...

成人喘息患者に対する吸入ステロイド薬の副腎皮質

by user

on
Category: Documents
12

views

Report

Comments

Transcript

成人喘息患者に対する吸入ステロイド薬の副腎皮質
日呼吸会誌
44(3)
,2006.
151
●総 説
成人喘息患者に対する吸入ステロイド薬の副腎皮質機能への影響
足立
満
美濃口健治
要旨:吸入ステロイド薬が全身に及ぼす影響は,全身性ステロイド薬に比べればはるかに少ない.しかし,
高用量を投与した場合には,副腎皮質機能抑制や骨密度の低下など,ステロイド由来の全身性の副作用を示
すことが報告されている.本稿では吸入ステロイド薬の副腎皮質機能に対する影響について,各吸入ステロ
イド薬の薬理活性,薬物動態的特徴および長期投与のランダム化臨床試験の報告を中心に考察した.現時点
では,国内で承認された各吸入ステロイド薬の用量であれば,副腎皮質機能抑制は認められず,臨床的に特
に問題にはならないと考えられる.
キーワード:吸入ステロイド薬,プロピオン酸フルチカゾン,ブデソニド,プロピオン酸ベクロメタゾン,
副腎皮質機能,急性副腎皮質不全
Inhaled corticosteroid,Fluticasone propionate,Budesonide,
Beclomethasone dipropionate,Adrenal function,Acute adrenal crisis
緒
言
吸入ステロイド薬(inhaled corticosteroid : ICS)は現
とに概説する.
ICS の薬理学的活性および薬物動態
在,喘息治療における最も有効な抗炎症薬である.ICS
ICS の副腎皮質機能に及ぼす影響には,種々の要因が
の効果として肺機能の改善,気道過敏性の低下,喘息症
関与するが,活性体の薬理活性と薬物動態,特に全身に
状の抑制,発作頻度の減少と重症度の低下,および QOL
吸収された活性体の量が最も重要な因子であり,このた
の改善,入院リスクの減少,喘息死の減少が証明されて
めに ICS を高用量使用すると副腎皮質機能の低下が見
いる.また,ICS の長期投与はすべての重症度の持続性
られるようになる.また,長期的な安全性を推察する上
喘息に有用である.
で蓄積性も重要な指標と考えることから,以下に,各 ICS
しかしながら,ICS の抗喘息作用の用量依存性には限
の薬理学的活性比と薬物動態について説明する.
界があり,例えばプロピオン酸ベクロメタゾン(beclo-
1)ステロイドの薬理学的活性比
methasone dipropionate : BDP)の pMDI の CFC(特定
副腎皮質ステロイドの力価の評価方法として,古くか
フロン)製剤では 800µg ∼1,600µg !
日でその作用はプ
ら MaKenzie 法が使われてきた.これはステロイドの
ラトーになる場合が多い.一方で,局所投与剤である ICS
局所抗炎症作用の一つとしてアルコールで溶解または懸
が全身に及ぼす影響は全身性ステロイド薬に比べればは
濁させた溶液をヒトに塗布し,血管透過性を評価する方
るかに少ないが,用量が増加した場合には全身性の副作
法である.しかし,ステロイドが標的細胞の細胞質中に
用の出現が報告されている.ステロイド薬の全身性の副
あるグルココルチコイド受容体に結合することで作用を
作用としては急性副腎皮質機能抑制,骨密度の低下,白
発揮することから,近年ではデキサメタゾンのグルココ
内障,緑内障あるいは小児の成長遅延などが知られてい
ルチコイド受容体親和性を 100 とした場合の相対的親和
るが,通常,長期かつ大量投与時に発現する可能性が高
性によりステロイドの活性比が評価されている.本邦で
いと考えられる.2002 年に英国で ICS の大量投与によ
市販されている ICS の相対的親和性はプロピオン酸フ
る副腎皮質不全の報告1)があり,ICS の使用に注意喚起
ルチカゾン(fluticasone
2)
propionate : FP)が 1,800,ブ
がなされた .本稿では,ICS の副腎皮質機能への影響
デ ソ ニ ド(budesonide : BUD)は 935 で あ り,BDP お
について,基礎的側面を含め,これまでの臨床成績をも
よび BDP の代謝活性体 17 位モノプロピオン酸ベクロ
.
メタゾン(17-BMP)は各 53,1,345 である3)(Fig. 1)
〒142―8666 東京都品川区旗の台 1―5―8
昭和大学医学部第 1 内科
(受付日平成 17 年 5 月 31 日)
2)バイオアベイラビリティ
吸入により肺に沈着した薬物は気管,気管支,細気管
支などの気道部位と肺胞部位に沈着し吸収されて全身循
152
日呼吸会誌
2,000
で60%10)である(Fig. 2(b)
)
.BDP-pMDI(HFA)は,
1,800
溶解剤としてエタノールを添加したことから,薬剤の粒
1,500
子径が小さいため BDP-pMDI(CFC)より肺への到達
1,345
RRA 1,000
44(3),2006.
率が高い.FP-DPI の 2 製剤(DH,DK)以外はそれぞ
935
れの肺内沈着率が大きく異なるため,全身吸収量を考え
る場合は薬物の吸入投与量のみではなく製剤による肺内
500
沈着率の違いも考慮に入れるべきである.また,FP に
0
53
FP
BUD
おいては健康成人に比べて喘息患者の全身吸収率が低い
17-BMP
BDP
ことも報告されていること11)から,副腎皮質機能に及ぼ
Fi
g.1 Re
l
a
t
i
ve r
e
c
e
pt
o
r bi
ndi
ng a
f
f
i
ni
t
i
e
s
(
RRA)o
fc
o
r
t
i
c
o
s
t
e
r
o
i
ds
RRA o
fc
o
r
t
i
c
o
s
t
e
r
o
i
dswa
sc
a
l
c
ul
a
t
e
dt
a
ki
ng
す影響の検討には喘息患者を対象とした臨床試験が有用
となる.
