庁朧鰤肥薇鰤鋼製

平成21年 6月 3日タミフ
平成21年 6月 16日安全対策調査会
資料7-1
資料 9 - 1
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始 (平成 13年 12月 )から平成21年 3月 31日 まで)
■年 ,
N0
rtlV2r \7lffll)Ktr? 1i>
d-av1>AtawTr=1=>
f&7>Ja+v-,v
c^>p.u^ci>
,vsJaEr-rv
`o mg
堀ロシフロヘフアンン
ヒベンズ酸チペビジン
塩酸プロムヘキシン
女性
B02-13903
o7018870)
(B―
男性
2歳
3-040262:5
男性
2歳
16mg
3-05024866
男性
〕歳
Omg
う
1 1蔵
男性
'1晟
下明
3-07000268
男性
〕屁
27 5mg
IE醸ツロフテロール
嘔酸アンプロキソール
鎮咳配合剤
アセトアミノフェン
硫酸サルブタモール
エピネフリン
死亡
先 E
い師 停 止
厖亡
b師 仔 上
死亡
死E - 1
死E-2
L E ―
糧躙糊 (
野暴
瞑
理寛
認計濫富隷贔
協 蹴 環あ
死亡
-4
電亡 。
厖亡
7ミノフィリン
鵠群を
描擬
鞘暇ど賢
‰跳う
%″螺ボ蹴:躍
鍔
ヂ。救急車にて他院に搬送するも死亡が確認された。
死亡
だ然 π
死亡
亡亡
厖死
3-07000230
フェノバルビタール
b肺 停 止
死止
然停
矢ｂ
:o mg
3-06025952
呼吸停止
つ
て
せ
で
マ
、
伏
寝
ヤ
後
う
琺
ス
露
h半
、
為覆̀織 、
″蘊
いた。ぐったりしていて反応なし。病院に救急搬送されるも死亡。
厖亡 -5
庁
朧鰤 肥 薇鰤鋼製
と矛盾しない」とされた。
男性
`歳
,4 2mg
lE餞ツロフテロール
ヒベンズ酸チペピジン
塩酸シプロヘプタジン
アセトアミノフェン
回 郡 4 ｀状 慇
死亡
〓亡
先死
3-04026881
インフル エンザ と診 断 され 、リラ酸 オ セル タミビル 64 2mg/日 の 服 用 を開 始 (併
]]
死亡。
リン酸オセルタミビル
死 亡 -7
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始 (平成 13年 12月 )から平成21年 3月 31日 まで)
歳
,o mg
アセトアミノフェン
塩酸シプロヘプタジン
塩酸アンプロキソール
照然 死
b肺 停 止
電 電
女性
亡亡
3-05000320
喘息株気管支炎の既住あり。発熱から3日後に受診し、インフル エンサB型 と診
断され、リン酸オセルタミビル60mノ日を処方(併用薬は左記 のとおり)。その
暴% 織
難
鰊
るとされた。
'11
男性
75mg
,7 5mg
セフジニル
クロモグリク酸ナトリウム
フマル酸ケトチフェン
アモキシシリン
塩酸ツロプテロール
=ベンズ酸チベビジン
颯酸アンプロキソール
アセトアミノフェン
耐性乳酸菫製剤 (3)
ドンペリドン
嘔酸ロベラミド
ラクトミン
)歳
75mg
堀 化 レ ホ カル ニ テ ン
1
B-00007798
男性
:2層E
:50m`
アセトアミノフェン
メトロニダゾール
耐性乳酸薗製割
ガラクトシダーゼ
炭酸水素ナトリウム
ブドウ糖
塩化ナトリウム
カルポシステイン
ファモチジン
エポエチンβ(遺伝子組換え)
口腸出血
b肺 停止
翌
躍
2電 機
蹴
究
11艘
殷轟留`絡;ζ
島観鶏
男レ
亡(死因、死亡 日時不明)。担
財
搭
ル処方。
電E - 9
;牙
禦趨
撫糀鵬鵠 解 協麟耀雅 が発現。
π
治療の効果なく、死
夕方、 吸停止し、救急で搬送。消化管出血
吸入。
死亡 - 1 0
呼
亡。
日性 膵 炎
死亡
Ｅ亡
％死
男性
宍簗 π
先 撮
3-00011242
肥
翌 日痰、嘔吐等による菫息発現。患者死
当医によると本割を服用しているかどうかは不明。
〓傷
1
死亡
Ｌ明 亡
先不 死
3-05020031
'1晟
質饉
思吐
ＥＥ
302-1635
蹴
死亡 - 8
出生時よリメチルマロン酸血症にてしばしば重篤なアシドーシスに陥ることがあ
り、さらに精神発達遅滞及び脳性麻痺の既住あり。インフル エンザA型と診断さ
れ、リン酸オセルタミビル75mg/日 (5日分)の処方を受けた(併用案は左記のと
おり)。4日 目に嘔吐頻回となり、入院。5日目明け方より、多呼吸、意識 レベルIE
下あり、急性膵炎を発現。その日の午後、突然の呼吸停止、心停止となり、次の
日の早朝、死亡。剖検の結果、急性膵炎を確認。なお、主治 医によると、リン酸
オセルタミビルをどの程度内服していたかは不明。
死亡
-1:
死亡-12
雰「
翼脱 異常-165
雷
銘稼!W縁駅躍穎郷MF詰
れ、病院に搬送されたが死 。
の
心肺停止状態で
る高層住宅 駐車場で
解剖所見あり】
【
発見さ
亡
ヽ
こ同じ]
[異常な行動が記録されている事例 No 19‖
8-05002487
男性
1
4膚1
75mg
ほ臓 変 容 状 態
死亡
―
発熱、咽頭痛、関節痛にて受診。A型インフルエンザと診断。治療 目的にリン酸 死亡 i 3
-207
オセルタミビル投与。本剤服用2時間後、9階自宅より転落。出血性ショックによ 異常
り死亡。主治医によると転落したときの状況は誰も見ていないため意識障害 、精
神障害 があったかは不明。
際 常な行動が記録されている事例 No 237に同じ]
リン酸オセルタミビル
死亡症例 の概 要 ( 年齢順)
( 販売開始 ( 平成 1 3 年 1 2 月 ) から平成2 1 年 3 月3 1 日 まで)
1
3-00024434
贅■
:
4歳
f5 mg
眠倒
厖=
「ビリン系感口剤 (4)
「ズレンスルホン酸ナトリウム ・
L―グ
レタミン
層議(382℃)、畷、二水、暇の痛みあり、インフルエンサBとr歴 れ、リンロπ
ヒルタミビルを服用。服用から2時間後自宅マンションから転落し、心肺停止状
臓。病院に搬送後に死亡確認。
%E-14
異常 - 2 1 6
異常な行動が記録されている事例 No 2461こ
同じ]
14屁
男性
:50mg
アセトアミノフェン
民常 行 動
に倒
亡 亡
厖 厖
3-00024795
rンフルエンザA型にて本剤を服用するが、異常行動発現なし。約 1年後、発熙
●89℃)、咽顧痛、インフルエンザB型 □性で本剤を処方。
口、夕服用し、その夜に自宅マンションから飛び降り死亡。
LE― :●
昆常 -217
異常な行動が記録されている事例 No247に 同じ]
:(
3-l14008399
男性
1
171E
75mg
嘔酸 アマンタジン
アモキ シシリン
異常 行 動
死亡
セラペプターゼ
塩酸アンプロキソール
耐性乳酸薗製剤(3)
ソファルコン
菫酸アマンタジン他を処方。翌日、インフルエンザA型 と診断、壇酸アマンタジン 厖亡 -16
[中止し、リン酸オセルタミビル75m壼 処方 (併用薬は経続)。昼食後内服し、約 屋常 -256
2時間後、突然素足で飛び出し、lm以上のコンクリート塀を出び越え線路を横断
´、ガードレールも越えトラックにはねられた。胸部外傷によるショック死。主治医
こよると、平成:4年2月に本剤を5日間投与しているが異常なかつたとのこと。
1異常な行動が記録されている事例 No 288に同じ]
3-04026316
女性
0歳
150 mg
11
B-07000:03
質籠
20蔵
:●u mg
突然死
心肺停止
願咳 配 含剤 (1)
D師 停 止
Ｅ亡
先死
1
死亡
カルボシステイン
塩酸アンプロキソール
ロキソプロフェンナトリウム
テオフィリン
ツロプテロール
フマル酸クレマスチン
マレイン酸イルソグラジン
ファモチジン
ビオヂアスターゼ2000配 合剤 (19)
塩酸シプロフロキサシン
塩酸テトラサイクリン
スルビリン
ケトプロフエン
3-07000195
リン酸オセルタミビル
女性
20歳
75 mg
思 l104｀ =
急性呼 吸不全
Ｅ亡
％死
:
アトビー性皮膚炎の思者。インフルエンザB型 と診断され、リン酸オセルタミビル
150mg/日を処方。次の日の朝、呼吸停止の状態で発見され、救急で搬送。CT
検査では、低酸素脳症で浮腫が激しく、皮髄境界はみられる状態ではなかつ
た。その次の日、心肺停止で死亡。
死亡 -17
咳、咽頭痛、鼻汁、382℃の発熱あり。インフルエンザB型と診断し、リン酸オセ
ルタミビル処方。同日夜から嘔気が発現。月
E用2日日、立ちくらみのような症状あ
り、食べられず、薬も飲めず。服用3日日、血圧 :110/68、
体温 :380℃。点滴治
療を行い症状軽快。食事も摂れた。数時間後、嘔気軽快。
服用4日 目も同様に、嘔吐発現し、点滴にて軽快。服用5日日、朝、救急車に搬
送中に心肺停止。蘇生行うもなくなつたとのこと。
死亡 - 1 8
咽頭痛 ・
発熱 ・
頭痛を認める。その3日目の朝、39℃の発議。同日夜、インフルエ
ンザB型と診断され、リン酸オセルタミビルを投与される。次の日、本剤内服する
が、その後腹痛出現し、飲めなかった(1カプセル又は2カプセル服用後、中
止)。
投与開始3日日、体温359℃、腹部所見は心嵩部に圧痛認めるものの腹
壁sot。
グル音正常。食欲なし。投与開始4日 日、救急搬送される。腹部所見は
前日と同様。月経痛で腰痛もありとの訴えあり。
投与開始5日 日、午前3時頃、四肢末梢にチアノーゼがあり。気管内挿管。人エ
呼吸、心マッサージ等を行うが、午前6時半頃、死亡確認。
死 亡 ―: 9
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始(平成 13年 12月 )から平成21年 3月31日 まで)
3-06024532
男饉
:5蔵
50mg
′ン ^口
てイ ン ン 不 利 物
塩酸セフカベンピボキシル
非ピリン系感口剤(4)
ロキソプロフェンナトリウム
26蔵
小明
3 117001363
男性
:6厳
75 mg
厖亡
ホスホマイシンアトリワム
興然 死
b肺 停 止
死亡
τ 電
男性
先E
死亡
。8ロ
■熟、倦怠感、関師痛に対し、リン霞オセルタミビルが処万 ご7LO日間llR用
調終了時に下痢 の訴え、発熱(378℃)あり。その2日後に死亡。検死により虚血
隆心疾患の疑いによる死亡とされた。
厖E - 2 0
-21
インフルエンザ簡易キットではマイナスであつたが、インフル エンザと診歴 れ、 死亡
リン酸オセルタミビルを服用し、その日のうちに死亡。割検の結果、書髄の浮
腫、及び間費性肺炎像 (びまん性)が確認。担当医の協力が得られず、その辞
細は不明。
亡亡
-04026768
〕
卜割
b 筋 虚血
電亡 -22
螢
ラ
鉗 ]ぢ
灘 鰐光北賀 続 野舞観■‰綱
用30分後、自室に戻る。
用1時間後、意峰消失しているのを発見され、救急搬送。搬入時 には心肺停
1【
写
士M、
晰 淑 栞 =3賃 腕 :全 】
色の泡沐状液が排出され、徐 々に血性に近 い色になつていつた。着 コラミン等
を中心に治療を進めたが全く反応せず、死亡確認。
死後の頭部CT検 査では特に異常を認めず。胸部CT検査では両肺のd詢 60な
ー
間質性様 の陰影と心血管内の多量のエアーを認めた。エア は蘇生時の静脈
内挿入のためと思われる。
3-030:1468
〕-05023475
男性
貫饉
〕
:歳
〕
2薫
50mg
b肺 停 止
バンテチン
リスペリドン
マレイン酸レポメプロマジン
酸化マグネシウム
オランザビン
カルバマゼピン
塩酸ビペリデン
アセトアミノフェン
鳳笹 ● 不 2
厭貢 湯
架然死
ら肺停 止
厖亡 -23
厖亡
翌 嘩
、
濯 総
鴨 艘 ぼ難蘇 [お 霙職
尋弊 黎 キ
粘膜等に出血傾向が確認。主治医によると、リン酸オセルタミビル服用前日から
ウイルス性肺炎に罹患していたものと考えられるとのこと。
厖亡
に 電
′
●mg
ロキソプロフェンナトリウム
塩化リゾチーム
ソファルコン
スルピリン
〓亡
21属
50mg
統合失調症、肥洒、卵果のう肛で治療甲。倅E100kg以 上。発熱 、悟思騒かめ
り、インフルエンザA型と診断され、リン酸オセルタミビル150 mg/日を服用 (併用
果は左記 のとおり)。その日の深夜にアセトアミノフェンを服用。次の日の朝、心
肺停止で死 亡。
死亡 - 2 4
38℃の発熱あり。インフルエンザAの診断のため、リン酸オセルタミビルを処万。
その場で服用。9時間後、2回日服用。書通に会話し、書通に歩いて寝た。深
厖亡 - 2 5
堕
i覇
軍
慇
淵凝癬親灘場犠
野
た
譜
冨
躍
驚醐題尉島彗
亡が確認さ
れた。
死体解割の結果、脳、胸部、腹都隣器に心肺停 止をきたすような明らかな所見
なし。
リン酸オセルタミビル
死亡症例 の概 要 (年齢順)
(販売開始 (平成13年 12月 )から平成21年 3月31日 まで)
2
観 咳 配言 剤
アモキ シシリン
架然 死
死亡
インフルエンザと診断され、リン酸オセルタミビル75m″ 夕食後服用し(併用薬 LE-26
ま左記のとおり)、そのまま就寝するが、次の日の朝、死亡(推定死亡時刻は深
安0時頃)。
302-9932
男 電
,4歳
:50mg
ロキソプロフェンナトリウム
ヒドロタルサイト
アスピリン・
セフジニル
総合感口剤
健胃・
消化剤
ホスホマイシンカルシウム
ブドウ糖
ビタミン製剤
D師 停 止
死亡
十二指腸潰編の既住歴あり。インフルエンザと診断され、リン酸オセルタミビル ,じ
E-27
50mg/日を処方、正午頃服用して就寝 (併用薬は左記のとおり)。
その2時間
髪、呼吸していないことに気づき、心肺蘇生を行いながら救急で搬送。搬送 から
●4時間後、うつ血性心不全で死亡。剖検の結果、両肺のうっ血水腫が著明であ
り、直接の死因になったと考えられるとのこと。
3-06025416
女性
:6威
3-05019414
男性
8膚[
維持液 (3)
ブドウ糖
メシル酸ナファモスタット
ファモチジン
膵臓性消化酵素配含剤(1)
臭化水素酸デキストロメトルファン
150 mg
=トインスリン(遺伝子組換え)
コキップロフェンナトリウム
コキツプロフェンナトリウム
に 電
75mg
Ｅ亡
〕
4膚『
％ 死
男性
Ｅ亡
B02-12178
不整脈
突然 死
い肺 停 止
帰宅途中に倒れて、萩急搬送され観察入院。Sp02 87%、心拍数127、血糧215、
不整脈なし、肺炎なし。翌日、発熱K377℃ )、
貧血、血糖:92、腹部軽産圧痛、不
整脈なし。インフルエンザA型 と診断され、リン酸オセルタミビルを2回服用。2回
目の服用から約12時間後に呼吸停止状態で発見され、その後死亡確認。
死亡 -28
鵬豚病 の 砒 征 醐 。稿 尿 病 IttIIの たの 人院 。インスリンと輛 晟 で全 身状 態 改
善。入院 か ら3日 後 、インフル エ ンザ B型 と診 断 され 、リン酸オ セル タミビル
150mg/日 を服用 開 始 。翌 朝 、解 熱 し、血 糖もか なり改 善 。夕食 後 、突 然 心 肺 停
t=-29
思饉気冒更炎、慢性膵炎、アルコール性膵 炎、慢性肝炎、アルコール性肝炎、
光線過敏性反応、クッシング症候群、副腎新生物の既住歴あり。発熱、感口症
状があり、インフルエンザと診断され、アルコール飲酒後にリン酸オセルタミビル
75mgを1回のみ服用 (併用薬は左記のとおり)。その次の日の朝、布団の上でう
つぶせになって死亡していた。検死の結果、死体背部、腹部に点状出血斑 (紫
斑)があり、病死とされた。
死亡 -30
艶診 町 3 7 5 ‐C o B 型 イン フ ル エ ンザ と診 断 され 、リン 酸 オ セ ル タミビ ル 処 方 。帰 宅
死亡 -31
止となり、死亡。
ズ[
38蔵
75mg
非 に リン 糸 騒 ■ 刑
χ =
LE
セフジニル
B-07001284
男性
,9蔵
39歳
]●u ng
50mg
ベル にリン
,19
亡亡
死死
3
男性
先止
漆停
突心
J-0′000269
癸本剤:50mJ風用し、就寝。翌朝、仰臥位、心肺停止状態で発見され死亡診
断。
封検結果より、推定死亡時刻は就寝3時間後。主要所見としては、拡張し重いt
●48g、
炎症なし)、肺水腫 (肺炎なし)、尿トライエージ検査陰性、血中トロポニ
ン検奎陰性。拡張型心筋症による急性左心機能不全と診断.
凛″鍵谷猥憑 夕じE
てんかん二積 死 亡
状態
fンフルエンザ陰性であつたが、リン酸オセルタミビル服用開始。服用4日 目、具
針が悪く、病院へかかろうとして車を運転し、その途中で交通事故となる。救急
中が到着した時にけいれんを認めた。搬送時もインフルエンザ陰性であった。
異常な行動が記録されている事例以外の精神神経症状事例 No 2881こ
同じ]
リン酸オセルタミビル
厖=-32
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始 (平成 13年 12月 )から平成21年 3月 3コ日まで)
No
男饉
0歳
75mg
非ビリン系感冒剤 (4)
イブプロフエン
レバミピド
手L酸リンゲル液 (ブドウ糖加)
維持液(3)
夕 「 書 4 ｀=
賠疹
じ性腎不全
復 復
Ｅ回 回
Ｌ未 未
3-05024747
発熱あり、受診。下痢、発疹の症状なし。40℃の高熟と脱水状態でフラフラして
いた。
死亡 -33
0 0 8 / 4 / 1 以降
自加 報 告
弓著科っていたこと
ξ層県躊
緊 撚
テメずb鶴
及び関節痛、借怠感及び寒気の症状からインフルエンザと診断した。
の
た
め
ン
オ
、
リ
酸
善
健改
職、
景
」
紫は
憮ら
脇
編
覇
身官
譜ど
穫
雉
か
つ
た
。
れ
な
常見
ミ
、
発
なの
異
セ
ル
ビ
ル
与
。
点
中
疹
タ
等
投
滴
ゝ
憾牌な材
輩罹
撃
聾fttβ
鵬躍 翻紗糠鱗碗零
軍 Ь』I 路 楓 潟 宝1 留 を 内 挿 管 、強心 剤 、心 マ ッサ
二十 序 ‐ 饉 " 剌
ぬ ぶ 壼 縮 六翡 f ‐
に性
:0歳
150 mg
コキソプロフェンナトリウム
璽軍
厖亡
ー ジ等 蘇 生 試 み るも心 拍 戻
‐
風邪気味にて受診。7シラルエンザと言われ、リン酸オセルタミビル処方。2日間 死 亡 34
燿 闘識鰍
異 常 以外
-295
瑶脈憔鍮 l斃盤孫維桧轟こ
1糧
][I野
動躍TttMI覇 験く
[J鮒
婆
3絣 号
躍 ¥為 :
藉
餓潟割総 ≧
鷹満 般裏
旨
41懲
蹴。 鷺 蹴 鰍 、
嚇の、
脚
亡
止
止
。
死
確
認
呼
り
、
そ後心
停
吸
停
あ
B-07000245
男性
:5歳
ヨ紋既逐
11omg
電亡
[異常な行動が記録されている事例以外の精神神経症状事例 No 317に同じ]
一年以上前、インフルエンザに対して、リン酸オセルタミビル服用。次の日、日
設。
異常以外
-309
1異常な行動 が記録されている事例以外の精神神経症状事例 No332に 同じ]
3-06004486
3-060:0654
リン酸オセルタミビル
男性
男性
19歳
50歳
150mg
150mg
ビリン糸懸冒剤
「
ヨ
アスピリン
ベ
ヒ ンズ酸チペビジン
リン酸ジメモルフアン
プラノプロフェン
塩酸セトラキサ ート
死亡
アセトアミノフェン
ペシル酸アムロジピン
オルメサルタン メドキソミル
アトルバスタチンカルシウム水和物
グリメピリド
ファモチジン
劇FE肝 炎
死亡
期外収縮及び心房細動 の思者。発熟、咳、鼻症状、関節踊及ひ悟思恐かめり、 先 E - 3 0
-283
インフル エンザの疑いて、リン酸オセルタミビルを服用開始 (併用菜は左記のと 異常
おり)。服用3日 日の夜、家人に気づかれないまま車で外出。自宅より30km離 れ
た海の岸壁で車が発見され、人が海に落ちた形跡あり。約 2ケ月後、海中より死
亡した本人が発見された。
[異常な行動 が記録されている事例 No317に 同じ]
死亡
開始 ( 伊用 死亡 -37
発熱、悪寒、関節痛があり、リン酸オセルタミビル1 5 0 m ノ 日をl l L 用
・
薬は左記 のとおり) 。服用開始から4 日後、インフルエンザ軽快 回復し、その翌
日の朝に服用終了。服用終了2 日後、全身倦急感が認 められ、服用終了8 日
後、急性肝炎と診断され、入院。入院後、劇症肝炎 と診断され、人工透析を開始
したが、呼吸状態が悪化して人工呼吸器管理となり、入院から2 0 日後死亡。
死亡症例の概要 ( 年齢順)
( 販売開始 ( 平成 1 3 年 1 2 月 ) から平成2 1 年3 月 3 1 日 まで)
3-05025724
男性
51歳
l5mg
アセトアミノフエン
アミノ酸 ・
糖・
電解質( 2 - 3 )
稲 神肛 猥
自殺既 遂
↑明
死亡
師輻核後通症に伴うE笹 呼吸不全に懸冒を含研し人瞬。避週l=長野であつた ,じE‐ U●
‐
b`入
院7日日に院内でA型インフルエンザに感染。18時頃、両下肢のしびれ感な 異常 285
どの合併があり、将来の健康に関して全般的不安を訴えていた。19時頃に本剤
限用開始(体温39_2℃
あリアセトアミノフェンを本剤とともI朝風用)。22時の体温
ま373℃。翌朝5時に生存を確認。6時30分病床不在確認、7時39分飛び降りて
電亡しているのが発見された。自室のノーHこ遺書有り。
異常な行動が記録されている事例 No 319に同じ]
4
3-05000142
男性
,2晟
o mg
塩酸チアラミド
カルベジロール
フレロキサシン
キタサマイシン
セラペプターゼ
塩酸トリメトキノール
ファモチジン
プレドニゾロン
厖亡
30:-4575
男性
54歳
′
5mg
アシスロマイシン水 相 初
塩酸 ミノサ イクリン
」血性十二指
日潰癌
「機能障害
下痢(症)
301-10716
男性
,7歳
150mg
3-0502:363
リン酸オセルタミビル
女性
57晟
:50mg
アセトアミノフエン
スルビリン
―マレイン酸クロルフエニラミン
‖
欧性 心 不 全
リセドロン酸ナトリウム水和物
酸化マグネシウム
インドメタシン
カルボシステイン
塩化リゾチーム
酪酸菌配合剤
塩酸 メキシレチン
硝酸ミコナゾール
硫酸ゲンタマイシン
死亡
痛風の既住歴あり。喘息、高血圧、気管支炎、冠動脈不全の冶療中。インフル
エンザA型と診断され、リン酸オセルタミビルを処方 (併用薬は左記のとおり)。
当日の夜、リン酸オ セルタミビル75mgを服用してから約 1時間後、呼吸が苦しく
なつたため敷急で搬送。救急車到着時、すでに心肺停止状態にあり、救急外来
到着約 1時間後、心肺停止で死亡。剖検の結果、気道発赤、心臓の冠勁脈硬化
症を確認。
厖亡
死亡
死亡 -39
-40
高血圧症の既住歴あり。慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、及び頸椎後綱 死亡
靱帯骨化症で入院。透析を行うが、全身状態は極めて不良であつた。入院から
約6週間後、インフルエンザと診断。次の日の夕方、リン酸オセルタミビル75mg
を1回のみ服用 (併用薬 は左記のとおり)。服用の数 日後、下痢症状及び全身僣
怠感が出現し、肝機能障害が出現。下血を繰り返し尿毒症症状が悪化。その3
日後、出血性十 二指腸潰瘍で死亡。
-41
IL前
中、インフル エンサ標猛状が出ていたため、リン霞オセル,ミヒル150mg/日
=処方 (併用薬は上記のとおり)。夕方、急性心不全が発現、救急で搬送される
電亡
菫 圧気官文^、 'D牙瞑狭思、
5強E性 シストロフイー の意看。●三E不 壼lJK、
じ不全、活動状態低下、骨粗継症の治療中。インフルエンザ と診断され、リン酸
ケセルタミビル75mgまたは150mg/日の服用開始 (併用薬は左記のとおり)。翌
ヨ解熱し、インフルエンザは軽快したが、その次 の日の朝、死亡を確認 。担当医
こよると、筋強直性 ジストロフィー及びインフルエンザでの死亡とされた。
%E ● Z
bく
、死亡。なお、担当医によると、リン酸オセルタミビルを服用したか否かは不
月。担当医の協力が得られず、その詳細は調査不能。
死亡
死亡症例 の概 要 (年齢順)
(販売開始 (平成 13年 12月 )から平成21年 3月 31日 まで)
B―
l17000:04
男圧
)′熙
■07021969
男性
,7歳
3-04027246
男[
'8歳
3-07000271
男性
'9蔵
5 mg
50mg
′
o mg
アセトアミノフェン
座摯
ベシル酸アムロジピン
カンデサルタンシレキセチル
メシル酸ドキサゾシン
球形吸着炭
炭酸水素ナトリウム
アロプリノール
ファモチジン
沈降炭酸カルシウム
シロスタゾール
ピペラシンナト
タゾパクタムナトリウム ・
リウム
・
ベ
パニペネム タミプロン
ポリエテレングリコール処理人免疫グロ
プリン
死亡
アセトアミノフェン
突然 死
厖亡
日言 恐 冒剤
セフジ ニ ル
葛根 湯
甲書 圧表反 壕
厖亡
死融解症
トシル霞スルタミシリン
ジアゼパム
塩酸プロメタジン
シメチジン
-43
陪熱 (394℃)、漫性咳取あり、インフルエンザA治療のため、リン醸オセルタミヒ 厖亡
■常 以 外
し服用。5時 間後の翌未明、けいれん発症.
