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地域産学官連携科学技術振興事業費補助金「先端融合領域イノベーション創出拠点の形成」プログラム KY U S H U U NI V E R S I TY Innovation Center for Medical Redox Navigation N EWS L ETTER K Y U SH U U NI V ERSI T Y Innovation Center for Medical Redox Navigation N EWS L ETTER 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 ニュースレター 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点ニュースレター 12 VOL. 2015 12 VOL. お問い合わせ 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 〒812-8582 福岡市東区馬出3丁目1番1号 ウエストウイング6Ｆ TEL.092-642-6256 FAX.092-642-6256 2 平成26年度 先端融合医療レドックスナビ研究拠点活動報告会 3 第9回 先端融合医療レドックスナビ研究拠点 若手研究者主催シンポジウム 4 特別プロジェクト E-mail:[email protected] 発 行／九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 発行日／平成27年1月23日 URL: http://redoxnavi.kyushu-u.ac.jp/ ヒト用レドックス画像化法（RMI） の迅速開発を目指して 6 平成26年度 グループ研究成果報告 生体レドックス画像解析グループ ア ク セ ス マ ップ メタボリック・プロファイリンググループ レドックス疾患創薬グループ 先端融合医療レドックスナビ研究拠点特別支援室 ウエストウイング 5Ｆ・6Ｆ 先端がん診断・創薬グループ 生体レドックス内視鏡グループ 博多湾 薬物送達システムグループ レドックスイメージンググループ 九州大学病院 天神北ランプ 東浜ランプ 箱崎九大前 那 珂 川 呉服町 ランプ 裏門 九大病院 箱崎宮前 九州大学 一般車両用ゲート 箱崎地区 東門 呉服町 吉塚駅 祇園 箱崎駅 ■ 博多駅から地下鉄 （中洲川端駅で乗り替え）で約10分 ■ 博多駅から西鉄バス（系統番号９番九大前又は吉塚営業所行き）で約15分 ■ 福岡空港からタクシーで約20分 博多 東比恵 JR博多駅 福岡空港 ■ 福岡インターチェンジから約20分 地下鉄空港線 地下鉄箱崎線 14 平成26年度 若手育成事業成果報告 15 第4回 レドックスナビ研究拠点セミナー 16 平成26年度 研究成果一覧 地下鉄「馬出九大病院前」 福岡県庁 筥崎宮 馬出九大病院前 県庁 千代県庁口 県庁九大病院前 中洲川端 貝塚 九州大学病院地区 正門 天神 ネット医療グループ 貝塚ランプ 福岡都市高速 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 活動報告会 / 第9回 若手研究者主催シンポジウム 平成26年度 先端融合医療レドックスナビ研究拠点活動報告会 第9回 先端融合医療レドックスナビ研究拠点若手研究者主催シンポジウム 最先端のメタボロミクス研究の現状と臨床応用への展望 開 催 日 2015年1月26日（月） 13：00 ∼18：25 開 催 日 2015年1月27日（火） 13：00 ∼17：00 開催場所 九州大学医学部百年講堂 開催場所 九州大学医学部百年講堂 中ホール 先端融合医療レドックスナビ研究拠点では、 先端融合医療レドックスナビ研究拠点では、 生体レドックスに係わる代謝物を評価するため、 生体レドックスに係わる代謝物を評価するため、 質量分析装置を用いた低分子量代謝物測定技術を 質量分析装置を用いた低分子量代謝物測定技術を 活動報告会 確立し、 確立し、 様々な疾患モデルの評価へと応用しています。 様々な疾患モデルの評価へと応用しています。メタボロミクスはゲノムの物質的最終表現型である代謝物を対象とするため、 メタボロミクスはゲノムの物質的最終表現型である代謝物を対象とするため、 疾病マーカー 疾病マーカー 探索や創薬ターゲットの同定、 探索や創薬ターゲットの同定、 疾病発症メカニズム解明における重要性が強く指摘されております。 疾病発症メカニズム解明における重要性が強く指摘されております。今回、 今回、 最先端のメタボロミクス研究の現状と 最先端のメタボロミクス研究の現状と 13：00 ▶ 13：20 開会の辞 臨床応用への展望について、 臨床応用への展望について、 メタボロミクスならびに基礎・臨床医学におけるフロントランナーの先生方にご講演いただけることとなりました。 メタボロミクスならびに基礎・臨床医学におけるフロントランナーの先生方にご講演いただけることとなりました。 来賓ご挨拶およびご講演 本シンポジウムでは、 本シンポジウムでは、 本拠点で行っている医薬農工連携による医療イノベーション創出に対する、 本拠点で行っている医薬農工連携による医療イノベーション創出に対する、 本技術の展望について議論いたします。 本技術の展望について議論いたします。 13：20 ▶ 13：55 特別講演 拠点活動報告 特別プロジェクトのご報告 メタボロミクスの精密表現型解析への応用 グループ活動実績報告（1） ・生体レドックス画像解析グループ （日本電子株式会社） 13：55 ▶ 15：35 大阪大学大学院 工学研究科 生命先端工学専攻 教授 大阪大学大学院 工学研究科 生命先端工学専攻 教授 ・メタボリック・プロファイリング （株式会社島津製作所） ・生体レドックス内視鏡グループ （座長：割石博之 基幹教育院 教授） （座長：割石博之 基幹教育院 教授） （HOYA株式会社） ・レドックスイメージンググループ （富士電機株式会社） 15：35 ▶ 15：45 福崎 英一郎 がん幹細胞のレドックス制御を標的とした治療戦略 佐谷 秀行 休憩 慶應義塾大学医学部医学研究科 先端医科学研究所 遺伝子制御研究 慶應義塾大学医学部医学研究科 先端医科学研究所 遺伝子制御研究 部門 教授 部門 教授 （座長：前原喜彦 医学研究院 （座長：前原喜彦 医学研究院 消化器・総合外科学分野 教授） 消化器・総合外科学分野 教授） グループ活動実績報告（2） 15：45 ▶ 17：25 ・レドックス疾患創薬グループ （田辺三菱製薬株式会社） ・先端がん診断・創薬グループ （大鵬薬品工業株式会社） ・薬物送達システムグループ （日油株式会社） ・ネット医療グループ （九州電力株式会社） 統合失調症の病態研究 −症候群から疾患を抽出するこころみ− 糸川 昌成 東京都医学総合研究所 東京都医学総合研究所 精神行動医学研究分野長 精神行動医学研究分野長 統合失調症 統合失調症・ ・うつ病プロジェクト うつ病プロジェクト プロジェクトリーダー プロジェクトリーダー （座長：神庭重信 医学研究院 （座長：神庭重信 医学研究院 精神病態医学分野 教授） 精神病態医学分野 教授） 17：25 ▶ 18：10 若手育成事業活動報告 若手研究者による拠点研究紹介 18：10 ▶ 18：25 諮問委員のご講評 代謝動態を捉える時空間解析法の創出と病態解析 三浦 大典 新規経口ヌクレオシド系抗悪性腫瘍剤「ロンサーフ」の作用機序 会議スケジュール 1月26日 11：00 ▶ 12：00 北尾 洋之 統括部会議 先端がん診断・創薬グループ・副グループ長 先端がん診断・創薬グループ・副グループ長 ミクログリア仮説に基づく精神疾患の多軸的トランスレーショナル研究 加藤 隆弘 2 2 メタボリックプロファイリンググループ・グループ長 メタボリックプロファイリンググループ・グループ長 脳研究ユニット・ユニット長 脳研究ユニット・ユニット長 3 3 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 特別プロジェクト 特別プロジェクト ヒト用レドックス画像化法（RMI） の迅速開発を目指して 特別プロジェクト長 特別プロジェクト長 内海 英雄 2012年度設置以降の活動状況を報告したい。なお、本拠点ではMRIを利用したレドックス画像化法の呼称として OMRI（Overhauser-effect MRI）とReMI/RMI（Redox Molecular Imaging）を 汎 用 し て い る が、科 学 的 に は DNP（dynamic nuclear polarization、動的核偏極）-MRIが正確であるので、本稿ではDNP-MRIを用いる。 案し承認された。 案し承認された。提案の背景は、 提案の背景は、 ヒト用DNP-MRI開発には画像 ヒト用DNP-MRI開発には画像 ググループで兵藤准教授を中心にミトコンドリアの電子伝達系 ググループで兵藤准教授を中心にミトコンドリアの電子伝達系 DNP-MRI装置の試作に必要な全部品が納入され、 DNP-MRI装置の試作に必要な全部品が納入され、 次年度での 次年度での 解析グループ、 解析グループ、 レドックスイメージンググループ、 レドックスイメージンググループ、 協働機関の日 協働機関の日 分子をフリーラジカル化し造影する研究を進めていた。 分子をフリーラジカル化し造影する研究を進めていた。また、 また、 準備を整えた。 準備を整えた。装置の納入場所について、 装置の納入場所について、 本部及び病院キャン 本部及び病院キャン ヒト用DNP-MRI開発に至るコロンブスの卵は、 ヒト用DNP-MRI開発に至るコロンブスの卵は、 2006年の冬に交 2006年の冬に交 本電子、 本電子、 富士電機が関わっており、 富士電機が関わっており、 各グループ長のもとに夫々の 各グループ長のもとに夫々の 新たな対象疾患としてミトコンドリア病が疾患創薬グループの 新たな対象疾患としてミトコンドリア病が疾患創薬グループの パス関係者と幾度の協議を行いほゞ目途がついたが、 パス関係者と幾度の協議を行いほゞ目途がついたが、 建物建設 建物建設 わされた日本電子の若手技術者と内海との懇談会席上での会話で わされた日本電子の若手技術者と内海との懇談会席上での会話で 協働機関との打ち合わせは行われてきたが、 協働機関との打ち合わせは行われてきたが、 予算申請を含め、 予算申請を含め、 強 強 井口教授から提案された。 井口教授から提案された。そこで、 そこで、 本特別プロジェクトではレ 本特別プロジェクトではレ 費の調達が困難となり別の場所に仮置き実験室を確保すること 費の調達が困難となり別の場所に仮置き実験室を確保すること あった。 あった。2004年からの高分解能DNP-MRI開発研究で明らかになっ 2004年からの高分解能DNP-MRI開発研究で明らかになっ 固な連携を図りにくいことが両グループから指摘され、 固な連携を図りにくいことが両グループから指摘され、 開発を促 開発を促 ドックス画像造影法として、 ドックス画像造影法として、 生体由来分子から生成するラジカ 生体由来分子から生成するラジカ と とし した。 た。ま また、 た、 特 特別 別プ プロ ロジ ジェ ェク クト ト研 研究 究推 推進 進の のた ため めに には は高 高感 感度 度 た問題点を解決するために鉢植えの枝を示し円弧形磁石の可能性を た問題点を解決するために鉢植えの枝を示し円弧形磁石の可能性を 進するためには、 進するためには、 担当組織間の緊密な連携が不可欠であり、 担当組織間の緊密な連携が不可欠であり、 拠点 拠点 ルを画像化することとし従来のニトロキシルラジカルは主対象 ルを画像化することとし従来のニトロキシルラジカルは主対象 DNP-MRIが不可欠である。 DNP-MRIが不可欠である。長年稼動していなかった1.5Tの 長年稼動していなかった1.5Tの 尋ねたところ即座に 尋ねたところ即座に 「出来ます」 「出来ます」 との返事で、 との返事で、 試料回転型の試作が始 試料回転型の試作が始 内 内 （場合によっては拠点外を含め） （場合によっては拠点外を含め） 臨床医学者、 臨床医学者、 知財関係者、 知財関係者、 治験 治験 としない大幅な研究戦略変更を行った。 としない大幅な研究戦略変更を行った。1960年代にESR研究 1960年代にESR研究 DNP-MRIは装置の歪が認められたことから2013年度に採択 DNP-MRIは装置の歪が認められたことから2013年度に採択 まった。 まった。論文調査など研究室の皆で様々な検討 論文調査など研究室の皆で様々な検討・ ・実験をした過程で等 実験をした過程で等 担当者などの協力のもとに臨床用装置開発に向け 担当者などの協力のもとに臨床用装置開発に向け 「出口を見据え 「出口を見据え 者から生体試料中に多種のフリーラジカルが存在することが数 者から生体試料中に多種のフリーラジカルが存在することが数 された科学研究費 された科学研究費 （A） （A） で部品を購入し修理を含めた再構築に着 で部品を購入し修理を含めた再構築に着 速回転のままMRI撮像できることが見つかり、 速回転のままMRI撮像できることが見つかり、 1.5TのDNP-MRIが誕 1.5TのDNP-MRIが誕 た」 た」 融合研究を推進する必要性である。 融合研究を推進する必要性である。組織として人的リソース 組織として人的リソース 百報以上報告されていた。 百報以上報告されていた。一方、 一方、 ESR画像化法が1987年に初め ESR画像化法が1987年に初め 手した。 手した。 生した。 生した。同時期に科学技術振興調整費 同時期に科学技術振興調整費 「先端融合領域イノベーション 「先端融合領域イノベーション の関係からプロジェクト長に拠点長が就任し、 の関係からプロジェクト長に拠点長が就任し、 参画グループとし 参画グループとし て報告されたが、 て報告されたが、 生体由来フリーラジカルのESRスペクトルが 生体由来フリーラジカルのESRスペクトルが ②に関しては、 ②に関しては、 複数種の電子伝達系分子由来ラジカルを空間分 複数種の電子伝達系分子由来ラジカルを空間分 創出拠点の形成」 創出拠点の形成」 事業が始まり、 事業が始まり、 九州大学でもDNP-MRIの成果を中 九州大学でもDNP-MRIの成果を中 て画像解析グループ、 て画像解析グループ、 レドックスイメージンググループ、 レドックスイメージンググループ、 オープ オープ 広 広幅 幅で で多 多数 数の の吸 吸収 収線 線で であ ある るこ こと とか から ら画 画像 像化 化は は不 不可 可能 能と とさ され、 れ、 離 離画 画像 像化 化す する るこ こと とに に成 成功 功し、 し、 研 研究 究成 成果 果を を論 論文 文発 発表 表し した た （Anal. （Anal. 心にしてレドックスナビ研究拠点を申請した結果、 心にしてレドックスナビ研究拠点を申請した結果、 2007年に採択さ 2007年に採択さ ンラボが、 ンラボが、 協力研究者として井口教授、 協力研究者として井口教授、 安川准教授および関係者 安川准教授および関係者 DNP-MRIでも単純狭幅シグナルを与えるフリーラジカルを対 DNP-MRIでも単純狭幅シグナルを与えるフリーラジカルを対 Chem.） Chem.） 。 。本報告は、 本報告は、 ミトコンドリアの電子伝達系のみならず他の ミトコンドリアの電子伝達系のみならず他の れ拠点活動が開始した。 れ拠点活動が開始した。2008年末に富士電機ホールディングス株 2008年末に富士電機ホールディングス株 が加わることとなった。 が加わることとなった。 象としてきた。 象としてきた。幸い、 幸い、 一連の探索研究の結果、 一連の探索研究の結果、 ミトコンドリアの ミトコンドリアの 組織で生成するフリーラジカルをも可視化できることから、 組織で生成するフリーラジカルをも可視化できることから、 今後 今後 補酵素FADからのフリーラジカルをDNP-MRIで可視化するこ 補酵素FADからのフリーラジカルをDNP-MRIで可視化するこ の生体フリーラジカル研究に新たな領域を開拓したと考えてい の生体フリーラジカル研究に新たな領域を開拓したと考えてい とに成功していた。 とに成功していた。FADは注射用医薬品として市販されており、 FADは注射用医薬品として市販されており、 る。 る。また、 また、 レドックス関連疾患の病態モデルも複数種確立し、 レドックス関連疾患の病態モデルも複数種確立し、 その その 背景 式会社の伊藤晴夫社長 式会社の伊藤晴夫社長 （現相談役） （現相談役） に会う機会があり に会う機会があり 「戦艦大和の砲 「戦艦大和の砲 台の如く磁石を廻すとヒト用装置が可能」 台の如く磁石を廻すとヒト用装置が可能」 と呟いたところ、 と呟いたところ、 即座に磁 即座に磁 2 012 年 度の 活 動 状 況 新たな画像診断薬として開発研究を進め、 新たな画像診断薬として開発研究を進め、 次年度に繋がる多く 次年度に繋がる多く レドックス状態を可視化することに成功した。 レドックス状態を可視化することに成功した。 絞込み審査では本装置の設計図を示し、 絞込み審査では本装置の設計図を示し、 拠点存続に大きな一助と 拠点存続に大きな一助と 9月18日に最初の特別プロジェクト会議を拠点内で開催して 9月18日に最初の特別プロジェクト会議を拠点内で開催して の成果を得た。 の成果を得た。また、 また、 オープンラボも脳疾患に係わる条件検討 オープンラボも脳疾患に係わる条件検討 以上の①と②の研究をプロジェクト長のもとで統括すること 以上の①と②の研究をプロジェクト長のもとで統括すること なった。 なった。また、 また、 駆動部に設置する円弧型永久磁石も2011年度に導入 駆動部に設置する円弧型永久磁石も2011年度に導入 以降、 以降、 拠点内で全体会議を14回、 拠点内で全体会議を14回、 九大東京オフィスで装置開発会 九大東京オフィスで装置開発会 を行った。 を行った。 で、 で、 特別プロジェクトの目標である 特別プロジェクトの目標である 「ヒト用レドックス画像化法 「ヒト用レドックス画像化法 され、 され、 磁石回転型DNP-MRI装置の完成も具体的になってきた。 磁石回転型DNP-MRI装置の完成も具体的になってきた。 議を4回開催した 議を4回開催した （拠点活動報告より） （拠点活動報告より） 。 。本拠点の絞込み審査及び 本拠点の絞込み審査及び 加えて、 加えて、 本プロジェクトに井上、 本プロジェクトに井上、 木庭両客員教授および鮫島ア 木庭両客員教授および鮫島ア の迅速開発を目指して」 の迅速開発を目指して」 に向けて着実に成果を得た。 に向けて着実に成果を得た。 2010年3月に内海は九大を定年退職し拠点現場から離れたが、 2010年3月に内海は九大を定年退職し拠点現場から離れたが、 中間評価では、 中間評価では、 DNP-MRIを新たな画像診断機器として展開する DNP-MRIを新たな画像診断機器として展開する ドバイザーの参画を得て疾患モデルのプロトコール作成などを ドバイザーの参画を得て疾患モデルのプロトコール作成などを 拠点長として引き続き週末ごとに、 拠点長として引き続き週末ごとに、 また2012年4月以降は水曜日 また2012年4月以降は水曜日 ことが期待されている。 ことが期待されている。本プロジェクトではヒト用臨床機器とし 本プロジェクトではヒト用臨床機器とし 行い、 行い、 8月末のプロジェクト設置から7か月の短期間に想定外の 8月末のプロジェクト設置から7か月の短期間に想定外の ご ごと とに に来 来拠 拠点 点し し拠 拠点 点運 運営 営・ ・研 研究 究統 統括 括を を進 進め めた たが、 が、 磁 磁石 石回 回転 転型 型 て①安全な装置開発と②対象疾患の選択と承認可能な造影法探 て①安全な装置開発と②対象疾患の選択と承認可能な造影法探 多大な成果を得て、 多大な成果を得て、 2013年度に向け研究成果の蓄積ができた。 2013年度に向け研究成果の蓄積ができた。 DNP-MRI試作機は残念ながら暫く稼動していなかったために磁石 DNP-MRI試作機は残念ながら暫く稼動していなかったために磁石 索を行うことを明確にした。 索を行うことを明確にした。 ①の装置開発に関し、 ①の装置開発に関し、 9月20日に九 9月20日に九 回転装置を駆動すると、 回転装置を駆動すると、 ギア部のグリース不足による振動が大きく、 ギア部のグリース不足による振動が大きく、 大東京オフィスで装置開発会議を行い、 大東京オフィスで装置開発会議を行い、 装置全体の開発はプロ 装置全体の開発はプロ 稼働実験ができない状態であった。 稼働実験ができない状態であった。