博 士 学 位 論 文 東 邦 大 学

博 士 学 位 論 文
東
邦
大
学
耐性菌抑制を考慮した
注射用シプロフロキサシンの至適投与法に関する研究
松尾 和廣
目次
i
目次
略語集
iv
緒言
1
第１章
呼吸器科領域における注射用シプロフロキサシンの使用実態調査...............................9
第１節
目的.............................................................................................................................9
第２節
方法.............................................................................................................................9
2-1
対象患者 .........................................................................................................................9
2-2
臨床データ収集 ........................................................................................................... 12
2-3
臨床分離株の同定および MIC の測定 ...................................................................... 13
2-4
呼吸器感染症の重症度および注射用シプロフロキサシンの有効性の評価 ............... 13
2-5
予測 AUC および PK パラメータの算出...................................................................... 15
2-6
統計方法 ...................................................................................................................... 16
2-7
倫理規定 ...................................................................................................................... 16
第３節
結果.......................................................................................................................... 17
3-1
患者背景 ...................................................................................................................... 17
3-2
注射用シプロフロキサシンの使用法............................................................................ 19
3-3
腎機能別に分類した際の注射用シプロフロキサシンの投与法................................... 20
3-4
単離菌と単離頻度........................................................................................................ 21
3-5
注射用シプロフロキサシンの有効性............................................................................ 25
3-6
注射用シプロフロキサシンの有効性と PK パラメータ ................................................. 27
3-7
注射用シプロフロキサシンの有効性と PD パラメータ ................................................. 29
3-8
緑膿菌感染症における注射用シプロフロキサシンの有効性と PK-PD パラメータ ...... 30
3-9
注射用シプロフロキサシンの有害事象........................................................................ 31
第４節
考察.......................................................................................................................... 32
第５節
小括.......................................................................................................................... 37
第６節
利益相反 .................................................................................................................. 37
i
第２章
高速液体クロマトグラフィによる血漿中シプロフロキサシン濃度測定系の確立と重症感
染症患者における PK-PD 解析への適用..................................................................... 38
第１節
目的.......................................................................................................................... 38
第２節
方法.......................................................................................................................... 38
2-1
シプロフロキサシン測定系の確立 ............................................................................... 38
2-2
シプロフロキサシン血漿中濃度測定の必要性の検討................................................. 42
2-3
統計解析 ...................................................................................................................... 43
2-4
倫理規定 ...................................................................................................................... 43
第３節
結果.......................................................................................................................... 44
3-1
シプロフロキサシン測定系の確立 ............................................................................... 44
3-2
シプロフロキサシンの TDM 必要性の検討 ................................................................. 47
第４節
考察.......................................................................................................................... 51
第５節
小括.......................................................................................................................... 54
第６節
利益相反 .................................................................................................................. 54
第３章
シプロフロキサシンの心臓電気薬理学的作用: ハロセン麻酔モルモットモデルによる検
討................................................................................................................................... 55
第１節
目的.......................................................................................................................... 55
第２節
方法.......................................................................................................................... 56
2-1
実験動物 ...................................................................................................................... 56
2-2
使用薬物 ...................................................................................................................... 56
2-3
心電図および単相性活動電位の測定......................................................................... 56
2-4
心電図の生理学的性質 ............................................................................................... 58
2-5
単相性活動電位持続時間の時間的ばらつきの測定................................................... 59
2-6
血漿中薬物濃度測定 ................................................................................................... 60
2-7
統計処理 ...................................................................................................................... 60
2-8
倫理.............................................................................................................................. 60
第３節
結果.......................................................................................................................... 61
3-1
各フルオロキノロン薬の血漿中薬物濃度..................................................................... 61
ii
3-2
各フルオロキノロン薬の心拍数への影響 .................................................................... 61
3-3
各フルオロキノロン薬の心電図パラメータへの影響.................................................... 63
3-4
各フルオロキノロン薬の単相性活動電位への影響 ..................................................... 66
第４節
考察.......................................................................................................................... 70
第５節
小括.......................................................................................................................... 72
第６節
利益相反 .................................................................................................................. 72
第４章
緑膿菌感染症に対する注射用シプロフロキサシンの初期至適投与法の検討............. 73
第１節
目的.......................................................................................................................... 73
第２節
方法.......................................................................................................................... 74
2-1
使用菌株および薬剤感受性試験 ................................................................................ 74
2-2
模擬患者データの作成................................................................................................ 74
2-3
モンテカルロシミュレーションを用いた PK-PD 解析 ................................................... 75
2-4
統計解析 ...................................................................................................................... 75
第３節
結果.......................................................................................................................... 76
3-1
東邦大学医療センター大森病院におけるシプロフロキサシンに対する緑膿菌の MIC
分布 76
3-2
注射用シプロフロキサシン各投与量における、体重別および腎機能別の Cmax....... 77
3-3
注射用シプロフロキサシンを 1 時間点滴した際の体重および腎機能別の蓄積係数 . 81
3-4
各投与量における、体重および腎機能別の AUC ...................................................... 82
3-5
各投与量における、体重別および腎機能別の AUC/MIC 比達成率.......................... 83
第４節
考察.......................................................................................................................... 89
第５節
小括.......................................................................................................................... 93
第６節
利益相反 .................................................................................................................. 94
総括
95
謝辞
96
参考文献 97
iii
略語集
Alb :
アルブミン (albumen)
ALP :
アルカリフォスファターゼ (alkaline phosphatase)
ALT (GPT) :
アラニンアミノ基転移酵素： (alanine aminotransaminase)
AMK : アミカシン (amicacin)
AST (GOT):
アスパラギン酸アミノ基転移酵素 (aspartate aminotransaminase)
AUC :
血中濃度-時間曲線下面積 (area under the blood concentration time curve)
BS :
血糖値 (blood sugar concentration)
BUN :
尿素窒素 (blood urea nitrogen)
CK :
クレアチン・キナーゼ (creatine kinase)
CL :
クリアランス (clearance)
CLcr :
クレアチニン・クリアランス (creatinine clearance)
CLSI :
臨床検査標準委員会 (Clinical and Laboratory Standards Institute)
Cmax : 最高血中濃度 (maximum drug concentration)
Cmin : 最低血中濃度 (minimum drug concentration at steady state)
CPFX : シプロフロキサシン (ciprofloxacin)
Cr :
クレアチニン (creatinine)
CRP :
C 反応性タンパク (C-reactive protein)
CT :
コンピュータ断層撮影 (computed tomography)
CV :
変動係数 (coefficient of variation)
EAD :
早期後脱分極 (early after depolarization)
ECG :
心電図 (electrocardiogram)
ENX :
エノキサシン (enoxacin)
ESBL : 基質特異拡張型βラクタマーゼ (extended spectrum β-lactamase )
FQs ： フルオロキノロン系 (fluoroquinolone)
GFLX : ガチフロキサシン (gatifloxacin)
GPFX : グレパフロキサシン (grepafloxacin)
Hb :
ヘモグロビン (hemoglobin)
＋
hERG K : ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子 (human ether-a-go-go related gene
potassium channel)
HPLC : 高速液体クロマトグラフィ (High-performance liquid chromatography)
iv
HR :
心拍数 (heart rate)
I:
中間 (intermediate)
IBW :
理想体重 (ideal body weight)
IC50:
50% 阻害濃度 (50% inhibitory concentration)
ICU :
集中治療室 (intensive care unit)
IPM :
イミペネム/シラスタチン (imipenem/cilastatin)
IS :
内部標準物質 (internal standard substance)
LDH :
乳酸脱水素酵素 (lactate dehydrogenase)
LTV :
長期変動 (long-term variability)
LVFX : レボフロキサシン (levofloxacin)
MAP : 単相性活動電位 (monophasic action potential)
MAP90 : 単相性活動電位が最大値の 90%再分極までに要する時間 (monophasic action
potential at 90% repolarization levels)
MDRP : 多剤耐性緑膿菌 (multi drug resistant Pseudomonas aeruginosa)
ME :
予測誤差(偏り) (mean prediction error)
MFLX : モキシフロキサシン (moxifloxacin)
MIC :
最小発育阻止濃度 (minimum inhibitory concentration)
MIC90： 90% 最小発育阻止濃度 (90% minimum inhibitory concentration)
MPC :
耐性菌出現阻止濃度 (mutant prevention concentration)
MRSA : メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (methicillin resistant Staphylococcus aureus)
MSC :
最大安全濃度 (maximum safe concentration)
MSW : 耐性菌選択濃度域 (mutant selection window)
NSAIDs :
非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal anti-inflammatory drugs)
PAE : MIC 以上の濃度で細菌に接触したあと、血中 CPFX 濃度が MIC 以下あるいは消
失しても持続してみられる細菌の増殖抑制効果 (post antibiotic effect:)
PD :
薬力学的 (pharmacodynamics)
PK :
薬物動態学的 (pharmacokinetics)
PLT : 血小板数 (Platelet)
PZFX : パズフロキサシン (pazufloxacin)
QOL :
生活の質 (quality of life)
QTc : 補正 QT 間隔 (corrected QT)
R:
耐性 (resistant)
v
RBC :
赤血球数 (red blood cell)
Rs :
分離度 (resolution)
S:
感受性 (susceptible)
S.D. :
標準偏差 (satanderd deviation)
S.E.M. : 標準誤差 (standard error of the mean)
SPFX : スパルフロキサシン (sparfloxacin)
SpO2 :
経皮的動脈血酸素飽和度 (saturation pulse oxygen)
STV :
短期変動 (short-term variability)
TBW : 実体重 (total body weight)
TDM : 治療薬物モニタリング (therapeutic drug monitoring)
TP :
総タンパク (total protein)
TMSW % :
血中濃度が MSW 内にある時間の割合 (the times when fluoroquinolone
concentrations were inside the MSW)
Vd :
分布容積(distribution volume)
WBC : 白血球数 (white blood cell)
ɤ-GTP : ɤ-グルタミントランスペプチターゼ (ɤ-glutamyltranspeptidase)
vi
緒言
シ プ ロ フ ロ キ サ シ ン (ciprofloxacin: CPFX と 略 す )(1-cyclopropyl-6-fluoro1,4-dihydro-4-oxo-7-[1-piperazinyl]-3-quinolinecarboxylic acid) は 第 二 世 代
フルオロキノロン系 薬 （fluoroquinolone: FQs 薬 と略 す）である。CPFX の分 子 式
は C 17 H 18 FN 3 O 3 、分 子 量 は 331.34 であり、構 造 式 を Fig.1 に示 した。作 用 機 序
は、細 菌 の DNA ジャイレースに作 用 し、DNA の合 成 を阻 害 するものである。ま
た、抗 菌 作 用 は殺 菌 的 で溶 菌 作 用 が認 められ、最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum
inhibitory concentration: MIC と略 す)は最 小 殺 菌 濃 度 とほぼ一 致 し、細 菌 の
対 数 増 殖 期 だけでなく休 止 期 にも作 用 する 1) 。
注 射 用 CPFX は、2000 年 9 月 に承 認 され、同 年 11 月 に国 内 で最 初 に発 売
された注 射 用 FQs 薬 である。本 剤 は、敗 血 症 、外 傷 ・熱 傷 および手 術 創 等 の二
次 感 染 や肺 炎 などの主 に中 等 症 又 は重 症 の感 染 症 に使 用 され、その有 効 性
についての報 告 が散 見 される 2-6) 。また、注 射 用 FQs 薬 の使 用 は 2006 年 より起
炎 菌 や患 者 の病 態 を十 分 に考 慮 した上 で初 期 治 療 薬 としての使 用 が認 められ、
集 中 治 療 室 (intensive care unit: ICU と略 す)、人 工 呼 吸 管 理 下 、心 不 全 、肺
水 腫 、高 齢 者 など危 険 因 子 を有 する患 者 や難 治 化 が危 惧 される患 者 に対 して
初 期 治 療 薬 として使 用 可 能 となった。国 内 では、注 射 用 FQs 薬 として、CPFX、
パズフロキサシン(pazufloxacin: PZFX と略 す)、レボフロキサシン(levofloxacin:
LVFX と略 す)の 3 薬 剤 が臨 床 使 用 可 能 であるが、CPFX は緑 膿 菌 を含 むグラ
ム陰 性 桿 菌 に対 して最 も活 性 が強 い。また、マイコプラズマやレジオネラなど非
定 型 菌 を含 め、グラム陽 性 菌 から陰 性 菌 まで強 い抗 菌 活 性 と幅 広 い抗 菌 スペ
クトルを有 し、作 用 機 序 の違 いにより他 系 統 抗 菌 薬 と交 差 耐 性 を示 さないため、
多 くの β-ラクタム系 抗 菌 薬 に耐 性 を持 つ緑 膿 菌 やセラチア菌 に対 しても強 い抗
菌 活 性 を示 す
7-9)
。さらに、CPFX は MIC 以 上 の濃 度 で細 菌 に接 触 したあと、
血 中 CPFX 濃 度 が MIC 以 下 あるいは消 失 しても細 菌 の増 殖 抑 制 効 果 (post
1
antibiotic effect: PAE)が持 続 してみられ、呼 吸 器 など組 織 移 行 性 に優 れ
10,11)
、
副 作 用 も比 較 的 少 ない 12-14) などの特 徴 がある。呼 吸 器 科 領 域 においては 2005
年 に日 本 呼 吸 器 学 会 から提 唱 された成 人 市 中 肺 炎 ガイドライン
成 人 院 内 肺 炎 診 療 ガイドライン
16)
15)
、2008 年 の
の中 で、注 射 用 FQs 薬 は重 要 な薬 剤 として
位 置 づけられている。市 中 肺 炎 診 療 ガイドラインでは、主 に CPFX の広 域 なスペ
クトルを利 用 した重 症 非 定 型 肺 炎 における経 験 的 治 療 が推 奨 されている。また、
院 内 肺 炎 診 療 ガイドラインでは、中 等 症 から重 症 の感 染 症 に対 する経 験 的 治
療 や 、 緑 膿 菌 、 ク レ ブ シ エ ラ 属 、 基 質 特 異 拡 張 型 β- ラ ク タ マ ー ゼ
(extended-spectrum β-lactamase: ESBL と略 す)産 生 グラム陰 性 桿 菌 などに対 し
て使 用 が推 奨 されている。これらに基 づき、特 に院 内 肺 炎 においては緑 膿 菌 を
