本発明は、Akt活性の阻害剤である式(I)の化合物 を提供する。該化合物は

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(57)【要約】
本発明は、Akt活性の阻害剤である式(Ｉ)の化合物
を提供する。該化合物は、感受性のある新生物疾患およ
びウィルス感染症の治療に有用である。
(2)
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）の化合物
【化１】
10
1
〔式中、Ｒ は水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ；
2
Ｒ は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ2−Ｃ4アルケニルであって、該Ｃ1−Ｃ4アル
キルはカルボキシ、トリフルオロ、ベンジル、アセタミド、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（ここで置換はＣ1−Ｃ4アルキルまたは−
9
ＮＲ Ｒ
1 0
9
であり、Ｒ およびＲ
1 0
はそれぞれ独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル）で任
意に置換され；
3
Ｒ は水素、またはＣ1−Ｃ4アルキル；
4
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ；
20
5
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、また
4
5
はニトロであって、Ｒ およびＲ はまた、それらが結合した炭素原子と一緒になりベンゾ
縮合環を形成し；
6
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、フ
ェネチル、ベンジル、ベンゾイル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、およびメチルス
ルホニルよりなる群から選択され、該Ｃ1−Ｃ4アルキルはＮ−モルホリノ、ピペリジン、
9
ピロリジンまたはＮＲ Ｒ
1 0
で置換されてもよく、該チエニルはハロまたはＣ1−Ｃ4アル
キルで置換されてもよく、該フェニル、ベンゾイル、若しくはベンジルはハロ、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルスルホニ
ルアミノ、スルホンアミド、およびＣ（Ｏ）Ｒ
から２個の置換基で置換されてもよく、Ｒ
9
Ｒ
1 0
1 1
1 1
30
よりなる群から独立して選択される１個
はＮ−モルホリノ、ヒドロキシ、またはＮＲ
よりなる群から選択され；
8
Ｘ は -Ｏ -、 -Ｓ (Ｏ )p-、 ま た は -Ｎ Ｒ -;
ｎは２または３；
ｐは０、１、または２；
7
Ｒ は水素、メチル、エチニル、フェニル、チエニル、またはピラゾールであり、該フェ
ニル、チエニル、およびピラゾールはヒドロキシ、ハロ、またはアミノで置換されてもよ
く；
8
Ｒ は 水 素 、 Ｃ 1 − Ｃ 4 ア ル キ ル 、 ベ ン ジ ル 、 ま た は tert-ブ チ ル エ ス テ ル を 表 す 。 〕
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
下 式 （ II） の 化 合 物
40
(3)
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【化２】
1
〔式中、Ｒ は水素またはヒドロキシ；
10
2
Ｒ は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、該Ｃ1−Ｃ4アル
9
キルはカルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、または−ＮＲ Ｒ
9
れ、Ｒ およびＲ
1 0
1 0
で任意に置換さ
はそれぞれ独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
3
Ｒ は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル；
4
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ、；
5
Ｒ は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、
4
5
またはニトロであって、Ｒ およびＲ はまた、それらが結合した炭素原子と一緒になりベ
ンゾ縮合環を形成し；
6
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、
20
フェネチル、ベンジル、ベンゾイル、イソキサゾリル、フリル、およびチエニルよりなる
群から選択され、該フェニル、若しくはベンジルはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で任意に置換されても
よく；
8
Ｘ は -Ｏ -、 -Ｓ (Ｏ )p-、 ま た は -Ｎ Ｒ -;
ｎは２または３；
ｐは０、１、または２；
7
Ｒ は水素、またはフェニル；
8
Ｒ は水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩。
30
【請求項３】
3
Ｒ が水素である請求項１または２の化合物。
【請求項４】
ｎが２である、請求項１−３のいずれかの化合物。
【請求項５】
6
Ｒ がハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトロ、ＣＦ3、ベンゾイル、オルト−フェニル、または
オルト−ベンジルであり、該フェニルまたはベンジルはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、ニトロおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１個ま
たは２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１−４のいずれかの化合物。
【請求項６】
40
ＸがＯである、請求項１−５のいずれかの化合物。
【請求項７】
2
Ｒ が水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである、請求項１−６のいずれかの化合物。
【請求項８】
1
Ｒ が水素またはヒドロキシである、請求項１−７のいずれかの化合物。
【請求項９】
1
Ｒ が水素である、請求項１−７のいずれかの化合物。
【請求項１０】
7
Ｒ がフェニルまたはヒドロキシフェニルである、請求項１−９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
50
(4)
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7
Ｒ が 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ま た は 4-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル で あ る 、 請 求 項 １ − ９ の い ず れ
かの化合物。
【請求項１２】
請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体、
賦形剤または希釈剤を組み合わせてなる、医薬組成物。
【請求項１３】
必要とする患者に対し請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与
することを含んでなる、感受性のある新生物疾患の治療方法。
【請求項１４】
必要とする患者に対し請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与
10
することを含んでなる、ウィルス感染症の治療方法。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
感受性のある新生物疾患治療のための薬剤の製造における、請求項１の化合物の使用。
【請求項１７】
ウィルス感染症の治療のための薬剤の製造における、請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
20
本 発 明 は 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 そ の 組 成 物 、 お よ び 必 要 な 患 者 に 式 (Ｉ )の 化 合 物 の 有 効 量 を
投 与 す る こ と を 含 む プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ Ｂ （ Akt） の 阻 害 方 法 を 提 供 す る 。 加 え て 、 本 発
明 は 式 (Ｉ )の 化 合 物 お よ び そ の 合 成 中 間 体 を 製 造 す る 方 法 に 関 す る 。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、成長因子、成長ホルモン、および正常および病的状態における
細胞の成長、生存および代謝にかかわるその他の細胞制御分子につながる情報伝達経路に
含まれている。そのようなプロテインキナーゼ中でも、プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔと
しても知られる）は広範な型の細胞の増殖および生存を促進してアポトーシス（プログラ
ム 化 さ れ た 細 胞 死 ） か ら 細 胞 を 保 護 す る 際 に 重 要 な 役 割 を 担 っ て い る で あ る 〔 Khwaja, Na
30
ture 33-34(1990)〕 。 セ カ ン ド ・ メ ッ セ ン ジ ャ ー で 規 制 さ れ る セ リ ン ／ ト レ オ ニ ン プ ロ テ
イ ン キ ナ ー ゼ の 三 種 の Akt/PKBフ ァ ミ リ ー が 同 定 さ れ て い て 、 Akt1/PKBα 、
と 呼 ば れ て い る 。 細 胞 の 増 殖 お よ び 生 存 に か か わ る 多 数 の タ ン パ ク が 細 胞 内 の Aktの 基 質
と い わ れ て い る 。 そ の よ う な 基 質 の 二 つ の 例 が グ リ コ ー ゲ ン 合 成 キ ナ ー ゼ -3(GSK3)お よ び
フ ォ ー ク ヘ ッ ド 転 写 因 子 (FKs)で あ る （ Brazilｍ 、 Hemmings, Trends in Biochemical Sci
ences 26, 675-664参 照 ） 。
【０００３】
多 数 の プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ お よ び ホ ス フ ァ タ ー ゼ が Aktの 活 性 を 制 御 し て い る 。 例 え ば
、 Aktの 活 性 化 は ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ ト ー ル 3-キ ナ ー ゼ (PI3-K)に よ り 媒 介 さ れ 、 こ れ が
セ カ ン ド ・ メ ッ セ ン ジ ャ ー で あ る ホ ス ホ リ ピ ド の 、 Aktの プ レ ク ス ト リ ン 相 同 性 結 合 領 域
40
へ の 結 合 を 開 始 す る 。 こ の 結 合 が Aktを 原 形 質 膜 に 固 定 さ せ 、 リ ン 酸 化 と 酵 素 の 活 性 化 を
生 じ さ せ る 。 触 媒 サ ブ ユ ニ ッ ト の PI3-K、 p110α の 増 幅 、 ま た は PI3-Kサ ブ ユ ニ ッ ト の p85
α 中 の 突 然 変 異 が 種 々 の 型 の ヒ ト 癌 に お け る Akt活 性 化 を 導 く 〔 Vivanco and Sawyers, Na
ture Reviews in Cancer (2002) 2: 489-501〕 。 腫 瘍 抑 制 因 子 、 PTENは PI3-Kに よ る Akt活
性 化 の 重 大 な 抑 制 因 子 で あ る 〔 Myers et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 95, USA (1998) 13
513-13518〕 。 Pten遺 伝 子 に お け る 不 活 性 化 突 然 変 異 は 多 く の ヒ ト 腫 瘍 お よ び 腫 瘍 細 胞 株
において高頻度に見出され、これには前立腺癌、乳癌、卵巣癌、グリア芽腫、メラノーマ
お よ び そ の 他 の 癌 種 が 含 ま れ る 。 PTENタ ン パ ク の 不 活 性 化 は 腫 瘍 細 胞 内 の リ ン 酸 化 Aktの
レ ベ ル 上 昇 と Akt活 性 の 増 大 を も た ら す 〔 Li, et al., Science (1997),275,1943-1947； G
uldberg, et al., Cancer Research (1997),57,3660-3663； Risinger, et al., Cancer R
50
(5)
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esearch (1997),57,4736-4738； Vivanco and Sawyers, Nature Reviews in Cancer (2002
),2,489-501〕 。 PTEN中 の 欠 陥 に よ る Aktの 過 剰 活 性 化 、 Akt2お よ び Akt3の 直 接 の 増 幅 お よ
び /ま た は 過 剰 発 現 が ヒ ト 新 生 物 中 、 例 え ば 、 卵 巣 、 す い 臓 、 前 立 腺 お よ び 乳 癌 細 胞 中 に
見 出 さ れ て い る 〔 Cheung et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA(1992), 89,9267-9271； Ch
eung et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA (1996), 93,3636-3641； Nakatani et al., J.
Biol. Chem. (1999), 274,21528-21532).〕 。
【０００４】
生 殖 細 胞 の Akt1ノ ッ ク ア ウ ト に よ り 部 分 的 な 胚 性 致 死 を も た ら す こ と が 示 さ れ 、 細 胞 の
増 殖 お よ び 生 存 に お け る Aktの 決 定 的 な 役 割 が さ ら に 強 調 さ れ て い る 。 生 存 し て い る 同 腹
子 は 発 育 不 全 や 、 organismalア ポ ト ー シ ス 、 早 期 死 亡 の 増 加 を 示 す 〔 Cho et al., J. Bio
10
l. Chem. (2001) 276, 38349-38520； Chen et al., Genes Dev. (2001) 15, 2203-2208〕
。 薬 物 に よ る Aktの 不 活 性 化 は 培 養 ヒ ト 卵 巣 癌 細 胞 に お い て ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 す る こ と (
Yuan et al., Oncogene 19, 2324-2340, 2000)、 お よ び マ ウ ス に お け る ヒ ト 卵 巣 癌 異 種 移
植 片 の 成 長 を 減 少 さ せ る こ と (Hu et al., Clin. Cancer Res. 6, 880-886, 2000)が 示 さ
れた。
【０００５】
ま た 最 近 の 研 究 に よ れ ば 、 多 く の ウ ィ ル ス の ラ イ フ サ イ ク ル に お け る PI3-K/AKT経 路 の
果 た す 役 割 が 示 さ れ た 。 PI3-K/AKT経 路 を 直 接 活 性 化 し て そ の ウ ィ ル ス 増 殖 に 好 都 合 な 環
境 を 作 り 出 す ウ ィ ル ス タ ン パ ク の あ る こ と が 示 さ れ た 。 こ れ に は ヒ ト 免 疫 不 全 ウ ィ ル ス (H
IV)、 Ｂ 型 肝 炎 ウ ィ ル ス の タ ン パ ク Ｘ 、 お よ び Ｃ 型 肝 炎 ウ ィ ル ス の NS5Aが 含 ま れ る 〔 Borga
20
tti et al., Eur. J. Immunol.(1997), 27,2805-2811; Lee et al., J. Biol. Chem.(200
1),276, 16969-16977; He et al., J. Virol.(2002),76, 9207-9217〕 。 PI3-K/AKT経 路 は
ま た ヒ ト サ イ ト メ ガ ロ ウ ィ ル ス (HCMV)に お け る 複 製 サ イ ク ル の 開 始 と 終 了 に も 必 要 で あ る
。 実 際 、 薬 物 で こ の 経 路 を 不 活 性 化 す る と HCMV産 生 お よ び 宿 主 細 胞 の 生 存 が 未 完 に 終 わ る
(Johnson et al., J. Virol.(2001), 75,6022-6032)。
【０００６】
細 胞 生 存 の 制 御 上 極 め て 重 要 な 役 割 の 故 に 、 Aktは 種 々 の 疾 患 、 特 に 癌 お よ び ウ ィ ル ス
感染、の効果的治療のための治療標的を提供する。しかしながら、その治療のためには強
力 で 選 択 的 な Aktの 阻 害 剤 が 必 要 で あ る 。 そ こ で 、 本 発 明 は 一 類 の Akt新 規 阻 害 剤 、 こ れ ら
化合物を含む組成物およびこれら化合物を使用する方法を提供する。
30
【発明の開示】
【０００７】
発明の短い要約
本 発 明 は 式 (Ｉ )の 化 合 物 、
【化１】
40
【０００８】
1
〔式中、Ｒ は水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ；
2
Ｒ は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ2−Ｃ4アルケニルであって、該Ｃ1−Ｃ4アル
キルはカルボキシ、トリフルオロ、ベンジル、アセタミド、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（ここで置換はＣ1−Ｃ4アルキルまたは−
9
ＮＲ Ｒ
1 0
9
であり、Ｒ およびＲ
1 0
はそれぞれ独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル）で任
50
(6)
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意に置換され；
3
Ｒ は水素、またはＣ1−Ｃ4アルキル；
4
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ；
5
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、また
4
5
はニトロであって、Ｒ およびＲ はまた、それらが結合した炭素原子と一緒になりベンゾ
縮合環を形成し；
6
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、フ
ェネチル、ベンジル、ベンゾイル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、およびメチルス
ルホニルよりなる群から選択され、該Ｃ1−Ｃ4アルキルはＮ−モルホリノ、ピペリジン、
9
ピロリジンまたはＮＲ Ｒ
1 0
10
で置換されてもよく、該チエニルはハロまたはＣ1−Ｃ4アル
キルで置換されてもよく、該フェニル、ベンゾイル、若しくはベンジルはハロ、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルスルホニ
ルアミノ、スルホンアミド、およびＣ（Ｏ）Ｒ
から２個の置換基で置換されてもよく、Ｒ
9
Ｒ
1 0
1 1
1 1
よりなる群から独立して選択される１個
はＮ−モルホリノ、ヒドロキシ、またはＮＲ
よりなる群から選択され；
8
Ｘ は -Ｏ -、 -Ｓ (Ｏ )p-、 ま た は -Ｎ Ｒ -;
ｎは２または３；
ｐは０、１、または２；
7
Ｒ は水素、メチル、エチニル、フェニル、チエニル、またはピラゾールであり、該フェ
20
ニル、チエニル、およびピラゾールはヒドロキシ、ハロ、またはアミノで置換されてもよ
く；
8
Ｒ は 水 素 、 Ｃ 1 − Ｃ 4 ア ル キ ル 、 ベ ン ジ ル 、 ま た は tert-ブ チ ル エ ス テ ル を 表 す 。 〕
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本 発 明 の 別 の 態 様 は 式 (II)の 化 合 物
【化２】
30
【００１０】
1
〔式中、Ｒ は水素またはヒドロキシ；
2
Ｒ は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、該Ｃ1−Ｃ4アル
9
キルはカルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、または−ＮＲ Ｒ
9
れ、Ｒ およびＲ
1 0
1 0
で任意に置換さ
はそれぞれ独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
40
3
Ｒ は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル；
4
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ1−Ｃ4アルコキシ、；
5
Ｒ は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、
4
5
またはニトロであって、Ｒ およびＲ はまた、それらが結合した炭素原子と一緒になりベ
ンゾ縮合環を形成し；
6
Ｒ は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、
フェネチル、ベンジル、ベンゾイル、イソキサゾリル、フリル、およびチエニルよりなる
群から選択され、該フェニル、若しくはベンジルはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で任意に置換されても
50
(7)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
よく；
8
Ｘ は -Ｏ -、 -Ｓ (Ｏ )p-、 ま た は -Ｎ Ｒ -;
ｎは２または３；
ｐは０、１、または２；
7
Ｒ は水素、またはフェニル；
8
Ｒ は水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルを表す。〕
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
式 (Ｉ )の 化 合 物 は Akt阻 害 剤 で あ る 。 こ れ ら 化 合 物 は Akt活 性 化 効 果 を 阻 害 す る の で 、 Ak
t活 性 に 関 連 す る 病 気 の 治 療 に 有 用 で あ る 。 即 ち 、 式 (Ｉ )の 化 合 物 は 抗 ウ ィ ル ス 、 お よ び
10
抗新生物剤である。
【００１２】
本化合物は中枢神経系の腫瘍、例えば、多形性膠芽腫、星状細胞腫、希突起膠腫、上衣
および脈絡叢の腫瘍、松果体部腫瘍、神経腫瘍、髄芽細胞腫、神経鞘腫、髄膜腫、髄膜肉
腫、眼の新生物、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫、横紋筋肉腫、網膜芽腫、内分泌腺の
新生物、下垂体新生物、甲状腺の新生物、副腎皮質の新生物、神経内分泌系の新生物、
胃腸膵管内分泌系の新生物、生殖腺の新生物；頭頸部の新生物；頭頸部癌、口腔・咽頭・
喉頭および歯原性の腫瘍、胸部新生物；大細胞肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸部新
生 物 、 悪 性 中 皮 種 、 thymomas、 胸 部 の 一 次 胚 細 胞 腫 瘍 ； 消 化 器 官 の 新 生 物 ； 食 道 の 新 生 物
、 胃 の 新 生 物 、 肝 臓 の 新 生 物 、 胆 嚢 の 新 生 物 、 膵 臓 外 分 泌 腺 の 新 生 物 、 小 腸 の 新 生 物 、 ve
20
riform appendixお よ び 腹 膜 、 大 腸 お よ び 直 腸 結 腸 の adneocarcinoma、 肛 門 の 新 生 物 ； 尿
生殖路の新生物；腎細胞癌、腎盂尿管の新生物、膀胱の新生物、尿道の新生物、前立腺の
新生物、陰茎の新生物、睾丸の新生物；女性生殖器の新生物；外陰部および膣の新生物、
頸部の新生物、子宮体部の腺癌、卵巣癌、婦人科の肉腫；胸部新生物；皮膚の新生物；基
底細胞癌、扁平上皮癌、皮膚線維肉腫、メルケル細胞腫；悪性黒色腫；骨および軟組織の
新生物；骨原性肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化神経外胚
葉性腫瘍、血管肉腫；細網内皮系の新生物；骨髄異形成症候群、急性骨髄白血病、慢性骨
髄 白 血 病 、 急 性 リ ン パ 性 白 血 病 、 HTLV-1お よ び T-細 胞 白 血 病 /リ ン パ 腫 、 慢 性 リ ン パ 性 白
血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、肥満細胞白血病；およ
び小人新生物；急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、神経芽細胞腫、骨腫瘍、横紋筋
30
肉腫、リンパ腫、腎腫瘍の治療に有効と考えられる。
こうして、一つの態様において本発明は敏感な新生物を治療する方法を提供し、その方
法 は 必 要 な 患 者 に 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 有 効 量 を 投 与 す る
こ と を 含 む 。 す な わ ち 、 本 発 明 は 式 (Ｉ )の 化 合 物 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 用 途
を提供する。
【００１３】
別 の 態 様 に お い て 、 本 発 明 は Akt活 性 を 阻 害 す る 薬 剤 の 製 造 に お け る 式 (Ｉ )の 化 合 物 ま
たはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。こうして、本発明は上記の方法で敏感
な 新 生 物 を 治 療 す る た め の 薬 剤 の 製 造 に お い て 、 式 (Ｉ )の 化 合 物 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容
される塩の使用を提供する。
40
本 発 明 の 化 合 物 は 特 に 、 PTENに 欠 陥 を 示 す 新 生 物 、 PI3-キ ナ ー ゼ 活 性 の 制 御 が 利 か な い
新 生 物 、 ま た は Akt活 性 の 上 昇 を 示 す 新 生 物 の 治 療 に 有 用 で あ る 。 具 体 的 に は 、 式 (Ｉ )の
化合物は神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、および消化器
、腎臓、子宮内膜、若しくは甲状腺の癌の治療に有用である。
【００１４】
特に本発明化合物は固形癌の治療に有用と考えられる。こうして、本発明化合物は前立
腺癌、卵巣癌、および乳癌の治療に有用である。
ひとつの好ましい態様では、本発明は前立腺癌を治療する方法を提供し、その方法は必
要 な 患 者 に 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を
含む。
50
(8)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【００１５】
別の好ましい態様では、本発明は卵巣癌を治療する方法を提供し、その方法は必要な患
者 に 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 。
別の好ましい態様では、本発明は乳癌を治療する方法を提供し、その方法は必要な患者
に 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 。
別 の 好 ま し い 態 様 で は 、 本 発 明 は Akt活 性 を 阻 害 す る 方 法 を 提 供 し 、 そ の 方 法 は 必 要 な
患 者 に 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む
。
【００１６】
別の好ましい態様では、本発明はウィルス感染を治療する方法を提供し、その方法は必
10
要 な 患 者 に 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を
含 む 。 か く し て 、 本 発 明 は 式 (Ｉ )の 化 合 物 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 の 、 抗 ウ ィ ル
ス剤としての用途を提供する。
更 な る 態 様 で は 、 有 効 成 分 と し て 式 (Ｉ )の 化 合 物 ま た は そ の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 と 、
薬学的に許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤とを組み合わせた薬学的組成物を提供す
る。
更 な る 態 様 で は 、 式 (Ｉ )の 化 合 物 、 お よ び そ の 製 造 中 間 体 を つ く る 方 法 に 関 す る 。
発明の詳細な説明
【００１７】
調製例および実施例において使用される述語および略号は特に示さない限り通常の意味
20
を 表 す 。 例 え ば 、 「 ℃ 」 は 摂 氏 ； 「 N」 は ノ ル マ ル ま た は 規 定 度 ； 「 mol」 は モ ル ； 「 ｈ 」
は 時 間 ； 「 eq」 は 当 量 ； 「 ｇ 」 は グ ラ ム ； 「 L」 は リ ッ ト ル ； 「 M」 は モ ル ま た は モ ル 濃 度
； 「 ブ ラ イ ン 」 は 塩 化 ナ ト リ ウ ム の 飽 和 水 溶 液 ； 「 MS」 は 質 量 ス ペ ク ト ル 分 析 ； 「 NMR」
は 核 磁 気 共 鳴 ス ペ ク ト ル 分 析 ； 「 TLC」 は 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ； 「 ACN」 は ア セ ト ニ ト
リ ル ； 「 DMF」 は N,N-ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド ； 「 DMSO」 は ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド ； 「 Et2 O
」 は ジ エ チ ル エ ー テ ル ； 「 EtOAc」 は 酢 酸 エ チ ル ； 「 MeOH」 は メ タ ノ ー ル ； 「 EtOH」 は エ
タ ノ ー ル ； 「 iPrOH」 は イ ソ プ ロ パ ノ ー ル ； 「 TEA」 は ト リ エ チ ル ア ミ ン ； 「 TFA」 は ト リ
フ ル オ ロ 酢 酸 ； 「 THF」 は テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ； 「 DIBAL-H」 は 水 素 化 ジ イ ソ ブ チ ル ア ル ミ
ニウムをいう。
【００１８】
30
以下に使用するように、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」の語は、一価の直鎖または分枝鎖を有す
る、炭素数１から４の飽和脂肪族鎖をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロ ピ ル 、 ブ チ ル 、 sec-ブ チ ル 、 tert-ブ チ ル が 含 ま れ る が 限 定 は さ れ な い 。 「 Ｃ 1 − Ｃ 3 ア
ルキル」や「Ｃ1−Ｃ2アルキル」の語も「Ｃ1−Ｃ4アルキル」の定義の中に包含される。
【００１９】
「Ｃ2−Ｃ4アルケニル」の語は、一価の直鎖または分枝鎖を有する、炭素数２から４の
炭 化 水 素 鎖 で 少 な く と も 一 つ の 炭 素 -炭 素 二 重 結 合 を 有 す る も の を い う 。 Ｃ 2 − Ｃ 4 ア ル ケ
ニ ル の 例 と し て は 、 エ テ ニ ル （ ビ ニ ル ） 、 プ ロ ペ ン -1-イ ル 、 プ ロ ペ ン -2-イ ル (イ ソ プ ロ
ペ ニ ル )、 プ ロ ペ ン -3-イ ル (ア リ ル )、 2-メ チ ル -プ ロ ペ ン -3-イ ル 、 2-ブ テ ン -4-イ ル 、 2メ チ ル -プ ロ ペ ン -1-イ ル お よ び 1-ブ テ ン -1-イ ル が 含 ま れ る が 限 定 は さ れ な い 。
40
【００２０】
「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」の語は、上記で定義したＣ1−Ｃ4アルキル基であって酸素原子
を介して親化合物に結合するものをいう。典型的なＣ1−Ｃ4アルコキシ基には、メトキシ
、 エ ト キ シ 、 プ ロ ポ キ シ 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ 、 ブ ト キ シ 、 sec-ブ ト キ シ 、 tert-ブ ト キ シ 、
等が含まれる。「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」や「Ｃ1−Ｃ2アルコキシ」の語も「Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ」の定義の中に包含される。
【００２１】
「Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル」は上記で定義した直鎖または分枝鎖を有する、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ鎖であってアルコキシの酸素原子を介してカルボニル部分に結合したも
のを表す。典型的なＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキ
50
(9)
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シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、 tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 等 が 含 ま れ る 。 Ｃ 1 − Ｃ 4 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル は カ ル ボ ニ ル
の炭素上においてＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよいと解すべきである。
【００２２】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」は飽和で炭素数が３から６の炭化水素環を表す。典型的な
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
が含まれる。
【００２３】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す
。好ましいハロゲンとしては、塩素およびフッ素が含まれる。
4
10
5
以下に使用するように、「ベンゾ縮合環」はＲ およびＲ がそれらが結合しているフェ
4
5
ニル環に対しオルト縮合した環を形成している二環性構造をいう。Ｒ およびＲ がベンゾ
6
縮合環を形成する場合Ｒ はその二環上の置換が許される任意の位置に置換してもよいと
解される。本発明における好ましいベンゾ縮合環には、ナフタレン、ベンゾフランおよび
ベンゾジオキソールが含まれる。
【００２４】
「 Pg」 の 語 は 、 ア ル コ ー ル 、 カ ル ボ キ シ ル 、 ま た は ア ミ ノ 保 護 基 を い う 。 典 型 的 な 保 護
基 と し て は 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ル (THP)、 シ ラ ン 〔 例 え ば 、 ト リ メ チ ル シ ラ ン (TMS)、 te
rt-ブ チ ル ジ メ チ ル し ラ ン (TBDMS)、 tert-ブ チ ル ジ フ ェ ニ ル シ ラ ン (TBDPS)等 〕 、 メ ト キ シ
メ チ ル (MOM)、 ベ ン ジ ル (Bn)、 p-メ ト キ シ ベ ン ジ ル 、 ホ ル ミ ル 、 ア セ チ ル (Ac)、 tert-ブ ト
20
キ シ カ ル ボ ニ ル (t-BOC)が 含 ま れ る 。 典 型 的 な カ ル ボ キ シ ル 保 護 基 と し て は 、 メ チ ル 、 エ
チ ル 、 tert-ブ チ ル が 含 ま れ る 。 保 護 基 の 選 択 と 使 用 は 当 業 者 に よ く 知 ら れ 認 識 さ れ て い
る 。 例 え ば 、 Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Inter
science); Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme Medical Publishers, inc
: New York 1994, chapters 2,4,6.を 参 照 。
【００２５】
本 発 明 は 式 (Ｉ )の 化 合 物 の 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 含 む 。 本 発 明 化 合 物 は 十 分 に 塩 基 性
を有する官能基を含むので多くの無機酸および有機酸と反応して薬学的に許容される塩を
形成し得る。
こ こ で 使 用 さ れ る 「 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 」 の 語 は 、 上 記 式 (Ｉ )の 化 合 物 の 塩 を い う 。
30
その塩が全体として薬学的に許容される限り、そして対イオンが塩全体としての望ましく
ない性質に寄与をしない限り、本発明の任意の塩の一部を形成する特有の対イオンは通常
決定的な性質を持たないと解すべきである。
【００２６】
こ こ に 記 載 さ れ る 式 (Ｉ )の 化 合 物 お よ び 中 間 体 は 広 範 な 無 機 酸 お よ び 有 機 酸 と 薬 学 的 に
許容される酸付加塩を形成し、これには薬化学でしばしば用いられる生理学的に許容され
る塩が含まれる。そのような塩もまた本発明の一部である。薬学的に許容される酸付加塩
は薬学的に許容される酸より形成され、当業者にはよく知られている。そのような塩とし
て は 、 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)に 記 載 さ れ た 薬 学 的 に 許 容
さ れ る 塩 が 含 ま れ 、 こ れ も 当 業 者 に は よ く 知 ら れ て い る 。 ま た 、 The Handbook of Pharma
ceutical Salts; Properties, Selection, and Use.