この状況に至った問題点の一 この状況に至った問題点の一 ジェクト長が関係企業の協力を得て行い、 ジェクト長が関係企業の協力を得て行い、 画像解析グループが 画像解析グループが つとして、 つとして、 本装置開発に画像解析とレドックスイメージングの2グ 本装置開発に画像解析とレドックスイメージングの2グ ESR励起コイルの要素技術開発研究を進めた。 ESR励起コイルの要素技術開発研究を進めた。画像解析グループ 画像解析グループ 拠点活動報告によると、 拠点活動報告によると、 拠点内での全体会議を8回、 拠点内での全体会議を8回、 東京での 東京での 実地検討するために山梨で開発会議を2回行った。この間、 実地検討するために山梨で開発会議を2回行った。この間、 富 富 ループが関わっており研究連携体制が十分でないことが挙げられ ループが関わっており研究連携体制が十分でないことが挙げられ で別の研究を進めていた小林研究員が本装置に関心を持つよう で別の研究を進めていた小林研究員が本装置に関心を持つよう 装置開発会議を10回、 装置開発会議を10回、 開催した。 開催した。 ①安全な装置開発に関しては ①安全な装置開発に関しては 士電機の支援により 士電機の支援により （株） （株） メイコー工場内に研究室を新たに設 メイコー工場内に研究室を新たに設 た。 た。そこで、 そこで、 6月に開催した拠点長、 6月に開催した拠点長、 両グループ長、 両グループ長、 協働機関、 協働機関、 関係企 関係企 になり、 になり、 プロジェクト長のもとに新たに参画し装置周りにアング プロジェクト長のもとに新たに参画し装置周りにアング 2012年度の研究を続け、 2012年度の研究を続け、 磁石回転型DNP-MRIについては小林 磁石回転型DNP-MRIについては小林 置し、 置し、 協力現地研究員の新たな参画とメイコーの全面的協力な 協力現地研究員の新たな参画とメイコーの全面的協力な 業による会議 業による会議 （九大東京オフィス） （九大東京オフィス） を皮切りに数回に及ぶ検討を経 を皮切りに数回に及ぶ検討を経 ルを組立て、 ルを組立て、 振動センサーやMRI検出器・傾斜磁場コイル固定盤 振動センサーやMRI検出器・傾斜磁場コイル固定盤 研究員が回転に伴う問題点を克服し、 研究員が回転に伴う問題点を克服し、 5月初めに磁石回転状態 5月初めに磁石回転状態 ど得ることで、 ど得ることで、 改良研究を着実に実施し当初目標をほぼ達成し 改良研究を着実に実施し当初目標をほぼ達成し て、 て、 画像解析グループがESR励起の要素技術開発研究を、 画像解析グループがESR励起の要素技術開発研究を、 レドック レドック を設置することで装置の稼働実験が可能となった。 を設置することで装置の稼働実験が可能となった。年度末の 年度末の でMRI撮像に、 でMRI撮像に、 5月半ば過ぎに豚足での撮像に成功し、 5月半ば過ぎに豚足での撮像に成功し、 中間評価 中間評価 た。ま た。また、 た、 田 田平 平博 博士 士が が本 本プ プロ ロジ ジェ ェク クト トに に新 新た たに に加 加わ わり、 り、 1.5T 1.5T スイメージンググループがレドックス疾患応用研究を、 スイメージンググループがレドックス疾患応用研究を、 装置全体の 装置全体の 2013年3月には磁石回転に伴う基礎データを得たが、 2013年3月には磁石回転に伴う基礎データを得たが、 本装置は 本装置は に向けた公開フォーラム に向けた公開フォーラム （2013年6月4日に東京で開催） （2013年6月4日に東京で開催） で報 で報 DNP-MRIの再構築を進め、 DNP-MRIの再構築を進め、 試料回転システムの変更を行った。 試料回転システムの変更を行った。 開発研究は拠点長が関係企業の協力を得て直接行うこととなった。 開発研究は拠点長が関係企業の協力を得て直接行うこととなった。 構造的にヒト用には安全性確保が難しく、 構造的にヒト用には安全性確保が難しく、 臨床研究には難があっ 臨床研究には難があっ 告した。 告した。その後、 その後、 再現性が悪いことが解り、 再現性が悪いことが解り、 様々な問題点を解析 様々な問題点を解析 ②臨床応用に関しては新たな画像化法が見いだされ対象疾患 ②臨床応用に関しては新たな画像化法が見いだされ対象疾患 た。 た。その折、 その折、 2012年12月20日に開催した装置開発関係の懇談会 2012年12月20日に開催した装置開発関係の懇談会 することで常にDNP-MRIが撮像できるようになった。 することで常にDNP-MRIが撮像できるようになった。東京で 東京で を選択でき、 を選択でき、 1.5T 1.5T DNP-MRI装置で良好なレドックス画像を DNP-MRI装置で良好なレドックス画像を で、 で、 プロジェクト長と若手技術者 プロジェクト長と若手技術者 （長沼、 （長沼、 飯倉、 飯倉、 杉山、 杉山、 小林） 小林） とで箸 とで箸 の装置開発会議はヒト用DNP-MRI装置の設計・試作に特化し、 の装置開発会議はヒト用DNP-MRI装置の設計・試作に特化し、 得た。 得た。 袋にポンチ絵を描きながらヒト用装置の新たな構想を提案・検討 袋にポンチ絵を描きながらヒト用装置の新たな構想を提案・検討 知財確保の理由から拠点参画研究者はプロジェクト長に限り、 知財確保の理由から拠点参画研究者はプロジェクト長に限り、 上記①と②に並行して、 上記①と②に並行して、 知財確保と臨床研究に向け、 知財確保と臨床研究に向け、 公的関係 公的関係 し、 し、 次年度の開発研究に引き繋げられた。 次年度の開発研究に引き繋げられた。 必要に応じて小林研究員 必要に応じて小林研究員 （磁石回転型DNP-MRI開発担当） （磁石回転型DNP-MRI開発担当） が参 が参 機関・関係企業と相談するなどの環境整備を行うことで2015年 機関・関係企業と相談するなどの環境整備を行うことで2015年 ②承認可能な造影法探索に関しては、 ②承認可能な造影法探索に関しては、 レドックスイメージン レドックスイメージン 加 加し した。 た。1年 1年間 間に に亘 亘る る性 性能・設 能・設計 計変 変更 更を を経 経て、 て、 年 年度 度末 末に にヒ ヒト ト用 用 度に具体化する方向が明確になった。 度に具体化する方向が明確になった。 石回転型装置駆動部の試作に着手して戴いた。 石回転型装置駆動部の試作に着手して戴いた。2009年11月の拠点 2009年11月の拠点 特 別プ ロジェクト の 設 置 経 緯 これらの背景のもとに2012年8月29日の拠点運営委員会で これらの背景のもとに2012年8月29日の拠点運営委員会で 「ヒト用RMIの迅速開発に向けた特別プロジェクト」 「ヒト用RMIの迅速開発に向けた特別プロジェクト」 の設置を提 の設置を提 4 4 本特別プロジェクトについて、これまでニュースレターで取り上げてこなかったので、本稿では背景・設置経緯・ 2 014 年 度の 活 動 状 況 会議としては現在までに拠点内全体会議を2回、 会議としては現在までに拠点内全体会議を2回、 装置開発会 装置開発会 2 013 年 度の 活 動 状 況 議を九大東京オフィスで1回行った。加えて、 議を九大東京オフィスで1回行った。加えて、 富士電機が 富士電機が （株） （株） メイコー メイコー （山梨県） （山梨県） と共同で試作したヒト用DNP-MRI装置を と共同で試作したヒト用DNP-MRI装置を 5 5 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 グループ研究成果報告 平成26年度 グル ープ 研究成果報告 生体レドックス画像解析グループ メタボリック・プロファイリンググループ （九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点教授） ◎協働機関：日本電子株式会社 ◎グループ長：市川 和洋（九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点教授） 糖尿病やガン、 糖尿病やガン、 脳梗塞などの生活習慣病において、 脳梗塞などの生活習慣病において、 活性酸素やフ 活性酸素やフ 開発することが、 開発することが、 装置パフォーマンス最大のために必須である。 装置パフォーマンス最大のために必須である。 メ メタ タボ ボリ リッ ック ク・ ・プ プロ ロフ ファ ァイ イリ リン ング ググ グル ルー ープ プで では はこ これ れま まで、 で、 によって、 によって、 タンニン類やカテキンを投与したマウス腎組織にお タンニン類やカテキンを投与したマウス腎組織にお リーラジカルなどの生体レドックス反応がこれら疾患に密接に関 リーラジカルなどの生体レドックス反応がこれら疾患に密接に関 これまで開発したESR／MRI共振器は、 これまで開発したESR／MRI共振器は、 ESR励起コイル、 ESR励起コイル、 NMR送 NMR送・ ・ MALDI-MSを基盤とした低分子量代謝物分析に対する有用性に MALDI-MSを基盤とした低分子量代謝物分析に対する有用性に いて、 いて、 カテキンおよびその代謝物の組織内分布情報を非標識で カテキンおよびその代謝物の組織内分布情報を非標識で 与することが示唆されている。 与することが示唆されている。従って、 従って、 生体レドックス反応の画像 生体レドックス反応の画像 受信コイルを含む2あるいは3コイルシステムで設計を行ってきた。 受信コイルを含む2あるいは3コイルシステムで設計を行ってきた。 いち早く着目し、 いち早く着目し、 一連の技術開発を精力的に推進してきた 一連の技術開発を精力的に推進してきた （Anal. （Anal. 同時に可視化できる質量分析イメージング法の開発に世界に先 同時に可視化できる質量分析イメージング法の開発に世界に先 化装置を開発 化装置を開発・ ・確立することで、 確立することで、 レドックス関連疾患の診断 レドックス関連疾患の診断・ ・機序解 機序解 これは、 これは、 電子 電子・ ・核スピンでは磁気回転比が大きく異なり、 核スピンでは磁気回転比が大きく異なり、 同一電気回 同一電気回 Chem. Chem.（2010a） （2010a）,, Anal. Anal. Chem. Chem.（2010b） （2010b）,, Anal. Anal. Sci. Sci.（2012） （2012）,, 駆けて成功した 駆けて成功した （図1、 （図1、 Sci. Sci. Rep. Rep.（2013） （2013） ,, J. J. Agric. Agric. Food Food Chem. Chem. 析、 析、 あるいは新規治療薬の開発に新しい方法論を提供できると期待 あるいは新規治療薬の開発に新しい方法論を提供できると期待 路を用いた各励起プロセスごとのチューニング／マッチング回路 路を用いた各励起プロセスごとのチューニング／マッチング回路 Metabolomics Metabolomics（2013） （2013）,, Sci. Sci. Rep. Rep.（2013） （2013）,, Anal. Anal. Chem. Chem. （2014） （2014） ,, 日経産業新聞2013年3月15日掲載） 日経産業新聞2013年3月15日掲載） 。 。さらに、 さらに、 レドッ レドッ される。 される。 製作が困難の為である。 製作が困難の為である。この方式では、 この方式では、 各励起コイル間に空間的な 各励起コイル間に空間的な （2010c） （2010c） ） ） 。 。特に、 特に、 MALDI-MSを用いた質量分析イメージング MALDI-MSを用いた質量分析イメージング クスイメージンググループとの融合研究により、 クスイメージンググループとの融合研究により、 ReMI/MSIマル ReMI/MSIマル 本グループでは、 本グループでは、 生体レドックス反応の画像化 生体レドックス反応の画像化 （Redox （Redox Molecular Molecular 重なりが生まれることで励起が不均一となり、 重なりが生まれることで励起が不均一となり、 ReMI画像にコイル ReMI画像にコイル （MSI） （MSI） により、 により、 世界に先駆けてメタボロームに時空間分解情報を 世界に先駆けてメタボロームに時空間分解情報を チモダリティイメージングのためのマトリックス探索も進めて チモダリティイメージングのためのマトリックス探索も進めて Imaging: Imaging: ReMI） ReMI） 、 、 高感度分析を目的とし、 高感度分析を目的とし、 生体レドックスナビゲー 生体レドックスナビゲー 形状に沿った信号現象部位 形状に沿った信号現象部位 （ （ “影” “影” ） ） を生じる場合もあった。 を生じる場合もあった。 付与し、 付与し、 疾病動物モデルを用いて組織内微小領域における代謝動 疾病動物モデルを用いて組織内微小領域における代謝動 おり、 おり、 既にレドックスプローブの組織内分布可視化にも成功して 既にレドックスプローブの組織内分布可視化にも成功して ションの解析 ションの解析・ ・分子イメージングに関わる技術開発を研究目的とし 分子イメージングに関わる技術開発を研究目的とし 磁極間隙を最大活用するためには、 磁極間隙を最大活用するためには、 検出コイル部を共有する形態 検出コイル部を共有する形態 態を明らかとする事に成功した。 態を明らかとする事に成功した。現在、 現在、 九大病院第一外科と協働 九大病院第一外科と協働 いる。 いる。3） 3）では、 では、 9-AAの構造をベースとした構造類似体約70種 9-AAの構造をベースとした構造類似体約70種 ている。 ている。これまで、 これまで、 ReMI装置の臨床適合型への形態変換を目的に、 ReMI装置の臨床適合型への形態変換を目的に、 が最適である。 が最適である。本形態は上記 本形態は上記 ‘ ‘影 影’ ’ の課題も解決しうる。 の課題も解決しうる。そこで、 そこで、 本 本 で乳がん切除検体を用いて本技術を用いた空間情報を保持した で乳がん切除検体を用いて本技術を用いた空間情報を保持した を合成し、 を合成し、 MALDI法での低分子量化合物のイオン化における影 MALDI法での低分子量化合物のイオン化における影 日本電子株式会社、 日本電子株式会社、 富士電機株式会社等と連携して磁石移動型 富士電機株式会社等と連携して磁石移動型 開発では日本電子の協力により、 開発では日本電子の協力により、 新たな設計と試作を行った。 新たな設計と試作を行った。ReMI ReMI バイオマーカー探索を進めている。 バイオマーカー探索を進めている。一方、 一方、 現状のMALDI-MSシス 現状のMALDI-MSシス 響を検討した。 響を検討した。その結果、 その結果、 基本構造に対し若干の構造的変化を加 基本構造に対し若干の構造的変化を加 ReMIプロトタイプを試作し、 ReMIプロトタイプを試作し、 機械的、 機械的、 電気的性能評価等を進めてき 電気的性能評価等を進めてき 実機のマシンタイム制限と比較対象データの取得が容易なため、 実機のマシンタイム制限と比較対象データの取得が容易なため、 当 当 テムで測定可能な代謝物数は、 テムで測定可能な代謝物数は、 全代謝物の2∼3%程度 全代謝物の2∼3%程度 （100種程 （100種程 えることで、 えることで、 9-AAではイオン化できなかった低分子量化合物を 9-AAではイオン化できなかった低分子量化合物を た。 た。今回は、 今回は、 マウス等での実証研究を進めることを目的とした小動 マウス等での実証研究を進めることを目的とした小動 13 拠点に設置されている1.5Tesla 拠点に設置されている1.5Tesla MRI装置を利用し、 MRI装置を利用し、 まずは まずは11H／ H／13 C C 度） 度） に限定されている。 に限定されている。 「見える 「見える （測定できる） （測定できる） 」 」 物を見るのではな 物を見るのではな イオン化可能なマトリックスを開発可能であることを明らかと イオン化可能なマトリックスを開発可能であることを明らかと 物用ReMI共振器等の開発成果について紹介する。 物用ReMI共振器等の開発成果について紹介する。 ＝65MHz ＝65MHz ／16MHz系で共振器を試作することで、 ／16MHz系で共振器を試作することで、 ReMI多重共振 ReMI多重共振 く、 く、 「 「見たい」 見たい」 分子を測定できるマトリックス開発は、 分子を測定できるマトリックス開発は、 生命化学に 生命化学に した した （特願2011-152328、 （特願2011-152328、 特願2013-137028） 特願2013-137028） 。 。現在新たに 現在新たに 磁気共鳴用共振器の検出感度は、 磁気共鳴用共振器の検出感度は、 一般に次式で表される。 一般に次式で表される。 器の技術開発及び性能実証を行った。 器の技術開発及び性能実証を行った。 φ40mmの二重共振器を図1 φ40mmの二重共振器を図1 おいて極めて大きなブレイクスルーになると考えた。 おいて極めて大きなブレイクスルーになると考えた。 合成した新規マトリックス 合成した新規マトリックス （9-AA誘導体No.62） （9-AA誘導体No.62） を用いる事で、 を用いる事で、 右に示す。 右に示す。本試作品において、 本試作品において、 65MHz、 65MHz、 16MHz回路系のクオリ 16MHz回路系のクオリ 現在我々は、 現在我々は、 MALDI-MSによる検出カバレッジの向上に向け、 MALDI-MSによる検出カバレッジの向上に向け、 統合失調症のバイオマーカーとして知られているグルタミン／ 統合失調症のバイオマーカーとして知られているグルタミン／ ティファクタQはそれぞれ64.9および65.3であり、 ティファクタQはそれぞれ64.9および65.3であり、 十分な性能を 十分な性能を 1） 1）ケモメトリックスによるイオン化能予測モデルの構築、 ケモメトリックスによるイオン化能予測モデルの構築、 2） 2）ハ ハ グルタミン酸比をイメージング可能なマトリックスの開発に成 グルタミン酸比をイメージング可能なマトリックスの開発に成 有していた。 有していた。65MHz回路系から16MHz回路系への透過係数S12 65MHz回路系から16MHz回路系への透過係数S12 イスループットスクリーニングによるマトリックス探索、 イスループットスクリーニングによるマトリックス探索、 3） 3）有 有 功した 功した （図2） （図2） 。 。 は、 は、 16.32MHzにおいて−12.1dBであり、 16.32MHzにおいて−12.1dBであり、 一方16MHz回路系から 一方16MHz回路系から 機合成による新規マトリックス候補化合物の創生の3つのアプ 機合成による新規マトリックス候補化合物の創生の3つのアプ また、 また、 現在島津製作所と協働で新たな質量分析イメージング 現在島津製作所と協働で新たな質量分析イメージング 65MHz 65MHz 回路系への透過係数S21は64.9MHzにおいて−49.7dB 回路系への透過係数S21は64.9MHzにおいて−49.7dB ローチを展開している。 ローチを展開している。1） 1） では、 では、 これまで代謝物イメージングに これまで代謝物イメージングに データ解析ソフトウェアの開発も進めている。 データ解析ソフトウェアの開発も進めている。本ソフトウェアで 本ソフトウェアで であった。 であった。従って、 従って、 両共振回路は対象周波数において相互に十分に 両共振回路は対象周波数において相互に十分に 用いていたマトリックス 用いていたマトリックス （9-Aminoacridine: （9-Aminoacridine: 9-AA） 9-AA） を用いた を用いた は、 は、 各マトリックスで検出可能な代謝物リストをあらかじめ登録 各マトリックスで検出可能な代謝物リストをあらかじめ登録 遮断されており、 遮断されており、 ESR／NMRコイル部を共有したReMI多重共振器 ESR／NMRコイル部を共有したReMI多重共振器 200種類の生体由来代謝物標準品を用いた総当たり分析データ 200種類の生体由来代謝物標準品を用いた総当たり分析データ しておくことで、 しておくことで、 イメージングデータから検出ピークのアノテー イメージングデータから検出ピークのアノテー が製作可能であることを示した。 が製作可能であることを示した。本共振器を用いた 本共振器を用いた H、 H、 Cデータ Cデータ を用い、 を用い、 定量的構造機能相関 定量的構造機能相関 （QSPR） （QSPR） 解析を行った結果、 解析を行った結果、 イオン イオン ションを自動で行うことが可能である。 ションを自動で行うことが可能である。さらに、 さらに、 サンプルの顕微 サンプルの顕微 従って、 従って、 実用上はこれまで開発してきた磁場循環型ReMIにおけ 実用上はこれまで開発してきた磁場循環型ReMIにおけ 取得では良好な自由誘導減衰信号を得た。 取得では良好な自由誘導減衰信号を得た。 