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別添1 - レブラミド
日本標準商品分類番号 87429 再発又は難治性の多発性骨髄腫 適正使用ガイド 抗造血器悪性腫瘍剤 Revlimid® Capsules 毒薬 処方せん医薬品※ 薬価基準収載 レナリドミド水和物カプセル剤 ※注意―医師等の処方せんにより使用すること 本ガイドは、 レブラミドを適正に使用していただくため、投与患者の選択、投与方法、 投与中の注意すべき事項、発現のおそれがある重大な副作用とその対策について 解説しています。 熟読の上、 レブラミドを適正使用するためのガイドとしてください。 レブラミドの特徴的な副作用としては、以下のことが警告に記載されています。 ●催奇形性 ●深部静脈血栓症、肺塞栓症 本剤の胎児への曝露を避けるため、本剤の使用については、RevMate（レブラ ミド適正管理手順）が定められていますので、関係企業、医師、薬剤師等の医療 関係者、患者やその家族等の全ての関係者が本手順を遵守してください。 本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の 治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断 される患者のみに行ってください。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族 等に有効性及び危険性（胎児への曝露の危険性を含む）を十分に説明し、文書 で同意を得てから投与を開始してください。 適正使用のお願い 本ガイドでは、再発又は難治性の多発性骨髄 腫の治療において、レブラミドカプセ ル 5mg（以下、レブラミド）とデキサメタゾンとの併用療法を適正に実施していただくため に、投与患者の 選 択、投与方法、投与中の注 意 すべき事 項、発 現のおそれがある重 大な 副作用とその対策について解説しています。 レブメイト レブラミドの使用については、胎児への曝露を回避するための「RevMate（レブラミド 適正管理手順）」が定められていますので、その手順を遵守いただきますようお願いいた します。なお、RevMateの詳細については、別途作成している「RevMate ガイダンス」を ご参照ください。 また、レブラミドの使用に際しては、最新の製品添付文書、本ガイド、RevMate ガイダ ンスを熟読いただきますようお願いいたします。 レブラミドの適正使用情報については、 Revlimidホームページでも提供します。 http://www.revlimid-japan.jp 監修：岡本 真一郎 2 慶應義塾大学医学部 血液内科 教授・診療部長 Contents 適正使用のためのフロー ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5 催奇形性とRevMate（レブラミド適正管理手順） 重大な副作用とその対策 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 7 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 1. 深部静脈血栓症、肺塞栓症 2.骨髄抑制 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11 3.末梢神経障害 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 14 4.皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 17 投与患者の選択 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18 ● 投与対象・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18 ● 禁忌・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18 ● 慎重投与 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18 ● 文書による説明と同意 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18 投与スケジュール ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20 Q&A ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 23 ● 用法・用量と併用化学療法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 23 ● 投与中の注意事項 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 23 別添1：副作用一覧 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 25 別添2：副作用発現症例の経過 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 38 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 41 別添3：有害事象共通用語規準v3.0日本語訳JCOG/JSCO版（抜粋） Drug Information ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 42 3 適正使用のためのフロー レブラミド投与に際しては、治療上の有効性と安全性を十分に検討の上、投与の可否を判断してください。 登録 RevMateへの医師・薬剤師の登録 RevMate（レブラミド適正管理手順） → P5 「RevMate ガイダンス＊」 患者へのRevMate遵守事項の説明 RevMateへの同意取得 治療前まで 投与患者の選択 投与患者の選択 → P18 文書による説明と同意 処方 投与スケジュール → P20 投与 １サイクル目 用法・用量 レブラミド/ デキサメタゾン 併用療法 休薬 投与中の 注意点 副作用 対策 ２サイクル目以降 RevMate遵守事項の説明 投与中の注意事項 → P23 重大な副作用とその対策 ・深部静脈血栓症、肺塞栓症 → P8 ・骨髄抑制 → P11 ・末梢神経障害 → P14 ・皮膚粘膜眼症候群、 中毒性表皮壊死症 → P17 処方 投与 4 ・腎機能障害患者への用法・用量調節 ・レブラミドの休薬等 ・デキサメタゾンの用法・用量 レブラミド/ デキサメタゾン 併用療法 ＊「RevMate ガイダンス」は、RevMateについて医療関係者を対象に解説した冊子です。 催奇形性とRevMate（レブラミド適正管理手順） ●類薬において催奇形性が報告されています。 ●レブラミドは、ヒトにおいて催奇形性を有する可能性があるため、妊婦又は妊娠している 可能性のある女性患者には決して投与しないでください。 ●レブラミドの使用にあたっては、胎児への曝露を避けるため、適正管理手順（RevMate） が定められていますので、本手順を遵守してください。 レブラミドは、カニクイザルによる非臨床試験において催奇形性が認められたため、ヒトで催奇形性 を有する可能性があります。そのため、海外では、レブラミドの胎児への曝露防止を目的とした安全 管 理手順が 実 施されています。本 邦においても、レブラミドを適 正に使 用していただくために、 RevMate（レブラミド適正管理手順）を定めていますので、遵守いただくようお願いいたします。 以下の遵守事項について、処方ごとにご説明ください。また、残薬を確認し、その数を差し引いて 処方してください。 遵守事項 A.男性 B.女性 C.女性 妊娠する可能性 のある女性患者 レブラミドは催奇形性を有する可能性があることの理解 精子・精 液の 提 供 の 禁 止：治療中（休 薬 期間を含む）、治療 終了4週間後まで 授乳の 禁 止：治療中（休 薬 期間を含む）、治療 終了4週間後 まで 催奇形性・避妊に関して 献血の禁止 性 交 渉 を 控 えるか 、男 女ともに 適 切 な 避 妊 措 置 を 行 う： 治療開始4週間前から治療 終了4週間後まで（休 薬 期間を 含む） ・女性：1種類以上の避妊法を実施 ・男性パートナー：必ずコンドームを着用 妊娠反応検査と適切な避妊措置の確認：治療 開始4週間前 （必 要 時）、治療 開 始 時（3日前から直 前）、処 方ごと、治療 終了時及び治療終了4週間後 性交渉を控えるか、適切な避妊措置を行う 妊婦との性交渉は完全に控える：治療中（休薬期間を含む）、 治療終了4週間後まで ・男性：必ずコンドームを着用 ・女性パートナー：避妊法の実施（推奨） 患者もしくはパートナーが妊娠した、あるいは妊娠した可能 性がある場合は主治医に相談する C.女性の場合は、ただちにレブラミドの服用を中止する 保管・管理に関して レブラミドの保管には十分注意し、 他人と共有又は譲渡してはならない 残薬ならびに服用後の空のシートを通院時に持参する レブラミド治療終了後は 残薬を薬剤部(薬局)に返却しなければならない 5 催奇形性とRevMate（レブラミド適正管理手順） ＲevMateの詳細につきましては、別途作成している「RevMate ガイダンス」をご参照ください。 1 RevMate （2）RevMateの概要 Guidance RevMateにおける関係概要図 RevMateの流れは、以下の通りです。 処方前 初 回 処 方・調 剤 レブメイト ガイダンス レブラミド適正管理手順 Ver.1（2010年6月作成） 処方 医師 責任 薬剤師 RevMateへの医師、薬剤師の申請と登録 → P14 患者さんへのRevMateおよび遵守事項の説明 → P18 RevMateへの登録に関する患者さんの同意取得 → P19 処方要件の確認完了後に処方せんを発行 → P19 患者さん（薬剤管理代行者）をRevMateに登録 → P24 ハンディ端末 ※1による処方適格性の確認 → P25 レブラミドの調剤 → P28 服薬指導後、レブメイトカードおよびレブラミドの交付 → P28 患者さんへのRevMateの遵守事項の説明 → P22 レブラミドの残数を確認 → P22 処方要件の確認完了後に処方せんを発行 → P22 ハンディ端末による処方適格性の確認 → P30 レブラミドの調剤 → P30 服薬指導後、レブラミドの交付 → P30 レブメイト遵守状況確認票の交付 → P10 薬剤師 患者さん 処方医師 RevMate第三者評価委員会 ※3 継 続 処 方・調 剤 ※1 ハンディ端末：携帯情報端末のことで、RevMateでは、これを用いて処方・調剤の適格 性のほか、レブラミドの処方状況 などを一元管理する。 6 6 RevMateセンター 規制当局 RevMate運営委員会 ※2 ●上記以外に、患者さんのご家族、産婦人科医、看護師など、レブラミドに関わるすべての方に RevMateを理解していただくことが必要です。 ※2 RevMate運営委員会：セルジーン株式会社内に設立し、RevMateを適正に運営・管理するための機関 ※3 RevMate第三者評価委員会：セルジーン株式会社から独立した有識者によって構成され、レブラミドの胎児曝露の防止と患者の レブラミドへのアクセス確保の両立に関する確認および提言を行う機関。 7 重大な副作用とその対策 国内外において、下記の重大な副作用が報告されています。 発現状況、発現時期及び対処法については、各ページをご参照ください。 1. 深部静脈血栓症、肺塞栓症 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 2. 骨髄抑制 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11 3. 