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1 - Pmda 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
アログリセムカプセル 25mg に関する資料 本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任はシェリング・プラウ株式 会社に帰属するものであり、当該情報を適正使用以外の営利目的に利用するこ とはできません。 シェリング・プラウ株式会社 アログリセムカプセル 25mg 第1部 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 （5）起原又は発見の経緯及び開発の経緯 シェリング・プラウ株式会社 Diazoxide CTD 1.5 Origins and History of Discovery & Development 目 次 略語一覧表 ................................................................................................. 1.5.1 起原または発見の経緯及び開発の経緯 ............................................. 2 1.5.2 非臨床試験の経緯 ............................................................................ 4 1.5.3 臨床試験の経緯................................................................................ 4 1.5.4 効能・効果及び用法･用量 ................................................................ 5 1.5.5 参考文献 .......................................................................................... 5 i 1 Diazoxide CTD 1.5 Origins and History of Discovery & Development 略語一覧表 略号 ACTH 名称 副腎皮質刺激ホルモン(Adrenocorticotropic Hormone) 1 Diazoxide CTD 1.5 Origins and History of Discovery & Development 1.5.1 起原または発見の経緯及び開発の経緯 1.5.1.1 起原又は発見の経緯 高インスリン血性低血糖症は，主に新生児及び乳幼児に発症し，インスリンが過剰に産 生されるために低血糖を発症する疾患である．病型としては，持続性と新生児期に認めら れる一過性に分類される．持続性高インスリン血性低血糖症の一部は単一遺伝子病である ことが知られているものの，高インスリン血性低血糖症の成因は充分には解明されてはい ない 1 ) ． 高インスリン血性低血糖症は，発生頻度は低い（国内の年間発生患者数は約30例）が早 期に適切な治療が行われないと死亡又は高頻度に永続的な知能障害や運動障害を残す重篤 な救急疾患であり 2 , 3 ) ，診断から治療開始までの時間が予後を左右するとされている．ま た，治療により低血糖症が改善してその後，再燃を認めない場合は，一過性高インスリン 血性低血糖症の可能性を念頭に置いて，治療の中止を考慮できるが，それ以外では長期間 の治療が必要となる． 高インスリン血性低血糖症に有効と考えられる薬剤として，グルカゴン及びオクトレオ チドがあるが，いずれも注射製剤であり，長期的使用が好ましいといえるものでない． ジアゾキシドは，1960年に米国シェリング社（現米国シェリング・プラウ社）が開発し た経口投与可能なベンゾチアジアジン誘導体の1つで，臨床薬理試験及び動物を対象に実 施した薬理試験において，インスリン分泌を抑制し，その結果，血糖上昇作用を有するこ とが示された．このため，米国シェリング社は，高インスリン血性低血糖に対する適応取 得を目的とした本剤の開発を実施した． 本剤は経口剤であり，Nelson Textbook of Pediatrics等の教科書 4 , 5 , 6 ) 及び「日本小児内 分泌学会薬事委員会 高インスリン血性低血糖症の診断と治療ガイドライン」 1 ) （別添）で も高インスリン血性低血糖症の治療の第一選択薬とされており，高インスリン血性低血糖 症のうち長期に使用可能な唯一の薬剤と考えられる． 1.5.1.2 開発の経緯 1.5.1.2.1 海外での開発の経緯 ジアゾキシドは 1960 年米国シェリング社（現米国シェリング・プラウ社）によって合 成された．当初経口降圧剤として研究開発を開始したが，ジアゾキシド 400 mg/日を経口 投与した高血圧患者 2 名（30 才男性，60 才男性）において 4 週目に急性糖尿病がみられ たとのDolleryらの報告 7) （1962 年）及びジアゾキシドとチアジアジンとの併用投与（経 口）した正常イヌにおいて糖尿病がみられたとのWolffらの報告 8） （1963 年）により， ジアゾキシドの経口投与により，糖代謝阻害が起ることが証明された．1964 年Drash ら 9） は，各種治療法（ACTH，副腎皮質ホルモン，テストステロン，ヒト成長ホルモ ン）によってもほとんど改善を認めない小児ロイシン過敏性低血糖症（4 才男児）にジア ゾキシドの経口投与（1 回 4 mg/kg，1 日 3 回）を試みた結果，血糖上昇反応がみられ， 低血糖による発作は消失したと報告した． 以後，ジアゾキシドはロイシン過敏性低血糖症のみならず各種低血糖症の治療に用いら れるようになり，1967 年 1 月ジアゾキシドの有効性と安全性が“Diazoxide and the Treatment of Hypoglycemia”と題するシンポジウム（The New York Academy of Sciences 2 Diazoxide CTD 1.5 Origins and History of Discovery & Development 主催，ニューヨーク市）において検討された． 米国シェリング社は 19xx 年から臨床試験を行い，ジアゾキシドの有効性及び安全性が 確認されたことから，その成績をもってカプセル製剤を 1973 年 1 月 5 日，懸濁液剤を 1975 年 9 月 15 日 FDA に申請した．その後，両製剤共に 1976 年 5 月 28 日承認を取得し， プログリセム ® カプセル及びプログリセム ® 懸濁液として販売していた．現在は，IVAX 社（現 TEVA 社）に製造販売の権利を譲渡し，TEVA 社がプログリセム ® 懸濁液のみ販売 している． 1.5.1.2.2 国内での開発の経緯 国内においては，1968 年に小児科臨床医により米国シェリング社の関連会社であるエ ッセクス日本株式会社（現シェリング・プラウ株式会社）に小児低血糖症の治療を目的と したジアゾキシドカプセルの提供の依頼があった． ジアゾキシドカプセルは日本では未承認の薬剤であったが，当時小児低血糖症の治療に 適切な薬剤がないという事を考慮し，特別の監視下で使用するという条件で，ジアゾキシ ドカプセルを無償で提供する事とした． 1974 年 12 月日本小児科学会（会長:坂上正道），日本小児内分泌学研究会（会長:諏訪 珹三）及び日本小児代謝研究会（会長:荒川雅男）により厚生大臣あて「小児内分泌疾患 並びに代謝異常症の特殊治療薬に関する要望書」が提出され，それらの治療薬の 1 つにジ アゾキシドカプセルが含まれていた． その後，1978年に学会からの強い要望を受けジアゾキシドカプセルの承認申請を行った が，非臨床試験の追加データを求められたことを主な理由に，申請を取り下げた．このた め ， ジア ゾキ シ ドカ プセ ル は引 き続 き 代表 者（ 大 阪市 立大 学 名誉 教授 小 児 科 一 色 玄 ， 2001 年から国立成育医療センター 内分泌代謝科 田中 敏章）に無償で提供され，医師か ら申請があった患者に配布することで治療が行われてきた．しかし，このような状態が継 続するのは望ましくなく，1998 年から始まった厚生省医薬安全総合研究事業「小児薬物 療法における医薬品の適正使用の問題点の把握及び対策に関する研究（主任研究者 香川医 科大学 小児科 大西 鐘壽）」において，日本小児内分泌学会薬事委員会はジアゾキシドを 承認すべき最優先の薬剤とした． また，1995 年9 月から2000 年7 月までにジアゾキシドカプセルの治療経験がある施設 のうち，58 施設71 名（男性44 名，女性27 名）のジアゾキシドカプセルの有効性及び安 全性の調査結果が報告され 1 0 ) ，ジアゾキシドカプセルを投与した患者の血糖上昇に対する 主治医の評価では，87％（62名／71名）が有効と判定された． さらに，2005 年4 月に開催された第4 回未承認薬使用問題検討会議において検討された 結果，「国際的にもエビデンスが確立されており，国内においても個人輸入による本剤の 使用実績が学会によりとりまとめられていること等からみて，本剤を人に使用する際の安 全性は相当程度確認されているものと考えられる．従って，新たな臨床的懸念がない限り， 非臨床試験を追加すべき状況にはないと判断する．本剤に関する我が国での治験が早期に 開始されるよう検討すべきである」と結論された． このような各方面からの要請を受け，シェリング・プラウ株式会社は，国内において小 児の高インスリン血性低血糖症患者を対象とした臨床試験に着手するとともに，現有の資 3 Diazoxide CTD 1.5 Origins and History of Discovery & Development 料をまとめ，今回「高インスリン血性低血糖症」を効能・効果とする承認申請を行うこと とした． 国内臨床試験は，20xx年x月xx日治験届を提出し，試験を実施した．小児の高インスリ ン血性低血糖症患者にジアゾキシドを12週間投与した結果，血糖は高インスリン血性低血 糖症診断時に比して上昇し，忍容性は良好であった． 現在，国内で個人輸入によるジアゾキシドカプセルの治療を開始する新規患者は，毎年 20～35 名で，継続治療患者は約 200～250 名である． 1.5.2 非臨床試験の経緯 1.5.2.1 薬理試験 ジアゾキシドの血糖上昇作用に関する効力を裏付ける試験については，1960 年代に米 国シェリング社によって実施された．その後，現在までに多くのジアゾキシドの関連論文 が公表されていることから，改めて効力を裏付ける試験に関する情報を収集した．安全性 薬理試験については，19xx年以前に実施された． 1.5.2.2 薬物動態試験 ジアゾキシドの非臨床薬物動態に関する情報は2報の公表論文及びイヌの反復投与毒性 試験に付随して実施された薬物濃度測定試験に基づくものであり，それらの薬物動態試験 はすべて19xx 年以前に実施された． 1.5.2.3 毒性試験 ジアゾキシドの単回投与毒性試験，反復投与毒性試験及び生殖発生毒性試験については， すべて19xx 年以前に実施された．遺伝毒性試験については，2006 ～ 2007 年に「医薬品 の遺伝毒性試験に関するガイドライン」（平成11 年11 月1 日医薬審第1604 号）及び「医 薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準」（平成9 年3 月26 日厚生省令第21 号） に準拠して実施した． 1.5.3 臨床試験の経緯 1.5.3.1 国内臨床試験 国内で実施した臨床試験としては，第 II 相臨床試験の 1 試験であった．それ以外に， 国内 58 施設 71 例を対象としてアンケート調査が実施された．第Ⅱ相臨床試験を評価資 料として，アンケート調査結果は評価資料とした． 1.5.3.1.1 第Ⅱ相臨床試験（JPC-xx-339-21（I-P04930）） 小児の高インスリン血性低血糖症患者 23 例を対象として，3～15 mg/kg/日を 8 時間ま たは 12 時間ごとに 2～3 回に分割して経口投与したときの本剤の安全性を検討した．治 療期間は，治験薬投与開始前の検査日から治験薬投与開始後 12 週目までとした．主要評 価項目は，血糖について，高インスリン血性低血糖症の診断時に対する投与後の値を評価 した．その結果，血糖は高インスリン性低血糖症診断時に比して上昇し，忍容性は良好で あった． 4 Diazoxide CTD 1.5 Origins and History of Discovery & Development 1.5.3.1.2 国内アンケート調査 高インスリン血性低血糖症を対象として，1995 年 9 月から 2000 年 7 月までにジアゾキ シドの治療経験がある施設のうち，58 施設 71 名のジアゾキシドの有効性及び安全性を検 討した．その結果，本剤は小児の重篤な疾患である高インスリン血性低血糖症に対して第 一選択薬と考えられ，安全性も高い薬剤であると考えられた． 1.5.4 効能・効果及び用法･用量 効能又は効果（案）： 用法及び用量（案）： 高インスリン血性低血糖症 1 歳以上の幼小児及び成人： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 3～8 mg/kg を 2，3 回に 分割し，8 あるいは 12 時間ごとに経口投与する．ただし， 投与開始時は 1 日 3～5 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． 1 歳未満の乳児： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 8～15 mg/kg を 2，3 回に 分割し，8 あるいは 12 時間ごとに経口投与する．ただし， 投与開始時は 1 日 5～10 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． なお，いずれの場合も，血糖値に応じて適宜増減するが，1 日最大投与量は 20 mg/kg までとする． 1.5.5 参考文献 1) 長谷川奉延，田中敏章，神崎晋，杉原茂孝，横谷進，田中弘之，他．高インスリン血性 低血糖症の診断と治療ガイドライン．日本小児科学会雑誌 2006;110:1472-4. 