40
P. H. Stahl and C. G. Wermuth (
ED.s), Verlag, Zurich (Switzerland)2002を 参 照 。
【００２７】
そのような塩を形成するため用いられる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸等が含まれる。有機酸、
例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、に由来する塩
もまた使用される。そのような薬学的に許容される酸としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
50
(10)
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塩 、 o-ア セ ト キ シ 安 息 香 酸 塩 、 ナ フ タ レ ン -2-安 息 香 酸 塩 、 臭 化 水 素 酸 塩 、 イ ソ 酪 酸 塩 、
フ ェ ニ ル 酪 酸 塩 、 α -ヒ ド ロ キ シ 酪 酸 塩 、 ブ チ ン -1,4-ジ カ ル ボ ン 酸 塩 、 ヘ キ シ ン -1,4-ジ
カルボン酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニ
コチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオレート、プロ
ピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベ
リ ン 酸 塩 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 p-ブ ロ モ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 ブ ロ モ ベ ン ゼ ン ス ル
ホ ン 酸 塩 、 ク ロ ロ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 エ チ ル ス ル ホ ン 酸 塩 、 2-ヒ ド ロ キ シ エ チ ル ス ル
ホ ン 酸 塩 、 メ チ ル ス ル ホ ン 酸 塩 、 ナ フ タ レ ン -1-ナ フ タ レ ン -2-ス ル ホ ン 酸 塩 、 ナ フ タ レ ン
10
-1,5-ス ル ホ ン 酸 塩 、 p-ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 キ シ レ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 酒 石 酸 塩 等 が 含
ま れ る 。 式 (I) の 化 合 物 の 好 ま し い 塩 と し て は 、 塩 酸 塩 、 シ ュ ウ 酸 塩 が 含 ま れ る 。
【００２８】
こ こ で 使 用 さ れ る 「 患 者 」 の 語 は 、 Akt活 性 に 関 連 し た 一 つ 以 上 の 疾 患 に 苦 し む 哺 乳 類
をいう。最も好ましい患者はヒトであることが理解されるだろう。本発明が具体的には哺
乳 類 の Akt/PKB阻 害 に 関 す る こ と も 理 解 す べ き で あ る 。
目 下 そ の 病 気 に 苦 し ん で い る 患 者 を 式 (I) の 化 合 物 の 有 効 量 で も っ て 治 療 す る こ と に よ
り 、 当 業 者 は Akt活 性 に 関 連 す る 病 気 に 影 響 を 与 え る こ と が で き る と 認 識 さ れ る 。 こ う し
て、「治療」および「治療する」の語は、ここで記述する病気の進行を減速させ、中断さ
せ、阻み、制御しまたは停止させるすべての過程をいうが、すべての症候を総合的に除去
20
することを必ずしも示さない。
【００２９】
こ こ で 使 用 さ れ る よ う に 、 式 (I) の 化 合 物 の 「 有 効 量 」 は 、 こ こ で 記 述 す る 病 気 の 治 療
に有効な量をいう。
薬学的に活性な化合物の任意の群においてそうであるように、最終用途の適用において
ある種の群が好ましい。
【００３０】
本発明の好ましい態様は以下のとおりである：
1
Ｒ は水素またはヒドロキシ；
2
Ｒ は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または置換Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、ここで置換基は
9
ＮＲ Ｒ
1 0
9
で、特にＲ とＲ
1 0
30
がメチル；
3
Ｒ は水素；
ｎは２；
ＸはＯまたはＮ；
5
Ｒ はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣＦ3；
6
Ｒ は ハ ロ 、 Ｃ 1 − Ｃ 4 ア ル キ ル 、 ニ ト ロ 、 Ｃ Ｆ 3 、 ベ ン ゾ イ ル 、 オ ル ト -フ ェ ニ ル ま た は オ
ル ト -ベ ン ジ ル で あ り 、 そ の フ ェ ニ ル ま た は ベ ン ジ ル は 任 意 で 、 ハ ロ 、 Ｃ 1 − Ｃ 4 ア ル キ ル
、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択され
る１個から２個の置換基で置換されてもよく；
7
Ｒ はフェニルまたはヒドロキシフェニルであり、
40
およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３１】
本発明のさらに好ましい態様は以下のとおりである；
1
Ｒ は水素またはヒドロキシ；
2
Ｒ は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル；
3
Ｒ は水素；
ｎは２；
ＸはＯ；
7
Ｒ は 3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ま た は 4-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル で あ っ て 、
およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
50
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【００３２】
当業者はこれら好ましい態様を組み合わせ、または以下の実施例を参照して追加的な好
ましい態様が選択され得ることを理解するであろう。
本発明化合物は種々の方法で調製することができ、いくつかは以下のスキームおよび実
施例で説明される。化合物をどのように調製するかに関して、スキームおよび実施例は決
していずれの方法についてもこれに限定されると解してはならない
【００３３】
当業者は式（Ｉ）の化合物においてある種の置換基の導入が不斉を創り出すことを理解
するであろう。本発明はラセミ体およびジアステレオマーを含んで、すべての立体異性体
、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物を考慮する。不斉中心を含む化合物は単
10
一のエナンチオマーであることが好ましい。以下のスキームの独立した工程を多様に変化
させて式（Ｉ）の化合物を与えることが当業者には認識されるだろう。式（Ｉ）の化合物
を製造するため必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および
置換基部分の相対的な安定性に依存する。
【００３４】
【化３】
20
30
40
【００３５】
スキーム１、工程ａに示したとおり、二段階の反応を用いてＲ２およびＲ３が水素であ
る 式 （ Ｉ ） の 化 合 物 が 得 ら れ る 。 無 水 CH3 OH中 で 式 (4)の 化 合 物 と 4Å の モ レ キ ュ ラ ー シ ー
ブ を 撹 拌 し て 式 (10)の 化 合 物 を 加 え 、 16時 間 撹 拌 し て 溶 液 中 で イ ミ ン を 形 成 す る 。 そ の イ
ミンを単離することなく、水素化ホウ素ナトリウムにより目的のアミンへと還元する。式
（Ｉ）の生成物は当業者によく知られた方法、例えば、沈殿化、濾過、抽出、留去、粉砕
、クロマトグラフィー、再結晶等の手法により単離することができる。
或 い は 、 工 程 ｂ に 示 す と お り 、 式 (2)の 化 合 物 を 式 (5)の 化 合 物 と 縮 合 し て 式 （ Ｉ ） の 化
合 物 を 得 る 。 当 業 者 は 式 (5)の 化 合 物 が 次 の 公 知 文 献 の 方 法 で 調 製 で き る こ と を 理 解 す る
50
(12)
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で あ ろ う 。 Pharmazie, (1980) 35(2): 80-84を 参 照 。 市 販 の フ ェ ノ ー ル か ら ブ ロ モ 酢 酸 メ
チ ル に よ る Ｏ -ア ル キ ル 化 、 DIBAL-H還 元 、 メ シ レ ー ト 形 成 、 エ タ ノ ー ル ア ミ ン 置 換 、 お よ
び 塩 化 チ オ ニ ル の 反 応 に よ り 式 (5)の 化 合 物 を 得 る 。
【００３６】
【化４】
10
20
【００３７】
ス キ ー ム ２ の 工 程 ｃ に 示 す と お り 、 CH2 CH2 の よ う な 溶 媒 中 で 、 適 切 な ア ル キ ル ア ミ ン に
対 し て 式 (1)の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 を 滴 下 す る と 式 (2)の 化 合 物 が 得 ら れ る 。 生 成 物 は 当 業
者によく知られた上記の手法により単離・精製される。
工 程 ｄ に 示 す と お り 、 式 (1)の イ ソ キ ノ リ ン 化 合 物 か ら 式 (4)の 化 合 物 を 直 接 得 る こ と も
で き る 。 CH2 CH2 、 THF、 1,4-ジ オ キ サ ン 、 ま た は 好 ま し く は CHCl3 の よ う な 溶 媒 中 で エ チ レ
30
ン ジ ア ミ ン を 溶 解 し て 撹 拌 し 、 式 (1)の イ ソ キ ノ リ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド を 少 し ず つ 加 え
る 。 当 業 者 に よ く 知 ら れ た 方 法 で 混 合 物 を 濾 過 し 、 乾 燥 し 、 ク ロ マ ト グ ラ フ に 付 し て 式 (4
)の 化 合 物 を 得 る 。
【００３８】
或 い は 、 窒 素 ガ ス 下 無 水 CH2 CH2 中 で 、 TEA、 ピ リ ジ ン 、 ま た は N,N-ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ
ル ア ミ ン と (2-ア ミ ノ エ チ ル )カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル を 溶 解 し 、 式 (1)の 化 合 物
を 加 え て も よ い 。 次 い で 、 該 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 約 4時 間 撹 拌 し 、 当 業 者 に よ く 知 ら れ た
方 法 で 混 合 物 を 濾 過 し 、 乾 燥 し 、 ク ロ マ ト グ ラ フ に 付 し て 式 (3)の 化 合 物 を 得 る 。
工 程 ｆ に 示 す と お り 、 式 (3)の 化 合 物 は 当 業 者 に よ く 知 ら れ た 方 法 で 脱 保 護 さ れ る 。
【００３９】
40
(13)
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【化５】
10
20
【００４０】
ス キ ー ム ３ に 示 す と お り 、 式 (10)の 化 合 物 は 種 々 の 経 路 に よ り 調 製 で き る 。 以 下 に 各 経
路について簡単に説明する。
工 程 ｇ に お い て は 、 ア セ ト ニ ト リ ル ま た は 好 ま し く は DMFの よ う な 中 で ブ ロ モ 酢 酸 メ チ
ル と 式 (6)の 化 合 物 を 溶 解 し 炭 酸 カ リ ウ ム を 加 え る 。 次 い で 、 標 準 的 な 方 法 、 例 え ば 、 酢
酸エチル／水、またはキシレン等で混合物から抽出を行う。よく知られた方法で生成物を
乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフに付す。
30
【００４１】
6
当業者は、Ｒ が例えば、ブロモのような適切な脱離基の場合、スズキ縮合法により当
6
該置換基を他のＲ 置換基、例えばフェニル、イソキサゾリル、フリル、またはチエニル
に変換できることを認識するだろう。
工 程 ｈ に お い て は 、 窒 素 ガ ス 下 で 式 (7)の 化 合 物 を 、 好 ま し く は CH2 CH2 に 溶 解 し -78℃ に
冷 却 し て 、 DIBAL-Hを 滴 下 す る 。 溶 液 を 撹 拌 し 、 メ タ ノ ー ル と ジ エ チ ル エ ー テ ル を 加 え る
。 冷 却 槽 を 除 去 し て 少 し ず つ HCl溶 液 を 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し て 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 し
、 式 (10)の 化 合 物 お よ び そ の メ チ ル ヘ ミ ア セ タ ー ル を 得 る 。
【００４２】
或 い は 、 工 程 ｉ に 示 す よ う に 、 窒 素 ガ ス 下 で 式 (8)の 化 合 物 を 無 水 CH2 CH2 に 溶 解 し 、 好
40
ま し く は -78℃ に 冷 却 し て DIBAL-Hを 滴 下 す る 。 そ の 後 、 溶 液 を 0℃ で 1-2時 間 撹 拌 す る 。 Me
OHを 滴 下 し て 反 応 を 停 止 さ せ 、 続 い て ジ エ チ ル エ ー テ ル 、 次 い で HClを 少 量 ず つ 加 え る 。
当業者によく知られた手法に従い、有機層を分液し、乾燥し、濾過して濃縮する。
ま た 、 式 (6)の 化 合 物 を 式 (9)の ジ エ ト キ シ 化 合 物 を 経 由 し て 式 (10)の 化 合 物 へ と 変 換 す
る こ と も で き る 。 簡 単 に は 、 工 程 ｊ に 示 す よ う に 、 DMFの よ う な 溶 媒 に 式 (6)の 化 合 物 と ブ
ロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを溶解し、炭酸カリウムを加える。混合物を窒
素 ガ ス 下 85℃ で 約 72時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を 周 辺 温 度 に ま で 冷 却 し て 、 水 と EtOAcを 加 え
る 。 当 業 者 に よ く 知 ら れ た 手 法 に 従 い 、 式 (9)の 化 合 物 を 分 離 し て 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す
る。
【００４３】
50
(14)
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工 程 ｋ に 示 す よ う に 、 式 (9)の 化 合 物 を ジ エ チ ル エ ー テ ル に 溶 解 し 、 撹 拌 し て HClを 加 え
る。溶液を激しく撹拌しながら反応を進行させるためにジエチルエーテルを追加する。工
程 ｋ の 反 応 に よ り 式 (10)の 化 合 物 と そ の ジ エ チ ル ヘ ミ ア セ タ ー ル を 得 る 。
6
当業者に知られるように、適切な出発物質を使用することにより、Ｒ がアミンまたは
アミドの化合物もまた同様にして調製される。
【００４４】
調製
調製例１
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド ・ 塩 酸 塩
窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 に て 塩 化 チ オ ニ ル (150mL、 2.06mole)中 に イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン
10
ン 酸 (28.3g、 135mmol)を 懸 濁 し 、 撹 拌 し な が ら 無 水 DMF(1.5mL)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物
を 2.5時 間 加 熱 還 流 す る 。 周 辺 温 度 に ま で 冷 却 し た 後 、 混 合 物 を 減 圧 下 で 濃 縮 し 黄 色 が か
っ た 粉 末 を 得 る 。 こ の 粉 末 を 乾 燥 CH2 CH2 (200mL)中 で 懸 濁 し 、 超 音 波 処 理 し て か ら 濾 過 し
、 減 圧 下 40℃ で 乾 燥 し て 題 記 化 合 物 29.2g(111mmol、 収 率 82%)を 得 る 。
1
H-NMR(TFA-d1 ): δ 8.48(t, J = 7.9Hz, 1H), 9.13-9.14(m, 2H), 9.29 (d, J = 7.9Hz,
1H), 9.57(d, J = 7.0Hz, 1H), 10.26(s, 1H).
【００４５】
調製例２
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド
エ チ レ ン ジ ア ミ ン (45.0mL、 673mmol)を CHCl3 (400mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 に
20
て 撹 拌 し な が ら イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド ・ 塩 酸 塩 (5.57g、 21.1mmol)の 粉 末 を
少 し ず つ 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 し 減 圧 下 で 濃 縮 し て か ら 、 粗 生
成 物 を シ リ カ ゲ ル の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (CH2 CH2 中 5-10%CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト 、 そ の 後
、 CH2 CH2 中 0-16% 2M NH3 /CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 題 記 化 合 物 4.71g(18.7mmol
、 収 率 89%)を 得 る 。
+
ESIMS: m/z 252 (M+H) .
【００４６】
調製例３
(2-ブ ロ モ フ ェ ノ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル
2-ブ ロ モ フ ェ ノ ー ル (3.20g、 18.5mmol)と ブ ロ モ 酢 酸 メ チ ル (3.11g、 20.3mmol)を 無 水 DM
F(20 mL)に 溶 解 し 、 撹 拌 し な が ら 炭 酸 カ リ ウ ム (3.84g、 27.8mmol)の 粉 末 を 加 え る 。 得 ら
れ た 混 合 物 を 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 16時 間 撹 拌 す る 。 水 (140mL)お よ び EtOAc(120mL)を 加
え て 、 二 層 を 激 し く 3分 間 撹 拌 す る 。 有 機 層 を 分 液 し て 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す
る 。 粗 生 成 物 を シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (ヘ キ サ ン 中 2-8% EtOAcの グ ラ デ ィ エ
ン ト )に 付 し 題 記 化 合 物 4.39g(17.9mmol、 収 率 97%)を 得 る 。
+
EIMS: m/z 244 (M ,
7 9
+
Br), 246 (M ,
8 1
Br).
【００４７】
適切な出発物質を用い調製例３と同様にして以下の化合物を製造し単離できる。
30
(15)
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【表１】
10
20
30
【００４８】
40
(16)
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【表２】
10
20
30
【００４９】
40
(17)
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【表３】
10
20
30
【００５０】
40
(18)
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【表４】
10
20
30
【００５１】
調製例６５
4-(2,2-ジ エ ト キ シ エ ト キ シ )ベ ン ゾ ニ ト リ ル
無 水 DMF(20mL)中 に 4-シ ア ノ フ ェ ノ ー ル (2.00g、 16.8mmol)と ブ ロ モ ア セ ト ア ル デ ヒ ド ジ
エ チ ル ア セ タ ー ル (4.53mL、 30.3mmol)を 溶 解 し 、 撹 拌 し な が ら 炭 酸 カ リ ウ ム の 粉 末 (5.18g
、 37.7mmol)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 窒 素 ガ ス 下 85℃ で 3日 間 撹 拌 す る 。 反 応 混 合 物 を
周 辺 温 度 に ま で 冷 却 し て か ら 、 水 (100mL)お よ び EtOAc(100mL)を 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し
40
、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 オ イ ル を シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (ヘ キ
サ ン 中 5-20%EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )に 付 し 題 記 化 合 物 2.80g(11.9mmol、 収 率 71%)を 得 る
。
1
H-NMR(CDCl3 ): δ 1.24(t, J = 7.1Hz, 6H), 3.60-3.68(m, 2H), 3.73-3.81(m, 2H), 4.0
4(d, J = 5.2Hz, 2H), 4.83(t, J = 5.2Hz, 1H), 6.97(br d, J = 9.2Hz, 2H), 7.58(br
d, J = 9.2Hz, 2H); 元 素 分 析 C1 3 H1 7 NO3 : 計 算 値 : C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95; 実 測
値 : C, 66.41; H, 7.34; N, 6.01.
