進行性慢性腎臓病患者の食事療法に関する 最新概念

進行性慢性腎臓病患者の食事療法に関する
最新概念
"
Joel D. Kopple, M.D.
2014年3月1日
Div. Nephrology Hypertension, LA Biomedical
Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center,
David Geffen School of Medicine at UCLA, UCLA
Fielding School of Public Health
"
潜在的な利益相反：Fresenius Kabi, Pinto Biother,
Nephroceuticals, Shire, Astellas
本日のトピック
1.
食事摂取のモニタリング開始時期
2.
低タンパク食（LPD）はCKD患者に何をもたらすか
3.
LPDとタンパク尿の軽減
4.
リン摂取制限のジレンマ
5.
塩分摂取
食事からのエネルギー摂取量（kcal/kg/日）
食事からのエネルギー摂取量（kcal/kg/日）
総コレステロール（mg/dL）
尿中クレアチニン量（mg/kg/d）
食事からのタンパク質摂取量（g/kg/日）
食事からのタンパク質摂取量（g/kg/日）
トランスフェリン量（mg/dL）
アルブミン量（g/dL）
タンパク質・エネルギーの低摂取は蛋白-エネルギ
ー栄養障害の重要な原因である
GFRと蛋白-エネルギー栄養障害（PEW）
したがって、GFRが約35 mL/min/1.73m2 に低下したCKD
患者では、PEWが発症し始めることが多い
"
GFRが35 mL/min/1.73m2の場合の血清クレアチニンの値
はどれくらいだろうか？
1.4∼1.8 mL/minにまで低下することがある。
低タンパク質食（LPD）は
CKD患者に何をもたらすか (1)
1.
栄養状態が良好に維持される
2.
以下のような尿毒素が減少する
カリウム
リン
ナトリウム
タンパク質代謝物、アミノ酸、アデニンヌクレオチド（グア
ニジン、フェノール、トリプトファン代謝物、硫化物、尿
酸）
水素イオン
低タンパク質食（LPD）は
CKD患者に何をもたらすか (2)
"
3.
タンパク尿が軽減する
4.
腎代替療法が必要になるまでの時間が延長する
5.
CKDの進行が遅れる可能性がある
6.
カルシウム・リン代謝、副甲状腺機能亢進が改善される
低タンパク質食（LPD）は
CKD患者に何をもたらすか (3)
"
7.
脂質代謝が改善される
8.
エリスロポイエチンに対する反応が増大する可能性がある
9.
インスリン感受性が改善する可能性がある
10.
QOLが改善する可能性がある
低タンパク食は非透析CKD患者の栄養状態を
改善し維持するか（1）
1.
GFRが30∼35 mL/min/1.73m2 を下回るCKD患者では食欲不
振がしばしば生じ、また、栄養素を自己選択して、特にカロ
リー、カルシウム、ビタミン、微量元素が不足していること
が多い。
2.
一方で、このような患者は塩分、カリウムおよびリンを過剰
摂取していることが多い。
3.
低タンパク食には栄養的に十分な量のタンパク質が含まれて
いる。
進行性CKD患者向け低タンパク食
基本の3タイプ
タンパク質 約0.6∼0.75 g/kg/日、そのうち0.35 g/kg/日は高生
物価タンパク質
補助タンパク質 約0.3∼0.4 g/kg/日＋4種類の必須アミノ酸とケ
ト酸または5種類の必須アミノ酸のヒドロキシ酸類縁体 約0.1∼
0.3 g/kg/日（約7∼20 g/日）
補助タンパク質 約0.3∼0.4 g/kg/日＋9種類の必須アミノ酸約
16∼20 g/日
GFRの傾き（ml/min/yr）
タンパク質摂取制限とCKD進行
フォローアップ期間中の食事のみからの
GFRの傾き（ml/min/yr）
平均タンパク質摂取量（g/lg/d）
フォローアップ期間中の食事とサプリメントからの
平均タンパク質摂取量（g/lg/d）
"
"
このような低タンパク食（LPD）と超低タンパク
食（SVLPD）で十分な栄養が摂れるだろうか？
Kopple and
Coburn
Medicine
1973;52:583
アルブミンの変化（g/dL）
最終ベースラインからの
期間（月）
アルブミンの変化（g/dL）
Int 1997;52:778791
最終ベースラインからの
Koppleら、Kidney
期間（月）
図1. フォローアップ期間中の血清アルブミン濃度（g/dL）の平均推
体重の変化（kg）
最終ベースラインからの
期間（月）
体重の変化（kg）
Int 1997; 52:778791
最終ベースラインからの
Koppleら、Kidney
期間（月）
図3. フォローアップ期間中の体重（kg）の平均推定変化
LPDは自由食よりも良好な栄養状態を維持するか（2）
4.