末梢神経障害 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・14 4. 皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17 また、上記の他、重大な副作用として以下が報告されています。投与中は、観察を十分に行い、異常 が認められた場合には、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行ってください。 腫瘍崩壊症候群 → P39参照 間質性肺疾患 → P40参照 心筋梗塞、心不全、不整脈 甲状腺機能低下症 消化管穿孔 起立性低血圧 痙攣 7 重大な副作用とその対策 1．深部静脈血栓症、肺塞栓症 ●深部静脈血栓症及び肺塞栓症が報告されており、そのうち肺塞栓症で1例が死亡しました。 → P38参照 ●発現リスクの高い患者では、抗凝固薬や抗血小板薬などによる予防投与を考慮してください。 ●投与中はCTやエコーの実施などにより観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与 を中止し、適切な処置を行ってください。 発現状況 外国臨床 試 験（MM- 009/010試 験）では、深部静脈 血栓症 及び肺塞栓症が認められました （下図参照）。なお、肺塞栓症を発現した1例が死亡しました。 外国臨床試験（MM-009/010試験）での発現状況（n=353) （%） 10 深部静脈血栓症 発現率 6.5% （23例） 5 8 2.5% （9例） 5 0.9% （3例） 0 肺塞栓症 （%） 10 Grade 1/2 Grade 3/4 0 0％ Grade 1/2 Grade 3/4 発現時期 外国臨床試験（MM-009/010試験）では、深部静脈血栓症及び肺塞栓症の発現は全投与期間 で認められました。 外国臨床試験（MM-009/010試験）で認められた深部静脈血栓症、肺塞栓症の発現時期＊ 深部静脈血栓症 （例） 10 8 8 4 5 4 1 発現例数 0 1∼4 5∼8 9∼12 13∼16 17∼20 2 2 21∼24 25∼36 3 1 37∼48 49∼ 肺塞栓症 10 6 5 0 0 1∼4 3 1 5∼8 0 9∼12 1 13∼16 17∼20 21∼24 投与開始からの期間（週） 2 0 25∼36 37∼48 1 49∼ ＊有害事象を対象とした 9 重大な副作用とその対策 対処法 深部静脈血栓症又は肺塞栓症の既往歴のある患者では、レブラミド＋デキサメタゾン併用療法に より再発リスクが増大するため、抗凝固薬や抗血小板薬などによる予防投与を考慮するととも に、必要に応じてCTやエコーの実施、D-dimerの測定など、観察を十分に行ってください。 また、レブラミド投与中の深部静脈血栓症のリスク因子は確立されていませんが、International Myeloma Working Group（IMWG）により、レブラミド及びサリドマイド投与中の 多発 性 骨髄 腫 患者における血栓 症予防及び管 理に関する実 践 的勧 告が出されています。この 勧 告 では、リスクに応じた抗血栓薬（アスピリン、低分子ヘパリン、ワルファリンなど）の予防 投与が 推奨されています。 なお、国内臨床試験（MM-017試験）では、15例中7例が血栓予防を目的にアスピリンを服用 しました。 静脈血栓塞栓症の予防と管理（IMWGの実践的勧告より） リスク 次のいずれかの場合 ・リスク因子のない患者 ・患者個別/疾患関連のリスク因子が1つのみの患者 次のいずれかの場合 ・患者個別/疾患関連のリスク因子が2つ以上の患者 ・治療関連のリスク因子のある患者 項目 アスピリン81∼325mgを1日1回投与 低分子ヘパリン［エノキサパリン40mg （4000IU）を1日1回］又は規定 用量の ワルファリン［目標国際標準比（INR）2∼3］ 最終的には医師の臨床判断に基づいて、最適な血栓予防薬を決定し、患者個人のリスクに合わせて調整 する。高リスク状況では抗凝固療法を4∼6ヵ月以上行う。 Palumbo A et al.: Leukemia 22; 414-423: 2008 静脈血栓塞栓症のリスク因子（IMWGの実践的勧告より） リスク 項目 患者個別のリスク ・肥満（BMI≧30kg/ｍ 2） ・静脈血栓塞栓症の既往 ・中心静脈カテーテル/ペースメーカーの使用 ・疾患（心疾患、慢性腎疾患、糖尿病、急性感染症） ・外科手術（一般外科手術、麻酔、外傷） ・薬剤 (エリスロポエチン) ・血液凝固障害 ・その他（長期臥床等） 疾患関連のリスク ・過粘稠度症候群 治療関連のリスク ・高用量デキサメタゾン（≧480mg/月）との併用 ・ドキソルビシン ・多剤併用化学療法 Palumbo A et al.: Leukemia 22; 414-423: 2008（一部改変） 10 2．骨髄抑制 ●好中球減少症、血小板減少症など骨髄抑制があらわれることがあります。 ●投与中は、定期的に血液学的検査を行うなど観察を十分に行ってください。 ●異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行ってくだ さい。 発現状況と発現時期 （1）好中球減少症 国内臨床試験（MM-017試験）及び外国臨床試験（MM-009/010試験）では、好中球減少症 が認められました（下図参照）。 国内外臨床試験での発現状況 （%） 80 国内臨床試験（MM-017試験） （n=15) 発現率 60 40 20 0 66.7% （10例） 13.3% （2例） Grade 1/2 （%） 80 60 40 20 Grade 3/4 外国臨床試験（MM-009/010試験） （n=353） 0 7.0% （25例） Grade 1/2 31.2% （110例） Grade 3/4 外国臨床試験（MM-009/010試験）では、Grade 3/4の好中球減少症の発現は全投与期間 で認められました。 外国臨床試験（MM-009/010試験）で認められたGrade 3/4の好中球減少症の発現時期 （例） 25 発現例数 20 15 24 14 13 10 7 5 0 1∼4 5∼8 9∼12 7 8 16 12 13∼16 17∼20 21∼24 投与開始からの期間（週） 9 25∼36 37∼48 49∼ 11 重大な副作用とその対策 （2）血小板減少症 国内臨床試験（MM-017試験）及び外国臨床試験（MM-009/010試験）では、血小板減少症 が認められました（下図参照）。 国内外臨床試験での発現状況 （%） 100 発現率 80 60 40 国内臨床試験（MM-017試験） （n=15) 60 40 20 0% Grade 1/2 100 外国臨床試験（MM-009/010試験） （n=353） 80 80% （12例） 20 0 （%） Grade 3/4 0 6.8% （24例） 10.8% （38例） Grade 1/2 Grade 3/4 外国臨床試験（MM-009/010試験）では、Grade 3/4の血小板減少症を発現した患者のうち、 26.3%の患者が投与開始後4週以内、63.2%の患者が投与開始後12週以内に発現しており、 Grade 3/4の血小板減少症は投与開始後早期に発現することが示唆されました。 外国臨床試験（MM-009/010試験）で認められたGrade 3/4の血小板減少症の発現時期 （例） 15 発現例数 10 11 5 0 12 10 3 1∼4 5∼8 9∼12 3 3 1 13∼16 17∼20 21∼24 投与開始からの期間（週） 3 25∼36 1 37∼48 3 49∼ 対処法 レブラミド＋デキサメタゾン併用療 法 の投与中は、定 期的に血 液学的検 査を行い、血 球 数を モニタリングしてください。 血小板減少（血小板数＜30,000/μL）又は好中球減少（好中球数＜1,000/μL）が発現した 場合には、下図を目安に休薬等を考慮してください。 定期的に血液学的検査を行い、血球数をモニタリングしてください。 血小板数＜30,000/μL 好中球数＜1,000/μL 休薬してください。 休薬してください。 必要に応じてG-CSF製剤を投与してくだ さい。＊ 特に発熱を伴う場合は、抗生剤等の投与 も考慮してください。 30,000/μL以上の回復を待つ。 1,000/μL以上の回復を待つ。 15mgを1日1回投与で再開してください。 →注1参照 ＜副作用が好中球減少のみの場合＞ 25mgを1日1回投与で再開してください。 ＜好中球減少以外にも他の副作用がある場合＞ 15mgを1日1回投与で再開してください。 →注2参照 ＊ 外国臨床試験（MM-009/010試験）のレブラミド＋デキサメタゾン群において、Grade 3/4の 好中球減少症を発現した症例のおよそ60%がG-CSF製剤の投与を受けました。 注1：2回目以降、血小板減少（血小板数＜30,000/μL）が発現したときは、その都度レブラミドを休薬する。 その後、30,000/μL以上に回復した場合には、レブラミドを前回投与量から5mg減量して1日1回で 再開する。 注2：2回目以降、好中球減少（好中球数＜1,000/μL）が発現したときは、その都度レブラミドを休薬する。 その後、1,000/μL以上に回復した場合には、レブラミドを前回投与量から5mg減量して1日1回で 再開する。 13 重大な副作用とその対策 3.末梢神経障害 ●外国において末 梢性ニューロパシー、筋脱 力、錯感 覚、感 覚 減 退などの末 梢神経 障害が 報告されています。 ● 投与 中は十 分に観 察し、異常が 認められた 場 合には投与 を中止するなど、適 切な処 置 を行ってください。 発現状況 外国臨床試験 （MM-009/010試験）では、末梢性ニューロパシー＊、筋脱力、錯感覚＊＊、感覚減退が 認められました（下図参照）。 ＊ニューロパシー及び多発ニューロパシーを含む ＊＊口の錯感覚を含む 外国臨床試験（MM-009/010試験）での発現状況（n=353） Grade 1/2 末梢性ニューロパシー 筋脱力 錯感覚 感覚減退 9.1%(32例） 7.6%(27例） 7.3%(26例） 5.6%(20例） 3.4%(12例） 3.7%(13例） Grade 3 Grade 4 0% Grade 4 0% 0.3%(1例） Grade 4 0% 0.3%(1例） Grade 4 0% 0 2 4 6 8 10 12 14（％） 発現率 14 発現時期 外国臨床試験（MM-009/010試験）では、末梢神経障害を発現した患者のうち、多くは投与開始 後4週以内に発現しており、末梢神経障害は投与開始後早期に発現することが示唆されました。 外国臨床試験（MM-009/010試験）で認められた末梢神経障害の発現時期＊ （例） 25 20 末梢性ニューロパシー＊＊ 20 15 12 10 7 5 0 25 20 1∼4 20 15 5∼8 9∼12 5 発現例数 25 17∼20 4 6 2 5 21∼24 25∼36 37∼48 49∼ 2 2 2 1 1 17∼20 21∼24 25∼36 37∼48 49∼ 3 2 37∼48 49∼ 16 8 1∼4 13∼16 7 脱筋力 10 0 3 5∼8 9∼12 5 13∼16 24 錯感覚＊＊＊ 20 15 8 10 5 0 12 10 8 6 4 2 0 1∼4 9 5∼8 4 9∼12 2 3 2 13∼16 17∼20 21∼24 6 1 5∼8 25∼36 感覚減退 10 4 1∼4 5 9∼12 13∼16 2 2 17∼20 21∼24 0 25∼36 2 37∼48 49∼ 投与開始からの期間（週） ＊有害事象を対象とした ＊＊ニューロパシー及び多発ニューロパシーを含む ＊＊＊口の錯感覚を含む 15 重大な副作用とその対策 レブラミドの処置と転帰 外国臨床 試 験（MM-009/010試 験）で、末 梢性ニューロパシーを発 現した4 4例の転 帰は、 回復が18例、未回復が26例でした。 