抗生物質 と消炎剤,と くにタンデリール との併用に関する基礎的研究

CHEMOTHERAPY
1086
抗 生 物 質 と消 炎 剤,と
DEC.
1971
くに タ ン デ リール との併 用 に 関 す る基 礎 的 研 究
村 川 武 雄 ・若 井 芳 美 ・横 田好 子 ・西 田
実
藤 沢薬品工業株式会社中央研究所
(昭和46年2月5日
抗 生 物 質 と消 炎 剤 との 併 用 に つ い て の基 礎 面 お よび 臨
受 付)
subtilis
ATCC-
6633を
用 い るBioassayで
床 面 に お け る意 義 づ け に つ い て は 今 日 ま で多 くの 研 究 が
を 測 定 し た1)。PASの
な され て き た。 そ して 併 用 投 与 時 に 抗 生 物 質 の血 清 中 濃
行 な つ た 。 イ ヌ リ ン はWARREN
度 が 高 ま り,単 独 時 と比 較 して 持 続 す る こ とが報 告 され
法3)で
て い る9∼13)。しか しな が ら基 礎 面 か らの 意 義 づ け に は,
SMITHら
行 な い,ま
定 量 は,降
たp-ア
血 清 中濃 度
矢 ら の 化 学 定 量 法2)で
D. DAVIDSONら
の方
ミ ノ 馬 尿 酸 はHOMER,
W.
な
よ り詳 細 な検 討 が 必 要 と思 わ れ る。
3.
わ れ われ は,こ れ らの 併 用 時 に お け る抗 生物 質 の 生 体
の方 法4)で測 定 した。
抗 生 物 質 の 組 織 内濃 度 お よび 尿 中排 泄 の測 定
これ らの 測 定 は,デ
ィス ク法 に 準 じて行 なつ た1)。
内挙 動 を 明 ら か に して,そ の 効 果 を意 義 づ け る 目的 で 消
4.
炎 剤 と して 主 に タ ンデ リー ルを,抗 生 物 質 と して 主 に ペ
ニ シ リ ン類,セ フ ァ ロ ス ポ リ ン類 を用 い て,そ れ らの 吸
抗 生 物 質 お よび 薬 剤 の腎 ク リア ラ ンス値 は,藤 本 らの
収,排
腎 ク リア ラ ン ス値 の測 定
方 法(静 脈 内1回 注 射 法)5)に 準 じ て測 定 した 。
泄 を 単 独 時 と比 較 検 討 した。 そ の 結 果,併 用 時 に
お い て 抗 生 物 質 の 血 清 中濃 度 が 高 ま り持 続 す る こ とを 明
らか に し,且 つ そ の主 な原 因 は抗 生 物 質 の 腎 ク リア ラ ン
ス 値 の 低 下 に よ る も の で あ り,そ の 低 下 は 主 に 抗 生 物 質
実
1.
まずMCI-PC,
AB-PC,
薬 制,セ
る もの と推 定 され た の で,こ れ らの 結 果 を 報 告 す る。
ピ シ ソお よびPASな
験
材
料
PC,
echam
Laboratories),
Laboratories),
Laboratories),
2)
TDL,
消 炎 制;オ
3)
yLaboratories),イ
Beecham
よ びp-
amino-
友 化
タ ゾ リジ ン,
ン ジ ダ ミ ソ(Archemia)。
そ の 他 の 薬 剤;p-ア
ミ ノ 馬 尿 酸(和
ヌ リ ソ(Difco
光純薬工業株
Laboratories)。
験
方
法
薬 制 の投 与
実 験 動 物 を 使 用 前 日 絶 食 さ せ,特
は 消 炎 剤 を100mg/kg経
別 の記 載 の な い 場 合
口 投 与 し,1時
質 を 記 載 の ル ー トで 投 与 し た 後,一
間 後に抗生物
定 時 間 毎 に 採 血 し,
血 清 を 採 取 した。
2.
ペ ニ シ リ ソ系3
フ ァロ ス ポ リン系 か らCEZ,そ
し て リフ ァ ン
ど,相 互 に 構 造 の 全 く異 な る4種
抗 生 物 質,サ
ル フ ァ剤 お よび そ の 他 の 薬 剤 の 血 清
中濃 度 の 測 定
ペ ニ シ リ ン 類,セ
フ ァ ゾ リ ン,リ
タ ンデ リール100mg/kg経
(CEZは
フ ァ ン ピ シ ン はB.