化の可否のみならず、 化の可否のみならず、 その検出限界値まで高精度に予測可能な その検出限界値まで高精度に予測可能な 鏡写真とイメージングデータの重畳することが可能であり、 鏡写真とイメージングデータの重畳することが可能であり、 興味 興味 る開発方針、 る開発方針、 すなわち高磁場化 すなわち高磁場化 （高ω （高ω00） ） 、 、 あるいは高コイル充填率 あるいは高コイル充填率 以上の実証結果に基づいて、 以上の実証結果に基づいて、 現在磁石移動型ReMIプロトタイプ 現在磁石移動型ReMIプロトタイプ 統計モデルの構築が可能であることを明らかとした。 統計モデルの構築が可能であることを明らかとした。さらに、 さらに、 領域 領域 （Region （Region of of Interest: Interest: ROI） ROI） を選択するだけで、 を選択するだけで、 領域間で強度 領域間で強度 におけるESR／NMR= におけるESR／NMR= 450MHz／13MHz、 450MHz／13MHz、 及び特別プロジェクト 及び特別プロジェクト これまで勘と経験に頼っていたMALDI-MS条件に対して、 これまで勘と経験に頼っていたMALDI-MS条件に対して、 化合 化合 の差があるピーク探索や種々の統計解析を行うことが可能である。 の差があるピーク探索や種々の統計解析を行うことが可能である。 そこで、 そこで、 マウス測定用の高充填率共振器製作、 マウス測定用の高充填率共振器製作、 および多重共振器 および多重共振器 で開発中のReMI装置ESR／NMR= で開発中のReMI装置ESR／NMR= 150MHz／13MHzに適合した 150MHz／13MHzに適合した 物情報を元にした計算により 物情報を元にした計算により の設計試作を行った。 の設計試作を行った。実験動物での測定に速やかに移行するため、 実験動物での測定に速やかに移行するため、 ReMI多重共振器の試作を進めている。 ReMI多重共振器の試作を進めている。後者については既に電気的 後者については既に電気的 検出限界などの結果を予測す 検出限界などの結果を予測す 試料移動型ReMI装置で製作実績のあるAlderman-Grant型のマウ 試料移動型ReMI装置で製作実績のあるAlderman-Grant型のマウ 性能を確認しており、 性能を確認しており、 今後実機試験を行う予定である。 今後実機試験を行う予定である。 ることが可能であることを初 ることが可能であることを初 K：coil K：coil parameter parameter η η：filling ：filling rate rate M M00：magnetization ：magnetization μ μ00：permeability Q：Q ：permeability Q：Q factor factor ω ω00：Lamor ：Lamor frequency V frequency VCC：coil ：coil volume volume F：noise F：noise figure k：Boltzmann figure k：Boltzmann const. const. T TCC：coil ：coil temperature ⊿f：receiver temperature ⊿f：receiver bandwidth bandwidth 1 1 （η） （η） を実現することが高感度化に有用である。 を実現することが高感度化に有用である。 13 13 ス用ReMI共振器を設計し、 ス用ReMI共振器を設計し、 製作中である 製作中である （図1左、 （図1左、 設計立 設計立 めて明らかとした めて明らかとした （J. （J. Am. Am. Soc. Soc. 面図） 面図） 。 。測定時の前調整を容易にするため、 測定時の前調整を容易にするため、 共振周波数等 共振周波数等 Mass Mass Spectrom. Spectrom.（2014） （2014） ） ） 。 。2） 2） がダイアル調整可能な形態に改良を加えている。 がダイアル調整可能な形態に改良を加えている。 では、 では、 既知のマトリックスの構 既知のマトリックスの構 一方、 一方、 ReMI多重共振器の開発趣旨は以下の通りである。 ReMI多重共振器の開発趣旨は以下の通りである。 造類似体を用いた網羅的スク 造類似体を用いた網羅的スク 磁石移動型ReMIプロトタイプは、 磁石移動型ReMIプロトタイプは、 平行平板型のMRI及び 平行平板型のMRI及び リーニングによって、 リーニングによって、 緑茶の機 緑茶の機 ESR磁気回路が、 ESR磁気回路が、 ReMI共振器及び傾斜磁場系を含む検出 ReMI共振器及び傾斜磁場系を含む検出 能性成分として知られ、 能性成分として知られ、 MALDI MALDI 部分を逐次通過することで、 部分を逐次通過することで、 磁場循環型ReMI計測を実現 磁場循環型ReMI計測を実現 法での分析が極めて困難であっ 法での分析が極めて困難であっ する。 する。本形態では、 本形態では、 平行平板型磁気回路の磁極間隙 平行平板型磁気回路の磁極間隙 （有効 （有効 た抗酸化物質であるカテキンを た抗酸化物質であるカテキンを 試料体積） 試料体積） に比例して磁石サイズ に比例して磁石サイズ・ ・重量は増加するが、 重量は増加するが、 同 同 時に精密移動を担保するために磁気回路の総重量は制限 時に精密移動を担保するために磁気回路の総重量は制限 される。 される。従って、 従って、 有効体積を最大限活用した共振器系を 有効体積を最大限活用した共振器系を 6 6 （九州大学先端融合医療レドックス研究拠点准教授） ◎協働機関：株式会社島津製作所 ◎グループ長：三浦 大典（九州大学先端融合医療レドックス研究拠点准教授） 図1 製作中の磁石移動型ReMIプロトタイプ用のマウス計測用ReMI共振器 図1 製作中の磁石移動型ReMIプロトタイプ用のマウス計測用ReMI共振器 （左） （左） 及び試作中のReMI多重共振器 及び試作中のReMI多重共振器 既存タイプ共振器 既存タイプ共振器 （左） （左） は検出コイル部はESR励起およびNMR送受信兼用の2コイルから構成されて は検出コイル部はESR励起およびNMR送受信兼用の2コイルから構成されて いる。 いる。一方試作品 一方試作品 （右） （右） では、 では、 検出コイルをESR/NMRで共有し、 検出コイルをESR/NMRで共有し、 磁極間隙を最大利用可能な形態とした。 磁極間隙を最大利用可能な形態とした。 図1 マウスに経口投与した緑茶カテキンEGCGの肝臓および腎臓における 図1 マウスに経口投与した緑茶カテキンEGCGの肝臓および腎臓における 分布可視化。 分布可視化。EGCGとその第二相代謝物であるグルクロン酸および硫 EGCGとその第二相代謝物であるグルクロン酸および硫 酸抱合体の同時可視化にも成功した 酸抱合体の同時可視化にも成功した （Kim （Kim et et al. al. Sci. Sci. Rep. Rep.（2013） （2013） ） ） 。 。 高感度に検出可能なマトリック 高感度に検出可能なマトリック スを発見することに成功した。 スを発見することに成功した。 このマトリックスを用いること このマトリックスを用いること 図2 MSIによるマウス脳内Gln/ 図2 MSIによるマウス脳内Gln/ Glu比の可視化 Glu比の可視化 7 7 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 グループ研究成果報告 レドックス疾患創薬グループ 先端がん診断・創薬グループ （九州大学 医学研究院 医学研究院 臨床医学部門 臨床医学部門 内科学講座 内科学講座 病態制御内科学 病態制御内科学 教授） 教授） ◎協働機関：田辺三菱製薬株式会社 ◎グループ長：髙栁 涼一（九州大学 本研究は、 本研究は、 既存の薬物がほとんどない糖尿病合併症を対象に 既存の薬物がほとんどない糖尿病合併症を対象に に詳細な検討を開始した。 に詳細な検討を開始した。申請者らは、 申請者らは、 高脂肪食肥満モデルマ 高脂肪食肥満モデルマ 先端がん診断・創薬グループは、 先端がん診断・創薬グループは、 5-FU系抗がん剤UFT, 5-FU系抗がん剤UFT, TS-1 TS-1 （Fujinaka （Fujinaka et et al. al.（2012） （2012）DNA DNA repair repair 11:247-58） 11:247-58） 、 、 さ さら ら に、 に、 当 当科 科 レドックスを基軸とした創薬研究を行い、 レドックスを基軸とした創薬研究を行い、 世界初の特異的糖尿 世界初の特異的糖尿 ウスや肥満糖尿病モデルマウスを用いて、 ウスや肥満糖尿病モデルマウスを用いて、 脂肪組織でみられる 脂肪組織でみられる の臨床開発で実績のある大鵬薬品工業株式会社を協働機関とし の臨床開発で実績のある大鵬薬品工業株式会社を協働機関とし で切除手術を施行した大腸がん症例において、 で切除手術を施行した大腸がん症例において、 上記試験で5-FU感 上記試験で5-FU感 病合併症治療薬を創出することを目指している。 病合併症治療薬を創出することを目指している。創薬シーズと 創薬シーズと 慢性炎症をビリルビンが抑制する新知見を見出した。 慢性炎症をビリルビンが抑制する新知見を見出した。肥満や糖 肥満や糖 て迎え、 て迎え、 基礎医学研究による発がんや抗がん剤作用機序のメカ 基礎医学研究による発がんや抗がん剤作用機序のメカ 受性規定因子として同定されたDNA修復因子FancJの発現と 受性規定因子として同定されたDNA修復因子FancJの発現と して、 して、 本拠点研究においてビリルビンおよびビリベルジン類縁 本拠点研究においてビリルビンおよびビリベルジン類縁 尿病では、 尿病では、 脂肪組織のみならず肝臓、 脂肪組織のみならず肝臓、 大動脈、 大動脈、 心蔵および腎臓な 心蔵および腎臓な ニズム解明を通じて、 ニズム解明を通じて、 臨床での知見に根ざした創薬シーズの探 臨床での知見に根ざした創薬シーズの探 体、 体、 細胞内・血中ビリルビンを上昇させる低分子化合物、 細胞内・血中ビリルビンを上昇させる低分子化合物、 植物に 植物に どにも慢性炎症がみられ、 どにも慢性炎症がみられ、 このことが多臓器不全に関与してい このことが多臓器不全に関与してい 索やがんを効果的に治療するための方法論確立をめざしている。 索やがんを効果的に治療するための方法論確立をめざしている。 おけるフィコビリンなどの機能性食品、 おけるフィコビリンなどの機能性食品、 キマーゼ特異的阻害薬 キマーゼ特異的阻害薬 ることが推定されている。 ることが推定されている。申請者らが本拠点で明らかにしてき 申請者らが本拠点で明らかにしてき 発がんの過程や抗がん剤治療時には、 発がんの過程や抗がん剤治療時には、 生体内に活性酸素種 生体内に活性酸素種 臨床において5-FUは、 臨床において5-FUは、 プロドラッグ化や作用機序の異なる薬剤 プロドラッグ化や作用機序の異なる薬剤 などを焦点として探索研究を行ってきた。 などを焦点として探索研究を行ってきた。 たビリルビンの有効性の機序には、 たビリルビンの有効性の機序には、 抗酸化作用と同時に新しい 抗酸化作用と同時に新しい （Reactive （Reactive Oxygen Oxygen Species, Species, ROS） ROS） が発生すると考えられてい が発生すると考えられてい との併用療法により奏功率向上を実現してきたが、 との併用療法により奏功率向上を実現してきたが、 依然として 依然として これらの探索研究の中で、 これらの探索研究の中で、 先天的に血中ビリルビン値が高値 先天的に血中ビリルビン値が高値 機序として抗炎症作用の可能性を見出し、 機序として抗炎症作用の可能性を見出し、 その詳細な分子機序 その詳細な分子機序 る。 る。ROSにより様々な細胞構成因子 ROSにより様々な細胞構成因子 （脂質、 （脂質、 タンパク質、 タンパク質、 核酸） 核酸） が が 効果の少ない症例の存在、 効果の少ない症例の存在、 治療中の薬剤耐性化は問題である。 治療中の薬剤耐性化は問題である。 を示す体質性黄疸ジルベール症候群を合併した糖尿病患者では を示す体質性黄疸ジルベール症候群を合併した糖尿病患者では について検討を進めている。 について検討を進めている。 酸化されるが、 酸化されるが、 酸化された代謝物が誘因で、 酸化された代謝物が誘因で、 細胞死が誘導された 細胞死が誘導された 2012年に大鵬薬品工業が臨床開発を進めていた新規経口ヌク 2012年に大鵬薬品工業が臨床開発を進めていた新規経口ヌク 合併症発症 合併症発症 （網膜症、 （網膜症、 腎症、 腎症、 虚血性心疾患） 虚血性心疾患） が著明に抑制されるこ が著明に抑制されるこ また本年度も、 また本年度も、 新たな創薬シーズの創出にも取り組んでおり、 新たな創薬シーズの創出にも取り組んでおり、 り、 り、 がん化につながる要因が蓄積したりする。 がん化につながる要因が蓄積したりする。ROSは、 ROSは、 ヌクレオ ヌクレオ レオシド抗腫瘍剤TAS-102の国内第Ⅱ相臨床試験において、 レオシド抗腫瘍剤TAS-102の国内第Ⅱ相臨床試験において、 とを世界で初めて見出し、 とを世界で初めて見出し、 さらに糖尿病モデル動物を用いた研 さらに糖尿病モデル動物を用いた研 酸化ストレスによる臓器障害に関与すると考えられるp66shc 酸化ストレスによる臓器障害に関与すると考えられるp66shc チドの中でグアニン塩基 チドの中でグアニン塩基 （G） （G） に最も作用しやすいことが知られ に最も作用しやすいことが知られ 5-FUやオキサリプラチン、 5-FUやオキサリプラチン、 イリノテカンなどによる前治療歴の イリノテカンなどによる前治療歴の 究により、 究により、 ビリルビンの糖尿病性腎症の抑制効果 ビリルビンの糖尿病性腎症の抑制効果 （蛋白尿改善や （蛋白尿改善や 蛋白ノックアウトマウスを新規に作成し、 蛋白ノックアウトマウスを新規に作成し、 糖尿病腎症、 糖尿病腎症、 糖尿病性 糖尿病性 ており、 ており、 デオキシグアノシン デオキシグアノシン （dG） （dG） はROSの作用で8-OHdGおよ はROSの作用で8-OHdGおよ ある転移性進行大腸がん症例に対し、 ある転移性進行大腸がん症例に対し、 プラセボ投与群に比べ、 プラセボ投与群に比べ、 腎組織異常の改善効果） 腎組織異常の改善効果） や自然発症糖尿病モデルにおける糖尿 や自然発症糖尿病モデルにおける糖尿 認知機能低下、 認知機能低下、 加齢による認知機能低下さらには肥満やインス 加齢による認知機能低下さらには肥満やインス び8-oxodGに変換する。 び8-oxodGに変換する。酸化修飾を受けたGは、 酸化修飾を受けたGは、 Aと対合しやす Aと対合しやす TAS-102投 TAS-102投 与 与群 群は は有 有意 意に に延 延命 命効 効果 果が があ ある るこ こと とが が示 示さ され れ 病発症の遅延効果 病発症の遅延効果 （膵β細胞保護効果やインスリン抵抗性改善 （膵β細胞保護効果やインスリン抵抗性改善 リン抵抗性の改善にも有効であることを見出し、 リン抵抗性の改善にも有効であることを見出し、 新たな分子標 新たな分子標 く、 く、 C/GからA/Tへの変異を引き起こす要因となることが知られ C/GからA/Tへの変異を引き起こす要因となることが知られ （Yoshino （Yoshino et et al. al.（2012） （2012）Lancet Lancet Oncol Oncol 13:993-1001） 13:993-1001） 、 、2014 2014年 年 効果） 効果） などを明らかにして、 などを明らかにして、 糖尿病合併症治療薬や糖尿病発症予 糖尿病合併症治療薬や糖尿病発症予 的としての意義について検討を進めている。 的としての意義について検討を進めている。 ており、 ており、 がん化の原因となる可能性が指摘されている。 がん化の原因となる可能性が指摘されている。細胞内に 細胞内に に世界に先駆け国内販売承認を得るに至った。 に世界に先駆け国内販売承認を得るに至った。TAS-102はヌク TAS-102はヌク 防薬シーズとしてのビリルビンの有効性を確立してきた。 防薬シーズとしてのビリルビンの有効性を確立してきた。 これらの創薬研究では、 これらの創薬研究では、 病態解析や候補低分子化合物の薬効 病態解析や候補低分子化合物の薬効 は、 は、 ヌクレオチドプール中の8-oxodGTPを加水分解により浄化 ヌクレオチドプール中の8-oxodGTPを加水分解により浄化 レオチドアナログであるトリフルウリジン レオチドアナログであるトリフルウリジン （FTD） （FTD） とその分解酵 とその分解酵 これらの成績をもとに、 これらの成績をもとに、 田辺三菱製薬と協働でビリルビン代 田辺三菱製薬と協働でビリルビン代 評価において、 評価において、 レドックスイメージンググループとの融合研究 レドックスイメージンググループとの融合研究 するMTH1やゲノム上の8-oxodGやそれに誤対合するdAを取 するMTH1やゲノム上の8-oxodGやそれに誤対合するdAを取 素チミジル酸ホスホリラーゼの阻害剤との配合剤であり、 素チミジル酸ホスホリラーゼの阻害剤との配合剤であり、 FTD FTD 謝に影響を与えることにより血中ビリルビン値を上昇させる標 謝に影響を与えることにより血中ビリルビン値を上昇させる標 により、 により、 本拠点で開発した革新的レドックスイメージング技術 本拠点で開発した革新的レドックスイメージング技術 り除くDNAグリコシラーゼOgg1, り除くDNAグリコシラーゼOgg1, Mutyhが存在し、 Mutyhが存在し、 それぞれ それぞれ が薬効を規定すると考えられている が薬効を規定すると考えられている （図） （図） 。 。当グループは、 当グループは、 5-FU 5-FU 的分子をターゲットとした創薬研究に絞り込みを行った。 的分子をターゲットとした創薬研究に絞り込みを行った。7年 7年 を有効に活用することにより創薬研究を促進させている。 を有効に活用することにより創薬研究を促進させている。 8-oxoGがDNA鎖に取込まれるのを防いだり、 8-oxoGがDNA鎖に取込まれるのを防いだり、 8-oxo-dGに起因 8-oxo-dGに起因 の代謝中間産物FdUrdとの比較において、 の代謝中間産物FdUrdとの比較において、 FdUrdとFTDは類似 FdUrdとFTDは類似 目において、 目において、 田辺三菱製薬は目標とす 田辺三菱製薬は目標とす する変異がゲノム中に固定されるのを防いだりしている。 する変異がゲノム中に固定されるのを防いだりしている。当グ 当グ のDNA損傷応答を引き起こすが、 のDNA損傷応答を引き起こすが、 FdUrdはゲノム上にDNA鎖切 FdUrdはゲノム上にDNA鎖切 る低分子化合物スクリーニングのた る低分子化合物スクリーニングのた ループでは、 ループでは、 かねてより九州大学消化器・総合外科において手術 かねてより九州大学消化器・総合外科において手術 断を誘導するのに対し、 断を誘導するのに対し、 FTDは大量にゲノムDNAに取り込まれ FTDは大量にゲノムDNAに取り込まれ を を施 施行 行さ され れた たが がん ん患 患者 者よ より り得 得ら られ れた た切 切除 除標 標本 本を を用 用い い て、 て、 るにもかかわらず、 るにもかかわらず、 DNA鎖切断をほとんど誘導しないことを見 DNA鎖切断をほとんど誘導しないことを見 8-OHdGレベル、 8-OHdGレベル、 Ogg1発現などの酸化ストレス関連因子につい Ogg1発現などの酸化ストレス関連因子につい 出した 出した （Matsuoka （Matsuoka et et al. al. in in preparation） preparation） 。 。現在、 現在、 FTD作用時の FTD作用時の て組織免疫染色により評価し、 て組織免疫染色により評価し、 臨床病理学的特徴、 臨床病理学的特徴、 喫煙や飲酒習 喫煙や飲酒習 レドックス環境の変化、 レドックス環境の変化、 細胞内代謝物変動などについて、 細胞内代謝物変動などについて、 レドッ レドッ 慣と発癌リスクとの関連について検証してきた 慣と発癌リスクとの関連について検証してきた （Kubo （Kubo et et al. al. クスイメージンググループ、 クスイメージンググループ、 メタボリック・プロファイリンググ メタボリック・プロファイリンググ 既にパイロットHTSを終了し、 既にパイロットHTSを終了し、 目標の 目標の （2013） （2013）Dis Dis Esophagus Esophagus 27:285-93） 27:285-93） 。 。