イギリスの大規模外来データ(Clinical Practice

2016年10月3日 日本薬剤疫学会
バリデーション タスクフォース 岩上将夫 担当回
イギリスの大規模外来データ（Clinical Practice
Research Datalink)を用いた薬剤疫学研究
- バリデーションに関する話を中心に岩上将夫, MD, MPH, MSc
London School of Hygiene and Tropical Medicine
Faculty of Epidemiology and Population Health
Department of Non-communicable Disease Epidemiology
Electronic Health Records Research Group
海外の薬剤疫学研究に使われているデータベース例
Ref. Textbook of Pharmacoepidemiology, Chapter 9
アメリカ:
- Medicaid
- Medicare
- Veterans Health Administration
- Kaiser Permanente
等
カナダ: Canadian provincial databases
(Quebec, Ontario, Alberta 等 地域毎)
デンマーク: Danish network
台湾: National health insurance database
イギリス: プライマリーケアデータベース
イギリスのプライマリーケアデータベース
- 同じソフトウエア(VISION, EMIS, IMS, SystemOne等)を使っているGPの電子カ
ルテ情報を、同意を得たGPから収集(購入)したもの。
- 異なる経営母体によるものが複数ある。
(旧
)
1987年~
>700GP
>1000万人
2003年~
>500GP
>1000万人
>700GP
>1000万人
IMS Disease Analyzer Mediplus
?GP
>200万人
Ref: Sara Thomas, et al. Chickenpox and risk of stroke: a self-controlled case series analysis. Clin Infect Dis 2014.
CPRDを使った論文数の年次推移
Ref: https://www.cprd.com/Bibliography/Researchpapers.asp (から岩上が独自に作成)
CPRDの運営
・”A governmental, not-for-profit research service, jointly funded by the NHS
National Institute for Health Research (NIHR) and the Medicines and Healthcare
products Regulatory Agency (MHRA), a part of the Department of Health.”
(MHRAの主な組織は、MHRA Regulatory (医薬品および医療機器の規制を担う)、
CPRD、National Institute for Biological Standards and Control)
・運営は主に公費+研究助成金(MRC, NIHR, Wellcome Trust)+募金+データ申請料
・約600人の従業員がいるらしい(運営係、GPとのやり取り係、データクリーニング
係、データ申請の審査係(ISAC)、快諾後のリサーチャーとのやり取り係、等)
イギリスの医療システム
・国民保健サービス(NHS)による100%公費負担医療(外来・入院・救急)
・プライベート医療の利用はわずか(その場合も専門医外来受診の目的が大半)
・プライマリーケア医(General practitioner, GP)がゲートキーパー
・医師の30-40%がGP, イギリス全体でGeneral practice (GP 1-数人)が約7000箇所
・英国人口の97%がGPに登録
・一般診療、専門医紹介、入退院情報は同GPにより管理
・GP登録時に基本情報(人種、既往、生活歴、等)を患者が記入（+ 採血検査）
・引っ越し・GP変更を行うと、前GPの情報は全て引き継がれる
・GPはNICEガイダンス、Quality Outcome Framework (2004年より始まったP4Pシス
テム)に沿った診療を行うことが前提
・通常の処方はGPが行う、専門医による処方も基本はGPに委託
・GPは1987年頃から電子カルテシステムを使用、採血結果・処方もリンク
・大病院(入院・救急)は電子化が遅れており、採血・処方のシステムも不統一
・ Hospital Episode Statistics（入退院日、ICD-10病名、処置コード、転機のみ）は
イングランド全ての入院情報（約170病院）をカバー
CPRD詳細:データプロファイル（Herrett E, et al. Int J Epidemiol. 2015)
過去5年間の採血割合
CPRDデータ構造
(＋ リクエストによりカルテ入力記録にアクセス可)
Representativeness
Recordingの経年変化
CPRD詳細: 研究計画・データ申請書
・計画書をIndependent Scientific Advisory Committee (ISAC) に送って承諾されれば
世界中どこからでも利用(購入)可能
・主な利用用途
・データリンクの申請 (CPRDの強み)
CPRD詳細: 強み・弱み
強み：
・Populationをnestできている＝コントロールをgeneral populationからとれる。
・入院データ・レジストリーデータとのリンク＝信頼性の高いアウトカムの定義
・採血結果・処方情報がある。
General population
・データが1987年から存在する。
弱み（Limitation)：
データ自体の弱み
・病名入力の問題 (misclassification)
・協力しているGPの集団代表性(selection bias)
・Missing data (アルコール・ethnicityなど）
・内服薬のcompliance/adherenceは不明
・病気の定義・発見・病名入力の経年的変化(detection bias)
使用上の弱み
・誰でも使えるので、競争が激しい。
・病気の定義の仕方がリサーチャーによって異なる可能性
（独自の”Read code”を用いているため、ICD10コードと1対1対応しない。）
CPRD詳細: Read code (Medical code)
CPRD詳細: 研究者の例
Ian Douglas (Pharmacologist), LSHTM
研究例：
1. PLoS Med. 2016. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors and Risk of
Malignant Melanoma: Matched Cohort Study Using Primary Care Data.