口 投 与 後1時
間 目に 筋 注
静 注)し た。 また ウ サ ギ は 抗 生 物 質 また は サル
ブ ァ剤 の 単 独 投 与 群 と併 用 群 を,cross
overで
使用し
た｡
MCI-PCの
場 合,単 独 投 与 群 と併用 群 の 間 に は 著 明 な
図1
ン デ リ ー ル:
ン 『
ドメ タ シ ン(住
ェ ニ ル ブ タ ゾ ン(ブ
実
1.
Be-
沢 薬 品 工 業 株 式 会 社),
キ シ ブ ェ ン ブ タ ゾ ン(タ
Laboratories),ベ
式 会 社),イ
PC,
PC,
京 化 成 工 業 株 式 会 社)。
学 工 業 株 式 会 社),フ
Geigy
(AB-
(CEZ,藤
(MDI-
(MCI-
一 製 薬 株 式 会 社),お
acid (PAS,東
Geig
cloxacillin
ampicillin
cefazolin
Rifampicin(第
salicylic
MDI-PCの
の 影 響 を,ウ サ ギ を 用 い て検 討 した 。 抗 菌 性 物 質 類 は,
抗 生 物 質 お よ び サ ル フ ァ 剤;dicloxacillin
Bristol
果
の薬 剤 に つ い て,そ の忠 清 中濃 度 に対 す る タ ンデ リール
使 用薬剤
1)
結
す る タ ンデ リー ル の 影 響
の 尿 細 管 分 泌 が タ ンデ リー ル に よ り抑 制 され た 結 果 生 じ
実
験
各 種 抗 生 物 質 お よび サ ル フ ア剤 の 血 清 中 濃 度 に 対
MCI-PCの 血 清 中濃 度 にたい
する
タンデ リールの影 響
VOL.
19
図2
NO.
CHEMOTHERAPY
9
AB-PCの 血 清 中濃 度 にたいする
タンデ リールの 影 響
1087
mcg/mlと
両 者 間 に か な りの 差 異 が 認 め られ た。 しか し
この 場 合 も持 続 性 は変 ら な か つ た 。 またMDI-PCの
実 験 結 果 もMCI-PCお
よびAB-PCの
場 合 と同 様 に タ ン
デ リール の 併 用 投 与 はMDI-PCの
血 清中濃度を 著明に
増 強 す る傾 向が 認 め られ た(図3)。
図4は,CEZの
血 清 中 濃 度 に 対 す る タ ンデ リール の
併 用 効 果 を 示 した 。 この実 験 で はCEZの
投 与 は10mg/
kg静 注 し,得 られ た 血 清 中 濃 度 を 対 数 グ ラフ で示 した 。
投 与 方 法 は静 注 で あ る が,CEZの
場 合 も併用 投 与 に よ
つ て血 清 中 濃 度 が 上 昇す る こ とが わ か る。 この こ とか ら
投 与 ル ー トに は 関 係 な く,投 与 部 位 か ら血 中 へ の 移 行 に
タ ンデ リー ル が 影 響 を 与 え て い る こ とが わ か る。 また こ
の方 法 に よ りCEZの
血 中 か らの 消 失 速 度 と体 内分 布 容
量 が 明 らか に な る。 図 に示 さ れ る とお り,併 用 群 お よび
単 独 投 与 群 の各 血 清 中濃 度 変 化 を示 す 直 線 は0時 点 で 交
叉す る。 こ の事 実 は,タ
CEZの
ンデ リール の併 用 投 与 に よつ て
体 内分 布 容 量 が 変 化 しな い こ とを 意 味 し,ま た そ
の 血 清 中 か ら の 消失 速 度 が 併 用 群 のほ うが単 独 投 与 群 と
図3
MDI-PCの
比 較 して 遅 くな つ て い る こ とを 示 して い る｡す なわ ち 消
血 清 中濃 度 にたいする
失 速 度 を こ のグ ラ フか ら半 減 期 で 求 め る と,単 独 群 は 約
タンデ リール の 影 響
30分 で あ るの に 対 し,併 用 群 は 約50分
半 減 期 は 単 独 群 と比 較 す る と約1.7倍
の 結 果 は,タ
ンデ リール がCEZの
に な り,消 失 の
遅 延 して い る。 こ
体 内分 布 を抑 制 し た
結 果 そ の 血 清 中 濃 度 が上 昇 して い るの で は な く,消 失 速
