in Papers(24/219)had temperatures below 38.0° 9.

R Ha″
安7/「 をFaJ月 2“ ψ
,ソcttrricaガ
,`rsc κ αcrta“ S`ゅ asgJ力 閉協jvlr
25
in
from」 apan and reported a total of 226 fever delirium cases arnong whiCh temperatures wereknow■
taminёs weFe uSed
219 CaseS.AIthough authors did not state whether NSAIDs antipyretics and antihも
or not,there is no doubt that many 9f these patients were treated witt them.Howevett the proportion
was only 37.0%(81/21
C during
fever um
ddi五
of padents wtth a body"mperature lower
than 39.0°
which is far less than the 80%(28/35)in Patientt with delidum treated with
6 : 8 1 ( 9 5 % C I : 2 。6 8 - 1 8 . 0 2 , p = 0 . 0 0 0 0 0 1 8 T a b l e 4 ( B ) ) . O n l y9 %1O0f。 f e v e r d e l i r i u m p a t i e n t s r e p
in Papers(24/219)had temperatures
9. below 38.0°
“埓 ο`滋 “ ″ガ リpoXこα
3.8.Braj〃 τ
に4ψ οrrarsれ 滋`bJ●οttraれ わα層 `r.
′
れれarわれby響 駆 ′
(1)動 ′グ"gjれ 焼`bratt αJヴJ"ι′
brain balner oBB)。r the
Drugs aCting on the central nervous system(CNS)have tO Cross the blood―
ot only a static anatomica
b l o O dC‐e r e b r o s p i n a 1 l u i d b a F i t t R e c e i t s t u d i e s h a v e s h o W n t h a t t h i s i s ■
ner but also a dynamた。ne in which emux transporters play a role[4,7,871 on the apiCal celllnembtte
of brain capillary 6ndothdi=Cells attacent tO the blood lumen.
The fact that oseltamivir ievels with a Cmax 64 times higher day-91d
are fou
-61d
rats
11,l
indicates
that
the
drug
might
not
be
d響 42‐
rats compaFd With
nsp。
庶lrS・‐
:
endOthelial Cells byure
thecmux岬
imm江
.
″
ss″
″
″
滋
J′
rra―
C″
(2)JacrFas`a/“
.FoF ettample,a
d u d e t h a t T a m i n u i n c r e a s c sc rianntiraal― p r e s s u κ
T h e r e a r e s e V e r a l r e a s oc no sn お
tiOn oF influ,nza vOmit
d m a C i n f a n t w h o w a s t rmeiantue df OWrivtephn●
■
5 - m o n tё
hl―
half hours after"OdVing the drug and his ttotler nOticed his fontanelle tt
second dOSe OfTaminu in the next evening,he did not VOmit but hiS fontanel10 bulg"again.His
oseltam市ir in the
descHbed hoW“ the l壷
鰺 fontanelle bulged one or twO hOurs after administratiOniば
。
She Sad ttatthis phenOme"n Was r
mOrning∵
e ne■
evening and retumed tO the usual
size
by●
is iS126].恥
One of tte nrln pOin
“,ObServed throughoutthe trettmentpeH6d oieightdays
Cranial pressure induced by bseltanlivir it,eltt since the infant did not have innuen
inctte in intttL「
and atthiS age the BBB might not yet have matuFed.
:
In arandonliztti controlled trial ofTaninu fbr the preventiOn of adultinfluenz
PlaCebO
dy mOre often inithe Taminu grOup cthan
in Ⅲgroup
vomiting were complttned of signin,響
and vomithgwas 25,24響
mber Nededto Ham om置)fOr i,du9ing ache,nausm
he“
[15]。
疇 e NЧ
cranid
that Taminu inCreases
hm― Pnessure:
ThiS agai,Sugges、
55 respeCtiVe与
In a randornized controlled lrial of Taminu for treatrnent of inaucn2a in children,vorniti
day l Was observed signincantlyOreI・oien in the Taminu group than the placebo group(oddS ratio
ds ratio fOr vomtting o
95%C1119-6.1)[141i NNH forinduci,g vo面 itilg 01 day l was 15,while the(対
day 2 orlater was O.8(95%CI:0.47-1.4).ThiS Once more suggests that Taminu increases intFaLCr
uenza.
pressu,onl,on day l When used to ttdtin■
Ps)play an impOmnt role ih the induc●
″れὸ滋″口″ガ“9“
呵"r撚 .
(3)β
on and res:
s haveishown that aquaporins(AQI
Recent studiこ
olltion of oedema in vanous organs and tisstes[5,45,51,34,60,75]including braln[54.45
lungs[5,54,75].AQP4 is upregulated in response to cerebral oedema induced by vanous agent
a t e d t r a n s c e l l u l a r w a t e r m o v e m eontt oinsl yc rfuocri atlh■e d e v e l o p
t O r s 1 5 4 , 7 5 ] . AmQePd4i‐
er intoxication and ischaCnlic stroke,but alSO fOr auid cleararlce in vaso
brain oedema a■
oedema[541.
43
26
物
R・
r ― νJ r
c 励 純ε` ノ″r s ` ″αc r l o 8 め の ιι
θ“Юp s ッ
/ F a r a ικ
i照盤聯鶯像瀬鱗躍 II獣 繭蠍彗
uids from the alve91ar space to the blood Vessels.In
l(SyStemic innammatOry response by infection),an
eliim rather than thёalveol年cPttelium,resuling
onary oedema.In cOn―
which leads to clinical pulI■
olett spared in題 ,and th9 rate Of alveolar auid
learancc(AFC)i,ALI can therefore b9 mainttined and perhaps even increased[
こ
篇T観 蠍 te正 職 ∬ :棚
f濫解 鶴 貿』
雛 :肥
翼電
:詰 織
子
∬麟J篤 :闇Ъ 鷲
認 寵』鰤 iL絶
蠍
可ar」露竃翼恩蹴跳患督馳
ぶ露
arestin both Cases.The direrence betWeen dCad
雷鯖乳l響
T器 獄 認 鍵朧 鵠肌冨 オ胤 朧 ∫
鰤暑
1瑞
most Of the huma,casoS.In tte present clinical`
噸
出 朧 霧認 :
豊
憮
難 蓬
凝露
ぬ鳥uぃ
;驚 酬 盤 dseases鉗
職薦鸞鱗驚鶴樹1撻 蔓
慇瀾 駕 滞 躍 躙
榊 批 ‖ 露
鮮
m_
du 即
Ⅲ
′
c httreSti
中“
辮 嶽期
椰
釧 血議品
1瀬
縦
鯛
菅
職
稲
酔識 漱
ォ
′
″∫
α ″ Jay`ごπ`“″“ ιὲ 〃滋 mag`ル JJa″昭 “ 2:“ α″
3.食 ,9“ FJs ″
ぬ叩 SI'…
ザ
:
organ
ёs 004026215 and B05∞ 538助 had sequ●s Or hypoxic multi―
Ose 7 and MHLW'stwo 9甲
1,cauSes
■悔ugh itis not known whetheroseltaln市
failureatercardiOpuimontty arestandreSuscitatiOn。
l
睡
iL讐
灘
朧
鶯
l驚
l嶽
騰
墨
i撃
螂 漁
譲I蹴窯嘲鳳鮒:糧溝1槻篤鵠:麗淵胤訛 ぶ財奪
44
襲 わOSaJttνfr
Jν̀rsg rgactЮ
滋ttt α
留“″PSycと
R.″α
滋 /Fa″ι′
27
anoxic lnyoclonus,delayed ieukOencepllalopath■ and sPinal Stroke[31 including
cottical blindneSs,post―
paraplegia[221 or10Wer_limb paralysis[55].
129 patients underwen,surgiCal repair of thoracoabdottinal aneuryslns,With an overal1 3
tality rate Of 35%[22].spinal cOrd ischelnia ocCurred in 25 cases(21%)of l16 wh6 suwived
Partial ischacmia oCCured in six cases(25%),and COmplete pttaplegia Occurred in the remai
ic shock f01lowed by 5 minutes of CardiacstttК
Animals experiencing 12 minutes of hemorrha.●
hippocampus,severe
″″A"″ おneld cAl regi6n of thё
shOwed severe neuronal damage in theの
damage in the lumbar spinal Cord 6 hours to 7 days after re
limb paralySis and uronal
nё
hind―
1シ
ds after globa
suts К
ofthiS experirnent,it was 猛hind.limb
suggestedぬ pa警
tion[55].In view ofthe
ischemia might result from spinal cOrd dama.・e。
m轟imJ atroplt C,ange in the n
tuJ abnれ
Loss of htell∝
y hcluang speech andou■
beha宙
¶
『
躍警撫鼎 鞣轟1轟懸l
雛器躍
,計
鷲
露i恩
ng her Lgs")some山
dttg」
trawling mOvement(“
chemia.Thu,it is reasOnable to suppose that this giri ma.
limb palsy after globJお
hind―
ampttl
area and
ヽ
cell daFnage in the cenTJ nervous system,especially
in th,hipp∝
del″ed neuronが
the lumbar spind cord・ duc to gbbal ischemia after cardiopuimonary arest caused by the oseltamiviト
induced inhbitiOn 6f К
,oticed“
ed平
spimtory functbn.ne very dLht WOお
ObServed after tt mOthei n,t
r be'aviOural and menttl abnomdities may well rule out the possibility of acute dssemト
nated encephalomy,litiS(ADEM)sin,9 in that conditioi a mon6phasic peak of Symptott WOFSening is
iore usuttly obseFVed[23,311.The Very slight chttgesゃ
with that condition.
und Onthe MRI similttly scOm in∞
mpatibb
this gin has shown some gradual develophent,which meanS that her develo
More Fe∝ntly・
rettati01 iS not progressivet Abseh,e OFstereotypiC hand m6vementt also argues agaihs
abmpdy aftertheevent.Rdardat
me[931.In the present case,theabllomalityoccuⅢ
ofRetttyndЮ
starts
after apparently nollllal develop
ofan infant withmeRett
syndЮ
岬 d ShOrtly after she took Tamin
not sc abrupily[71]as in her,.Hё
c甲 r breathing disturbance叩
She haS never shOWn breathing oisturbances while awake except
me seemsinappЮ
syndЮ
why a diagnosiS ofRe■
pHate in her case.
reasOnふ
iy nt fi ea cl t宙i o n , p
s e i z u r e , g a s∝s
t r9op‐h a g e d r e n u x d i s c a s c ( G O R D D , r e s p i r a t orruys stytnScη
tu`sis.Or Other lower and upper respiratOry tract infections cLRI and URTI),aSPiratiOn pneumOnL
asthma and other causes including eare nbsc and throat problems,cardi"problems i
metabblお
oiSonilers were listed as causes
,arrhythmitt or loniiibOm
QT pr01ong江
by McG9ve面
n“
[ 6 1 1 . I n g , s 饉o n O f d r u g S o r t o x i n s w a s “ p O r t e d h e l e V e . p t t i ё ( 1 . 5 % o f J l d i t t n O S e s
in that paperD.｀
Seizure may not have been a prittary Cause of the hypOxia scen in CaSe卜
L7but cOuld have been
oesophageal renux ttd was
発sione She iad no gastro―
戒ory supp薫
second〔
理ソtO hypo対a du,tO respi黎
■ot SO SeVerely infected as one wotld exP∝
t with RSV infection or pertussis.Patients wlose Cau,eS Of
be treated With
threatening eVentS are suspected to be LRTI,URTI or other foms ofinfection mり
life―
in∝ theFTLSelVes have indu9d the life‐
lぶ ous medicines.In such cases,the possibility that thesc med●
did not asp議“ and had no aSthma.Her QT in,rVal
threatening event cannot be ruled outo Patient 7N■
mec仙er before or aft
kes S'ndЮ
was O.397 sand she has neverhad
ζ
yncope suggesting
AdarnsLoЮ
event She haS never been suspected to have any inborrlinetabolic disOrden
45
R. Hama/ FaaI ruuropsychiatric adverse reactions to oseluniiir
ん
♭
油
「
ヽ
たク
″
3 . r a D ` り ` ご影α出 籠 ″ ″l i 4島
ルJ ο
此
力
たぶ
農
αJ ′
a 鶯 ィ ″ “蔵雨滋J 燃 ″り″ O C B
誦
￨プ
L i e t a l . [ 5 9 1 r e p O r t e d t h a t ntthienye di daёn o n s y n o n y m o u s S N P ( s i n g i e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i
in dlSNP database,R41Q,near the enzymatic active sitc
h■
man of
cytosolic
sialidasc HsNEU2っ
五ho‐
mologue ofthe virus netlmininidase that is the target of OCB.This SNP Oould increase the un
binding amnity Ofhuman sialidase to OCB,thus reducing sialidaseacdvitt TheOre
9.29%of Asian Pop1lations but absent in Euro
O f o s e l t a m i v i r t o p e o p l e w i t h t h i s eSnNtPi(np ぃ
a n d A f r i c a n A m e H c a n s u t t e C t S ) m i g h t f u t t h e r r e d u c e t h e i r s itayH daansde tahcetsiO宙a u t h o r s s u g g e s
t h a t t h i s A s ie an nH ―
ched sialidase vanation caused by the Sv prObably ih homozygous fOrm,
ir[591.
associated with certain severe adverse reactions to oseltam市
In the CAl reglo■ of hippocampal s∝ tions9 0CB Facilitated neuronal anng,without involv‐
Ing CABAcrgic disinhibition,and OCtt prOduced further facilitation fo1lowing administratio,Of
ethanol[41].From thes,indings,the authors indicated that oseltam市 士has an erect on the central
nervous system,esp∝ lally when combined with other agents such as ethan。
1.
Neither of the two papers cited above[46,591 refers tO sudden deaths duritt siCep。「
as
a m可
COm_
le ofTaminu o which the centralinhibitory erect oF unchanged os‐
μment of the advttse reaction pro■
eltami宙rpおbablyむontributes.Howevet reduction of human cytosolic sialidase"d宙
ty by OcB might
involved in de layed type adverse reactions to Tamin u i n c l u d i
be a p os s i b l eh “iSm
m∝
rop s y c hi a t r i c r eactions but aso hyperglycemia p"umonia,cxacerbation o f i l f e c t i o n
diso r d e s , G I t r a c t hOmorhage and others 163,64].
h m a m m a l i a n C d iS,four types of sialidasc have been identined.They ar
r dei ncgl atsos i n e
their mttor intFaCellllar 10Calizatib■
as intralysosomal sialidase(NEUl),cytOS01ic sialidasc OEu2),
ass∝iat“sialidases cNEU3)anl m■
brane…
and Plasma rrle●
OChOndHal sididase cNEU4)[%,97].
Hepati9NEU3 maybeassociated With senSitiVityto insulin andtOglu"se tOlemn∝
through modinca_
饉on oFganglbsidecomposidon ttd perox19mёprOHferator―
acttvaled reCeptor g4mma dgnaling[101].
Introducing a revLw on sialidase and cancer[66],the authOrs make the followi,g general poi
にacdS are generallyお
und ih the terrninal position ofthe carbOhydrate
Si■
・
:蹴鰤 鳥 胤熟朧 熱:電
憲電
器 穏 闇 :躙T臨懺 織膜
and“ Hso The κmoval ofthe sidic actts camlyzed by siaidase l印
g
hitid s“P in the deg認ぬtion
of gly∞
国 been
proteins and gangliosi"s.Sididases ofmammalian origin,therefore,have
not 6nly in.lys,SOttd catabolistt butlatb■
dsoOffunctiO,4,01"ul"involVed
in."gり
in many li‐
Ok疑
Cal
phenomena
162,731
through
modulating
sialoglycocottugates.In
fact,the li
ζofeviden∝
纂
forthdrinvolvententin“
lar 口
e“
、includng cdl direren,ati9n`∝
1l grow●
ll■
,and apoptosis h
.been accumulated:Alterations in sialylation dtrilng malignant
transfolュ
ニ
ュ
atiOn
have been Observed to
be closely associated with malignant phOnotype in tellニ
ュ
s Of metastatic Potendal and invasiveness,al―
though no deinite conclusiOn between sialic acid contents and malignant properties cOuld be dmwn
_ because of some controversial expenmental results.
=
Sialidase is also involved in a Wide vaFiety Ofother physiological processes,including immuie func‐
t i o n s [ 8 2 8 9 , 9 2 1 s u c h a S h e l p e r T c e l l , n e u t r o p h i l , c y t o k i n e s a n dm isgoh to nb e1 9h2Ю
1l.v■
ed in
the late onset pneumOniat and in the agpvation of infection lmling tO Sepsis with m
i n c l u d i n g p r e c i p i t oa ft ai o dn i‐s s e m i n a t e d i n t t a v a s c u l a r c o a g u l a t i o n S y n d r O m e ( D I C D .
Long ttrln i面
painnent of lmmune functiOn may increase the susceptibility rtodevelopment.
can∝
嵐ed has reported on two long tem calcihogenesis studies,cited
The pharrnaccutical company con∝
46
R肋
躍 z / 物 協 ι“ “晨夢 " 物
` 産 〃 ν̀ 解
“a c 動 パ " a s ` ι` “ J " r
29
the new drug approval package(NAP)of oSeltamivir capsules fOr preventative uSe[15]:they COmprise
two―ycar studies in mice and in rats.
In the tWO―year rnOisё carcinOgenesis study,the prOpOrtion of deaths and of liver cell tumours,both
athOugh the phttmaceutica
scen in male miCe,signincandy increased independent
a dose‐ manne■
125 mg』
safe"level w郎
聴,WhiCh is only 6
company deni“thtt there was a caustt relationship.The“
盪Iculated on the basis ofthe AUC ofOCB)and thiS
tic dose level(《
tiIIles higher than the human therape■
o x t i t y o b s eミ、l i n t h e a n i m a l s .
n t h e c h r o ntお
騨a y O x P l 五
each dose leve
inogenesお
study of Taminu in rats(75 males and 75fOr
femaぃ
In the tWO―
year ttκ
10n Of animlls developing lymph
O mg/kg,O mg/kg,50m♂kg,150"♂ 聴,500 mg/kg),the prOp9■
0,1,1,2,3),
ely),epithelial tumor of mus(female1
the thナ
t市
numbers are O,1,1,1,3 resp∝
(male卜
angioma(malC 2.1,1,3:5)waS Signincantly increased in a dOSe dependent mannct altho
ved from the rat
,hallllaceutiCal company.denied that there was causality.A comp19tcly Safe dose de
clini9al
carcinogeneSiS Study may be 50 mg/kg whiCh is only l.6 times ehigher
thandO'e
Ⅲ leVel
treatment based on the AUC of OCB.The intermediate level is about 5.8 times highe■
Taminu butin tha
n e r e i s o n l , O n e r e p o r t e d c a s c o f t t u t e ihse mionrdhuacgeidc bcyd ■
Юding
HOWevert among the180 fatal cases b“
now
know
arl a119rgic mechmism was involved[100]・
o
r
g
a
n
f
e
C
t
i
O
n
,
s
e
p
s
i
s
o
r
m
u
l
●
ne case without seve"“
LⅢ
e p 1 0 d e s w e r e d e s c H b e d i n uddgihntg, hOザ
∝Section 2.5).
ure←
ed to forふ
is therefor
plasmin.Neurattinidasこ
at
inidase and is act市
Plashinogen binds neura轟
binding activity detemines the ptthogeⅢcity Ofthe W,N
plasminOgen receptor and iむ plasminlgen‐
late A/WSNノ33(WSN),a neurOvirulent iinuenza virus strain that
宙ruS(a mouse,adapted human｀ is。
causes Systemic infectibn when inoculated intranasally into mice)[301.
O hg ue mn O nb y p い
hur
h e p O S S i b i l i t y t h a t a c a v t t i O n O f n o,mia■
e x t l lt“
o 品 ∝r t a i n l y coatn ■
ight be inhibited by OCB,in which case normai nbri101ySi'migh
man heulaminidase(sialidasc)●
al coaguloPathy including DIC.
arected,resulting abno.1ュ
i五 ニ
3.ffl L″
"着
イ ン οS r z a t t C 凛
“ `ω 物
響
′げ ω ` J r a a 滅
″α′
″ OCBた
ソ` ι
One prOblem encountered in cul■
, ntlwork iS the limitednsiti宙
Sё ty ofthe methods most commonly
lused to detect the relevant substances in the systern.On July 3rd 2006,fbr example a 14-year‐old boy
b n o m a l b e h a v i o u r ear■ t a k i n g T a m i l u i t h e C a s e w a s r e p o r
t i n g f r oa 血
d i e d f r o m a n a c c i d e sn μ
tl●
the ttediaOnJuly4h 2006.In the couヽ
9 ofthe autopsy required by law the"n∝
n t t l i O n o f O S e l 松血 i v i r
eaSure
UV methOd whicl,m●
and OCB in the brain and in the plasma was measured by an HPLC―
l∞ nノg Or mOtt of os,ltami宙r and OCB as reported by Fuke ct al.[3011:勁9 COn∝ntntionゞ OCB in
the femoral bl∞d Was 400 ng/ml。口he highest concenmtion in all specimens was in the liver at 183∞
taken,howeveL the con∝ ntrations did not attain the minimum detection
ng/g:In五 1l the brain samples・
level of the method.It may be noted in this COnnection that the average Ctrlax ater administering one
c a p s i l e o f T a m i n u ( 7 5 m g ) t o a h e a l t h y v o l u n t e e r i s 6 0 n g / em ll l w bh ei lC oh w i ts h■e l e v e l d e t e c
d in the circula
ir is rapidly hydroly“
oseltam市
with the method used by Fuke(100 ng/gbo
MoreOve■
amples
taken from rats and mice the halflife ofoseltarnivir was fou
In plasma
ζ
bloCtt the halflife may be longerthtt in that OfFatS Or mic
In human,9stmOrte口
d and tissues within 24 h.Therefor
be almOSt COmpletely changed into OCB in human postmortem∞Ы
even ifthey
ortem tissucs and Plasmへ
irin thё
post面
Fuke et alo WOuld hardly detect unchanged Oseltam市
cauSality in a casc
MS euantincation limitis about i nyg)。
used moL Sensitive methods as HPLCrMSノ
such as the above cannot readily bc excluded uniess the latter FnethOds are available.
47
R. Hatna / Fatal neurcpsychiatric adversereactionsto oseltamivir
“ε
“″ルrグrrs`′
Ssι
s s′
asげα
3.f2.″̀厖ο
々甲
、
en a drug and an adverse event cannot be cxcluded,the latter should
Where a causalrelationship betwё
according to the deinitbn adopted,y the lnterFlatiOnal Conference on Harlnoniza
an“配 verse reaction"143]。
Only a short period has so faF elapsed sincc oseltamivir chminu)was arst marketed
re not recognized
as
dsewhere.Initially.sudden death and death resulting from abnorrnal behaviour
wё
onc2 can
ho‐realistically deny that there i
occu轟ng speciflcally in those treated with Taminu.Todayp
causal relationship.These``eventS"should therefore now be classifled as``adverse reactions"e
till requires further elucidation.It may be noted that the
c a u s a l r e l ahtiipo nSξ
unlikely",thatthe MHLW employsin Japan are notequivalent
adverse reactions rather
as“ negative"or“
Ompletely excluded";they leave open the pOssibility that there.may be a causal
tO`℃
On causality. ,
though vHLW tses them to throwbtdoЧ
ity of these ev
W h e l 轟 a n y s i m i l a r " P o t t O f S u p p o s e d a d v e r s e e v etnetdt, tahree ccaoulsld∝
ly be individually assessed;there Should also be a collective analysis.Individua
should,ol o■
add面on,be dis
should be compared witt ot,es,and their similarides and direrences should
.
鷺
罵
躙蝋
11螺
霧
器出
i紺器I守凛:朧輩1腑酬腎轟
驚
o n l y i n d i v i d u J l y a n d h a v e p r a c t i(c J l y d e , i e d t h a t 中
ty of symptoms in human and in animals both dead and
and their advisory panels discussed the simil頷
'surv市
and in animals,
ing,despite the very closeisimilarlty between the symptoms observed ans
in hj血
as discussed in this papet HOwevet in View of the cridcism advallced by the vittimS and the mass
Cu"n∝ ofa scHes 6ffatal accilen色
,MHLW has decided that causality will ttow be
media after the∝
reassessed。
ュ
al child,have
never
One must stress that sudden deaths,occuring within 10 min in a hitherto
nollニ
been reported in cas,s Ofinluenza_Ts∝
“ed en"Phalopathy or Reye's syndrome except following
s dunng
―
mO,t pesons witt abnOrlnd"haviouttmporatuκ
the b"y“
indudng dmgs.Inヽ
use bf sei2u“
the delirious phase were rnuch loWer in those with fever delirium。
detth
The causal Felationsmp between Taminu and death(siddon death duHng slcep and idental
a∝
i:脚
撤￨
露驚 轟 器 覇,懺躍l還
憲ml」
府l鮮胤W就 臨i薔
thuS Secllls to be Very strongo Delayed types ofadVerse events such
ニ
al behaviou→
oHュ
after ab五
mia rend diSOd,,and S0 0n may be relatedtoTaminu and mOreesPcciJly to pcB.
hypettly∝
r O n e t a k e s t h e s e f a c t s i n tion ta ci∞t w o u l d t t m a l t t e v e n i f i n c a s e s o f s v d d e n , d e a t h a n d
treatinent
abnOふ al behaviour 6r delayed reactions there are confounding factors such as complication、
w i t h o t h e r m e d i c i n e s a n d h i tg h e f ce av ue s■a l r e l a t i o i s h i p w i t h T a m i n i s h O u l d n o t b e s e d o u s l
s o l o n g a s t h e p a t i e n t i s k n 9 w n t O h a v e t a k e h T a m i n u bo ef ft Oh re es y tm hp et o Ot nt sS e・t ‐
ιr αttb ra`αrJた″″p,7な
ュr3."物 ″ ″お μlρ
This paper is built pHmaily apund a case serles ofeight patients,based on their medical records and
iistOry taking from bereaved families.How,“ t in most ofthe cases of sudden or accidental death,the
d∝ tors concemed atrived attheir diagnoses only by taking the history hm the familicS.
Thestrengthofthepresentpaperliё sintheinclusionofcasesIIlarlifestingavanetyofclinicalcourses
out two are ncar
血 d a variety of causes:threc are sudden deaths,two are deaths after abnonllal beha宙
48
Jr
" οt t L t t ν
cあ
た 〃″r s a r a aバ
た̀ “
R 〃 α惚 / ルあι
ψ平 物′
31
fatal cases with Or withoutsequels and one a case of a late onset neuropsychiatnc disorde
weeks.The evidence relattg tO tlese Cases is augmented by the disdosure by MHLW of the relevant
adverSe reactiOn rcports that the phamaceutical colnpany in queStiOn had submitted to the authorities
re made avttlab降
he wё
(1.eo MHLW).In addidon,bHefresults of animaltoxidty tesS conducted by R∝
's
(in Japanese:TK datt urere corected vew ntly
re∝ by tte manuFacturer atthe meeting ofthe MHⅣ
scientiflc panel[171)。
丘ginal paper p
t。
:this
is n■
thё
Or m■
pOintt te carlier
repo應
liowing three
This paper dds the●
ew―over
es of fatal or near fatal adveFSe reactions to Taminu;itis aiso the nrst palttr
senting a case se責
full spectmm 6f adverse reactions to Taminu,and the arst paper d
ing thι
n Spectrutt of reactiois tO Taminu.It is me that
of the“
underlying hanisms
m∝
bed four such cases but presented them
n published earlier:ShiOFni bFiCay desc五
these matters has beё
only as``adttrse events'',not recognized 9r"reactions
as adⅥ
to Taminu[84];two fatal cases ofabnorma
behaViour and One ofsudden death were reported earlier by myselFat a sciё ntinc meeting[351;71 other
cases have been listed on the lntemet[63,641,and Several fatal cases have been personally 961
gda鯰
HOweve■ thiS iS the nst o亘
gind Paper dealing∞ mprehOnsively withthesemattes andexaminⅢ
bodl from anirnals and from manti
ユf4λ
bκ
ttJ`s"`ο び ″π“ “滋 ″ク αんグ′″ソ麟″ル 月物燿rιルαttb″
ドsルルル 月力`お ι
T h e n u m b e r O f p a t i e n t s s u f f e l n g a d v e s e r e a c l o n s t o T a m i a u m a y b e s u b s t a n t i5J ;ftahtea lf a
night
cases were obServed in Osaka alone in one scason could lncallthat some 50L60 fatalitic,per
year【
撤
ion¨
tw∝
n
〇
uS,and
theass∝
eseadverse
reactiolsarei'pomntanlse五
occur nttionally in Japan.■
e・
go using a tts
onsreac●
and the drug shoull be inveStigated cPidemiolo,callュ
such grave but rare
t
control study could be carried out:it Was very
o,uch casc‐
・
In the past,■
∞ntrol stuゥ
lS,because most people in Japan who cOnsulted physiCianS for nu or nu_lik
matched contЮ
were immediately treated with Taminu.Howevet Tamint is n9t neceSsaryatmeit
fortheofseaso,al
tκ
au;this view is accepted in IEurope,but not in Japan.However9in March 2007 the JapanesO a
eltamivir is dind
aged 10L19 ycars.Iftleκ
bing Taminu tO ad01escen“
ゎre Oζ
advised against presc■
c9ntrol
an,awin,rin
case―
to be u,d fOr seasonal nuiduring a coming
J■ study could be cam
u knowing tt hamful erects,while others
since a substantial number of people might not use Taml■
w o u l d s t i l l u s e i t . T h i s m a y b e o " 9 f t h e b e s t m e t h o d s t o a s s e s s t h e a s , o c i a doouns f u
お " 口 d “ c o n おu 由 “ b e c 鉗" ご 中
repodng Ы
山●cou尋∞ni響 山(l e g a l ∬ 鑑 。n d m p 蹴 ↓e m t u d “n d e a i a■n d ぬL
Anotter piece of evden∝
ity Studies lnthose smdies,
toxiι
lseOfTaminu coЧ ld Well be obtttned,y perfOming ani口 d infeCtibn‐
t h e p r o p o r t i o n o f o s e l t a m i v i r c o n c e n t r a t i o n s議ni n t ot h pe l騰a s m a w o u l d b e v e r y h i g h i n t h e a n i
g e n t o l i n団
ぬ Wn lipopolysacchttdeo AIso,if a toxici
s o r s i m i la年
i n f e c t e d w i t h a n i n A u e n zrau宙
sttdy using inttted ani,als iS COnducted,the ratio Of concenmtion in the brain Of an infe
ncOntration
mparable to the dittrences in∞
infected animd would.be very high,∞
to thtt of i non―
obserVed in infant rats before weaning as compared with mature rats.
4。ConclusiOn
ir has centt nervous system suppressive action resembling t
l.It can be concluded that oseltam市
pttho10gical indings h
9f hypnodcs,sedatives and aneSthedcs.Signs and symptoms and histo―
alCulated on an AUC
animal Studies with doses 10-20 times higher thah those used clintally●
49
R. Hama/ Fatal rcurcpsychiaric adverse reactions to oseltanivir
li human cお es,induding pulね ohay Oedema,deё rmed bbd,
basis)are similar to those obttrved・
temperature,d"reased mo"mentS and slow/iregular bnthing。
´
2. In addition,delirium,abnorrnal behaviour.hallucinations and even suicide could be included in
those symptoms,as resulting from the disinhibitory effects of centtti nervouS
includil■
3 oseltamivir.leading to loss of 9ontroL
.
Suddendcath anddeath fr
3 . O n e c a n t h e r e F o r e c o n c l u d e t h a t s u d d e n o n s e totnysp es votftr eaaSc ■
'accidents duc to abnomal behaviour in older children and adoLscen撻
,esPccially when observed
通dng the arst dose ofTanlinu,are probably related to its use.
sholtly ater餞
4.Dyspnoca with cyanosis followed by seizure and cardiopulmonaFy arrest after taking Ta
o r w i t h o u t s , q u O I S m a y b e r e l a t e d t o t h e d r u g o S e v e r e , e q uncslesq umeanyc eb eO fa ∞
delayed
n e u r o n a l c e l l d a m a g e a f t e r c a r d i o p u l m o n a r y , a r r e s t d u e t o t h e a c u t e■t o x i c i t y o f
5。Delayed/pro19nged type ofadverse reactions,which usually begin after an almOst coiplete cour
of Taminu・
準 probably related to the inhibitiOn of human sialicase Cncumminid
They include neuropsychiatric symptdms 9fdclayed onset(WhiCh often last a week oF
of any evident ondary
s∝
轟り be exacOrbated in the absen¨
triggerl,pheumonia CxaceFbation
も
f infection(freqicntly leading to scPsiSOrgan
With failure
ttulti―and death),bleeding
diも
orders,
血ia and rend disorders.
hyperglyc■
6.Even where in cases ofsudden death and/or abnomal behavburthOre霞
∞ⅢOundingfactos such
as treatmeht with other medicines or high fevet itsewould
be ttn■
tO exclude
acausal relationsh
: with Taminu where thisis known to haven b∝
taken before,he Onset ofthe symptoms.
Cases l-3 in ls
Ⅲ paper were presented at a session of the Japanese Soclety for Pediatr
Diseases in Tsu,Mic PreFecmre,November 12th 2005。
.
Ater the submission of thiS papet the families of two additiOnal caSes medo their medical chart
鉗bpsy records availabl,to me fOrinveStigation by the7:▲
end
of2∞
0 1d man died duFing psl∝
各―
year‐
with s呼,pulmO'ary oedema tt autopsy and a 29‐
temperature
ycttld WOman diel with iOW body・
( 3 4 °C ) w i t h S e v e r e c y a n o ζi s 甲 o c o l l a p s e f o l l o w “ b y S e i 響" W i t h p u l m o 五 暉
Oedema at autopsy 1401.
MHLW also added two adult death cases both from exacerba6on
On[65].赫ofihfec■
the SubhissiOn
P‐
ofthisp鴫
pセ“ree inVesdgators[18,68,74]found equivocallythat
t ei,istheemⅨ
mmsporter
glycopЮ
OfOseltamiv缶
atthe BBB.
・
CO撃lict OFinterest
i
RokuFO Hama prOvded scienl■
c Opinlons foF 8 c■
es′where applic■
lo“
_
.
Were made for adverse
m a c e u t i c a l i n Od ru ts hりe J a p a n e s e g o v e r n m e n t .
■ C t i O n r e l i e i H c h a s r e c e i v e d n o fm u nt dh ie n gp h fa Ю
W H t t e n c o n s e n t w a s o b t a i n e d f r o m t h e p a t i e n t s i n v 6 1 v e d o r t th ie Oi nF or fe hl ia st i sv te us d yf .o
AckndwledgeIElent
i
口t suppott pЮ
vided by parents who mace avallable the medical records ofthett late children
3hildren with senous adverse reactions to Taminu is acknowledged 饉tudeo
with g暉
AIso the oditodal
墨s i s t a n c e o fG F Da ■
h a r n D u k e s a n d a d v i c e Hbiyd ePkrio ■
OkunishicDepament OfPhamac010gy江
on diSCu,sion Ofthehanisms
m∝
Shimane University School ofMedicin→
are酔
じ年lly acknOwledged.
50
ＯＪ
●，
R" Hama/ Fatat ncuropsychiatrtc adverce reactionstp oseltanivir
References
ごたれe f 豚 “ g e ″ ″ o / W i 接 観θ∬ αだ E E v J 妙閣 醸2 r a ι
稽践 r “s s M ι
a l d t u d e m e d i c i n e , i1■
l l ] R S . A u c r b a c h r e d)。
,High―
Jι
∫
ε
E晟 `昭 `κ
,3rd edn,Mosby,St.Louis,1995,pp.1-37.
ヽc h , H . M 滅 めa u n , M o M a g 」 o r i n i a n d E . R . S w e n s o n , P t t s i o 1 0 g i c a l a s P連はo f h i g h a¨l d t u d e p u l a l o n a r y e d e m a ,
121 R Baて
■Appl_Pbsわ ■986)(2005),1101-1110.
[31E.Bass,Cardiopulmonatt arrest.Pathophysio10gy and neurologic complications,ス
920-927.
″Lれ た″“M滅
103“ (Pt l))(1985),
g.prago Ras.61
t ePrr・
t u r a l a n d f u n c t t o n a l a s p e c t s o f tbhrea ibnl oboadt―
htman,Struё
1 4 1 D o J . B c a g i e y a n d M o w Bg直
(2003),39-78.
ew:role of aquapodn water chan‐
[5]Z.BorOk and A.S.Verkman,Lung edema clearancc:20シ ears Of progress invid re宙
Pttsたガ
.9342002),2199-2206.
ndsin nuid“ ansportin lung and airways,I Appム
16]M.Boykett,Puimonary Oedema after acute asphyxia in a child,BM1298(1989),928。
`励滋閉 &G山 隠れヽFtt PAantacoJog"aJ 3asぉ げ 物 喝pθ麟おS,Hth
17]LIB.Brunton,J.S.Lazo and KoL PaFker eds),Gο
Hill,New
York,2006.
edn,McCraw‐
―
200ト
Uttted
St
准
露
ぃ
nκ
圏ε
mmwThtmy
mmwr/pre宙
ewノ
wwlcac.gOッ
available at:httpノ
FT莫
::Among
Cttdren
Agedく
翼
:1お
静:よ
:あ
Fttn織
鍛 ttA羽
脇:hi」
mrn5253a4.htin.
[91 CDC,Severe Morbidity and Mor●
Ity Ass∝ iated with lnauc磁2 in Children and Young Alults―
MiChigan,2003,
轟
亀
ξ憮鵠 器 ヽ
霧驚轟闘
明 郷 器 脚 椒 艦ぎ
q黎蹴 鰹濾響 棚 姜
ぃ
鞘骨憮 鷺∬∬
甲翻 協 1船mnf概
苗
nm
厖 ″ 00男犠“ "帥 Med Sum暉
→.齢
[121B.AIChaud鴎
,Mo Nadimi,■
K.Cha“
hary and WA.
bや高
甲 器糧圏 「
謂
淵
競胤
配
Ⅲ
児
議
発
島肥 誡 Tr鋭
搬
闇
4蹴 1鴫靴
口
開 :編 腸
編
脩 躍夕
基ぷ 1lLttI
麟 熙 噺 朧 撼。
I151 「
Ch認
ttndex.h呻
:1尋
" 州1割淵騎 akurg0407r8040η
器 鍮猟鯖盛
0籠 redけ Chugal ttam亀
,Jilll露
I161 Chutt marm“
=pOcume威
hfan愚 Adocuttti
2習 慇 盤 冨 為 宙rhは
[17]Chugai CO・Ltd`,On tte cOmction ofbrain concentratiol
…
c i e n d n c P a n e l h e l d o n 1 0 2t 0h 0 7D .e c e m b e ら
s u b m i t t e d t o t h e m e e t iMnHgL Wo'fst hsё
2007:Domb
,Docunlen“list for the nih wOrking pahel for drug safety in 2007,held on 25th
[18]Chugai COo Ltd。
clittcal
sttldies
ordered
by
the sci
on―
s1225-7.html document-2-2;on■
wwttmhI‐ gojp/shingi/2007/1ν
i httpノ
7b.Pdi
ng認∞7r12rdVs1225‐
"w■ mhi■gojP/sほ
working pand(palt l)httpノ
滅
霜搬震
瞭掘魚,lAFPlふ
l鑑『
:協諸鳳協簡1留
M、 1螺1躍毬
囲醍
88c20009,1890-18% ‐
inl品
d mg
mtoり
scanlon,A homteroMant
tun"na話 ‖。
1211 yRoCosm:獄
l洗脳鯛脱 1誦
庶 餞 謡 盤:ザ
ncoabdomin轟
eury叩
。
L器酬 :亀
・
.
響 嶋f:雷
日眈d剛雨
想盤 黒 脚 船留 Tl跳mガ
"787-7“
,・
op hd
颯
撫減撼pres"囲
ed叩
愚
tiS
Or
mddメ
12311i臆
棚諸
無
W貯
亀盟
1°Dags91鑑
鍬 ceds),″
説 K.AЮ
聰nson
″
な
滋
グ
(2005),636-639.
ψ
E241M.N.G.Dukes
tta■
J.Vos,Jo Nieuwenhujs,D.Zwart andハ 驚
￨
L
識督稲鷺I置駅RI薫hidふ餞
[25]R.H.Dwinger・
:
■7(19841,293■ 301.
′滋 macal職
in■ammatoFy dngs upon typanosomiasisin goats and sheep,4%猛
Year
Post
Pedildc
Exclusi宙
り PoSト
[26〕E.T Edwards and M.M。 ■■lL(D市 ision of Dnlg Risk Evaluation:DDRD,one‐
and
Human
Serviぃ
,Pub_
marketing Adverse Evenヽ Review(D“ 3 0selmmivir phosphatel:Department of Healぬ
Iic Hcalth SeF宙CeS,Food and Dmg administration:Center for Drug Evaluation and Research=DA CDER,2005:
minu%20劇 旺翼離銀 .メ五
rdockewaJO,hieany2005-4180b_06_01‐
wwtfd4.30VFOh―
http:〃
腱 4E b
ま E 颯 u 額o 証 D D 鴫 ・枷
宙J
m
J
D
m
g
腱
p・
』
luman
Services,Public
Hcalth
Servies,Food
and
Drug ad‐
Ψ
驚
f
鵠
駅
』胤 」艦
鶴 辮
罵
鱚
:織5躙 ぶ棚
癬 寵場
賜
耐
温 為織職出器鶴響
51
34
R‐
H“
r
ttJブ
だεめ e r s c “αc F f a n s " 0 “ὶι
/ ル たJ ″ “″′ッ 働 滋′
=輔穐滅驚滋鷲舗驚鸞雌懸籍贖覇描蔦I
mivir attve metabolite,oseltanlivir carboxyla
場7.
stton ofTaminu(R)),と&〃 `ar物 ゎθりlαυ C2008),83‐
θこ ■ 79(2003),11-17.
radル 「
y of the NA detemines the padlogenicity ofinauentt A virus,
LCtiS available at PubMed).
″ど′rascrib`r20(2)(2005)
Fter taking Oselmmi宙
島動ιfara‖
fr200572005_02.pdi
｀
lopathy or new acverse drug reaction?,2005;avallable ati
:374.
1鱗 雌 燃
n10ptthy are a忙 HbutabL to NoAIDs,レ
faraF“ ご′rFscrlレr
iadc adverse reactions(sudden dcath during sleep and acciden‐
"W‐ np可1,Orysokuhorn063‐
e at:暉 ′
anescD,200Q avallaЫ
5σ610)
central Stpp"sion,3MJ甲
dcaths口ay be Elated Ю
‐
rfuly335″ 610/59.
the relation between Taminu use and abnollllal behavior9 2008:
聯
織織‖
∫
=聾盟敬
・
55-59.