2 ) Blattner RJ. Central nervous system damage and hypoglycemia. J Pediatr 1968 Jun;72:904-6. 3 ) Menni F, de Lonlay P, Sevin C, Touati G, Peigne C, Barbier V, et al. Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics 2001 Mar;107:476-9. 4) Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson. Nelson textbook of pediatrics. 17th ed. Philadelphia:Saunders;2004. 5 ) Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. New York:McGraw-Hill;2006. 6) Colin D. Rudolph, Abraham M. Rudolph, Margaret K. Hostetter, George Lister, Norman J. Siegel. Rudolph's pediatrics. 21st ed. New York:McGraw-Hill;2003. 7 ) Dollery CT, Pentecost BL, Samaan NA. Drug-induced diabetes. Lancet 1962 Oct 13; 2:735-7. 8) Wolff FW, Langdon RG, Ruebner BH, Hollander C, Skoglund RD. A NEW FORM OF EXPERIMENTAL DIABETES. Diabetes 1963 Jul-Aug;12:335-8. 9 ) Drash A, Wolff F. Drug therapy in leuisine-sensitive hypoglycemia. Metabolism 1964;13:487-92. 10) 田中 敏章，藤枝 憲二，横谷 進，西 美和，立花 克彦，長谷川 行洋，他．高インスリ ン 血 性 低 血 糖 症 に 対 す る diazoxide の 有 効 性 と 安 全 性 ． 日 本 小 児 科 学 会 雑 誌 2003;107:29-34. 5 1∼14 アログリセムカプセル 25mg 第1部 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 （7）同種同効品一覧 シェリング・プラウ株式会社 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 国内では，高インスリン血性低血糖症に対する治療薬として適応を取得している薬剤は なく，ジアゾキシドの同種同効品に該当する薬剤は存在しない．このため，高インスリン 血性低血糖症に対する治療薬として，使用されている酢酸オクトレオチド，グルカゴンを 選び表 1.7-1，表 1.7-2 に示した． 酢酸オクトレオチドに関しては，高インスリン血性低血糖症の持続する低血糖の第二選 択薬として使用されている．グルカゴンに関しては，低血糖時の救急処置として既に承認 され，主に高インスリン血性低血糖症患者の緊急治療として使用されている． 1 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（1 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 承 認 年 月 日 － 再審査年月日 － 規 制 区 分 － 化 学 構 造 式 剤 型 ・ 含 量 アログリセムカプセル 25mg： 硬カプセル剤・ジアゾキシド 25 mg（1 カ プセル中） 効 能 ・ 効 果 高インスリン血性低血糖症 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ （1） 本 剤 の 適 用 に あ た っ て は ， 日 本 小 児 内分泌学会の診断と治療ガイドライン等を 参考に，高インスリン血性低血糖症との診 断が確定している患者を対象とすること． （2） 重 症 低 血 糖 に よ っ て 引 き 起 こ さ れ る 中枢神経症状に対する有効性は認められて いない． 2 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（2 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 用 法 ・ 用 量 1 歳以上の幼小児及び成人： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 3～8 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 あるいは 12 時間ご とに経口投与する．ただし，投与開始時は 1 日 3 ～ 5 mg/kg を 2 ， 3 回 に 分 割 投 与 す る． 1 歳未満の乳児： 通 常 ， ジ ア ゾ キ シ ド と し て 1 日 8 ～ 15 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 あるいは 12 時間ごとに経口投与する．ただし，投与開 始時は 1 日 5～10 mg/kg を 2，3 回に分割投 与する． 3 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（3 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 なお，いずれの場合も，血糖値に応じて適 宜増減するが，1 日最大投与量は 20 mg/kg までとする． ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ （1） 本 剤 に よ る 治 療 を 開 始 す る 際 に は ， 患者の状態が十分に安定するまで，臨床 反応及び血糖値を慎重にモニタリングす ること．通常は投与開始後数日で安定す る． （2） 本 剤 の 用 量 は ， 患 者 の 低 血 糖 状 態 の 重症度，血糖値及び臨床反応に基づき， 最も少ない用量で効果が認められるよ う，個別に調整すること． （3） 乳 幼 児 に お い て は ， 正 確 な 用 量 を 投 与するよう特に注意すること． （4） 腎 障 害 患 者 で は ， 本 剤 の 血 漿 中 半 減 期が延長する可能性があるので，投与量 の減量を考慮すること．（「慎重投 与」，「重要な基本的注意」，【薬物動 態】の項参照） （5） 2 ～3 週 間 治 療 を続 けても効果が認め られない場合には，投与を中止するこ と． （6） 本 剤 に よ る 治 療 に よ り 低 血 糖 症 が 改 善し，その後再燃を認めない場合は，一 過性高インスリン血性低血糖症の可能性 があるので，本剤による治療の中止を考 慮すること． 禁 忌 本剤 の 成 分又 はチ ア ジ ド系 利尿 剤 に 対し て （ 次 の 患 者 に 過敏症の既往のある患者 は投与しない こ と ） 使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 （ 次 の 患 者 に は 慎 重 に 投 与 す る こと） (1) 心 予 備 能 が低 下 し てい る患 者 ［ うっ 血 性心不全があらわれることがある］ (2) 高 尿 酸 血 症・ 痛 風 又は その 既 往 歴の あ る患者［血中尿酸値の上昇により症状 が悪化するおそれがある］ (3) 腎 障 害 の ある 患 者 ［副 作用 が 強 くあ ら われるおそれがある］［「用法・用量 に関連する使用上の注意」，「重要な 基本的注意」，【薬物動態】の項参 照］ 2.重要な基本的注意 (1) 本 剤 を 長 期 的 に 投 与 す る 場 合 は ， 血 糖，尿糖及び尿ケトン値を定期的に検 査すること． (2) 本 剤 は 抗 利尿 作 用 があ るの で ， 腎障 害 患者では，血清電解質をモニタリング 4 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（4 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 すること［「用法・用量に関連する使 用上の注意」，「慎重投与」，【薬物 動態】の項参照］． (3) 血 小 板 減 少等 の 報 告が ある の で ，本 剤 を投与する場合は，造血系に及ぼす影 響に留意すること． 3.相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 フェニトイン チアジド系利 尿剤 トリクロル メチアジ ド，ヒドロ クロロチア ジド等 ループ利尿剤 フロセミド等 インスリン トルブタミド α遮断薬 ノルエピネフ リン 血圧降下剤 臨床症状・ 措置方法 フェニトイン の痙攣抑制効 果を減弱させ るとの報告が あるので，併 用する場合は フェニトイン の血中濃度を 測定し，適宜 増減するこ と． 本剤の血糖上 昇作用及び血 中尿酸上昇作 用が増強する おそれがあ る． 本剤の血糖上 昇作用が減弱 することがあ る． 本剤の血糖上 昇作用が減弱 することがあ る． 降圧剤の降圧 作用が増強す ることがあ る． 機序・ 危険因子 機序不明． 機序は明確で はないが，チ アジド系利尿 剤によるカリ ウム喪失によ り膵臓のβ細 胞のインスリ ン放出が低下 すると考えら れている．ま た，これらの 薬剤は尿酸排 泄抑制作用を 有する． これらの薬剤 は血糖降下作 用を有する． 機序不明． 本剤は血圧降 下作用を有す る． 4.副作用 本剤は副作用発現頻度が明確となる試験 を実施していない． なお，15 歳 以下の高インスリン血性低血 糖症患者を対象とした国内臨床試験にお いて，23 例中 2 例に副作用 注 2 ） が認めら れた．副作用の内訳は，嘔吐，不快感， 血小板増多各 1 件であった（承認時）． 注 2）本臨床試験の全例が臨床試験開始 5 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（5 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 前から本剤の治療を受けていた患者であ るが，臨床試験開始後に発現した副作用 のみを集計している． (1)重大な副作用 1)重篤な体液貯留，うっ血性心不全 （頻度不明） 注 3 ） ：重篤なナトリウ ム貯留，体液貯留及びうっ血性心不 全があらわれることがあるので，観 察を十分に行い，異常が認められた 場合には投与を中止し，利尿剤を投 与するなど，適切な処置を行うこ と. 2)ケトアシドーシス，高浸透圧性昏睡 （頻度不明） 注 3 ） ：ケトアシドーシ ス及び高浸透圧性昏睡があらわれる ことがあるので，観察を十分に行 い，異常が認められた場合には，投 与を中止するなど，適切な処置を行 うこと.また，高血糖，尿糖等の異 常が認められた場合は減量するこ と． 3)急性膵炎，膵壊死（頻度不明） 注 3） ：急性膵炎，膵壊死があらわれる ことがあるので，観察を十分に行 い，腹痛，血清アミラーゼ値の上昇 等が認められた場合には投与を中止 し，適切な処置を行うこと. 注 3）外国での市販後等の報告であり 頻度不明． (2)その他の副作用 次のような副作用が認められた場合に は，必要に応じ，減量，投与中止等の 適切な処置を行うこと． 全身症状 精神神経系 血液 肝臓 腎臓 循環器 消化器 皮膚 神経・筋 眼 その他 頻度不明 発熱，倦怠感 頭痛，不安，めまい，不眠 血小板減少，好中球減少，好酸 球増多，ヘモグロビン減少，ヘ マトクリット減少，出血傾向， リンパ節症 AST(GOT）上昇，Al-P 上昇 BUN 上昇，クレアチニンクリア ランス低下，ネフローゼ症候 群，尿量減少，血尿，アルブミ ン尿 頻脈，動悸，低血圧，高血圧， 胸痛 食欲不振，悪心，嘔吐，腹痛， イレウス，下痢，味覚消失 男性型多毛症，発疹，そう痒， 皮膚カンジタ症，脱毛 脱力，多発性神経炎，錯感覚， 錐体外路症状 白内障，結膜下出血，視覚異 常，霧視，複視，流涙 尿酸増加，IgG 減少，単純疱 6 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（6 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 疹，骨年齢促進，痛風，乳汁漏 出，乳房腫瘤増大 5.高齢者への投与 患者の状態を観察しながら慎重に投与す ること．〔一般に高齢者では生理機能が 低下している．〕 6.妊婦，産婦，授乳婦等への投与 （1） 妊 婦 又 は 妊 娠 し て い る 可 能 性 の あ る婦人には，治療上の有益性が危険性 を上回ると判断される場合にのみ投与 すること．［妊娠中の投与に関する安 全性は確立していない．動物実験（ラ ット及びウサギ）で，分娩遅延，吸収 胚数の増加及び奇形が報告されてい る．また，動物実験において本剤が胎 盤を通過し，胎児の膵臓β細胞で変性 を認めたとの報告がある。］ （2） 授 乳 中 の 婦 人 に は ， 投 与 を 避 け る ことが望ましい．やむを得ず投与する 場合は，授乳を避けさせること．［乳 汁中への移行については不明であ る．］ 7.過量投与 徴候，症状： 過量投与により，ケトアシドーシスを伴 う顕著な高血糖があらわれることがあ る． 処置： 速やかにインスリン製剤を投与するとと もに，体液電解質バランスの回復を図る こと．本剤の半減期が長いため，過量投 与時の症状は，血糖値が正常範囲内で安 定するまで観察が必要である．腹膜透析 や血液透析により，本剤の血中濃度が低 下したとの報告がある． 8.適用上の注意 薬剤交付時 PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出 して服用するよう指導すること．［PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部が食道 粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦 隔洞炎等の重篤な合併症を併発すること が報告されている．