3)薬物動態
t
ha
twi
t
hr
e
s
pe
c
tt
ode
xa
me
t
ha
s
o
nea
s1
0
0
各 ICS の静 注 後 の 消 失 半 減 期 は,FP で 7.8 時間4),
BUD で 2.3 時間9),BDP(BMP と し て)は 2.7 時間6)で
あり,吸入後の消失半減期は,BUD-DPI で 2.0 時間12),
環へ入る4).実際に肺に沈着する量は吸入デバイスにも
CFC-BDP(BMP として)では 2.7 時間6),HFA-BDP は
依存し,投与量の約 10∼60% であるが,一部の薬物が
2.8 時間13)である.FP の吸入剤では,微量な血中濃度で
吸入器に残存し,残る 40∼90% は口腔や咽喉頭に沈着
推移する終末相の存在が明らかとなり,終末半減期は
して速やかに嚥下される.ICS はいずれも難水溶性化合
14.4 時間である4).こ れ は,FP が BUD や BDP に 比 べ
物であるため吸収が遅く,嚥下されて口腔に留まる時間
約 100 倍脂溶性が高く14),FP を吸入投与した場合には
は短いため口腔内からの吸収による影響は無視できると
投与部位である肺組織に FP が長時間留まり15),肺組織
考えられる.実際,Dempsey らは FP-pMDI の高用量
から全身への FP の移行が緩徐なためと考えられてい
投与が口腔粘膜からの吸収により尿中コルチゾール!
ク
る.
5)
レアチニン比に及ぼさないことを報告している .
著者らが健康成人 5 例を対象に FP-DPI 200,400,800
嚥下された薬物は,消化管から吸収されると肝臓に移
µg !
日を 14 日間連続投与した報告において FP-DPI 投
行し,初回通過効果により不活性化されるが,一部は活
与 8 日目,14 日目の最高血中濃度はほぼ同様であり,1
性体のまま全身循環に入る.活性体が全身循環に入ると
日目および 14 日目の投与 8 時間後の血中 FP 濃度は検
全身性の副作用が発現する可能性がある.従って消化管
出限界(0.05ng!
mL )以下であった16)17).このことから,
吸収による経口バイオアベイラビリティが低いことは,
蓄積性は殆どないと考えられた.喘息患者(各群 11 名)
ICS の安全性を維持する上で重要な要素の 1 つである.
に BUD-DPI 800,1,600,3,200µg !
日を 3 週間連続投与
各 ICS の経口バイオアベイラビリティは,FP は 1% 未
した報告において,いずれの投与群においても,初回投
4)
4)
6)
満 ,BUD が11% ,BDP 活性代謝物の 17-BMP が41%
与後と 3 週間投与後の BUD の血漿中濃度に顕著な差を
である(Fig. 2(a)
)
.総合的な ICS のバイオアベイラビ
認めず,蓄積の傾向は認められなかった18).また,HFA-
リティは,肺内沈着量と,吸入中に嚥下した薬剤が初回
BDP
通過効果を受けた後に吸収される活性体量の合計量であ
結果では,初回投与後と 14 日間投与後の血清中総 BDP
ると考えられる.
濃度に顕著な差を認めず,他の ICS と同様に蓄積の傾
200,400,800µg !
日を 14 日間連続吸入投与した
また,国内で発売されている ICS には多様な製剤が
向は認められなかった19).なお,BDP は生体内で活性
あり,肺内沈着率は製剤やデバイスにより異なる.FP
化されるため総 BDP は BDP,17-BMP,ベクロメタゾ
Ⓡ
,
ではドライパウダー(DPI)製剤のディスカス (DK)
Ⓡ
,
ディスクヘラー (DH)と pMDI 製剤(エアゾール)
Ⓡ
ンの総和を表わしている.よって,いずれの ICS も血
中濃度は低く20),これは副腎皮質機能抑制を含む全身的
,およ
BUD では DPI 製剤のタービュヘイラー (TH)
副作用の発現のリスクが,経口ステロイド薬に比較し低
び BDP の pMDI 製剤がある.なお,従来の BDP-pMDI
い主な理由である.
には特定 CFC(フロン)が使用されていたが,現在で
は HFA(代替フロン)が使用されている.各剤型の健
康成人における肺内沈着率は FP-DPI(DK)
が15%7),FPDPI(DH)で11%7),FP-pMDI で29%8),BUD-DPI(TH)
9)
6)
で33% ,BDP-pMDI(HFA)
で32% ,BDP-pMDI(CFC)
各国のガイドラインからみた臨床用量
本邦および UK,USA における ICS の承認 1 日用量
をTable
21)
1に,日 本 の 喘 息 予 防・管 理 ガ イ ド ラ イ ン
(JGL) と国際的なガイドラインGINA22)における各治
吸入ステロイド薬の副腎皮質機能への影響
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
153
(a) Oral bioavailability
41%
11%
0.91%
FP
BUD
17-BMP
(b) Inhalation bioavailability
70%
60%
60%
50%
40%
29%
30%
20%
15%
10%
33%
32%
11%
0%
FP-DK
FP-DH
FP-pMDI
BUD-TH
BDPBDPpMDI (CFC) pMDI (HFA)
Fi
g.2 Bi
o
a
va
i
l
a
bi
l
i
t
yo
fi
nha
l
e
dc
o
r
t
i
c
o
s
t
e
r
o
i
ds
Tabl
e 1 Apgr
o
ve
dda
i
l
ydo
s
e
s(
μg/
da
y)o
fI
CSi
nJ
a
pa
n,
UK,
o
rUS
I
CS
Adul
t
s
J
a
pa
n
UK
US
FPDPI
,
FPpMDI 2
0
0
8
0
0 2
0
0
2
,
0
0
0 2
0
0
2
,
0
0
0
BUDDPI
2
0
0
1
,
6
0
0 2
0
0
1
,
6
0
0 4
0
0
1
,
6
0
0
BDPpMDI(
HFA) 2
0
0
8
0
0 1
0
0
8
0
0 1
0
0
8
0
0
Chi
l
dr
e
n FPDPI
,
FPpMDI 1
0
0
2
0
0
BUDDPI
―
BDPpMDI(
HFA) 1
0
0
2
0
0
1
0
0
4
0
0
2
0
0
8
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
2
0
0
4
0
0
8
0
0
1
0
0
2
0
0
(
Apr
i
l2
0
0
5
)
る.しかしながら,重症持続型喘息(Step 4)の用量は
JGL に お い て は FP-DPI,FP-pMDI お よ び HFA-BDP
が 400∼800µg!
日,BUD-DPI が 800∼1,600µg!
日であり,
最大用量を決めて推奨しているのに対して,GINA では
最大用量を定めていない.この相違は,GINA では重症
喘息患者において他の薬剤との併用でもコントロールで
きない患者には,経口ステロイドよりもより高用量の
ICS と他の薬剤の併用による治療を優先するという考え
に基づいているためと考えられる.