度 が 遅 れ て い る こ とを示 して い る。
ペ ニ シ リ ン,セ フ ァ ロス ポ リン系 以 外 の薬 剤 と して,
リフ ァ ソ ピ シ ンお よびPASの
討 を 行 なつ た(図5お
場 合 に つ い て も同 様 の検
よ び 図6)。 これ ら の 図に 明 らか
な よ うに 両 薬 剤 に お い て もペ ニ シ リン,セ フ ァ ロ ス ポ リ
図4
CEZの 血 清 中濃 度 にたいする
タンデ リール の 影 響
差 が認 め られ る(図1)。
分 後 で 平均13.5mcg/mlの
与 群 で は約9.0mcg/mlで,こ
お よび60分
す な わ ち 併 用 群 で は,投 与15
最 高 値 を 示 した が,単
の よ うな 差 は,30分
独投
後
後 に も観 察 さ れ た。 しか し血 清 中 濃 度 の持
続 性 につ い て は両 者 間 に 有 意差 は 認 め られ な か つ た 。
AB-PCの
投 与 実 験 で も同様 の 傾 向 が 認 め られ た(図2)。
す なわ ち,最 高 血 清 中濃 度 を示 す15分
併 用 群 約33.5mcg/mlに
値 を 比 較 す る と,
対 し,単 独 投 与 群 で は22.0
CHEMOTHERAPY
1088
図5 Rifampicinの血清 中濃 度 にたいする
DEC.
1971
表1
血 清 中 のMCI-PCの
ンデ リール の影 響
1)
タ ン デ リ ー ル の 添 加 量 の 影 響(mcg/m1)
2)
タ ンデ リー ル投 与 ウ サ ギ血 清 を用 い た場 合
タンデ リールの 影 響
抗 菌 活 性 に お よぼす タ
(mcg/ml)
(3例 平 均)
図6
Pーアミノサリチル猷 の血 清 中濃 度
にたいするタンデ リールの 影 響
じ6,7),み か け上 高 い 測 定 値 を 与 え た り,ま た タ ンデ リー
ル が 何 らか の 形 で 測 定 値 に 影 響 を 及 ぼ す の で は な い か と
推 定 さ れ る。 そ こで タ ンデ リール が血 清 の 存 在 下 で蛋 白
結 合 の 高 いMCI-PCの
微 生 物 定 量 の測 定 値 に い か な る
影 響 を与 え る か を検 討 した。
表1の1)に
示 した結 果 は,ウ サ ギ 血 清9容 に 各 種 濃
度 の タ ソデ リー ル を0.5容
さ らにMCI-PC溶
10お
加 え,37℃
液 を0。5容
よび20mcg/mlと
加 え て そ の最終濃 度を
して,さ
らに37℃
置 した 後 こ の反 応 液 中 のMCI-PC濃
buffer(pH7.0)で
で1時 間放 置 後
調 整 したMCI-PCの
られ た検 量 線 か ら算 出 した0MCI-PCは
合 が 大 で あ るた め,MCI-PCの
ン系 薬 剤 の 場 合 と同 様 タ ンデ リー ルに よ る血 清 中濃 度 の
中 の そ れ に くらべ 約1/2に
ー ル が10∼400mcg/mlの
上 昇 が 認 め られ た。 従 が つ て タ ンデ リー ル の効 果 は,単
の測 定 値 は 表1の1)の
に ペ ニ シ リンお よび セ フ ァ ロ ス ポ リンに特 異 的 で な い こ
とが わ か る。 またPASに
つ い て は化 学 定 量 法 に よつ て
血 清 中濃 度 を 測 定 した が,こ
の方 法 で も タ ンデ リー ル の
さ らにin
血清蛋 白との結
血 清 中 で の 力 価 はbuffer
な つ て い る。 しか し タ ンデ リ
濃 度 で 共 存 し て もMCI-PC
よ うに大 き く変 化 しな い。
vivoの 状 態 に よ り近 くす るた め,図11の
実 験 で 血 清 中 濃 度 に 影 響 のみ られ た タ ンデ リール 投 与 後
1時 間 お よび2時
間 目に採 血 し,血 清 を 分 離 して タ ンデ
リール 投 与 前 の血 清 と比較 した(表1の2))。
の 影 響 に 由 来 す る もの で な い こ とが 推 定 され る。