ターゲットとしての使 用 が多 く見 られ、高 い臨 床 的 有 効 性 が確 認 されている 2) 。
しかし、近 年 、FQs 薬 の使 用 頻 度 の増 加
17-19)
とともに FQs 薬 耐 性 菌 が出 現
し て お り 、 中 で も 多 剤 耐 性 緑 膿 菌 (multi drug resistant Pseudomonas
aeruginosa: MDRP と略 す)が大 きな社 会 問 題 となっている。MDRP とは、緑 膿
菌 に対 して抗 菌 活 性 を有 する FQs 薬 、広 域 β-ラクタム系 薬 (カルバペネム系 薬 )、
アミノグリコシド系 薬 などに耐 性 を獲 得 した緑 膿 菌 株 を指 すが、その詳 細 な定 義
は 、 時 代 や 地 域 に よっ て 若 干 の 差 異 が あ る
20-22)
。現 在 の国 内 の定 義 では、
CPFX≧4µg/mL、イミペネム/シラスタチン(imipenem/cilastatin: IMP と略 す)≧
16µg/mL、アミカシン(amikacin: AMK と略 す)≧32µg/mL の 3 系 統 に耐 性 を獲
得 した株 を「多 剤 耐 性 緑 膿 菌 」としている(Table 1) 22) 。また、感 染 症 法 では、こ
の 3 系 統 の抗 菌 薬 に耐 性 を獲 得 した多 剤 耐 性 緑 膿 菌 を、五 類 感 染 症 定 点 把
握 疾 患 として厳 重 に監 視 している
20,22)
。臨 床 的 特 徴 としては、感 染 防 御 機 能 の
低 下 した患 者 や長 期 抗 菌 薬 使 用 中 の患 者 に日 和 見 感 染 し、敗 血 症 や骨 髄 、
気 道 、尿 路 、皮 膚 、軟 部 組 織 、耳 、眼 などに多 様 な感 染 症 を起 こす。MDRP の
対 策 として、海 外 ではコリスチンの使 用 など多 くの研 究 が報 告 されている
2
23-28)
が、
国 内 では MDRP に対 する確 立 した治 療 法 がなく 29-31) 、複 数 の医 療 機 関 におい
て院 内 感 染 事 例 や死 亡 例 が報 告 されている。したがって、MDRP の蔓 延 を阻
止 するために、「耐 性 菌 をつくらない」抗 菌 薬 投 与 法 の確 立 が重 要 である。病 原
菌 が薬 剤 耐 性 を獲 得 する過 程 は大 きく分 けて 2 つあり、1 つは内 因 性 （主 に
FQs 薬 、カルバペネム系 薬 ）、1 つは外 因 性 （主 にアミノグリコシド系 薬 ）である。
内 因 性 はもともと染 色 体 上 に持 っている抗 菌 薬 の標 的 分 子 などの遺 伝 子 が抗
菌 薬 使 用 に抵 抗 するため変 異 して耐 性 を獲 得 する場 合 であり、外 因 性 は特 殊
な遺 伝 子 を持 っているか、他 の耐 性 菌 から新 たに耐 性 遺 伝 子 を獲 得 する場 合
である
20)
。耐 性 菌 を抑 制 するためには、外 因 性 の場 合 は早 期 発 見 や予 防 対 策
が重 要 となるが、内 因 性 の場 合 は抗 菌 薬 の適 正 使 用 が重 要 な役 割 を果 たす。
緑 膿 菌 の FQs 薬 に対 する耐 性 獲 得 は主 として内 因 性 に属 しており、耐 性 機 序
は DNA ジャイレースまたはトポイソメラーゼⅣの変 異 によるものであり、このような
変 異 株 が一 定 の薬 物 濃 度 範 囲 で選 択 されると考 えられている
32-34)
。したがって、
緑 膿 菌 が CPFX 耐 性 緑 膿 菌 から MDRP へと変 化 する過 程 において CPFX を
はじめ FQs 薬 の投 与 法 が関 与 しており、FQs 薬 の適 正 使 用 により FQs 薬 耐 性
緑 膿 菌 をはじめ MDRP の発 生 を抑 制 できると考 えられる。
CPFX の感 染 症 治 療 の有 効 性 向 上 および耐 性 菌 出 現 抑 制 を目 的 とした適
正 使 用 は 、 動 物 実 験 や 臨 床 試 験 の 成 績 を薬 物 動 態 学 的 (pharmacokinetics:
PK と略 す)および薬 力 学 的 (pharmacodynamics: PD と略 す)にて解 析 した結 果 、
PK-PD パラメータとして、血 中 薬 物 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood
concentration time curve: AUC と略 す)/MIC 比
35-39)
および最 高 血 中 薬 物 濃 度
(maximum drug concentration: Cmax と略 す)/MIC 比
が 報 告 さ れ ている
43,44)
40-42)
に関 連 性 が高 いこと
。グ ラム 陽 性 の 双 球 菌 で ある 肺 炎 球 菌 (Streptococcus
pneumoniae)に対 しては、AUC/MIC 比として 25 以 上 を達 成 することが十 分 な有
効 性 を得 るための指 標 であると報 告 されている
3
45)
。一 方 、緑 膿 菌 を含 むグラム
陰 性 菌 に対 しては、CPFX の PK-PD パラメータの目 標 値 は、AUC/MIC 比 およ
び Cmax/MIC 比 として、それぞれ、100-125 以 上 、10-12 以 上 とされている
46,47)
しかし、注 射 用 CPFX の国 内 で承 認 されている 1 日 最 大 用 量 は 600mg(1 回
300mg を 1 日 2 回 ）であり、海 外 の承 認 1 日 最 大 用 量 の 1,200mg(1 回 400mg
を 1 日 3 回 ）よりも少 ない。加 えて、CPFX は、グラム陰 性 菌 において、添 付 文 書
の用 法 ・用 量 では PK-PD パラメータの目 標 値 に達 しないことが報 告 されている
36,48,49)
。したがって、現 行 の投 与 法 では CPFX の強 力 な抗 菌 活 性 が十 分 に生
かされていない。また、重 症 感 染 症 に対 して、‘High dose-Short duration’(高 用
量 で短 期 間 に投 与 を終 了 する方 法 )という抗 菌 薬 の新 たな治 療 戦 略 がある。こ
れは迅 速 な治 療 効 果 を得 て、かつ各 菌 株 の耐 性 獲 得 を予 防 することが目 的 で
あり、‘Low dose-Long duration’(低 用 量 で長 期 間 に渡 って抗 菌 薬 を投 与 する
方 法 )と比 較 して、臨 床 効 果 に差 はないが、治 療 期 間 の短 縮 による患 者 の生 活
の質 (quality of life: QOL)の向 上 と医 療 経 済 、耐 性 菌 の蔓 延 を防 止 する意 味
で優 れていることが報 告 されている
50,51)
。この観 点 からも、1 回 投 与 量 の少 ない
現 在 の投 与 法 が耐 性 化 蔓 延 の一 因 となっている可 能 性 がある。さらに、CPFX
の 耐 性 化 を 抑 制 す る た め に 、 耐 性 菌 出 現 阻 止 濃 度 (mutant prevention
concentration: MPC と略 す）を超 えるように Cmax を高 くし、耐 性 菌 選 択 濃 度 域
(mutant selection window: MSW と略 す）を短 時 間 で通 過 する投 与 法 (Fig.2)が
必 要 である
32-34)
。Firsov ら
33)
は、ヒトの PK をシミュレートした in vitro の薬 力 学
モデルを用 い、CPFX の AUC/MIC 比 と血 中 濃 度 が MSW 内 にある時 間 の割 合
(the time when CPFX concentrations were inside the MSW: T MSW %と略 す)を
算 出 したところ、T MSW 20%以 上 の場 合 に MIC 値 の上 昇 率 が高 くなったとしてい
る。また、MPC を超 える濃 度 を達 成 する為 には臨 床 用 量 の 2～6 倍 もの投 与 量
が必 要 であったと報 告 している。したがって、CPFX のさらなる感 染 症 治 療 の有
効 性 向 上 および耐 性 菌 出 現 抑 制 のための治 療 戦 略 としては、高 用 量 投 与 (1
4
。
回 投 与 量 を増 加 し必 要 に応 じて投 与 間 隔 を設 定 する）への見 直 しが必 要 であ
る
36,52-54)
。注 射 用 CPFX の高 用 量 投 与 が可 能 となった場 合 、重 症 ・難 治 症 例
に対 する治 療 効 果 向 上 や耐 性 菌 出 現 抑 制 が期 待 できるものと考 えられ、高 用
量 投 与 の見 直 しを行 うことの臨 床 的 な意 義 は大 きい。日 本 化 学 療 法 学 会 にお
いても、未 承 認 薬 検 討 委 員 会 にて高 用 量 シプロフロキサシン検 討 部 会
54)
が設
置 されているが、現 時 点 で未 だ検 討 中 である。
CPFX は、腎 から 65%程 度 排 泄 される腎 排 泄 型 の FQs 薬 であり、患 者 の腎
機 能 によって血 中 CPFX 濃 度 推 移 は変 化 する。添 付 文 書 にも腎 機 能 が低 下 し
ていることが多 い高 齢 者 あるいは腎 機 能 障 害 患 者 ・血 液 透 析 患 者 では、腎 機
能 に十 分 注 意 し、患 者 の状 態 を観 察 しながら慎 重 に投 与 することと記 載 されて
いる。したがって、患 者 の腎 機 能 に応 じて患 者 毎 に用 法 ・用 量 を調 節 すべき抗
菌 薬 の 1 つである。しかし、現 時 点 で CPFX をはじめ FQｓ薬 は、治 療 薬 物 モニタ
リング(therapeutic drug monitoring: TDM と略 す)の対 象 薬 剤 ではなく、診 療 報
酬 も認 められていないため、日 常 業 務 で血 中 CPFX 濃 度 を測 定 している施 設 は
ほとんどない。血 中 CPFX 濃 度 を測 定 することは、患 者 毎 に最 適 な投 与 法 の設
定 が可 能 となり、CPFX の抗 菌 活 性 を最 大 限 に生 かし、耐 性 菌 発 現 の抑 制 を目
的 とした PK-PD 理 論 に基 づいた投 与 法 を臨 床 応 用 できるため有 用 性 が高 い。
また、近 年 、モンテカルロシミュレーションを用 いた PK-PD 理 論 に基 づく抗 菌 薬
の適 正 使 用 についての検 討 が数 多 く報 告 されている 55-60) 。モンテカルロシミュレ
ーションとは、一 定 の条 件 下 で乱 数 を発 生 させることによりシミュレーションを繰 り
返 し、得 られた値 をもって未 知 の値 を予 測 しようとする手 法 である。抗 菌 薬 治 療
においても、抗 菌 薬 の PK パラメータと原 因 菌 に対 する MIC 分 布 の母 集 団 をも
とに、解 析 ソフト上 で乱 数 を発 生 させて PK-PD パラメータに対 する目 標 値 の達
成 確 立 を算 出 し、原 因 菌 に対 する抗 菌 薬 の治 療 効 果 を評 価 できる
61)
。一 般 的
に、未 知 の MIC を予 測 し、投 与 法 を確 率 論 的 に決 定 することが可 能 で、妥 当
5
性 を定 量 的 に評 価 できる手 法 として有 用 性 が期 待 されている。
一 方 、CPFX の安 全 性 は FQs 薬 の中 で高 いと報 告 されている
12-14)
が、最 近
の臨 床 報 告 で、CPFX 投 与 により QT 間 隔 を延 長 または torsades de pointes を
引 き起 こす可 能 性 があることが示 唆 された
62-64)
。 しか し、 生 体 での 高 用 量 の
CPFX の電 気 生 理 学 的 効 果 に関 しての報 告 はほとんど無い 65) 。今 後 、CPFX の
高 用 量 投 与 への見 直 しにより、PK-PD 理 論 に基 づいて適 正 使 用 を行 う場 合 、
現 行 より 1 回 投 与 量 が増 えることが予 想 され、安 全 性 について十 分 な検 討 が必
要 である。したがって、最 大 安 全 濃 度 (maximum safe concentration: MSC と略
す)を明 らかにして、1 回 投 与 量 を調 節 することにより、Cmax が MSC を大 きく超
えないように投 与 設 計 する必 要 がある(Fig.2)。
本 研 究 は、臨 床 での注 射 用 CPFX の使 用 実 態 調 査 を実 施 することによって、
現 時 点 での使 用 法 の問 題 点 を明 らかにし、感 染 症 治 療 の有 効 性 の向 上 および
耐 性 菌 出 現 抑 制 のため PK-PD 理 論 に基 づく患 者 個 別 化 医 療 を目 指 した注 射
用 CPFX の至 適 投 与 法 を検 討 することを目 的 とした。また、注 射 用 CPFX を使
用 する患 者 は重 症 の感 染 症 であり、ICU 入 院 、人 工 呼 吸 管 理 下 、心 不 全 、肺
水 腫 、高 齢 者 など危 険 因 子 を有 する患 者 や難 治 化 が危 惧 される患 者 が想 定 さ
れる。したがって、迅 速 な血 中 濃 度 の測 定 結 果 に基 づく、適 正 な投 与 設 計 が必
要 となる。そのためには、臨 床 で日 常 業 務 において運 用 可 能 で迅 速 、簡 便 な血
中 CPFX 濃 度 の測 定 系 を確 立 することを目 的 とした。さらに安 全 性 の面 から、1
回 投 与 量 を増 大 した際 の QT 延 長 の可 能 性 を検 討 し、MSC を明 らかにすること
を目 的 とした。
6
Fig.1
CPFX の構 造 式
分 子 式 ：C 17 H 18 FN 3 O 3 、分 子 量 ：331.34
Table 1
MDRP の定 義
22 ）
MDRP: 多 剤 耐 性 緑 膿 菌 (multi drug resistant Pseudomonas aeruginosa)、IPM: イミ
ペネム/シラスタチン(imipenem/cilastatin)、AMK: アミカシン(amicacin)、CPFX: シプ
ロ フ ロ キ サ シ ン (ciprofloxacin) 、 MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory
concentration).
7
Fig.2
FQs 薬 の適 正 使 用 のためのパラメータ概 念 図
MSC: 最 大 安 全 濃 度 (maximum safe concentration)、MPC: 耐 性 菌 出 現 阻 止 濃 度
(mutant prevention concentration) 、 MSW: 耐 性 菌 選 択 濃 度 域 (mutant selection
window)、MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration)、Cmax: 最
高 血 中 濃 度 (maximum drug concentration).
8
第１章
呼吸器科領域における注射用シプロフロキサシンの使用実
態調査
第 １節
目的
注 射 用 CPFX は、緑 膿 菌 などのグラム陰 性 菌 において、添 付 文 書 の用 法 ・
用 量 では PK-PD パラメータの目 標 値 に達 しないことが多 くのシミュレーションで
報 告 されており
36,48,49)
、現 行 の投 与 法 では CPFX の強 力 な抗 菌 活 性 が十 分 に
生 かされていない。また、海 外 の承 認 1 日 最 大 用 量 (1 回 400mg を 1 日 3 回 )
と比 較 すると国 内 での最 大 用 量 (1 回 300mg を 1 日 2 回 )は少 なく、1 回 投 与 量
の少 ない現 在 の投 与 法 が耐 性 化 蔓 延 の一 因 となっている可 能 性 がある。さらに、
CPFX は腎 から 65%程 度 排 泄 される腎 排 泄 型 の FQs 薬 であり、患 者 の腎 機 能
によって血 中 CPFX 濃 度 推 移 が変 化 するため、患 者 の腎 機 能 によって用 法 ・用
量 の調 節 が必 要 である。そこで、第 1 章 では、臨 床 での注 射 用 CPFX の使 用 実
態 を調 査 ・検 討 し、使 用 上 の問 題 点 を明 らかにすることを目 的 とした。
第 ２節
方法
2-1 対 象 患 者
東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 に 2001 年 11 月 から 2007 年 3 月 までの期
間 に呼 吸 器 感 染 症 と診 断 され、3 日 以 上 注 射 用 CPFX 単 剤 で治 療 を行 った成
人 入 院 患 者 112 症 例 を対 象 とし、レトロスペクティブに調 査 を行 った。観 察 期 間
は、入 院 してから注 射 用 CPFX 投 与 終 了 時 点 とした。注 射 用 CPFX 使 用 期 間
内 に他 の抗 菌 薬 および抗 真 菌 薬 を使 用 した患 者 、メチシリン耐 性 黄 色 ブドウ球
菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA と略 す)が感 染 症 の起
因 菌 であると判 断 された患 者 は除 外 した。
9
対 象 112 症 例 のうち、投 与 法 の検 討 にはクレアチニンクリアランス(creatinine
clearance: CLcr と略 す)(mL/min)を算 出 するために必 要 な体 重 (kg)または血 清
クレアチニン(serum creatinine： Cr と略 す)(mg/dL)が不 明 な患 者 4 例 を除 く
108 例 を対 象 とした。
有 効 性 に関 する検 討 では、肺 炎 との診 断 名 がつきながらも臨 床 検 査 値 上 明
らかな炎 症 反 応 が見 られず効 果 判 定 ができなかった院 内 肺 炎 の 1 例 を除 き、
111 例 を対 象 とした。
有 効 性 と PK パラメータの検 討 では、身 長 (cm)、体 重 などの記 載 のない 17 例
を除 き 94 例 を対 象 とし、有 効 性 と CLcr および体 重 の検 討 では、注 射 用 CPFX
1 回 300mg を 1 日 2 回 の投 与 を受 けた 81 例 を対 象 とした。
有 効 性 と PD パラメータの検 討 では、緑 膿 菌 が検 出 された 22 例 を対 象 とし、
有 効 性 と緑 膿 菌 に対 する PK-PD パラメータの検 討 では、PD および PK パラメー
タが診 療 録 上 に揃 っていた 19 例 を対 象 とした。
Fig.1-1 に注 射 用 CPFX の使 用 実 態 調 査 の対 象 患 者 フローチャートを示 し
た。
10
Fig.1-1
注 射 用 CPFX の使 用 実 態 調 査 の対 象 患 者 フローチャート
CPFX: シ プ ロ フ ロ キ サ シ ン (ciprofloxacin) 、 MRSA: メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌
(methicillin resistant Staphylococcus aureus) 、 PK: 薬 物 動 態 学 的
(pharmacokinetics)、PD: 薬 力 学 的 (pharmacodynamics)、CLcr: クレアチニンクリアラ
ンス(creatinine clearance).
11
2-2 臨 床 データ収 集
症 例 ごとに、患 者 背 景 (年 齢 (歳 )、性 別 、体 重 (kg)、身 長 (cm)、透 析 の有 無 、
主 病 名 、基 礎 疾 患 、感 染 症 診 断 名 、手 術 の有 無 、相 互 作 用 のある併 用 薬 の有
無 、 治 療 効 果 に 影 響 す る 併 用 薬 の 有 無 ) 、 臨 床 検 査 値 (C 反 応 性 タ ン パ ク ：
CRP(mg/dL) 、 総 蛋 白 ： TP(g/dL) 、 ア ル ブ ミ ン ： Alb(g/dL) 、 尿 素 窒 素 ：
BUN(mg/dL)、血 清 クレアチニン：Cr(mg/dL)、アスパラギン酸 アミノトランスフェラ
ーゼ： AST(IU/L)、アラニンアミノトランスフェラーゼ： ALT(IU/L)、乳 酸 脱 水 素
酵 素 ： LDH(U/L)、アルカリフォスファターゼ： ALP(IU/L)、γ-グルタミントランス
ペ プ チ タ ー ゼ ： γ-GTP(U/L) 、 ク レ ア チ ン キ ナ ー ゼ ： CK(IU/L) 、 血 糖 値 ：
BS(mg/dL)、白 血 球 数 ： WBC(個 /µL)、赤 血 球 数 ： RBC(10 6 個 /µL)、ヘモグロ
ビン： Hb(g/dL)、血 小 板 数 ： PLT(10 3 個 /µL)、体 温 (°C)、脈 拍 数 (回 /min)、呼
吸 数 (回 /min)、血 中 酸 素 飽 和 度 ： SpO 2 (%)）、治 療 方 法 （注 射 用 CPFX の投
与 量 (mg)、投 与 間 隔 (hr)、投 与 期 間 (日 )、点 滴 時 間 (min)、注 射 用 CPFX 投 与
前 に 使 用 してい た 抗 菌 薬 およ び投 与 終 了 後 に 使 用 した 抗 菌 薬 ）、 培 養 結 果
（単 離 菌 名 、単 離 日 、菌 数 、単 離 部 位 ）、その他 診 療 録 記 載 事 項 （CT および X
線 所 見 、副 作 用 の有 無 ）を収 集 した。
12
2-3 臨 床 分 離 株 の同 定 および MIC の測 定
東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 臨 床 検 査 部 微 生 物 検 査 室 より、2000 年 か
ら 2006 年 ま で の 集 計 デ ー タ を 得 て 解 析 を 行 っ た 。 ま た 、 臨 床 分 離 株 の
MIC(µg/mL) の 測 定 は 、 同 検 査 室 に て 臨 床 検 査 標 準 委 員 会 (Clinical and
Laboratory Standards Institute: CLSI と略 す)に準 拠 し、栄 研 ドライプレート(大
森 病 院 カスタマイズプレート)を使 用 した。また、MIC 接 種 にはイノキュレーター
β(栄 研 化 学 )を、判 定 にはマイクロプレート法 (微 量 液 体 希 釈 法 )による凝 集 反 応
を画 像 判 定 して自 動 的 に薬 剤 感 受 性 検 査 を行 う IA20MICmkⅡ(高 電 工 業 )お
よび臨 床 検 査 技 師 による目 視 のダブル判 定 にて行 った。
また、CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC が 1µL/mL 以 下 であった場 合 を感 受 性
(susceptible: S と略 す)、2µL/mL であった場 合 を中 間 (intermediate: I と略 す)、
4 µL/mL 以 上 であった場 合 を耐 性 (resistant: R と略 す)とした。
2-4 呼 吸 器 感 染 症 の重 症 度 および注 射 用 シプロフロキサシンの有 効 性 の評 価
呼 吸 器 感 染 症 の重 症 度 および注 射 用 CPFX の有 効 性 の評 価 には、日 本 呼
吸 器 学 会 が提 唱 する成 人 院 内 肺 炎 診 療 の基 本 的 考 え方 を一 部 改 変 したもの
を用 いた。重 症 度 判 定 は、同 ガイドライン上 の全 8 項 目 から詳 細 な画 像 診 断 が
必 要 であった 1 項 目 (胸 部 X 線 写 真 陰 影 の拡 がりが一 側 肺 の 2/3 以 上 )を除 き
全 7 項 目 とした(Table 1-1)。また、効 果 判 定 は、画 像 診 断 が必 要 な部 分 を診 療
録 上 の医 師 によるコンピュータ断 層 撮 影 (computed tomography: CT)および X
線 写 真 のコメントより判 断 し、全 4 項 目 中 3 項 目 以 上 該 当 するものを有 効 とした
(Table 1-2)。無 効 は、有 効 と判 断 できない患 者 とした。
13
Table 1-1
重 症 度 判 定 の指 標
WBC: 白 血 球 数 (white blood cell)、CRP: C 反 応 性 タンパク(C-reactive protein)、
SpO 2 : 経 皮 的 動 脈 血 酸 素 飽 和 度 (saturation pulse oxygen)
Table 1-2
効 果 判 定 の指 標
WBC: 白 血 球 数 (white blood cell)、CRP: C 反 応 性 タンパク(C-reactive protein)、CT:
コンピュータ断 層 撮 影 (computed tomography)
14
2-5 予 測 AUC および PK パラメータの算 出
予 測 AUC(µg･hr/mL)は、(1)式 の CPFX のクリアランス(clearance: CL と略
す)(L/hr)の算 出 式
36)
を用 い、(2)式 の Forrest らの式
46)
から算 出 した。また、こ
の式 に必 要 な CLcr(mL/min)の算 出 には(3)式 の Cockcroft-Gault の式
66)
を用
いた。(3)式 で用 いる体 重 (kg)は、実 体 重 (total body weight: TBW と略 す)/理
想 体 重 (ideal body weight: IBW と略 す)の値 が 1.2 以 上 の場 合 を肥 満 と判 断 し、
IBW （ kg ） を 用 い 、 肥 満 に 該 当 し な か っ た 場 合 に は TBW(kg) を 使 用 し た 。
IBW(kg)は(4)式 より算 出 した。
分 布 容 積 (distribution volume: Vd と略 す)(L/kg)は 1-コンパートメントモデル
67)
68)
、2-コンパートメントモデル
に基 づいたそれぞれの報 告 から(5)、(6)式 を用
いて、Vd 1 (L/kg)および Vd 2 (L/kg)とし、Cmax(µg/mL)を算 出 した。
CL ⁄
AUC μg・
CLcr
0.167
体重
⁄
体重（
0.00145
投与量（
）
.
年齢 歳
/
⁄
・・・・・・・・・・・・・・・・・・(1)
）
・・・・・・・・・・・・・・・・・・(2)
.
体重
女 性 の場 合
⁄
男 性 ：IBW (kg)＝50
0.096
身長 （
）
152.4
45
0.096
身長（
）
152.4
女 性 ：IBW (kg)
⁄体重
Vd 1 L/kg
1.74
Vd 2 L/kg
3.7
⁄体重
(60 歳 未 満 )
Vd 2 L/kg
2.5
⁄体重
(60 歳 以 上 ）
0.85 ・・・・・・(3)
・・・・(4)
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・(5)
15
・・・・・・・・・(6)
2-6 統 計 方 法
データは平 均 (mean)±標 準 偏 差 (satanderd deviation: S.D.と略 す)で示 した。
また、統 計 解 析 およびデータ整 理 には、JMP4.01(SAS Institute Japan 株 式 会
社 )および Microsoft office Excel 2007(Microsoft 社 )を使 用 した。
投 与 期 間 ( 日 ) 、 腎 機 能 (CLcr(mL/min)) 、 体 重 (kg) お よ び 栄 養 状 態
(Alb(g/dL))の検 討 での統 計 解 析 には、unpaired-t test を用 い、p<0.05 を有 意 と
した。また、CPFX の緑 膿 菌 に対 する PK-PD パラメータ、PK パラメータと有 効 性
の統 計 解 析 には Mann-Whitney U test を用 い、p<0.05 を有 意 とした。
2-7 倫 理 規 定
本 研 究 は，東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 における倫 理 審 査 委 員 会 の承
認 を得 て行 った(承 認 番 号 ： 第 19-234)。また，診 療 録 より収 集 したデータは、
患 者 個 人 が特 定 できないよう連 結 不 可 能 匿 名 化 し、管 理 を行 った。
16
第 ３節
結果
3-1 患 者 背 景
男 性 が 70 名 と約 60%を占 め、平 均 年 齢 は 67.9 歳 であり、透 析 患 者 は 10 名
(8.9%)であった。診 断 名 が肺 炎 以 外 の患 者 は 5 名 おり、その内 訳 は気 道 炎 が 3
名 、肺 化 膿 症 、肺 腫 瘍 内 感 染 がそれぞれ 1 名 であった。これら 5 名 を含 め、感
染 したと考 えられる時 期 および場 所 から判 断 した市 中 肺 炎 、院 内 肺 炎 の割 合 は
16：96 であり、院 内 肺 炎 のうち誤 嚥 が 原 因 であると考 えられた患 者 は 16 名
(16.7%)であった。また、重 症 度 は 80%以 上 が中 等 症 から重 症 と重 篤 な患 者 に
用 いられる傾 向 にあった(Table 1-3)。
17
Table 1-3
対 象 患 者 の背 景
本 研 究 対 象 患 者 112 名 の注 射 用 CPFX 使 用 開 始 時 点 での検 査 値 などの患 者 背 景 .