副腎皮質機能への影響
療ステップ別の ICS 推奨用量をTable 2に示した.承認
ICS は経口ステロイド剤に比較して血中濃度が低い
1 日用量を比較した場合,本邦で 2002 年以降発売され
が,高用量を投与すると用量依存的に血中濃度が上昇す
た BUD-DPI と HFA-BDP の承認 1 日用量は,日本,UK,
る.なお,前述のごとく,ICS の薬理活性や血中濃度は
US とほぼ同一であるが,それ以前に発売された FP で
投与した薬剤の量だけではなく種類,剤型により異なる.
は成人の最高用量が日本では 800µg!
日であるのに対し
投与量は患者の喘息管理状況に応じて検討されるもので
て,UK と US では 2,000µg!
日と倍以上の高用量になっ
あり,投与量を倍増しても効果が必ずしも増加するとは
ている.JGL および GINA において,各 ICS の推奨用
限らないが,ステロイド薬の全身性副作用は血中濃度が
量は喘息重症度
(ステップ)
別に示されており,FP-DPI,
高くなると発現する可能性が高くなると考えられる.
FP-pMDI および HFA-BDP は BUD-DPI の 半 量 で 同 等
として位置付けられている.なお JGL では,国内で承
1)プラセボと比較した各 ICS の副腎機能抑制
(A)BUD
認されている各 ICS の最高用量をステップ 4 の用量と
中等症から重症の喘息患者に BUD 800,1,600,3,200
し,その半量をステップ 3,さらにその半量をステップ
µg !
日を DPI 製剤で 6 週間投与し,プラセボまたはプ
2 と計算した数値を掲載しているが,結果として低用量
レドニゾロン 10mg !
日を経口投与した群と二重盲検法
と中用量については GINA の用量比と同様となってい
にて比較した試験23)において,BUD 群では用量依存的
154
日呼吸会誌
44(3),2006.
Tabl
e 2 St
e
pwi
s
eda
i
l
ydo
s
e
s(
μg/
da
y)o
fI
CSi
nJ
GLa
ndGI
NA
Adul
t
s
I
CS
Gui
de
l
i
ne
St
e
p1
FPDPI
,
FPpMDI
J
GL
GI
NA
J
GL
GI
NA
J
GL
GI
NA
1
0
0
BUDDPI
BDPpMDI
(
HFA)
Chi
l
dr
e
n
FPDPI
,
FPpMDI
BUDDPI
BDPpMDI(
HFA)
J
GL
GI
NA
J
GL
GI
NA
J
GL
GI
NA
2
0
0
1
0
0
-
St
e
p2
Lo
wI
CSdo
s
e
St
e
p3
Mi
ddl
eI
CSdo
s
e
St
e
p4
Hi
ghI
CSdo
s
e
1
0
0
2
0
0
1
0
0
2
5
0
2
0
0
4
0
0
2
0
0
6
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
2
5
0
2
0
0
4
0
0
2
5
0
5
0
0
4
0
0
8
0
0
6
0
0
1
,
0
0
0
2
0
0
4
0
0
2
5
0
5
0
0
4
0
0
8
0
0
>5
0
0
8
0
0
1
,
6
0
0
>1
,
0
0
0
4
0
0
8
0
0
>5
0
0
1
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
2
0
0
1
0
0
5
0
2
0
0
1
0
0
2
0
0
2
0
0
4
0
0
2
0
0
6
0
0
1
0
0
2
0
0
2
0
0
4
0
0
2
0
0
4
0
0
>4
0
0
>6
0
0
2
0
0
4
0
0
>4
0
0
Tabl
e 3 Co
mpa
r
i
s
o
nbe
t
we
e
nFPa
ndBUD
FPvsBUD
St
udy
Be
r
e
ndN
4
4
)
2
0
0
1
St
udyPo
pul
a
t
i
o
n
St
udyde
s
i
gn
pe
r
i
o
d
FPdo
s
e
BUD do
s
e
1
3
3 s
ympt
o
ma
t
i
c Ra
ndo
mi
z
e
d
6mo
nt
hs 1
/
2 do
s
e o
f ba
s
e
l
i
nedo
s
e
a
dul
ta
s
t
hma
t
i
c
sr
e
-o
pe
n, pa
r
a
l
l
e
l
BDPo
rBUD
(
DPITH)
qui
r
i
ng a
tl
e
a
s
t gr
o
ups
t
udy
(
MDI
)
1
,
7
5
0 mc
g/
da
y o
f
BDPo
rBUD
Sa
f
e
t
yo
ut
c
o
me
s
Pa
t
i
e
nt
swhowe
r
es
wi
t
c
he
dt
o
FP,but no
tt
ho
s
ec
o
nt
i
nui
ng
wi
t
h BUD,ha
ds
i
gni
f
i
c
a
nt i
nc
r
e
a
s
e
si
nl
e
ve
l
so
fmo
r
ni
ngs
e
r
um c
o
r
t
i
s
o
la
nd t
he ur
i
ne
c
o
r
t
i
s
o
l
Ba
c
kma
nR 2
7
7 pa
t
i
e
nt
s wi
t
h o
pe
n,r
a
ndo
mi
s
- 4we
e
ks 5
0
0mc
g/
da
y
4
5
)
2
0
0
1
a
s
t
hmame
a
n ba
s
e
-e
d,mul
t
i
c
e
nt
r
e
,
(
DPIDK)
l
i
neFEV17
5
% pr
e
- pa
r
a
l
l
e
l gr
o
up
di
c
t
e
da
nd t
r
e
a
t
e
d s
t
udy
wi
t
h4
0
0t
o1
,
2
0
0
mc
g/
da
y
1
,
2
0
0mc
g/
da
y
(
DPITH)
A s
i
gni
f
i
c
a
nt di
f
f
e
r
e
nc
ei
na
dj
us
t
e
d,ge
o
me
t
r
i
cme
a
nmo
r
ni
ng
s
e
r
um c
o
r
t
i
s
o
ll
e
ve
la
f
t
e
r 4
we
e
ks
’t
r
e
a
t
me
ntwa
ss
e
e
ni
nf
a
vo
ro
fFP (
r
a
t
i
oo
fFP a
dj
us
t
e
d
me
a
n t
o bude
s
o
ni
de a
dj
us
t
e
d
me
a
n1
.
2
9
,9
5
% CL 1
.
1
4
,1
.
4
7
nmo
l
/
L,
p<0
.
0
0
1
)
.