レブラミドの処置として、回復した18例のうち、Grade 3の4例では、1例が減量、2例が休薬、 1例が中止しましたが、Grade 1/2の14例では投与を継続しました。一方、未回復の26例の うち、Grade 3の8例では、2例が継続、3例が減量、3例が中止しており、Grade 1/2の18例 では17例が継続、1例が中止しました。 なお、未回復症例での末梢性ニューロパシーの持続期間中央値は、Grade 1（12例）が567日、 Grade 2（6例）が372日、Grade 3（8例）が442日でした。 外国臨床試験（MM-009/010試験）で末梢性ニューロパシーを発現した患者の処置と転帰 Grade 1 25例 末梢性ニューロ パシーの発現 44例 Grade 2 7例 Grade 3 12例 16 回復 13例 継続13例 未回復 12例 継続12例 持続期間 中央値567日 （19∼690日） 回復 1例 継続1例 未回復 6例 継続5例、中止1例 持続期間 中央値372日 （71∼581日） 回復 4例 減量1例、休薬2例、中止1例 未回復 8例 継続2例、減量3例、中止3例 持続期間 中央値442日 （163∼603日） 4．皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症 ●外国において、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrosis：TEN）が報告されています。→ P39参照 ●サリドマイドによる重 篤 な過 敏 症（発 疹 等）の既 往 歴 のある患 者は、十 分に観 察を行い ながら、慎重にレブラミドを投与してください。 ●投与中は十分に観察し、異常が認められた場合にはただちに投与を中止するなど、適切な 処置を行ってください。 発現状況 外国では皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症が報告されています。 また、サリドマイドに対しアレルギー歴のある患者で、SJS型皮疹（Stevens-Johnson症候群 型皮疹）が報告されています。 サリドマイドに対するアレルギー歴（皮疹）のある患者に発現したSJS型皮疹 症例 60代、女性（外国） 原疾患 骨髄線維症＊ 既応症 サリドマイドによる治療を受けた際、アレルギー反応（皮疹）を発現したことあり。 経過 レブラミド5mg /日を投与 開 始3日後、S JS 型 皮 疹を 発 現。そう痒、灼 熱 感、 疼 痛があり、蕁麻疹を伴う限 局 性 斑状 丘 疹 状 皮 疹、水疱性 又は小水疱性 皮 疹 を呈していた。生検は実施されず。 レブラミドを中止し、メチルプレドニゾロンによる治療を開始。S JS型 皮 疹は 消失。 ＊本邦未承認 17 投与患者の選択 ●投与対象 少なくとも1つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した多発性骨髄腫患者 ●他の治療についても、慎重に検討した上で、レブラミドの投与を開始してください。 ●レブラミドを投与するすべての患者に対して、RevMate（レブラミド適正管理手順）への登録 が必要です。→ P5参照 ●禁忌 ●妊婦又は妊娠している可能性のある女性患者には投与しないでください。 ●RevMateを遵守できない患者には投与しないでください。 ●レブラミドの成分に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないでください。 ●慎重投与 以下の患者では、慎重に投与してください。 （1）腎機能障害のある患者 レナリドミドの血 漿中濃 度時間曲線下面積（AUC）が増加して、副作用が強くあらわれる おそれがありますので、用法・用量に注意してください。→ P21参照 （2）深部静脈血栓症のリスクを有する患者 深部静脈血栓症のリスク（深部静脈血栓症の既往歴など）を有する患者では、症状が発現、 増悪することがあります。→ P10参照 （3）骨髄抑制のある患者 重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現することがあります。→ P11参照 （4）高齢者 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、副作用が強くあらわれるおそれがあります。 （5）サリドマイドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者 重篤な過敏症のあらわれるおそれがありますので、投与中は観察を十分に行ってください。 → P17参照 ●文書による説明と同意 あらかじめ患者又はその家族に有効性及び危険性を文書により説明し、文書による同意を得て から投与してください。 レブラミドと併用して投与するデキサメタゾンの「警告」 「 禁忌」 「 原則禁忌」及び「慎重投与」に つきましても、添付文書でご確認ください。 18 レブラミド投与患者の選択 少なくとも1つの標準的な治療が無効 又は治療後に再発した多発性骨髄腫患者 レブラミド以外の治療の実施についても慎重に検討 禁忌 ●妊婦、妊娠している可能性のある女性患者 ●RevMateを遵守できない患者 → P5参照 ●レブラミドの成分に対し過敏症の既往歴のある患者 該当しない 該当する 投与しないでください 以下に該当する場合は、慎重に投与してください 慎重投与 ●腎機能障害のある患者 → P21参照 ●深部静脈血栓症のリスクを有する患者 ●骨髄抑制のある患者 ●高齢者 ●サリドマイドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者 文書による説明と同意 ●患者の状態によりレブラミド及びデキサメタゾンを適宜 減量してください ●腎機能障害患者では、投与量及び投与間隔を調節して ください → P21参照 19 投与スケジュール レブラミドは、デキサメタゾンとの併用により投与してください。 レブラミド単独投与での有効性及び安全性は確立していません。 レブラミドは、デキサメタゾンとの併用において、通常、成 人にはレナリドミドとして1日 １回25mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬し、これを1サイクルとして投与を 繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 1∼4サイクル目 休薬 レブラミド1日1回25mg 1 4 9 12 17 20 28日 デキサメタゾン1日1回40mg 5サイクル目以降 休薬 レブラミド1日1回25mg 1 4 7 デキサメタゾン1日1回40mg 20 14 21 28日 （1）レブラミドの用法・用量の調節 ●腎機能障害のある患者 クレアチニンクリアランス、透析の有無によって用法・用量を調節してください。 腎機能障害患者に投与する際の開始用量の目安 腎機能（クレアチニンクリアランス：CLcr） 用法・用量 中等症腎機能障害：30≦CLcr ＜60mL/min レブラミド10mgを1日1回投与で開始し、2サイクル 終了後忍容可能な場合は15mgに増量できる。 重症腎機能障害（透析不要） ：CLcr ＜30mL/min レブラミド15mgを2日に1回投与 重症腎機能障害（透析必要） ：CLcr ＜30mL/min レブラミド5mgを1日1回投与 （透析日は透析後に投与） 用法・用量はシミュレーションに基づき算出 （2）レブラミドの休薬・中止・再開 ●Grade 3/4の副作用（血小板減少又は好中球減少を除く）の発現 休薬か中止を考慮し、投与の再開は患者の状態に応じて判断してください。 ●血小板減少（血小板数＜30,000/μL）又は好中球減少（好中球数＜1,000/μL）の発現 P13の対処法を目安に休薬等を考慮してください。 （3）デキサメタゾンの用法・用量 P22をご参照ください。 21 投与スケジュール ＜参考＞国内臨床試験（MM-017試験）における デキサメタゾンの用法・用量及び減量・休薬基準 デキサメタゾンの用量レベル デキサメタゾンの用法・用量 サイクル*1∼4 サイクル*5∼試験中止 開始用量 40mg経口1日1回 1∼4日目、9∼12日目、17∼20日目 40mg経口1日1回 1∼4日目 用量レベル-1 40mg経口1日1回 1∼4日目、15∼18日目 40mg経口1日1回 1、8、15、22日目 用量レベル-2 40mg経口1日1回 1、8、15、22日目 40mg経口1日1回 1、15日目 用量レベル-3 20mg経口1日1回 1、8、15、22日目 20mg経口1日1回 1、15日目 ＊1サイクル28日間 デキサメタゾンの減量・休薬基準 有害事象 CTCAE** Grade 3以上 休薬する。 抗凝固療法を開始し、用量レベルを維持する。 Grade 1/2 症状が持続する場合、 必要に応じて1用量レベル減量する。 Grade 3以上 症状が制御されるまで休薬する。 1用量レベル減量する。 浮腫 Grade 3以上 1用量レベル減量する。 錯乱又は気分変動 Grade 2以上 症状が消失するまで休薬する。 2用量レベル減量する。 筋力低下 Grade 2以上 1用量レベル減量する。 症状が持続する場合、1用量レベル減量する。 高血糖 Grade 3以上 1用量レベル減量する。 急性膵炎 Grade 3以上 中止する。 その他 Grade 3 Grade 2以下に改善するまで休薬する。 1用量レベル減量する。 静脈血栓症/塞栓症 消化不良、 胃又は十二指腸潰瘍 もしくは胃炎 ＊＊各有害事象のGradeの詳細は、P41をご参照ください。 22 デキサメタゾンの減量・休薬基準 Q&A ●用法・用量と併用化学療法 Q1 デキサメタゾン以外の抗悪性腫瘍剤と併用してもよいですか。 A1 デキサメタゾン以外の抗悪性 腫瘍剤との併用による有効性及び安全性は確立してい ないため、推 奨できません。なお、外国において、レブラミドにボルテゾミブ＋デキサ メタゾン、メルファラン＋プレドニゾロンなどを併用するレジメンを検 討する臨床 試 験が行われていますが、現時点では試験段階です。 Q2 レブラミドは、いつまで継続すればよいですか。 A2 国内外の臨床試験において、レブラミド＋デキサメタゾン療 法は、病勢進行あるいは 耐容できない毒性の発現まで継続されました。 なお、外国臨 床 試 験（MM - 009/010試 験）における全 試 験 期間の 投与 期間は以下 の通りです。 外国臨床試験（MM-009/010試験）の投与期間：全試験期間 MM-010試験 MM-009試験 レブラミド ＋デキサメタゾン群 (n=177) レブラミド デキサ メタゾン デキサメタゾン群 （n=175） プラセボ デキサ メタゾン レブラミド ＋デキサメタゾン群 (n=176) レブラミド デキサ メタゾン デキサメタゾン群 （n=175） プラセボ デキサ メタゾン 48.0 40.7 19.3 16.6 39.7 30.7 24.7 21.3 中央値（週） （0.6∼ （0.6∼ （0.4∼ （0.4∼ （0.1∼ （0.1∼ （0.1∼ （0.1∼ （最小∼最大） 253.4） 250.6） 237.0） 212.6） 228.3） 224.4） 214.6） 213.0） カットオフ：MM-009試験2008年7月23日、MM-010試験2008年3月2日 Q3 腎機能障害がある場合、用量調節はどのように行えばよいですか。 A3 腎機能障害患者に投与する際の開始用量の目安を参考に、用法・用量の調節を行って ください。 → P21参照 ●投与中の注意事項 Q4 レブラミドは、ヒトで催奇形性が認められていますか。 A4 レブラミドは、カニクイザルでの生殖発生毒性試験において、妊娠中にレブラミドを投与さ れた母動物の胎児に奇形が認められており、ヒトで催奇形性を有する可能性があります。 23 Q&A Q5 血栓予防はどのように行えばよいですか。 A5 IMWG（International Myeloma Working Group）の勧告では、リスクに応じた 抗血栓 薬（アスピリン、低分子ヘパリン、ワルファリンなど）の予防投与が推 奨されて います。 → P10参照 Q6 併用に注意が必要な薬剤はありますか。 A6 レブラミドとジギタリス製剤との併用により、ジゴキシンの血漿中濃度が増加すると 報告されているため、レブラミドをジギタリス製剤と併用する場合には、ジゴキシンの 血中 濃 度のモニタリングを含む十 分な 観 察を行い、慎 重に投与してください。なお、 これらの併用によるレブラミドの薬物動態への影響は認められていません。 Q7 食事の影響はありますか。 A7 レブラミドは、高脂肪食摂取後の投与によりAUC、C max が低下することが認められて いるため、高脂肪食摂取前後を避けて服用するよう指導してください。 Q8 服用を忘れた場合は、どのように指導すればよいですか。 A8 通常の服用時刻から12時間以上経過しているときは、服用しないで、次の分から服用 するよう指導してください。 ＜t1/2 及び曝露量（AUC）への影響＞ CLcrが60mL/min以上の患者：レブラミドのt1/2は3∼4時間ですが、12時間以内に投与 量の約90%が血漿中から消失することから、通常の服用時刻から12時間以内に服用 すれば、次回服用時のレブラミドのAUCへの影響はほとんどないと考えられます。 CL crが60mL/min未満の患者：レブラミドのt1/2は10∼16時間ですが、通常の服用時刻 から12時間後に服用した場合をシミュレーションした結果、C max 及びAUCの上昇はそれ ぞれ12%以内及び15%以内に留まることから、通常の服用時刻から12時間以内に服用 することは可能と考えられます。 24 Q9 眠気はありますか。 A9 国内臨床試験（MM-017試験）では、傾眠が15例中1例（Grade 1）、外国臨床試験（MM009/010試験）では、傾眠が353例中9例（Grade 3/4：1例）に認められました。 別添1： 副作用一覧 国内臨床試験（MM-017試験）におけるレブラミドの副作用（臨床検査値異常を含む）発現状況 計 解析対象例数 発現例数（%） 発現件数 感染症および寄生虫症 気管支炎 帯状疱疹 鼻咽頭炎 中耳炎 血液およびリンパ系障害 貧血 好酸球増加症 白血球減少症 リンパ球減少症 好中球減少症 血小板減少症 免疫系障害 低γグロブリン血症 代謝および栄養障害 食欲不振 高血糖 高マグネシウム血症 低アルブミン血症 低カルシウム血症 低カリウム血症 食欲減退 精神障害 不眠症 神経系障害 味覚異常 知覚過敏 感覚鈍麻 感覚障害 傾眠 振戦 眼障害 黄斑症 霧視 耳および迷路障害 耳鳴 心臓障害 心嚢液貯留 血管障害 ほてり 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 発声障害 低酸素症 間質性肺疾患 アレルギー性鼻炎 上気道の炎症 重篤度 重篤 非重篤 ─ ─ 3 12 1 Grade＊ 2 3 4 ─ 15 ─ ─ ─ 3 15 0 4 8 （100.0％） （20.0％） （80.0％） （0.0％）（26.7％） （53.3％） （20.0％） 372 7 365 203 117 6 46 4 4 3 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 1 1 1 14 14 3 3 8 6 6 3 1 2 1 1 1 11 11 2 6 3 8 8 5 3 12 12 2 1 9 12 12 9 3 1 1 1 1 1 1 8 8 5 3 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 3 3 3 1 1 1 4 4 4 2 2 2 1 1 1 1 1 1 7 7 7 4 4 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 5 1 4 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 25 別添1： 副作用一覧 計 胃腸障害 上腹部痛 便秘 下痢 悪心 胃不快感 口内炎 歯痛 肝胆道系障害 肝機能異常 高ビリルビン血症 皮膚および皮下組織障害 湿疹 そう痒症 発疹 筋骨格系および結合組織障害 筋肉疲労 四肢不快感 全身障害および投与局所様態 けん怠感 浮腫 末梢性浮腫 発熱 臨床検査 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 活性化部分トロンボプラスチン時間短縮 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中重炭酸塩減少 血中ビリルビン増加 血中カルシウム減少 血中クレアチニン増加 血中乳酸脱水素酵素減少 血中乳酸脱水素酵素増加 血中テストステロン減少 血中甲状腺刺激ホルモン減少 血中甲状腺刺激ホルモン増加 フィブリンDダイマー増加 フィブリン分解産物増加 ヘモグロビン減少 総蛋白減少 プロトロンビン時間異常 サイロキシン減少 体重減少 血中リン減少 遊離サイロキシン減少 26 9 1 5 1 3 1 1 1 2 1 1 4 1 1 3 2 1 1 8 5 1 1 5 11 1 2 4 3 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 4 2 1 1 2 1 1 重篤度 重篤 非重篤 1 1 1 1 1 Grade＊ 2 3 1 9 1 5 1 3 1 1 1 1 4 1 4 1 1 3 2 1 1 7 4 1 1 4 11 1 2 4 3 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 4 2 1 1 2 1 1 1 2 1 1 1 2 1 1 6 3 1 1 5 6 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 4 5 1 4 1 1 1 2 2 1 1 1 1 3 1 1 1 2 2 2 1 1 MedDRA /J version 10.0 で表示 ＊CTCAE V3.0 国内臨床試験（MM-017試験）におけるデキサメタゾン（レナデックス錠）の副作用（臨床検査値異常を含む）発現状況 計 解析対象例数 発現例数（%） 発現件数 感染症および寄生虫症 気管支炎 毛包炎 鼻咽頭炎 口腔カンジダ症 骨髄炎 血液およびリンパ系障害 白血球増加症 リンパ球減少症 免疫系障害 低γグロブリン血症 代謝および栄養障害 食欲不振 耐糖能障害 高血糖 高トリグリセリド血症 低アルブミン血症 精神障害 譫妄 うつ病 不眠症 気分変化 睡眠障害 神経系障害 味覚異常 感覚障害 眼障害 白内障 黄斑症 霧視 耳および迷路障害 耳鳴 呼吸器、胸郭および縦隔障害 しゃっくり 胃腸障害 便秘 下痢 口蓋障害 胃不快感 歯痛 肝胆道系障害 肝機能異常 皮膚および皮下組織障害 皮膚乾燥 そう痒症 発疹 筋骨格系および結合組織障害 筋力低下 重篤度 重篤 非重篤 ─ ─ 3 8 1 2 Grade＊ 3 4 ─ 12 ─ ─ ─ 0 11 1 6 4 （91.7％） （25.0％） （66.7％） （8.3％）（50.0％） （33.3％） （0.0％） 99 6 93 53 37 0 9 3 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 5 5 4 1 1 1 1 5 5 4 1 1 1 1 1 1 1 7 7 3 2 2 1 1 1 1 1 1 6 6 2 2 2 1 1 1 2 2 2 5 5 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 2 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 3 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 5 5 1 4 5 5 1 4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 27 別添1： 副作用一覧 計 全身障害および投与局所様態 胸痛 低体温 けん怠感 末梢性浮腫 発熱 臨床検査 活性化部分トロンボプラスチン時間短縮 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血圧上昇 血中甲状腺刺激ホルモン減少 フィブリンDダイマー増加 フィブリン分解産物増加 尿中ブドウ糖陽性 体重減少 7 1 1 5 1 2 7 1 3 2 1 1 1 2 1 2 重篤度 重篤 非重篤 2 5 1 1 1 4 1 1 1 7 1 3 2 1 1 1 2 1 2 1 3 3 1 2 4 1 2 2 1 1 1 2 Grade＊ 2 3 3 1 1 1 2 1 2 4 1 1 1 1 MedDRA /J version 10.0 で表示 ＊CTCAE V3.0 28 外国臨床試験（MM-009/010試験）におけるレブラミドの副作用（臨床検査値異常を含む）発現状況 計 解析対象例数 発現例数（%） 発現件数 感染症および寄生虫症 肛門疣贅 膀胱感染ＮＯＳ 急性気管支炎ＮＯＳ 慢性気管支炎ＮＯＳ 気管支肺炎ＮＯＳ 感染性滑液包炎ＮＯＳ 蜂巣炎 耳の感染症ＮＯＳ 丹毒 真菌感染ＮＯＳ せつ 性器カンジダ症 単純ヘルペス ヘルペスウイルス感染ＮＯＳ 帯状疱疹 眼帯状疱疹 感染ＮＯＳ インフルエンザ 大葉性肺炎ＮＯＳ 下気道感染ＮＯＳ 食道カンジダ症 口腔カンジダ症 ニューモシスティスカリニ肺炎 細菌性肺炎ＮＯＳ 肺炎ＮＯＳ 肺炎球菌性肺炎 原発性異型肺炎 ヘルペス後神経痛 膿疱性皮疹 敗血症ＮＯＳ 慢性副鼻腔炎ＮＯＳ 副鼻腔炎ＮＯＳ 亜急性心内膜炎 白癬ＮＯＳ 歯膿瘍 上気道感染ＮＯＳ 尿路感染ＮＯＳ 創傷感染 歯感染 口腔内真菌感染ＮＯＳ 副鼻腔気管支炎 気道感染ＮＯＳ 好中球減少性敗血症 カンジダ感染ＮＯＳ 足真菌感染ＮＯＳ 前立腺感染 気管支感染 昆虫咬傷感染 重篤度 重篤 非重篤 ─ ─ 104 219 1 2 Grade＊ 3 4 ─ 353 ─ ─ ─ 50 323 31 57 185 （91.5％） （29.5％） （62.0％） （8.8％）（16.1％） （52.4％） （14.2％） 3,115 178 2,937 1,487 941 64 623 88 29 59 18 43 4 23 1 1 1 2 2 1 1 2 2 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 5 5 2 3 1 1 1 5 1 4 4 1 2 1 1 1 1 3 3 1 2 2 2 2 1 1 1 3 3 3 1 1 1 9 9 4 5 1 1 1 1 1 1 16 13 3 3 2 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 4 1 3 3 1 1 1 1 1 1 1 3 3 1 2 18 1 17 8 9 1 4 1 3 3 1 1 1 1 1 1 1 5 5 2 3 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 3 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 29 別添1： 副作用一覧 計 エンテロバクター性菌血症 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 基底細胞癌 多形性神経膠芽細胞腫 線維性組織球腫 血液およびリンパ系障害 貧血ＮＯＳ 自己免疫性溶血性貧血ＮＯＳ 凝血異常 発熱性好中球減少症 顆粒球減少症 溶血ＮＯＳ 溶血性貧血ＮＯＳ 凝固亢進 白血球減少症ＮＯＳ 白血球増加症 リンパ節症 リンパ球減少症 好中球減少症 汎血球減少症 血小板減少症 免疫系障害 後天性低γグロブリン血症 内分泌障害 後天性甲状腺機能低下症 副腎機能不全ＮＯＳ 副腎抑制 クッシング様 男性型多毛症 代謝および栄養障害 食欲不振 食欲減退ＮＯＳ 食欲亢進ＮＯＳ 悪液質 カルシウム欠乏 脱水 