CRP: C 反 応 性 タンパク(C-reactive protein)、TP: 総 タンパク(total protein)、Alb: ア
ル ブ ミ ン (albumen) 、 BUN: 尿 素 窒 素 (blood urea nitrogen) 、 Cr: 血 清 ク レ ア チ ニ ン
(creatinine)、CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、AST(GOT): アス
パラギン酸 アミノ基 転 移 酵 素 (aspartate aminotransaminase)、ALT(GPT): アラニンアミ
ノ 基 転 移 酵 素 (alanine aminotransaminase) 、 WBC: 白 血 球 数 (white blood cell) 、
RBC: 赤 血 球 数 (red blood cell)、PLT: 血 小 板 数 (Platelet).
年 齢 、身 長 、体 重 、検 査 値 、投 与 量 および投 与 日 数 : mean±S.D.(range).
基 礎 疾 患 有 患 者 数 、透 析 患 者 数 、肺 炎 、重 症 度 : 症 例 数 (割 合 %)
18
3-2 注 射 用 シプロフロキサシンの使 用 法
注 射 用 CPFX は、27.7%(31/112)が第 一 選 択 として使 用 された。また、注 射
用 CPFX 投 与 前 に使 用 されていた抗 菌 薬 の剤 数 は、1 剤 が 37.5%(42/112)、2
剤 が 17.6%(20/112)、3 剤 が 8.9%(10/112)、4 剤 が 4.5%(5/112)、5 剤 以 上 が
3.6%(4/112)であった。
Fig.1-2 に、注 射 用 CPFX 投 与 前 に使 用 された抗 菌 薬 の系 統 を示 した。注 射
用 CPFX 投 与 前 の抗 菌 薬 は、カルバペネム系 が最 も多 く使 用 され、続 いてペニ
シリン系 、第 3・4 世 代 セフェム系 となっており、β-ラクタム系 抗 菌 薬 無 効 症 例 に
多 く使 用 される傾 向 にあった。また、経 口 FQs 薬 および注 射 用 FQs の PZFX か
らの切 り替 えは、それぞれ、7 例 、2 例 であった。
Fig.1-2
注 射 用 CPFX 使 用 前 に投 与 された系 統 別 抗 菌 薬 の症 例 数
症 例 数 ： 注 射 薬 と経 口 薬 の両 方 を含 んだのべ数 、n=164
19
3-3 腎 機 能 別 に分 類 した際 の注 射 用 シプロフロキサシンの投 与 法
腎 機 能 別 に分 類 した際 の注 射 用 CPFX の投 与 法 を Fig.1-3 に示 した。CPFX
の投 与 法 は腎 機 能 が正 常 な場 合 （CLcr≧60mL/min）、添 付 文 書 上 で推 奨 して
いる 1 回 300mg を 1 日 2 回 の投 与 が全 体 の 79.6%(86/108)と多 かった。しかし、
腎 機 能 が低 下 している患 者 では、添 付 文 書 で推 奨 している投 与 法 (30≦CLcr
＜60 の場 合 1 回 200mg を 1 日 2 回 、CLcr＜30 または透 析 の場 合 1 回 200mg
を 1 日 1 回 )で投 与 されている例 は少 なかった。
Fig.1-3
腎 機 能 による注 射 用 CPFX の 1 日 の投 与 法
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance).
150mg×2： 1 回 150mg を 1 日 2 回 、200mg×1： 1 回 200mg を 1 日 1 回 、300mg×1：
1 回 300mg を 1 日 1 回 、300mg×2： 1 回 300mg を 1 日 2 回
20
3-4 単 離 菌 と単 離 頻 度
注 射 用 CPFX 投 与 期 間 中 に、感 染 源 であると思われる部 位 の培 養 を 1 回 以
上 実 施 していた患 者 は全 体 の 85.7%(96/112)であった。また、単 離 された菌 の
中 で最 も多 かったのは MRSA であったが、本 研 究 では MRSA が感 染 症 の起 因
菌 である場 合 除 外 しているため、Pseudomonas aeruginosa(緑 膿 菌 )が 22 株 と
最 も 検 出 頻 度 が 高 い 菌 で あ っ た (Fig.1-4) 。 ま た 、 緑 膿 菌 の MIC の 分 布 を
Fig.1-5 に示 した。緑 膿 菌 が検 出 された全 症 例 (22 例 )で MIC が測 定 されており、
MIC が 0.5µg/mL 以 下 の菌 株 が多 く 50%(11/22)を占 めていた。さらに、CPFX
に対 する緑 膿 菌 の耐 性 率 は、27.3%だった。
CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC の測 定 は、毎 年 約 800 件 前 後 行 われていた。
全 体 での CPFX に対 する耐 性 率 は、注 射 用 CPFX 上 市 翌 年 の 2002 年 に急 激
に 上 昇 し 、 2003 年 に ピ ー ク を 迎 え て か ら は 減 少 を 続 け 、 2006 年 時 点 は
15.9%(前 年 15.7%)で横 ばいとなっていた(Fig.1-6)。
CPFX に対 する緑 膿 菌 の感 受 性 の割 合 を Fig.1-7 に示 す。感 受 性 である S
群 は注 射 用 剤 の発 売 後 大 幅 に減 少 し、2004 年 から回 復 傾 向 にあるが、耐 性 で
ある R が 20%程 度 を占 める状 況 が続 いている。また、CPFX 以 外 にその耐 性 度
が MDRP の定 義 とされる IMP と AMK の耐 性 率 の年 次 推 移 を見 ると、IMP の
耐 性 率 は減 少 傾 向 にはあるものの 20%以 上 と高 く、AMK でも横ばいとなってい
る(Fig.1-8)。
21
Fig.1-4
対 象 患 者 から単 離 された菌 とその頻 度
単 離 株 数 が 1 株 のものは除 いた
Fig.1-5
対 象 患 者 から単 離 された CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC 分 布
MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration).
22
Fig.1-6
CPFX に対 する緑 膿 菌 の耐 性 率 (%)の年 次 推 移
CPFX: シプロフロキサシン(ciprofloxacin)
Fig.1-7
年 次 別 CPFX に対 する緑 膿 菌 の感 受 性 の割 合 (%)
CPFX: シプロフロキサシン(ciprofloxacin).
S: 感 受 性 MIC≦1(susceptible)、I: 中 間 1<MIC<4(intermediate)、R: 耐 性 4≦MIC
(resistant) .
23
Fig.1-8
IMP と AMK に対 する緑 膿 菌 耐 性 率 (%)の年 次 推 移
IPM: イミペネム/シラスタチン(imipenem/cilastatin)、AMK: アミカシン(amicacin).
24
3-5 注 射 用 シプロフロキサシンの有 効 性
有 効 と判 定 されたのは 50 例 で、注 射 用 CPFX の有 効 率 は 45.0%(50/111)
であった。また、市中肺炎および院内肺炎での有効率は、それぞれ
75.0%(12/16)、40.0%(38/95)であった(Fig.1-9)。注 射 用 CPFX の投 与 期 間 (日 )
と有 効 性 の関 係 を Fig.1-10 に示 した。全 111 例 の投 与 期 間 (日 )の平 均 は 7.9
± 3.9 で あ り 、 有 効 群 お よ び 無 効 群 で は 、 そ れ ぞ れ 、 8.9 ± 3.6(n=50) 、 7.2 ±
3.9(n=61) で 、 有 効 群 で 有 意 に 投 与 期 間 が 長 か っ た (p=0.0104) 。 ま た 、
Alb(g/dL)値 と有 効 性 の関 連 では、有 効 群 および無 効 群 の平 均 は、それぞれ、
3.1 ± 0.7 、 2.8 ± 0.6 で あ り 、 有 効 群 で 有 意 に 高 く (p=0.0200) 、 無 効 群 で は
3.0g/dL 以 下 の患 者 が多 かった(Fig.1-11)。
β- ラ ク タ ム 系 抗 菌 薬 に 無 効 で あ っ た 症 例 に 対 す る CPFX の 有 効 率 (%) を
Table 1-4 に示 した。ペニシリン系 無 効 例 では全 体 の有 効 率 (45.0%)と同 等 であ
ったが、ペニシリン系 以 外 の β-ラクタム系 無 効 例 では有 効 率 が約 30%であり、カ
ルバペネム系 無 効 例 に対 しての有 効 率 は 28.2%であった。
Fig.1-9
注 射 用 CPFX の有 効 率 (%)
25
Fig.1-10
注 射 用 CPFX の投 与 期 間 と有 効 性 の関 係
Fig.1-11
注 射 用 CPFX の有 効 群 および無 効 群 における Alb 値 の分 布
Alb : アルブミン (albumen)
26
Table 1-4
β-ラクタム系 抗 菌 薬 無 効 症 例 に対 する注 射 用 CPFX の有 効 率 (%)
3-6 注 射 用 シプロフロキサシンの有 効 性 と PK パラメータ
呼 吸 器 感 染 症 に対 する注 射 用 CPFX の有 効 性 と予 測 AUC(µg・hr/mL)およ
び予 測 Cmax(µg/mL)の関 係 を Table 1-5 に示 した。有 効 群 および無 効 群 の予
測 AUC(µg・hr/mL)の平 均 は、それぞれ、48.6±19.4、42.2±19.0 であり、有 効 群
で有 意 に高 かった(p=0.0342)。しかし、予 測 Cmax は有 効 性 との関 連 性 はみら
れなかった。
また、体 重 (kg)では、有 効 群 、無 効 群 間 に関 連 性 は認 められなかった。しか
し 、 予 測 CLcr(mL/min) で は 有 効 群 お よ び 無 効 群 の 平 均 が そ れ ぞ れ 、
69.3±36.8 、 82.0±43.1 で あ り 、 有 効 群 の ほ う が 腎 機 能 が 悪 い と い う 傾 向
(p=0.0686)があった(Table 1-6)。
27
Table 1-5
注 射 用 CPFX の有 効 性 と PK パラメータの関 係
AUC: 血 中 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood concentration time curve)、
MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration)、Cmax1: 1-コンパート
メントモデルより算 出 した最 高 血 中 薬 物 濃 度 、Cmax2: 2-コンパートメントモデルより算
出 した最 高 血 中 薬 物 濃 度 . Mann-Whitney U test を用 いて、p<0.05 を有 意 とした。
Table 1-6
注 射 用 CPFX 有 効 性 と CLcr および体 重 の関 係
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)． unpaired-t test を用 いて、
p<0.05 を有 意 とした。
28
3-7 注 射 用 シプロフロキサシンの有 効 性 と PD パラメータ
緑 膿 菌 を起 因 菌 とする呼 吸 器 感 染 症 に対 する注 射 用 CPFX の有 効 性 と
CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC 値 の関 係 を Table 1-7 に示 した。注 射 用 CPFX
は、1 日 600mg(1 回 300mg を 1 日 2 回 )の投 与 が 86.4%(19/22)であり、有 効 率
は 31.8%(7/22)であった。MIC が 1μg/mL 以 上 の緑 膿 菌 が検 出 された場 合 、予
測 AUC/MIC 比 が 113.3 と高 値 を示 していた患 者 番 号 15 以 外 は注 射 用 CPFX
は無 効 であった。また、MIC が 0.5μg/mL であった場 合 でも、11 名 中 5 名 が無
効 だった。CPFX 投 与 開 始 直 前 から全 身 状 態 が急 激 に悪 化 し投 与 終 了 日 が死
亡 日 となった患 者 番 号 6 を除 けば、5 名 の無 効 例 は予 測 AUC/MIC が 50 以 下
と低 かった。
Table 1-7
CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC 値 が測 定 されている患 者 データ
29
3-8 緑 膿 菌 感 染 症 における注 射 用 シプロフロキサシンの有 効 性 と PK-PD パラメ
ータ
緑 膿 菌 感 染 症 に対 する注 射 用 CPFX の有 効 性 と予 測 AUC/MIC 比 および
予 測 Cmax/MIC 比 の関 係 を Table 1-8 に示 した。予 測 AUC/MIC 比 で、有 効
群 および無 効 群 の平 均 は、それぞれ 87.8±23.1、36.3±41.5 であり、有 効 群 で有
意 に高 かった(p=0.0035)。また、予 測 Cmax/MIC 比 では、有 効 群 および無 効 群
の平 均 は、Cmax 1 /MIC では、それぞれ、7.2±1.6、3.1±2.5 であり、有 効 群 で有
意 に高 く(p=0.0020)、Cmax 2 /MIC でも同 様 に有 効 群 で有 意 に(p=0.0027)高 い
結 果 となった。
Table 1-8
緑 膿 菌 感 染 症 における注 射 用 CPFX の有 効 性 と PK-PD パラメータ
の関 係
AUC: 血 中 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood concentration time curve)、
MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration)、Cmax 1 : 1-コンパート
メントモデルより算 出 した最 高 血 中 薬 物 濃 度 、Cmax 2 : 2-コンパートメントモデルより算
出 した最 高 血 中 薬 物 濃 度 . Mann-Whitney U test を用 いて、p<0.05 を有 意 とした 。
30
3-9 注 射 用 シプロフロキサシンの有 害 事 象
注 射 用 CPFX に よ る 副 作 用 と し て 診 療 録 上 に 記 載 が あ っ た の は
8.9%(10/112)で、その内 訳 は、肝 障 害 が 3 例 、皮 疹 が 2 例 、発 熱 、下 痢 ･下 血 、
悪 心 ･嘔 吐 、投 与 部 位 の血 管 炎 、異 型 リンパ球 の上 昇 がそれぞれ 1 名 であった。
そのうち、皮 疹 が発 現 した 2 例 中 の 1 例 および悪 心 ・嘔 吐 、血 管 炎 、異 型 リンパ
球 の上 昇 がみられたそれぞれ 1 例 の計 4 例 は 3 日 で投 与 が中 止 された。
肝 障 害 の発 現 は、本 調 査 中 で最 も頻 度 が高 く、3 症 例 中 2 例 がグレード 1、1
例 がグレード 2 であった。グレード 2 であった 1 例 は CPFX 投 与 開 始 から肝 逸
脱 酵 素 の上 昇 がみられたが、投 与 7 日 目 には低 下 がみられた。肝 障 害 の発 現
した 3 例 に共 通 するのは、投 与 日 数 がそれぞれ 9、10、14 日 と長 いことであった。
また、副 作 用 が発 現 した患 者 で、予 測 AUC(µg・hr/mL)の算 出 が可 能 であった
7 例 における平 均 値 は 44.0 と全 体 の平 均 44.9 と大 きな差 はみられなかった。
併 用 により痙 攣 等 有 害 事 象 発 生 の可 能 性 があることが添 付 文 書 上 に記 載 さ
れ併 用 注 意 とされている薬 剤 として、テオフィリンおよび非 ステロイド性 抗 炎 症 薬
(non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)がある。これらの薬 剤 を注 射
用 CPFX 使 用 中 に併 用 した患 者 で、痙 攣 出 現 の有 無 を診 療 録 上 で確 認 したが、
痙 攣 発 作 を起 こした患 者 はいなかった。また、診 療 録 上 には記 載 がなかったが、
非 糖 尿 病 患 者 であるにもかかわらず、CPFX 使 用 後 から高 血 糖 を示 した症 例 が
3 例 あった。
31
第 ４節
考察
CPFX は、腎 排 泄 型 の FQs 薬 であり、患 者 の腎 機 能 によって血 中 CPFX 濃
度 推 移 は変 化 する。添 付 文 書 には腎 機 能 が低 下 していることが多 い高 齢 者 あ
るいは腎 機 能 障 害 患 者 ・血 液 透 析 患 者 では、腎 機 能 に十 分 注 意 し、患 者 の状
態 を観 察 しながら慎 重 に投 与 することと記 載 されている。しかし、本 研 究 におい
て、腎 機 能 低 下 患 者 を含 む 79.6%(86/108)の患 者 が 1 日 600mg(1 回 300mg
を 1 日 2 回 )で投 与 されていた。この用 法 ・用 量 は、国 内 最 大 用 量 で腎 機 能 正
常 患 者 の推 奨 投 与 法 であり、患 者 個 々の年 齢 、体 重 、腎 機 能 などの患 者 背 景
を考 慮 しない画 一 的 な投 与 が行 われていた。これは、診 療 報 酬 上 、CPFX の血
中 濃 度 測 定 が認 められていないため、注 射 用 CPFX の明 確 な投 与 基 準 が存 在
しないことが考 えられる。1-コンパートメントモデルを用 いて予 想 した推 定 Cmax
(µg/mL)は 1.5～7.2 であり、患 者 によっては効 果 が期 待 できない濃 度 を推 移 し、
さらに耐 性 化 を招 く一 因 となっていると考 えられた。また、注 射 用 CPFX は、約
80%の患 者 に国 内 最 大 用 量 が投 与 されたにも関 わらず、有 効 率 は 50%を下 回
っていた。緑 膿 菌 感 染 症 でも、86.4%(19/22)の患 者 に 1 日 600mg が投 与 されて
いるにも関 わらず、有 効 率 は 31.8%(7/22)であり、緑 膿 菌 感 染 症 に対 する承 認
時 における有 効 率 80.8% 2) と比 較 して有 効 率 が顕 著 に低 下 していた。このことは、
患 者 背 景 を考 慮 しない、画 一 的 な投 与 法 が原 因 になっている可 能 性 が考 えら
れる。また、注 射 用 CPFX は主 に β-ラクタム系 抗 菌 薬 無 効 症 例 に対 し多 く使 用
されていたが、セフェム系 およびカルバペネム系 抗 菌 薬 無 効 症 例 に対 しては有
効 率 が 30%前 後 と全 体 での有 効 率 よりもさらに約 10%低い結 果 となった。β-ラク
タム系 抗 菌 薬 の作 用 機 序 は細 胞 壁 合 成 阻 害 であり、CPFX の作 用 機 序 である
DNA 合 成 阻 害 作 用
1)
と異 なるにも関 わらず、有 効 率 が低 くなった背 景 として、
起 因 菌 が CPFX に対 して既 に耐 性 を獲 得 していた可 能 性 が考 えられるが、腎
機 能 などの患 者 背 景 および起 因 菌 の MIC を考 慮 していない画 一 的 な投 与 が
32
行 われているため、注 射 用 CPFX の投 与 量 が少 なく、その結 果 、血 中 CPFX 濃
度 も低 く、有 効 血 中 濃 度 に達 していないと考 えられた。現 在 の投 与 法 を重 症 感
染 症 患 者 に対 し適 用 することは不 適 切 であると考 えられ、早 急 に注 射 用 CPFX
の至 適 投 与 法 を検 討 する必 要 がある。
投 与 期 間 は、無 効 群 では 4～7 日 が最 も多 かったのに対 し、有 効 群 では 8～
14 日 が最 も多 く、平 均 投 与 期 間 でも有 効 群 で有 意 に約 1 日 長 い結 果 となった。
これは、注 射 用 CPFX の投 与 が有 効 であると判 断 され、投 与 が継 続 された結 果 、
投 与 期 間 が長 くなったと思 われ、単 に投 与 期 間 を延 長 することが有 効 性 向 上 に
繋 がることはないと考 えられる。
Forrest らの式
46)
より算 出 した PK パラメータを使 用 した PK-PD パラメータと
注 射 用 CPFX の 有 効 性 と の 関 連 性 は 、 予 測 AUC/MIC 比 お よ び 予 測
Cmax/MIC 比 、どちらも有 効 群 で有 意 に大 きかった。このことは、CPFX の有 効
性 は AUC/MIC 比 および Cmax/MIC 比 に関 連 があると考えられる。PK パラメー
タと有 効 性 との関 連 は、AUC(µg・hr/mL)と有 効 性 に有 意 な関 連 がみられたが、