Ri
ngda
lN
3
1
)
2
0
0
0
6
0 pa
t
i
e
nt
s wi
t
h r
a
ndo
mi
z
e
d,
2we
e
ks 1
,
5
0
0mc
g/
da
y
mo
de
r
a
t
et
os
e
ve
r
e do
ubl
e
bl
i
nd,
(
DPIDK)
a
s
t
hma no
tf
ul
l
y do
ubl
e
dummy,
c
o
nt
r
o
l
l
e
d by 1
,
5
0
0
- mul
t
i
c
e
nt
r
e
1
,
6
0
0 mc
g/
da
y
c
r
o
s
s
o
ve
r
BUD o
rBDP
s
t
udy
1
,
6
0
0mc
g/
da
y
(
DPITH)
Ne
i
t
he
rbude
s
o
ni
deno
rFP pr
o
duc
e
ds
i
gni
f
i
c
a
nts
uppr
e
s
s
i
o
no
f
mo
r
ni
ng s
e
r
um c
o
r
t
i
s
o
l(
AUC
f
r
o
m0
8
.
0
0t
o1
0
.
3
0ho
ur
s
)a
nd1
2
h no
c
t
ur
na
lur
i
na
r
yc
o
r
t
i
s
o
le
xc
r
e
t
i
o
nc
o
mpa
r
e
dt
oba
s
e
l
i
ne
s
.
Ni
e
l
s
e
nLP
3
0
)
2
0
0
0
6
6 a
dul
t
s wi
t
h
a
s
t
hma
2we
e
ks 5
0
0mc
g/
da
y
1
,
0
0
0mc
g/
da
y
2
,
0
0
0mc
g/
da
y
(
DPIDH)
8
0
0mc
g/
da
y
1
,
6
0
0mc
g/
da
y
3
,
2
0
0mc
g/
da
y
(
DPITH)
The di
f
f
e
r
e
nt
i
a
lt
he
r
a
pe
ut
i
cr
a
t
i
o(
FP/
BUD)ba
s
e
do
n PD(
2
0
)
po
t
e
nc
ya
nd2
4
hAUC wa
s4
.
1
8
(
9
5
% CI
,1
.
1
6
1
5
.
03
;p < 0
.
0
5
)f
a
vo
rt
oFP.
De
r
o
mE
3
2
)
1
9
9
9
2
3 pa
t
i
e
nt
s wi
t
h r
a
ndo
mi
z
e
d,
2we
e
ks 4
0
0mc
g/
da
y
mi
l
da
s
t
hma
do
ubl
e
bl
i
nd,
2
,
0
0
0mc
g/
da
y
pl
a
c
e
bo
(
DPIDH)
c
o
nt
r
o
l
l
e
d,
do
ubl
e
dummy,
c
r
o
s
s
o
ve
r
s
t
udy
2
0
0mc
g/
da
y
1
,
6
0
0mc
g/
da
y
(
DPITH)
Thel
o
we
rdo
s
e
so
fBUD a
ndFP
di
d no
tc
a
us
e a
ny a
dr
e
na
l
s
uppr
e
s
s
i
o
n.Co
mpa
r
e
dwi
t
hpl
a
c
e
bo
,
FP1
,
0
0
0mc
gbi
da
ndBUD
8
0
0mc
g bi
d de
c
r
e
a
s
e
d AUC0-20
by3
4a
nd1
6
%,
r
e
s
pe
c
t
i
ve
l
y.
FP2
,
0
0
0mc
g/
da
ywa
smo
r
es
uppr
e
s
s
i
ve t
ha
n BUD 1
,
6
0
0
mc
g/
da
y(
p=0
.
0
0
0
6
)
.
Ri
ngda
lN
4
6
)
1
9
9
6
5
1
8a
dul
t pa
t
i
e
nt
s r
a
ndo
mi
z
e
d,
wi
t
h mo
de
r
a
t
e
t
o
- do
ubl
e
bl
i
nd,
s
e
ve
r
ea
s
t
hma
pa
r
a
l
l
e
l
gr
o
up
s
t
udy
1
,
6
0
0mc
g/
da
y
(
DPITH)
Thege
o
me
t
r
i
cme
a
nr
a
t
i
o
so
fs
e
r
um c
o
r
t
i
s
o
ll
e
ve
l
swe
r
ef
o
und
t
obe1
.
0
3f
o
rFP,i
ndi
c
a
t
i
ng no
me
a
nhypo
t
ha
l
a
mi
c
pi
t
ui
t
a
r
y
a
dr
e
na
la
xi
ss
uppr
e
s
s
i
o
nf
r
o
m
ba
s
e
l
i
ne
,
a
nd0
.
9
3f
o
rBUD
r
a
ndo
mi
z
e
d,
do
ubl
e
bl
i
nd,
do
ubl
e
dummy
s
t
udy
1
2we
e
ks 8
0
0mc
g/
da
y
(
DPIDH)
MDI
:
me
t
e
r
e
ddo
s
ei
nha
l
e
r
,
DPI
:
Dr
ypo
wde
rI
nha
l
e
r
,DH:
Di
s
kha
l
e
r
,TH:
Tur
buha
l
e
r
AUC:
a
r
e
aunde
rt
hec
ur
veo
fs
e
r
um c
o
r
t
i
s
o
lve
r
s
ust
i
me
,
FEV1
:
f
o
r
c
e
de
xpi
r
a
t
o
r
yvo
l
umei
n1s
e
c
o
nd
吸入ステロイド薬の副腎皮質機能への影響
155
Tabl
e4 Co
mpa
r
i
s
o
nbe
t
we
e
nFPa
ndBDP
FPvsBDP
St
udy
St
udyPo
pul
a
t
i
o
n
St
udyde
s
i
gn
pe
r
i
o
d
FPdo
s
e
BDPdo
s
e
Sa
f
e
t
yo
ut
c
o
me
s
Cur
r
i
eGP 2
0mi
l
dt
omo
de
r
a
t
e
3
4
)
2
0
0
2
a
s
t
hma
t
i
c
s
r
a
ndo
mi
z
e
d,
6we
e
ks
c
r
o
s
s
o
ve
rs
t
udy (
5
0
0mc
g
3we
e
ks
,
1
,
0
0
0mc
g
3we
e
ks
)
5
0
0mc
g/
da
y
f
o
l
l
o
we
dby
1
,
0
0
0mc
g/
da
y
(
HFA MDI
)
5
0
0mc
g/
da
y
f
o
l
l
o
we
dby
1
,
0
0
0mc
g/
da
y
(
HFA MDI
)
Bo
t
h do
s
e
so
fBDP butno
tFP
c
a
us
e
ds
i
gni
f
i
c
a
nt s
uppr
e
s
s
i
o
n
o
fo
ve
r
ni
ghtur
i
na
r
yc
o
r
t
i
s
o
l
/
c
r
e
a
t
i
ni
ne
)c
o
mpa
r
e
dwi
t
hba
s
e
l
i
ne
wi
t
hs
i
gni
f
i
c
a
nt
l
y(
p<0
.