こ れ ら 血 清4.5m1に200mcg/mlのMCI-PC溶
清 中 のMCI-PCの
抗 菌 作 用 に 対 す る タ ンデ リ
ー ル の影 響
放
ン酸
標 準 液 か ら得
影 響 が認 め られ る こ とか ら定 量 法 に 対 す る タ ンデ リー ル
2.血
で30分
度 をM/15リ
0.5mlを
加 え,37℃
定 した結 果,タ
す なわ ち,
液
に1時 間 放 置 後MCI-PC濃
ンデ リール はMCI-PC濃
度を測
度 に影 響 を 与
上 記 の 実 験 結 果 か ら タ ンデ リー ル の 併 用 投 与 が 各 種 抗
え なか つ た。 従 が つ て 併用 時 の血 清 中濃 度 の影 響 は蛋 白
生 物 質 の 血 清 中 濃 度 に 影 響 を与 え る こ とが 明 らか に な つ
結 合 へ の タ ンデ リール の 影 響 に よる もの で は な く,ま た
た 。 す で に 知 られ て い る よ うに タ ンデ リール は 血 清 蛋 白
微 生 物 定 量 法 に与 え る影 響 に よ る もの で もな い と考 え ら
との結 合 が 大 き く,ま た 抗 菌 性 物 質 もそ れ ぞ れ 蛋 白結 合
れ る。
能 力 を もつ て い る。 こ の こ と は 蛋 白 結 合 の 競 合 が 生
VOL.
19
NO.
CHEMOTHERAPY
9
図7 MCI-PCの
1089
血 清 中濃 度 にあよ ぼす
図9
ブタゾリジ ンの 影 響
MCI-PCの 血 清 中濃度 にたいする
ベ ンジタミンの 影 響
図8
MCI-DCの
図10 MCI-PCの 血清 申濃 皮にたいする
タンデ リール投 与量 の影 響
血 清 中濃 度 にたいする
インドメ夕シンの 影 響
3.
MCI-PCの
血 清 中濃 度 に 対 す る 他 の 消 炎 剤 の 影
響
4.
タ ンデ リー ル の 有効 投 与 量 と作 用 発 現 時 間
1群3匹
各 種 抗 生 物 質 の 血 清 中 濃 度 に対 して,タ
ンデ リール の
mg/kgお
の ウ サ ギ に タ ンデ リール を20mg/kg,50
よび100mg/
併 用 が影 響 を 及 ぼ す こ とが 判 明 した の で 他 の 消 炎 剤,す
MCI-PCを20mg/
なわ ち ブ タ ゾ リジ ン,イ ン ドメ タ シ ンお よ び ベ ンジ ダ ミ
PC濃
ンにつ い て 同様 の検 討 を 行 な つ た 。
行 なつ た。 図7は ブ タ ゾ リジ ンの 投 与 成 績 を示 した もの
血清
リール をMCI-PCの
血 清中濃度 に影響 を
注 して そ れ ぞ れ 血 清 中 のMCI結 果 に 明 ら か な と お り,
投 与 でMCI-PCの
血 清 中濃
kgの
タ
次 に タ ンデ リー ル の作 用 の 発 現 お よび 持 続 性 を 検 討 し
た(図11)。1群3匹
も,こ の投 与条 件 で はMCI-PCの
間後に
ンデ リール 投 与 で は 認む べ き 効 果 は なか つ た 。
ソ,図9は
ベ ンジ ダ ミ ンの 投 与 結 果 で あ るが,両 薬 剤 と
経 口投 与 し,1時
度 は 無 投 与 群 よ り増 強 さ れ た 。 しか し20mg/
中濃 度 の上 昇 効果 が観 察 さ れ た。 図8は イ ン ド メ タ シ
与 え な かつ た。
kg筋
度 を 測 定 した。 図10の
タ ンデ リール50mg/kgの
各薬 剤 とも タ ンデ リー ル の 場 合 と同 一 の条 件 で 投 与 を
で あ り,タ ンデ リー ル の投 与 時 と同 様,MCI-PCの
kg1回
の ウサ ギ に100mg/kgの
筋 注 前30分,1,
間 に そ れ ぞ れ 経 口投 与 してMCI-PCの
較 した 。MCI-PC投
与前30分
タ ンデ
2, 3お よび6時
血 清 中 濃 度 を比
お よび6時 間 に タ ンデ リ
CHEMOTHERAPY
1090
図11 MCI-PCの 血清 中濃 度 におよぼす
タンデ リー
ル投与 時 点の影 響
図12
DEC.