Cmax(µg/mL)と有 効 性 の関 連 はみられなかった。したがって、CPFX の感 染 症
治 療 の有 効 性 を予 測 するためには、PK パラメータだけでなく、PD パラメータで
ある CPFX に対 する起 因 菌 の MIC を考 慮 する必 要 がある。さらに、推 定 Cmax
お よ び CLcr(mL/min)と 有 効 性 に は 、 統 計 的 有 意 差 は 認 め られ な か っ たが 、
CLcr が低 値 の場 合 に有 効 である傾 向 がみられた。これらのことより、腎 機 能 正
常 患 者 においては投 与 量 が少 なく、血 中 CPFX 濃 度 が低 く推 移 するため有 効
血 中 濃 度 を維 持 することができなかったと思 われる。また、腎 機 能 の低 下 した患
者 では、CPFX の血 中 濃 度 が上 昇 傾 向 にあり、有 効 性 の向 上 につながったと思
われた。
緑 膿 菌 を含 めグラム陰 性 菌 に対 し有 効 な治 療 効 果 を得 るための PK-PD パラ
メータの目 標 値 は AUC/MIC 比 で 100-125 以 上 必 要 とされている 46,47) 。しかし、
33
緑 膿 菌 感 染 症 において、本 研 究 では有 効 群 の予 測 AUC/MIC 比 の平 均 が
87.8 であり、AUC/MIC 比 の目 標 達 成 率 は 15.8%(3/19)と低 かった。また、既 報
36,48,49)
では、グラム陰 性 菌 に対 して、注 射 用 CPFX 投 与 により AUC/MIC 比 が
125 以 上 になる達 成 率 をモンテカルロシミュレーションにて検 討 した結 果 、目 標
達 成 率 の低 いことが報 告 されている。一 方 、中 村
49)
は、緑 膿 菌 感 染 症 に対 する
注 射 用 CPFX 投 与 において、AUC/MIC 比 の目 標 達 成 率 は、健 常 人 で 3.59%、
高 齢 者 で 11.75%であると報 告 している。AUC/MIC あるいは Cmax/MIC は有 効
性 を予 測 するうえでの有 用 な指 標 となる。そのためには、血 中 CPFX 濃 度 を測
定 して Cmax あるいは AUC を確 認 することにより、有 効 性 を予 測 することが重 要
である。
CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC(μg/mL)は 1 以 下 で感 受 性 (S)とされるが、本
研 究 では 1 以 下 であった場 合 の有 効 率 は 40%(6/15)であった。国 内 最 大 用 量
である 1 日 600mg を投 与 しているにも関 わらず、有 効 率 が 40%と低いことは、
CPFX の投 与 量 が不 足 していることが示 唆 される。最 近 では、新 たな抗 菌 薬 投
与 の指 標 として MIC に加 え、抗 菌 薬 の体 内 動 態 と耐 性 菌 出 現 の関 連 で、MPC
や MSW という考 え方 が提 唱 されている 32-34,69) 。MPC 以 上 では耐 性 菌 は出 現 し
ないとされ、抗 菌 薬 の Cmax がこの濃 度 以 上 にあたる時 間 (time above MPC)が
長 いと耐 性 菌 が出 現 しないということになる。一 方 、MSW とは MPC と MIC の間
の濃 度 のことで、細 菌 は MSW で耐 性 化 すると考 えられる 32-34,69) (Fig.2)。Firsov
ら
33)
は、ヒトの PK をシミュレートした in vitro の薬 力 学 モデルを用 い、T MSW %を
算 出 したところ、20%以 上 の場 合 に MIC 値 の上 昇 率 が高 くなったとしている。ま
た、MPC を超 える濃 度 を達 成 するには臨 床 用 量 の 2 から 6 倍 の投 与 量 が必 要
であったと報 告 している。これは、本 研 究 で示 唆 された CPFX の投 与 量 不 足 を
裏 付 ける結 果 である。また、Montgomery ら 48) は、海 外 で承 認 されている最 大 用
量 である 1 日 1,200mg でも容 認 される投 与 量 であると報 告 しており、最 大 用 量
34
が 1 日 600mg の国 内 での投 与 量 は増 量 の余 地 がある。さらに、少 ない投 与 量
は T MSW %が大 きくなり耐 性 菌 出 現 率 を上 昇 させ、さらに有 効 率 の減 少 につなが
る。したがって、注 射 用 CPFX は、患 者 個 々に最 適 な用 法 ・用 量 を検 討 しながら
治 療 計 画 を立 てていく必 要 があり、患 者 個 別 化 医 療 を行 うためにも CPFX の
TDM の実 施 は不 可 欠 である。
PK-PD パラメータに関 わる因 子 以 外 で、注 射 用 CPFX の有 効 性 と患 者 の栄
養 状 態 を表 している Alb 値 (g/dL)に関 連 性 がみられた。無 効 群 では Alb が 3.0
以 下 であった患 者 が約 70%を占 め、有 効 群 および無 効 群 の平 均 はそれぞれ、
3.1、2.8 であった。したがって、Alb 値 が 3.0 以 下 の患 者 に対 する感 染 症 治 療 に
おいては、栄 養 状 態 の管 理 を平 行 して行 っていく必 要 がある。
一 方 、安 全 性 の検 討 では、副 作 用 の発 生 頻 度 は 8.9%と、添 付 文 書 上 に記
載 されている頻 度 (7.26%)とほぼ同 等 であった。また、副 作 用 の症 状 はこれまで
に報 告 されている症 状 と類 似 しており、新 たな副 作 用 はなかった。FQs 薬 の高
血 糖 の副 作 用 は、ガチフロキサシン(gatifloxacin: GFLX)で緊 急 安 全 性 情 報 が
出 されて以 来 注 目 されているが、本 検 討 においても、非 糖 尿 病 患 者 における血
糖 の上 昇 が 3 例 で確 認 された。しかし、例 数 が少 なかったためその発 生 に関 わ
る因 子 は検 討 できなかった。また、スパルフロキサシン(sparfloxacin: SPFX と略
す)の光 毒 性 、SPFX やグレパフロキサシン(grepafloxacin: GPFX)の QT 延 長 や
不 整 脈 など、FQs 薬 の中 でも個 別 に問 題 視 されている副 作 用 がある。しかし、
CPFX ではこのような特 別 頻 度 の高 い副 作 用 はなく、10 年 以 上 蓄 積 された米 国
のデータでも、中 枢 神 経 系 の副 作 用 発 現 率 が 0.7%、消 化 器 系 で 2.5% 12-14) で
ある。これは数 ある FQs 薬 の中 でも低 い頻 度 となっているが、最 近 の臨 床 報 告
で、CPFX 投 与 により QT 間 隔 を延 長 または torsades de pointes を引 き起 こす可
能 性 があることが示 唆 62-64) された。肝 逸 脱 酵 素 の軽 度 上 昇 は 3 例 に見 られたが、
その多 くは一 過 性 で、重 篤 な肝 毒 性 は FQs 薬 では稀 であり 12-14) 、CPFX で重 篤
35
な肝 障 害 が起 こる頻 度 は 0.001% 70,71) であるとされる。したがって、注 射 用 CPFX
の副 作 用 の頻 度 は、経 口 CPFX と同 様 に、安 全 性 が高 いと思 われた。
本 研 究 では、副 作 用 発 現 群 と全 体 での AUC(µg･hr/mL)の平 均 値 はそれぞ
れ、44.0、44.9 であり、AUC と副 作 用 発 現 の関 連 性 はみられなかった。しかし、
国 内 における注 射 用 CPFX の高 用 量 投 与 の安 全 性 評 価 は実 施 されておらず、
投 与 量 を増 量 した際 の副 作 用 発 現 の可 能 性 は否 定 できない。今 後 、PK-PD 理
論 に基 づいて適 正 使 用 を行 う場 合 、現 在 より 1 回 投 与 量 が増 えることが予 想 さ
れ、安 全 性 について十 分 な検 討 が必 要 であり、国 内 での高 用 量 使 用 時 のデー
タ蓄 積 が望 まれる。
36
第 ５節
小括
注 射 用 CPFX は、腎 排 泄 型 の薬 剤 であるにも関 わらず患 者 の腎 機 能 を考 慮
しない、画 一 的 な投 与 が行 われており、有 効 率 は 50%を下 回 っていた。また、
Forrest らの式
46)
を用 いて算 出 した、予 測 AUC/MIC 比 は有 効 群 で有 意 に大 き
く、平 均 で 87.8 であり、80 以 上 で有 効 性 が認められた。しかし、84.2%(16/19)の
患 者 でこれまで報 告 のある PK-PD パラメータの目 標 値 である 100～125 以 上 に
達 していなかった。本 結 果 より、CPFX の有 効 性 の低 い要 因 の 1 つとして、現 在
の注 射 用 CPFX の投 与 法 が、患 者 個 々に対 して適 切 な用 法 ・用 量 ではなく、投
与 量 が少 ないことから PK-PD パラメータの目 標 値 に達 していないことが考 えられ
た。したがって、耐 性 菌 出 現 抑 制 および感 染 症 治 療 の有 効 性 向 上 の面 から、
PK-PD パラメータの目 標 値 の再 設 定 を行 うとともに、患 者 毎 に最 適 な用 法 ・用
量 の設 定 が必 要 である。そのためには、血 中 CPFX 濃 度 を指 標 として投 与 設 計
を行 うことによって、患 者 個 々に適 切 な投 与 を行 う必 要 がある。
第 ６節
利益相反
本 研 究 において開 示 すべき利 益 相 反 はない。
37
第２章 高 速 液 体 クロマトグラフィによる血 漿 中 シプロフロキサシン濃
度測定系の確立と重症感染症患者における PK-PD 解析へ
の適用
第 １節
目的
第 1 章 の結 果
72)
より、現 在 の注 射 用 CPFX の投 与 法 は、患 者 個 々に対 して
適 切 な用 法 ・用 量 ではなく、十 分 な AUC/MIC 比 を得 られないことが、有 効 性 の
低 さの要 因 の 1 つとして考 えられた。また、注 射 用 CPFX を使 用 する患 者 は、重
症 感 染 症 が考えられ、ICU 入 院 、人 工 呼 吸 管 理 下 、心 不 全 、肺 水 腫 、高 齢 者
など危 険 因 子 を有 する患 者 や難 治 化 が危 惧 される患 者 が想 定 される。したがっ
て、迅 速 な血 中 CPFX 濃 度 の測 定 結 果 に基 づく、最 適 な投 与 法 で注 射 用
CPFX を使 用 する必 要 があり、PK-PD パラメータの目 標 値 の再 設 定 、感 染 症 治
療 の有 効 性 向 上 および耐 性 菌 出 現 抑 制 の面 から CPFX の TDM を行 う必 要 性
が高 いと考 えられた。そこで、第 2 章は、CPFX の TDM 実 施 の必 要 性 を評 価 し、
病 院 での日 常 業 務 において運 用 可 能 で簡 便 な高 速 液 体 クロマトグラフィ
(High-performance liquid chromatography: HPLC と略 す)法 による血 液 中
CPFX 濃 度 測 定 系 を確 立 することを目 的 とした。
第 ２節
方法
2-1 シプロフロキサシン測 定 系 の確 立
3-2-1
装置
HPLC システムは、ポンプに LC-6A(SHIMADZU)、蛍 光 検 出 器 に RF-5000
(SHIMADZU) 、 カ ラ ム オ ー ブ ン に CTO-6A(SHIMADZU) 、 分 析 カ ラ ム に
Develosil ODS-UG-5 4.6×250nm(野 村 化 学 )を使 用 した。
38
3-2-2
試薬
CPFX、LVFX、メタノール、アセトニトリル、ヘプタンスルホン酸 ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムブロミド、リン酸 二 水 素 ナトリウム、HPLC 用 ジクロロメタン、
蒸 留 水 は和 光 純 薬 工 業 (株 )の特 級 試 薬 または高 速 液 体 クロマトグラフ用 を用
いた。標 準 血 清 は、精 度 管 理 用 血 清 ･液 状 ネスコール－N(アルフレッサファー
マ)を使 用 した。エノキサシン(enoxacin: ENX と略 す)は大 日 本 製 薬 株 式 会 社 よ
り供 与 された。水は薬 局 方 注 射 用 蒸 留 水 (光 製 薬 株 式 会 社 )を使 用 した。
CPFX 標 準 原 液 は、標 準 品 1mg を 10mL のメタノールに溶 解 したもの(100
µg/mL)を用 い、要 時 目 的 濃 度 に精 度 管 理 血 清 で希 釈 して用 いた。LVFX(100
µg/mL)は LVFX を 100mg 量 り 100mL の水 で溶 解 後 、3mL をとり、さらに水 を
加 え全 量 30mL とした。10mM ヘプタンスルホン酸ナトリウム･10mM テトラブチル
アンモニウムブロミド含 有 リン酸 緩 衝 液 は、ヘプタンスルホン酸 ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムブロミドをそれぞれ 10mM ずつ含 むリン酸 緩 衝 液 を作 成 し、
pH メーターを使 いリン酸 で pH 3.5 に調 製 した。
3-2-3
測定条件
Fig.2-1 に HPLC による血 漿 中 CPFX 濃 度 測 定 法 を示 した。分 析 は均 一 溶
媒 で室 温 にて行 い、測 定 は励 起 波 長 293nm および蛍 光 波 長 450nm、測 定 温
度 は 23°C で行 った。移 動 相 は 10mM ヘプタンスルホン酸ナトリウム･10mM テト
ラブチルアンモニウムブロミド含 有 リン酸 緩 衝 液 (pH 3.5)：アセトニトリル：メタノー
ルの容 積 比 が 60：15：25 になるよう混 合 し、超 音 波 洗 浄 機 で脱 気 したものを使
用 し、流 速 は 0.8mL/min、注 入 量 は 50μL とした。また、フィルターは孔 径
0.22µm の Millex syringe driven unit 0.22(Millipre. Co)を使 用 した。
39
3-2-4
前処理方法
Fig.2-1 に前 処 理 法 のフローチャートを示 した。血 清 試 料 200μL に、内 部 標
準 物 質 (internal standard substance: IS と略 す)として 100μg/mL の LVFX を
10μL 添 加 し、これにジクロロメタン 5.0mL を加 え 2 分 間 攪 拌 したものを 3,000rpm
で 5 分 間 遠 心 分 離 する。その後 、ジクロロメタン層 を窒 素 気 流 下 にて 40°C で蒸
発 乾 固 させ、移 動 相 200μL で再 溶 解 したものを 50μL HPLC に注 入 した。
Fig.2-1
HPLC 法 による血 漿 中 CPFX 濃 度 測 定 法 の測 定 条 件 および前 処 理
方法
40
3-2-5
検 量 線 の作 成
標 準 血 清 に CPFX を添 加 し、0.625、1.25、2.5、5.0μg/mL の 4 濃 度 の溶 液 を
調 製 した。IS として LVFX を添 加 した試 料 をそれぞれ 5 回 ずつ測 定 し、CPFX と
内 部 標 準 物 質 のピーク高 さの比 を求 めた。
3-2-6
精度管理
本 法 の再 現 性 を確 認 する目 的 で、検 量 線 を作 成 する際 に使 用 した 0.625、
1.25、2.5、5.0μg/mL の各 濃 度 をその試 料 とし、日 内 変 動 および日 間 変 動 を検
討 した。日 内 変 動 は各 試 料 を調 製 した日 にそれぞれ 5 回 測 定 を行 った。各 濃
度 の 測 定 値 か ら 求 め た 濃 度 の 平 均 と 標 準 偏 差 を 求 め 、 (7) 式 よ り 変 動 係 数
(coefficient of variation： CV と略 す)(%)を算 出 した。日 間 変 動 は、各 濃 度 5
回 ずつ測 定 を行 い、1 回 目 の測 定 とは異 なった日 に同 様 の操 作 を行 った。2 日
間 で各 濃 度 10 回 測 定 された値 の平 均 と標 準 偏 差 を求 め、上 記 同 様 に(7)式 よ
り CV(%)を算 出 した。
また、正 確 さの検 討 には、同 一 日 に測 定 した 0.625、1.25、2.5、5.0μg/mL の
各 濃 度 を 5 回 測 定 することで得 られた値 を使 用 し、(8)式 から測 定 値 の正 確 さ
(error)を求 めた。
CV %
標準偏差
平均値
error (%)=
100 ・・・・・・・・・・・・・(7)
100 ・・・・・・・・・ (8)
41
2-2 シプロフロキサシン血 漿 中 濃 度 測 定 の必 要 性 の検 討
2-2-1
対 象 患 者 および調 査 方 法
東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 救 命 救 急 センターにて肺 炎 治 療 を目 的 と
して注 射 用 CPFX の投 与 が開 始 され、同 意 書 を取 得 できた 6 名 を対 象 とした。
また、腎 機 能 正 常 群 (CLcr≧60mL/min)と腎 機 能 低 下 群 (CLcr<60mL/min)の 2
群 に分 け、2 群 間 における比 較 を行 った。腎 機 能 は、第 1 章 で使 用 した(2)式の
Cockcroft-Gault の式
66)
を用 いて CLcr(mL/min)を算 出 し評 価 した。
調 査 項 目 は性 別 、注 射 用 CPFX 投 与 時 の年 齢 (歳 )、身 長 (cm)、体 重 (kg)、
Cr(mg/dL)、注 射 用 CPFX 投 与 量 (mg)、血 漿 中 CPFX 濃 度 (µg/mL)とした。
CPFX の CL(L⁄hr)および予 測 AUC(µg・hr/mL)は第 1 章 で使 用 した(1)およ
び(2)式 の Forrest らの式
36,46)
より求めた。
また、予 測 AUC と測 定 した血 漿 中 CPFX 濃 度 から求 めた実 測 AUC から%
予 測 誤 差 (偏 り)(mean prediction error: %ME と略 す)(%)を式 (9)より算 出 し、
AUC の予 測 性 について検 討 した。
%ME %
100
予測
実測
実測
.
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・(9)
42
2-2-2
血 漿 中 シプロフロキサシン濃 度 測 定
採 血 は、注 射 用 CPFX 投 与 開 始 2 日 目 以 降 に、投 与 直 前 、投 与 終 了 直 後 、
投 与 終 了 2、6 時 間 後 、次 回 投 与 直 前 の 5 点とし、HPLC 法 で血 漿 中 CPFX 濃
度 を測 定 した。また、測 定 値 から AUC 0-12 を台 形 法 により算 出 し、この値 を 2 倍
にして実 測 AUC とした。また、実 測 AUC/MIC は培 養 結 果 より得 られた MIC で
除 し算 出 した。
2-2-3
臨 床 分 離 株 の MIC 測 定
緑 膿 菌 の臨 床 分 離 株 の MIC(µg/mL)の測 定 は、東 邦 大 学 医 療 センター大
森 病 院 臨 床 検 査 部 微 生 物 検 査 室 にて CLSI に準 拠 し、栄 研 ドライプレート(大
森 病 院 カスタマイズプレート)を使 用 した。また、MIC 接 種 にはイノキュレーター
β(栄 研 化 学 )を、判 定 にはマイクロプレート法 (微 量 液 体 希 釈 法 )による凝 集 反 応
を画 像 判 定 して自 動 的 に薬 剤 感 受 性 検 査 を行 う IA20MICmkⅡ(高 電 工 業 )お
よび臨 床 検 査 技 師 による目 視 のダブル判 定 にて行 った。
2-3 統 計 解 析
データは平 均 (mean)±標 準 偏 差 (S.D.)で示 した。
2-4 倫 理 規 定
本 研 究 は，東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 における倫 理 審 査 委 員 会 の承
認 を得 て行 った(承 認 番 号 ：第 19-234)。また，カルテより収 集 したデータは、患
者 個 人 が特 定 できないよう連 結 不 可 能 匿 名 化 し、管 理 を行 った。
43
第 ３節
結果
3-1 シプロフロキサシン測 定 系 の確 立
3-1-1
HPLC クロマトグラム
Fig.2-2 に、200µL の標 準 血 清 に、10µL の CPFX(100µg/mL)と IS(100µg/mL
の LVFX)10µL を加 えた試 料 を分 析 して得 られたクロマトグラムを示 した。
CPFX のピークは約 6.5 分 、IS(LVFX)のピークは約 5.5 分 であった。また、妨
害 ピークはどちらのピークにおいても検 出 されず、他 の血 清 成 分 も検 出 されなか
った。
Fig.2-2
CPFX のクロマトグラム
LVFX: レボフロキサシン(levofloxacin)、CPFX: シプロフロキサシン(ciprofloxacin).