］ 7 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（7 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 8 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-1 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（8 of 8） グルカゴン（遺伝子組換え） 一 般 的 名 称 ジアゾキシド 販 売 名 アログリセム ® カプセル 25mg 会 社 名 シェリング・プラウ株式会社 出 典 添付文書（案）：2008 年 2 月作成 9 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-2 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（1 of 5） 一 般 的 名 称 酢酸オクトレオチド 販 売 名 会 社 名 承 認 年 月 日 再審査年月日 規 制 区 分 化 学 構 造 式 剤 型 ・ 含 量 効 能 ・ 効 果 用 法 ・ 用 量 10 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-2 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（2 of 5） 一 般 的 名 称 酢酸オクトレオチド 販 売 名 会 社 名 禁 忌 （次の患者に は投与しない こと） 使用上の注意 11 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-2 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（3 of 5） 一 般 的 名 称 酢酸オクトレオチド 販 売 名 会 社 名 12 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-2 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（4 of 5） 一 般 的 名 称 酢酸オクトレオチド 販 売 名 会 社 名 13 Diazoxide CTD 1.7 Listing of Similar Drugs 表 1.7-2 同種同効品一覧表（酢酸オクトレオチド注射液）（5 of 5） 一 般 的 名 称 酢酸オクトレオチド 販 売 名 会 出 社 名 典 14 1.8 1.8 添付文書（案） 1.8.1. 添付文書（案） ＊ 最新の添付文書を参照すること 添付文書（案） 添付文書（案） 2008 年 2 月作成 日本標準商品分類番号 ＜規制区分処方せん医薬品注 1)＞ 高インスリン血性低血糖症治療剤 貯 法： 室温保存 使用期限： 外箱等に記載 アログリセム ®カプセル 25mg 承認番号 Aroglycem ®Capsules 25mg 薬価収載 ジアゾキシドカプセル 販売開始 シェリング・プラウ 国際誕生 （6） 本剤による治療により低血糖症が改善し，その後再燃を認めな い場合は，一過性高インスリン血性低血糖症の可能性があるの で，本剤による治療の中止を考慮すること． 【禁忌(次の患者には投与しないこと)】 本剤の成分又はチアジド系利尿剤に対して過敏症の既往のある患者 【使用上の注意】 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 心予備能が低下している患者［うっ血性心不全があらわれることがあ る］ 注 1）注意―医師等の処方せんにより使用すること 【組成･性状】 1．組成 1 カプセル中の含有量 成分名 有効成分 添加物 ジアゾキシド 25mg 乳糖水和物，ステアリン酸マグネシウム (2) 高尿酸血症・痛風又はその既往歴のある患者［血中尿酸値の上昇 により症状が悪化するおそれがある］ (3) 腎障害のある患者［副作用が強くあらわれるおそれがある］［「用法・ 用量に関連する使用上の注意」，「重要な基本的注意」，【薬物動 態】の項参照］ 2．性状 剤形 色 年 月 キャップ・ボディ 内容物 外形・大きさ 識別コード 硬カプセル剤 無色透明 白色の粉末 2．重要な基本的注意 (1) 本剤を長期的に投与する場合は，血糖，尿糖及び尿ケトン値を定期 的に検査すること． (2) 本剤は抗利尿作用があるので，腎障害患者では，血清電解質をモ ニタリングすること［「用法・用量に関連する使用上の注意」，「慎重投 与」，【薬物動態】の項参照］． (3) 血小板減少等の報告があるので，本剤を投与する場合は，造血系に 及ぼす影響に留意すること． 号数：3 号 951（PTP シート） 【効能・効果】 高インスリン血性低血糖症 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ （1） 本剤の適用にあたっては，日本小児内分泌学会の診断と治療ガイ ドライン等を参考に，高インスリン血性低血糖症との診断が確定して いる患者を対象とすること． （2） 重症低血糖によって引き起こされる中枢神経症状に対する有効性 は認められていない． 【用法・用量】 1 歳以上の幼小児及び成人： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 3～8 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 あるい は 12 時間ごとに経口投与する．ただし，投与開始時は 1 日 3～5 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． 1 歳未満の乳児： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 8～15 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 あるい は 12 時間ごとに経口投与する．ただし，投与開始時は 1 日 5～10 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． 3．相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 フェニトインの痙攣抑 制効果を減弱させると の報告があるので，併 フェニトイン 用する場合はフェニト インの血中濃度を測 定し，適宜増減するこ と． チアジド系利尿剤 トリクロルメチア ジド，ヒドロクロ ロチアジド等 ループ利尿剤 フロセミド等 なお，いずれの場合も，血糖値に応じて適宜増減するが，1 日最大投与 量は 20 mg/kg までとする． ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ （1） 本剤による治療の開始にあたっては患者を臨床的に注意深く観 察し，投与開始後は患者の状態が十分に安定するまで，臨床症 状及び血糖値を慎重にモニタリングすること．通常は投与開始後 数日で安定する． （2） 本剤の用量は，患者の低血糖状態の重症度，血糖値及び臨床 症状に基づき，最も少ない用量で効果が認められるよう，個別に 調整すること． （3） 乳幼児においては，正確な用量を投与するよう特に注意するこ と． （4） 腎障害患者では，本剤の血漿中半減期が延長する可能性があ るので，投与量の減量を考慮すること．（「慎重投与」，「重要な基 本的注意」，【薬物動態】の項参照） （5） 2～3 週間治療を続けても効果が認められない場合には，投与を 中止すること． インスリン トルブタミド α 遮断薬 ノルアドレナリン 血圧降下剤 本剤の血糖上昇作用 及び血中尿酸上昇作 用が増強するおそれ がある． 本剤の血糖上昇作用 が減弱することがあ る． 本剤の血糖上昇作用 が減弱することがあ る． 降圧剤の降圧作用が 増強することがある． 機序・危険因子 機序不明． 機序は明確ではないが， チアジド系利尿剤による カリウム喪失により膵臓 の β 細胞のインスリン放 出が低下すると考えられ ている．また，これらの薬 剤は尿酸排泄抑制作用 を有する． これらの薬剤は血糖降 下作用を有する． 機序不明． 本剤は血圧降下作用を 有する． 4．副作用 本剤は副作用発現頻度が明確となる試験を実施していない． なお，15歳以下の高インスリン血性低血糖症患者を対象とした国内臨 床試験において，23例中2例に副作用注2）が認められた．副作用の内 (1) 訳は，嘔吐，不快感，血小板増多各1件であった（承認時）． 注 2）本臨床試験の全例が臨床試験開始前から本剤の治療を受けて いた患者であるが，臨床試験開始後に発現した副作用のみを 集計している． （1）重大な副作用 1）重篤な体液貯留，うっ血性心不全（頻度不明）注 3）：重篤なナトリ ウム貯留，体液貯留及びうっ血性心不全があらわれることがある ので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止 し，利尿剤を投与するなど，適切な処置を行うこと. 2）ケトアシドーシス，高浸透圧性昏睡 （頻度不明）注 3）：ケトアシ ドーシス及び高浸透圧性昏睡があらわれることがあるので，観察 を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど， 適切な処置を行うこと.また，高血糖，尿糖等の異常が認められた 場合は減量すること． 3）急性膵炎，膵壊死（頻度不明）注 3）：急性膵炎，膵壊死があらわれ ることがあるので，観察を十分に行い，腹痛，血清アミラーゼ値 の上昇等が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行う こと. 注 3）外国での市販後等の報告であり頻度不明． （2）その他の副作用 次のような副作用が認められた場合には，必要に応じ，減量，投与中止 等の適切な処置を行うこと． 頻度不明 全身症状 発熱，倦怠感 精神神経系 頭痛，不安，めまい，不眠 血小板減少，好中球減少，好酸球増多，ヘモグロビ 血液 ン減少，ヘマトクリット減少，出血傾向，リンパ節 症 肝臓 AST(GOT）上昇，Al-P 上昇 BUN 上昇，クレアチニンクリアランス低下，ネフロ 腎臓 ーゼ症候群，尿量減少，血尿，アルブミン尿 循環器 頻脈，動悸，低血圧，高血圧，胸痛 食欲不振，悪心，嘔吐，腹痛，イレウス，下痢，味 消化器 覚消失 男性型多毛症，発疹，そう痒，皮膚カンジタ症，脱 皮膚 毛 神経・筋 脱力，多発性神経炎，錯感覚，錐体外路症状 眼 白内障，結膜下出血，視覚異常，霧視，複視，流涙 尿酸増加，IgG 減少，単純疱疹，骨年齢促進，痛風， その他 乳汁漏出，乳房腫瘤増大 【薬物動態】 健康成人男性（4 例）に単回経口投与したときの tmax は 3～6 時間，消失 半減期は 23～36 時間であり，小児低血糖症患者（4 例，4 箇月齢～6 歳） に長期経口投与したときの消失半減期は 9.5～24 時間であった 1，2)． 本薬及び代謝物のヒトにおける主排泄経路は尿中排泄である 1)． 腎障害患者では，半減期が延長する可能性がある． 血漿蛋白結合率：90%～93%（成人），85%～90%（新生児臍帯血）1,2,3)． 【臨床成績】 １.臨床試験 4) 15 歳以下の小児の高インスリン血性低血糖症 23 例を対象とした国内 臨床試験において，診断時の血糖値の平均値は 36.8 mg/dL であった が，ジアゾキシドカプセル投与により，試験期間中の平均値は 88.3～ 93.6 mg/dL（血糖値の正常値：70～110 mg/dL）の範囲に上昇し，ほぼ 一定の値で推移した． ２．その他（アンケートによる調査結果：参考）5) 国内 58 施設 71 例（男性 44 例，女性 27 例）の本剤の有効性及び安 全性の調査結果が報告された． （1）有効性 血糖値（平均）は治療開始 1 ヵ月後に正常値である約 80 mg/dL に上 昇し，その後 5 年間同程度の値で推移した．血糖上昇に対する主治 医の評価は，87%（62 例/71 例）が有効であった． （2）安全性 有害事象は 36 例に認められ，その内訳は多毛が 28 例，肝機能障害 が 3 例，悪心が 2 例，乳房腫大が 2 例，眼瞼浮腫・体液貯留が 2 例， 倦怠感，めまい，発疹，貧血，高血糖，哺乳障害，低ナトリウム血症， 血小板減少，高尿酸血症及び尿検査異常が各 1 例認められた．有害 事象のために治療を中断した患者はいなかった． 5．高齢者への投与 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること．〔一般に高齢者では 生理機能が低下している．〕 6．妊婦，産婦，授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が 危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること．［妊娠中の 投与に関する安全性は確立していない．動物実験（ラット及びウサ ギ）で，分娩遅延，吸収胚数の増加及び奇形が報告されている．ま た，動物実験において本剤が胎盤を通過し，胎児の膵臓β細胞で 変性を認めたとの報告がある．］ （2） 授乳中の婦人には，投与を避けることが望ましい．やむを得ず投与 する場合は，授乳を避けさせること．［乳汁中への移行については不 明である．］ 7．過量投与 徴候，症状： 過量投与により，ケトアシドーシスを伴う顕著な高血糖があらわれるこ とがある． 処置： 速やかにインスリン製剤を投与するとともに，体液電解質バランスの回 復を図ること．本剤の半減期が長いため，過量投与時の症状は，血糖 値が正常範囲内で安定するまで観察が必要である．腹膜透析や血液 透析により，本剤の血中濃度が低下したとの報告がある． 8．適用上の注意 薬剤交付時 PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること． [PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には 穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告さ れている．] (2) 【薬効薬理】 1. 血糖上昇作用 6，７) ジアゾキシドはラット又はイヌにおいて経口又は静脈内投与により血 糖上昇作用を示した（in vivo）． 2. 作用機序 8～14) ジアゾキシドはマウス膵島細胞及びラット摘出膵臓標本からのグルコ ース誘導インスリン分泌を抑制した（in vitro）．