‐
337
異常な行動が記録されている事例以外の精神神経症状事例 No 362に同じ]
-44
午後、39℃台の発熱、咽頭痛が出現。夕方、受診。インフルエンザ抗原横萱限 厖亡
し、アセトアミノフエ
性であつたが、検出率 10"で はないので、リン酸オセルタミビ′
ン処方。夜、本剤服用。服用8時間後 (深夜)、トイレにて意識あるのを家人が確
認。服用9時間後、死亡状態で発見。検死では髄液内に血液は混じつていな
かった。
〔
剖検〕未実施、実施予定なし。
[突然死に関する追加調査結果]
・
心電図 :なし
,循環器系の既住歴、家族歴 :なし
・
脳血管障害の既住歴、家族歴 :なし
・
呼吸器系の既住歴、家族歴 :なし
風性前ユ腺肥大振の患者。頭痛、関師痛、全身悟息、発熱及ひ咽頭痛があり、
受診したところ、リン酸オセルタミビル150mg/日を処方 (併用薬 は左記のとお
り)。発熱、咽頭痛が続き、2日後の午後には咽頭痛が強くなつた。頚部に紅斑
が表れ、入院した。中毒性表皮壊死症が発現し、次の日以降、全身に紅斑が拡
3日間ステロイドバルスを実施した。
大し、びらん 。
水疱になつたため、皮膚科r・
その2日後、ショック状態となり、呼吸不全となつた。入院 10日 日、治療に反応せ
ず死亡。
厖亡 -45
時間不明。下団
咳は 、39度以上の発熟あり。インフルエンザA陽性と診断。llL用
上で伏臥位で心肺停止状態。死亡。
死亡
不明日、インフルエンザと診断され、夕方にリン酸オセルタミビルを1回服用。下
痢などの日腸障害を起こし、気分が悪くなる等症状が悪化し、その後意識不明
となり、搬送先の病院で死亡。
死亡
-46
ウルソデスオキシヨール酸
オランサピン
非ピリン系感冒剤(4)
男性
'0晟代
′
o mg
死亡
厖亡
死 因について]
治療において本剤の処方を受け、服用していることが考えられる。患者から採
取した血 液及び尿について、LC/MSに よるオセルタミビル及び活性体の定性 ・
定量を実施する。
リン酸オセルタミビル
-47
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始(平成13年12月)から平成21年3月31日まで)
男性
う
2歳
150mg
スタチンカルシウム水和物
アトル′ヽ
多晨 書不 含
セフポドキシムプロキセチル
ロキツプロフェンナトリウム
総合感冒剤
L―グル
アズレンスルホン酸ナトリウム ・
タミン
302-1096
男性
'3歳
150mg
壇酸セフカペン ピボキシル
セラペプターゼ
ロキップロフェンナトリウム
塩酸セフォペラゾン
3-04025726
男性
,4晟
贅粧
,6蔵
150 mg
アセトアミノフエン
塩酸セフカベンピボキシル
臭化水素酸デキストロメトルファン
メシル酸ドキサゾシン
カンデサルタンシレキセチル
B-04000,36
男 E
,8歳
:50m`
アセトアミノフエン
塩酸セフカベンピボキシル
ノバミピド
ンョック
死亡
3117000407
女性
,8蔵
:50 mg
嘔 饉 テ 7ロ ヒ シ ン
Dttm■
, IL
巨性呼吸不全
先E
死亡
50 mg
プロメタジン配含剤
クロルプロマジン・
(2)
プロペリシアジン
フルニトラゼパム
センノシド
マレイン酸レポメプロマジン
プロペリシアジン
塩酸モサプラミン
塩酸ビベリデン
塩酸トリヘキシフエニジル
ハロペリドール
ゾテピン
リセドロン酸ナトリウム水和物
メナテトレノン
タルチレリン水和物
リン酸オセルタミビル
死亡
呼吸 困 難
厖亡
b肺 仔 上
死亡
先E
アラニン・
アミン 死 亡
ヽ
ランスフエ
ラーゼ増カロ
約35年前にクローン病の手術を施行。高層血症の思看。インフルエンサの建し
その日の
て、リン酸オセルタミビルi5晰g/日を処方(併用薬は左記のとおり)。
深夜、救急で搬送、病院に到着と同時に心肺停止。多臓器不全で死亡。
死亡 -48
場
彎増
箱男製て
離手
瑠 脇 鷲 網ど驚 お
8
?尋
∫
棚謙浬鶴配聴ξ:::】
鵬諾
謝踊鰹発朗
存
亡
ヨ
で
死
。
の
全
午
後
、
多
臓
器
不
厖亡 - 4 9
度 房 =ノ ロツクを百
B型 肝 炎の 既 往 腱 醐 。駈 含 矢酬 柾 で人 隣 着 獄 甲 。昴
併。インフル エンザ 8型 と診 断 され 、リン酸 オ セル タミビル 150mノ 日を服 用 開 始
(併用薬 は左記 の とお り)。服 用3日 目の 夕食 後 、本 剤 を服 用 してか ら呼 吸 状 態
が異常 になり、続 いて呼 吸停 止 、心 臓 停 止 。約 2時 間 後 、心 肺 停 止 で死 亡 。
LE-50
インフルエンザ迅返テストにてA型陽性反51E認 。インフルエンサA型右燎のた
服用終了7日後、日の周囲がもたれる。
ら、リン酸オセルタミビル服用(5日間)。
[い感じとの事で再来院。診察上、眼球結膜貴染。服用終了8日後、肝機能検
饉値高値のため、すぐ入院となる。服用開始 から約 lヵ月後、死亡。
死亡
-5:
インフル エン 電亡 -52
胃癌の既住歴があり、10年前に胃全輌出術及び牌価出術を馳fT。
ザが疑われ、リン酸オセルタミビル150mノ日を処方 (併用薬は左記のとおり)。
次の日の朝、全身状態が悪化 (血圧70、ショック状態)してICUに入室。入室3日
日も改善傾向が見られず、その次の日、感染性ショック及び多臓器不全で死
亡。割検の結果、両側腸腰筋肉出血が確認。咽頭スワブ検体による溶連菌抗
原検査結果は陽性であるが、皮膚所見に乏しく血液培養の結果は陰性。
既住に書髄小脳変性、心室性期外収縮、上塁性期外収綱、中騰、積の要層と=
クナ梗塞あり。
インフルエンザA型と診断され、リン酸オセルタミビル処方。夕方、湿潤咳嗽、倦
怠感、上肢振戦あり。夕食後、本剤2回目服用。
服用4時間30分後、いびき様呼吸あり。
ー
本剤投与翌未明、湿性咳嗽あり、呂津困難あるもコミュニケ ション良好。喀痰
あるが特に状態の変化なし。その2時間後、心停止、呼吸停止。
厖E-53
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始 (平成 13年 12月 )から平成21年 3月31日 まで)
性
年
,8餞
贅籠
′
o mg
アレトニソロン
尺免疲グロプリン
自血球数減少
肺炎
亡 亡
厖 電
1卿琴 :
賠熱が持続しており、インフルエンザA型 と診断され、夕万からリン霞不セルタミ
LE
生中止し、死亡。
}05024749
男性
7
'1晟
75mg
｀シル酸アムロジビン
消酸イソソルビド
ンロスタゾール
ニパルレスタット
ヽ
リアゾラム
詈租 性 皿 暫 肉
疑固
多臓 器 不 全
死亡 -55
厖=
"症肝炎
性であつた。
男性
72晟
′o mg
ジクロフェナクナトリウム
ナフトビジル
BO:-21
男性
'3歳
150mg
クラリスロ イ シ
塩酸アンプロキソール
塩酸チアラミド
トロキシピド
ロサルタンカウウム
フロセミド
プレドニプロン
硝酸イソソルビド
ツロプテロール
ファモチジン
プロピオン酸フルチカゾン
テオフィリン
3-0400:536
リン酸オセルタミビル
男性
74蔵
:50mg
アルフアカルシドール
レポチロキシンナトリウム
酸化マグネシウム
ダイオウエキス
ポリカルボフィルカルシウム
ラクトミン
アルジオキサ
ビオヂアスターゼ2000配合剤
ファモチジン
B2・B6・B12配 合剤
オクトチアミン・
電解質輸液
生理食塩液
ロキソプロフェンナトリウム、
テプレノン
果然死
b肺 停止
口 IBt暉
脅
亡亡
死死
3a15oo:264
L
τ亡-56
L=-57
電=
息性腎不全
験オセルタミビルの服用終了から約2週間後、肝不全及び腎不全で死亡。
日 皿 塚 概 ν 狂
死亡
死亡
1尚
木尚轟彊趾誦轟蓄轟聾
症肺炎で死亡。
-58
死亡症例の概要 ( 年齢順)
( 販売開始 ( 平成 1 3 年1 2 月 ) から平成2 1 年 3 月3 1 日 まで)
3-08028301
女性
74歳
′
b mg
フヘフフソールアトリワム
塩酸ジルチアゼム
スピロノラクトン
フマル酸ビソプロロール
バルプロ酸ナトリウム
センノシド
プロチゾラム
セフジニル
3-04025470
男性
75歳
150mg
クフリスロマィンン
リン酸コデイン
桜皮エキス・
塩酸プロムヘキシン
鎮咳配合剤
アセトアミノフェン
硫酸イソプロテレノール ・
臭化 メチルア
トロピン配合剤
電解質輸液
リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム
硫酸セフピロム
B-08028040
男性
'6歳
75 mg
バルサルタン
カルベジロール
アロプリノール
アスピリン
ランソプラゾール
ジゴキシン
303-4121
リン酸オセルタミビル
男性
77歳
150mg
肝 4 ｀=
アシドーシス
多臓器不全
播種性血管
内凝固
高血糖
先=
死亡
死亡
死亡
死亡
口症 肝 炎
厖=
貯憬 膨 暴 ■
πE
死亡
多臓器不全
セフトリアキソンナトリウム
多屁 器 不 全
クラリスロマイシン
テオフィリン
モンテルカストナトリウム
ツロプテロール
セフォペラゾン
スル バクタムナトリウム ・
ナトリウム
塩酸ミノサイクリン
コハク酸 メチルプレドニゾロンナトリウム
フロセミド
死亡
11
2ケ月莉 までの 血 液 横 萱 では 、B型 肝 炎 、C型 計
2008/4/1以降
新規報告
Cあ つた 。
白内障手術 目的に当院眼科入院し自内障に対し手術施行。術後の経過は良好
であつた。
服用1日日、午前、インフルエンザに羅患していた色盲」1練士と検査の為に接
触。夕方、高齢者である為に、インフルエンザ拡大予防のためリン酸オセルタミ
ビル服用。翌朝、嘔吐出現したため、本剤服用中止。午後、悪寒、低体温
(345℃)発現。その後入浴し、意識消失。意識レベル低下、収縮期血圧の低下
ー
あり。督種性血管内凝回、肝不全 (劇症肝炎疑い)アシド シス発現。低血圧、
アシドーシス、ショック、播種性血管内凝固、多隣器不全と判断された。原因不
明の播種性血管内凝固から多臓器不全 へ進行.
本剤投与中止2日 日、朝、出血傾向増大。心 エコー、肝姜縮認めす。肝内部エ
コー不均―。胸水、腹水あり。インスリン持続静注を終了。血糖値 は:50200mg/dを推移している。ただし、補液中に熱量はほぼ含まれていない。代謝
動態としては発症前にかなり近い状態にあった。
その後多臓器不全、播種性血管内凝固により死亡。
-59
インフルエンザ及び気管支肺炎と診断され、リン饉オセルタミビル :50mg/日を"ロ厖亡
用開始(併用菜は左記のとおり)。その5日後、救急で搬送され、劇症肝炎と診
断。約3週間後、劇症肝炎及び出血で死亡。
数日前に外出し、帰宅後 ∼翌日にかけてかぜ症状出現し、近医受診。
当日∼予防的にリン酸オセルタミビル服用。インフルエンザ抗体はAttB型 共に
陰性であつた。
意味不明な発言あり。
眼薬2日日、幻覚 ・
服薬4日 日、本剤内服朝分で中止。
本剤服用中止 から2日日、呼吸苦出現。
本剤服用中止から4日 日、急性肝機能障害発現し入院となる。
本剤服用中止から5日日、肝炎の疑い。腹水なし。
本剤服用中止から15日日、多臓器不全発現。朝、肝機能障害に高血圧性心疾
患によるうっ血性心不全が合併し、全身状態悪化により死亡。
肺結核の既往歴あり。境界型糖尿病の思者。インフルエンサ陰性と診断された
が、次の日、症状改善なく、リン酸オセルタミビル150mg/日を処方 (その後の経
過を含め、併用薬は左記 のとおり)。翌日、脱力感があり、体が動 かなくなつて、
入院。肺炎が疑われ、抗生物質の投与を受けるが、症状が増悪。その次の日、
急性肺炎で死 亡。
!008/4/11ス
筆
ロ
析規報告
死亡-60
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始 (平成 13年 12月 )から平成21年 3月31日 まで)
B‐
07025348
男E
911
′
Dm`
ンコモ ンン
アスピリン
死亡
たE
たE
ワルフアリンカリウム
テルミサルタン
ニフエジピン
メロキシカム
塩酸エベリゾン
ロキソプロフェンナトリウム
J-0●023′ 82
贅E
32晟
lSmg
アセトアミノフェン
ニ酸セフカベンピボキシル
t T /47-r
rz-levi
B-04006094
女性
33晟
:50mg
ヒフジトレンピボキシル
ビフメタゾールナトリウム
'ヽ
ロペリドール
ニ酸プロパフェノン
スピロノラクトン
フロセミド
菫酸 エベリゾン
=チ ゾラム
ノビクロン
強化マグネシウム
ヒンノシド
ジゴキシン
ファモチジン
略酸曹製剤
肝障 吾
日■06024995
質性
Ю晟
150mg
アセトアミノフエン
グリベンクラミド
エパルレスタット
塩酸テラゾシン
プラバスタチンナトリウム
クエン酸モサプリド
クロチアゼパム
パンテチン
メコバラミン
女性
B4麟
l50mg
セ フ ン トレ ン ピ 不 千 シ ル
小彙胡湯
葛根湯
総合感 口剤
リン酸オセルタミビル
兄E
肺薇継 症
たE
2 0 0 3 / 4 / : 以降
追加報 告
E驀 、た0さ 、関師踊出現し、388℃ の,照 ¨ り。
丘医受診し、インフルエンザA型と診断。水分振取可能とのことより、リン酸オセ
ルタミビルの処方を受け帰宅。
ll用し、眠つていた。意識がないことに気付いた。敦急搬送時、気遺等のライン
確保。病院着時には心停止。処置するも反応ないため、蘇生中止。死亡。
慢性心不全 の患者。発熱があり、インフルエンザA型と診断され、リン餞オセルタ 厖 = - 6 2
ー
ミビル75 mgを
服用 (併用薬は左記のとおり)。本剤服用直後にアナフィラキシ
ショックを発現し、約 1時間後、病院に搬送されたが、死亡。
元=房 =フ ロツクの購奮歴めり。昴彙よひ●↑=の たの、人匠洒環甲。■ノノル
エンザと診断され、リン酸オセルタミビル150mg/日の服用を開始 (併用薬は左
記のとおり)。服用3日 日、血圧低下及び肝機能障害 が発現したため、朝リン酸
オセルタミビル75m黄 服用後、服用を中止。次の日、呼吸不全及び肝不全で死
亡。割検の結果、うつ血性心不全及び中心静脈城のうっ血を伴う壊死を確認。
厖亡 - 6 3
糖尿病、萬脂血症治薇中。咽願痛、発熙 386℃ )あり。インフルエンサA型 と移
断された。インフルエンザに対し、リン敵オセルタミビルを服用(何回服用したか
は不明)。11用を開始してから3日後ジュースを飲ませた後に突然呼吸停止。
厖E-64
脳榎=の 既住Eあ り。アルツハイマーの思看。インフルエンサA型 と移歴 れ、リ
ン酸オセルタミビル :50mg/日を4日分処方 (併用薬は左記のとおり)。その5日
後、肺線継症を発症。死亡日時は不明。担当日の協力が得られず、そ の辞細は
調査不能。
厖 E-65
死亡症例の概要 (年齢順)
(販売開始 (平成13年 ￢2月)から平成21年 3月 31日 まで)
ヨ却 6003573
女性
34
34晟
150mg
バルサルタン
麻責湯
尋 =不 民 E責
血
死亡
亡亡 亡
厖厖 厖
女性
B6E
:50m`
ロサルタンカリウム
フロセミド
塩酸ベプリジル
インドメタシン
ロキソプロフェンナトリウム
ゾビクロン
セフアゾリンナトリウム
リン酸クリンダマイシン
メロペネム三水和物
ワルファリンカリウム
ポリステレンスルホン酸カルシウム
B-050o2112
女性
37歳
150mg
ベシル酸アムロジビン
E
署種性血管内 'ヒ
フエニトインナトリウム
疑固
硝酸イツソルビド
アセトアミノフェン
アズレンスルホン酸ナトリウム ・
L―グル
タミン
ピベラシリンナトリウム
B-0′000196
女性
87熙
′o mg
クラリスロマイシン
トラネキサム酸
嘔酸アンプロキソール
アセトアミノフェン
乳酸リンゲル液(マルトース加)
勧4血 力抽出物
男性
39歳
50mg
ロサルタンカリウム
テプレノン
リン酸オセルタミビル
低酸素症
日腸出血
肝陣吾
肺障害
腎障害
快快 亡
隆睦 死
5 03010095
日皿 球 凛 少 症
巌顆 地 球 症
改血 症
Ｌ亡 快
厖厖 睦
U-0● 026′ 2:
υ鷹へ ^´ 刀 乃｀
4Eえ沿されに、今悲E面 皿EIEり 思百。"熙 凛ひ￨●
思日
0(あり、インフルエンザA型と診断され、リン酸オセルタミビル150mg/日を服用闘
冶(併用薬は左記のとおり)。その後、インフルエンザは軽快 ・
回復するが、再度
〕
8℃以上の発熱が認められ、汎血球減少が発現し、入院。その3ケ月半後、死
叱=-66
D房 細勁、硬腰下血踵、大田骨頚部骨折の既住歴あり。■面皮層悪EE層 、
薔血圧、不整脈で治療中。発熱、咳、感冒症状があり、インフルエンザA型 と診
断され、リン酸オセルタミビル:50mノ日を服用開始(併用薬 は左記のとおり)。
恨用前より白血球 減少が発現。服用開始から2日後、自血球減少症に加えて無
贋粒球症が発現し、人工呼吸管理となり、血圧維持困難となつた。服用開始か
Ь4日後、重症肺炎、敗血症で死亡。
%=-6′
脳硬こ及びてんかんの思看。肺炎により入院中で、長期臥床状態。インフルエ
ンザA型と診断され、リン酸オセルタミビル150mg/日を服用開始 (併用薬は左記
のとおり)。6日後に解熱したが、同時に皮下出血斑及び口腔内粘瞑から出血。
その3日後、播種性血管内凝固と診断。その5日後に死亡。
死亡 -68
'84度の発熱があり、インフルエンザA型インフルエンザと診断され、リン霞オセ
しタミビルを処方。その後自宅に戻つた。同日夕方、本剤 1カプセル服用。深夜
):30、
心肺停止状態となり、救急搬送される。挿管、ポスミン静注で心機能は回
■したが、肺機能が回復せず、人工呼吸器使用。救命措置により持ち直し、入
売。その5日後、死亡。
死亡 - 6 9
商 興 に 、元 = 房
三 ノ ロ ツ フ 、口 1 ■n t 実 、日 ☆ 、企 眠 工 凛 ひ 監 属 の 百 陣 音 の 思
者。38℃の発熱が あり、インフルエンザA型と診断され、リン酸オセルタミビル
150mg/日を服用開始(併用薬は左記のとおり)。服用5日日、全身倦怠感が表
れ入院した。肝臓 ・
腎臓障害、低酸素血症、呼吸苦、及び全 身浮IEが出現し、ス
院してから約3週間後、腎不全及び高菫素血症により死亡。
%E―
′
u
死亡症例 の概要 (年齢順)
(販売開始 (平成 13年 12月 )から平成21年 3月 31日 まで)
質E
,1蔵
50mg
日 llll雰
瓢凛 ν
〓亡
厖厖
3-05003268
血小板数減少
3-07000232
男鷹
〕
3鷹
アレル キ ー 性
僣隔 炎
:50mg
死亡
ポ
穏
職搬乱期観糠‰
需翻面面蕗話1監
亡。担当医の協力が得られず、その詳細は不明。
へ
型インフルエンザのため、本刑処方。投与3 日目、食思不振となり、不剤歿与
中止。
%I=
厖亡
-72
贅1観閣瞑闇t電 窃ピ舅FttЪドロン4mノ 日鰤
障 串士:目 昌:蝠
In始。
段与中止2:日日、症状改善せず、呼吸不全にて死亡。
3-05001:78
リン酸オセルタミビル
女性
〕
4晟
)5蔵
75mg
'o mg
ロキソフロフェンナトリウム
颯酸チクロビジン
センノシド
ニフエジビン
口腸 出 血
アミノフィリン
ヒ酸プロムヘキシン
菫酸セフェビム
リン酸デキサメタゾンナトリウム
癸 飛先
呼 吸停止
死亡 -73
興常 -308
死亡
祓
雖
貪
、
勤
袂
[魃
血が続き、深夜、呼吸状態が悪化し、血圧低下、心拍数低下となり、次の日の
早朝、死亡を確認。
〓亡
先死
3-05000882
男性
阻 螢r■
綺 酬 “鶴勧 _ていス=翻 No n43に副 ■
甲状腺原発悪性リンパ腱術を6年前に施行。うつ血性心不全の思者。インフルエ LE―
ンザB型 と診断され、その日の夕方、リン酸オセルタミビル75mgを服用し、入院
鯉 嶽 鵬
り、死亡。
樫
1看 鼻31禦
″諺 晋‰
だ淳駅 髯I踊
平成2 1 年 6 月 1 6 日 安全対策調査会
告受
遍 暑彗
師鑢
継 読 偉 車憚 講 卜
5,7011230
副 作 用名
亡
性
平成21年 6月 3日 タミフ
資料7-2
資料 9 - 2
死亡症例 (原因不明)の 追加調査結果
現日
レ
日
1瑚
°電□に, ヽ て
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性
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l107/03/22 ●
∞7/03/2211∞07617中心肺停止
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QooT/o\/u '2N1/6/21 ,l0oot053'AE!F*6e
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性 1 341年 卜 心肺 停 止
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: 突 然死
51年
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性
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性168:年
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1不壼晨 (鮮“不明):―
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1の原因となる所見はみられなかつた。
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急性 心 不 全
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亡
:呼 吸 困 難
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2/08 Pll12/112/0811∞ 。7617 心 肺 停止
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1変 死
64:rF :,t'Ifrl+lt
44;04025726
∞ 7/03/29111X142434:突
007/03/29′
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31,p●
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空省空車鷲
521年1喘息死
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突然死 (心肺 停 止 )
僣
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5/03/05 1∞ 42434,突 然死
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:に自鵬層は不明
死亡壼傷 (原因不明)の 迪珈■壼結果
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リン腱オセルタ ミビル
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宙
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・ 死
亡症例 (その他)の 追加調査結果
緒
年齢
者齢
患年
者別
患性
当局報告受
理番号
1医師記載副作用名
発現 日
転帰 日
PT
1急性 膵炎
2004/02/20
2004/02/21
急性膵炎
出生時よリメチルマ ロン酸血症で重篤な酸血症 と交換輸血を繰 り返す、
2月16日インフル エンザA、19日嘔吐頻回で入院、20日多呼吸 ・意餞 レベ
ル低下、21日メチルヤ ロン酸血症 ・急性膵炎 ・インフルエンザで死亡 し
たため
自殺既遂
自殺 に よる死 亡で あ るた め
1:03011242
男性
9:年
2:07000245
:り
51生
45:1「
3;060l 0654
男性
年 :劇 症 肝 炎 、急性肝 炎
2006/07lrg
劇症肝炎
"zooa/oe/A
41B-01-4575
男性
年 :出 血性十二指腸潰瘍
2001/06/22
2001/06/28
出血性十二指腸潰瘍
5
04027246
男性
年
1中毒性表皮壊死融解症 (ライエル症候群)
12005/02/25
2005/03/06
1中毒性表皮壊死融解症
月2 5 日中毒性表皮壊死症発現、ステ ロイ ドパルス複数回施行するも3 月
日ショック状態 となり6 日中毒性表皮壊死融解症にて死亡のため
6
06025523
女性
+
:ALTzooo€
12007/02/20 2007/03/07
アラニン ・ア ミノ トランスフェラーゼ増加
の肝機能障害認む、3 月9 日肝機能異常 。A L T 増加にて
) 月2 0 日A L T 2 0 0 0 台
電亡 したため
!肝機能障害、劇症肝炎
12007/02/20 .2007/03/07
1劇症肝炎
05024749
男性
7
年
自殺 (死亡)
DIC
12006/02/2012006/02/251播
1劇症肝炎
多臓器不全
IB-01-2125
104001536
1
死亡原因 (D評 価)
08028301
リン酸オセルタミビル
男性
男性
女性
年
年
年
種性 血 管 内凝 固
:2006/02/2012006/02/25:劇
う
月2 2 日十二指腸広範囲の出血を認む、下血を繰 り返し貧血による透析
困難症 とな り尿毒症が悪化、2 8 日出血性十二指腸潰瘍で死亡 したため
20日肝機能悪化しDICとDICによる多臓器不全生ず、21日腹膜透析開
にるも25日多臓器不全にて死亡のため
症肝炎
臓器不全
:2006/02/2012006/02/25:多
急性 肝 障害
12001/03/23 12001/04/01 1肝障 害
急性 腎不全
1 2 0 0 1 / 0 3 / 2 412001/04/01 急性腎不全
白血球減少症
izoo4/ot/ 30 izoo4
/ os/ 3r 白血球減少症 '
2009/02/13
2009/02/13 肝不全
多臓器不全
2009/02/13
2009/02/13
播種性血管内凝固
2009/02/13
2009/02/13 播種性血管内凝固
ア シ ドー シス
2009/02/13
2009/02/13
ア シ ドー シス
高 血糖
2009/02/13
2009/02/13
高血糖
1肝不 全 (劇症 肝炎 疑 い )
7 月1 9 日劇症肝炎発現、8 月6 日透析開始、肝性昏睡、9 日人工呼吸器管理
帰始、1 4 日劇症肝炎 ・肝不全にて死亡のため
多臓器不全
3 月2 3 日急性肝障害で入院、2 4 日急性腎不全 とな り透析開始、その後4 月
1 日肝不全 、腎不全によ り死亡したため
〕
月28日発熟 ・上気道症状生ず、29日夜急変、30日両肺大業性肺炎、呼
吸困難を認め31日重症肺炎で死亡したため
死 亡症例 (その 他 )の 追加調 査結 果
ll:04025470
者別
息性
告
受
警
轟暑
男性
80280401 男 性
車1阜
幕医師記載副作用名
1量
発現 日
年 1劇 症肝炎
年
転帰 日
症肝炎
12005/02/23i2005/03/141劇
2009/02/09
急性肝機能障害
多臓器不全
2009/02
多臓器不全
2003/01/22
MD評価)
死亡原因 〈
PT
2009/02/25
肝機能異常
2009/02/25 多臓器不全
2903/01/23
多臓器不全
131B03-4121
男性
年
14:04006094
女性
年
15:03006021
女性
年
肺線維 症
2003/12/20
06003573
1女性
年
再生不良性貧血
2000/01/3012006/05/15
再生不良性貧血
05026721
女性
年
白血球減少症
2006/03/01
白血球減少症
無顆粒球症
12006/03/01 12006/03/03 1無顆 粒球症
1
:肝障害
:2∞
18:05002112
女性
年
播種性血管内凝固症候群
19:03010095
男性
年
昼
子口:編
1甲
105001178
男性
年
リン酸オセルタミビル
消化 管出血
4/01/29:2004/01/30
肝障害
1肺線維症
2006/03/03
12005/04/01:2005/04/10
:2004/01/30 :2004/02/19
12005/03/3012005/03/31
〕
月2 3 日劇症肝炎の診断、3 月H 日 血小板輸血、その後肝生検試みるも肺
瞳 採取、1 4 日劇症肝炎 ・出血で死亡のため
1 月2 0 日咳発熟で受診 、2 2 日呼吸困難で入院 、 2 3 日 更に悪化 し肺炎に
より死亡 したため
∞日
ギ
Lτ
lTぁ
牒騨晃
蠍 淳
癬笙
認綿
脇幅F需
1 2 月2 0 日肺線維 症発現、その後人 工呼吸器導入、肺が真 つ白にな り肺線
惟症で死亡 したため ( 死亡 日不明)
2月26日発熱、27日インフルエンザA、3月1日無顆粒球症出現、2日挿管
し人工呼吸管理、3日重症肺炎 ・敗血症にて死亡のため
播種性 血管内凝固
) 月2 9 日皮下 。口腔内出血 と血小板減少、4 月1 日p l c の治療行 うも1 0 日
)ICに
て死亡のため
:腎障害
.月30日腎障害出現、胸部異常影出現し呼吸苦を繰 り返す、2月10日全身
早腫出現、19日尿毒症 ・腎不全で死亡 したた ゅ
1胃腸 出血
3 月3 0 日タール便中等量生ず、8 時間後多量の下血、その後 も下血統き3 1
日胃腸出血にて死亡のため
平成2 1 年 6 月 1 6 日 安全対策調査会
死亡症例の集計
平成21年 6月 3日 タミフ
資料 7-3
資料 9 - 3
死亡症例 (全例 )における患者背 景 、発現時期 に関する集計
１
０
０
２
１
14.