)∫
1憲
L謝 T:厳
〔
鷲茸胤 ?鴛
S fOr expedited reporting(E24),19943 http
standaだ
d With anxiety and
)se consciousness continuously dctedora“
m島ivary
il∝
雷絆憲― tLilhi驚
蹴冨穆五
ё
monaryttmadり
u餞
二
高
,P轟
ゃ鳳 壼
犠111偲は
五
鳳ぉ
soctated‖
鯛騒鷺薦 結漁n hittd.面
3品猟酪Ψ電 来
B4宙 by静
艦こ 猟
豫Lvirusmbnce
la and RoA.Kloner,Focal ventdcular dlinning caused by in―
鰤轟認
鸞 癬協ト
淵鐵雖i麟
曲庶鑑驚脚 織 pmentinquttn編
麟 聯郡躍
誼濃 淵 総 為肥 肥り
2820=2826.
52
鷲 よl窯:雅
鰤騨 宝∬
=:朧懲 鱗輩f鷲Ⅷ
翼
考
搬冊:￡
l轟 蠍 魔品群議l露
1畿
T遮
357-362.
On of pulrnonttγ
ederna・
)ith31ial auia transpOrt and the resol,顧
κたDお.
ife threatening eVents in infants:a view.ス
Sy,tematic“
丼y lnf011:latiOn No. 202, 2004 (in JapanOsc): available at
撻曇鶴W彗
罵曲
:需I電
:乳
肌冒
鵠ili鵠
繊ξ
КannabinoidS in the lmlnune systeFn and Cancer9 PЮ sragra赫
1雷 硼爛
Ъ
腸賢
酬‰隊 器
1胤
1,眺ル
ttI∫
臓器躙:
鰍ilM・
島熊槻樹鵠TI認
黒服1霞
nter
面
mSTbnぽ
ng“
paκ
dκ
腱
pdmnarydemab10‖
孵鶉∬VI
織洲郷よ
蝙 、
跳熙聯齢盤岬南賓翼:
翼
;r諾
電ツ醐捌 別舞発
I・
潟 ■1::肝
)K2000-2006〉
Lis● OfADR3 available江
:h中 ノWW■
inf°・
pmda.
rdids deletedous effects of
A n e m ya“
B 3 ふ二
e p
面n h ttc ht
oner9 Erect ofidome由
魚 etttdR.組
,“
れnum
湯滅Lし
,A bsenbe亀
陥慇i鶴路1孵ζ
53
36
剛 岡岡岡 田岡 田 岡
面
uenza‐
T==二∬ TSOCi
獅鑢轍脚鸞螂 塾野駆方
A4 61(6)(1977),1319-1337.
H . M . S h a n i e s , N o n c a r d i o g e n i c p u l m o n a r y e d e 9m れ
a , MM` 乙
θ
d i c i 昴̀3 4 ( 2 0 0 3 ) , 1 6 7 6 - 1 6 8 1
i a t e d e n c e p h a l o p aλd
t h iy 醸
・た わた認α′ハイ
S . S h i o m i , C l i n i c a l s p e c t r u m o f i , a uaesnszoac―
欄 確翻難畿鮮麟 鮪器 鰤
績質
撻
棚 11擾
u Rα 55(2003),
Ju Drag D`ι ′
H`Sun,H.Dal,No Shaik and WE Elmquist,Drug efnux transpOrters in the CNS,ス
83-105,
Otsuka,M.Sait。 ,K.Kuremot6,so Nittima,K.Takahashi,
H.■ lkahashi,■ Nakaη wa9 K.Watanabe,K.Kaneko,■
H.寝だa,K.Kiya,T TIniguchi,Ko Wada and K.Kiyokawa,A Survey on dcli"um associated with high fever
ぁ
ditti響
1驚胤 ∝
《潔:魔
電v織無111盟
ど
麟 鷲著脇
鷺
Antipyresis:its
蝋 塩鷺誰鶏鷲
[891
[901 Lok.Vaughn,IL.Veale and KoE.Cooper・
Rιtt BttL5(1980),69-73.
工 P 、鍼 _ L ““なC ン〃
191] A . S . V e r k m a n i M . A . M a t t h 夕a n d Y s o n g , A q u a p o H n w a t e r c h a n n d s a n d l u n g p h y s i o l o g y , A 鳳
MοムPlyslia1 278 c2000),L867-L879.
192〕
鳳肌譜色躙
LI糖
懲譜記驚ふ批話
濃島FL認
み
還酬漑肥1ツ
鵠避協聞:
425-433j
`
.ceCZ and J.chistodoulou,Rett syndrome:cHnical
:[931L.St Weaving,C.J.Ellaway」
・
7.
G″ ■42(2005)。 .1二
n PhySid°
Jtt SoCiety.The
甲
ヽ盤
辞
:
躍
霊
1ぷ 蹴 鷲 1勝
出
M、
∬
LamberanlGoC.Farell,InhiudOn OftheophylHnemetabolism
195]SJo WElliarns,J.A.BJrd―
erwe 宙
a n d g e n c t i c u p d a t e ,M工
`乙
: 9 1 o g " b Ⅲ S ザ H g h ―J t t m “
p攣
by interferon,Lttθ′2(1987),
“
n∝
br面
Ю
chdiJ
〔
"]嵩珊雷計鳳鳳 鳳脂識糧ピ
、
准為&〃
覇{猫W'E宙
l階
詠,な こ
939-941‐
囲1議
撫淵1鷲
総 猟野
lEin面
櫛絲篭
醜
織
縦蹴瀞欄
濡
翼
p町
2-8κ
。
Z4SShi“
漑'革
00069,粗
興 α滋′
盤盤織闘鳳胤 導
濯潔,Jvlita商
oり
甲撤 稀議肌蹴 淵 &館鴨 T蹴
溜 wT《 窯[撫T革 :
葛
口
叩λ
初如ぶ
″
1“
面
G洲
け。
sel鯰
宙
濃InHЫ
」
鷲嵩l禽
0り
Lヽ
ぃ SAataibyo
盤電認箱翼器lliLI漑
路鷺
dlable at PubMedl.
■ Yamada U.TSun《 」し H.Abuntani,K.Yamaguchi,
m亀
Lng‖osideespeclnc sididase.NEU3,improvesinSulin sensidvity
9。
・ 、
.42岡
ew:the rolo of the Jveolar epithelium in the resolution Of pul‐
469-477.
54
p5 本 文 下 か ら6 行 日
p6=Lか ら14なテロ
:1.Introductioll
:Introducaon
Materials and methodS
= =高loMatenals and methodS
p6下 から6行 日目 「
:2。
1儘
y覇 。
T 豆 西蕩扇 葬 扇
下 洒死藩
3葱
; 2.1 . Summaryof casereports
百
3万下蔽
ineironal cell dattge
:neuronaldamage
の後 の 空 白
115
p15
菫し両 II灘墨誂亜三
釜遜選はII進
ase 7)。
oL7#X.Lil,r>G|1tr 16hours
17 hows
―
________―
二
一
‐
― ―一
二
―
― ―
― ―
_____―
´一
―
― …
‐ ―
…
…
…
一
一
―
―
― ―
―
一
‐―
―
― … …
…
― ―
―
―
―
…
…
…
…
璽型 中 堅 堕_翌 ‐ ― _す二_三 180 1nin
滋渤IIttlttII二 三 :I二
I量
1__1摯 童 i應 轟
量竪 董 登 1
甲 響面撃撃
曇里蓬
._たI.五
幕
面曇面
面 蔦 雨こ
藁
赫霧 赫
I
'
魂
Iwere available forthis expenment.
l
_ 1
_ .
^
= . .
・
′
￨
一
一
一
一
一
―
―
―
一
一
―
‐
‐
‐
―
…
―
‐
三
・
十
卜
丁
)‐
下か ら12行 日
i[421
III
湯尋 器疑 =:選聾 亜亜 亜 垣1墨奎亜二壺壼璽 liI‐
:r^′
r q
p 2 3 型
l 塑
二
、
_ _ 興
―
_ 十
一
一
十
二
―
一
一
一
一
_ 」
p23下なら18征
_:_翌旦
´
旦…
_1獅
二
虹
型
壁
十
[64,76]_二
___ヽ 」翌み
豊 1_______一
p26下 からlo行日
一
一
―一
一
一
―
一
一
―一
盤
旦
一
‐_ 二
____三
二
二
二
,二
____
￨[15,171
_oA T■
ヽ餃 l Q 夕 ■日
__三 二_二 _二
三
:下 から3行 日
p28下 から19行 日 :
下か ら12行日
[66]
162,73]
p29上から22行日 二 ￨[301
doses 10‐20 times
p31下 から1行 日
文献全体
1191の
￨
l
(
￨
￨
面 冨爾わ爾壷珂
[66,67,80]
20 times
l d O S e S m o r e t h 響1 0 ‐
Bel″ ,JoS・B“ s￡,RoC.Hom A.S.
画
hぬ 晴 F,蹂
yets
IKhan,Ao Shahriari,L.Bo Sё
鶏耕棚写f器卵
1機Ψ
I翻
凛 o薫
議 'ほ
K¨Kato,SUeno and TW証
1棚鷲
雛駆 靱 識
1(2004)371-381.
55
36
__
htmational Jotrnal ofRIsk&Safety inMedcine20
42008)5‐
・
DO110:3223/JRS― 2008・0431
-
IOS Press
ー
ー
オ セルタミビルによる精神神経系書反応死亡:ケ スシ リ ズと困果関係
の総合的考察
威ew ofcausal
:case series and ove口
Fatal neuropsyd巨 atic adverse reaCttons to oseltami士
relationships
浜 六 郎
0002 大
〒543‐
阪市天 王 寺 区上汐 3-2-17 902
E―mail gec00724@ni年 ∞m
動
背景
一
.ラ イ症候群など感染関連脳症はt近 年多 くの国において公衆衛生上重要な課題 の
つであつた。 タミフル (リン酸オセル タミビル :OP)を 服用後に生 じた死亡例を含む
精神神経系の害反応 が、 日本では最近、従来の脳症 とは別に問題 となつてきている。
.
方法 :
筆者 が相談 を受 けたタミァル使 用後 の精神神経系害反応例の うち、カルテ等診療記
録や剖検記録、 さらには投薬証明な どが得 られた例を分析 し、記載 した。 タミフルに
よる精神神経系害反応や因果関係の全体像、害反応症例や個人的経験を収集するため
に、PubMod、医中誌 Web、 厚生労働省 (厚労省)や 医薬品医療機器総合機構cMD→ 、
ー
米国 FDAな ど関係 ホー ムペァジを検索 した。動物実験や臨床試験デ タについては、
タ ミフルの承認申請概要等、公表 されている情報を参照 した:
結果 と考察 :
報告 した な人 の うち死亡例が 5本 、生存例 が 3人 である。死亡 5人 の うち 2人 は異
常行動後め事故死であつた。他 の 3人 (幼児 2人 、成人 1人 )は 睡眠中の突然死JIIで
ある。幼児の 1人 と成人例 は解剖 され肺水腫が認 められた。生存 している 14歳の少年
は興奮 し、チアノァゼ を認め意識 消失 し、痙攣 を生 じたが、完全 に回復 した。 しか し
なが ら、生後 10か月の1女児は意識消 朱 と痙攣 を生 じた後、当初は回復 した力ヽこみえた
らびに知的発達障害 をきたした。 15歳の少年は、タミフル
ものの、その後、身体的な・
を 5自 分服用前後か ら遅発性の精神神経系害反応 を生じ、その反応が遷延 した (2週
間症状が持続).
これらの反応、すなわち死亡例合計 80人 (うち突然死 50人、異常行動からの事故
死は 8人 を含む)を すべて収集して分析し、さらに動物実験や最新の知見を総合的に
検討した結果、タミフルの害反応として以下の分類を提案する。 も
1)突発 `短 期 型反応 :こ れ らは、 タ ミフル を 1∼ 2回 服用後 に典型 的 に生 じる突発 型
反応 で あ り、 オヤ ル タ ミ ビル (CT)の 中枢 神経 抑制作用 に よる もの で ある (ただ し、
レ (オセル タ ミ ビル カル ボキ シ レー ト :OCB)の プ ロ ドラ
OTは 活性型 オ セル タ ミ ビジ
。
ッグ)。このタイプの反応には、睡眠申あるいは呼吸困難抑制に伴う突然死と、急性
突 発型 で持続 が短時間 の 異常行動 な ど精神神 経異常反応 が含 まれ る。
56
い 5日 間すべて服用後 に生 じる
2)遅発 ・遷延型反応 ilれ は、イ_ヽ
アタタ幣回ある は
の
つ
反応 であ り、おそらくOCBで 生じていると思われる:た とえば、遅発嘔か 遷延型
精神神経 系反応や肺炎、敗血症、出血、高血糖などである。
3)アレルギ∵性およびその他種 々の臓器 における反応
上記 1)と2)の反応の発症機序は、以下の ようにまとめることができる。
い :体温低下、自発運
(1)オャルタミビルは中枢神経系 (CNS)の 抑制作用を有 して る
ー
動の低下、呼吸が緩徐 あるいは不規員Jとな り、チアノ ゼ、肺水腫などが生 じるが、
これ ら症状や所見、病理学的所見は、睡眠剤や鎮静剤 により生 じるもの と類似 してい
る。重篤 な後遺症は、一過性の心肺停止 に伴 う遅発性神経細胞傷害 (ddayed neurond cell
damageDを 反味 したものと考 えられよう。
(2)異常行動やせん妄、幻覚tまもちろん自殺でさえ、中枢神経抑制剤 による脱抑制ある
いは制御異常によつて生 じうる。
な酵素
(3)遅発 ・遷延型反応 は、タ ミフルの抗 ウィルス作用を発揮す るために最も重要
シア リダーゼ (ノイラミニダーゼ)の 阻害作用に関連 した ものと考 えられる。 シア リ
ダーゼは、細胞の構造および機能に重要な影響を与える糖タンパクやガングリオシド
の組成に影響することで哺乳動物の免疫機能や細胞のアポト早シス、糖代議‖こ幅広く
かかわっている。
満
タミフル服用後短時間で睡娘中に死亡した 3人 と、かろうじて死亡を免れた2人 (1
人は後遺症があり1人は後遺症なし)、ならびに、異常行動後に事故死 した少年2人 に
生じた害反応は、オセルタミビルの中枢抑制作用により生じたものと考えられる。ま
た、 タ ミフルを5日 分すべて服用後 に遅発型 の精神神経系反応を生 じた例は 1人 だけ
よつて ヒ トノイラ
であつたが、これは抗 ウイルス活性を有す るタ ミフル (OCB)に
ミニダーゼの阻害が関係 して生 じたと考 えられる:
L■軋
。sdf-lwpadv― dmg uctio■sudden dcttL uC慶
Key words:Taminuっ
b%delirim,o卿 damagepぬ
anlnld toxld協
Ⅲ 回甲 的
略称
・
OCB: OSelt,ml宙 raoxylate(オ セル タミビル カルボキシ レァ ト)
承認情報集)
NAP: NewdmgOrovalpackagKI薬
生労働省
MHLW:厚
:
PMDA:医 薬品医療機器総合機構
はじめに
・
ライ症候群やいわゆるイ ンフルエ ンザ脳症な ど感染関連脳症 は、近年、 日本 だけで
一
なく、米国など他 の多 くの国々において公衆衛生上重要な課題 の つであつた [8,691。
幼小児に対するサ リチル酸製剤の使用を制限す る措置の後、 ライ症候群は米国か らは
同様に、日本 において 2000年 、非扶テ ロイ ド抗炎症剤oSAID→ の解熱
姿を消 した[9]。
剤 としての使用を制限 したところ、ライ症候群や ウイルス感染後の脳炎凋肖症の症例死
亡率が劇的に減少 した[371。
57
おい
の冬 のシー ズ ンにお いて 、米国[ 8 ] および 日本1 8 4 1 に
しか しなが ら、2 0 0 2 / 2 0 0 3 年
ていずれも、これまで健康であつた小児のインフルエンザ後の突然死が報告された。
ー
・
タ ミフル (リン酸オセルタミビル)一 オセルタミビル カルボキシレ ト (OCB)
のエチルエステルプロ ドラッグが、これら突然死の原因として可能性があることを筆
ころ、その後 8人 の家族 (訳註 :その後2家族が追加され合計
者が報告 した[33,34]と
10家 族)か ら、タミフルを服用後に牛 じた死亡あるいは重篤な有害事象の原因につい
て相談 を受け、専門家 としての意見を求められた。その際、精査のために診療録など
2005年■月に学会発表を行つた[351。
の提供 を受けた。このうち3人 の死亡例について、
本稿では、タミフルが関係 した 5人 の死亡例 と、3人 の生命の危険を伴つた精神神経
系害反応例について報告す る。 また、これらタ ミフルによる害反応の発症機序 と因果
関係 について論 じる。
1.患 者 お よび方法
'∞5年 の学会p5]で上記 3人について報告して以来、2∞7年 8月末までにさらに5
人あ家族が、精査のために必要な診療記録や剖検記録、処方証明などを筆者に提供し
た。
精査に必要な資料がそろつた合計 8人 について分析をした。家族に対して病歴をさ
らに聴取 したら '
タミフルによる精神神経症状の全体像を把握 し、因果関係について考察するため、
幅広い情報源から症例報告や有害事象報告、個人の体験談などの情報を収集した。情
PubMedや 医中誌 ￢い による検索t厚 生労
報源は、当センターヘの電話相談、omail、
など
働省 (厚労省)や 医薬品医療機器総合機構 (PMD鱒 、米国食品医薬品局 (FDA)、
・
ネ
ット情報源などである。
のホームペニジなど、種々のインタ
動物実験データや承認前の臨床試験における知見は、1基本的には、タミフルカプセ
15]に
お
ル (治療および予防)、タミフル ドラインロツプの新薬承認情報集 CNAP)[13‐
けるデニタに基づいている (訳註 :なお、脳中タミフル濃度については 2∞7年 12月
ー
10日メーカー発表による修正デ タを用いた)。
タミフルによる害反応の発症機序と因果関係は、以下の点に注目しつつ考察を加え
た。
(1)ヒ トにおけるタミフノ
ィの害反応の臨床像
② 動物におけるタミフルの毒性像
(3)動物 とヒトにおける症状や所見の類似性
席
の
o他 あ中枢神経系抑制剤による精神神経 状および制御異常 型
インフルエンザ脳症」との違い
(5)ライ症候群や 「
ついて
“)タ ミフル非関連突然死と痙攣誘発性薬剤に
o熱 せん妄とタミフルせん妄
(8)脳浮膨 肺水腫 と低酸素血症
ニューロン細胞傷害
θ)心 停止後に出現 した後遺症 と遅発性
ーゼ阻害
(10)遅発性害反応 とOCBに よるヒトシアリダ
(11)死後のォセルタミビルおよびOCB濃 度測定の限界
(12)害反応評価の方法について
( 1 3 ) 本稿 で 明 らかにな つた知 見
58
1
症
1
析
ついて
今後挙琴魯研究に
′
(lo因 果関係 を確認するたゆtこ
を用いな￨:メ=11 1 1
3'-23｀
は、Ep轟おtversi9五
例対照研究や横断調 査の統計学的検定tヒ
における死亡率 のメタ解
動物 に対する非ステ ロイ ド抗炎症剤響SAIDs)を使用 した動物
用いた。
に!ま、最新版 StatDirectを
￨
2.症 例報告
2.1 症 例 のまとめ
フルを 1回 ないし2
8人 について表 1に そのまとめを示す。7人 は突発型 であ リタ ミ
たタミフルをす
風用後、短時間で有害事象が発症 していた。残る 1人 は、処方され
回月
べて服用後に発症 し、 2輝 間程度持続 した遅発型 の精神神経症状発症例であつた。
齢 濯
年 年
例 の特徴
嗣議
表1 症
性
1
14
M
A
75mgx1 異常行動後 事故死
死亡
実施されず
37.5
2
17
M_
A
75mgxl
異常行動後 事故死
死亡
実施されず
39.2
午睡中突然心肺停止
(10分間:本文参照)
実施されず
34.0
3
2ne/ke
x1
死亡
2/9
A
M
死亡
脳浮腫およ
グ型
3/3
ル用量
2mg/kg 午睡中(訳註 :タミフル
Xl
M
転帰
剖検所見
体温 料
(℃)
による睡眠中)の突然
び著明な肺
心肺停止
水腫.肺 炎
つ ｏ
A
4
死因につながる
所見
症状 。
ビ
インフルエン オセルタミ
なし.
150mg
睡眠中の突然死
死亡
症や線維化
のない心拡
xl .
5
39
肺水腫、炎
， “
B
M
大(軽度)
Xl
M
後連 症 な
く回復
摯、弱い呼吸
0/10
F
著明な心
身発達星
＞
7
四肢脱力、意識消
2mg/kg 失、チアノーゼ、痙撃
ま
?*
，
しい朴
14
異常行動、呼吸困
難、チアノーゼ、痙
５
6
75mg
７′
う０
A
延.徐 々
Xl
に発達中
B
8
15
M
75mg
5日 目に嗜眠傾向あり 後遺症 な
l日
6日 目(最終服 用後)
+75x2
異常行動/せ ん妄、服
4日
用終了 3日 後 幻覚 出
+75mg
現 これらの症状が服
l日
正常
く回復
用終了後約 2週 間持
紀
*:イ ンフルエンザもしぐまインフルエン"ク チンの書反応 (ワクチン接種 6日 後に発熱)
*● イベント発症嘲 こ近い時期における体温 (℃)
59
7人 の突発型反応の うち2人 はおそ らく、非自殺性 の異常行動後の事故死であつた。
また 3人 は国 民中の突然死であつた。他の 2人 は、生命に危険を伴 う重症例であり、
ー
この うち 1人 は異常行動やチアノ ゼ、痙攣をきた したが後遺症なく回復 したが、も
ー
う 1人 は、チアノ ゼと痙攣を生 じた後に後遺症を残 した例である。
の 2人
2.2異常行動後 の動
症例 1.14歳 男性 (中学生)。2005年 2月 4日 夕方より38.0℃の発熱があつた。翌 日
朝 には 39.4℃とさらに高熱 とな り他 のインフルエ ンザの症状も出てきたので近医を受
診 したところ迅速検査でイ ンフル エ ンザAと 診断 された。帰宅後、薬剤を服用 せず 21
時間程度昼寝 を したところ発汗 し、37,5度に解熱 した。 この時、処方 されていたタミ
ンとして 75mg、リン酸オセル タミビル として 98.5mg、
フル 1カ プセル (オセルタミビノ
良用 し、1.5時間後 くらいまでは姉 とビデオを見ていたが、
以下同様)の 初回分だけを月
そ の後 自室で寝た。その 30分 後頃、ベ ッドで寝ていると思 って母親が様子を見に行 く
人が転落 した」と
と、いなかつた。少 し開いてい る玄関 ドアから母親が外を見ると、「
下 で騒 いでいた。自宅はマ ンシ ョンの 9階 にあり、下に見に行 くと、わが子であつた。
9階 の外付け階段の手す りに、外から手でつかんだ本人の指紋 が発見 されたし手す り
をもつてぶ ら下が り、その後 に転落 したと推定された (9階か らの転落死)。頭部以外
―
の全身に損傷があり出血性シ ョックで死亡 した。アル 童 ル を摂取した徴候はない。
症例 2.17歳 男性 (高校生)。2004年 2月 4日 、39℃の発熱のため近医を受診 した。
レエ ンずは陰性 であつたが、イ ンフルエ ンザA疑 いにて、アマ ンタ
迅速検査でイ ンフィ
ジン 1回 50mgl日 2回 などを処方 され服用 した。翌朝アマ ンタジンを 1回 分服用後、(
なお 39.7℃の高熱 があつたため 再度受診 した ところ、迅速検査 でイ ンラルエ ンザAが
陽性 で、タミフルを処方 され た。
帰宅 してから正午頃に処方 されたタミフル 1カ プセルを服用 した。1.5時間後頃、気
2℃となり、その後父親が出かけ
分悪い (嘔気)と 訴えた。午後 2時 頃には体温は 39。
たため 1人 とならた。家人全員 が留守の 2時 間余 りの間に、駅 註 :素足で)家を出て庭
ー
のフェンスを乗り越えt雪 が数 gn積 もつた上を走リコンク リ ト塀に登 り、鉄道の線
ー
ー
路を横切 り、国道に沿つて設けられたガ ドレ ルをまたいで国道を横切ろうとした。
(トラック運転手の目撃では)横 切 る前には笑顔で柵を乗 り越えたとのことであった。
走つてきた大型 トラックに礫かれて事故死した。事故はタミフル服用後3時間45分後
ー
であり、最終のアマンタジン (50m」服用からは約9時間後であつた。アルコ ルを
摂取した徴候はない。
2。
3睡眠中突然死の3人
の発熱があり受診。迅速検
2月 4日、38.3℃
症例3.2歳 9か月男児。体重 13kg.2005。
査でインフルエンザAと 診断された。タミフルドライシロップ (25.5mJとその他の
ベ
薬剤一シプ■ヘプタジン (パリアクチン)、カルボシステイン (ムコダイン)、ヒ ン
ズ酸 チペ ビジン (アスベ リン)な ど―を 1回 分服用 した。体温は 39.2℃で嘔吐や頭痛
はなく、服用後 10分後頃に入眠 した。服用 1.5時間後頃、泣きながら覚醒 し頭痛を訴
えた。抱 つこしてあや してもなかなか泣き止まず、40だ50分抱き続けた後、服用 2時
60
ヽ
間 20分 後頃、泣き止み入眠 し布団に寝かせた。服用 2時 間 45分 後頃寝返 りしたとこ
ろを母親は見たが、その約 10分 後頃 輌長用 2時 間 55分 後)、体をさわると、ぐにゃぐ
にゃで呼吸停止 していることに気づいた。救急車を呼び約 30分後には病院に到着 した。
時の体温は 34.0℃であった。蘇生術がなされ、一旦心拍は再開したが、翌 日、
病院rll着
に死亡 した。検査では、AST熱 」眈DH/CK力 ｀
やや増加 し、死亡直
病院到着 28時 Fnl後
前 にはさらに著明に増カロしていた。心停止後の低酸素性多臓器不全の所見 と考 えられ
た。 アル コール を摂取 した徴候 はない。
症例 4。 3歳 3か 月男児。体重 13.5kg.既往歴 としてア トピー皮膚炎があつたが、喘
息 の既往歴 はなく普段は健康であった。2002年 12月 27日 38.5度の発熱が数時間続い
たため、かかりつけ医を受診。受診時は体温 39.6℃で、迅速検査にてインフルエ ンザ
Aと 診断された。軽度の喘鳴があったためアミノフィリン 50m彦入 りの電解質輸液点
滴静注 とクロモ グリク酸 (インタ‐ル)お よびプ ■カテ ロール (メプチン)の 吸入を
受け、タミフル 1日 55mg(4。lmメ 0お よびその他 の内服薬 (抗ヒスタミン剤 と去痰
剤)を 処方された。14時 頃帰宅 した後、処方 された薬剤 の うち、タミフル (27.5mg)
だけを内服 した ところす ぐ寝た。1時 間後に目覚めたが、ビデォを見ながらまたす ぐに
入眠 した。母親 は、様子をときどき見なが ら家事 をしていたが左側臥位 となつていた
ため眠 っているものと思いビデオのスイ ッチを切 つた。 16時 頃、男児が左側臥位 のま
ま鼻汁が流れ、呼吸停止 している事に気付 いた。
16時 34分 救急病院到着。直ちに挿管がなされ、心マ ッサージとともに、10倍 希釈
ア ドレナ リン液 lm叩 。
lmJが 3回 、ア ドレナ リン液 lmЦl血Jが 合計 H回 静注された
が、心肺蘇生せず、17時 15分 に死亡が確認 された。
司法解剖では、.主要な所見および死因として以下のように報告 している。
は、解ア
ラっ丘 申4認憲4″ 水慶グ鹿″ であつた。〃″ ラつ″ 申学
ノ
36り 。″だ
度:腎 孟糠 ￨まややラっ盪夕 であつた,刑 は 夕つ丘 い
橋およ磯 印 ∽ ラ列 "馳 敷 %っ た 脳 ヘル ニ アの 物 ￨ま
認 めらわ 炒 `つた。
して￨ま、月詭嘱務裳場膀角匿と窪愛り 'つ 丘″沼 められ、
議
と
ー
まわか に肥層 ■、月
所 々 にマク ″ノァ ジの虜満ゆみ られ た 統 饉支の務慶′
用にノ/′総 ・
まな く、農 聘 物 イ ン//2‐ ン
〃 申球 の浸潤を認 めた。″姿噺 見′
カ ″ ″ 感染たょる気 管支炎 Э薇見+急 なだヽ
として矛盾 ι
″近 グの ラつ物
〕
料 ヽ これ らの所児″ ら、肺 ￨こ
起 こらた変{ヒが当該兄 の死 の直接原因にな ったと
,ま
考え蜘 Ъ励 蒻 に 酔
島鍋釘であ ク、
帯所見 ′
瑠 め られなか つた 励
レニ ア￨ま
確
: 勘 %← 麟多の所児は月 られなかった。別浮歴晟認められたがヽ脳へ′
認 劇 %´ つた。メ協F・橋を中′
心￨こ
広範囲=こわた つr//ヽ
月形紹胞の増加 rマイク
ー
ログノオ シスリカゞ
認め られた GF/P染 色で￨ま
、″とん a径 動 鯵鞠確 罐 状突
起tま
躍 ιていた。
この所見は、原因不明の脳‐
血管関門 (Bl∞d‐
Brain―
Barrier)の
破綻を示す非特異的所
つ
の
見 ひと である。
糖尿病はなかったに もかかわ らず、血糖値 が 16時 41分 の 196mydLか ら 16時 52
分 には“6mydLと 上昇 した。極めて高用量のア ドレナ リンが使用 されたためと考え う
るであろ う。アル コールを摂取した徴候 はない。
61
を受診 したときの
症例 5.39歳 男性 (普段健康)。2005年 2月 25日 19:30頃 、近医
スルピリン500mg.を
筋注の
エ
体温は 37.5℃であつた。B型 インフル ンザと診断され、
ン ル 500直を約 2時 間かけて
うえ、抗生剤 (セフピロ■ lg:ケイテン)十茅L酸カロリ ゲ 液
セル、1日 2口で処方され、ヤ
点滴静注された。タミフル 75鴫カプセルを 1回 2カ プ
ン190鴫
ロ
ン
フカペ ンピボキシル (フロモックス 100mg l日3回 )、ナプ キセ (ナイキサ
ル (ムコソルバ ン)、ト ローチなどが処方された。
1日 3回 )、アンプ ロキ ソ
し22時 頃就寝。翌朝、やや左
ル
帰 宅後、処方 どお りに、タミフル 2カ プセ 等を服用
していないことに母親 が気付い
向きで仰臥位 の まま上を向き,口を開けたまま呼吸を
に運ばれ死亡が確認
た。救急 車が呼ばれて到着 した時には、すでに死亡してお り病院
され た。
は以下の とお
大学 医学部 において法医解割がなされた。報告 された主要な解剖所見
りである。
つた ノ
笏ん感を認 めた
つた 凛 城 力淡 慶 刷 鷺 翻 制 僣 ″ ヽ
E,臓lま
拡張 ι重″ヽ
墨 め、気籍
ミ
多量■
なかうん 気旨支は痰をr/督
ヵ
肺炎lま
淡赤∼褐奮
酬%豪 薦￨ま
認 めた。力 罐 芝質の晟解 を謬めた,タ イルス赦査 でインノ
粘積内容 を多量=こ
ー
認 めゲ 髪 。尿 ハ/ イギ カ 経 で アンノェタミス 晟賜剤tマ
/2‐ンデβ型力｀
こつい0強 艦であつた。灰申 ハロポニン鯰査も綸艦であつた。
ノノンナ、タラ 璃 ｀
rθ
であ つた。
る シ 拍 ウ ″ 脅 湘 好 ・ケなわ ち夕 ヾノ″蕨第 織周 ″
その結果、拡張型心筋症による急性左心機能不全と診断されたも
この男性 はイ ンフルエンザに罹患する前は全 く健康であつたとい うことに注目する
了後もまつた く
必要がある。セフピロム入 りの 500mL輸液を 2時 間で点滴中も点滴終
フルなどの薬剤 を 1回 分服用するまでは
何の トラブル もなく、 しかも、就寝前 にタミ
ヽ
の心不全および肺水腫は、
心不全の症状も徴候 も全くなかつた。したがつて、この男性
コールを摂取 した徴候はない。
薬剤 を服用 した後で生じたと推察 される。アル
24生 命 に危険ああつた 2人 (1人は後遺症が生 じ、1人 には後遺症なし)
39℃の発熱があリインフルエ
症例 6.14歳 男性 (中学 3年 生)。2005年 12月 31日 、
ー
ンザ様の症状が出たため、家族と来ていたスキ 場近くの診療所を受診し、迅速検査
ル けを 11時 頃 に嬰 用
あ結果 、イ ンフル エ ンザ A型 と診 断 され た。処方 され たタ ミフ だ
ら
吐.ス キー場から8時 間かけそ父親の車で自宅に午後 8時頃連れ帰
し1時間後に'医
9時 頃)頭
た。帰宅と同時に、2個 目のタミフルだけを服用。その約 1時 間後 (午後
ー
て れ始め
痛と呼吸困難を訴えながら、ウオ 、フオすと意味不明のわめき声を発し 暴
つぱい色から急 に唇が蒼 自
た。父親 が抱きかかえて暴れるのが止まつたが、顔色が黒
した。間 もな く呼吸は再開
とな り、眼球が上転 して四肢は ,だらん」 とし、意識消失
うたので父親はまた呼吸が止ま
したが、救急車が来るまでの間、呼吸は非 常に小 さか
は 375℃
るのではなぃかと非常に心暉であつたという。救急車で搬送される間、体温
ン
アセ トア ミノフエ を服用後 (訳
で あ った。入院 後 、体 温 が 38.8℃まで上昇 したが、
つたが 、
た とな つた。■の 時 は 2回 自タ ミフル 服用約 7時 間後 だ
註 :約 80分 後)に 36。
び錯乱状態 とな り眼球 が上転 した。
再 び呼吸 困難 を訴 え、大 声 をあげ た後 、再
には、脳
した
2回目のタミフルを服用してから約 15時間後にはす0か り回復 :脳波
62
炎あるい1郵尚症の徴候を認 めなかった。その後は解熱 したままで、症状の再燃は認め
ず入院の翌 々日退院となつた。アル コールを摂取 した徴候はない。
特に トラブルなく3324gで出生 した生後 10か月齢の女児。
症例 7.2002年 3月 12日 、
心身 ともに正常発達 し、6∼ 7か 月で支持な しで座位を保つことができ、9か 月時に後
ず さりを し、その後、前方へ も少 し這 うことができるようになつた。10か月目には、
掴 まり立ちができるようになり、歩こうとするしぐさも現れるようになつてきていた。
バババ」 との声も発するようになつていた。スプーン
ママ、ママ」あるいは 『
また、「
べ
を持つことができるようにな り母親がそれに何か食べ物を載せると、それを食 るこ
とができるようになっていた。おもちやの電話機で電話をす るまね もするようになっ
た。 2002年 12月 26日 の 定期健診 にお いて身長 は 71.2cm、体重 は 9.Okgで あ:つた。
2003年 1月 16日 、イ ンフル エ ンザ HIワ クチ ン 0.lmLを 接種 され た。 そ の 日の 夕
方 t感 体温 が 38.6℃に上 昇 し、鼻水や痰 を伴 う咳 な ど冒様症状 が 出現 したが翌 日には
ンフルエ ンザ
解熱 したbし か し 19日 ふ たたび 37.9℃の発熱 があ り受診.迅 速検査 でイ
はI劇脇であ つたため、医師 は、経 口でマ レイ ン酸 ク ロル フェニ ラ ミン、(ポララ ミン)、
`ッ
レボシステイン (ムコダイン)、ヒベンズ酸チペ ピ
ロプテ ロール (ホクナ リン)、カィ
ジン (アスベ リン)、プラノプロフェン (ニフラン)、坐剤 としてアセ トアミ/フ ェン
を処方 した:母 親はこの子に、これらの うちプラノプロフエンとアセ トア ミノフェン
以外の薬剤を服用させたが、すぐに解熱 したのでそれも 1日 (1月 20日)だけとした。
22日には 38.6℃と発熱 したため受診 したが、近医では特別な検査をすることなくイン
フルエ ンザと診断 し、タ ミフル 18mg(1日 2回 )を 処方した。
初回のタミフルを 15時 30分 に服用 した。母親は背におぶつていたが 16時 20分 頃
せよ うとしたが、一人では座れず
｀に様子がおかしいと気付き、背中から降ろして座 ら
崩れ落ちて しまった。全身の力が抜け、意識が消失 し、唇は紫色でひどくゆがんでい
た。再度医院を受診 (16時 45分 )。医師が診察時には間代性痙攣を生 じており、意識
約 1.5時間後、
痙攣は 10分で止まり、
消失 していた。ジアゼパム坐剤 4mgが挿肛 され、
二応、意識清明 となり、とりあえず神経学的異常な しとの医師の判断により帰宅 した。
母親の記憶では、その時のこの子の体温は、38.6℃ (22日の最初の受診時の体温)よ
F
長用していない。
りは低かつただろうとのことである。その後タミフルを月
その後何も服用することなく、一時 (25日)3a9℃ に発熱 したが、それ以外は解熱
し回復 した。
26日 、22日以前にはしていた葡旬前進をしないことに母親は気付いた。上肢は特
に異常なかつたが、下肢を使わず両足を引きずるような、ず り這いをするようになつ
た。掴 まり立ちをせず、立たせようとしても、足を突ら張り、立とうとしなくなつた。
それまで正常であつた心身の発達がこのイベ ン トの直後から急激 に障害され (訳註 :
む しろ退行 し)、それ以降、満足に発達 しなくなつた。2歳 2か 月で、ようや く掴まり
立ちができるようになり、 2歳 の終わ り頃 10m歩行ができるようになり、 3歳 で少 し
｀
独歩が可能となつた。
ベ
22日 のイ ント以降、極 めて受身となりほとんど喋らなくなつた。2歳 の誕生日前
には少 し話ができるよ うになつたが、その後 3歳 半までは基本的には会話が不能とな
ヾ
パパ」「
イ
ィ
らた。 5歳 になった現在 (訳註 :論文提出時)、話す ことができるのは、「
ママ」 と発音できない)で ある。
バイ」 「
ぶあぶあJ(マ マ と言つてるつもり、「
63
ー
べ
また、その急性イベン ト以降は、不プ ンを握つたり、それで食 ようとしたりし
_3歳 5か月を過ぎてからである。
なくなつた。再度自分で食べようとし始めたのは、
一
い
現在 5歳 であるが、衣服の着脱が不可能であり、排泄が自立していな 、食事も
人ではできず、階段の昇降も自立できていない。したがって、家庭においても社会に
ぉいても、ほぼ全面的に介護や介助を要する状態が持続 している。
2006年 4月 に撮 られた MHで は、右の海馬領野にごく軽度の萎縮、両側 Sylvius
裂の発達障害を認 めている。2006年 の脳波 (EEG)上 、明 らかな発作波 (spike)は
ないが、完全な正常波 とも言い難いとの所見であつた (訳註 :心 電図では QTcO.397
秒であつた).