現在、 現在、 他の酸化ストレ 他の酸化ストレ ループとともに解析を進めており、 ループとともに解析を進めており、 FTDの抗がん作用との関連 FTDの抗がん作用との関連 薬理活性が十分に高く、 薬理活性が十分に高く、 かつ比較的特 かつ比較的特 ス関連因子 ス関連因子 （DNAグリコシラーゼMutyh, （DNAグリコシラーゼMutyh, 酸化ヌクレオチド浄 酸化ヌクレオチド浄 めのハイスループットスクリーニン めのハイスループットスクリーニン 薬理学的 研究 グ グ （HTS） （HTS） の系を確立した。 の系を確立した。さらに、 さらに、 7 7 年度目から本年度にかけて、 年度目から本年度にかけて、 目標とす 目標とす る低分子化合物の探索を進めており、 る低分子化合物の探索を進めており、 異性も高い複数の候補化合物の存在 異性も高い複数の候補化合物の存在 を確認した。 を確認した。次に田辺三菱製薬が所有 次に田辺三菱製薬が所有 疫学的研究 （コホート研究） バイオマーカー 創出 革新的レドックス イメージング技術 糖尿病合併症 創薬シーズの確立 新規シーズ 創出 する低分子化合物ライブラリーを用 する低分子化合物ライブラリーを用 いフルスクリーニングHTSを行い、 いフルスクリーニングHTSを行い、 薬 薬 理活性がさらに十分に高く、 理活性がさらに十分に高く、 かつさら かつさら ハイスループットスクリーニング系確立 候補低分子化合物スクリーニング 数種の候補化合物に絞込み を進行中である。 を進行中である。その後本拠点終了時 その後本拠点終了時 点までに、 点までに、 安全性、 安全性、 薬物動態および薬 薬物動態および薬 効評価を田辺三菱製薬と協働で行い、 効評価を田辺三菱製薬と協働で行い、 臨床試験可能な候補化合物を創出す 臨床試験可能な候補化合物を創出す る予定である。 る予定である。 本年度は、 本年度は、 候補化合物の絞込みと同 候補化合物の絞込みと同 時に、 時に、 その有効性の機序についてさら その有効性の機序についてさら 5-FUを含む術後化学療法の治療効果との関連 5-FUを含む術後化学療法の治療効果との関連 （Nakanishi （Nakanishi et et al. al. （2012） （2012）Ann Ann Surg Surg Oncol Oncol 19:3627-35） 19:3627-35） について報告してきた。 について報告してきた。 について検証している。 について検証している。 化因子MTH1など） 化因子MTH1など） についても臨床検体を用いた発現解 についても臨床検体を用いた発現解 析を継続しており、 析を継続しており、 今後喫煙、 今後喫煙、 飲酒習慣と発がんとの関連 飲酒習慣と発がんとの関連 について明らかになることが期待される。 について明らかになることが期待される。 に特異性も高い候補化合物の絞込み に特異性も高い候補化合物の絞込み 8 8 （九州大学 医学研究院 消化器・総合外科 教授） ◎協働機関：大鵬薬品工業株式会社 ◎グループ長：前原 喜彦（九州大学 医学研究院 消化器・総合外科 教授） 抗がん剤治療においても、 抗がん剤治療においても、 塩基修飾とその修復が治療 塩基修飾とその修復が治療 ７年目終了時点 8年目終了時点 安全性、薬物動態 薬効評価試験 効果と密接な関係があることが報告されている。 効果と密接な関係があることが報告されている。5-FU 5-FU の作用として、 の作用として、 ウラシルのゲノムDNAへの取り込みとウ ウラシルのゲノムDNAへの取り込みとウ ラシルDNAグリコシラーゼUNG2によるゲノム上から ラシルDNAグリコシラーゼUNG2によるゲノム上から のウラシル除去、 のウラシル除去、 およびそれに伴うDNA鎖切断発生が知 およびそれに伴うDNA鎖切断発生が知 臨床試験可能な候補化合物 前臨床試験 図 レドックス疾患創薬グループの研究概略図 図 レドックス疾患創薬グループの研究概略図 １０年目終了時点 られており、 られており、 5-FUによる細胞毒性との関連が指摘され 5-FUによる細胞毒性との関連が指摘され ていた。 ていた。当グループでは、 当グループでは、 これまでにモデル細胞を用い これまでにモデル細胞を用い た5-FU感受性試験を施行し、 た5-FU感受性試験を施行し、 DNA修復機構、 DNA修復機構、 チェックポ チェックポ イント機構に関わる新規感受性規定因子を同定し、 イント機構に関わる新規感受性規定因子を同定し、 これ これ ら らの の因 因子 子の の欠 欠損 損が5-FU感 が5-FU感受 受性 性亢 亢進 進に につ つな なが がる るこ こと と 9 9 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 グループ研究成果報告 生体レドックス内視鏡グループ 薬物送達システムグループ （九州大学 医学研究院 先端医療医学部門 先端医療医学講座 教授） ◎協働機関：HOYA株式会社 ◎グループ長：橋爪 誠（九州大学 医学研究院 先端医療医学部門 先端医療医学講座 教授） （九州大学 先端融合医療レドックスナビ研究拠点 教授） ◎協働機関：日油株式会社 ◎グループ長：中野 賢二（九州大学 先端融合医療レドックスナビ研究拠点 教授） 生体レドックス内視鏡グループではすべてのプロジェクトを 生体レドックス内視鏡グループではすべてのプロジェクトを 療への貢献が期待されている。 療への貢献が期待されている。なお、 なお、 本研究はレドックスイメー 本研究はレドックスイメー 1．これまでの研究成果 的拒絶免疫の獲得が認められ、 的拒絶免疫の獲得が認められ、 その成果は2014年にPlos その成果は2014年にPlos 協働企業や他のグループとの共同で推進している。 協働企業や他のグループとの共同で推進している。臨床研究に 臨床研究に ジンググループとの横断的な融合研究の展開として推進してい ジンググループとの横断的な融合研究の展開として推進してい 薬物送達システムグループは協働機関：日油株式会社と共に、 薬物送達システムグループは協働機関：日油株式会社と共に、 Oneに掲載されております。 Oneに掲載されております。 る。 る。本年度は低ノイズ化と高感度化をめざした改良を実施した。 本年度は低ノイズ化と高感度化をめざした改良を実施した。 2010年より遺伝子キャリアの素材：ポリマーの構造最適化及び 2010年より遺伝子キャリアの素材：ポリマーの構造最適化及び ＜磁場対応穿刺支援ロボット＞ する遺伝子キャリア搭載遺伝子治療薬・核酸治療薬の臨床応用 する遺伝子キャリア搭載遺伝子治療薬・核酸治療薬の臨床応用 おいても企業研究者が手術室に入りデータ収集から解析、 おいても企業研究者が手術室に入りデータ収集から解析、 そして そして 評価と改良までを一貫して共同実施している。 評価と改良までを一貫して共同実施している。本年度における 本年度における 各プロジェクトの研究成果は下記のとおりである。 各プロジェクトの研究成果は下記のとおりである。 ＜生体レドックス内視鏡システム＞ MRI画像にアーチファクトを生じない材料、 MRI画像にアーチファクトを生じない材料、 モータで作成され モータで作成され たロボットがMRIガントリ内で正常に動作し、 たロボットがMRIガントリ内で正常に動作し、 画像にノイズを与 画像にノイズを与 を最終目標として、 を最終目標として、 協働研究を始めて参りました。 協働研究を始めて参りました。 日油は複数のブロック／ホモポリマーを作成し、 日油は複数のブロック／ホモポリマーを作成し、 生体内での機 生体内での機 能・安全性評価を薬物送達システムグループが検討し、 能・安全性評価を薬物送達システムグループが検討し、 ほぼ最終 ほぼ最終 内視鏡外科手術の核となる内視鏡システムをレドックスナビ 内視鏡外科手術の核となる内視鏡システムをレドックスナビ えないことを定量的に確認した。 えないことを定量的に確認した。また、 また、 術中に得たMRIスライス 術中に得たMRIスライス ゲーションに対応させるための実用化デバイスの開発を進めて ゲーションに対応させるための実用化デバイスの開発を進めて 画像の中からコンピュータ上で患部を指定すると、 画像の中からコンピュータ上で患部を指定すると、 自動的に当該 自動的に当該 いる。 いる。ReMIと内視鏡との融合には、 ReMIと内視鏡との融合には、 内視鏡先端の鉗子口へ挿入可 内視鏡先端の鉗子口へ挿入可 部位に針の方向を合わせてくれる自動位置決めプログラムを実 部位に針の方向を合わせてくれる自動位置決めプログラムを実 しての成果は、 しての成果は、 特異的拒絶免疫を誘導する遺伝子ワクチンの遺 特異的拒絶免疫を誘導する遺伝子ワクチンの遺 能な撮影用コイルの開発が必要であり、 能な撮影用コイルの開発が必要であり、 その実用的設計、 その実用的設計、 開発が 開発が 装し、 装し、 正常に動作することをファントムで確認した。 正常に動作することをファントムで確認した。 伝子組成を開発しJSTの支援を得て海外特許出願を行いました。 伝子組成を開発しJSTの支援を得て海外特許出願を行いました。 候補の構造最適化が完了しました。 候補の構造最適化が完了しました。製造のスケールアップも行 製造のスケールアップも行 い、 い、 効率的な工業製造プロセスの検討に入っております。 効率的な工業製造プロセスの検討に入っております。大学と 大学と ラットとカニクイザルを用いた安全性試験の一部を2013年に ラットとカニクイザルを用いた安全性試験の一部を2013年に 課題となっていた。 課題となっていた。本年度は協働企業であるHOYA社製内視鏡 本年度は協働企業であるHOYA社製内視鏡 の先端鉗子口から展開させる改良型ReMIコイルを、 の先端鉗子口から展開させる改良型ReMIコイルを、 3Dプリンタ 3Dプリンタ を使って試作した。 を使って試作した。この新型コイルは、 この新型コイルは、 トロカーを介して内視鏡 トロカーを介して内視鏡 ③安全性の検討 ③安全性の検討 マ マウ ウス スを を用 用い いた た安 安全 全性 性の の検 検討 討で では、 は、 体 体重 重変 変化、 化、 理 理学 学所 所見、 見、 （2012年4月特許申請） （2012年4月特許申請） 。 。生体内で機能する核酸構造体として最 生体内で機能する核酸構造体として最 で撮像する。 で撮像する。撮像後は再び鉗子口に格納することが可能である 撮像後は再び鉗子口に格納することが可能である が、 が、 さらにこのコイルに高周波電流を通電することにより、 さらにこのコイルに高周波電流を通電することにより、 通常 通常 の高周波スネアと同様な組織の焼灼もできる。 の高周波スネアと同様な組織の焼灼もできる。つまり、 つまり、 アジア人 アジア人 に多い胃がんの低侵襲治療法である内視鏡的粘膜切除術 に多い胃がんの低侵襲治療法である内視鏡的粘膜切除術 （EMR） （EMR） 抗腫瘍効果と安全性の検討を進めております 抗腫瘍効果と安全性の検討を進めております （論文revise中） （論文revise中） 。 。 しております。 しております。 亢進する転写因子の発現を抑制できる核酸配列を見出しました。 亢進する転写因子の発現を抑制できる核酸配列を見出しました。 型コイルを押し出してループ状に展開させ、 型コイルを押し出してループ状に展開させ、 ReMI画像を高感度 ReMI画像を高感度 加えて、 加えて、 高分子ミセル搭載DNAワクチンの皮下投与による 高分子ミセル搭載DNAワクチンの皮下投与による 行い、 行い、 GLP準拠安全性評価を完了できる為の研究費獲得を目指 GLP準拠安全性評価を完了できる為の研究費獲得を目指 加えて、 加えて、 レドックス制御に関与し癌・腫瘍血管の増殖・浸潤を レドックス制御に関与し癌・腫瘍血管の増殖・浸潤を を体腔内に挿入した後、 を体腔内に挿入した後、 必要時にその鉗子口から折りたたんだ小 必要時にその鉗子口から折りたたんだ小 種々臓器の肉眼所見、 種々臓器の肉眼所見、 血液一般・生化学検査を行い、 血液一般・生化学検査を行い、 特に明ら 特に明ら かな傷害を認めませんでした。 かな傷害を認めませんでした。 カニクイザルを用いた一般毒性試験とラットを用いた神経 カニクイザルを用いた一般毒性試験とラットを用いた神経 適化を進め 適化を進め （米国仮出願2014年7月） （米国仮出願2014年7月） 、 、 より高い薬効と安全性の より高い薬効と安全性の 系薬理試験の一部を行い、 系薬理試験の一部を行い、 目下のところ 目下のところ 「安全性に問題ない」 「安全性に問題ない」 向上を目指して、 向上を目指して、 このアンチセンス核酸用のドラッグデリバリー このアンチセンス核酸用のドラッグデリバリー 結果が得られております。 結果が得られております。高分子ミセルの安全性に関する結 高分子ミセルの安全性に関する結 システムの開発を日油と協働で新たに開始しました。 システムの開発を日油と協働で新たに開始しました。 果は、 果は、 2013年J 2013年J Control Control Relに掲載されました。 Relに掲載されました。 を、 を、 生体レドックスという新しい指標により高精度に診断し、 生体レドックスという新しい指標により高精度に診断し、 そ そ 2．研究内容 2） 2） 核酸薬の開発 核酸薬の開発 してより精密に治療することが可能となる。 してより精密に治療することが可能となる。 大学と協働機関の研究成果の詳細を簡単にご紹介します。 大学と協働機関の研究成果の詳細を簡単にご紹介します。 癌や腫瘍血管に特異的に高発現しレドックス制御にかかわる 癌や腫瘍血管に特異的に高発現しレドックス制御にかかわる ●大学の研究内容 ●大学の研究内容 転写因子の遺伝子発現を抑制し、 転写因子の遺伝子発現を抑制し、 増殖能や転移能を阻害する核 増殖能や転移能を阻害する核 ＜高機能スペクトルカメラ＞ ＜マイクロサージャリー支援ロボット＞ 1） 1） 高分子ミセル搭載DNAワクチン薬の開発 高分子ミセル搭載DNAワクチン薬の開発 酸配列を同定しました 酸配列を同定しました （2012年特許申請済み） （2012年特許申請済み） 。 。この配列を元 この配列を元 内視鏡診断における新たな診断支援情報として、 内視鏡診断における新たな診断支援情報として、 分光画像情報 分光画像情報 レドックスナビゲーション統合医療システムにおいて、 レドックスナビゲーション統合医療システムにおいて、 ReMI、 ReMI、 ①高分子ミセル：生体内における遺伝子発現効率と局在 ①高分子ミセル：生体内における遺伝子発現効率と局在 に核酸薬の開発を進め、 に核酸薬の開発を進め、 生体内で活性を認める核酸構造体の構 生体内で活性を認める核酸構造体の構 の利用を検討している。 の利用を検討している。一般的には 一般的には “色の違い” “色の違い” として認知され として認知され 高機能スペクトルカメラ、 高機能スペクトルカメラ、 共焦点内視鏡システム等を用い、 共焦点内視鏡システム等を用い、 病変 病変 腹腔内投与を行って遺伝子発現効率と発現の分布を検討し 腹腔内投与を行って遺伝子発現効率と発現の分布を検討し 築に成功しました 築に成功しました （米国仮出願2014年7月） （米国仮出願2014年7月） 。 。現在、 現在、 革新的がん 革新的がん ている分光情報であるが、 ている分光情報であるが、 その情報は物質の持つ成分や構造の特 その情報は物質の持つ成分や構造の特 部位の組織レベルでの詳細をリアルタイムにイメージングする 部位の組織レベルでの詳細をリアルタイムにイメージングする たところ、 たところ、 ポリマー内包ルシフェラーゼ遺伝子は対照群に比 ポリマー内包ルシフェラーゼ遺伝子は対照群に比 医療実用化研究事業 医療実用化研究事業 （2014年度） （2014年度） として前臨床研究を進めると として前臨床研究を進めると 徴を反映していることが知られている。 徴を反映していることが知られている。分光画像撮影装置で撮 分光画像撮影装置で撮 ことにより診断と治療の融合が可能となる。 ことにより診断と治療の融合が可能となる。これらの機器によ これらの機器によ 較して約350倍という十分な発現効率が認められました。 較して約350倍という十分な発現効率が認められました。 共に、 共に、 日油が開発を進めてきた核酸用リポソーム型DDSをアン 日油が開発を進めてきた核酸用リポソーム型DDSをアン 影された画像を詳細に解析して得られる情報は、 影された画像を詳細に解析して得られる情報は、 内視鏡検査とい 内視鏡検査とい り生み出される高解像度な画像でイメージングされた病変部位 り生み出される高解像度な画像でイメージングされた病変部位 Fluolid標識ポリマーの到達部位および発現組織の検討では、 Fluolid標識ポリマーの到達部位および発現組織の検討では、 チセンス用に最適化する協働研究を日油と開始しております。 チセンス用に最適化する協働研究を日油と開始しております。 う低侵襲観察における新たな診断情報として期待されている。 う低侵襲観察における新たな診断情報として期待されている。 を治療するため、 を治療するため、 微細なる動 微細なる動 器に発現が認められました。 器に発現が認められました。一方、 一方、 皮下投与の場合には、 皮下投与の場合には、 投与 投与 3．今後の計画 本年度は血中の酸素飽和度等のレドックス情報を内視鏡診断す 本年度は血中の酸素飽和度等のレドックス情報を内視鏡診断す 作を実現するマイクロサー 作を実現するマイクロサー 局所とその所属リンパ節に約4000、 局所とその所属リンパ節に約4000、 400倍という発現効率が 400倍という発現効率が 遺伝子治療ワクチンの実用化に関しては、 遺伝子治療ワクチンの実用化に関しては、 高分子ミセル用ブ 高分子ミセル用ブ ることに成功した。 ることに成功した。消化器疾患や脳神経疾患を対象として臨床 消化器疾患や脳神経疾患を対象として臨床 ジャリー支援ロボットの開発 ジャリー支援ロボットの開発 認められました。 認められました。 ロック／ホモポリマーのより効率的な工業製造法の検討を進め、 ロック／ホモポリマーのより効率的な工業製造法の検討を進め、 試験を開始しており、 試験を開始しており、 既に100症例を越えている。 既に100症例を越えている。現在、 現在、 安全性 安全性 を を行 行っ って てい いる。 る。本 本マ マイ イク クロ ロ と性能向上に向けた改良を行っている。 と性能向上に向けた改良を行っている。 サージャリー支援ロボットは サージャリー支援ロボットは ＜共焦点内視鏡システム＞ 1 10 0 GMP製造技術の確立と上市、 GMP製造技術の確立と上市、 レドックス異常関連疾患：癌に対 レドックス異常関連疾患：癌に対 動 動作 作精 精 度±0.01mmと 度±0.01mmと い いう う 高精度動作の実現を目指して 高精度動作の実現を目指して 腫瘍組織と正常臓器では脾臓、 腫瘍組織と正常臓器では脾臓、 肝臓、 肝臓、 リンパ節といった免疫臓 リンパ節といった免疫臓 ②薬効の検討 ②薬効の検討 GMP製造技術の確立を行います。 GMP製造技術の確立を行います。また、 また、 医薬品製剤としての認 医薬品製剤としての認 高分子ポリマーの臓器内局在の検討で、 高分子ポリマーの臓器内局在の検討で、 抗原提示細胞への 抗原提示細胞への 可に向けた品質の分析法の検討を開始します。 可に向けた品質の分析法の検討を開始します。更に、 更に、 臨床検体の 臨床検体の 取込みが確認され、 取込みが確認され、 種々の腫瘍抗原・サイトカイン／接着分子 種々の腫瘍抗原・サイトカイン／接着分子 検討等に基づき腫瘍関連抗原遺伝子の最終的な絞り込みを行い、 検討等に基づき腫瘍関連抗原遺伝子の最終的な絞り込みを行い、 遺伝子のスクリーニングを行って、 遺伝子のスクリーニングを行って、 抗原特異的な拒絶免疫を 抗原特異的な拒絶免疫を 大動物を用いた一般毒性試験、 大動物を用いた一般毒性試験、 安全性薬理試験の完了ができる 安全性薬理試験の完了ができる 誘起するワクチン 誘起するワクチン （腫瘍関連抗原TAA＋二つのアジュバント （腫瘍関連抗原TAA＋二つのアジュバント よう、 よう、 研究費の獲得に努力致します。 研究費の獲得に努力致します。 Adjuvant#1+#2） Adjuvant#1+#2） 遺伝子組成を見出しました 遺伝子組成を見出しました （2013年国内 （2013年国内 核酸治療薬の開発に関しては、 核酸治療薬の開発に関しては、 内包するアンチセンス核酸薬単 内包するアンチセンス核酸薬単 内視鏡観察において1000倍もの倍率での拡大観察を実現し、 内視鏡観察において1000倍もの倍率での拡大観察を実現し、 おり、 おり、 この動作精度により極 この動作精度により極 その有効性が広く認められ、 その有効性が広く認められ、 既に実用化段階にある共焦点装置の 既に実用化段階にある共焦点装置の 初期の状態で検出されたがん 初期の状態で検出されたがん と2014年海外特許出願） と2014年海外特許出願） 。 