２
０
０
２
５
７
５
０
０
２
０
２
４
７
１
２
26.3%
18。
4%
22.4%
２
２
76
42.1%
15。
8%
42 1%
８
０
０
２
２
３
総計
２
１
９
A型イ ンフル エ ンザ
B型 イ ンフル エ ンザ
不田
２
３
９
症例数 (%)
10。
７
０
０
２
８
ス
４
１
６
０
０
２
０
13.
11.協
11.8%
４
０
０
２
０
6。
7.
13.
5。
３
０
０
２
６
10イ
t
20千
t
30千
ヽ
40ft
50イ
t
60イ
t
70ft
80イ
t
100.0%
ージ
/
ギじ
ーズン
―ジ
‐
で)/
ージ
/
でじ
ージ
でン
８
９
５
７
２
２
２
ワ‘
計
４
で)/
2005-2006S/‐―ジ
ー
ズン
2006-2007シ
/
2007-2008:/― ジヾじ
ニジ
で)/
2008-2009:ン‐
不明
４
6歳 以 下
7歳 か ら9歳
10歳か ら12歳
13歳か ら15歳
16歳か ら18歳
３
症例 数 ( % )
2000-2001:ン
2001-2002シ
2002-2003:ン
2003-2004:ノ
2004-2005シ
3。9%
5。3%
5。3%
10.5%
25.0%
19。7%
22.4%
2.6%
2。6%
2.6%
100.091
シー ズ ン ;8月 か ら7月
リン酸 オ セル タ ミビル
突然死 における患者背景、発現時期 に関する集計
３
０
５
代
７
０
６
代
７
０
７
代
２
０
８
代
３
２
０
０
４
代
６
６
０
３
代
０
５
０
２
代
６
０
０
１
代
３
イ ンフル エ ン
3.6%
7%
10。
0.0%
5.4%
28.6%
28。6%
3.6%
インフルエンザ
３
３
５
１
６
２
１
―う
だン
2004-2005シ ‐
/
でじ
2005-2006S/― ラ
一う
だン
2006-2007シ ‐
2007-2008シ ー ズ ン
４
だン
2000-2001シ ー う
2001-2002t/‐―ジヾン
/
2002-20031/‐―ジでこ
―
‐
だ
うン
3-2004シ
１
リン酸オセル タ ミビル
３
０
１
歳
以下
か ら9 歳
10歳か ら12歳
13歳か ら15歳
16歳か ら18歳
8。9%
10。
7%
17.9%
5.4%
1.8%
7.1%
5。4%
5,4%
26.8%
死 亡症例 (その他)における患者背景、発現時期 に関する集計
２
４
４
１
０
２
１
20
5.0%
0.0%
10.0%
100.091
１
５
４
４
１
０
２
１
総 計
０
2005-200∝ /― ズ ン
2006-2007シ ー ズ ン
2007-2008シ ‐―ズ ン
2008-2009:/― ジゞ)/
不田
症例 数 ( % )
10.0%
0.0%
5.0%
25.0%
20.0%
20.0%
5.0%
0.0%
10.0%
２
―ズ ン
‐
だ)/
2001-20021/― ラ
―ズ ン
2002-2003シ ‐
―ズ ン
2003-2004シ ‐
2004-2005シ ー ズ ン
2000-2001シ
リン酸オセルタ ミビル
0.0%
10,0%
20.0%
AFF
i l ‐
7歳 か ら9歳
10歳 か ら12歳
13歳 か ら15歳
16歳 か ら18歳
４
鰯
2007
2008
酬
噺
３
０
５
６
(%)
５
３
代
>z tvz>t
A4...(
BH.4Yz tv-vt
０
代
０
８
症
７
０
７
5。
35.
30。
5。
ス
２
代
０
６
0.0%
0.0%
0.0%
5.0%
15.0%
2001
2002
2003
2004
2005
2006
０
35.0%
65.0%
5 091
18
シー ズ ン : 8
100.0%
ヽら7
パ ー キ ン ソン
リン酸オセルタ ミビル
ス チ レ ン ス ル ホ ン酸 カ ル シ ウ ム
リン酸オ セル タ ミビル
4
甲状 腺 , 副 甲状 腺 ホ ル モ
ッ むl
甲状 腺 ホル モ ン製 剤
ホ ル モ ン剤
511腎
エ ピネ フ リン
1
1
1
コル テ ソ ン系 製
1
フ , 素 付 加 コl 腎J
ホ ル モ ン製 剤
1
プ レ ドニ ゾ ロ ン '
コ:
4
昨
7
そ の他 の ホ ル モ ン剤 ( 抗
ホ ル ■ ン割 わ 全 お ヽ
すい 臓 ホルモ ン剤
1
ヤ
1
その他の泌尿生殖器官及 ナフ トビジル甲'
1
ァR r T 口 ■ [ ョ憲
1
i 膿性 疾 鳳 用 剤
外 用 抗 生 物 質 製 神I
1
1
瞑 涌 ,颯 洋 ,収
割l
厭 ,濶 灸
そ の他 の 颯 涌 ,颯 洋 ,収 欣 b編 炎 剤
1
計
イ ミグ ソー ル 系 製 剤
吾生性 反ふ疾 患用 剤
計
Z′
ビ タ ミ ン抑l【
ビ タ ミ ン 獅lE4′
ビ タ ミ ン A及 び D割
合 成 ビ タ ミ ン D製 抑!
ン
ヽ
゛ヽ
タ
ビ
ミヽコ
剤 ど
Ｂ降
ンル
カ′ １
ビ Ｒ
計
バ ン トテ ン 酸 系 製 剤
2
2
ビ タ ミン K剤
メナ テ トレ ノン 注3
)
混 合 ビ タ ミン剤 ( ビタ ミ そ の他 の混 合 ビタ ミン剤 (ビタ ミンA・ D混 合製 剤 を除 く。
ン A o D 混 合 製 剤 を除
′ ヽ
類剤
プ ドウ糖 製 剤
ん 白ア ミノ酸 製 剤
そ の他 の た ん 日ア ミ ノ酸 製 剤
計
2
2
リン酸オ セル タ ミビル
血液 代 用 剤
生 理
そ の
塩液類
の血液代 用剤
計
6
7
IEL剤
抗 プ ラ ス ミ ン剤
液 礎 固 阻 上 椰1
シ ク マ ロ ー ル 系 製 召l
2
の 他 の 血 液 ・体 液 用 薬
他 に 分 類 され な い 血 液 ・体 液 用 菫
7
毒剤
そ の 他 の解 毒 剤
フ
7
1
剤
素製剤
ア ロ プ リ ノー ル 製 剤
2
そ の他 の酵 素製 剤
5
スル フォニル尿 素系製剤
2
十
剤
2
他に分 類 され な い 代 謝 性
也 に 分 類 され な い そ の 他 の 代 謝 性 医 薬 品
6
匠 藪 旦
6
計
尻 ヒス タ ミン剤
フ ェ ノチ ア ジ ン 系 製 剤
そ の 他 の 抗 ヒ ス タ ミ ン剤
計
そ の 他 の ア レル ギー 用 薬
6
7
フ マ ル 酔 ケ トチ フ ェ ン い ′
モ ン テ ル カ ス トナ ト リ ウ ム い ′
漢 方製剤
2
こ`′
根 湯 洋 R〕
降結湯注3)
)
小 学 胡 湯 注3
慮苦 蕩= 3 ,
そ の他 の生薬 及 び漢 方 処
十誠 r = パ
ど 医 菫 鳳 注2 )
大黄
=り
2
5
計
主 と して グ ラ ム 陽 性 函 に
佐 口十 ス 1 、
の
リ ン コマ イ シ ン 系 抗 生 物 質製 剤
主 と して グラ ム 陽性 。陰 ペ ニ シ リン 系 抗 生 物 質 製 剤
セ フ ェム系抗 生物 質 製剤
性 菌 に 作 用す る もの
ホ
ス
そ の
[
、 リ
ン酸オ セルタ ミビル
5
17
ミ
マ イ シ ン製 剤
の 主 と して グ ラ ム 陽性 。陰性 菌 に作用 す るもの
3
26
マ イ コプラズマ に作用す
るもの
ラサ イ ク リン
菌 , リ ケ ッチ ア ,ク ラ
Es)
１
注注 注 注 注
Unknowndrug (;FSl*)
２
ル Ver2008.04。 21
３
４
５
薬効中分類
一般名
医師記載名
併用薬剤 の うち、医薬品 コー ドの特定 されて い な い もの
リン酸オ セル タ ミビル
睡 眠 鎮 静 剤 ,抗 不 安 剤
ベンゾ ジ ア ゼ ピン
パル ビ ツ ー ル 酸 系 及 び チ オ パ ル ビ ツ ー ル
2
3
て んか ん
ので の抗 てんか ん
「
1
1
畔 熱 颯 痛 VH炎 剤
ア ニ
14
ン
ピラ ゾ ロ ン3
メタ シ ン
2
イ ン
1
フェニル 日
1
基
: の他 の
1
12
パ フ ァ リ ン“ ′
1
32
抗 パ ー キ ン ソン剤
アマ ン タ ジ ン
ビベ
デ ン
そ の
. の抗 パ ー キ ン ソ ン
2
`
精神 神 経 用 剤
フ ェ ノチ ア ジ ン ヨ
2
「の 他 の
4
6
計
総合感 冒剤
1
斐 rl:ン 率 成 冒 歯Irワ
非 ピ リン 系 威 冒神l ( 4
E3'
7
8
そ の 他 の 中枢神経 系用薬 タ ル チ レ リ ン7 k 和 物
1
1
い 】閲
‐
σ )
の
:すいヨ
判
1
1
1
強心 剤
ジ ギ タ リス
しフ ェイ ン'
2
不 啓 llK用
リン酸オ セル タ ミビル
・
σ )
`Dラ
用
FF隆 下 召l
そ の 4nの 血 「 隆
4
4
L管拡 張 剤
血 管 拡 張剤
1冠
2
副
2
そ の他 の 高 脂 血 〕
血症用剤
2
2
壮隆 膨静 カル シ ウム=3,
そ の 他 の循 環 器 冨 用 薬
計
1
鎮咳剤
キス トロメ トルファン製剤
￨デ
1
l みの 4 b の 鐘 彦 書i
去た ん剤
去 た ん剤
4
シ ス テ イ ン系 製
プ ロムヘ キ シ ン
そ の他 の 去 た ん￨
7
そ の他 の 鎮 咳 去 Lノし
5
2
2
5
気管 叉孤 張剤
キサ ン チ ン 系
サル プ タ モ ー ル
1
その 他 の 気 管 支
7
1
9
止 しや 剤 , 整 腸 剤
眸 牛 菌 製 書l
3
一
十
そ の他 の 上 しや
1
4
消化性潰瘍用剤
H2渡
断割
5
そ の他 の 消 化 性
9
14
肇
そ の 他 の 信 冒 VH化
3
一
剤
諄”
冒 消 イk 着 l
3
無機塩製 剤
2
下剤 ,浣 腸 剤
剤
植物性製剤
胆汁酸製剤
その 他 の消 イ
ヒ器 官 用 薬
他 に
副腎 ホル モ ン剤
エ ピネ フ リ ン
3
3
フ ッ 華き付 力o亀嘔1野J
ホル モ ン
一
十
7V I:=>/ aY
2
4
リン酸オ セル タ ミビル
10
そ の 他 の ホ ル モ ン剤 ( 抗 す い 臓 ホ ル モ ン剤
ホ ル モ ン割 を合 すP ^ )
その 他 の泌尿 生 殖 器 冨及
パ 『
「田 田 董
圧3,
ナ フ トビジル
1
1
`И llE4率網`曇1目 ]ヨ1
生物質製剤
1
副
銹
1
[痛,鎮 痒 ,収 飲 ,消 炎 そ の 他 の 鎮 痛 ,鎮 痒 ,収 飲 ,消 炎剤
勘
1
副
1
寄生性 皮 ふ疾 患用 剤
イ ミダ ゾー ル 系 製 剤
ビ タ ミ ン 勘l L ` ′
ビ ″ さ ンむ「 4,
1
パ ン トテ ン 酸 系 製 剤
2
1
1
1
計
ビタミンB 剤 ( くタミン
Rl力
! か峰 ど ヽ
2
多●
一
ビ タ ミンK剤
ユロ
剤
た ん 自 ア ミノ酸 裂 剤
メナ テ トレ ノ ン 國
プ ド ウ鯉
′
抑l
そ の 他 の た ん 白 ア ミノ酸 製 剤
の他 の
3
3
ス ミン
1
1
血
ジ ク マ ロー
1
1
そ の他 の血 液 ・
摯い
4
4
:毒剤
リン酸オセルタ ミビル
そ の他 の解 毒剤
1
11
して グ ラ ム 陽性 ・
に作用するもの
ス ロヤ イ シ ン
マイ早プラズマ に作用す
るもの
１
注注注注注
(不萌薬)注0
ЛレVer2008.04。
21
２
３
４
５
薬効 中分類
￨「般名
医師記載名
併用薬剤 の うち、医薬品 コー ドの特定 されて い な い もの
リン酸オセルタミビル
12
A 型 イ ン フル エ ン ザ ウイ ル ス
ン フル エ ン
ク ッシング
リン酸 オ セル タ ミ ビル
13
甲状 腺 機 能 低 下
1
糖尿柄
8
境 界型糖尿病
1
痛風
1
1
1
1
統合 失調症
脳梗塞
1
2
1
４■
肥満
高脂 血症
不眠症
8
1
1
1
1
2
4
脳 積基後遺圧
1
糖尿病性昏睡
1
下 肢 両麻 痩
1
イ ンフル エ ンザ脳症
て んかん
2
2
熱性 痙攣
頭痛
精神遅滞
アル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症
下肢 麻 痺
ラ クナ 梗 塞
2
1
緑 内障
難聴
1
狭 心症
1
大 動 脈 弁狭 窄
1
不整脈
1
1
2
3
心房 細動
発 作 性 心房 細 動
1
3
4
2
2
常 全 房 室 プ ロ ック
2
1
3
1
1
1
1
2
2
1
2
第 一 度 房 室 プ ロ ック
心不全
慢性 心不 全
うっ血性心不全
期外収縮
1
僧 帽 弁 閉鎖 不全症
2
三尖 弁 閉鎖 不 全圧
1
リン酸 オセル タ ミビル
14
冠動脈 不 全
拡 張型 心 筋症
心 臓 弁 膜 肝
心筋梗 塞
高血圧性 心疾 患
1
1
本 熊 性 高 IIll圧
症
1
高血圧
12
高血圧症
注υ
13
1
喘息
気 管 支 喘 月
2
慢性 気 管 支 炎
2
慢性 呼吸 不全
2
1
４■
喉頭厘撃
1
睡眠 時 無 呼吸症 候群
1
痔痘
1
直腸障害
便秘
ク ロー ン 病
1
十 二指腸 潰瘍
旧性 胃 炎
2
2
胃炎
麻 痺 性 イ レ ゥス
混合 型胤 径 ヘ ル ニ ア
慢 性膵 炎
1
1
2
逆流性食道炎
1
1
ア ル コー ル 性 膵 炎
1
1
慢性肝 炎
1
2
1
肝機能障害
1
急性肝 炎
1
アル コ ー ル 性 肝 炎
1
光線 過敏 症
腰 部脊柱 管 狭窄症
1
廃 用性骨粗 豚 症
骨粗豚 症
下肢 の 変 形
1
リン酸 オ セル タ ミ ビル
1
15
MedDRA/J Versionll.O T
注2)l医 師記載名称
リン酸 オセ ル タ ミ ビル
16
A型 イ ンフル エ ン
リン酸オ セル タ ミビル
17
脳 梗塞
1
2
2
脳梗塞後遺症
1
糖尿病性昏睡
1
下肢 両麻 厘
イ ンフル エ ンザ脳圧
てんかん
1
熱性 痙攣
頭痛
F肢 麻 揮
ラクナ梗 塞
難聴
大動脈 弁狭窄
F整 脈
1
1
2
心房 細動
1
1
発 作性 心 房 細 動
1
1
1
第 一 度房 室プ ロ ック
1
心 不全
慢性 心不全
2
2
4
5
うっ 血 性 心 不 全
期外 収 縮
僧 帽弁 閉鎖 不全症
三 尖弁 閉 鎖 不 全 症
冠動 脈 不全
心臓 弁膜 症
高 血圧
喘息
気管支喘息
慢性気 管支炎
慢性 呼 吸 不全
喉頭痙攣
睡眠 時無 呼 吸症候群
1
痔療
1
1
1
直腸 障害
1
ク ロ ー ン属
1
1
十 二指 腸 潰】
1
1
t)>ffit+,)vt =c)v
18
'l*.!z l- u 7 .( -
MedDRA/J Versionll.0 下
リン酸オ セル タ ミビル
LLT)を 使 用 した
19
平成2 1 年6 月1 6 日安全対策調査会
資料 10
平成 21年 6月 3日 タ ミフル臨床WG
資料 8
意見書等の写し】
要望書 ・
【
(2008
・
○ タ ミフル と突然死 異常行動 との因果 関係 を早急 に認 め適切 な対 処 を求 め る要望書
…………。
……………
…………… …………
1
年 2月 14日 、薬害 タ ミフル 脳症被害者 の会)…
フル使
セル タ ミビル (タミフル )と 異常行動 に 関す る廣 田班調 査 の結果 の訂 正 と、 タミ
ビジ ラ ンスセ ン ター (薬の
用禁 止 措置 を求 める要望書 (2008年 2月 14日 、NPO法 人 医薬
……… …………………… 4
……… ………………… …………… …: 。
チ ェ ック) ) 。 ……………
0 オ
ン酸 オセル タ ミビル (タ ミフル)と 突然死 、異常行動後 事故死 、 な らび に遅発性 の反応
め こと (2008
(肺炎、敗血 症 、糖尿病 、遅発 型精神神経症状 な ど)等 との因果 関係 を早急 に認 る
ー (薬の チ ェ ック))。 ………… ……… 21
年 6月 19日 、NPO法 人医薬 ビジランスセ ン タ
0 リ
異常行 動 との因果 関係 を認 め 、被害者 全員 の救済 を求 め る要望書 (2008
ミフル と突然 死 ・
………… ……。・……… …・●… …………・86
年 7月 27日 、薬害 タ ミフル 脳症被害者 の会)…
0 タ
0 要
望書 (2008年 8月 5日 、NPO法
ー (薬のチ ェ ック))…
人 医薬 ビジ ラ ンスセ ンタ
92
ー
セル タ ミビル (タ ミフル )疫 学調 査 中間報告 (廣田班)の 問題 点 :デ タは確実 な関連
……… ………・98
(増加)を 示 して い る (平成 20年 7月 28日 、正 しい治療 と薬 の情 報)。
0 オ
ンフル エ ンザ治療剤 タ ミフル についての緊急要 望書 (2008年 8月 29日 、新薬科学研 究
…・・…………… …………… …………… ………… ………… 114
者 技術者集 団)・………………
0 イ
ンブズパー ス ン会
0 タ ミフル の使 用禁 止措置 に関す る意 見書 (2008年 9月 12日 、薬害 オ
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 116
議) 。・… … …
19日 、全 日本
0 タ ミフル の 10代 へ の投 与制限 を撤廃 しない よ うに要請す る (2008年 9月
………。
120
…………………………… ………… …………
民主 医療機 関連合会)。 …。・………
ー
の
かな全 面
0 「 イ ンフル エ ンザ随伴症状 の発現状況 に 関す る調査研 究」 の基礎 デ タ等 速や
12月 24
公 開、及 び 中外 製薬 の不適切 な小冊子 の回収 等適切 な指導 を求 め る要望書 (2008年
…………… …1・……………… ………… ………… °121
ー
日、薬害 オ ンブズハ ソン会議)…
0 要
………………
望書 (2008年 8月 5日 、小児 科 医有 志)。
……… …………… ……… 129
厚生労働大臣 舛 添 要 一 様
2 0 0 8 年2 月 1 4 日
薬害タミフル脳症被害者の会
表
葛
露冨
震
琴露
11)
1関
係を早急に認め、
タミフルと突然死 ・異常行動との因果
.要
適切な対処を求める 望書
て、
: 称 た●はヽタミフルによつて子どもが死亡するなどの害を被った家族とし
: タ ミ ルと死亡などとの日果関係を認めて被害者およびその家族が救済される
フ
よう、そして同じ被害をこれ以上出さないための安全対策を、会の発足以来、
繰 り返 し、繰り返し、切実に、要望してまいりました:
ザンー
は何ら手を打つことなく2007年冬のインフルエ:ン
しかし、厚生労働1省
‐
007年
ズンを迎え、2006年7月 に起きた沖縄県の男子中学生の転落死に続き、2・
2月116日には愛知県蒲郡市てタミフルを服用 した中学 2年の女子生徒が自宅マ
i:
0 日後の2月27日には、宮
から転落死しました。さらにわずか1・
ンシ
城 ョン10,階
県仙台市で男子中学生がタミフル服用後にやはり転落死しました。
‖PO法人医薬 ビジランスセンター (薬のチ ェツク)の 調べでぃ、すでに死亡者
事故売』は 8人ですが、突然死は 52人
数は合計 34人 :う ち:異 常行動後の 『
´
■に上るとの ことです。
10歳
杏定的」としたまま、 「
3月 21日には困暴関係 を 「
貴省ては、2007年、
代へのタミフル使用を原則禁忌」在 レ、その直後の 22日には、国果関係の見直
しを約束されましたが、相変わらず因果関係を認めないままでした。
その直後あ3月 23日、オンフルエンザと診断されタミフルを服用した 44歳
暴れたらタミフルのせいだからね」と言っそ午後8時ころ就寝し、
:1の男性が 「
￨て
死亡 していました152人 もの突然死が起き いるにもかかわらず厚生
翌朝に1ま
突然死』に
労働省は突然死との因果関係もいまだに認めておられませんし、 『
てすら■言も触れ
ついそ、添付文書 に警合はもちろん、副作用の可能性につtヾ
「 て おられません。
薬
印式において、貴殿は、「
本年 1月 15日、薬害 C型 肝炎の和解基本合意書調‐
医薬品行政の見直 しに取 り組み、再発防止に
害は三度とあ つてはな りません」「
向けた具体策を検討 してまいります」と明言されま した。
1
￨
まず、何よりも申し上げたいことは、薬害の再発防止、医薬品行政の見直し
は、「
タミフル」によるこの薬害の見直しなしにはありえないということです。
タミツル薬害の早期解決ができなくて、薬書の再発防止はあり得ず、薬害は必
.ず繰 り返されていくで しょう。
それどころか、因果関係を全 く認めていない現状では、薬書は拡大し、進行
することは間違いありません。本年もまだタミフルが使用 されているため、日
本のどこかで、タミフルによる実然死や異常行動で尊い命が奪われているので
はないかと心配いたします。
さる 2007年 12月 25日 、平成 19年度第 5回 安全対策調査会において、平成
インフルエ ンザ随伴症状の発現状況に関する調査研
19年度厚生労働科学研究 「
予備解析」)の 結果が公表
究」 (『廣田班」調査)の 第二次予備解析 (以下 『
されました。その結果は、驚<べ きことに、タミフルを服用したぼうがタミフ
ルを服用 しない場合より異常行動が半分以下というもので した。因果関係を否
・
定するよ うな調査結果であつたにも関わらず、貴省では:こ れまでの 10歳代原
廣 田班」調査の欠陥を認めてお
則禁止の措置を経続 されました。 これは半ば 「
られるか らではないでしょうか。 ,
t
‖
PO法人医薬 ビジランスセンター (薬のチiッ ク)に おいて検討された結果、
廣 田班の解析方法は間違 いであり、適切な解析では、タミフル処方で、全年齢
1重症異常行動は 147倍増加、10歳未満でも異常行
では異常行動が 1.37倍増加、
動が 1.28倍増加する、との結果が得られたとのことです。
ヽ
私たち素人の自か らみても、廣 口班の集計方法は、公平な比較になっていな
いため、おか しいと思し｀
ます。適切な、公平な解析を望むとともに、通切な解
析でタミフル処方と異常行動との関連が全年齢並びに 10歳 未満でも認められ '
たことを重く見て、適切な対策を望みます.
