xの女王

計算ウイルス学・免疫学の展開④
九州大学大学院 理学研究院
科学技術振興機構 さきがけ
岩見 真吾
集中講義＠広島大学. 12. 7. 24
HIVは常に進化し続けるウイルス
赤の女王仮説 HIVの変異率：単位塩基当たり・単位ウイルス複製あたり ≒ 3.4×10-5
HIVのゲノムサイズ：約10000塩基
HIVの誤りがちな複製
変異率＝0.000034
…
…
約10000塩基
約10000塩基
非常に誤りがち!!
変異を持った感染細胞
二項分布(硬貨投げ)としての定式化
１．変異率=u、ゲノムサイズ=nとする。
２．各塩基の変異より、ウイルスは独立してn回の変異を獲得する機会がある。
Q.　合計m個の塩基に変異が起こる確率は？ m
n
Cm × u × (1 − u )
n−m
例.　1枚の硬貨を10回投げるときに3回表が出る確率は？
二項分布について
例.　1枚の硬貨を10回投げるときに3回表が出る確率は？
１枚の硬貨を１０回投げるとき n=10, u=0.5, m=3 3
10 − 3
C
×
(0.5)
×
(1
−
0.5)
= 0.117188
10 3
0.117188
７回裏が出る確率 ３回表が出る確率 3
二項分布： n Cm × u m × (1 − u ) n − m
１０回中の３回の組み合わせ HIVが変異を持つ確率分布
感染細胞のHIVが１００００塩基のうちm個の変異を持つ確率分布は？
n=10000, u=0.000034 10000
Cm × (0.000034) m × (1 − 0.000034)10000− m
74%
1回のウイルス複製サイクルを
経た後、約26％ものウイルス
が変異を持つ計算になる １００００－ｍ回変異が入らない確率 m回変異が入る確率 22%
3.3%
１００００塩基中m個の変異が入る組み合わせ 0.33%
１日あたりの変異HIVの出現数
３．生体内で１日当たり1.0×106個の感染細胞が産生されている
※1.0×1010個のウイルス粒子が産生されている
従って、感染細胞のHIVが１個の変異を持つ確率は22%であることより
１日当たり産生される2.2×105個の感染細胞がこれらの変異を持っている。
A:アデニン，G:グアニン，C:シトシン，T:チミン
…
Q. ｍ個の塩基が変異しているゲノムサイズがｎのウイルスは
ウイルスゲノムの各塩基は別
の３通りの塩基に置換できる
…
A:アデニン，G:グアニン，C:シトシン，T:チミン
n
Cm × 3
m
種類存在する。
単剤療法は必ず失敗する
１個の塩基が変異しているHIVは、高々30000種類しか存在しない!!
１日当たり産生される2.2×105個のHIV
感染細胞は１個の塩基が変異している
理論的には、１個の塩基が変異している全ての種類のHIV感染細胞が日々
産生されている計算になる（220000＞30000となっている）。
RTI
薬剤耐性HIVの出現
HAARTは成功する?
３個の塩基が変異しているHIVは、4.5×1012種類も存在し得る!!
１日当たり産生される3.3×103個のHIV感染
細胞しか３個の塩基が変異していない
理論的には、３個の塩基が変異しているHIV感染細胞が日々産生される頻
度は、7.4×10-10と極めて低くなる。
EI
PI
RTI
薬剤耐性HIVの出現は確認できない
II
ウイルス進化に対する多段階防壁
厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業
HAARTによる予後の改善
HAARTが行われるようになって死亡者数は、約1/3に減少した。
厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業
HAART後のリバウンド
血漿中のHIV RNA量が検出限界値以下であるにもかからわず、HAART治療
を中断するとHAART治療前のセットポイントまでウイルス量が直ちに戻る
RT Davey et al., 1999, PNAS, 96: 15109-14
HIVの動物実験？
y r
e
v
s
ha
m
HIV-1 host-tropis
narrow
Human
HIV-1
Chimpanzee is
an endangered species!!