2. PLoS Med. 2015. Glitazone Treatment and Incidence of Parkinson's Disease
among People with Diabetes: A Retrospective Cohort Study.
3. BMJ. 2013. Orlistat and the risk of acute liver injury: self controlled case
series study in UK Clinical Practice Research Datalink.
4. BMJ. 2012. Clopidogrel and interaction with proton pump inhibitors:
comparison between cohort and within person study designs.
5. BMJ. 2011. Effect of statin treatment on short term mortality after pneumonia
episode: cohort study.
6. PLoS Med. 2009. The risk of fractures associated with thiazolidinediones: a
self-controlled case-series study.
7. BMJ. 2008. Exposure to antipsychotics and risk of stroke: self controlled
case series study.
CPRDを使った薬剤疫学研究（Informal systematic review）
目的：過去のCPRDを用いた薬剤疫学研究の特徴を分類し、アウトカムの
validationの方法・論文記述の仕方についてcommonな方法を把握する。
方法：
- 2016年9月20日の時点でPUBMEDにて“Clinical Practice Research
Datalink” と入力し検索された全論文について、タイトル・アブストラクトから
薬剤疫学研究かどうかを判断
-
現在から遡って100件を分析対象
本文から下記の点について分類し集計
(i) デザイン
(ii) 研究目的
(iii)比較の方法
(iv) Exposure のタイプ
(v) Outcomeのタイプ
(vi) Outcomeの定義の方法
(vii) Outcomeに関するvalidationの記述
CPRDを使った薬剤疫学研究（Informal systematic review）
結果： 検索された(2012年にGPRDからCPRDに名称変更後の）511論文中、
256論文を薬剤疫学研究と判断、うち現在から遡って100件を分析対象
デザイン
Case-only design
(Case-cross over
SCCS)
6
研究目的
効果と副作用を
同論文内で検証
薬剤の効果を
見る（比べる）
3
30
（Nested）
ケース・
コントロール
38
67
56
（後ろ向き）
コホート
薬剤の副作用を
見る（比べる）
CPRDを使った薬剤疫学研究（Informal systematic review）
比較の仕方
同じ人の服用前後
の比較(例：血圧）
同じ種類の中での比較
(例： テルミサルタン
vs. 他のARB)
同じ適応薬の中での比較
(例： DPP4阻害薬
vs. 他のDM薬)
比較なし
（ACEIの内服者のうち血管浮
腫が出た人の割合と特徴）
1
4 4
20
71
服用の有る状態（有る集団）
vs. 無い状態（無い集団）
CPRDを使った薬剤疫学研究（Informal systematic review）
Exposure
3件以上：
糖尿病薬 28件
スタチン 9件
鎮痛薬 8件
高血圧薬 7件
抗不安薬 4件
ワクチン 4件
ジギタリス 4件
抗凝固薬 3件
抗生剤 3件
抗うつ剤 3件
ビスフォスフォネート 3件
2件：
抗血小板剤
アロプリノール
抗肥満薬
PDE5阻害薬
5αリダクターゼ阻害薬
抗アンドロゲン薬
閉経後女性ホルモン
経口避妊薬
ドンペリドン
1件：
ビタミンD製剤
抗がん剤
目薬(Β遮断)
抗精神薬
ステロイド
CPRDを使った薬剤疫学研究（Informal systematic review）
Outcome
3件以上：
がん 28件
グリオーマ
肝がん
膀胱がん
皮膚がん
乳がん
等
死亡 15件
心血管障害 11件
深部静脈血栓症 6件
パラメーターの変化
(例：血圧、体重） 6件
肺炎 4件
2件：
低血糖
アキレス腱断裂
炎症性腸疾患
移植拒絶