また、2008年 2月 7日 、タミフル服用後に異常行動死 した岐阜県の男子高校
生 =当 時 (17)=の 遺族が、タミフルの副作用を否定する判定をした厚生労
医薬品医療機器総合機構」(機構)に 慰識料 100万円
働省所管の独立行政法人 『
健康被書
の支払いを求めた訴訟の第 1回 目の弁諭で、機構側は、救済制度が 「
の防止を直接 の 目的と した ものではな い」 と主張されま した。
しかし、医薬品被害救済制度はスモン薬害問題を受けて設立されたものであ
り、薬剤との因果関係 を認めて早期 に救済することで、副作用被害 0薬 書の防
止につながることは明らかです。機構が本来認めるべき因果関係を認めないこ
とが、どれほど薬害の拡大につながつているかを考えていただければ、認める
べき因果関係を認めたうえで被害救済を行うことは剛作用被害、薬害の防止に
つながるものであることが ご理解いただけると思います。
2
ヽ
ます。副作用情報の収集は、まさし
また、機構は、副作用情報を収集してし
<副 作用被害、薬害の防止を目的としたものではないでしようか。したがつて、
副作用被書救済制度とともに、機構は、副作用被害の防止のために存在する組
織であり、副作用による健康被害の救済だけにとどまらないのは明らかです。
すでに厚生労働省も実質的に認めておられるとおり、タミフルは異常行動な
ど精神神経系の副作用を起 こしうる薬剤です。 NPO法 人医薬 ビジランスセン
、
ターが詳 しく分析 :検討されているように、突然死ならびに異常行動の結果の事
故死 について、困果関係はもはや疑いないものと考えます。
タミフルと異常行動、異常行動 による事故死、ならびに睡眠中の突然葬など
、
との因果関係を速やかに認め、下記のことを速やかに実施 されますよう、強く
切に要望 いたします。
私たちはずらと同じことを要望しております。なぜなら、実現●れないから
ー
です。今度こそ、今冬のインフルエンザシ ズンで再び被害者が出る「とのな
いよう、強く要望いたしまする
.
記
1.廣 田班の調査結果をは じめ、基鷲、臨床ならび に疫学調査を、正 しく解析
し直す こと`
2.異 常行動、異常行動 による事故死、な らび に睡眠中の突然死などとの因果
関係を認め ること
3`タ ミフル使用後の異常行動や異常行動による事故死例はタミフルによる可
能性が強いことを、緊急情報として医療関係者な らびに国民にあまれ く確
: `実:こ
警告すること
警告」欄 に記載すること
4.タ ミフルの添付文書を早急に撃め、上記 2を 『
5.20o6年 7月 に医薬品医療機器総含機構が不支給等の決定を行 つた夕ヽフル
服用後の死亡例 に関 して、その因果関係を認め、不支給決定を速やかに響
‐ 回すること
る医薬品副作用被害救済 に申請 されているタミフル服用
6.現 在申請 されてtヽ
後の死亡例など副作用被害例に関 して、その困果関係を認め、澪やかに支
給の決定をすること
以上
3
3
.
・
舛添要一 厚生労働大臣
薬事 ・食品衛生審議会 医
I委員】 土屋 文 人 東
中澤 憲 一 国
松本 和 則 国
2008年
2月 14日
薬品等安全対策部会 安 全対策調査会 ' r _
京医科歯科大学歯学部附属病院薬剤部長 ・ ′
立医薬品食品衛生研究所薬理部長
際医療福祉大学教授
理
事
任
人
】
【
参
考
堅
曇
禽
金
属
奮
露
曇
繁
騒繁
錬
墨彗
レルギー
病科部長
'
水
膠原
猪熊 茂 子 東 京都立駒込病院ア
ー
・
浦田重治郎 国 立精神 神経センタ 国府台病院院長
大野 泰 雄 国 立医薬品食品衛生研究所冨1所長
ー
岡部 信 彦 国 立感染症研究所感染症情報ヤ ンタ 長
ー 誉総長
鴨下 重 彦 国 立国際医療センタ 名‐
ー
ー
疾病センタ 長
工藤宏―郎 国 立国際医療ャンタ 国1際
倉田 雅 子 納 得 して医療を澤ぶ会事務局長
児玉 孝 社 団法人 日本薬剤師会副会長
二室長
新 見 仲 吾 国 率医薬品食品衛生研究所生物薬品部第
日野 治 子 公 立学校共済組合関東中央病院皮膚科部長
広津 千 尋 明 星大学理工学部教授 i
棋日 浩 史 東 京医科歯科大学大学院心肺統御麻酔学教授
甲 雅
:
東 京 大 医学部 大 学 院 医学系研 究科 国際 生物 医科学 講座 教授
三田村秀雄 東 京都済生会中央病院副院長
官坂 勝 之 長 野県=こ ども病院長
宮村 達 男 国 立感 染症研 究所長
.
桃井真里子 自 治医科大学小児科学教授
ー
ー
ー
ならびに、その他基礎ワーキンググル プ委員、臨床ワ キンググル プ委員各位
￨
オセル タ ミビル (タ ミフル)と 異常行動 に関す る廣 田班調査 の
結果 の訂正 と、タ ミフル使用禁止措置 を求 める要望書 ｀
NPO法 人医薬 ビジ ランスセ ンタ‐ (薬のチ エ
T543-0062tHEfrXlE+
TEL 06-6771
URLi http://剛 .npoji,org
要 望事項 .
査会において公表 された平成
1:2007年 12月 25日、平成 19年度第 5回 鰤
インブルエ ンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究」
19年度厚生労働科学研究「
二
務究班に対 して、第 次予備解析の誤 りを訂土し、正しい結果を公表するよう求
めること。
ルは異常行
2:訂 正された適切 な結果:す なわ ち、全年齢および 10歳未満で、タミア
のタミフル使用禁止
動を有意に増加するとの事実を踏まえ、速やかに、全年齢で
‐
措置をとること。
・
3。 その うえで、速やかに、承認取り消 し 回収の措置をとることも
1
4
要 望理 由の まと め _
_
_
1.薬 害再発防止{医薬品行政見直 しは、タミシル薬書め見直 し抜きには不可能で丸
C異常
2。 これまでの症例の特徴 と動物実験などの知見から、タミフル服用 と突然死
行動 (死)と の関連は明らかです。
3:症 例 シリーズからみたタミフルと異常行動の関係の特徴 と、初期疫学調査 (横田
一
班調査)の 結果 とは 致 しています。
ー
4。 以上を前提として、今回の廣田班のデ タを見る必要があります。
5。 廣田班調査の予備解析方法の誤 りを正し適切な解析をすれば、タミフル服用 と異
し
常行動 との関連は有意であり、タミフルが異常行動を増加させることを強く示唆
ています。
6.廣 田班第一次予備解析の解析方法にはタミフル群の異常行動が過小となり、非タ
ミフル群の異常行動を過大 とさせる3つ の重大な誤 りがあります。
「
第 1に 、タミフル処方群 (以下 F処方群」)か らタミフル服用前の異常行動 早期
「
発症薬剤非服用イベ ン ト」を除き、タミフル非処方群 (以下 非処方群」)に も
早期発症薬剤非服用イベン ト」を非処方群か
ぁるタ ミフル以外の薬剤服用前の 「
ら除くことなく解析 しています。
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」を、異質な非処方群 にいれて解
第 2に :処 方群の 「
ベ
い
析 しています (しか も、その数 は全年齢 では非処方群のイ ン ト数 よりも多 )。
第 3に 、処方群でタ ミフルの服用 (時間).が記入されていない例の うち、異常行動
が起きた例はタミフル群から除き、異常行動が起きなかつた例はタミフル群に含
めて解析 しています。
ー
処方群 と非処方群の比較デ タは危険度 を少なめに見積もつた推定値 です。
1日 目のオ ッズ比は、より大きいと推測 されます。
タ ミフル処方群の異常行動発症増加 は 10歳未満でも認 められます。
廣 田班調査は 10歳未満 について も使用elLの 措置 をとる根拠 とな ります。
タミフルによる短期突発型反応の起きる仕組みは解明されてきています。
廣 日班デー タはヽタミ7ル と異常行動 と'あ関連を強 く示すデァ タであ り、作用機
序 を考慮すれば、突然死や遅発持続型反応 との関連 をも支持 している
全年齢で夕、フル使用中止措置を至急とることを要望します
要 望理由の詳細
C ‐
1.薬 害再発防止、医薬品行政見直しは、タミフル薬害の見直し抜きには不可能
これまで NPO法 人医薬 きジランスセンター (薬のチ ェ ック)で は、繰 り返 しタミフ
0承認取
ル と突然死 ・異 常行動後事故死など重篤な害 との因果関係 を認め、使 用中止
してま
り消 し ・回収をふ くめ、適切 な薬害防止対策を とるよう、厚生労働 大臣に要望
1 (http://五
pojip.org/contents/sOkuho/1.html)。
い りま しま
因果関係 を示す多 くの知 見があ りなが ら、厚生労働省 では因果関係 を依然 として認
めず、適切な対策を何ら講 じておられません。
この 間、判 明 して い るだ けで も タ ミフル 服 用後 の死亡 例 は、厚 生 労働 省 が 収集 され
5
てきた 71人 に加え、当センタ早独自に収集 ・評価 した 13人をあわせると、84人 に達
ー
します。 うち、突然死は、厚生労働省が認定 しただけでも39人 、当センタ の独 自の
評価では52人 に達 しますら紙二重の違いで死亡を免れた重症例、重度の障害を残す被
や つぱり危な
害な ど、多数の方々が被害にあつておられます (詳しくは、浜六郎著、『
いタミフノ
可、鰐金曜 日[1]、TIP誌 2007年 11月 号[2]、12月 号[3](2008年 1月 号E4]
重要な訂正を参照ください)。
再
薬害 を繰 り返 してはならない」「
薬害 C型 肝炎の和解 に際 して、福田康夫総理は 「
一
薬害は三度 とあ
発防止に向けた医薬品行政の見直 しJを 、舛添要 厚生労働大臣は、「
ってはなりません」「
医薬品行政の見直 しに取 り組み、再発防止に向けた具体策を検討
してまい ります」と異 口同音に明言 しておられます。
タミフル」による、 こ
薬害の再発防止、医薬 品行政の見直 しをされるなら、まず 「
の薬害 を見直す ことから始 めていただきたい と存 じます。
【
廣由班の調査結果を解釈するための前提】
・
2.こ れまでの症例の特徴と動物実験などの知見からtタ ミフル服用と突然死 異常
:
行動 (死)と の関連は明らかであつた
a)タミフル服用後の害反応 (副作用)に は、服用後 1∼ 2回 に生じる中枢抑制作用
による突然死や異常行動など短期突発型め反応 と、数 日間服用後に生じる感染症
あ増悪や血糖値上昇、出血、遅発 1持続型の精神神経症状などを含む、遅発 ・遷
延型反応 があります [1-4].
ー
b)体温低下、行動緩徐 、睡眠、チアノ ゼ 、呼吸抑制 による突然死、解 剖により肺
水腫を高頻度 に認めることなどが ヒ トでの突然死につながる短期突発型反応 の特
徴 です が、 これ らの症状 ・所見はすべ て、動物実験 でも確認 され ていますので因
係は明瞭です[1-4]`さ らに、訂正 された脳中オセルタミビル濃度 と死亡率あ
果1関
鋤。
992、0。
909)も 因果関係 を強
るいは有症状の割合 との相関の高さ (相関係数 去
く示しています[5]。
_
など中
の
枢抑制剤の特徴です。ベ ン
は、睡眠剤や麻酔剤
6)このような症状を呈する
1ク
ジアゼ ピン剤やバルビタール剤など中枢抑制剤が、制御異常 (dySContr01)に
より異常行動や幻覚、せん妄などを生 じうることは薬理学の常識です。 したがつ
てt未 変化体オセルタミビルが脳中に移行 し高濃度 となつた場合にこうした異常
行動は■分に起 こりうることであ り:こ れまでの知見からでも因果関係があると
いえます[1-5]g
´
の さらに最近、突然死や異常行動など短期突発型反応 の起きる機序が解明 されてき
ー ー
脳関門において未変化体 オセル タミビルの排出 トランスポ タ の
ま した。血液―
役割を 卜糖 タンパ タが担つていることが、 3グ ルァプにより解明 されま した。 ま
糖タンパクの機能が低下 して、離乳前の未
た、イ ンフル■ ンザに罹患すれば、P―
一
熟ラッ トのよ うな状態に 時的になりうることも指摘 されてお り、イ ンフルエ ン
ザ罹患時 に未変化体オセ ルタミビルが脳中に高濃度になり中枢を抑制 し、その程
度によらては突然死や異常行動を起こしうることが十分推察されます[1-5]。
6
糖 タンパ クの機能が回復するため、タ
6)そして、インフルエ ンザの回復 ととヽに P―
に理解できま:
ミフルの服用を続けていて も異常行動は起きなくなることも、十分
す[1-5]。
査 (横田
3.症 rljシリーズからみたタミフル と異常行動 の関係の特徴 と、初期疫学調
班調査)の 結果 とは下致 してい る
ー
FDAキ
￨よ る
a)症例シリーズ (厚生労働省な どの突然死症例の当センタ による解析、
ングを見る と、
析な ど)におけるタミフル服用 と症状発現のタイ ミ
翠
2006年 11月の角
います[1,2]。
80%以 上の症例で、タミブルを 1∼ 2回 服用後に症状が生じて
ー
ると、全体の
b)また、2006年 10月に公表 された横田班の調査デ タを適切に解析す
ではオ
い
オッズ比は 1.7(有 意)で したが、初 日の最も異常行動が起きやす 時間帯
ッズ比が 3.7以上 (有意)と 、高いオ ッズ比が得 られま した[6,7]。
の
と、初期疫
c)このよ うに、症例 シ リーズからみたタミフル と異常行動の関係 特徴
一
学調査 (横田班調査)め 結果 とは 致 していました[1-7]。
ー
4。 以上を前提として、今回の慶田義のデ タを見る必要がある
タ フレ
い
すなわち、廣田班の調査結果において、よほど童大な偏りがな 限 り、 ミ イ
―
｀ め れ
合 には、 キ リ
処方群 と非処方群 の 間 に有意 な 関連 (割合 の有意差 )力 認 ら 4場
因果関係 を補強するものと考える必要があります。
し
【
康田班調査の間距点I
ミフル服用 と異
5.魔 田班調査め予備解析方法の議 りを正 適切な解析をすれば、タ
せることを強く示唆 し
常行動 との関連は有意であり、タミフルが異常行動を増加さ
てい る
.2007年 12月 25日 、平成 19年 度 第 5回 安 全対 策 調査 会 にお いて 、 平盛 19年 度厚 生
廣 田班 J調
に関す る調査 研 究」 (『
労働 科 学研 究 「
イ ンフル ェ ンザ 随 伴 症 林 ?発 現 状 況
が 公 表 され ま した
一 次 予 備 解 析 (以 下
「予 備 解 析 」) の 結 果
査 ' ′の 第
d1/s1225-7y.
は言つてお ら
あくまでも第一次予備解析の結果であり最終結果ではないと、廣田氏
非服用群J)
下 「
れま したが、二年齢の異常行動 の発症割合は、タ ミラル非服用群 (然
ッズ比 0.182(95%信 琴 区間
服用群」)a7%,オ
22.0%,タ ミフル服用群 (以下 「
すなわち、服用群が非服用群に比べて半分にヽ満￨ず 、か
0.0001)、
d338-0.432,pく
えって異常行動が少なかつたとい うものでした。 ｀
ビジラン
この結果は、従来の知見 と著 しく矛盾 し不自然ですぎそこで、NPO法人医薬
「
スセンター (薬のチェック)に おいて解析 したところ、タミウル処方群 (以下 処方
)に 比較 して有意に異常行動,頻 度が
非処方群」
群J)は 、タミフル非処方群 (以下 「
0,0001)で し
高 く、最も低く見積 もらてtォ ッズ比 1.37(95%信頼区間 1.18-1.58,pく
たE8]。
い
、
この結果は、タミフルが異常行動 を増加 させることを強く示唆 して ます。詳細!ま
ル
別添の TIP誌 2008年 1月 号、pl∼7「オセルタミビル (タミフ )と 異常行動三魔田
ご参照 ぐだ さい。
班デニ タを適切に解析すれば有意な関連、10歳未満も」E9]を
ヽ
6.廣 田班第一次予備解析 の解析方法にはタミフル群の異常行動が過小 となり、非 夕
ミフル群の異常行動 を過大とさせる3つ の重大な誤 りがある191
廣 田班第一次予備解析の解析方法には、タミフル群の異常行動の割合が過小 となり、
非タ ミフル群の異常行動の割合を過大とさせる 3つ の重大な誤 りがあります。
早期
処方群」)か らタ ミフル服用前の異常行動 「
第 1に 、タミフル処方群 (以下 「
非処方群」)に もある
発症薬剤非服用イベ ン ト」 を除き、タミフル非処方群 (以下 「
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」を非処方群から除くこ
タミフル以外の薬剤服用前 の 「
となく解析 しています。
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」 を、異質な非処方群にいれて解
第 2に 、処方群の 「
ベ ン ト数 よりも多い)。
析 しています (しかも、その数は全年齢では非処方群 のイ
い の
第 3に 、処方群でタミフルの服用 (時間)が 記入 され ていな 例 うち、異常行動
レ群 から除き、異常行動が起きなかつた例はタミフル群に含めて
が起きた例はタ ミフン
解析 しています。
ー
7.処 方群 と非処方群の比較デ タは危険度 を少なめに見積 もつた推定値E91
ー
予備解析報告で提示 されたデ タを用いた適切 な解析方法は、異常行動発症割合を
処方群 と非処方群で比較す ることです。
この方法でオッズ比を求めると、服用群 と非服用群 における、薬剤服用後 (タミフ
ル群はタミフル服用後、オ タミフル群はタミフル以外の薬剤服用後)の 異常行動発症
つた推定値 と
割合の比較 により得 られ たオッズ比よりも少ないため、小さめに見積も
なります。
ル
しか し、絶対 リスク増加や、NNH(Number Needed to Harm:純 粋にタ ミフ は何人
の
い
に 1人 異常行動が起させるか)の 値は変わ りません。薬剤によらな 異常行動や他
にも同程度 に含 まれ
薬剤 による非特異的な異常行動は、タミフル処方群にも非処方群
:￨
・
るからです。
.
811日 目のオ ッズ比は、 より大きいと推測 される
ー
ニ
タミフル服用後の異常行動や突然死の症例 (ケ スシ リ ズ)を詳細に分析すると、
の
その 80%以 上が 1∼ 2ロ ロのタミフル服用後数時間以内に発症 していますも横田班
0異 常行動は 1日 目に集 中 しています。
調査結果でもt異 常言動
ヒ比較試験の結果、嘔吐の発症頻度は、 2日 日以降はほとんど差が
ランダムイ
また、・
なく、 1日 目に集中しています。
したがって、廣田班調査でも、 1日 目だけを集計すれば、オ ッズ比けより本きな値
となると推測 されます。
9。 タミフル処方群の異常行動発症増加は 10歳未満でも認 められま した
し
の
全体から10歳 体の数字 を差 レ引いた値で、10歳未満 について もそ 危険度を推計
28(9瓢 信頼区間 1.08-1.52,FO.0041)で あり、有意な関連が
たところ、オ ジズ比 1。
認められま したE9]。
8
イ
【
廣田班調査の持つ意味】
…
10:廣 田班調査は 10歳 未満について も使用禁上の措置をどる根拠 となる …
予備解析とはいつても、小児の全年齢でタミフルと異常行動 との関連が認 められま
した。また、10歳 未満についても有意な関連が認 められま した。
原
因果関係が否定的」とした段階で も 10歳 代について 『
厚生労働省は昨年 3月 、「
則禁止」の措置をとりま した。
その うえ、因果関係を再検討す るための 1万人規模の調査を行なった結果、有意な
「
関連が認められたのですから、10歳 代はもちろん、10歳未満についても 全面禁二」
とするべきです。
11.タ ミフルによる短期突発型反応 の起きる仕組みは解明されてきている
a)∼ e))、突然死 ・異常行動など短期突発型は、睡眠剤や
先 に詳述 したように (2二
エ
麻酔剤 と同様の性質を有する未変化体オセルタミビルがインフル ンザ罹患 により機
糖タンパ クで排出されがたぐなり脳中に高濃度 となり、
脳閲門の P―
能が低下した血液―
呼吸抑制あるいは脱制御の結果生 じると推察 されます[lJ:
また、遅発 ・持続型の異常行動や肺炎 ・敗血症、出血などは、活性体オセル タミビ
ー
ル (オセルタミビルカルボキシレー ト)力 ｀ヒ ト細胞のフイラミニダ ゼ活性 を低下さ
4`
せ、細胞膜など生体膜の劣化を招き機能低下する結果 と推察 されます[1‐
このように、タミフルによる害反応 (副作用)の 起きる仕組みは、短期突発型につ
いても、遅発持続型についても解明されてきてお ります[lJ:
ー
12.廣 田班デー タは、タ ミフルと異常行動 との関連を強く示すデ タであり、作用機
序を考慮すれば、突然死や遅発持続型反応 との関連をも支持 している
ー
今回の廣田班のデータはt少 なくともタミラル と異常行動との関連を強 く示すデ
タであ り、作用機序 (中枢抑制作用)を 考慮すれば、突然死との関連をも支持するデ
ー タと考えるべ きです。
したがって、突然死が多発 していう20歳以上の年齢層についても、タミフルの危険
性を示す根拠となる重要なデータとなつています。.
なお、遅発 ・持続型反応 との関連については、今回の調査では直接的な証明とはな
ー
りませんが、その作用機序 (ヒトあノイラミニダ ゼを阻害)EIJを 考慮すれば、十
分に危険性を考慮すべきものです,
13.全 年齢でタミフル使用中止措置を至急とることを要望します
ー
現在 はイ ンフル エ ンザ ・シ ズンの最 中です。大変緊急性を要す ることです。廣田
いただきたい
班 に対 して、至急、解析結果の訂正 と、正 しい解析結果の公表を求 めて
と存 じます。
・
また、正 しい解析結果 に基づ き、タミフル と異常行動 突然死 との因果関係 を認め、
至急、全年齢でタミフル使用中止措置 をとられ るよう要望いた します。
・
フル薬書の
最後 に、もう‐度、薬害の再発防止 、医薬品行政の見直 しは、まず タミ
見直 し抜きにはあ りえないことを申 し上げたい と存 じます。
9
二 生労働大臣が異 口同音に
薬害 C型 肝炎の和解に際 して、福 甲康夫総理 と舛添要 厚
一́
明言 された言葉を、 も́う 度繰 り返 させていただきます。
再発防止に向けた医薬品行政の
薬害 を繰 り返 してはならない」「
福 田康夫総理は、「
一
は、「
薬害は二度 とあつては
見直 し」と述べられ ました。また、舛添要 厚生労働大臣
してま
医薬品行政の見直しに取 り組み、再発防止に向けた具体策を検討
なりません」「
い りますJと 明言されました。
「 フル」による、こ
薬害の再発防止、医薬品行政の見直しをされるなら、まず タミ
の
決ができ
の薬害を見直すことから始めていただきたいと存じます。この問題 早期解
一
ま
刻も早く、
ないならば、薬害は繰り導 されます。否、現に薬害は拡大 しており す。｀
熱 たします。
よ
因果関係を認められ、タミフルの使用 を全面的に中止される う、要
要望いたします[10].