44
3-1-2
内 部 標 準 法 による検 量 線 の作 成 と回 収 率
IS として ENX および LVFX の 2 剤 を検 討 した。ENX の保 持 時 間 は 6.7 分 で、
CPFX(6.5 分 )と分 離 が不 良 であったが、LVFX は保 持 時 間 が 5.5 分 で、分 離 度
(resolution: Rs と略 す)=2.0、分 離 係 数 α=1.21 と良 好 であった。CPFX 濃 度
0.625~5.0µg/mL において、CPFX と IS のピーク高 さの比 を求 め、その数 値 をプ
ロットした検 量 線 はy
1.0471x
0.1278、相 関 係 数 R 2 =0.9952 と良 好 な直 線 性
を示 した(Fig.2-3)。また、2.5、5.0µg/mL の 2 つの濃 度 で回 収 率 を算 出 したとこ
ろ、それぞれ 85.8%、88.5%であった。
Fig.2-3
標 準 血 清 中 CPFX 濃 度 (0.625、1.25、2.5、5.0 µg/mL)の検 量 線
CPFX: シ プ ロ フ ロ キ サ シ ン (ciprofloxacin) 、 IS: 内 部 標 準 物 質 (internal standard
substance).
45
3-1-3
精度管理
Table 2-1、Table 2-2 に、0.625、1.25、2.5、5.0µg/mL の各 濃 度 を試 料 とした
ときの日 内 変 動 および日 間 変 動 の結 果 を示 す。
日 内 変 動 の CV は 2.49～4.56%と良 好 な再 現 性 を示 した。日 間 変 動 の CV
は 2.36～7.48%と日 内 変 動 の CV と比 較 してやや大 きな値 となったが、同 様 に
良 好 であった。また、正 確 さ(error)(%)は-8.05~2.11%と良 好 な結 果 であった。
Table 2-1
日内変動
n=5
CPFX: シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、S.D.: 標 準 偏 差 (satanderd deviation)、
CV: 変 動 係 数 (coefficient of variation)、error: 測 定 値 の正 確 さ.
Table 2-2
日間変動
n=10
CPFX: シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、S.D.: 標 準 偏 差 (satanderd deviation)、
CV: 変 動 係 数 (coefficient of variation)、error: 測 定 値 の正 確 さ.
46
3-2 シプロフロキサシンの TDM 必 要 性 の検 討
3-2-1
患者背景
Table 2-3 に本 研 究 で検 討 した患 者 6 名 の背 景 を示 す。患 者 はすべて男 性
であり、年 齢 (歳 )、身 長 (cm)、体 重 (kg)、Cr(mg/dL)、CLcr(mL/min)の平 均 はそ
れぞれ、65.8±8.2、168.0±2.9、58.6±6.2、1.4±1.2、66.5±40.1 であった。また、
注 射 用 CPFX は症 例 番 号 1、4、5、6 の 4 例 において緑 膿 菌 、3 の 1 例 はレジ
オネラ菌 、2 の 1 例 は感 染 症 起 因 菌 が不 明 例 に対 して使 用 した。緑 膿 菌 とレジ
オネラ菌 の CPFX に対 する MIC(µg/mL)は、0.1~0.5 であり、CPFX に対 して感
受 性 を示 していた。
Table 2-3
患者背景
Cr: 血 清 クレアチニン(creatinine)、CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine
clearance).
47
3-2-2
腎 機 能 正 常 群 と低 下 群 の比 較
6 症 例 は全 例 とも 1 回 300mg を 1 日 2 回 投 与 、1 時 間 点 滴 で投 与 された。
腎 機 能 正 常 群 （ n=3 ） で は 、 AUC 0-12 (μg•hr/mL) と Cmax(μg/mL) は 、 そ れ ぞ れ
9.0±1.4、2.3±0.5 であったが、腎 機 能 低 下 群 (n=3)では、それぞれ 26.2±4.1、
5.8±1.2 であった。緑 膿 菌 は腎 機 能 正 常 群 1 例 、腎 機 能 低 下 群 3 例 の合 計 4
例 で検 出 されているが、腎 機 能 正 常 群 1 例 の実 測 AUC/MIC 比 、Cmax/MIC
比 は、 それ ぞれ 36.8、5.5 であ った。 一 方 、 腎 機 能 低 下 群 (n=3)の 平 均 実 測
AUC/MIC 比 および Cmax/MIC 比 は、それぞれ 104.9±16.2、11.6±2.5 であっ
た。
3-2-3
血 漿 中 シプロフロキサシン濃 度 と AUC の予 測 性 の検 討
Fig.2-4 に 6 例 の血 漿 中 CPFX 濃 度 推 移 を示 す。全 6 症 例 の AUC 0-12
(μg•hr/mL) 、 Cmin(μg/mL) 、 Cmax(μg/mL) は そ れ ぞ れ 17.6±9.8 、 0.6±0.5 、
4.1±2.1 であった。
CPFX の 実 測 AUC と 予 測 AUC の 関 連 性 は 低 く (y=0.503x+11.948 、
R 2 =0.5377)、特 に腎 機 能 正 常 群 において関 連 性 は低 かった。また、予 測 AUC
は実 測 AUC よりも高 い傾 向 にあった(Table 2-4、Fig.2-5)。
48
Fig.2-4
重 症 感 染 症 により注 射 用 CPFX1 回 300mg を 1 日 2 回 の投 与 を行 っ
た患 者 の血 漿 中 CPFX 濃 度 推 移 (n=6)
Open symbols: 正 常 腎 機 能 群 、Closed symbols: 腎 機 能 低 下 群 .
Table 2-4
予 測 AUC と実 測 値 AUC の関 連 性
AUC: 血 中 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood concentration time curve)、
ME: 予 測 誤 差 (偏 り)(mean prediction error)、Cmax: 最 高 血 中 濃 度 (maximum drug
concentration)、MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration).
49
Fig.2-5
腎 機 能 による AUC の予 測 精 度
ME: 予 測 誤 差 (偏 り)(mean prediction error)、CLcr: クレアチニンクリアランス
(creatinine clearance). Open symbols: 腎 機 能 正 常 群 、Closed symbols: 腎 機 能 低
下群.
50
第 ４節
考察
第 2 章 では、簡 便 な血 中 CPFX 濃 度 測 定 系 の確 立 を試 みた。既 報
73-76)
を
検 討 した結 果 、CPFX を含 む 6 種 のキノロン系 抗 菌 薬 を分 離 し LVFX 血 漿 中 濃
度 の測 定 を試 みた Liang らの方 法
73)
を改 変 して行 った。Liang らは、イオンペア
試 薬 としてドデシル硫 酸 ナトリウムとテトラブチルアンモニウムアセタートを使 用 し
ていたが、ヘプタンスルホン酸 ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミド
でも同 様 の効 果 が得 られたため、本 研 究 ではヘプタンスルホン酸 ナトリウムおよ
びテトラブチルアンモニウムブロミドを用 いて実 験 を行 った。
前 処 理 法 では、アセトニトリルを用 いた除 蛋 白 法
74,75)
を検 討 したが、この方
法 では標 準 血 清 を用 いた場 合 でも妨 害 ピークが多 数 出 現 し、CPFX のピークと
の分 離 が不 可 能 であった。アセトニトリル以 外 の試 薬 を使 用 していなかったため、
アセトニトリルが妨 害 ピークの発 生 源 であると考 え、窒 素 気 流 下 で蒸 発 乾 固 させ、
移 動 相 で再 溶 解 する方 法 で再 度 試 みたが、結 果 は変 わらなかった。除 蛋 白 法
は、迅 速 で簡 便 である反 面 、蛋 白 質 以 外 の成 分 を除 去 できず、除 蛋 白 も完 全
ではない。そこで、蛋 白 質 や夾 雑 物 を除 く効 果 が高 いとされる固 相 抽 出 法
76)
を
検 討 したが、妨 害 ピークは消 失 せず、前 処 理 法 として不 適 切 であった。CPFX の
国 内 における第 1 相 試 験 ではジクロロメタンを用 いた液 -液 抽 出 法 を採 用 してい
たことから、この第 1 相 試 験 で使 用 された安 永 らの方 法
77)
をもとに前 処 理 法 の
再 検 討 を行 った。安 永 ら 77) は、血 清 にジクロロメタン 7mL を加 え振 とう後 、ジクロ
ロメタン層 5mL を分 離 し、エチレングリコールで有 機 溶 媒 層 を脱 水 して蒸 発 乾
固 させ移 動 相 で再 溶 解 する方 法 で行 っていた。しかし、院 内 で用 いられる試 験
管 の容 量 を考 慮 してジクロロメタンを 5mL とし、さらにエチレングリコールで脱 水
する工 程 を省 く代 わりに、十 分 な攪 拌 (2 分 間 )を行い、測 定 を試 みた。その結 果 、
CPFX、LVFX のピークは十 分 な高 さが得 られ、前 処 理 にかかる時 間 も 10～15
分 と良 好 な方 法 と考 えられた。一 方 、Watabe らの方 法
51
78)
は過 塩 素 酸 で除 蛋 白
を行 い、メタノールを添 加 して混 和 したものを遠 心 分 離 後 、上 清 を HPLC に注 入
しており簡 便 な測 定 法 ではあるが、今 回 検 討 した液 -液 抽 出 法 の方 が測 定 時 間
を短 縮 でき、CPFX および LVFX(IS)のピークに他 の薬 物 や代 謝 物 を含 めた夾
雑 物 の妨 害 ピークが検 出 されることがなく、選 択 性 が高 く実 用 的 な方 法 である。
さらに、本 前 処 理 法 は、回 収 率 が約 86～89%と良 好 であった。
IS として、当 初 は ENX を考 えたが、CPFX のピークと重 なり、不 適 切 であった。
Liang ら
73)
は、LVFX の測 定 を行 う際 、IS として CPFX を使 用 していたため
LVFX で検 討 したところ、Rs 2.0、分 離 係 数 α=1.21 と CPFX との分 離 が良 好 で
あり、本 研 究 では LVFX を IS として採 用 した。また、LVFX は CPFX と同 様 、FQs
薬 であり近 年 、注 射 用 LVFX も発 売 されたことから、本 分 析 法 を用 いての血 漿
中 LVFX 濃 度 も測 定 可 能 である。
CPFX のインタビューフォームによると、1 回 300mg を 1 日 2 回 の反 復 投 与
における Cmax は約 3～4µg/mL であり、腎 機 能 が低 下 した高 齢 者 でも約 5～
6µg/mL 79) と記 載 されている。主 要 菌 種 の MIC 90 80,81) はほとんどがこの Cmax 以
下 であるため、目 標 測 定 濃 度 範 囲 は 0.625～5.0µg/mL とし、5.0µg/mL 以 上 の
濃 度 となった場 合 は希 釈 して測 定 することにした。標 準 的 な投 与 法 で治 療 が行
われている場 合 、最 低 血 中 濃 度 (minimum plasma drug concentration at
steady state: Cmin と略 す)は約 0.1～0.2 µg/mL 79) であり、低 濃 度 の範 囲 では、
検 量 線 から得 られた式 から濃 度 を予 想 することになるため正 確 さに欠ける。しか
し、CPFX の TDM では AUC や Cmax が主 要 な対 象 となり、現 段 階 においては
厳 密 な Cmin を把 握 する必 要 性 は少 ないと思われる。実 際 に得 られた目 標 濃 度
範 囲 での検 量 線 は、相 関 係 数 R 2 =0.9976 と良 好 な直 線 性 (y=1.0471x-0.1278)
を示 した。低 濃 度 における正 確 な値 を得 るには、IS のピーク高 さを調 節 し、新 た
に検 量 線 の作 成 を試 みる必 要 があると考 えられる。
日 内 および日 間 変 動 を検 討 したところ、両 者 とも 8%以 下 と良 好 な結 果 が得
52
られた。測 定 値 の正 確 さ(error)では、1.25µg/mL の日 間 変 動 で約 -8.1%とずれ
が最 大 になったが、他 は 5%以 内 と良 好 であり、本 測 定 法 が精 密 および正 確 に
測 定 できるものと考 える。さらに、多 数 の併 用 薬 を使 用 している患 者 の血 漿 に
CPFX と LVFX を添 加 して測 定 した結 果 、CPFX および LVFX 以 外 のピークは
見 られなかったことから、本 測 定 法 は選 択 性 が高 く実 用 的 な方 法 である。
救 命 救 急 センターにて重 症 感 染 症 の診 断 で注 射 用 CPFX を投 与 した患 者
の血 漿 中 CPFX 濃 度 を測 定 し、AUC を求 めることにより CPFX の TDM の必 要
性 を評 価 した。対 象 患 者 はすべて、1 回 300mg を 1 日 2 回 、1 時 間 点 滴 で注
射 用 CPFX を使 用 した。本 研 究 では腎 機 能 によって患 者 を 2 群 に分 け、比 較 検
討 した。腎 機 能 正 常 群 (n=3)において、AUC 0-12 (μg•hr/mL)と Cmax(μg/mL)の
平 均 はそれぞれ 9.0±1.4、2.3±0.5 であり、腎 機 能 低 下 群 (n=3)の平 均 はそれぞ
れ、26.2±4.1、5.8±1.2 であった。また、緑 膿 菌 が検 出 された 4 症 例 において、腎
機 能 正 常 群 では実 測 AUC/MIC 比 、実 測 Cmax/MIC 比 は目 標 値 である
AUC/MIC 比 100-125、Cmax/MIC 比 10-12 46,47) に達 していなかった。したがっ
て、国 内 での最 大 用 量 で、推 奨 投 与 法 である 1 日 600mg(1 回 300mg を 1 日 2
回 )投 与 では、グラム陰 性 桿 菌 に対 する PK-PD パラメータの目 標 値 に到 達 する
ことはできないと思 われる。しかし、第 1 章 では、緑 膿 菌 に対 して予 測 AUC/MIC
比 が 100 以 下 であっても、有 効 性 が認 められている 72) 。したがって、血 中 CPFX
濃 度 を確 認 し、血 中 濃 度 と有 効 性 の関 連 性 を詳 細 に検 討 することで、CPFX の
有 効 血 中 濃 度 域 、または目 標 PK-PD パラメータを再 検 討 する必 要 がある。
救 命 救 急 センターに入 院 中 の注 射 用 CPFX を使 用 した患 者 では、Forrest
らの式
46)
より求 めた予 測 AUC と実 測 AUC の相 関 は低 く、CPFX の濃 度 を予 測
するには不 十 分 であった。したがって、患 者 ごとに最 適 な CPFX 投 与 を実 施 す
るためには、実 測 AUC を用 いて評 価 しなければならない。特 に、腎 機 能 が正 常
な患 者 の場 合 、予 測 AUC が実 測 AUC より高 く予 測 され、十 分 な AUC/MIC 比
53
を得 られていると予 測 したにも関 わらず、実 際 には AUC/MIC 比 は小 さく、有 効
性 の低 下 や耐 性 菌 出 現 を招 く可 能 性 があることに注 意 が必 要 である。
第 ５節
小括
今 回 確 立 した測 定 法 は、CPFX の PK-PD 理 論 に基 づく投 与 設 計 のためのツ
ールの 1 つとして、患 者 の血 漿 中 CPFX 濃 度 を測 定 することができた。本 測 定
法 は、簡 便 、低 コスト、実 用 性 、正 確 性 、高 い選 択 性 が特 徴 である。特 に、救 命
救 急 センターにて多 くの薬 物 を投 与 されている患 者 の測 定 に関 しても妨 害 ピー
クはあらわれず、高 い選 択 性 が認 められた。また、測 定 時 間 は、前 処 理 から 15
分 程 度 で必 要 な血 漿 量 は 200µL であり患 者 の負 担 も少 ない。したがって、本 測
定 法 で血 漿 中 CPFX 濃 度 を測 定 することにより、患 者 個 別 に適 正 な投 与 設 計
が可 能 となり、感 染 症 治 療 の有 効 性 向 上 および菌 耐 性 出 現 抑 制 に有 用 であ
る。
第 ６節
利益相反
本 研 究 において開 示 すべき利 益 相 反 はない。
54
第３章 シプロフロキサシンの心臓電気薬理学的作用: ハロセン麻
酔モルモットモデルによる検討
第 １節
目的
FQs 薬 は、感 染 症 治 療 に対 して広 く使 用 されているが、FQs 薬 である SPFX
はヒト遅 延 整 流 性 カリウムイオンチャネル遺 伝 子 (human ether-a-go-go related
gene potassium channel: hERG K ＋ チャネルと略 す)を抑 制 することにより、動 物
モデルと同 様 、ヒトでも QT 間 隔 を延 長 することが報 告 されている
82-85)
。一 方 、
FQs 薬 の CPFX は、2000 年 代 はじめに、広 範 囲 に使 用 されているにも関 わらず、
QT 間 隔 延 長 の報 告 がなかったため、安 全 性 が高 いと考 えられていた
86)
。実 際 、
hERG K ＋ チャネル抑 制 作 用 は他 の FQs 薬 に比 べて弱 いとされ、CPFX の hERG
K ＋ チャネルの 50%阻 害 濃 度 (50% inhibitory concentration: IC 50 と略 す)は
335µM(111µg/mL) 86) との報 告 がある。CPFX に対 する緑 膿 菌 の 90%最 小 発 育
阻 止 濃 度 (90% minimum inhibitory concentration: MIC 90 と 略 す ) が
32µg/mL 81) であり、CPFX は治 療 濃 度 域 より高 濃 度 で hERG K ＋ チャネルを抑 制
する。最 近 の臨 床 報 告 で、CPFX は併 用 薬 の有 無 によって QT 間 隔 を延 長 また
は torsades de pointes を引 き起 こす可 能 性 があることが示 唆 されたが
62-64)
、生
体 内 での CPFX 高 用 量 域 での心 臓 電 気 薬 理 学 的 作 用 に関 する報 告 はほとん
ど無 い
65)
。
第 3 章 では、CPFX の催 不 整 脈 リスクは、QT 延 長 薬 として SPFX、および、
日 米 EU 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 (International Conference on
Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