2.5 遅 発性で2週 間症状が持続 した精神神経症状
症例 8。 15歳男性 (中学生)。39.2℃の発熱のため、近医を受診 したところ迅速検査に
:て、インフルエ ンザ Bと 診断挙れた。タミフル 75mgを 1日 2回 、およびアセ トアミノ
2回 な どの処方 を受 け、2007年 2月 8日 夕方 か ら服用を開始 した。
フェ ン 4001ng l日
12日 には平熱にな つた
翌 日に 38.0℃、 10日 には 37℃程度 に解熱 したが 元 気 がな く、
が、終 日元気 が な か つた 。
13日にタミフルの最終回の分 (タミフル開始 6日 日、10個目)を服用して登校 した。
授業中、机の上に正座して大声で歌いだし、周囲の呼びかけにも視線が合わず、すん
妄状態 となつた。帰宅後は、異常行動は目立たなかつたが嗜眠傾向があり、登校もし
:その状態が4日 間持続 した。
なくなり、
両親が近医を受診 させたところ、地域の総合病院を紹介 され、タミフルによる異常
ー
行動の可能性が疑われ入院。尿、血練、生化学、頭部 CT、脳 MRI、脳波、などル チ
ンの検査には異常がなかつた:血 中ァンモニアも正常であつた。入院時の診察時、自
えられた。
分 のマスクに 丁虫がいる」 といい、 このことか ら、幻覚が生 じた もの と考
i老
い
ホームやJと
入院後は、持続点滴 を自分で抜去 したり、「ここは病院 じやな ょ 人
ぃらて帰 りたがるなど、典型 的なせん妄状態 が認 められた。主治医により入院継続困
∼
難 と判断され、 しばらく外泊することになつた (2月 17日 23日 )。
2月 19日 、外泊の途中で病院に戻 つてきても、なかなか病院内に入 りたがらなかつ
た。検査 (SPECT)開 始後 も暴奮 して安静が保 てず、中断 してしまつた。
・
また、外泊め間 に、セカン ドオピニオンを求めに受診 した病院では、待合でじつと
つた。
していることが困難 で、途中で突然、外に走 り出 し、車にぶつか りそ うにな
つたた
ル
外泊状態のまま、親 の付 き添 いの もとに試験登校 をし、徐 に回復傾 向にあ
ん27日 に
め12二 日退院扱 い となった,そ の後は徐々にではあるが回復 していき、26日
ー
のし
はようや く意識 が回復 した。:回復 した後、友人 とのメ ルのや り取 りから、自分
つ
てきた異常行動 の様子 を知 ることができたた め、恥ずか しい と強 く思 た。異常行動
つた く留 まつて
の
を起 こしていた時 のことは、意識が回復 した時点で、本人 記憶にま
い
な
い
。
13
服用開始後、18日 日、解熱後 16日 日、嗜眠傾向出現後 14日 日、異常行動出現後
一
日目にして、ようや く症状 の 応の回復 を見た。
3月 14日
3月 7日 に高校受験があ り無事終 えたが、異常行動後の友人関係を苦に、
い して出席 した)な ど、
にあつた卒業式には出席 したが らない (しか し実際には思 直
へ
どおりの本来の快
心の傷がまだ残 つていた。希望高校 の合格 が判明 した後は、以前
64
活 さを取 り戻 し完全 に回復 した。
これ らのイベ ン トの経過中、アル コール を摂取 した徴候はない。
3.考 察
易管か
リン酸 オセルタミビルは消化管内で リン酸基が外れ、オセル タミビル とな り月
ー
ら吸収 され血中に移行 し、肝 ミクロソー ムのカルボキシエステラ ゼ (hCE-1)に より
カロ
水分解 されて OCB(Ro64-0802)と エタノールが生成 される。 また これ とは別に、通
常約 4分 の 1は 未変化のまま全身 に循環 し、血液瑚通関門 (BBB)を 通過 して脳内に移
行 しうるとされている[13-15]。OCBは イ ンフルエ ンザ Aお よび Bウ イルスのノイラミ
ニダーゼの強力な選択的阻害剤 である。 ただしリン酸オセルタミビルや オセルタミビ
ル その ものには抗 ウイルス活性はない。OCBの 絶対的生体利用率 79%(SDll.6%)と さ
れてい る[13-15]。
3.1.ヒ トにおけるタミアルの害反応 の臨床像
(1)卿
一
オセル タミビルの害反応 (ARlと して ヒ トで認 められる極 めて特徴的な症状の つ
は低体温である。中外製薬 (以下、中外)に よれば、2005年 6月 までに 136人 の低体
温の症例 が報告 され ているとい う。文献的にも、低体温はオセル タミビル と関連 があ
ると記載 され、この合併症は小児ばか りではない、成人で も低体温が生 じていると報
一
中外は、低体温がオセ ル タミビルの害反応の つであることに同意
告 され ている185]。
。
してお り、オセル タミビルが脳内の体温調節中枢 を阻害 しうる としてい る116〕
体温調節中枢 の抑制により体温低下が生 じるとい うことは、すなわ ち、1歳 未満 の乳
査
百
言
↓
g見
こ
雪
造
壇
〕
ま
員
貨
す
晟
ル
環遊
ふ
腫
畠
畠
/」
ι
興
[ダ
M4箕 量
賢
い い
うることを意味 してぃることは疑 な 。
0)短 期突発型の精神症状 (異常行動、せん妄、幻覚など)
症例 1と症例 2が 、突発型の異常行動 と事故 を生じた典型的な例である。厚労省は
幻覚を生 じて異常行動を起 こした 10:歳
女性 について報告 した :体温の低下と同時に走
り始め、窓から飛び降りようとしたが母親が気付いて抱き留め、事故にならずに済ん
だ。厚労省はこの例を 2004年 6月 に公表 し、異常行動の可能性について警告を発した
PMDAのホ
中外は 2005年6月 までに69件 の幻覚の症例報告を受けているが1161、
1621。
ー
∵ムペ ジには、2005年3月 までにタミフルの害反応 として、幻覚は 10件、異常行動
は8件しか報告されてtヽ
ない177】
。筆者が2005年11月に学会発表をした後、2006年1
77]。
月か ら3月 までの 3か 月間で、新たに 35件 の異常行動が報告 された【
厚労省 は、2001年 2月 の販売 開始以来 2007年 5月 31日 までに、タミフルの害反応
報告 は 1377人であ つた と報告 したE63,64]。うち、重篤な精神神経症状 567人 、この
中で異常行動 211人 、死亡は 71人 と報告 した (訳註 :その後、2007年 9月 30日 まで
に、害反応報告が 1432人、うち、重篤 な精神神経症状 635人 、 この中で異常行動 282
人 と報告。死亡は新 たに2人 追加 されたが、先に死亡例 としていた 2人 の因果関係が
否定 されたため 71人 と変わらず。ただ し筆者 の分析では否定 された 2人 も関連あ り)。
この厚労省報告 71人 の死亡例の うち、異常行動からの事故死は 8人 (5人は 10歳代、
10
65
3人 は 20歳 以上)で ある。
_ _
…
FDA[27]は 、lo3人 (うち死亡 3人 を含め 95人 は日本からの報告)の 精神神経症状
について報告 し、75人 (73%)は タ ミフル を 1∼ 2回 服用後に精神神経症状が生 じてい
たと報告 した。(最終)オ セル タミビノ
瑚浸用後か ら症状発現までの時間 (F58)は 以下
の通 りであつた :0。
5日寺FE5=12￠
10/0)、
1‐
1.5時間=12●1%)、2‐
2.5時 間=8(14%)。また、
4時 FH5未
38人 “60/Olで
満に症状が発現 し、54人 (93%)は 最終のタミフル服用か ら 6
時間以内に症状が発現 していた。上方、すべてを服用した後や、最終服用か ら 12時 間
以上経 つてから症状が 出現 した人は少なかつた。 このように、 タミフルの服用開始か
ら症状が発現するまでの時間は非常に短い とい う点は注 目を要 しよ う。
厚労省の研究班は 2006年 10月 、オセルタ ミビル と異常行動 との関連を検証するた
めに2005/2006の冬のシ∵ズンにイ ンフルエ ンザに罹患 した2846人の小児を対象 に疫
学調査 を行 つた結果を発表 した [63]。この調査では、 1週 間観察 し、それぞれの 日を
午前、午後、夜 の3つ に分割 し、それぞれ の時点でタミフル既服用者 とタミフル未服
用者 における異常言動 の出現率を算出 し、期間全体における累積出現率を比較 した。
研究班報告書では、両群に有意の差はなかつた と結論 した (タミフル既使用群 11.9%
90-1.49)。
対 未 /非使用群 10.6%、 ハザー ド比 1.16、95%信頼区間 0。
しか しながら、 この調査 にはい くつ もの欠点がある。 まず 、ランダム化比較試験で
も症例対照研究でもないこ とである。 これは単にタミフル を服用す る前 と後との状態
を比較 したに過 ぎない。 さらに、タミフル を最初 に開始 した区間においては異常行動
がタミフルを服用 した後 であつたのか前であらたのかが不明である (全区間にういて
そのことがいえる)。
しか しなが ら、この調査デー タを用 いて、発熱 した初 日の年後 (正午か ら午後 6時
まで)の 開始時点で確実にタ ミフルを使用 した子 (タミラル既使用群)と 終了時点ま
で確実にタ ミフル を服用 していない子 (未使用者および非使用者 :未/非使用群)と を
選ぶ ことができる。
・
づい
の
の
た
そ 結果、医師 情報に基
異常言動の発症割合は、未/非使用群 0.45%に 対
して既使用群が 1.82%で あつた。家族の情報によつて判定した場合、「
おびえ・
恐怖」
'の
・
「
が認 められた子 割合は、
それぞれ 0.3協対 2.00%、 幻視 幻覚」
は 0.005%対 0.66%、
「
「
突然木声Jは 0.60%対 2.34%、 怒 り出すJは 0.55%対 2.03%で あった。 したがら
4.02(1.52・
10.53),5.22(1.85-14.68),11.99
て、
頼区間)はそれぞれ、
相対危険(9596信
(1.57-91.30),3.89(1.56-9.62),3.60(1.40-a67)であった.そ して、 この高い相
対危険は、発熱初 日の午後にしか認められず(2日 目以降 7日 まで全く認められなか
った。 この傾向は、主に日本からの症例を元に FDA[26]が実施した症例の分析結果と
一致 し、また、高頻度の嘔吐が初 日にのみ観察されたとい う (ランダム化比較試験の)
'一
結果 とも 致 している。
厚労省の別の研究班が2∞7年 12月25日に2∞6/07の冬のシー ズンに罹患 したlo316
人の小児にろぃて分析 した一次予備解析結果を公表 した[98]。この報告は、重天な誤
分類が存在す る。 たとえば、タミフル処方群 の異常行動の一部をタミフル処方群から
除き、それを、タミフル非処方群に入れて解析 している。 この計算方法の間違いによ
338‐
0.432、
1)。
り、オ ッズ比が極めて低い値 となつた :0.382195%信頼区間 0。
PCO.0∞
しかしながら、適切にオ ッズ比を計算すると、少なくとも 1.37(95%信頼区間 1.1811.58)
(
Q∞ 0001)と なる[39]。
3.61、
から、2.56(1.83‐
pく
66
_ ´
(3)突然死、低酸素血症、呼吸抑制および肺水腫
「 死」の人数は 13
厚労省が公表した 71例 [64]の 中では、厚労省の分類による 突然
′
い
が 、筆者が突然の 「
人であつた (訳註 :その後 39人 と訂正した1651)。しかしな ら
この 41
突然死」にハれて分析 した結果では、41人 であつた。 ー
肺停止」の例なども 「
「
アナフィラキシ シヨ
人の中には、厚労省がタミフルによる可能性が否定できなぃ
「
死 に分類す べ き と考 える 1人 が
ック」 (つま り害反応)と 分類 したが、筆者 は 突然 」
を シンや喘鳴、喉頭 浮腫 な どアナ フ ィラ
入 つて い る。 この 例 は 80歳 代 の女性 で 、ジン
ー
ー
かれ て い ないに もかかわ ら
キシー シ ヨ ツクの典型 的な症状 がケ ス カ ドには全 く書
に対 して 、患
アナ フ イラキ シー シ ヨック」 と診断 さ■ た。 しか も、家 族 は、医師
ず、「
ペ ン ・ピボキシル (フロモ ックス)を 服
者 が タ ミフル とア セ トア ミノフ エン、セ フカ
てい る。 と ■ろが 、響 告 医 も厚 労省
用後す ぐに意識 レベ ル が低 下 して死亡 した と伝 え
単にタミフルを服用
も、アナフィラキシーの症状や所見の有無については触れずに、
ー
フ
キシ シヨックと診断 して
直後 に死亡 した とい うことからタミフルによるアナ ィラ
いるのである。
フルによう
これら厚労省が公表した71人のほか、厚労省が害反応と認識 しないタミ一
し 旦公表し
「
害反応例が 9人 あつた[38]。このうち4人 は厚労省が 善仮妨1例 と て
た後に 時韓契鶏角 に分類 し直した例である`
ー
報告した文献報告例tイ ンタ ネッ
.また、筆者が提示した症例 3や、藤井ら[29]が
の には含ま
トで紹介された 1人、電話相談のあった成人 2人なども、厚労省の71人 中
れていない:
力｀
記録 され、うち 50人 は突然死ない しは突然の心肺停止
合計す ると、80人 の死亡Fll・
:2007年 末現在で死亡数は合
Fllである (10歳未満が 18人 、32人 が 20歳 以上)(訳 註
死 し、13人 が呼吸障
計 84人 、う ち突然死が 52人 )。 この うち、21人 は睡眠中に突然
つた。
害 を伴 い突然死亡 した。 また、17人は急性心肺停止例であ
死 し、
,2人 (症例 6と 7)
本稿 で紹介 した 8人 中、3人 (症例 3γ 5)は 睡眠中に突然
ニゼ と痙攣を伴 つてお り
は、呼吸抑制 のために重篤な低酸素血症 とな り重篤 なチアノ
ほとん ど致死的であつた。
れた3歳男児は、呼吸?異 常に親が気付き、車で病院へ連れて行く間
文献報告1291さ
の 1時 間以内に死亡した。
を経
2∞5年 11月の筆者による学会発表結果が報道 された後、タミフルによる害反応
ailによる連絡を受 けた。
験 した合計 50人 以上 (本人あるいは家族)か ら、電話や 3颯
ー
1人 は 53歳 の男性で、呼吸困難、チアノ ゼがあり
この うち 2人 は死亡例であつた:‐
とチアノーゼが
救急車で搬送中に心肺停止 した。もう 1人は 60歳 の男性で、呼吸困難
あり受診 した病院で心肺蘇生術を受けたが死亡 した。
例とも著明な肺
本稿で報告 した 8人 中 2人 は解剖された (症例 4と 症例 5)が 、両
レが投与 され死亡 したラットに高頻度に (ある実験で
水腫 を認あた。 これは、タ ミフィ
により低酸素
の
は死亡 18匹 中 9匹 に)認 められた病変 と同 じであり、申枢性 呼啄抑制
血症をきた して突然死したことを示 している。
と
厚労省のホームページ上に公表され■次に示す 2人 も、タミフルによる呼吸抑制
突然死のスがクトルの連続性を考察する上で重要である。
水頭症 とアニ ノル ドキア リ奇形 があり、VPシ
B04026215)。
1 人 は 2 歳 の男児 (MHLW―
12
67
4日 間で
ャン トを有 していた。タミフル ドライ シロ ップ (オセルタミビル 18mg/回)を
4
5回 月
晨用 した。 4日 目には非常な脱力感が出現 したためタ ミフルの服用 を中止 した。
日目の遅 くには体温 が 35℃に低下 し、心停■ し顔面蒼 白となった。20分後に救急車内
が
で蘇生 された。病院 では体温が 34℃で、胸部 レン トゲン上、肺水腫が認められた 、
によって容易に
肺炎 は認 めなかつた。肺水腫 (the latterは誤植)´は適切な酸素療法
り返 した後 タミフル
回復 したも しか しながら、脳浮腫も認 められ、心停止 と蘇生を繰
の
不全であつた:
を開始 した日から85日 目に死亡 した。死因はおそ らく低酸素性 多臓器
Bo5005388)は、
タ ミフル ドライ シロツプを 2日 間服用 したふだん元気な乳児 Kmw―
い
ができていた とい う事実から見
用 い られ たタ ミフル の用量 (16.5mg/回)と 、伝 歩き
し いた。受
て生後約 10か月齢 であつたと推定 される。 3日 目に覚醒後、四肢が脱力 て
3度 にわた り心肺停止 し
の
診 し診察 中に呼吸が停止。挿管 しバ ギングで蘇生。 そ 後 も
入後、翌 日には消失.
蘇生。胸部 レン トゲン上肺水腫が認 め られたが、適切な酸素吸
可能 となつた
心肺停上 の第 5病 日には人工呼吸器 か ら離脱 した。 しかし、飲食は多少
ものの、寝たきりの後遺症 が残 つた。
肺水腫 の発症機序については後述する。
のスペ ク トル と連続性 (突然死
また、オセルタミビル服用後 の呼吸抑制 による症状
と完全 に回復す
で肺水腫 のある場合 とない場合、突然の心停止後 に後遺症が残る場合
る例 など)に ついて表 2に まとめた。
表2呼 吸抑制によつて生じた症状のス∼ トルとその連続性
――オセ′
%:ミビル服用後の突然死、
殊死 (愕酸素の時間 が短すぎるためか ?)
註: 追加報告した2 人も)
2 . 肺水腫を伴う突然死( 症例4 , 5 ) ( 訳
′
数週ん数か月後に低酸素性の
肺水腫をきたし
T下蔦
轟慕
葛驀藤
雇菖夏い
画タ
面葛遜轟再罷i性
が相当長
止時間
3.心 肺停
二
多臓器 不全で死亡 (厚労省症例 B"036215)
一
たきり後遺症を生じた例
4.心 肺停止時間が相当長い例 :蘇生後 過性肺水腫の後、寝
(厚労省 症例 マB05005388)
::二見回復した力ヽ:発達退行、その後発達遅延など
低酸索
5。
おそま心肺停止し、
,_
・
後遺症が残った(症例7)
たが、
後遺症
低酸素性痙撃をきたし
ふ肺停止)と
「
萌豆
乏と
面
覇而嘉
轟
轟轟菖
遷函百百面菖藤[:政
の
失発
意識消
も1回
6.少
なく
の が多数公表されている)
なく完全に回復した例(症例6およよ 厚労省からも同様 例
ー
省 が多数 公表)
ラ:藤 勇■碑吸困難、チアノ ゼのみで樫翌 まなく:完 全回復 (厚労
Lく 心肺停止 ・低酸素性痙攣 を生 じ、回復後、
訳註 :な お、 5と 6の 中間的4
したが完全回復 した例 がある。
1か 月程度の間、幻覚 (幻視、 幻聴、幻痛)な どが断続
0絲 神経症状が複合した例
して発現 した例がある。その症
タミフルを使用 した後、種 々?精 神神経症状が複合
呼吸抑制、ォアノーゼと、その後
状 としては、低体温や幻覚、異常行動、行動抑制、
の痙攣 などである。
ー
30歳 代の女性は、体温
の
たとえば、電話や電子 メ ルに与 り提供 された情報 うち、
識消失 したし意識が戻つてか
が 34.1℃まで低下 し、家族を呼 ばうとしたができず、意
した。
らも動 くことができず、幻覚や幻聴も出現
.
13
68
した例の
ー
菅谷は低体温とチア ノ ゼを伴つた 1例 を報告 している[86]。本稿で報告
ニ
の
中ではt症 例 5が 、せん妄、重篤な呼吸困難:ジ テノ セt:呼扱静輛があり(そ 後 「
ー
6時 間後 (訳
痙攣を生 じた。彼の体温は 37.4度であつた。彼は最初のエ ピソ ドから約
註 :正 しくは約 7時 間後)に 2回 目のせん妄や興奮、呼吸困難 に引き続き痙攣をきた
した。 この時はアセ トアミノフエンを服用約 100分後 徹 註 :正 しくは約 80分後)で
体温が 36.7℃になつていた。
、イ ンフルエ ンザに
FDAが 日本からの例 として報告 した症例 (case#5769078)[26]:ま
対 してオセルタミビル 75mgが使用された 15歳の少年であつた。せん妄、不随意運動、
1℃であつた。入院後体温
痙攣に伴 つて意識消失 し虚脱 した。病院到着時の体温は 38。
のエ ピソ
は 37.6℃に低下 しバイタルサイ ンも安定 した。夜 中に再びせん妄や異常行動
の
rド があつたが、後 になつてこのエ ピソァ ドを本人は記憶 していなかつた。最初 脳
パ
波は異常を認めなか つたが、 2回 目の脳波では棘状のス イクが認 められた。
この例は、痙攣例 として報告 されている。 しか し上記のように、(訳註 :単なる痙攣
つて認め
だけでなく)他 にも種 々の症状が認められている。特にせ ん妄 は 2回 にわた
の 2日
られ (1回 目は体温低下時で前向き健志、意識消失、虚脱 を伴つていた)、そ 後
で改善 している。
(5)遅発性かつ、反応が持続す る型
症例 8は 、遅発性反応が持続 した典型例である。数 日間タ ミフルを服用した後には
,じ めて精神神経症状が出現 した例がかなり認められる。しかしながら、場合によって
´
は2∼ 3回 分を服用後に精神神経症状が出現 し、 しかも1週 間あるいは数か月にわた
って症状が持続 した例もある。
例えば、9歳 の男児[“]は、インフル■ンザ Aに 罹患してタミフルを2回 分服用 し
ベ
:間
た。体温は平熱まで解熱 したが他の症状は自復せず、意識 レ ルが低下 し、 1週 程
度健忘状態が持続 した。 さらに約 1か 月後にも、特に誘因なく同様の症状が再燃 し、
1週間程度持続 した。
死亡例の中には、突然死でもなく、また異常行動からの事故死でもない例が合計 22
地 。これらの うち4人 は、中枢抑制の後に肺炎が増悪し敗
人いる[63,643([59,60]は
血症に至つた可能性のある例である。9人は、主に肺炎が増悪したと考えられる例ドあ
の
る。またくタミフル 75mgを 1回 分服用 しただけで 6日 後 に出血をきた した透析中 腎
不全患者がいる。
出血は、(訳註 :80人 中)8人 に観察されてお り、この うち 3人 は突然死に分類 され
た例である (2人は 10歳未満の男児、 1人 は 30歳 代 の男性)[63,64].感染の重篤化や
敗血症死亡に分類 された 4人 の成人例でも出血が観察 され た[63,641。
な死亡につながる障害以外に、血糖値上昇はタ ミフルの典型的な遅発反
上記のよう‐
応の一つである。血糖値上昇は、複数のランダム化比較試験を総合分析 した結果が根
拠となつている (治療に用いたタミフルカプセルの新薬承認情報集 CNAP)[131に引用
されている)。
(6)アレルギー性、その他合併症
5人 は (訳註 :80人 中)、ア レルギー性のものと考えられた :劇症肝炎が 2人で肝不
全を生 じた。この うち 1人 はオセルタミビルによるリンパ球刺激試験 (DLST)が陽性、
14
69
1人 は陰性であつた。′
他 の3人 はそれぞれ 、中毒性表皮融解壊死症 1人 、汎血球減少
_
症 1人 、無顆粒球症 1人 であつた163,“
]。
DLSTが 陽性 の急性出血性大腸炎が報告されている[1001.
情報の詳細が不明のため、死因が分類不能な例が 3人 いた。
(7)タ ミフルの害反応像のまとめ
上記を概観すると、これまでに報告 されてい るタミフルによる重篤な反応は、以下
の よ うに 3つ の群に分けることがで きる。
1)突 発型で、オセル タミビルの中枢抑制作用 に関連 した反応
.(a)突然死 (睡眠中や呼吸困難、呼吸異常の後)、突然の呼吸停止や心肺停止 :
ねむけ、睡眠、1日吐、頭痛に加 え、低体温な どが前駆症状 としてしば しば認め
られる。呼吸困難、チアノーゼ、興奮、大発作型痙攣 とともに意識消失が突然
死の前に しば しば認められる。しか しながら、突然死は睡眠中にも認められる。
(b)異常行動などt突 発型の精神神経症状
低体温、幻覚、興奮 などとともに、動けないなども異常行動の前に認められる
ことがある。幻視、幻聴、幻痛や、自殺念慮、 自殺企図まで報告 されている。
2)離
0艇
螂
違発性かつ遷延する精神神経症状(肺 炎や敗血症、出血、高血糖な どである。こ
のタイプの反応は通常、タミフルを数回ない しは 5日 分すべて服用後に生 じる。
ただし、腎不全があり高濃度の OCBが長時間持続すれば、1回 だけ しか使用 して
いなくても生 じうる。
3)ア レルギー性
無顆粒球症、再生不良性貧血など。
劇症肝炎や中毒性表皮壊死融解症 (TENl、
2.動 物におけるタミフルの毒性像
3.、
.
ヽ
(1)死亡
突 然死は,厚労省 に提出された少なくとも3つ の動物実験 で観察され ている[14,151。
C)ま ず用量設定のために実施 された生後 7日 齢 (離乳前)の ラッ トでの予備試験
では、リ ン酸 オヤル タミビル (OP)1000m副 聴 (オセルタミビル (OT)と し
て 761ng/kgに 相当す る)の 用量を 1回 投与したところ、24匹 中 18匹 が 7時
間以内に死亡した。死亡ラット全例に肝細胞の空胞化が認められた。組織学的
に 、死 亡 18例 中 9例 に肺水腫 が認 め られ た。500五 grkg(OTと
して 381mgLg)
以下の群や溶媒対照群では死亡は認められなかつた。
(b)7日 齢 のラットを用いた毒性試験 (本試験)で は、OP投 与 2γ 3時 間後に、
700mg/kg群 (OTと して 533m♂ 贈)で は 14匹 中 2匹 、10∞mg/kg群 (OT
として 761mg/kglで は 14匹 中 3匹 が死亡した:死 亡前には、低体温、自発運
動の緩徐、呼吸が緩徐あるいは不規則 が、700mgrkg群 では 14匹 中6匹 に、ま
た 1000mgrkg群 では 14匹 中 12匹 に認められた。1000mgAg群 の 14匹 中 1
匹 に振戦、他の 1匹 に虚脱が認められた。
Kinetics試験 (TK試験)で は,OPと して 1000mg/kgを 単回投与 した。
(C)Toxi∞ ―
70
7日 齢ラッ トは OPを 単回投与後 10分から4時 間の間に56匹 中 7匹 が死亡 した。
症状 としては、低体温、蒼 白、自発運動 の低下が 56匹 中 8匹 に認 められた。14
日齢 のラットは 28匹 中 1匹 が処置 から 10分後に死亡 した。その他は生存rllも
死亡例も特に異常所見 を認めなかつた。21日齢や 42日 齢 (各群 28匹 )に は薬
剤関連死亡は認められなかつた。
枢神経抑制を示唆する症状
(2)中
死亡の前に認 められた低体温や 自発運動の緩徐、呼吸の緩徐/不 規則などの症状、
死亡後に剖検で高頻度 に認 められた肺水腫 は、主な死因がおそ らく中枢抑制 による
呼吸抑制にあつた ことを示唆 している。
(3)未熟な脳では OTの 濃度が 64倍
7日 齢 ラットの脳中の OTの 最高濃度 (Cmax)は、成熟ラッ ト (42日齢)の 64倍
であった。 また、7日 齢ラッ トの血中 OTの Cmax対する脳 中 OTの Cmaxの比は 0.81
であったが、活性代謝物 である OCBに ついては、成熟ラッ ト (42日齢)の 脳中 Cmax
に対する 7日 齢ラッ トの脳中 Cmaxは 3.1倍に過ぎなかつた。 また、7日 齢 ラットの
72は 誤植)
血中 OCBの Cmax対する脳 中 OCBの 価び の比は 0.072(訳註 :原 文の 0。
であった[15,17依 献 17追加)]。
④ ラッ トにおける非致死用量 は臨床用量の 10∼20倍 にすぎない
ラッ トにおける非致死用量 (OPと して 500m」 聴)は 、mg/kgで 換算すれ ば、小
児 の推奨用量 (OPと して 5.3“g/kg/日、あるいは OTと して 4m♂ 賭/日)の 約 100
倍 であるが、OCBの 血中AUCに 換算すればたかだか 10∼20倍 に過 ぎない。また、
7日 齢 のラツトの脳中濃度や血 中濃度 と 1歳 未満の乳児の脳中濃度や血中濃度 と比
較 できるデニタはない。
(5)他の毒性 :肺炎、消化管出血、腎毒性 [13]
ラッ トに 100m♂ 贈 (フリー体換算量)の OCBを 2週 間静脈 内投与 した ところ、6
匹中 3匹 に急性肺胞炎が生 じた。この 3匹 中 1匹 は 14自 目に喘鳴 を生 じたため、翌 日
血管内に血栓塞栓
屠殺 された。 このラットには急性出血性肺胞炎 (肺炎)と 肺 めo/1、
“は 53.9μgoh/mLで あ
症 が認 められた。OCBを 100mg/kgで静脈内投与 した際の AUC「
うた。これは 75mgを 1日 2回 1週 間使用 した場合 のAUC.24(4.6μg・h/mL)の 12倍で
_は 8.55μ g・h/mLで あ
しかない。 ラットの静脈注射安全量 (20遣Ag)に おける AUC。
るが'こ れは、 ヒ ト常用量の AUCの 2倍 に満たない。
用量で2週間の予定で経 目投与された 10匹中の1匹の雌ラッ トに、
OPを2000mg/kgの
3日 で肺水腫 と肺 うち血が認 め られ た。
自血球増多 、血糖 値 の上 昇 、組織 学的 に腎尿細管 の異常 、肝臓 お よび腎臓 の相対重
量増加などは、様々な用量を様々な期間投与 した様々な動物で認 められている。
OPを経 口で投与 したマニモセ ッ トの7日間経 口投与毒性試験 において、
2000mg/kgの
4匹 中 1匹が 2日 目の投与後 に屠殺 された。激 しく嘔吐し、行動低下、睡眠 し、虚脱 し
瀕死状態になつたためである。他の3匹 も投与を中止し、4日 目に屠殺 され、この用量
は中止となつた。屠殺 された全例の胃の粘膜に肉眼的には発赤、組織学的には靡爛や
16
71
ー
潰瘍、出血、萎縮が認 められた。2日 に屠殺 されたマ モセ ットは、同様の所見が、十
二指腸や肉眼的に膨張 した空腸 の粘騰にまで認められた。2000mg/kgの代わ りに OPと
して 1000mg/kgの用量が新たに開始された。この用量で も、胃粘膜には内眼的に発赤、
500mg/kg群 で も嘔吐が認められた。本来はその下段階下の 100mg/kgの 用量が
OPの ‐
あるが、中外は、この用量 (5001ng/kg)
NOAEL(Non―observed adverse effects ievel)で
`
を NOAELと した。組織学的には萎縮が認められ た (訳註 :な お、この実験報告では、
Cmaxや AUC等 トキシ ヨキネティックスデー タは示 されていない)
ヒ トに,75ngカプセルを 1日 2回 使用 したときの平均 AUCO_24に
対する動物 に毒性 が環
比を安全係数 とすると、ラット4週 経 口あるいはラット6
れない用量での平均 AUCO=24の
か月経 口毒性試験ではわずか 3で あり、ラッ ト2週 間経 口毒性試験では 8、 マーモセ
ッ ト7日 経 由毒性試験では 10で あつた (訳註 :な お、ラッ トに OCBを2週 間静脈注射
した試験 では安全係数は 2未 満 であつた)。
Oア ル コール との相 互作用 について (部分的作動剤あるいは部分的拮抗剤)
ー
最近、28週 齢 の ラットを用いた実験で、エ タノ ル (3.艶淮g腹 腔内)注 射の 2時
ー
間前 に、オセルタミビノ
ンを (50mg/kg腹 腔内)投 与 してお くと、エ タノ ルによる姿
間を短縮 したが、エ タノール注射 1
勢反射消失 (Loss of五酌山喝 renex:LORR)時
ンの投与を受
時間後、オセ ル タミビルの投与 を受けていない ラットよリオセル タミビノ
けたラッ トの方が、直腸温が有意に低かつた E46]。海馬スライスの CAl領 域において、
オセル タ ミビル (100μ M)は 、興奮性 シナプス後電位に変化を与えることなく、集合
ulse
増 加 が 2 連 続 パ ル ス 刺 激 ( p a i r e dp―
活 動 電 位 ●o p u l a t i O n S p i k e ) の
ー
Facilitation:PPF)に より認 められた。同様 に、 3'Mの OCBは ニュ ロンの放電を
促進 した。ただしtこ の促進 は GABAに より拮抗 されなかつたE46](142]は 誤植)。 こ
ー
れ らの結果は、オセルタミビル はエタノ ル に対 して作動剤 として、また OCBは 拮抗
剤 として作用するようにみえる。
ー
しか しながら、
本稿 で紹介 した8人 ともアル コ ル を飲用 したとは言 われていない。
何百件 もの重篤な精神神経症状出現例 (突然死を含め)の うちアル コァル を摂取 して
1いた と報告 されてい るのはわず か 2人 だけである。
ー
75mgの オセルタミビルが全て OCBに 代謝 された場合、エチルアル コ ル の生成量は
ー
ゎず か 1lmgで ある。 この量は、動物実験 で用い られたアル コ ル注射量 (3.3mg/k意
045Fビール 1本
腹腔内 :上 記)や 、 ヒ トが通常飲酒で飲用するアル コ早ルの量 (20∼
も しくはワイ ンをグラスに2杯 )と 比較 して も、精神神経症状 を引き起 こすにはあま
りにも少量である。
3.3.動 物 とヒ トでの症状や所見 の類似性
表 3は 、動物実験 による再現 が困難な精神症状を除けば、オセルタミビルが ヒ トに
も動物 にもほとん ど一致するほど類似 した作用 を有 してい ることを示 してい る。オセ
ル タ ミビルによる害反応 のスペ ク トルは、肺水腫 も含 め、ベ ンゾジアゼ ピン剤やバル
ー
ビター/L/11など中枢抑制剤の害反応 のスペ ク トル にビッタリ 致 してい る。
17
72
・
表3タ ミフル使用後のヒトの中枢抑制症状L死亡と動物実験の中IEm制 症状 死亡との類似点
所見
症状 ・
一般症状
動物における症状
ラットおよびマーモセット*
ヒЮ 症状
体温低下
体温
低体温
行
運動 ・
,発 語せ ない(行動抑
動 こうにも動けなしヽ
動
制)、異常行動(興奮行動)
睡眠
ねむけ、睡眠
自発運動の低下,行 動低下*
傾 眠*
呼吸抑制,呼 吸異常,浅 /小呼吸,不 規則/
呼吸
混合呼吸型(深呼吸と浅呼吸の繰り返し)、呼
不規則
呼吸緩徐 ・
吸停止,
精神 '感
覚系症状
顔色など
蒼白,チ アノーゼ,顔 色が黒つ1乱ヽ
死亡前にチアノーゼ
虚脱
虚脱,心 肺停止
虚脱*
死亡
死亡
死亡
せん妄i
せん妄,幻覚(幻視,幻聴、幻痛),異常行動
幻覚
など
意識状態
意静 ベル低下.意識消失,前 向き健忘
視覚異常
幻視以外に、大きさや模様などが現実の物と
は異なつて見える**
聴覚異常
音が異常に大きい。ないものが聞こえる.大 き
urLば 認められる(本稿報告例も含 めて 11
ニ
人中 8人 に 認められていた)。蘇生例 relま
脱抑制や制御異常でせん妄や異常行
動をおこすことは常識である)。
認ゃら
肺 本腫 が死亡例 18匹 中 9匹 ￨こ
れた.その他著変を認 めず(脳の所見
過性の肺水腫も認められている。突然死例 で
は脳浮腫や出血も認められているも
高用量群で高頻度に認められてし)る。
2人 )を除き後遺症なく完全回色 生存例と死
ヽま_ Kわずかである。たいてしヽま短
の違ι
ヽま 亡例の違し
生死の分
ごく
わず
期間で回復するがで一部にせん妄など精神神
かれ 日,
か
経症状が何も月も持続する例力ち る。
発現時
大部分が初回∼ 1日 目に発症する.経 過とと
もにインフルエンザが軽快してタミフルの脳ヘ
期
の移行が減少するためと考えられる。ただし,
症状発現
時期など
これらの毒性点は検識 れ
試験telま
ていない(訳註 :たれ ,中枢抑制剤が
の記載1まないが、その可能性は否定し
えない).消 化管出血 がマニモセッЮ
生存例と 死亡の危険のあつた例も,一部(これまで こは
死亡例
る確認は困難も ろう。タミフルの毒性
な音がす社 思つて耳を塞ぐ
突然死で剖検された例でま、著明な肺 水腫が
病理 組織学的所見
これらの症状はもともと、動物実験によ
ときには2∼ 3日 目ても起きている。
生存例は病理学的所見を認め九
500mgズ gは 死亡なく,700m意 /kg'
で少し死亡。1000mg/kgで 大部分が
比肺
死亡.死 亡例で肝細胞の空胞イ
水腫(死亡 18中 9)以外は病理学的
.
変化乏Ltヽ
離乳前ラットでま,死 亡例は大部分が
.成
初回投与後。 長とともにBBBの 排出
"ン スポーター機能が発津し脳中移
行が蟹 なるためと考えられる。成熱マ
ーモセット
でま2∼4日 目の場合も.
400g前 後のマーモセ外 雌雄各2:画こ2000mg/kg使 用、4頭 中1頭が2日 目に行動低下、睡眠、虚脱で死亡。
他3頭も4日 日で居殺(全て死亡X訳 註 :2日 日死亡例は 2日 日も投執 他3頭には1日目趙ナ投与)。全例消化
ー
管粘膜出血あり(廉爛、潰瘍、出血、萎縮)。時 シヨキネチックス(Omaxt AUC等 )のデ タは示されていない。
*:マーモセットで見られた所見 **:大 きく見えたり小さく見たり変動,自 無地が縞模様に見える
18
73
3..4。
精神神経症状 と中枢抑制剤 による脱抑制
呼吸抑制 と異常行動は、どちらも中枢抑制作用 による影響 で生 じうる反応であるが、
表現型 が異なる。
ー
呼吸抑制を生 じうるベ ンゾジアゼ ピシやバル ビタ ルの ような中枢抑制剤は、不安
脱抑制」もしくは
やイ ライラ、幻覚、軽躁状態、あるいは場合によつては敵意など、「
「
市J御異常」の結果 として奇妙な抑制のない行動を生 じうる[7].パラノイアや うつ病、
ー
あるいは 自殺行為 さえも、バルビタ ル剤やベ ンゾジアゼ ピン剤でたまには生 じうる
[7].
制御異常」 は、ベ ンゾジアゼ ピン剤や
脱抑制」もしくは 「
このよ うに種 々の形の 「
バ ル ビタール剤 の中枢抑制作用 として生 じうる幅広い症状 スペク トルの異なる表現型
であるとみることができる。
/
3.5.ラ イ症候群やイ ンフルエ ンザ脳症など融 関連脳症 との違い
日本で、2000年 に小児の解熱 に非ステ ロイ ド抗炎症剤 (NSAIDs)の使用 を規制 した
ところ[37]、ライ症候群やイ ンフ″エンザ関連脳症例におけるNSAIDs使用者の割合が
イ ンフルエ ンザ関連脳症 の症例死亡割合も約 30%か ら
約 30%か ら10%未 満 に低下 し、
インフルエンザ脳症の症例死亡割合が減少以降、日本において2002
約 10%に低下した。
フル ドライシロップが発売開始ざれる前までに2年 (2シーズン
年 9月 に小児用夕:ミ
の冬)が 経過 していた。
筆者は、感染動物の死亡に対す る NSAIDζの影響を調べた実験を収集 したところ、9
7 9,90]([19,23,45,46,49,5a71,
論文、15実験が収集できたE21,25349,5Q43,56,7■
72,83]は誤植)。1つの実験は対照群とSttDs群 の死亡がともに0で あつたので除外 し、
14実験について解析 した:種々の 耶AIDsが用い られていた。たとえばイブプロフェン、
ラゥビプロフエン、メフェテム酸、イン ドメタシン、サ リチル酸塩などである。病原
微生物も、ウイルス、細菌、原事など種々のものが用い られていた。 これ らの実験の
死亡割合についてメタ解析を実施 した。感染動物の死亡割合に対する NSAIDs使用の
0 .0001)であり、12
l Petoオッズ比は 7.54、95%信頼区問 (CI)は、各5o-12.66(pく
(in∞nsistency)=9%(95短 ::0-52.1%)で あつた[36]`
このほか、NSAIDsがインフルエンザ関連脳症の主要な原因であることを示唆するエ
脳症の発症および重症度に関する要
インフルエンザ脳炎・
ビデ ンスは、厚労省研究班 「
ー
中に見出すことができる♂4人の脳
因解明のためのケース :コントロ ル研究J E811の
使用していたが、対照児 (インフルエンザに罹患したが脳
症死亡児中3人がNSAIDsを
症 のない例)で は 84人 中 5人 (6.0%)し か NSAIDsを使用 していなかつた。 したがつ
て、NSAIDsの使用とインフルエンザ関連脳症死亡例との間には、強い関連が認 められ
てい る。すなわち、粗オ ッズ比は 47.4(959CI:3.29-1458、FO.0019)[36]。 ただし、
確実な関連は認められな
厚労省研究班は、NSAIDsと インフルエンザ関連脳症とのFH5に
かったと報告 した。アセ トアミノフ三ンに関 しては、オッズ比は有意でなかつた (オ
].
ッズ比は 2.25、9596CI:0.19-58.6)[3o(文 献 74は 舗
イン
t/E腱
用後の突然死や異常行動後 め事故死の臨床経過は、ライ症候群や 「
タ ミフノ
フルエ ンザ関連脳症」の臨床経過 とは著 しく異なつている。後者では、発症から2∼
3日 までの経過で死亡に至るとされ[85]、最重症例でも死亡まで半日から 1日 以上は
かかる。 ところが、タミフルによる場合は、ほんの 1回 分 を服用後は じめの2γ 3時
74
突然呼吸 しなくなる。
内は何 ともなぃように見 えても、10分 程度 の後に悪化 して
Fn3以
'ぃ
感染関連騨症」
この違いが、 これま驀あいわある 1才シラルニシザ蔽症iあ る は 「
一
といわれていた病態 と、本件 のよ うな新たな病態 との最も顕著な違いの つである。
ロ
幼児に生 じるこのよ うな新型 の脳症は、幼児用のタミフル ドライ シ ップの発売が
ー
2003年 の冬のシ ズンに初めて (文献上)発 見された[85]。
開始 され た直後の 2002ノ
そ して、同様の成人例が、 日本 でタミフルカプセルが発売開始 となつた 2001年 2月
2日 の直後の 2001年 3月 には報告されている膵 労省 B01‐5291.60歳 代のふだん健
ル
康 な男性 が 39.0℃め発熱 があ り、受診 したところイ ンフル■ ンザ の疑 いでタミフ
75mgl日 2回 の処方を受 けた。2回 目のタミフルを服用 して数時間後、状態が悪化 し
たため別 の病院を受診 した。 この時には特に急を要するような状態ではなかったが、
病院 に到着 と同時に心停止 し、2時 間後 に多臓器不全で死亡 した。
症例 5で は、NTSAIDs(ス ル ピリンとナプロキセン)が 使用 されている。 これ らの
NSAIDsが ウイルス感染 におけるサイ トカイン誘導を増強することにより心筋症 の発
症に影響 した可能性がありうる[57]9し かしながら、タ ミフルによる肺水腫 の関与な
しに、(死亡に至るほどの状態 にまで)急 性左心不金が完成す るにはあま りにも時間が
短すぎるであろう。
突然死 とその他 の精神神経症状が出現す る時間はたいてい、非常 に よく似てい る
[25]。この点も、タミフル服用後の突然死や精神神経症状 の大部分が、感染関連脳症
イ ンフルエ ンザ脳症」のパ ター ンと異なつていることを示唆 している。
や ライ症候群、「
3.d.非タミフル関連突然死と痙攣誘発性薬剤
突然死はインフルエンザそのものでも生 じうるとい う意見がある。 しかし、十分な
検索をしても、インフルエ ンザそのものだけで突然死を生 じたとの報告は、筆者 は見
たことがない。インフルエ ンザで生じた突然死であると考えられた例は1実 はその治
ー
療に用いられた薬剤 によるものである。2∞2r2003年の冬のシ ズンに 6人 の幼児の
全例が睡眠中に死亡していた :3人は午睡中、3人は夜の睡
突然死が報告された1841。
用していた。また8歳の男児
風
眠中であつた。4人はそれぞれがタミフルを1回だけ月
はアマンタジンを服用していた:1歳 7カ現 の男児について原著者は、薬剤を服用し
非薬剤性」のFllは、 しば しばイ ンフル エ ンザ の
て いな い 、と記載 していた 184こ の 「
み で生 じた突然 死 として引用 され て い る。 しか しなが ら、後 に、 この男児 は実はテ オ
したがつてこの男児の死因はおそら
ラィリンを使用していたことが判明している1991。
く、テオフィリンによる不整脈あるいは痙攣によう低酸素血症のためであると推察さ
れる。
痙攣 は、アヤンタジンやテオ フィリンなど、ある種 の薬剤 による用量依存性 のある
ペ ンチ レンテ トラゾール痙攣モデル を用いた
毒性反応 としてよく知 られている[7,241。
実験で、アマンタジンは 25mg/kgの 用量から、特に 100m♂ 聴 の用量では痙攣を増強
テオ フィ
した1581。
電気 ショックテ不 卜では、アマ ンタジンは痙攣閾値 を下げた[521。
ー
リンに関 して言 えば、イ ンタ フェロンは ヒ トでテオフ イリンのク リア ランスを低下
させ消失半減期 を延長する1951。したが つて、イ ンフルエ ンザに罹患時、特に高熱 の際
には (訳註 :内因性インター フェロンの影響でクリアランスが低下 し)、テオ フイリン
ンの血 中濃度は上昇す る。
1歳 7カ現 の男児の例では、救急車で到着 し救急医が診察 した時には、死亡後 2∼
75
3時 間であうたに もかかわらず、す でに死後硬直が認 められた とい う1991。
も し死亡直
前 に痙攣や高熱があつた場合 には、死後硬直は通常より早期 に現れ るとい うことも、
よく知 られた事実である。 この子が死亡前に痙攣を生 じたことは、彼 の双子 の兄弟の
もう 1人 もやは り喘息のためにテオフィ リンを服用 していてイ ンフルエンザに罹患 し、
男児 の死亡に母親が気付 いた 1時 間後 に痙攣をきた したとい う事実からも十分示唆 さ
れる1991.