また，ラット及びイヌにお いて静脈内投与により血中インスリン値を低下させた（in vivo）．ジアゾ キシドは膵島細胞の細胞膜 ATP 感受性 K+チャネルを活性化させるこ とによりインスリン分泌を抑制すると考えられた．ジアゾキシドはラット又 はイヌにおいて静脈内投与により血管平滑筋の弛緩作用に基づくと 考えられる血圧低下作用を示し，副腎からのカテコラミンの遊離を誘 導した（in vivo）．これらの結果から，ジアゾキシドの血糖上昇作用は 主に膵島 β 細胞からのインスリン分泌抑制作用に基づくと考えられ，カ テコラミンによる血糖上昇作用（肝グリコーゲン分解，糖新生等）も一 部寄与するものと推察された． 【有効成分に関する理化学的知見】 一般名： ジアゾキシド（Diazoxide） （JAN） 化学名： 7-Chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide 化学構造式： 分子式： C8H7ClN2O2S 分子量： 230.67 性 状： 白色の結晶性の粉末である． アルカリ溶液に極めて溶けやすく，N,N-ジメチルホルムアミドに溶けやす く，水にほとんど溶けない． 【承認条件】 国内での治験症例が極めて限られていることから，製造販売後，一定数 の症例に係るデータが集積されるまでの間は，全症例を対象に使用成績 調査を実施することにより，本剤使用患者の背景情報を把握するとともに， 本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し，本剤の適正 使用に必要な措置を講じること． 【包 装】 アログリセム®カプセル 25mg：100 カプセル（PTP20 カプセル×5） 【主要文献及び文献請求先】 <主要文献> 1) Pruitt AW., et al.:J Pharmacol Exp Ther., 188, 248 (1974) 2) Pruitt AW., et al.:Clin Pharmacol Ther, 14, 73 (1973) 3) Pruitt AW., et al.:Europ J Clin Pharmacol, 4, 59 (1971) 4) 社内資料（第II相臨床試験） 5) 田中 敏章 ほか ：日本小児科学会雑誌, 107，29 (2003) 6) Kvam DC., et al.：Diabetes, 13, 639 (1964) 7) Sanbar SS：Metabolism, 16, 259 (1967) 8) Panten U., et al.：Biochem Pharmacol, 38, 1217 (1989) 9) Loubatières A., et al.：Ann N Y Acad Sci, 150, 226 (1968) 10) Jansson L., et al.：Diabetes, 52, 2043 (2003) 11) Seltzer HS., et al.：Ann N Y Acad Sci, 150, 309 (1968). 12) Henquin JC., et al.：Biochem Pharmacol, 31, 1407 (1982) 13) Gilon P., et al.：J Biol Chem, 267, 20713 (1992) 14) Mariot P., et al.：Diabetes, 47, 365 (1998) <文献請求先> シェリング･プラウ株式会社 医薬情報室 〒163-1033東京都新宿区西新宿3-7-1 電話：03-6901-1284 Fax：03-6901-1288 ®：登録商標 本剤は新医薬品であるため，厚生労働省告示第 99 号（平成 14 年 3 月 18 日付）に基づき平成●年●月末日までは，1 回 14 日分を限度と して投薬すること． 製造販売元 シェリング･プラウ株式会社 〒541-0046 大阪市中央区平野町2-3-7 (3) アログリセムカプセル 25mg 第1部 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 （8）②効能・効果，用法・用量及び使用上 の注意（案）及びその設定根拠 シェリング・プラウ株式会社 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 目 次 1.8.2.1 効能・効果（案）及びその設定根拠 ................................................................ 1 1.8.2.1.1 効能・効果（案） ............................................................................................. 1 1.8.2.1.2 設定根拠 ............................................................................................................. 1 1.8.2.2 用法・用量（案）及びその設定根拠 ................................................................ 3 1.8.2.2.1 用法・用量（案） ............................................................................................. 3 1.8.2.2.2 設定根拠 ............................................................................................................. 3 1.8.2.3 使用上の注意（案）及びその設定根拠 ............................................................ 6 1.8.2.3.1 禁忌（次の患者には投与しないこと） ......................................................... 6 1.8.2.3.2 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） ......................................... 6 1.8.2.3.3 重要な基本的注意 ............................................................................................. 6 1.8.2.3.4 相互作用 ............................................................................................................. 7 1.8.2.3.5 副作用 ................................................................................................................ 7 1.8.2.3.6 高齢者への投与 ................................................................................................. 8 1.8.2.3.7 妊婦，産婦，助産婦等への投与 ..................................................................... 9 1.8.2.3.8 小児等への投与 ................................................................................................. 9 1.8.2.3.9 過量投与 ............................................................................................................. 9 1.8.2.3.10 適用上の注意 ................................................................................................. 10 1.8.2.4 参考文献 ............................................................................................................. 11 i Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 1.8.2.1 効能・効果（案）及びその設定根拠 1.8.2.1.1 効能・効果（案） 高インスリン血性低血糖症 ＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ （1） 本剤の適用にあたっては，日本小児内分泌学会の診断と治療ガイドライン等を参考 に，高インスリン血性低血糖症との診断が確定している患者を対象とすること． （2） 重症低血糖によって引き起こされる中枢神経症状に対する有効性は認められていな い． 1.8.2.1.2 設定根拠 1.8.2.1.2.1 効能効果（案）に関する設定根拠 ジアゾキシドの薬理作用として，ラット又はイヌを用いて実施された経口又は静脈内投 与試験により血糖上昇作用が認められている（in vivo） 1 , 2 ) ．その作用機序に対しても動 物試験が行われ，「1）マウス膵島細胞及びラット摘出膵臓標本からのグルコース誘導イ ンスリン分泌抑制（in vitro）」，「2）ラット及びイヌにおいて静脈内投与により血中イ ンスリン値の低下（in vivo）」が認められ，ジアゾキシドは膵島細胞の細胞膜ATP感受性 K + チャネルを活性化させることによりインスリン分泌抑制作用を示すと考えられる．ま た，ジアゾキシドはラット又はイヌを用いて実施された静脈内投与試験により血管平滑筋 の弛緩作用に基づくと考えられる血圧低下作用を示し，副腎からのカテコラミンの遊離を 誘導した（in vivo）．これらの結果から，ジアゾキシドの血糖上昇作用は主に膵島β細胞 からのインスリン分泌抑制作用に基づくと考えられ，カテコラミンによる血糖上昇作用 （肝グリコーゲン分解，糖新生等）も一部寄与するものと推察される 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9) ． ジアゾキシドの臨床データとしては，国内で実施された第Ⅱ相臨床試験（JPC-xx-33921（I-P04930）） 1 0 ) 及びアンケート調査 11) の結果がある．第Ⅱ相臨床試験は，小児の高 インスリン血性低血糖症患者 23 例を対象として，3～15 mg/kg/日を 8 時間または 12 時間 ごとに 2～3 回に分割して経口投与した．治療期間は，治験薬投与開始前の検査日から治 験薬投与開始後 12 週目までとした．有効性の結果として，診断時の血糖値の平均値は 36.8 mg/dLであったが，ジアゾキシドカプセル投与により，試験期間中の平均値は 88.3～93.6 mg/dL（血糖値の正常値：70～110 mg/dL）の範囲に上昇した．安全性については，すべての 有害事象は軽度または中等度で，治験薬の投与の中止，減量または休薬が必要な有害事象 は認められなかった． アンケート調査は，本剤が国内で未承認ではあるものの，1968 年から代表者（大阪市 立大学名誉教授 小児科 一色 玄，2001 年から国立成育医療センター 内分泌代謝科 田中 敏章）に無償で提供され，医師から申請があった高インスリン血性低血糖症の患者に配布 することで治療が行われている．その中で，1995 年 9 月から 2000 年 7 月までにジアゾ キシドの治療経験がある施設のうち，58 施設 71 名（男性 44 名，女性 27 名）で，本剤の 有効性及び安全性の調査結果が報告されている．有効性の結果として，血糖値（平均）は 治療開始 1 ヵ月後に正常値である約 80 mg/dL に上昇した．血糖上昇に対する主治医の評 価については，87%（62 名/71 名）が有効であった．安全性については，有害事象のため 1 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” に治療を中断した患者はいなかった． ジアゾキシドは，高インスリン血性低血糖症に対し，長期的に用いられる唯一の薬剤で あり，Nelson Textbook of Pediatrics等の教科書 12, 13, 14) にも第一選択薬として認められ ている．また，外科的処置（膵切除）について，Nelson Textbook of Pediatricsで，ジア ゾキシドの効果が不良と考えられる常染色体劣性型であっても，外科的処置は内科的処置 で効果がない場合に実施することを推奨している．さらに，一部の小児では，高インスリ ン血性低血糖症が自然消退するため，外科的処置を行うことなく継続して長時間内科的治 療を施すことが可能であれば，それだけの価値があると記載されている． 「日本小児内分泌学会薬事委員会 ン」 15) 高インスリン血性低血糖症の診断と治療ガイドライ においても，ジアゾキシドは高インスリン血性低血糖症と診断された患者に対す る第一選択的治療として推奨されている（表 1.8.2-1 参照）．また，外科的治療について， 内科的治療に抵抗する高インスリン血性低血糖症が適応になると述べている．診断方法に ついても上記ガイドラインで述べられており（表 1.8.2-2 参照），低血糖時の同時採血検 体の検査（critical sample）値に基づき，インスリン分泌を直接的及び間接的に評価する． 具体的には，以下の 1～3 のうちいずれか一つ以上を認めた場合に高インスリン血性低血 糖症と診断可能であり，それ以上の検査・診断は必要としていない． 1．インスリン分泌の直接的指標である血中インスリンが 2～5μIU/mL より高値 2．インスリン分泌の間接的指標である遊離脂肪酸が 1.5mmol/L より低値 3．