for Human Use: ICH と略 す) E14 87) ガイドラインにおいて健 常 人 臨 床 試 験 の
QT/QTc 評 価 試 験 (thorough QT/QTc study)にて陽 性 コントロー薬 物 として使 用
されるモキシフロキサシン(moxifloxacin: MFLX と略 す)の 2 薬 剤 の電 気 薬 理 学
55
的 作 用 と比 較 することにより評 価 した。さらに、CPFX の 1 回 投 与 量 を増 大 した
際 の心 電 図 QT 延 長 の可 能 性 を検 討 し、MSC を明 らかにすることを目 的 とし
た。
第 ２節
方法
2-1 実 験 動 物
Hartley 系 モルモット(352～618g、雌 雄 )を三 協 ラボサービスおよび白 石 実 験
動 物 飼 育 所 より購 入 し、東 邦 大 学 薬 学 部 実 験 動 物 センターで飼 育 したものを
使 用 した。
2-2 使 用 薬 物
Ciprofloxacin hydrochloride monohydrate(分 子 量 385.82)、moxifloxacin
hydrochloride(分 子 量 437.89)、sparfloxacin(分 子 量 392.40)は Sigma-Aldrich
Co.より購 入 した。以 上 の薬 剤 は 0.5%乳 酸 に溶 解 し、10 分 当 たり 2mL/kg の注
入 速 度 で静 脈 内 に投 与 した。また、チオペンタールナトリウムは田 辺 三 菱 製 薬 、
ハロタンは武 田 薬 品 工 業 、ヘパリンナトリウムは味 の素 製 薬 より購 入 した。
2-3 心 電 図 および単 相 性 活 動 電 位 の測 定
血 行 力 学 および電 気 薬 理 学 的 パラメータは、既 報
88,89)
に従 い、ハロセン麻
酔 下 にて測 定 した。Hartley 系 モルモット(体 重 約 400g)にチオペンタールナトリ
ウム 40mg/kg を腹 腔 内 投 与 し導 入 麻 酔 を行 った。背 位 に保 定 した後 、気 管 カ
ニ ュ ー レ を 挿 入 し 、 ハ ロ セ ン を 専 用 気 化 器 (FLUO-V 、 五 十 嵐 医 科 工 業 ) に て
100%酸 素 で気 化 させ、約 1.0%ハロセンを人 工 呼 吸 器 (SN-480-7、シナノ製 作
所 ) よ り 吸 入 さ せ 維 持 麻 酔 を 行 っ た (Fig.3-1) 。 人 工 呼 吸 器 の 一 回 換 気 量 は
56
10mL/kg、呼 吸 数 は 60 回 /min で行 った。体 温 は、 体 温 制 御 装 置 (ATB-1100、
日 本 光 電 )を用 いて 37°C に維 持 した。
薬 剤 投 与 のために左 外 頸 静 脈 にカニューレを挿 入 し、各 薬 物 はカニューレよ
りシリンジポンプ(78-0100J，KdScienti fic)を用 いて 2mL/kg/10min で持 続 静 注
を行 った。注 射 針 23G×1”(テルモ)を右 上 肢 、左 右 下 肢 の皮 下 に接 触 させ、針
先 に導 線 を繋 ぎ、生 体 電 気 用 入 力 箱 (JB-640G、日 本 光 電 )を介 して生 体 電 気
用 ア ン プ (AB-621G 、 日 本 光 電 ) を 用 い て 体 表 面 第 Ⅱ 誘 導 心 電 図
(electrocardiogram: ECG と略 す)を測 定 した。第 Ⅱ誘 導 ECG の R 波 をトリガー
と し て 瞬 時 心 拍 計 ユ ニ ッ ト (AT-601G 、 日 本 光 電 ) を 用 い て 心 拍 数 (heart rate:
HR と略 す)(回/min)を測 定 した。
右 外 頸 静 脈 に単 相 性 活 動 電 位 (monophasic action potential: MAP と略 す)
刺 激 ・記 録 用 カテーテル電 極 (太 さ 3Fr、電 極 間 の距 離 4mm、SMC-304、フィジ
オテック)を挿 入 し右 心 室 の MAP を測 定 した。MAP 持 続 時 間 の測 定 は、MAP
が最 大 値 の 90%再 分 極 までに要 する時 間 (monophasic action potential at 90%
repolarization levels: MAP 90 と略 す)を測 定 した。また、カテーテル電 極 をアイソ
レータ(SS-104G、日 本 光 電 )に接 続 し、電 気 刺 激 装 置 (SEN-3301、日 本 光 電 )
を用 いて右 心 室 ペーシングを行 った。刺 激 電 圧 は 2V(閾 値 の約 2 倍)、刺 激 幅
は 3ms、刺 激 間 隔 は 300ms および 250ms で行 った。ECG パラメータと MAP 90
は 、 洞 調 律 (MAP 90(sinus) ) 、 刺 激 間 隔
300ms(MAP 90(CL300) ) と 250ms
(MAP 90(CL250) )で測 定 した。コントロール(C)の測 定 が終 わった後 、低 用 量 として
10 分 間 で 3mg/kg の CPFX を静 脈 注 射 し、ECG パラメータと MAP 90 は、点 滴 開
始 後 5、10、15、20、25、30 分 後 に測 定 した。次 に、高 用 量 10mg/kg を 10 分 間
で投 与 し、同 様 にそれぞれパラメータを測 定 した。また、SPFX および MFLX も
同 様 に 3mg/kg、10mg/kg を投 与 し比 較 検 討 した。
心 電 図 および MAP はデジタルディスプレイ(omniaceⅡ RA1300R、NEC)で
57
モニターしつつ、サーマルアレイレコーダ(RTA-1100、日 本 光 電 )を用 いて 5 分
毎 に 記 録 紙 上 に 記 録 し 、 リ ア ル タ イ ム 循 環 動 態 解 析 ソ フ ト ウ ェ ア (MP/VAS3
Version1.0、フィジオテック)を介 してパーソナルコンピューター(OPTIPLEX 745、
DELL)に取 り込 み、解 析 を行 った。解 析 したデータはエクセルに集 計 し、かつ、
GraphPad Prism にてグラフの作 成 および統 計 処 理 を行 った。
2-4 心 電 図 の生 理 学 的 性 質
ECG パラメータとして PR 間 隔 、QRS 間 隔 、QT 間 隔 を検 討 した。これらのパ
ラメータに加 え補 正 QT 間 隔 (corrected QT： QTc と略 す)を算 出 した。また、
(10)式 の Van de Water の補 正 式
の補 正 式
91)
90)
から QTc(V)を算 出 し、(11)式 の Sakaguchi
から QTc(S)を算 出 した。尚 、QTc(V)は犬 モデルにおける補 正 式 で
あり、QTc(S)は標 準 的 に HR が 200 拍 /min であるハロセン麻 酔 下 モルモットモ
デルにおける補 正 式 である。
QTc V
QTc S
QT
0.087
1000
・・・・・・・・・・・・(10)
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・(11)
58
2-5 単 相 性 活 動 電 位 持 続 時 間 の時 間 的 ばらつきの測 定
MAP 90 の時 間 的 ばらつきは、薬 物 の投 与 前 後 で洞 調 律 の連 続 した 51 拍の
MAP を取 得 し、n 番 目 と n＋1 番 目 の MAP 90 を MAP 90(n) および MAP 90(n ＋ 1 ） とし、
ポワンカレプロットを用 いて評 価 した
92)
。また、(12)式 より短 期 変 動 (short-term
variability: STV と略 す)を、(13)式 より長 期 変 動 (long-term variability: LTV と
略 す)を算 出 した。
STV
LTV
∑|
1
|
50
∑|
1
2
√2
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・(12)
|
50
59
√2
・・・・(13)
2-6 血 漿 中 薬 物 濃 度 測 定
麻 酔 下 に上 記 と同 様 の投 与 プロトコールにて別 のグループのモルモットを使
用 し、CPFX、MFLX、SPFX を 3 または 10mg/kg を投 与 した後 、10 および 30
分 後 に右 頸 動 脈 から採 血 した。採 血 した血 液 は、4°C で 30 分 間 1,500×g で遠
心 分 離 し、血 漿 を得 た。各 薬 物 の血 漿 中 濃 度 は、HPLC 法 により測 定 した
93)
。
2-7 統 計 処 理
実 験 に示 した値 は、平 均 値 (mean)±標 準 誤 差 (standard error of the mean:
S.E.M.と 略 す ) で 表 し た 。 ま た 、 有 意 差 検 定 は Dunnett の 多 群 検 定 を 行 い 、
p<0.05 を有 意 とした。
2-8 倫 理
すべての実 験 は東 邦 大 学 の倫 理 委 員 会 の承 認 を得 て、日 本 薬 理 学 会 の動
物 実 験 に関 する日 本 薬 理 学 会 指 針 に従 って実 施 した。
Fig.3-1
ハロセン麻 酔 下 モルモットモデルおよび右 心 室 より経 静 脈 的 に導 出 した
MAP 信 号
60
第 ３節
結果
3-1 各 フルオロキノロン薬 の血 漿 中 薬 物 濃 度
CPFX、MFLX、SPFX をそれぞれ 3 および 10mg/kg 投 与 した際 の、投 与 開
始 10 および 30 分 後 の各 薬 物 の血 漿 中 薬 物 濃 度 を Table 3-1 に示 した。
Table 3-1
CPFX、MFLX、SPFX の血 漿 中 薬 物 濃 度
データ: mean±S.E.M.(n = 4).
3-2 各 フルオロキノロン薬 の心 拍 数 への影 響
CPFX(n=6)、MFLX(n=6)、SPFX(n=6)の HR に対 する継 時 変 化 を Fig.3-2
に 示 し た 。 CPFX 群 で 、 投 与 前 の HR( 回 /min) は 、 201 ± 2 で あ り 、 低 用 量
3mg/kg の投 与 で、HR に変 化 はみられなかったが、高 用 量 10mg/kg の投 与 で、
投 与 後 25～30 分 に HR を有 意 に低 下 させた。同 様 に、MFLX 群 では、投 与 前
の HR(回 /min)は、206±3 であり、3mg/kg 投 与 では HR に変 化 はみられなかっ
たが、10mg/kg の投 与 で、投 与 後 5～30 分 に HR を有 意 に低 下 させた。SPFX
群 では、投 与 前 の HR(回 /min)は、203±3 であり、3mg/kg 投 与 で、投 与 後 10
分 に HR を低 下 させ、10mg/kg 投 与 で、投 与 後 5～30 分 に HR を低 下 させた。
61
Fig.3-2
CPFX、MFLX、SPFX 投 与 による心 拍 数 の継 時 的 変 化
ciprofloxacin(n=6)、moxifloxacin(n=6)、sparfloxacin(n=6). HR: 心 拍 数 (heart rate).
データ: mean±S.E.M. The solid symbols： 投 与 前 のコントロールと比 較 し、Dunnett
の多 群 検 定 を用 いて、p<0.05 を有 意 とした.
62
3-3 各 フルオロキノロン薬 の心 電 図 パラメータへの影 響
CPFX 投 与 による ECG の変 化 の典 型 例 を Fig.3-3 に示 した。また、CPFX、
MFLX、SPFX 投 与 による ECG パラメータの経 時 変 化 を Fig.3-4 に示 した。
CPFX 群 で、投 与 前 の PR 時 間 、QRS 幅 、QT 間 隔 、QTc(V)、QTc(S)の値 は、
それぞれ、65±3、26±1、180±7、241±7、180±7ms であった。3mg/kg の低
用 量 投 与 で、ECG パラメータの変 化 はみられなかったが、10mg/kg の高 用 量 投
与 で、PR 時 間 は 5～30 分 後 、QRS 幅 は 5、10、30 分 、QT 間 隔 は 10~30 分 後 、
QTc(V)と QTc(S)は 15~30 分 後 にそのぞれのパラメータを有 意 に増 加 させた。
MFLX 群 投 与 前 の PR 時 間 、QRS 幅 、QT 間 隔 、QTc(V)、QTc(S)の値 は、それ
ぞれ、59±2、40±2、181±4、243±4、184±4ms であり、低 用 量 投 与 では、心
電 図 パラメータに変 化 はみられなかった。しかし、高 用 量 投 与 で、投 与 後 5～30
分 に QT 間 隔 、QTc(V)、QTc(S)を増 加 させたが、PR 時 間 および QRS 幅 に変 化
はみられなかった。SPFX 群 では、投 与 前 の PR 時 間 、QRS 幅 、QT 間 隔 、
QTc(V)、QTc(S)の値 は、それぞれ 62±2、29±2、184±1、246±1、188±3ms
であった。低 用 量 投 与 では、投 与 後 5～30 分 に QT 間 隔 、QTc(V)、QTc(S)を増
加 させ、さらに高 用 量 投 与 で、5～30 分 後 に 3 つのパラメータすべてを用 量 依 存
的 に増 加 させた。
63
Fig.3-3
CPFX の心 電 図 と MAP に対 する作 用 の典 型 例
HR: 心 拍 数 (heart rate)、 ECG: 心 電 図 (electrocardiogram)、MAP: 単 相 性 活 動 電
位 (monophasic action potential). MAP90: 単 相 性 活 動 電 位 振 幅 が最 大 値 の 90%ま
で再 分 極 する時 間 (monophasic action potential at 90% repolarization levels).
64
Fig.3-4
CPFX、MFLX、SPFX の心 電 図 パラメータに対 する継 時 的 変 化
ciprofloxacin(n=6)、moxifloxacin(n=6)、sparfloxacin(n=6).
ECG parameters: PR 間 隔 (triangles) 、 QRS 幅 (squares) 、 QT 間 隔 (circles) 、 QTc
(diamonds: Sakaguchi, inverted triangles: Van de Water).
データ: mean±S.E.M. The solid symbols： 投 与 前 のコントロールと比 較 し、Dunnett
の多 群 検 定 を用 いて、p<0.05 を有 意 とした.
65
3-4 各 フルオロキノロン薬 の単 相 性 活 動 電 位 への影 響
CPFX の MAP に対 する作 用 の典 型 例 を Fig.3-3 に示 した。また、CPFX、
MFLX、SPFX の MAP 90(sinus) 、MAP 90(CL300) 、MAP 90(CL250) に対 する経 時 変 化 を
Fig.3-5 に 示 し た 。 CPFX 群 で は 、 投 与 前 の MAP 90(sinus) 、 MAP 90(CL300) 、
MAP 90(CL250) は、それぞれ 157±8、162±8、153±7ms であった。低 用 量 投 与 で
は、投 与 後 20~30 分 に MAP 90(sinus) を延 長 させたが、心 室 ペーシング条 件 下 で
ある MAP 90(CL300) および MAP 90(CL250) は変 化 しなかった。また、高 用 量 投 与 では、
MAP 90(sinus) は 投 与 後 20~30 分 で 、 MAP 90(CL300) は 投 与 後 10~30 分 、
MAP 90(CL250) は投 与 後 5~30 分 にそれぞれ延 長 させた。MFLX 群 では、投 与 前
の MAP 90(sinus) 、 MAP 90(CL300) 、 MAP 90(CL250) は 、 そ れ ぞ れ 、 159 ± 2 、 157 ± 2 、
149±2ms であった。低 用 量 投 与 で、MAP 90(sinus) 、MAP 90(CL300) 、MAP 90(CL250)
は 変 化 し な か っ た 。 高 用 量 投 与 で 、 MAP 90(sinus) は 投 与 後 5~30 分 、
MAP 90(CL300) は投 与 後 10~15 分 、MAP 90(CL250) は投 与 後 5~10 分 にそれぞれ延
長 した。SPFX 群 では、投 与 前 の MAP 90(sinus) 、MAP 90(CL300) 、MAP 90(CL250) は、
それぞれ、164±7、169±5、160±3ms であった。低 用 量 投 与 で、投 与 後 5~30
分 に 3 つのパラメータ全 てにおいて延 長 させ、さらに高 用 量 投 与 で、投 与 後
5~30 分 に用 量 依 存 的 に延 長 させた。
66
Fig.3-5
CPFX、MFLX、SPFX の MAP に対 する継 時 的 変 化
ciprofloxacin(n=6)、moxifloxacin(n=6)、sparfloxacin(n=6). MAP90: 単 相 性 活 動 電
位 振 幅 が最 大 値 の 90% まで再 分 極 する時 間 (monophasic action potential at 90%
repolarization levels). MAP 90(sinus) : circles 、 MAP90 (CL300) : square 、 MAP90 (CL250) :
triangles. データ: mean±S.E.M. The solid symbols： 投 与 前 のコントロールと比 較 し、
Dunnett の多 群 検 定 を用 いて、p<0.05 を有 意 とした.
67
CPFX、MFLX、SPFX の MAP 90 におけるポワンカレプロットを Fig.3-6 に示 し
た。各 薬 物 とも MAP 90 の時 間 的 ばらつきに増 大 がみられた。Table 3-2 に、
CPFX、MFLX、SPFX の STV、LTV、MAP 90 を示 した。
Table 3-2
CPFX、MFLX、SPFX の STV、LTV、MAP 90
STV: 短 期 変 動 (short-term variability) 、 LTV: 長 期 変 動 (long-term variability).
MAP 90 : 単 相 性 活 動 電 位 振 幅 が 最 大 値 の 90% まで再 分 極 する時 間 (monophasic
action potential at 90% repolarization levels).
データ: mean±S.E.M. 投 与 前 のコントロールと比 較 し、Dunnett の多 群 検 定 を用 いて、
*p<0.05、**p<0.01 を有 意 とした.
68
Fig.3-6
CPFX、MFLX、SPFX の MAP 90 におけるポワンカレプロット
STV: 短 期 変 動 (short-term variability) 、 LTV: 長 期 変 動 (long-term variability).
MAP 90 : 単 相 性 活 動 電 位 振 幅 が 最 大 値 の 90% まで再 分 極 する時 間 (monophasic
action potential at 90% repolarization levels).