,筆 者 は、睡眠中の突然死は、オセル タ ミビル などの中枢抑制剤、テオフィ リンやア
マンタジンのょ ぅな痙攣誘発性の薬剤 あるいは不整脈誘発性薬剤 を使用 した場合 にの
み生 じると考える。
3.7.熱 せん妄 とタミフルせん妄
ヽ
72]、
タミフル服用後のせ
感染時にせん妄や精神病様症状が生 じるのはまれではなく〔
ん妄は 「
熱せん妄」であると主張す る小児科専門医もいる1861。しかしながら、タミフ
ルを使用後 にせん妄や幻覚を生 じた例では34∼35℃とい う低体温でも生 じている。
そ こで、体温と異常行動 との関連について検討す るために、せん妄を生じた2つ の
グループについて解析 した。すなわち、電話相談例や電子 メール情報、インターネッ
トから得た情報から、全 く薬剤を使用せずにせん妄 を起した群 (薬剤非使用群)と タ
ミフルを使用後にせん妄 を生 じた群について比較 した (タミフルが服用されていなく
薬剤非使用群」には入れなからた).67人
とも、他 に薬剤が使用されている場合は、「
のせん妄例が収集できた。薬剤非使用群が 15人 、52人 がタミフル使用例であらた。
体温の情報が得られたのはこの うち、薬剤非使用群が 12人 、タミフル使用群が 35人
であった。熱せん妄 とタ ミtフル使用後 のせん妄の違いについて、表 4に 示 した。タミ
フル服用後のせん妄では、8o%が 解熱 してから、あるいは解熱が始まつてからせん妄
が生じていたが、薬剤非使用例では発熱な しでせん妄が生じたのは 12人 中 1人 だけで
-0.000018)。
あった (オッズ比=44.0、91%CI:4.37‐1081:12、p―
高熱のない時期のせん妄
1_la(8%)
81(370ゆ
高熱時 のせん妄
1l t92%)
138 030"
7t200/0)
B)と比較した場合のタミフル使
対照(A、
用後の非高熱時せん妄発症のオッズ比
頼区間Ⅲ およびp値“)
(95%信
用
28(80%)
タミフル
薬
使用後
Ａ離札
熱せん妻」
時)
表4せ ん妄時の体温の比較(タミフル使用後、薬剤なし、文献上の「
B.
文献公表
「
熱せん妄J例
1081)
44.o t4.37‐
lo.02)
6181(2.68‐
p=0.000018
p=0.0000018
亀:鼻 症状 だけ認めた発熱前 の例 綺:Comttddに よるわ ズ比の 9郡信頼区間 G山 市 VerSiOn 3-3-2)
掩:日sherの直接確率法 ,(Epilnfo Version 3-3-2)
'最er'と"del巨Щゴ'、医中誌 Webを 「
せん妄」
熱Jと 「
これとは別 に、PubMedを
せん妄 を生 じた患者の体温について報告 している文献が 4
をキー ワー ドとして検索 し、
すべて日本からの報告であり、合計 226人 のいわゆる熱
件検索できた148,72,73,881。
せん妄例が報告 され、その うち 219人 で体温が判明 していた。 これ らの論文の著者は
21
76
かについては報告していないが、
NSAIDO系や抗ヒスタミン剤が使用されていたかどう
｀
｀
未
ない:し かしながら、3910℃
患者の多くがこれらの薬剤を使用していたことは疑し
フル使 用後 にせ ん妄 を
満 の・
春者 の割合は、37_0%(81ノ 219)で わ り、 この割合 はタ ミ
ズ
き た した患者 にお ける割合 80%(28/35)よ りは るかに低 い。オ ッ 比は 6.81(95%CI:
18.02、p=0.0000018 表 毬 )で あ つた。 これ らの文献上、38℃ 未満 で あ つた患
2.68‐
￨
9%(24/219)に 遇 ぎなか つた。
者 の割合 は 10。
3.8。脳浮腫/肺 水腫 と低酸索血症
・
における排出 トランスポーターによる除去
ω 脳中薬剤濃度 と血液 脳関Fう
‐
‐
中枢神経系 (CNS)に 作用する薬剤 は、血液 脳関門 (BBB)も しくは、血液 脊髄
・
関門を通過する必要がある。最近の研究結果では、これは単に静的 解剖学的な関門
ではな く、そ こでは脳毛細血管内皮細胞 の血液腔に接 している細胞膜 における排出 ト
ランスポニ ターが重要な役割 を演 じて い る動的な ものである ことが示 され て い る
14,7,87]。
ォセルタミビルの脳中濃度が、7日 齢 のラッ トでは 42日 齢 のラッ トの 64倍 であつ
ー
た とい う事実1151は、排出 トランスポ タァが未熟な場合には、内皮細胞か らの排出が
容易でないとい うことを示 している。
② l頭蓋内圧の充進
タミフルが頭蓋内圧を充進 しうることを支持する証拠がぃくつかある。たとえば、5
匠性 した。約
か月の男児にインフルエンザの予防のためにタミフルが使用されたが、口
30分 後に母親はこの男児の大泉門が膨隆 しているのに気付いた1261.2日目 (訳註 :
嘔吐はしなかつたがt
すなわち 2回 目)のタミフルを翌日の夕方に服用させたところ、
夕方にタミフルを服用させると1∼ 2時 間後に大
大泉門は膨隆 した。母親の話では 「
泉 門 が膨隆 し、翌朝 には も とに戻 つてい る」 との ことであつた。母親 に よれ ば、 この
この事実
ェピソー ドは 8日 間の服用期間中ずつと繰 り返し出現 していたという1261。
は、乳児がインフルエンザに罹患していなかつたこと、この年齢ではBBBが 未熟であ
る こ とか ら、オセル タ ミビル そ の もの に よつて頭蓋 内圧 が上昇 した こ とを確 実 に示 し
て い る。 .
成人のインフルエンザ予防に用いたタミフルのランダム化比較試験で、タミフル群
の頭痛 と嘔気、嘔吐の頻度がプラセボ群に比較 して多かつた[151.頭痛、嘔気、嘔吐を
mttDは 、それぞれ 25、24、
生 じるのに必要な使用人数 (Nllmber Needed to Htt....:〕
55で あつた。 このことも、タミフルが頭蓋内圧を克進 しうることを示唆 している。
ヒ比
小児を対象にしてインフルエンザの治療あためにタミフルを使用 したランダムイ
較試験において、タミフル群はプラセボ群 に比較 して嘔吐の頻度が第 1日 目だけ有意
に高かつた (オヅズ比 3.4:95%C11.9‐6.1)[141。第 1病 日における NNHは 15で あ
った。また、2日 日以降の嘔吐のオ ッズ比は 0.8(95%CI:0.47‐1.の であつた。 この
事実もやはり、インフルエンザの治療 に用いた場合、第 1病 日だけタ ミフルが頭蓋内
'
圧を高めることを示 している。
,
ω 脳鴻腫とアクアポリン
ど種々の臓器や組織における浮腫
よび肺E5,54,751な
最近の研究では、脳154,45,751お
77
￨
果 しているとの知見が示さ
の発症および除去にアクアポリン CAQPs)が重要な役tllを
種々の物質や要因によって生じた大脳浮腫に反
れている15,45,51,54,60,75].AQP4は
介在 した細胞を貫く水の移動は、中毒や脳
応 してuprttdateされる[54,75].AQP4が
梗塞に伴 う脳浮腫の出現に不可欠であるばかりか、血管性脳浮腫における水のクリア
ランスにも不可欠である[54:
‐
￨
④ 肺水腫とアクアポ リン
ー ー
肺水腫 が生 じた病的な肺において作用 してい る トランスポ タ 分子 として最もよ
く研究 されてい るのは、上皮 Na+チ ャンネル (ENaC)、 Na■XI・ATPaseポ ンプ、お よ
びある種 のアクアポ リン水チャンネルである。
より水を肺胞内から血
肺胞細胞と毛細血管内皮細胞はどちらもactive transportに
より生
管へ移動させている。肺水腫はそのいずれかあるいは両者が傷害されること￨モ
じる。急性 肺傷害 (ALI)、 とくに重症敗 血症 (敗血症 とは感 染 による全身性炎症反応
症候群)で は、肺胞細胞を傷害するというよりも、どちらかとい うと炎症反応が毛細
血管内皮細胞を傷害するため、肺毛細ユ管の水の透過性が高まる結果、臨床的な肺水
腫をきたすと考えられる。この内皮細胞の変化 とは異なり、ALIで は多くの場合、肺
胞細胞は保たれており、ALIに おいて肺胞の水クリアランス CAFC)は 維持 され、お
そらくはむ しろ増加 している[1021。
O 肺 水腫 ・脳浮腫 と低酸素命席
剖検 された 2人 における肺水腫 の発症機序については完全に解明されたわけではな
いが、両例の呼吸停止前の肺水腫 の発症に、オセル タミビルの呼吸抑制作用 による重
い
篤 な低酸素血症が少なくとも関与 していた可能性はありえよ う。 ヒ ト及び動 物にお
て認 め られた、死亡例 と生存例との顕者な違いは、その中間例 もあり、印象的である
11ヒ トで も動物で も重篤な肺水腫が高頻度に認 められた
す なわちヾ死亡Fllで
163,641。
ー
が、動物や ヒ ト生存例では完全に回復した。本稿で報告 したケ∵スシリ ズの うち症
′
例 4と 症例 5に 重篤な肺水腫が認 められたが 、症例 6と FDAが 報告 した症例
60781261は後遺症 な く完全 に回復 した。完全回復例は、多数報告 されている
ギ5ケ
163,64俵 2)。 ‐
一
中間的な症例もある。1例 は、蘇生された後で 通性の肺水腫があり重篤な低酸索
性の施症を生じ、後に死亡した男児の例である。他の 1例 は、蘇生後に‐過性の肺水
腫を認め、その後極めて重篤な後遺症が残つた例である。
重篤な低酸素血症を生 じた後に肺水腫をきたす ことは、種々の病態、例 えば急性の
他 、抜管直後
高山病[2,41,42,94]の
窒息[6]や睡眠時無呼吸症候群[11,12,10,28,98]、
あ
誤植)、その他[19,831で
[47]、呼吸抑制を起 こす薬剤による影響[70,83]([64,76]は
る。高山病で著 しい低酸素血症が生 じた場合 には、肺水腫だけでなく脳浮腫も伴い、
しばしば死の転帰 をたどる[41]。
_高山に曝されることで死亡す る場合、高山病性肺水
腫 ("E)が 最も一般的な死因である[20,76]。
低 酸 素 血 症 は培 養 肺 胞 細 胞 に お い て 時 間 お よび 濃 度 依 存性 に ENaCと
‐
ATPaseの 合成 と活性を downrerateす る[20,76]。しか もこの効果 は酸素
Na■7K・
化 によつて完全に可逆性 であらた [20,76]iぃ
の
AQP―
非依存性 の水輸送 (細胞貫通性 あ′ は傍細胞性経路のいずれか)が 、肺胞
78
水 ク リアランス (AFC)に おいて主要な役割 を担 つている[91]。
3.9.後 遺症 と心停止後の遅発性神経細胞傷害
症例 7と 厚労省か ら公表された 2例 (B04024215とB05005388)は心肺停止 し蘇生後
あるいは低酸素性多臓器不全を生 じた。 これまで、オセルタミビルがこ うし
に後in_症
た後遺症を生 じうることは知 られてはいないが、 これ ら3人 の臨床経過 を見ると、全
=致 している。 しか しながら、acute
身虚 血後 の神経障害後遺症[3,22,55]と
:急性播種性脳脊髄炎)[23,31]、 レッ ト症候
dissttinated encephalomyelitis(AD剛
どにういて oそ
群 [71,93]、平L幼児の appar6nt life threatening eventsCALTE)[61]な
の原因の可能性 として鑑別する必要がある。
全身虚血後には、多彩な神経系後遺障害を生 じる。 (生存 した場合の)最 も重症例
は脳 死、ついで植物状態、高次脳機能障害、健忘 (記憶喪失)、 皮質盲、無酸素後 ミ
オクロ‐ヌス、遅発性 白質脳症、下肢麻痺[22]や後肢麻痺 (動物)[55]を伴 う脊髄卒中
などである[3]。
手術後に
胸腹部大動脈瘤の 129人の手術で 30日 以内の死亡:率は 35%で あらた[22]。
生存 していた 116人 中、脊髄虚血が 25人 に起きた。部分虚血が 6例 (24%)に 生 じ、残
りは完全麻痺であつた[22]。
12分 間出血性 ショックを起こした後、 5分 間心停止 させたラットでは、蘇生後 6時
間か ら 7日 後において、海馬 CAl領 域 のニュー ロン傷害 と、後肢の重篤な麻痺、腰部
この実験結果か ら、全身虚血後の後肢麻痺は脊髄
脊髄 のニュー ロン傷害が生じた[55]。
傷害 に由来すると推測されている。
本稿 の症例 7に おいて、会話や言動面での知的障害が認 められ、MRIに おいて右海馬
領域 における軽微 な萎縮所見や、シル ビクス裂の発育不良傾 向が疑われる所見を認め
ず
た ことは、海馬領域における傷害 と一致する。この患者が、イベ ン トの数 日後か ら 「
り這 い」(足をひきず りなが ら這 う)動 作を見せたことは、全身虚血後の後肢麻痺の所
ビル により呼吸抑制か ら心肺停
見 と一致す る。 したがつて、 この女児は、オセル タミ′
止をきた し、申枢神経系、特に海馬 と腰部脊髄 において遅発性にニュー ロン細胞傷害
をきた したと考 えることが順当である。母親 が最初 に気付 いた ときの行動上および知
的障害の程度 が極 めてわずかであったとい うことから、ADEMの 可能性 は除外 しうる。
ADEMで は通常、一峰性 の症状の明瞭な ピー クがある[23,31]からである。また MRI上 所
見が極 めてわずかである点 も、ADWと して合わなし、
最近、 この女児 は徐 々にではあるが、発達 しつつある。 つ ま り発達傷害は進行性で
ない とい うことを示 している:ま た、揉み手の ような単調な上肢の交互運動 もなく、
レッ ト症候群 として否定的である。
本例 は、問題イベ ン トの後で突如 として出現 している。 レッ ト症候群では 6カ現 程
度 まで一応正常に発達 したよ うにみえた後、徐 々に発達障害が認 められるものであり、
本例 のよ うに急激 に発達障害が始まるのではない [71]。
この女児の呼吸障害はタミフル を服用後 ごく短時間で生 じた。 この急性 のイベ ン ト
以外 で覚醒中に呼吸障害を生 じたことはない。 この点も、本例を レッ ト症候群とする
のが不適切である理由の一つ と考えられる。
oesophageal reflux disease (GORD)、
respiratory syncytial virus
P gastro―
握=進
警颯
LRTI)、吸引性肺炎、喘息そ
(RSつ 感染、百 日咳、他の下気道お よび上気道炎 lURTI、
79
の他:耳 鼻咽喉科的な問題点、心臓関係 (心不整脈や QT延 長)、先天性代謝異常など
総説では低酸索血症を生じうる原因としてあげられている。また、
が、McGovern[61]の
の
の
医薬品や毒物の摂取が原因であつた例が 11人 報告 されている (こ 総説 症例η
l.5%に 相当する)。
一
に
症例 7の 低酸素血症の 次的な原因は痙攣ではなく、痙攣はむしろ、呼吸抑制 伴
は
う低酸素血症による二次的なものであつた可能性がある。この女児は胃鍵 逆流症
してい た わけで もない。下気 道お
な く、RSVや 百 日咳 の よ うな重症 呼吸器感染 症 に罹患
この よ うな例 では、薬剤 そ の
よび 上気道炎 (URTI、LRTI)で は種 々の琴 剤 を使用す る。
7の 本児は吸引も喘
い
ものが、生命 に危険イベ ン トを起 ￨す ことが否定 しえな 。症例
・ ー ス
間 は 0.397であり、問題 のイ人 ン トの前後 でアダムス ス ト ク 症
息 もない。QTcl時
ー
い
も疑われたこ
候群 のよ うな失神 のエ ピソ ドは経験 したことはな 。先天性代謝異常
。
とがほヽ｀
ー
ニ ーゼ)阻 害
3.11.遅 発性反応 とOCBに よるヒ トシア リダ ゼ (ノイラミ ダ
ータベースにおいて非同義置換一塩基変異多型(nOnsynOnymouS
Liらは、dbShIPデ
ー
SNP)である R41Qを ヒト細胞質内シアリダ ゼ
i single ttuc196tide polymorphism〒
sNEUウ
(OCBの作用部位ノイラミニダァゼに相当)の活性部位近くに確認したと報告し
責
た゛
ア対す るヒトシ リダーゼの結合能を、予想以上に増強し、
この SNPが あれば、OCBに
ジア人の約 9.29%に 認
シアリダーゼ活性が減少 しうる。 こ?SNP CR410の ある人 (ア
してオセルタミビノ
い
ィを
められ、 ヨ‐ ロツパやア7リ カの人々には認 められな )に 対
ー
ことから、彼らは、
し
使用すると、理論的にこれ らの人のシアリダ ゼ活性が減少 うる
レによ
ー
セルタミビィ
このアジア人に多い SNPに よるシアリダ ゼの変異のホモ型が、オ
る精神神経症状の発症 と関係 しているのではないか、とした。
ことなく、OCBは ニユ‐ ロン
海馬不 ライスの CAl年 域 において、GABAに 措抗 される
ー
これらの結果か らt論 文の著者 ら
放電 を増強 し、エ タノ ルでさらに増強 した[46]。ー
:は
エ
ルのような他の物質 と併用 した
tォ セルタミビルは中枢 に対 して、特 に、 タノ
場合 に影響がある とした。
として の睡眠中の突
どちらの論文[46,59]の著者 も、タミフル による主要な害反応像
貨
%留
意
策
飢、
籠
「
鉤盗
錮
:
神神経系反応 だけでなく、高血糖、感黎
がある。
[63,641i違発性の害反応 の発症機庁になる可能性
ー
の
が知られている。細胞内の局
哺乳動物のシア リダ ゼ はこれまでに、 4種 類 亜型
ー NEUl、細胞質のシア リダニゼ NEU2、細胞
ー
在部位によつて、リソン ^の シア リダ ゼ
ニ
コ ン ドリア の シア リダ ー ゼ NEU4で あ る E96,97].
膜 関 連 シ ア リ ダ ゼ NEU3、 ミ ト
ー
ー
ン グ リオ シ ドの 構 成 と PPAR―γ (ペ ル オ キ シ ゾ
肝 細 胞 の シ ア リダ ゼ NEU3は 、 ガ
ンスリン感受性 と耐糖能
ム増殖剤応答性受容体)に 対す るシグナ リングを介 して、イ
に関連 している可能性がある[101]。
ー沼1 介 した著者[103]([66]は
誤植)は、次のよう
シアリダーゼと癌に関するィビユ を
に述べている。
ミク の魔ガの末瑞だ月鰤 され、糖タ ンパク
二
、楯謄質や糖タ ン′
シ/″ 凌は 般 ￨こ
25
80
の形態 缶 晨 獅 西 歯ノ ￨こ
影響 を与えた ク、分 子や紹庖の機能部位 を認識 した ク
ると考えられ て
重要 な役割 を采 た してクヽ
隠蔽 することに ψ 、多 ぐの利形務藷/二
レ酸 の除 去は、糖タ ンパクや魔脂質 の房萎分解 の
いる。 シアダダーゼによるシアノ
ー
諷わ るの
分解 ￨こ
物 %あ で ある″ミ 動物 シ/ノ ダ ービは単″ ノノノ スでの翼fヒ
εDnjugaおり を疹″ずる ことたまク、
み でだな く、 シア ″夕金垢質 台力わノ″ο
Z″ χ協 ″″ま議 )。裏窯
多 くの期感ダ験を制御 ιでクる 可詣艦があ るんα σ
シ/ノ ダLゼ ヵミ
細胞分″島 鶴 搾 家 /ポ ハニシス年の期胸男蒙だ関わ つている
ギ
動
蓄″ ιできている。
深 ぐん ″ わ ている
おけるシ/ノ ル化 な
な 靡移虜や浸潤能力ゞ
な
ど悪裂場黎霧影ご″は っま夕ιたガ
ことがこれ まで霧 され てきた″ミ シな
を示さないか らである。
ま得 られ ていなクЪ 完 殉 鶴 訪 S必ずιも一勧
離 ′
シア リダーゼ は、このほかにも、ヘルパーT細 胞、好中球、サイ トカイ ン[92]などの
免疫機能[82,89,92]をはじめ、種々の生理機能に広 く関係 してい るとされる。遅発性
の肺炎や、感染が増悪 し敗血症 とな り播種性血管内凝固症候群 (DIC)を含む多臓器不
全を生 じることに、 このことが関係 している可能性がありえよ う。
長期に免疫機能を障害すれ ば、がん発症の可能性を高めるか もしれない。 当該製薬
企業1暮
、長期がん原性試験を 2件 実施 し、オセルタミビルカプセルの予防使用に関す
る新薬承認情報集 にその結果を報告 した。それぞれマ ウネ とラッ トに対する、 2年 間
の試験 である。
1
マ ウスの 2年 間のがん原性試験では、死亡割合 と肝細胞腫瘍発生割合が、いずれ も
オスにおいて用量依存性に有意 の増加を示 した (製薬企業は因果関係を否定)。安全用
kgで あ り、これは ヒ ト臨床用量 における OCBの AUCで 換算 した場合、わず
量は 125mgノ
か 6倍 高いだけであった (OCBは遅延型毒性の原因 と思われる)。
50mg/kg、
ラッ トに対するタミフルの2年 間がん原性試験においては(Omg/kgを2群 と、
150mg/kg、500mg/kgの用量 につ き、オス、メス各 75匹 ずつ を使用)、 リンパ腫 (各用
血管腫 (オス:2,1,1,3,5)
1.1.2.3)、
胸腺上皮腫 (メス:0。
量のオス発症数 :0,1,1,1,3)、
l量
で、腫瘍の発生割合が用 依存性に有意に増加 していた (製薬企業は因果関係を否定)。
発 がんしない確実な安全量は 50mg/kgであるが、これは OCBの AUCで 換算する と、
ヽ
8倍 で しかない。
臨床用量のたかだか 1.6倍でしかない.中 間 レベルで も 5。
タミフル による急性出血性大腸炎の例は文献上、 1件 しか報告 されていないが、 こ
れはア レル ギー性 の機序によるものである。 しか しながら、 これまでに判明 している
死亡例 80人 中、 8人 に出血のエ ピソァ ドがあ り、この うち 1人 では、重篤な感染や敗
血症、多臓器不全な どは認めていない (第2.5項 を参照)。
プラス ミノゲンはノイラミニダーゼに結合 して活性化 され プラス ミンが生成する。
したがうて、ノイ ラミニダァゼはプラス ミンの受容体であ り、プラス ミノゲンに対す
る結合能が lTSNウイルスの病原性に関係す るとされている CWSNウイルスは、ヒ トから
マ ウスの鼻に摂取すると全身症
分離 した A/WSN/33KWSDを マ ウスに組み入れたもので、
状を呈する神経毒性型イ ンフルエンザウイルスである)[31]ι
OCBに よりと 卜のノイラミニダーゼ (シア リダーゼ)が 阻害され、ヒ トの正常なプラ
ス ミノゲンが活性化 される可能性について確実に否定することはできないであろう。
その場合 には正常な線溶現象 に影響が出て DICな ど凝固異常が生 じうる可能性があり
81
得 よ う。
3.11.死 亡後 のオセ ル タ ミ ビル お よび OCB測
定 における問題点
一
の測定に
現在実施 されている研究で遭遇 している問題の つに、組織中の問題物質 t/E晨
フ′ 用後
関する感度の問題がある。たとえば、2000年 7月 3日、13歳の男子はタミ
に異常行動を起 こし事故死した。:本例は、翌日マスメディアにより報道された。司法
mI法 て
解剖の過程で脳中および血漿中のオセルタミビルおよび OCBの濃度が HPLC― に
100ng/g(ng/mL)
福家 らによる報告[30]によると、
UV法による測定で、
HPLC―
測定 された。
の OCB
以上のオセルタミビルや OCBの濃度の測定が可能であるとい う。大腿動脈血中
濃度は 400ng/mLであつた。標本中最も高濃度であったのは肝臓中濃度で、18300ng/g
であった。 しかしながら、採取された脳組織の全てで、濃度はこの方法による測定曝
75mgカプセル
界未満であつた。この点に関連 して、タミァルを健康人ボランティアが
を患用 した場合の平均cttxが 60ng/mLであり、この濃度は、福家 らが用いた測定方法
ンタミ
の検出限界よりかなり下のレベルであることは注目されてよい。さ らに、オセノ
ビルは循環血中で急速に加水分解 される。 ラントやマウスから採取 した血漿標本中に
マ
おける半減期は20γ60分であつたという。ヒ トの遺体血液中の半減期は、ラットや
シスよりは長いと思われるが、それ,も 死後24時間以内には血液中も組織中も、ほぼ
完全にOCBに 変化してしまつていよう。したがつて、福家らが、彼らが用いたより
/g)を たとえ用いたとしてもヾ遺体の
も鋭敏な測定方法 PLC/MS/MS法 (測定限界 は ln蒼
は血漿中に未変化体すセル タ ミビルを検出す ることはほとんど不可能であ
脳中あるV｀
ったと考えられる (なお、上馨例のような場合、後者の方法が用い られない限り因果
関係 を容易に否定す ることはできなぃ)。
on)の評価方法について
e rea“
3.12.害反応 (adveい
EU医 薬品規制調和国際
薬剤 と有害事象 との間の因果申係 が否定できない場合、日米
)」とすべ
害反応 (advme品
H)の 定義[43]に従えばtそ の有害事象 は 「
1こ
会議 て
i
きものである。
つ
オセル タ ミビルが 日本あ るいは他 の甲夕で発売 されてから、まだ短期間 しか経 て
いない。発売当初t突 然死や、異常行動からの事故死は、タミフルの使用に伴ちて特
ヽ
亀
富
与
農
畠
彙
冨醗電1:む
駆暮
電
F昌
種
甦
鷺
蕊菫
「
では い
に分類す ′
は 「
害反応 (advre redionl」
」などは、完全否定Jとは同じ な 。
示唆する結果ではなvヽ
「
否定的」あるぃは 「
し
上
厚労省は、因果関係の可能性の存在に含みを持たせつつ、因果関係を事実 否定 て
いる。 .
々
これ らの有害事象 の因果関係 は個
多 くの 同様 の有害 事象 が収集 され た場合 には、
がな され る必要 がある。個 々の
に評価す べ きでな く、それ らをま とめ て総合 的 な解析
が
れる必要がある。 さらに
症例は他 め症例 と比較 し、類似性 と相違について考察 なさ
・所見
?特 徴
'ま
、臨床観察 された有害事象は、動物 の毒性試験で認められた毒性症状
の諮問機関
と比較検討する必要がある。 ところが、今 日においても、厚労省およびそ
を否定 したまま
上
は、個々の症例の因果関係 を個々に見るだけであり、事実 因果関係
の毒性徴候 との間に
である:本 稿で詳細に述べてきたとお り、 ヒ ト害反応症状 と動物
82
は密接な関係 があるに もかかわらず、FDAも 、厚労省 も、厚労省 の諮問機関も、両者
一
の比較 を全くしていない。 しかしなが ら、2007年 2月 における 連 の死亡事故の発生、
で、被害者および遺族やマスメデ ィアか ら批判を受け、厚労省 は因果関係 の再検討を
決定 した。
それまで正常に発達 してきた子が 10分 後には突然死亡するといつたことは、痙攣誘
イ ンフルエ ンザ脳症Jや ライ症候群 では報告
発性薬剤 の使用例以外 に、 これまでの 「
された ことがないとい う点は強調されねばならない。大部分 の異常行動例において、
せん妄状態に陥 った際の体温 は熱せん妄例 よりも、ず つと低かうた。
タ ミフル と死亡 (睡眠中の突然死 と異常行動後事故死)と の間の因果関係 は、した
がって極 めて強い と考えられ る。処方 されたタミフルをすべ て服用後に発症 し、 1週
・
間以上、場合によつては何か月も持続す る遅発性 遷延性 の精神神経異常、タミフル
服用後 に発症する肺炎、出血性障害、高血糖、腎障害な どもタミフル、なかで も OCB
と関連 してい るのではないか と考えられる。
これ らの事実を考慮すれば、たとえ合併症や併用薬剤を使用中の高熱例など交絡因
子を抱 えた人に突然死や異常行動後事故死、遅発型反応があつた としても、症状発症
前にタミブル を服用 したとい う事実がある限 りは、タ ミフル との関連 を十分疑い うる。
3.13.本 稿 における新知見
本稿は、診療記録や遺族 らから再聴取 した病歴情報 に基づいた 8人 の症例報告を基
本 としている。 しか しながら、突然死や事故死 した場合、診療 した医師が診断する場
合にも、家族から聴取 した病歴情報 に基づ くだけである。
本稿の最大の特徴は、臨床経過 も死亡に至る原因にういて も多彩 であることである。
すなわち、 3人 が突然死 し、 2人 が異常行動後に事故死 した。かろ うじて死亡を免れ
た 2人 の うち 1人 は後遺症なく回復 したが、1人 は後遺症があつた。また、1人 は遅発
性の精神神経症状があ り 2週 間持続 した。 これ らの症例 に基づ く証拠力は、厚労省か
二
ら開示 された多数 の害反応 (副作用)症 例報告 当該製薬企業が 当局 (厚労省)に 提
出 した もの二によつて強化 されてい る。 さらに、 ロシュ社 が実施 した毒性試験結果の
ー
概略報告 も利用することができた (訳註 1つい最近、TK試 験デ タが製薬企業 によっ
て、厚労省安全対策調査会 (作業部会)に おいて訂正された[171).
える。本稿は、タミフル
本稿は、これまでの知見に、以下の3点 の知見を新たにカロ
を使用後に死亡あるいはかろうじて死を免れたケースシ リァズを報告 した初めての原
著論文である:ま た、タミフルの害反応の全体像を総説 した初めての論文であ り、さ
らには、タミフルの害反応の全体像のそれぞれについて因果関係 とその発症機序を総
説した最初の論文である。 これまでにもこの件に関する知見を報告 している。たとえ
ば、塩見は単に F有害事象」として報告 し、タミフルによる害反応 tadvぃe reaction)
異常行動後事故死の2人 と突然死 1人についての筆者 自身の学
と認識 してぃない[841、
筆者が個人的に
インターネットで公表されている 71人 の死亡例[83,64]、
会報告[35]、
ー
収集 した死亡例 も何人 かい る。 しか しなが ら、動物実験 と ヒ トのデ タの 両面 か ら、
この問題 (タミフルの 害反応 の全体像)に つい て 総合 的に考察 をカロえた原著論 文は、
本稿 が最初で ある。
28
83
のための研究の可能性
3.14.因 果関係 の確認 と更なる解明、
ー
タミフルによる害反応が生じた患者の数は相当な数に上る。 ■シ ズンに大阪だけ
で 5人 の幼児がタミフル服用後に死亡した。この事実は、日本全体では50∼60人が死
亡していたか もしれない とい う数に相当する。 これらの害反応 は、重要かつ重篤であ
一
照研究の手法を用い
り:ま れではあるが死亡とタミフルとの関連は疫学的に 症rlj対
て検証 される必要がある。過去にはそ うした症例対照研究は不可能であつたと考える。
理由は、インフルニンザ様の症状があつて受診すれば、たいていの場合医師はタミフ
ルを処方 していたため、マ ッチ させるべき対照を選ぶことが非常に困難であつたか ら
である。 しかしなが ら、通常のインフルエンザにはタミフルは不要である。この考え
方は ヨー ロツパでは受け入れられているが、 日本では受け入れ られていなかつた。 し
かしながら12007年 3月 、 日本の当局は、10歳 代には処方 しないように (原則禁止)
との指示をだ した。 したがつて、もし、この冬の間にも通常のイ ンフルエンザに対す
る使用が継続 されるな ら、タミフルの害を考 えて服用 しない人 とこれまでどお りに服
バ
用す る人がいるであろう。 したがつてt訴 訟を怖れて重大な報告 イアスが生じる可
べ
能性があるとして も、 この方法 (症例対照研究)が 、さらなる関連性を調 るために
は最適の方法である。
タミフル使用と突然死との関連を確認するために特に重要な薬剤疫学以外の研究方
法は、感染毒性実験である。:この実験では(イ ンフルエンザウイルスなどウイルスを
感染 させ るか、あるいは リポタポ リサッカライ ド (エン ドトキシン)を 投与 した動物
では、オセ ルタミビルめ血漿中の濃度に対する脳申濃度の割合 が非常に高 くなるはず
である。また、感染動物を用いた毒性実感が実施されれば、非感染動物のオセルタミ
ビル の脳 中濃度 に対す る感染動物 の脳 中濃度 の比 も高 くな つてい るはず であ る。 これ
はちょうど、成熟ラッ トの脳中濃庫に対する離乳前ラットの脳中濃度の違い と同様で
ある。
4。 癬霧命
1.オセルタミビル (未変化体)は 、睡眠剤や鎮静剤、麻酔剤 と同様、中枢抑制作用 を
換
有 していると結論付 けられる。症状や臨床所見、臨床用量の 10∼20倍超 (AllCで
算)の 用量で実施 された動物での病理組織学的検索所見は、肺水腫、低体温、動作
緩慢、緩徐/不ullな 呼吸などの点でよく似ている。
2.せん妄や異常行動、幻覚あるいは自殺さえも、中枢抑制剤 (オヤルタミビル も)に
よる脱抑制で制御異常を生 じた症状 として、 この中に含めうる。
う
。したがって、特に幼児に多い突然死や 10歳代に多い異常行動後の事故死などが、タ
ミフル服用後 (特に初回服用後)短 時間で生 じたような場合 には、おそらくタミフ
ル使用に関連 した害反応であろうと結論付けることができる。
ー
:心
4.タミフルを服用後、呼吸困難にチアノ ゼ を伴い、その後痙攣を生 じ、 肺停止 し
た場合 には、後遺症 を生 じても生 じなくても、関連があると思われる。重篤な後遺
ニ ニ ロン細胞傷害
症は、オセルタミビルの毒性 による心肺停止後に生 じる遅発性 ュ
よるものであろう。
(delayed neuronal'Cell damnge)に
5.遅発 ・遷延型反応は通常、タミフルをほぼ 5日 間服用 した後に生じるが、これはお
ー
ー
ていると
そらく、OCBに よるヒ.トシアリダ ゼ (ノイラミニダ ゼ)の 阻害 と関連 し
思われ る。遅発性 の精神神経系反応 (1週間以上にわたり持続 し、誘因なく増悪す る
84
場合もある)、遅発性の肺炎;感 染症の増悪 (しばしば敗血症,多 臓器不全、死亡に
一 ―
至る)、出血性障害,高 血糖、腎障害な どである。 _ _ _・
つたり
、高熱など、交
こ これ らの事実を考慮すればtた とえ、併用薬剤 を使用中であ
絡因子を抱えた人に突然死や異常行動後事故死、遅発型反応があつたとしても、症
状発症前にタミフル を服用 したとい う事実がある限りは、タミフルとの因果関係を
除外することは賢明でない。 ￨
追カロ
情報など :
なお、上記の うち 3人 (睡眠中突然死 した 2歳 男児 と、異常行動から事故死 した 14
歳 と 17歳 の少年 2人 )に ついては、2005年 H月 12日三董県津市で開催 された第 ,7
・
回 日本小児感染症学会において発表 した[35].
の
から診療記録や解割記録が提
の
2人
に別
家族
本論文脱稿後、2007年末までにさら
0]。1人 は睡眠中突然死 し、剖検で肺水腫を認 めた “ 歳の男性 である。ま
供 された14・
ー
1/E長
用後低体温 (34℃)と なり重篤 なチアノ ゼ と痙攣を￨
た、29歳 の女性 は、タミラノ
その後厚労省 は別の 2人 の感染症増悪
￨きた して死亡し剖検で肺水腫が認められた1401。
また、論文脱稿後に、血液朝肖関門におけるオセルタミ
による死亡例を報告 した165]。
糖 タンパ クである、とい うことをく 3か 所の研究者
ビルの排出 トランスポー ターが P‐
異 口同音に報告 してい る。
たち[18;68,7qが
(訳註 :以上の結果、死亡例はこれまでに合計 84人、うち突然死は 52人 となつた。
4
筆者 が病歴等で詳細 に検討 を加 える こ とがで きた突然死 5人 中 4人 が解剖 され 、
人 とも肺水腫 が認 め られ て い る)。
利益相 反 な ど
ヘ
浜六郎は、8人 (追加症例 2人 を加 えて合計 10人)に つき、副作用被害救済制度
の救済申請の際、専門家 としての意見書 を提出 している。当該製薬企業を含 めて製薬
企業や、日本政府からの研究費は一切受 け取つていない。
また、この出版に際しては患者もしくは遺族 (家族)か ら書面で同意を得ている。
辮
タミフルによる重篤な害反応を被つた手や故人の医療記録を提供 していただいた家
族、遣族の方々に深く感謝ぃたします。 また、Gttm Dukes医 師には編集に際 して多
大な援助 を頂き、発症機序の考察に際 しては奥西秀樹教授 (島根大学 医学部薬理学教
室)に 貴重な助言を頂きました。深く感謝いたしま九
参考文献の訂正 :
文献 9を 以下に訂正。
メeye's
E9]E.Do Belay,JoS.Bresee,RoC.Holman,AoS.Khan,Ao Shahriari,L.Bo Schonberger。
ted States iom 1981 through 1997.Ⅳ
切 ノ腱 こ 340(1999)1377-82.
syndrome in the U面
。
文献 103として以下を追カロ
[1031 ToMiyagi,K.Kato,S.Ueno and ToWadao Abberant Expression of Sialidase m Cancer.
″加∂惚y16(2000371-381.