低タンパク食を処方されたCKD患者は、他の栄養素について
も適切な量を処方される確率がはるかに高い。したがって、
必要な栄養素の摂取量が不足したり、有害な栄養素を過剰摂
取する可能性が低くなる。
5.
低タンパク食を処方されたCKD患者では、栄養士によるカウ
ンセリング/フォローアップを受けているようであり、医師が
栄養状態をモニタリングしている。
慢性腎不全患者を対象にタンパク質の摂取制限を検討した
6件のランダム化プロスペクティブ試験で認められた
腎関連死亡率のオッズ比
"
試験
オッズ比
"
95%信頼区間
1
（試験群/対照群）
0.46
2
0.29
0.04, 2.11
3
0.61
0.34, 1.09
4
0.37
0.12, 1.17
5
0.28
0.08, 0.95
6
1.09
0.40, 3.02
全体
0.54
0.37, 0.79
X2 = 4.05
0.19, 1.13
低タンパク質食を嗜好
試験（文献番号）
発表年
通常食を嗜好
患者数
全体
リスク比
図1．非糖尿病性腎症の進行に対するタンパク質摂取制限の影響。データは95%信頼区間のリスク比を対数スケールで提示
試験
全体（95%CI）
χ2検定 4.84 (df = 6), Z = 3.23
試験群
対照群
オッズ比
オッズ比
（n/N）
（n/N）
（95%CI固定）
（95%CI固定）
低タンパク質 高タンパク質
食
食
事象
試験または
事象
合計
合計 体重
発現率
サブグループ
発現率
0.6 g/kg/日群 vs. 高タンパク質食群
リスク比
リスク比
小計（95%CI）
全事象件数
不均質性
全体的効果の検定
0.3∼0.6 g/kg/日群 vs. 高タンパク質食/自由食群
小計（95%CI）
全事象件数
不均質性
全体的効果の検定
小計（95%CI）
全事象件数
不均質性
全体的効果の検定
低タンパク質 高タンパク質
図60-11. 慢性腎臓病（CKD）の進行の遅延に対する低タンパク食（PLD）の影響を評価するランダム化比較試験のメタアナリシ
食を嗜好
食を嗜好
ス。四角は各試験のオッズ比（治療群/対照群）を示し、ひし形は全試験を併合した結果を示す。95%信頼区間は横線で示す。1.1.1
は、タンパク質量を中程度に減らした食事（0.6 g/kg/日）およびこれよりもタンパク質含量が高い食事と自己選択食とを比較した
試験を含む3試験の結果である。1.1.2は、タンパク質をさらに減らした（0.3∼0.6 g/kg/日）食事をこれよりもタンパク質量が多い
食事又は自由食と比較した7試験の結果である。
全体として、共通オッズ比は0.68（95% CI: 0.55, 0.84）、P＝0.0002であった。
高タンパク質食
を嗜好
低タンパク質食
を嗜好
全体
GFRの差（ml/min/y）
"
"
このように、LPDとSVLPDには少なくとも尿毒素の蓄積を軽
減し、場合によってはより良好な栄養状態とおそらくはより
健康な臨床状態を維持することで、腎代替療法が必要になる
までの期間を延長しうることを示す強力なエビデンスが存在
する。
"
RAAS阻害薬を使用し、厳密な血圧コントロールを行い、アル
カリ化療法を行っている状態で、 LPDとSVLPDがGFRの低下
