I. 基礎研究 海綿体神経を再生させるには？ 機能回復遅延のメカニズムと

I. 基礎研究
海綿体神経を再生させるには？
機能回復遅延のメカニズムと回復
への出口
市立室蘭総合病院泌尿器科
加藤隆一
内容
1. 海綿体神経損傷による勃起障害（ED）のメカニズム
-切断した海綿体神経は再生するか？-
2. 陰茎海綿体自体に起こる変化と、構造的損傷の予
防・治療
-損傷された海綿体神経を再生させる手段3. 神経栄養因子
4. Immunophilins
5. その他
6. 損傷（切断）した神経軸索の再建
7. 新しい概念∼炎症の抑制
∼はじめに∼
前立腺全摘除術後の勃起障害(ED)
に対する基礎実験系
• ラットを主に使用
– 海綿体神経が容易に同定でき、その起始部である骨盤
神経節（MPG）も同定しやすい
– MPGが、一つの「ganglion」として存在し、「plexus」など
として存在するものや、複数個所のganglionを作る他の
動物と異なる
– 勃起を誘発する際の電気刺激がしやすい。刺激可能な部
位も視床下部の内側視索前野（MPOA）、MPG、海綿体
神経など、多岐にわたる
（加藤、アニテックス、2008）
• 海綿体神経
Cavernous
nerve; CN
• 骨盤神経節
Major pelvic
ganglion; MPG
• 骨盤神経
Pelvic nerve; PN
海綿体神経：neuronal NO synthase (nNOS)を含有することが多く、
nNOSがマーカーとなる＝nNOS陽性神経
＊独特の用語∼今後も出てきます
(Yamashita, Int J Urol, 2009)
1. 切断した海綿体神経は再生するか？
Carrier, J Urol. 1995
海綿体神経
両側
神経切断
6ヶ月目まで
軸索増加ほぼなし
片側
神経切断
6ヶ月で
軸索増加あり
Jung, J Urol. 1998
骨盤神経節
6ヶ月目まで
nNOS陽性神経減少
6ヵ月後に
健常側でnNOS陽性神経増加
(Carrier, J Urol, 1995)
(Jung, J Urol, 1998)
-逆行性トレーサーを用いた実験＊FG: fluorogold
標的臓器に注入すると、神経末
端から神経細胞へ取り込まれる
蛍光物質
骨盤神経節
（MPG）
神経生存や再生の指標となる
⇒片側海綿体神経切断後、
陰茎海綿体（標的臓器）から注入し、
切断した側の骨盤神経節で取り込まれるか？
¾片側神経損傷では、
損傷側の骨盤神経節からの再生困難
損傷側
MPG
正常
骨盤神経節におけるFG陽性細胞
健常側
MPG
FG陽性
細胞（数）
損傷後
7d
損傷後
6m
損傷側
健常側
片側神経損傷
両側神経損傷
＊健常側ではFG陽性細胞は減少しない
(Kato, Brain Res, 2003)
健常側
MPG
損傷側 MPG
標的臓器
（陰茎）
X
切断された海綿体神経はほとんど再生しない？
¾神経再生のマーカー遺伝子（GAP-43）は、
次第に健常側の骨盤神経節で発現亢進
GAP-43: growth-associated protein 43
損傷側
7d
健常側
7d
ipsilateral
contralateral
健常側
6m
＊In situ hybridization in MPG
nNOSとの二重染色
*P<0.05
compared with
control
(Kato, Brain Res, 2003)
¾片側海綿体神経切断後には、損傷された神
経自体の軸索再生は困難で、健常側からの
sproutingなどが機能再生に重要？
より近位の神経節
健常側
MPG
他の臓器？
sprouting?
標的臓器
（陰茎）
損傷側 MPG
-健常側のsproutingnNOS陽性神経の生存・再生に関わる因子は？
-GFRα2が健常側神経で発現亢進GFRα2: glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor alpha-2
損傷側MPG
健常側MPG
GFRα2陽性神経 / nNOS陽性神経 (%)
1m
1m
3m
6m
100
†
80
†
3m
60
† P<0.05
compared with
†
control
40
20
6m
by ISH
ct
ta
In red
ju
In
ct
ta
In red
ju
In
„
ct
ta
In red
ju
In
am
Sh
青染; GFRα2 mRNA
„茶染; nNOS陽性神経
0
(Hisasue, Int J Urol, 2008)
-GDNF family and receptorsGFRα2はneurturin(NTN)受容体
GDNF
Neurturin
Artemin
GDNF family
（神経栄養因子）
Data in vitro
GFRα1
?