インスリン分泌の間接的指標である β ヒドロキシ酪酸が 2.0 mmol/L より低値 以上，ジアゾシキドは薬理作用及び臨床データからみても，高インスリン血性低血糖症 の治療薬として十分に有用性が期待できる薬剤である．また，本疾患は，早期に適切な治 療が行われないと死亡又は高頻度に永続的な知能障害や運動障害を残す重篤な救急疾患で あること，ガイドラインに基づく実地医療での治療及び診断方法を鑑みても，高インスリ ン血性低血糖症と診断された患者に対して本剤の使用を可能にすることが適切であると考 えられる．このことから，本剤の推奨する効能・効果は妥当と考え，冒頭に記載したとお りとした． 表1.8.2-1 高インスリン血性低血糖症の治療 インスリン過剰分泌に対する治療 第一選択 ジアゾキシド 1歳未満8～15mg/㎏/日，分2～3 1歳以上3～8mg/㎏/日， 分2～3 第二選択 オクトレオチド2～5μg/㎏/日 皮下注射，分3～4（あるいは持続皮下注射） 第三選択 外科的治療 2 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 表1.8.2-2 高インスリン血性低血糖症の診断 低血糖時における検査（critical sample） インスリン ＞2～5μIU/mL 遊離脂肪酸 ＜1.5 mmol/L βヒドロキシ酪酸 ＜2.0 mmol/L 1.8.2.1.2.2 「効能・効果に関連する使用上の注意」に関する設定根拠 上記の薬理作用及び臨床データから，ジアゾキシドによる十分な血糖上昇作用は高インス リン血性低血糖症以外の低血糖患者では期待できないこと，また，本剤は高インスリン血 性低血糖症による脳症の発症を予防するが，直接中枢神経系を賦活することはないと考え られることから設定した． 1.8.2.2 用法・用量（案）及びその設定根拠 1.8.2.2.1 用法・用量（案） 1 歳以上の幼小児及び成人： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 3～8 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 あるいは 12 時間ごと に経口投与する．ただし，投与開始時は 1 日 3～5 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． 1 歳未満の乳児： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 8～15 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 あるいは 12 時間ごと に経口投与する．ただし，投与開始時は 1 日 5～10 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． なお，いずれの場合も，血糖値に応じて適宜増減するが，1 日最大投与量は 20 mg/kg ま でとする． ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ （1）本 剤に よる治 療の 開始に あた っては 患者 を臨床 的に 注意深 く観 察し， 投与 開始 後 は患 者の状 態が 十分に 安定 するま で， 臨床症 状及 び血糖 値を 慎重に モニ タリ ングすること．通常は投与開始後数日で安定する． （2） 本 剤の 用量は ，患 者の低 血糖 状態の 重症 度，血 糖値 及び臨 床症 状に基 づき ，最 も少ない用量で効果が認められるよう，個別に調整すること． （3）乳幼児においては，正確な用量を投与するよう特に注意すること． （4）腎 障害 患者で は， 本剤の 血漿 中半減 期が 延長す る可 能性が ある ので， 投与 量の 減量を考慮すること． （5）2～3 週間治療を続けても効果が認められない場合には，投与を中止すること． （6）本 剤に よる治 療に より低 血糖 症が改 善し ，その 後再 燃を認 めな い場合 は， 一過 性 高イ ンスリ ン血 性低血 糖症 の可能 性が あるの で， 本剤に よる 治療の 中止 を考 慮すること． 1.8.2.2.2 設定根拠 (1) 通常用量及び開始用量における設定根拠 「日本小児内分泌学会薬事委員会 ライン」 15) 高インスリン血性低血糖症の診断と治療ガイド で，ジアゾキシドの高インスリン血性低血糖症に対する通常用量，開始用 量がそれぞれ示されている．それによると，1歳未満の開始用量は5～10mg/kg/日，通 3 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 常用量は8～15mg/kg/日である．1歳以上の開始用量は3～5mg/kg/日，通常用量は3～ 8mg/kg/日である．また，上記用量は国内で実施された第Ⅱ相臨床試験（JPC-xx-33921（ I-P04930）） 1 0 ) 及 びジア ゾキ シドの 無償 提供を 受け た患者 を対 象に実 施さ れた アンケート調査（1995年9月～2000年7月） 11 ) からも妥当なものといえる． 国内の臨床試験に参加した23 名（1 歳未満の症例番号08-03 は開始用量不明）の各 被験者について，ジアゾキシドの投与後に最低血糖値が上記ガイドラインの乳幼児以 降小児の「低血糖疑い例診断基準血糖値」である45 mg/dLを最初に超えた用量を1 歳 未満及び1 歳以上の被験者に区分し，以下の表に示した． 用量（mg/kg/日） 実際の開始用量 最初に45 mg/dL を超えた用量 1 歳未満 ガイドラインの 開始用量 5～10 2.6～12.0（n=11*） 2.8～15.8（n=12） 1 歳以上 3～5 1.4～9.8（n=11） 2.3～11.2（n=11） *：症例番号08-03 はジアゾキシドの開始用量が不明であった． 小数点以下第1 位を四捨五入した整数で考えた場合，1 歳未満で実際の開始用量が5 ～10mg/kg であったのは11 例中9 例であった．最初に45 mg/dL を超えた用量が5～ 10 mg/kg であったのは12 例中6 例で，他の6 例で最初に45 mg/dL を超えた用量は 5mg/kg 未満が1 例であり，10 mg/kg を超えたのは5 例で，少なくとも5 mg/kg 以上 が開始用量として必要と考えられた．一方，1 歳以上では，実際の開始用量が3～5 mg/kg であったのは11 例中4 例であった．最初に45 mg/dL を超えた用量が3～5 mg/kg であったのは11 例中3 例で，他の8 例で最初に45 mg/dL を超えた用量は3 mg/kg 未満が2 例であり，5 mg/kg を超えたのは6 例で，少なくとも3 mg/kg 以上が 開始用量として必要と考えられた．また，血糖値が初めて45mg/dL を超えたときのジ アゾキシドの平均用量は，1 歳未満症例では9.6 mg/kg ，1 歳以上症例では6.2mg/kg であった． アンケート調査でも，ジアゾキシドの開始平均用量（用量範囲）を年齢別に見た場 合，生後1週以内では7.8±4.1 mg/kg/日（1.4～16.7 mg/kg/日），2週～1歳未満では 6.7±2.6 mg/kg/日（2.4～12.0 mg/kg/日），1歳以上では4.7±2.2mg/kg/日（2.0～7.5 mg/kg/日）で，1歳以上例では比較的少量であった．さらに生後1週以内発症例の24例 のうち9例は短期間のうちに最大14.1±4.2 mg/kg/日（9.8～21 mg/kg/日）に増量され ていた． 以上より，1 歳未満では5～10 mg/kg で開始し，1 歳以上では3～5 mg/kg で開始し て，効果が不十分な場合に増量するガイドラインの用法・用量を参考に設定した． (2) 最大用量における設定根拠 「日本小児内分泌学会薬事委員会 ドライン」 15) 高インスリン血性低血糖症の診断と治療ガイ で，1歳未満に対する最大用量として20㎎/㎏/日と記載されている． また，ドイツの添付文書の用法・用量の項に「ロイシン過敏性低血糖症の小児には， 4 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 15～20 mg/kg/日を必要とする場合がある．」と記載されている．国内でジアゾキ シ ド の 無 償 提 供 を 受 け た 患 者 を 対 象 に 実 施 さ れ た ア ン ケ ー ト 調 査 （ 1995 年 9 月 ～ 2000 年 7 月 ） 11 ) で は ， 前 項 に 示 し た よ う に 生 後 1 週 以 内 の 開 始 平 均 用 量 は 7.8±4.1 mg/kg/ 日 （ 1.4 ～ 16.7 mg/kg/ 日 ） で ， そ の 24 例 の う ち 9 例 は 短 期 間 の う ち に 最 大 14.1±4.2 mg/kg/日（9.8～21 mg/kg/日）に増量されていたが，有害事象のために治 療を中断した患者はいなかった．また，本調査で報告された有害事象は，海外で報 告されている有害事象と特に違いは認められなかった． 毒性試験では，ラット及びイヌに反復投与した際の無毒性量は，それぞれ50及び 15 mg/kg/日であった．イヌに50 mg/kg/日を投与したところ，血糖上昇及び血圧低 下の薬理作用に基づくと考えられる変化がみられたが，その他の変化は認められな かった．ジアゾキシドの血圧低下作用については，ドイツの添付文書の薬力学的特 性の項に「経口剤では通常認められないか，ごく軽度である．」と記載されている． 以上のことから，最大用量を20 mg/kg/日と設定した． (3) 用法及び用量に関する使用上の注意における設定根拠 「日本小児内分泌学会薬事委員会 ドライン」 15) 高インスリン血性低血糖症の診断と治療ガイ において，ジアゾキシドの治療により血糖コントロール不良，あるい は副作用のためジアゾキシドが使用できない場合，第二選択薬としてオクトレオチ ドの使用，内科的治療に抵抗する場合は外科的治療の適応について記載されている． すなわち，ジアゾキシドの効果が認められない患者については投与の中止を推奨し ている．用量に関しては，国内でジアゾキシドの無償提供を受けた患者を対象に実 施されたアンケート調査（1995年9月～2000年7月） 11 ) から，ジアゾキシドの開始 平 均 用 量 を 年 齢 別 に 見 た 場 合 ， 生 後 1 週 以 内 で は 7.8±4.1 mg/kg/ 日 （ 1.4 ～ 16.7 mg/kg/日），2週～1歳未満では6.7±2.6 mg/kg/日（2.4～12.0 mg/kg/日），1歳以上 で は 4.7±2.2mg/kg/日 （ 2.0～ 7.5 mg/kg/日 ） で あ り ， 同 じ年 齢 で あ って も ， 同 量で 同等の臨床効果が得られるといった結果ではなかった．さらに生後1週以内発症 例 の24例のうち9例は短期間のうちに最大14.1±4.2 mg/kg/日（9.8～21 mg/kg/日）に 増量されており，同じ患者であっても用量は常に一定ではなかった． 以上のことから，本剤の治療及び用量は，投与の中止も含め患者の状態に基づき 柔軟に決定する必要があり，さらに本剤が長期的に使用される薬剤であることを考 慮すると，効果が認められる最も少ない用量に調整することが望ましいと考え，上 記のように設定した．また，腎障害患者については，本剤の血漿中半減期が延長す る可能性があるため投与量の減量について注意喚起を追記した． 上記（1）～（3）の根拠から，本剤の推奨する用法及び用量は妥当と考え，冒 頭に記載したとおりとした． 5 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 1.8.2.3 使用上の注意（案）及びその設定根拠 1.8.2.3.1 禁忌（次の患者には投与しないこと） 使用上の注意（案） 本剤の成分又はチアジド系利尿剤に対し て過敏症の既往のある患者 設定根拠 本剤又はチアチド系薬剤に対して過敏症の 既往がある場合，重篤なアレルギー反応を 惹起する可能性があるため設定した． 1.8.2.3.2 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 使用上の注意（案） （1）心予備能が低下している患者［うっ血 性心不全があらわれることがある］ 設定根拠 本剤の抗利尿作用により，顕著なナトリウ ム及び体液貯留が生じうっ血性心不全が発 現する可能性があるため設定した． （2）高尿酸血症・痛風又はその既往歴のあ る患者［血中尿酸値の上昇により症状が 悪化するおそれがある］ 本剤は血中尿酸上昇作用を有していること から設定した． （3）腎障害のある患者［副作用が強くあら われるおそれがある］ 本剤の主排泄経路は尿中排泄であり，腎障 害患者においては，本剤の血漿中半減期の 延長が認められる可能性があるため設定し た． 1.8.2.3.3 重要な基本的注意 使用上の注意（案） (1) 本剤を長期的に投与する場合は，血糖， 尿糖及び尿ケトン値を定期的に検査する こと． 設定根拠 本剤服用中にケトアシドーシスおよび高浸 透圧性昏睡が急速に発現する可能性がある ことから，長期間投与する場合は，検査を 定期的に行う必要があるため，設定した． 本剤の主排泄経路は尿中排泄であり，腎障 害患者においては，本剤の血漿中半減期の 延長が認められるため，設定した． (2) 本剤は抗利尿作用があるので，腎障害患 者では，血清電解質をモニタリングする こと． (3) 血小板減少等の報告があるので，本剤を 投与する場合は，造血系に及ぼす影響に 留意すること． CCDS に基づき設定した． 6 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 1.8.2.3.4 相互作用 使用上の注意（案） 併用注意（併用に注意すること） 臨床症状・措置 薬剤名等 機序・危険因子 方法 フェニトインの 痙攣抑制効果を 減弱させるとの 報告があるの フェニトイン で，併用する場 機序不明． 合はフェニトイ ンの血中濃度を 測定し，適宜増 減すること． 機序は明確ではな チアジド系利 いが，チアジド系 利尿剤によるカリ 尿剤 トリクロル 本剤の血糖上昇 ウム喪失により膵 臓の β 細胞のイン メチアジ 作用及び血中尿 酸上昇作用が増 スリン放出が低下 ド，ヒドロ すると考えられて クロロチア 強するおそれが ジド等 ある． いる．また，これ らの薬剤は尿酸排 ループ利尿剤 フロセミド等 泄抑制作用を有す る． 本剤の血糖上昇 これらの薬剤は血 インスリン 作用が減弱する 糖降下作用を有す トルブタミド ことがある． る． α 遮断薬 本剤の血糖上昇 ノルアドレナ 作用が減弱する 機序不明． リン ことがある． 