0
5
)l
o
we
r
va
l
ue
sa
t1
,
0
0
0 mc
g/
da
y f
o
r
BDP ve
r
s
usFP (
1
.
9
7f
o
l
ddi
f
f
e
r
e
nc
e(
9
5
% CI1
.
2
8t
o3
.
0
2
)
)
.
Fa
i
r
f
a
xA
3
5
)
2
0
0
1
a
s
t
hmapa
t
i
e
nt
st
a
ki
ng
c
o
nve
nt
i
o
na
lFP1
0
0t
o
2
5
0mc
g/
da
yo
re
qui
va
l
e
nt(
n=8
8BDP,
8
4FP)
do
ubl
e
bl
i
nd,
6
we
e
ks
do
ubl
e
dummy,
pa
r
a
l
l
e
l
gr
o
up,
mul
t
i
c
e
nt
e
r
s
t
udy
4
0
0mc
g/
da
y
(
CFCMDI
)
4
0
0mc
g/
da
y
(
HFA MDI
)
Me
a
n pe
r
c
e
nt
a
ge c
ha
nge f
r
o
m
ba
s
e
l
i
nef
o
rAM pl
a
s
mac
o
r
t
i
s
o
l
a
twe
e
k6wa
s+1
7
.
7
%f
o
rBDPe
xt
r
a
f
i
nea
nd+4
.
2
%f
o
rFP(
P=
0
.
0
6
6f
o
rdi
f
f
e
r
e
nc
e
)
Aubi
e
rM
3
6
)
2
0
0
1
Sympt
o
ma
t
i
cpa
t
i
e
nt
s r
a
ndo
mi
z
e
d
o
n5
0
0
1
,
0
0
0mc
g/
da
y
CFCBDP(
o
re
qui
va
l
e
nt
)a
nds
ho
r
t
a
c
t
i
ng
be
t
a
a
go
ni
s
t
,
we
r
er
a
ndo
mi
z
e
dt
oHFABDP
(
n=1
0
1
)o
rHFAFP
(
n=9
7
)
8
we
e
ks
1
,
0
0
0mc
g/
da
y 8
0
0mc
g/
da
y
(
HFA MDI
)
(
HFA MDI
)
Bo
t
ht
r
e
a
t
me
nt
swe
r
ewe
l
lt
o
l
e
r
a
t
e
da
ndt
he
r
ewe
r
enos
t
a
t
i
s
t
i
c
a
l
l
ys
i
gni
f
i
c
a
nt di
f
f
e
r
e
nc
e
si
n
ur
i
na
r
y c
o
r
t
i
s
o
lc
r
e
a
t
i
ni
ne
pa
r
a
me
t
e
r
s
.
Bo
eJ
4
7
)
1
9
9
4
1
3
4a
s
t
hma
t
i
c
sc
ur
r
e
nt
l
yus
i
ngi
nha
l
e
d
s
t
e
r
o
i
ds(
4
0
0
1
,
6
0
0mc
g
BDPo
rBUD)
3mo
nt
hs 2
,
0
0
0mc
g/
da
y 1
,
6
0
0mc
g/
da
y As
uppr
e
s
s
i
o
no
ft
he hypo
t
ha
(
DPIDH)
(
DPIDH)
l
a
mi
c pi
t
ui
t
a
r
ya
dr
e
na
l(
HPA)
a
xi
swa
so
nl
yf
o
undwi
t
hada
i
l
y
do
s
eo
f2mgFP
r
a
ndo
mi
z
e
d,
do
ubl
e
bl
i
nd,
mul
t
i
c
e
nt
r
e
s
t
udy
MDI
:
me
t
e
r
e
ddo
s
ei
nha
l
e
r
,
CFC:
c
hl
o
r
o
f
l
uo
r
o
c
a
r
bo
n,
HFA:
Hydr
o
f
l
uo
r
o
a
l
ka
ne
1
3
4
a
,DPI
:
Dr
ypo
wde
rI
nha
l
e
r
,DH:
Di
s
kha
l
e
r
に ACTH 刺激後の血漿コルチゾール値の低下が見られ,
(C)FP
BUD 3,200µg !
日群とプレドニゾロン 10mg !
日群ではプ
FP-DPI(DH)製剤を用いたプラセボ対照二重盲験試
ラセボ群と比較して有意に低値であった.800µg !
日を
験では,成人喘息患者に 2 年間(104 週間)1,000µg !
日
DPI 製剤で 3 カ月間投与し,プラセボ対照群と比較した
を投与し,血清コルチゾールに差は見られなかったが,
日群で血漿コルチゾー
二重盲検試験24)において,800µg !
104 週目にプラセボ群と比較して 8 時間蓄尿中コルチ
ル値の有意な減少が見られた.一方,オープン試験であ
ゾール値はプラセボ群と比較して有意に減少した27).
るが ICS 投与中の患者を含む 1,133 名の成人および小児
また FP-pMDI 製剤を用いたプラセボ対照二重盲験試
の喘息患者に BUD 100µg !
日から 800µg !
日を 1 年間投
験では,成人喘息患者に 2 年間(104 週間)400,1,000
与した報告 では,ACTH 負荷前後の血漿コルチゾール
µg !
日を投与し,1,000µg !
日群で 24 週目と 52 週目にプ
値に変化は認められていない.その他の報告からも 800
ラセボ群と比較して有意な血清コルチゾールの減少が報
µg !
日までの使用量では,副腎機能抑制は認められてい
日を 4 週間投与した試験29)に
告された28).200,500µg !
ない.
おいては血清コルチゾールの減少は認められていない.
25)
(B)BDP(HFA-pMDI)
BDP-pMDI(HFA)製剤を用いたプラセボ対照二重
2)ICS 間の副腎機能抑制比較
ICS 間の比較試験については,両薬剤の単独の用量同
盲験試験報告は少ないが,成人喘息患者に 400,800µg !
士の比較試験には有意差がでない論文が多いため,これ
日を 12 週間投与した試験では両群ともに 24 時間蓄尿中
らの論文の評価は低いことが示唆されている.理想では,
コルチゾール値および朝の血清コルチゾール値の低下が
プラセボを用いた二重盲験試験であり,かつ用量反応が
しかし,
この検討では 800µg !
日の CFC-BDP
みられた26).
確認出来るような試験デザインであることが望ましい.
の使用においても HFA-BDP 800µg !
日と同程度のコル
しかしながら,この基準を満たす大規模な長期臨床試験
チゾール値の低下があった.この理由としては,本研究
はほとんど認められない.そこで,本論文では,できる
でのコルチゾール値の測定感度が鋭敏で,他の研究での
だけ長期間比較検討された,ICS 間の比較試験を取り上
測定法と異なっていることが記載されている.よって
げてまとめた.