Chimpanzee
SIVによる動物実験
Experimental infection
Complementary study
SIV infection is an experimental model to understand “HIV infection” in vivo
SIV
Macaque
CD4 T cells
HIV-1
Human
SIV RNA copies
Analyzing SIV, host immune response and drug therapy could reveal novel insight
多剤併用療法(HAART)の霊長類モデル
６匹のSIV感染アカゲザル
SIV感染の8週後にHAART治療開始
腎臓
中枢神経系
肺
血漿中のウイルス量
胸腺
末梢血
HAARTの霊長類モデル
心臓
肝臓
膵臓
リンパ組織
M. Horiike & S. Iwami et al., Virology, 2012
意図的なHAART治療の中断
cf. M. Horiike & S. Iwami et al., Virology, 2012
ウイルス感染のモデリング(3)
短命標的細胞
​𝑥↓1 短命感染細胞 ​𝑦↓1 ​𝛽↓1 供給率
​𝜆↓1 感染率
死亡率
​𝑘↓1 ​𝑎↓1 産生率
​𝑑↓1 除去率
𝑟
​𝑑↓2 ウイルス
産生率
​𝑘↓2 死細胞
​𝑎↓2 死亡率
​𝜆↓2 感染率
供給率
長命標的細胞
​𝑥↓2 ​𝛽↓2 長命感染細胞
​𝑦↓2 ウイルス感染の数理モデル(3)
x1’(t)=λ1-d1x1(t)-β1x1(t)v(t)
x2’(t)=λ2-d2x2(t)-β2x2(t)v(t)
y1’(t)=β1x1(t)v(t)-a1y1(t)
y2’(t)=β2x2(t)v(t)-a2y2(t)
v’(t)=k1y1(t)+k2y2(t)-rv(t)
x1(t): 短命標的細胞数　y1(t): 短命感染細胞数　x2(t): 長命標的細胞数　y2(t): 長命感染細胞数　v(t): ウイルス量　λi: 標的細胞の供給率　βi: 感染率 di: 標的細胞の死亡率
ai: 感染細胞の死亡率　ki: ウイルス産生率　r: 除去率　HAART治療の数理モデル
y1’(t)=-a1y1(t)
y2’(t)=-a2y2(t)
vW’(t)=-rvW(t)
vPI’(t)=k1y1(t)+k2y2(t)-rvPI(t)
y1(t): 短命感染細胞数　y2(t): 長命感染細胞数
vW(t): 感染性ウイルス量　vPI(t): 非感染性ウイルス量　ai: 感染細胞の死亡率　ki: ウイルス産生率　r: 除去率　※逆転写酵素阻害薬⇒新規感染を阻害、プロテアーゼ阻害薬⇒ウイルス粒子の成熟を阻害
治療下におけるウイルス量の変化
治療開始前のウイルス感染ダイナミクスは定常状態である：
長命感染細胞
短命感染細胞の寄与
の寄与
𝑣(𝑡)=𝑣(0)[(1−​𝑘↓1 ​𝛽↓1 ​𝑥↓1 (0)/​𝑎↓1 /𝑟−​𝑎↓1 −​𝑟−​𝑘↓1 ​𝛽↓1 ​𝑥↓1 (0)/​𝑎↓1 /𝑟−​𝑎↓2 )​𝑒↑−𝑟𝑡 ]+​𝑘↓
a1=0.65, a2=0.06
99%以上のウイルスが
血漿中から除去される
ウイルス量は緩やかに
検出限界値以下になる
長命
感染
細
胞：1
1.7日
※解析解の導出は難しいので省略
短命/長命感染細胞の寄与率
長命感染細胞
短命感染細胞
HAART治療下におけるHIV-1動態
8人のHIV-1感染者
HAART治療後、約２週間以内に99%以
上のウイルスが血漿中から除去される
（短命感染細胞の半減期：1.6日）。さら
に、その後、ウイルス量は、緩やかに減
少し、検出限界値以下になる（長命感染
細胞の半減期：1-4週間）。
AS. Perelson et al., 1997, Nature, 387. 188-191
長寿命のウイルス産生細胞の存在
HAART治療により血漿中のウ
イルス量が７年以上検出限界値
以下であるHIV-1感染者
HAART治療開始前のウイルスRNA量への寄与
Contribution
第１相と第２相（半減期：1.5日と28日）
第３相と第４相（半減期：３９週と７年以上）
1st
2nd
3rd
4th
Phase in HAART
S. Palmer et al. (2008) PNAS, 105, 3879-3884.
HAARTを続ける期間は？
厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業
HIVは生体内に隠れている
霊長類を用いたサル免疫不全
ウイルス(SIV)の感染実験
M. Horiike & S. Iwami et al., Virology, 2012
参考文献
・感染症の数理モデル　稲葉 寿 編著　培風館
・「数」の数理生物学　日本数理生物学会 編集　共立出版
・ウイルス感染と常微分方程式　岩見真吾 他 著　共立出版（予定）
・Virus Dynamics　Martin A. Nowak et al.　Oxford
・Killer Cell Dynamics　Dominik Wodarz　Springer