69
第 ４節
考察
ハロセン麻 酔 下 モルモットにおいて、高 用 量 10mg/kg の CPFX 静 脈 内 投 与
より、房 室 および心 室 内 伝 導 および心 室 再 分 極 相 が延 長 した。ヒトにおける
CPFX、MFLX、SPFX の Cmax(µg/mL)は、それぞれ、2.5~3.3、2.5、0.6 と報 告
されている
94)
。したがって、本 研 究 において使 用 した CPFX と MFLX の濃 度 は
治 療 薬 物 濃 度 上 限 であったが、SPFX は上 限 をこえていた可 能 性 がある。
ハロセン麻 酔 は IKr および IKs 抑 制 作 用 を有 し、心 筋 再 分 極 過 程 の予 備 力
を低 下 させ、再 分 極 予 備 力 がヒトと同 程 度 になるため、薬 物 性 QT 延 長 症 候 群
を検 出 する研 究 には最 適 である
95,96)
。本 研 究 では、低 用 量 3mg/kg の MFLX
投 与 によって、Cmax は 3.5µg/mL となり QT 間 隔 を 12ms 延 長 させた。一 方 、健
常 人 ボランティアによる QT/QTc の検 討 において、400mg の MFLX 内 服 によっ
て、Cmax は 2.1~2.3µg/mL となり、QTc を 12~15ms 延 長 した報 告 がある
97,98)
。
したがって、ハロセン麻 酔 下 のモルモットモデルは、健 常 なヒトの薬 物 性 QT 間
隔 延 長 の検 出 のために十 分 に感 度 が高 いと考 えられる。もう一 つの臨 床 試 験 に
おいて、200mg の SPFX 内 服 によって、健 常 ボランティアの QTc を 15ms 延 長 し
た報 告 99) があるが、本 研 究 における SPFX の低 用 量 投 与 によって得 られた結 果
にほぼ対 応 していた。これらの所 見 は、本 動 物 モデルが FQs 薬 によって誘 導 さ
れる薬 物 性 QT 間 隔 延 長 の検 出 に適 用 できることを示 唆 する。
低 用 量 3mg/kg の CPFX 投 与 によって、洞 調 律 時 の MAP 持 続 時 間 をわず
かに延 長 させたが、心 室 ペーシング条 件 下 では延 長 作 用 は認 められなかったこ
とから、洞 調 律 時 の MAP 持 続 時 間 の有 意 な変 化 は、心 拍 数 が減 少 したことに
よると考 えられる。高 用 量 10mg/kg の CPFX 投 与 では、低 用 量 3mg/kg の
MFLX 投 与 による QT 間 隔 延 長 と同 程 度 の QT 間 隔 を延 長 させた。また、PR 時
間 と QRS 幅 も延 長 させたことから、CPFX が生 体 内 で心 臓 Na + チャネル、Ca 2+
チャネルと同 様 に K + チャネルも阻 害 していることを示 唆 している。現 在 、CPFX
70
が Na + および Ca 2+ チャネルを阻 害 することを示 しているパッチクランプ法 のデー
タは報 告 がないため、有 益 な情 報 かもしれない。先 行 研 究 において、CPFX は、
IC 50 が 335mM(111µg/mL)で、hERG K + チャネルを阻 害 した
86)
。この濃 度 は、
高 用 量 CPFX 投 与 後 の Cmax である 14.24µg/mL(43mM)より約 8 倍 高 い濃 度
である。しかし、その研 究 において、hERG 抑 制 のための濃 度 反 応 曲 線 の傾 斜
が緩 やかであったため、高 用 量 投 与 後 の Cmax で約 30%の抑 制 がみられている。
このことは、CPFX によって誘 発 された QT 間 隔 延 長 と hERG K + チャネルの抑 制
作 用 の関 係 を部 分 的 に説 明 していると考 えられる。
心 室 再 分 極 時 間 の STV は催 不 整 脈 作 用 の予 測 として確 立 している指 標 で
あり、早 期 の後 脱 分 極 の予 兆 現 象 を反 映 する
100)
。特 に、この指 標 はアミオダロ
ン、ベプリジル、テルフェナジンのようなマルチイオンチャネルブロッカーによる催
不 整 脈 作 用 の検 出 に有 用 である 92,101) 。本 研 究 において、高 用 量 SPFX と対 照
的 に、CPFX と MFLX は MAP 持 続 時 間 の STV にほとんど影 響 を及 ぼさなかっ
たことから、これらの薬 が現 在 使 用 される用 量 範 囲 においては心 室 再 分 極 の不
安 定 性 に影 響 を及 ぼす可 能 性 がないことを示 唆 している。しかし、本 研 究 にお
いて、高 用 量 CPFX 投 与 は心 室 伝 導 作 用 の抑 制 作 用 (QRS 幅 の広 がり)がある
ため、CPFX は心 臓 の伝 導 障 害 を有 する患 者 において催 不 整 脈 作 用 の可 能 性
があり注 意 が必 要 であり、心 筋 梗 塞 動 物 モデルにおいてリエントリーや伝 導 ブロ
ックのような不 整 脈 誘 発 の原 因 になる可 能 性 がある
102)
。
近 年 、FQs 薬 の高 用 量 投 与 は、有 効 性 および耐 性 菌 発 現 抑 制 のために最
適 化 された投 与 法 である。本 結 果 と既 報 の臨 床 情 報 に基 づいて、CPFX が通
常 1 日 2~3 分 割 で投 与 されていた投 与 量 を 1 日 1 回 で投 与 されたとき、MFLX
を 400mg 投 与 している患 者 と同 程 度 注 意 する必 要 がある。
71
第 ５節
小括
CPFX は、高 用 量 10mg/kg の投 与 により、約 15µg/mL の血 漿 中 濃 度 に達 し、
心 臓 へのマルチイオンチャンネル遮 断 作 用 をおよぼし、房 室 伝 導 遅 延 作 用 と再
分 極 延 長 作 用 を示 した。したがって、CPFX の MSC は約 15µg/mL であり、高 用
量 の CPFX の投 与 をし Cmax が 15µg/mL 以 上 の高 値 になる場 合 、腎 機 能 障 害
のため血 中 濃 度 が高 値 に推 移 する場 合 、他 の QT 延 長 薬 と併 用 している場 合 、
さらに心 疾 患 患 者 に投 与 する場 合 には、注 意 深 い観 察 が必 要 である。
第 ６節
利益相反
本 研 究 において開 示 すべき利 益 相 反 はない。
72
第４章 緑膿菌感染症に対する注射用シプロフロキサシンの初期至
適投与法の検討
第 １節
目的
緑 膿 菌 は好 気 性 ブドウ糖 非 発 酵 グラム陰 性 桿 菌 であり、尿 路 感 染 症 や院 内
肺 炎 などの起 炎 菌 となることから院 内 感 染 症 において重 要 な徴 生 物 の一 つで
ある
103)
。また、緑 膿 菌 の抗 菌 薬 に対 する感 受 性 は施 設 により異 なり、近 年 は多
くの抗 菌 薬 に耐 性 を示 す MDRP の報 告 もある。緑 膿 菌 が起 炎 菌 と考 えられる
菌 血 症 は特 に重 篤 化 しやすく、抗 菌 薬 の初 期 選 択 が予 後 を左 右 することも知 ら
れている
104)
。そのため、起 因 菌 の培 養 検 査 の結 果 を待 たず抗 菌 薬 を投 与 する
経 験 的 治 療 を行 うことになるが、緑 膿 菌 は薬 剤 の感 受 性 が施 設 間 で異 なるため、
自 施 設 における抗 菌 薬 の感 受 性 状 況 を把 握 することは薬 剤 選 択 において重 要
である 105) 。したがって、緑 膿 菌 による重 症 感 染 症 の治 療 および感 染 を疑 った場
合 の経 験 的 治 療 において、注 射 用 CPFX は、投 与 開 始 時 から適 正 な投 与 法 で
投 与 する必 要 があり、初 期 投 与 設 計 は予 後 を左 右 するため重 要 である。
本 研 究 の第 1~3 章 までの結 果 より、緑 膿 菌 に対 する CPFX の PK-PD パラメ
ータの目 標 AUC/MIC 比 は、従 来 報 告 されている 100-125 以 上
80 以 上 で有 効 性 が期 待 できた
72)
46,47)
よりも低 い
。また、MSC として血 漿 中 CPFX 濃 度 が
15µg/mL 以 上 で催 不 整 脈 作 用 が起 こる可 能 性 を示 唆 した
106)
。
そこで、第 4 章 では、注 射 用 CPFX の初 期 投 与 設 計 時 に、PK パラメータの
変 動 因 子 である患 者 の体 重 、腎 機 能 および PD パラメータである CPFX に対 す
る緑 膿 菌 の MIC に基 づいて、臨 床 で患 者 個 々に最 適 な初 期 投 与 が可 能 となる
初 期 投 与 表 を作 成 することを目 的 とした。
73
第 ２節
方法
2-1 使 用 菌 株 および薬 剤 感 受 性 試 験
2008 年 1 月 から 2011 年 12 月 までの期 間 に、東 邦 大 学 医 療 センター大 森
病 院 にて臨 床 材 料 より分 離 された緑 膿 菌 1,997 株 を対 象 とした。MIC(µg/mL)
の測 定 は、CLSI に準 拠 し、栄 研 ドライプレート(大 森 病 院 カスタマイズプレート)
を使 用 した。また、MIC 接 種 にはイノキュレーターβ(栄 研 化 学 )を、判 定 にはマイ
クロプレート法 (微 量 液 体 希 釈 法 )による凝 集 反 応 を画 像 判 定 して自 動 的 に薬
剤 感 受 性 検 査 を行 う IA20MICmkⅡ(高 電 工 業 )および臨 床 検 査 技 師 による目
視 の ダ ブ ル判 定 に て 行 っ た。 ま た、 MIC が 1µL/mL 以 下 を感 受 性 あ り (S) 、
4µL/mL 以 上 を耐 性 (R)、2µL/mL を中 間 (I)とした。
2-2 模 擬 患 者 データの作 成
患 者 データの作 成 は、体 重 (kg)を低 体 重 群 (30≦体 重 ＜50)、普 通 体 重 群
(50≦体 重 ＜70)、肥 満 群 (70≦体 重 ＜90)の 3 群 に、腎 機 能 は、第 1 章 で使 用
した(2)式 の Cockcroft-Gault の式
66)
を用 いて CLcr(mL/min)を算 出 し、腎 機 能
正 常 群 (60≦CLcr＜100)、中 等 度 腎 障 害 群 (30≦CLcr＜60)、高 度 腎 障 害 群
(10≦CLcr＜30)の 3 群 に分 類 した。模 擬 患 者 データは、各 項 目 が一 様 乱 数 に
なるように統 計 ソフト R(Ver.3.1.1.)を使 用 し、各 項 目 10,000 例 の模 擬 患 者 デー
タを作 成 した(Table 1)。
Table 4-1
模 擬 患 者 データの作 成
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、60≦mL/min＜100： 腎 機 能 正
常 群 、30≦mL/min＜60： 中 等 度 腎 障 害 群 、10≦mL/min＜30： 高 度 腎 障 害 群 、30
≦kg＜50： 低 体 重 群 、50≦kg＜70： 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90： 肥 満 群 .
74
2-3 モンテカルロシミュレーションを用 いた PK-PD 解 析
体 重 別 および腎 機 能 別 に作 成 した各 模 擬 患 者 データ 10,000 例 を使 用 し、
各 項 の血 中 濃 度 を予 測 することにより、緑 膿 菌 に対 する PK-PD 理 論 に基 づい
た注 射 用 CPFX の最 適 な投 与 法 を検 討 した。投 与 法 は、用 法 を 1 または 2 回 と
し、1 日 の用 量 を 600、800、1,000mg に設 定 して、各 6 パターンの投 与 法 (1 回
300mg を 1 日 2 回 、1 回 600mg を 1 日 1 回 、1 回 400mg を 1 日 2 回、1 回 800mg
を 1 日 1 回 、1 回 500mg を 1 日 2 回 、1 回 1,000mg を 1 日 1 回 )での、
Cmax(µg/mL)、AUC(µg･hr/mL)および蓄 積 係 数 を求 めた。また、PK-PD パラメ
ータは AUC/MIC 比 を使 用 し、東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 由 来 の緑 膿 菌
に対 する MIC 分 布 より、目 標 値 における達 成 率 を算 出 し検 討 した。PK-PD パラ
メータの目 標 値 は、第 1 章 の結 果 より、AUC/MIC を 80 以 上 と設 定 した。CPFX
の薬 物 動 態 パラメータはグッドマン・ギルマン薬 理 書
107)
より、
CL(mL⁄min/kg)=7.6±0.8、Vd(L⁄kg)=2.2±0.4 を使 用 し、1-コンパートメントモデ
ルにて、いずれの投 与 法 も点 滴 時 間 は 1 時 間 とした。但 し、CL(mL⁄min/kg)は
腎 機 能 を(14)式 より Giusti-Hayton 法
108)
を用 いて補 正 し、モンテカルロシミュレ
ーションの解 析 には、統 計 ソフト R(Ver.3.1.1.)を用いた。
CL
∗
1
fu
1
・・・・・・・・・・・・(14)
CL: CPFX のクリアランス、CL*: モンテカルロシミュレーションより求 めた CPFX
のクリアランス、fu: CPFX の未 変 化 腎 排 泄 率 (0.581)
2-4 統 計 解 析
データは、平 均 ±標 準 偏 差 (S.D.) (range) で示 した。
75
第 ３節
結果
3-1 東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 におけるシプロフロキサシンに対 する緑 膿
菌 の MIC 分 布
東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 における 2008~2011 年 の CPFX に対 する
緑 膿 菌 の MIC の分 布 を Fig.4-1 に示 した。MIC(µ/mL)が 0.5 以 下 の菌 株 の割
合 が最 も高 く、2008、2009、2010、2011 年 では、それぞれ 78.2、86.4、81.4、
83.6%(平 均 82.4%)であった。同 様 に、MIC が 1 では、それぞれ、3.7、2.8、4.3、
4.8%(平 均 3.9%)、2 では、3.3、4.2、4.1、4.1%(平 均 3.9%)、耐 性 化 を示 す 4 以
上 では、14.7、6.7、10.3、7.4%(平 均 9.9%)であった。
また、CPFX に対 する緑 膿 菌 の感 受 性 の割 合 を Fig.4-2 に示 す。感 受 性 が良
い S 群 は 80%後 半 を占 め、感 受 性 が悪 い R 群 は 2008 年 で約 15%を占 めてい
たが、2011 年 では、10%を下 回 っていた。
Fig.4-1
東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 における 2008~2011 年 までの CPFX
に対 する緑 膿 菌 の MIC 分 布
MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration).
76
Fig.4-2
東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 における 2008~2011 年 の年 次 別
CPFX に対 する緑 膿 菌 の感 受 性 の割 合
S: 感 受 性 (susceptible)、I: 中 間 (intermediate)、R: 耐 性 (resistant)
3-2 注 射 用 シプロフロキサシン各 投 与 量 に おける、体 重 別 およ び腎 機 能 別 の
Cmax
3-2-1
注 射 用 シプロフロキサシン 600mg 投 与
注 射 用 CPFX を 1 日 600mg 投 与 した際 の、体 重 (kg)および腎 機 能 (mL/min)
別 の Cmax(µg/mL)を Table 4-2 に示 した。低 体 重 群 において、1 日 1 回 の投 与
法 では、腎 機 能 正 常 群 、中 等 度 腎 障 害 群 、高 度 腎 障 害 群 の Cmax は、それぞ
れ 6.7±1.5(3.4~17.0)、6.7±1.6(3.6~17.3)、7.2±1.6(3.9~22.5)となり、腎 機 能
に関 わらず、15µg/mL 以 上 となる患 者 がいる可 能 性 がある。特 に、高 度 腎 障 害
群 では、Cmax が 20µg/mL を超 える可 能 性 がある。
77
Table 4-2
注 射 用 CPFX を 1 日 600mg 投 与 した際 の体 重 別 および腎 機 能 別
Cmax(µg/mL)
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、60≦mL/min＜100: 腎 機 能 正
常 群 、30≦mL/min＜60: 中 等 度 腎 障 害 群 、10≦mL/min＜30: 高 度 腎 障 害 群 、30
≦kg＜50: 低 体 重 群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
データ(µg/mL)： mean±S.D. (range).
上 段 ：1 回 300 mg 1 日 2 回 、下 段 ：1 回 600 mg 1 日 1 回 .
78
3-2-2
注 射 用 シプロフロキサシン 800mg 投 与
1 日 800mg 投 与 し た 際 の 、 体 重 (kg) お よ び 腎 機 能 (mL/min) 別 の
Cmax(µg/mL)を Table 4-3 に示 した。普 通 体 重 群 において、1 日 1 回 の投 与 で、
中 等 度 および高 度 腎 障 害 群 の Cmax は、それぞれ 6.0±1.2(3.3~16.8)、6.3±
1.2(3.7~15.1)となり、中 等 度 以 上 では、Cmax が 15µg/mL 以 上 となる患 者 がい
る可 能 性 がある。
Table 4-3
注 射 用 CPFX を 1 日 800mg 投 与 した際 の体 重 別 および腎 機 能 別
の Cmax(µg/mL)
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、60≦mL/min＜100: 腎 機 能 正
常 群 、30≦mL/min＜60: 中 等 度 腎 障 害 群 、10≦mL/min＜30: 高 度 腎 障 害 群 、30
≦kg＜50: 低 体 重 群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
データ(µg/mL)： mean±S.D. (range).
上 段 ：1 回 400 mg 1 日 2 回 、下 段 ：1 回 800 mg 1 日 1 回 .
79
3-2-3
注 射 用 シプロフロキサシン 1,000mg 投 与
CPFX を 1 日 1,000mg 投 与 した際 の、体 重 (kg)および腎 機 能 (mL/min)別 の
Cmax(µg/mL)を Table 4-4 に示 した。普 通 体 重 群 において、1 日 1 回 の投 与
法 では、腎 機 能 正 常 群 、中 等 度 腎 障 害 群 、高 度 腎 障 害 群 の Cmax は、それ
ぞれ 7.3±1.5(4.0~27.3)、7.6±1.5(4.1~20.4)、7.9±1.5(4.5~17.5)となり、腎 機
能 に関 わらず、15µg/mL 以 上 となる患 者 がいる可 能 性 がある。また、肥 満 群 で
も、中 等 度 および高 度 腎 障 害 群 で Cmax が 15µg/mL 以 上 となる可 能 性 があ
る。
Table 4-4
注 射 用 CPFX を 1 日 1,000mg 投 与 した際 の体 重 別 および腎 機 能
別 の Cmax(µg/mL)
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、60≦mL/min＜100: 腎 機 能 正
常 群 、30≦mL/min＜60: 中 等 度 腎 障 害 群 、10≦mL/min＜30: 高 度 腎 障 害 群 、30
≦kg＜50: 低 体 重 群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
データ(µg/mL)： mean±S.D. (range).
上 段 ：1 回 500 mg 1 日 2 回 、下 段 ：1 回 1,000 mg 1 日 1 回 .
80
3-3 注 射 用 シプロフロキサシンを 1 時 間 点 滴 した際 の体 重 および腎 機 能 別 の蓄
積係数
注 射 用 CPFX を 1 時 間 点 滴 した際 の体 重 (kg)および腎 機 能 (mL/min)別 の
蓄 積 係 数 を Table 4-5 に示 した。1 日 1 回 の投 与 法 では、蓄 積 係 数 は最 大
1.13~1.40 であった。また、1 日 2 回 の投 与 法 では、蓄 積 係 数 が最 大 1.63~2.26
であり、特 に高 度 腎 障 害 群 では、2.13~2.26 倍 であった。
Table 4-5
蓄積係数
注 射 用 CPFX を 1 時 間 点 滴 した際 の体 重 および腎 機 能 別 の蓄 積
係数
1
1
、kel(
): 消 失 速 度 定 数 、τ(hr): 点 滴 時 間
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、60≦mL/min＜100: 腎 機 能 正
常 群 、30≦mL/min＜60: 中 等 度 腎 障 害 群 、10≦mL/min＜30: 高 度 腎 障 害 群 、30
≦kg＜50: 低 体 重 群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
データ： mean±S.D. (range).
上 段 ：1 日 2 回 、下 段 ：1 日 1 回 .
81
3-4 各 投 与 量 における、体 重 および腎 機 能 別 の AUC
注 射 用 CPFX の 1 日 の投 与 量 (mg)による AUC(µg･hr/mL)を Table 4-6 に示
した。体 重 (kg)別 および腎 機 能 (mL/min)別 の AUC は、1 日 600mg 投 与 におけ
る肥 満 群 で腎 機 能 正 常 の場 合 19±3(12-33)と最 も小 さくなり、1 日 1,000mg 投
与 における低 体 重 群 で高 度 腎 障 害 の場 合 94±18(54～180)と最 も大 きな値 を
示 した。
Table 4-6
注 射 用 CPFX の 投 与 量 に 違 い に よ る 体 重 別 お よ び 腎 機 能 別
AUC(µg･hr/mL)
AUC: 血 中 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood concentration time curve)、
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、60≦mL/min＜100: 腎 機 能 正
常 群 、30≦mL/min＜60: 中 等 度 腎 障 害 群 、10≦mL/min＜30: 高 度 腎 障 害 群 、30
≦kg＜50: 低 体 重 群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
データ(µg･hr/mL)： mean±S.D. (range).
上 段 ：1 日 600 mg、中 段 ：1 日 800 mg、下 段 ：1 日 1,000 mg.