HFA-BDP の安全性については今後の大規模な長期の検
討が必要である.
(A)FP と BUD の比較試験
成人喘息患者において FP と BUD の比較を行った主
156
日呼吸会誌
要なランダム化試験報告をTable 3にまとめた.BUD の
9)
44(3),2006.
る.
pMDI 製剤(肺内沈着率15% )は本邦では承認されて
3)大量投与時における副腎皮質不全
いないが,同一剤形で比較するために記載している.
Todd1)らは英国において小児科医と内分泌科医 2,912
Nielsen らは 2 週間の検討ではあるが,DPI 製剤で FP
人に郵送で ICS に関連した急性副腎皮質不全症例に関
500µg !
日,FP
2,000µg !
日 と BUD
するアンケート調査を実施し,事前に定めた急性副腎皮
800µg !
日,BUD 1,600µg !
日,BUD 3,200µg !
日の比較
1,000µg !
日,FP
質不全の判定基準に合致した症例は小児 28 例,成人 5
試験をプラセボを対照とした二重盲験試験で検討し
例の合計 33 例であったと報告している.小児の 23 例は
日と BUD 1,600µg !
日,BUD 3,200µg !
た .FP 2,000µg !
意識低下もしくは昏睡等を伴う急性の低血糖症を示し,
日において有意な血漿コルチゾール値の減少が認められ
5 例は倦怠感,脱力感,悪心,めまいなどを呈した潜在
た.
的副腎皮質不全の症例と考えられた.また,成人の 1 例
30)
同程度の用量間(用量比約 1:1)で比較した報告で
は,中等症から重症の患者に DPI 製剤で FP
1,500µg !
で低血糖及び痙攣を呈しており,4 例は潜在的副腎皮質
不全の症例と考えられた.33 例の ICS の投与量は 500∼
日または BUD 1,600µg !
日を 2 週間投与した試験 があ
2,000µg !
日であり,これらのうち FP は 30 例(91%)
,
り,両群とも血清コルチゾール値の減少は見られなかっ
FP+BUD は 1 例(3%),BDP は 2 例(6%)で 使 用 さ
た.軽症患者に各 400µg !
日,あるいは FP 2,000µg !
日
れていた.急性副腎皮質不全と診断された時点での ICS
31)
1,600µg !
日を DPI 製剤で 2 週間投与した
の治療期間は,3 年以上が成人 3 例,小児 2 例,2 年未
試験32)では高用量群で血清コルチゾール値が減少し,
満 1 年以上が成人 2 例,小児 12 例,1 年以下が小児 6
BUD 1,600µg !
日よりも FP 2,000µg !
日で有意に低下し
例であった.
または BUD
ていた.
副腎皮質不全が報告された患者の FP 投与量は,小児
一方,臨床用量を考慮し FP:BUD 用量比約 1:2 で
27 例 で 500∼2,000µg (平 均 980µg )
,成 人 4 例 で は
日
比較した報告 においては,DPI 製剤で FP 2,000µg !
1,000∼2,000µg (平均 1,380µg )で,特に小児例におい
または BUD 3,200µg !
日を 2∼12 週間投与し,BUD 3,200
ては全例で承認用量を越えて投与されていた.また ICS
µg !
日よりも FP 2,000µg !
日で副腎皮質へ影響が小さい
投与期間が調査できた 27 例(小児 22 例,成人 5 例)の
という報告がある.また,pMDI 製剤では FP 1,000µg !
平均投与期間は,小児で 1.7 年,成人で 3.3 年であった.
日または BUD 1,600µg !
日を 1 年間投与した試験33)では,
つまり小児においては,英国承認用量の約 2.5 倍,日米
共に血清コルチゾール値または尿中のコルチゾール値に
承認用量の 5 倍の投与量を 1 年半以上も投与されてい
変動は認められなかった.
た.このように多くの患者で過量投与が行われた理由と
30)
(B)FP と BDP(HFA-pMDI 製剤)の比較試験
して,この調査が行われた当時の英国の喘息ガイドライ
成人喘息患者において FP と HFA-BDP の比較を行っ
ンにおいては,成人と 5 歳以上の小児の区別が無く,重
た主要なランダム化試験報告をTable 4にまとめた.同
症 喘 息 に 対 し CFC-BDP,BUD は 2,000µg !
日,FP は
程度の用量間で比較した場合,中等症から重症の患者に
1,000µg !
日までの投与が推奨されていたことが挙げら
HFA-pMDI 製 剤 で FP お よ び BDP を 500µg !
日 6 週間
れる.英国のガイドラインは 2002 年に改訂され,5∼12
投与した後 1,000µg !
日に増量して 3 週間投与した試
歳の小児においては,CFC-BDP で 800µg !
日,FP では
日において BDP は FP よりも夜間
験 では,1,000µg !
400µg !
日が上限とされた.
34)
蓄尿コルチゾール値を有意に低下させた.また各400µg !
その他の ICS においても,長期間大量投与時の副腎
日または
日を 6 週間投与した試験35)および FP 1,000µg !
皮質機能障害が示されており,BUD 1,600∼6,400µg !
日
BDP 800µg !
日を 8 週間投与した試験36)においては両群
日を
を 7 カ月以上投与した成人患者38),また,500µg !
間に差はなく,副腎皮質機能抑制も認められなかった.
約 2 年間投与した小児患者39)でそれぞれ急性副腎皮質不
(C)BUD と BDP の比較試験
全が,また CFC-BDP
1,600∼2,400µg !
日を半年以上投
40)
BUD と BDP の比較を行った報告は少ない.BUD-DPI
与 し た 成 人 患者 で 尿 中・血 清 中 コ ル チ ゾ ー ル 値 と
600µg !
日 と BDP-pMDI(HFA)800µg !
日を 8 週間投
ACTH 値の著しい低下を伴うクッシング症候群が報告
与比較した報告37)では,BUD-DPI で BDP-pMDI より尿
されている.
中コルチゾール!
クレアチニン率の低下が見られている.
以上から, pMDI 製剤では HFA-BDP 800µg !
日以上,
FP 1,000µg !
日以上で副腎皮質機能抑制が認められてお
り,また DPI 製剤では BUD 1,600µg !
日,FP 1,000µg !
日より高用量において副腎皮質機能抑制が認められてい
高用量の ICS 投与例においては,副腎皮質機能を経
時的に測定することが必要である.