承認取 り消 し0回収の措置をとるよう、
速やかに、
その うえで、
あてに 2008年
なお、別添要望書および公開質問状を、廣田班責任者の廣田良夫教授
.・
2月 8日に提出済みである[lJことを申し添えます。
1参考文献
締いタ ミフル』、 金曜 日、2008年 2月 15日 発行
1、 浜六郎、『や らば り危 な
―
2タ イプ とその発症機Fの 考
2.浜 六郎、オセルタミビル (タミフル)の 害 主要な
127、2007
寿の情報]22(11):121‐
治療 ど」
叙 1)、rIPを ιルヽ
3.同 、向(2)、層22(12):131-138、
1007
ノ
レ
フ
)の脳中移行に関する訂正とその解説、 響
ビ
ミ
(タ
セルタミ
ン
オ
ィ
4:浜 六郎、
‐
ン
フ情報」23(D:7‐8、2008
暦
‐ 庖 rιぃ陵
』
一
示
5.浜 六郎,オ セルタミビル (タミフル)の 害 作業班に開示された因果関係を 唆
治療と薬の情報」22(12):136-138,4007
する知見について。rIP ttιレ｀
タミフルは初日昼 (初回服用後)に異常言動を起こす (その1)厚 労省
6、浜六郎:・
`研
究班報告書 とFDA報
ヽ
告を正 しく読めば因果関係 は明瞭,rIP ttι ク様
と藉
●橙茎::蛙
》端 翻絣 鋏就
逸L型
⊆
4嬰 導
事
131,7006=堕
妻
翼
ン,21(12)1127二
響髪呈
準翌♀
髪翌誓
′ の″
ー
:1万 人調査で
フ
ル
薬害
タミ
ェ
の
チ
'ク)、
スセンタ
(薬
ン
ビジ
ラ
8。NPO法人医薬
有意の関連,19歳未満も、膨 チユノクノ送親″No101(2008.1.10
http://npoJip.org/sOktho/080114,all.html
ータを適切に解析す
―
9.浜 六郎、オセルタミビル (タミフル)と 異常行動 廣 田班デ
23(D:1‐7、2008
ιい治療あ率の働
れば有意な関連、10歳未満も、7征
五
念
巫
エ
gヽ
ッ
颯
響
枇
淵
遺
■
&ガ
o∞
の
査
ルi万
フ
人
調
妻劣裁≠習野競母 ミ
ニ
11.NPO法人医薬 ビジランスセンタ (築
‐
ユ チエ ツクノ速報版 No102
解 析方法 ・結果 についての公 開質問 と要望、 『薬
/npOjip.Org/sOkuhO/080209.html
(200j12.9)
http:ノ
10
2008年 2月 8B
一
平成 19年 脚 郭 麟 働 鮮 期 統
「
イ ンク/p_ン ザ随伴症状の発現状況に関する軸
￨｀
代表研究者 :
大阪市立大学大学院医学研究科 公衆衛生学教授 廣 田良夫 様
ヽ
,
オセルタミビル (タミフル)と 異常行動との関連に関する
調査の解析方法についての公開質問
.
六 郎
証0法 人医薬 ビジランスセンタ‐ (薬のチェ ック) 代 表 浜
寺区上汐 3-2-17 902
〒543-0062 大 雌
TEL 06-6771■345 FAX OH771-6347
lЛ
mail oc007L:h師 ″w甲 LnpolliD.OFg e・
2007年 12月 25日 、平成 19年 度 第 5回 安全 対 策調査会 にお いて平成 19年 度厚 生 労
廣 田班」)
イ ンフル エ ンザ随伴症状 の 発 現状 況 に関す る調 査研究」 (以下 「
働 科学研 究 「
)の結果を公表されました
予備解析」
の代表者として貴殿は、第一次予備解析 (以下 「
.jp/Shingi/2007/12/d1/s1225-7y.pdf)。
st血 lw.g。
Gs,■ ■
一
あくまでも第 次予備解析の結果であり最終結果ではないとされましたがぅ全年齢
0%,タ ミンノ
用
嘲長
の異常行動の発症割合は、タミフル非服用群 (以下非服用群)22‐
338-●432,pく0.0001)、す
群 (以下服用群)9。7%,オ ッズ比 0,382(95%信 頼区間 0。
なわち、服用群が非服用群に比べて半分にも満たず、かえつて異常行動が少なからた
とい うものでした。
この結果は、従来の知見と著 しく矛盾 し不自然です。そこで、NPO法 人医薬 ビジラ
ンスセンタニ (薬のチエツク)(当 センター)に おいて、独 自に解析 したところ、タミ
フル処方群 (以下、処方群)は 、タミフル非処方群 (以下、非処加粉 に堆較 して有
意に異常行動の頻度が高 く、最も低く見積もつて、オッズ比 L370協 信頼区間
0.0001)、最大でオッズ比 2.56(9郵 信頼区間 1.83-3.61)と推定されま
1.18-1.58,pく
した 詳細 は、TIP誌 2008年 1月号 pl∼7(オ セルタミビル (タミフル)と 異常行動
二廣田J17 夕 を適切に解析すれば有意な関連、10歳未満も)を ご参照 くださしヽ
両者の違いの原因を検討 したところ,予備解析結果の解析方法には根本的な欠陥 (誤
分類)が あるのではないかとの疑念がぬぐえませんbそ こで,以 下の質問にお答えく
ださるようお願い申し上げます (該当番号にOtt and/or記 述下さい)。
質問
ー
1.予 備解析 p14下 段の表 (全席例[タミフル X異 常行動]:実 デ タ)に おいて、タ
ミフルが処方され服用 した人の うち 285人 0に 生 じたタミフル燿用前の異常行
面からは、動
動は、発症時期の面からは 1議 妥続イ ベ ン トJ、 動
ベ
と無関係のイベン トすなわち 「
薬剤非服用イ ン ト」です。 したがつて総合的に
￨
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」 と言えます。
見て 「
嘘藤剤非闘 イベ ン トJ
と無関係のイベン ト早期発症例 時現l妥
(1)こ の動
′は 、―
だけでなく、非処方群 (他薬剤のみ処方 された詢 にも存在するは
、
_
ずと考 えますが、いかがでしよう力ヽ
11
１
２
そのとお りである
そ うではない⇒その理由をお書きください
(
3 ) わ からない
´
〉
早期発症薬剤隣服用イベントJ(タミフル服用前に発症した異常
(2)処方群から『
除くなら、非処方群からも、それl申当する 暇螂瞬欄蠅イ
行動 :Cb1285 Alを
ベシトJ(タミフル以外の薬剤を服用する前に発症した異常簿動 を除くべきと考
ヽ
.え
ますもこめ考え方は妥当でしよラカ
1)妥 当である
2)妥 当でない⇒その理由をお教えください
(
3)わ からない
ー
から除く
(3)予 備解析結果として提示 されたデ タを用い るだけでは、非処方群
が
つ の
べき 「
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」数を求めることができなか た です 、
いかがでしょう力、
1)求 めることはできない
)人
2)求 めることができる→数字をご記入ください (
3)分 からない
.卜
ベ
ン
べ
J数 を求める￨とがで
「
用イ
服
症薬剤非
き
早期発
から
(4)非 処方群 除く
非処方群」として異常行動発
きないため、当センタニでは、非処方群すべてを 「
症割合を求めました。この点はいかがでしよう力ヽ
1)適 切である
｀
2)適 切でない⇒ どのようにすべきでしよう力ゝ ご記入ください
(
3 ) 分 からない
i
JF―
(5)非 処方群すべてを 「
ら、それに対応する例は、
JIし て異常行動発売割合を求めるoが適切な
こで当センターでは、1議 癬
そ
:0285月
精 め、
剤 非服用イベ ント」 (タミフル燿用前に発症 した異常行動
またtタ ミフル燿用 (時間)の 記入があり異常行動の時間の記入がなぃ例 0、
としての異
処方群中で服用 (時間)無 記入例 に め を含めて―
かがでしよう力ヽ
合を求めました セ｀
1)適 切である
2)適 切でない⇒どのようにすべきでしようか。 ご記入ください
)
(
3 ) 分 からない
:
処方群と非処方群9異常行動発症割合の比較が最も適切と考え、
(6)したがつて、
当センターでは、両群を却較いたしま した いかがで しよう力ヽ
1)適 切である
12
２
＜
適切でない→どめよぅな方法がよいのでしょう力、 ご記入ください
_
:
_ _
_ .
)
３
分 か らな い
服用イベン ト」285人 lb)に
早期3-j非
2.予 備解析では、処方群から除いた 「
相 当する数を、非処方群から減 じることなく、逆に、この数字を、本来異質な非処
方群の分母 と分子に加えておられます。しかも、ここで加えられた異常行動発症者
数 285人 も)は、非処方群の異常行動発症 261人 より多いので九
誤分類」 とされ、 してはいけないこ
このようなことは、下般に疫学調査では、「
ととされているのではないでしよう力、
1)疫学調査では、通常 してはいけない
2)疫学調査では、ふづ うに行われることである⇒そうした方法による報告が学
' 術 誌の論文となつている例をあげていただけませんでしょう力Ъ
(
3 ) わからない
3。 タミフルの服用←新罰)が 無記入の例 に e,Jの 中には、実際に服用 しなかつた
場合 と、服用 しながら時間を記入 しなからた場合があり得ますらそ して、異常行動
が認められた例については、服用 (時間)無 記入例 (d:32人 、e:8人 )は 、異常
行動発現例 (分子)か らもt分 母からも除外 しておられますが、異常行動なしの例
e:528ガ :を,「 タミフルJ群 の分母に加えて￨おられます。
Ю を,「 タミフルJ群 の分母に加えるなら、異常行
なしの例 (g:528″
ヽ異常行動‐
・
動発現例 (d:二2人 、e:愚ヵ lは当然:分 子 として採用すべきと考えま九 したが
実デァタ」としての集
って、 「
タミフルの リスクを最大見積もり」だけでなく、 「
計でも、含まれなければならないと考えますがいかがでしよう力ヽ
1)そ うすべきである
2)そ うすべ きではない→ どのようにす人 きで しようか。 ご記入ください
)
(
・
3 ) 分 か らな い
4.上 記の17(6)に よる方法、すなわち、処方群 と非処方群の異常行動発症割合を
比較する方法について、 きらにお聞きしま九
の異常行動発症のオ ッズ比は 1.370噺 信頼区間 :
(1)こ の方法により、―
1.18-1.58,pく0.0001)と 推計できました。 この推計は正しいでしょう力、
1 ) 正 しい
2)正 しくない→適切な推計結果をご記入 ください。
甲̀
ぶ忠 メ ￨:中腎
―
) p値
(
)
(2)この方法では、両群にタミブルや他の薬剤服用とは無関係の異常行動が同程
度に混入するため、異常行動のリスク割陰の差、すなわち絶対リスク増加 (も
しくは絶対リスク減少)は、再群に日程度 に混入 しているタミフルや他の薬剤
服用 とは無関係の異常行動を適切に除くと (分子からも分母からも除 くと)、
13
・
弗眼用群の比較で異なることはないと考
非処方群の比較 と、服用群 ・
―
.
えますが、それで正 しいでしょう力、
1)正
しい
2)正
しくな い⇒ ど う考 え るべ きで しよ う力、 ご記 入 くだ さい。
(
3)分 からない
(3)異 常行動 のリスク割螢の 差、すなわち絶対 リスク増加 (もしくは絶対 リスク
薗 0も し
減少)が 異な らないなら、その逆数である翻 H CNumber Needed to闘
異な らないと考 えられますが、それで
くは NNT CNumber Needed to Treat)も
正 しいでしょう力、
￨
￨
1)正 しい
2)正 しくない⇒どう考えるべきでしよう力ヽ ご記入ください。
￨
'
(
￨
￨
)´
3 ) 分 か らな い
￨
(4)両 群に同程度に混入しているタミフルや他の薬剤服用とは無関係の異常行動
を適切に除く (分子からも分母からも除く)こ とができたとすれば、この方法
で求められたタミフル服用後の異常行動発症のオッズ比は ■37よ り高くなる
1)正
2)正
￨
カ
す 、 それ で正 ヽ で
予測 れ
しい
｀
しくな い⇒ ど う考 え るべ きで し よ う力、 ご記 入 くだ さいb
(
)
、
3)分 からない
;
5.10歳 未満における異常行動発症割合を計算する方法として、個々のセルについて、
￨
全体から10歳以上の数字を減ずる方法は適切でしよう力、
1)正
しい
￨
2)正 しくない⇒正しい値 を、表 1-lt表 1-2にご記入ください。
3)分 からない
表 1-110歳 未満の異常行動
タミフル処
方の有無
異常行動なし
異常行動あり
区分
0タ ミフ′
囲闘 後に異常行動
処方あり Cc)服用記入有、異常行動時間不明
0服 用無記入:異 常行動時間記 入
区分
人数
人数
(0鵬
記入有
醐織
0タ ミフル服用前 に異常行動
人数
合計 `
0服 用 無記入、異常行動時間不明
処方なし
(h)異常行動時間記入
0異 常行動時間記 入なし
0い ずれも
なし
14
表 1-210歳 未満の重症異常行動(A)
重症異常行動なし
方 の有無
区分
曲講
重症異常行動(A)あり
タミフル処
区分
人数
(a)タミフル服用後に異常行動
6)タ ミブル服用前に異常行動
処方あり
人数
C)服用記入有、異常行動時間不明
0服 用
無記入
(d用風用無記入、異常行動時間記入
(ё
)服用無記入、異常行動時間不明
処方なし
人数
合計
輛)異常行動時Fn3記入
()t,tf*tt'
6)異常行動時間記 入なし
teL
でしよう力ヽ
6.廣 田班の第一次予備解析結果の誤 りを訂正する予定があります
1.至 急訂正して、適切な解析結果を公表する。
午
墓その時期を明示ください (
月
し
の
は
な
、
正
要
い
ので
必
訂
ウ.予備解析結果に誤りはな
日 ( 頃) ま で)
3 ` わ からない
・ 吐などのイベント発生は、服用 ュ∼2回
7.タ ミフル服用後の異常行動 ・突然死 1痙
おける異常行動
目 的漁)と 2日 目以降では著しく異なります。廣田班の全経過に
2
の発獲割合のオッズ比が 1137でをつたということは、非特異的な早期発癖例や
いてタミフル服用 lγ2
日ロー
以降の発症例 (他の薬剤o影 響がありうる)な どを除
こ
相当高
回目数時間以内における異常行動のみを集計した場合、おそらく、 れより
ぃ井シズ比となることが強く堆察されるため、服用回数毎、あるいは、少なくとも
服用口毎に集計をして比較すべきと考えますがいかがでしよう力ヽ
1 1)服用回数毎に集計を して比較す るつもりである 牛
2)服用日毎に集計を して螂較す るつもりである
′
3)いずれ もそのば はない
0わ からない
｀
鑑み、
‐
・ ー
ること￨こ
をお、現在 イ ンフルエ ンザ シ ズンの最中であ り緊急性 を要す
:
5日 までに ご口答をいただける と幸甚です。
2月 1‐
なおtヨ 回答の結果は、
ご質問にお答えいただき、大変ありがとうございましたら
ー ベー
NPO法
ー (薬のチェ ック)の ホ ム
人医薬 ビジランスセンタ
ジ他にて、公開さ
ヽ
`せ
ヽ
ただきますので、ご了解のほど、よらしくお静 申し上げます。
てし
15
20081■ 2月 8日
―
―
平成 19年 度厚生労働科学研究
『
イ ンフルエンザ随伴症状の発現状況 に関す る調査研究」代表研究者 :
‐
大阪市立大学大学院医学研究科 公 衆衛生学教授 廣 日良夫 様
オセルタ ミビル (タミフル)と 異常行動との関連に関する
調査結果の訂正に関する要望
NPO法 人医薬 ビジランスセ ンター (薬のチ ェ ック)
浜
代表
〒543-0062 大 阪市天 王寺 区 L汐 3-2-17902
六
郎
TEL 06-6771-6345 FAX 06-6771-6347
醜
要望事項
t hup…
nDOniD,Org eⅢ=口己 gec0072薇D己聞いloom
:
25日 、平成 19年 度第 5回 安全対策調査会 (2007年 12月 25日 開
2007年 12月‐
インタルエ ンザ随伴症状
催)に おいて公表 された平成 10年 度厚生労働科学研究 「
の発現状況に関す る調査研究」の第一次予備解析結果 を訂正 し、正 しい結果 を至
急公表 されることを要望いたします。
由
要望理‐
1.第 ―次予備解析デー タを用 いた適切な解析では、タ ミフル処方の異常行動発
症オ ッズ比は 1.37(95%信 頼区間 1.18-1.58,pO.0001)
2007年 12月 25日 ‐
、平成 19年 度第 5回 安全対策調査会 にお いて平成 19年 度厚
廣
イ ンフルエ ンザ随伴症状 の発現状況 に関する調査研究J(以 下 「
生労働科学研究 「
一
予備解析」
)の 結果を公表
田班J)の 代表者 として貴殿は、第 次予備解析 (以下 「
され ま した http://ww.mhlw.gO.jp/shingi/2007/12/d1/s1225,7y.pdf)ざ
全年
あ くまでも第=次 予備解析 の結果 であ り最終結果ではない とされましたが,・
ミフル
齢 の異常行動 の発症割合 は、タ ミフル非服用群 (以下非服用群)220%,タ
服用群 (以下服用群)9。7%:オ ッズ比 α382(95%信 頼区間 0。338-0.432,p<0.0001)、
すなわち、服用群 が非服用群 に比べ て半分 にも満たず、かえつて異常行動 が少なか
らた とい うもので した。
・この結果は1従 来の知見 と著 しく矛 盾 し不 自然です。そ こで、NPO法 人医薬 ビジ
ランスセンター (薬のチェ ック)(当 センター)に お いて、独 自に解析 したところt
タ ミフル処方群 (以下、処方群)は 、タ ミフル 非処方群 (以下、非処方群)に 比較
して有意に異常行動 の頻度 が高 く、最 も低 く見積 もつて、オ ッズ比 1.37(9596信頼
区間 1.18-1.58,￨く0.0001)、最大でオ ッズ比 2.56(9596信頼区間 1.83-3.61)と 推
定 され ま した。詳細は、TIP誌 2008年 1月 号 pl∼ 7(オ セル タ ミビル (タミフル)
と異常行動― 廣田班 デー タを適切に解析すれば有意な関連、10歳 未満も)を ご参
照 くだ さい:
16
2.廣 田JI第一次予備解析の解析方法 には 3つ の重大な誤 りが ある
両者の違いの原因を検討 した ところt予 備解析結果の解析方法には、以下の よ う
あると考 えるに至 りま した。
に、主に 3つ の重大な欠陥 (誤分類)力｀
ー
(1)予 備解析 p14下 段 の表 (全症例 [タミフル X異 常行動]:実 デ タ)に おい
て、 タミフルが処方され服用 した人 の うち 285人 ∞ に生 じたタミフル服用前の
早期発症 イベ ン ト」、薬剤使 用面か らは、
異常行 動は、発症時期 の面か らは 「
薬剤非服 用イベ ン ト」です。 したがつ
薬剤服用 と無関係 のイベ ン トす なわち 「
て総合的に見て 「
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」 と言 えます (表参照)。
3に 相当)
表 タミフルと異常行動の関連検討のための2X2表 (■P誌 の表 3…
各セルに相当する値
全経過の
A3圭a+b+C+dtte
合計
異常行動
あり
タミフル 処 方
B 3 ■+ g
なし
あり
A
B
E(A+B)
C 3 = お+ i
なし
C
D
KC+D)
D3■
だが、非処方群における
285人 6)は 処方群の「
早期発症薬剤非服用イベント」
「
￨
早期発症薬剤非服用イベントJを特定することはできない。
1)この 薬剤使 用 とは無関係 の 「
早期発症 薬剤 非服用 イベ ン ト」は 、処方群 だ けで
す。
なく、非処方群 (すなわち、催薬剤のみ処方された群)に も存在 し,ま
2)処方群から 「
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」(タミフル服用前 に発症 した異常
早期発
行動 :(b)285人 )を 除くならば、非処方群からも、それに相 当する 「
症薬剤非服用イベ ン ト」(タミフル以外の薬剤 を服用する前に発症 した異常行
動)を 除くべきと考えます。 ￨
3)予備解析結果 として提示されたデータを用いただけでは、上記のよ うに、非処
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」数 を求める こと
方群 (httiキ
j)力iら除 くべ き 「
ができません。
￨
ベ
べ
ン ト」数を求めることができ
「
イ
用
4)非処方群から除 く き 早期発症薬剤非服
非
ない以上、非処方群すべて 0+ittj=C+D=F)を 非処方群とし、(htti)を
処方群の異常行動発症例くC)と し、(j)を非処方群の異常行動非発症Fll(D)
として、発症割合を求めるべ きと考えます。
5)非処方群すべてを 「
非処方群」として異常行動発症割合を求めるべ きですから、
°それに対応する例は、処方群全体 (a∼g合 計=A tt p=E)で す。したがつて、
「
早期発症薬剤非服用イベ ン ト」(タミフル服用前発症の異常行動 :(b)285人)
を含め、また、服用 (時間)の 記入があり異常行動の時間の記入がない例 (c)、
処方群中で服用 (時間)が 無記入例 (d+e)を も含めて処方群の異常行動発症
(a+b+c+dte=A)とし、(f+glh)を処方群の異常行動非発症例(B)と して、そ
の発症割合を求めるべ きと考 えます。
6)したがつて、異常行動発症割合 を処方群全体 (A/E)と 非処方群全体 (C/F)
17
で比較するのが、最も適切な比較であると考えます。
薬割非服用イベ
早期発症例」あるいは 「
(2)予 備解析では、処方群から除いた 「
ン ト」285人 (b)に相 当す る数を非処方群から減 じることなく、逆に、 この数
を、本来異質な非処方群の分母と分子に加えておられます (しかも、 ここで加
えられた 285人は、非処方群 261人より多い)。
誤分類」とされ、してはいけない
このようなことは、一般に疫学調査では、「
こととされています。
‐
しなか
に服用
に
、実際
の
中
(d,c,g)の
例
無記入
は
ルの
間)が
用(時
ミフ
服
(3)タ
った場合 と、服用 しながら時間を記入 しなかつた場合があり得ます。そ して、異
e:8人 )
常行動が認 められた例については、服用 (時間)無 記入例 (d:32人 、
は、異常行動発現例 (分子)か らも、分母からも除外 しておられますが、異常行
動な しの例 (g:528人)を ,「 タミフル」群の分母にカロえておられます。
タミフルJ群 の分母に加 えるなら、異
異常行動な しの例 (g:528人 )を 、 「
べ
常行動発現例 (d:32人 、e:8本 )は 当然、分子として採用す きと考 えます。
3.異 常行動発症割合を処方群と非処方群で比較した結果
レ処方に伴う異常行動発症あオッズ比 (A/CXD/B)を
(1)タ ミフィ
求めた
0 0 0 1 ) で した。
0。
1.58,pく
18■
と ころ 、 1 . 3 7 ( 9 5 % 信頼 区間 1 。
(2)こ の芳法では、両群にタミフルや他の薬剤服用とは無関係の異常行動が同
=A/E*100%、
C FC/F*100%)
程度 (仮にa%)混 入するため、両群 (それぞれ ヽ
a)%、
から五
%ず つ除いた薬剤服用後の異常行動発症割合はそれぞれ、(AO―
およびt(CO―a)%と なります。異常行動のリスク割合の差、すなわち絶対
リスク増加 (もしくは絶対リスク減少)は 、
り %、
、
処方群 対 非 処方群では (AO―
―
:服用群 対 非 服用群では (AO―
a)=(AO―CO)%
a)― (C。
: と なり、同一です。
ス
(3)異 常行動のリスク割合の差、すなわち絶対リスク増加 (もしくは絶対リ
0非服用群の比較て異ならな
ク減少)が 処方群 。非処方群の比較 と、服用群
rNeeded toHarm)も しくは NNr(Number
いなら、その逆数 である NNH(Ⅲ mbι
Needed t6 Treat)も 異な らないと考 えられます。
の
(4)両 群 に同程度に混入 しているタミフルや他の薬剤服用 とは無関係 異常行
・
の
・
で求
動を適切に除いた服用群 非服用群の比較がで きた とすれば、こ 方法
頼 区間は別に し
められた タミフル服用後の異常行動発症 のオ ッズ比 (9596信
て)は 、
(AO―ム)/(c。
AO>C。
な
a)/(偽
(AO―
=a)×
ら
D。/BOと
(AO―
な りま す
a)/(CO―
(た だ し BO謁 /EX 100、
a)>A。
町 つ /F× 100)。
/C。 で あ り 、
―a)× D。/B。 は A。
、 /C。 ドD:/魂
(=A/C×
D/B=1.37)よ
<COな ら、オ シズ螂は、より小さくな り
り大きい値 となります (なお、A。
、 ます)。
18
ヽ
と推測される
4.1日 目のオッズ比は、より大きし
ー
ー
これ まで の ケー スシ リ ズや 、横 田班 の調査 デ タにお ける異常行動 の 発症 、ラ
な どタ ミフル服用後 の イ ベ ン ト発症 は 、タ ミフル服
ン ダ ム化 比較試 験 におけ る嘔 p ■
用 1 ∼ 2 回 目数 時間以内 も しくは 1 日 目に集 中 してい ます。
慶田班の全経過における異常行動の発症割合のオジズ比が 1.37であつたという
2日 目以降め発症例(他の薬剤の影響がありうる)
ことは、
非特異的な早期発症Fllや
な どを除 いてタミフル服 用 1∼ 2回 目数時間以 内における異常行動のみを集計 し
た場合、おそ らく、 これよ り相当高 いオ ッズ比 となることが強く推察され ます。 '
51タ ミフル処方群の異常行動発症増加は 10歳 未満でも認められた
全年齢 のデー タと 10歳 代 のデ‐ 夕か ら,10歳 未満の異常行動の発症割合 を計算
非処方群では 15.1%
することができます (もしも違つていたら、ご指摘ください)。
(1241人中 188人)、処方群では 18.6%(3354人 中 997人 )に 発症 したと推計さ
れま した。非処方群に対する処方群の異常行動発症ォ ッズ比は,1.28(9596信琴区
間 1.08-1.52,p=0.0041)で した。 10歳未満における NNHも 29で あり、全年齢 と
ほぼ同 じでした。
10歳 未満で有意であつたとい うこの事実は、タミフル使用禁止措置が,10歳 代
・
なくb10歳 未満にも必要であることを示 しています。
だけ C・
6.康 田班調査は 10,歳未満について ,使 用禁上の措置をとる根拠 となる:
本来 この調査は、タミフル と異常行動 との因某関係を深め、10歳代だけでなく、
10歳未満についても使用禁上の措置 をとるべき根拠 となるはずで した。
ところが厚生労働省は、この調査が本来持つている意味とは全く逆の結果を公表
しtマ スメデイア各社がそれを報道 しました。その結果Iタ ミフル との因果関係を
:民
深めるどころか、逆に、因果関係に否定的な印象を国 に与えてしまつています。
逆の結果を示すデータに基づいて、本来禁止措置を広げるべき判断をしない方向に
誘導する役割をしたのです。 1
子備解析とはいえ、小昇の全年齢でタミフルと異常行動との関連が認められ、10
歳未満についそも有意な関連が認めら4ま した。国は F因果関係が否定的Jと した
原則禁止Jと したのですから、関連が認められた段階
段階でも10歳代について 「
全面禁止Jと するべ きと考えます。
では 10歳代はもちろん、10歳 未満 について も 「
: 今
ニ
エ
回の デー タは,そ うすべ き根拠 となる重要なデ タです。現在イ ンフル ン
ザ `シーズンの最申であ り緊急性を要す ることに鑑み、貴研究班 (廣田到)は 解析
べ
結果 を至急訂正 し、速や かに正 しい解析結果 を公表す き と考えます。
参考文献
ー
二
(1)浜六郎、オセルタミビル (タミフル)と 異常行動 廣口班デ タを適切に解析
すれ ば有意な関連、10歳 未満も、TIP「正 しい治療 と薬の情報誌」22:1ん 7、2008
19
2008年
2月 14日
平成 19年度厚生労働科学研究
「
インフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究』代表研究者 :
大阪市立大学大学院医学研究科 公 衆衛生学教授 廣 日良夫 様
N P O 法 人 医薬 ビジ ラ ンスセ ン タ= ( 薬
代表
のチ ェ ック)
浜
六 郎
〒5 4 3 - 0 0 6 2 大 阪 市天王寺 区上汐 3 - 2 - 1 7 9 0 2
TEL 06-6771-6345
FAX 06-6771-6347
URL: httD://躙
.nD0 1lD.Org
e一mall gec007240n■ fty.com
オセル タ ミビル (タミフル)と 異常行動 との関連 に関す る調査 の解析方法に
ついての公開質問、な らびに、オセノ
ンタ ミビル (タミフル)と 異常行動 との関
去る2008年 2月 8日 に提出させて
連 に関す る調査結果 の訂 正に関す る要望を、
一
いただきま したが、 部誤植 があ りま したので、訂正をさせていただ き、改め
て訂正済み の公 開質問、な らびに、要望書 をお届け申 し上 げます。
廣 田班への公開質問 および要望書の正誤表
誤
公 開質 問
正
p3 質 問 2の 2行 日
JF服用 群
非処方群
p5表
1
表 1・
:1-2
豪員
要望書
p3 上 か ら3行 日
13 下 から8行 日
正
誤
非服用 群
非服用 郡
服 用群 ・
非処方群
り闘風用群
服用群 ・
その他、10代 を 10歳 代 と 改 めま した。
なお、質問状べの回答につ きま して も、 よろしくお願 い申 し上げます`
20
要望書
厚生労働大臣 舛 添 要 一 殿
2008年
6月 19日
NPO法 人医薬ビジランスセンター (薬のチ=ッ タ
代表
〒543-0062 大 阪市天王寺‐
区上汐 8‐2
TEL 06-6771-6345 FAX
mボ 1
UEL:htt,:′ 赫 師 .n●oiiゎ̀Ortt e‐
リン酸ォセルタミビ́ル (タミフル)と 突然死、異常1行
動後事故死、
応 (麟 、敗血難、精尿病、遅発蝶 神神経症状など)
らびに遅鮮饗め:反
との因果関係を鴨 に認めること
な等
要望事項
1
要
業理 由
‐
NPO:法
人鍼薬ビジテンスセンタ (薬のチ3Eッタ)で は、2005年2月以来、リン
黙焉や異常行動後事故死を1生じうることを
オセルタミビル (タミブ“ により1委
1酸
厚脚 の研究継、作業華などの検討結果にづいても問題点
お指ほ 厚生労働省 ζ
を指摘してまい0ま 崚た。
.