。この高分子ミセル搭載DNAワクチ この高分子ミセル搭載DNAワクチ 体の薬効 体の薬効・ ・安全性 安全性・ ・薬物動態の検討をまず行わなければなりませ 薬物動態の検討をまず行わなければなりませ さらなる小型化、 さらなる小型化、 簡便化を目指している。 簡便化を目指している。この技術の実現により この技術の実現により を高精度かつ確実に切除、 を高精度かつ確実に切除、 治 治 ンを腹腔内投与したところ、 ンを腹腔内投与したところ、 腹膜播種や皮下腫瘍モデルにお 腹膜播種や皮下腫瘍モデルにお んが、 んが、 並行して、 並行して、 薬効と安全性を高める為に、 薬効と安全性を高める為に、 核酸用キャリア 核酸用キャリア （リ （リ 内視鏡診断における情報量は飛躍的に拡大し、 内視鏡診断における情報量は飛躍的に拡大し、 早期診断、 早期診断、 早期治 早期治 療することを目標とする。 療することを目標とする。 いて、 いて、 有意に腫瘍増大の抑制 有意に腫瘍増大の抑制 （図） （図） や生存率の延長および特異 や生存率の延長および特異 ポソーム） ポソーム） の素材の選択 の素材の選択・ ・最適化の検討を日油と協働で行います。 最適化の検討を日油と協働で行います。 1 11 1 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 グループ研究成果報告 レドックスイメージンググループ ネット医療グループ （九州大学 先端融合医療レドックスナビ研究拠点 准教授） ◎協働機関：富士電機株式会社 ◎グループ長：兵藤 文紀（九州大学 先端融合医療レドックスナビ研究拠点 准教授） （九州大学 先端融合医療レドックスナビ研究拠点 准教授） ◎協働機関：九州電力株式会社 ◎グループ長：安川 圭司（九州大学 先端融合医療レドックスナビ研究拠点 准教授） はじめに ネット医療グループでは、 ネット医療グループでは、 予防医学や健康寿命延長の観点から、 予防医学や健康寿命延長の観点から、 びパブリックデータである気象データを収集し、 びパブリックデータである気象データを収集し、 Hadoopを用い Hadoopを用い レドックス医療ネットワークシステムを構築し、 レドックス医療ネットワークシステムを構築し、 個人データを保 個人データを保 た高速分散処理を行うためのレドックス分散処理基盤の構築を た高速分散処理を行うためのレドックス分散処理基盤の構築を 護 護・ ・蓄積してレドックス研究成果の社会還元を実現することを目 蓄積してレドックス研究成果の社会還元を実現することを目 進めてきた。 進めてきた。 標に研究推進してきた。 標に研究推進してきた。 今年度は、 今年度は、 収集したデータを分散処理するためのデータベース 収集したデータを分散処理するためのデータベース 平成26年度には以下の成果が得られた。 平成26年度には以下の成果が得られた。 を構築し、 を構築し、 そこに蓄積したデータを分析するために、 そこに蓄積したデータを分析するために、 Hadoopと Hadoopと 鳴磁場 鳴磁場 （527.5MHz） （527.5MHz） で電子スピン励起すると、 で電子スピン励起すると、 図1のReMI画像が 図1のReMI画像が レドックスイメージンググループは富士電機株式会社と共に絞 レドックスイメージンググループは富士電機株式会社と共に絞 り込み審査後の4年目より本拠点に参画して以来、 り込み審査後の4年目より本拠点に参画して以来、 新たなレドック 新たなレドック ス分子イメージング法の開発、 ス分子イメージング法の開発、 プローブ型共焦点内視鏡用MEMS プローブ型共焦点内視鏡用MEMS 光スキャナーの開発 光スキャナーの開発 （内視鏡グループ、 （内視鏡グループ、 HOYA株式会社との協働研 HOYA株式会社との協働研 究） 究） 、 、 特別プロジェクトにおけるヒト用ReMI装置開発において装置 特別プロジェクトにおけるヒト用ReMI装置開発において装置 開発全般の構想検討を行ってきた。 開発全般の構想検討を行ってきた。また当グループはReMIを用い また当グループはReMIを用い た応用研究を担当しているため、 た応用研究を担当しているため、 拠点内の多くのグループ 拠点内の多くのグループ・ ・若手研 若手研 究者と有機的に協働研究を進め、 究者と有機的に協働研究を進め、 現在幾つかの疾患モデルにて新規 現在幾つかの疾患モデルにて新規 知見を得ている 知見を得ている （今後随時報告する予定） （今後随時報告する予定） 。 。本稿では生体内因分子 本稿では生体内因分子 のReMIを用いた新たなレドックスイメージング法の開発とプロー のReMIを用いた新たなレドックスイメージング法の開発とプロー ブ型共焦点内視鏡用MEMS光スキャナーの開発を中心に報告する。 ブ型共焦点内視鏡用MEMS光スキャナーの開発を中心に報告する。 1．生体内因分子を用いた新たなレドックス分 子イメージング法の開発 生体は様々な代謝反応を介して恒常性を維持しておりその代謝 生体は様々な代謝反応を介して恒常性を維持しておりその代謝 反応の多くに電子の授受を伴うレドックス反応が関連しているこ 反応の多くに電子の授受を伴うレドックス反応が関連しているこ とが知られている。 とが知られている。我々は生体内の代謝に利用される内因性分子 我々は生体内の代謝に利用される内因性分子 がフリーラジカル中間体を形成することに着目し、 がフリーラジカル中間体を形成することに着目し、 生体内因性分子 生体内因性分子 の可視化とそれを体内の代謝反応を可視化する造影剤として活用 の可視化とそれを体内の代謝反応を可視化する造影剤として活用 する新たなレドックスイメージング法の開発研究を進めている。 する新たなレドックスイメージング法の開発研究を進めている。 ミトコンドリア電子伝達系の必須分子であるユビキノンや ミトコンドリア電子伝達系の必須分子であるユビキノンや FAD、 FAD、 FMNなどの電子伝達体は、 FMNなどの電子伝達体は、 同じく生体内因性分子である 同じく生体内因性分子である NADH NADH （電子供与体） （電子供与体） を負荷することでフリーラジカル中間体を得 を負荷することでフリーラジカル中間体を得 られることがわかった。 られることがわかった。また生体内で抗酸化作用を有し、 また生体内で抗酸化作用を有し、 主に 主に 膜に分布するビタミンEやKのような脂溶性分子においてもラ 膜に分布するビタミンEやKのような脂溶性分子においてもラ ジカル中間体の形成に成功した。 ジカル中間体の形成に成功した。5種の内因性分子のX-band 5種の内因性分子のX-band EPRスペクトルを図1に示す。 EPRスペクトルを図1に示す。ニトロキシルプローブの中心共 ニトロキシルプローブの中心共 示すように、 示すように、 内因性分子を可視化できること、 内因性分子を可視化できること、 さらに単一励起で5 さらに単一励起で5 種の内因性分子を同時に可視化できることを世界で初めて示した 種の内因性分子を同時に可視化できることを世界で初めて示した （Hyodo （Hyodo et et al. al. Anal Anal Chem Chem 2014） 2014） 。 。またそれぞれのラジカル分子 またそれぞれのラジカル分子 のスペクトル特性を利用することで個々の分子を分離画像解析で のスペクトル特性を利用することで個々の分子を分離画像解析で きる可能性を示した。 きる可能性を示した。今後は本技術を病態モデルへと応用し、 今後は本技術を病態モデルへと応用し、 レ レ ドックス疾患解析のための新たな代謝イメージング法へ展開して ドックス疾患解析のための新たな代謝イメージング法へ展開して いく予定である。 いく予定である。 健康支援システムを用いたバイタル・生活習慣の解析 相性がよく、 相性がよく、 分類やレコメンドに向いているMahoutを導入した。 分類やレコメンドに向いているMahoutを導入した。 分析手法としては、 分析手法としては、 多変量解析の1つである主成分分析とクラス 多変量解析の1つである主成分分析とクラス 当グループではこれまでに、 当グループではこれまでに、 血圧、 血圧、 体重 体重・ ・体組成、 体組成、 歩数、 歩数、 電力使用 電力使用 タリングをする決定木分析の2種類について試行した。 タリングをする決定木分析の2種類について試行した。対象デー 対象デー 2．プローブ型共焦点内視鏡用MEMS光スキャ ナーの開発 量データを自動的に収集しデータセンターへ送信 量データを自動的に収集しデータセンターへ送信・ ・蓄積し、 蓄積し、 タブ タブ タの抽出 タの抽出・ ・分析条件を変えながらテストを重ね、 分析条件を変えながらテストを重ね、 最終的に可視化 最終的に可視化 レットPC上で、 レットPC上で、 計測データの経時変化をグラフとして閲覧でき 計測データの経時変化をグラフとして閲覧でき した分析結果の検証を行った。 した分析結果の検証を行った。その結果、 その結果、 次年度にレコメンド用 次年度にレコメンド用 るシステムを構築し、 るシステムを構築し、 福岡近辺在住の比較的健康な男女を対象に 福岡近辺在住の比較的健康な男女を対象に に実装する分析手法は、 に実装する分析手法は、 現時点で処理の自動化が図れる決定木を 現時点で処理の自動化が図れる決定木を 高倍率で患部の表面や深部の詳細な情報を取得することが可能で 高倍率で患部の表面や深部の詳細な情報を取得することが可能で 実証試験を実施してきた。 実証試験を実施してきた。前回のニュースレターでは、 前回のニュースレターでは、 単身世帯 単身世帯 採用することとした。 採用することとした。これにより在宅健康支援ネットワークシ これにより在宅健康支援ネットワークシ のみを対象に、 のみを対象に、 平成25年冬季1ヶ月の電力使用量とバイタル 平成25年冬季1ヶ月の電力使用量とバイタル・ ・生 生 ステム利用者に、 ステム利用者に、 測定値に応じた個別レコメンドを配信できる予 測定値に応じた個別レコメンドを配信できる予 共焦点蛍光顕微鏡の原理を応用したプローブ型共焦点内視鏡は、 共焦点蛍光顕微鏡の原理を応用したプローブ型共焦点内視鏡は、 ある。 ある。開発中のプローブ型内視鏡は、 開発中のプローブ型内視鏡は、 MEMS技術を適用して通常内 MEMS技術を適用して通常内 活習慣との関連性の解析結果を報告した。 活習慣との関連性の解析結果を報告した。今回は、 今回は、 解析対象を全 解析対象を全 定である。 定である。 ことを目標にしている。 ことを目標にしている。これにより従来困難であった体内組織の これにより従来困難であった体内組織の 世帯に拡大した。 世帯に拡大した。年齢、 年齢、 性別と世帯人数で調整した結果、 性別と世帯人数で調整した結果、 飲酒量 飲酒量 なお、 なお、 測定データに加え、 測定データに加え、 利用者アンケートにより収集した飲 利用者アンケートにより収集した飲 詳細な観察と同時に疾患部位の病変部をその場で診断し処置する 詳細な観察と同時に疾患部位の病変部をその場で診断し処置する と日平均電力使用量との間に正の相関が認められ、 と日平均電力使用量との間に正の相関が認められ、 野菜摂取量と 野菜摂取量と 酒や睡眠時間等の生活状況に関する情報を基にした主成分分析 酒や睡眠時間等の生活状況に関する情報を基にした主成分分析 日平均電力使用量との間に負の相関が認められた。 日平均電力使用量との間に負の相関が認められた。前回の結果 前回の結果 では、 では、 システム利用者の健康度の判定に繋がる要因の把握が可能 システム利用者の健康度の判定に繋がる要因の把握が可能 も合わせると、 も合わせると、 冬季に電力使用量が少ない世帯は、 冬季に電力使用量が少ない世帯は、 より好ましい より好ましい であるかを検証した。 であるかを検証した。その結果、 その結果、 健康に寄与している項目によっ 健康に寄与している項目によっ 生活習慣 生活習慣 （少ない飲酒量、 （少ない飲酒量、 低い中性脂肪やLDL/HDL比、 低い中性脂肪やLDL/HDL比、 野菜摂取 野菜摂取 て、 て、 各人の健康度合いを説明できることがわかったが、 各人の健康度合いを説明できることがわかったが、 分析過程 分析過程 量の増加） 量の増加） であることが示唆された。 であることが示唆された。しかし、 しかし、 電力使用は気温に 電力使用は気温に において人による考察が毎回必要であるため、 において人による考察が毎回必要であるため、 レコメンドの自動 レコメンドの自動 より大きく左右されるため、 より大きく左右されるため、 地域や季節による影響について検討 地域や季節による影響について検討 配信には不向きであると結論付けた。 配信には不向きであると結論付けた。 を加える必要がある。 を加える必要がある。 決定木分析では、 決定木分析では、 血圧、 血圧、 体重、 体重、 歩数、 歩数、 電力使用量の測定率による 電力使用量の測定率による 電力使用量の気温による変化に関して、 電力使用量の気温による変化に関して、 福岡を含む日本の大半 福岡を含む日本の大半 データのクレンジングを行い、 データのクレンジングを行い、 年齢 年齢・ ・性別 性別・ ・世帯区分等の属性に 世帯区分等の属性に において、 において、 冬季の電力使用量は気温の上昇に伴い直線的に減少す 冬季の電力使用量は気温の上昇に伴い直線的に減少す よりクラスタリングし、 よりクラスタリングし、 各グループの中央値を算出した。 各グループの中央値を算出した。各グ 各グ るのに対し、 るのに対し、 夏季の電力使用量は気温の上昇に伴い直線的に増加 夏季の電力使用量は気温の上昇に伴い直線的に増加 ループに属する利用者に対し、 ループに属する利用者に対し、 日々の測定値とグループ中央値の 日々の測定値とグループ中央値の する傾向がある。 する傾向がある。そこで、 そこで、 その変化の程度が参加者により大きく その変化の程度が参加者により大きく 乖離度にあわせたレコメンドを配信することとしている。 乖離度にあわせたレコメンドを配信することとしている。 視鏡の鉗子チャンネル 視鏡の鉗子チャンネル （内径3mm程度） （内径3mm程度） に挿入可能な大きさにする に挿入可能な大きさにする ことで患者への負担を大幅に軽減できる治療が期待されている。 ことで患者への負担を大幅に軽減できる治療が期待されている。 本プロジェクトではこれまでに開発した共振型静電駆動方式の 本プロジェクトではこれまでに開発した共振型静電駆動方式の MEMS光スキャナーを2個直列に配置したスキャナチップと共焦 MEMS光スキャナーを2個直列に配置したスキャナチップと共焦 点光学系を目標の約2倍の大きさで構成し、 点光学系を目標の約2倍の大きさで構成し、 HOYA社が担当する観 HOYA社が担当する観 察対象からの微弱な蛍光を検知し画像化する電子回路とソフト 察対象からの微弱な蛍光を検知し画像化する電子回路とソフト ウェアを組み合わせて、 ウェアを組み合わせて、 布状サンプルの10μm径繊維組織画像を 布状サンプルの10μm径繊維組織画像を 得て本法の実現可能性を示した。 得て本法の実現可能性を示した。しかし画質としてはまだ改善の しかし画質としてはまだ改善の 余地があり、 余地があり、 現在、 現在、 HOYA社と協働で改良に取り組んでいる。 HOYA社と協働で改良に取り組んでいる。 MEMS光スキャナーと光学系を最終形態にするには、 MEMS光スキャナーと光学系を最終形態にするには、 スキャナ スキャナ チップと共に各光学部材、 チップと共に各光学部材、 及び電子部品を極小形状に設計製作し、 及び電子部品を極小形状に設計製作し、 搭載する技術が不可欠である。 搭載する技術が不可欠である。2014年度はこれらを可能にするた 2014年度はこれらを可能にするた め、 め、 高反射率超小型固定鏡、 高反射率超小型固定鏡、 超小型ファイバーコリメータ、 超小型ファイバーコリメータ、 多層セラ 多層セラ ミック配線基板、 ミック配線基板、 TSV TSV （Si貫通孔） （Si貫通孔） 3次元配線、 3次元配線、 Si基板とガラス部材の Si基板とガラス部材の 高精度位置合わせ接合などの設計と要素技術開発を行ってきた。 高精度位置合わせ接合などの設計と要素技術開発を行ってきた。 異なる点に着目し、 異なる点に着目し、 平成25年2月下旬から翌年2月中旬までの1 平成25年2月下旬から翌年2月中旬までの1 年間を対象に、 年間を対象に、 最高気温20℃未満の日 最高気温20℃未満の日 （冬季） （冬季） における1日電力使用量の気温 における1日電力使用量の気温 図2はφ3mm以下のサイズで設計した固定鏡、 図2はφ3mm以下のサイズで設計した固定鏡、 MEMS光スキャナ MEMS光スキャナ による変化 による変化 （直線の傾き） （直線の傾き） と最高気温 と最高気温 チップ、 チップ、 多層セラミック配線基板の外観とアセンブルイメージであ 多層セラミック配線基板の外観とアセンブルイメージであ 25℃以上の日 25℃以上の日 （夏季） （夏季） における1日電力 における1日電力 る。 る。これらに加え、 これらに加え、 観察対象に注入した蛍光剤の励起レーザー光の 観察対象に注入した蛍光剤の励起レーザー光の 焦点位置を光軸方向に移動させて深部情報を得るためのメカニズ 焦点位置を光軸方向に移動させて深部情報を得るためのメカニズ ムを開発中で、 ムを開発中で、 今年度中に原理確認を完了させる予定である。 今年度中に原理確認を完了させる予定である。 使用量の気温による変化を参加者世帯 使用量の気温による変化を参加者世帯 毎に求め、 毎に求め、 バイタル バイタル・ ・生活習慣との関連 生活習慣との関連 性を検討した。 性を検討した。冬季の電力使用量変化 冬季の電力使用量変化 は、 は、 男性では、 男性では、 同居人数と年齢で調整後、 同居人数と年齢で調整後、 飲酒量やLDL/HDL比と負の相関が認 飲酒量やLDL/HDL比と負の相関が認 められたのに対し、 められたのに対し、 女性では、 女性では、 体脂肪率 体脂肪率 や腹囲と正の相関が認められた。 や腹囲と正の相関が認められた。一方、 一方、 夏 夏季 季の の電 電力 力使 使用 用量 量変 変化 化は、 は、 男 男性 性で では は BMIと正の相関が認められたのに対し、 BMIと正の相関が認められたのに対し、 女性では、 女性では、 BMIや体脂肪率と負の相関 BMIや体脂肪率と負の相関 が認められた。 が認められた。 データ分析基盤の構築 図1 生体内因分子のマルチイメージング 図1 生体内因分子のマルチイメージング 1 12 2 図 図2 2 φ3 φ3mmプローブの外観とこれらをアセンブルしたイメージ mmプローブの外観とこれらをアセンブルしたイメージ 当グループではこれまでに、 当グループではこれまでに、 在宅健 在宅健 康支援ネットワークシステムデータ及 康支援ネットワークシステムデータ及 1 13 3 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 若手育成事業成果報告 / 第4回 レドックスナビ研究拠点セミナー 平成26年度 若手育成事業成果報告 糖尿病性認知症の疾患概念の確立と 分子機序・治療法の探索 脳梗塞回復過程におけるペリサイトの役割と レドックスによる制御 園田 紀之 吾郷 哲朗 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 若手育成事業 若手育成事業 九州大学病院 内分泌代謝・糖尿病内科 九州大学病院 内分泌代謝・糖尿病内科 今年度もレドックスという視点から糖尿病に合併する認知症 今年度もレドックスという視点から糖尿病に合併する認知症 過程に脳ミクログリアの活性化が関与している可能性を見出し 過程に脳ミクログリアの活性化が関与している可能性を見出し 血液脳関門 血液脳関門 （Blood-Brain （Blood-Brain Barrier Barrier = = BBB） BBB） は隣接する内皮細 は隣接する内皮細 微小血管Nox4の発現 微小血管Nox4の発現・ ・活性酸素種の産生が増大するとともに梗 活性酸素種の産生が増大するとともに梗 の発症機序とその治療法に関しての研究に取り組んで参りまし の発症機序とその治療法に関しての研究に取り組んで参りまし ております。 ております。さらに酸化ストレス感受性の調整に関与する分子の さらに酸化ストレス感受性の調整に関与する分子の た。 た。認知症患者の増加は社会的にも重大な問題となりつつありま 認知症患者の増加は社会的にも重大な問題となりつつありま 遺伝子改変マウスの解析から、 遺伝子改変マウスの解析から、 酸化ストレスが認知症発症の重要 酸化ストレスが認知症発症の重要 胞によって形成されるタイトジャンクションであり、 胞によって形成されるタイトジャンクションであり、 血液物質の 血液物質の 塞サイズの拡大を認めた。 