ま と め
ICS は,気道部位に直接薬剤を到達させることでステ
吸入ステロイド薬の副腎皮質機能への影響
157
ロイドの投与量を減少させ,安全性を高めたターゲット
tion with inhaled fluticasone propionate. Thorax
治療である.投与された薬剤が全身を循環する量は,肺
1999 ; 54 : 614―617.
から吸収される薬剤量と嚥下され消化管から吸収された
6)Daley-Yates PT, Price AC, Sisson JR, et al : Beclo-
薬剤の活性体の量の総和となる.薬剤の剤形(DPI また
methasone dipropionate : absolute bioavailability,
は pMDI 製剤)により,薬剤肺内沈着率が異なるため
投与量と副作用を検討する際に剤形を考慮することは重
要である.今回,代表的な ICS の副作用である副腎皮
質機能抑制の指標としてコルチゾール値の低下について
pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration
in man. Br J Clin Pharmacol 2001 ; 51 : 400―409.
7)Brindley C, Falcoz C, Mackie AE, et al : Absorption
kinetics after inhalation of fluticasone propionate via
文献検索を行ったところ,低用量を投与した際に副腎皮
the Diskhaler, Diskus and metered-dose inhaler in
質機能抑制は認められず,高用量の使用により副腎皮質
healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 2000 ; 39
機能抑制の報告が認められた.また,国内で承認されて
いる用量以上の高用量の ICS を長期投与した場合には,
Suppl 1 : 1―8.
8)Mackie AE, McDowall JE, Ventresca P, et al : Sys-
副腎皮質機能低下や副腎皮質機能不全の報告があるた
temic exposure to fluticasone propionate adminis-
め,高用量を投与する際には十分な経過観察が必要であ
tered via metered-dose inhaler containing chloro-
る.
fluorocarbon or hydrofluoroalkane propellant. Clin
喘息死や入院,救急外来受診などの喘息エピソードは
41)
42)
ICS 投与により減少することが報告
されており,各
国のガイドラインにおいても ICS は喘息をコントロー
ルする上で,重要な位置づけとなっている.ICS 単独で
喘息の症状管理が不十分な患者に対しては,一般に長時
間作用型 β2刺激薬,徐放性テオフィリン製剤,ロイコ
トリエン受容体拮抗薬などを併用することで ICS を増
Pharmacokinet 2000 ; 39 Suppl 1 : 17―22.
9)Thorsson L, Edsbacker S, Conradson TB : Lung deposition of budesonide from Turbuhaler is twice
that from a pressurized metered-dose inhaler PMDI. Eur Respir J 1994 ; 7 : 1839―1844.
10)Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ : Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-
量することなく喘息をコントロールできることが報告43)
beclomethasone. Eur Respir J 1998 ; 12 : 1346―1353.
されているため,長期管理において ICS の使用量は上
11)Daley-Yates PT, Tournant J, Kunka RL, et al : Com-
述した範囲を超えないように,他剤との併用療法が推奨
parison of the systemic availability of fluticasone
される.
propionate in healthy volunteers and patients with
以上より,我が国のガイドラインで承認された用量内
であれば,副腎機能への抑制効果は極めて少ないと考え
られる.よって,喘息の慢性管理薬の中で,ICS は今後
も第一選択薬として必要かつ不可欠な薬剤である.
asthma. Clin Pharmacokinet 2000 ; 39 Suppl 1 : 39―
45.
12)Ryrfeldt A, Andersson P, Edsbacker S, et al : Pharmacokinetics and metabolism of budesonide, a selective glucocorticoid. Eur J Respir Dis 1982 ; 63 (Suppl.
引用論文
1)Todd GR, Acerini CL, Ross-Russell R, et al : Survey
of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch Dis Child 2002 ; 7 :
457―461.
2)Inhaled corticosteriods and adrenal suppression in
children. Current Problems in pharmacovigilance.
Medical control agency, London, October 2002 ;
28 : 7.
3)W rthwein G, Rehder S, Rohdewald P : Lipophilicity
and Receptor Affinity of Glucocorticoids. Pharm Ztg
Wiss 1992 ; 4 : 161―167.
4)Meibohm B, Mollmann H, Wagner M, et al : The clinical pharmacology of fluticasone propionate. Rev
Contemp Pharmacother 1998 ; 9 : 535―549.
5)Dempsey OJ, Coutie WRJ, Wilson AM, et al : Evaluation of the buccal component of systemic absorp-
122) : 86―95.
13)Soria I, Harrison L, Myhre P, et al : Bioequivalence
of press-and-breathe and breath-actuated inhalers of
beclomethasone dipropionate extrafine aerosol. Clin
Drug Invest 2002 ; 22 : 523―531.
14)Hogger P, Rohdewald P : Glucocorticoid
receptor
and fluticasone propionate. Rev Contemp Pharmacother 1998 ; 9 : 501―522.
15)Esmailpour N, Hogger P, Robe KF, et al : Distribution of inhaled fluticasone propionate between human lung tissue and serum in vivo. Eur Respir J
1997 ; 10 : 1496―1499.
16)足立 満,和田純一:Fluticasone propionate(SN
411)吸入用散剤の臨床的検討(第 1 報)―単回お
よび連続投与による臨床第 1 相試験―.臨床医薬
1994 ; 10 : 17―29.
17)足立 満,矢島洋一:Fluticasone propionate(SN
158
日呼吸会誌
44(3),2006.
411)吸入用散剤の臨床的検討(第 2 報)―高用量
adrenal axis. J Allergy Clin Immunol 1999 ; 103 :
投与による臨床第 1 相試験―.臨床医薬 1994 ; 10 :
622―629.
30)Nielsen LP, Dahl R : Therapeutic ratio of inhaled co-
31―40.
18)Kaiser H, Aaronson D, Dockhorn R, et al : Dose-pro-
rticosteroids in adult asthma. A dose-range compari-
portional pharmacokinetics of budesonide inhaled
son between fluticasone propionate and budesonide,
via Turbuhaler. Br J Clin Pharmacol 1999 ; 48 : 309―
measuring their effect on bronchial hyperrespon-
316.
siveness and adrenal cortex function. Am J Respir
19)キ ュ バ ー ルTMエ ア ゾ ー ル イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム
2005 年 10 月(改訂第 9 版) : 15―16.
20)宮地幸隆,下条正子:新しいステロイド療法.ファ
ルマシア 1994 ; 30 : 777―781.
21)厚生省免疫・アレルギー研究班:喘息予防・管理ガ
イドライン 2003(JGL1998 改訂第 2 版)
. 協和企画,
東京,2003.
Crit Care Med 2000 ; 162 : 2053―2057.