.2007年3月 線 日には因果関係の見直しを行うと厚生労働大臣自らが明言され、
その後、見直しのための頭森研究、安全対策嗣査会に基礎および臨床作業班が設置
きれ再検討が開摯さ:れ凛しれ :しかし、因黒関係の鼻直 しが始まつてから1年嶽二
が、厚生労働管では、いま常に因暴関係について 「
否定しえないJと
まし.た
経過:し
の機 すら:き
れていませ娩
″たが、目秦品のリスク普曇奎性に関すを国際医学諸て
こ―
職的r■
輝Ⅲ lJOltm4of
i蜘
36に、当センタ■痙襲疑
in M劇鮨1織20番 ￨￠
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機案が犠戴寺れ達 した。
“鉾 …
その論文 (慕文)の 製剛増 を、日本需訳とともに、お送りいたします。医薬品の
リスクと安全性に関する国際国挙雑群に機 された内容をよく吟味いただければ、
国果関係が 「
否定しえ:ないJど ころか、極めて濃厚であることを認識 していただけ
るものと確信いたします。
この論文では、詳細.な
症例報告は 8人 ですが、脱稿後 2人の突然死 した成人の遺
族から相談を受け、合計 10人となりました。この 10人の遣族や家族はすべて副作
用機害救済制度に対 して遺榛午金や葬祭料、ぼ療費等の文給申請をしておられます
が、未だに実現 していません。
｀
また、これらの死亡された方々を含め、死亡数は合計 84人 (うち厚労省認定は
71人 )に のば りますが 、それ らの方 々の被書は救済され たので しょ うか。
21
・
薬害 C型 肝炎被害救済に関する立法措置に際 して、2008年 1月 、福田康夫総理
が 「
薬害再発防止に最善かつ最大の努力を行 う」
、舛添要―厚生労働大臣が 「
三度
と薬害を起こさない行政の舵取 りをしっか り行 いたい」 と述べ られ、 「
薬害肝炎事
件の検証及び再発b■Lの ための医薬品行政のあり方検討委員会Jが行われています。
「
二度と薬害を起 こさない行政」は、だれ もが望むところですが、タミラルlこ
ょ
る被害にういて因果関係を認識 して被害を救済するかどうかは、『
三度と薬害を起
こさない行政の舵取 り」の試金石であると考えます。
ぃ くら行政の形を変 え、人員を整えても、タミフノ
ンにょる害の因果関係を認め早
期救済ができなければ、今後も薬害は続発することでしょう。
「
三度 と薬害 を起 こさない行政Jは 、タミフル と突然死、異常行動との因果関係
を認めるところか ら始まると存 じます。何卒、ご賢察のほど、よろしくお願 い申 し
上げます。
なお、以下についても、考慮くださるようお願いいたします。
1.厚
労省の研究班、因果関係見直しのため提出された資料、製薬企業 (中外製
薬、ロシ三社)に よる資料についても、NPO法 人医薬 ビジフシスセンタ‐ (薬
のチェック)で は、そのつ ど、その意味を考察 し問題点を指摘 し、タミフル
による突然死や異常行動後事故死との因果関係をbし ろ積極的に示唆する
ものばかりであることを指摘 してまいりました。
2。 た とえば、本件を検討 された最終の安全対策調査会において公表された 1万
人規模の疫学調査では、異常行動の発症はタミタル非処方群 に比してタミフ
ル処方群に有意に高率 (10歳 未満 も全年齢で も)に 認 められたにもかかわ
らず、一次予備解析結果では逆転 した結果 (タミフル群が非タミアル群より
有意に異常行動が少ない)と なっていま した。これは重大な誤分類のためで
あることも指摘 し、再解析を要望 したところです。 ,
3。 ま た、7日 齢 の幼若 ラットを用いた毒性試験で多数のラットが死亡したこと
が うかがえるに もかかわ らず、何匹に用いて何匹が死亡したのか、つま り、
分母も分子も不明のデータを用いて安全対策調査会では 「
問題な し」との結
論を出 しておられます`
ころが、その後疫学調査については一次予備解析以降、何ら新たな解析が
公表されていませんし、毒性試験のデータ開示を求めても、開示が実現 して
いません。問題 のないデ‐夕ならどうして開示を拒否するのでしょうか。
追カロ
分析や(新 たな毒性試験データな しでも因果関係の指摘は十分可能で
すが、適切な追カロ
分析と新たな毒性試験デァタが開示されたら、因果関係は
より確実なものになる、と確信 いたします。
ぜひ速やかに、適切な追加分析と新たな毒性試験データの開示を求めます。
4, と
22
36
Iitemational JOumal of Risk&Safety in Medicine 20 o008)多
DO1 10.3233/JRS‐ 2008‐0431
ros Press
.
Fatal ncuropsyChiatric adverse reactlons
tO oseltaHhvir:Case series and overview
of causal relatiOnships
Rokuro Hamaキ
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Chatrperson:The Japanese lnSdtute of Phal.1lacovigilance,a non‐
bulletin)。
pront ottaniZationo EditoE Kusuri‐ ■o―Check(a drug
6479/08/S17.0002008-10S Press and the authors.AH dghts reserved
0924‐
23
R- Hannl Fanl neuropsychiatric adverse neactiottsto oseltamivir
1群
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点 rttTttW言
驚 詈整憲響lLTIWhiⅧ
畷
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e s d d n t t f r O m a b n o r r n d b eHhraevni oaunrdi na dodledsecrecn懸
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Lminu,which
Late onset neuropsychiattc symptoms after taking a ttH dosc of「
to the central deprettant acdon ofoseltamivi■
inu.
w e o b s e r v e d i n o n e c a s e , m a y b e r e l a t t t o t h e i n H b i t t o n o f h u m a n n e u r a F nvien imdeatsaeb Oblyi tOeC Bo,faTna mⅢ
KeywOrds:■ minu,oseitamivir,adverse drug reaction,sudden dcath,inttuenZat animal toxicity,feVer.delidum,organ damage,
encephalopathy
Abbreviatiolls
OCB:
NAP:
MHLW:
PMDA:
ir carboxylate,
OSeitam市
New drug approval package,
`
Ministry of Hcalth Labour and Welfare,
P h a r m a c e u d c a l s a n d M “ i C a l D e V i " S A ng Cёy .
1.Introduction
i
ass∝iated
me and/or influenza‐
ch as Reye'ssyndЮ
Fal infection,sЧ
Acutencф hJOpathy following宙
O■
enc“nOt
expe五
ly in Japan but
en∝phdOpathンhas been one Of the mttOr public hedth problems
the
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饉cuons
reo
AtteF the publication bf warnings against On
andコ
also in the US[8,691 andし
elSewぃ
Sittilarly9 resttctions
me disappeared in the US 19]。
use of salicylates in y6ung children,Reye's syndЮ
innammatory dttgs(NSADs)as antipyrets i,JaPan in 2000 1ed to
steroidal and―
on the use of non‐
a dmrnttiёdecrease in case mol●lity of Reye's syhdrome and/Or Of en∝phditis/en∝phalopathy ater
゛iral infection[37].
｀
H o w e v e ■f u r t h e r c a s e s o f s d d d e n d e a t h a s s , c i a t e d w i t h i n l u e n z a l i p r e v i o u s l y h e a
略議躙
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of oseltamivl carboxylate(OCl)as the cause of sudden death[33,341,cight familles con
they adve
had
ir childFen'S deaths or the seriOus
Opinion on theⅢcauseげ
an ex"■
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鶏露FeTryザ
麗lTttL庶
1盤1∬
ne present paper will deSClbe nVe dcaths and three life―threatelingぃ es of neuFOpsycliattC ad_
verse reactions inv01vittg Taminuo The mechanism of such adverse reactions to Tamiflu and the cauSal
relationship win be discuSSed.
2。Mat∝ ials and methods
Ater thc Presentation pf the above matelJ at the scientinc meeting ih 2005
ir inedical chaA,
penod up to tte end,of Augus1 2007,the Families of ive additional cases made thё
Or prescription certincates,vailable to me foF inVeStigation.
autopsy recoFs a,α
Ianalyzedeightcasesinallin which the necessary documents wereavailableforSヽ
again taken from the families。
HiStO壷es weFe
24
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駒a ″グッJ r
7
c adverse events associated with Tamittu and
1n order to exalnine the full spectrutt of neuropsychiat五
to discuss the causal relationship,case rcPortS and data on adverse events Or reaction
s.Infomation
of perso,al eXperiences wOre COuected from a wide range
ofsOurcёwas derived vanous
aponica Centra Revuo
to our centeL ly searches using PubMed,f`」
from direct phone calis mails
and e―
'(a Database of Japanese
r.edた
aljoumals),the
Websites of the Fapanesc Ministw
Medicinが
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c
a
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and Medical Devices Agency K
Labour and l醜
the US Food and prug Administratio,(FDA)and vattOus other intemet sources.
Data on animal toxicity and clinical triai nndings were based on the studies cited in the`lNeW dmg
and
approval Pack,ge''(NAtt issued fOr Taminu capsules(usOd bOth for treatment and for prevention〉
for Taminu dry Syrup(in」apanesc)[13-15].
The mechanisln ofadverse reactions to TaFninu and the causal relati9nship will be discussed,focusin
on the following points:
9fttVerse reactions to Taminu in human suttectS,
(1)the pЮnie
'S tO対
(2)the dFu彗 City pronle in animals,
1
(3)the simila爵ty ofthe symptoms and indings in animalS and in humans,
“)the neuropsychiatric symptoms and forms ofdyscontЮ l expenenced with other CNS suppFeSSants,
d encephalopathゝ
( 5 ) d i r e r e n c e s b e t wn∝ R e y e ' s s y n d r o m e a n d i i n u e n z a _iaastse∝
i
induこing dmgs,
(6)caseS Of nOn‐Tamillu related sudde,death and Seizure‐
(7)fever deliHum and Tamini deliHum,
(8)brain/1ung oedema and hypo対 ヽ
(9)Sequels and appearan∝ of delayed neuronal cell damage following cardiac arrest,‐
mihidase)by OCB,
(lo)delayed adverse reactions and inhibitio1 0f human sialidasc(neu“
o s e il rt a am n市d o c B l e v e l s ,
( 1 1 ) l i m i t a t i o n s o f p o s t m 6 1 tmeemn tmse aosfu お
(12)methOd,Ofassessment for adverse reactionS,
‐
(13)what thiS paper adaS to carliOr reports,
( 1 4 ) p o s s i b l e f u t t h e l s t u d y r e q u i F1e1d1 lt Oc aCuos,a■l i t y a n d f o r o t h e r r e a s o n s .
r cros,s∝ dOnal
F o r t h e s t a t i , t i c a l a n a l y s i s E p i l n f o ( v e r S 1 0 3五- 3 - 2 ) w a s u S e d f O r 9 李 e c O n t r o l l e d s t u d y ё
alySiS Of the death rate
se tuas_eadn“
s t u d i e s . n c l a t eisotn voeFぉS t a t D i r e c t wra口
)s)uSing infected anittals。
testing of non,steroidal a,ti=innammatory drugs(NSAⅡ
2r:G"`″
ρ。んs
o∝
,ight Cases are summ江ized in Table l.Seven were sudden onset cases in which the eventsumd
s ∞n a f t e r t h e n r s t o r s e c o n d d o s e O f T a m i n u , w h i l e o n e w a s a d e l a y e d o n s eats en eiunr o p
which the adverse events Occurred ater the end of a full course OfTaminu and cOntinued for some two
wecks.
sui9idal
non― abnorlnal
Of the seven sudden onsets,two
caSёwere accidental deaths,probably ater
beh軍lout three cTeS Were sudden deaths dunng sleep,and the other two were lifeLthme
ュ
al behaviour9 cyanosis,and sOizure,andanother
one withoutany ttuds ateroccurence ofabnoHニ
・
sequeis ater cyanosis and seizure。
ttrra4ga b″
′
2.2.rwa c磁 餐 ″ι
麟ソわ“″滋
″ α♭ποJttη
accli■
′
鳴″dec滋
l l b O y h a d a " d y " m p e r a t u r e 3 8 C: (0 1°0 0 , 4 D o h m e e v e n i n g o n F e b r4u籠
詢
C a s e l . A 1 4 ‐y c a ro―
C(102.2D,accOmpanied by other au symptOms and was diaglosed as inauenza
2005。It rose to 39.0°
25
′
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″ 雷ガ′
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羅 z/乃 滋ι″`“Юpttcttα′
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Influenza
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Signsand
symptoms
Oseltamivir
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1
14
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37.5
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Death
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A
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17
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A
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Sudden
ca“liopulmonary
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(10 min)
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A
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Death
Brain oedema
and Fnarked lung
oedema witlЮ ut
innanll■戯tion
B
39
150 mg x l Death`udng deep
Dilated heatt and
lung oedema
without sign of
innammatiOn and
ibroまs
６
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14
A
0/10
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15
75 mg x l
ノkg x l
2■
l.,ethargyat d 5,
abnormal
m g x h i . d .behaviour/delirium
on day6,
days,and
on
hallucination
mg l day9
thethird day and
neuropsychiatric
symptomsfor
sonretwo weeks
after{rc endof
theT.bmiflucourse.
75 mg
M
i
75
4
75
Abnormal behaviour.
dyspnoea,cyanosis,
seizureand weak
breathing
Flaccidextremitiqs,
loss ofconsciousness,
ryanosis and seieure
day.
Recovered
without sequels
Marked
mental and
physical
retardation
followed by
gradual
development
Recovered
without
sequels
37.5
,
(nOt high)
Nomal
* Influenzaor adverseeffect of influenzavaccine(Occuning 6 daysafter inoculation).** Body temperaturearoundthe time of
theevent(degreescentigrade).
26
盤驚 Ⅲ掛 榊 纂 鮒 欄 :鸞 i
.『
織 rt児
購 1事露
金
6seltamiViri equivalent to 98:5 mg ofOP),h9Watc
u t e s i a t e t h i s m o t h e r O tc o iu nl dd ■h i m t h e r e
sisteL and wentto bed in his room.HoWevet abOut30 mi五
慧 脳 lぜ
職 鶴l織:尋I搬篤
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朧勝
鰤 :盤 恵鑑 箇 露
found thatthe boy Was her son.
ボ欄 i鰍 鼎 驀
except for his head anc he(
was seVeFely damagedっ
having consumed alcohol.
tord∝
C orlo2.2 D consulted his family
case 2.A17‐yca卜old high school bOy With high feVer(39.0°
h amantadine(50 1ng boi.d.),though rapid llu
)3.5 D and again corlsulted the docto
驚
m Jma w覇
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b…
詭
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蹴 1器躊驚 欝墓
諾躍 亜∬ 鵠服
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漱
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躍 塩露 亀 驚 酬 :ぶ
nine hours after takihg the last d6se of amantadinc
alcoh01.
だ慇 sル
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2.3.動″″Cおω″ε
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::器 箇 l留
織鳥∴凛胤 凛盤 籠」
ve as detemined l
■
2005.He wtt influenza A pOs面
嶽辮 柵 樹
ha・J・rhe and he fen asI“
p ten minutes ater tak
the medicines,he woke up crying and'compldm
lnother took hirn in her arms to con,Ole him.It tol
' fじ
1l asleep again,SOme tWO hours and 20 1ninutes
after the treatment hiS mOther noticed that he turnc
hiin.and found hiln naccid and not breathingo Sh
薇雨 鵬 略
鉾℃ θ・2)艶
略
諏い
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壼 器 1:繁麟 鬼窯 lⅧ :籠 留
淵 =盤
調
;S程:鵡 ∬ i露 淵 :
薇gtty d獣 織 糊 庶 illT湾
Is AST/ALTrLDH/CK LdsWe“
)m cardiopuimonary arest.
death WhiCh was found to be duc to hypoxic Organ failure resulung魚
was nO Sign of his having taken alCOhol.
27
10
R.「
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C 伽 だεめ e r s g ″αc r " だ " ο 5 ` ι
a t t z / F a r a″
ι` “ЮF S ツ
kg had generally
been
in ttё
A boy aged 3 yett and 3 months and weighihg
13も
Case 4。
“ health
n heWhё
developed a body tempera
itiS Without asthma
m atopic
though he suffered
fЮ dellll●
mber
27thf
toron
De∝
C(101.3 D thathas persisted for several hours he was
taken
to the
38.5°
linic his temperature was found
c(103.3
to be
D and
39.6°
rapid testi,g led to
2002.Attheこ
oFinttuenza A.He was treated with aminophyllin(50 mg)in 200 mlel"trolyte solution an
l ml勢げ day)
∝zing brOnchitis.Taminu 55 mg“ 。
for a mild wい
ofprocattrol with s"mm Cromoglycaじ
and other drugs(inCluding antihistamines arld mucolytics)were prescribed for him.After coming back
home at around 14:00,he took only one dose of Tamiflu(27.5 mg)of the variouS drugs prescribed and
woke up after onc hourand then siept again while watching a vide0 0n
fell asleep shortly erwards.He
a■
O ther remained in the room,checking him on occaslon:after some ng
time,b
TV Atthis timc his●
ftside,she switched orthe videO.At around 16:(X)his lllother
he was asleep sincc he waslying on his lё
found that he"as lying face down;he now had rhinorhea and wlS apparently not breathing.
I He wastake,by ambulance to a hospital emergettcy uhit where he alTived at 16:34r He Was
and mted with cardiac massage immediately on arival,and was treated with three intravenous
venOus dose,Of l mg adrenalinO.Resuscitated nevertheless fa
l mg adFenaline dⅢeleven int“
of O。
and he was pronounced dead at 17:15。
sc6pic indings∞
mpHsed轟 oderate
A∝ ording to the autopSy rePort required by law,the mttOrmacЮ
lung congestion with marked pulm9nary oedema,mild cOngestion of the splett and of the rena
no
The brain'was markedly congested and SW011en(Wt.1331 9 espeCially in the pons andbui
medu11■
brath hemiati6n was obServed。
Histological examinatiol shOWed t,at the lung tissuegested
was slightly
with some
c6■
macЮ
phttic
ltrated
with
lymphOcytes
and n
hid
muCOSa
was
slightly
swollen
and
in■
hilnti6ni while the bro¨
recompatiblewith bronchi,S
wё
trophils.There were no sig,s Ofpneumonia a,d thCndings
hiStological■
ms infection and lung congestion after sudden cardiac aresto A
due tO typical innuenza宙
erved ih the heart and other Organs
re ob●
lsion was■
ot the cause of his death.NO patticular flndingS
wё
1舅
漁計
= ∬凛i馴霊淵 肥 ∬
躍ll露鞘単謝Ⅷ露躍:翼
specinc signs of dit―
Most of thO astroglial ibers were segmented on GFAP stai,ing,a typical but non―
b arrier of unknown cause.
brain―
organization ofthe blood―
9 mmo照 )at 16:52 thOugh
_His gilむ
9興 口01■
196 mg/dl(10。
0平 level was、
g/dl(25。
)at 16:41 and 466面
i d i n c r e a s e i n t h e g l u c o s e t v e l bm ya y V eb re y i hn id gu hⅢ d o s e s
h e h a d n 6 d i a b e t e su s m. eR la lp れ
consump‐
uch as wett used for resuscitationo There was iohol
sign
OFal∞
adrenalinc(11.3 mg in tOtal)ζ
tion.
February
u4ike symptoms ol the eveningヴ
dthy mall developed■
Lles:A39-year-01d p"viously“
4°
C 37「
when he consulted his family physi c i a n a t a h
25t h 2 0 0 5H。
i s b O dy temperature was
:罵朧 艦
1朧 朧 1ぜ
鷺 :1鵬島
潔器孟酬 出 1秘
露
d Taminu(tw0 75 mg capSules hi.d.),cefCapene pivox
otirer a couple of hous.Hc waspresc五
the五“
ne(1∞ mgt.i.d。
dc(100 mgt.i.d。
),ambrOX01 hydrochloride anc throat 10Zenge
hydroch10五
),napЮxё
10 minu"sI組 、“aЮund 10:∞p.m。
,he went
Retuming home,he took One dose of each medication。
to bedo Next moming his l■other found he was lying face.upwards with open mOuth and Open eyes but
leaningia little to his let,and apparently nOt breathing.His mother called an ambulance,but when it
whe
a r i v e d t h e c r e w i n f o l l l l e d h i s m o t h e r " a t h e bwoadsy dteoa dl haen dh otSopoikt atlh ё
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だαεあ パ "Os`JFanjν
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H
ol.Mttormed
Aut6,sy Was conllined by a specialist in forensic mcdicine at the university
topsyand histo19gywereas follows:dilated and heavy healt(48g)withOuti
andingS Ofthe轟
tlon or nbrosis,pulmonary oecema withOut pneumonia,massive amounts of sputum in th
ofa pinkish or broWnish m,couS in the ttac"a and laryn
led inttucna Bo Examination of the unne with triage testing proved negative for
rev(盟
ved negative.The time
hypno麟 Os,marliuana and tttidepressants.Troponin tsting in the urine alSO pЮ
口he cause
of death Was eStimated at around l100 am.,i.eo about threc hours after taking the medicines。
Ofdeath Was diagnosed as acute left heart failure due to dilated cardiomyopathy.
befOre developing inluena除´had■O trouble
man had been endrely healthシ
It is notable thtts t踵
dりHng Oraれ rthe infusion of9efpirome in 500 ml ofauid over acouple OfhOutt and he had shown
1ling asleep.
signs or symp,ms ofheaFt failure before taking one dose ofeach mediCationjust before●
It can thdrefore be assumed that his heart failure and lung oedema setih aFterhe had taken th
There wパ no sign of his having consu,ed alcohol.
λο
r"Jιわ″s“″ιお
滋に磁銀 ′
2.4動 οJ権‐
電 6“ω wJ′
39.0° D and other ii symptomsiwas
.Case 6.A14‐yettOld bOy wilh a bOdy temperature ofC(102.2
Om inauenza 4'by rapid tesing tt a clinic near
diagnosed asng■
sure五
sited on 31st December 2005.Hc vomited about one hour after taking the flst
‖s family had宙
l:00 am.His father then took him back tO the f
o f T a m i n u ( O n e 7 5 m g c a paSti ll→
n as the boy amved home,he took a
ng at abOut 20:00.As s∞
invOlved sOme 8 hours of driving,ari宙
he developed a headache and looked 固
agi祖
er the s∝
ond doseち
second Taminu capsule.one hOur a■
't
breatnel',`ヽ
ミ Wau"and sOmething else that made no sense.
し1■
sayingと
attc b∝
cyanotic and then he suddenly tu
His father"ld him tight to cam him but his face
lde,hiS eyes tumed upwards,his ext,mitieS became naccid and he lost conSC10uSness.B
andveけ
his father was very
an ambulancc arived he had begun to breathe weaklyp
again but
C(99.5 D but
the
body
tempenture
wasi37.5°
.In the
ambulancこ
that the b"athing might fail
agai■
Ct (0 9 80 .6 l。 D a R e r
8aDi,Ⅲ
f a l l i n g o n c e m o r e7 °
a f t e r a d m i s s i o n t o h o s p i t a l ti0t 3r8oC.s(8e1°0a1g・
は ing paFaCetamOL Sevenholrs afterhe had taken the second d61o ofTaminu he again beca
s h b u t i n g a n d W i t t e V i d e n t d y s p n e a a n d h i s e y e s w c r ee ra eg Ca 9i Vn e dt u Cm Oe md p lu ep tw ea
encephalo3「
In cEG)showOd,O eViden∝
u.His elo9trO―
15 hours after takingond
thedose
s∝ ofTaml■
europsychiatric響
of■
oF en∝
的 .He nOW had no ttvet there was no recurrence
phttitiyencephaloμ
hol
ofadmis01on.nere
was nO sign ofJ∞
respiratoly disoFdeS and he was discharged on the
third d″
cOnsumptibn at any ttme`
Old gid WhO Was bom 9n Varch 12th 2002 weighed 3324 g at birt
Case 7.A10-month―
su,ported by the 6th to 7th
m p l i c a t i o n s . S h e g r e w∞dsdt esahd iuln光
n o b hi i■n g ∞
le laten
She
crawling backward for the arsttime in the 9th month and also began crawling forward
a li■
'').