を大きく遅らせるかという点については明らかになっていな
い。
このようなメタアナリシスはintent-to-treat解析に基づ
いているという点に留意することが重要である。
LPD/SVLPDに厳密に従っている患者では、食事療法によ
りGFRの低下がいっそう遅れる可能性がある。
（mg/24 h）
24時間タンパク尿
Di Iorioら、NDT
2013: 28:632640
（来院）
（
）
月
タンパク尿（変化量（%））
タンパク質摂取量（変化量（%））
図4. 食事によるタンパク質1日摂取量とタンパク尿の変化との関係
図には、A群（●：n＝7、r＝0.99、P < 0.001）で得られた値と、B群（○：n＝7、
r＝0.41、有意差なし）で得られた値を示す。被験者全体としては、n＝14、
r＝0.58、P < 0.05。
（%）
腎生存率（%）生存率
期間（月）
三分位別患者数
最低
中
最高
図2. ベースラインにおける尿中タンパク排泄速度の三分位別に示す末期腎臓病への進行
記号：（●）最低三分位、（▲）中三分位、（○）最高三分位
GFR低下速度（mL/min/yr）
タンパク質排泄（g/日）
フォローアップ期間の平均動脈圧（mmHg）
図4. 試験Aにおける糸球体濾過率（GFR）の平均低下と達成血圧値
タンパク尿に対する血清中および尿中のリンの関
与
1.
血清中および尿中のリン濃度が高いと、低タンパク質
食によるタンパク尿抑制作用が減衰する
尿中リン濃度（mg/24 h）
（mg/24 h）
VLPDとLPDとの差の推定値
24時間タンパク尿に関する
血清中リン濃度（mg/dL）
効果修飾
効果修飾
図4. 24時間タンパク尿の低減に関するVLPDとLPDの有効性に対し血清中および尿中のリン濃度が及ぼす影響の効果修飾解析。2通
りの食事療法間におけるタンパク尿の差の推定値は、予め設定した血清中リン濃度および尿中リン濃度で計算し、表2に示す回帰
係数で導出した。詳細については統計解析のセクションを参照。
Di Iorioら、NDT 2013: 28:632-640
"
リン推定式 ! タンパク質摂取量
（添加物の量が最小と仮定）
食事から摂取するリン（mg） = 78 + 11.8*(タンパク質摂取量 [g])
phosphorus = 11.8*protein
78 (R22=0.83)
リン摂取量＝タンパク質11.8
g/日* ++ 78（R
＝0.83）
2000
Dietary Phosphorus (mg/day)
食事からのリン摂取量（mg/日）
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0
20
40
60
80
100
Dietary Protein Intake (g/day)
食事からのタンパク質摂取量（g/日）
Kalantar-Zadehら、CJASN 2010
120
140
食事でのリン摂取量が上昇 " 死亡率上昇
リン/タンパク質比
Nooriら、CJASN 2010
プロトコールの主要要素（1）
1.
APDまたはCAPDを受けている患者が研究病棟で48日間過ご
す。PO4結合剤を試験の2週間前に中止。
2.
被験者は試験期間を通して研究病棟の試験食厨房で調理した
一定の食事を摂取する。
3.