コントロール不良の糖尿病 インスリン非依存性糖尿病 糖尿病ＮＯＳ 成長障害 体液貯留 痛風 高カルシウム血症 高血糖ＮＯＳ 高リン酸塩血症 高尿酸血症 低アルブミン血症 低カルシウム血症 低カリウム血症 低マグネシウム血症 低ナトリウム血症 低リン酸血症 代謝性アシドーシスＮＯＳ 30 1 3 1 1 1 171 53 1 1 7 2 1 1 1 26 1 1 16 133 5 61 1 1 21 3 1 1 15 4 96 23 10 1 1 1 4 1 1 1 1 7 2 1 31 1 2 1 8 11 5 2 3 1 重篤度 重篤 非重篤 1 2 1 1 1 1 16 155 4 49 1 1 5 2 2 1 1 1 26 1 1 16 3 130 1 4 4 57 1 1 1 20 3 1 1 15 4 9 87 23 10 1 1 1 2 2 1 1 1 1 7 2 1 5 26 1 2 1 1 7 1 10 5 2 3 1 1 7 11 1 1 1 1 5 11 10 1 8 4 47 17 10 1 1 1 1 1 4 1 1 5 1 2 4 6 3 2 1 Grade＊ 2 3 4 22 22 1 1 1 1 12 1 7 19 2 13 1 1 9 1 1 7 20 5 2 1 3 1 10 1 2 1 1 1 2 1 1 115 17 5 1 1 13 8 93 2 32 2 1 1 25 1 1 1 1 12 2 4 1 1 1 1 1 1 27 3 2 16 1 5 4 4 計 精神障害 異常な夢 攻撃性 激越 不安 錯乱状態 妄想ＮＯＳ 抑うつ気分 うつ病 幻覚ＮＯＳ 軽躁 不眠症 易刺激性 リビドー減退 気力低下 リビド消失 気分変動ＮＯＳ 気分動揺 神経過敏 悪夢 パニック発作 人格変化 精神病性障害ＮＯＳ 落ち着きのなさ 睡眠障害ＮＯＳ 精神状態変化 感情不安定 神経系障害 味覚消失 失声症 失調 平衡障害ＮＯＳ 灼熱感ＮＯＳ 脳虚血 脳血管発作 頚髄神経根痛 注意力障害 浮動性めまい 体位性めまい 異常感覚 味覚異常 ジスキネジー 発声障害 頭痛 知覚過敏 感覚減退 頭蓋内出血ＮＯＳ 頭蓋内静脈洞血栓症ＮＯＳ 白質脳症 記憶障害 運動機能障害ＮＯＳ 筋無力症候群 ニューロパシーＮＯＳ 112 1 2 4 10 13 1 2 18 4 1 63 11 1 1 1 6 7 4 1 1 1 1 1 2 1 1 167 7 1 2 2 1 2 5 1 1 36 1 1 34 1 2 27 1 21 1 1 2 4 1 1 15 重篤度 重篤 非重篤 4 108 1 2 4 10 1 12 1 2 2 16 4 1 1 62 11 1 1 1 6 7 4 1 1 1 1 1 2 1 1 17 150 7 1 2 2 1 2 5 1 1 2 34 1 1 34 1 2 27 1 21 1 1 2 1 3 1 1 15 Grade＊ 2 3 1 53 1 2 1 5 5 2 8 1 35 8 3 5 4 1 2 92 6 1 1 1 1 1 25 29 1 15 1 16 3 6 38 2 5 4 5 25 2 1 1 1 3 1 1 1 41 1 2 1 7 1 1 5 1 1 11 4 1 1 1 3 4 21 1 4 1 5 3 1 3 1 1 1 1 1 1 9 25 1 1 4 1 4 1 1 1 1 1 1 6 31 別添1： 副作用一覧 計 神経毒性ＮＯＳ 錯感覚 末梢性運動ニューロパシー 末梢性ニューロパシーＮＯＳ 末梢性感覚ニューロパシー 多発ニューロパシーＮＯＳ 精神運動亢進 傾眠 失神 一過性脳虚血発作 振戦 血管迷走神経性発作 口の錯感覚 眼障害 盲 白内障 両側白内障ＮＯＳ 片側性白内障 結膜炎 眼乾燥ＮＯＳ 眼の充血 眼瞼浮腫 角膜炎 流涙増加 網膜動脈硬化症 網膜静脈血栓症 霧視 視力低下 視覚障害ＮＯＳ 眼そう痒症 耳および迷路障害 ろうＮＯＳ 耳痛 耳鳴 回転性眩暈 聴力低下 耳そう痒症 両耳ろう 心臓障害 急性心筋梗塞 不整脈ＮＯＳ 心房細動 心房粗動 徐脈ＮＯＳ うっ血性心不全 動悸 肺水腫ＮＯＳ 洞性頻脈 頻脈ＮＯＳ 心室性三段脈 心弁閉鎖不全 血管障害 循環虚脱 潮紅 32 2 27 1 19 9 1 1 9 5 1 40 1 1 57 1 10 1 4 2 2 1 3 1 4 1 1 28 4 2 1 14 3 1 2 7 2 1 1 19 1 1 9 1 2 2 4 1 1 2 1 1 64 1 6 重篤度 重篤 非重篤 2 27 1 19 1 1 1 1 1 9 1 7 1 2 31 1 9 1 8 4 1 40 1 1 56 10 1 4 2 2 1 3 1 4 1 1 28 4 2 1 14 3 1 2 7 2 1 1 10 1 2 2 4 1 1 2 1 1 33 6 1 20 1 11 7 1 7 26 23 1 1 2 1 3 4 1 15 1 1 1 6 1 5 1 1 6 1 2 4 1 1 19 5 Grade＊ 2 3 4 2 6 1 4 4 1 1 1 1 1 1 4 1 13 1 1 1 1 19 14 1 4 5 1 4 1 1 1 12 1 2 1 1 7 1 2 1 2 2 1 1 2 2 9 1 1 8 1 1 1 1 1 1 1 2 12 31 1 1 計 血腫ＮＯＳ ほてりＮＯＳ 高血圧ＮＯＳ 低血圧ＮＯＳ 間欠性跛行 起立性低血圧 蒼白 末梢性虚血 点状出血 静脈炎ＮＯＳ 表在性静脈炎 静脈炎後症候群 血栓性静脈炎 表在性血栓性静脈炎 血栓症 四肢静脈血栓症ＮＯＳ 虚血ＮＯＳ 深部静脈血栓症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 喘息ＮＯＳ 気管支炎ＮＯＳ 咳嗽 咽喉乾燥 労作性呼吸困難 呼吸困難ＮＯＳ しゃっくり 嗄声 喉頭炎ＮＯＳ 鼻閉 鼻咽頭炎 咽頭炎 胸膜痛 後鼻漏 湿性咳嗽 肺うっ血 肺塞栓症 呼吸窮迫 副鼻腔うっ血 副鼻腔痛 咽頭分泌物増加 気管支肺症 肺ラ音 副鼻腔分泌過多 胃腸障害 腹部不快感 腹部膨満 腹痛ＮＯＳ 上腹部痛 アフタ性口内炎 唾液欠乏 口唇炎 大腸炎ＮＯＳ 便秘 下痢ＮＯＳ 1 2 7 9 1 4 1 2 3 1 1 1 1 1 1 3 1 26 83 2 12 21 1 5 25 8 13 1 2 15 9 1 1 1 1 9 1 1 2 2 1 1 1 159 1 6 9 17 3 1 1 1 78 50 重篤度 重篤 非重篤 1 1 1 1 2 1 1 2 21 9 9 4 1 1 1 2 6 8 1 3 1 3 1 1 1 1 1 1 5 74 2 12 21 1 5 25 8 13 1 2 15 9 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 155 1 6 8 17 3 1 1 1 77 49 1 1 2 2 5 1 2 1 1 1 2 34 1 3 11 1 3 10 2 9 2 10 3 1 1 2 2 1 1 81 1 6 3 9 2 1 1 1 51 26 Grade＊ 2 3 3 4 1 2 1 1 1 1 34 1 9 9 2 12 4 4 1 5 6 1 1 1 1 65 5 8 1 23 20 4 2 1 2 1 1 3 1 22 9 1 3 2 3 1 13 1 4 4 1 6 6 33 別添1： 副作用一覧 計 口内乾燥 消化不良 嚥下障害 鼓腸 胃炎ＮＯＳ 胃食道逆流性疾患 胃腸炎ＮＯＳ 胃腸出血ＮＯＳ 歯肉出血 歯肉炎 舌痛 痔核 口唇痛 口唇潰瘍 軟便 悪心 嚥下痛 食道痛 食道炎ＮＯＳ 口腔内痛 出血性消化性潰瘍 直腸炎ＮＯＳ 歯の知覚過敏 口内炎 舌苔 舌潰瘍 歯痛 嘔吐ＮＯＳ 胃十二指腸炎 心窩部不快感 胃障害 口の感覚鈍麻 皮膚および皮下組織障害 ざ瘡ＮＯＳ 脱毛症 褥瘡性潰瘍 ざ瘡様皮膚炎 皮膚乾燥 湿疹 紅斑 結節性紅斑 発疹 顔面浮腫 毛包炎 過角化 挫傷発生の増加傾向 硬化性苔癬 寝汗 光線過敏性反応ＮＯＳ 口唇色素沈着 痒疹 そう痒症 紅斑性皮疹 発疹ＮＯＳ 34 11 22 1 4 7 1 1 2 1 1 4 1 1 2 3 40 1 1 1 2 1 1 2 7 2 1 1 14 1 1 1 1 100 1 5 1 1 16 2 8 1 4 8 3 1 1 1 4 1 1 1 15 2 36 重篤度 重篤 非重篤 11 22 1 4 7 1 1 1 1 1 1 1 1 4 1 1 2 3 40 1 1 1 2 1 2 7 2 1 1 14 1 1 1 1 99 1 5 1 1 16 2 8 1 4 8 3 1 1 1 4 1 1 1 15 2 36 1 10 12 1 2 2 1 1 1 3 1 1 1 3 29 1 1 2 2 7 1 1 1 8 1 1 1 67 1 4 1 15 7 1 1 7 2 1 3 1 1 1 10 1 26 Grade＊ 2 3 1 10 1 4 1 1 1 1 9 1 1 1 6 1 28 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 5 9 4 1 1 1 2 1 5 1 2 1 1 計 丘疹 そう痒性皮疹 酒さ 脂漏性皮膚炎 皮膚落屑ＮＯＳ 皮膚変色 皮膚亀裂 皮膚色素過剰 多汗 蕁麻疹ＮＯＳ 挫傷 皮膚灼熱感 紅色症 筋骨格系および結合組織障害 筋萎縮症ＮＯＳ 関節痛 背部痛 骨痛 胸壁痛 鼡径部痛 関節硬直 関節腫脹 四肢不快感ＮＯＳ 筋萎縮 筋痙攣 筋痙縮 筋脱力ＮＯＳ 筋骨格痛 筋痛 ミオパシー ステロイド性ミオパシー 夜間痙攣 骨壊死 足部痛 顎痛 四肢痛 脊椎炎ＮＯＳ 趾の変形ＮＯＳ 末梢腫脹 筋骨格硬直 腎および尿路障害 膀胱炎ＮＯＳ 排尿困難 血尿 夜間頻尿 多尿 急性腎不全 腎不全ＮＯＳ 腎尿細管壊死 頻尿 尿失禁 尿閉 失禁ＮＯＳ 後天性ファンコニー症候群 1 3 3 1 1 2 3 4 12 2 2 1 1 134 1 7 7 4 3 1 1 1 1 2 70 2 40 3 17 5 5 1 1 3 1 13 1 1 3 2 15 1 1 1 1 1 3 2 1 2 1 1 1 1 重篤度 重篤 非重篤 1 1 4 1 1 1 1 6 1 2 1 1 1 1 Grade＊ 2 3 1 3 3 1 1 1 3 4 12 2 2 1 1 130 1 7 6 4 3 1 1 1 1 2 70 2 39 3 17 5 4 1 1 3 1 13 1 3 2 9 1 1 1 3 3 1 3 3 10 1 2 1 1 68 6 4 2 2 1 1 2 47 1 10 2 12 3 1 3 1 12 2 2 5 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 2 1 42 1 1 2 1 1 1 20 17 1 2 2 1 1 1 5 1 1 2 1 1 1 4 24 1 1 1 3 1 13 3 2 3 1 1 5 1 1 1 1 1 35 別添1： 副作用一覧 計 生殖系および乳房障害 女性化乳房 不正子宮出血 乳頭痛 勃起機能不全ＮＯＳ 全身障害および投与局所様態 無力症 胸痛 胸部圧迫感 胸部絞扼感 歩行困難 不快感ＮＯＳ 転倒 疲労 異常感 冷感 びくびく感 歩行異常 異常高熱 意味不明な障害ＮＯＳ 治癒不良 インフルエンザ様疾患 嗜眠 けん怠感 粘膜の炎症ＮＯＳ 浮腫ＮＯＳ 末梢性浮腫 疼痛ＮＯＳ 圧痕浮腫 発熱 悪寒 突然死 口渇 全身健康状態低下 顎下腫瘤 臨床検査 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中クレアチニン増加 血中ブドウ糖増加 血中乳酸脱水素酵素増加 血中カリウム減少 血圧低下 最低血圧低下 最低血圧上昇 血圧上昇 血中ナトリウム減少 血中甲状腺刺激ホルモン減少 血中甲状腺刺激ホルモン増加 血中尿素減少 血中尿素増加 Ｃ−反応性蛋白増加 心電図ＱＴ延長 ヘモグロビン減少 36 5 1 1 1 2 186 61 3 1 1 1 1 1 92 2 1 1 2 2 1 1 2 7 8 6 21 38 2 1 27 5 1 2 2 1 68 4 2 3 4 2 1 2 6 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 