塞サイズの拡大を認めた。FITC-dextran FITC-dextran（70kDa） （70kDa） を用いた検 を用いた検 す。 す。WHOは将来爆発的に増加する認知症を公衆衛生上の最大の WHOは将来爆発的に増加する認知症を公衆衛生上の最大の な原因であることが明らかとなりました。 な原因であることが明らかとなりました。これは糖尿病を介した これは糖尿病を介した 漏出や血球の血管外浸出を厳密に制御する脳組織特有の構造で 漏出や血球の血管外浸出を厳密に制御する脳組織特有の構造で 討より、 討より、 Tg-PC-Nox4では脳梗塞周囲領域における血管透過性 Tg-PC-Nox4では脳梗塞周囲領域における血管透過性 課題と位置付けています。 課題と位置付けています。特に日本では高齢化に伴い、 特に日本では高齢化に伴い、 認知症患 認知症患 脳の障害に直接酸化ストレスが関与することを実験的に初めて 脳の障害に直接酸化ストレスが関与することを実験的に初めて ある。 ある。近年、 近年、 内皮細胞を取り囲むペリサイトが、 内皮細胞を取り囲むペリサイトが、 細胞外マトリッ 細胞外マトリッ が亢進し、 が亢進し、 過剰なBBBの破綻が示唆された。 過剰なBBBの破綻が示唆された。その分子メカニズム その分子メカニズム 者の増加は深刻な問題です。 者の増加は深刻な問題です。これまでアルツハイマー病をはじめ これまでアルツハイマー病をはじめ 示したものであります。 示したものであります。また、 また、 拠点の先生方との共同研究で糖尿 拠点の先生方との共同研究で糖尿 クスの分泌や内皮細胞との相互作用により、 クスの分泌や内皮細胞との相互作用により、 BBBの形成維持に重 BBBの形成維持に重 を明らかにするために、 を明らかにするために、 培養脳微小血管ペリサイトにNox4を過 培養脳微小血管ペリサイトにNox4を過 とした認知症治療薬の開発は主にアミロイドβの蓄積予防と神 とした認知症治療薬の開発は主にアミロイドβの蓄積予防と神 病性認知症におけるReMI 病性認知症におけるReMI （Redox （Redox Molecular Molecular Imaging） Imaging） の有用性 の有用性 要な役割を担うことが明らかとなった。 要な役割を担うことが明らかとなった。脳梗塞を含む種々の脳 脳梗塞を含む種々の脳 剰発現させ、 剰発現させ、 細胞内シグナル伝達の変化ならびにマイクロアレイ 細胞内シグナル伝達の変化ならびにマイクロアレイ 経機能の改善に焦点があてられてきましたが、 経機能の改善に焦点があてられてきましたが、 残念ながら認知症 残念ながら認知症 を見出しており、 を見出しており、 安全性を確立することができれば臨床応用へ向 安全性を確立することができれば臨床応用へ向 障害において、 障害において、 「 「BBBの破綻」 BBBの破綻」 は血液成分の漏出や炎症細胞の浸出 は血液成分の漏出や炎症細胞の浸出 による遺伝子発現変化について検討した。 による遺伝子発現変化について検討した。ペリサイトにNox4を ペリサイトにNox4を 治療法、 治療法、 治療薬として満足のいくものは見出されておりません。 治療薬として満足のいくものは見出されておりません。 けても期待できるものと考えております。 けても期待できるものと考えております。今後は治療として何が 今後は治療として何が により炎症反応を誘導するため、 により炎症反応を誘導するため、 脳障害を拡大させる重要な因子 脳障害を拡大させる重要な因子 過剰発現することにより、 過剰発現することにより、 IKKリン酸化/IkB分解/NFkBリン酸化 IKKリン酸化/IkB分解/NFkBリン酸化 一方、 一方、 認知症と同様に糖尿病患者も爆発的な増加を認めておりま 認知症と同様に糖尿病患者も爆発的な増加を認めておりま 有用かということと、 有用かということと、 人の糖尿病患者での検証もすすめたいと考 人の糖尿病患者での検証もすすめたいと考 になると考えられている。 になると考えられている。 の の増 増加 加を を認 認 め、 め、 そ その の下 下流 流分 分子 子で であ あ るMMP-9な るMMP-9な ら らび び にIL-8 にIL-8 す。 す。近年の疫学研究で糖尿病患者は非糖尿病患者と比較し、 近年の疫学研究で糖尿病患者は非糖尿病患者と比較し、 認知 認知 えております。 えております。これまでの研究をご評価頂き、 これまでの研究をご評価頂き、 今年度は日本糖尿 今年度は日本糖尿 症を約2-4倍合併することが明らかとなっています。 症を約2-4倍合併することが明らかとなっています。そこで我々 そこで我々 病学会、 病学会、 日本内分泌学会、 日本内分泌学会、 日本老年医学会などのシンポジウムで 日本老年医学会などのシンポジウムで 我々はマウス中大脳動脈閉塞 我々はマウス中大脳動脈閉塞・ ・脳梗塞モデル 脳梗塞モデル （MCAO） （MCAO） を用いて、 を用いて、 mRNAの発現増加を認めた。 mRNAの発現増加を認めた。脳梗塞周囲領域のホモジネートを 脳梗塞周囲領域のホモジネートを は糖尿病に何故認知症が合併するのかといった疑問に対して主 は糖尿病に何故認知症が合併するのかといった疑問に対して主 招聘を受け、 招聘を受け、 研究成果を発表いたしました。 研究成果を発表いたしました。現在、 現在、 複数の論文を準 複数の論文を準 脳梗塞作製4日目をピークとして梗塞周囲領域の微小血管、 脳梗塞作製4日目をピークとして梗塞周囲領域の微小血管、 とく とく 用いたin 用いたin vivoでの解析から、 vivoでの解析から、 Tg-PC-Nox4ではNFkBリン酸化 Tg-PC-Nox4ではNFkBリン酸化 にレドックスという視点から取り組んできました。 にレドックスという視点から取り組んできました。これまでの複 これまでの複 備中であり、 備中であり、 間もなく発表の予定です。 間もなく発表の予定です。今後も糖尿病性認知症の 今後も糖尿病性認知症の にペリサイト、 にペリサイト、 に活性酸素種産生酵素Nox4が高度に発現誘導さ に活性酸素種産生酵素Nox4が高度に発現誘導さ の亢進ならびにMMP-9の産生および活性化亢進が観察された。 の亢進ならびにMMP-9の産生および活性化亢進が観察された。 数の糖尿病モデル動物の解析から、 数の糖尿病モデル動物の解析から、 加齢に加えて長期に持続する 加齢に加えて長期に持続する 新たな治療法を開発することを目標に頑張っていきたいと考え 新たな治療法を開発することを目標に頑張っていきたいと考え れることを見いだした。 れることを見いだした。そこで、 そこで、 ペリサイトにNox4を過剰発現 ペリサイトにNox4を過剰発現 脳虚血により脳梗塞周囲領域の微小血管ペリサイトに発現誘導 脳虚血により脳梗塞周囲領域の微小血管ペリサイトに発現誘導 高血糖やインスリン抵抗性などの糖尿病でみられる代謝異常が 高血糖やインスリン抵抗性などの糖尿病でみられる代謝異常が ております。 ております。拠点内外の共同研究者の方々には多大なるご協力を 拠点内外の共同研究者の方々には多大なるご協力を させたトランスジェニックマウス させたトランスジェニックマウス （Tg-PC-Nox4） （Tg-PC-Nox4） を作製し、 を作製し、 脳 脳 されるNox4は、 されるNox4は、 MMP-9の産生により血液脳関門破綻を誘導、 MMP-9の産生により血液脳関門破綻を誘導、 ま ま 脳の学習記憶障害を惹起することを見出しました。 脳の学習記憶障害を惹起することを見出しました。さらに脳内で さらに脳内で 頂き、 頂き、 この場をお借りして深謝申し上げます。 この場をお借りして深謝申し上げます。引き続き、 引き続き、 研究への 研究への 虚血におけるNox4の役割について検討した。 虚血におけるNox4の役割について検討した。MCAOにおいて、 MCAOにおいて、 た、 た、 IL-8の産生により炎症細胞の動員を増加させ、 IL-8の産生により炎症細胞の動員を増加させ、 局所炎症反応 局所炎症反応 の酸化ストレス亢進が脳の機能的障害に先行すること、 の酸化ストレス亢進が脳の機能的障害に先行すること、 またこの またこの ご支援、 ご支援、 ご指導をよろしくお願い申し上げます。 ご指導をよろしくお願い申し上げます。 Tg-PC-Nox4は野生型マウスに比し、 Tg-PC-Nox4は野生型マウスに比し、 脳梗塞周囲領域における 脳梗塞周囲領域における の増幅 の増幅・ ・病態悪化に関与している可能性が示唆された。 病態悪化に関与している可能性が示唆された。 脳内酸化ストレス反応を介した精神疾患の 病態・治療機序の解明：ミクログリアに焦点付けた橋渡し研究 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点・特任准教授 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点・特任准教授 加藤 隆弘 （九州大学大学院 （九州大学大学院 医学研究院 医学研究院 精神病態医学分野） 精神病態医学分野） 1 14 4 九州大学病院 腎・高血圧・脳血管内科 九州大学病院 腎・高血圧・脳血管内科 第4回 レドックスナビ研究拠点セミナー Valery Khramatsov 教授による講演会 （Department of Internal Medicine, The Ohio State University） Janus-faced tumor microenvironment −from multifunctional EPR-based tissue profiling towards diagnostics and therapy− 私は2010年 私は2010年 （平成22年） （平成22年） 度より、 度より、 若手育成事業枠で本拠点での 若手育成事業枠で本拠点での も倫理的にも至極困難であった精神疾患患者の脳内ミクログリ も倫理的にも至極困難であった精神疾患患者の脳内ミクログリ 日時：平成26年7月3日（木） 15：00 -17：00 精神医学研究に従事させていただいております。 精神医学研究に従事させていただいております。私が精神科医 私が精神科医 アのモレキュラーレベルでの解析が代替的に可能になりました。 アのモレキュラーレベルでの解析が代替的に可能になりました。 会場：九州大学病院地区 ウエストウイング棟6階会議室（613） になった2000年当時、 になった2000年当時、 精神疾患の病態仮説はもっぱら神経 精神疾患の病態仮説はもっぱら神経・ ・シ シ すでに、 すでに、 本技術は国内特許出願を終え、 本技術は国内特許出願を終え、 国際特許出願中です。 国際特許出願中です。こ こ ナプス異常説ばかりで、 ナプス異常説ばかりで、 神経 神経・ ・シナプスの制御のみが治療ター シナプスの制御のみが治療ター の技術の有用性を証明するために、 の技術の有用性を証明するために、 Nasu-Hakola病という非常 Nasu-Hakola病という非常 がんのレドックスについて著名な研究者であるオハイオ州立大学Valery がんのレドックスについて著名な研究者であるオハイオ州立大学Valery Khramatsov Khramatsov 教授が来日され、 教授が来日され、 当拠点においてもご講演いただきま 当拠点においてもご講演いただきま ゲットでした。 ゲットでした。私は幸いにも、 私は幸いにも、 本拠点において、 本拠点において、 脳内免疫細胞ミ 脳内免疫細胞ミ に稀な一次性ミクログリア病患者から血液を提供してもらい、 に稀な一次性ミクログリア病患者から血液を提供してもらい、 患 患 クログリアに着目した基礎研究、 クログリアに着目した基礎研究、 特に、 特に、 齧歯類由来細胞を用いた 齧歯類由来細胞を用いた 者 者由 由来iMG細 来iMG細胞 胞の の解 解析 析を を行 行い、 い、 特 特異 異的 的な な免 免疫 疫応 応答 答を を発 発見 見し、 し、 in in vitro実験によって、 vitro実験によって、 ミクログリアが産生するフリーラジカル ミクログリアが産生するフリーラジカル Nature姉妹誌に成果を報告したばかりです Nature姉妹誌に成果を報告したばかりです （Ohgidani, （Ohgidani, Kato Kato et et を幾つかの抗精神病薬が制御することを見出し、 を幾つかの抗精神病薬が制御することを見出し、 ミクログリアに ミクログリアに al. al. Scientific Scientific Reports Reports 2014） 2014） 。 。 焦 焦点 点付 付け けた た病 病態 態治 治療 療仮 仮説 説を を提 提唱 唱し して てい いま ま す。 す。治 治療 療的 的に に は、 は、 私達が提唱している新しい精神疾患仮説を解明するためには、 私達が提唱している新しい精神疾患仮説を解明するためには、 NADPHオキシダーゼ2 NADPHオキシダーゼ2 （NOX2） （NOX2） 経路を特定の抗精神病薬が阻害 経路を特定の抗精神病薬が阻害 動物モデルでの知見とヒト患者での知見の融合が不可欠です。 動物モデルでの知見とヒト患者での知見の融合が不可欠です。 することでミクログリア活性を抑制することを発見しました。 することでミクログリア活性を抑制することを発見しました。 そのためのツールとして、 そのためのツールとして、 本拠点にはReMIがあり、 本拠点にはReMIがあり、 今回開発した 今回開発した こうした、 こうした、 in in vitro系の発見を、 vitro系の発見を、 in in vivo系で証明するために、 vivo系で証明するために、 現在、 現在、 iMG技術があります。 iMG技術があります。これらをうまく融合し、 これらをうまく融合し、 データを双方向性 データを双方向性 本拠点でReMIを用いた統合失調症関連マウスの実験を推進して 本拠点でReMIを用いた統合失調症関連マウスの実験を推進して に検証することで、 に検証することで、 ミクログリア過剰活性化の精神医学的な意義 ミクログリア過剰活性化の精神医学的な意義 います。 います。 が解明され、 が解明され、 その制御がどのように精神疾患治療に貢献するかを その制御がどのように精神疾患治療に貢献するかを 上述のミクログリア基礎研究と臨床研究の橋渡しのために、 上述のミクログリア基礎研究と臨床研究の橋渡しのために、 つ つ 検証することが可能になります。 検証することが可能になります。この検証こそが私のこれからの この検証こそが私のこれからの い最近、 い最近、 本拠点内の私のラボでは、 本拠点内の私のラボでは、 画期的な技術を開発しました。 画期的な技術を開発しました。 課題です。 課題です。本課題を必ずや解明し、 本課題を必ずや解明し、 「 「こころの時代」 こころの時代」 といわれる21 といわれる21 それは、 それは、 ヒト末梢血からわずか2週間でミクログリア様細胞 ヒト末梢血からわずか2週間でミクログリア様細胞 （以下、 （以下、 世紀の新しい医療に貢献できればと期しております。 世紀の新しい医療に貢献できればと期しております。みなさま、 みなさま、 iMG） iMG） を作製するという技術です。 を作製するという技術です。このiMG技術により、 このiMG技術により、 技術的に 技術的に 今後とも、 今後とも、 御指導御鞭撻の程、 御指導御鞭撻の程、 どうぞよろしくお願いいたします。 どうぞよろしくお願いいたします。 した。 した。Valery教授には、 Valery教授には、 磁気共鳴法を用いてがん微小環境を化学的に解析、 磁気共鳴法を用いてがん微小環境を化学的に解析、 及びその治療戦略についてお話いただき、 及びその治療戦略についてお話いただき、 がん治療におけるレドッ がん治療におけるレドッ クス制御の有用性について再認識いたしました。 クス制御の有用性について再認識いたしました。 Valery Valery Khramtsov Khramtsov教授 教授 内海研究統括 内海研究統括 講演風景 講演風景 1 15 5 KY KYUS USH HUU UNI UNIVE VERSIT RSITY Y Innovation Innovation Center Center for for Medical Medical Redox Redox Navigation Navigation VOL.12 N EWS L ETTER VOL.12 平成26年度 研究成果一覧 平成26年度 研究成果一覧 ● ● Niidome Niidome T, T, Chijiwa Chijiwa N, N, Yamasaki Yamasaki T, T, Yamada Yamada K, K, Mori Mori T, T, Naganuma Naganuma T, T, Utsumi Utsumi H, H, Ichikawa Ichikawa K, K, Katayaama Katayaama Y, Y, Change Change in in Overhauser Overhauser Effect-Enhaced Effect-Enhaced MRI MRI Signal Signal in in Response Response to to uPA uPA Highly Highly Expressing Expressing in in Tumor. Tumor. 43 43（7） （7）,, 999-1001, 999-1001,（2014） （2014） ● ● Kumagai Kumagai K, K, Akakabe Akakabe M, M, Tsuda Tsuda M, M, Konishi Konishi Y, Y, Tsuda Tsuda M, M, Fukushi Fukushi E, E, Kawabata Kawabata J, J, Abe Abe T, T, Ichikawa Ichikawa K, K, Observation Observation of of Glycolytic Glycolytic Metabolites Metabolites in in Tumor Tumor Cell Cell Lysate Lysate by by Using Using Hyperpolarization Hyperpolarization of of Deuterated Deuterated Glucose. Glucose. 37 37 （8） （8） :1416-21. :1416-21.