【００５２】
調製例６６
(4-ク ロ ロ -2-プ ロ ピ ル フ ェ ノ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル
50
(19)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
(2-ア リ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル (587mg、 2.44mmol)を EtOAc(10mL)
に 溶 解 し 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 5% ス ル フ ィ ド 化 Pt/C(250mg)を 加 え る 。 混 合
物 を 水 素 ガ ス で 1分 間 フ ラ ッ シ ュ し て か ら 水 素 風 船 下 で 1時 間 は げ し く 撹 拌 す る 。 濾 過 し て
濃 縮 し 題 記 化 合 物 584mg(収 率 100%)を オ イ ル と し て 得 る 。
+
EIMS: m/z 242(M ,
3 5
+
Cl), 244(M ,
3 7
Cl). 元 素 分 析 C1 2 H1 5 ClO3 : 計 算 値 : C, 59.39;
H, 6.23; 実 測 値 : C, 59.01; H, 6.14.
【００５３】
調製例６７
(5-ク ロ ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル オ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル
1,4-ジ オ キ サ ン (50mL)に (2-ブ ロ モ -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル (5.03g, 18.
10
0 mmol)、 フ ェ ニ ル ボ ロ ン 酸 (2.24g、 18.4mmol)お よ び テ ト ラ キ ス (ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ
ン )パ ラ ジ ウ ム (0)(1.04g、 0.900mmol)を 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 Na
2
CO3 水 溶 液 (2M、 18.5mL)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 95℃ で 24時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 で
5N HCl(18.5mL)を 加 え 、 続 い て EtOAc(70mL)と NaCl飽 和 水 溶 液 (50mL)を 加 え る 。 有 機 層 を
分 液 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (最 初 は
CH2 CH2 、 続 い て 0.5% HOAc/1% MeOH/98.5% CH2 CH2 )に 付 し 題 記 化 合 物 1.30g(4.70mmol、 収
率 26%)お よ び 対 応 す る 酸 2.41gを 得 る 。 こ の 酸 を MeOH(5mL)/CH2 CH2 (20mL)に 溶 解 し (ト リ メ
チ ル シ リ ル )ジ ア ゾ メ タ ン (2Mヘ キ サ ン 溶 液 、 8.8mL)で 処 理 す る 。 1時 間 撹 拌 後 混 合 物 を 濃
縮 し シ リ カ ゲ ル の ク ロ マ ト グ ラ フ (CH2 CH2 :ヘ キ サ ン =1:1)に 付 し て 2.68gの 題 記 化 合 物 (9.6
8mmol, 総 収 率 80%)を オ イ ル と し て 得 た 。
1
20
H-NMR(CDCl3 ): δ 3.77(s, 3H), 4.58(s, 2H), 6.80(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21-7.26(m,
1H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.42(br t, J = 7.4Hz, 2H), 7.56(d, J = 6.9Hz, 2H).
【００５４】
調製例６７と同様の方法により下記の化合物を製造し単離できる。
【表５】
30
40
【００５５】
50
(20)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
調製例７５
4-ブ ロ モ -1-(2,2-ジ メ ト キ シ エ ト キ シ )-2-メ チ ル ベ ン ゼ ン
無 水 DMF(20mL)中 に 4-ブ ロ モ -2-メ チ ル フ ェ ノ ー ル (3.03g、 16.2mmol)と ブ ロ モ ア セ ト ア
ル デ ヒ ド ジ メ チ ル ア セ タ ー ル (3.56g、 21.1mmol)を 溶 解 し 、 炭 酸 カ リ ウ ム の 粉 末 (3.36 g,
24.3 mmol)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 窒 素 ガ ス 下 85℃ で 24時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を 周 辺
温 度 に ま で 冷 却 し 、 水 (100 mL)と EtOAc(100mL)を 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し 、 MgSO4 上 で 乾
燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 オ イ ル を シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (ヘ キ サ ン 中 5-20%Et
OAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )に 付 し 題 記 化 合 物 1.78g(6.47mmol、 収 率 40%)を 得 る 。
+
EIMS: m/z 274 (M ,
7 9
+
Br), 276 (M ,
8 1
Br).
元 素 分 析 C1 1 H1 5 BrO3 : 計 算 値 : C, 48.0
2; H, 5.50; 実 測 値 : C, 48.32; H, 5.53.
10
【００５６】
調製例７６
(5-ニ ト ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル オ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル
1,4-ジ オ キ サ ン (10mL)に (2-ブ ロ モ -4-ニ ト ロ フ ェ ニ ル )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル (1.06g、 3.7
0mmol)、 フ ェ ニ ル ボ ロ ン 酸 (450mg、 3.72mmol)お よ び テ ト ラ キ ス (ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン
)パ ラ ジ ウ ム (0)(210mg、 0.185mmol)を 溶 解 し 、 ア ル ゴ ン ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、
Na2 CO3 水 溶 液 (2M、 3.79mL)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 95℃ で 24時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度
で 5N HCl(3.8mL)を 加 え 、 続 い て EtOAc(50mL)と NaCl飽 和 水 溶 液 (15mL)を 加 え る 。 有 機 層 を
分 液 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 粗 生 成 物 を MeOH(5mL)/CH2 CH2 (20mL)に 溶 解
し 、 (ト リ メ チ ル シ リ ル )ジ ア ゾ メ タ ン (2M ヘ キ サ ン 溶 液 、 2.8mL)を 滴 下 す る 。 1時 間 撹 拌
20
後 、 混 合 物 を 濃 縮 し 、 シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (ヘ キ サ ン 中 50-75% CH2 CH2 の グ
ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 題 記 化 合 物 760mg(2.64mmol、 収 率 71%)を オ イ ル と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 288 (M+H) .
【００５７】
調製例７６と同様の方法により下記の化合物を製造し単離できる。
【表６】
30
40
【００５８】
調製例８２
[2-(7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ
ル
ク ロ ロ 硫 酸 (230mL)を 撹 拌 し な が ら 7-ブ ロ モ -イ ソ キ ノ リ ン (22.7g、 109mmol)を 加 え 、 得
50
(21)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
ら れ た 混 合 物 を 窒 素 ガ ス 下 150℃ で 22時 間 加 熱 す る 。 溶 液 を 周 辺 温 度 に 戻 し て 、 -10℃ の 冷
却 槽 で 冷 却 し た 氷 (2Kg)中 に 極 め て ゆ っ く り と 注 ぐ 。 冷 却 中 に 、 粉 末 の Na2 CO3 (約 200g)と 5
N NaOHを 加 え て 混 合 液 の pHを 約 10に 調 節 す る 。 混 合 物 を 塩 化 メ チ レ ン (1L x 2)で 抽 出 す る
。 有 機 層 を あ わ せ て Na2 SO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 減 圧 下 で 濃 縮 し 16.3g(粗 収 率 49%)の 7-ブ ロ
モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド を 褐 色 の 固 体 と し て 得 る 。
【００５９】
7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド (16.3g、 35.5mmol)に CH2 CH2 (200mL)を 加
え て ス ラ リ ー と す る 。 (2-ア ミ ノ エ チ ル )カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル (6mL、 37.9mmo
l)と ピ リ ジ ン (2.79mL、 34.5mmol)を CH2 CH2 (100mL)に 溶 解 し て 窒 素 ガ ス 下 0℃ に 冷 却 し 、 上
記 ス ラ リ ー を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 終 夜 撹 拌 す る 。 混 合 物 に CH2 CH2 100mL
10
を 追 加 し て 、 NaHCO3 飽 和 水 溶 液 (150mL)で 洗 浄 し 乾 燥 し て 濾 過 し 濃 縮 す る 。 暗 色 の オ イ ル
を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (Biotage 75 short； 10-20% CH3CN/CH2 CH2 + 0.2% NEt3 で 溶 出 )
で精製して題記化合物を白色固体として得る。
+
ESIMS: m/z 430[(M+H) ,
7 9
+
Br], 432[(M+H) ,
8 1
Br].
【００６０】
調製例８３
[2-(7-フ ェ ニ ル イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス
テル
1,4-ジ オ キ サ ン (36mL)に [2-(7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]- カ
ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル (3.03g、 7.04mmol)、 フ ェ ニ ル ボ ロ ン 酸 (0.876g、 7.18mmo
20
l)お よ び テ ト ラ キ ス (ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン )パ ラ ジ ウ ム (0)(0.407g、 0.352mmol)を 溶 解
し 、 ア ル ゴ ン ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 Na2 CO3 水 溶 液 (2M、 7.22mL)を 加 え る 。 得 ら
れ た 混 合 物 を 95℃ で 24時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 で 混 合 物 に EtOAc(200mL)/CH2 CH2 (50mL)お
よ び NaCl半 飽 和 水 溶 液 (200mL)を 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 、 濾 過 し て 濃
縮 す る 。 シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ (CH2 CH2 中 、 0-3% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )に よ り 題 記
化 合 物 2.83g(6.62mmol、 収 率 94%)を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 428(M+H) .
【００６１】
調製例８４
7-フ ェ ニ ル イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
30
[2-(7-フ ェ ニ ル イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ
ス テ ル (2.50g、 5.85mmol)を CH2 CH2 (40mL)/CH3 OH(6mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 4N
HCl/1,4-ジ オ キ サ ン (22mL)を 加 え る 。 得 ら れ た 白 色 の 懸 濁 液 を 4時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 し て
減 圧 下 に 50℃ で 乾 燥 し 、 2.34g(5.85mmol、 収 率 100%)の 題 記 化 合 物 を 白 色 固 体 と し て 得 る
。
+
ESIMS: m/z 328(M+H) .
【００６２】
調製例８５
[2-(1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ
ル
40
1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン (9.92g、 60.6mmol)を 0℃ に 冷 却 し 、 窒 素 ガ ス 下 に 撹 拌 し な が ら ク
ロ ロ ス ル ホ ン 酸 (40mL)を ゆ っ く り と 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 155℃ で 24時 間 加 熱 す る 。
そ れ か ら 周 辺 温 度 に 戻 し て 、 氷 (200g)中 に 極 め て ゆ っ く り と 注 ぐ 。 冷 た い 間 に 、 混 合 物 を
塩 化 メ チ レ ン (300mL)で 抽 出 す る 。 有 機 層 を Na2 SO4 上 で 乾 燥 し 、 濾 過 し て 減 圧 下 に 濃 縮 し 1
-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド 13.6g(51.9mmol、 収 率 86%)を 白 色 の 粉 末 と し
て得る。
1
H-NMR(CDCl3 ): δ 7.87(t, J = 7.5Hz, 1H), 8.52(d, J = 6.2Hz, 1H), 8.59(d, J = 6.
2Hz, 1H), 8.62(d, J = 7.5Hz, 1H), 8.82(d, J = 7.5Hz, 1H).
【００６３】
無 水 CH2 CH2 (200mL)中 に (2-ア ミ ノ エ チ ル )カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル (7.33g、 45
50
(22)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
.8mmol)と NEt3 (10.7mL、 76.4mmol)を 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 0℃ に 冷 却 し て 1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ
リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド (10.0g、 38.2mmol)の 粉 末 を 少 し ず つ 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物
を 周 辺 温 度 で 4時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を 濃 縮 し て シ リ カ ゲ ル の ク ロ マ ト グ ラ フ で 精 製 し 、
題 記 化 合 物 13.8g(35.8mmol、 収 率 94%)を 泡 状 で 得 る 。
+
ESIMS: m/z 386[(M+H) ,
3 5
+
3 7
Cl], 388[(M+H) ,
Cl].
元 素 分 析 C1 6 H2 0 ClN3 O4 S: 計 算 値 :
C, 49.80; H, 5.22; N, 10.89; 実 測 値 : C, 49.70; H, 5.22; N, 10.72.
【００６４】
調製例８６
1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 塩 酸 塩
[2-(1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス
10
テ ル (6.74g、 17.5mmol)を 無 水 CH2 CH2 (100mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 0℃ に 冷 却 し て 塩 化 水
素 ガ ス の 細 い 気 流 を 10分 間 バ ブ ル さ せ る 。 得 ら れ た 白 色 懸 濁 液 を 周 辺 温 度 で 1時 間 撹 拌 す
る 。 濾 過 し て 減 圧 下 に 50℃ で 乾 燥 し 、 題 記 化 合 物 5.61g(17.4mmol、 収 率 100%)を 得 る 。
+
ESIMS: m/z 286[(M+H) ,
3 5
+
3 7
Cl], 288[(M+H) ,
Cl].
元 素 分 析 C1 1 H1 3 Cl2 N3 O2 S0.3H2 O:
計 算 値 : C, 40.33; H, 4.18; N, 12.83; 実 測 値 : C, 40.34; H, 3.80; N, 12.43.
【００６５】
調製例８７
1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド
1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 塩 酸 塩 (1.51g、 4.69mmo
l)を 周 辺 温 度 下 で THF(20mL)/CH3 OH(20mL)に 懸 濁 し 、 5N NaOH溶 液 (0.937 mL)を ゆ っ く り と
20
加 え て 、 透 明 な 溶 液 と す る 。 減 圧 下 で 濃 縮 し 、 褐 色 の 固 体 を EtOAc/CH3 OH中 に 懸 濁 し 数 分
間 超 音 波 を 照 射 す る 。 混 合 物 を 濾 過 し て 濃 縮 し 題 記 化 合 物 1.21g(4.23mmol、 収 率 90%)を 褐
色の粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 286[(M+H) ,
3 5
+
3 7
Cl], 288[(M+H) ,
Cl]
【００６６】
調製例８８
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 tert-ブ チ ル ア ミ ド
tert-ブ チ ル ア ミ ン (2.00mL、 18.9mmol)を CH2 CH2 (10mL)に 溶 解 し 窒 素 ガ ス 下 0℃ に 冷 却 し
て イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド ・ 塩 酸 塩 (1.00g、 3.79mmol)の 粉 末 を 少 し ず る 加 え
る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 1時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 に 酢 酸 エ チ ル (50mL)を 加 え て NaH
30
CO3 飽 和 水 溶 液 (20mL)で 洗 浄 す る 。 有 機 層 を MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 粗 生 成 物
を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト (CH2 CH2 中 、 0-2% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 題 記 化
合 物 857mg(3.24mmol、 収 率 86%)を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 265(M+H) .
元 素 分 析 C1 3 H1 6 N2 O2 S: 計 算 値 : C, 59.07; H, 6.10; N, 10.60
; 実 測 値 : C, 59.21; H, 6.01; N, 10.67.
【００６７】
調製例８９
2-ベ ン ジ ル -1-(3-ブ ロ モ プ ロ ポ キ シ )-4-ク ロ ロ ベ ン ゼ ン
2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ ー ル (2.19g、 10.0mmol)と 1,3-ジ ブ ロ モ プ ロ パ ン (3.05mL、 3
0.0mmol)を 無 水 DMF(20mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 粉 末 の K2 CO3 (2.0
40
7g、 15.0mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 80℃ で 1時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 に 戻 し て EtOAc(100mL)
お よ び 水 (150mL)を 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し て MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 粗 生 成
物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト (ヘ キ サ ン 中 、 0-2% EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 題
記 化 合 物 2.45g(7.21mmol、 収 率 72%)を 白 色 固 体 と し て 得 た 。
+
EIMS: m/z 338(M ,
,
8 1
3 5
Cl,
7 9
+
Br), 340(M ,
3 7
Cl,
7 9
Brま た は
3 5
Cl,
8 1
+
Br), 342(M ,
3 7
Cl
Br).
【００６８】
調製例９０
2-ベ ン ジ ル -1-(3-ブ ロ モ プ ロ ポ キ シ )ベ ン ゼ ン
調 製 例 ８ ９ に 記 載 の 方 法 と 同 様 に し て 2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ ー ル を 1,3-ジ ブ ロ モ プ ロ パ ン で
50
(23)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
Ｏ -ア ル キ ル 化 し 、 題 記 化 合 物 を オ イ ル と し て 得 た 。
+
7 9
EIMS: m/z 304(M ,
+
Br), 306(M ,
8 1
Br).
【００６９】
調製例９１
[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]-ア
ミン
2-ベ ン ジ ル -1-(3-ブ ロ モ プ ロ ポ キ シ )-4-ク ロ ロ ベ ン ゼ ン (2.40g、 7.07mmol)と ジ イ ソ プ
ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン (1.85mL、 10.6mmol)を 無 水 1,4-ジ オ キ サ ン (10mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス
下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 1,1-ジ (p-ア ニ シ ル )メ チ ル ア ミ ン (2.06g、 8.48mmol)を 加 え
る 。 混 合 物 を 95℃ で 24時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 に 戻 し て 、 EtOAc(100mL)お よ び NaHCO3 半 飽
10
和 水 溶 液 (60mL)を 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し て MgSO4 上 で 乾 燥 し 、 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 粗 生
成 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト (ヘ キ サ ン 中 、 5-12% EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し
て 題 記 化 合 物 3.08g(6.13mmol、 収 率 87%)を 得 る 。
+
ESIMS: m/z 502[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 504[(M+H) ,
3 7
Cl].
【００７０】
調製例９２
[3-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ン
調 製 例 ９ １ に 記 載 の 方 法 と 同 様 に し て 、 1,1-ジ (p-ア ニ シ ル )メ チ ル ア ミ ン を 2-ベ ン ジ ル
-1-(3-ブ ロ モ プ ロ ポ キ シ )ベ ン ゼ ン で Ｎ -ア ル キ ル 化 し て 、 題 記 化 合 物 を オ イ ル と し て 得 た
。
20
+
ESIMS: m/z 468(M+H) .
元 素 分 析 C3 1 H3 3 NO3 : 計 算 値 : C, 79.63; H, 7.11; N, 3.00;
実 測 値 : C, 79.49; H, 7.17; N, 2.96.
【００７１】
調製例９３
{[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]-ア
ミ ノ }ア セ ト ニ ト リ ル
[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ン (2.76g、 5.50mmol)と ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン (1.44mL、 8.25mmol)を 無 水 1,4ジ オ キ サ ン (20mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら ブ ロ モ ア セ ト ニ ト リ ル (0
.575mL、 8.25mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 90℃ で 4時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 に 戻 し て 、 EtOAc(
30
100mL)お よ び NaHCO3 半 飽 和 水 溶 液 (100mL)を 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し て MgSO4 上 で 乾 燥 し 、
濾 過 し て 濃 縮 す る 。 粗 生 成 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト (ヘ キ サ ン 中 、 5-16% EtOAcの グ
ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 題 記 化 合 物 2.88g(5.32mmol、 収 率 97%)を オ イ ル と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 541[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 543[(M+H) ,
3 7
Cl].
元 素 分 析 C3 3 H3 3 ClN2 O3 : 計 算 値 :
C, 73.25; H, 6.15; N, 5.18; 実 測 値 : C, 73.05; H, 6.28; N, 5.02.
【００７２】
調製例９４
{[3-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ノ }ア セ
トニトリル
調 製 例 ９ ３ に 記 載 の 方 法 と 同 様 に し て [3-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-
40
メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ン を ブ ロ モ ア セ ト ニ ト リ ル で Ｎ -ア ル キ ル 化 し て 、 題 記 化
合物をオイルとして得た。
+
+
FABMS: m/z 506(M) , 507(M+H) .
【００７３】
調製例９5
1
1
N -[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-N -[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ
ル ]エ タ ン -1,2-ジ ア ミ ン
{[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]
ア ミ ノ }ア セ ト ニ ト リ ル (2.48g、 4.58mmol)を 無 水 THF(30mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温
度 で 撹 拌 し な が ら 、 LiAlH4(6.88mL、 1N THF溶 液 )を 滴 下 す る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 周 辺 温 度
50
(24)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
で 20時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を 0℃ に 冷 却 し て か ら 、 CH3 OH(5mL)を 滴 下 し 、 続 い て Et2 O (30m
L)と ロ ッ シ ェ ル 塩 の 飽 和 水 溶 液 (80mL)を 加 え る 。 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 二 層 混 合 物 を 1時
間 激 し く 撹 拌 す る 。 Et2 O 60mLを 追 加 し て か ら 有 機 層 を 分 液 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て
濃 縮 す る 。 粗 生 成 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (CH2 CH2 中 、 0-4% 2N NH3 /CH3 OHの
グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 題 記 化 合 物 1.92g(3.52mmol、 収 率 77%)を オ イ ル と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 545[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 547[(M+H) ,
3 7
Cl].
【００７４】
調製例９６
1
1
N -[3-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-N -[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]エ タ ン 1,2-ジ ア ミ ン
10
調 製 例 ９ ５ に 記 載 の 方 法 と 同 様 に し て 、 {[3-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (
4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ノ }ア セ ト ニ ト リ ル を LiAlH4 還 元 し 題 記 化 合 物 (収 率 85%)
をオイルとして得る。
+
ESIMS: m/z 511(M+H) .
【００７５】
調製例９７
2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル ア ミ ン
(2-ア ミ ノ -5-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )フ ェ ニ ル メ タ ノ ン (2.00g、 8.63mmol)を 無 水 CH2 CH2 (20mL)
に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 -78℃ に 冷 却 し て 撹 拌 し な が ら 、 水 素 化 ジ イ ソ ブ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム
(10.8mL、 1.0Mト ル エ ン 溶 液 )を 滴 下 す る 。 得 ら れ た 溶 液 を -78℃ で 1時 間 、 周 辺 温 度 で 1時
20
間 撹 拌 す る 。 酢 酸 エ チ ル (100mL)と ロ ッ シ ェ ル 塩 飽 和 水 溶 液 (100mL)を 加 え て 、 二 層 混 合 物
を 1時 間 激 し く 撹 拌 す る 。 有 機 層 を 分 液 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 、 濾 過 し て 濃 縮 し シ リ カ ゲ ル
カ ラ ム ク ロ マ ト (ヘ キ サ ン 中 、 10-50% EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 目 的 の ア ル コ ー
ル 1.85g(7.92mmol、 収 率 92%)を オ イ ル と し て 得 る 。
-
ESIMS: m/z 232[(M-H) ,
3 5
-
Cl], 234[(M-H) ,
3 7
Cl].