重篤度 重篤 非重篤 5 1 1 1 2 11 175 1 60 3 1 1 1 1 1 92 2 1 1 2 2 1 1 2 7 8 6 21 1 37 2 1 6 21 5 1 2 2 1 4 64 4 2 1 2 1 4 2 1 2 6 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 5 1 1 1 2 69 27 3 1 40 1 2 1 1 4 1 3 13 21 1 1 19 5 2 33 1 2 1 1 1 2 6 2 1 1 1 1 Grade＊ 2 3 80 22 1 1 1 1 37 1 1 1 1 1 1 2 7 3 6 15 1 6 1 20 1 2 1 1 1 1 1 4 2 35 12 1 14 1 1 2 2 2 1 1 1 2 13 3 1 2 1 計 心拍数増加 心拍数不整 ＩＮＲ増加 肝機能検査ＮＯＳ異常 好中球数減少 血小板数減少 体重減少 体重増加 白血球数減少 血中リン減少 サイトメガロウイルス抗体陽性 傷害、中毒および処置合併症 創合併症 1 1 3 6 4 2 22 9 3 2 1 1 1 重篤度 重篤 非重篤 1 1 2 1 6 4 2 1 21 9 1 2 2 1 1 1 1 1 3 12 5 1 Grade＊ 2 3 1 1 3 2 1 8 3 1 1 1 4 1 2 1 2 1 2 1 1 1 MedDRA /J version 5.1 で表示 ＊NCI-CTC V2.0 37 別添2：副作用発現症例の経過 肺塞栓症 症例 50代、男性（外国） 現病歴 多 発 性 骨髄 腫と診 断され、高 用量 メルファラン 等による移 植 前 処置で 末 梢 血幹 細 胞 移植の治療を受けるが、多発 性骨髄 腫 が 再発し、レブラミドによる 治療を受けることとなる。 既往歴・合併症 高血圧症（既往歴）、合併症は不明 経 過・処 置 投与開始日 デキサメタゾン併用によりレブラミド25mg/日投与を開始。 46日目 息切れを主訴として来院。 47日目 冠状動脈疾患を疑いアスピリンなどを投与。 冠動脈造影及び胸部X線の結果はいずれも陰性。 胸部CTにて、広範な両側性の肺塞栓を認める。 48日目 （投与中止日） 中止から2日目 肺塞栓症により死亡、剖検は実施されず。 症例 70代、男性（外国） 原疾患 多発性骨髄腫 既往歴・合併症 術後深部静脈血栓症の既往あり（投与開始のおよそ1年前）。 周術期合併症の範囲内のため、予防的抗凝固治療は実施されず。 投与開始日 経 過・処 置 38 レブラミド及びデキサメタゾンを中止。 息切れが増悪し、胸痛も発現。 ヘパリンによる治療を開始するが、息切れは悪化。 血圧低下を伴う突然の胸痛が3回発現。 33日目 （投与中止日） レブラミド25mg/日投与を開始。 肺塞栓症を発現。 胸部CTにて、左肺中央に塞栓、右肺末梢部に不明瞭な異常影を認める。 レブラミドを中止。 中止から2日目 超音 波にて、大 腿 静脈 壁 側 枝に静脈 血栓 の 痕 跡を確 認。血栓 の 移動は検 出 できず。 右心に急 激 な負荷を行った際に隔壁の 奇異性 運 動、肺 動脈 圧80mmHgを 伴う三尖弁閉塞不全症（Grade 3）を認める。 へパリンによる治療を開始。 中止から10日目 後遺症は残るものの、肺塞栓症は回復。 皮膚粘膜眼症候群・中毒性表皮壊死症 症例 60代、男性（外国） 原疾患 多発性骨髄腫 既往歴・合併症 高血圧症、心臓肥大 併用薬（目的） デキサメタゾン40mg/回（多発性骨髄腫）、リシノプリル5mg/週（高血圧症）、 パミドロネート、アシクロビル軟膏（口唇ヘルペス） レブラミド25mg/日投与を開始。 5日目 発熱に続いて、掌を含む手、前腕、頸部、下肢に多形紅斑及び口腔病変が発現。 顔、胸、背部体幹、足底に有痛性の皮疹がみられる。 口腔及び生殖器に水疱、口唇口腔粘膜及び性器にびらんがみられる。 結膜充血、ニコルスキー現象*陽性を認める。 体表面積の90%の皮膚が脱落し、残りの部位には水疱が発現。 再上皮化はほとんど認められず。 右脚の皮膚生検において、接合部皮膚炎（表在性血管周囲及び間質性の炎症性浸潤、 無数の角化細胞アポトーシス、真皮表皮接合部の不明瞭化）を確認。 経 過・処 置 投与開始日 7日目 （投与中止日） 中止から20日目 Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症により入院。 レブラミドを中止。 プレドニゾロン及び免疫グロブリン静注、フシジン酸Na軟膏による治療を開始。 また、体液及び電解質バランスを綿密にモニタリング。 仰臥位前後の胸部X線において、びまん性の両肺実質の陰影、肺容量低下、 肺水腫と一致する肺血管増生を確認（4日前と比較して顕著な悪化）。 高用量ステロイド剤、抗生剤、包帯交換、支持療法、免疫グロブリン静注にて治療する。 中毒性表皮壊死症の合併症により死亡。 *ニコルスキー現象：中毒性表皮壊死症などにおいて、皮疹のない皮膚面に指先などで機械的圧迫を加えると容易に表皮剥離や水疱を生じる現象 腫瘍崩壊症候群 症例 60代、男性（外国） 原疾患 多発性骨髄腫 投与開始日 レブラミド30mg/日で投与を開始。 4日目 クレアチニン2.5mg/dL、BUN 50mg/dL、血小板55,000/μL 経 過・処 置 6日目 （投与中止日） 尿酸10.6mg/dL、カリウム6.6mEq/L、リン酸5.4mg/dL、 クレアチニン3.2mg/dL、BUN 61mg/dL、血小板45,000/μLで、 腫瘍崩壊症候群と血小板減少症を懸念し入院。 レブラミドを中止し、補液、尿のアルカリ化、輸血を実施。 8日目 （中止から2日目） 尿酸6.5mg/dL、カリウム4.4mEq/L、リン酸3.1mg/dL、 クレアチニン2.0mg/dL、BUN 39mg/dL、血小板30,000/μLで、 腫瘍崩壊症候群は消失し、安定した状態で退院。 10日目 （投与再開日） レブラミド15mg/日で投与を再開。 25日目 血小板減少症が軽快。 39 別添2：副作用発現症例の経過 間質性肺疾患 症例 70代、女性（国内） 原疾患 多発性骨髄腫 既往歴・合併症 陳旧性肺結核 経 過・処 置 投与開始日 レブラミド25mg/日を1サイクル（21日間）投与。 1サイクル投与後 8日目 1サイクル投与後8日目に軽度の炎症所見（CRP2.52mg/dL）を認めたため入院。 レボフロキサシンを開始。 9∼10日目 胸部CTにて、間質性肺炎、少量の心嚢水を認める。また、低酸素血症あり。 メチルプレドニゾロン、ミカファンギンを開始。翌日よりガンシクロビルを併用開始。 CMV、アスペルギルス、カンジダ抗原は陰性。 13日目 スリガラス陰影は改善、CRPは0.37mg/dLに低下。 14日目 38.6℃の発熱を認め、2次感染やマイコプラズマ感染を疑いミノマイシンを開始。 15日目 セフェピムを併用開始。感染性心内膜を疑いアンピシリン開始。 PO 2が62.8Torrとなったため、酸素吸気開始。 間質性肺炎の後治療としてプレドニゾロン内服開始。 19日目 胸部CTにて間質性肺炎の改善を認め、低酸素血症は回復（PO 280.1Torr）、 呼吸苦も改善。 症例 70代、男性（外国） 原疾患 多発性骨髄腫 投与開始日 デキサメタゾン併用にて、レブラミド25mg/日投与を開始。 2ヵ月後 原因不明の発熱で入院 経 過・処 置 入院後 入院後34日目 40 胸部X 線にて、肺 門から間質 及び肺胞にかけて、網 状で結 節 性の陰 影を伴う 不透明領域を認め、炎症変化、肺水腫、リンパ管炎が最も示唆された。 その後、経気管支的肺生検にて、線維性の気腔内滲出液とともに、斑状で間質性 である炎症細胞の浸潤を認める。 また、胸部HRCTにて、肺胞炎の著明な進行とともに、極めて広範囲にスリガラス 様の変化を認める。 入院から6日目にデキサメタゾン、10日目にレブラミドを中止。治療としてメチル プレドニゾロン、リンコマイシン、セフェピム、バンコマイシンなどを投与。 間質性肺炎及び後腹膜出血により死亡。剖検は実施されず。 別添3：有害事象共通用語規準v3.0 日本語訳JCOG/JSCO版（抜粋） （JCOGホームページhttp://www.jcog.jp/より） Grade 1 Grade 2 Grade 3 深部静脈血栓症または心 内血栓； 処置を要する （例：抗凝固 薬 、血 栓 溶 解 剤 、フィル ター、 侵襲的処置） 肺塞栓症を含む塞栓症； 生命を脅かす ー 深部静脈血栓症または心 内血栓； 処置は要さない（例：抗凝 固薬、血栓溶解剤、フィル ター、 侵襲的処置） ＜LLN∼1,500/mm3 ＜LLN∼1.5×109/L ＜1,500∼1,000/mm3 ＜1.5∼1.0×109/L ＜1,000∼500/mm3 ＜1.0∼0.5×109/L ＜500/mm3 ＜0.5×109/L ＜LLN∼75,000/mm3 ＜LLN∼75.0×109/L ＜75,000∼50,000/mm3 ＜75.0∼50.0×109/L ＜50,000∼25,000/mm3 ＜50.0∼25.0×109/L ＜25,000/mm3 ＜25.0×109/L 全身性でない散在性皮疹 重症（例：全身性の皮疹ま たは疼痛を伴う口内炎） ； 静脈内輸液/経管栄養 /TPNを要する 生命を脅かす； 活動不能/動作不能 症状がなく、診察/検査に よってのみ脱力が確認さ れる 症状を伴う脱力により機 能障害はあるが、日常生 活には支障がない 脱力により日常生活に支 障あり； 歩行時にバランスの確保 または補助を要する（例： 杖または歩行器） 生命を脅かす； 活動不能/動作不能 （例：麻痺） 神経障害： 感覚性 症状がない； 深部腱反射消失または知 覚異常（疼きを含む）があ るが機能障害はない 知覚変化または知覚異常 （疼きを含む）による機能 障害はあるが、日常生活 には支障がない 日常生活に支障がある知 覚変化または知覚異常 活動不能/動作不能 胸やけ/消化不良 軽度 有害事象 血栓症/血栓/ 塞栓症 好中球/顆粒球 （ANC/AGC） 血小板 皮疹： 多形紅斑 神経障害： 運動性 ー 錯乱 気分変動 脱筋力 （非神経性） 血糖値上昇 （高血糖） 膵炎 重度 ー 症状がなく、画像所見ま たは内視鏡所見のみ 症状あり； 消化管機能に変化あり （例：摂食習慣の制約、経 口栄養補給） ； ＜24時間の静脈内輸液 を要する 症状があり、消化管機能に 高度の変化あり （例：カロ リーまたは水分の経口摂 取が不十分） ； ≧24時間の静脈内輸液/ 経管栄養/TPNを要する 生命を脅かす 四肢間の差が最も大きく 見える部分で、体積または 周長の差が5∼10％； 腫脹または四肢の解剖学 的構造が不明瞭になって いることが注意深い診察 でわかる； 圧 痕 浮 腫（ p i t t i n g edema） 四肢間の差が最も大きく 見える部分で、体積または 周長の差が＞10∼30％； 腫脹または四肢の解剖学 的構造が不明瞭になって いることが診察で容易に わかる； 皮膚のしわの消失； 解剖学的な輪郭の異常が 容易にわかる 体積の差が＞30％； リンパ漏； 解剖学的な輪郭の異常が 著明である； 日常生活に支障あり 悪性化した場合（すなわち リンパ管肉腫） ； 切断を要する； 活動不能/動作不能 一過性の錯乱、見当識障 害、集中力の欠如 錯乱、見当識障害、短時 間の集中力の欠如； 機能障害はあるが日常生 活に支障なし 錯乱またはせん妄； 日常生活に支障あり 自傷他害の危険あり； 入院を要する 軽度の気分変動、ただし 機能障害はない 中等度の気分変動により 機能障害はあるが、日常 生活に支障はない； 薬物治療を要する 高度の気分変動により日 常生活に支障あり 自殺企図； 自傷他害の危険あり 症状なし、ただし理学的 検査で脱力を確認 症状があり、機能障害が あるが、日常生活に支障 なし 症状があり、 日常生活に支 障あり 生命を脅かす； 活動不能/動作不能 ＞ULN∼160mg/dL ＞ULN∼8.9mmol/L ＞160∼250mg/dL ＞8.9∼13.9mmol/L ＞250∼500mg/dL ＞13.9∼27.8mmol/L ＞500 mg/dL ＞27.8 mmol/L またはアシドーシス 症状がなく、酵素の上昇お よび/または画像所見あり 症状があり、内科的治療 を要する IVRによる処置/外科的処 置を要する 生命を脅かす（例：循環器 不全、 出血、 敗血症） 消化管潰瘍 浮腫：四肢 中等度 Grade 4 LLN： （施設）基準値下限、TPN：非経口栄養、ULN:（施設）基準値上限、IVR:インターベンショナルラジオロジー 41 警告、禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください。 