MCI-PCの
1971
組 織 内濃 度 にたいす るタンデ リール の影 響
肝
腎
血 済
タ ンデ リール の分 布 抑 制 の 結 果 に 基 づ くもの で な い と推
定 され る。
6.
MCI-PCの
尿 中 排 泄 に 対 す る タ ンデ リー ル の 影
響
上 述 の実 験 結 果 か ら,タ ンデ リール の 効 果 は,タ
ンデ
リー ル の投 与 に よ り抗 生 物 質 の 生 体 内分 布 が 抑 制 され た
結 果 生 じた もの で は な い こ と,ま た 血 清 蛋 白 と の結 合 に
対 す る 両 者 の 競 合 等 に 基 因 す る も の で もな い こ とが 推 定
ール を 投 与 した例 で はMCI-PCの
血清中濃度 の 増強効
され た。 また 血 清 中 か らのCEZの
果 は 認 め られ な か つ た が,1∼3時
間 前 に タ ンデ リール
は 遅 くな る こ とを 示 した 。 そ こで タ ンデ リー ル の効 果 が
を 投 与 した 場 合 は,い ず れ もMCI-PCの
単独投与 よ り
消失速度は併用時 で
抗 生 物 質 の排 泄 を強 く抑 制 す る結 果 生 じ るの で は ない か
高 い 血 清 中濃 度 が 認 め られ た 。 タ ンデ リール がMCI-PC
と推 定 され る の で併 用 時 お よび 単 独 時 の 尿 中 排 泄 を 比 較
の 血 清 中濃 度 を 増 強 す るた め に は 少 くと も経 口投与 後1
した 。
時 間 を要 す る こ と,お よび 必 要 投 与 量 が実 験動 物 に お い
図13は,ウ
て 消 炎 作用 を 発 現 す るに 要 す る投 与 量 とほ ぼ一 致 す る こ
を100mg/kg経
とは 興 味 深 い8)。
mg/kg筋
5.
MCI-PCの
組 織 内 濃 度 に 対 す る タ ンデ リー ル の
タ ソデ リー ル の 併 用 投 与 が 各 種 の抗 生 物 質 の 血 清 中 濃
度 を増 強 す る こ とが わ か つ た ので,次
に組 織 内 濃 度 に 対
して は どの よ うな 効 果 を 与 え る か と い う点 に つ い て 検 討
した｡ウ サ ギ3匹 に 血 清 中濃 度 測 定 の場 合 と同 様 に タ ン
デ リール を100mg/kg経
を20mg/kg筋
注 し,30分
口投 与 し,1時 間 後 にMCI-PC
お よび60分
目に ウサ ギ を
殺 し腎 お よび 肝 を 分 離 した。 同 時 に 血 清 を 採 取 し,こ れ
らの 組 織 内お よび 血 清 中 のMCI-PC濃
度を記載の 方 法
で 測 定 した 。
結 果 に 明 らか な とお り,タ ンデ リール の併 用
に よつ て 腎 お よ び肝 のMCl-PC濃
応 してMCI-PC単
腎 内 濃 度 は60分
たMCI-PCと
に 常 法 どお り タ ソデ リー ル
口 投 与 し,1時
注 してMCI-PCの
間 後MCI-
PCを
20
排 泄 率 を 比 較 した。 図 に 示
す とお り併 用 時 はや や 低 い値 とな つ て い るが 有 意 差 は 認
め られ な い 。 この 実 験 に お い て,採 尿 の 間 隔 を2時 間 毎
影響
図12の
サ ギ1群3匹
度は 血清中濃度 と対
独 投 与 時 よ り高 濃 度 とな つ た 。 た だ
値 で 著 明 に この 傾 向が 認 め られ た。 ま
同様 の成 績 がAB-PC,
MDI-PC,
CEZに
お い て 得 られ て い る。 これ らの 結 果 か ら も タ ンデ リール
の 併 用 に よ る抗 生 物 質類 の 血 清 中 濃 度 の 増 強 は組 織 へ の
と した が,い つ ぼ う血 清 中 の 濃 度 変 化 を み る と,既 述
(図1)の
よ うに そ の効 果 は2時 間 以 内 で あ つ て,こ の
図13
MCI-PCの
尿 中 排 泄 にたいする
ヲンデ リール の 影 響
VOL.