元 素 分 析 C1 3 H1 2 ClNO: 計 算 値 : C
, 66.81; H, 5.18; N, 5.99; 実 測 値 : C, 66.89; H, 5.26; N, 6.01.
【００７６】
上 記 の ア ル コ ー ル (1.80g、 7.70mmol)を CH2 CH2 (20mL)に 溶 解 し 、 ト リ エ チ ル シ ラ ン (2.4
6mL、 15.4mmol)お よ び TFA(5.93mL、 77.0mmol)を 続 い て 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 周 辺 温
度 で 6時 間 撹 拌 す る 。 EtOAc(100mL)で 希 釈 し 、 NaCO3 飽 和 水 溶 液 (50mL x 2)で 洗 浄 し 、 MgSO
4
30
上 で 乾 燥 し て 濾 過 し 濃 縮 す る 。 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト (ヘ キ サ ン 中 、 10-50% EtOAcの
グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 、 題 記 化 合 物 1.52g(6.98mmol、 収 率 91%)を オ イ ル と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 218[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 220[(M+H) ,
3 7
Cl].
【００７７】
調製例９８
N-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )-2,2,2-ト リ フ ル オ ロ ア セ タ ミ ド
2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル ア ミ ン (1.00g、 4.59mmol)を 無 水 1,2-ジ ク ロ ロ エ タ ン (5m
L)に 溶 解 し 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 無 水 ト リ フ ル オ ロ 酢 酸 (0.713mL、 5.05mm
ol)を 滴 下 す る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 5分 間 撹 拌 す る 。 ジ ク ロ ロ メ タ ン (20mL)と 水 (10mL)を 加
え る 。 有 機 層 を 分 液 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 し 題 記 化 合 物 1.31g(4.18mmol、 粗
40
収 率 91%)を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
-
ESIMS: m/z 312[(M-H) ,
3 5
-
Cl], 314[(M-H) ,
3 7
Cl].
【００７８】
調製例９９
[(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )-(2,2,2-ト リ フ ル オ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]酢 酸 メ チ ル エ ス
テル
N-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )-2,2,2-ト リ フ ル オ ロ ア セ タ ミ ド (1.25g、 3.98mmol)
と ブ ロ モ 酢 酸 メ チ ル (1.34g、 8.76mmol)を 無 水 DMF(5mL)に 溶 解 し 、 炭 酸 カ リ ウ ム の 粉 末 (1.
10g、 7.97mmol)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 2時 間 撹 拌 す る 。 EtOAc
(60mL)で 希 釈 し 、 水 洗 (25mLx3)し て MgSO4 上 で 乾 燥 し 、 濾 過 し て 濃 縮 し シ リ カ ゲ ル カ ラ ム
50
(25)
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ク ロ マ ト グ ラ フ (ヘ キ サ ン 中 、 0-15% EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 題 記 化 合 物 1.37g(3
.55mmol、 収 率 89%)を オ イ ル と し て 得 る 。
+
+
ESIMS: m/z 386[(M+H) ,
3 5
Cl], 388[(M+H) ,
3 7
Cl].
【００７９】
調製例１００
[2-(2-ブ ロ モ エ ト キ シ )-5-ク ロ ロ フ ェ ニ ル ]フ ェ ニ ル メ タ ノ ン
(5-ク ロ ロ -2-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )フ ェ ニ ル メ タ ノ ン (0.93g、 4.0mmol)、 1,2-ジ ブ ロ モ
エ タ ン (3.5mL、 40mmol)お よ び 炭 酸 カ リ ウ ム (0.83g、 6.0mmol)に ア セ ト ニ ト リ ル (10mL)を
加 え 、 該 混 合 物 を 窒 素 ガ ス 下 で 週 末 （ 約 60時 間 ） 加 熱 還 流 す る 。 室 温 に 戻 し て か ら 、 固 体
の 臭 化 カ リ ウ ム を 濾 過 し ア セ ト ニ ト リ ル 約 70mLで 洗 浄 す る 。 濾 液 を 留 去 し て 残 渣 を ク ロ マ
10
ト グ ラ フ (SiO2、 ヘ キ サ ン 中 5-12% 酢 酸 エ チ ル )で 精 製 し 題 記 化 合 物 1.18g(87%)を 無 色 生 成
物として得る。
+
APCI-MS: m/z 339[(M+H) ,
8 1
1
3 5
Cl,
7 9
+
Br], 341[(M+H) ,
3 7
Cl,
7 9
+
Br], 343[(M+H) ,
3 7
Cl,
Br].
H-NMR(300MHz; CDCl3 ): δ 7.78(2H, d, 8.1Hz); 7.58(1H, br t, 7.5Hz); 7.38-7.50(4
H, m); 6.92(1H, d, 8.6Hz); 4.18(2H, t; 6.5Hz); 3.26(2H, t, 6.5Hz).
【００８０】
調製例１０１
1-ヒ ド ロ キ シ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 塩 酸 塩
[2-(1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス
20
テ ル (10.8g、 28.0mmol)と 5N HCl(140mL)を 90℃ で 3時 間 加 熱 撹 拌 す る 。 45分 後 に は 透 明 な
溶 液 と な り 、 そ の 15分 後 に は 白 色 の 懸 濁 液 と な る 。 混 合 物 を 周 辺 温 度 に ま で 冷 却 し 、 濾 過
し て 50℃ で 減 圧 乾 燥 し 、 題 記 化 合 物 7.34g(収 率 86%)を 白 色 の 粉 末 と し て 得 る 。
【００８１】
調製例１０２
1-ヒ ド ロ キ シ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 塩 化 ナ ト リ ウ ム
1-ヒ ド ロ キ シ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 塩 酸 塩 (1.81g、 5.9
6mmol)を CH3 OH(10mL)中 に 懸 濁 し 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 1N NaOH水 溶 液 (5.
96mL)を ゆ っ く り と 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 30分 間 撹 拌 す る 。 そ の 後 減 圧 下 50℃ で 濃 縮
し 、 題 記 化 合 物 1.87g(収 率 96%)を 白 色 の 粉 末 と し て 得 る 。
30
【００８２】
調製例１０３
1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]
-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ノ }エ チ ル )ア ミ ド
1
1
N -[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-N -[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ
チ ル ]エ タ ン -1,2-ジ ア ミ ン (258mg、 0.473mmol)と NEt3 (0.198mL、 1.42mmol)を 無 水 CH2 CH2
(5mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 粉 末 の 1-ク ロ ロ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス
ル ホ ニ ル ク ロ リ ド (124mg、 0.473mmol)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 1時 間 撹 拌 す る 。 混 合
物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (CH2 CH2 中 、 0-4% EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し
、 題 記 化 合 物 285mg(0.370mmol、 収 率 78%)を 泡 状 で 得 る 。
-
ESIMS: m/z 768[(M-H) ,
7
Cl].
3 5
Cl,
3 5
-
Cl], 770[(M-H) ,
3 5
Cl,
40
3 7
-
Cl], 772[(M-H) ,
3 7
Cl,
3
元 素 分 析 C4 2 H4 1 Cl2 N3 O5 S: 計 算 値 : C, 65.45; H, 5.36; N, 5.45; 実 測 値 : C, 6
5.43; H, 5.27; N, 5.42.
【００８３】
調製例１０３と同様にして、以下の化合物を調製し、単離できる。
(26)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表７】
10
【００８４】
調製例１０７
[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-[2-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル
バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル
20
{2-[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド (67.5mg、 0.146mmol)を 無
水 CH2 CH2 (1mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら ジ tert-ブ チ ル ジ カ ー ボ ネ ー
ト (57.4mg、 0.263mmol)を 加 え る 。 得 ら れ た 溶 液 を 1時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を シ リ カ ゲ ル カ
ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (CH2 CH2 中 、 0-10% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 題 記 化 合 物 82mg(
0.15mmol、 収 率 100%)を ガ ム 状 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 562(M+H) .
元 素 分 析 C3 1 H3 5 N3 O5 S: 計 算 値 : C, 66.29; H, 6.28; N, 7.48;
実 測 値 : C, 65.96; H, 6.23; N, 7.37.
【００８５】
調製例１０８
[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-{2-[(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )メ チ ル ア ミ ノ ]エ
30
チ ル }カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル
[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-[2-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル (82.0mg、 0.146mmol)と CH3 I(18.2μ L、 0.292mmol)を 無
水 DMF(1mL)中 に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 粉 末 の K2 CO3 (50.4mg、 0.36
5mmol)を 加 え る 。 得 ら れ た 溶 液 を 2時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を EtOAc(10mL)で 希 釈 し て 、 水 洗
(5mLx3)し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 、 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 粗 生 成 物 を シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ
ト グ ラ フ (CH2 CH2 中 、 0-5% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 、 題 記 化 合 物 65mg(0.11mmol
、 収 率 77%)を ガ ム 状 で 得 る 。
+
ESIMS: m/z 576(M+H) .
【００８６】
調製例１０８の記載と同様の方法により、以下の化合物を調製し、単離できる。
40
(27)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表８】
10
【００８７】
調製例１１１
[2-(2-ブ ロ モ -4-フ ル オ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-[2-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ
チ ル ] カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル の 調 製
【化６】
20
【００８８】
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ブ ロ モ -4-フ ル オ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ
チ ル }ア ミ ド (1.36g、 2.90mmol)を 無 水 塩 化 メ チ レ ン (10mL)に 溶 解 し 、 ジ -tert-ブ チ ル ジ カ
ー ボ ネ ー ト (0.760g、 3.48mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 16時 間 撹 拌 す る 。 濃 縮 し て
シ リ カ 上 で MPLC分 離 (演 歌 メ チ レ ン 中 、 0-3%メ タ ノ ー ル の グ ラ デ ィ エ ン ト )を 行 い 、 題 記 化
合 物 1.19g(収 率 72%)を 得 る 。
+
ESIMS: m/z 568[(M+H) ,
【００８９】
調製例１１２
7 9
+
Br], 570[(M+H) ,
8 1
Br].
30
(28)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化７】
10
【００９０】
7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 二 塩 化 ナ ト リ ウ ム の 調 製
【化８】
20
【００９１】
[2-(7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ] カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ
ス テ ル (3.76g)を 塩 化 メ チ レ ン (200mL)/メ タ ノ ー ル (50mL)中 に 溶 解 し 、 周 辺 温 度 で 撹 拌 し
30
な が ら 2分 間 無 水 塩 化 水 素 ガ ス の 細 い 気 流 を バ ブ ル さ せ る 。 懸 濁 液 を ガ ラ ス 製 ス ト ッ パ ー
で 蓋 を し て 15分 間 撹 拌 す る 。 濃 縮 し た 後 、 固 体 を メ タ ノ ー ル (250mL)に 溶 解 し 、 5N NaOH溶
液 (3.5mL)を 加 え る 。 溶 液 を 濃 縮 し て 、 題 記 化 合 物 3.87g(収 率 99%)を わ ず か に 黄 色 が か っ
た固体として得る。
+
ESIMS: m/z 330[(M+H) ,
7 9
+
Br], 332[(M+H) ,
8 1
Br].
【００９２】
7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル
}ア ミ ド の 調 製
【化９】
40
【００９３】
実 施 例 １ と 同 様 の 方 法 に よ り 、 7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )
アミド・二塩化ナトリウムを出発物質として、題記化合物を黄色のガラス状固体として得
50
(29)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
る。
+
ESIMS: m/z 483[(M+H) ,
+
M+H) ,
3 7
Cl,
8 1
3 5
Cl,
7 9
+
Br], 485[(M+H) ,
3 7
Cl,
7 9
Br or
3 5
Cl,
8 1
Br], 487[(
Br].
【００９４】
[2-(7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ
チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル の 調 製
【化１０】
10
【００９５】
7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル
}ア ミ ド (0.590g、 1.22mmol)を 無 水 塩 化 メ チ レ ン (10mL)に 溶 解 し 撹 拌 し な が ら 、 ジ -tertブ チ ル ジ カ ー ボ ネ ー ト (0.398g、 1.83mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 16時 間 撹 拌 す る
20
。 濃 縮 し て シ リ カ 上 で MPLC分 離 (塩 化 メ チ レ ン 中 、 0-3%メ タ ノ ー ル の グ ラ デ ィ エ ン ト )を 行
い 、 題 記 化 合 物 0.669g(収 率 94%)を 白 色 の 泡 状 物 質 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 584[(M+H) ,
M+H)+,
3 7
Cl,
8 1
3 5
Cl,
7 9
+
Br], 586[(M+H) ,
3 7
Cl,
7 9
Br or
3 5
Cl,
8 1
Br], 588[(
Br].
【００９６】
調製例１１３
{2-[(7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )メ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ
シ )エ チ ル ] カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル の 調 製
【化１１】
30
【００９７】
[2-(7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ
チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル (147mg、 0.252mmol)と 炭 酸 カ リ ウ ム (87mg, 0.63m
mol)を 無 水 DMF(2mL)中 で 撹 拌 し 、 ヨ ー ド メ チ ル (0.031mL、 0.50mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 2
0分 間 撹 拌 す る 。 通 常 の 後 処 理 と MPLC分 離 を 行 い 、 題 記 化 合 物 を オ イ ル と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 598[(M+H) ,
+
M+H) ,
3 7
Cl,
【００９８】
調製例１１４
8 1
Br].
3 5
Cl,
7 9
+
Br], 600[(M+H) ,
3 7
Cl,
7 9
Br or
3 5
Cl,
8 1
Br], 602[(
40
(30)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化１２】
10
20
【００９９】
7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]
-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ノ }エ チ ル )ア ミ ド の 調 製
【化１３】
30
【０１００】
1
調 製 例 １ ０ ３ と 同 様 の 方 法 に よ り 、 7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド と N 1
[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-N -[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]
エ タ ン -1,2-ジ ア ミ ン と を 反 応 さ せ て 題 記 化 合 物 を 泡 状 で 得 る 。
+
ESIMS: m/z 814[(M+H) ,
+
M+H) ,
3 7
Cl,
8 1
3 5
Cl,
7 9
+
Br], 816[(M+H) ,
3 7
Cl,
7 9
Br or
40
3 5
Cl,
8 1
Br], 818[(
Br].
【０１０１】
7-(3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ
ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ノ }エ チ ル )ア ミ ド の 調 製
(31)
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【化１４】
10
【０１０２】
実 施 例 １ ４ ０ の 製 造 と 同 様 の 方 法 で 、 7-ブ ロ モ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[3-(2ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ノ }エ
チ ル )ア ミ ド を 出 発 物 質 と し て 題 記 化 合 物 を オ イ ル と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 828[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 830[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０１０３】
調製例１１５
【化１５】
20
30
【０１０４】
[2-(2-ブ ロ モ -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-[2-(1-ヒ ド ロ キ シ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ
ル ア ミ ノ )エ チ ル ] カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル の 調 製
40
(32)
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【化１６】
10
【０１０５】
1-ヒ ド ロ キ シ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ブ ロ モ -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル
ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド (0.457g、 0.912mmol)を 無 水 塩 化 メ チ レ ン (10mL)/メ タ ノ ー ル (10mL)
に 溶 解 し 撹 拌 し な が ら 、 ジ tert-ブ チ ル ジ カ ー ボ ネ ー ト (0.199g、 0.958mmol)を 加 え る 。 混
合 物 を 周 辺 温 度 で 4時 間 撹 拌 す る 。 濃 縮 し シ リ カ の MPLC分 離 (塩 化 メ チ レ ン 中 、 0-10%メ タ
ノ ー ル の グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 題 記 化 合 物 0.500g(収 率 91%)を 得 る 。
+
ESIMS: m/z 600[(M+H) ,
+
M+H) ,
3 7
Cl,
8 1
3 5
Cl,
7 9
+
Br], 602[(M+H) ,
3 7
Cl,
7 9
Br or
3 5
Cl,
8 1
Br], 604[(
Br].
【０１０６】
20
[2-(5-ク ロ ロ -4'-フ ル オ ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル オ キ シ )エ チ ル ]-[2-(1-ヒ ド ロ キ シ イ ソ キ
ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル の 調 製
【化１７】
30
【０１０７】
実 施 例 １ ３ ６ の 調 製 と 同 様 の 方 法 で 、 [2-(2-ブ ロ モ -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-[2-(
1-ヒ ド ロ キ シ イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ] カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス
テルを出発物質として題記化合物を泡状で得る。
+
ESIMS: m/z 616[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 618[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０１０８】
調製例１１６
【化１８】
【０１０９】
1-ブ ロ モ -4-(2,2-ジ エ ト キ シ エ ト キ シ メ チ ル )ベ ン ゼ ン の 調 製
40
(33)
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【化１９】
【０１１０】
4-ブ ロ モ ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル (2.05g、 11.0mmol)を 乾 燥 DMF(7mL)に 溶 解 し 周 辺 温 度 で 撹
拌 し な が ら 、 ビ ス (ト リ メ チ ル シ リ ル )ア ミ ド ナ ト リ ウ ム (12.1mL、 1N THF溶 液 )を 加 え る 。
5分 間 撹 拌 し て か ら 、 ブ ロ モ ア セ ト ア ル デ ヒ ド ジ エ チ ル ア セ タ ー ル (1.99mL、 13.2mmol)を
加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 20時 間 撹 拌 す る 。 酢 酸 エ チ ル (60mL)と 水 (60mL)を 加
10
え る 。 有 機 層 を 分 液 し 半 飽 和 食 塩 水 で 洗 浄 し 、 乾 燥 し て 濾 過 し 、 濃 縮 す る 。 シ リ カ 上 で MP
LC分 離 (ヘ キ サ ン 中 、 0-8%酢 酸 エ チ ル の グ ラ デ ィ エ ン ト )を 行 い 、 題 記 化 合 物 1.86g(収 率 56
%)を 無 色 の オ イ ル と し て 得 る 。
【０１１１】
(4-ブ ロ モ ベ ン ジ ル オ キ シ )ア セ ト ア ル デ ヒ ド の 調 製
【化２０】
20
【０１１２】
1-ブ ロ モ -4-(2,2-ジ エ ト キ シ エ ト キ シ メ チ ル )ベ ン ゼ ン (1.86g、 6.13mmol)を ジ エ チ ル エ
ー テ ル (20mL)に 溶 解 し 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 5N HCl(20mL)を 加 え る 。 得 ら れ た ニ 層 混
合 物 を 窒 素 ガ ス 下 で 16時 間 激 し く 撹 拌 す る 。 ジ エ チ ル エ ー テ ル (30mL)と 飽 和 食 塩 水 (20mL)
を混合物に加える。有機層を分液し、半飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濾過し濃縮して、
約 50mLの 溶 液 と す る (35mg/mL)。
1
H-NMR(CDCl3 ): δ 9.72(s, 1H), 7.49(d, J = 7.49Hz, 2H), 7.24(d, J = 7.9Hz, 2H),
4.57(s, 2H), 4.11(s, 2H).
【０１１３】
調製例１１７
30
【化２１】
【０１１４】
(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル ア ミ ノ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル の 調 製
【化２２】
40
【０１１５】
4-ブ ロ モ ア ニ リ ン (2.00g、 11.6mmol)と ブ ロ モ 酢 酸 メ チ ル (1.78g、 11.6mmol)を 乾 燥 DMF(
20mL)に 溶 解 し 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 炭 酸 カ リ ウ ム (2.41g、 17.4mmol)を 加 え る 。 混 合 物
を 100℃ で 1時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 に 戻 し て 、 酢 酸 エ チ ル (60mL)と 水 (60mL)を 加 え る 。 有
50
(34)
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機 層 を 分 液 し て 半 飽 和 食 塩 水 で 洗 浄 し 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 シ リ カ 上 の MPLC分 離 (ヘ
キ サ ン 中 、 0-15%酢 酸 エ チ ル の グ ラ デ ィ エ ン ト )を 行 い 、 題 記 化 合 物 0.94g(収 率 33%)を 得 る
。
1
H-NMR(DMSO-d6 ): δ 3.62(s, 3H), 3.87(d, J = 6.4Hz, 2H), 6.22(t, J = 6.4Hz, 1H),
6.49(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.8Hz, 2H).
【０１１６】
[(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル )-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ ]酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル の 調 製
【化２３】
10
【０１１７】
(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル ア ミ ノ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル (1.02g、 4.18mmol)と 4-ジ メ チ ル ア ミ ノ
ピ リ ジ ン (0.510g、 4.18mmol)を 乾 燥 1,4-ジ オ キ サ ン (10mL)に 溶 解 し 撹 拌 し な が ら 、 ジ tert
-ブ チ ル ジ カ ー ボ ネ ー ト (3g)を 加 え る 。 混 合 物 を 100℃ で 1.5時 間 加 熱 す る 。 濃 縮 し て シ リ
カ 上 の MPLC分 離 (ヘ キ サ ン 中 、 0-15%酢 酸 エ チ ル の グ ラ デ ィ エ ン ト )を 行 い 、 題 記 化 合 物 1.2
20
1g(収 率 84%)を 得 る 。
1
H-NMR(CDCl3 ): δ 1.42(s, 9H), 3.76(s, 3H), 4.26(s, 2H), 7.17(br d, J = 8.4Hz, 2
H), 7.44(d, J = 8.4Hz, 2H).
【０１１８】
調製例１１８
アミドの合成
一般法
【化２４】
30
【０１１９】
工 程 A.
40
置 換 (2-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ タ ノ ン (2)の 合 成
対 応 す る サ リ チ ル 酸 1a、 1b(36.2mmol)お よ び モ ル ホ リ ン (4.73mL、 54.3mmol)を DMF(70mL
)に 溶 解 し 、 EDCI(10.42g、 54.3mmol)、 1-ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル 水 和 物 (HOBt)(7
.33g、 54.3mmol)お よ び ト リ エ チ ル ア ミ ン (7.62mL、 54.3mmol)を 加 え た 。 反 応 混 合 物 を ア
ル ゴ ン 下 室 温 で 2日 間 撹 拌 し 、 1N HCl(50mL)を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 。 混 合 物 を EtOAc(2
x 100mL)で 抽 出 し NaHCO3 飽 和 水 溶 液 で 洗 浄 し MgSO4 上 で 乾 燥 し た 。 溶 媒 を 留 去 し 、 さ ら に
精 製 す る こ と な く 粗 生 成 物 2a、 2bを 次 の 工 程 に 供 し た (収 率 45-70%)。
【０１２０】
工 程 B.
[2-(2-ブ ロ モ エ ト キ シ )フ ェ ニ ル ]モ ル ホ リ ン -4-イ ル メ タ ノ ン (3)の 合 成
50
(35)
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対 応 す る フ ェ ノ ー ル 2a、 2b(7.25mmol)と 1,2-ジ ブ ロ モ エ タ ン (1.88mL、 21.7mmol)を 無 水
DMF(20mL)に 溶 解 し ア ル ゴ ン 下 室 温 で 撹 拌 し な が ら 粉 末 の K2 CO3 (2.0g、 14.5mmol)を 加 え た
。 混 合 物 を 80℃ で 終 夜 撹 拌 し 室 温 に 冷 却 し て か ら 水 を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ EtOAc(2 x 50
mL)で 抽 出 し た 。 有 機 層 を MgSO4 上 で 乾 燥 し 、 溶 媒 を 留 去 し た 。 粗 生 成 物 3a、 3bを シ リ カ ゲ
ル の フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 CH2 CH2 /ア セ ト ン =96/4で 溶 出 し た (収 率 25-45
%)。
【０１２１】
工 程 C.