'and`Ъ
ba‐
l力
a‐
ma‐ma―mば
dttld stand supported and was making early attempts to walk and talk(“
her
n anl eat with it when heF mOther put some food on it.She with
dSO play“
She could hold a sp∞
up on December 26th 2002 her height was 71.2 cm and body w
toy telephone.At a puttne check―
development was inili
suggest that her physical,∞
was 9.O kg.AH these fac“
gnitir and ttotional
ё
nornlal.
ヽon 16th Janlay 2003,she was ino9ulated with inauenza HI vaccine 11■
O。1.In the evening on that
C(101・5D,she had a running nose and productive cough;
e to 38.″
day・her body temperature sЮ
29
R. Hatta / Fanl ruurcpsychiatric adverse reactiortsto oseltarnivir
12
2 Do Her
c(100・
her temperature thereafter fell until January 19th after which it rose again
to 37.9°
mothertook herto a d。
i Rn aたp i d t e s t l n g f oure nizna■A a n d B w a s n t t a t i v e a n d t h e d o c t o r p r e s
chlorpheniramine rnaleate,tu16buterol,carbocysteine,tip,pidinC hibenzOate,pranoprofen and,para
d―
etainol suppositones,Her mOther gave her ali these drugs except pranoprofe,and paracetamol only on
ry 22nd however her body
l ln upaЮ
t h e ■r s t d a y ( J a n u a r y 2 0 t h ) s i n c e h e r b O d y t e m p e r am tp ut rl eンO fn e」a
e d w i : h h e r t O t h;eh e9r1tienmた
p e r a t u r e w a s n o w 3C8 . 6 °
t e m p e r a t u r e r o s e a g a i n a n d h e rr emtoutrhnげ
( 1 0 1 . 5 D a n d a d O C t O r ■a g n O S e d h a u e n z a ぬ
bed Tamttu 18 mg
9ugh Wittout specinc tesdns hepreSC五
en an initial dose at 15:30.T"mpthet who Was catting the gin on her bac
hi・
￨.Sho WaS g市
16:20.The mothertried to let her sit atthis time butshe could not s
something abnormal∼
She fell doWn with naccid extremities and lost conlciousness with cyanotic lips and f
tOrthe
sawd∝
her she exhibited sdzures
clonた and
took her to the 91iniC again at io45,and when
eased within
was unConscious.sle waS treated with a 4 ng suppository ofdiazepaln,and
the s
some 10 minutes.Her consciousness apparendy recoveFed after ohe hour and three quarters(18:30)and
ニ
al indings when she leFt the clinic.The mother recalled that her body
ュ
the doctor recorded no abno.ニ
C(lol.5 Do She did nOttake anotherTaminu.
“mperature was ieSs than 38.6°
symptoms disappeared except on 25th when h
Her temperature fell and olher COTmOnlike
9old―
body“ ,perature was 31.9°
c(102.O D withOuttaking any medicines.
:
ot
crawi
as
she
used
to do before the event
On January 26th,her mother noticed thtt she did■
22nd.ne mOvementofler upperOxtremities was not much arected butshecrawled dragging heFbOth
legs.Shこ ¨ uld nO longer stand SuppOrted:shO did not put down h9riegs and did not自 り tO St醸 o HcF
that
nonilal men餞 J and physical condidon WhiCh was.acutely impaired atthc time ofthe event has,1,∝
ths old.she becarne able t
t i h e c e a s e d i t o d e v e l o p s a t i s f a c t o r i l y . W l l e n S h e, awnads ttwwoo myOen暉
ttc age of
standbygraspingsomethingoAttteageoltWOand.a hJfshe coutt wttk one ortw9 By
St'S・
蕉轟
翼 抒畷撚
d ttCodd"J卜o■pT'aЁ ecザ
uPuTI:''“
す
l山
1満 諜 1撻露
nuary
FoHowing the aCute events
9f■22id the,lild becalne very pasSve and ceTed tO S
er she essentidly lost t
er"9。nd years btthdtt but therea■
spoke a Httlo For period
a sho■before卜
'and`っ
'
uapuが
ability to speak until She was threc and hJfycars 611.She ,y,byヴ
Can n9w say:`papa"“
。
ot can■
pronou"e mamつ
i
CthiS Inearls mama She
It by
washesel■
n9t untilShe was
Afterthe acute event she stopped ttying to gasp a spoon and to cat
3∬興:」 ∬ 驚蝋 l出譜 :轟
t
ndtxcetemdepett
Ц
品
蹴
9鳳
猟
叢
;業
r
her
daiv
he is
almost
entirely dependent on aCti
oth
eat norgo up and loWn the
steps
doneギ
at home and in the Sociё
り。
∝
imtting
m,perfomed in Ap亘
MagnaiC resOn讚
12006,showedvery slittht attOphy in ght
the五
spike was
ure was
suspected.Nos,izure‐
hippOCamPuS,and poor devel,pment in the bilateral syIVian
isξ
observed but basal waveS WeFe nOt COmpletely nOFmal by the EEG taken in ApH1 2006。
2 . 5 。 A J a た ο暦 ` ′c a S ` ″ 滅 ι″′“Юp t t C ″ ″ r i c w t t r a m J a s r l i n g / a r t t ο
膨 `お
C was diagnosed as
Case 8。A15■ ,“ 卜dd ju面Or high SCh001 boy with a bウ “mperature of 39.2°
family physician.Taminu 75 mg hibdo was commenced on the
inuenza B by a rapid tetting by hも
her drugs to relieve the
and various●
evening on Febralary 8th together with paracetamo1 400Ldo
mgじ
C on 10th,but he
next day aFld abOut 37.0°
symptoms of nu.軍iS bOdy temperature Fell to about C38.0°
30
ピ
ramッfr
sι
5ゎ ο
εtttなど″aCrla“
αノFattf “
a′
R農た"π
ηP,幽 `“
13
t go tO SChool.On 12th his bOdy temperature was within the iollllal range but he Was
could nё
throughout the dayt
After he t00k the lttt dose of Tamiau on 13th(6th day since cOmrneFICerFlent Of TaFninu),he wentto
school Where he stt erect予
ith hiS iegS fOlded under a.panese
him σ sitting sty19)on the desk and b
駐 濯席:剛嵐 鵬 [響驀 辮 蹴 yl
T輩∬LttilttЪ
躙 T蹴 鏃 鵬 編 鱚
』
醐leⅥ 灘 鷲 品
MRI,EEC etco Were noHllal.Serum amttonium
ニ
ality of behaviOur was apparent and b
Other abnollュ
ts On my ttask"which led the sttf to S
here are ins∝
,he∞mmented`¶
before admissio五
lonキ
sual hallucin江
was expenenCing宙
,。 filittum
On admiSSiOn,Signs and symptoms,haracterist漱
werervedi
obSとhe tried to p
Th素 ぉ 五ot a hosが 餞l thiS｀
a nuぉ ingゃ
me fOr
朧 蔦∬∬I議=風鷲罵
1恩
射
m燃 1鮪
品篤‐
venous lines Out or attempttd to go hOrne shoulng“
ok'im baCk tO tl
On February 19th,hiゞ
parents●
淵
撮捕撚 n‐搬 鮮淵輔鸞竿
報
を
懺
董
聾棚
ates onhis mobile phone.He wtt Very mu
s cltts面
he“ came fully nomal and
er thお
lfrecJI Whtt he had done.A■
ashふ ed wihths,butcodd not hmsё
ment of Taminu,16 days dnce th
ted br 18 dayS after commen∝
eが,odc had lお
contrOned.The end“
initid fever fel tO n6mJ,14 days ater the onset 6f卜
bЩ
騰hⅣ
tharg立 響 dl,d″
S aFter beginnmg Of abnomal
・Hc.↓
hd b
。
ny 9.Mtth ugh
Btt Ld“
aduatiOf 甲
as reluctanttO attendl凛
theまschool'ξ
he redi響thtt he had Passed
lon for high"hOdi tt March 7th.On∝
おtake an entrancc examin江
&aminatiOn,he gradually regained his usual cheefuiness.
events.
There Was no Sign ofdcohol consumptionlulng theCOuse OftheSじ
3。Dお cuss10n
_
ir which iS absorbed
iated il the GI tract tO fOrm oseltam市
Osdtam市 ir phOSphate is casily diss∝
S中
続けhydЮ
“
田
d由じ
eg正
し
hmぬ
猟夏棚鳳鶏
』
驚∬=鍬 轟鵠 認
服 蹴 議 直3 4 到 . ∝ B お a p ¨ 正 " m i “ “H Ы Юr 9 H ト
ょ漱
搬
mi胤
隠
露淵
irlack and宙ral
nuenza A and B virus netraminidase[13-151,while oseltam市 iF phOsphate and oSeltam市
he absolute bioavallability of OCB is 79.0%(SD ll.6%)[13-15]`
acti宙ty.■
31
14
R.肋
3.Io Pttμ `グ
滋 2 / F a r a J ″“Юp 増 ‐
測 ソιお θ t t c r i a ″s " 瑯
漁
O ぉr a αθ′
閉 J″
rac α
′
″ r s ` r e a cJ′
滋 J カカ″滋 π
.sぬ
け θc な
=一
:「
一
(1)Low body temperature.
One of the most prominent adverse reactionS(AR)to oseltamivl observed in humans iS low body
temperature.A∝ ordmg to the Chugtt Pharm Co.(Chugai),136 cases ofreduced body tempetture cases
u
y b uy n」e 2 0 0 5 . I t i s p o i n t e d o u t h ltohwe bloidtyr atttumrpee rtaht滋
w e r e r e p o t t e d∞m
t op a tn “
ir ano the COmplication is not limited to Ohildren;that
may be related to oseltam市
body temperature were also observed[85].Chugal agrees that the reduction in body t
of the adverse reactions to oseltamivir which may inhibit the body temperature reg
brain[16].
1
/
Reduction in body temperature by inhibition of this regulating center undoubtedly meall
brain barler(BBB)ahd enters the五n■ol
b平 only of babies younger
i r readily passeS the blood―
eltamiサ
alcOhol
when they
than ohe year old but dS0 0f61der children and even aduns Sumed
who haVe
nOt C9■
us discases。
are infected with influenza or other acute infectiё
1
al behaviour.de■Fiunl and hallucination.
.ニ
ュ
ニ
(2)Sudden Onset psychiat五 c disorders including abn。
ニ
ュ
al bchaviour and occurence of
Cases l and 2 are the typical case,shOWing a sudden Onset of abnoニ ュ
ouF aS a resuit of halluc
a c c i d e n t s , M H L W l r e p o r t e d t h e C a s e o f a t e e n a g e g i r i w嵐il t hb e ah ba nv oi 品
t i o n [ 6 2 1 : a s s 0 0 h a s h e r b o d y t e m p e r a t u r e f e l l , s h O r a or tl h et rO st th oe p" pi en dd O hw e rb u ft r
h e w i n d o w , t h u s p r e v e n t i n g ` a n a c c i d , n t M H L W w a m e d o f tnhOem aplo s s i b
j u m p i n g f r otⅢ
lonS by
澪ived 69 pports of halluCin年
Chugai had=▼
bchivbur by publishing this case il 4162]。
June 2∝
June 2005[161,thOugh onl,10caSesOfhalluCinationand8oFabnomalbehaviourhadbeenreportedas
“ r my presenta―
u p5 [t7O7 ]M.aA“
密 V e r S e F e a C t i o t t s t O T a m i n u O n t h e J t t a n e s c P M D A w e b s i the2 ∞
ュ
ニ
al behaviouF
ember 2005,35 further incidents of abnoュ ニ
tiOn 6f thiS iSsuc at a scientinc meeting in Noヤ
were rep9rted in three mottthS betw"n January,nd March 2006[77]. .
:
´
2∞
1:when
marketing
of
os,ltamiVir
started in Japa
The Japanesc MHLW has announced thatsin“
f adveお
e,aCtiOn,163F41.Of thesO,5671"re
and up,May 31tt 2007 it had received 1377 repolS°
serious neuFOpsychiatric ttseS,includhgatleas121l showitabnOmalbehav
te,れ
じ
n°
i躍
°
frlTTttF'
lザIWe“ 1賦
翼 鳶犠拙rnorFnl“
ち
蕊
ぶ
諭
籍
鷲野1驚
ぶ
駅s are
DA 127]holdS FepO由 On 103 neuЮ
Psychiatric cases(95 cases of these including 3 death c〔
mm Japan)。
75 patiei“
(73%)OxpeHenced neuЮ
psychinic sympmmsEtter One Or twO doses ofTam‐
e l t缶
a m(市
■= 5 8 ) a r e a S f O l l o w s i
鷺 饉m e s o f o n s e t o f s y m p t o m S f r O m t h e d ao dn m io nf i so ts れ
1lu.¶
ie19ed Symp‐
2.5h=8(14%).38 Patients c66%)exp∝
5h=12(21%),2■
Q5h=12(21%).1-1・
t h i n s O m ue r s6 “a t t o r
t o m s w i t h i n l e s s t h a n f o u r h o u r s , a n d 5 4 p a t i eenntcse(d9 3t%h)eemx pwei五
the last dOSe of Taminu.on the other hand,a few patiOnts expenenced adverse―
tiOns Ⅲ r a fun
cOuse oFtreatment dose and after 12 h9urs or more.It should be noted thatthe
i l t h e o n s e t o f s y m p t o F n S i S V e r y s h o l t i n m o s t o f ・t h e c a s e
f T a m i n u ut五
∞ mmen∝ ment ё
コ降 MHLW task force reported on October 26th 2006 the results ofa survey analyzing 2846 children
Ling i,6rder"the investtgate causal relationship between
.
ニ
with nu in the Winter oF 2005r06,perfoニュ
ed tⅢ
e q u e n c y o fo am b4 ■b e h a v i o u r i n p a t i e n
o s e l t a m i v i r a n d a b n o r m a b e h a vciaOluCru[l6a3t1e■
.t h
e a t e d f o r e a c h p e d o d b y d i v i d i n g amdianyg ,i n｀
t F e a t e d w i t h T a m i n t a nndo tP aytai etnrむ
fo od r: t h e
a t e m ∞ n a n d n i g h t ) f O r s e v e n d a y S a n d e x a r n i t t i n g t h e c u m u l a t i v e f r e q u dO yn c py e ●
thes,t'O groups(H.9%Vs,10.6%:hazar
■concludedthatthere was nosignincantdittrenCebetwee■
instance,it
is neit
in this
stuむ
Fatib l.16,95%C10.90-1:49)。
■ ere arc h9w,Ver many limitations For
32
R . 鳳鰤 α/ ′≧確J ″ “, 中
Jr
ο∫
`JFe:ッ
麗む″ ソ̀ r s g t t c r r a"だ
15
control stlldy.Itis lnerely a companson of the Situation be
a randonlized controlled study nor a case―
a n d t t e r t a k i n g T a m i n I I t i s n o t k n o w n uw rh ri ec dh eO a∝r l ti he er ・m g e s t t o n o f T a m i l u O r t h e
within cach periOd of arstTamiflu intake for whole study penod.
aftemoon
ニ
al behaviour in thё
Howevet based on this study dattL ppportions of patients with abnollュ
( f r O t t n O o n t o 6 p).Omn。t t t a r s t d a y O f F e v e r c a n b e c a l c u l a t e d f o r p a d e n t s k n o w n t o
機 江 ent and
t r e a t e d w i t h T a m i n u c a s e s K t r e a t e d ) a n d t h O S e d e i n i t l y n o t t r e a t e d w i t h碑t h e d r u g (
treatment).
non―trcatment cases:pre/non―
dedby physicians,
accOrding to the inforrnatiOn pro宙
PrOpOFtiOnS ofchildren with abnorlnal behaviou■
were O.45%in pFe/nOn.treated cases and l.82%in treated cases.A∝ ording to the infomation prOvided
Teror orfじaF'was O.3876 vs.2.00%.The ngu,s
by familiCS,the prOportions ofchildren experiencing“
Httlucinaticn"weκO.055%vs.0.66%,for“Sudden ScreaminydeliHOus speec='Was o.60%vs.
for“
Hsks(and the relevant nndence
95%“ intervalS
2.35%alld fOr`Anger'10.55%vs,2.03%.Thus erelat市
67)
9。
57-91.30),3.89(1.56-9.62)and 3.69(1.40い
were 4.02(1.52-10,53),5.22(1.85-14,68),11.99(1・
e nrst
respectiVely.However9 th,sC high relative nsks weFe bnly tlearly observed
tnde,Cy"inCid,S W
v■
e ni,Sh 鈎
d a y o F f e v e r a n d w e r e n o t o b s e r v e d of nr do m d at yh e t os ∝t h e s e・
‐
vomiting Occut
FttI's analysis based on cases repotted from Japan[26]and
ヽt dtt ofthe treatment[141.
the■
only o轟
of a survey
7 the,魔t prleliminary resul“
W task force reported on ember
D∝ 25th 2∞
Tht―
analyzing 10,316 Children witl■
v in thO Winter of 2006/07[98]:In thiS report there are man
prescFibed
hisclassincatiOnsbfCases forexttmple,a patt oFcaseswith events were deleted
frOrnTami
38η95%
lded
very
low
odds
ratio(0。
miscJCulatbn
yた
bed
groЧ
p.Thお
presc」
group ttd added to non‐
3 3 8 - 0 . 4 3 2 , P < 0 . 0 0 0 1 ) 。H O W e v e ■ 9 o r r e c t o d d s r a t i o i s e s t i m a t e d a t l e a s t l . 3 7 ( 9 5 % C 1 1 .
CI O。
and ul r0 2.56(1■
甲 .61,P<0,0∞0∞1)[391.
―
(3)Sudden d`螂 th,hypo対 a.respiratory depression and lung oedema。
Of 71 deaths reported by MHLW [641,th9 number Of ihstances of`ヽ udden death"according to its
憮i露
∬
溜鳳ぶ搬 躍聯
″
輔
dassinCation、 lJo HOweve■ 年 cording to my analyds,h which Oases Ofleath f01lowing sutten Car_
練
聾 理群
'by MHLW htshou鳳
datedお 珈 組ピ
"dttittsuredmaphy鷹
籠 轟∝k dttough mり [
i
g
h
t
t
s
w
a
s
d
i
a
gnosed as h
6
r
n
a
n
i
n
h
e
r
ё
case a■
oedema
whee2ing or evidence of laryngc履
ical signs and Symptoms of anaphylaxis such tt urtiCaria・
told
the doctOr that her level of 9onsci
were recorlded on the case card.In addition,her
family″
fcapene pivoxil,leading
to"
,suddenly doclined just ater taking Taminu,paracetamol
and∝
sympto
r t h e M H L W p o i n t e d t o t h o p r e s e n cael osfi gannSy atnydp お
: H o w e v e r 9 n e i t h e r ttohre ndo∝
er
taking
iS,and diagnosed her as ttaphylactic shOck simply because she suddenly
of anaphyl黙
the rnedicines.
'
there Were nine 9ther suddOn deaths which the
In additiOn to the 71 deat,S repOrted 】
byιM闘
Ot recognize as adverse reactions[381.Ofthese nine cases four had dready been eco
iStt did■
.Nor were my prttent Case 3,
αcriaパ
the MHLW as adVerse`ν̀ れなbut were not included as adverse“
ortwo
cases reported only by phone incivded
a literature Case report by Rjli[29],an lntemet
repo■
t h e c a s e s t h a t M H L W h a s d i s c ltoes.e d t o ぬ
,of th江
the tota1 80 deaths on record,50 were sudden dea
overall lt WOuld seem
.sudden cardiopulmonaly arest(18 in those below 10 years old,32 in those
33
16
R. Hann/ Fatal neumpsychiatrk adve*e reactiafts to oseltatnivir
Spiratory 呻lも
weE suddenä th iith■
切苺 ё
」and 17 W,,
21 were sudden deaths duing 13
slcepっ
sudden caKliOpulmonary arrestsc
ng sleep and two(CaseS 6 and 7)were
Of the eight cases presented here,threc(CISes 3-5)died du重
babけ duc tO hypox餞 from reSが ratOry suppression。
cyanosis田 lseiZu,pЮ
VeV nearly fatal,with seveК
old bOy descHbd in the literature[29]died Within an hour while his parettts we
A3-ycar―
hin to a hospital by theircaraFterthey noticedHlal
hiSrespiration.
abno■
mails and
fromc‐
Attrthe news release of my presenta,On in November 2005,I received Pho"calis
a total of lnore than 50 people who had expenenced(either personally or in their famllies)adVese
dyspneL
old male
year―
reactions to Taminu.Amohg these.there Were two fatalities.One
was awi●
53‐
arest
whilestill
in
the
ambulance.The
other
was a 60
year‐
cyarlosis ana Subsequ9nt Cardiopllmonaッ
01d mole with dyspnea and cyanosis,who died in hospital after cardiopulm6nary resusci
Of the cight cases of my repo=,twO(CaSes 4 and 5)were autOpsied and both showed marked lung
oedema,changes that are frequently observed among dead rats after treatnlent with Tamiflu(oCCur
in One experihent in 9 0f 18 animals treated),pointing to sudden deaths frott hypOXia dle tO Ce
suppresslor1 01FeSpiration.
コhC following two cases whose case reports were disclosed on the MHLW website[631 are alSO:
impOmnt h consMenng the 9ontinuity of t"Spectmm coveHng respiratory
deaths due to Tanliflu.
iary malゎ
mati01
B 斜 0 2 6 2 1 5 ) w i t h h y d r O c e p h a l u s a n d a n A m o lCdh―
A two ycars old boy(MHLW―
shunt t00k oseltami,ir phOsphate 18 mg as Taminu dry Syttp nve times in
and a VP・
on day
4 his tempera
became unusually lethargiO oFL day 4 and Late
stopped
takinttthl
dng・
Attr
about
twenり
lo■ with facial
C and he sldde,ly SureHi cardiac arrest
p●
e35°
ⅢnutS
tO so口
C and lung
oedema
he"as resuscitated in an ambulancc.Al a hospital his body temperature
was 34。
eradequate
oxygenation.
rayX―
without pneumonia;the latter recovered
easily a■
was observed on chest
and after Epeated ilcidentS Ofcardiac arrest alid res
Brain oedema was hoWever also observed｀
ure.
m O n t o f T a m i n t p p b a b l y d u e t o h y p。
orxgiacr im uflatiilい
h e d i e d 8 5 d a y s a9f6t口
emre ntc,eご
ously healthy boy c―W―B05005388)took Taminu syrup for twO days.His age ap―
Another pre宙
T鳳 躍舞 躙 織 。
鷲
出
難 1椰 糠 欄
にsC he 灘
wa
exarrlination he develoPed pulmonary編
mttually Attrthu Fu山 りr incidences of cardiopulmonary arrest and FeSuSdtation with the Jd o
脚 驚轟 湖 鵠 育 猟
灘胤 闇 躍 ∬
麟脚事
nderd him bedridden al
b u t h e h a d s e q u e l s w hrieぬ
The mechanism oflung oedema is discussed belc】 ″.
m市ir(ioe.
s due to respiratory suppressiOn after
taking ose
bFsympto血
The specthm and contihtiり
sudden dcaths With Or without lung α
d́em■
Sudden aFFeStS With sequels and complete recovery)are
summttzed in Table 2.
c symptoms。
psychiat五
“)CaSes with multip10 neuЮ
口here are several cases exhibidng a varlety of cOmbinations of multiple neuropsychiatric symp
cinationst abnorrnd
∝cu面ng ater taking Taminu;marllfestations include low body temperature,hal“
suppressed res,iratiOn,cyanosis,dyspnea and subsequent seizure.
behaviout supp“Ssed activity・
盤
Among the cases reported by telephone ormJl
e―is that of a woman in her thitties who noted衝
C,she tried to call her family for help but could not and subSe
as her body,mperature fell to 34.1°
34
17
R. Harn / Fanl neuropsychintric adverse reactiottsto oselumivir
Table 2
__
.
′
u判e l s O r c o m p l e t e r e c o v e r y a f t e r
S p e c t r u m a n d C O n t i n u i t y o f s y m p t o m s d u c t o r e s p i r a t o F ys usdudpepnr edsesaitohn,―
oseltarnifir
l.Sudden death WithOut pulmoE
壷& :p亘orto
xic Pこ
death rnay have been too shOrtto a1low fordevelopment
of lung oedema).
2.Sudden death rnainly dunng sleep with pulmonary oedema tCaSes 4,5).
3.Sudden caπttOpulrnonary arrest fbr a substantial period;resuscitated buttransicntlung oedema ensued and Pati
several wecks OrFnOnths due to hypoxic muほ
organ failure(MHLW‐
B04026215).
4.Sudden cardiOlulmOnary arrest for a substantial pedod:resuscitadon foHowed by transient lung oedema with scquds
B05005388).
rende減 ng patient bedバdlen(MHLW‐
tTtte
剛W“by Sttuds∝
就響V町
ユ 織常ユ
篤轟
蹴鶏認3FT猥
::誠
Ъ
懲珊
躍翼鶴淵:盟
ness and Possible hypoxic Seizure;compicte recovery without seq
nsciouξ
6.At least onc episode of loss
of∞
).
and many similar casesin MHLW's repo應
?. Asthenia, dyspnea tndlor cyanosiswithout seizurefollowed by completerecovery(manycasesin MHLW's
:qtently lost consciousnesso After regalning consciousness,she could not rrlove and experienced visual
and auditOry hallucinations.
′s u g a y a r e p o r t e d a c a s e w i t h l o w b o d y t e m p e r a t u r e a n d c y[a8n6O]s.iAζ
mong the series of cases
Case 5 ettperienced deliriunl,severe dyspnea,cyanosis,suppressed iespi‐
reported inlthe pres,nt paper・
Ond
episode wi
C.HC expedenced
a s∝
ration and subsequent seizure.His body temperature
was 37.ゲ
ctte
the body
6 hous afterthe nstsOde・
eが In thヽ
江bn,dyspne4and slbsequent sdttu“
delinum,ag■
C aboit 100 1nin after taking paracetalnol.
fell to 36.7°
.A JapaleSe casc(caSe#5769078)repoFted by theFDA[261involVed a 15-year―
old male patienttreated
with oseltamivir 75 mg b.i.d.for influenza.Hc experienced delirium,involinttry FnOヤement,seizure and
on arrivJ at hospital.
iS temperature wasC 3811°
d COnapse.亭
subsequent loss of consciousness■
ond eplso"
Hc expenenced as∝
tal slgnふ
C with
stable宙
admisSiOn,his temperature went dOwn
to 37.6。
d n i g h t b u t h e d iOdt■r e m e m b e r t h i s i n c i d e n t . T h e f r S t E E
O F d e l i d t m w i t h a b n o r m a l b e h a v i o u r a ti轟
ュ
ality but a Second EEG showed a spine_like sPike,
showed nO abnoHニ
ve■various other symptoms were als
This case was repolted as one of seiZure。
今S■Oted above howじ
lT,
temperature and antegrade amnesiヽ
um one with d∝岬
,notably tw9 epiSOdes ofleli壼
:presc叫
′
nexttwo dtts.
oFconsciousnesS and collapsc),WithimpЮ
rme“ 。ver thё
ジOr a prO10nged course.