19
NO.
CHEMOTHERAPY
9
1091
影 響 を み るに は この 採 尿 時 間 の 間 隔 で は 差 異 を見 出 しえ
中 か らの 消 失 の ほ と ん どが 腎 か らの 排 泄 とみ な され る の
な い と推 定 され る。 しか しさ らに 間 隔 を 短 か く して も技
で,こ の 排 泄 速 度 と関 連 す る腎 ク リア ラ ン ス とを 比 較 す
術 的 な 面 で 精 度 よ く結 果 を 求 め る こ とは 困 難 で あ ろ う。
る と,MCI-PCの
しか しな が ら この 結 果 か ら明 らか な よ うに2時 間 単 位 で
に よつ て1.6倍
MCI-PCの
併 用 時1.5倍
尿 中排 泄 をみ た場 合,併
用 群 単 独 群 の間に
MCI-PCの
腎 ク リア ラ ン スに 対 す る タ ンデ リー
ルの影響
ら の消 失 速 度 が遅 れ,そ れ が 単 独 時 と比 較 して 高 い 血 清
中 濃 度 を与 え た もの と考 え られ る。 しか しな が ら この 遅
上 述 の よ うに 尿 中 排 泄 に 対 す る タ ンデ リー ル の影 響
は,2時
低 下 して い る。 この 両 者 へ の影 響 が ほ ぼ 等
しい こ とか ら,腎 ク リア ラ ンス 値 の 低 下 に よつ て血 中 か
有 意 差 は 認 め られ な か つ た。
7.
場 合,消 失 速 度 が タ ンデ リー ル の 併 用
遅 くな つ て お り,腎 ク リア ラ ンス値 は,
間 単 位 の 採 尿 で 得 られ た 結 果 に お い て は 単 独
群,併 用 群 に 有 意 差 は 認 め られ な かつ た。 しか しな が ら
血 清 中 濃 度 の 変 化 と対 応 させ る に は2時 間 間 隔 の 採 尿 で
は そ の 影 響 を 見 出 し得 ない と考 え られ るの で,実 験 法 の
項 に 記 載 した 方 法 に 従 がつ て ウサ ギ10例
をcross-over
して タ ンデ リール の併 用 投 与 がMCI-PCの
腎 ク リア ラ
れ は,2時
間 単 位 で 採 尿 して 得 られ た 尿 中排 泄 へ は 有 意
の 差 と して反 映 しな い もの で あ る。
8.