縮合反応
【化２５】
10
20
【０１２２】
対 応 す る ブ ロ モ 体 3a、 3b(0.66mmol)と ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ チ ル ア ミ ン (345μ L、 1.98mmol)
を 無 水 1,4-ジ オ キ サ ン (2mL)と MeOH(1mL)に 溶 解 し ア ル ゴ ン 下 室 温 で 撹 拌 し な が ら 、 対 応 す
る イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 4a、 4b(0.66mmol)を 加 え た 。 混 合 物 を 95℃ で 終 夜 加 熱 し た 。 室 温 に
ま で 冷 却 し て か ら EtOAc(10mL)お よ び NaHCO3 半 飽 和 水 溶 液 (10mL)を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ
た 。 有 機 層 を 分 液 し MgSO4 上 で 乾 燥 し て 濃 縮 し た 。 粗 生 成 物 5a、 5b、 5c、 5dを シ リ カ ゲ ル
の フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 CH2 CH2 /CH3 OH=96/4で 溶 出 し た (収 率 20-55%)。
（ 5dは 4M HCl/ジ オ キ サ ン で 処 理 し て 対 応 す る 二 塩 酸 塩 に 変 換 し た 。 そ の 他 の モ ル ホ リ ン
アミドはすべて遊離塩基とした）
【０１２３】
30
調製例１１９
アミンの合成
一般的方法
【化２６】
40
【０１２４】
工 程 D.
置 換 (2-ヒ ド ロ キ シ ベ ン ジ ル )モ ル ホ リ ン (7)の 合 成
パ ラ ホ ル ム ア ル デ ヒ ド (3.24g、 108mmol)と モ ル ホ リ ン (9.40mL、 108mmol)を エ タ ノ ー ル (
40mL)に 溶 解 し 、 室 温 で 30分 間 撹 拌 し た 。 そ の 後 対 応 す る フ ェ ノ ー ル 6a、 6b(106mmol)を エ
タ ノ ー ル 20mLに 溶 解 し て 加 え 、 混 合 物 を 終 夜 撹 拌 し た 。 冷 却 し て 溶 媒 を 留 去 し 、 粗 生 成 物
50
(36)
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7a、 7bを シ リ カ ゲ ル ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ヘ キ サ ン /EtOAc=9:1で 溶 出 し た (収 率 4065%)。
【０１２５】
工 程 E.
置 換 4-[2-(2-ブ ロ モ エ ト キ シ )ベ ン ジ ル ]モ ル ホ リ ン (8)の 合 成
対 応 す る フ ェ ノ ー ル (12.9mmol)と ヨ ウ 化 テ ト ラ ブ チ ル ア ン モ ニ ウ ム (478mg、 1.29mmol)
を THF(25mL)に 溶 解 し 室 温 下 で NaH(オ イ ル 中 60%、 0.77g、 19.4mmol)を ゆ っ く り と 加 え た 。
混 合 物 を 30分 間 撹 拌 し 、 1,2-ジ ブ ロ モ エ タ ン (3.36mL、 38.8mmol)を 加 え た 。 混 合 物 を ア ル
ゴ ン 下 室 温 で 終 夜 撹 拌 し た 。 水 (50mL)を 加 え て 、 EtOAc(2 x 50mL)で 抽 出 し 、 有 機 層 を MgS
O4 上 で 乾 燥 し て 濃 縮 し た 。 粗 生 成 物 8a、 8bを シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 精
10
製 し た 。 溶 出 ； ヘ キ サ ン /EtOAc=6:1(収 率 16-25%)。
【０１２６】
工 程 F.
縮合反応
【化２７】
20
30
【０１２７】
対 応 す る ブ ロ モ 誘 導 体 8a、 8b(0.70mmol)と 対 応 す る イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 4a, 4b, 4c (0.
70 mmol)を 無 水 1,4-ジ オ キ サ ン (2mL)と MeOH(1mL)に 溶 解 し 、 撹 拌 し な が ら ト リ エ チ ル ア ミ
ン (295μ L、 2.1mmol)を ア ル ゴ ン 下 室 温 で 加 え た 。 混 合 物 を 95℃ で 終 夜 撹 拌 し た 。 室 温 に
ま で 冷 却 し て か ら EtOAc(10mL)と NaHCO3 半 飽 和 水 溶 液 (10mL)を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 。
40
有 機 層 を 分 液 し MgSO4 上 で 乾 燥 し て 濃 縮 し た 。 粗 生 成 物 9a、 9b、 9c、 9d、 9eを シ リ カ ゲ ル
の フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム で 精 製 し た 。 溶 出 ： CH2 CH2 /CH3 OH=96/4(収 率 20-55%)。
9a、 b、 d、 eを 室 温 で 30分 間 4M HClで 処 理 し て 、 対 応 す る 塩 酸 塩 10a、 b、 d、 eを 得 た 。
溶 媒 を 留 去 し て 、 塩 を Et2 Oで 数 回 洗 っ て 乾 燥 し た 。 10cは 、 9cを THFに 溶 解 し 6N塩 酸 を 加 え
る こ と に よ り 得 た 。 混 合 物 を 65℃ で 終 夜 加 熱 し 、 濃 縮 し Et2 Oで 数 回 洗 浄 し て 乾 燥 し た 。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ブ ロ モ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・
二塩酸塩
50
(37)
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【化２８】
【０１２９】
(2-ブ ロ モ フ ェ ノ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル (1.70g、 6.94mmol)を 無 水 CH2 CH2 (15mL)に 溶
10
解 し 、 窒 素 ガ ス 下 -78℃ に 冷 却 し て 撹 拌 し な が ら 、 水 素 化 ジ イ ソ ブ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム (DIBA
L-H、 1.0Mト ル エ ン 溶 液 、 8.32mL)を 滴 下 す る 。 得 ら れ た 溶 液 を -78℃ で 1時 間 撹 拌 す る 。 メ
タ ノ ー ル (2mL)を 混 合 物 に 滴 下 し 、 続 い て Et2 O(25mL)を 加 え る 。 冷 却 槽 を 除 去 し 、 冷 混 合
物 に 2.5N HCl溶 液 (33 mL)を 少 し ず つ 加 え る 。 得 ら れ た ニ 層 溶 液 を 周 辺 温 度 で 1時 間 激 し く
撹 拌 す る 。 エ チ ル エ ー テ ル (50mL)と NaCl飽 和 水 溶 液 (30mL)を 混 合 物 に 加 え る 。 有 機 層 を 分
液 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 周 辺 温 度 で 濃 縮 し 、 (2-ブ ロ モ フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ア ル デ
ヒ ド と そ の メ チ ル ヘ ミ ア セ タ ー ル と の 約 50:50混 合 物 1.50gを オ イ ル と し て 得 る 。 該 オ イ ル
を Et2 Oで 希 釈 し て 貯 蔵 用 の 溶 液 (80mg/mL)を 得 、 続 く 反 応 に 使 用 す る 。
1
H-NMR(CDCl3 )((2-ブ ロ モ フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ア ル デ ヒ ド ): δ 3.52(s, 2H), 9.90(s, 1H)
; (メ チ ル ヘ ミ ア セ タ ー ル ): δ 3.48(s, 1H), 4.05 お よ び 4.10(br AB, J = 9.6Hz, 2H)
20
, 4.62(s, 3H), 4.91(br s, 1H).
【０１３０】
4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (600mg)お よ び イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア
ミ ド (228mg、 0.907mmol)を 無 水 CH3 OH(5mL)と 混 合 し 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、
上 記 の 貯 蔵 溶 液 （ 約 1.9mmol)5.3mLを 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を 16時 間 撹 拌 し て か ら 、 0℃
に 冷 却 し 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (75mg、 2.0mmol)の 粉 末 を 加 え る 。 混 合 物 を 0℃ で 1時 間
撹 拌 し 、 周 辺 温 度 で さ ら に 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 を し て 減 圧 下 で 濃 縮 し 粗 生 成 物 を シ リ カ
の ク ロ マ ト グ ラ フ (EtOAc中 、 5-25% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 遊 離 ア ミ ン 生 成 物
341mg(0.757mmol、 収 率 83%)を 得 る 。 遊 離 ア ミ ン (338mg、 0.751mmol)を EtOAc(15mL)に 溶 解
し 、 窒 素 ガ ス 下 で 撹 拌 し な が ら 1N HCl/Et2 O溶 液 (2.25mL)を 加 え る 。 得 ら れ た 白 い 懸 濁 液
30
を 15分 間 撹 拌 し 、 濾 過 し て 減 圧 下 60℃ で 乾 燥 し て 題 記 化 合 物 375mg(0.717mmol、 収 率 95%)
を吸湿性の白色粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 450[(M+H) ,
7 9
+
Br], 452[(M+H) ,
8 1
Br].
【０１３１】
実施例１の記載と同様の方法により適切な出発物質から下記の化合物を二塩酸塩として
合成・単離が可能である。
【化２９】
【０１３２】
40
(38)
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【表９】
10
20
30
【０１３３】
実施例１７
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・
二シュウ酸
【化３０】
40
【０１３４】
実 施 例 １ に 記 載 の 方 法 に 従 っ て 、 (2-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル を DIBAL-H
で 還 元 し 、 続 い て イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド (175mg、 0.696mmol
)の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ り 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 183mg(0.451mmol、 収 率 65%)を オ イ ル と し て 得
る 。 遊 離 ア ミ ン を EtOAc(10mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 で 撹 拌 し な が ら シ ュ ウ 酸 ・ 二 水 和 物 (
50
(39)
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114mg、 0.902mmol)を 含 む EtOAc溶 液 (10mL)を 加 え る 。 白 い 懸 濁 液 を 15分 間 撹 拌 し 、 濾 過 し
て 減 圧 下 60℃ で 乾 燥 し 題 記 化 合 物 220mg(0.375mmol、 収 率 83%)を 白 色 粉 末 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 406[(M+H) ,
4
3 5
+
Cl], 408[(M+H) ,
3 7
Cl].
元 素 分 析 C1 9 H2 0 ClN3 O3 S1.8C2 H2 O
: 計 算 値 : C, 47.79; H, 4.19; N, 7.40; 実 測 値 : C, 47.70; H, 4.03; N, 7.45.
【０１３５】
実施例１７と同様の方法を用いて、適切な出発物質より以下の化合物を二シュウ酸塩と
して製造できる。
【化３１】
10
【０１３６】
【表１０】
20
30
【０１３７】
実施例３１
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-(フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸
塩
40
(40)
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【化３２】
【０１３８】
フ ェ ノ キ シ ア セ ト ニ ト リ ル (2.22g、 16.7mmol)を 無 水 CH2 CH2 (18mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス
10
下 -78℃ に 冷 却 し て 撹 拌 し な が ら 、 水 素 化 ジ イ ソ ブ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム (DIBAL-H、 1.0Mト ル
エ ン 溶 液 、 20.0mL)を 滴 下 す る 。 得 ら れ た 溶 液 を 0℃ で 1時 間 撹 拌 す る 。 メ タ ノ ー ル (2mL)を
滴 下 し て 過 剰 の DIBAL-Hを 不 活 性 化 し 、 続 い て Et2 O(40mL)お よ び 2N HCl(60mL)を 冷 却 し た
混 合 物 に 少 量 ず つ 加 え る 。 得 ら れ た ニ 層 溶 液 を 周 辺 温 度 で 1時 間 激 し く 撹 拌 す る 。 エ チ ル
エ ー テ ル (30mL)お よ び NaCl飽 和 水 溶 液 (30mL)を 混 合 物 に 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し 、 MgSO4
上 で 乾 燥 し て 濾 過 し 周 辺 温 度 で 濃 縮 し て フ ェ ノ キ シ ア セ ト ア ル デ ヒ ド 2.27gを 粗 生 成 物 オ
イ ル と し て 得 る 。 該 オ イ ル を Et2 Oで 希 釈 し て 貯 蔵 用 の 溶 液 (60mg/mL)と し 、 続 く 反 応 に 使
用する。
1
H-NMR(CDCl3 ): δ 4.57(s, 2H), 9.87(s, 1H).
【０１３９】
20
4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (600mg)と イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド
(244mg、 0.971mmol)に 無 水 CH3 OH(5mL)を 混 合 し 撹 拌 し な が ら 上 記 の 貯 蔵 溶 液 6.06mL(約 1.1
mmol)を 加 え 、 得 ら れ た 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 16時 間 撹 拌 す る 。 反 応 液 を 0℃ に 冷 却 し 、 水 素
化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (81mg、 2.1mmol)の 粉 末 を 加 え る 。 混 合 物 を 0℃ で 1時 間 、 次 い で 周 辺
温 度 で 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 し て 減 圧 下 で 濃 縮 し 、 粗 生 成 物 を シ リ カ の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ
ー (EtOAc中 、 5-30% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 156mg(0.420mmo
l、 収 率 43%)を オ イ ル と し て 得 る 。 該 遊 離 ア ミ ン (154mg、 0.415mmol)を EtOAc(15mL)に 溶 解
し 、 窒 素 ガ ス 下 撹 拌 し な が ら 1N HCl/Et2 O溶 液 (1.24mL)を 加 え る 。 白 色 の 懸 濁 液 を 15分 間
撹 拌 し 、 濾 過 し て 減 圧 下 60℃ で 乾 燥 し 題 記 化 合 物 177mg(0.398mmol、 収 率 96%)を 吸 湿 性 の
白色粉末として得る。
30
+
ESIMS: m/z 372(M+H) .
【０１４０】
実施例３２
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・
二塩酸塩
【化３３】
40
【０１４１】
実 施 例 ３ １ に 記 載 さ れ た 同 様 の 方 法 に 従 い 、 (4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ニ ト リ ル を DI
BAL-H還 元 し 、 続 い て イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド で 還 元 的 ア ミ ノ
化を行って遊離アミン生成物をオイルとして得る。当該遊離アミンを題記化合物の二塩酸
塩に変換して吸湿性の白色粉末とする。
+
ESIMS: m/z 406[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 408[(M+H) ,
3 7
Cl].
50
(41)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【０１４２】
実施例３３
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-シ ア ノ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・
二塩酸塩
【化３４】
10
【０１４３】
4-(2,2-ジ エ ト キ シ エ ト キ シ )ベ ン ゾ ニ ト リ ル (2.00g、 8.50mmol)を Et2 O(25mL)に 溶 解 し
、 5N HCl溶 液 (25mL)を 加 え る 。 二 層 溶 液 を 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 24時 間 激 し く 撹 拌 す る 。
さ ら に 、 Et2 O(50mL)を 追 加 し て 有 機 層 を 分 液 し 、 飽 和 の NaHCO3 (0.5mL)を 含 む 水 溶 液 (30mL
)で 洗 浄 し 、 MgSO4 上 で 乾 燥 し て 濾 過 し て 周 辺 温 度 で 濃 縮 し (4-シ ア ノ フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ア
ル デ ヒ ド 1.36gを 粗 生 成 物 オ イ ル と し て 得 る 。 当 該 オ イ ル を Et2 Oで 希 釈 し て 貯 蔵 用 の 溶 液 (
25mg/mL)と し 、 続 く 反 応 に 使 用 す る 。
1
20
H-NMR(CDCl3 ): δ 4.66(s, 2H), 9.85(s, 1H).
【０１４４】
4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (600mg)、 イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド (
245mg、 0.975mmol)と 無 水 メ タ ノ ー ル CH3 OH(8mL)を 混 合 し 、 撹 拌 し な が ら 上 記 の 貯 蔵 溶 液 1
6.8mL(約 1.2mmol)を 加 え て 、 得 ら れ た 混 合 物 を 周 辺 温 度 で 16時 間 撹 拌 す る 。 該 混 合 物 を 0
℃ に 冷 却 し 、 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (81mg、 2.1mmol)の 粉 末 を 加 え る 。 混 合 物 を 0℃ で 1
時 間 撹 拌 し 周 辺 温 度 で さ ら に 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 し て 減 圧 下 で 濃 縮 し 粗 生 成 物 を シ リ カ
の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (EtOAc中 、 5-30% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 遊 離 ア ミ ン 精 製
物 328mg(0.827mmol、 収 率 85%)を オ イ ル と し て 得 る 。 遊 離 の ア ミ ン (290mg、 0.731mmol)を C
H2 CH2 (25mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 で 撹 拌 し な が ら 1N HCl/Et2 O溶 液 (2.19mL)を 加 え る 。 白
30
色 の 懸 濁 液 を 15分 間 撹 拌 し 濾 過 し て 、 減 圧 下 60℃ で 乾 燥 し 題 記 化 合 物 300mg(0.639mmol、
収 率 87%)を 吸 湿 性 の 白 色 粉 末 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 397(M+H) .
【０１４５】
実施例３４
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2,4-ジ ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ
ド・二塩酸塩
【化３５】
40
(2,4-ジ ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル (1.73g、 7.36mmol)を 無 水 CH2 CH2 (15mL)
に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 で -78℃ に 冷 却 し 撹 拌 し な が ら 、 水 素 化 ジ イ ソ ブ チ ル ア ル ミ ニ ウ ム (
1.0Mト ル エ ン 溶 液 、 8.83mL)を 滴 下 す る 。 得 ら れ た 溶 液 を -78℃ で 1時 間 撹 拌 す る 。 メ タ ノ
ー ル (2mL)を 滴 下 し 、 続 い て Et2 O(25mL)を 加 え る 。 冷 却 槽 を 取 り 除 き 冷 混 合 物 に 5N HCl溶
50
(42)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
液 (18mL)を 少 量 ず つ 加 え る 。 得 ら れ た ニ 層 溶 液 を 周 辺 温 度 で 1時 間 激 し く 撹 拌 す る 。 エ チ
ル エ ー テ ル (30mL)と NaCl飽 和 水 溶 液 (10mL)を 混 合 物 に 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し 、 MgSO4 上
で 乾 燥 し 濾 過 し て 周 辺 温 度 で 濃 縮 し て (2,4-ジ ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ア ル デ ヒ ド と そ の
メ チ ル ヘ ミ ア セ タ ー ル 50:50混 合 物 1.62gを オ イ ル と し て 得 る 。 オ イ ル を CH2 CH2 で 希 釈 し て
貯 蔵 用 の 溶 液 (65mg/mL)と し 、 続 く 反 応 に 用 い る 。
1
H-NMR(CDCl3 ) ((2,4-ジ ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ア ル デ ヒ ド ): δ 3.52(s, 2H), 9.88(s
, 1H); (メ チ ル ヘ ミ ア セ タ ー ル ): δ 3.48(s, 1H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.61(s, 3H), 4.
90(br s, 1H).
【０１４６】
4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (300mg)、 イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド (
10
152mg、 0.605mmol)お よ び 無 水 CH3 OH(4mL)を 混 合 し 、 上 記 の 貯 蔵 溶 液 5.3mL(約 0.67mmol)を
加 え て 16時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を 0℃ に 冷 却 し て 、 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (50mg、 1.3 mm
ol)の 粉 末 を 加 え る 。 混 合 物 を 0℃ で 1時 間 撹 拌 し 、 さ ら に 周 辺 温 度 で 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過
し て 減 圧 下 で 濃 縮 し 粗 生 成 物 を シ リ カ の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (EtOAc中 、 5-25% CH3 OHの グ
ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 遊 離 の ア ミ ン 生 成 物 234mg(0.531mmol、 収 率 88%)を オ イ ル と し て
得 る 。 遊 離 ア ミ ン (231mg、 0.525mmol)を EtOAc(15mL)に 溶 解 し 、 窒 素 下 で 撹 拌 し な が ら 1N
HCl/Et2 O溶 液 (1.57mL)を 滴 下 す る 。 白 色 懸 濁 液 を 15分 間 撹 拌 し 、 濾 過 し て 減 圧 下 60℃ で 乾
燥 し て 題 記 化 合 物 244mg(0.475mmol、 収 率 91%)を 白 色 粉 末 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 440[(M+H) ,
7
3 5
Cl,
3 5
+
Cl], 442[(M+H) ,
3 5
Cl,
3 7
+
Cl], 444[(M+H) ,
3 7
Cl,
3
Cl].
20
【０１４７】
実施例３４と同様の方法により、適切な出発物質を用いて以下の化合物を二塩酸塩とし
て調製できる。
【化３６】
【０１４８】
30
(43)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表１１】
10
20
30
【０１４９】
実施例４８
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ -2-イ ソ キ サ ゾ ー ル -5-イ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ
ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド
【化３７】
40
【０１５０】
実 施 例 ３ ４ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 (4-ブ ロ モ -2-イ ソ キ サ ゾ ー ル -5-イ ル フ ェ ノ キ
シ 酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル )の DIBAL-H還 元 と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ
50
(44)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
ル )ア ミ ド と の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ り 遊 離 ア ミ ン の 題 記 化 合 物 を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 517[(M+H) ,
7 9
+
Br], 519[(M+H) ,
8 1
Br].
【０１５１】
実施例１７の記載と同様の方法により、適切な出発物質から下記の化合物を二シュウ酸
塩として調製できる。
【化３８】
10
【０１５２】
【表１２】
20
30
【０１５３】
40
(45)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表１３】
10
20
30
【０１５４】
実施例３４の記載と同様の方法により、適切な出発物質から下記の化合物を二シュウ酸
塩として調製できる。
40
(46)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化３９】
10
【０１５５】
【表１４】
20
【０１５６】
実施例３４の記載と同様の方法により、適切な出発物質から下記の化合物を二塩酸塩と
して調製できる。
【化４０】
【０１５７】
30
(47)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表１５】
10
【０１５８】
実施例７５
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(ベ ン ゾ フ ラ ン -5-イ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア
ミド・二塩酸塩
【化４１】
20
【０１５９】
実 施 例 ３ ４ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 (ベ ン ゾ フ ラ ン -5-イ ル オ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス
テ ル の DIBAL-H還 元 と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元
的アミノ化により遊離アミン生成物をガムとして得る。遊離アミンを二塩酸塩に変換し、
題記化合物を白色の粉末として得る。
+
EIMS: m/z 412(M+H) .
30
【０１６０】
実施例７６
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(ベ ン ゾ [1,3]ジ オ キ ソ ー ル -5-イ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ
ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化４２】
40
【０１６１】
実 施 例 ３ ４ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 (ベ ン ゾ [1,3]ジ オ キ ソ ー ル -5-イ ル オ キ シ )酢 酸
メ チ ル エ ス テ ル の DIBAL-H還 元 、 お よ び 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )
アミドとの還元的アミノ化により遊離アミン生成物をガムとして得る。遊離のアミンを二
塩酸塩に変換して題記化合物を白色粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 416(M+H) .
