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JGOG3020 - 東京大学医学部附属病院女性外科 婦人科悪性腫瘍グループ
婦人科悪性腫瘍研究機構 卵巣がん研究 JGOG3020 実施計画書 ステージング手術が行われた上皮性卵巣癌Ⅰ期に おける補助化学療法の必要性に関する ランダム化第Ⅲ相比較試験 研究代表者：東京慈恵会医科大学附属柏病院 産婦人科 田部 〒 277-8567 千 葉 県 柏 市 柏 下 163-1 TEL: 04-7164-1111／ FAX: 04-7163-3488 E-mail: [email protected] 宏 特定非営利活動法人 婦人科悪性腫瘍研究機構 卵巣がん委員会 Version 1.0：2012 年 5 月 10 日 Version 2.0：2014 年 3 月 3 日 JGOG3020 v2.0 0. 実施計画書の要約 0.1. シェーマ 調整因子 1) 組織型：明細胞腺癌/粘液性腺癌 vs. 漿液性腺癌/その他の組織型 2) 登録施設 3) 臨床病期 FIGO： Ia 期/ Ib 期 vs Ic(b)期 0.2. 目的 本試験の主要な目的は、ステージング手術を施行し上皮性卵巣癌 FIGO 進行期分類 I 期と 診断された症例を対象とし、補助化学療法としてプラチナ併用化学療法の必要性の有無を、 全生存期間（Overall survival, OS）にて比較することである。 Primary Endpoint：全生存期間（Overall survival, OS） Secondary Endpoints： 無再発生存期間（Relapse Free Survival, RFS） 補助化学療法群における有害事象発生割合 術後合併症発生割合（早期および晩期） 合併症に対する治療（手術含む）の有無 以下の項目に関する予後との関連性（サブセット解析） 化学療法予定サイクル 組織型 補助化学療法群における後発抗がん剤の安全性・有効性評価 i JGOG3020 v2.0 0.3. 対象 ステージング手術が施行され、組織学的に上皮性卵巣癌の診断がなされた、FIGO 進行期 l 期（1988 年 FIGO）症例 0.3.1. 適格規準 1) 病理組織学的に上皮性卵巣癌の確定診断が得られている患者 2) FIGO 進行期 l 期（1988 年 FIGO）症例のうち、Ia 期(Grade2/3 および明細胞腺癌)、Ib 期(Grade2/3 および明細胞腺癌)、Ic(b)期(すべての分化度および組織型)の患者 3）ステージング手術、もしくは Re-staging 手術(初回手術にて卵巣癌と診断されステー ジングのための再手術)にて進行期診断された患者。ただし、Re-staging 手術の場合 は初回手術から 8 週間以内とし、初回手術時の腹腔細胞診や腫瘍の被膜破綻が自然破 裂や術中破裂かなど、進行期亜分類の所見が確かであることを条件として、腹膜内各 所の生検は Re-staging 手術時に施行することで構わない。 4） ステージング手術（基本術式（子宮全摘出術、両側付属器摘出術および大網切除術）） に加え腹腔細胞診・腹膜内各所の生検（右横隔膜下腹膜部位は擦過細胞診でも可）・ 下腸間膜動脈分岐部から腎静脈下縁までの 326b1 を含む後腹膜リンパ節の郭清がな されている症例。ただし後腹膜リンパ節の郭清個数は骨盤リンパ節 15 個以上かつ傍 大動脈リンパ節 10 個以上をもって郭清したことと定義とする。 【子宮摘出】 子宮摘出の方法に関しては単純子宮全摘術や拡大子宮全摘術、準広汎子宮全摘術ま でとし、癒着が強いなどの理由により広汎子宮全摘術が行われた場合、本試験の子 宮全摘出術には含めない。 【大網切除】 大網切除に関しては部分切除でも可とする。 【腹腔細胞診】 腹水もしくは洗浄腹水細胞診とする。 【腹膜生検】 腹膜生検部位は以下の部位とする（各部位一カ所以上）。 ダグラス窩 / 膀胱腹膜 / 左右腸骨 / 左右結腸 / 右横隔膜下(擦過細胞診でも可) その他、肉眼的に播種が疑われる腹膜部位の生検は必ず行う 【後腹膜リンパ節郭清】 下腸間膜動脈分岐部から腎静脈下縁までの 326b1 を含む傍大動脈リンパ節および骨 盤リンパ節の郭清を必要とする。リンパ節郭清の上端は左右腎静脈下縁までとする。 5) 登録時の年齢 20 歳以上の患者 6) 一般状態（ECOG Performance Status , P.S.） が 0-1 の患者 7) 術後原発病変に対して初回治療症例であること（化学療法，放射線療法の既往がない ii JGOG3020 v2.0 こと．手術時の抗癌剤の腹腔内投与も不可） 8) 手術施行から 8 週以内に補助化学療法の投与開始が可能な患者 9) 主要臓器（骨髄、心、肝、腎など）の機能が保持されている患者 以下の検査は登録日前 14 日以内 2,000/mm3 以上 好中球数 9.0g/dL 以上 ヘモグロビン値 10 万/mm3 以上 血小板数 AST (GOT)、ALT (GPT)ともに 100 U/L 以下 血清総ビリルビン値 1.5mg/dL 以下 血清クレアチニン値 1.5mg/dL 以下 10) 本試験の参加について文書による同意が本人より得られている患者 0.3.2. 除外規準 1) 臨床病期 l 期（1988 年 FIGO）症例のうち、Ic(a), Ic(1), Ic(2)期いずれかの患者 2) 初回手術が腹腔鏡下手術で行われた患者 3) 肉腫成分を含む患者 4) 胸部単純 X 線および CT で間質性肺炎または肺線維症が疑われる患者 5) 重篤な合併症を有する患者 6) 明らかな感染症を有する患者 7) 腸管麻痺，腸閉塞のある患者 8) 活動性の重複癌もしくは無病期間 5 年未満の重複癌患者（ただし上皮内癌、粘膜内癌 相当の病変は活動性の重複癌には含めない） 9) 化学療法，放射線療法の治療既往がある患者 10) 重篤な薬剤過敏症の既往のある患者 11) Grade 2 以上(CTCAEｖ4.0)の末梢神経障害（運動性・知覚性）のある患者 12) ポリソルベート 80 含有製剤、ポリオキシエチレンヒマシ油（クレモホール EL）含有 製剤（シクロスポリンなど）および硬化ヒマシ油含有製剤（注射用ビタミン剤など） に対し過敏症の既往歴を有する患者 13) HBs 抗原陽性の患者 14) その他，担当医師が不適当と判断した患者 0.4. 治療計画 下記の調整因子に基づいて補助化学療法群と経過観察群に無作為に 1:1 の割付を行う。 1) 組織型：明細胞腺癌/粘液性腺癌 vs. 漿液性腺癌/その他の組織型 2) 登録施設 3) 臨床病期 FIGO Ia 期/ Ib 期 vs Ic(b)期 iii JGOG3020 v2.0 A 群：補助化学療法群(標準治療群） ： 以下、いずれかの治療法にて実施するが、サイクル数は施設の治療方針に委ねる。 TC 療法 DC 療法 PTX 175mg/m2 + CBDCA AUC 6 2 DTX 70mg/m + CBDCA AUC 6 q3weeks day1 q3weeks day1 3～6 サイクル 3～6 サイクル なお、TC 療法開始後、有害事象の理由により PTX（パクリタキセル）から DTX（ド セタキセル）への変更も可能とする。 B 群：経過観察群（試験治療群）：補助化学療法は施行せず経過観察とする。 0.5. 目標症例数及び症例集積期間 目標症例数：620 症例（各 310 症例） 症例集積期間：5 年（2012 年 7 月～2017 年 6 月） 追跡期間：5 年 総試験期間：10 年 0.6. 問い合わせ先 ■適格規準・治療変更規準など医学的判断を要する内容 研究代表者：東京慈恵会医科大学附属柏病院 〒 277-8567 産婦人科 田部 宏 千 葉 県 柏 市 柏 下 163-1 TEL: 04-7164-1111 FAX: 04-7163-3488 E-mail： [email protected] ■症例登録および CRF に関するお問い合わせ JGOG3020 登録/データセンター 〒108-8642 東京都港区白金 5-9-1 北里大学臨床研究機構 臨床試験コーディネーティング部 TEL：03-5791-6400/6398 FAX：0120-579-181(フリーダイヤル)03-5791-6399 E-mail： [email protected] ■ その他(IRB 承認書送付先) JGOG 事務局 特定非営利活動法人 婦人科悪性腫瘍研究機構 〒162-0825 東京都新宿区神楽坂 6-22 小松ビル 4F TEL：03-5206-1982 FAX：03-5206-1983 E-mail： [email protected] iv JGOG3020 v2.0 目次 0. 実施計画書の要約 ................................................................................................................................................i 0.1. シェーマ ..................................................................................................................... i 0.2. 目的 ............................................................................................................................ i 0.3. 対象 ........................................................................................................................... ii 0.4. 