（2014） （2014） ● ● Niidome Niidome T, T, Gokuden Gokuden R, R, Watanabe Watanabe K, K, Mori Mori T, T, Naganuma Naganuma T, T, Utsumi Utsumi H, H, Ichikawa Ichikawa K, K, Katayama Katayama Y, Y, Nitroxyl Nitroxyl RadicalsRadicalsModified Modified Dendritic Dendritic Poly Poly（L-Lysine） （L-Lysine）that that Images Images Tumor Tumor by by Overhauser-Enhanced Overhauser-Enhanced MRI. MRI. 25 25 （13） （13） :1425-39., :1425-39.,（2014） （2014） ● ● Yamato Yamato M, M, Ishimatsu Ishimatsu A, A, Yamanaka Yamanaka Y, Y, Mine Mine T, T, Yamada Yamada K. K. Tempol Tempol intake intake improves improves inflammatory inflammatory status status in in aged aged mice. mice. （ （ ） ） ● ● Haruyama Haruyama N, N, Fujisaki Fujisaki K, K, Yamato Yamato M, M, Eriguchi Eriguchi M, M, Noguchi Noguchi H, H, Torisu Torisu K, K, Tsuruya Tsuruya K, K, Kitazono Kitazono T. T. Improvement Improvement in in spatial spatial memory memory dysfunction dysfunction by by telmisartan telmisartan through through reduction reduction of of brain brain angiotensin angiotensin IIII and and oxidative oxidative stress stress in in experimental experimental uremic uremic mice. mice. （ （ ） ） ● ● Ito Ito J, J, Otsuki Otsuki N, N, Zhang Zhang X, X, Konno Konno T, T, Kurahashi Kurahashi T, T, Takahashi Takahashi M, M, Yamato Yamato M, M, Matsuoka Matsuoka Y, Y, Yamada Yamada K, K, Miyata Miyata S, S, Fujii Fujii J. J. Ascorbic Ascorbic acid acid reverses reverses the the prolonged prolonged anesthetic anesthetic action action of of pentobarbital pentobarbital in in Akr1a-knockout Akr1a-knockout mice. mice. （ （ ） ） ● ● Fujisaki Fujisaki K, K, Tsuruya Tsuruya K, K, Yamato Yamato M, M, Toyonaga Toyonaga J, J, Noguchi Noguchi H, H, Nakano Nakano T, T, Taniguchi Taniguchi M, M, Tokumoto Tokumoto M, M, Hirakata Hirakata H, H, Kitazono Kitazono T. T. Cerebral Cerebral oxidative oxidative stress stress induces induces spatial spatial working working memory memory dysfunction dysfunction in in uremic uremic mice: mice: neuroprotective neuroprotective effect effect of of tempol. tempol. （ （ ） ） ● ● Fujimura Fujimura Y. Y. Small Small molecule-sensing molecule-sensing strategy strategy and and techniques techniques for for understanding understanding functionality functionality of of green green tea. tea. ● ● Fujimura Fujimura Y, Y, Miura Miura D. D. Mass Mass spectrometry spectrometry imaging imaging for for visualizing visualizing in in situ situ metabolism metabolism of of endogenous endogenous metabolites metabolites and and exogenous exogenous phytochemicals. phytochemicals. ,, 4, 4, 319-346, 319-346, 2014. 2014. ● ● Ohgidani, Ohgidani, M., M., Kato, Kato, T.A., T.A., Setoyama, Setoyama, D., D., Sagata, Sagata, N., N., Hashimoto, Hashimoto, R., R., Shigenobu, Shigenobu, K., K., Yoshida, Yoshida, T., T., Hayakawa, Hayakawa, K., K., Shimokawa, Shimokawa, N., N., Miura, Miura, D., D., Utsumi, Utsumi, H., H., and and Kanba, Kanba, S. S. Direct Direct induction induction of of ramified ramified microglia-like microglia-like cells cells from from human human monocytes: monocytes: Dynamic Dynamic microglial microglial dysfunction dysfunction in in Nasu-Hakola Nasu-Hakola disease. disease. .（2014） .（2014）4, 4, 4957. 4957. ● ● Kim Kim YH, YH, Fujimura Fujimura Y, Y, Sasaki Sasaki M, M, Yang Yang X, X, Yukihira Yukihira D, D, Miura Miura D, D, Unno Unno Y, Y, Ogata Ogata K, K, Nakajima Nakajima H, H, Yamashita Yamashita S, S, Nakahara Nakahara K, K, Murata Murata M, M, Wariishi Wariishi H, H, Yamada Yamada K, K, and and Tachibana Tachibana H. H. In In situ situ label-free label-free visualization visualization of of orally orally dosed dosed strictinin strictinin within within mouse mouse kidney kidney by by MALDI-MS MALDI-MS imaging. imaging. ,, 62, 62, 9279-9285, 9279-9285, 2014. 2014. ● ● Miura Miura D, D, Fujimura Fujimura Y, Y, Unno Unno Y, Y, Yamaguchi Yamaguchi R, R, Ogata, Ogata, K. K. Analysis Analysis of of Lipids Lipids in in aa NAFLD NAFLD Model Model Mouse. Mouse. SHIMADZU SHIMADZU Technical Technical Reports, Reports, C146-E266, C146-E266, 1-4, 1-4, 2014. 2014. ● ● Takaaki Takaaki Nishioka, Nishioka, Takeshi Takeshi Kasama, Kasama, Tomoya Tomoya Kinumi, Kinumi, Hidefumi Hidefumi Makabe, Makabe, Fumio Fumio Matsuda, Matsuda, Daisuke Daisuke Miura, Miura, Masahiro Masahiro Miyashita, Miyashita, 1 16 6 平成26年度 研究成果一覧 Takemichi Takemichi Nakamura, Nakamura, Ken Ken Tanaka, Tanaka, Atsushi Atsushi Yamamoto. Yamamoto. Winners Winners of of CASMI2013: CASMI2013: Automated Automated Tools Tools and and Challenge Challenge Data, Data, （2014） （2014） ,, 3 3 （S2） （S2） ,, S003 S003 ● ● Yokomizo Yokomizo H, H, Inoguchi Inoguchi T, T, Sonoda Sonoda N, N, Sakaki Sakaki Y, Y, Maeda Maeda Y, Y, Inoue Inoue T, T, Hirata Hirata E, E, Takei Takei R, R, Ikeda Ikeda N, N, Fujii Fujii M, M, Fukuda Fukuda K, K, Sasaki Sasaki H, H, Takayanagi Takayanagi R.，Maternal R.，Maternal high high fat fat diet diet induces induces insulin insulin resistance resistance and and deterioration deterioration of of pancreatic pancreatic β β cell cell function function in in adult adult offspring offspring with with gender gender differences differences in in mice. mice. ,, Am Am J J Physiol Physiol Endocrinol Endocrinol Metab. Metab. 2014;306 2014;306 （10） （10） :E1163-75. :E1163-75. ● ● Natsuaki Natsuaki T, T, Inoguchi Inoguchi T, T, Maeda Maeda Y, Y, Yamada Yamada T, T, Sasaki Sasaki S, S, Sonoda Sonoda N, N, Shimabukuro Shimabukuro M, M, Nawata Nawata H, H, Takayanagi Takayanagi R.， R.， Association Association of of borderline borderline ankle-brachial ankle-brachial index index with with mortality mortality and and the the incidence incidence of of peripheral peripheral artery artery disease disease in in diabetic diabetic patients.， patients.， Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014;234 2014;234 （2） （2） :360-5. :360-5. H, H, Oki Oki E, E, Kakeji Kakeji Y, Y, Oda Oda Y, Y, Maehara Maehara Y. Y. Oxidative Oxidative DNA DNA damage damage in in human human esophageal esophageal cancer: cancer: clinicopathological clinicopathological analysis analysis of of 8-hydroxydeoxyguanosine 8-hydroxydeoxyguanosine and and its its repair repair enzyme. enzyme. 2014 2014 Apr; Apr; 27 27 （3） （3） :285-93. :285-93. ● ● Kawano Kawano H, H, Saeki Saeki H, H, Kitao Kitao H, H, Tsuda Tsuda Y, Y, Otsu Otsu H, H, Ando Ando K, K, Ito Ito S, S, Egashira Egashira A, A, Oki Oki E, E, Morita Morita M, M, Oda Oda Y, Y, Maehara Maehara Y. Y. Chromosomal Chromosomal Instability Instability Associated Associated with with Global Global DNA DNA Hypomethylation Hypomethylation is is Associated Associated with with the the Initiation Initiation and and Progression Progression of of Esophageal Esophageal Squamous Squamous Cell Cell Carcinoma. Carcinoma. 2014 2014 Dec;21 Dec;21 Suppl Suppl 4:696-702. 4:696-702. ● ● Tokunaga Tokunaga E, E, Hisamatsu Hisamatsu Y, Y, Tanaka Tanaka K, K, Yamashita Yamashita N, N, Saeki Saeki H, H, Oki Oki E, E, Kitao Kitao H, H, Maehara Maehara Y. Y. Molecular Molecular mechanisms mechanisms regulating regulating the the hormone hormone sensitivity sensitivity of of breast breast cancer. cancer. 2014 2014 Nov;105 Nov;105 （11） （11） :1377-83. :1377-83. K, K, Masaki Masaki Y, Y, Tanaka Tanaka M, M, Miyazaki Miyazaki M, M, Enjoji Enjoji M, M, Nakamuta Nakamuta M, M, Kato Kato M, M, Nomura Nomura M, M, Inoguchi Inoguchi T, T, Kotoh Kotoh K, K, Takayanagi Takayanagi R.，Exenatide R.，Exenatide improves improves hepatic hepatic steatosis steatosis by by enhancing enhancing lipid lipid use use in in adipose adipose tissue tissue in in nondiabetic nondiabetic rats.World rats.World J J Gastroenterol.2014;20 Gastroenterol.2014;20 （10） （10） :2653-63 :2653-63 ● ● Zhao Zhao Y, Y, Ando Ando K, K, Oki Oki E, E, Ikawa-Yoshida Ikawa-Yoshida A, A, Ida Ida S, S, Kimura Kimura Y, Y, ● ● Y. Y. Maeda, Maeda, T. T. Inoguchi, Inoguchi, E. E. Etoh, Etoh, Y. Y. Kodama, Kodama, S. S. Sasaki, Sasaki, N. N. ● ● Ando Ando K, K, Oki Oki E, E, Saeki Saeki H, H, Yan Yan Z, Z, Tsuda Tsuda Y, Y, Hidaka Hidaka G, G, Kasagi Kasagi Y, Y, ● ● Tanaka Tanaka Sonoda, Sonoda, H. H. Nawata, Nawata, M. M. Shimabukuro, Shimabukuro, R. R. Takayanagi Takayanagi： ： Brachial-Ankle Brachial-Ankle Pulse Pulse Wave Wave Velocity Velocity Predicts Predicts All-Cause All-Cause Mortality Mortality and and Cardiovascular Cardiovascular Events Events in in Patients Patients With With Diabetes: Diabetes: The The Kyushu Kyushu Prevention Prevention Study Study for for Atherosclerosis. Atherosclerosis. Diabetes Diabetes Care. Care. 2014;37 2014;37 （8） （8） :2383-90. :2383-90. ● ● Battsetseg Battsetseg Batchuluun, Batchuluun, Noriyuki Noriyuki Sonoda, Sonoda, Ryoichi Ryoichi Takayanagi, Takayanagi, Toyoshi Toyoshi Inoguchi. Inoguchi. The The Cardiovascular Cardiovascular Effects Effects of of Metformin: Metformin: Conventional Conventional and and New New Insights. Insights. J J Endocrinol Endocrinol Diabetes Diabetes Obes. Obes. 2014;2 2014;2 （2） （2） :1035-1039. :1035-1039. ● ● Batchuluun Batchuluun B, B, Inoguchi Inoguchi T, T, Sonoda Sonoda N, N, Sasaki Sasaki S, S, Inoue Inoue T, T, Fujimura Fujimura Y, Y, Miura Miura D, D, Takayanagi Takayanagi R. R. Metformin Metformin and and liraglutide liraglutide ameliorate ameliorate high high glucose-induced glucose-induced oxidative oxidative stress stress via via inhibition inhibition of of PKC-NAD PKC-NAD（P） （P）H H oxidase oxidase pathway pathway in in human human aortic aortic endothelial endothelial cells. cells. Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014;232 2014;232 （1） （1） :156-64. :156-64. ● ● Fujii Fujii M, M, Sonoda Sonoda N, N, Takayanagi Takayanagi R, R, Inoguchi Inoguchi T. T. Targeting Targeting obesity, obesity, insulin insulin resistance resistance and and Type Type 2 2 diabetes diabetes with with immunotherapy: immunotherapy: the the challenges challenges ahead. ahead. Immunotherapy. Immunotherapy. 2014;6 2014;6 （1） （1） :5-7. :5-7. ● ● Nakashima Nakashima Y, Y, Yoshinaga Yoshinaga K, K, Kitao Kitao H, H, Ando Ando K, K, Kimura Kimura Y, Y, Saeki Saeki H, H, Oki Oki E, E, Morita Morita M, M, Kakeji Kakeji Y, Y, Hirahashi Hirahashi M, M, Oda Oda Y, Y, Maehara Maehara Y. Y. Podoplanin Podoplanin is is expressed expressed at at the the invasive invasive front front of of esophageal esophageal squamous squamous cell cell carcinomas carcinomas and and is is involved involved in in collective collective cell cell invasion. invasion. 