【０１６２】
実施例７７
50
(48)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ ナ フ タ レ ン -1-イ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ
チ ル }ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
【化４３】
10
【０１６３】
実 施 例 ３ ４ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 (4-ク ロ ロ ナ フ タ レ ン -1-イ ル オ キ シ )酢 酸 メ チ
ル エ ス テ ル の DIBAL-H還 元 、 お よ び 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ
ドとの還元的アミノ化により遊離アミン生成物をガムとして得る。遊離のアミンを二シュ
ウ酸塩に変換して題記化合物を白色粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 456[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 458[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０１６４】
実施例７８
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ -2-メ チ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }
20
アミド・二塩酸塩
【化４４】
30
【０１６５】
4-ブ ロ モ -1-(2,2-ジ メ チ ル エ ト キ シ )-2-メ チ ル ベ ン ゼ ン (1.40g、 5.09mmol)を Et2 O (25m
L)に 溶 解 し 、 5N HCl溶 液 (15mL)を 加 え る 。 二 層 溶 液 を 窒 素 下 周 辺 温 度 で 2日 間 激 し く 撹 拌
す る 。 Et2 O(50mL)と NaCl飽 和 水 溶 液 (25mL)を 混 合 物 に 加 え る 。 有 機 層 を 分 液 し 、 NaHCO3 飽
和 水 溶 液 (0.5mL)を 含 む NaCl半 飽 和 水 溶 液 (30mL)で 洗 浄 し て 、 MgSO4 を 加 え て 乾 燥 し 、 濾 過
し て 周 辺 温 度 で 濃 縮 し (4-ブ ロ モ -2-メ チ ル フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ア ル デ ヒ ド 1.36gを 粗 オ イ ル
と し て 得 る 。 該 オ イ ル を Et2 Oで 希 釈 し 貯 蔵 溶 液 (67mg/mL)と し て 、 続 く 反 応 に 使 用 す る 。
【０１６６】
4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (600 mg)、 イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド
(247mg、 0.983mmol)お よ び CH3 OH(8mL)を 混 合 し 、 上 記 の 貯 蔵 溶 液 7.4mL(約 1.1mmol)を 加 え
40
て 周 辺 温 度 で 16時 間 撹 拌 す る 。 混 合 物 を 0℃ に 冷 却 し 、 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (82mg、 2.
2mmol)の 粉 末 を 加 え る 。 混 合 物 を 0℃ で 1時 間 、 周 辺 温 度 で さ ら に 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 し
て 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 ガ ム 状 生 成 物 を シ リ カ の ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (EtOAc中 、 5-30% CH3 OH
の グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 、 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 326mg(0.702mmol、 収 率 71%)を オ イ ル と
し て 得 る 。 遊 離 ア ミ ン (324mg、 0.698mmol)を CH2 CH2 (25mL)に 溶 解 し 、 窒 素 下 で 撹 拌 し な が
ら 1N HCl/Et2 O溶 液 (2.09mL)を 滴 下 す る 。 白 色 の 懸 濁 液 を 15分 間 撹 拌 し 、 濾 過 し て 減 圧 下 6
0℃ で 乾 燥 し 題 記 化 合 物 345mg(0.642mmol、 収 率 92%)を 白 色 粉 末 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 464[(M+H) ,
2
7 9
+
Br], 466[(M+H) ,
8 1
Br].
元 素 分 析 C2 0 H2 4 BrCl2 N3 O3 S 1.4H
O: 計 算 値 : C, 42.70; H, 4.80; N, 7.47; 実 測 値 : C, 42.42; H, 4.44; N, 7.36.
【０１６７】
50
(49)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
実施例７９
7-フ ェ ニ ル -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]-エ チ
ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化４５】
10
【０１６８】
7-フ ェ ニ ル -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩 (152mg、 0.
380mmol)、 4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (300 mg)お よ び NEt3 (0.212mL、 1.52mmol)と 無 水 CH3 OH(
4mL)を 混 合 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら (4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )酢 酸 ア セ ト ア ル
デ ヒ ド 貯 蔵 溶 液 1.96mL(約 0.46mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 16時 間 撹 拌 し て か ら 、 0℃ に 冷 却
し 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (43.1mg、 1.14mmol)の 粉 末 を 加 え る 。 混 合 物 を 0℃ で 1時 間 、 周
辺 温 度 で さ ら に 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 し て 減 圧 下 で 濃 縮 し 、 粗 生 成 物 を シ リ カ の カ ラ ム ク
ロ マ ト グ ラ フ (EtOAc中 、 5-25% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 104m
20
g(0.216mmol、 収 率 57%)を ガ ム と し て 得 る 。 遊 離 の ア ミ ン (102mg、 0.212mmol)を EtOAc(15m
L)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 で 撹 拌 し な が ら 1N HCl/Et2 O溶 液 (0.635mL)を 滴 下 す る 。 白 色 の 懸
濁 液 を 15分 間 撹 拌 し 、 濾 過 し 、 減 圧 下 60℃ で 乾 燥 し て 題 記 化 合 物 112mg(0.202mmol、 収 率 9
5%)を 白 色 の 粉 末 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 482[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 484[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０１６９】
実施例７９と同様の方法により、適切な出発物質から以下の化合物を二塩酸塩として得
ることができる。
【化４６】
【０１７０】
30
(50)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表１６】
10
20
【０１７１】
実施例７９と同様の方法により、適切な出発物質から以下の化合物を二シュウ酸塩とし
て得ることができる。
【化４７】
30
【０１７２】
40
(51)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表１７】
10
20
【０１７３】
実施例９６
30
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ
ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 塩 酸 塩
【化４８】
40
【０１７４】
1-ク ロ ロ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 塩 酸 塩 (200mg、 0.621m
mol)、 4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (400mg)、 NEt3 (0.19mL、 1.4mmol)お よ び CH3 OH(5mL)を 混 合
し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら (2-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル フ ェ ノ キ シ )ア セ ト ア ル デ
ヒ ド 貯 蔵 溶 液 (約 0.69mmol)4.2mLを 加 え る 。 混 合 物 を 16時 間 撹 拌 し て か ら 、 0℃ に 冷 却 し 水
素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (53mg、 1.4mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 0℃ で 1時 間 、 周 辺 温 度 で さ ら
に 1時 間 撹 拌 す る 。 濾 過 し て 減 圧 下 で 濃 縮 し 、 粗 生 成 物 を シ リ カ の カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ (
CH2 CH2 中 、 0-5% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し て 1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル
ホ ン 酸 {2-[2-(2-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド 92mg(0.19m
50
(52)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
mol、 収 率 31%)を 得 る 。
+
ESIMS: m/z 474[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 476[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０１７５】
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル フ ェ ノ キ シ )エ
チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド (70mg、 0.15mmol)を THF(1mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で
撹 拌 し な が ら 5N HCl溶 液 0.6mLを 加 え る 。 混 合 物 を 65℃ で 16時 間 加 熱 し て か ら 周 辺 温 度 で
濃 縮 す る 。 粗 生 成 物 を 少 量 の MeOH/CH2 CH2 に 溶 解 し 、 Et2 Oを 加 え て 白 色 の 懸 濁 液 を 形 成 さ
せ る 。 濾 過 し て 減 圧 下 で 乾 燥 し 、 題 記 化 合 物 24mg(0.49mmol、 収 率 33%)を 白 色 の 固 体 と し
て得る。
+
ESIMS: m/z 456(M+H) .
10
【０１７６】
実施例９６の記載と同様の方法で、適切な出発物質から下記の化合物を二塩酸塩として
得ることができる。
【化４９】
【０１７７】
20
(53)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表１８】
10
20
30
【０１７８】
実施例１１１
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(5,2'-ジ ク ロ ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル オ キ
シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 塩 酸 塩
40
(54)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化５０】
10
【０１７９】
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 塩 化 ナ ト リ ウ ム (4
38mg、 1.34mmol)、 4Å モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ (400mg)お よ び 無 水 CH3 OH(8mL)を 混 合 し 、 窒 素
ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら (5,2'-ジ ク ロ ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル オ キ シ )ア セ ト ア ル デ ヒ
ド の 貯 蔵 溶 液 6.0mL(1.88mmol)を 加 え る 。 混 合 物 を 16時 間 撹 拌 し て か ら 、 0℃ に 冷 却 し 水 素
化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (112mg、 2.95mmol)の 粉 末 を 加 え て 0℃ で 1時 間 、 周 辺 温 度 で さ ら に 1時
間 撹 拌 す る 。 濾 過 し て 減 圧 下 に 濃 縮 し 、 粗 生 成 物 を シ リ カ の ク ロ マ ト グ ラ フ (EtOAc中 、 515% CH3 OHの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 、 目 的 物 を ガ ム と し て 得 る 。 EtOAc (15 mL)に 溶 解
し 濾 過 し て 濃 縮 し 遊 離 の ア ミ ン 493mg(0.926mmol、 収 率 69%)を 白 色 固 体 と し て 得 る 。 遊 離
の ア ミ ン を EtOAc(30mL)に 溶 解 し 、 続 い て 1N HCl/Et2 O(8mL)を 滴 下 し て 白 色 の 懸 濁 液 を 得
20
る 。 濾 過 し て 減 圧 下 50℃ で 乾 燥 し 題 記 化 合 物 470mg(0.826mmol、 収 率 89%)を 白 色 粉 末 と し
て得る。
+
ESIMS: m/z 532[(M+H) ,
7
3 5
Cl,
3 5
+
Cl], 534[(M+H) ,
3 5
Cl,
3 7
+
Cl], 536[(M+H) ,
3 7
Cl,
3
Cl].
【０１８０】
実施例１１２
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]メ チ ル ア ミ ノ }エ チ ル
)-tert-ブ チ ル ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
【化５１】
30
【０１８１】
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 tert-ブ チ ル ア ミ ド (100mg、 0.378mmol)と [2-(2-ベ ン ジ ル フ
ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-(2-ク ロ ロ エ チ ル )-メ チ ル ア ミ ン ・ 塩 酸 塩 (129mg、 0.378mmol)を 乾 燥 DM
F(1mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 粉 末 の Cs2 CO3 (368mg、 1.13mmol)を
40
加 え る 。 混 合 物 を 90℃ で 2時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 で EtOAc(10mL)を 加 え て 水 洗 (5mLx3)す
る 。 有 機 層 を MgSO4 上 で 乾 燥 し 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 粗 生 成 物 を シ リ カ の ク ロ マ ト グ ラ フ (CH
2
CH2 中 、 0-50% EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 、 生 成 物 140mg(0.263mmol、 収 率 70%)を
ガ ム と し て 得 る 。 生 成 物 の 一 部 (36.8mg、 0.0692mmol)を EtOAc(2.5mL)に 溶 解 し 、 シ ュ ウ 酸
(17.5mg、 0.138mmol)を 含 む EtOAc溶 液 2.5mLを 加 え る 。 溶 液 を 濃 縮 し て 題 記 化 合 物 49.0mg
を白色固体として得る。
+
ESIMS: m/z 532(M+H) .
【０１８２】
実施例１１３
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]メ チ ル ア ミ ノ }エ チ ル
50
(55)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
)ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
【化５２】
【０１８３】
10
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]メ チ ル ア ミ ノ }エ チ
ル )-tert-ブ チ ル ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩 (99.1mg、 0.186mmol)の 遊 離 ア ミ ン を 含 む ト リ フ ル
オ ロ 酢 酸 (2mL)溶 液 を 撹 拌 し な が ら 、 ト リ エ チ ル シ ラ ン (0.149mL、 0.932mmol)を 加 え る 。
得 ら れ た 溶 液 を 窒 素 ガ ス 下 65℃ で 24時 間 加 熱 す る 。 濃 縮 し て 、 シ リ カ の ク ロ マ ト グ ラ フ (C
H2 CH2 中 、 0-50% EtOAcの グ ラ デ ィ エ ン ト 、 続 い て CH2 CH2 中 、 10% 4.2N NMe3 /EtOHで 溶 出 )
で 精 製 し 、 生 成 物 52.1mg(0.110mmol、 収 率 59%)を ガ ム と し て 得 る 。 続 い て 、 二 シ ュ ウ 酸 塩
に変換して題記化合物を白色固体として得る。
+
ESIMS: m/z 476(M+H) .
【０１８４】
実施例１１４
20
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }メ チ ル
アミド・二塩酸塩
【化５３】
30
【０１８５】
[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-{2-[(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )メ チ ル ア ミ ノ ]
エ チ ル }カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル (65.0mg、 0.113mmol)を 無 水 CH2 CH2 (1mL)に 溶 解
し 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で 撹 拌 し な が ら 、 4N HCl/1,4-ジ オ キ サ ン 溶 液 (3mL)を 加 え る 。 溶 液
を 2時 間 撹 拌 し て か ら 濃 縮 し 生 成 物 を CH3 OH/EtOAcで 処 理 し て 白 色 の 懸 濁 液 と す る 。 濾 過 し
て 減 圧 下 で 乾 燥 し 題 記 化 合 物 52.5mg(0.0957mmol、 収 率 85%)を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 476(M+H) .
【０１８６】
実施例１１５
[{2-[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )ア
ミ ノ ]酢 酸 ・ 二 塩 酸 塩
40
(56)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化５４】
【０１８７】
10
実 施 例 １ １ ４ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 [(2-{[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-te
rt-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ }エ チ ル )-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )ア ミ ノ ]酢 酸 tertブ チ ル エ ス テ ル (65.0mg、 0.0962mmol)を 酸 で 脱 保 護 し て 題 記 化 合 物 42.5mg(収 率 75%)を 白
色固体として得る。
+
ESIMS: m/z 520(M+H) .
【０１８８】
実施例１１６
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }-(2-ジ
メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド ・ 三 塩 酸 塩
【化５５】
20
【０１８９】
実 施 例 １ １ ４ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 [2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-{2-[(2-
30
ジ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル )-( イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )ア ミ ノ ]エ チ ル }カ ル バ ミ ン 酸 tert
-ブ チ ル エ ス テ ル (71.3mg、 0.113mmol)を 酸 で 脱 保 護 し て 、 題 記 化 合 物 71.5mg(収 率 99%)を
褐色泡状で得る。
+
ESIMS: m/z 533(M+H) .
【０１９０】
実施例１１７
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ
ピ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 塩 酸 塩
【化５６】
40
【０１９１】
1-ク ロ ロ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ
ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル ]ア ミ ノ }エ チ ル )ア ミ ド (252mg、 0.327mmol)と ト リ
50
(57)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
エ チ ル シ ラ ン (0.104mL、 0.654mmol)を 無 水 CH2 CH2 (5mL)に 溶 解 し 、 窒 素 ガ ス 下 周 辺 温 度 で
撹 拌 し な が ら 、 ト リ フ ル オ ロ 酢 酸 (0.252mL、 3.27mmol)を 滴 下 す る 。 混 合 物 を 30分 間 撹 拌
し て か ら 濃 縮 し て 粗 生 成 物 を TFA塩 と し て 得 る 。
粗 生 成 物 を 1,4-ジ オ キ サ ン (8mL)に 溶 解 し 5N HCl(5mL)を 加 え て 窒 素 ガ ス 下 70℃ で 4時 間
撹 拌 す る 。 減 圧 下 で 濃 縮 し 続 い て シ リ カ の ク ロ マ ト グ ラ フ (CH2 CH2 中 、 0-10% 2M NH3 /CH3 O
Hの グ ラ デ ィ エ ン ト )で 精 製 し 1-OH体 を ガ ム と し て 得 る 。 こ れ を EtOAc(12mL)に 溶 解 し 1N HC
l/Et2 O(0.7mL)を 滴 下 し て 白 色 の 懸 濁 液 を 得 る 。 濾 過 し て 減 圧 下 60℃ で 乾 燥 し 題 記 化 合 物 1
47mg(0.279mmol、 収 率 90%)を 泡 状 で 得 る 。
+
ESIMS: m/z 526[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 528[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０１９２】
10
実施例１１７と同様の方法で、適切な出発物質から以下の化合物を塩酸塩または二シュ
ウ酸塩として得ることができる。
【化５７】
20
【０１９３】
【表１９】
30
【０１９４】
実施例１２１
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル ス ル フ ァ ニ ル )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル
}ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化５８】
40
【０１９５】
実 施 例 １ に 記 載 の 方 法 を 用 い 、 (4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル ス ル フ ァ ニ ル )酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル の
DIBAL-H還 元 と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元 的 ア ミ
50
(58)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
ノ 化 に よ り 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 を ガ ム (収 率 39%)と し て 得 る 。 遊 離 の ア ミ ン を 塩 酸 塩 に 変 換
し 題 記 化 合 物 (収 率 89%)を 吸 湿 性 の 白 色 粉 末 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 466[(M+H) ,
7 9
+
Br], 468[(M+H) ,
8 1
Br].
元 素 分 析 C1 9 H2 2 BrCl2 N3 O2 S1.4H2
O: 計 算 値 : C, 40.42; H, 4.43; N, 7.44; 実 測 値 : C, 40.20; H, 4.22; N, 7.36.
【０１９６】
実施例１２２
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }
アミド
【化５９】
10
【０１９７】
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル ス ル フ ァ ニ ル )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ
ル }ア ミ ド (73.0mg、 0.157mmol)、 オ キ ソ ロ ン (289mg、 0.470mmol)を CH3 OH (5mL)/H2 O(1.3m
20
L)に 溶 解 し 周 辺 温 度 で 30分 間 撹 拌 し て 懸 濁 液 を 形 成 す る 。 濾 過 し て 白 色 の 固 体 を H2 O(10mL
)中 で 超 音 波 照 射 し 濾 過 し て 題 記 化 合 物 を 褐 色 の 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 498[(M+H) ,
7 9
+
Br], 500[(M+H) ,
8 1
Br].
【０１９８】
実施例１２３
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{2-[(4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )メ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル ア ミ ノ }エ チ
ル )ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
【化６０】
30
【０１９９】
実 施 例 １ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に 従 い 、 [(4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )メ チ ル ア ミ ノ ]酢 酸 メ チ ル エ
ス テ ル の DIBAL-H還 元 （ ロ シ ェ ル 塩 水 溶 液 の 後 処 理 ） と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸
(2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ り 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 (収 率 60%)を ガ ム 状
で 得 る 。 遊 離 の ア ミ ン を シ ュ ウ 酸 塩 へ と 変 換 し 題 記 の 化 合 物 を 白 色 粉 末 と し て 得 る (収 率 9
9%)。
+
ESIMS: m/z 419[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 421[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２００】
実施例１２４
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ア ミ ノ ]
エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
40
(59)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化６１】
【０２０１】
実 施 例 １ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に 従 い 、 [(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル )-(2,2,2-ト リ フ
10
ル オ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル の DIBAL-H還 元 （ ロ シ ェ ル 塩 水 溶 液 の 後 処 理
） と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ
り 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 (収 率 3%)を 黄 色 が か っ た ガ ム 状 で 得 る 。 遊 離 の ア ミ ン を シ ュ ウ 酸 塩 へ
と 変 換 し 題 記 の 化 合 物 を 黄 色 が か っ た 粉 末 と し て 得 る (収 率 99%)。
+
3 5
ESIMS: m/z 495[(M+H) ,
+
3 7
Cl], 497[(M+H) ,
Cl].
【０２０２】
実施例１２５
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ベ ン ゾ イ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ
チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化６２】
20
【０２０３】
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド (20mg、 0.080mmol)、 [2-(2-ブ ロ モ
エ ト キ シ )-5-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ ]フ ェ ニ ル メ タ ノ ン (29mg、 0.085mmol)お よ び 炭 酸 カ リ ウ ム
30
(18mg、 0.13mmol)と 無 水 DMF(0.12mL)を 混 合 し て 周 辺 温 度 で 14時 間 撹 拌 す る 。 10% MeOH/C
HCl3 で 希 釈 し て 混 合 物 を 水 10mL中 に 注 ぎ 、 10% MeOH/CHCl3 で 3回 抽 出 す る 。 抽 出 物 を Na2 SO
4
上 で 乾 燥 し 濃 縮 す る 。 残 渣 を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ で 精 製 し て 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 27mg(66
%)を 得 る 。
+
APCI-MS: m/z 510[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 512[(M+H) ,
3 7
-
Cl]. APCI-MS: [M-H] : m/z 508, 510
. 1H-NMR(300MHz; CDCl3 ): δ 9.34(1H, s); 8.63(1H, d, 6.2Hz); 8.42(2H, t, 7.0 Hz);
8.20(1H, d, 8.1Hz); 7.73(2H, d, 7.8Hz); 7.67-7.75(3H, m); 7.36-7.51(5H,m); 6.85
(1H, d, 8.6Hz); 3.80(2H, t, 4.6Hz); 2.82(2H, t, 5.5Hz); 2.40(2H, t, 4.6Hz); 2.35
(2H, t, 5.5Hz).
【０２０４】
40
該 化 合 物 20mgを 酢 酸 エ チ ル に 溶 解 し 、 2M HCl/Et2 O 0.5mLを 加 え る 。 30分 間 撹 拌 し 固 体
を 濾 過 し て 集 め 2%メ タ ノ ー ル ／ ク ロ ロ ホ ル ム で 洗 浄 し 減 圧 下 で 乾 燥 し て 題 記 化 合 物 の 塩 酸
塩 17mgを 白 色 固 体 と し て 得 る 。
1
H-NMR(300MHz; d4 -MeOH): δ 9.89(1H, br s); 9.04(1H. br d, 6.2Hz); 8.73-8.80(3H,
m); 8.13(1H, t, 8.1Hz); 7.79(2H, d, 7.3Hz); 7.66(1H, br t, 7.4Hz); 7.60(1H, dd,
8.9 and 2.5Hz); 7.51(2H, t, 7.3Hz); 7.38(1H, d, 2.6Hz); 7.28(1H, d, 8.9Hz); 4.3
9(2H, t, 4.7Hz); 3.32(2H, t, 5.4Hz); 3.13(4H, br s).
【０２０５】
実施例１２６
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ブ ロ モ -4-フ ル オ ロ フ ェ ニ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]
50
(60)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
エ チ ル }ア ミ ド
【化６３】
10
【０２０６】
実 施 例 １ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 (2-ブ ロ モ -4-フ ル オ ロ フ ェ ニ ル オ キ シ )酢 酸 メ チ
ル エ ス テ ル の DIBAL-H還 元 と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と
の還元的アミノ化により題記化合物の遊離アミン生成物を白色の泡状として得る。
+
ESIMS: m/z 468[(M+H) ,
7 9
+
Br], 470[(M+H) ,
8 1
Br].
【０２０７】
実施例１２７
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ブ ロ モ -4-メ チ ル フ ェ ニ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ
チ ル }ア ミ ド
【化６４】
20
【０２０８】
実 施 例 １ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 (2-ブ ロ モ -4-メ チ ル フ ェ ノ キ シ )酢 酸 メ チ ル エ ス
30
テ ル の DIBAL-H還 元 と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元
的アミノ化により題記化合物の遊離アミン生成物を透明なガムとして得る。
+
ESIMS: m/z 464[(M+H) ,
7 9
+
Br], 466[(M+H) ,
8 1
Br].