治療計画 ....................................................................................................................iii 0.5. 目標症例数及び症例集積期間 ................................................................................... iv 0.6. 問い合わせ先 ............................................................................................................ iv 1. 試験の目的とエンドポイント ...................................................................................................................... 5 1.1. 目的 ........................................................................................................................... 5 1.2. エンドポイント ......................................................................................................... 5 2. 背景と意義 ............................................................................................................................................................. 2 2.1. 卵巣癌 I 期の疫学....................................................................................................... 2 2.2. 卵巣癌 I 期の診断および標準治療.............................................................................. 2 2.3. 卵巣癌 I 期に対する補助化学療法のエビデンス ........................................................ 2 2.4. 卵巣癌 I 期に対する化学療法のレジメン ................................................................... 2 2.5. 卵巣癌 I 期診断の問題点 ............................................................................................ 2 2.6. 卵巣癌 I 期の予後....................................................................................................... 3 2.7. ステージング手術を行った卵巣癌 I 期症例に対する補助化学療法の有効性 ............. 3 2.8. 組織型の問題点 ......................................................................................................... 3 3. 薬剤情報 .................................................................................................................................................................. 5 3.1. 使用薬剤情報 ............................................................................................................. 5 3.2. 薬剤の供給 ................................................................................................................ 5 3.3. パクリタキセル添付文書の抜粋情報（Paclitaxel, PTX） ........................................ 5 3.4. カルボプラチン添付文書の抜粋情報（Carboplatin, CBDCA） ............................... 8 3.5. ドセタキセル添付文書の抜粋情報（docetaxel,DTX） ........................................... 12 4. 本試験で用いる規準・定義........................................................................................................................ 15 4.1. 病期分類 (staging) ................................................................................................. 15 4.2. 有害事象評価 ........................................................................................................... 16 4.3.術後合併症評価 ......................................................................................................... 16 5. 患者の選択規準 ................................................................................................................................................ 17 5.1. 適格規準 .................................................................................................................. 17 5.2. 除外規準 .................................................................................................................. 18 6. 症例登録・割付 ................................................................................................................................................ 19 1 6.1. 症例登録方法 ........................................................................................................... 19 6.2. 事前の手続き ........................................................................................................... 19 6.3. 登録手順 .................................................................................................................. 19 6.4. 登録に関する問い合わせ:........................................................................................ 20 6.5. 適格性など医学的判断に関する問い合わせ ............................................................ 20 6.6. 登録に際しての注意事項 ......................................................................................... 20 6.7. 症例割付 .................................................................................................................. 20 7. 治療計画と治療変更基準 ............................................................................................................................. 