GFRα2
Ret
GFRα3
(tyrosine kinase receptor for GDNF)
GDNF: glial cell line derived neurotrophic factor
小括
• 切断された海綿体神経自体の再生は難しい
• 片側損傷だと健常側からの代償がある？
– NTNなどの神経栄養因子などが関与？
• 両側神経損傷だと、神経再生は絶望的？
• 神経は可能な限り温存されるべき
– せめて片側でも
2. 陰茎海綿体自体に起こる変化と、
構造的損傷の予防・治療
• 海綿体神経損傷により
– NOS陽性fiberが減る
• (Carrier, J Urol, 1995)
– 陰茎重量, DNA含量が減る
• (User, J Urol, 2003)
– 内皮のアポトーシス、TGF-βなどの炎症性サイトカイン
産生→海綿体線維化
• (Leungwattanakij, J Androl, 2003)
– 海綿体線維化は白膜近くで起こる→venous leakにつな
がる？
– RhoA/rho kinaseの活性化がEDに関与
• (Gratzke, J Urol, 2010)
• 勃起しないことで
– 海綿体平滑筋の虚血、低酸素状態、構造的損傷
• (Moreland, Int J Impot Res, 1998)
¾PDE5 inhibitors
• 定期内服で、勃起能が回復∼陰茎リハビリテーショ
ン（別項）
– Sildenafil (Padma-Nathan, Int J Impot Res, 2008)
– Vardenafil (Montorsi, Eur Urol, 2008)
– Tadalafil (Montorsi, J Urol, 2004)
• 海綿体平滑筋含量↑、CD31↑、eNOS発現↑
• アポトーシス↓、Aktリン酸化↑
– (Mulhall, J Sex Med, 2008)
• 神経損傷後にAktを活性化し、陰茎のアポトーシス
を減少
– (Lysiak, J Urol, 2008)
¾Sonic hedgehog (SHH)
• 分泌蛋白で、あらゆる臓器でmesenchymalepithelial interactionの部位に存在
• 胎児のときから陰茎に存在、形態保持に重要
• 海綿体平滑筋のcritical regulatorで、無いとアポ
トーシス↑
– (Podlasek, J Sex Med, 2009)
• Peptide amphiphile nanofiberを用いたSHH導入
で神経損傷後のアポトーシス↓
– (Bond, J Sex Med, 2010)
その他、海綿体機能維持のために
¾ 高圧酸素：Hyperbaric oxygen therapy (HBOT)
– 勃起能↑、NGF↑、eNOS staining↑、アポトーシス↓
• (Müller, J Sex Med, 2008)
¾ Losartan (ATII type I receptor antagonist)
– thrombospondin-1↓→TGFβ↓、fibronectin↓、勃起
能↑
• (Canguren, J Urol, 2009)
¾ Pentoxyfylline
– PDE inhibitorで, multiple cytokine pathwayを抑制
– 毎日の経口摂取でNOS fiber↑、海綿体のコラーゲン沈
着↓、平滑筋維持、勃起能↑
– 海綿体神経の変性↓、MPG培養で神経成長↑
• (Albersen, Eur Urol, 2010)
小括
• 海綿体神経損傷により陰茎海綿体自体にも
線維化など変化が起こる
• 陰茎海綿体の酸素化維持、線維化防止など
も重要
• 構造的損傷の予防・治療
– PDE5 inhibitors
– Sonic hedgehog (SHH)
– その他
-損傷した海綿体神経を再生させる手段3. 神経栄養因子
¾Neurturin (NTN)、GDNF
• GFRα2（NTN受容体；前述）は骨盤神経節の、陰茎支配の
全ての神経に存在する
– (Laurikainen, Cell Tissue Res, 2000)
• GFRα2をノックアウトすると海綿体のnNOS陽性神経↓
– (Laurikainen, J Neurobiol, 2000)
• GDNFやNTNは、陰茎や海綿体神経に存在し、その生存や
神経再生に重要な神経栄養因子
– (Wanigasekara, Eur J Neurosci, 2005)
• 海綿体神経損傷後にNTN投与で勃起能回復
– (Bella, J Brachial Plex Peripher Nerve Inj, 2007)
¾GFRα2はnNOS陽性神経と共存する
骨盤神経節
GFRa2/nNOS
(%)
100
90
3ヶ月齢
80
70
60
50
40
30
24ヶ月齢
20
10
0
青染; GFRα2 mRNA
„茶染; nNOS陽性神経
3m 24m
„
by ISH
(Hisasue, Neurobiol Aging, 2006)
-NTNの効果HSVベクターを使用して、
NTNを海綿体神経損傷部に投与する
¾海綿体神経損傷 & HSVベクター投与後しばらく、骨盤神経節の
約60%の細胞にベクターの取り込み（GFP; 蛍光物質の発現）が
見られる