θ6レ,ὸθ
Trends in aFycasd"ε
85
導4労 働大臣 舛 添 要 一 様
2008奪7月 27日
薬害 タミフ
代 表 秦 野
タ ミフル (リン酸 オ セル タ ミフル ビル )と 突然死 ・異常行動 との
‐ 因
果関係 の 認 め 、被害者 全 員 の救済 を求 め る
要 望書
主な要望事項
1.タ ミフル(リン酸オセルタミフルビル)と 突然死 ・異常行動との因果関係を
認めること
2.そ のうえで、タミフル服用後に突然死、あるいは異常行動により事故死、あ
るいは致死的な副作用を被り、場合によつては重度の障害を残 した被害者
および遺族全員の救済をすること
11.繰 り返 し要望 して きましたが、被害:ま
拡大するばかりです
‐
私たちは、タ ミフルによっ C子 どもや夫が死亡あるいは重度 の障害が残る、致
死的な状態に陥るなどの害を被つた家族 として、タミフル と死亡などとの因果関
係 を認めて被害者およびその家族が救済 されるよう、そ して同 じ被害をこれ以上
出 さないための安全対策を、会の発足以来、繰 り返 し、繰 り返 し、切実に、要望
してまい りま した (末尾にこれまでの要望書の リス ト)。
しかし、厚生労働省は何 ら手を打つことなく2007年冬のインフルエンザシ‐ズ
ンを迎え、2006年7月に起きた沖縄県の男子中学生の転落死に続 き、2097年2月16
日には愛知県蒲郡市でタミフルを服用 した 中学2年の女子生徒が自宅マンション10
しました。 さらにわずが10日後の2月27日には、宮城県仙台市で男子
階から―
中学生がタミフル服用後にやはり転落死 しました。
NPOL人 医薬 ビジランスセンター (薬のチェ ック)の 調べでは、すでに死亡者数
は合計87人、 うち、異常行動後の 『
事故死』は8人ですが、突然死は55人に上ると
のことです。
10歳代への
否定的」 としたまま、 「
貴省では、2∞7年3月21日には因果関係 を 「
タミフル使用を原則禁駒 とし、翌 日の22日には、因果関係の見直 しを約束され
ましたが、相変わ らず因果関係を認めないままで した。
長用 した4歳 の男性
その直後の3月23日、インフルェンザ と診断されタミフル を月
が 「
暴れたらタ ミフルのせいだからね」と言 うて午後8時ころ就寝 し、翌朝には死
亡 していま した。55人もの突然死が起きてい るにもかかわらず厚生労働省 は突然
死との因果関係 をいまだに認めておられません し、『
突然死』について、添付支書
86
に警告はもちろん、副作用の可能性についてす ら一言も触れておられません。
不可能です
2.タ ミフル薬害の解決抜きに薬害再発防止￨ま
本年 1月 15日、薬害 C型 肝炎 の和解基本合意書調印式において、貴殿は(「薬害
は三度 とあつてはなりませんJ「医薬品行政の見直 しに取 り組み、再発防止に向け
た具体策を検討 してまい ります」と明言されま した。
そ の後も、薬害肝炎事件の検証及び再発防止のための医薬品行政のあり方検討
だれに対 して忠誠心を持つのか といつたら、私は国民ですしそ
委員会において、「
私はくびをか
三度 とこうい う薬害を起 こしてはいけない」 「
れに決まつている」「
大臣が全責任 を負 う」 とい うことを、繰 り返
不退転 の決意」 「
けてやつている」 「
ヽ 、
Bhl■
80。
jp/shingi/2008/06/txt/s0639-1.tx
し述べてお られます (第3回議事録 :http:.、
t)。
°
まず、何よりも申し上げたいことは、薬害の再発防止、医薬品行政の見直 しは、
「
タミフル」による薬害の見直 しなしにはありえない とい うことです。タミフル
薬害の早期解決ができなくて、薬害の再発防止はあり得ず、今後 とも日本で薬害
は必ず繰り返されてい くでしよう。
それどころか、因果関係を全く認めていない現状では、薬害は拡大 し、進行す
ることは間違いありません。来るべき冬にもまだタミフルが使用 されるため、今
後も、タミフルによる突然死や異常行動で尊い命が奪われるのではないかと心配
いたします。
3.慶 田班の中間報告では、また同 じ間違 いを しています
2007年12月25日、平成 19年度第5回安全対策調査会 において、平成19年度厚生労
廣 甲班」
インフルエ ンザ随伴症状の発現状況に関す る調査研究」(「
働科学研究 「
予備解析」
)の 結果 は、タミフル を服用 したほ う
調査)の 第二次予備解析 (以下 「
がタミフルを服用 しない場合 より異常行動が半分以下 とい うもので、因果関係 を
否定する結果であつたにも関わ らず、貴省では、これまでの10歳代原則禁上の措
置 を継続されました。
NPO法人医薬 ビジランスセンター (薬のチェック)の 検討結果で諄、廣田班の解
析方法は間違いであり、適切な解析では、タミフル処方で、全年齢では異常行動
が1.37倍増加、1重症異常行動 は1.7倍増加、10歳未満でも異常行動が1.28倍増加す
る、との結果が得られたとのことで した。
私たち素人の 日からみても、廣田班の集計方法は、公平な比較になつていない
ため、おかしい と思います:適 切な、公平な解析 を望むとともに、適切な解析を
すればタミフル処方と異常行動 との関連が全年齢並びに10歳未満でも認 められた
こ とを重く見て、2008年2月14日適切な対策 を求め、要望書 を提出いたしました (。
ところが、さる2008年7月10日、第 7回 リン酸オセルタミビルの臨床的調査検
討 のためのワーキンググルニプ (臨床WG)に おいて公表 された廣田班調査の中
87
.ヽ
ないもの,
告」
)の 結果は、私たちの要望が全 く反映 されてし
中FH5報
間報告 (以下 「
でした。
その結果は、タ ミフルが異常行動を減 らす とい うものではないものの、異常行
オヤルタミビル
動の発症率は、タミフル群と非タ ミフル群 とで有意の差はなく、「
なお,こ の
使用 と異常行動発現の間に,正 の関連を検出するには至らなかった」 「
結論は:調 査デー タの特性 (後述)に 鑑み,慎 重に解釈すべきである」 として、
なお結論保留 としておられます:
しかしなが ら、前回の一次予備調査結果でも基本的な解析方法 について批判 を
されながら、今回も、受診前の異常行動を除いた以外は、基本的に前回批判され
ためと同じ誤 りを しています。
一
「
タミフルは異常行動には全 く影響 しない」、と仮定 した場合で も、 次予備解
析や中間報告 の方法を用いれば、タ ミフル群 の異常行動が少なくなるとい うおか
しな結果になる、 とい う、NPO法人医薬 ビジランスセンタ● (薬のチェ ック)の 説
明は、まった く医学の素人にもとても分か りやすい説明です。廣田班の集計方法
が間違つてい ることは明らかです。
′
NPO法人医薬 ビジランス
しか も、廣田班の集計方法に誤 り(があることの指摘は、
センターだけでなく、今や、疫学専門家や医学者、ヤスメデイアの方々にまで広
がってきています。
発見されました
4.ラ ンダム化比較試験でも重大な精神障害の増加￨が
ー
￨ さ らに、医薬品医療機器総合機構のホ ムペ‐ジの資料 (新薬承認情報集)を
ー
用いてNPO法人医薬 ビジランスセンタ (薬のチエック)が 分析 した最新の結果で
は、ィンフルエ ンザ予防のための健康人を対象 としたランダム化比較試験を集計
した結果、タミフル使用で重大な精神 障害が増加することが認 められています
(タミフル使用中は、幻覚やョルサコ7精神病:統 合失調症,自殺企図,精 神病、
攻撃性、攻撃性,幻 覚増署,妄 想症など軍大な副作用が、合計5件発症し、プラ
嘲脚件に対 してプラセボ群 1件 と、重
セボ群は0。 試験終了後も含めるとタミフノ
大な精神障害が統計学的にも有意に多くなつていまう 。
5.医 薬品被害救済制度はスモン薬害問題を受けて需十されたもの
20b8年2月7日、タ ミフル服用後に異常行動死 した岐阜県の男子高校生=当 時
(17)=の 遺族が、タミフルの副作用を杏定する判定をした厚生労働省所管の
医薬品医療機器総合機構」1機構)に 慰謝料100万円の支払いを求
独立行政法人 「
健康被害の防止を直接の
めた訴訟の第 1回 目の弁論で、機構側は、救済制度が 「
目的としたものではないJと 主張されま した。
しかし、医薬品被害救済制度はスモン薬害問題を受けて設立されたものであり、
・
薬剤 との因果関係 を認めて早期に救済することで、副作用被害 薬害の防止につ
ながるこ とは明 らかです。機構 が本来認 めるべ き因果関係 を認 めない ことが、 ど
れほど薬害の拡大 につ ながつてい るかを考 えていただければ、認 めるべ き因果関
88
3
係 を認 めたうえで被害救済 を行 うことは副作用被害、薬害の防止につながるもの
であることがご理解いただけると思います。
また、機構は、副作用情報 を収集 しています。副作用情報の収集は、まさしく
`薬害の防止 を目的 としたものではないでしようか。 したがって、副
副作用被害、
作用被害救済制度 とともに、機構は、副作用被害の防止のために存在する組織で
あ り、副作用による健康被害の救済だけにとどまらないのは明らかです。
デー タ操作」のためです
6.関 連が見付けられないのは、Fデータ隠 しJと 『
すでに厚生労働省も実質的に認めておられるとお り、タミフルは異常行動など
ヽ
ー
精神神経系の副作用を起こしうる薬剤です。NPO法人医薬 ビジランスセンタ が詳
しく分析 ・
検討 されてい るように、突然死ならびに異常行動の結果の事故死につい
て、因果関係 はもはや疑いない ものと考えます。
繰 り返 しますが、本年 1月15日以降,貴 殿は、不退転の決意 で薬害再発防止に取
り組むと明言されています。
ー
しか し,タ ミフルでは,「突然死」との関連 を示す動物実験デ タを隠 し,隠 す
ことのできない疫学調査結果 については,「異常行動 との確実な関連」 を示すデー
関連が検出できないJと 結論 し,
タを,完 全に間違 つた方法を用 いて改窟して 「
健康人を対象 とした予防使用における精神神経障害のデー タには■切言及せず,
その間違った結論に基づいて対策を検討 しよ うとされています。 これではt過 去
の薬害 とまった く同様 の過ちが現在進行中であることを示 しています。
7:「 10代は原則禁止」を解除 し 「
安全宣言Jす るのはもつてのほか
「
関連が検出できない」では,今 以上め規制はありえず,薬 害は拡大 します。
関連 を
それ どころか,動 物実験や健康人 を対象 とした新たな臨床試験でも全て 「
関連が見つけ られ
見出 さなかつた」 と作業部会では結論付け,2つ の疫学調査で 「
なかつた」と結論 したことから,「10歳代は原則禁止」の措置を外すかどうかさえ
取 りざたされてお り、8月中に安全対策調査会を開いて結論 を出すとも伝 えられ て
います。
「
10歳代は原則禁止 」措置を外 し,「安全宣言」をするなら,薬 害の再発 0増 大
は確実です。
8.対 策が放置されれば、因果関係否定、対策取らず と同じ
そのよ うな事態 となれば,厚 生労働大臣をはじめ,医 薬食 品局長,審 議官,安
全対策課担当者,中 外製薬,安 全対策調査会委員,参 考人,基 礎お よび臨床作業
班 の各委員,横 田班お よび廣田班 の代表ならびに各班員の責任は極めて重大です。
私たちは、被害の拡大を防止 し、被害者の被害救済 を求 め、関係者 に対する法
的措置を取らぎるを得なくなる と考えてお りますので、そのお覚悟の うえ、適切
な対応 をお願い申 し上 げます。
89
タミフル と異常行動、異常行動による事故死ヾならびに睡眠中の突然死などと
の因果関係 を速やかに認 め、下記のことを速やかに実施されますよ う、強く、切
に要望いた します。
私たちはずつ と同じことを要望 してお ります。なぜな ら、実現されないか らで
ー
す。今度 こそ、次の冬のインフルエンザシ ズンで再び被害者が出ることのない
よう、強く要望いた します。
記
1.横 田班お よび廣田班の調査結果をは じめ、基礎、臨床ならびに疫学調査、予防
目的の臨床試験も含め、正 しく解析 し直す こと。
2c異 常行動、異常行動 による事故死、な らびに睡眠中の突然死などとの因果関
係を認 めること
3.タ ミフル使用後の異常行動や異常行動 による事故死例はタミフル による可能
‐
性が強いことを、緊急情報 として医療関係者ならびに国民にあまねく確実に警
告す ること
4.タ ミフルの添付文書を早急に改め、上記 2を 「
警告」欄に記載すること
5.200677月 に医薬品医療機器総合機構が不支給等の決定を行 うたタミフル服用
後の死亡例に関して、その因果関係 を認 め、不支給決定を速や力■こ取 り消すこ
6.=現 在 申請 され て い る医薬 品 副 作用 被 害 救済 に申請 され てい る タ ミフル 服用 後
、
｀
の死 亡 例 な ど副作用 被 害 例 に 関 して 、 そ の 因果 関係 を認 め 、速 や か に支 給 の決
定 をす る こ と
以上
これ ま での 要 望 書 リス ト
1.2006年 7月 19日
″
ミフル とタミフル脳症 (注)お よびそれに伴 う死亡との因果関係を認め、その害を広く国民、
医療関係者に知 らしめ、副作用被害者を全員救済すること.
2.200び 事11月17日
タミフルと死亡との国果関係を認め、適切な安全対策 と被害救済の公正な判定を求める要望書
タ
2月21日 タ ミフルに関す る適切な対処を求める要望書
1。異常行動、異常行動による事故死、ならびに睡眠中の突然死などとの因果関係 を速やかに
31 2007年
認めること
'
2.タ ミフル使用後の異常行動や異常行動による事故死例はタミフルによる可能性が強いこと
を、緊急情報 として医療関係者ならびに国民にあまねく確実に警告すること
3:タ
警告J欄 に記載すること
ミフルの添付文書を早急に改め、上記 2を 「
4.2006年 7月に医薬品医療機器総合機構が不支給等の決定を行 つたタミフル服用後の死亡例
に関 して、その因果関係を認めt不 支給決定を速やかに撤回すること
5.現 在申請されている医薬品副作用被害救済に申請されているタミフル服用後の死亡例など
90
こと
目1作用被害例に関 して、その因果関係 を認 め、速や かに支綸 の決定 をす る
´
4. 2007イ F3月 19日 ・
: _=
_
1
11 1
述
陳
しを求める意見
り消
に取
の
定
不支給決
医薬品医療機器総 合機構
5. 2007年
3月 19日
からの
関連企業 か ら多額の利益供与を受けた2名 (横田、森島両氏)の 厚生労働省研究班
除外 を望む要望書
用被害の救済等について
6.26o7年 3月27日 ,タ ミアル服用後めEll作
え方)
の
医薬品副作用被害救済制度の理念 (総合機構法第二条の規定 とそ 背景にある考
により、幅広く救済するとい う観点が判定の前提 となることをふまえ、明らかな他原因
がない場合すべて救済す ること。な ど
7.2007年 12月3日
める要望書
タ ミフル と突然死 ・異常行 動 との 因果関係 を早急 に認め、適切 な対処 を求
8. 2008年 2月 14日
め る要望書
タ ミフル と突 然 死 ・異常行 動 との 因 果 関係 を早急 に認 め 、適 切 な対 処 を求
私たちはずつと同じことを要望しております。なぜなら、実現されないからです。今度こそ、
今 冬 のイ ンフル エ ンザ シ
ー ズ ンで再 び被害者 が 出 ることの ない よ う、強 く要望 いた します。
91
要望書
― 殿…
厚生労働大臣￢用粁 要
2008年
8月 5日
ー (薬のチェック)代 表
NPO法人医薬 ビジランスセンタ
医薬品 ・治療研究会 副 代表
抽 鵬 曖 C額 崚 勤
疇
剣脚畔夫翔 纏学鵬甲誹犠賄 鰤 :(餐 総 姓 →
物購味響婦獅 崚り
鏑 醐
日本綺瞬研既要胃鐵副超医 ・η稚射響馴医
〒543-0062 大阪市天王寺置上汐 視
TEL 06-6771-6345
URL:http:〃 wwttnootin.o更
G量 ' 9。
2
FAX 06-6771-6347
e・m,11熙 c007-ooEl
要望事 項
1..リ ン酸オ セルタ ミビル (タ ミフル)と 突然死、異常行動後事 故死
,
の因果関係を,認める ことも
2.そ のために、リン酸オセルタミビル (タミフル〉異常行動との関‐
連を調査 した度田班申間報告 を撤回 し、正 しい集計をしヽ関連が
あることを公にすること。
3.多 数の死亡が観察されたことが伺える 7日 齢の幼若ラツ トを用い
た新たな毒性試験結果を速やかに公表 しtl第二者が関連の有無を
1
・
検討できる状態にすること。
4.そ の他、多数の因果関係 を示唆するデータを主当に評価 して関連
′
が強いことを認めること。
5.突 然死についても因果関係 を認めること。
6.本 来は全年齢で使用中止すべ きであるが、それができない場合で
突然死の危険性」につ
警告』欄に 「
.も 、少なくとも添付来書の 「
いて記載すること。
7.さ らに、遅発型の反応 (肺炎ヾ敗血症、糖尿病ご麟 轍 神鋼 な
ど)等 との因果関係の可能性を認め、添付文書に記載すること。
要望理由
NPO法 人医薬 ビジランネセンタ∵ (薬のチェ ック)で は、2005年 2月 以来、 リン酸
ォセルタミビル (タミフル)に より突然死や異常行動後事故死を生じうることを指摘
し、厚生労働省 (厚労省)の 研究班、作業班 などの検討結果にういて も問題点を指摘
してまい りました。 i
2007年 二月 22日 には因果関係の見直 しを行 うと柳沢厚生労働大臣 (当囀 自らが
明言 され、その後、安全対策調奪会に基礎および臨床作業班が設置 され、因果関係見
直 しのための調査研究が計画 されるなど、再検討が開始 されました
1
92
ー
ー
しかし、因果関係の見直 しが始まつてか ら1年 以上経過 して基礎 ワ キンググル
プ (基礎 WGDお よび臨床 ワー キンググループ (臨床 WG)に よる検討がなされたものの、
本年 6月 19日に開催された基礎 WG、6月 17日および、7月 10日に開催された臨床 WG
において、異常行動や突然死とめ蘭違を示す結果は得 られなからた、とされま した。
関連
特 に、7月 10日に開催された第 7回臨床 urGでは、廣田班の中間報告がなされ、「
を検出するには至らなかつた」 とされました。そしてt近 日中には安全対策調査会が
開催 されると聞いています。
しかしながら、「
異常行動や突然死との関連を示す結果は得 られなかった」との趣旨
で報告 された基礎 WGな らびに臨床 llGに報告 された研究 e調査の結果を医学的に適切
に解釈すると、客観的にはいずれもタミフルと突然死や異常行動 との関連 を強 く示 し
ています。また、基礎 WGな らびに臨床 WGに 報告 された以外の研究結果も、タミフル
と突然死や異常行動 との関連を強く示しています。
一
特に、1万 人規模の疫学調査 (廣置班調査)で は、昨年 12月 25日 の 次予備解析
結果 に引き続き、先 日7月 10日における中間報告においても、本来 (I軍解析では)
協 ,タ ミフル非処方群 (他薬剤処方群)8.8%,ォ ッズ比 1.56(9郵
タミフル処方群 13‐
ー
FO.0000001)と なるべきデ タが、廣田班の計算 では、誤分
信頼区間 1.32-1.84・
頼区間 :
類 によリタミフル群 11.9%、 非タミフル群 120%、 オッズ比 Q91醗
・
1.06)と していま九
0。
79‐
:
男1紙に詳細に述べたように、夕、フルが異常行動を起 こさないと仮定 したモデルを
用い ると、ITT解 析をすれば結果はタミフル群 と非タミフル群は等 しくなりますが、
廣田班の方法で計算すればtタ ミフルは異常行動に影響 しないと仮定 したにも力哺)わ
らず、非 タミフル群 よリタ ミフル群の異常行動が少なくなるとい う、矛盾 した結果に
な ります。
￨
したがつて、廣田班の計算方法が誤 りであることはなによりも明 らかです。
もはや、当センターばか りか、その計算方法の誤 りを指摘す る疫学専門家や基礎医
学の研究者、薬剤疫学関係者は少なくありませれ
新薬承認情報集」に記載 されていたイ ンフル
また、タミフルカプセル (予防)の 「
エ ンザの予防目的で成人に 42日 間使用 したプラセボを対照 としたランダム化比較試
.∵
験 fRCつ の結果を最近、当センタ が精査 したところ、幻覚や統合失調症など重い精
神障害がタミフル群に有意 に多かつたことが判明 しま した。服月 中ではプラセボ群 9
toオ ッズ比 7.32(9596信頼 区間 1.27-42.34,
件 に対 して、タミフル群は 5件 、Pё
p=0.0262)、服用後を合わせても、プラセボ群は 1件 、タミフル群は 8件 、PetOオ ッ
ズ比 4.710噺 信頼区間 1.27-17.43,口 .0204)でした。
基礎実験でも、関連を示唆するデータがたくさんでそいますが、適切に評価されて
いません。
もつ とも顕著な例 は、離乳前のラッ トを用いて新たに実施 された毒性実験の結果で
Omg/kg(リ ン
す。 オセルタミビル (OT)と して対照,300,500,600,700,850,1∞
lkg)で 実験
酸 オセルタミビル (OP)と して、0,394,657,788,920,1117,131痰
した とのことですが、300mg/kgで 1匹 、500mg/kg黙上群で複数の死亡があつたことが
93
わかっているだけで、各群に何匹使いて何匹が死亡したのか、その症状はどうであづ
たのか、死亡動物の肺水腫や脳浮腫はどうであつたのか全く不明でした。そ こで詳細
をメニカーに求めましたが開示李れません。情報公開法に則 つて開示を求めました力ヽ1__
ー
開示の通知があつたもののその後、メすカ の不服申 し立てのために開示が実現され
・￨
ていません。
わずか 31人を対象 とし、3回 タ ミフルを使用 しただけの新たな臨床試験で、タミフ
ルは有意の差はないとはいえ、睡眠時間を増力目させる傾向がありましたが、有意の差
がない として、臨床 WGで は、その傾向を何 ら考察 していません。
WG以 外の知見として、たとえば、致死脳中濃度 よりはるか低濃度 t400分の 1程 度)
でも体温低下が生じています OnOら ,3iol Pharln Bul1 31:638,2008)。
ンがラット脳内の ドパ ミンを増加するこ
の実験では、それ と同程度のタミフア
また男り
とが示されています (Yo,hinoら,警 urOSCi Letter 438:67,2008)。
:一
方、睡眠剤や鎮静剤などに用いられるベンゾジアゼピン剤の代表的薬剤ジアゼパ
ムは、大量では行動抑制を起こしましたが、少量ではマウスの運動を最大 1.5倍増加
ベンゾジアゼ ピン拮抗剤である7ル マゼニルで抑制 される
させまあした。 この行動￨ま
―
ほか、ヵテコラミン合成阻害剤であるα メチルチロシンや ドパ ミン受容体措抗剤であ
るハロペウドールでも抑制されること、さらにはドパミンDl受容体の選択的措抗剤の
CH23390や
ζ
、ドパミンD2受容体の選択的措抗剤であるスピペロンによつても完全に
を介 し
抑制 きれま した。 これらのことからジアゼパムによる運動増加は ドパ ミン増カロ
P,ychophna∞ logy tBerl).
て い る こ とが明 らか に され た の です (
104:97,1991)。
2.23倍になつた 100mg/kg
タ ミフルの ドパ ミン増加 の程度 は 1.56倍γ2.23倍であ り、
いますЪ覚醒剤な
群 (腹腔内投与)で は投与 19分後か ら数分間運動失調が認 められて
どによるドパミンの増加はt確実に投与前の 10倍にもなりますし失調をおこすことは
ありませんが、タミフルの投与では ドパミンが増加しない場合もあるようです Oato K
7)ので、タミフルの ドパ ミン増加作用は覚醒剤のよう
ら,Biol Phatt Bull.3011816,2∞
なものではないでしよう。タミフルもジアゼパムも、大量投与すれば呼吸抑制で死亡
山 九
この よ うに、 タ ミフル は あ らゆ る面 でベ ンブジアゼ ピン と似 た作用 があ る とい えま
丸
それ に もかかわ らず 、 また、1 5 7 種 類 に ものぼ る受容体や酵素、イオ ンチ ャネル な
功ヽ
わらず、最も重要なベンブジアゼピン受容体への影
どをメーカーは分析したにも力
響 を報告 していませ ん。
この ように、極めて重要な、決定的 ともい うべ き情報が報告 されず、開示もされず、
因果関係 の判定がなされ よ うとしていま九
「
薬害 C型 肝炎被害救済 に関す る立法措置 に際 して、2008年 1月 、福田康夫総理が 薬
―
「
害再発防止に最善かつ最大の努力 を行 うJ、舛添要 厚生労働大臣が 三度 と薬害を起
13
94
薬害肝炎事件の検証及び再
こさない行政の舵取りを しつか り行いたい」と述べ られ、「
発防止 のための医薬品行政のあり方検討委員会Jが 行われ ています。
‐
二
「
三度 と薬害を起 こさない行政」は、だれ もが望むところですが、タミフルによる
三度と薬害を起 こさな
被害について因果関係を認識 して被害 を救済す るかどうかは、「
い行政 の舵取 り」の試金石であると考えます。
害の因果関係 を認め早期
い くら行政の形 を変え、人員を整 えても、タミフルによる
・
救済ができなければ、今後も薬害は続発することで しよう。
「
三度 と薬害を起 こさない行政」は、 タミフルと突然死、異常行動 との因果関係を
認 あるところから始まる と存 じます。なに とぞ、ご賢察のほど、 よろしくお願 い申 し
上げます。
なお、下記は、これまで、本件 に関 して執筆 してきた初期の論文、記事、学会発表、
・
厚生労働大臣等に宛てて提出してきた要望書 意見書などです。
記
初期の論文 ・記事 E学 会発表、英文論文、単行本、最近の論文、記事
ジランスセ ンター (薬のチェック)、乳幼児にはタミフルは禁止
1)2005年 2月 :NPO法 人医薬 L・
に ―
t2005.2)http=//― .npojip.org/contents/book/mag012.html
め初回服用後、睡眠中に突然死、乳幼児には禁忌と考え
2)2∞ 5年 2月 :オセルタミビル (タミフノ
‐るべ き、TIP「 正 しい治療 と薬の情報」 (2005)20(2):21-25
。
http://w■
gr_jp/pdf/2005/2005_02.pdf
町ttiわ
症学会 (津祠
嘲囲 後め突然死 と異常行動 について、日'村l卿
3)2005年 11月 12日 :タ ミフノ
ー
で発 表 、 『薬 のチ ェ ッ ク は命 の チ ェ ッ ク』 イ ン タ ネ ッ ト速報 版 No59 0∞ 5.11.12)
、
http://― .npojip.org/sokuho/051112.html
4)Hama R.Oseltam市 ir's adverse reactions:Fifty sudden deaths may be related to bentral
suppression. Brit Med J 2007 Jul 14: 335 (7610)159.
k儲 駐曜 日 2008.2.15
5)浜 本郎、や つば り危ないタミフノ
6) Hama R Fatal neuropsychiatriC adverse reactions to oSёltamivir:
case series and
overview of causal relationships. The lnternatiorlal Jotrnal of Risk&Safety in Medicine
paper郎 431.Ddf
20 420083 5-3a http://npojip.org/engliSh/published―
エ
つ 際 のチ千ツクは命のチ ェック』インタ ネ ット速報 No1089008:7.11)、
-1.56倍 起こしやすい
現 を裏付けている
廣 田班データはタミタルの 異錘
http://npojip.org/sokuho/080711.html
ー
8 ) 同 速 報 N o 1 0 9 ( 2 ∞8 : 0 7 . 2 8 ) 、
廣 田法 では、差 がな い と仮 定 したデ タで差が生 じる !
http://npojip.6rg/慰 uho/OG0728.html
オセル タミ ビル (タミフル)疫 学調査 中間報告 (廣田班)の 問題点、■IP誌 23:69,2008
/TIP2008-78-1.pdf
http://npojip=org/sokuh。
9)同 速報 No■O K2008.0■29)、タミフルのイ ンフルエンザ予防臨床試験で精神障害が多発 してい
,こ http://npojip.org/sokuho/080729.html
―
オセル タミDレ 群に精神障害が多発=成 人イ ンフルエンザ予防ランダム化比較試験 t・ TIP誌
95
78-2.pdf
http://np6ji●org/SOkuho/TIP2008二
10)同 速報 NoH1 0008.07.30)タ ミフル :基礎知見も十分因果関係 を認 めている
23175, 2008
オセル タミビル (タミフル)の基礎的知見について、TIP誌 23:77,2008
http1//npo_31p.org/sokuho/TIP2008-78-3.pdf
ll)同 速報 Nol12(2008.08.5)タ ミフル :異常行動を起 こす仕組みの解明進む
http://npo_lip.Org/sokuhO/080805.html
要望書 ・意見書
1)タミフル服用後突然死された 5人 、異常行動後に事故死された 2人 、心肺停止後後遺症が残つた
1人 、重い精神神経障害を生 じたが死亡を免れた 2人 の合計 10人 について、専門医の立場から作
成 した意見書を、2005年からこれまでに合計 10通作成 している。
2)2006年3月 1日 :厚生労働省等に対する意見書 http:〃npojip.org/sokuho/060310.html
タミフル と突然死、異常行動死との
児科学会長、中外製薬社長に対 して、「
厚生労働省、 日本 !ヽ
「
因果関係は濃厚であり:被 害拡大防止のため適切な措置が必要である」との趣旨の意見書を 因
果関係の考察」 とともに提出。
3)2006年 11月 17日 :http:〃npojip.org/sokuho/061122,html
蓄軒突然死 との囚果関係に関する意見書
l.意 見書 :タ ミフルと異常イ
2.厚 生労働大臣宛要望書 :横田班報告書の取下げを求める要望書
3.タ ミフルと異常言動報告書の批判的吟味
4)ISDB声明 :どちらが危険、ィンアルエンザとタミフル :http:〃npojip.org/sokuhO/070205t html
5)2007年2月 21日 :厚生労働大臣宛要望書 :http:〃npojib.org/sokuhO/070223.html
果関係を認め、警告を)
タミフルの害に関する適切な対処を求める要望書 (因
′
:http:〃 npojip.org/sokuhO/070320:html
02007年 3月 19日 :厚 生労働大臣宛要望書
'・
タミフルの使用中止と厚生科学研究班からの利害関係者あ辞任を求める要望書
7)2007年 3月 26日 :厚生労働大臣宛要望書 :httb:〃npojip.org/sokuhO/070326.html
タミフルの承認取 り消しと回収を求める要早書
:
. 8)2007年 4月 4日 :安全対策調査会委員、参考人宛て要望書
http://n,ojip.org/sokuho/070404.html
、
ー
ー
べ
因果関係判定についての考 え方について要望 (ワ キンググル プで検討す き項目を含a
9)2007年 5月 20日 ::薬剤疫学会等主催 シンポジウムで、発表、討論
.
http://npo_lip.org/sokuho/070604:html
httl://n,ojip.Org/sokuho/070518.html 、
で
意見陳述
102007年 6月 16日 :
html
org/sokuhO/070620。
http://npojipし
にOrg/sOkuhO/070613.html、
http://npojiら
ll)20071F12ン月3日 :http://npojipL org/sokuho/071204.html
と'の因果関係に関する意見書
l.意 見書 :タ ミフルと異常行軸
2.厚 生労働大臣宛要望書 :因果関係の早期認知 を求める要望書
3.タ ミフル と異常言動報告書の批判的吟味
12)2∞8年 2月 8日 :htt●://npoji,org/sbkuhO/080209.html
l.廣田班宛要望書 :タ ミフル と異常行動との関連に関する調査結果の訂正に関する要望
2.廣田班宛公開質問 :タ ミフル と異常行動 との関連に関する調査の解析方法について
13)2008年 2月 14日 :厚生労働大臣、安全対策調査会委員、参考人宛要望書 :
http://nDOヽ
iip.Org/sokuho/080215.html
`´
96
タミフル と異常行動に関する廣田班調査結果の訂正と、タミフル使用禁止措置を求める要望書
14)26o8年 6月 19日 :http://npojip.org/sOkuho/080624.html
調査会委員、中外製薬宛要望書 :リ
l.厚生労働大臣、薬事分科会委員、安全対策部会安鹸
ン酸オセルタミク レ (タミラノ
の と突然死、異常行動後事故死、ならびに遅発型の反応 (肺
炎、敗血症、糖尿病、遅発型精神神経症状など)等 との因果関係を早急に認めること:要望
に加え英議論文と翻訳を送付
ー
2.安 全対策調査会参考人、ワーキンググル プ (基礎、臨床)委 員、疫学研究班 (廣田班)班
員、扇1作用 ・感染等被害判定部会各委員に厚生労働大臣宛要望書、英語論文 と翻訳を送付
6
97
〇一
島
嚇
・
昭和61年7月 4ヨ 第二種郵便物認可
7月 23日発行(毎 月1回 28日発行)69
ηhe lnformed PrescJttr 第 23巻7・ 8号 2008(平成 20)年
l s s N 0 9 1 1 - { Jx . r
い 治 療 と薬 の 情 報
hc
医薬品0治療研究会 Jd./Aug"2008 Vd.23 No.7.8
趙 んrttθご
珀 rescrιber
({A)
Adverse Drug Reaction Eulletin (ft, ./ Arznei'telegranrrn
(d{}
Der Arzneinrittelbrief(lS) / Arnavsordnung in der Praxis
r u g & 撫 a p e u t i c s B t t L)u n ( 英
A s t r a h n P r e s c H b e)r/(D豪
KIlk(瑞 1/し R理賞 Prar"(仏 )
自l1/Phant2‐
Dttgs Buneun〈
ヽ
VHO)
レ ug Bulleti:ls Reviewて
Critical Choicesin Drugs and T'herapeulicAlternaliues
1.度 田班調査の概要
(1)仮説 :イ ンフル エンザ罹患時 にオセ
オセルタミビル (タミフル)
疫学調査中間報告(廣田班)の問題点:
一 デー妨 確実な関連 l増加)を示 し'atる ―
は じめ に
オセルタミ ビル (タ ミフル )と 異常行
動との 関連 を調査 した厚生労働省 の研究
班 による大規模疫学調査 (主 任研究者 :
廣田良夫大阪市 立大学大学院教授X以 下
「廣 田班」調 査)の 第一 次予備解析結 果
(以 下予備解 析結果)'の 問題点について
2・
は,本 誌 1月 号等 で詳細に論じた.
は,
予備解析 結果について ,廣 田ulEで
ミフ
しながら,タ
析と
あくまでも予備解
べ
て
えつて
,か
ル服用群 が非服用群 に比
異常行動が少なか つたと いう結果 (非 服
用群 22%,服 用群 9.7%,オ ツズ 比 0382
95%信 頼区間 0338-0432,pく00001)を
公表した。
しか しながら,解 析方法に根本的な欠
陥 (誤 分類)が あつた tそ こで,公 表
された データから可能な限り適切な解析
)を すれば,異 常行動発症
treat analySお
の割合は,タ ミフル処方群 が 13.0%,タ
ミフル非処方群 (他薬剤処方群)は 8.8%
であり,オ ッズ比 は 1.56(96%信 頼区聞
1 .84, p=o.oo00001)である(こ の
1.32‐
結果1ゴ 薬のチェック』速報版 No108で
゛
速報した ).
それがなぜ 関導が検 出できなかつた」
と な つた のか。 中間報 告の 手法 の 誤 り
を,今 回は別の角度から説明したい.
この問題は,オ セルタミビル の影響 に
関する評価の問題であるばかりか,ま つ
とうなEBMや 疫学が 日本において成り
10∼ 20人 選 んで調査した合計 H691人
中,イ ンフルエ ンザ迅速検査でイ ンフル
エンザ (Aま たはB)罹 患が確認 された
18歳未満 の例で ,か つオセルタミビルの
処方の有無,異 常行動の有無が記 載され
´
て いた 10017人 を 初 期解 析 の対 象と し
プこ
.
´
ー
(4)比較 された 2群 の コホ ト
1)オセルタミビル処方Fホ ート(タ ミフ
ル処方群):
オセルタミビルを含 む薬剤が処方され
た子(7813人 )を ,オ セルタミビル処
方コホー トとした (タ ミフル処方群).
ー
2)オ セルタミビル非処方コホ ト(非 処
群)と した。非処方群は 「タミフル以
テ ロール
ラチ ン
α
f子
挙
利尿剤
ンK
０ ９ ︲ ８ ８ ８ ８ ︲ ２ ８ ８ ２ ２ ０ ８
９ ７ ９ ８ ８ ７ ８ ９ ９ ８ ８ ９ ９ ９ ８
， ・
７ ７
３８ ８
２
ア ビン
スロマ イシ ン
ン ン
８２８７８７８”
８８４︲９２７
８ ８ ８・
９ ８ ７・
８ ８ ８ ９ ７ ９ ８ ∞ ８，
レ
フ
中
″
″
ガ
着
”
ラ
紳
脚
″
動
″
”
初
”
”
ピ
方群):
、
薬剤 が処方されても,オ セルタミビル
が処方されなかつた子 2204人)を,オ
セルタミビル非処方コホ ート(非 処方
０
︲
０
︲
９
︲
２
︲
︲
︲
”
”
９
８
９
９
７
９
８
９
９
９
９
８
９
．
．
．
］
７
７
７
８
８
８
立つのか崩壊するのかという,重 大な瀬
戸際にあるとさえ言える重要な問題 であ
る 。そのため,繰 り返しになる が,今 回
も オセルタミビルの問題を取り上げた い
サ嚇害ルプタプコウプ
報告で は,当 然修正のうえ適切な解析結
果が公表されるも のと期待 した.と ころ
が ,中 間解析では,受 診前の異常行 動例
を起さない」という誤つた解釈をする こ
とになった。
析 :Intemon to
適切 に解析 (ITT解
一ビ ル ロ ロノ ツキ制 セリ ミリ 保 ム，
推 定で
2.56(95%信 頼区間 1.83-3.61)と
きた 。
°
廣 田班 に対して,そ の誤りを指摘 し,
りを出した
4‐
0 ぉ ょび要望書 1・
公開質問状
が ,回 答 がなく,2008年 7月 10日,中
'が 公表された。
間解析 結果
一次予備解 析結果は,疫 学調査の基本
中の基本を外した誤分類であり,新 たな
摯
か った Jと いう結果 が流された 。その 結
果 ,多 く の 人 々が,「タミフル は異常行動
７５
７
，
９
６
︸
］８
卿
ブ
︲
′
・
レ
．
′
続
濶
レ
織
理
″
カ
″
ル
ル
一
ル
ン
ン
︲
ド
ジ
ロ
ン
¨
一
”
”
螂
一
一
″
¨
”
“
”
“
一
レ
ム
ア
ア
を試みた結果,最 も低く見積も つた場 合
でも=オ ツズ 比 1.3ズ95%信 頼区間 1181.58,P=0.0000192),最大 で オ ッ ズ 比
浜 六 郎
ルタミビルを用 いても 異常行動 は増加さ
せない.
。
(2)調査のデザイン :非ランダム化 2群
ー
間比較前向きコホ ト調査 (観 察研 究)
(3)対象 :調 査に参加 した全国の小児科
を受診した 患者 を,調 査開始から連続で
を除外 した 然外は,基 本的考え方として
は前回とまつたく同じ誤分類 が用いられ
てぃた .そ の結果が公表され ,ま たして
も,マ スメデイナに「関連が検出できな
奉
NPO法
ー
人医薬ビジランスセンタ
98
T解 析 と魔田法 による解析結
表 1:単 純 なモデル を使用 して比較 した !T‐
果の違い
対象者数 分母) 異常行 動 オ ッ ズ
発症割 合
異常行動発症 人数 (分 子)
データ
割 付群
方法
受診 前
受診 後 服 用後
需 照前 中
1解 析
1・
1‐
合計
タミフル服 用群
廣 日法 A
7「 解 析
【
計算後
100
100
100
100
100
100
10
200
200
100
5
100
搬 筆
-
A
解析
当初
合計
2
タミフル処方群
A,一 次予 備
踊
理
ヽ ま議 ら=
j↓ぶ菖 二r■ 1,■,、書を織 `…
叢 五髯
テ)
( 毎 月1 回 2 8 日発イ
23巻 7・ 3号 2008(平 成20)年 7月 28日発行
鶴 e lnfomled Prescnber第
鰊
'15
合計
4
タミフル処方群
2
10
二■■
100
105
200
200
7
100
7
100
(%)
比
100
100
100
B
合計
B.中 間報 告
タミフル服用群
廣 田班 B
i
4
フル非処方群 の場合は、受診後 で、他薬剤を服 用前
本的問題点
1)発熱開始から 4日 間観察し,そ の間の
‐
デ ータを収集 :
が記
ビル処方の有無は医師
2)オセル タミ
入
.
3)オ セルタミビルの服用の有無は,1日
毎に用意 された記入用紙 の時間軸 (の
左)に ,患 者 (家 族)力 '時間ととも に
■
100
10
200
5
100
7
100
1 . 0 0
190
5.3
071
200
他薬剤を服用後
が ,受 診前 に異常行動 が 生じた 子 (処
方 群 227人 ,非 処 方 群 47人 )を 分 子
および分母 か ら除 き ,解 析は,受 診後
に異常行動を 起 こ した 子 (処 有群 988
一
人 ,非 処方群 187人)と ,全 経過 中
度も 異 常行動 を起こさな かつた 子と の
合 計 (処 方群 7586人 ,非 処 方群 2129
人)に 限 つた 。
2)次 に,タ ミフル処方群については,受
診後か つタミフル服用前 に異常行動が
出現した子(99人 )を 処方群の分母と
99)を
分 子から除 き,7487人 (7586‐
タミ フル服用群の 分母,889人 (988‐
99)を 服用群の分子とし,服 用群の異
常 行 動 出現 割 合 を 7487中 889人
記入する (服 用した が,時 間 に記入も
れがあ りうる).
4)異 常行動 は,そ の有無を「有無欄Jに
患者 (家 族)が 記入し (チ エ ツクボッ
ー
クス にチ ェツクマ クを記 入する),
異常行 動が生じた時間を時間軸 (の 右
側)に 記入する (異 常行動の有 無は明
した・
(H9%)と
3)さ ら に,上 記 99人 を,非 処方群の分
母と分子 に加え,「非服用群」の異常行
動 出現割合を 2228人 中 286人 128%)
確だが時間が 不明のことがある).
5)異 常行動 の程度 事故や危害 につなが
りうる異常行動を▲ ,そ れよ り軽い 異
とした.
4)そ の結果,オ セルタミビル使用の異常
行動発症オッズ比は 0.91(95%信 頼区
常言動を B∼ Eに 分類 .
ー
(6)基本 的 デ タ解析方 法 と主要検討項
間 :079‐ 1.06)と した。
(7)その他解析方法
1)年 齢別解析 :全 年齢,10歳 未満,10
目の結果
1)まず,異 常行動を起二した子は処方群
に 1215人 ,非 処方群 には 262人 いた
5
6
合計
外の薬剤処方群」である.オ セルタヽ
ビル以外の薬剤の処方内容の違いの有
無とその程度は不明である.
(5)観察およびデータ収集方渉 とその基
10
2
タミフル服 用群
100
5
2
合計
056
100
200
2
タミフル服 用群
D。一部 に提案されて
いる方法
,9
3
6
合計
C触 用後 に限る場合
の望ま しい方法
100
5
3
歳代を別に解析
2)症 状重篤度別解析 異常行動Aと ,B
―Eを 別に解析 (そ の年齢別で以下の
.
交絡要因の解析を実施)
に,性 ,
フル
以外
タミ
の
3)交 絡要因 解析
エン ザ
ンフル
年齢,予 防接種有無,イ
タイプ ,ア セトアミ ノフェン有無,異
常行動 の既往,最 高体温など
(8)結論 と結語
結論 :オ セルタミビル使用と異常行動発
現の間に,正 の 関連を検出する には
至らなかつた。なお,こ の結輪 は,
調査デ‐夕の特性 (後 述)に 鑑 み,
慎重 に解釈すべきである。
結語 :堅 固なエビデ ンスを整備するた め
には,良 好なデザインの元で 「受診
後 に異常行動を発現した患者を症例
を実施
とした,case‐contro!study」
い。
することが望まし
田法では仮定 と矛盾
単純な モデ ルを用 い,「タミフ ル が異
常行動 に影響 しない」と仮定して 廣 田班
の方法で計算すると,仮 定と矛盾 した結
2廣
果が得られる (表 1).こ う してみると,
一
廣田班の問題 点が 目瞭然である .
「
な お,廣 田班 が 「タミ フル 使 用」 非
使用Jと しているのは,「服用J「非服用」
'同 様,「タミ
2‐
と紛らわしいので,前 回
(毎 月1回 28日 発行)
フル処 方群」および 非処方群」とする .
ただ し,「非 処方群」とい えども,何 も
薬剤 が処方されていないのではなく1た
いていはタミフル以外の薬剤が使用され
ているので,巌 密には,タ ミフル非処方
l処方群)と すべきである.し
群 (他 薬4」
か し,簡 便のために「非処方群」と呼ぶ.
途 中で確認 の ため に所 々で ,fタ ミフ ル
非処方 群 (他 薬剤 処方群)」を用いる.
インフルエンザの
仮定 (1):タ ミフ ル:ま
経過 中異常行動発症に影響しな い.