イ ヌ リ ンお よびp-ア
ミ ノ馬 尿 酸 の血 清 中濃 度 に
お よ ぼ す タ ンデ リー ル の 影 響
タ ンデ リール の 併 用 投 与 が 抗 生物 質 の 腎 ク リア ラ ン ス
に 影 響 を 与 え,そ れ ら の血 清 中 濃 度 を 高 め る こ とが わ か
つ た の で 次 に そ の 作 用 が腎 の どの 部 位 に 及 ぼ し て い る
ン スに 影 響 を 与 え るか ど うか を 検 討 す るた め,タ
ンデ リ
か,す な わ ち 糸 球 体 濾 過 に対 す る もの な の か,あ
ー ル経 口投 与(100mg/
20mg/
尿 細 管 分 泌 に 対 す る も の な の か を 検 討 した 。 こ の 目的 の
kgを
kg),1時
間 後MCI-PC
静 注 した 。
図14に
た め に,ほ
併 用 時 お よび 単 独 投 与 時 のMCI-PC腎
ア ラ ンス 値 と,各10例
値 を比 較 す る と単 独 時 が61.2m1/min.,併
ml/min.と
クリ
の 平 均 値 を 示 した 。 両 群 の平 均
用 時 で は40.6
な り,腎 ク リア ラ ンス 値 が 併 用 時 に お い て単
独 時 の1.5倍 低 下 して い る。 こ れ らの 平 均 値 に つ い て有
意 差 検 定 を行 な うと5%の
既 述 の と お りCEZの
とん どが 糸球 体濾 過 の み で 排 泄 され る イ ヌ リ
ン,お よび 糸 球 体 濾 過 と尿 細 管 分 泌 の 両 方 で 排 泄 さ れ る
こ とが 知 られ て い るPAHの
血 清 中 か ら の 消 失速 度 は タ ンデ
した 。
タ ンデ リー ル100mg/kg経
る と30∼90分
倍 遅 くな つ て い る こ とを示 した 。 またMCI-PCに
分 以 後240分
つ い
図14 MCI-PCの 賢 クリアランスにたいする
タンデ リールの 影 響
口投 与1時 間 後,イ
注 し,単 独 時 とcross-overで
た 結 果 を 図15に
リー ル と併 用 す る こ と に よつ て 単 独 時 に くらべ,約1.7
て は 約1.6倍 遅 くな る結 果 を 得 て い る。 こ の よ うな血 清
血 清 中 濃 度 が,タ ン デ リ ー
ル の 併 用 投 与 に よつ て どの よ うな 影 響 を うけ る か を 検討
ンを20mg/kg筋
危 険 率 で 有 意 で あ る。
るい は
ヌリ
比較 し
示 す 。 両 群 の血 清 中濃 度 変 化 を 比 較 す
まで の 高 濃 度 で は差 が 認 め ら れ ず,120
の む し ろ低 濃 度 の とこ ろ で 差 が 認 め ら れ
た 。 こ の イ ヌ リンの 場 合 とMCI-PCそ
の他 の 抗生物質
の場 合 とは 両 群 の 血 清 中濃 度 変 化 の パ タ ー ンが 異 な る。
図15 イヌリンの血 漬中濃 度 にたいする
タンデ リール の 影 響
CHEMOTHERAPY
1092
図16
DEC.
1971
両 薬 剤 の血 清 タン 白 結 合 の 競 合,ま た は タ ンデ リール に
P-ア ミノ馬尿 酸 の血 清 中濃 度
にたしす るタンデ リールの 影 響
よ る抗 菌 性 物 質 の 体 内 分 布 抑 制 な どに よ る も の で は な
く,腎 ク リア ラン ス 値 の 低 下 に よ る も ので あ る こ とを 明
ら かに した。 さ らに そ の 低 下 は タ ンデ リール が そ れ ら の
薬 剤 の尿 細 管 分泌 を 抑 制 す るた め で あ ろ うと い う結 果 を
得た。
事 実,腎 か ら各 種 薬 剤 の排 泄 に つ い て は 多 くの 研 究 が
な され て お り,そ の 中 で尿 細 管 分泌 の 行 な わ れ る2種 の
薬 剤 を 同 時 に 投 与 す る と,互 い に 分 泌 の 競 合 阻 害 を 生 じ
尿 細 管 分 泌 が 抑 制 さ れ る こ とが 知 られ て い る14∼16)。
この
よ うな こ とが タ ン デ リー ル と抗 菌 性 物 質 との 間 に も存 在
す るの で は ない か と考 え られ る。
い つ ぼ う,す でに 示 した よ うに タ ンデ リール,ブ
タゾ
リジ ンは 血 清 中 濃 度 を高 め る 効果 が 認 め られ るが,他 の
消 炎 剤,イ
ン ドメ タ シ ン,ベ ン ジ ダ ミン に お い て は 影 響
が 認 め られ なか つ た。 しか しイ ン ドメ タ シ ン,ベ ン ジ ダ
これ に 対 して 図16の
よ うに イ ヌ リン と同 様 に 投 与 し
ミンを 長 期 投 与(約1週
間)す