最初の10日間をベースライン期間とし、リン酸結合剤はまだ
投与しない。次の36日間に、3通りの1日量（500 mg、1000
mg、1500 mg）の炭酸ランタンを食中に1日3回投与する。
Ln2(CO3)3 の3通りの1日用量をランダムな順番で連続12日間
投与した。
糞中リン濃度（mg/日）
炭酸ランタン試験*
この試験の結果は、相対的に力価が高いリン酸結合剤を最大用量
で投与した場合、糞中リン排泄量は約250∼300 mg/日増加するの
みであることを示している。
コントロールしない場合、食事からのリン摂取量は1400∼1500
mg/日となることから、非透析導入進行性CKD患者のリン負荷を軽
減する方法として有効性の高い唯一のものは、リン摂取量を低ら
すことである。
* Koppleら、2014
低タンパク食および超低タンパク食と骨量疾患
表1 KA補充低タンパク食（LPD）＋ビタミンDによる治療を受けた慢性腎不全患者22例と従来のLPD＋ビタミンDによる治療を受けた
患者
12例（KA補充なしの対照群）における治療前と治療12ヵ月後の臨床的所見及び骨の組織学的所見
パラメータ
基準値
KA療法群
治療前（LPD
治療12ヵ月後
＋ビタミン
（LPD＋ビタミン
対象群
治療前（LPD 治療12ヵ月後
（LPD＋ビタミン
＋ビタミン
D）
D＋KA）
D）
D）
骨量
類骨量
類骨表面
骨芽細胞
骨芽細胞のない類骨表面
吸収表面
破骨細胞
破骨細胞のない吸収表面
石灰化表面
クレアチニン（µmol/L）
有意差なし
CKD患者（クレアチニンクリアランス < 15 mL/分） に1日20,000∼40,000単
位のビタミンDを投与し、タンパク質0.6 g/kg/日＋カルシウム750 mg/日を投与
する群か（n=18）、ケト酸を補充したタンパク質0.4/kg/日を投与する群
（n=22）にランダムに割付け、12ヵ月間フォローアップを行った。
表3. VLPD、LPDまたはFD摂取患者におけるベースラインと6ヵ月後の腎機能と腎臓-心臓リスクパラメータ
体重（kg）
GFR（mL/min/1.73m2）
尿素（mg/dL）
ベースライ
ン
6ヵ月後
ベースライ
ン
6ヵ月後
ベースライ
ン
6ヵ月後
アルブミン（g/dL）
ヘモグロビン（g/dL）
TC（mg/dL）
TG（mg/dL）
CaxP（mg2/dL2）
PTH（pg/mL）
UK（mEq/日）
CaxP＝カルシウム・リン積、FD＝自由食、GFR＝24時間測定クレアチニンクリアランス、LPD＝低タンパク食、PTH＝副甲状腺ホルモ
タンパク尿（g/日）
ン、
TC＝総コレステロール、TG＝トリグリセリド、UK＝尿中カリウム排泄量、VLPD＝超低タンパク食
Belliziら、KidneyInt 2007;71:245-251
"
"
"
"
ナトリウム摂取量の管理
ナトリウム、血圧、心血管疾患
1.
ナトリウムの摂取によりECF量と血圧が上昇し（特にステージ
4∼5のCKD患者）、血圧上昇とは関係なくLV容積が増大する
ことがあり、 動脈にせん断応力と内皮損傷が生じ、それに
よって動脈組織の炎症反応が始まり酸化ストレスが生じる。
2.
CKD患者の90%以上で、疾患経過中に高血圧が生じる。
3.
塩分摂取量を160 mmol/日から80 mmol/日に減量すること
で、透析間体重増加が1.0∼1.5 L減少する。
DASHナトリウム試験
1. 多施設共同ランダム化対照食事療法試験
"
2. 3つのレベルの食塩摂取量
高 = 1日3.45 g（米国の典型的な摂取量）
中 = 1日2.3 g（現在の推奨量）
低 = 1日1.15 g
４施設において412名を対象にDASH併合食または米国の典型的な食事を比較
（併合食：総脂肪と飽和脂肪が少なく、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、食物繊維、たんぱく質が米国の典型的な食事よりも多い食事）
"
3. ４施設において412名を対象に実施
____________________________________________________
Sacksら、NEJM 2001; 344:3.
"
"
収縮期血圧
対照食
併合食
"
高
中"
低
"
食塩値
図1. 米国の典型的な食事（対照食）と高血圧を防ぐ食事療法に関する試験の食事
（DASH試験の併合食）における食塩摂取量減少の影響：主要な結果はDASHナトリウ
ム試験から引用。参考文献7を許可を得て改変。
Appel、J Am Soc Nephrol 14:S100,2003
LowSALT CKD Study
1.Randomized crossover study in 20 patients
2.60-80 mmol Na/day vs 180-200 mmol Na/day
3. 2 weeks on first Na intake; 6 weeks on
second Na intake
4. All patients had CKD with GFR 15-59 mL/
min/1.73m2 ; SBP 130-169; DBP≥70 mmHg
5. With low Na diet, decreased urine Na
excretion, ECV, SBP. DBP, PCR, ACR.