I1lfomttd Prescriber 第 23巻7・ 8号 2008(平 成 20)年 7月 28日 発行
した が って,廣 田法は,そ のど こ
か に誤 りがあると考えられる 。
.B.中 FEl報告 デ ー タを用 い た異 常行動 発
lTT解
析 :受 診前に異常行動 が発症
した 3人 は両群 の 分 母 (100人 )と
分子(10人 )力も それぞれ除 いて 比
)
較 .両 群 とも 97人 中 7人 (72C/●
ズ
。オ
1で
ッ 比は
に異 常行動 が発症
あり仮 定と 一 致する 。
廣 田法 (3):受 診 前 に異 常行 動 が 発
症 した 3人 を 両群 の 分母と分子か ら
こ の場 合 は ,も う 一 つ ,次 の 仮 定を加
える と考えやす い.
仮 定 (3):
次 に,タ ミフル処方群 中タ ミフル
10人 に異 常行動 が発症して いるか ら,毎
同じ .
れも 100人とする(た とえば,初 回
タミフル服 用時間と初回の他薬剤服
残 り を タ ミ フ ル 服 用 群 の 分母 (95
人)と 分子 (5人 )と する .
タミフ ル 群 の 分母 と 分子から除き ,
そ して ,上 記 で 除 いた 2人 を非処
鮮
方群 の 分 母と分子 に加 えて非lll用
の 分 母 (99人 )と 分子 (9人 )と す
る。
発症者 :タ ミフノ
ン処方群では,服 用
前 に 2人 ,非 処方群では他薬剤服用
そ の 結 果, タ ミ フ ル 群 は 5 . 3 %
(5/95),非 タ ミ フ ル 群 は 91%
前 に 2人 が異常行動を発症するも の
とする 。
(9/99),オ ッズ 比 0.56と なる .両 群
に違 いが 出る ため仮 定 と矛盾する .
4)タ ミフル服用後の異常行動発症者 :
タミフル服用後 6人 が異常行動を発
した がつて ,廣 田法は,そ のどこ
か に誤 り があると考 えられる .
c.服
した上記の単純なモデル (表 1)が 役 立
1́ ) .
4日 間 の経 過 中=均 等 に異 常 行動 が 出
現 す る (こ の モデルでは ,4日 間 で 合計
が処方されたか 否かだけであり,他
の 背景要因 は等しいものとし,い ず
症し,非 処方群でも,他 薬剤服用後
に5人 が異常行動を発症するものと
では,廣 田班方法の間違 いの原因はど
こにあるのか。これを考えるため にも,
タミフルが異常行動に影響しないと仮定
析と
人とする .こ こ ま ではITT解
服用 前 に異 常行動を発症 した 2人 を
用時間も同じとする)。
2)受 診‐
前 の異常 行動発症者 :両 群と
も 3人 とする
3)受 診 後 タ ミフル服用前 の異常行動
3、贋田班 の方法の誤 りの原因 :100%発
症集団を増減
症割合
そ れ ぞ れ 除 き,分 母 97人 ,分 子 7
仮定 (2):モ デルの概要 :
1)対 象者 および その数 :タ ミ フル 処
方群と非処方群 の違いは,タ ミフル
こかに誤りがあると考えられる.
用 後 に 限 る場合 の望 ま しい 方 法
(最終報 告 とすべ き方法):タ ミフル
日25人 ずつ異常行動を発症すると考え
る.ま たタミフルは異常行動を増加させ
な いと仮定してあるから,こ の仮定は両
群に当てはまる)._
loO人中 10人 が発症し,時 間経過 に従
って 均等に発症するということは,10人
の分母から 1人 の異常行動発症者が生 じ
ると いうことである 。
,
したがつて ,タ ミフル服用前 に発症し
たとして,タ ミフル処方群中の 5人 の異
常行動発症者をタミフ ル処方群から抜き
出し,「 非処方群」 に加えたな ら,そ の
分母 に相 当する 50人 (5× 10)を タミ
フル処方群 から抜き出して r非 処方群」
の 分母 に加 えなけ れ ばな らな い.す る
群か ら タミ フル服 用前 の 異常行動発
と,タ ミフル服用群の分母 は 50人 ,分 子
は 5人 ,非 服用群の分母は 150人,分 子
A.一 次予備解析 デ ータを用 いた異常行
症 者 を 全 て 除 き,分 母 95人 ,分 子
1ま15人となる.
動発症割合
lTT解 析 :両 群とも 100人 中 10人
(lo%)に 異常行動 が発 症.オ ッズ
比は 1で あり仮定と一致。
5人 とす る .=方 ,非 処方群から は,
他薬剤 服 用前 の 異常行動発症者 を全
このように移動させると,異 常行動発
症割合は,タ ミフル服用群も非服用群も
10%ず つとなり,オ ッズ比は 1と なるた
め ,仮 説と二致する.
する.
廣 田法 (A):タ ミフル 処方群 中タ ミ
フル 服用前 に異常行動を発症 した 5
人 (受 診前 3人 ,受 診後 2人 )を ,
タミブル 群 の 分母 (100人 )と 分 子
(10人 )から除 いた残りを,タ ミフル
て 除 き ,分 母 95人 ,分 子 5人 と し
て 比 較 す る .両 群 とも 95人 中 5人
(5.3%)に 異 常行動 が 発症 。オ ッ ズ
比 は 1で あ り仮定と 一 致する .
":
D。 一 部 に提 案 されて い る方法
タ ミフ ル 処方群か らタミ フル 服 用
テ動発症者す べて 3人 +2
前 の 異常イ
人 =5人
)を 除 き ,分 母 95人 ,分
服用群 の 分母(95人 )と 分子(5人 )
とする 。
一 方,除 いた 5人 ず つを非処方群
子 5人 とする.
一 方 ,非 処 方群か らは,受 診 前 の
の 分母 と分子に加えて非服用群の 分
母(105人 )と 分子(15人 )と する .
異 常行 動発症 者(3人 )だ けを除き ,
分 母 97人 ,分 子 7人 と して比較 す
そ の 結 果, タ ミ フ ル 群 は 5 . 3 %
/1 15/
(5/95),非 タ ミフル群:ま14.3°
105)となり,オ ッズ比 0.33となる .
タミ フルが 異常行動に影響を及ぼ
さな いと 仮定 したのに,両 群の異常
行動発症割合 に大きな違いが出るの
で仮定と矛盾することになる.
別 の 言 い 方をすれ ば,廣 田法では,5
人中 5人 ,す なわち 100%に 異常行動 が
発症した子だけを非処方群に移動させ ,
100%異 常行動を起 さなか った子の集団
をタミフル群に残しているため,仮 説と
矛盾する結果となつている。
4.受 診後 異常行動発 症割合は タ ミフル
処方群 13.0%,非 処方群 8.8%,オ ツズ
比 1.56
(5.3%),非 処 方 群 97人 中 7人
( 7 . 2 % ) に 異 常行 動 が 発症 。オ ッ ズ
筆者以外 にも,廣 田班 (一 次予備解析
あるいは中間報告)の 計算方法 の誤りを
'｀
い
公表している 人は少なくない 。
一方,廣 田班中間報告 では,細 部 につ
比 は 0 . 7 1 であ り, こ の 場合も仮定 と
い て 検 討 した 結果,矛 盾 する 項 目があ
矛盾 す る .
り ,分 類に苦慮する例があつたとされて
いる.し か し,こ うした 分類 困難例は,
る.
タ ミ フ ル 服 用 群 95人 中 5人
した がつ て , こ の方 法も , そ の ど
100
羽縫 Informed Presc百
ber第 23き7・ 8号 2(108(平成20)年 7月 28日発行
月1回 28日発行)
(毎
ズ比の比較
表 2:種 々の解析方法 による異常行動発症割合 およびオツ
非 タミフ ル 群
タ ミフ ル 群
ITT角 早析 A
( 受 診前異 常行動を含む) 廣 日法 A
B 中 間報 告
処 方群 v s 非 処方群
Xl vs
処方群 ‐
ITT解 析 B
( 受 診 前異 常行 動を除 外) 廣 田法 B
非処方群 十X :
処方群 vs非 処方群
X2vs
処 方群 ‐
n)
7813
2204
7487
2530
服 用群 vs非 服 用群
D一 部 で提 案され ている方法
行動 がタ ミフル服用後
赫
24時 間 で 生 じる と仮定 __
服 用群 v s 非 処方群
130
889
非処方群 十X2
C服 用後 に限る場 合の望ま しい 方法
対象
%
n)
7586
常 動
異 行
A 一 次予備 解析
対象
常 動
異 行
比較 群
つ いて,2群 で 大き く異な る ことはない
く00001
<00001
傾向が認められたのである.と いうより
も,タ ミフルで 異常行動が起きるかも し
多かつたはずだ
れな いと思 つている人 ￨ま
から,異 常行動を起こしやすい子にタミ
フルが処方されにくい傾向があつたとし
ても決して不 自然ではない。むしろ妥当
な結果とさえ言える .オ ッズ比 0.85は,
廣田班の計算結果 による異常行動発症の
オッ ズ 比 091よ りむしろ低vヽ傾 向すら
あつた 。
したがつて ,タ ミフル処方群に異常行
ことが前提 となる .
動が有意に多いという結果が行られたと
こ の 点 に関 して は ,廣 田班 の計算方法
の 誤 り を 指 摘 し つ つ,筆 者 の 論 に 関 し
て ,「タミ フ ル の 害 を過 大評 価 した がる
して,そ の理 由を ,「も ともと異 常行動 を
起 こ しや す い 子 にタミ フルが 多く 処方さ
れた 」 と い う こ と に求 めることは できな
傾 向にあ る∫ タミ フルの 害を過 大評価す
る パ イア ス (た と え ば,よ り重症 の 患者
い。むしろ逆 に,本 来 のオッ ズ 比は,得
られた オ シ ズ 比よ りも 高い と考え ておく
にタミ フルが 処方 される傾 向があれ ば,
イ ンフル エ ンザ によ る症状も タミフル群
べ きであ る 。
で 多く 見られ る こ と になる ,な ど)に つ
いては 口を つ ぐ ん でいる.」と批判する人
ネ〕
がいる .
と こ ろ で ,今 回 の 中間 報 告 に お い て
種 々の 交絡 が 検討 された が ,中 でも 「異
く0_Oα〕1
02212
90
6259
1757
方群 と非処 方群とを 比較する ため には,
タミ フルの 処 方以 外の重 大な 交絡 要因 に
050
0=79
286
2228
6259
に無視しうる も の である.
とは いって も ,も ちろん ,タ ミフル処
上限
く0.0001
服 用群 vs非 服 用群
しか しな がら ,第 2項 で指摘 した 系統的
か つ大きな誤 分類 に比較すれ ば,は るか
下限
2129
1757
場合 には,タ ミ フル 処 方群 にも非処方群
にも 同じよ う に 存在 すると考 えられる .
ズ比
95%
´P(直
信頼区FF3
23.2 0_45 040
6259
一
疫学調 査 には 常 に 定 の 割合 で起きる .
しかも ,特 別 な操 作 が加えられ ていない
オッ
%
く00001
服 用鮮 vs非 服 用群
F 超 過異常行動 がタミフル服用後
生じる と仮定
1 2 時F R 3 で
オッ ズ 比
この よ うな前提 を確 認 した うえで ,2‐
r 解 析 B)を 用
17‐
Bの ITr解 析 法 (表 2‐
いて 適 切 に解析 した結 果を 示す 。
異常行動発症 の割合は,タ ミフル処方
群 が 13:0%,タ ミフル非処方群 (他薬剤
処方群)3.8%で あり,オ ッズ比 は 1.56
く00001
66
332
699
く00001
フル服用前 の異常行動発症 者 (99人)の
分母 に相当す る人数 を推定する必要 があ
る.
仮定 (4):
タミフル処方群においては, タミフル
服用前 の異常行動発症割合は,タ ミフル
処方群の受診前の異常行動発症割合と同
じ割合で発症するも のとする.ま た,非
処方群においては,4日 目終了までの経
過 中,均 等に 異常行 動が 出現す るも のと
仮定する .
1)発 熱か ら受診 までの 平均時 間 :非 処
方群 の 異常行 動発症者 262人 中に 占め
る受 診 前 異 常行 動発症 者 75人 の 割合
は,0.286(75/262)で
ある。
非処 方群 においては,時 間的 に均等 に
発症 す る と 仮定し たの で ,0286× 96
時間 =27.5時 間と推 定さlt6.
受診後 4口 終 了までの時間は 96-27.5
=68_5時 間であ る_
2)タ
ミフル 処方群 の 金異常行 動発症者
が ,非 処 方群 の受診前異 常行 動発症者
に対する 全異 常行動発 症者数 と同じ割
常行動 の既 往 」は ,オ ッ ズ 比が 100前 後
と,他 に比較 して群 を抜 いて 著しく大き
な交絡 要因 である こ とが判 明して いる。
1.84, P=0.0000001)
(95%信 頼区間 1.32‐
であつた。
このオッズ比は ,2‐Aの ITT解 析法を
、
合 であ つた とする と,
タミ フ ル処 方群 の 全異 常行動 発症者数
=227/0.286=793人
そ して最 も 重要 なこ とは ,受 診前 の異
常行動 の割 合 は両群 で有意 の差がなかつ
用いた場合 のオ ッズ比 1.36(95%信 頼区
間 118‐1.58)より大き い.こ れは,受 診
前の異常行動 と いう非特異的な部分 が除
受診 後 の 異常行 動発症者数
=798-227=566人
=
受診 後 異常行 動発症割 合
かれたため に,違 いがより明瞭 になつた
も のと考える 。
566/(7813-227=7586)=0.0746
たと い う こ と であ る .受 診 前 の異 常行動
の 頻 度 は, タ ミ フ ル 処 方 群 が 2 9 %
(227/7813),非 処 方 群 が 3.4%
(75/2204),オ ッ ズ 比 0.8ま95%信 頼 区間
065‐112)で 有意 の 差 はなか つた 。 む し
ろ,タ ミフ ル 処方 群 の方が 非処方群よ り
異常行 動 の 害1合が 少な い傾 向 があつた .
“
つまり ,前 述 の 批判的 予想 (重 症患
者 にタミフル が処 方される傾 向)の 逆 の
5,タ ミフル服 用群,非 服用群 を適切 に
推測す ると,オ ツズ比 1,72
第 3項 で述 べたように,タ ミフル服用
による異常行動発症 のオッズ比を求める
ためには,タ ミフル処方群 におけるタミ
と推 定され る.
3)し た が つて ,タ ミフル処方群 のタミ
フ ル 服 用 前 の 異 常行 動発症 者 99人 の
分 母 に相 当する人数 は ,
と推 定 される 。
99/o0746=1327人
4)タ ミ フル服用群 の 人数な ど :99人 の
分 母 に相 当する 1327人を 受診 後 タミ
101
7he hforflled Prescriber 第
(毎 月1‐
回 28日 発行)
23巻7・ 8号 2008(平 成 20)年 7月 28日 発行
フ ル 処 方 群 の 人数 7 5 8 6 から除 く と,
内の異常行動発症オッズ比を求めること
タミフ ル 服 用群 の 人数となる . す なわ
も合理的である.
ち,
.
タミ: フル 服 用群の 分母は
7586-1327=6259人
,
異常行 動発 症者は 9 8 8 - 9 9 = 8 8 9 ,
異常行 動発 症割 合は, 0 1 4 2 ( 1 4 _ 2 % )
(889/6259)と 推 定される .
仮定 (5):
タミフル 処方群における異常行動の増
加 (超 過異常行動)は すべて,タ ミフル
服用後半 日以内,あ る いは ,1日 以内に
生じていると仮定する .
5 ) タ ミフ ル 非服用群 にお けるタ ミフ ル
タミフル服用者数 (タミフル服用群 の
服用F 7 8 始
相 当時間 以降 の 分母 および 分
分母)は ,第 5-4)項 より,6259人 と推
定されており,タ ミフル非服用者数 (タ
5)項
ミフル非服用群 の分母)も ,第 5・
子:
タミフ ル 服 用 までの 受診後 早期異常行
動発症 者 9 9 人 は, 5 6 6 人 の 0 1 7 4 9 に
あ た り,時 間 に 換 算 し て 12_0時間
(0179× (96-275))に 相 当す る .発
熱開始 か ら 合計 395時 間 (275■ 120)
とな る .
服用 開始 後 か ら 4日 終 了までの 時間は
96-39.5=56.5時
より,1757人 と推定されている.両 群の
分子,す なわち,タ ミフル服用開始 から
12時 間以内 に生 じる異常行動発症者数 ,
非処方群 におけるタミフル服用開始時間
相 当以降 12時 間 に生 じる異常行動発症
‐
者数 は以下 のょ うに推定 する.
間と推 定される .
タミフ ル 服 用開始時間 に合 わせた 非処
方群 の 分母 :
2129× 56.5/685=1757人
同異 常行動発 症者数 :
187× 56.5/685=154人
異 常 行 動 発 症 割 合 は 0038(88%)
(154/1756)と 推 定される(表 2-C).
6)オ ッズ比 は 1.72(95%信 頼 区間 1.442.08:pくo.0000∞1)と 推 定される(表
2-C).
(1)タ ミフル処方群中 タ ミフル服用後
12時 間 の異常行動発症者数の推定 :
1)タ ミフルで生じる超過異常行動が,服
用開始か ら 12時 間後ま でに生じると
仮定すると,そ の後の 4■5時 間 (56.5
-12)に おいては,タ ミフル 非服用群
と同じ割合で異常行動が発症すること
になるため,受 診後の 異常行動発症者
が
数(566人 )の 445/56.5=368人
異常行動を発症する と推 定できる。
2)し たが らて ,タ ミフ ル 服用開始後 12
6.タ ミフル服用後1日以内のオッズ比
は 2.8,半 日以内は 4.7と推 定
次に,タ ミフ′
レ服用半 日以内,あ る い
の
は 1日 以 内 異常行動の発症オッズ比を
推定しよう.
これ まで の症 例 シ リ ーズ では 80%の
異常行動 がタミフル服用1∼ 2回 目の後
で起きている .動 物実験結果か らも突然
死は投与初日 で起きている。また,イ ン
フルエ ンザの 1∼ 2月 日が最も高サイ ト
カイン 血症状態 にあるため,血 液 ―脳関
門も この時期に障害されやす く,し たが
ってこの時期 に未変化体オセルタミビル
が最も脳中濃度 に移行しやすく異常行動
も起 しやす いと理論的 にも考えられる .
ー
横田班 報 告 の デ タ を解析 した 結果 で
も,タ ミフル 服用初 日の午後に異常行動
がほぼ集中していた。小児の治療 に用 い
た場合 の嘔気 や嘔 吐も服用 2日 日以降は
全く差 がなく,初 日のみに有意に増加 し
ていた.
異常行
時間で 521人 (889-368)が
.
動を発症すると推定できる
3)非 服用群 の 12時 間の 異常行動発症者
数 :154× 12/56.5=33人
、
(2)異 常行動発症割合 ,オ ッズ比 :
タミフル服 用群 :分 母 6259人 ,分 子
5 2 1 人. 異 常 行 動 発 症 割 合 = 0 . 0 8 3
(3.3%)
非服用群 :分 母 1575人=分 子 33人 =
異常行動発症割合 =0.019(1.9%)
オ ッズ比 4.74(95%信 頼区間 3.326.90)(表 2-F).
(3)同 様 に計 算 して,タ ミフル服用に
よる超過異常行動 が,服 用 開始後 24時
間後 までに生 じると仮定す ると,
タミフル服 用群 6269人 中 620人 に異
常行動が生じ,発 症割 合 0.099(9.9%)
となる .
T方 ,非 服用群 1757人中 66人 に異常
行動 が生じ ,発 症割合 0.038(3.8%)と
これらのことから,以 下のような仮定
のも とに,タ ミフル服用半 日以内 の異常
なる,
行動発症オッズ比を求めることは合理的
レ服 用 1日 以
と考える 。同様 に,タ ミフア
3 . 7 1 ) と推 定される 表 2 - E ) .
区間2 . 1 7 ‐
.
頼
したがって,オ ッズ比2.32(95%信
7.予 防ラ ンダム化比較試験 で見 られた
精神障害 は今回結果 と一致
タミフルをインフルエンザ予防に用い
た 3件 のラ ンダム化比較試験 (RCi｀)に
Ⅲ.は
,
おける有害事象をまとめたデ ータ
発熱やインフルエンザの罹患状況に差は
、
〕 r贅
だ
なかつたが ,頭 痛や嘔気,嘔 吐
けでなく,重 大な精神障害や神経障害が
口!.(本
誌 p73-74)
高頻度 に生じていた
この RCTの 結果と,今 回 の廣田班調
査の結果,横 田班調査の結果 (初 日の午
後)は 極めてよく一致して いる.
そ の他,動 物実験結果 (死 亡や 中枢抑
制症状所見との用量 ―反応関係,脳 中濃
・',オ セルタミビ
度との濃度反応関係 )・
ルの排 出トラ ンスポ ー タ ー としての P―
・・",ヒ トノイラミニ
糖タ ンパ クの役割
1｀
い とも
ー
ダ ゼに対する阻害などの知 見
整合している.し たがつて,総 合的に見
て ,ま すます因果関係を支持する結果が
集積してきたといえる.
3.今 シーズ ンは異常行動 の報告数が激
減
2007/08年の 冬は,イ ンフルエ ンザの
流行そ のも のが大きくなかつたが,そ れ
でも 2006′
07年 シ‐ ズンの 62.8%あつた
“
(感 染症情報 センター 2008年第 27週報
より計算).し かし,異 常行動の 新たな
報 告 は 31人 と,前 シ ー ズ ン 全体 (237
人)か の 13.1%,流 行程度から見た同時
期(5月 31日 )ま での報告数(166人 )221
の 18.7%にとどまつた。
異常行動が単にインフルエンザによる
ものなら,異 常行動 の報告も前のシーズ
ンの 63%程 度とな るはずであるが,そ れ
を大幅に下回つている (62,8%に 対して
これは,タ ミフ
それぞれ 0.208,0.297)。
へ
の
ルの 10歳 代
使 用規制と危険との 情
報 で,タ ミフルの使用が減少したことが
関係 していよう。
9.最 大の問題で あ る突然死 には何 ら手
つかず
2',
それでも ,突 然死が 3人 追加され
合計死亡人数 は,厚 労省発表 で 74人 と
2■
な つた .当 セン タ ー把 握死 亡 人数 84
人 ・い に 3人 加える と,87人 となった。
うち異常行動からの事故死は 8人 である
“いに 3人
が,突 然死はこれまでの 52人
が追加され合計 55人 とな つた。
呼吸抑制による突然死 に関しては,こ
れ ら 55人 の死 亡例 と,一 歩間違 えば死
亡していた 数多くの 致死的症例,そ れ に
用量依存的に増加す る死亡と呼吸抑制を
102
ne lnfonlled Prescribe:・
含 む中枢抑 制症状 との 関連を明瞭 に示し
た 動物 実験 の 結果 か ら,疫 学 調 査を待 つ
・・'
こ となく,関 連はす でに明瞭 である
は,突 然 死を添付 文書 にすら
厚 生労lgj省
記載 せず ,因 果関係 が疑われ て いる こと
す ら無視 し た形 とな つている ,
しか し ,2007年 12月 の段 階 ですでに ,
厚 労省 は 中外 製薬 の 作成した「 突然 死 39
3'.中 外製薬
人」の 資料を 掲載 している
厚 労省 が 把 握 して いる 分だ けでも 42人
を 上る突然 死 がでる ことになる (中 外製
2・
薬 は今回,突 然 死を 56人 と公表 した
が ,こ れに は ,感 染 症増悪 に伴う敗血症
性 シヨックな ども含 まれて い る のか も し
れな い).
10.関 連 を検出できず対策放置 は因果関
係否定 と実質的 に同 じ
関連を検出できず=対 策が放置される
ことは!因 果関係を否定し,対 策をとら
な いことと実質的 には同じである.
本年 1月 15日 ,薬 害C型 肝炎の 和解に
際して,福 田康夫総理は 「薬害を繰り返
してはならな いf再 発防 lLに向けた医薬
一
品行政の見直 し」を,舛 添要 厚生労働
大臣は「薬害 は二度とあつてはなりませ
「医薬品行政の 見直しに取り組み,再
ん」
発防止に向けた具体策を検討 してまいり
ます」と異 口同音に明言し,3月 に基本合
意 書がかわされたことは記憶 に新しい。
さらに,「薬害肝 炎事件 の検証及 び再
発防止のための医薬品行政 のあり方検討
委員会」 が開催 され,そ の場 でも,舛 添
要一厚生労働大臣は,最 終責任 は厚生労
働 大臣が持 つことを繰り返し強調してい
る。
しか し, タ ミ フルでは,「突然 死J と
の 関連を示す動物実験データを隠し,隠
すことのできない疫学調査結果 について
は,「異常行動との確実な関連」を示すデ
ータを,完 全 に間違つた 方法を用いて改
嵐してf関 連が検出できな いJと 結論し,
健康人を対象とした予防使用における精
神神経障害のデータに言及せず,そ の間
違 つた結論 に基づいて 対策を検討しよう
としている .
「関連が検出できない」では,今 以上の
規制はありえず,薬 害は拡大する 。それ
ばかりか ,動 物実験や健康人を対象とし
た新たな臨床試験でも全て 「関連を見出
さなかつた 」と作業部会では結論付け,
2つ の疫学調査で 関連が検出できな い 」
と結論したことから,「10歳代は原則禁
止」の措置を外すかどうかさえ取りざた
されている。
第 23巻 7・ 8号 2008(平 成 20)年 7月 28日 発行
しか し ,今 後 は どの よ う に 大 流行す る
か も 知 れ な い し ,「10歳 代 は原 則 禁 ￨卜
J措
置 を 外 し ,「安 全 宣 言 」 を す る な ら ,再
び タ ミフ ル の 処 方 は増力「して 薬 害 は拡 大
(毎 月 1回
28日 発 行 )
I
ル タミビ ル 群に精神神 経障 害 が 多発, 7 ‐
2008
P 「 正し い治療と薬 の 情報ノ2 3
15)K Monmotc・ M Nalehrlya,Y
, T Fujita l
Shirasaka C Kakinu幅
a Osdtanlヽ 11
Tama: T Ogihal・
(TalninuTM)emux transport at the
ain ba,「ier via P― glycoplЮtein
blood―bl‐
9
D′■` MCtfab DIspas 3`1)(2008):6‐
Epub 2007 0ct 16
参考文献
16)A Ose H Ktisuhara.K Yaplatsugu.M
1)イ ンフルエンザ随伴症状の発現状況に関す
Kanal, M Shibasakl. T FuJta A
る調査研究 分担研究者 廣田良夫 大 阪市
Yalllamoto Y Sugiyaina P‐ givcopH,tein
立大学大学院医学研究科公衆衛生学教室教
llestricts the penetration of oseitamivil｀
授)第 1次予備解析結果
acloss thC blood‐ btai1l barric, D:u3
w w nlhiw_gojP/shingi/2007/12/ Metab Disps 20C17 Dec a lEpub ahead of
http://、
す る であ ろ う
′
dl′
s1225-7y:Ddf
2)オ セ ルタミビ′
(タ ミフル)と異常行動 廣
薬事 食品
17)事地 薬,平成 19年 度第 5回
田班デ ー タを適 切に解析 すれ ば有意な関
衛 生 審議 会 医薬 品等 安 全対 策部 会 安 全
I Pr ttιぃ治縁 薬の
連,10歳未満t,,7・
対策調 査会
亭璃
ry 21 1): ,2008
力
配布資料 :資 料2基 礎的調査検討 のため
^2008
ipJalヽ
2)基礎WGの
http://npoJip org/sokuho/に
の WGに 関する資料 資料 2‐
指 示に基 づき実施し た非臨床試験 及び 自主
:)df
3 ) 浜 六郎, タミフ ル薬= 1 万 人調査で有意の
的 に実施 した試験 解析 の結果についく そ
関 連, 1 0 歳未 満 も『薬 の チ ェ ッ ク』速 報
の 1)
No101
http://wwW nlhiW goJp/Shl,gi/2007/12/
an htnll
http i//npo」
:l org/SOkuho/080H4‐
di/s1225-7b pdf
4 ) N P O 法 人医薬ビ ジランスセン タく 薬の
18)CY Li.Q Yu ZQ Ye,Y Sun,Q He`
チェック) , タミ フル 1 万 人調 査の 解析方
XM Ll.ヽ V Zhang.J Luo,X Gu,X
法 結果に ついての公開質問と要望『薬 の
Zheng.L Wei A nonsynOnymous SNP in
チェック』
速 報 No102 http;//npoJip olB/
human"tOSO“ C SIalidase in a snlall Asian
sokuho/080209 htilli
populatlon results in reduced enzyme
lp Org/SOkuho/
a)公 開 質 問 状 http://npo」
activiw: POtential link with S,Vere
rio1 02-SiSttrnon i)(lf
adverse rlacJons to oseltamivir Ctt R“
b)要 望 書 http://npO」ip org/sokuho/
11 4)( 2007):357-62
19)第7回 リン酸オセルタミ ビルの臨床的調査
ー
5)平 成 発翠雷置型鰈‰科学研究費補助金 イ
検討のたりのワーキンググル プ配布資料
ンフルエンザ随伴症状の発現に関する調査
3:タ ミフルの副作用報告の精査 について
研 究」
解析結果 中間報吝 分担研 究者 度田
(そ の5)http://WWw mhiW go」 P/Shingi/
良夫 大 阪市立大学大学院医学研究科公衆
2∞3/07/d/s0710-6a pdf
‐
ー
衛生学教授)
20)国立感染症研究所,感染症情報センタ ,疾
http:〃www nlhlw goip/shi,gi/2003/07/
病 毎定点 当たり報告数‐速報値 過去10年
間との比較)
6)浜 六農1廣 当駐 ツ _夕 はタミフル の異常存
http://idsc nih go」
p/1dWr/sokuho/
動発現を裏付け ている『薬のチェック』速
200827/week27-trend xls
報 No108
2 1 ) 平成 1 9 年度第 5 回 薬事 食品衛生審議会,
医薬品等安全対策部 会安 全対策調査会, 資
料 4 - 1 タミフルの副作用報告の精査につ
文を斬るJリン酸オセルタミ ビルと異常行
い て そ の 4)http://WW mhlw goJp/
'蝿
動 の関係は ? 厚 労省廣田班発表資料を読
裏 盤 讐 生議 会,
む,
″ 撃野 騨 χ蟹
http://medical nikkeibp coJp/inc/mem/
医薬品等安全対策部会安全対策調査会,資
料3 タ ミフルの副作用報告の構査につい
Pub/biog/kitazawa/200807/507266 htmi
8)ヽ ATROMの
日記 http://d hatena.nejp/
て そ の 3):http:〃― WⅢ wしoJp/
NATROM/20080H7
o log
9)粂 和 彦 の メ モ ロ グ:http://sleep c∝
〃ダ翼片記偉
論
7'管
撃
撃″窪撃
理/響理″
齢,
審
孵懇 二
瞥
ぉ摯 騨麟響
策調査会[突
厚¥省 発表と,朝 日新聞報道 に対する批判
雨的 cOm/Ыogハles/
hitp:〃Jeep c∝olog‐
ル
セ
フ
カ
プ
ン
ミ
り洪 r巖タ
撃
101alリ
盤
ル )新薬承認情報集
http://16446.226166/shinyaku/80407/
亀1 l f 予 防 の 資料 薬承
DttWI穿
認情報集)
http://16440226166/shirlyaku/go012/
07/53039900_21200AMY00238 html?
11)浜六郎 ,タミ フル服 用後 の 異常行動,突然 死
を小児感 染症 学会で発表『薬 のチェックは
命 のチェック 』インタ ーネ ット速報版 No59
(2005H12)http://www npoJiP org/
sokuho/051112 html
12)Hama R.Fatai neuropsychiatric adverse
reactbns to oseltamⅣ l■case serles and
overview of causal relationships lfltemat
)鸞
甥 , 金曜 鴎
響 af共
O 裏 繁漁
2008
1 4 ) 浜六 郎 , インフル エンザ 予防 の R C T で オセ
医薬品等安全対策部会安全対
3リ ン酸オセルタミビル
然死J関係資料 4‐
について:販売開
(タ ミフル)σ 死亡症例」
始 平成 13年2月 )から平成 19年9月 30日
3 死 亡事例の集離 中外製
まで,資料 4-5‐
薬株式会社作成資料)
http://wwW mhiw goJp/shingi/2007/12/
" 斃 夕椙″フ 鮮 セルタミビルの臨床的調査
ー
検討のためのワ ーキンググル ズ 臨床
WC)「 突然死J関係資料,資料7:リ ン酸オ
につ
(タ ミフル)σ 死亡症例」
セルタミビ′
いて:販売籠始 平成 13年2月)から平成 20
年 3月 31日まで),資料7 3死 亡事例の集
贅 中外製薬株式会社作成資料)
http://www mhiw go」
p/shingi/2008/07/
d/s07Ю-6ac“f
本稿 は,2∞ 8年 7月 28日 速報 された 。
1lttp:/′
nPolip org/sokuho/080728 html
IP2008-78-l pdf
http://npojlp ol・
gノsokuho′1・
ne rnforlned Prescnber 第
(毎 月1回 28日 発行)
23巻 7・ 8号 2()08(平成 20)年 7月 28日発行
件の有害事象をまとめた結果が,新 薬承
3:に
記載されている.表 に,有
認情報集
症lFl数
,件 数,個 々の有害事
害事象発現
象 の うち,い ずれかの群で有意に高いも
オセルタミビル群に精神障害が多発
ニー
スインフルエンザ予″ランダム化比較試験 で
_成
｀
浜 六郎
健康成 人 を 対象と して睡眠 に対するオ
セ ル タ ミ ビ ル (タ ミフ ル)の 影響を調 ベ
1'で
,タ ミフ ル 群 の睡眠時間
た臨床試 験
Zl.イ ンフ
い
向が 見られ た
傾
が ,や や 長
ど神経症状 がいずれもタミフ ル群で多発
していたことが分かつたので報告する.
の ;高 い傾向のあるも の,さ らには本来
予防 目的である発熱やイ ンフルエンザ,
1.健 康成 人を対象 としたイ ンフルエ ン
インフ.ルエンザ様症状,感 染症など につ
いての集計結果をまとめた 。
ル エ ンザ 予防 のため のランダ ム 化 比較試
1で
は,頭 痛や嘔 気,嘔 吐の
験 (RCT)・
ザ予防 RCTの 有害事象
イ ンフル エンザ予防を 目的と し成人を
.対象とした 42日 間のランダム 化比較 試
が 有意 に低 い 有害事 象はな かつた 。上気
道感 染症 ,イ ンフル エンザ 1イ ン フル手
有害事 象 が 有意 に 高率 に発症するこ
31を
‐°￨か ら ,あ らた めて この RC・
1・
と
見直 した 。そ の 結果 ,幻 覚 や統合失調症
な ど重 大な 精神障害 や,四 肢痛や 耳痛な
″
NPO法
ー
人医薬ビ ジランスセンタ
タミフ ル 群 がプラセボ群よ り発症割 合
15673/679, VVV15808, ヽ VV 15825), 日
ンザ 様疾 患,発 熱 ,ウ イルス 感染 症 ,「全
感 染症 」などは い ずれも全くと いつてよ
本 にお いて ブ リ ッ ジ ン グ を 目的 と し て 1
"1.欧 の 3
米
件 (JV15824)行 われ ている
い ほど差がな か つた.表 には示さなか つ
た が ,呼 吸器 障 害 も 全く 差 はな か つ た
験 ( R C . r ) が欧 米 に お い て b 件 ( W V
ベ ン ト%,オ
表 :イ ンフルエンザ予防 タミフル成人 RCTに おける種 々のイ
(n=973)
症状
比
196.0
182.9
有害事象発現件数
オッズ
%
数
%
数
P e t O オッズ 比
タミ フル
(n=986)
プラ セボ
50
嘔吐
9
0。
9
1.86
27
27
2.73
141
128
0.84
21.7
1.46
1.16
1.83
1.23
.01
l.50
1 . 2 2
.00
1.48
2.84
。
20
72
6。
29
全神経系障害 (頭痛を含む)
270
27.7
314
31.8
0.51
16
:.62
2
Q21
耳 および迷路障害
8
0.82
・
重大織 神 瞳害 a(使 用中)
0
α∞
・
重大精神障害 b(使用中 :後)
1
0110
重要精神障害 t(使 用中)
7
Q72
1。
12
22
5
17
2.23
ハυ
2.29
1.03
100
0.0433
1.81
0.94
91
0.0743
0.81
7.34
1.52
a79
0■668
0.53
4.08
0.4523
133
107
l16
0.34
48
106
64
0.90
1 . 5 0
29■4
9.58
0側 9
0.0049
1.63
0.1496
02685
0.6011
072
0.6277
0.81
0.44
0.5046
28
083
0.50
0.4821
0_4
0.79
0.21
46
05
・
0.75
82
04508
一１
一 ２
0.72
23.7
ｎυ
金感染 症
3m
104
51
0.0204
0.96
15
ハυ
ウイ ルス感染
0.0262
1.72
031
発熱 〔全身)
197
17.43
3
41
00111
1.27
・
インフルエンザ
インフル エ ンザ様疾患 (全身 )
0.0131
4.71
不眠症
卜年 猶 成 濃 席
OЮ172
0181
0.91
8
90
110
０こ
a∞
0.0475
42.34
８
９
疲 労 高齢 者 )(n=453.467)T
Ｃ，
0
5.23
0"45
1.27
18
高血糖 ′糖尿病合計 ・e
.24
25
7.32
.170
6
.34
Q∞ 11
051
全精神 障害 〔使用中)
疲労 〔全身 )
０フ
耳痛
軽度精神障害 ・d
0.2531
214
286
0鯛 3
Q0028
5.28
15.9
25
全精神障害 (使 用中 .後)
2.62
9.3
243
腎障害
107t
92
頭痛
四肢痛 (全身障害)
P値
098
下痢
全消化 器症 状
上限
NNH
Number
Needed to
Harm ■
●‘
嘔気
95%信 頼 区間
下限
69.2
有害事象発 現症例数
ッズ比,NNH
'a重大倒 幻党,コルサコフ精神病,
:鷹
図 t 重 :大繊 a+攻 撃性,幻党増悪=妄想症
…
うつ病・錯乱双極性感情障害
… ´つ病増悪,内因性
o … ′・´つ病,う
t重
, 二 x要例
r ■、
(a+b)+う
のなさ
・
する問題, 醒 障害, ストレス症状,落ち着き
d軽 度 重大 /重要以外)不 安,ア ルL I 施
・
:高齢者のみ n=451プ ラセボ群),46てタミフル群)
c高 血潔 ,糖尿病増廓 .治療終了後の幡尿病増悪1 ・ 「
th pく
Olの 場合に ヽNHを 計算
pく 005の 有害事象 害反応)は太字で示した
2.92
07234
0.8338
t相 対危険 オンズ螂は計算不能)
104
■ e inforllled Presc百 ber第
(プ ラセボ群 234%,タ ミフ ル群 227%).
一方,消 化器症状だけでなく,神 経障
害,輩 神障害,耳 および迷路障害,四 肢
痛 (全 身障害 に分類されているが神経障
,腎
害とも言 える),高 血糖 /糖 尿病悪fヒ
ル
/尿 路障害 は,い ずれも ,タ ミフ 群 に
有意 に高率であ つた .
2.重 大 ′重要精神障 害 が タミフル群 に
プラ セボ 群 0 5 1 % に 対 して タミフ ル 群
162%,オ ツ ズ比 284(95%信 頼 区間
6 7 2 , p = 0 0 1 7 2 ) と 有意 に高率であ
120‐
った. ま た , 耳 および迷路障害に分類さ
れて いた 耳痛も, プ ラ セボ群 0 2 1 % に 対
して, タ ミフ ル群 l 1 2 % あ り, オ ッズ比
1183,P=
3 _ 9 7 ( 9 /5 o°信 頼 区 間 1 3 4 ∼
00131)と 高かつた (表).四 肢痛や耳痛
は,神 経障害の可能性が高い.
有意 に高率
特に,異 常行動 と密接 に関連 のある精
神障害 が ,プ ラ セボ群 13人 (13%)に
対 して,タ ミフル群で1ま24人 (24・/0)
に生じ,オ ッ ズ 比 1.81(95%信 頼 区 間
004-346,p■ 00743)と ,多 い傾向が見
られた 。
精神障害のなかでも,軽 度のも の (不
ー
安 ,ア ルニ ルに関連する問題,睡 眠障
害,ス トレス症状,不 安増強,落 ち着き
のなさ)は 大きく違 わな いが (タ ミフ ル
群 9人 ,プ ラセボ群6人 ),重 大な精神障
害が有意に高率に発症している .
ー
幻覚やコルサコフ精神病 (非 アルコ
ル性),分 裂病 (現 在 の用語 は 「統合失
),自 殺企図 (以 上は使用すのみ),
調症」
精神病 (使 用中と終 了後),攻 撃性,幻
覚増悪 ,妄 想症 (終 了後のみ)な ど,重
23巻 7・ 8号 2008(平 成 20)年 7月 28日 発行
4.RCTの
一
結果 と疫学調査結果は 致 し
てい る
タミフルをインフルエンザ予防に用い
ることによ り ,検 査で検出されたイ ンフ
`￨が,発 熱や
ルエンザは有意 に減少した
インフルエンザの罹患状況に差はなかつ
た.に もかかわらず,上 記のように重大
な精神障害や神経障害 が高頻度に生じて
ぃたことは注 目しなけ ればならな い.
3件 のイ ンフルエン ザ予防を 目的とし
3)は
,6
たランダム化比較試験 の 対象者数
する影響
月 17日 に報告されだ 睡眠に対
をみ たラ ン ダ ム 化 比較 試 験」の 対象者
:(合 計 31人 )よ りはるかに多く,か
数
つ期間も 1.5日に対して 42甲 間という長
期である .イ ンフルエン ザや上気道炎の
羅患もあり,そ の際にけタミフルが脳中
大と思われる精神障害が使用中にも使用
終 了後 にもタミ フル群 に 多 く認 められ
に移 行する 可能性も あ り ,精 神神経障害
を 高率 に生 じた も の と 考 えられる .