31)Ringdal N, Lundback B, Alton M, et al : Comparable
effects of inhaled fluticasone propionate and budesonide on the HPA-axis in adult asthmatic patients.
Respir Med 2000 ; 94 : 482―489.
32)Derom E, Van Schoor J, Verhaeghe W, et al : Systemic effects of inhaled fluticasone propionate and
22)Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy
for Asthma Management and Prevention : NHI publication 02-3659 report. Updated2005. http : !
!
www.
ginasthma.com
budesonide in adult patients with asthma. Am J
Respir Crit Care Med 1999 ; 160 : 157―161.
33)Hughes JA, Conry BG, Male SM, et al : One year prospective open study of the effect of high dose in-
23)Aaronson D, Kaiser H, Dockhorn R, et al : Effects of
haled steroids, fluticasone propionate, and budeson-
budesonide by means of the Turbuhaler on the hy-
ide on bone markers and bone mineral density. Tho-
pothalmic-pituitary- adrenal axis in asthmatic sub-
rax 1999 ; 54 : 223―229.
jects : a dose-response study. J Allergy Clin Immunol 1998 ; 101 : 312―319.
24)Kemp J, Wanderer AA, Ramsdell J, et al : Rapid onset of control with budesonide Turbuhaler in patients with mild-to-moderate asthma. Ann Allergy
Asthma Immunol 1999 ; 82 : 463―471.
25)Tinkelman DG, Bronsky EA, Gross G, et al : Efficacy
and Safety of Budesonide Inhalation Powder (PulmiⓇ
cort Turbuhaler ) During 52 Weeks of Treatment
34)Currie GP, Fowler SJ, Wilson AM, et al : Airway and
systemic effects of hydrofluoroalkane fluticasone
and beclomethasone in patients with asthma. Thorax 2002 ; 57 : 865―868.
35)Fairfax A, Hall I, Spelman R : A randomized, doubleblind comparison of beclomethasone dipropionate
extrafine aerosol and fluticasone propionate. Ann
Allergy Asthma Immunol 2001 ; 86 : 575―582.
36)Aubier M, Wettenger R, Gans SJM : Efficacy
of
in Adults and Children with Persistent Asthma. J
HFA-beclomethasone dipropionate extra-fine aero-
Asthma 2003 ; 40 : 225―236.
sol (800 microg day−1) versus HFA-fluticasone pro-
26)Thompson PJ, Davies RJ, Young WF, et al : Safety of
hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate. extrafine aerosol Respir Med 1998 ; 92 Suppl A :
33―39.
27)Li JTC, Ford LB, Chervinsky P, et al : Fluticasone
propionate powder and lack of clinically significant
pionate (1000 microg day−1) in patients with asthma.
Respir Med 2001 ; 95 : 212―220.
37)Worth H, Muir JF, Pieters WR : Comparison of hydrofluoroalkane-beclomethasone dipropionate autohaler TM with budesonide turbuhaler TM in asthma
control. Respiration 2001 ; 68 : 517―526.
effects on hypothalamic-pituitary-adrenal axis and
38)Wong J, Black P : Acute adrenal insufficiency associ-
bone mineral density over 2 years in adults with
ated with high dose inhaled steroids. BMJ 1992 ;
mild asthma. J Allergy Clin Immunol 1999 ; 103 :
1062―1068.
304 : 1415.
39)Zwaan CM, Odink RJH, Delemarre-van de Waal HA,
28)Kemp JP, Osur S, Shrewsbury SB, et al : Potential
et al : Acute adrenal insufficiency after discontinu-
effects of fluticasone propionate on bone mineral
ation of inhaled corticosteroid therapy. Lancet 1992 ;
density in patients with asthma : a 2-year randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo
Clin Proc 2004 ; 79 : 458―466.
29)Li JT, Goldstein MF, Gross GN, et al : Effects of flu-
340 : 1289―1290.
40)Tymms DJ, Bhattacharyya A : Cushing
syndrome
due to inhaled beclomethasone : Resolution with
Fluticasone. J Endocrinol 1999 ; 160 Suppl : 70.
ticasone propionate, triamcinolone acetonide, pred-
41)Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al : Low-dose inha-
nisone, and placebo on the hypothalamic-pituitary-
led corticosteroids and the prevention of death from
吸入ステロイド薬の副腎皮質機能への影響
159
45)Backman R, Baumgarten C, Sharma RK : Flutica-
asthma. N Engl J Med 2000 ; 343 : 332―336.
42)森田 寛,永倉俊和,勝呂 宏,他:全国大規模調
sone propionate via Diskus TM inhaler at half the mi-
査による吸入ステロイド薬プロピオン酸フルチカゾ
crogram dose of budesonide via Turbuhaler TM inhaler. Clin Drug Inves 2001 ; 21 : 735―743.
ン投与前後の喘息の悪化による喘息エピソードに対
46)Ringdal N, Swinburn P, Backman R, et al : A blinded
する検討(FINE Study)
(最終報告).アレルギー・
免疫 2005 ; 2 : 786―799.
comparison of Fluticasone Propionate with Bude-
43)Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al : Can
sonide via powder devices in adult patients with
guideline-defined asthma control be achieved? The
moderate-to-severe asthma―A clinical evaluation.
Mediators of Inflammation 1996 ; 5 : 382―389.
Gaining Optimal Asthma Control study. Am J
47)Boe J, Bakke P, Rodolen T, et al : High-dose inhaled
Respir Crit Care Med 2004 ; 170 : 836―844.
44)Berend N, Kellett B, Kent N, et al : Improved safety
steroids in asthmatics : moderate efficacy gain and
with equivalent asthma control in adults with
suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (
chronic severe asthma on high-dose fluticasone
HPA) axis. Research Council of the Norwegian Tho-
propionate. Respirology 2001 ; 6 : 237―246.
racic Society. Eur Respir J 1994 ; 7 : 2179―2184.
Abstract
Adrenal effect of inhaled corticosteroids in adult asthmatic patients
Mitsuru Adachi and Kenji Minoguchi
First Department of Internal Medicine, Showa University School of Medicine
Inhaled corticosteroids (ICS) are usually well tolerated with smaller systemic effects than intravenous steroids, however, when the dose is high the likelihood of steroid-related systemic side effects like hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis suppression and osteoporosis are reported. We reviewed HPA axis suppression related to
different ICS characteristics by affinity to steroid receptor and their pharmacokinetics, and also reviewed by randomized, controlled clinical trials. Within the approved dosages for each ICS in Japan, HPA axis suppression is basically minimal and clinically negligible.
Fly UP