【０２０９】
実施例１２８
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ -2-(3-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ベ ン ジ ル )フ ェ ニ
ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド
【化６５】
40
【０２１０】
実 施 例 １ の 記 載 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 [4-ク ロ ロ -2-(3-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ベ ン ジ ル )フ
ェ ニ ル オ キ シ ]酢 酸 メ チ ル エ ス テ ル の DIBAL-H還 元 と 、 続 く イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ り 題 記 化 合 物 の 遊 離 ア ミ ン 生 成 物 を 透 明 な
50
(61)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
ガムとして得る。
+
ESIMS: m/z 564[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 566[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２１１】
実施例１２９
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-(3-ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル )フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ
ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
【化６６】
10
【０２１２】
実施例１７の記載と同様の方法により、題記化合物を白色粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 516(M+H) .
実施例１７の記載と同様の方法により、適切な出発物質から以下の化合物を二シュウ酸
塩として調製できる。
20
【化６７】
【０２１３】
30
(62)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表２０】
10
20
30
【０２１４】
実施例１４０
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(5,2'-ジ フ ル オ ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル オ キ シ )エ チ ル ア
ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化６８】
40
【０２１５】
[2-(2-ブ ロ モ -4-フ ル オ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]-[2-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )
エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル (0.101g、 0.179mmol)、 2-フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ボ
ロ ン 酸 (26mg、 0.19mmol)、 お よ び Pd(dppb)2 Cl2 (43mg、 0.072mmol)と DMF(3mL)/MeOH(0.8mL
)を 混 合 し 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 水 溶 液 (0.18mL、 2.0M)を 加 え る 。 得 ら れ た 混 合 物 を ア ル ゴ ン
50
(63)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
下 80℃ で 16時 間 加 熱 す る 。 周 辺 温 度 で 酢 酸 エ チ ル (10mL)と 飽 和 食 塩 水 (3 mL)を 加 え て 、 有
機 層 を 分 液 し 、 乾 燥 し 、 濾 過 し て 濃 縮 す る 。 シ リ カ 上 MPLC(演 歌 メ チ レ ン 中 、 0-1%メ タ ノ
ー ル の グ ラ デ ィ エ ン ト )で 分 離 し て 、 題 記 の Boc保 護 の 題 記 化 合 物 90mg(収 率 86%)を 得 る 。
該 前 駆 体 を 塩 化 メ チ レ ン (10mL)に 溶 解 し 、 乾 燥 HClガ ス を 小 さ な 気 泡 で 1分 間 バ ブ ル さ せ る
。 容 器 を ガ ラ ス 製 ス ト ッ パ ー で 蓋 を し て 1時 間 撹 拌 し 懸 濁 液 と す る 。 濾 過 し て 乾 燥 し 、 題
記 化 合 物 70mg(収 率 86%)を 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 484(M+H) .
【０２１６】
実 施 例 １ ４ ０ の 調 製 法 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ブ ロ
モ -4-ク ロ ロ フ ェ ニ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド か ら 出 発 し て 以 下 の 化 合 物 を 二
10
または三塩酸塩として調製できる。
【化６９】
【０２１７】
20
(64)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表２１】
10
20
【０２１８】
30
実施例３４と同様の方法で、適切な出発物質から以下の化合物を二塩酸塩として調製で
きる。
【化７０】
【０２１９】
40
(65)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表２２】
10
【０２２０】
実施例１５８
7-フ ェ ニ ル -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ -2-(4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )フ ェ ノ
キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド
【化７１】
20
【０２２１】
実施例７９と同様の方法で、題記化合物を白色粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 588[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 590[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２２２】
30
実施例１５９
7-(3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )-イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ
ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化７２】
40
【０２２３】
実 施 例 １ ４ ０ と 同 様 の 方 法 で 、 [2-(7-ブ ロ モ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ
ル ]-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル か ら 出 発 し て 題
記化合物を黄色の粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 498[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 500[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２２４】
実施例１６０
7-(3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )-イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ
50
(66)
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ル ア ミ ノ ]エ チ ル }メ チ ル ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化７３】
10
【０２２５】
実 施 例 １ ４ ０ と 同 様 の 方 法 で 、 {2-[(7-ブ ロ モ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )メ チ ル ア ミ
ノ ]エ チ ル }-[2-(4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル を 出 発 物
質として、題記化合物を黄色の固体として得る。
+
ESIMS: m/z 512[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 514[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２２６】
実施例１６１
7-(3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )-イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ジ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル )-{2-[2
-(4-ニ ト ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 三 塩 酸 塩
【化７４】
20
30
【０２２７】
実施例１６０の調製と同様の方法で題記化合物を黄色固体として得た。
+
ESIMS: m/z 580(M+H) .
【０２２８】
実施例１６２
7-(3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )-イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ
ノ キ シ )プ ロ ピ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化７５】
40
【０２２９】
50
(67)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
実 施 例 １ １ ７ と 同 様 の 方 法 で 、 7-(3-ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル )-イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸
(2-{[3-(2-ベ ン ジ ル -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )プ ロ ピ ル ]-[ビ ス (4-メ ト キ シ フ ェ ニ ル )メ チ ル
]ア ミ ノ }エ チ ル )ア ミ ド を 出 発 物 質 と し て 、 題 記 化 合 物 を 黄 色 泡 状 で 得 る 。
+
ESIMS: m/z 602[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 604[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２３０】
実施例９６の記載と同様の方法で適切な出発物質を使用し下記の化合物を塩酸塩として
調製することができる。
【化７６】
10
【０２３１】
【表２３】
20
30
【０２３２】
実施例１１１の記載と同様の方法で適切な出発物質を使用し下記の化合物を塩酸塩とし
て調製することができる。
【化７７】
【０２３３】
40
(68)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表２４】
10
20
30
【０２３４】
実施例１８４
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(2-ブ ロ モ -4-ク ロ ロ フ ェ ノ キ シ )エ チ ル
ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド
40
(69)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化７８】
10
【０２３５】
実施例１１１の記載と同様の方法で題記化合物を固体として得る。
+
ESIMS: m/z 500[(M+H) ,
+
M+H) ,
3 7
Cl,
8 1
3 5
Cl,
7 9
+
Br], 502[(M+H) ,
3 7
Cl,
7 9
Br or
3 5
Cl,
8 1
Br], 504[(
Br].
【０２３６】
実施例１８５
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(5-ク ロ ロ -4'-フ ル オ ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ
ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド
【化７９】
20
【０２３７】
実 施 例 １ ４ ０ の 調 製 と 同 様 の 方 法 で 、 [2-(5-ク ロ ロ -4'-フ ル オ ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル オ
キ シ )-ethyl]-[2-(1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ]カ ル バ ミ ン
30
酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル を 出 発 物 質 と し て 題 記 化 合 物 を 白 色 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 516[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 518[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２３８】
実施例１８５の調製と同様の方法で、適切な出発物質から以下の化合物を塩酸塩として
調製できる。
【化８０】
【０２３９】
40
(70)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表２５】
【０２４０】
10
実施例１８８
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ク ロ ロ -2-フ ェ ノ キ シ フ ェ ノ キ シ )エ
チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド
【化８１】
20
【０２４１】
実施例１１１と同様の方法で題記化合物を白色粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 514[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 516[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２４２】
実施例１８９
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(3'-ク ロ ロ -5-ニ ト ロ ビ フ ェ ニ ル -2-イ ル
オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 塩 酸 塩
30
【化８２】
40
【０２４３】
実施例９６と同様の方法で、題記化合物を白色粉末として得る。
+
ESIMS: m/z 543[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 545[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２４４】
実施例１９０
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{2-[4-ク ロ ロ -2-(3-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ベ
ン ジ ル )フ ェ ノ キ シ ]エ チ ル ア ミ ノ }エ チ ル )ア ミ ド
(71)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化８３】
10
実施例１１１と同様の方法で、題記化合物を白色泡状として得る。
+
ESIMS: m/z 580[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 582[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２４５】
実施例１９１
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ ベ ン ジ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ
ド・二塩酸塩
【化８４】
20
【０２４６】
実 施 例 ３ ４ （ 調 製 例 １ １ ６ 参 照 ） と 同 様 の 方 法 で 、 (4-ブ ロ モ ベ ン ジ ル オ キ シ )ア セ ト ア
ル デ ヒ ド と イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ
り題記化合物を白色固体として得る。
+
ESIMS: m/z 464[(M+H) ,
7 9
+
Br], 466[(M+H) ,
8 1
Br].
【０２４７】
30
実施例１１４の記載と同様の方法により、適切な出発物質から以下の化合物を塩酸塩と
して調製できる。
【化８５】
【０２４８】
40
(72)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【表２６】
10
【０２４９】
実施例１９８
2-[{2-[2-(2-ベ ン ジ ル フ ェ ノ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル )
ア ミ ノ ]ア セ タ ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
20
【化８６】
【０２５０】
30
実施例１１４と同様の方法により、遊離アミン生成物をガムとして得、続いてこれを黄
色固体の二シュウ酸塩として得る。
+
ESIMS: m/z 519(M+H) .
【０２５１】
実施例１９９
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -フ ェ ニ ル ス ル フ ァ ニ ル )エ チ ル
ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
【化８７】
40
【０２５２】
実施例１２１と同様の方法により、題記化合物を褐色固体として得る。
+
ESIMS: m/z 456(M+H) .
【０２５３】
50
(73)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
実施例２００
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル ス ル フ ァ ニ ル )エ チ ル
ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 塩 酸 塩
【化８８】
10
【０２５４】
実施例９６と同様の方法により、題記化合物を褐色固体として得る。
+
ESIMS: m/z 482[(M+H) ,
7 9
+
Br], 484[(M+H) ,
8 1
Br].
実施例１２３の記載と同様の方法で、適切な出発物質から以下の化合物をシュウ酸塩と
して調製できる。
【化８９】
20
【０２５５】
【表２７】
30
【０２５６】
実施例２０３
(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル )-{2-[2-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }カ
ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル
40
【化９０】
【０２５７】
50
(74)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
実 施 例 １ に 記 載 の 方 法 と 同 様 に し て 、 [(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル )-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル
ア ミ ノ ]酢 酸 メ チ ル エ ス テ の DIBAL-H還 元 （ ロ ッ シ ェ ル 塩 水 溶 液 に よ る 後 処 理 ） と 、 続 く イ
ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-ア ミ ノ エ チ ル )ア ミ ド と の 還 元 的 ア ミ ノ 化 に よ り 遊 離 ア ミ ン
生 成 物 を 固 体 と し て 得 る (収 率 71%)。
+
ESIMS: m/z 549[(M+H) ,
7 9
+
Br], 551[(M+H) ,
8 1
Br].
【０２５８】
実施例２０４
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ
ド・三塩酸塩
【化９１】
10
【０２５９】
20
(4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル )-{2-[2-(イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル
カ ル バ ミ ン 酸 tert-ブ チ ル エ ス テ ル }(138mg、 0.251mmol)を 塩 化 メ チ レ ン (3mL)に 溶 解 し 1N
HCl/ジ エ チ ル エ ー テ ル 溶 液 (3mL)を 加 え る 。 混 合 物 を 4時 間 撹 拌 し て 懸 濁 液 を 得 る 。 濃 縮 し
て 、 塩 化 メ チ レ ン (3mL)を 固 体 に 加 え る 。 懸 濁 液 を 超 音 波 処 理 し て 濾 過 し 、 題 記 化 合 物 124
mg(収 率 89%)を 固 体 と し て 得 る 。
+
ESIMS: m/z 449[(M+H) ,
7 9
+
Br], 451[(M+H) ,
8 1
Br].
【０２６０】
実施例２０５
イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{2-[ベ ン ジ ル (4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル )ア ミ ノ ]エ チ ル ア ミ ノ }エ
チ ル )ア ミ ド ・ 二 シ ュ ウ 酸 塩
30
【化９２】
【０２６１】
40
実施例１２３と同様の方法で、題記化合物を黄色がかった固体として得る。
+
ESIMS: m/z 539[(M+H) ,
7 9
+
Br], 541[(M+H) ,
8 1
Br].
【０２６２】
実施例２０６
1-ヒ ド ロ キ シ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 (2-{2-[メ チ ル -(4-ト リ フ ル オ ロ メ チ ル フ ェ ニ
ル )ア ミ ノ ]エ チ ル ア ミ ノ }エ チ ル )ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
(75)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化９３】
10
【０２６３】
実施例９６と同様の方法で、題記化合物を黄色がかった固体として得る。
+
ESIMS: m/z 469(M+H) .
調製例１１８に示された方法により以下の化合物を調製した。
【化９４】
20
【０２６４】
【表２８】
30
40
【０２６５】
50
(76)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
調製例１１９に示された方法により以下の化合物を調製した。
【化９５】
10
【０２６６】
【表２９】
20
30
【０２６７】
実施例２１６
1-ク ロ ロ -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 {2-[2-(5-ク ロ ロ -3'-メ チ ル ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ -ビ フ
ェ ニ ル -2-イ ル オ キ シ )エ チ ル ア ミ ノ ]エ チ ル }ア ミ ド ・ 二 塩 酸 塩
40
(77)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【化９６】
10
【０２６８】
1-ク ロ ロ -5-(エ チ レ ン ジ ア ミ ン ス ル ホ ン ア ミ ド )-イ ソ キ ノ リ ン ・ 塩 酸 塩 (107mg、 0.3mmo
l)を CH2 CH2 /MeOH(15ml、 5:1)に 溶 解 し た 。 ト リ エ チ ル ア ミ ン (87mg、 0.8mmol)、 続 い て N-[
5'-ク ロ ロ -2'-(2-オ キ ソ エ ト キ シ )ビ フ ェ ニ ル -3-イ ル ]メ タ ン ス ル ホ ン ア ミ ド (122mg、 0.3
6mmol)を 室 温 で 加 え た 。 混 合 物 を 終 夜 撹 拌 し た 。 得 ら れ た イ ミ ン を 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ
ム (50mg、 1.3mmol)で 還 元 し た 。 2時 間 後 、 反 応 液 を 減 圧 下 で 濃 縮 し 、 残 渣 を 水 お よ び 酢 酸
エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し濃
縮 し た 。 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で 目 的 の 化 合 物 (55mg、 収 率 30%)を 得 た 。
+
ESIMS: m/z 609[(M+H) ,
3 5
+
Cl], 611[(M+H) ,
3 7
Cl].
【０２６９】
20
実施例２１７
7-フ ェ ニ ル -イ ソ キ ノ リ ン -5-ス ル ホ ン 酸 -{2-[2-(4-メ チ ル ス ル ホ ニ ル -フ ェ ノ キ シ )エ チ ル
ア ミ ノ プ ロ ピ ル }ア ミ ド
【化９７】
30
【０２７０】
ア ミ ン ・ 塩 酸 塩 (200mg、 0.5mmol)、 ク ロ リ ド (167.35mg、 0.5mmol)と DMF(3.0mL)/Et3N(0
.2mL)の 混 合 物 を 48時 間 撹 拌 し な が ら 60℃ で 加 熱 し た 。 CH3 OHで 希 釈 し て 前 洗 浄 し た SCXカ
ラ ム を 通 し 、 そ の カ ラ ム を CH3 OH/CH2 CH2 (1:1)、 次 い で NH3 (2.0M CH3 OH溶 液 )で 洗 浄 し て 濃
縮 し た 。 残 渣 を HPLCで 精 製 し て 白 色 固 体 27.4mgを 得 た 。
1
40
H-NMR(DMSO-d6 , 400MHz) δ : 2.56(2H, t, J = 5.15Hz), 2.71(2H, t, J = 5.71Hz), 2.
98(2H, t, J = 6.15Hz), 3.17(3H, s), 3.93(2H, t, J = 5.71Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.
79Hz), 7.51(1H, t, J = 7.47Hz), 7.60(2H, t, J = 7.47Hz), 7.83(2H, d, J = 9.67Hz)
, 7.90(2H, d, J = 8.79Hz), 8.49(1H, d, J= 6.15Hz), 8.62(1H, d, J = 1.76Hz), 8.71
(1H, d, J = 5.71Hz), 8.76(1H, d, J = 0.88Hz), 9.55(1H, d, J = 0.88Hz).
IS-MS, m/e 526.65(m+1)
【０２７１】
本発明化合物は単独で、または薬学的組成物の形態で投与できる。該組成物は薬学的に
許容される担体もしくは賦形剤との組み合わせであり、それらの比率や性質は選択された
化合物の化学的性質や溶解性、投与経路、および標準的な薬学上の慣例により決定される
50
(78)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
。本発明化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶化の利便性、溶解度の向上その他
の目的でその薬学的に許容される塩の形態で製剤化し投与してもよい。
【０２７２】
か く し て 、 本 発 明 は 式 （ I） の 化 合 物 お よ び 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 希 釈 剤 を 含 ん で な る 医
薬 組 成 物 を 提 供 す る 。 式 （ I） の 化 合 物 は 種 々 の 経 路 で 投 与 さ れ 得 る 。 こ こ に 記 載 す る 疾
患で苦しむ患者の治療を有効とするためには、生体がその有効量を利用できるようにする
任 意 の 形 態 若 し く は 方 法 に よ り 式 （ I） の 化 合 物 を 投 与 す る こ と が 可 能 で 、 そ れ に は 経 口
お よ び 非 経 口 投 与 が 含 ま れ る 。 例 え ば 、 式 （ I） の 化 合 物 は 経 口 、 吸 入 、 ま た は 皮 下 、 筋
肉内、静脈内、経皮、経鼻、直腸内、点眼、局所、舌下、口腔内、その他の投与が可能で
ある。ここで記載する疾患の治療には一般的に経口投与が好ましい。しかし、経口投与は
10
決して唯一の好ましい経路ではない。例えば、便宜上または経口投与に関連する潜在的な
問 題 を 避 け る た め に は 、 静 脈 内 投 与 が 好 ま し い か も し れ な い 。 式 （ I） の 化 合 物 を 静 脈 経
路で投与する場合は急速静注または低速の注入が好ましい。
【０２７３】
製剤技術の当業者であれば選択された化合物の特性、治療する疾患とその状態およびそ
の段階、さらには関連する状況に応じ、適切な形態および方法を直ちに選択することがで
き る 〔 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版 , Mack Publishing Co. (1990)〕 。
医薬組成物は当該業界でよく知られた方法により調製される。担体および賦形剤は固体
、半固体、または液体の物質で有効成分の基剤または媒体として働く。適切な担体または
賦形剤は当業者によく知られている。医薬組成物は、経口、吸入、非経口、または局所投
20
与に適合させることができ、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入剤、座剤、溶液、懸濁液
、等の形態で患者に投与できる。治療上の経口投与の目的では、該化合物は賦形剤と組み
合わせて錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チュ
ーインガム等の形態で用いられる。これら製剤では本発明化合物を有効成分として少なく
と も 4%含 有 す る が 、 個 々 の 形 態 に 応 じ て 変 化 し 都 合 に よ っ て そ の 単 位 の 4%重 量 か ら 約 70%
重量の間である。組成物中における本発明化合物の量は適切な用量が得られるような範囲
である。本発明に従う好ましい組成物と製剤は当業者により定められる。
【０２７４】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等はまた、以下の補助剤を一つ以上含んでもよい；ポ
ビドン、ヒドロキシプロピルセルロースび、微結晶性セルロース、ガムトラガント、ゼラ
30
チンのような結合剤；リン酸二カルシウム、スターチ、ラクトースのような賦形剤；アル
ギ ン 酸 、 プ リ モ ゲ ル (Primogel)、 コ ー ン ス タ ー チ 等 の 崩 壊 剤 ； タ ル ク 、 水 素 化 野 菜 オ イ ル
、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム ま た は ス テ ロ テ ク ス (Sterotex)の よ う な 滑 沢 剤 ； コ ロ イ ド 状
二酸化ケイ素のような流動促進剤；シュクロース、アスパルテーム、サッカリンのような
甘味料；およびペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料のような着香料を加えて
もよい。用量単位形態がカプセルの場合上述した型の物質の他ポリエチレングリコールや
脂肪酸のような液状担体を加えてもよい。その他の用量単位形態の場合、用量単位の物理
的形態を変更するためその他種々の物質、例えばコーティング剤、を加えてもよい。こう
して、錠剤やピルを砂糖、セラック、その他のコーティング剤で被膜化してもよい。シロ
ップは本化合物に加えて、甘味料としてのシュクロース、ある種の保存剤、染料、着色剤
40
、および着香料を含んでもよい。これら種々の組成物を調製するために使用される物質は
薬学的な意味で純粋であり用いられる範囲では無毒である必要がある。
【０２７５】
式 （ Ｉ ） の 化 合 物 は Akt1阻 害 剤 で あ る 。 式 （ Ｉ ） の 化 合 物 の 阻 害 活 性 は 以 下 の 方 法 で 示
される。
Akt1リ ン 酸 化 試 験
こ の 記 述 す る 試 験 は ヒ ト 活 性 Akt1お よ び 他 の Aktア イ ソ フ ォ ー ム に よ る ク ロ ス タ イ ド の
リ ン 酸 化 を 測 定 す る 。 ク ロ ス タ イ ド は Akt基 質 の GSK3bお よ び フ ォ ー ク ヘ ッ ド 転 写 因 子 (FKs
)に 由 来 す る 共 通 配 列 を 含 む 。
レートで捕捉される。
3 3
Pラ ベ ル 化 ク ロ ス タ イ ド 基 質 は ホ ス ホ セ ル ロ ー ス 膜 濾 過 プ
50
(79)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
【０２７６】
酵素および基質
Sf9昆 虫 細 胞 か ら 精 製 さ れ た 活 性 な ヒ ト 組 み 換 え Akt1(全 長 )は Upstate Biotechnology,
Inc.(Cat. #14-276, 405μ g/ml)か ら 得 る 。 ク ロ ス タ イ ド 基 質 、 NH2 -GRPRTSSFAEG-COOH (M
.W.1164)は 、 Multiple Peptide System(Cat. # L59/GR145-153)よ り 購 入 す る 。
標準試験液
溶 液 (A):20% DMSO(ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド )ま た は 化 合 物 /20% DMSO; 溶 液 (B): 試 験 緩 衝 混
合 液 :31.25μ Mク ロ ス タ イ ド 、 37.5mM MgCl2 、 87.5mM HEPES、 pH 7.3、 50μ M ATP
3 3
P-ATP
、 0.05μ Ci/μ l; 溶 液 (C):Akt キ ナ ー ゼ 混 合 液 : 31.25mM HEPES、 pH 7.3; 1mM DTT、 25 n
M UBI Akt1.