病,分 裂病,自 殺企図,精 神病は,プ ラ
セボ群には全く発症せず,タ ミフル群で
は各 1人,合 計 5件 が発症した。オッズ
よく
￨ た。使用中には1幻 覚1コ ルサコフ精神
こ の RCTの 結 果と ,今 回 (7月 10日
7),横
田班調 査
公表)の廣 田斑調査 の 結 果
卜'は 極 めて
の 結果 (初 日の午後)の 結果
一 致 して いる 。
(毎
月1回 28日 発行)
b)ダ ミフ ル カフセ ル治療用
http://16446226166/shilnyaК u/80012/
07/53039900_21200AN4Y00238 htnll
突然
4 ) 浜 六郎 , タ ミフ ル 服用後 の 異 常行動 ・
死を 小児感 染症学会で 発表『薬 の チ ェ ッ ク
ー
は 命 の チ ェ ッ ク』イ ン タ ネ ッ ト 速 報 版
No5'20051112)
: //wヽFW npOJip ol‐
httl〕
3/SOkuho/051112
hinlI
5)Harna R. Fata: neuropsychiatric adVerse
iCS and
l‐
cactio:lS t0 0`C]talniviC casc Sc,「
'沢
風
曜
t響,金
電
丸
翻 ブ
酵
略
繁
“塩
」
overview of Causal lelationships lnternat
2003
ー
7 ) a ) 浜 六郎 , 廣 田班 デ タは タ ミフ ルの 異常
行動 発 現 を 要 付 け て い る『 薬 の チ ェ ッ
ク』速 報 N o l 1 8 h t t p : / / , p Q “P o r g /
s6kuhO/08071l htllll
速 報 N o 1 0 9 , h t t p n: p〃o i」p o r g / s o k u h o /
080711 html
く タミフ ル) 疫学
b ) 浜六郎 . オセ ルタミビ ′
IP
調査中間 報告 廣 田班)の問題 点,1｀
r ttιい治療と薬 の備約 2369‐74,2008
ー
8)a)浜 六郎,厚労省研究班のデ タを正確 に
速 報No71,
読 め 1 ゴ 薬 の チ ェ ッ ク』
: p Org/sokuho/
200611 l http://np●
tml
0610281、
b)浜六郎,タミフルは初 日基 初回線 用後)
I Pr正 しぃ陰素と
に異常言動を起す,7｀
薬の 情報J2■ HO,11612006
http://www up grJP/pdf/2006/2006_
1l pdF
linOto M Nakakariya, V.
9)K ヽ 40●
Shirasaka. C Kakinumal T F"ita. 1
・
1｀
amai ・ 1ヽ08:ha, OSeltanl,viI
(TaminuTM)eFnux transpOrt at the
brain barner vね P―giycoprotein
blood―
Drtlg Metab DISpos 3`1)(20C18)16,9
ham.K Yamaじ tg叫 M
ふ Tι ∬ L%￡
Kanal. M ShibaSakl. T Fujib. A
YamaFFiOtO.Y Sugiyama P‐ gly∞prot,ln
restrictS the penetratlon of OSeltanl,vir
ain barrier Drug
acioss the b100d‐bl・
その他,動 物 実験結果 (死 亡や中枢抑
信 頼 区 間 1.27-4234,
・
比 7 . 3 2 ( 9 /5 ●
制症状所見 との 角量■反応 関係,騨 中濃
p=0.0262)で あ つた。
61,オセルタミビ
度との濃度反応 関係)3・
また,使 用終了後までみると,精 神病
ー
ルの排 出 トラ ンス ポ タ と しての P―
が 1人 プラセポ群で発症したが,タ ミ フ
9・1',ヒトノイラ ミニ
糖タ ンパ クの役割
ル群では,さ らに攻撃性,幻 覚増悪 ,妄
'と
・・
ー
も
ど の知見
想症が各 1人 発症 し,合 計 8件 となつた。 グ ゼに対する阻害な
ォ ッ ズ 比 は 471(95%信 頼 区 間 1.27- 整合している。
したがって ,ま すます因果関係を支持
17.43,p=0.02o4)で あつた.
する結果が集積 してきたといえる.総 合
さらに,上 記軽症例 を除いて,う つ病
0懲
l
晶譜 婁
讐
讐
渕晶 爾 ξ
(プ ラ セボ群 1,タミフル群 4),う つ病増
菫.%i麟軍鮒
妻
電難鷲琳 者
Wi
的に見t,も はや,タ ミフルと異常行動
乱 2,3), など精神神 経障 害発 症 と の 因果関係 があ
悪 2,4),内因性うつ病 1,1),錯
い
双極性感情障害(1,0)を加えると,プ ラ ると見 て 間違 い な .
セボ 群 が 7件 ,タ ミ フル 群は合計 17件発
症 し た (オ ッ ズ 比 2.29:95%信 頼 区 間
103-5.13, p=00433).
3.神 経障害 もタ ミフル群 に高率
頭 痛 が有意 に高率 に発症すること はこ
゛… 。今回 ,さ
れま で にも 指 摘 し て きた
らに精査したところ,全 神経系障害がオ
ッズ比 1.22で有意に高率であつたほか,
全身障害に分類されていた 「四肢痛Jが
参考文献
リン酸オセルタミビルの臨床的調査
ー
ー
検討のためのワ キ ンググル ズ 臨床
WC)http:〃www mh:w gojP/shingi/
2_htmi
2008/06/s0617‐
( タ ミフル) の基礎
2 ) 浜 六郎, ォセルタミ ピ′
的知見について, T I P ′正ιい治療と薬の
絹円響ノ,2a77-79,2008
3)リ ン酸オセルタミビル新薬承認情報集
a)タミフルカプセル予防用
頴諄ili
露[i褥:琶
警
験及び 自主的に実施した試験 解析の結果
:こつ ヤ｀て そ の 1)http://ur― .mhlw.
75盤
F8Hc
0留TtTT%=堂
獣
為:恐
Xll『
遮IAl熙
【
[議し
XM Li,W Zhang,J Luo,X.Cu・ X
について その5 )
httP'〃WWW mlIWgoJp/shingi/2008/07/
d/50710-6a pdf
本稿 は ,2008年
7月 29日 速報 さ れた .
ip org/SOkuho/080729 htmt
http://np●
」
2 Pdf
lp org/sokuho/TIP2008-78‐
http 1//,p●
http://16446226166/shinyaku/g0407/
8040703/index html
105
( E q 1 E 2 SA # ' f r t
23巻7・ 8号 2008(平 成20)年 7月 28日発行
コle Lttrmed Prescriber 第
ォセルタミビル (タミフル)の基礎的知見について
、
タミフルの害 にらいて検討 している基
ー
礎 ワーキン ググ ル プ ( 基 礎 W G ) お よ
ー
び臨床 ワーキンググル プ ( 臨 床 W G )
.
が , 2 0 0 8 年 6 月 1 7 日 第6 回 臨床 W G い ,
7', 7月 10日
5回 」
聾礎 WC・
6 月 19日 :事
第 7回臨床 WG31を 開催 し,い ずれも,タ
ミフルと異常行 動ある いは突然死との関
連を検出できなか つたとした。
7月 10日臨床 WGH'に おける疫学調査
1'で検証するが,こ れ
の問題点は1別 稿
らの結果を受 け,8月 中にも安全 対策調
査会を開催 し,こ れ までと つて きた 10
歳代へ の原則禁 離の措置を解 除する かど
うかを検討 するとの見通しが報道された。
本稿 では,こ れまでの基礎 WCで 示さ
れたデータならびに,臨 床 WGの うち健
康人を対象 とした臨床試験結果を批判的
関連
に検討 し,「タミ フルと異常行動 ￨こ
は見つからなか つた」との解釈の根拠が
薄弱であることを指摘 する。
1.基 礎 WGの 結果
1)血 中濃度 と脳中濃度 との比 について
タ ー カく 中外製薬 および ロ ツシ ュ 社)
ー
は,以 前(2001年 )に 公表された デ タ
で は,未 変 化体 オ セ ル タミ ビル (OT:
註 a)や,そ の活性代 謝物 オセ ルタミ ビル
ー
カ ルボ キ シ レ ト (OC)の 脳 中濃度 は ,
血中濃度 よりはるか に高か つたが ,計 算
の 誤 りが発 見され ,再 計算 の 結果 ,い ず
れ の 脳 中 濃度 も 血 中 濃 度よ りも 低 か つ
た,と した .
しか し ,2007年 12月 号で 指摘 した よ
う に,成 熟 ラッ トの脳 /血 濃度 比が 0.08
に 対 し て ,離 乳 前 ラ ッ トで は 0.81と高
く,さ ら に,脳 中濃 度 (Cmax)の 離 乳
前ラ ッ ト /成 熟 ラ ッ ト の比 は 64と 非 常
に 大 きか つ た。 しか も ,こ の 脳 中 濃 度
は ,死 亡しなかつた ラットの脳 中濃 度 で
ある ,死 亡したラ ッ ト の脳 中濃度 はよ り
高か つた 可能性 があ る .
した がって,血 液 ―脳 関門 が 未熟 状態 ,
ある いは障害され た状 態では脳 中濃度 が
ー カー
著 しく高まる にもか か わらず ,メ
はそ のこと には何 ら触 れて い な い し ,作
業 WGは そ れで問題 なじと,了 承 している
浜
六 郎
ネ
があ った と の ことである . し たがつ て ,
む しろ この 事実 は, 血 液 ―脳 関間 が障害
され , 約 5 0 倍 も の 脳 中濃度になれ ば, 中
枢抑 制を 起 こt う る こ とを十 分推 察さ せ
850,1000mg/kg(OPの 用量で表すとそ
_
t, 0, 394, 657, 788: 920, 1117, る 。
1■イ
:オ
O r 1 0 らは , 5 週 齢 の ラ ッ ト に O P
1314ntg/kgとなる)を 7日 齢 のラットに
単回経 口投与した,42日 齢の成熱 ラット
: lg/k8を経 口投与 した,成 熱
には 1000τ
められず,7日 齢ラ
では死亡は認
ラ ット
ッ トでは最低用量 (300:1、
3/kg)で 1匹
死 亡,500,ng/k8以 上 の 用量で複数のラ
ットが死亡した 。
しか し,毒 性試験の 結果を表す基本中
の 基本である各群の動物数 (分 母)も ,
死亡数 (分 子)も 記載されていな い.そ
こでメ ーカーに問い合わせたが ,教 えら
れない 旨連絡があつた.
そ のため,12月 25日 厚生労働省 に開
示請求し,2oo8年 2月 22日開示決定がさ
れた .と ころがそ の後,関 係者 (中 外製
薬)が 「異議申し立て」および 「行政文
書開示決定処分の執行停 !Lの申し立て」
をしたため,開 示が実現しなくなつた。
2008年 7月 24日,中 外製薬からの不服
申し立 て につ いて,第 18条 (行 政機 関
の保有する情報 の公開 に関する法律)の
。
規定により情報公開 個人情報保護審 査
会に諮問 した 旨の通知 があつた。ようや
く開示の是非が今後検討 されることにな
る 。つまリメーカーの開示拒否 によつて
開 示は 実 に簡 単 にス トップする ので あ
る。
3)脳 室 内投与 ラツ トの行動変化 と脳 中
濃度 について
メーカーは,OP(未 変化体オセルタミ
照),OP100nlg/kg,300nlg/
kg,1000mg/kgを 用 い,用 畢 依存 性 に体
5'.100nlg/kgで は
温低 下を認 めて いる
Omg/kg(対
対照 に比し 05℃ ,300mg/kgで は 1℃,
は 2℃ あ ま り 低 下 し て い
10001ttlg/kgで
た .5週 齢 ラ ット 1001ng/k8の 脳 中濃度
は,中 外製 薬 の トキ シコ キ ネティ ッ クス
K 試 験 )の 結果から推定する と ,7日
(・1｀
齢 で 非致 死ラ ット脳 中濃度 (45 μ g/g)
の約 400分 の 1(01l μ g/8)で あ つた .
4)動物ノイラミニダーゼに対する阻害
の可能性 について
OCは イ ンフル エン ザウイ ルス のノイ
ラミニダーゼだけでなく動物の 生 体 に広
く存在し,細 胞の新生に深くかか わつて
いる シアリダーゼ (ノ イラミニダ ーゼ)
をも阻害しうる。
ノ イ ラ ミ ニ ダ ー ゼ に は 現 在 4種 類
ー
イ ソゾーム ノイラ 、 ニ ダ
(NUEl=ラ
ー
ゼ ,NEU2=細
胞質 ノイラミニダ ゼ,
ー
NEU3=ミ トコ ンドリアノイラ ミ ニダ
ー
ノイラミニ ダ ゼ)
ゼ ,NEIJ4=細 胞1莫
があり,そ れらに対する阻害活性 が調が
ー ー
られた。この点についてもメ カ は,
いずれ に対 しても阻害活
NEU l-4の
性を示さず,臨 床濃度と大きな乖照 800
∼ 150,000倍)力К
認 められた,と した。
ビル)も しくは〕オ セルタミビルカルボ
キシレー ト(OC)を 脳室内に直接投与し
て,ラ ィトに異常行動 が生じるかどう か
をみた が,行 動 への影響 が認められなか
ったとした。
しか しながら,直 接脳 室内に投与した
場合 に得られた脳 中濃度 (平 均値)は ,
最高で 926ng/m【 ng/3)すなわち,0.926
μ g/gで あ つた.突 然 死 が生した 用量
(OTで 1000m8/kg)を投与されて死亡 し
なかつたラッ トの脳 中濃魔 平均 CInax)
が 測 定 さ れ, そ の 平 均 脳 中 濃 度 が 4 5
μ g / 8 であ つた。したが つて 0 . 9 2 o
口 g/gは ,そ の 49分 の1に 過ぎない。こ
の数値から,オ セルタミビルが行動 に影
2)離 乳 前 の ラ ツ トを用 い た動 物 実 験 で
響 しな いと,な ぜ言えるのであろうか .
の死亡 割合 について
ー ー
の
明す
σ「の 用量で, 0, 3001 500, 600, 700, メ カ も基礎作業部会 委員も説
べきである .
ー
°
それでもわずか に(05℃ )体 温の低下
NPO法 人医薬 ビ ジラ ンス セ ンタ
しかし,1匹 が死亡した 14日齢ラット
OP1000mg/k8群 のラット 28匹 の うち ,
死亡しなか つたラットの OCの 平均血中
濃度は 132μ 3/mLで あ つた.こ れはモ
ル 濃度で表すと約 0.5mMで あ り ,NEU
l-4の 阻害濃度のたかだか2分 の1に
過ぎな い.致 死的毒性が発現する用量 に
近 い 用 量を使 用し た場合 の OC濃 度 で
対しても阻害しうるこ
は ,NEU l-4に
とを示して いる .
そし て ,こ の 実験 では曝露時 間 が記載
されて い な い。おそ らく ,短 時 間曝露 に
よる影響 を 見て いる も の と考えら れる 。
ー ー
註 五:メ カ はオ セル タ ミ ド ル を 常に
リ ン酸 オセ ル タミ ビルとして「OP」 と略
して い る が ,本 稿 では,リ ン 酸塩 である
リ ン酸 オセ ル タ ミビ ル(OP)と ,リ ン 酸
ー
塩 が 外 れ た フ リ 体 のオ セル タ ミ ビル
・
(0′r)を そ れ ぞ れ ,「OP」「0■ 」 として
区別する .
106
The lnforllled Prescだ ber第 23巻7・ 8号 2008(平成 20)年 7月 28日発行
(毎
月1回 280発 行)
そ れ は ,マ ウス およ びラ ットを 用 いた 2
・7で
,は
年間 の がん原性試験 試験 の 結果
・
は ,ノ イラミ ニ ダーゼを 阻害 し ,遅 発
遷延 型反応を 生じうる と考える べき であ
しく はタミ フルを 25日 ず つ使 用する ク
い電 図を比較
ロス オ ーバ ー 法でホ ルタ ー ′
るか に低濃 度の 持続 でがんの 用量依存的
増加 が観 察 される から である。
る
した ,記 録 が とれた 11人 につ い て解 析
した 結 果,両 群で差は なか つたた め ,タ
マ ウ スの 2年 間 がん原性 試験 では,死
亡害1合と肝 細胞腫瘍 発 生割合 が ,い ずれ
も オ ス にお いて用量依 存性 に有 意 の 増加
を 示した (製 薬企業 は因果関係 を否定し
て い る が).安 全 用 量は 125n3/kgで あ
り,こ れ は ヒ ト臨床用 量における OCの
AUC(曲 線 下面積 )で 換 算した場 合,わ
ずか に 6倍 高 いだけであ つた .
しか しながら ,基 礎 WGは
,こ の 点 に
対する指摘も し ていな い ,
ミフ ル は心 電図 に影響 しな いとされた .
しか し,問 題 とな つて いる 突然 死 の 発
5)種 々の 受容体 な ど標 的 について
一― 最 も重要 なベ ンブジアゼ ピン受容体
症機 序は,中 枢抑制 によ り呼吸抑制 が 生
じて 低酸素 血症 が生じる ため に死 亡する
へ の活性 が言及 されていない一一
と い うも の である.致 死的 不整脈 による
ー
死亡 は,疑 われても いない (ア レルギ
・
機 序ある い は遅発 遷 延型反応 として心
ロシュ社は 中枢作用 に関する 重要な標
的 を 含む 157の ア ッセイ にお いて ,オ セ
ル タ ミビル (OP,OC)の
活性 を調 べ た
ラットの2年間がん原性試験では 結 果,30μ Mま で活性を示さな かつた,
onlgハ
懸 対照群)を 2群設け,50,150, と した .
調 べ た標的 は , 受 容体 では g l u t a m a t e ,
用量につき,オス,メス各
50Clm3/kgの
7 5 匹 ず つ を 使 用 した . こ の 実 験 で は,
リ ン パ 腫(各 用 量 の オ ス 発 症 数:
3),
腺 上皮腫 (メ ス:0,1.1,2、
0.1.1.1,3),胸
の
,腫 瘍 発
血 管 腫 (オ ス :2,1,1,3.5)で
dopanline, seFotonin, epinephrineなど
神経 伝 達物質 と ,chemokne,hormone,
iあげられて いる 。
neuropeptide力
生割合が用量依存性に有意に増加してい
ま た , イ オ ン チ ャ ン ネ ル と し て は,
不
Ca2 , N`:, K , hERC Channel(催
た (製 薬企業はこれも因果関係を否定し
ている).
ラットで発がんしな い確実な安全量は
ase, kinases, phosphatases, NO syn―
/K+―ATPase
tases,MAO― A&B,Na十
50H:g/kgであるが ,こ れは OCの AUC
で換算すると,臨 床治療用量のたかだか
1.6倍で しかな い。中間 レ ベ ル でも 5.8
が含 まれ ,合 計 で ,■ 4標 識 リ ガン ド結
合 ア ッセイおよ び 43機 能 アッセイ 合計
157)が 調 べ られたと い う ことになる 。
倍でしかない.
ノイラミ ニダーゼの異常と発がんの関
係,糖 尿病発現,免 疫異常との関連 に関
する知見が集積 されつつある ことを考慮
する と,こ の用量依`存性 の がん の 増 加
は,ocに よる遅延型毒性が関係 した も
7).
のと考える べきである
発がんの認められなかつた用量(ラ ッ
ト 50mg/k8)の 1週 日のユ中緯度(オ ス
1.9″g/mL,メ ス 2,66 μg/mI.)は ,ミ
リモル 濃度換算 で 0 . 0 0 6 7 m M ( オス) ,
0 . 0 0 9 4 m M ( メス) で あり, こ れらは,
1 5 0 ∼ 1 0 0 分の 1 で ある 。これ
ら の 濃 度超 ( 臨 床 用量 の 1 6 倍 超) の 濃
度 で は, O C が 哺 乳動物 の ノイ ラ ミ ニ ダ
l mMの
ーゼを阻害する可能性を考えておくべき
である。
また,発 がんの認められた用量(ラ ッ
ト 150mg/kg)の 1週 目の血中濃度(オ
ス 5.12 μg/mし ,メ ス 8.29 μg/mL)は ,
モ ル 濃 度 換 算 で 0 . 0 1 8 m M ( オ ス) ,
0.029mMメ
ス )キ あ り ,こ れ らは,lmM
の 56∼ 34分 の 1で あ る 。これらの濃度
超 (臨 床 用 量 の 5.8倍超)で は確 実 にノ
イラミ ニ ダ ー ゼを 阻害 して い ると 考えて
おく べ き である .個 人差を 考慮 す れ ば ,
ー
十分 ヒトノイラミ ニ ダ ゼ が 阻害されう
る.
し た が っ て ,タ ミ フ ル の 長 期 曝 露 で
筋傷 害 が生 じる場合 には例外的 には起こ
りうる ことを否定しえな い が,い ずれ に
して も極 めて まれであ ろ う).
また, イ ンフルエンザ に羅患していな
い健康成人では, 血 液 ‐脳 関門も障害 さ
れておらず,脳 中濃度が大きく高まる可
能性 も ほとんどな い.し たがつて,全 く
意味 の な い 臨床試験 であ り,非 倫理的 で
す らある .
整 脈 作用 に関係 ) , 酵 素とし ては P r o t e ―
動物 実験 とヒ トでの害反応報告 か ら1
未変 化体 のオセル タ ミビル に はベ ンブジ
アゼ ピ ン類似 の中枢 抑制作用 がある と考
え られ るが,そ の意味 で最 も重要 なベ ン
ブジア ゼ ビン受容体 へ の親和性 が どうで
あ るの か に つ い て何 ら言及 され てい な
い
.
2)健 康成 人 を対 象 と した睡眠 に関 す る
V21361)に ついて
販売後臨床 試験 (」
健 康成 人 男性 31人 を 対 象 と し て,タ
ミフ ル 服用時 における睡 眠 へ の 影響 が検
討さ れた 。前 半 5日 間 で ,全 員 にプラ セ
ボ 1日 半 (3個 :朝 夕朝)使 用 の 後,オ
セル タミ ビル 75mgま た はプラ セボを 1
日半 (3個
:夕 朝夕)使 用 し,一 旦退院
の 後再 び入院 し,全 員 にプラ セボ 1日 半
(3個 )を 使用 した後 ,プ ラ セポ または オ
セル タミ ビル 75mgを 1口 半 (3個 )使
用 し ,最 後 に全 員 にオ セ ル タ ミ ビル 75
1回 億用して薬物動態を調べ退院
とした .こ の間,睡 眠ポリグラフ検査や
6)感 染実験 は 実施 せず
インフルエンザ罹患時にこそ,血 液― 脳波,眼 筋筋電図などを実施 し,睡 眠時
中OT濃 度が高濃 間な どを調 べた.
mgを
脳関F専
が障害され,脳
度となりうるため,感 染実験を実施すれ
ば,離 乳前 ラ ッ トにお ける呼吸抑制 死の
多発と同現象が成熱した動物でも再親さ
れるはずである 。必要性を提案してきた
｀
感染実慶 については,当 初基礎 WGか
らも必要とされていたが途中で取り下げ
られ,つ いに実施されないままに終わつ
た。
たな臨床試験結果 について
1)健 康成 人 を対象 とした夜間 の心電図
2新
に関す る販売後臨床試験 (JV21490)に
ついて
タミフルに催不整 脈作用があるかどう
かを 検証す るた めとして,健 康な 20∼
51歳 の 男性 に前半6日 間で タミフ ルも
しくはプラセ ポを 2.5日ず つ (1日 2回 )
使用し,後 半6日 間では逆にプラセボも
そ の結 果,「睡眠時 の 異常な行動と 関
連すると考えられる深睡眠 や レム睡眠 に
っいて,タ ミフルによる変化 は認められ .
ー
ず,他 の睡眠パラメ タ (入 眠潜時,夜
間覚醒回数,早 朝覚醒,覚 醒時間,全 睡
眠時間,睡 眠効率,睡 眠段階 にF98連した
変化):こ ついても明らかな変化は認 めら
れなかつた,」と報告された .
しかしな がら,有 意の 差はなかつたも
のの ,覚 醒時間がタミフ ル使用時に少な
い傾 向が見られ,全 睡眠時間や睡眠を4
段階と レム睡眠に分 けた場合の睡眠段階
2(最 も多 い睡眠段階)が タミフル使用
時 に多 い 傾 向がある .31人 と い う少 人
数を対象として睡眠時間 が長 い傾向が 見
られ たも の であり,対 象 者を 多く すれ
ば,睡 眠時間を有意 に増加させる可能性
をうかがわせる結果であつた 。
107
( 毎 月 1回
28日
発行 )
罰ic hfol■ ■cd nに
他 の 動 物実験 か ら, タ ミフ ル には 中枢抑
制 作用 があ る と 考えられる . 致 死 用 量の
6 4 分 の 成 熟 動物 でも 少しは脳 中 に タミ
フル未変 化 体 が 移行 し, 致 死量に近 い非
∝哺ber 第 23巻 7・ 8号 2003(平 成 20)年 7月 28日 発行
に 影響 じう る と 考 える 方 が 順 当である
‐
致死脳 中 の 濃 度 の 4 0 0 分の 1 の 濃 度 が得
られると推 定される 用量 (100mg/k3)
う
で体温低 下を認めている .
健康成人を対象と したインフル エンザ
予防 のラン ダ小化比較試験 (RCT)に お
°1で
,幻 覚やコルサ
ける有害事象の 分析
コフ精神病,分 裂病,自 殺企図,精 神病,
攻撃性,妄 想な ど重大な精神障害が使用
中,使 用後を通 じて,タ ミフル群 に高率
に生じて いた.
これらを 合わ せて考慮すれば,睡 眠に
対して影響がな いと断定することは到底
できな い.む しろ,何 らか の影響を及ぼ
している 可能性が高く,タ ミフル は睡眠
与
ル
カ
たル7ζ
予
防
資
)の
6)詳
傑
襲
翼
りぎ
緩 薬承認情報集)
http 1//16446226166/shinyaku/g0012/
07/53039900_21200AMY00238.html?
7 )Hanヽ
a R Fatal neuropsychiatric adverse
es and
reactions to oseitaFniVir cas, se百
overview oF cat:sal relat10nships lnternat
362008
」Risk SaFety Med 20.5‐
d―
http://■
Ptti'OrS/SOkuhO/publish●
paper」RS431 Pdf
日 本 語 沢 http:〃npoJぃ_org/SOkuho/
Ilyaku.pdr
107h●
8)NPO法 人医薬 ビジラ ン スセ ンタ く 薬 の
チェック),タミフル副作用検討の調査会に
ヽ
VC)
要望『薬 の チ ェ ッ ク』速 報 No82,200744
http://www nlhiW gojp/sIIngi/2008/07/
参 考文献 ‐
1)第 6回 リン酸オセ ルタミビ ルの臨床的調査
ー
検討 のためのワ ーキンググル ズ 臨床W
G)http://WWu mhiw goJp/Shingi/2008/
06/s0617-2 ht,nl
2 ) リ ン酸オセ ルタミビルの基礎的調査検討の
ためのワーキンググルース 第5 口 )
v gojp/shingi/2008/06/
http:〃www.:1lh卜
s(}619-7 htrlll
3 ) 第 7 回 リン酸オセルタミビルの臨床的調査
ー
ー
検討 の た めの ワ キ ン グ グ ル ズ 臨床
s0710‐6 ht:lni
( タ ミフ ル) 疫学調
4 ) 浜 六郎 . オセ ル タミビ ′
問題 点, T r ′ 正 しい
査 中間報 告 廣 田I J I ) の
の 情報」2 3 6 9 ‐7 5 , 2 0 0 8
罷詢吏と蘇ぎ
5)Oho H, Nagano Y Matsunami N,
Sugiyana S, Yanlal■ oto S. Tanabe M
“ viruS drtlg.
innuel、
Oscitanlivir.an anti―
produces hypotherrnm m mた e aο ′
rJ 2008:3( 4):638‐42
Pbar711 Bυ
rtに
降/bpb/
st gOjpた
w wW」Stage」
http:〃
医薬品における利益相反
9蓬 異護 T電 ;双 警 ガ渥窯鼻響障蓬遷動,多
発, T I P 「正 しい治療と薬 の 情報ゴ, 2 3 7 5 76,2008
本稿 は ,2008年 7月 30日 速 報 され た .
http://npttip g/sokuho/080730
01・
htmi
IP2008‐
78-3 pdf
http//:、
pttip or3/SOkuho/.1｀
出版されたス タチ ンの臨床試 験 に関する
*
Petcr Lur撻
私はまず:利 益相反にはいくつかの種
類 がある こと を お話します.す なわち研
。
究における利益 相反,臨 床診療 医学教
育 ・公的諮問委員会のそれぞれにおける
る 」 と した の は 1%の みで した.
医学雑誌 に報告され た論文 の 中で ,パ
イア スのかか つた デー タの実例は多数確
囀!益相反 の4つ について ,パ プリックシ
チズンの 活動 に焦点を当てながら検証し
し ます .
てみた いと思 います 。
し い と 考えられ ている 過敏性腸症候群 用
薬剤 absetrOκ Lotrone支)に 関す る論 文
認でき ますが ,こ こで はそ の 2つ を紹介
最 初 の 例 は ,現 在す で に有効性が疑わ
最近のメ タアナリシス にお いて ,37%の
臨床試験 で利益相反 の 開示 があ りませ ん
でした .
もう 1つ の利 益相 反 の 顕著な実例は,
精神神経薬 理 学誌 に発表された迷 走神経
刺激装 置 の 有効性 に関する レビユ ー論 文
で す.こ の 論 文 で は 9人 の 共 著 者 の う
ー ー
ち,1人 が 同装 置 の メ カ に 雇用され
ており,他 の 8人 の 共著者も 同社の コ ン
です が ,そ こでは様 々な グラ フ 作成 テク
サ ルタ ン トであ つた にもかかわらず,利
益相反 に つ い て全く開示 していません で
ニ ックが用いられています.薬 剤の効果
は疼痛 ・不快感ス コアの平均値 (Y軸 )
した。しかも ,筆 頭 著者は ,そ の雑誌 の
事実上 の 編集 長 であ つたため ,そ の雑誌
介します.最 後 に,い くつかの結論を提
示いたします .
を時間経過 (X軸 )に 沿つて表示してあ
りますが(図 2,3),有 効性を誇張するた
めに,Y軸 の座標は絶対値ではなく,相
の 方針 として利益相 反 の 開示が要求され
て い る こ と を 知 り う る 特 11の 立場 にあ
り ,そ の 結果 ,こ の 筆頭 著者 は辞職を余
I.利 益相反 のいろいろ
対減少 率で表されて います。しかも,そ
の相対減少率は治療開始時点 (0カ 月)
儀なくさ れ ました (こ の 間 の 事情は,ウ
ー
ォ ー ルス トリ ー ト・ジ ヤ ナルの 2006年
のスコ アを基準とせず,治 療開始1カ 月
時点のスコ アを基準値として計算してあ
7月 19日 号 に掲載).
次に,経 済的な利 益相反と知的な利益
相反の違 いを議論 します 。そして ,前 述
のそれぞれの 種類 の利益相反問題 を解決
するた めの方法について :そ の骨子を紹
a研 究におけ る利益相反
医学研究 における利益相反は非常によ
くみられます `図 1は 最近の調査 (回 答
率 88%)で すが,米 国の医科大学の研究
部門管理者 に対 して,種 々の種 の契約上
の約定を提 示し,そ れを容認できるか否
かを尋ねてみま した。62%が 「契約条項
ー
の守秘義務 は妥 当」と考え,「スポンサ
による研 究計画の修正を容認しうる」と
ー
したのも 62%,「 スポンサ が 自らの統
計的分析を盛 り込むことを許容しうる」
は 24%,「 スポンサ ーが出版予定の研究
論文の原案を書 くこと」は 50%が 許容し
ー
ー
うるとし!「スポンサ によるデ タ保
有」を 80%が 許 容 しうる とした。しか
し,「ス ポ ンサ ーの 出版妨害を許容しう
・パプリックシチズン 医療研究グループ
ります 。
もう 1つ の例は,気 管支拡張剤のサル
メテ ロール (セ レベン トもしくは,吸 入
ステ ロイド剤フルチカゾンとの合剤であ
るアドエアの成 分)に 関するものです.
当初予定していた試 験期間の結果だけで
ー
なく,そ の 後6か 月間 の非公式デ タを
ー
盛り込むことによつてサルメテロ ルの
危険性 が薄められて いました.こ れはプ
ロトコル違反です.
利益相反の非開示が 多い現在,利 益相
反の 「公表Jだ けを,ま るで解決の万能
薬であるかのように頼り過ぎることは,
特に問題 が 多い と いえます .
しか し ,「開示」を 利 益 相反問題解決 ヘ
の糸 日の 一 つ と考えるな ら,場 合 によつ
ては,有 効 で 一 定 の 役割 を担う こともあ
りえます 。
そ の 例を示 しましょう .表 1は ,英 国
医師会員 を対 象と した比較調査 の 結果 で
一
す 。会 員医師 に対して い く つかの同 論
文を送 付し ,評 価 し ても ら ぃ ましたが,
そ の 際,利 益 相反 の 申告 がある論文とな
い論 文とをラ ン ダ ム に振 り分け て送付し
ました 。そ の 結 果,利 益相反 の 申告があ
る論 文を読 んだ医師 は,申 告 のな い論文
を読ん だ医師よ りも ,重 要性 ,妥 当社 ,
有効性 そ して信 憑性 の点 で統計学的に有
意 に低くそ の 論文を 評価 しました.
たとえば,1999年 から 2005年 の 間 に
108
短ie lnfon■ ed Plex濾
ber第
23巻 7・ 8号 2008(平 成 20)年 7月 28日発行
一
E*Smc:
図 1
a
t9cffi
3h.til
af.tt
d.dgs
lFud
-s lt!*Cr
It ti|0.lflt
0d,*
ilEJl{ t(r05:3522202-t0-
ttos
rf,br till
df
at6t
€r ,md
estf'd'tl
El6@41Fturm*
国闇閣剛曰
Oekrll
l@
6otd.tilrl
の変化
'Ft?l
6'lr
ffi
au
月1回 28日 発行)
(毎
b
0
出典 S o けo o し 7 1 C e t 2 0 0 0 3 5 ' 1 0 34 「
8s
s=Zfir+'-
-f
: *H*#E +WWfrEETt:*f 6 FBE
図 2:ア ロセ トロンの有効性 を誇張 したグラフ
・
3塀
1う
得 署 モ l]罰
図 3:ア ロセトロンの有効性 がないことを示すグラフ
契約 (18%),講 演 依 頼 (16%)な どで
ぁった。また,以 上のいずれかに何らか
の付き合いがあつた者を総合すると,そ
の総数は 94%に 上りました (図 4).
米国内科医会は,製 薬業界か らの贈物
を受け取るか否かを判断する基準の一 つ
として次の ようなことを考慮すべきだと
して います.“このやりとり について患
者はどのよ うに思うだろうか ?国 民はど
う思うだろうか ?も しこの関係がメディ
アを通して暴露されたら私はどのように
感じるだろうか ?"こ れらの資金提供を
公にすることが,こ れらの疑間を検討す
る一法になることでしよう。
製薬業界から医師 への 資金提供 を公表
ー
するよう に最初に義務 づけた のは,パ
‖ 翼 ]讐
嗜 』 ∫
l曇
あり
なし
面白さ
3.21
重要性
3.03
3"
適切性
a13
3μ
墜当性
2.32
3.16
信頼性
320
349
出典 SO-3 BMa m“
0 コm 9
出 典 S o ― : L a n c o t 2 0 m5β
うな結果 でした。:サ ンプル 薬品の 提供
(78%),飲 食物 の 提 供 (83%),文 化行
事ないしスポ ーツ観戦のチケット(7%),
会議への招徹 35%),コ ンサルテ ィング
]骨
3“
利益相反
b.診療における利益相反
臨床医が 関与する利益相反も非常 によ
くみられ ます.米 国 医 師 会 のある 調 査
(重 み付回答率 58%)に よれば,前年 :￨お
ける製薬業界との 付き合い関係は次のよ
三
￨
3
ぃ23:'42‐
表 1:ラ ンダム化比較試験 の利益相反開示 と評価
モント州とミネソタ州でしたが,私 たち
はこれら両州でその公表 に関する調査を
行つてみました (表 2).
かなりあ過 小報告はあるも のの,多 額
の贈り物があることが明らか になり,パ .
―モン ト州 で は過 去 2年 で 101万 ドル
(約 1億 円),ミ ネソタ州では過 去 3年 で
2240万 ドル (約 23億 円)が 公表されま
一
した.金 額 の 点で は講 演 費 用 が 番 多
く,贈 答件数からすると,研 修 のた めの
バーモント州では,私 たちはデー タに
アクセスするために提訴しなけれ ばなら
ー
なかつたし,ミ ネ ソタ州のデ タを入手
ヘ
するためには,ミ ネアポリス 自ら旅行
する必要がありました。
c.教育 における利益相反
ー
私たちは 「医療マ ケテイングとメデ
ー
ィ アJと いう雑誌 に掲載されたデ タを
ー
・
用いましたが,こ れは医学教育 サ ビ
費用が最 多数を 占めました (図 5).
これらの2つ の州では,報 告の過程で
なおかなりの欠落が残 っています.た と
ス 提 供 企 業( M e d i c a l E d u c a t i o n a n d
乎ばヤしる
SerViCes Supphen】MESSs)と 口
多数の会社について調査した結果を記 述
えば,あ る年 には ,企 業から 1年 で合計
何百万ドルが報告されたのに,そ の後の
ベ
年には全く報告 がな いなど,先 にも述
したものです
この雑誌では,123の MESSsを 特定し
てア ン ケ ー ト調査を行 い,そ のうち 80
た とおり,過 小報告 が 高 率 にみられ ま
社 (65%)が 調査 に回答しました。それ
す。
また:回 答様式が標準化されていな い
ため,単 なる医師 と贈り物 の 寄せ集め情
報に過ぎな いことになってい ます。報告
は,42社 (回 答 80社 の 53%ま たは判明
して いる MESSs123社 の 34%)だ けで し
義務の免除項 目が多 いことや (例 えば,
サンプル 薬や調査研 究費な ど),一 般 の
人 々からデー タヘのアクセ スが困難な点
も問題 です.
らのうち財務資料を提供してくれたの
た .と は いえ ,こ れ らの会社で は,1999
、年 に 6億 4,300万ド ルの収入があり,そ
の内訳は症例検討 /抄 読会 (週 例 ∼ 月例
の部門ごとの総合カンフアランス)の 設
営準備 に 1億 1500万ドル ,医 学シンポジ
109
The lnformed PI・ e梃新ber 第 23巻7・ 8号 2008(平 成 20)年 7月 28日 発行
( 毎 月1 ● 2 8 日発行)
一
一
や
一
麟
勲
“
ど
”
獅
﹁”””∞““”””．
目隆疑懸国
T
閣
"ル
F_‐ ふl
最低額
325
菫機上0秘 密彙項
Ves r
電気 ・
電子纂品
H
Hr
.tt
O..-
F
Wctttcd
M200'356■742莉
出奥 S●雌 I NE」
tA
*&
菫
crynrc
atc:
58"
“題書額
み 付け 回害 率 :5896
図 4 : 米 国医師 に関す る利益相反調査
ウ ム のた め に 1億 1400万ド ル ,出 版 関連
活動 の た め に 6000万 ドル であ つた と報
にo
Y“
ll告期間
If,
S100
N●
3年 間 で ―
2年 間 で …
巨師への贈物饉中央値
l*
‐
ミ神 夕引「
バ…モント州
￨
0177:13万円
餞 曲
200万円〕
31■1耐階耐1億円
11000■ 0万 円
盟
Z 闘:
り
ONИ
9鴨 百 万 円 )
事″`m国
“口期は円
: 2 ' ←2 3
出典 S o m e : J A M A 2 0 0 , 2 0 ■
表 2:医 師 に関す る製薬企業 か らの贈答 の開示
させることを義務づける法案を可決 しま
した。
開示された利 益相 反 の 率 に違いがなか つ
たこ とです 。これ は,利 益相反 開 示 の 要
求が強化されても ,利 益相反の 率 に明 ら
利用する顧客
よく耳にすることですが,諮 問委員会
の 76%は 製薬企業 でした 。
これ ら の デ ー タは ,い か に医学 教育 と
の委員や医学雑誌の査 講を務 めることが
できる人物を,利 益相反 のない専門家の
かな 影響はな か つた と い うこと であり ,
医学 生涯 教育 が ,企 業の利益 に適うよう
に動か さ て い るか をよく表して い ます.
中から選ぶとなると,充 分な数がそろわ
な いと いう 主張をする ひとがいます。し
かし,こ れまでの経緯 を少し振り返つて
れるよう にな つ たに過 ぎません .
忌避 率はわずか 1パ ー セントで したか
みると,そ んなことでないのは明らかで
あ る にも か か わ ら ず 委員 と して と ど ま
り,投 票 した と いう こと な ので す .
告 し て い ます .MESSsを
d.公 的諮 問 委員会 におけ る利 益相 反
こ こ では ,私 た ちが利 益相反を ど のよ
う に概念 化 して きたかを詳述する ととも
に ,こ の 問題 の 分析 に適 用した 手法 につ
いて特 に述 べ てみようと思 い ます .
この 分野 での 調査 では,単 に利 益相反
の広が りを調 べ るだけの も のが 多 い。し
か し私た ち は ,利 益相反と実際 の 行動と
の 関係 につ い て 踏 み込んだ調査 を試みて
み ま した 。
1997年 の FDA近
代化法では,米 国食
問委員会メ ン パ ー
品医薬 品局(FDA)諮
す
。
単 に利 益相反 の 内容 がより詳細 に報告 さ
ら,多 くのメ ン パ ー が 大きな利 益相反 が
政 策 が 見直され る た びにこ の
私たちはまた ,こ の 研 究で ,予 測因子
議 論 はも ち上がる ので すが,そ の 都度,
一
利益 相反 に 関する政策 は 層厳 しくな つ
て き ており ,結 果とし て ,か つて 述 べ ら
(経 済的な利益 相 反)と 具体的な 結果 こ
の 場 合,諮 問 委 員 会 メ ン パ ー の 投 票 結
FDAの
れ たような議 論 は否定されて い ます .ラ
ン セ ッ ト 誌 の 論 説 が 述 べ た よ う に,
政策 に対して抗弁 して いる人 々
は ,利 益相反 のな い 専門家を 見 つけるこ
とは 困難 だ と 主張 して い る が ,125も の
医科 大学―一 国 際的専 門家集 団とは言 わ
「FDAの
果)の 間の 関連 性を評価しよう と試み ま
した .私 たちは ,こ の 問題を 大きく 2つ
のカテ ゴ リ ー に 分け ,6つ の 異な る 方法
で 検討 しました .最 後 の2つ の 方法,つ
まり Mante卜 Haenszel法 と Monte Carlo
法を 用 いた二つの 解析 法では,個 々の 委
員 会を眺める こ と によつて,こ の 関係 を
こ と が 義 務 づ け ら れ ま した 。2001年 9
月,私 た ち は FDAが 法律 に 従 つ て い な
な い までも 一― を 持 つ国 にお いて ,当 該
ー ー
審 査対象薬 のメ カ と経 済的 に繋 がり
の な い 専 門 家 を み つ け ら れ な いな ど と
か ら 資金提供を 受 け取った特 定の個 人
いこ と が判 明 したので,そ の 件 で訴 訟を
は,信 じがた い 」 ことな ので す 。
は ,結 果としてある 特 定 の方 向で投票 す
による利 益相反 をより広範囲 に公表する
考察 しました (表 4).