HSV: Herpes simplex virus
(Kato, Gene Ther, 2007)
¾HSV-NTN投与で、
海綿体神経損後の勃起能が改善
†P<0.05
Compared
with “none”
*P<0.05
Compared
with “LacZ”
HSV Vector
ICP/AP: 海綿体内圧/平均動脈圧（勃起能の指標）
(Kato, Gene Ther, 2009)
¾HSV-NTN投与で、
海綿体神経損後の神経再生が促進
FG陽性細胞 / MPG
*P<0.05
Compared
with “LacZ”
(Kato, Gene Ther, 2009)
¾HSV-GDNF投与も、海綿体神経損
後の勃起能を改善（より強く？）
†P<0.05
Compared
with “none”
*P<0.05
Compared
with “LacZ”
HSV Vector
(Kato, Gene Ther, 2007)
その他の神経栄養因子
¾ BDNF & VEGF
– アデノウイルスベクターで局所投与し、勃起能改善
• (Hsieh, BJU Int, 2003)
• (Chen, BJU Int, 2005)
– 末梢から骨盤神経節に運ばれて神経保護・再生
• (Bella, Eur Urol, 2007)
– 骨盤神経節でのJAK/STAT signaling pathwayを活性化
して海綿体神経の軸索再生を促す
• (Lin, J Sex Med, 2006)
– 骨盤神経節でVEGFとともにneurite outgrowth
• (Lin, BJU Int, 2010)
BDNF: brain-derived neurotrophic factor
VEGF: vascular endothelial growth factor
¾ GDF-5 (Growth differentiation factor -5)
– Bone morphogenic protein
– 海綿体神経損傷後の投与で勃起能回復
• (Fandel, BJU Int, 2006)
– 陰茎のアポトーシス減少
– TGF-βを減少させることによる？
• (Fandel, J Sex Med, 2008)
小括
• 神経栄養因子
– NTN, GDNF
– BDNF, VEGF
– GDF-5
• 導入法が課題
– 局所投与が理想∼手術時に？
– 害が少なく、長期に活性を保てるベクターの開発
-損傷した海綿体神経を再生させる手段4. immunophilins
¾ Tacrolimus (FK-506)
– 抗炎症、神経保護、神経栄養作用、抗酸化ストレス作用
• (Valentine, Eur Urol, 2007)
– 海綿体神経損傷後の勃起能を改善、神経線維の生存を
高める
• (Sezen, Nat Med, 2001)
• (Lagoda, J Sex Med, 2007)
– Calcineurin抑制→サイトカイン抑制
– ヒトで臨床試験が進行中
¾ Rapamycin
– FK506と同様の期待
• (Lagoda, J Sex Med, 2009)
¾ GPI-1046
– Non-immunosuppressive immunophilin ligand
– 抗酸化作用、抗アポトーシス作用、神経栄養因子産生
– In vitroでneurite growthを刺激
• (Khan, Neuroscience, 2002)
– 海綿体神経損傷後、ICPと膨張頻度を増加
• (Valentine, Eur Urol, 2007)
¾ FK1706
– Non-immunosuppressive immunophilin ligand
– FK506の誘導体
– 神経損傷後勃起能回復
• (Bella, J Sex Med, 2007)
-損傷した海綿体神経を再生させる手段5. その他
¾ Erythropoietin (EPO)
– 海綿体神経損傷後の勃起能を回復
• (Allaf, J Urol, 2005)
– 骨盤神経節や海綿体神経にEPO受容体の存在を確認
• (Liu, BJU Int, 2007)
– ヒトで臨床試験が進行中
¾ Platelet-rich plasma (PRP)
– 勃起能↑、myelinated axons↑、nNOS陽性神経線維↑
• (Ding, Asian J Androl, 2009)
¾ Stem cells
– 神経損傷後に陰茎海綿体内投与で神経再生、勃起能回
復
• (Bochinski, BJU Int, 2004)
– 陰茎でアポトーシス減少、nNOSやeNOS上昇
• (Fall, Eur Urol, 2009)
– Mesenchymal stem cellが有用
• (Bivalacqua, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007)
– Nonhematopoetic bone marrow stem cellが有用
• (Kendirci, J Urol, 2010)
– ADSC(adult adipose tissue-derived stem cells)が、骨
盤神経節で in vitro neurite outgrowth
• (Albersen, J Sex Med, 2010)