10
【０２７７】
ホスホセルロースフィルター結合試験の方法
最 初 に 溶 液 (A)10μ lを 溶 液 (B) 20μ lと 混 合 す る 。 溶 液 (C)20μ lを 加 え て 酵 素 反 応 を 開
始 す る 。 50-μ l反 応 混 合 液 の 最 終 濃 度 ま た は 含 量 ： 4% DMSOま た は 種 々 の 化 合 物 濃 度 /4% D
MSO； 12.5μ Mク ロ ス タ イ ド ; 15mM MgCl2 ; 35mM HEPES, pH7.3; 20μ M ATP； 1μ Ci-
3 3
P-AT
P； 0.4mM DTT; 10nM UBI Akt1。 反 応 は 96ウ ェ ル マ イ ク ロ チ タ ー プ レ ー ト 上 で 行 う 。
室 温 で 30分 後 、 10% H3 PO4 80μ lを 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ る 。 各 ウ ェ ル か ら 100μ lの ア
リ コ ー ト を ホ ス ホ セ ル ロ ー ス フ ィ ル タ ー プ レ ー ト (Millipore MultiScreen, Catalog #MAP
HN0B50)へ 移 す 。 30分 後 、 反 応 混 合 物 を Millipore マ ニ ホ ル ド で 濾 過 し 0.5% H3 PO4 で ３ 回
洗 浄 す る 。 フ ィ ル タ ー を 減 圧 下 で 乾 燥 し 、 プ レ ー ト を Packard担 体 上 に 装 着 す る 。 100μ l/
20
ウ ェ ル の Microscint 20を 加 え て Packard Top Countで 内 容 物 を カ ウ ン ト す る 。 実 施 例 に 記
載 さ れ た 化 合 物 か ら 選 択 し た 式 （ I） の 代 表 的 化 合 物 を 上 記 方 法 で 試 験 し て 、 IC5 0 が ≦ 2μ
Mで あ る こ と が 示 さ れ た 。
【０２７８】
PKAリ ン 酸 化 試 験
こ の 手 順 は PKA基 質 で あ る ク ロ ス タ イ ド の 活 性 プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ A（ PKA） に よ る リ ン
酸化を測定する試験を記述する。
3 3
P-標 識 ク ロ ス タ イ ド を ホ ス ホ セ ル ロ ー ス 膜 フ ィ ル タ ー
プレートで捕捉する。
酵素と基質
ウ シ 心 臓 か ら 精 製 し た 活 性 な PKA触 媒 的 サ ブ ユ ニ ッ ト は Sigma (Cat. # P2645)よ り 購 入
30
す る 。 ク ロ ス タ イ ド 基 質 、 NH2 -GRPRTSSFAEG-COOH (M.W. 1164)、 は Multiple Peptide Sys
tems (Cat. #L59/GR145-153)か ら 得 る 。
【０２７９】
標準試験溶液
溶 液 (A): 20% DMSOま た は 化 合 物 /20% DMSO; 溶 液 (B): 試 験 緩 衝 混 合 液 : 500μ M ク ロ ス
タ イ ド , 25mM MgCl2 , 150mM HEPES, pH 7.3; 50μ M ATP, γ 溶 液 (C):
3 3
P-ATP, 0.025μ Ci/μ l;
PKAキ ナ ー ゼ 混 合 液 : 25mM ト リ ス , pH 8; 0.01% ト リ ト ン X-100; 0.1mM EGTA,
2.5% グ リ セ ロ ー ル ; 0.125mM DTT お よ び 0.05U/μ lPKA。
【０２８０】
ホスホセルロースフィルター結合試験の手順
40
最 初 に 溶 液 A 10μ lを 溶 液 B 20μ lと 混 合 す る 。 溶 液 C 20μ lを 加 え て 反 応 を 停 止 す る 。
50-μ l反 応 混 合 液 の 最 終 濃 度 ま た は 含 量 ： 4% DMSOま た は 種 々 の 化 合 物 濃 度 ； 200μ Mク ロ
ス タ イ ド ; 10mM MgCl2 ; 60mM HEPES, pH7.3; 20μ M ATP； 0.5μ Ciγ -
3 3
P-ATP； 10 mM Tri
s, pH 8; 0.004% ト リ ト ン X-100; 0.04mM EGTA; 1% グ リ セ ロ ー ル ; 0.05mM DT お よ び 1
unit PKA。 反 応 は 96ウ ェ ル マ イ ク ロ チ タ ー プ レ ー ト 上 で 行 う 。
室 温 で 30分 後 、 10% H3 PO4 80μ lを 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ る 。 各 ウ ェ ル か ら 100μ lの ア
リ コ ー ト を ホ ス ホ セ ル ロ ー ス フ ィ ル タ ー プ レ ー ト (Millipore MultiScreen, Catalog #MAP
HN0B50)へ 移 す 。 30分 後 、 反 応 混 合 物 を Millipore マ ニ ホ ル ド で 濾 過 し 0.5% H3 PO4 で ３ 回
洗 浄 す る 。 フ ィ ル タ ー を 減 圧 下 で 乾 燥 し 、 プ レ ー ト を Packard担 体 上 に 装 着 す る 。 100μ l/
ウ ェ ル の Microscint 20を 加 え て Packard Top Countで 内 容 物 を カ ウ ン ト す る 。
50
(80)
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【０２８１】
細胞に基づく標的阻害試験
Aktの 基 質 と し て 、 フ ォ ー ク ヘ ッ ド 転 写 因 子 フ ァ ミ リ ー (FKs)は 三 つ の 構 成 物 、 FKHRL1、
FKHRお よ び AFX、 を 含 む 。 こ れ ら は 、 同 一 配 列 を 高 い 比 率 で 共 有 し 、 ア ポ ト ー シ ス 促 進 性
遺 伝 子 の 転 写 に 含 ま れ る 。 い ず れ も Aktに よ る リ ン 酸 化 を 受 け る 部 位 が 三 つ あ り 、 FKHRL1
で は T32/S253/S315、 FKHRで は T24/S256/S318、 お よ び AFXで は T28/S193/S258で あ る 。 リ ン
酸 化 を 受 け る と 、 FKsは 核 か ら 細 胞 質 へ 移 行 し 、 機 能 を 果 た さ な く な る 。
以 下 の 実 験 手 順 は FKリ ン 酸 化 阻 害 の 程 度 を 測 定 す る こ と に よ り 、 細 胞 内 に お け る Akt阻
害 剤 の 挙 動 メ カ ニ ズ ム の 正 当 性 を 確 認 す る よ う に デ ザ イ ン さ れ て い る 。 理 想 的 に は 、 Akt
阻 害 剤 は ホ ス ホ Akt、 Akt全 体 ま た は FK全 体 に 殆 ど 影 響 せ ず 、 FKリ ン 酸 化 の 程 度 を 用 量 依 存
10
的に阻害するはずである。
Akt1の 活 性 に は T308お よ び S473残 基 の リ ン 酸 化 が 必 要 で あ る 。 ホ ス ホ -S473の 状 況 は ホ
ス ホ -Aktの 程 度 の モ ニ タ ー に 使 用 さ れ る 。 FKタ ン パ ク の 転 写 因 子 と し て の 完 全 な 不 活 性 化
に は 三 つ の 部 位 、 T32、 S253お よ び S315の リ ン 酸 化 が 必 要 で あ る 。 ホ ス ホ -T32の 状 況 は 細
胞 内 に お け る ホ ス ホ -FKの 程 度 を モ ニ タ ー す る の に 用 い ら れ る 。
【０２８２】
細胞内における免疫ブロットに基づく標的阻害試験の手順
細胞株:
(a)PTEN活 性 喪 失 の 結 果 ホ ス ホ -Aktの 上 昇 し た ガ ン 細 胞 株 ； 以 下 の も の を 含 む が 限 定 は さ
れ な い ： 乳 癌 ： MDA-MB-468、 MDA-MB-436、 HCT1937お よ び BT549(PTEN-/-)； 前 立 腺 が ん ： P
20
C3, LNCaP お よ び そ の 誘 導 体 、 LN T1.16, LN T2.9 (PTEN-/-)； グ リ ア 芽 腫 : U87MG、 DBT
RG005MG (PTEN-/-)。
(b)PTEN活 性 低 下 の 結 果 、 ホ ス ホ -Aktの 上 昇 し た が ん 細 胞 株 ； 以 下 の も の を 含 む が 限 定 は
さ れ な い ； 卵 巣 癌 : A2780(PTEN+/-)。
(c)PI3-キ ナ ー ゼ 活 性 の 制 御 を 失 っ た が ん 細 胞 株 ； 以 下 の も の を 含 む が 限 定 は さ れ な い ；
卵 巣 癌 ； OVCAR3, SKOV3。
Akt阻 害 剤 の 活 性 の メ カ ニ ズ ム 検 証 に は 、 MDA-MB-468と U87MGが 日 常 的 に 用 い ら れ る 。 精
選 さ れ た Akt阻 害 剤 の 組 み 合 わ せ を 用 い る 研 究 で は A2780、 LNCaPお よ び PC3も ま た 使 用 さ れ
、 MDA-MB-468と 同 様 に 応 答 す る こ と が 示 さ れ た 。 上 記 の (a)、 (b)お よ び ／ ま た は (c)の 特
徴を有する細胞株もまた使用できる。
30
【０２８３】
抗体；
一 次 抗 体 と し て は 、 Akt全 体 に 対 す る 抗 Akt抗 体 (Cell Signaling, cat. # 9272)； 抗 ホ
ス ホ -S473 Akt抗 体 (Cell Signaling, Cat. # 92711)； 抗 FKHRL1抗 体 (Upstate Biotechnol
ogy, Cat. # 06-951)； 抗 ホ ス ホ -T32 FKHRL1抗 体 (Upstate Biotechnology, cat. #06-952
)が 含 ま れ る 。 二 次 抗 体 と し て は 、 ヤ ギ 抗 ウ サ ギ IgG (H+L)-HRPコ ン ジ ュ ゲ ー ト (BioRad, C
at. # 170-6515)が 用 い ら れ る 。
【０２８４】
実験手順
(A)Akt1阻 害 剤 に よ る 細 胞 の 処 置 と 細 胞 溶 解 物 の 調 製
40
急 激 に 成 長 す る 株 か ら 得 ら れ る 標 的 細 胞 (例 え ば 、 MDA-MB-468, U87MG, American Type
6
Culture Collection, ATCC)を 10mL培 地 中 10cmプ レ ー ト あ た り 2x10 播 種 し て 37℃ で イ ン キ
ュベートする。処置する日に終夜の培地を新鮮な培地で置き換える。試験化合物の連続希
釈 は 100% DMSO中 で 行 う 。 DMSOの 最 終 濃 度 が 0.5%を 超 え な い よ う に 培 養 株 に 加 え る 希 釈 の
量 は 50μ l以 下 に す る 。 偽 処 理 の 対 照 に は 等 量 の DMSOを 加 え 、 同 様 に 調 製 し た 陽 性 対 照 も
ま た 系 に 加 え る 。 30分 後 に 培 地 を 除 去 す る 。 氷 冷 PBS（ リ ン 酸 緩 衝 生 理 食 塩 水 ） で 洗 浄 し
、 細 胞 を RIPA緩 衝 液 (50mM ト リ ス pH 7.4、 150mM NaCl、 1mM EDTA、 1% NP-40、 0.25% デ
オ キ シ コ ー ル 酸 ナ ト リ ウ ム 、 1mM NaF、 1mM Na2 VO4 、 お よ び Roche Protease Inhibitor Co
cktail tablet,(Cat. # 1836170)100μ lで 溶 解 す る 。
【０２８５】
50
(81)
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特 有 の 分 画 を 除 い た 後 、 細 胞 質 抽 出 物 の タ ン パ ク 質 濃 度 を ミ ク ロ タ イ タ ー 形 式 で BSAを
標 準 と し て Pierce BCA試 験 を 用 い て 決 定 す る 。 タ ン パ ク 質 濃 度 を 調 整 し て か ら 、 細 胞 溶 解
物 の ア リ コ ー ト を 4Xゲ ル 試 料 緩 衝 液 (3:1)と 混 合 し て -80℃ の 冷 凍 庫 で 保 存 す る （ 4Xゲ ル 試
料 緩 衝 液 は 、 0.25M ト リ ス -HCl、 pH 6.8; 40% グ リ セ ロ ー ル ; 8% ド デ シ ル 硫 酸 ナ ト リ ウ
ム 、 0.02% ブ ロ モ フ ェ ノ ー ル ブ ル ー ； お よ び 1.0M 2-メ ル カ プ ト エ タ ノ ー ル を 含 む ） 。
【０２８６】
(B)電 気 泳 動 お よ び イ ム ノ ブ ロ ッ テ ィ ン グ の 手 順
100℃ で 短 時 間 加 熱 し て 後 、 ゲ ル 試 料 緩 衝 液 中 の 細 胞 溶 解 物 の 等 量 を 8-16%の グ ラ デ ィ エ
ントゲル上に負荷する。標準的な手法により電気泳動を実施する。ゲル上で分離されたタ
ン パ ク を 20%メ タ ノ ー ル を 含 む よ う に 調 整 さ れ た Invitrogen Transfer Buffer (Invitroge
10
n, Cat. #LC3675)を 用 い て 0.2μ ニ ト ロ セ ル ロ ー ス 膜 へ 移 す 。 ブ ロ ッ ト を TBS/Tween 20中
の 5%脱 脂 カ ー ネ ー シ ョ ン ミ ル ク で ブ ロ ッ ク し TBS/Tween 20中 の 5%ミ ル ク で 希 釈 し た 一 次 抗
体 で 終 夜 4℃ で 探 索 す る 。 TBS/Tweenで 洗 浄 し た 後 、 TBS/Tween 20中 の 5%ミ ル ク で 希 釈 し た
二 次 抗 体 を 加 え て 室 温 で 60分 間 イ ン キ ュ ベ ー ト す る 。 ブ ロ ッ ト を TBS/Tweenお よ び 水 で 洗
浄 し 、 販 売 会 社 提 供 の 手 順 に 従 っ て Pierce Super Signal West Durra Extended Duration
化 学 発 光 基 質 (Pierce, Cat. # 34075)中 に 浸 す 。 短 時 間 （ 10-120秒 ） 、 Ｘ 線 フ ィ ル ム を 当
該 ブ ロ ッ ト に 晒 す 。 関 心 の あ る タ ン パ ク 帯 の 強 度 を Flour-S-MultiImagerお よ び quantity
One ソ フ ト ウ ェ ア ー (BioRad)を 用 い て ス キ ャ ン す る 。
In Vitro抗 増 殖 試 験
【０２８７】
20
下 記 の 試 験 は 、 標 的 に 関 連 す る 培 養 し た ヒ ト ガ ン 細 胞 株 の 生 存 お よ び 増 殖 に 及 ぼ す Akt1
阻 害 剤 の 影 響 を 定 量 的 に 測 定 す る 。 こ の 試 験 は 生 存 細 胞 の 標 識 と し て alamarBlue（ 商 標 ）
染 料 を 用 い る 。 選 択 さ れ た モ デ ル 細 胞 株 は 腫 瘍 サ プ レ ッ サ ー 、 Ptenの 異 常 に よ っ て ホ ス ホ
Aktの 活 性 が 上 昇 し て い る 。
(a)PTEN活 性 喪 失 の 結 果 ホ ス ホ -Aktの 上 昇 し た ガ ン 細 胞 株 ； 以 下 の も の を 含 む が 限 定 は さ
れ な い ： 乳 癌 ： MDA-MB-468、 MDA-MB-436、 HCT1937お よ び BT549(PTEN-/-)； 前 立 腺 が ん ： P
C3, LNCaP お よ び そ の 誘 導 体 、 LN T1.16, LN T2.9 (PTEN-/-)； グ リ ア 芽 腫 : U87MG、 DBT
RG005MG (PTEN-/-)。
(b)PTEN活 性 低 下 の 結 果 、 ホ ス ホ -Aktの 上 昇 し た ガ ン 細 胞 株 ； 以 下 の も の を 含 む が 限 定 は
さ れ な い ； 卵 巣 癌 : A2780(PTEN+/-)。
30
(c)PI3-キ ナ ー ゼ 活 性 の 制 御 を 失 っ た ガ ン 細 胞 株 ； 以 下 の も の を 含 む が 限 定 は さ れ な い ；
卵 巣 癌 ； OVCAR3, SKOV3。
Akt阻 害 剤 の 活 性 の 抗 増 殖 作 用 の 研 究 に は 、 MDA-MB-468と U87MGが 日 常 的 に 用 い ら れ る 。
両 細 胞 株 を 用 い た 研 究 結 果 は 通 常 よ く 一 致 す る 。 精 選 さ れ た Akt阻 害 剤 の 組 み 合 わ せ を 用
い る 研 究 で は A2780、 LNCaPお よ び PC3も ま た 使 用 さ れ 、 MDA-MB-468と 同 様 に 応 答 す る こ と
が 示 さ れ た 。 上 記 の (a)、 (b)お よ び ／ ま た は (c)の 特 徴 を 有 す る ガ ン 細 胞 株 も ま た 使 用 で
きる。
【０２８８】
alamarBlue細 胞 増 殖 試 験 の 手 順
急 激 に 成 長 す る 株 か ら 得 ら れ る 標 的 細 胞 (例 え ば 、 MDA-MB-468, U87MG)を 、 ウ ェ ル あ た
40
り 5-10,000細 胞 /100μ lを ９ ６ ウ ェ ル 細 胞 培 養 プ レ ー ト 上 に 播 種 し て CO2イ ン キ ュ ベ ー タ ー
を 用 い て 37℃ で イ ン キ ュ ベ ー ト す る 。 処 置 の 日 に 細 胞 に 対 し て 連 続 希 釈 し た 試 験 化 合 物 10
0μ lを 加 え 、 DMSOの 最 終 濃 度 が 0.5%を 超 え な い よ う に す る 。 各 濃 度 に つ い て 三 重 に 試 験 す
る 。 対 照 と し て 、 DMSOの み を 含 む 試 料 と 陽 性 対 照 を 同 様 に 調 製 し て イ ン キ ュ ベ ー ト す る 。
細 胞 を CO2イ ン キ ュ ベ ー タ ー を 用 い て 37℃ で 72時 間 イ ン キ ュ ベ ー ト す る 。 生 存 細 胞 を 定 量
的 に 測 定 す る た め 、 ウ ェ ル あ た り alamarBlue（ 商 標 ； Trek Diagnostic Systems, Inc., c
at. # 00-100） 20μ lを 細 胞 に 加 え 、 イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン を 4-5時 間 続 け る （ 生 存 細 胞 に 対
す る 他 の 標 識 を 使 用 す る こ と も ま た 可 能 ） 。 SpectraFluor Plus (TeCan Instruments)を
使 用 し て 、 波 長 595nmで 励 起 し た 場 合 の 蛍 光 を 測 定 す る 。
【０２８９】
50
(82)
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In Vivo 腫 瘍 成 長 阻 害 試 験
腫瘍モデル；
下記の任意のものから由来する異種移植片が使用可能である；
(a)PTEN活 性 の 喪 失 の 結 果 、 ホ ス ホ Aktが 上 昇 し た ガ ン 細 胞 株 。 限 定 は さ れ な い が 、 以 下 の
細 胞 が 使 用 で き る 。 乳 ガ ン ： MDA-MB-468、 MDA-MB-436、 HCT1937、 お よ び BT549(PTEN-/-)
； 前 立 腺 癌 ： PC3、 LNCaP、 お よ び そ の 誘 導 体 の LN T1.16、 LN T2.9 (PTEN-/-)； グ リ ア 芽
腫 ： U87MG、 DBTRG005MG (PTEN-/-)。
(b)PTEN活 性 が 低 下 し た 結 果 、 ホ ス ホ Aktが 上 昇 し た ガ ン 細 胞 株 。 限 定 は さ れ な い が 、 以 下
の 細 胞 が 使 用 で き る 。 卵 巣 癌 ： A2780 (PTEN+/-)。 お よ び
(c)PI3活 性 が 制 御 不 可 と な っ た ガ ン 細 胞 株 。 限 定 は さ れ な い が 、 以 下 の 細 胞 が 使 用 で き る
10
。 卵 巣 癌 ： OVCAR3、 SKOV3。
in vivoの 腫 瘍 成 長 阻 害 研 究 用 に は 、 U87MG由 来 の 異 種 移 植 片 が 日 常 的 に 用 い ら れ る 。 加
え て 、 上 記 (a)、 (b)お よ び ／ ま た は (c)の 特 徴 を 有 す る 任 意 の in vivo腫 瘍 モ デ ル を 使 用 す
ることもできる。
【０２９０】
in vivo腫 瘍 成 長 阻 害 研 究 の た め の 実 験 手 順
6
第 一 日 目 に お い て 、 nu/nuマ ウ ス の 両 脇 腹 皮 下 に 約 5-10ｘ 10 の ガ ン 細 胞 を 移 植 す る （ も
しも適切ならば腹腔内に）。処置は第２日目より開始する。阻害剤と基剤は腹腔内注射ま
たは静脈内注入により投与する。使用した腫瘍細胞株について、腫瘍重量とサイズを２日
2
毎 に モ ニ タ ー し 、 基 剤 対 照 群 の 腫 瘍 が 600− 1000mm と な る ま で 継 続 す る が 、 通 常 腫 瘍 細 胞
を 移 植 後 4-5週 か か る 。
20
(83)
【国際調査報告】
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(86)
JP 2006-521382 A 2006.9.21
フロントページの続き
(51)Int.Cl.
ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/472
Ａ６１Ｋ 31/4725
Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 31/12
Ａ６１Ｐ 43/00
Ａ６１Ｋ 31/5377
(2006.01)
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 31/472
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
テーマコード（参考）
Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 31/12
Ａ６１Ｐ 43/00
１１１ Ａ６１Ｋ 31/5377 (81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(
AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,
CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,
DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,M
D,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW
(72)発明者 リマ・サリム・アル・アワル
アメリカ合衆国４６２０４インディアナ州インディアナポリス、アパートメント２１３、イースト
・オハイオ・ストリート４５０番
(72)発明者 デイビッド・アンソニー・バーダ
アメリカ合衆国４６２２０インディアナ州インディアナポリス、ワシントン・ブールバード・ウエ
スト６８５７番
(72)発明者 アルバート・ジェラード・ディー
アメリカ合衆国４６２５４インディアナ州インディアナポリス、スタンホープ・ウェイ６７８８番
(72)発明者 ケネス・ジェイムズ・ヘンリー・ジュニア
アメリカ合衆国４６０３２インディアナ州カーメル、トランブル・サークル１０９１７番
(72)発明者 サジャン・ジョゼフ
アメリカ合衆国４６２２８インディアナ州インディアナポリス、ガラハッド・ドライブ２２３９番
(72)発明者 ホ−シェン・リン
アメリカ合衆国４６２１７インディアナ州インディアナポリス、トレベリアン・ウェイ８１２８番
(72)発明者 ホセ・エドゥアルド・ロペス
アメリカ合衆国４６０３８インディアナ州フィッシャーズ、チェズウィック・レイン１０２２４番
(72)発明者 マイケル・エンリコ・リチェット
アメリカ合衆国４６２５０インディアナ州インディアナポリス、バロン・コート５８３２番
(72)発明者 カルメン・ソモサ
スペイン、エ−２８１００アルコベンダス、アベニダ・デ・ラ・インドゥストリア３０番、リリー
・ソシエダッド・アノニマ
Ｆターム(参考) 4C034 AA07 AM01
4C063 AA01 BB09 CC51 CC75 CC76 CC81 CC92 DD15 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 GA02 GA03 GA12 MA04 MA52 MA55
MA66 NA14 ZB26 ZB33 ZC61