Revlimid Capsules ® 販 売 名 一 般 名 レブラミド ® カプセル5mg（Revlimid ® Capsules 5mg） レナリドミド水和物 （Lenalidomide Hydrate（JAN） 、lenalidomide（INN） ） 【警 告】 1. 本剤の胎児への曝露を避けるため、本剤の使用については、適正管理 手順（以下、 「本手順」）が定められているので、関係企業、医師、薬剤師 等の医療関係者、患者やその家族等の全ての関係者が本手順を遵守 すること。 ［ 「禁忌」 の項参照］ 2. 本剤はヒトにおいて催奇形性を有する可能性があるため、妊 婦又は 妊娠している可能性のある女性患者には決して投与しないこと。 ［「禁 忌」、 「重要な基本的注意」 、 「妊婦、 産婦、 授乳婦等への投与」 の項参照］ 3. 妊娠する可能性のある女性患者に投与する場合は、投与開始前に妊 娠検査を行い、陰性であることを確認した上で投与を開始すること。 また、投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行 う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹 底（男性 は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確 認するとともに定期的に妊娠検査を行うこと。なお、本剤の投与期間 中に妊娠が疑われる場合には、直ちに本剤の投与を中止し、医師等に 連絡するよう患者を指導すること。 ［ 「重要な基本的注意」 の項参照］ 4. 本剤は精液中へ移行することから投与終了4週間後まで、性交渉を行 う場 合は 極めて 有 効 な避 妊 法 の 実 施を徹 底（男性 患 者は 必ずコン ドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。 また、この期間中は妊婦との性交渉は行わせないこと。 5. 本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪 性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の 投与が適切と判断される患者のみに行うこと。また、治療開始に先立 ち、患者又はその家族等に有効性及び危険性（胎児への曝露の危険性 を含む） を十分に説明し、 文書で同意を得てから投与を開始すること。 6. 深部静脈血栓症及び肺塞栓症の発現が報告されているので、観察を 十分に行いながら慎重に投与すること。異常が認められた場合には直 ちに投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 ［ 「重大な副作用」 の項参照］ 日本標準商品分 類番号 874 2 9 薬 類 抗造血器悪性腫瘍剤 効 分 承 認 年 月 2010年6月 承 認 番 号 22200AMX00381000 薬価基 準 収載 年月 2010年7月 販 売 開 始 年 月 2010年7月 効 能 追 加 年 月 2010年8月 規 毒薬、処方せん医薬品※ ※注意―医師等の処方せんにより使用すること 制 区 用 法・用 量 再発又は難治性の多発性骨髄腫 デキサメタゾンとの併用において、通常、成人にはレナリドミドとして1日１回25mg を21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り 返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群 通常、成人にはレナリドミドとして1日1回10mgを21日間連日経口投与した後、7日 間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減 量する。 《用法・用量に関連する使用上の注意》 1. 再発又は難治 性の多発性骨髄 腫では、本剤を含むがん化学療 法は、 「 臨床成 績」の項の内容、特に、用法・用量を十分に理解した上で行うこと。 2. 再発又は難治性の多発性骨髄腫では、本剤単独投与での有効性及び安全性は 確立していない。 3. 腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇することが報告されているため、 投与量及び投与間隔の調節を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観 察し、有害事象の発現に十分注意すること。 ［「薬物動態」の項参照］ 本 4. 高脂肪食摂取後の投与によってAUC及びCmaxの低下が認められることから、 剤は高脂肪食摂取前後を避けて投与することが望ましい。 ［ 「薬物動態」 の項参照］ 5. Grade 3＊又は4＊の副作用(血小板減少又は好中球減少を除く)が発現した場 合には、本剤の休薬か中止を考慮すること。投与の再開は、患者の状態に応じ て判断すること。 6. 血小板減少又は好中球減少が発現した場合には、下表を参照し休薬等を考慮 すること。 ＊ CTCAE V 3.0 再発又は難治性の多発性骨髄腫での血小板減少／好中球減少発現時の休薬等の目安 血 小 板 減 少 【禁忌 （次の患者には投与しないこと） 】 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性患者[「妊婦、産婦、授乳婦等 への投与」の項参照] 2. 適正管理手順を遵守できない患者 3. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 組 成・性 状 販売名 成分・含量 （1カプセル中） 分 血小板数／好中球数 治療中の処置及び再開時の減量の目安 30,000／μL未満 に減少 本剤を休薬する。 その後30,000／μL以 上に回復した場合 には、本剤15mgを1日１回投与で再開。 休薬2回目以降、 再度30,000／μL 未満に減少 本剤を休薬する。 その後30,000／μL以 上に回復した場合 には、本剤を前回投与量から5mg減量して 1日1回で再開。 1,000／μL未満に 減少 本剤を休薬する。 1）その後1,000／μL以上に回復（但し、副 作用は好中球減少 のみ）した場合には、 本剤25mgを1日1回投与で再開。 2）その後1,000／μL以上に回復（但し、好 中球減少以外の副作用を認める）した場 合には、 本剤15mgを1日1回投与で再開。 好 中 球 減 少 レブラミドカプセル5mg 休 薬 2 回 目 以 降 、 本剤を休薬する。 再 度1, 0 0 0／μL その後1,000／μL以 上に回復した場合に 未満に減少 は、本 剤 を前 回 投与量 から5mg 減 量して 1日1回で再開。 レナリドミド 5mg含有 （レナリドミド水和物として5.174mg） 添加物 無水乳糖、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、酸化チタン 色・剤形 白色（不透明）の硬カプセル剤 血小板数／好中球数 治療中の処置及び再開時の減量の目安 カプセル号数：2 25,000／μL未満 に減少 本剤を休薬する。 次のいずれかの場合には、本剤を休薬前の 用量から1用量レベル＊＊下げた用量で再開。 ● 測定値が50,000/μL以上に回復した 場合 ● 7日以上の間隔をあけて測定値が2回以 上 25,0 0 0/μL から5 0,0 0 0/μLで あった場合 500／μL未満に減 少 本剤を休薬する。 測定値が500／μL以上に回復した場合に は、本剤を休薬前の用量から1用量レベル＊＊ 下げた用量で再開。 外 形 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群での血小板減少／好中球減少発現時の休薬等の目安 長径：18.0mm 短径：6.35mm 効 能・効 果 血 小 板 減 少 再発又は難治性の多発性骨髄腫 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群 《効能・効果に関連する使用上の注意》 再発又は難治性の多発性骨髄腫 本剤による治療は少なくとも１つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した 患者を対象とし、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討した上で、本剤の 投与を開始すること。 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群 1. IPSS＊によるリスク分類の中間−2リスク及び高リスクに対する有効性及び安 全性は確立していない。 2.「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した 上で、適応患者の選択を行うこと。 ＊International prognostic scoring system （国際予後判定システム） 好 中 球 減 少 ＊＊ 再開時の用量レベル 用量レベル 本剤の用法・用量 開始用量 1日1回10mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。 これを1サイクルとして投与を繰り返す。 用量レベル1 1日1回5mgを連日経口投与する。 用量レベル2 2日に1回5mgを経口投与する。 用量レベル3 1週間に2回5mgを経口投与する。 使用上の注意 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 1）腎機能障害のある患者［副作用が強くあらわれるおそれがある。 （「用法・用量に 関連する使用上の注意」の項参照）］ 2）深部静脈血栓症のリスクを有する患者［本剤により症状が発現、増悪すること がある。］ 3）骨髄抑制のある患者[重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現すること がある。 （「重要な基本的注意」、 「重大な副作用」の項参照）］ 4）高齢者［「高齢者への投与」の項参照］ 5）サリドマイドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者 2．重要な基本的注意 1）本剤はヒトにおいて催奇形性を有する可能性があることから、妊娠する可能性 のある女性患者に本剤を投与する場合は、本剤投与開始4週間前及び本剤投与 開始3日前から投与開始直前までに妊娠検査を実施し、 妊娠していないことを確 認後に投与を開始すること。また、 治療中は本剤の毎処方時、 本剤の投与終了の 際は本剤投与終了時及び本剤投与終了4週間後に妊娠検 査を実 施すること。 2）本剤投与開始から投与中止4週間後までは、献血、精子・精液の提供をさせない こと。 3）本剤の投与により重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現することがある ため、 定期的に血液学的検査を行うとともに必要に応じて本剤の減量、 休薬等適 切な処置を行うこと。また、 本剤の投与にあたっては、 G−CSF製剤の適切な使用 も考慮すること。 ［「用法・用量に関連する使用上の注意」、 「慎重投与」の項参照］ 4）海外臨床試験において、 疲労、 めまい、 傾眠、 霧視が報告されているので、 本剤投与 中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作を避けるよう注意すること。 3．相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 （ 8 ）甲状 腺機能低下症：甲状 腺機能低下症（0.9%）注1）が報告されているの で、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合に は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 ：消化管穿孔が報告されているので、 観察を十分 （ 9 ）消化管穿孔（頻度不明）注2） に行い、 異常が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 （10）起立性低血圧：起立性低血圧（0.9%）注1）が報告されているので、観察を 十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置 を行うこと。 ：痙攣が報告されているので、観察を十分に行い、異常 （11）痙攣（頻度不明）注2） が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 注1）外国臨床試験（二重盲検期間） 注2）外国での自発報告 注3）外国臨床試験（二重盲検期間を含む全試験期間） 2）重大な副作用（類薬） （頻度不明） 類薬で催奇形性が報告されているので、妊婦又は妊娠している可能性のある 婦人には投与しないこと。 3）その他の副作用 本剤の投与により次のような症状又は異常があらわれた場合には、投与を中止 するなど適切な処置を行うこと。 10％以上 感染 消化器 機序・危険因子 便秘、 下痢、 悪心 腹痛、 消化不良 ジギタリス製 剤 ジゴキシンの血漿中濃度が増加するとの報告 機序不明 （ジゴキシン等） があるので、 併用する場合には注意すること。 4．副作用 治療歴のある多発性骨髄腫患者を対象とした国内第Ⅰ相臨床試験の安全性評価 症例（15例）及び5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群患者を対象とし た国内第Ⅱ相臨 床 試 験の 安 全 性 評 価 症例（11例）において、合 計26例中26例 （100%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板 減 少 症 2 3 例（8 8 . 5 %） 、好 中 球 減 少 症 2 2 例（8 4 . 6 %） 、白 血 球 減 少 症 21例 （8 0 . 8 %） 、リンパ 球 減 少 症15 例（5 7.7 %） 、便 秘12 例（4 6 . 2 %） 、発 疹 8 例 （30.8%） 、貧血6例（23.1%） 、好酸球増加症6例（23.1%） 、そう痒症6例（23.1%） であった。 （効能追加承認時） 再発 又は難 治 性の多発 性骨髄 腫 患者を対 象とした外国第Ⅲ相臨床 試 験［MM− 009試験（二重盲検期間2005年6月7日データカットオフ）及びMM−010試験 （二重盲検期間2005年8月3日データカットオフ）の併合］の本剤及びデキサメタ ゾン併用投与群の安全性評価症例において、353例中323例(91.5%)に副作用 （臨 床 検 査 値 異常を含む）が 認められ た。主 な 副 作用は、好 中 球 減 少 症135 例 （38.2%） 、疲労92例（26.1%） 、便秘78例（22.1%） 、筋痙攣73例（20.7%） 、不 眠症63例（17.8%） 、血小板減少症62例（17.6%） 、無力症61例（17.3%） 、貧血 53例（15.0%） 、下痢50例（14.2%） 、末梢性ニューロパシー44例（12.5%） 、悪 心 4 0 例（11.3 %） 、筋 脱 力 4 0 例（11.3 %） 、振 戦 4 0 例（11.3 %） 、発 疹 4 0 例 （11.3%） 、末梢性浮腫38例（10.8%） 、浮動性めまい36例（10.2%）であった。 5番染色体長腕部欠失を伴う骨髄異形成症候群患者を対象とした外国第Ⅲ相臨 床試験［MDS−004試験（二重盲検期間2008年6月26日データカットオフ）］の 安全性評価症例において、10mg群69例中66例（95.7%）に副作用（臨床検査 値異常を含む）が認められた。10mg群での主な副作用は、好中球減少症52例 （75.4%） 、血小 板 減 少症33例（47.8%） 、そう痒症18例（26.1%） 、下痢13例 （18.8%） 、便秘9例（13.0%） 、疲労7例（10.1%）であった。 骨髄異形成症候群患者では多発性骨髄腫患者より骨髄抑制が高い割合で認められた。 1）重大な副作用 （ 1 ）深 部 静 脈 血 栓 症、肺 塞 栓 症：深 部 静 脈 血 栓 症（6 . 6 %）注1 ）、肺 塞 栓 症 （2.4%）注1）が報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められ た場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （ 2 ）骨髄抑制：好中球減少症（44.3%）注1）、血小板減少症（22.5%）注1）、貧血 （13.3%）注1）など骨髄抑制があらわれることがあるため、定期的に検査 を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又 は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 （ 3 ）皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群（Stevens- Johnson 症 候 群）、中 毒 性表 皮 壊 死 症 ：皮膚粘膜眼症候 （Toxic Epidermal Necrosis: TEN） （頻度不明）注2） 群、中毒性表皮壊死症が報告されているので、観察を十分に行い、異常が 認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。 ：腫瘍崩壊症候群が報告されているので、 （ 4 ）腫瘍崩壊症候群（頻度不明）注2） 腫瘍量の多い患者では、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うな ど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には直ち に投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十 分に観察すること。 （ 5 ）間質性肺疾患：間質性肺疾患（0.2%）注3）があらわれることがあるので、 観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置 を行うこと。 （ 6 ）心筋梗塞、心不全、不整脈：心筋梗塞（0.5%）注1）、心不全（0.7%）注1）、心房細動 注1） などの不整脈が報告されているので、 観察を十分に行い、 異常 （2.4%） が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 注1） 注1） （ 7 ）末梢神経障害：末梢性ニューロパシー（10.7%） 、筋脱力（9.5%） 、 錯感覚（7.1%）注1）、感覚減退（5.0%）注1）など末梢神経障害が報告されて いるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止する など適切な処置を行うこと。 ● その他の詳細につきましては、製品添付文書をご参照ください。 また、添付文書の改訂に十分ご注意ください。 嘔吐、 口内乾燥、 口内炎 低血圧、 高血圧、 潮紅 循環器 血管浮腫 血管 筋骨格 5％未満 肺炎、 上気道感染、 カンジダ症、 発熱性好中球減少症 呼吸器 臨床症状・措置方法 5∼10％未満 呼吸困難、 咽頭炎 咳嗽、 気管支炎、 嗄声 高血糖、 食欲不振、 体重減少 低カリウム血症、 体重増加、 低カルシウム血症 筋痛、 四肢痛、 ミオパシー、 背部痛 筋痙攣 代謝 精神・ 神経系 不眠症 浮動性めまい、 振戦、 うつ病、 傾眠、 気分動揺、 味覚異常、 頭痛 錯乱状態、 易刺激性、 不安 皮膚 発疹 そう痒症 皮膚乾燥、 紅斑 霧視 白内障 眼 その他 疲労、 無力症 末梢性浮腫、 発熱、 浮腫 クッシング症候群、 多汗 5．高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重 に投与すること。 ［「慎重投与」の項参照］ 6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。 ［カニクイザルで の生殖発生毒性試験では、妊娠中にレナリドミドを投与された母動物の胎児 に奇形が認められた。レナリドミドはヒトで催奇形性を有する可能性がある。］ 2）授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には 授乳を中止させること。 ［安全性が確立していない。］ 7．小児等への投与 小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。 8．過量投与 外国において、本剤を１日225mg服用した症例で汎血球減少症や肺塞栓症等が 発現したという報告がある。過量投与したときは、観察を十分に行い、異常が認め られた場合には適切な処置を行うこと。 9．適用上の注意 薬剤交付時 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。 ［PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔 洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］ 服用時 カプセルを噛み砕いたり、又は開けずに服用するように患者を指導すること。 取扱い上の注意 1. 薬剤管理は適正管理手順を厳守し、徹底すること。 2. 開封後、直射日光及び高温・高湿を避けて保存すること。 貯 法：室温保存 使用期限：3年（包装に表示の使用期限内に使用すること） 承認条件 1. 本剤の製造販売・管理・使用等にあたっては、 「レブラミド適正管理手順」を適正に 遵守すること。また、本手順の変更については、あらかじめ、厚生労働省の了解を受 けなければならないこと。 2. 本剤の投与が、緊急時に十分対応できる医療施設において、十分な知識・経験を有 する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみを対象に、あらかじ め患者又はその家族に有効性及び危険性が文書をもって説明され、文書による同 意を得てから初めて投与されるよう、厳格かつ適正な措置を講じること。 3. 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に 係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施するこ とにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効 性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。 包 装 レブラミドカプセル5mg：40カプセル（10カプセル×4） 2010年8月作成 おくすり相談室 TEL 0120 -786702 FAX 0120 -786703 資料請求先： 受付時間 9:00∼18:00（土・日・祝日・弊社休日を除く） www.revlimid-japan.jp 製造販売元 〒100-0006 東京都千代田区有楽町一丁目1番3号 REV103G10（1008-2） 2010年8月作成