82
3-5 各 投 与 量 における、体 重 別 および腎 機 能 別 の AUC/MIC 比 達 成 率
3-5-1
注 射 用 シプロフロキサシン 600mg 投 与
注 射 用 CPFX を 1 日 600mg 投 与 した際 の、腎 機 能 を基 にした体 重 (kg)別 お
よび CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC(µg/mL)別の AUC/MIC 比 の達 成 率 (%)を
Fig.4-3 に示 した。
腎 機 能 正 常 群 (Fig.4-3 (a))では、低 体 重 で MIC が 0.5 の場 合 、AUC/MIC
比 が 80 となる確 率 は、35.3%であった。
中 等 度 腎 障 害 (Fig.4-3 (b))では、低 体 重 および普 通 体 重 で MIC が 0.5 の場
合 、AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、75.2、4.7%であった。
高 度 腎 障 害 (Fig.4-3 (c))では、低 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、
AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、97.4、2.6%であった。同 様 に、普 通
体 重 および肥 満 で MIC が 0.5 の場 合 、それぞれ、30.5、0.5%であった。
83
(a) 腎 機 能 正 常 群
(b) 中 等 度 腎 障 害 群
(c) 高 度 腎 障 害 群
Fig.4-3
注 射 用 CPFX を 1 日 600mg 投 与 した際 の、腎 機 能 を基 にした体 重
別 および CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC(µg/mL)別 の AUC/MIC 比 の
達 成 率 (%)
AUC: 血 中 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood concentration time curve)、
MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration). 30≦kg＜50: 低 体 重
群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
84
3-5-2
注 射 用 シプロフロキサシン 800mg 投 与
1 日 800mg 投 与 した際 の、腎 機 能 を基 にした体 重 (kg)別 および MIC(µg/mL)
別 の AUC/MIC 比 の達 成 率 を Fig.4-4 に示 した。
腎 機 能 正 常 (Fig.4-4 (a))では、低 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、
AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、85.9、0.7%であった。同 様 に、普 通
体 重 で MIC が 0.5 の場 合 、11.1%であった。
中 等 度 腎 障 害 (Fig.4-4 (b))では、低 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、
AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、99.5、8.7%であった。同 様 に、普 通
体 重 および肥 満 で MIC が 0.5 の場 合 、それぞれ、54.2、3.5%であった。
高 度 腎 障 害 (Fig.4-4 (c))では、低 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、
AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、100、30.1%であった。同 様 に、普
通 体 重 および肥 満 で MIC が 0.5 の場 合 、それぞれ、91.9、27.5%であった。
85
(a) 腎 機 能 正 常 群
(b) 中 等 度 腎 障 害 群
(c) 高 度 腎 障 害 群
Fig.4-4
注 射 用 CPFX を 1 日 800mg 投 与 した際 の、腎 機 能 を基 にした体 重
別 および CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC(µg/mL)別 の AUC/MIC 比 の
達 成 率 (%)
AUC: 血 中 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood concentration time curve)、
MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration). 30≦kg＜50: 低 体 重
群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
86
3-5-3
注 射 用 シプロフロキサシン 1,000mg 投 与
1 日 1,000mg 投 与 した際 の、腎 機 能 を基 にした体 重 (kg)別 および
MIC(µg/mL)別 の AUC/MIC 比 の達 成 率 を Fig.4-5 に示 した。
腎 機 能 正 常 (Fig.4-5 (a))では、低 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、
AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、99.9、10.1%であった。同 様 に、普
通 体 重 および肥 満 で MIC が 0.5 の場 合 、それぞれ、56.4、3.3%であった。
中 等 度 腎 障 害 (Fig.4-5 (b))では、低 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、
AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、100.0、41.8%であった。同 様 に、普
通 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、それぞれ、94.7、0.3%であり、肥 満 で
MIC が 0.5 の場 合 、35.6%であった。
高 度 腎 障 害 (Fig.4-5 (c))では、低 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、
AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 は、それぞれ、100.0、76.9%であった。同 様 に、普
通 体 重 で MIC が 0.5 および 1 の場 合 、それぞれ、100.0、4.5％であった。また、
肥 満 で MIC が 0.5 の場 合 、84.8%であった。
87
(a) 腎 機 能 正 常 群
(b) 中 等 度 腎 障 害 群
(c) 高 度 腎 障 害 群
Fig.4-5
注 射 用 CPFX を 1 日 1,000mg 投 与 した際 の、腎 機 能 を基 にした体 重
別 および CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC(µg/mL)別 の AUC/MIC 比 の
達 成 率 (%)
AUC: 血 中 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 (area under the blood concentration time curve)、
MIC: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (minimum inhibitory concentration). 30≦kg＜50: 低 体 重
群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
88
第 ４節
考察
敗 血 症 を合 併 している重 症 例 や易 感 染 性 宿 主 では、抗 菌 薬 の投 与 開 始 が
遅 れた場 合 、予 後 に重 大 な影 響 を及 ぼすことが知 られている
109)
。緑 膿 菌 が起
炎 菌 と考 えられる菌 血 症 は特 に重 篤 化 しやすく、抗 菌 薬 の初 期 選 択 が予 後 を
左 右 することも知 られている
104)
。さらに、市 中 肺 炎 診 療 ガイドライン
15)
では、主
に CPFX の広 域 なスペクトルを利 用 した重 症 非 定 型 肺 炎 における経 験 的 治 療
が推 奨 されている。また、院 内 肺 炎 診 療 ガイドライン
16)
では、中 等 症 から重 症 の
感 染 症 に対 する経 験 的 治 療 や、緑 膿 菌 やクレブシエラ属 、ESBL 産 生 グラム陰
性 桿 菌 などに対 しての使 用 が推 奨 されている。これに基 づき、特 に院 内 肺 炎 に
おいては緑 膿 菌 をターゲットとしての使 用 が比 較 的 多 く見 られ、高 い臨 床 的 有
効 性 が確 認 されている。そのため、培 養 検 査 の結 果 を待 たずに抗 菌 薬 を投 与
する経 験 的 治 療 を行 うことになるが、緑 膿 菌 は薬 剤 の感 受 性 が施 設 間 で異 なる
ため治 療 効 果 に差 が生 じる。したがって、自 施 設 における抗 菌 薬 の感 受 性 状
況 を把 握 することは薬 剤 選 択 において重 要 である
105)
。さらに、今 回 検 討 した自
施 設 の MIC 分 布 を考 慮 したモンテカルロシミュレーションを用 いた初 期 投 与 法
の検 討 は、薬 剤 感 受 性 の local factor を考 慮 した抗 菌 薬 の選 択 が可 能 であり、
重 症 感 染 症 に対 する初 期 投 与 設 計 および経 験 的 治 療 の質 を高 める上 で有 益
な手 法 と考 えられる。
東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 における 2008~2011 年 の CPFX に対 する
緑 膿 菌 の MIC(µg/mL)の分 布 は、MIC が 0.5 以 下 の菌 株 の割 合 が最 も高 かく、
2008、2009、2010、2011 年 の割 合 はそれぞれ、82.0、89.1、85.7、88.5%であっ
た。また、第 1 章の 2001~2006 年までの CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC 分 布 と
比 較 すると、感 受 性 を示 す S の割 合 が以 前 は 80%前 後 であったが、今 回 の調
査 では 90%前 後 と約 10%感 受 性 が改 善 されている。耐 性 を示 す R の割 合 も以
前 は、15%以 上 であったが、今 回 では 10%前 後 となっており感 受 性 菌 が増 え、
89
耐 性 菌 が減 少 している傾 向 にある。したがって、培 養 検 査 の結 果 が出 ていない
場 合 や経 験 的 治 療 を行 う場 合 は、CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC は 0.5 として、
投 与 設 計 を行 うことが可 能 である。山 口 らの報 告 81) では 2010 年 に国 内 72 施 設
の臨 床 材 料 から分 離 された 19 菌 種 12,866 菌 株 の抗 菌 薬 感 受 性 試 験 の結 果 、
CPFX に対 する呼 吸 器 感 染 症 由 来 の緑 膿 菌 の感 受 性 は S、I、R それぞれ、
84.2、4.8、10.9%となっており、東 邦 大 学 医 療 センター大 森 病 院 では S の割 合
が若 干 高 いが R の割 合 はほぼ同 等 であった。
第 3 章 の結 果 から、血 漿 中 CPFX 濃 度 が 15µg/mL を超 えると、CPFX による
催 不 整 脈 作 用 が起 こる可 能 性 が示 唆 され、MSC は 15µg/mL 程 度 であると考 え
た
106)
。したがって、1 回 投 与 量 を増 量 することによって Cmax が 15µg/mL 以 上
となるような注 射 用 CPFX の投 与 設 計 をすることは安 全 性 を考 慮 する上 で望 まし
くない。そこで、注 射 用 CPFX の各 投 与 法 における、体 重 別 および腎 機 能 別 の
Cmax(µg/mL)を求 めた。低 体 重 の場 合 、腎 機 能 に関 わらず用 法 が 1 日 1 回 で
あれば、600mg の投 与 で、腎 機 能 正 常 、中 等 度 腎 障 害 、高 度 腎 障 害 の Cmax
は 、 そ れ ぞ れ 、 6.7 ± 1.5(3.4~17.0) 、 6.7 ± 1.6(3.6~17.3) 、 7.2 ± 1.6(3.9~22.5) と
なり、平 均 では約 7µg/mL であるが、患 者 によっては 15µg/mL 以 上 に上 昇 する
可 能 性 がある。したがって、低 体 重 の場 合 は、基 本 的 に用 法 を 1 日 2 回 とし、分
割 投 与 を推 奨 する。2 分 割 で投 与 することで、1 回 500mg を 1 日 2 回 の場 合 に
おいても、腎 機 能 正 常 、中 等 度 腎 障 害 、高 度 腎 障 害 の Cmax は、それぞれ、
6.1±1.3 (3.2~16.5)、6.7±1.3(3.8~15.1)、7.2±1.4(4.2~15.5)となり、15µg/mL
を超 える可 能 性 があるが、1 日 1,000mg の投 与 も可 能 である。また、正 常 体 重 の
場 合 、腎 機 能 によらず 1 回 800mg の投 与 で、腎 機 能 正 常 、中 等 度 腎 障 害 、高
度 腎 障 害 の Cmax は、それぞれ、5.8±1.2(3.3~13.9)、6.0±1.2(3.3~16.8)、6.3
±1.2(3.7~15.1)となり、15µg/mL を超 える可 能 性 があるが、1 回 800mg の投 与
が可 能 である。しかし、1 回 1,000mg の投 与 は、腎 機 能 正 常 、中 等 度 腎 障 害 、
90
高 度 腎 障 害 の Cmax は、それぞれ、7.3±1.5(4.0~27.3)、7.6±1.5(4.1~20.4)、
7.9±1.5(4.5~17.5)となり患 者 によっては 20µg/mL 以 上 に上 昇 する可 能 性 があ
る。しかし、2 分 割 投 与 であれば、腎 機 能 に関 わらず 1 回 500mg を 1 日 2 回 (1
日 1,000mg)の投 与 も可 能 である。さらに、肥 満 である場 合 、腎 機 能 によらず 1
回 1,000mg の投 与 で、腎 機 能 正 常 、中 等 度 腎 障 害 、高 度 腎 障 害 の Cmax は、
それぞれ、5.4±1.0(3.2~12.1)、5.6±1.1(3.4~16.3)、5.8±1.0(3.7~15.6)となり、
1 回 1,000mg の投 与 が可 能 である。
また、注 射 用 CPFX の各 投 与 法 で 1 時 間 点 滴 した際 の、体 重 および腎 機 能
別 の蓄 積 係 数 の範 囲 が、最 大 1.63～2.26 であり、特 に高 度 腎 障 害 群 では、患
者 によっては血 中 濃 度 が予 測 した血 中 濃 度 よりも 2.13~2.26 倍 になる可 能 性 が
あるため、投 与 後 、迅 速 に血 中 CPFX 濃 度 を確 認 することにより、TDM を行 い
用 法 ・用 量 を調 節 することが必 要 である。
注 射 用 CPFX の各 投 与 量 における、体 重 別 および腎 機 能 別 の AUC(µg・
hr/mL)は、肥 満 で腎 機 能 正 常 の場 合 、1 日 600mg 投 与 で 19±3(12~33)と最も
小 さくなり、低 体 重 で高 度 腎 障 害 の場 合 、1 日 1,000mg 投 与 で 94±18(54～
180)と最 も大 きな値 を示 した。
上 記 の結 果 より、CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC 分 布 と AUC を考 慮 してし、
各 投 与 量 における、腎 機 能 による体 重 別 および MIC 別の AUC/MIC 到 達 率 を
検 討 した。現 在 、国 内 最 高 用 量 で添 付 文 書 にて推 奨 されている 1 日 600mg(1
回 300mg を 1 日 2 回 投 与 )の投 与 では、低 体 重 で MIC が 0.5µg/mL であれば、
腎 機 能 正 常 、中 等 度 、高 度 腎 機 能 障 害 で AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 (%)は、
それぞれ、35.3、75.2、97.4%であった。同 様 に、普 通 体 重 では、高 度 腎 機 能 障
害 で到 達 確 率 (%)は、30.5%であった。したがって、MIC が 0.5µg/mL 以 下 で、
低 体 重 であれば腎 機 能 に関 係 なく、また、正 常 体 重 であれば高 度 腎 障 害 で、1
日 600mg の投 与 が可 能 である。
91
また、1 日 800mg の投 与 では、低 体 重 で MIC が 1µg/mL であれば、高 度 腎
障 害 で AUC/MIC 比 が 80 となる確 率 (%)は、30.1%であった。同 様 に、正 常 体
重 では、MIC が 0.5µg/mL であれば、中 等 度 障 害 で到 達 確 率 (%)は、54.2%で
あった。肥 満 で MIC が 0.5µg/mL であれば、高 度 腎 障 害 で到 達 確 率 (%)は、
27.5%であった。したがって、MIC が 0.5µg/mL 以 下 で、正 常 体 重 であれば中 等
度 腎 障 害 、肥 満 であれば高 度 腎 障 害 、また、MIC が 1µg/mL で、低 体 重 であれ
ば高 度 腎 障 害 で、1 日 800mg の投 与 が可 能 である。
さらに、1 日 1,000mg の投 与 では、低 体 重 で MIC が 1µg/mL であれば、腎 機
能 正 常 および中 等 度 腎 障 害 で、AUC/MIC 比が 80 となる確 率 (%)は、それぞれ、
10.1、41.8%であった。正 常 体 重 では、MIC が 0.5µg/mL であれば、腎 機 能 正 常
で、56.4%であった。また、MIC が 1µg/mL であれば、高 度 腎 障 害 で、4.5%であ
った。肥 満 で MIC が 0.5µg/mL であれば、腎 機 能 正 常 および中 等 度 腎 障 害 で、
それぞれ、3.3、35.6%であった。したがって、MIC が 0.5µg/mL 以 下 で、普 通 体
重 であれば腎 機 能 正 常 、肥 満 であれば腎 機 能 正 常 、中 等 度 腎 障 害 、また、
MIC が 1µg/mL で、低 体 重 であれば腎 機 能 正 常 、中 等 度 腎 障 害 、正 常 体 重 で
あれば高 度 腎 障 害 で、1 日 1,000mg の投 与 が可 能 である。
今 回 検 討 した 1 日 用 量 600、800、1,000mg では、MIC が 2µg/mL 以 上 の場
合 、目 標 AUC/MIC 比 の 80 以 上 に到 達 しなかった。したがって、MIC が 2 以 上
の場 合 は、注 射 用 CPFX 以 外 の抗 菌 薬 で治 療 すべきである。
注 射 用 CPFX のモンテカルロシミュレーションを用 いた既 報 48,49) において、中
村
49)
は、国 内 最 大 用 量 (1 回 300mg を 1 日 2 回 )で、AUC/MIC 比 が 125 以 上
になる確 率 は、健 常 人 および高 齢 者 で、それぞれ 3.59、11.75%であったと報 告
している。また、Montgomery ら
48)
は、1 日 800mg 投 与 で AUC/MIC 比 の 125
以 上 になる到 達 率 は 10%であり、1,800mg(国 内 最 大 用 量 の 3 倍 )投 与 でも 50%
であったと報 告 している。これらの報 告 は、CPFX の PK パラメータと CPFX に対
92
する緑 膿 菌 の MIC 分 布 の母 集 団 パラメータよりシミュレートしており、中 村 は PK
パラメータとして、添 付 文 書 に記 載 されている健 常 人 および高 齢 者 の AUC を使
用 している。しかし、本 研 究 では、PK パラメータに患 者 の腎 機 能 および体 重 を
加 味 し、さらに MIC 別 に検 討 を行 っており、患 者 一 人 一 人 に対 して、最 適 な注
射 用 CPFX の初 期 投 与 を行 うことが可 能 となる。
第 ５節
小括
本 研 究 では、FQs 薬 である注 射 用 CPFX の至 適 投 与 法 を提 供 することを目
的 とし、耐 性 化 制 御 および有 効 性 の面 から目 標 AUC/MIC 比 を 80 以 上 とし、
Cmax が 15µg/mL を大 きく超 えないような初 期 投 与 が可 能 な、臨 床 現 場 で適 応
できる簡 便 な注 射 用 CPFX 初 期 投 与 表 を立 案 した(Table 4-7)。今 回 作 成 した
緑 膿 菌 に対 する注 射 用 CPFX の初 期 投 与 表 は、PK パラメータである患 者 の体
重 (kg)、腎 機 能 (CLcr(mL/min))、および、PD パラメータである CPFX に対 する
緑 膿 菌 の MIC(µg/mL)がわかれば、患 者 個 々に最 適 な初 期 投 与 法 を簡 便 に
決 定 することができる。また、起 因 菌 の培 養 検 査 の結 果 が出 ていない重 症 感 染
症 が疑 われる場 合 の経 験 的 治 療 でも、MIC が 0.5µg/mL 以 下 の確 立 が 85%前
後 であるため、MIC を 0.5µg/mL として本 初 期 投 与 表 を用 いて投 与 設 計 を行 う
ことが可 能 である。ただし、本 研 究 での蓄 積 係 数 の範 囲 が、最 大 1.63～2.26 で
あり、特 に高 度 腎 障 害 群 では、患 者 によっては血 中 濃 度 が予 測 血 中 濃 度 よりも
約 2 倍 になる可 能 性 がある。また、第 2 章 より、腎 機 能 正 常 群 は予 測 AUC を大
きく見 積 もる可 能 性 がある
91)
。したがって、初 期 投 与 法 が決 定 し注 射 用 CPFX
投 与 後 、迅 速 に血 中 CPFX 濃 度 を確 認 し、TDM を実 施 することで、患 者 個 々
に最 適 な用 法 ・用 量 を調 節 し維 持 投 与 量 を決 定 する必 要 がある。特 に、MIC が
1 以 上 で、腎 機 能 正 常 または中 等 度 腎 障 害 の普 通 体 重 の場 合 、および腎 機 能
93
に関 係 なく肥 満 患 者 の場 合 は、目 標 AUC/MIC 比 である 80 以 上 に到 達 しない
可 能 性 が高 い。したがって、投 与 後 、必 ず血 中 CPFX 濃 度 を確 認 し、必 要 があ
れば、Cmax が 15µg/mL を大 きく超 えないように、注 射 用 CPFX の 1 回 投 与 量
を増 量 し、投 与 間 隔 を調 節 することで、AUC/MIC 比 が 80 以 上 となるようにす
る。
今 回 提 案 する注 射 用 CPFX の投 与 法 によって、CPFX の耐 性 化 の抑 制 、有
効 性 および安 全 性 の高 い薬 物 治 療 の提 供 のため、PK-PD 理 論 に基 づく個 別
化 医 療 を目 指 した CPFX の至 適 投 与 法 が可 能 となった。
Table 4-7
CPFX に対 する緑 膿 菌 の MIC を考 慮 した、体 重 および腎 機 能 別 の
CPFX の推 奨 初 期 投 与 法
CLcr: クレアチニンクリアランス(creatinine clearance)、60≦mL/min＜100: 腎 機 能 正
常 群 、30≦mL/min＜60: 中 等 度 腎 障 害 群 、10≦mL/min＜30: 高 度 腎 障 害 群 、30
≦kg＜50: 低 体 重 群 、50≦kg＜70: 普 通 体 重 群 、70≦kg＜90: 肥 満 群 .
第 ６節
利益相反
本 研 究 において開 示 すべき利 益 相 反 はない。
94
総括
本 研 究 は、耐 性 菌 抑 制 を考 慮 した、PK-PD 理 論 に基 づいた注 射 用 CPFX
の至 適 投 与 法 を第 1～4 章 で検 討 した。
第 1 章 では、現 在 の注 射 用 CPFX の投 与 法 は、患 者 個 々対 して適 切 な用
法 ・用 量 ではなく、投 与 量 が少 ないことから PK-PD パラメータの目 標 値 に達 して
いないことが考えられた。
第 2 章 では、簡 便 、低 コスト、実 用 性 、正 確 性 、高 い選 択 性 である血 漿 中
CPFX 濃 度 測 定 法 を確 立 した。
第 3 章 では、CPFX は、高 用 量 10mg/kg の投 与 により、血 漿 中 CPFX 濃 度
は 15µg/mL 前 後 となり、心 臓 においてマルチイオンチャンネル遮 断 作 用 をおよ
ぼ し 、 房 室 伝 導 遅 延 作 用 と 再 分 極 延 長 作 用 を 示 し た 。 し た が っ て 、 MSC は
15µg/mL 前 後 と考 えられた。
第 4 章 では、耐 性 化 制 御 および有 効 性 の面 から目 標 AUC/MIC 比 を 80 以
上 とし、Cmax が 15µg/mL を大 きく超えないような初 期 投 与 が可 能 な、臨 床 で適
応 できる簡 便 な注 射 用 CPFX 初 期 投 与 表 を立 案 した。
本 研 究 は、重 症 感 染 症 、ICU 入 院 、人 工 呼 吸 管 理 下 、心 不 全 、肺 水 腫 、高
齢 者 など危 険 因 子 を有 する患 者 や難 治 性 が危 惧 される患 者 に対 して注 射 用
CPFX を使 用 する場 合 においても、Table 4-7 に示 す初 期 投 与 表 にて患 者 一 人
一 人 に最 適 な投 与 法 を決 定 し、投 与 後 迅 速 に TDM を実 施 することにより、最
適 な用 法 ・用 量 を調 節 することが可 能 となり、耐 性 化 の抑 制 を考 慮 した、有 効
性 および安 全 性 の側 面 から至 適 な投 与 法 を提 供 できることが示 された。
95
謝辞
本 研 究 の遂 行 にあたり、終 始 多 大 なる御 指 導 、御 鞭 撻 を賜 りました本 学 薬
学 部 医 療 薬 学 教 育 センター 臨 床 薬 学 研 究 室 吉 尾 隆 教 授 、同 臨 床 薬 剤
学 研 究 室 大 林 雅 彦 教 授 、同 薬 物 治 療 学 研 究 室 高 原 章 教 授 、同 薬
物 安 全 性 学 研 究 室 佐 藤 光 利 准 教 授 、同 臨 床 薬 学 研 究 室 佐 々木 英 久
講 師 、本 学 医 療 センター大 森 病 院 薬 剤 部 小 杉 隆 祥 副 薬 剤 部 長 、同 木
村 伊 都 紀 主 任 に深 く感 謝 の意 を表 します。
本 研 究 の主 旨 をご理 解 いただき共 同 に研 究 を進 めていただき、有 益 な御
指 導 、御 助 言 並 びに度 重 なる御 配 慮 を賜 りました本 学 医 療 センター大 森 病 院
薬 剤 部 西 澤 健 司 薬 剤 部 長 、平 山 忍 室 長 、北 原 （旧 姓 ：笠 井 ） 真 樹 先
生 、横 尾 卓 也 先 生 、花 井 雄 貴 先 生 、元 同 薬 剤 部 菅 紀 子 薬 剤 部 長 、
元 同 薬 剤 部 吉 田 （旧 姓 ：東 ） 美 奈 子 先 生 、矢 部 （旧 姓 ：判 治 ） いつか 先
生 、本 学 医 学 部 医 学 科 総 合 診 療 ・救 急 医 学 講 座 吉 原 克 則 教 授 、同 内
科 学 講 座 循 環 器 内 科 学 分 野 (大 森 ) 坪 田 貴 也 先 生 、本 学 医 療 センター
大 橋 病 院 薬 剤 部 植 草 秀 介 先 生 、並 びに本 学 医 療 センター大 森 病 院 薬
剤 部 試 験 室 の諸 先 生 方 に厚 く御 礼 申 し上 げます。
また、多 大 なる御 指 導 、御 助 言 を頂 きました本 学 薬 学 部 教 職 員 の皆 様
方 、本 学 医 療 センター大 森 病 院 薬 剤 部 の先 生 方 、並 びに同 臨 床 検 査 部
微 生 物 検 査 室 の先 生 方 に深 く感 謝 致 します。
96
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