降圧剤の降圧作 本剤は血圧降下作 用が増強するこ 血圧降下剤 用を有する． とがある． 設定根拠 CCDS に基づき設定した． 1.8.2.3.5 副作用 使用上の注意（案） 本剤は副作用発現頻度が明確となる試験を実施してい ない． なお，15歳以下の高インスリン血性低血糖症患者を対 象とした国内臨床試験において，23例中2例に副作用 注 2） が認められた．副作用の内訳は，嘔吐，不快感，血 小板増多各1件であった（承認時）． 注 2）本臨床試験の全例が臨床試験開始前から本剤の治 療を受けていた患者であるが，臨床試験開始後に発現し た副作用のみを集計している． （1）重大な副作用 1）重篤な体液貯留，うっ血性心不全（頻度不明） 注 3 ） ： 7 設定根拠 国内で実施された臨床試験結 果及び CCDS に基づき設定し た． Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 使用上の注意（案） 重篤なナトリウム貯留，体液貯留及びうっ血性心不全 があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異 常が認められた場合には投与を中止し，利尿剤を投与 するなど，適切な処置を行うこと. 2）ケトアシドーシス，高浸透圧性昏睡 （頻度不明） 注 3） ：ケトアシドーシス及び高浸透圧性昏睡があらわれ ることがあるので，観察を十分に行い，異常が認めら れた場合には，投与を中止するなど，適切な処置を行 うこと.また，高血糖，尿糖等の異常が認められた場 合は減量すること． 3）急性膵炎，膵壊死（頻度不明） 注 3 ） ：急性膵炎，膵壊 死があらわれることがあるので，観察を十分に行い， 腹痛，血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合に は投与を中止し，適切な処置を行うこと. 注 3）外国での市販後等の報告であり頻度不明． （2）その他の副作用 次のような副作用が認められた場合には，必要に応じ， 減量，投与中止等の適切な処置を行うこと． 全身症状 精神神経系 血液 肝臓 腎臓 循環器 消化器 皮膚 神経・筋 眼 その他 設定根拠 CCDS に基づき設定した。 頻度不明 発熱，倦怠感 頭痛，不安，めまい，不眠 血小板減少，好中球減少，好酸球増多，ヘモグ ロビン減少，ヘマトクリット減少，出血傾向， リンパ節症 AST(GOT）上昇，Al-P 上昇 BUN 上昇，クレアチニンクリアランス低下， ネフローゼ症候群，尿量減少，血尿，アルブミ ン尿 頻脈，動悸，低血圧，高血圧，胸痛 食欲不振，悪心，嘔吐，腹痛，イレウス，下 痢，味覚消失 男性型多毛症，発疹，そう痒，皮膚カンジタ 症，脱毛 脱力，多発性神経炎，錯感覚，錐体外路症状 白内障，結膜下出血，視覚異常，霧視，複視， 流涙 尿酸増加，IgG 減少，単純疱疹，骨年齢促進， 痛風，乳汁漏出，乳房腫瘤増大 1.8.2.3.6 高齢者への投与 使用上の注意（案） 患者の状態を観察しながら慎重に投与する こと．〔一般に高齢者では生理機能が低下 ている．〕 設定根拠 一般に高齢者では生理機能が低下している ことが多いため設定した． 8 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 1.8.2.3.7 妊婦，産婦，助産婦等への投与 使用上の注意（案） (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦 人には，治療上の有益性が危険性を上 回ると判断される場合にのみ投与する こと．［妊娠中の投与に関する安全性 は確立していない．動物実験（ラット 及びウサギ）で，分娩遅延，吸収胚数 の増加及び奇形が報告されている．ま た，動物実験において本剤が胎盤を通 過し，胎児の膵臓β細胞で変性を認め たとの報告がある。］ (2) 授乳中の婦人には投与を避けることが 望ましい。やむを得ず投与する場合 は，授乳を避けさせること．［乳汁中 への移行については不明である．］ 設定根拠 動物実験で分娩遅延，吸収胚数の増加及び奇 形が認められたため，動物実験で本剤が胎盤 を通過し，胎児の膵臓で β 細胞の変性が認め られたため設定した． 本剤がヒト母乳に移行するかどうかは不明で あるため，CCDS に基づき設定した． 1.8.2.3.8 小児等への投与 本剤は，乳児及び小児も含めた患者を対象とした薬剤である． 1.8.2.3.9 過量投与 使用上の注意（案） 徴候，症状： 過量投与により，ケトアシドーシスを伴 う顕著な高血糖があらわれることがあ る． 処置： 速 や かに イン ス リン 製剤 を 投与 する と と も に ，体 液電 解 質バ ラン ス の回 復を 図 る こ と ．本 剤の 半 減期 が長 い ため ，過 量 投 与 時 の症 状は ， 血糖 値が 正 常範 囲内 で 安 定 す るま で観 察 が必 要で あ る． 腹膜 透 析 や 血 液透 析に よ り， 本剤 の 血中 濃度 が 低 下したとの報告がある． 設定根拠 本剤は，インスリン過剰分泌を抑制するこ とで，血糖上昇作用を発現する．このた め，本剤の過量投与による，ケトアシドー シスを伴う高血糖を引き起こす可能性があ るため，CCDS に基づき設定した． 9 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 1.8.2.3.10 適用上の注意 使用上の注意（案） 薬剤交付時 PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出し て服用するよう指導すること．[PTP シート の誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺 入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の 重篤な合併症を併発することが報告されて いる．] 設定根拠 既承認の PTP 包装の薬剤に準じて記載し た． 10 Diazoxide CTD 1.8.2 Draft “Indication”, “Dose” and “Contraindication/ Precaution/ Warning” 1.8.2.4 参考文献 1) Kvam DC, et al. Studies on diazoxide hyperglycemia. Diabetes 1964;13:639-44. 2 ) Sanbar SS. Metabolism of plasma glucose and lipids following diazoxide administration in dogs. Metabolism 1967;16:259-70. 3 ) Panten U, et al. Control of insulin secretion by sulfonylureas, meglitinide and diazoxide in relation to their binding to the sulfonylurea receptor in pancreatic islets. Biochem Pharmacol 1989;38:1217-29. 4) Loubatieres A, et al. The action of diazoxide on insulin secretion, medullo-adrenal secretion, and the liberation of catecholamines. Ann N Y Acad Sci 1968;150:226-41. 5) Jansson L, et al. KATP channels and pancreatic islet blood flow in anesthetized rats: increased blood flow induced by potassium channel openers. Diabetes 2003;52:2043-8. 6 ) Seltzer HS, et al. Insulin secretory blockade by benzothiadiazines catecholamines: reversal by sulfonylureas. Ann N Y Acad Sci 1968 ;150:309-21. and 7 ) Henquin JC, et al. Opposite effects of tolbutamide and diazoxide on 86Rb+ fluxes and membrane potential in pancreatic B cells. Biochem Pharmacol 1982;31:1407-15. 8 ) Gilon P, et al. Influence of membrane potential changes on cytoplasmic Ca2+ concentration in an electrically excitable cell, the insulin-secreting pancreatic B-cell. J Biol Chem 1992;267:20713-20. 9) Mariot P, et al. Tolbutamide and diazoxide influence insulin secretion by changing the concentration but not the action of cytoplasmic Ca2+ in beta-cells. Diabetes 1998;47:365-73. 10) 治験総括報告書；JPC-xx-339-21(I-P04930)；SCH 6783 第Ⅱ相臨床試験．シェリ ング・プラウ株式会社，社内資料 11) 田中 敏章，藤枝 憲二，横谷 進，西 美和，立花 克彦，長谷川 行洋，他．高インス リン血性低血糖症に対する diazoxide の有効性と安全性．日本小児科学会雑誌 2003;107:29-34. 12 ) Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson. Nelson textbook of pediatrics. 17th ed. Philadelphia:Saunders;2004. 13 ) Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. New York:McGraw-Hill;2006. 14 ) Colin D. Rudolph, Abraham M. Rudolph, Margaret K. Hostetter, George Lister, Norman J. Siegel. Rudolph's pediatrics. 21st ed. New York:McGraw-Hill;2003. 15) 長谷川奉延，田中敏章，神崎晋，杉原茂孝，横谷進，田中弘之，他．高インスリン 血性低血糖症の診断と治療ガイドライン．日本小児科学会雑誌 2006;110:1472-4. 11 アログリセムカプセル 25mg 第1部 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 （10）毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ シェリング・プラウ株式会社 Diazoxide CTD 1.10 Format for Designation of Poisonous/ Deleterious Pharmaceutical Ingredients 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ 化学名・別 名 構 造 式 7-Chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide（別名ジアゾキシ ド） 効能・効果 高インスリン血性低血糖症 用法・用量 1 歳以上の幼小児及び成人： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 3∼8 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 ある いは 12 時間ごとに経口投与する．ただし，投与開始時は 1 日 3∼5 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． 1 歳未満の乳児： 通常，ジアゾキシドとして 1 日 8∼15 mg/kg を 2，3 回に分割し，8 ある いは 12 時間ごとに経口投与する．ただし，投与開始時は 1 日 5∼10 mg/kg を 2，3 回に分割投与する． なお，いずれの場合も，血糖値に応じて適宜増減するが，1 日最大投与量 は 20 mg/kg までとする． 