2013 2013 Dec;104 Dec;104 （12） （12） :1718-25. :1718-25. ● ● Ikawa-Yoshida Ikawa-Yoshida A, A, Ando Ando K, K, Oki Oki E, E, Saeki Saeki H, H, Kumashiro Kumashiro R, R, Taketani Taketani K, K, Ida Ida S, S, Tokunaga Tokunaga E, E, Kitao Kitao H, H, Morita Morita M, M, Maehara Maehara Y. Y. Contribution Contribution of of BubR1 BubR1 to to oxidative oxidative stress-induced stress-induced aneuploidy aneuploidy in in p53-deficient p53-deficient cells. cells. 2013 2013 Aug;2 Aug;2 （4） （4） :447-56. :447-56. ● ● Honma Honma K, K, Nakanishi Nakanishi R, R, Nakanoko Nakanoko T, T, Ando Ando K, K, Saeki Saeki H, H, Oki Oki E, E, Iimori Iimori M, M, Kitao Kitao H, H, Kakeji Kakeji Y, Y, Maehara Maehara Y. Y. Contribution Contribution of of Aurora-A Aurora-A and and -B -B expression expression to to DNA DNA aneuploidy aneuploidy in in gastric gastric cancers. cancers. 2014 2014 Mar; Mar; 44 44 （3） （3） :454-61. :454-61. ● ● Ando Ando K, K, Oki Oki E, E, Zhao Zhao Y, Y, Ikawa-Yoshida Ikawa-Yoshida A, A, Kitao Kitao H, H, Saeki Saeki H, H, Kimura Kimura Y, Y, Ida Ida S, S, Morita Morita M, M, Kusumoto Kusumoto T, T, Maehara Maehara Y. Y. Mortalin Mortalin is is aa prognostic prognostic factor factor of of gastric gastric cancer cancer with with normal normal p53 p53 function. function. 2014 2014 Apr;17 Apr;17 （2） （2） :255-62. :255-62. ● ● Kubo Kubo N, N, Morita Morita M, M, Nakashima Nakashima Y, Y, Kitao Kitao H, H, Egashira Egashira A, A, Saeki Saeki Saeki Saeki H, H, Kitao Kitao H, H, Morita Morita M, M, Maehara Maehara Y. Y. Aberrations Aberrations of of BUBR1 BUBR1 and and TP53 TP53 gene gene mutually mutually associated associated with with chromosomal chromosomal instability instability in in human human colorectal colorectal cancer. cancer. 2014 2014 Oct;34 Oct;34 （10） （10） :5421-7. :5421-7. Otsu Otsu H, H, Kawano Kawano H, H, Kitao Kitao H, H, Morita Morita M, M, Maehara Maehara Y. Y. Discrimination Discrimination of of p53 p53 immunohistochemistry-positive immunohistochemistry-positive tumors tumors by by its its staining staining pattern pattern in in gastric gastric cancer. cancer. 2014 2014 Oct Oct 30. 30. doi: doi: 10.1002/cam4.346. 10.1002/cam4.346. [Epub [Epub ahead ahead of of print] print] ● ● Kouichi Kouichi Furugaki, Furugaki, Lin Lin Cui, Cui, Yumi Yumi Kunisawa, Kunisawa, Kensuke Kensuke Osada, Osada, Kentaro Shinkai, Kentaro Shinkai, Masao Masao Tanaka, Tanaka, and and Kazunori Kazunori K K aa tt aa o o kk aa ,, aa nn dd K K ee nn jj ii N N aa kk aa nn o o :: II nn tt rr aa pp ee rr ii tt o o nn ee aa ll aaddm miinniissttrraattiio onn o off aa ttuum mo orr--aasssso occiiaatteedd aannttiiggeenn SART3,CD40L, SART3,CD40L, and and GM-CSF GM-CSF gene-loaded gene-loaded polyplex polyplex micelle micelle elicits elicits aa vaccine vaccine effect effect in in mouse mouse tumor tumor Models. Models. Plos Plos One One 2014, 2014, DOI: DOI: 10.1371/journal.pone.0101854 10.1371/journal.pone.0101854 ● ● Hyodo Hyodo F, F, Ito Ito S. S. Yasukawa Yasukawa K. K. Kobayashi Kobayashi R. R. Utumi Utumi H. H. Simultaneous Simultaneous and and spectroscopic spectroscopic redox redox molecular molecular imaging imaging of of multiple multiple free free radical radical intermediates intermediates using using dynamic dynamic nuclear nuclear polarization-magnetic polarization-magnetic resonance resonance imaging. imaging. Anal Anal Chem Chem 86 86 （15） （15）7234-8 7234-8 2014 2014 ● ● Noriaki Noriaki Ishikawa, Ishikawa, Kentaro Kentaro Ikeda, Ikeda, Koji Koji Okazaki Okazaki and and Renshi Renshi Sawada Sawada Temperature Temperature Dependence Dependence of of the the Frequency Frequency Response Response of of the the Micro Micro Scanner Scanner Actuated Actuated by by Electrostatic Electrostatic Force Force Proceeding Proceeding of of the the 15 15 th th IUMRS-International IUMRS-International Conference Conference in in Asia Asia IUMRS-ICA IUMRS-ICA 2014 2014 ● ● Noriaki Noriaki Ishikawa, Ishikawa, Kentaro Kentaro Ikeda, Ikeda, Koji Koji Okazaki, Okazaki, Renshi Renshi Sawada Sawada Scanning Scanning Angle Angle Control Control of of the the Optical Optical Micro Micro Scanner Scanner Actuated Actuated by by Electrostatic Electrostatic Force Force Proceeding Proceeding of of International International Conference Conference on on Optical Optical MEMS MEMS and and Nanophotonics Nanophotonics 2014 2014 ● ● Kentaro Kentaro Ikeda, Ikeda, Koji Koji Okazaki, Okazaki, Noriaki Noriaki Ishikawa, Ishikawa, and and Renshi Renshi Sawada Sawada Temperature Temperature Dependence Dependence of of Scanning Scanning Angle Angle Frequency Frequency Response Response of of Electrostatic Electrostatic Comb-actuated Comb-actuated M Miiccrro o--ssccaannnneerr P Prro occeeeeddiinngg o off E EM MB BS S M Miiccrro o aanndd Nanotechnology Nanotechnology in in Medical Medical Conference Conference 2014 2014 ● ● Ishihara Ishihara Y., Y., Ishihara Ishihara M., M., Hyodo Hyodo F., F., Matsuzoe Matsuzoe Y., Y., Yasukawa Yasukawa K., K., Visual Visual Feedback Feedback of of Fireworks Fireworks Motivating Motivating Residents Residents to to Do Do Indoor Indoor Physical Physical Activities, Activities, Communications Communications in in Computer Computer and and Information Information Science Science Human Human Computer Computer Interactions Interactions International International 2014, 2014, 338-342, 338-342, 2014 2014 ● ● 藤村由紀・三浦大典・割石博之・山田耕路・立花宏文. 藤村由紀・三浦大典・割石博之・山田耕路・立花宏文. 緑茶の機 緑茶の機 能性を捉える低分子ケミカルセンシング. 能性を捉える低分子ケミカルセンシング. 生物機能研究会誌, 生物機能研究会誌, 18, 18, 1-11, 1-11, 2014. 2014. ● ● 三浦大典・藤村由紀・海野結実・山口亮・緒方是嗣. 三浦大典・藤村由紀・海野結実・山口亮・緒方是嗣. NAFLDモ NAFLDモ デルマウスをサンプルとした脂質解析. デルマウスをサンプルとした脂質解析. 島津テクニカルレ 島津テクニカルレ ポート, ポート, C146-2155, C146-2155, 1-4, 1-4, 2014. 2014. ● ● 藤村由紀, 藤村由紀, 三浦大典, 三浦大典, 立花宏文. 立花宏文. MALDI-MSイメージングに MALDI-MSイメージングに よる緑茶カテキンの動物組織内分布解析. よる緑茶カテキンの動物組織内分布解析. 31 31 （7） （7） ,, pp16-21, pp16-21, 2014. 2014. ,, ● ● 安井博宣、 安井博宣、 戒田篤志、 戒田篤志、 兵藤文紀、 兵藤文紀、 三浦大典、 三浦大典、 久下裕司、 久下裕司、 松本孔貴、 松本孔貴、 新しいがんの放射線生物学を拓くイメージング技術. 新しいがんの放射線生物学を拓くイメージング技術. 放射線 放射線 生物研究 生物研究（2014） （2014）49, 49, 263-283 263-283 ● ● 兵藤文紀、 兵藤文紀、 伊藤慎治、 伊藤慎治、 内海英雄、 内海英雄、 磁気共鳴画像化法により生 磁気共鳴画像化法により生 体酸化還元反応の可視化 体酸化還元反応の可視化 BUNSEKI BUNSEKI KAGAKU KAGAKU vol. vol. 63 63 （6） （6） p467-476 p467-476（2014） （2014） ● ● 兵藤文紀、 兵藤文紀、 伊藤慎治、 伊藤慎治、 内海英雄 磁気共鳴イメージングによる生 内海英雄 磁気共鳴イメージングによる生 体レドックスの可視化法の開発 体レドックスの可視化法の開発 Yakugaku Yakugaku Zasshi in Zasshi in press press ● ● 加藤 加藤 隆弘、 隆弘、 兵藤 兵藤 文紀、 文紀、 大和 大和 真由実、 真由実、 内海 内海 英雄、 英雄、 神庭 神庭 重信 統 重信 統 合失調症の病態治療機構におけるレドックスとミクログリ 合失調症の病態治療機構におけるレドックスとミクログリ ア. ア. Yakugaku Yakugaku Zasshi in Zasshi in press press ● ● 「在宅健康支援ネットワークシステムを用いたバイタルデー 「在宅健康支援ネットワークシステムを用いたバイタルデー タと生活習慣との関連性の検討」 タと生活習慣との関連性の検討」 ,安川 ,安川 圭司、 圭司、 平山 平山 ふみ、 ふみ、 石原 石原 由紀夫、 由紀夫、 中西 中西 恵美、 恵美、 三宮 三宮 庸生、 庸生、 岡 岡 ゆみ、 ゆみ、 田中 田中 浩剛、 浩剛、 高田 高田 和馬, 和馬, 医療情報学 医療情報学 34 34 （Suppl.） （Suppl.） ,, 980-983, 980-983, 2014 2014 （特許出願） （特許出願） 1. 特許出願番号 62/xxxxxxxxx 1. 特許出願番号 62/xxxxxxxxx 名称 ANTISENSE 名称 ANTISENSE ANTICANCER ANTICANCER AGENTS AGENTS（申請中； （申請中； 出願日 2014-07-10） 出願日 2014-07-10） 2. 登録番号：特願2014-089444 2. 登録番号：特願2014-089444 橋爪誠、 橋爪誠、 澤田廉士、 澤田廉士、 兵藤文紀、 兵藤文紀、 河村幸則、 河村幸則、 鈴木 鈴木 健、 健、 石河範明 石河範明 光走査装置 光走査装置 3. 登録番号：PCT/JP2014/064341 3. 登録番号：PCT/JP2014/064341 内海英雄、 内海英雄、 兵藤文紀、 兵藤文紀、 伊藤慎治 生体における酸化還元反応 伊藤慎治 生体における酸化還元反応 を検出する方法 を検出する方法 （著書） （著書） ● ● 園田紀之、 園田紀之、 井口登與志：インスリン分泌促進薬と現状と新たな 井口登與志：インスリン分泌促進薬と現状と新たな 展 展 望, 望, イ イン ンス スリ リン ン分 分泌 泌促 促進 進薬 薬の の多 多面 面的 的作 作 用, 用, Diabetes Diabetes Frontier Frontier 25 25 （5） （5） ;569-75.2014., ;569-75.2014., 株 株式 式会 会社 社メ メデ ディ ィカ カル ルレ レ ビュー社 ビュー社 ● ● 荒木英一、 荒木英一、 稲垣暢也、 稲垣暢也、 井口登與志、 井口登與志、 宇都宮一典、 宇都宮一典、 谷澤幸生、 谷澤幸生、 中村 中村 二郎、 二郎、 野田光彦、 野田光彦、 綿田裕孝：日本糖尿病学会, 綿田裕孝：日本糖尿病学会, 糖尿病治療ガイ 糖尿病治療ガイ ド2014-2015, ド2014-2015, 文光堂 文光堂 ● ● 井口登與志、 井口登與志、 加来浩平、 加来浩平、 管波秀規：特集2 新規2型糖尿病治療 管波秀規：特集2 新規2型糖尿病治療 薬：選択的SGLT2阻害薬∼日本人を対象としたトホグリフロ 薬：選択的SGLT2阻害薬∼日本人を対象としたトホグリフロ ジン治験成績を中心に∼, ジン治験成績を中心に∼, 選択的SGLT2阻害薬トホグリフロ 選択的SGLT2阻害薬トホグリフロ ジ ジン ンの の腎 腎保 保護 護効 効果 果の の可 可能 能性 性 50 50 （9） （9） ;170-81.2014., ;170-81.2014., 医 医薬 薬 ジャーナル社 ジャーナル社 ● ● 井口登與志：2型糖尿病 世界と日本の概況 第11回, 井口登與志：2型糖尿病 世界と日本の概況 第11回, 糖尿 糖尿 病大血管症-糖尿病と脳・心血管イベント, 病大血管症-糖尿病と脳・心血管イベント, Islet Islet Equality Equality 3 3 （4） （4） ;2-3.2014., ;2-3.2014., メディカルレビュー社 メディカルレビュー社 ● ● 園田紀之、 園田紀之、 井口登與志：インクレチン製剤と心血管代謝病, 井口登與志：インクレチン製剤と心血管代謝病, イ イ ンクレチン関連薬の抗酸化作用を介した臓器保護効果, ンクレチン関連薬の抗酸化作用を介した臓器保護効果, 血管 血管 医学15 医学15 （4） （4） ;15-21.2014. ;15-21.2014. ● ● 井口登與志：第5章 井口登與志：第5章 合併症の治療と管理 合併症の治療と管理 B慢性合併症 認知 B慢性合併症 認知 症, 症, 研 研修 修ノ ノー ート トシ シリ リー ーズ 糖 ズ 糖尿 尿病 病研 研修 修ノ ノー ート 改 ト 改定 定第2版 第2版 18;446-9.2014., 18;446-9.2014., 診療と治療社 診療と治療社 ● ● 井口登與志：2章 井口登與志：2章 臨床編 臨床編 糖尿病と酸化ストレス, 糖尿病と酸化ストレス, 酸化ストレ 酸化ストレ スの医学 改定第2版 スの医学 改定第2版 16;368-76.2014., 16;368-76.2014., 診断と治療社 診断と治療社 ● ● 中野賢二 中野賢二 （分担） （分担） :: 分子細胞治療フロンティア2015. 分子細胞治療フロンティア2015.“次世代 “次世代 の難治癌個別化治療に向けたDDS搭載遺伝子ワクチンの開 の難治癌個別化治療に向けたDDS搭載遺伝子ワクチンの開 発” 発”pp91-100. pp91-100. 外科分子細胞 外科分子細胞 治療研究会 編集. 治療研究会 編集. 飯田橋パピルス 飯田橋パピルス （東京） （東京） 2014. 2014. 1 17 7