(5)Rcactions with delayed o,set田
set and、
prolonged couseo nett are Substantial
Case 8 is one pf the typical cases with dela.yed
6■
r Several(れ
numbers of cases in which hOurOpsychiattc reactions appear 6nly
l降 y,Of trettmOnt with
Taminu.HoweVet in some cases neuЮ
psychiatFiC Symptoms appeared aftertaking a few dose,and
old boy was
veral
year―
cOntinued for more than a weck oreven for as long
as mOnths.Forexample,a9‐
sё
41.Even ater his body tempettture hadreased
d∝ to
u A E4・
nted with two dOses Of Taminu For his■
ss with amnesia for a weck
nollllal,hc had not Fully recovered and he expericnced reduced consciousnё
These symptoms recured about a month later without any triggedng factor and on this"casi0
about a week.
There are in tota1 22 known deaths which are neithiler sudden deaths nor acc
loWing
exacerbation
ofpn
ュ
ニ
al behaviour[59,601.OfthOSe,four are deaths from
sepsis
t■
frOm abnolニ
.Nine cases are possibly related to exacerbat
monia after possible respiratow suppresSio五
35
R. Hama/ Fatal neurcpsychiatricadvene reactions to oseltamivir
18
n e s t i n a l ( G D b l e e d i■
n gn go尊
C不
C lЧa y S a f t e r o n e d o s c _ 9 f T a m i n u 中7,, m g w
p n e u m o n i a G a s ti Ю
rtlain causc of dCath in a case treated with dialysis due to renal failure
GI Ыeeding waS ObServed in eight patients in allincluding threc cases classind as instances oFsud
d餞 測h〔 WO bOys under 10-year―
old and a man in hiS thirtics)[63,64].BIceding was one ofthe complica…
tions in four adult cases Classined under the headings severe infection or sepsis[63.64].
e disorders recorded as causeS Of detth,hyperglycemia is one of
Beside theふ
actions to Taminu.This conclusion is based on the analysis of several rarldOntized
t h e a d v e r s e r e a c t i o n i s d e s c r i b e d i n t h e N e w D r u g A " r o v a l P a c k a g e:( N t t
binu capSule fOr treatment[13]。
mplication,.
c6)Rcactionζof allergic origin and othOr posSible∞
A ttlther ive deaths Were associated with disorders of an allergic natu,:two involved fuin
induced Crug‐
lymphocyte stim‐
hepatitis with hepttiC failure(one With a posidve and ohe with negative
rolysis,parytoPcnia
and agranu‐
ulation test DLSlD,and the three others involved toxic epidemal n∝
1""gS κ SPCJVely“ 3,64・
I.
iF WaS reported
ir with positive DLST for oSeltam市
Acute hemorrhagic tolitis induced by oseltam市
[1001「
ュ
ニ
ation was
The clinical COursc oF death could in three cases not be classined,as the available
infolニ
insumoient
i
e reacdons‐
。
fadveお
c)supmary Of pronlじ
,Taminu.
to reported
oSeltam市so far may be roug
In●ew ofthe ab6ve,the senous adttrse reactions ir
classined intO three groups:
(1)Sudden OnSet adverse reactions related to the‐ ∝ntmi nervous systett suppressant action of os‐
ёltam市 “
θ
%″ 6ο
Jaれrs a/JysP漱 夕
αο
♭
πO“観ι″sPJ″″
′
ο
孔
■″
ψ
・ヽ (→ S″″`π a7α亀 “ れJy`滋 ringぶιcP,ィ
miting,
。
α
r祀
重
SomnOlence,sleep,lЮ
″a″ ッ ο′αzだめ,ユレリ“ワ
ι
〃盛7″′″ι
:
ο ′&α″ ″"た∫
h e a d a C h e a n d 7 o r h y p o t h e t t i a m a y " f r e q u O n t l y o b s e r v e d a s i n i t i a l, p r o
: pnca CyttOSiS,agitatiorlヴ
l
γ
loSs Of∞
n s C i O u ぶn e s s w i t h p n d m a l s e i z u r e s m a y b e o l b n o b ―
ng apparent
cur dso∝
du五
"the sudden death.Howevet sudden dcath.might
siervedjust be●
sleep.
,``″
aczた0燿
0`滋r
“
α
だ
zν
′
ο
ね
ダみ̀滋
濶
●
0)Abπ
1
②
ric aお
oMθrs.Low body tempera_
ア
“Юp彎轟滋広
t u r e , h t t l u c江1
“0 n S , 電i t a t i O n 罰′" d i m c u l t y O f m o v e m e n t m a y b e O b s e r v e d b e F o , a b n O m d
挟2haviour is noted.VIsual,auditory orpain hallucination轟 ay occur and even suicidd idO● ion
0r Sticidal attempts have been reported.
E“ layed Ontt SeHous adverse reactions such as del響
“
Onset neuropsychi誠 lc reaCtiOnS with
mia.Rcacions of this type usually
e,pneumoni、 sepsis,bleeding and hypergly∝
prolonged cou●
occur aftertaking several doses ora full cOurse ofTaminu,This type ofcomplication9ould h
｀
renal failure buuse of a pro10nged hi
er taking a gle
siЁdose in 9aSes vere
,OCCur eVen a■
of sё
plttma∞ "e,Mbn d oCB.
h"轟
饉｀
,Юxに あ ittrrl』鳳 ,IySitt attuお cニ ー
(3)RcactionS of albrgic oHgin Such as fulmi,mt
sis,pancytopenla and odlers.
36
R.Ha溜
臨 /FaraJ“
ι“rapttcわ
を`ガε働ふ″ rs`rcactわ
19
vir
黙 `ο OSCJ″α確 ′
“
j囮お
α
ι
θげ乃"′“J“
:ク′曖β
raxjε
3.2.Tr2υ
(1)Deatls.
ILW[14,15]:
Sudden deaths were observed in atleast three anilnaltoxicity studies submitted to the MI・
a t s , 1 8 o f 2 4 t r e 1a 0t 0e 0d mW gi /ぬk g o f o s erl t a
( ⇒I n a d O S e a n d t t g tsotxutdiyりO n 7 -odHa yr―
i・
e。
phosphate(OP)く
761 mg/kg of oselttmivir(OT)),died within selren hous af
ぼas observed in ali dead rats and lung oedema was also observed in nine ofthe
uolization of liVer celisヽ
18 dead rats on histological examinatibno No death was observed in 500 mttg(381 mg/kg of OD Or
Se grOups including the vehicle group.
lower dё
―
d響7●
old rat toxicity studies,it Was noted that two tO three hours aft
(b)In a series of
⊃ gpup
of OP had been administeredi 2 of 14 rats died in the 700 mg/kg(533
mg/kgand
of 3σ of14
reased
spontaneouS
rats died in 1000 mg/kg group.symptoms such as decreased body temperature,d∝
movements and S10w and/oriregular breathing were obSewed in 6 of 14 rats in the 700 mg/kg group
and 12 of 14 ratS in 1000 mg/kg group.Tremor was obServed in one rat and collapse was observed in
another rat among 14 rats of 1000 mg77kg grOup:
mg/kg.
kinetic tsts,young rats were treated with a single OP dose of 10∞
`)In a se壺es oF tOxico―
Seven of56 seven‐day-61d rats died between 10 minutes and 4 hours aftera single dOse ofOR SymptOFnS
such as dec,ased body ternperature,paleness and decreased sPo,tane6us moverlllents were otterved
er the
Old
a■ treatmento No particu
lin 8 of 56 rats.One of twenty eighl
14‐rats died 10 minutes
`ay‐
related deaths were observed arn
ng oFdead animals.No drug―
abnOrrnllity was howOverin the宙sur宙
old rats.
dd rats ortwenty ettht 42=day―
twenty eight 241day―
(2)SymptOms suggesting central nervous system suppresslon.
d∝reased body,mperature;decreased spontaFleOuS,ovements and
SymptOms such→
Ⅲ mttγCause Of
breathing before detth and frequent indings oflung OutopSy
oedema江suggest滋the
.
d e a t h i s p r o b as bメrl ay t“O r y S u p p r e s l o n d u e m c e n t r a l mn esruvpopurse ssJyosnね
(3)64 timOs higher concentration in the immature brain。
. The ratio of maximum concentratiOll(CmⅢ
ratS tO that of ma
)Of OT in the brain Of oll
7-day―
‐
o
l
d
r
a
t
d a y - 9 1 d ) r a t S W a s a b o u t 6 4 a n d t h O r a t i 0 0 f C m a x o f t t ls i' nl r 7a -i dn りt O p l a s m
“2 ‐
a t7u-rdea
a b o u t O . 8 1 . A r a t i o o f C m a X O f a c t i v e m e t a b 6 1 i t e ( O C B ) ionl dt hrea tbsr atioOnf tohmf■
“ 2 ‐d a y ―o l d ) m t S W t t O n l y 3 . 1 . T h e r a t i o 9 f C m a X O f t h e a c t i t m ё
‐
77[1,1・
i,plasma waS
O。
oll ratS'brain to that
tabolite in 7-day―
…
Inical doSe.
血anこ
htth∝
20 tim∝
do"wぉ
の The nOn_fatal rat 1併
Non― ね 回
dOSC in rats(5∞
mgrkg Of oD iS about 100 times the recommended himan dose ih chil‐
d“ 五 ● .3mng/day as OP or4 mg/kg/day as∝
)CalCulated on a mgrkg basis for OR but it iS Only
1 0 - 2 0 t i m e s the recommended dose in te.11ls of AUCO_24h Of OCB.Nd d a t a a r e a v
o ld mtt and those mea
基maOf7‐
miVir in tte brain
andメday‐
s ofbsel“
n centratio■
めn between∞
in human infants leSs than one ycar Ofage.
(5)Other,XiCidett pneumonia,CI bleeding and renal toxtities[13].
sly for two
ニ
ュ
alent to frecュ
foニ
)Of OCB intravenoμ
■
brec Of SiX rats treated with 100 mg/kg(equ市
O f t t e t h r e c , O n e e x h i b i t d w h e c z i n g oHni cdeady t1h4e
w e c k s d e v e l o p e d a c ulti taivse.。
lism
r t h r ommbbo∝
r y msi,curloaⅧ
n e x t d a y . D i r u s c h e m o r h a g t a l v e o l i t ia,n(dp npeuulmmOonnia⇒
37
20
R Hα
滋
rlic″
ッ̀ ぉ` ″ “ t i O sκ" ο ∫` ι
″α/ F a z ゴ“ “岬 彎 c 猛 ′
洸「
。ご 100 mig/kg of OCB administered intravenOusly waS
"ere observed in this animal.The AUCh。
goh/ml)on
53.9 μ
goh/ml,which is only 12 times higherthan the average human AUCO_24(4.6
μ day 7 in
mg/kg)in ratS
i.Ⅵ
ir boi.d.The AUCO_。
。of safe level doses(20
ind市iduals treated with 75 mg oseltam市
e usualhuman AUC.
was 8.55 gμ
oh/ml,i.e.19SS than twic,中
Lung oedema with COngestton was observed in one female dead rat amOng ten treated with 2000 mg/kg
of OP forthFee days in an oralゎ xtity tstfOrtwo wecks.
LcukocytOsis, an increased glucose level, histological change in renal tubules, inctted relative
weight of liver ald kidney were also obserVed in vanous doses aFld Various aniFnals treated for vari‐
°
卜d響 嗣 Ю対dw佗 曲 ρ “ ご b町 面 mJ飩 た震 d宙 山 2000 mg/kgご "
s∝ mm切
Ⅷ 調 鳳
:was sacHiced on day two,because of dying O能
r seVere vomiting,sleep,slow movement and collapse.
Other threc animals were all sacrinced On day four and the test for this do
In a1l of the animals killea reddening of the stomach mucosa macroscopicall
w i t h e r o s i o n s , u i c e r s a n d a t p p h y w a S O b S e r v e d i n t h e s t o m a c h h i s t o l o g i ic ma al ll y k. iI ln l et dh e o na ■
澪:躍翼TW躍 I醍讐
誂t酬躍ぱ鮮機∬∫
電ぷ:.1電
鑑
pical,and atrophy histologically of the stomach m
OR In ttis dose group,reddehing macrOs∞
were observed.VOmiting Was observed in the 500 mtt OP grOup,but this leVel was con
m♂聴)
observed adversc erects level(NOAEL)by t"manufacturet though the lowestlevel(lC
non‐
‖“ 血 回 N O A 島 。
ヽh o ■
g 75 mg
A U C O _ 2 4 W h e nhは
鴨
T h e s a f e t y i n d e x ( a n i m a l A Ui
C Oり
_ 2 4 W i t h n o tb
o xyi Ch u m m a v eこ
絆器 器淵聡
譲宙服群臨紺蹴躙¶器翼鳳:獄服
鋸七
鷲督
:Tふユ
study.
d antagoniso.
1
(O Interaction with alcohol(aCting ats a partial
agonist“
ir(50 mgrkg iO)administered two hours pHor
Recendy.in 28 weckS old mt ttperiment oSeltam市
nex(LORRl induced
incandy
ne uF
h°tter ah"d tteCtim
nt 146].In th,C41
市ir treatmё
ing oselta轟
nOt rece市
脚 聰Wi∬ 鋼寛朧製臨Ttt°
np"u甲
On,ぃ
面0前
"叩五
uced"red―
p叫
´
珂 ∝ ●On Of ethanol(3.3〔
ホ go)ShOrtened the duⅢ
bn oftte bss ofHgttting“
奪
織翼
躍獄撃蹴 :露服躙 :“
n d nЁng,
1ls.Similarl'3 1M OCB facilitated"uЮ
though the facilitation did notinvolvO CABAergic.disinhibition 1421Jhese res91ts apparently l
agonist t6 ethanol .
:・
o s e l t a m i v i r m a y a c t a s a n a g o n i t t w h i laes OaCnB aanct“
d
t
O
l
a
V
e
t
a
k
e
n
a
l
c
o
h
ol.Only two
HoweVere none of eight human cases presented here was repo“
胤蠍 「
蹴
議1櫨 W鵬
i淵 胤 ∬I‖ 覇
熱面‖
ared with
CState muding κ ttm"町
The quantity ofethyl dCoh01 reltted when 75 Π
Wぬ
寵 lls(3.3g/kg
ψ
of
ip as abovel
or hu口
聟 ∞nsumptiOn
i驚 ∬
搬 ぷ 1翼 譜
紺 蹴
alcohol CabOut 20-25 L in a bOtt10ofbeer ortwo glasses ofwinc).
｀
1淵
Jaだ″げ 」
3.3。Slim′
ッ鴫prazs“ ″陣
″
だ れあ″πτ
:″Js α
■8St″硼屁
ir has almost exactly the same erects in hlmanS and in animJs elCept
Table 3 showS that oseltamiサ
monStrate
for thし
9ulttO■
,Sychiatric symptoms which
are di係 in animtt toxicity studi
38
21
R. Hama/ Fatal ruuropsychintric adverce reactions a oseltamivir
Table 3
treatmentwith oseltamivir-p
Similarity of symptomsand histologicatfindings in animalsand humansubjecoafter
Animals: ratsand marmosets*
Humans
Symptomsand findings
General
symptoms
Low temperature
Temperature
Movemenび
behavlour
Lowedng oftemperature
Could not nloVe,could notSpeak even
篤 躍 孵 鰤 盤?'
篤驚 t農
Decreased sponttneous movement(sup‐
Ⅲ
pressed behaviou→
Prone tO sieep・
SlecP
Respiration
w需1繁L靭露li簿喜
:::蹴
雷
Slow and weak respiration,irregular respira‐
tion
and mixed Pattms(deeper and lighter respi‐
Facc
ppeance
collapse
Death
・
器
°
鵬酬
sympЮ
温 鷲I面γ
L●ss of
∞ nsclousness
VIsual
abnoll.lality
Auditory
abnomality
Pathologlca1/ Lung,heart
histo:Ogical and brain
flndings
uc
鷲篤凛ゝ
富蹴 :繁
山
“餞
w arest
中 d叩
謝
ニ
al bchaviouらHallucination/dClidu平
Ab■ ol=ュ
Decreasedlevel or lossofconsciousness,anterogradearnnesia
Besidesvisual hallucinations,misleadingvisual impressionsof real objects (size, patterns).
Normal soudds appear very loud or. nonexistent sosndsareexperienced.Patientmay
cover both ears to protect from supposedly
loud noises.
Marked pulmonary oedema is often observed in the sudden and autopsied death
cases(8 of I I including our cases)-lbmpobe observed-in
rary pulmonaryoedema.r.nay
and/or
oederna
Brain
the resuscitatedcases.
in
sudden
observed
be
also
bleeding may
CyanodC before d“th
Collapset
Death
.
These symptoms may be difnculi to detect
in ani“受ll expeiments and have never been
investigated in animal toxicity sttdies of
・
oseltam市 ir・
p.
Lung oedema was observed in nine of
18 dead rats. No macroscopicor histological abnormalitieswere reportedforthe brain.
But it does not mean the possibility. GI
bleeding is frequently observedin the high
dosegroup of marmosetrnonkeY.
death cases.
nervous
of effectsin humansandin animalsincludinglung oedemais exactlythe sameasthat of central
andbarbiturates'
suchas benzodiazenines
suppr€s$ants
3.4. Neuropsychiatricsytnptomsand disinhibition due to CNSsuppresEantts
andabnormalbehaviouraredifferenteffectProfil€sof centralnervoussystem
Respiratorysuppression
suppressants.
may
and barbituratesthat inducerespiratorysuppression
ii is welt establishedthat benzodiazepines
andhypomanicbehavcausebizarreuninhibitedbehaviourincludinganxiety,irritability,hallucinations,
depression
iour or evenhostilityandrageasa r€sultof disinhibitionor dyscontrolreactionsF]. Paranoia,
andbarbituandevensuicidalblhaviour may alsooccasionallyaccompanythe useof benzodiazepines
rates[7].
39
oselumivir
R. Hanw/ Fatal ncu|psychiatric adverse reactiansta
22
Table 3
(COndnued)
嚇
nt
!|FS:ffi::
between
fatal and
surviving
口
,1lght
J,"fl[,jg:
seemro
determine
deathor
Animals:
Humans
Symptomsand findings
rats and marmoSCtS・
of tne surviving animals cases had
wereob'
Nodeaths
changes.
pathologieal
X',ll*ilil;;ceprin-twoinrr"n"e.,uJttn"r"
the 500 mgrtg group while few
-
at-
J^^+L-..'^*
^tr
are manyfataliries.There ,r"* to be very ierved in
700 wlkg groupand mostdied
slightditrerenca berweenfatalitiesandsui- died in the
mglkggtoup' No abnormalfind000
t
the
recases
thesurviving
viving
in
"ur"r.-i,rr*r "f
cases ,u*iull fir##$iti**gj*U;*ffXHfl
iq,;l[:i1ii"ffffi."I:11"'[*il
in 9 of 18deadrats
tinuedfor moretit"n few months' '
fiming of
onserof
reaction
"
or on the
at the.first.dos€
symptoms?ppgar.
qmes.
in
mgst
oi?ministration
aay
first
continSymptomsuzuauysubsideeu"l o'n
m the braindeuation,*'ronrpJ*-"ibp
In rats beforeweaning,most deathsocrolpwinc the first dose' As animals
11
grow older, BBB function developsand
oselamiviris preventedto ent€r into the
- 1 :ril"{]HT*"#:'rHffi:Jl
#rtr**:glm:rffi
ffiffi
z-toaata' ioiu, iin to-ecases'
.st*tttt*tat*no-on +t
- ,
4,ry B'lere trcatedrvith2000mg&gof oseltarnivir-p'of these
rr,"igt
* Tvo maleand t*o rrmat" marmosers
4
",r,iJ
*riin g anqdiea onday2. Theremainingthreeweresacrificedon day
r91f*i*"n, "d-lroung
four,oneexhiuitcosuip,essedbehaviour,
and
atrophy)'
hemorrhage
ulo"rs,
nn *it*ri hemirrhagedin theGI tract(erosions,
(therefore,all were*#;J;-{;;t.
experiment'
this
for
available
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23
ブr
aSSOCiated encepha10pathy wa
uenza‐
NSAIDs.A stroig association between NSAID use and fatalin■
thus obServed:the Crude oddS ratio was 47.4(95%CI:3.29-1438,p=0.0019)1361,though the t
協 観
盤轟 ∬ 鳳 胤 麓 群 I』::露ぶ 留 器 甕 ξ宵」
CI;0.19-58.6)1741.
響霧 雷 靭 l露 富 」冨 制
.
The Clinical COurse of sudden death and acCidental death frorn abnOrFnal bohaviour after taking Tam‐
associated enccPha10pathy.I
2‐
曲u is vett different frorn that seen in Reye's syndrome or inauc曜
糧霊
露 盤 孵 卸 躙 織辮 轟』
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麟
麟
聯
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r加tion
_associated
ゼ
鷺
螢
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響
1:II鶯
残
警り
bf2002/2003just afte
was nst found in the rwin“
lad started.HoWeVer a similar aduL case of
罐HLW301-5291,juSt ater the Tamint capS
hotad usuttly been healthy de
htt sixties■
afteF
veralhou●
C feVe=hewas suspected ofhavihg nu andwas ttated withTaminu75 mgbliod
39°
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sudatt death wereObserved dunngthe 2002103 w
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caused by
Efered“ an eX4mple Of Sudden death,aused b〕
由6f血,hlmt Was ttus b"ly
Of tte cauSし
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had in fact been given theophyllipe[991.The
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reaction to`Ome dngsincluding both amantadi"and
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41
24
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k t e ,盤a r n t t t a d i n e d e c r e a s e d t h e c o n v u i s i1 v5 e2 1 t. hA rs e St ho o lt dh ・
eophyllin
[ 5 8 ] . I n a n terlo∝S h ∝
[95].
lon halFlife in human sutteCも
inCrferon reduces the drug's cLarance and incttes itS elimin漬
The c6ncentration oftheophylline thus increases when onc has influenza especiany with high feve
mo,th―old boy,when an″unbulance doctor aFriVed and saw hiln
seven‐
and‐
ln the case of a one‐
year―
L iS also well
within a Fewa hours aFter death,the doctor found亘
gor mottis already in his body[991。
rerjust
before
death,五
gor mortis tends
documented that if onc has experienced O scizutt and/or high Fe■
or
slggesting that this boy may well haveexperien
p轟
Ю appearearlierthan usud.EviCen∝
to death is the fact that his twin brothet who alsc had influenza during theophylline treatment for his
asthma,cxperienced a sёizu“ one hour attr the mother noticed his brother's death p91.
other
3 only in those pati,ntS treated with oseltamivl■
I believe that sudden death dunng sleep occu摂
inducing drugs including theophylline and hypOglycemic drugs
∝ntral nervous suppre,san“
。Seizure‐
and/or proarhythmiC drugs.
“ a″:勧 メ“滋ルカ″
3.Zル ″rル″ガι
u m or psy91osiS iS not a rare complicati9n Of infection[721 and it has bee
Deli五
。
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here
t r e a t m e n t m a y i n df ea lc ■
tu mb[e8 6bJヽ
t i n p e d i a t r i c s t h attr dTealm idn um だ
s p e c isat五
“l o w
轟 h o w e ■ r h a n y F e p O r t e d c a s t t i n w h i c h d d i H u m O r h d h c li on n江 a f t e r t a k i n g T a m i n u o c c u n江
bOdy“mperatu議:forexamplQ as bw as 34-35°
c.
In order to analyze the Felationship between body temperatur and ab10111lal
treated case
e l y c a s e s w i t h n io s tl Or ru yg aⅢn di nTua.口
eul■c
i 五a s 警
t w o g r o u p s o f tseuds pd∝
,naぬ
calis/e‐
mails and from the lntemet.67 delirious cases were collocted in tota
collected from phone‐
1■
ail Cases.Infomation about
non―dmg ёases and 52 Taminurtreated cascS including 35 phonc,calis/c‐
body“ mperamre Was avalable for 12 nol・lrugCases and 35 6seltamivircases.The direren∝ s betwcen
80%
fever delirium and abnOrrnal behaviour after Taminu treatment are summaFiZed in the Table 4KA)。
lal behttiour∝cured in the absence of fever or afterthe temperat,re
um or abnoll二
of instanceS ofdeli五
ュ
.d in the absen∝
had staEted to fall after taking Tanlllu,whi19 0nly one among 12 drug
non―cases occu■
00018)。
offeV∝
( O d d S r a t i“.
o 二0 ; 9 5 % C I : 4 . 3 7 - 1 0 8 1 .=102.,0′
' (a data‐
vuO Vedtinが
ca
cenm、
SOL I Scarched PubMed
and`詭
po‖
や perfOtt anOthercompⅢ
1■
nd four pa―
um"and fo●
fever'and`1“
using the key words“
base 6f Japanese medical joumal⇒
dёdm was desclbed.All papers weF
eh“■ith li五
temperature19fpⅢ
pers 148,72,73,881 inⅢwhiⅢ
、
_
■
わl e 4
Lminu,unnted
Or pЧblished cases of appacnt Fever ddiHutt in tte
η
Comp[暉son of temperature duFing deliritm(with
litmtu餞
)
Treated
with■ minu
of
D e l i H u 面i n a b s e n ∝
um with high fever
Deli」
Oddsratioof deliriumoccuningwithout
fever on Thmi0u &atment as compared
with conrols (95% confr&nceintervalb
28(80η
7C20%)
(A)
Nodrug
treatment
(8%)
1l o2%)
“.0“.37-1081)
p=0.000018
CB)
PubHshed
cases offever dettdum
81(37.(Xる
)
138sヽ %)
6.81_K2.68-18.02)
p==0.0000018:
and p naluec)
a O n e c a s e w i t h o n l y n a s a l s y m p t o t t s b e f o r e F e v enrn ddeenvceel “f
olpieoⅢ
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42