劇薬等の指 定 市販名及び 有効成分・ 分 量 毒 性 原体：ジアゾキシド 製剤：アログリセムカプセル 25mg（1 カプセル中ジアゾキシド 25mg 含 有） 急性毒性 動物 マウス ラット イヌ 雄 雌 雄 雌 雌雄 概略の致死量 (mg/kg) 経口投与 腹腔内投与 静脈内投与 819 176 ≦180 942 219 205 155 ≦2286 ≦275 4270 243 ≦395 150∼200 1 Diazoxide CTD 1.10 Format for Designation of Poisonous/ Deleterious Pharmaceutical Ingredients 毒 性 亜急性毒性・慢性毒性 動物 投与 投与 投与量 無毒性量 期間 経路 (mg/kg/日) (mg/kg/日) 3 ヵ月 経口 50，100， 200 50 12 ヵ月 経口 50，100， 200 50 15，30， イヌ 18 ヵ月 経口 50，100， 200 15 ラット 副 作 主な所見 ≧100 mg/kg：甲状腺濾胞上皮 肥大 200 mg/kg：肝細胞萎縮，尿細 管上皮肥大 ≧100 mg/kg：粗毛，体重増加 抑制 ≧30 mg/kg：耐糖能低下，心拍 数増加 ≧50 mg/kg：体重減少，高血 糖，尿糖，尿量増加，摂水増 加，白内障，膵島組織消失 ≧100 mg/kg：死亡，流涎，ALT (GPT)上昇 200 mg/kg：心房出血・梗塞 用 頻度不明 全身症状 精神神経系 会 社 発熱，倦怠感 頭痛，不安，めまい，不眠 血小板減少，好中球減少，好酸球増多，ヘモグロ ビン減少，ヘマトクリット減少，出血傾向，リン 血液 パ節症 肝臓 AST(GOT）上昇，Al-P 上昇 ナトリウム貯留（重篤），体液貯留（重篤）， 腎臓 BUN 上昇，クレアチニンクリアランス低下，ネ フローゼ症候群，尿量減少，血尿，アルブミン尿 うっ血性心不全（重篤），頻脈，動悸，低血圧， 循環器 高血圧，胸痛 急性膵炎（重篤），膵壊死（重篤），食欲不振， 消化器 悪心，嘔吐，腹痛，イレウス，下痢，味覚消失 男性型多毛症，発疹，そう痒，皮膚カンジタ症， 皮膚 脱毛 神経・筋 脱力，多発性神経炎，錯感覚，錐体外路症状 白内障，結膜下出血，視覚異常，霧視，複視，流 眼 涙 ケトアシドーシス（重篤），高浸透圧性昏睡（重 その他 篤），尿酸増加，IgG 減少，単純疱疹，骨年齢促 進，痛風，乳汁漏出，乳房腫瘤増大 シェリング･プラウ株式会社 製剤：輸入 2 アログリセムカプセル 25mg 第1部 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 (12) 添付資料一覧 シェリング・プラウ株式会社 Diazoxide Section 1.12 List of Attached Documents 1.12.1 第3部の添付資料一覧 添付資料 番号 文書タイトル 報告書番 号等 著者名 又は責任者 3.1 第3部（モジュール3）目次 3.2 データ又は報告書 3.2.S 原薬 3.2.S.1 一般情報 ━ ████ █ ████ 3.2.S.2 製造 ━ ████ █ ████ 3.2.S.3 特性 ━ ████ █ ████ 3.2.S.4 原薬の管理 ━ ████ █ ████ 3.2.S.5 標準品又は標準物質 ━ ████ █ ████ 3.2.S.6 容器及び施栓系 ━ ████ █ ████ 3.2.S.7 安定性 ━ ████ █ ████ 3.2.P 製剤 3.2.P.1 製剤及び処方 ━ 3.2.P.2 製剤開発の経緯 ━ 3.2.P.3 製造 ━ 3.2.P.4 添加剤の管理 ━ 3.2.P.5 製剤の管理 ━ 3.2.P.6 標準品又は標準物質 ━ 3.2.P.7 容器及び施栓系 ━ 3.2.P.8 安定性 ━ 3.2.A その他 3.2.A.1 製造施設及び設備 該当なし 3.2.A.2 掲載誌等 評価資料 参考資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ 海外 社内資料 評価資料 ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ 各極の要求資料 該当なし 3.3 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 20██年 ████ █ ████ ██月報 告 報種類 添加剤 該当なし 3.2.R 20██年██ 月報告 20██年 ██月報 告 20██年 ██月報 告 20██年 ██月報 告 20██年 ██月報 告 20██年 ██月報 告 20██年 ██月報 告 試験 実施場所 外来性感染性物質の安全性評価 該当なし 3.2.A.3 試験 実施期間 参考文献 該当なし 2 Diazoxide Section 1.12 List of Attached Documents 1.12.2 第4部の添付資料一覧 添付資料 番号 文書タイトル 報告書番 号等 著者名 又は責任者 試験 実施期間 試験 実施場所 報種類 ━ Mead Johnson Research Center 海外 Diabetes. 参考資料 1964;13:639-44. ━ University of Toronto 海外 Metabolism. 参考資料 1967;16:259-70. 掲載誌等 評価資料 参考資料 4.1 第4部（モジュール4）目次 4.2 試験報告書 4.2.1 薬理試験 4.2.1.1 効力を裏付ける試験 4.2.1.1.1 Studies on diazoxide hyperglycemia 公表論文 Kvam DC, et al. 4.2.1.1.2 Metabolism of plasma glucose and lipids following diazoxide administration in dogs 公表論文 4.2.1.1.3 Control of insulin secretion by sulfonylureas, meglitinide and diazoxide in relation to their binding to the sulfonylurea receptor in pancreatic islets 公表論文 Panten U, et al. ━ University of Göttingen 海外 Biochem Pharmacol. 参考資料 1989;38:1217-29. 4.2.1.1.4 The action of diazoxide on insulin Loubatières A, secretion, medullo-adrenal secretion, and 公表論文 et al. the liberation of catecholamines ━ Faculty of Medicine, Montpellier 海外 Ann N Y Acad Sci. 参考資料 1968;150:226-41. 4.2.1.1.5 KATP channels and pancreatic islet blood flow in anesthetized rats: increased blood 公表論文 Jansson L, et al. flow induced by potassium channel openers ━ Uppsala University 海外 Diabetes. 参考資料 2003;52:2043-8. 4.2.1.1.6 Insulin secretory blockade by benzothiadiazines and catecholamines: reversal by sulfonylureas Seltzer HS, et al. ━ University of Texas Southwestern Medical School 海外 Ann N Y Acad Sci. 参考資料 1968;150:309-21. 4.2.1.1.7 Opposite effects of tolbutamide and Henquin JC, et 86 + diazoxide on Rb fluxes and membrane 公表論文 al. potential in pancreatic B cells ━ University of Louvain School of Medicine 海外 Biochem Pharmacol. 参考資料 1982;31:1407-15. ━ University of Louvain Faculty of Medicine 海外 J Biol Chem. 1992;267:20713- 参考資料 20. ━ University of Louvain 海外 Diabetes. 参考資料 1998;47:365-73. 4.2.1.1.8 4.2.1.1.9 公表論文 Sanbar SS Influence of membrane potential changes 2+ on cytoplasmic Ca concentration in an 公表論文 Gilon P, et al. electrically excitable cell, the insulinsecreting pancreatic B-cell Tolbutamide and diazoxide influence insulin secretion by changing the 公表論文 Mariot P, et al. concentration but not the action of 2+ cytoplasmic Ca in β-cells 4.2.1.1.10 The hyperglycemic activity of benzothiadiazine and other diuretics 公表論文 Tabachnick II, et al. ━ Schering Corporation 海外 Life Sci. 1965;4:1931-6. 4.2.1.1.11 Effects of putative activators of K+ channels in mouse pancreatic β-cells 公表論文 Garrino MG, et al. ━ University of Louvain 海外 Br J Pharmacol. 参考資料 1989;98:957-65. 4.2.1.2 副次的薬理試験 ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ██████，他 国内 社内資料 参考資料 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 該当なし 4.2.1.3 安全性薬理試験 4.2.1.3.1 Diazoxideの抗高血圧作用および一般 薬理作用 ━ 4.2.1.3.2 Chronic oral toxicity in dogs using SCH 6783 (diazoxide) P-4303 4.2.1.3.3 Pharmacology of diazoxide, an antihypertensive, nondiuretic benzothiadiazine 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 該当なし ████ 19██年█ ████████████████ 月報告 ████ 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 公表文献 Rubin AA, et al. ━ Schering Corporation 海外 ━ ━ ━ ━ ━ 3 参考資料 J Pharmacol Exp Ther.1962;136:34 参考資料 4-52. ━ ━ Diazoxide Section 1.12 List of Attached Documents 添付資料 番号 文書タイトル 4.2.2 薬物動態試験 4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書 該当なし 4.2.2.2 試験 実施場所 報種類 掲載誌等 評価資料 参考資料 ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ██████，他 国内 社内資料 参考資料 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 ██████ ████ 国内 社内資料 参考資料 代謝 該当なし 4.2.2.5 排泄 4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用（非臨床） 該当なし 該当なし 4.2.2.7 試験 実施期間 分布 該当なし 4.2.2.4 著者名 又は責任者 吸収 該当なし 4.2.2.3 報告書番 号等 その他の薬物動態試験 該当なし 4.2.3 毒性試験 4.2.3.1 単回投与毒性試験 4.2.3.1.1 Sch 6783のマウス，ラットおよびイヌ における急性毒性試験 4.2.3.1.2 Acute toxicity studies of SCH 6783 diazoxide in neonatal rats (5 days old) 4.2.3.2 反復投与毒性試験 4.2.3.2.1 Sch 6783のRatに対する毒性 4.2.3.2.2 Chronic oral toxicity study of Sch 6783 in rats P-3266 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.2.3 Chronic oral toxicity study of SCH 6783diazoxide in rats P-3666 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.2.4 Chronic oral toxicity study of Sch 6783 in dogs P-3265 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.2.5 Chronic oral toxicity in dogs using SCH 6783 (diazoxide) P-4303 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.2.6 Subacute intravenous toxicity study in dogs. P-3697 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.3 遺伝毒性試験 4.2.3.3.1 In vitro 試験 4.2.3.3.1.1 A bacterial reverse mutation test of diazoxide A chromosomal aberration test of 4.2.3.3.1.2 diazoxide in human peripheral blood lymphocytes 4.2.3.3.2 該当なし がん原性試験 4.2.3.4.1 長期がん原性試験 該当なし ██████，他 19██年█ 月報告 SBL099001 ██████，他 20██年█ 月～20██ 年█月 ████ ██████ 国内 社内資料 評価資料 SBL099002 ██████，他 20██年█ 月～20██ 年█月 ████ ██████ 国内 社内資料 評価資料 ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ 短期又は中期がん原性試験 該当なし 4.2.3.4.3 ━ 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 In vivo 試験 4.2.3.4 4.2.3.4.2 P-3738 ████ 19██年█ ████████████████ 月報告 ████ その他の試験 該当なし 4 Diazoxide Section 1.12 List of Attached Documents 添付資料 番号 文書タイトル 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.1 一世代試験 4.2.3.5.1.1 Chronic oral toxicity study of SCH 6783 in pregnant rats 4.2.3.5.1.2 Reproduction study in rats using diazoxide (SCH 6783) 4.2.3.5.2 胚・胎児発生に関する試験 4.2.3.5.2.1 報告書番 号等 著者名 又は責任者 試験 実施期間 試験 実施場所 報種類 掲載誌等 評価資料 参考資料 ━ ██████ ██, 19██年█ et al. 