あ ら か じめ 立て た 仮 定は,「製 薬産 業
これか ら私がお話 しよ うと して いる研
ると 」いうことで検討 してみました .「イ
利益
究は,(2002年 と 2∞7年 に )2つ の FDA
ガイ ダ ンス 法案 が提 出され た時 期 のちょ
ン デ ッ クス利 益相反1=審 議 の 対象とな
る薬剤 のメ ー カ ー と の 間に利益相 反 があ
相反 の よ り詳細な 公表を要求する ガイダ
う ど 中間 に ,私 たち 自身が 実施 した調査
る場 合を特 定 して 分析 した場合 )に 関 し
ンス 法案 を 発表 ま した.
です 。
起 こす 用意 があ る と牽制をか けて みまし
た。
そ の 結 果, 2 0 0 2 年 1 月 , F D A は
また,2007年 3月 には,FDAは 単な こ の調査では,2001年 か ら 2004年の
る公表以上 のアプ ローチを伴う新しいガ 間 に開示され た FDA薬 事審議会メ ンパ
の利益相反 がどれくらいの 率であるか
一
イダンス 法案を示した。
つい
ての 分析が行われました。調査の
それは,総 額 5万 ドル (約 500万 円) に
ー
を超える利 益相反があるメンパ の関与 結 果,利 益相反 はよくあることが分かり
をさせな いこと (利 益相反のため会議に ま しだ 表 3).審 議委員 の 中に利益相反
参加させな い),また 5万ドル 以下でも利 が ある人が少なくとも 1人 は含まれてい
益相反 があるメ ンパーは出席できるが投 る 会議が全体の 73%,薬 事審議会 のメン
ー 全体でみると,28%の 委 員に利益相
票は でき な いこ と を規定する も ので し パ
た.2007年 の秋,議 会は,諮 問委員会 に 反 があることが分かりました。重要なこ
おける利 益相反 の頻度を 1年 に 5%縮 小 と は,2002年 のガイダン ス法案の前後で
ては ,標 本数 が 少な すぎて (註 :分 析 で
委員会だ け であ つ
きた の は わず か Hの
た ),不 十 分な 解 析 しか できな か つ た 。
Mantel―Haenszelを 用 いた 私た ち の 分 析
で は ,イ ン デ ッ ク ス 薬 (審 議対 象 薬)の
メ ー カ ー Orそ の 競 合 薬メ ー カ ー と の 間
に 『何らかの利 益 相反 があるこ とJと ,
そ の 審議 対象薬 に対 して賛成票を投 じる
こと の 間 に正の 関係 があることを認 め ま
した 。しかし ,い ささか 逆説的な ことで
すが ,統 合薬 メ ー カ ー との間に利 益相 反
がある場合の ほう が ,よ り明瞭 な 相関 関
110
ηic lnfomled PrescHber第
23巻7・ 8号 2008(平 成 20)年 7月 28E発 行
-2002年 1月
委 員会 当 り開 示 翻 含
(毎
2002年1月以降
月1回 28日 発行)
餓
・
委員確 員会当り開示園
鳥
凛
7396
28%
20X
28%
理 露 割 合 :1、
観囲委員会のうち、1件でも開示のあつた委員会の機含
3つ
轟
♂
薗
轟
暫
理負
饗
震
調
翻 撃桑
言
貸
暮
雲
質
48嚢
.
表 3:FDA諮
図 5 : 医 師 へ の 支払 の 内訳
出
問委員会委員の利益相反開示
係 を み とめ たのです . M o n t e C a r l o 法に
よ る シ ミ ュ レ ー シ ョ ンで は 1 「競合他 社
次 に私た ちは,様 々な 相反 のた め に諮
問委員メ ン バ ー が除外された場合 ,当 該
と の 利 益相反 があ る場合」 にの み関連性
が認 められ ました 。(註 モ ンテ カル ロ 法
好意的な投票 が減 少する かどうか
薬Allに
ー
を検討 してみ ましたが,い ずれの ケ ス
と は,複 雑な数学 モ デルを用いた シミュ
レ ー ション により解 析する統 計学的手法
でも ,そ うな ること が分かり ました.当
該薬剤 との 利 益相反 がある委 員を除 外 し
である ).
た場合は 64%に おいて ,競 合他社 との 利
益 相 反 が あ る 委 員を 除 外 し た 場 合 は
`
は じめ の 4う の 分析で は,異 なるアプ
ロ ー チを行 い まし た 。すな わち ,個 人の
ー
考 え 方を考察する のではなく ,グ ル プ
と して 見 た 一一 言 い 換 えれ ば,“利益 相
反 が ,委 員 会 の全 体 的な投票行動 に影響
を及 ぼしたか どう か をみたのです.
最 初 の 解析 すな わ ち,「結 果 を連続 変
数」 として とらえた解析 では ,当 該薬剤
77%に お いて ,ま た 両社 いずれ か に利 益
相反 がある場 合は 72%に お いて =投 票結
果は薬剤 に対して不利 な 方向 に変化 し ま
した 。
最後に,私 たち は何らかの利益相反の
ある委員が除外された場合,そ の会議の
最終投票結果を本当に変える であろうか
という点 について検討してみました。し
を 支持す る投 票を した委 員の害1合(%)
かし,利 益相反のどのタイプについてみ
を,利 益相 反 (当 該企業,競 合 企業,お
:て
も ,そ のよ うな結果 になつた会議はあ
よ びそ の 両者 いずれか と利 益相反を持 つ
3通 り の 場合 が 考え られる)あ りと回答
した 委員 の割合 (%)と の 関連性をみ て
み ました 。
第 2の 解析 では ,結 果を,投 票 が「可」
であ ったか 「不可Jで あつたか の 三分 変
数 (dlchotomous outcome)を 用 い て 検
討 した のですが,こ れ は投票行 動が直線
能性 一一 つ まり,
的 でな しく nonlinear)可
他 の 人 々の 意向があ る特定の 見解 に 賛 同
する 方 向 に動き始めた と感 じる と ,各 メ
ン パ ー の 見解も またそ の方 向に向か つ て
流 さ れ 始 め る の で は な いか と い う こ と
一 ― を検証したか つたか らな の です.
この シナ リオで は ,票 が五 分 五 分 に割
れた時 ,投 票行動 は最も利益相反 に影響
されや す いと 思われる ので ,私 たち は2
値変数を用 いたの です (実 際,多 くの諮
一
問委員 会は満場 致かそれに近い形で票
決され,通 常は審議薬剤の承認する方向
で決まることが 多 い).し か し,こ れら
の分析では,い ずれも統計学的 には有意
な結果 は得られませんでした .
‐c M M A 2 0 0 3 , 9 ' 1 9 2 1 - 8
AS●
りませんでした .
しかしながら,除 外 が投票結果 に影響
を及ぼした例が少なくとも 1つ はあつた
ということを指摘しておきたいと思いま
す 。表 5は ,2005年 に開催された Cox-2
阻害剤の諮問委員会において起きたこと
です (し たがつて,私 たちの今回の調査
の 期間外であつたため,本 例は含 まれて
いませんが).
委員会では,Vb憲 すでに市場から排
除されていたもの)や ,Celebrex,B,x―
traと いういずれも COx-2阻 害剤を審査
し,こ れら 3つ の薬剤 に好意的な決定を
下していました.
ただし,企 業のコンサルタントであつ
た 委員ののうち,93パ ーセントは薬剤 に
賛成票を投 じた のに対し,企 業 のコンサ
ル タ ントでない委員は 56%し か賛成票
を投じなかつたのです .
それらの利益相反のあるメンパーを除
F D A は , いずれ にしても V i o x x が市場
に戻ることを承認 しなかつたのですが).
また,Bextraに ついても(利 益相反のあ
るメ ンパーを除外 したとすれば)市 販の
継続は推薦されなかつたはずだという結
員会
果になりました(Bextraは ,諮 F.5委
の投票結果で市販継続が賛成されにもか
かわらず,そ の後市場から排除 された).
I:金 銭的利益相反 対 知 的 (心情的)
利益相反
利益相反 には,金 銭的な利益相反と知
的 (心 情的)な 利益相反の2つ があると
しばしば言われていまま 表 6).こ の議
論 は,ど う いう訳か,金 銭的な利益相反
の 重要性を軽視する証拠として示されま
一
す 。知的相反は重要である 方:そ れは
金銭的利益相反と容易に区別できます.
金銭的な利益相反 は科学的な努力とは無
縁 のものですが,知 的利益相反 は科学を
推進する まさにその方法と関連 していま
す 。金銭的利益相反はさまざまな レベル
で起こりうるも のです一一 つまり,あ る
人 々には起こるし,あ る人 々には起こら
な い。金銭的利益相反は定量化 できます
が ,他 方,知 的利益相反のほうは至ると
ころに存在し,定 量化の影響を受けにく
い。さらに,諮 問委員会における議論の
間に金銭的利益相反に関わる情報 が 自然
に出てくることはまずありませんが,何
らかの知的利 益相反 について,は話題 に上
る ことがあり得ます。金銭的相反は,そ
れを軽減する比較的分かりやす い方法が
あるのに対し,知 的相反にはどのように
アプ ローチすべ きかほとんど明らか であ
りません。結局,私 たちの法的 システム
は,2つ の区別をずつと認めてきた ので
す。
外すれば, Ⅵ o X x は 市場に戻ることは推
薦 されな か つた はず です ( も つとも ,
111
■le hfol■ led Pre∝ libel・第 23彗7・ 8号 2()08(平成 20)年 7月 2R日発行
(毎 月1回 28日 程行)
出 興 S o t r c c J A M A 2 0 0 6 ′, , 1 9 2 1 ■
間題企業と 競合者と いずれか
…
NS
NS
NS
重 壼籠お
鴫
NS
NS
目題人物除外で不良な結果
餘外で投票結果が変呻
口対危晨 α躍 僣綱区闘 t
朧n国 時鰤輌"矮 法で
―
ル ●法 で 電
64%
協
秘
No
N●
N●
1120
LS卜1詢
0.74ぶ
1.10
N■ 1で 震差 大
お
…
NS
+●:蘭騒薬剤に書定的だつた投票の 96.■￨:投票結 果が可 ●r不 可 いずれ か
。c:利益相反申告れ 者の肯定的評価 の雪台を1とした場 合の、利益相反 申告者
の背定的評価割合の幅対籠 く1:否 定的評価が多いヽ>1:肯定的評価が 多い
。d:複 雑な数学モデルを用いたシミュレー シヨンにより解析する統8t学的手法
表 4:利 益相反 の タイプ と投票行動
フ
トステロイド抗炎症剤(COX‐2)
関係 諮問委員会 2005
・Ⅵo3oc(市場撤退済み),Celebrett Bextaが検割された
。3剤 すべて販売にお塁付き
。案剤に好意的投票
ニコンサルタント(顧間)の93%
―それ以外は53%
・利益相反者を除くと
一Ⅵ●●cは市場復帰 できず
―Bo_tは 市場撤退勧告
2 5 / 0 , 砥調
凛典 :NV Tmes 2′
2005,5■
1:￨卜
￨
表 5:非 ステ ロイ ドの抗炎症剤 に関す る利益相反
金銭 的 と 知的 ( 心情的 ) 利益相反
目n a n d a l v s . : n b l l e m a i m n n i n O r t n t e r e s t
金餞的
知的 ・
心情的
科学と無関係
°
腫々い ル
科学的進歩と関係
数量化可
数量化不可
議論中に現れ難い
議論の中で現れやすい
矯正可能
矯正不能
法的 に区別可能
法的に区別が不 可能
至るところ:こ
表 6:金 銭的利 益相反 と知的利益相反
Ⅲ.利 益相反 問題解決のための基本構造
利 益相反 の基本構造は,ま ず潜在的利
益相反から始まります。これを解決∼
には 「法規制」「行 政規制J,そ れに 「公
表」 の 3つ の選択肢 が一般的です。別の
言い方をすると,重 複する点もあります
が,そ の 基本構造 は利益相反 の 「禁 止」,
「管理Jそ して 「開示」であ ると言 つて
もよ いのかも しれません (図 6).
法規制の 長所 は 1完 全に利益相反をな
くすることが できるという点で,直 接的
で非 常 に効果的 であり得ると いうことで
す。あ る状況 では,特 に費用効率が 高い
のです .し かし,現 在の傾向をみると,
利益相反 の解 決策は著しく 「開示」 に偏
つているよう に見受けられ,場 合によつ
ては唯 一の 解決 策 になってしまってい ま
す.「開示」には確かにその役割 があり ,
ある場合には唯一 の選択かも しれません
が,そ れだけにしか 頼つていないとする
と,そ れは責任回避 と同じことにな って
しまいます 。開示は :実 質的には責任を
情報消費者 に転嫁すること になります.
となると,情 報消費者は,論 文の著者や
委員,あ る いは臨床 医が,あ る特定の製
図 6:利 益相反問題解決法
薬会社 と の 間 に 5万 ドル(500万 円)相
当の利益関係を持 つと いうことが何を 意
味するのか理解 しなければならな いとい
うことになるのです。
そうすると,問 題 は,特 定の状況にお
いて,3つ の 改善法がどの程度 の割合で
含まれるの が最 適か ?と いうことになり
ます。
私たちがどのようにそれぞれの 問題に
アプ ローチしてきたかを示すた めに,先
にのべた 4つ のカテゴ リー (研 究 。診療
業務 ・教育 。公的諮問委員会)の 各 々を
再び取り上げてみようと思います .
医師 への研究資金提供の問題 に関して
は,法 的規制をこの 分野で行うことは望
ましくな いという意見に同意 します (図
7).事 実 また,そ のような方法 は実行
可能性 が あ り ませ ん.行 政的 規 制 は,
1970年代後期に上院議員ゲイ ロー ド・ネ
ルソンによつてなされた提案にさ かのぼ
ることができます .彼 の提案は,研 究 に
一
使われる であろう全資金を単 の 基金 に
一
集約する 方,完 全 に公平な方法で研究
の実施 ・分析 ・報告を行う研究者集団を
確保すると いう構想でした。政策的 にみ
ても ,現 時点では,こ の 考えは多くの賛
同を得られなか つたようです。それに代
わつて私たちが いま入手できるも のは,
時には医学雑誌 による 「開示Jで あり,
時 には学会な どの科学的 講演 における
「開示Jな のです .
次は,医 師に対する研究資金以外の資
金提供のことを 考えてみましょう (同 様
の問題は MESSsに もあてはまるため,
これ らを別枠で論議するのはやめること
にします).ミ ネノタ州では,実 際に,
医者 に対する50ド ル 以上のギ フトはす
べて禁 l上
されて いますが,医 師に対する
金銭供与を法的 に制限することは,政 策
としての実行可能性 が限られています.
行政分野では,サ ンプルの禁止や ,製 薬
会社の MR(学
術宣伝員)が 診療現場を
訪間することを制限するなど,様 々な行
―
政規制を行う 大学や医療 システム 訳註
米国に特有の前払い式医療保険 シ ステム
のこと)が少数な がら現れ始めています.
「開示Jに 関 して は,現 在,下 院 。上院
いずれの議会 においても,製 薬会社から
医師への資金提供 に関する国家的データ
ベースを構築 しようという法案があがつ
112
7月 28日 発行
獅 e lnrontled Preま 罰ber第 23巻 7・ 8号 即03(平 成 20)年
図 7:医 師 への研究費支払 いと利益相反対 策
ていています。
FDAの 諮 問委員 会に関 しては,従 来
ー
5題ヽのアプロ チでは
からの利益相反 F・
不安が生じたため,「開示」から 「規制J
ー
を経て 「法制化」ヽとアプ ロ チの方法
が発展してきたこと (図 8)は 注 目に値
します 。こ のよう に,FDAの 当初の政
ー
「
策では,ア プ ロ チの基盤として 開示J
を進める方針 がとられました.し かし1
利益相反 はあ つても会議 への参加 が忌避
される例は極めて少なかつたのです。こ
れらの 「開示」の質は,規 制の導入によ
ってさらに改善されました.そ の後,さ
図 8:FDA諮
ら に 追 加 の ガ イ ダ ン ス が 採 用 さ れた の
増 えるこ ￨と
で ,よ り多く の 忌避 事Jliが
し
では国会も介入
し今
。しか
思わ れ ます
目すべきである
・利益相反 が全くな いo r 少な い専門家を
て ,利 益相反 をさ ら に着実 に減らす必要
がある とされ て い ます .
要する に ,ど の ような利 益相反問 題 の
る ことは可能 である
。利益相 反 の 開示 は,こ れ が実現 し,合
法的 とな つた 段階 では,利 益相 反 によ
る害の 防 止手段 とはな りえな い
解決を図るかによつて, ど のようなアプ
ロ ー チをとる かも 異な つ てくる のです .
V。 結論
・利益 相反 が結果 に影 響を 及 ぼ した こ と
を実際 に明らか にした研 究 は少な い
。金銭的利 益相 反 が最 も 間 寧 であ り,注
ネDiabctcs and alCOholl distinctive intCractons
・
・Pr“crire lnternationa1 2008 1て
95): 118-120
アルコー ル飲用は糖尿病患者 に特別な
悪影響がある であろうか ?こ の疑間に答
えるため,私 たちは,プ レスクリル誌で
行つている標準的な検索手法を用 いてレ
ビュ ーを実施 した。1型 および 2型 糖尿
ー
病患者を追跡 したおよそ 100件のコホ
ト調査と,臨 床ガイドライ ンを収集する
ことができた.
月1回 28日 発行)
問委員会と利 益相反対策
ー
糖 尿 病 とア ル コ ル
ーー数狩の相互作用
糖尿病 患者も ,糖 尿病 のない人と同様
にア ル コ ー ル 飲 料 をた し な む。そ の 結
ー
果,ア ル コ ル によるさまざ まな 健康上
の 問題も 生 じうる が ,同 時 にまた ,あ る
・
程度 の 益も あるよ う である .
(毎
―ル は, 7キ ロカロリー
18の ア ル コ ・
( k c a l ) に相当する( 権 は 1 グ ラムあたり
4kcal, 月
旨朋識ま9kcal).
コ
アル ール飲 料 中の糖含 有量はまちま
ちである .た とえば,ほ とんどのワイン
や蒸留酒 には糖は含まれていない11,甘
い 自ワイ ンや強化 ワイ ンには 100mLあ
たり 10gか ら 158の 糖 が含まれているこ
とがある (註 a).
ー
糖尿病調 査 ではア ル コ ル飲用が調査 さ
れていない
ー
糖尿病,そ の合併症とアルコ ル飲用
ー
との関係 については,コ ホ ト研究と,
ー
能尿病の食事 :ア ルコ ルの特別 な役割
ー
アルコ ルは炭水化物ではない。アル
コールは特別な代謝経路で代謝され,通
糖尿病に関する治療の主要研究に基づい
常の炭水化物 の代謝経路 に対して直接的
な影響はな い.し かしながら,糖 新生を
ー
減少させる .ア ルコ ルは正常な細胞の
つ
生合成 には関与 していない 。
て い な か つた 。た と え ば , 1 型 糖尿病 患
者 に 関す る 1 0 0 0 人以 上の 患 者を 対象 と
て い る。 この レ ビュ ァ のた め に収集 した
ー
文献 の 半分 で しか ア ルコ ル が調査され
した 末梢 神経 障 害 の リ ス ク要因を調査 じ
ー
た コ ー ロ ッ パ の 調 査 で は, ア ル コ ル飲
審議委員会の委員や査読者として集め
註 :本 論 は,去 る 6月 8日 に開催 された
ー
薬害 オ ン プ ズ パ ス ン 会議 ell立lo周 年
記念 シンポ ジ ウムでの講 演記録 をもと に
編集 した文 章 である 。
用が調査されていなかつた .
ア ル コ ー ル が 調査 され ている 場合で
も,詳 しい 分析はあまりなされていなか
った。たとえば,は いノいいえの答えを
求めるだけで飲用量の程度が不明な場合
ー
や,糖 尿病 の食事量(カ ロリ )の 計算
に用いて い るだ けである 場合,あ る い
は,調 査開始 時のアル7-ル 飲用畢が調
.‐
・
べられているだけ=な どである .
ー
調 査 に よ つ て は, “ア ル コ ル 中毒
( a l c c h o l s m ) "除
は 外 項 目と な つ て い
781.
た
アルコ ール飲用量力ゞ グラ ム 」,あ るい
は 「標準単位Jで 報告されている場合で
も,分 析は平均値の周辺で行われている
ことが多く,実 際には平均の 両側で非対
｀
称性 である とい う点 (註 b)"力 ほとん
ど考慮されていない。調査によ つては,
飲用量 に応じて層別して解析が行われて
ー
ぃたが,た いていはアルコ ル 依存患者
のような著しく飲用量の 多いレベルにつ
m..は めつたに実施さ
いての詳細な分析
れていなかつた。
ー
まとめると,信 頼できるデ タがない
状況 で,診 療 ガイドライ ンでは ,適 切な
科学的研究 結果 に基づくというよりは,
13
ヽ
イ ンフル エ ンザ 治療剤 タ ミフル につけ
ての緊急要望書
厚生労働省医薬食品局安全対策課長
森 和彦 様
2008年 8月 29日
新薬学研究 者技 術者 集 団
要望事項
1.医 薬品等安全対策調査会は,現 時点でタミフルの安全性について最終的な結論 を出すべ
きでない。
2.10代 患者への原則投薬禁上の解除を行 うべきでない。
3.突 然死について早急に添付文書での警告を行 うべ きである。
服用後の異常行動 ・突然死が問題 となつているインフルエンザ治療剤タミフル (オセル タミ
ビノ
"に ついて,厚 生労働省のワーキンググループ (廣田班 :班長,廣 田良夫大阪市大教授)
が 2008年 7月 10日 ,イ ンフルエ ンザ患者約 1万 人の環学調査などから 『
タミフル使用 と異常
行動発現の間に関連を検出 できなかつた」 との結論 をまとめた。すでに臨床研究,動 物実験で
ヽ同様の結論が出てお り,こ れを受けて厚生労働省は,8月 申にも薬事 ・食品衛生審議会の医
薬 品等安全対策調査会を開き,最 終的な結論をまとめ,10代 への原則投薬禁止め解除を行 う
意向 と報道 された。その後,デ ータの集計 ミスがあ り:確 認のため8月 申の開催は延期す るが,
軽微なミスで念のための措置であると報道されている。
2007年 3月 ,タ ミフル服用後の異常行動について 「
緊急安全性情報」が出 され,厚 生労働
省辻事務次官が記者会見で,「因果関係の有無を虚心に検討す る,こ れまでの 「
否定的lと い
う判断は変わ りうる」と表明したことは記憶 に新 しい。また厚生労働省は,異 常行動だけでな
く突然死についても検討するとのことであった。
しかしその後,タ ミフル服用 と異常行動との因果関係を疫学的に解明する上で不可欠 な 「
症
例対照研究 (ケー ス ・コン トロール ￨ス タデ ィ)」は行われなかった。 この研究は,事 故につ
ながる異常行動を発現 した患者 を 『
症例 (ケ‐ス)Jと した後向きの研究で,短 期間に実施で
きることが特長であり,2007年 のイ ンフルエンザ流行期に実施可能であったに もかかわらず
である.
また,タ ミフルによる中枢抑制作用が異常行動 と突然死につながっているとの浜六郎 らによ
る指摘があった:こもかかわ らず,そ の関連解明につ ながる効率的な基礎 ・臨床研究も行われて
いフ
Ltい。
上記の廣田班による 「
イ ンフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究」の解析報告に
おいては,廣 田班自身 もデータ収集 と解析の限界を認めている。そ して,比 較 においては両群
を同 じ扱いのもとで比較 しなければならないとい う疫学 ・統計学の常識に反する解析の誤 りさ
114
え,指 摘 されて ぃ る状況にある。
・一
ニズム)
方,異 常行動 。突然 死につ なが るタ ミフルによる精神神経系害反応 の機 序 (メカ
8月 12
については,ほ ぼ明確になって きてい る状況がある (浜六郎 :〕げ 誌電子版 2008年
日 ;TIP正 しい治療 と薬 の情報誌 2008年 7・8月 合併号)。
薬禁上の解除な ど,到 底行
この よ うな状況で,安 全 とい う最終報告や 10代 患者へ の原lll投
い得 ない ことは誰 の 目にも明 らかであ り,決 して行 つてはならない。
また,厚 生労働者 の把握で も 74人 に達 してい る突然死については,非 常 に重大な ことであ
の
るにかかわ らず,ほ とんど手つかず の状況 である。因果関係 の確定以前においてもそ 重大性
べ
か ら臨床現場 への注意喚起 が必要 であ り,早 急 に添付文書に記載す きである。
115
、^
‐
2008年 9月 12日
―一 ・
1
・
厚生労働大臣 舛 添 要 ― 殿
厚生労働省医薬食品局安全対策課長 森 和 彦 段
タミフルの使用禁止措置に関する意見書
0-0022Xtti基
刊
椿歩
蒻麓
、
日
FAX03(5363)7080
自
舌03(3350}0607
言
e―
mail yakugaiOt3.ri=or.ip
砒
nttl://m yakugai.gL ip
第 1 意 見書の趣旨
メ
′
に対する原則使用禁止の措置を解除 してはならない。
インフルエンザ随伴症体の発現状況に関する
2 平 成 20年 度厚生労働科学研究費補助金 「
ー
議輩研究」の基礎となったデ タを含め、 これまでの非臨床的、臨床的、疫学的研究結果
関する詳細情報を全面的 に公表すべきである。
に
1 10代
1
第 2 意 見書の理由
i 当 会議の基本的立場 (全年齢で使用禁止)
_‐
,
ヽ 当 会議は、タミフル (リン酸オセルタミピ′
い に関し、これ まで後記=覧 のとおり、要
1 望 書や意見書等を公表 してきた。その基本的な立場は、タミフルと異常行動 ・突然死との
因果関係を示すデータは既に明らかであり、仮にさらなる検証が必要であるとしても、夕
ミ
フルは必須の医薬品でな いことに照らせばヽ検証の間に深刻な副作用被書が新たに発生
ヽ
‐
することを回避するため、全年齢 を対象とした使用中止が必要であるというものである`
・ rこ
の立場はヽ現在においても変わるところはない。従づて、現在の 10代 に対する原則使
:`i用
禁止の措置では不十分であり、ましてや、この措置を解除する理由はなしヽ
2 「 インフルェンJ随 伴症状の発現状況に関する調匿研究J解 新結果中間報告について
:
―
'
tところで、本年 7月 に開催された 「リン酸オセルタミビルの臨床的調査検討のためのワ
キンググルーブJ 鱚 生労働省薬事 ・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調
査会の元に設置)第 7国 会合において、平成 20年 襲 生
金
イ ンフ
ルエン引随伴症状の発現状況 に関する調動
担研究者 廣田良夫:以 下 「
(分
廣田班J_`
‐
―
=
という)の 解析結果中間報告が公表 された。
116
現の間に、正の関連
この中間報告では、結論 とt/て 「
査セル乞ミビル使用と異常行動発
を検出するには至らなかつたJと している。
一
れる予定で、 部
告を受けて、8月 申にも安全対策調査会が開催さ
当初は、この中FE5報
が解除
の
3月 にとられた 10代 の患者に対する使用の原則禁上 措置
報道では、 2007年
いう
ー
ヽ
たが、その後、デ タ処理上のミスが判明 したと
されるのではないかと指摘 されてし
理由で、安全対策調査会の開催が延期された。
の解除について
3 解 析結果中間報告 と 10代 への原則使用禁止措置
る かは不明であるが、いず￨に
7 r夕 の再集計が、解析結果にどの夕うな影響を与え の
を解除する根拠￨は でき■い。
せよ、廣田班の解析結果は、10代 への原則使用禁止措置
理由は以下のとお りである。
ー
しても、そもそ も本調査
1に 、現在行わ4て いるデ タ響理 ミスあ是IEをしたと
、解析の方法についてもさまざ事な異
研究には、データ集積方法等に本質的限界があ り
′イアスヽ時間性
7].庫 田班自身でさえ、7 夕 の信標性、選択 、
論が出 されている [2‐
の
■に関する問題点を指摘 してt前 述の 材 セルタミビル使用 と異常行動発現の間に、再
、 「
調査データの特性に鑑み、慎重に解
関連を検出するには塾 らなかつた」 と9結 論は
釈すべきである」 として いうのである。
いては、単独の
1 タ ミフルと重大な結果 につながる異常行動や突然死との因果関係にっ
るべきものではなく、既に集積 して
不十分なデザインの疫学研究に重きをおいて結論す
剤としての未変化
ー
ー
いる多数,報 告事Flj(ケ ス ・ンッ ズ)の 詳細な検討と、中枢抑制
ー
る 臨床データ、臨床試験デ タなど
体 オセルタミビルの作用機序や薬物動態学た関す 非
`(1)第
をも総合 して判断すべきである。
' な おご魔田義報告書の結語には、 「『
受診後 に異常行動 A[引用注、事故にァながつた
症例とした、
i ・ り、1他人に危害を与えた りする可能性がある異常な御期 を発現 した患者を
べ れている。今後、1正確なデ
chsettttr6i stu詩 』を実施するこ牛が望ましい」と述 ら
こ
を
の
coEtrOI Studyを実施 しようとすれば新たな症例 蓄積 待つ
: .―夕収集 による casO―
を待つべ煮てはな 、、使
と
になるが、現時点にお いては、使用を継続 して新規発現症例
先とすべきである:
用を中lLしさらなる被害を出さないこ￨を 最優
・
については、医薬ビジラィ∼
121 第 2に 、タミフルと異常行動 突然死との因果関係
の会、及び当
: ン ター (薬のチェック)、 医薬品 ・治療研究会、薬害タミフル脳症被害者
の時間的関連やイ
会議がかねてより指摘してきたとおり、タミフル燿用と有害事象出現
された動物実
に
ンフルエンザの自然経過では説明できない特異な症状、審査報告書 記載
できる発症機序等から
験データ等で明らかな中枢神経抑制作用:そ の作用によつて説明
導くことができる.
よる死亡例を
本年 4月 14ま:薬 剤の危険性と安全性に関する国際雑誌に、タミフルに
いて森合的に考察した論文が発表されら異
_含警8人の症響議争1篭墨交1菱多肇壁につー
験の再検討か ら得
常行動 ・突然死 が、時間 的関連性 、非臨床デ
タ、し ジダム化螂較試
117
られた精神神経系に及ぼす害反応の存在および作用機序等 と矛盾なく説明できtタ ミラ
ル の害反応により生じた と考えられると結論 している [8].
貴省は、詳細な検討の結果因果関係が検出できなかったとしているが、その根拠とな
らた報告で関連の可能性 が示唆され、さらに貴省が未検討の学術論文 も出されている
[8-1倒。
(3) 第 3に 、そもそも、医薬品の安全対策￨よ 当該医薬品の必要性や有効性と危険性 と
のパランスにおいて検討 されるべきであるところ、タミフルは必須の医薬品などではな
く、その一方で、問題 とされているのは、死亡者 を出している異常行動との関連である。
関連を否定す る根拠に異論がある中で、死亡者を出すリスクを冒して安全対策を緩和す
べ き積極的な理由は見 いだせない。
情報の全面的公表について
貴省は既に、異常行動に関 しては300人 を超える異常行動例 (少なくとも3人 の事故死
人近い症例を蓄積 している。貴省はこれらのケ
例を含む)を 、また突然死に関 しては 50・
ース ・シリァズと、薬理作用、体内動態、毒性試験等の非臨床試験デ=夕 、および貴省が
べ
未検討の学術論文 も加え、再度詳細 に、科学的に検討 し、その情報を速やか に開示する
きである。また、貴省が因果関係を検証するために実施 した毒性試験の結果などの未開示
の情報については、直ち に開示すべきである。
5 ま とめ
'
以 上のことを総合すれば、少なくとも、10代 に対する原則使用禁上の措置を解除する
・
理由はなく、使用AILを 継続すべきである。
ては(さ まざまな意見があるところであるから、調
=ヽ また、魔田班調査の解析結果につ い
ー
_これまでの因果関係にかかわる重要かつ未開示の非
査研究の基礎 となつたデ タを含め、
臨床的、臨床的、疫学的研究結果に関する詳細情報を全面的に公表すべきである:
・
上
.
以
一
<当 会議のこれまでの意見書 覧>
2007年
3月 19日 「 タミフルに関する要望書及び公開質問書J提 出
3月 23日 「 タミフルの全年齢を対象 とした使用中止 と副作用情報の全面公開
2007年
を求める要望書』提出 ‐
ンを服用 します力Ч 改訂版公表
4月 2日 「 それでもタミフリ
2007年
2007年
6月 12日
安 全対策調査会意見陳述
調査会におけるタミフルの安全性検討手続についての意
12月 3日 申
見書J提 出 ・
タミフルに関する医療機関用向けポスター公表
2007=年 12月 14日 ・
ー
2007年 12月 27日 イ ンフルエンザとタミフルに関する掲示 ・学習用ポスタ 公表
2007年
118
ぃ
<参 考資料>
(分担研究者 :廣 田良夫 大 阪市立
1)イ ンフルエンザ随伴症状の発現状況 に甲す る調査研究
大学大学院医学研究科公衆衛 生学教室教鋤
く 幼
sh
tp://wsn'.
に関子 る調査研究 (分揮研究者 :廣 田良夫 大 阪市立
インフルエンザ随伴症状の発現状況
ンフルエンザ随伴症状の発
イ
大学大学院医学研究科公衆衛生学教室教働
ltt m ip/shintti/2008/07/d
な 連,10
ー
ル)と異常行動 :廣田琴デ タを適切に解析すれば有意 関
矛セ
亭ル
タミ
ル
(タミフル)
レ(タ
ミビノ
ルタ
3)オ
競夢闘黄も,ケ /P4Fι
クヽ
治療 と妙
漏犠町 23(D:1-7,2098.
４
５
′
ー は確実な関連
ル)疫 学調査中間報告 (廣田班)の 問題点 :デ タ
ナヤル
タミビ
ビル (タミフル)
セルタミ
ォ
(増加).を示している、″ i工しい騰療き薬の解 23:,9-75,2008.
医学論文を斬るJリ ン酸オセルタミビルと異常行動
日経メデイカルプログ :北澤京子の 「
の関係は?一 厚労省廣 由班発表資料 を読む,
O N A T R O M の 日謁 : . h t t p : i
nllt
η 粂 和彦のメモ甲グ t httO:〃SleOn coc010g―
粉 Hama t Serio,s nis,1lSsificatiOn in lapanesc MELW・
_ ^
epldemlologic Stuo,01
_
′
^ ^ r ● ′" 0 ■ ‐ ′r n ュ ●A n O n [ ヽ
oseitamivir.e― BM1 8 August 2008
letyt0
in 6seltaniVir:
Medicine 2008:20:5,36.
―
―
―
―
―
―‐¨
‐
‐“ ^Fatai
■
neuropsychiatric
adVerse rea,110nS
case series
ll■
「
9) “‐
Hanla■
Overview of causal relationships.Intett
J bf Ribk and Saf
・
′ ` ■′
「`″
011●
_r●
.,1哺
o19′9=AlA■■7015hdR4R900e833e9
5b0559c4d痛20&%20pi=1.
pdf)
、
― ー
と因果関
よぅ精神神経系害反応死亡 ケ スィリァパ
セルタミビノ
訳
pdf:オ
ヒ:こ
(上記翻 距
係 の総合的考察 血tp://n6dto:ス omO/1o7honvah.平 .)二
:_■ ._,_…
∼_
いる薦あ縁a騨 貯
rrF rF″
ミフ′
いの基礎的知見について,・
lo)浜 六難 オセルタミビル.(タ
23:77‐79, 2008
ランダム化比較試験で、
エン
H)ォ ャルタ、￨ル群に精神障害が多発=成 人インフル ザ予防
:
F/P4西しい濠 薬の働 23176-77,200&
・ 一
119
厚 生労働大臣
舛 添 要 一殿
タミフルの 10代 への投与制限 を撤廃.し
ないように要請する
2008年
9月 19日
全日本民主医療機 関連合会
会
長
鈴木 篤
タ ミフル の 10代 へ の投与制限 を撤廃 しな いよ うに要請 します。
2007年2月 28日に厚生労働省が示された 「
タミフルの10代への投与制限」は、安全な医療を
すすめる上で大きな役割を示されたと評価できるものです。
この安全行政を後退させる動きとして7月 の新聞報道等では、タミフル検討班の報告をうけ8月
にも
中
安全調査会を開催 し現行の lo代 への投与制限を見直すべきかどうか検討する予定という報
道がだされました。しかし、因果関係はないとする今回の厚生労働省検討班の報告についで多くの
疑間が投げかけられています。
.
廣m3Eの 報告 1)では、タミフル処方群の服用前に有害事象が発生した 99人 のデータを、そのま
ま非EE用群 に加えて集計するという 「
意図的」と指摘 される操作が行われています 2).3L
レの使用差し控えによって大幅に異常行動が減ったわけではない」と
岡部班の報告では、「
タミフリ
い
ます
まとめて
20歳 代以下という形F分 析 した抒合には特 に異常行動が下
が、調査会議事録 。で 「
が っているというょうなデニタも出ています」と言及しており、報告書へ反映されていません。
私 どもが実施 している独自の副作用モニターでは、同一患者でタミフル服用後の数時間で異常行
動を複数回繰 り返す事例を集約 しています。
.
そ もそも検討会が設置され因果関係の究明力=行われてきた背景には、
貴省も報告 しているように、
タミフル服用後にみられた、74人の死亡■と、異常な行動が記録されている事例 313人を含む合
計 1529人 の副作用報告の集積があったからであることは言うまでもありません。
厚生労働省がとるべき態度として、全国か ら寄せ られた副作用報告を有効で安全な医療を継続さ
せるために活用することこそが大切であると考えます。因果関係を指摘する論文も発表されていま '
す.そ れらの指摘もふまえた、早急な再検証こそ今必要なのではないでしょうか ?
貴省が建立した薬害根絶の碑の決意にそって、過去の薬害事件の痛爆の歴史をタミフルでふたた
び繰 り返 さないことこそとるべき道 と考えます。
￨
01イ ンフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究
(分担研究者 :廣 田良夫 大阪市立大学大学院医学研究科公衆衛生学教室教授)
2)日 経メディカルプログ:北澤京子の 「
医学諭ラ
にを斬 る」 リン酸 オセルタ ミビル と異常行動 の 関係
は ?― 厚 労省廣 田班発 表資料 を読む
hi漱)■
1襲 dimL面 園睦戯Ю。
あ。
iprinJmemrpunlogrkitanwar200807r507266.html
3)オ セル タ ミビル (タミフル )疫 学調査 中間報 告 (廣田班)の 問題点 :デ ー タは確実な 関連 (増加)
を示 して いる,TIP「 正 しい治療 と薬 の情報J23:69-75,2008.
4)2007年 度第5回 薬事 ・食品衛生審議会医薬 品等安 全対策部会 安全対策調査会 (o7年 12月25日 開催)
議事録
httD動″"Ч用晩rn■11■
gO.ip′
d日b曖ツ2∞ 7′
12rtxげs1225‐6.txt
以 上
120
2008年 12月 24日
一殿
￨
厚生労働大臣・舛添 要
厚生労働省医薬食品局安全対策課長 森 和 彦 殿
ー
の やかな全面公開、
Fィンフルエンザ随伴症状の発1現状況に関する調査研究」9基 礎デ タ等 速
る 望書
及び中外製葉の不適切な小驀子の回収等適切な指導を求め 要
T160‐ 0022
電話 03(33500607 FAX03036337080
Inail yakugaiCt3.墨
o‐
URL h飾
1 要 望 の趣 旨 :
…
:″
。■p
、
Vaku五 臨in
、
イ ンフルエ ンザ随伴症状の発現状況 に関す る調査研
晟 20年 度厚 隼労働科学研究補助金 「
となつたデー タおよび これまでの非臨床
究」解析結果中間報告 (分担研究者魔 田良夫)の 基礎
の やかな全面 的公開を本めます.
べ
的、臨床的 ,疫 学的研究結果 に関するす ての詳細情報 速
さいo
公開予定の有無、公開の具体的な時期 について ご回答 くだ
(1)平
(2)タ
に関
会社がインフルエンザ
ミフル (リン酸オセルタミビル)の 製造販売元である中外製薬株式
し、同
イ ンフル エ ンザ怖 くだ いの ?」 と題す る小冊子 について、同社 将対
して作成 した 「
冊子 の,回収等適切な指導をするよ う求め ます。
121
2 要 望の理 由
(1)当 会議は.本 年 9月 12日 付 「
タミフルの使用禁止措置に関する意見書Jに おいて,平 成 20
年度厚生労働科学研究補助金 「
インフルエンザ随伴症状の発現状況に関する調査研究」解析結
果中間報告 (分担研究者廣田良夫)の 基礎となったデータ等の全面公開等を求める意見書を提
出 しました.
その後、第 29回 日本臨床薬理学会年会シンポジウム 「
インフルエンザ罹患後の異常行動を
め ぐって」(12月 4日 開i催)に おいて、上記研究報告 の解析方法が誤 りであつた ことが確認さ
れています (別添)。
従って、上記研究の基礎となったデータ等の全面的公開の必要性はますます高まうたといえ
ます.
(2)タ ミフル (リン酸オセルタミビル)の 製造販売元である中外製薬株式会社は、子どもを持つ
親等を対象 とした 「
イ ンフルエンザ怖 くないの?」 と題する小冊子側 添)を作成 し1今 期、全
国の医療機関および一般国民に向けて大量に配布 して います。
この小冊子は、タミフル という商品名は掲載せずに、イ ンフルエンザに関する情報提供と啓
発 という体裁をとって いますが、10代 に対する原則使用禁止には触れず、その一方で、実質上
小児へのタミフル使用を勧奨する不適切な内容を含んでお り、異常行動や突然死等の重大な副
作用 による新たな被害を招く危険があります。
(3)よ って、要望の趣旨 記 載 の とお り要望 します。
以上
122