突然死
痙攣
骨折
認知症
1件：
胆のう・胆管疾患
血管浮腫
帯状疱疹
関節リウマチ
喘息悪化
関節置換術
パーキンソン病
子癇前症
肺高血圧
心不全
痛風
低ナトリウム
心房細動
CPRDを使った薬剤疫学研究（Informal systematic review）
Outcomeの定義の方法
入院主病名
アルゴリズム (病名＋追加情報)
深部静脈血栓症病名 + 抗凝固薬開始
関節リウマチ病名 + DMARDS処方
アルツハイマー病名 + MMSEの結果、等
グリオーマ病名 + 放射線・化学療法、等
腱断裂病名 + 180日以内の画像検査、等
パラメーター
（血圧・体重・
LDL・HbA1c）
胆のう・胆管疾患
心不全
低血糖
喘息悪化
心血管障害 (MI, 脳卒中）
肺炎
深部静脈血栓症
低ナトリウム血症
癌レジストリーとリンク
6 1
6
14
64
17
死亡
(死亡統計）
CPRDの病名
(Read code)のみ
CPRDを使った薬剤疫学研究（Informal systematic review）
Outcomeのvalidationに関する論文内の記述
海外の研究を引用
癌レジストリーリンクのバリ
デーションpaperを引用
言及なし
論文内でバリデーションを実施
4 21
10
過去の同アウトカムの
バリデーション研究を引用
38
13
言及なし、but
アウトカムの定義が
・死亡統計
・パラメーター
・入院病名
・癌レジストリー
31
バリデーションのシステマティック・レビューpaperを引用
(“Diagnoses in CPRD are generally good”)
CPRDの病名バリデーションにおけるゴールドスタンダード
（- 死亡統計）
（- 採血データ）
デフォルトでCPRDに入っている情報のため、バリデー
ションに使われることはない。
（例：「低ナトリウム血症」の病名バリデーションを行うく
らいなら、最初から採血結果で「低ナトリウム血症」
を定義してしまったほうが早い）
- 癌レジストリー: 2論文
Dregan A et al. Cancer Epidemiol. 2012;36:425-9
Boggon R et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22:168-75.
- 心筋梗塞レジストリー： 1論文
Herrett E et al. BMJ. 2013;346:f2350
- GPの判断（by 質問票）：100論文以上
Khan NF et al. Br J Gen Pract. 2010;60:e128-36.
システマティック
Herrett E et al. Br J Clin Pharmacol. 2010;69:4-14. レビュー
CPRDと癌レジストリーとのリンクによるバリデーション研究
CPRDと心筋梗塞レジストリーとのリンクによるバリデーション研究
Compared with AMI defined in the disease registry (gold standard),
the PPV of AMI recorded in primary care was 92.2% and in-hospital
admissions was 91.5%.
GPに質問票を送ることによるバリデーション研究
GP
GP
GP
GP
GP
約 650-700 GP
GP
GP
GP
GP
CPRD
データ提供
研究者
例： 約80000人の「COPD」病名
（質問票を送付）
バリデーション作業
（質問票を送付）
100人の「COPD」病名患者をランダムに抽出
GPに質問票を送ることによるバリデーション研究
CPRD内の
該当人数
n = 71,780
1
n = 76,325
n = 74,271
2
3
n = 79,759
n = 10,417
4
5
6
n = 13,951
n = 172,285 7
n = 620,905 8
Conclusions: Patients with COPD can be accurately identified from UK primary
care records using specific diagnostic codes. Requiring spirometry or COPD
medications only marginally improved accuracy.
GPに質問票を送ることによるバリデーション研究
（途中省略)
CONCLUSION: Most of the diagnoses coded in the GPRD are well recorded.