月開始 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 P-3689 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 Effect of the oral administration of diazoxide (SCH 6783) on pregnant rats P-3667 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.5.2.2 Reproduction study using Hyperstat (SCH 6783) in rats P-3728 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.5.2.3 Reproduction study in rabbits using SCH 6783 (Hyperstat) P-3729 19██年█ ██████ ██, 月～19██ et al. 年█月 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 該当なし 4.2.3.5.4 該当なし 4.2.3.6 該当なし その他の毒性試験 4.2.3.7.1 抗原性試験 該当なし ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ 不純物の毒性試験 該当なし 4.2.3.7.7 ━ 代謝物の毒性試験 該当なし 4.2.3.7.6 ━ 依存性試験 該当なし 4.2.3.7.5 ━ 毒性発現の機序に関する試験 該当なし 4.2.3.7.4 ━ 免疫毒性試験 該当なし 4.2.3.7.3 ━ 局所刺激性試験 4.2.3.7 4.2.3.7.2 ━ 新生児を用いた試験 その他の試験 該当なし 4.3 参考文献 4.3.1 Diazoxide blood levels in man. 公表文献 Symchowicz S, et al. ━ ━ 海外 J Pharm Sci. 1967; 56: 912-4. ━ 4.3.2 Metabolism of diazoxide in man and experimental animals. 公表文献 Pruitt AW, et al. ━ ━ 海外 J Pharmacol Exp Ther. 1974; 188: 248-56. ━ 4.3.3 Plasma levels in beagles receiving diazoxide orally in a chronic toxicity study. ██████ █, et al. ━ Schering Corporation 海外 社内資料 ━ 4.3.4 A comparison of the binding of drugs to adult and cord plasma. 公表文献 Pruitt AW, et al. ━ ━ 海外 Europ J Clin Pharmacol. 1971; 4: 59-62. ━ 4.3.5 Disposition of diazoxide in children. 公表文献 Pruitt AW, et al. ━ ━ 海外 Clin Pharmacol Ther. 1973; 14: 73-82. ━ ━ 5 Diazoxide Section 1.12 List of Attached Documents 1.12.3 第5部の添付資料一覧 添付資料 文書タイトル 番号 報告書番 号等 著者名 又は責任者 試験 実施期間 試験 実施場所 報種類 掲載誌等 評価資料 参考資料 ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ████ ██████ 20██.██ シェリング・プラ ～ ウ株式会社 20██.██ 国内 社内資料 評価資料 1995.9～ 2000.7 日本小児内分泌学 会薬事委員会， diazoxide研究会 国内 5.1 目次 5.2 臨床試験一覧表 5.3 臨床試験報告書及び関連情報 5.3.1 生物薬剤学試験報告書 5.3.1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書 該当なし 5.3.1.2 比較BA試験及び生物学的同等性（BE) 試験報告書 該当なし 5.3.1.3 In Vitro- In Vivo の関連を検討した試 験報告書 該当なし 5.3.1.4 生物学的及び理化学的分析法検討報告 書 該当なし 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の 試験報告書 5.3.2.1 血漿蛋白結合試験報告書 該当なし 5.3.2.2 肝代謝及び薬物相互作用試験報告書 該当なし 5.3.3 臨床薬物動態（PK)試験報告書 5.3.3.1 健康被験者におけるPK及び初期忍容 性試験報告書 該当なし 5.3.3.2 患者におけるPK及び初期忍容性試験 報告書 該当なし 5.3.3.3 内因性要因を検討したPK試験報告書 該当なし 5.3.3.4 外因性要因を検討したPK試験報告書 該当なし 5.3.3.5 ポピュレーションPK試験報告書 該当なし 5.3.4 臨床薬力学（PD)試験報告書 5.3.4.1 健康被験者におけるPD試験及び PK/PD試験報告書 該当なし 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験 報告書 5.3.5.2 非対照試験報告書 該当なし 5.3.5.2.1 SCH 6783 第Ⅱ相臨床試験 JPC-██339-21 (IP04930) 5.3.5.2.2 高インスリン血性低血糖症に対する diazoxideの有効性と安全性 公表文献 田中 敏章 他 5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告 書 該当なし 5.3.5.4 日本小児科学会 雑誌．2003； 参考資料 107：29-34． ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ その他の臨床試験報告書 該当なし 6 Diazoxide Section 1.12 List of Attached Documents 添付資料 番号 文書タイトル 報告書番 号等 著者名 又は責任者 試験 実施期間 試験 実施場所 報種類 掲載誌等 評価資料 参考資料 5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書 5.3.6.1 Periodic Safety Update Report for Diazoxide Capsules (September 1 1995 to August 31 2000 ) PSUR ━ 1995.9.1 ～ 2000.8.31 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 5.3.6.2 Periodic Safety Update Report for Diazoxide Capsules (January 1 2000 to December 31 2004 ) PSUR ━ 2000.1.1 ～ 2004.12.3 1 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 5.3.6.3 Periodic Safety Update Report for Diazoxide Capsules (January 1 2005 to December 31 2005 ) PSUR ━ 2005.1.1 ～ 2005.12.3 1 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 5.3.6.4 Periodic Safety Update Report for Diazoxide Capsules (January 1 2006 to June 30 2006 ) PSUR ━ 2006.1.1 ～ 2006.6.30 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 5.3.6.5 Periodic Safety Update Report for Diazoxide Capsules (July 1 2006 to December 31 2006 ) PSUR ━ 2006.7.1 ～ 2006.12.3 1 Schering Corporation 海外 社内資料 参考資料 5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録 5.3.7.1 主要な試験の症例一覧表 SCH 6783 第Ⅱ相臨床試験，JPC-██-339-21 (I-P04930) 5.3.7.2 有害事象一覧表 SCH 6783 第Ⅱ相臨床試験，JPC-██-339-21 (I-P04930) 5.3.7.3 重篤な有害事象一覧表 SCH 6783 第Ⅱ相臨床試験，JPC-██-339-21 (I-P04930) 5.3.7.4 臨床検査値異常変動一覧表 SCH 6783 第Ⅱ相臨床試験，JPC-██-339-21 (I-P04930) 5.3.7.5 臨床検査値異常変動図 SCH 6783 第Ⅱ相臨床試験，JPC-██-339-21 (I-P04930) 5.4 参考文献一覧 5.4.1 独立行政法人医薬品医療機器総合機構による治験相談記録 5.4.1.1 20██年██月██日 対面助言相談の議事 録（医薬品手続相談） 5.4.2 公表文献・参考文献 5.4.2.1 公表文献一覧 該当なし ━ ━ ━ ━ ━ ━ ━ Drug-induced diabetes. 公表文献 Dollery CT, et al. ━ Hammersmith Hospital 海外 THE LANCET.1962;2: 735-7. ━ 5.4.2.2.2 A NEW FORM OF EXPERIMENTAL DIABETES. 公表文献 Wolff FW, et al. ━ The Johns Hopkins University School of Medicine 海外 Diabetes.1963;12: 335-8. ━ 5.4.2.2.3 Drug therapy in leuisine-sensitive hypoglycemia. 公表文献 Drash A, et al. ━ The Johns Hopkins University School of Medicine 海外 Metabolism.1964; 13:487-92. ━ 5.4.2.2.4 Central nervous system damage and hypoglycemia. 公表文献 ━ ━ 海外 J Pediatr.1968;72:9 04-6. ━ 5.4.2.2.5 Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. 1982～ 1998 Centre Hospitalier Universitaire Necker-Enfants Malades 海外 PEDIATRICS.20 01;107:476-9. ━ 5.4.2.2.6 Nelson Textbook of Pediatrics. 17th edition 図書 Behrman RE., et al. (editors) ━ ━ 海外 5.4.2.2.7 hypoglycemia. 図書 Sizonenko PC ━ ━ 海外 5.4.2.2 参考文献一覧 5.4.2.2.1 Blattner RJ 公表文献 Menni F, et al. 7 Nelson Textbook of Pediatrics.17th edition.Saunders Company;2004. Pediatric Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Aspects.2nd edition.Williams & Wilkins;1993.p.5 83-96. ━ ━ Diazoxide Section 1.12 List of Attached Documents 添付資料 番号 文書タイトル 報告書番 号等 著者名 又は責任者 試験 実施期間 試験 実施場所 報種類 掲載誌等 評価資料 参考資料 ━ Melvin J. Prince ━ ━ 海外 Current Therapy in Endocrinology & Metabolism.5th edition.Mosby;19 94.p412-6 Metabolism of diazoxide in man and experimental animals. 公表文献 Pruitt AW, et al. ━ ━ 海外 J Pharmacol Exp Ther. 1974; 188: 248-56. ━ 5.4.2.2.10 Disposition of diazoxide in children. 公表文献 Pruitt AW, et al. ━ ━ 海外 Clin Pharmacol Ther. 1973; 14: 73-82. ━ 公表文献 Pruitt AW, et al. ━ ━ 海外 Europ J Clin Pharmacol. 1971; 4: 59-62. ━ 5.4.2.2.8 hypoglycemia of nondiabetic origin 5.4.2.2.9 5.4.2.2.11 A comparison of the binding of drugs to adult and cord plasma. 図書 8