小括
• 損傷した海綿体神経を再生させる手段
– Immunophilins
• Tacrolimus (FK-506)
• その他
– Erythropoietin (EPO)
– Stem cells導入
– その他
• 欧米でヒトで臨床応用が進行中
6. 損傷（切断）した軸索の再建
¾ Biodegradable alginate gel sponge sheet placement
without sutures
– 勃起能↑、神経線維↑
• (Matsuura, Urology, 2006)
¾ Acellular nerve graft
– 勃起能↑ host cell infiltration↑、axon, schwann cells↑
• (Connolly, World J Urol, 2008)
¾ T3 (triiodothyronine) within silicone guide
– 勃起能↑、axon straighter↑
• (Bessede, J Sex Med, 2010)
¾ Autologous vein graft (Saphenous vein)
– 勃起能↑、神経線維↑
• (Hu, J sex Med, 2010)
¾ GDNF-transduced Scwann cell graft
– 勃起能↑、nNOS expression↑
• (Schlenker, BJU Int, 2010)
¾生体吸収性神経再生誘導管
（ポリ乳酸カプロラクトン共重合体）
両側神経を切断
2mmのgapで
導管を使用
MPG
導管
海綿体神経
(Hisasue, J Urol, 2005)
¾導管とコラーゲンスポンジで3ヵ月後
の神経再生が良好
nNOS 陽性神経線維
MPOA 刺激勃起
(ICP)
FG陽性細胞 / MPG
cmH2O
導管＋コラーゲン
cmH2O
cmH2O
cmH2O
正常
3 ヵ月後
5μm
10μm
(Hisasue, J Urol, 2005)
小括
• 損傷（切断）した軸索の再建
– 害が少ないmaterial
– 手技が煩雑でないもの
– 再生を促進する因子の同時投与？
• 神経が完全に切断された場合は有用か
7. 新しい概念
-神経損傷後の炎症を抑える• 海綿体神経を前立腺から剥離するだけで（神経温
存）、勃起能は低下し、神経線維の生存も低下する
– (Yamashita, Int J Urol, 2009)
• 神経剥離操作に伴う炎症や虚血が神経機能、勃起
能低下に関与？
• 神経損傷時に発現する過剰なサイトカイン（IL-6）を
抑制することによる神経機能温存の報告あり
– (Okada, J Neurosci, 2004)
• 海綿体神経剥離時のIL-6の発現の検討と、神経再
生への応用を検討
海綿体神経剥離だけで勃起能は
低下するが、経過とともに回復する
-両側神経温存術後の臨床経過Sham
0.7
＊
ICP / AP
0.6
両側海綿体
神経剥離
＊＊
0.5
両側海綿体
神経切除
0.4
0.3
＊＊
0.2
＊＊
＊＊
＊＊
*P<0.05
0.1
** P<0.01
0
1w
2w
4w
8w
by Dunnett test
術後期間
ICP/AP: 海綿体内圧/平均動脈圧（勃起能の指標）
(Yamashita, Int J Urol, 2009)
IL-6 expression in MPG
¾海綿体神経剥離後の急性期に
IL-6, IL-6Rの発現亢進あり
IL-6R expression in MPG
A
BCND：
両側海綿体神経剥離
BCNR：
両側海綿体神経切除
B
(Yamashita,
J Sex Med,
in press)
¾抗IL-6抗体投与により神経剥離後
の勃起能低下を軽減
A
P<0.05
compared with PBS
ICP / AP
＊
BCND：
両側海綿体神経剥離
PBS：
両側海綿体神経剥離
＋PBS腹腔投与
B
( cmH2O )
PBS
C
anti-IL-6:
両側海綿体神経剥離
＋抗IL-6抗体腹腔投与
anti-IL-6
( cmH2O )
AP
AP
ICP
ICP
(Yamashita,
J Sex Med,
in press)
¾抗IL-6抗体投与により神経剥離後
の海綿体神経損傷が軽減
A
FG陽性細胞 / MPG
P<0.05
compared with PBS BCND：
両側海綿体神経剥離
＊
PBS：
両側海綿体神経剥離
＋PBS腹腔投与
anti-IL-6:
両側海綿体神経剥離
＋抗IL-6抗体腹腔投与
PBS
anti-IL-6
(Yamashita,
J Sex Med,
in press)
小括
• 海綿体神経損傷後の急性期にIL-6の発現亢
進あり、炎症反応などによっても海綿体神経
が損傷した可能性
• 抗IL-6抗体投与で術後の勃起能低下が軽減
し、炎症反応の抑制が神経損傷を軽減させ
た可能性
まとめ
¾海綿体自体の機能温存、構造的損傷予防
¾PDE5 inhibitorなど
¾神経、血流は可能な限り温存する
¾神経栄養因子、immunophilinsなど、神経再
生を促進させる因子の臨床応用を期待
¾より簡潔で有用な神経再建法
¾炎症の予防の効果に期待
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