McMahon et al JASN 2013; 2096-2103
I de Brito-Ashurst et al. J Hum Nutr Diet 2013;26:403-413
Adverse Systemic Effects of Metabolic Acidemia Summary
1. Nutritional disorders – reduced protein mass
2. Bone loss
3. More rapid progression of kidney failure
4. Multiple endocrine disorders
5. Systemic inflammation
6.Increased cytokine levels
6. Increased β2-Microglobulin
7. Hypertriglyceridemia
8. Hypotension
9. Malaise
非透析患者の生存率
処置群
フォローアップ期間（月）
図3. 2つの群がESRDに進行する確率を評価するKaplan-Meier解析
Brito-Ashurstら、J Am Soc Nephrology 2009;20:2075-2084
Summary: In CKD Patients (1)
LPDs (~0.60 g protein/kg/day with 0.35 g/kg/
day HBV protein/kg/day) and VLPDs (~0.3-4
g protein/kg/day) supplemented with
ketoacid-amino acid mixtures (~0.1 - 0.3 g/
kg/day):
1. Are nutritionally and clinically safe if
adequate energy intake can be maintained.
2. Reduce uremic toxicity and improve
metabolic status in people with advanced
chronic kidney failure.
Summary: In CKD Patients (2)
LPDs (~0.60 g protein/kg/day with 0.35 g/kg/
day HBV protein) and VLPDs (~0.3-4 g
protein/kg/day) supplemented with
ketoacid-amino acid mixtures (~0.1 - 0.3 g/
kg/day) (continued):
3. May delay the need for chronic dialysis or
renal transplantation.
4. Probably retard progression of chronic
kidney failure. Role of Renin inhibitors,
ACE inhibitors and ARBs?
Summary: In CKD Patients (2)
5. There is a clear need for sodium,
phosphorus and potassium restriction in
CKD, particularly stage 4 and 5 CKD.
6. To prevent development of PEW, dietary
management needs to begin when GFR is
around 35 mL/min/1.73m2 (serum creatinine
~1.4-2.0 mg/dL).
ご清聴いただきありがとうございま
した
Mechanism of Fluid Sequestration and
Hypertension in Response to High NaCl
In rats, high sodium-chloride intake→activation of
TonEBP (tonicity-responsive enhancer binding
protein) of the mononuclear phagocyte system
which infiltrates the interstitium of the skin.
TonEBP binds the promoter
of the gene
→
encoding VEGF-C (vascular endothelial growth
factor-C) →VEGF-c secretion by macrophages
→extracellular volume accumulation and
increased in blood pressure.
Machnik et al. Nature Medicine 2009;15:1545
DASH-Sodium Trial
1. A multicenter randomized controlled feeding trial.
2. Compared in randomized fashion 3 different levels of
dietary sodium (High=3.45 g Na/day - typical USA
sodium intake, Intermediate = 2.3 g Na/day currently recommended, Low = 1.15 g Na/
day )in 412 people eating a typical western diet or the
DASH combination diet (reduced total fat and
saturated fat, larger amounts of K, Ca, Mg, and dietary
fiber and protein than in the typical western diet).
3. 412 individuals studied in four clinical centers.
Sacks et el. NEJM 2001; 344:3.
DASH-Sodium Trial (2)
4. Three dietary sodium intakes:
High = 3.45 g Na/day - typical USA sodium intake
Intermediate = 2.3 g Na/day - currently
recommended
Low = 1.15 g Na/day
5. 2 week run-in with high sodium western diet.
6. Random assignation to DASH combination diet or
western diet.
7. Each group then fed each level of sodium intake for 30
days each in a randomized crossover design.
_____________________________________________ Sacks
et el. NEJM 2001; 344:3.