る と タ ンデ リール の 場 合
たPAHの
結 果 で は,タ ン デ リール との 併 用 投 与 に よつ
と同 様 の 効 果 が 得 られ る が,大 量 の1回 投 与 で は 無 効 で
てPAHの
初 期 濃 度(30分
単 独 時 よ り高 くな り,
あ つ た 。 これ ら の結 果 か ら,少 く と も消炎 剤 に よ る抗 生
既 述 の各 抗 菌 性 物 質 の 血 清 中濃 度 変 化 の 場 合 に み られ た
値)が
物 質 の 血 清 中 濃 度 の 増 強 併 用 に 関 す る か ぎ り,イ ン ドメ
結 果 と比 較 的 類 似 して い る。
タ シ ン,ブ
これ らの 結 果 か ら,タ ン デ リール の腎 へ の排 泄 併 用 の
タ ゾ リジ ン と は異 なつ た挙 動 を示 した。
わ れ わ れ の 上 述 の 基 礎 的 デ ー タ か ら,タ ン デ リー ル と
影 響 部 位 と して は,糸 球 体 濾 過 よ りもむ しろ尿 細 管 分 泌
抗 生 物 質 お よびPASの
へ の 影 響 のほ うが大 き い もの と推 察 され る。
PASの
結論 および考察
1952年DOMENJOZ9)は,消
併 用 投 与 は,抗
生物質 お よび
血 清 中濃 度 を高 め,そ れ に対 応 して 組 織 内 濃 度
も高 くなつ て い る が,タ ン デ リ ール の 実 験 動 物 に おけ る
炎 剤 で あ る ブ タ ゾ リジ ン
有 効 投 与 量 は,臨 床 投 与量 よ り も過 大 で 臨 床 的 な併 用 効
の 作 用 を 判 定 した 中 で,本 剤 と同 時 に 使 用 され た 他 の 薬
果 の有 効性 は 臨 床 面 か らの 評 価 に よつ て決 定 され るべ き
剤 の 効 果 が強 化 さ れ延 長 さ れ る と述 べ て い る。 そ して そ
も の と考 え られ る。
の 原 因 は排 泄 の遅 延 効 果 に よ る もの で あ ろ う と推 定 して
い る。 三 木10)らは,ラ
ッ トに つ い て タ ン デ リー ル とペ ニ
参
降矢
ま た権 田11)らも消 炎 剤 と抗 菌 性 物 質 の 併 用 に お け る有
効 性 に つ い て 臨 床 面 か ら検 討 して い る。
& ROTH12)ら は細 菌 感 染 症 に よ る炎
こ とを報 告 し,CONNELL13)ら
3)
い る｡
わ れ わ れ は,こ れ ら併 用 投 与 に おけ る基 礎 面 に つ い て
各 種 の検 討 を 加 え,タ
シ リン,セ
ンデ リール と各 種 抗 生 物 質,ペ
フ ァ ロス ポ リン,リ フ ァン ピ シン,お
ル フ ァ剤 お よびPASの
ニ
よび サ
併 用 投 与 が これ ら薬 剤 の血 清 中
濃 度 を高 め る こ と,ま た 同 時 に 血 清 中濃 度 に 対応 して 組
織 内濃 度 も上 昇 が 認 め られ る こ とを 明 らか に した。 つ い
で こ の原 因 につ い て 検 討 を 加 え,タ
ン デ リー ル の 効 果 は
震:
ア ミ ノ 安 息 香 酸 類,化
学 の 領 城,増
33,生
化 学 領 域 に お け る 光 電 比 色 法 各 論1,
147∼ 149 (1958)
も感 染 性 外 傷炎 に タ ンデ
リー ル と抗 生 物 質 の 併 用 投 与 が 効果 的 で あ る と報 告 して
献
2)
る こ とを 報 告 して い る。
さ らにBARCZYK
文
MINORU NISHIDA,
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シ リンの 併 用 投 与 に よ りペ ニ シ リンの 血 清 中濃 度 が 高 ま
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考
1)
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were given alone.
This effect of Tanderil
may be assumed
to be caused by the lowered
renal clearance
attributable
to the inhibitory
effect
of
Tanderil
on the tubular
excretion.
of Tanderil,
while
no effect was
conditions.
This
phenomenon
also occurred
with
Butazolidin,
observed
with
indomethacin
and benzidamin
under
an analogue
the similar