21 7.1. 治療スケジュール.................................................................................................... 21 7.2. 治療内容の変更規準(A 群：補助化学療法群) ......................................................... 23 7.3. プロトコル中止規準 ................................................................................................ 25 7.4. プロトコル治療期間中および経過観察中の併用療法 .............................................. 26 8. 評価項目とスケジュール ............................................................................................................................. 29 8.1. 登録前評価項目 ....................................................................................................... 29 8.2. プロトコル期間中の検査と評価 .............................................................................. 29 8.3. 追跡調査 .................................................................................................................. 30 8.4.後治療 ....................................................................................................................... 30 8.5. 検査観察項目と実施時期 ......................................................................................... 31 8.6. 後発抗がん剤の安全性・有効性に関する調査......................................................... 32 9. 予期される有害事象 ....................................................................................................................................... 33 9.1. 有害事象の評価 ....................................................................................................... 33 9.2. 予期される有害反応 ................................................................................................ 33 9.3. 予測される術後合併症 ............................................................................................ 33 9.4. プロトコル治療との因果関係 .................................................................................. 33 10. データの報告方法 ......................................................................................................................................... 35 10.1. データの集積 ......................................................................................................... 35 10.2. データの提出 ......................................................................................................... 35 11. 有害事象の報告 .............................................................................................................................................. 36 11.1. 重篤な有害事象の定義 ........................................................................................... 36 11.2. 報告期限 ................................................................................................................ 36 11.3. 重篤な有害事象報告の手順 ................................................................................... 37 12. 効果判定とエンドポイントの定義 ....................................................................................................... 39 12.1. 全生存期間（Overall survival, OS）の定義 ......................................................... 39 12.2. 無再発生存期間（Relapse Free Survival, RFS）の定義 ..................................... 39 12.3. 最終無再発生存日の定義 ....................................................................................... 39 12.4. 有害事象・術後合併症の発現割合の定義 .............................................................. 39 2 13. 統計学的事項 ................................................................................................................................................... 40 13.1. 解析対象集団 ......................................................................................................... 40 13.2. 目標症例数の設定根拠 .......................................................................................... 40 13.3. 予定登録数・登録期間・追跡期間......................................................................... 40 13.4. 有効性に関する主たる解析と判断規準 ................................................................. 40 13.5. Secondary endpoints に関する解析 .................................................................. 41 13.6. 部分母集団の検討および統計モデルを用いた解析 ............................................... 42 14. 倫理的事項 ........................................................................................................................................................ 42 14.1. 患者の保護 ............................................................................................................ 42 14.2. インフォームド・コンセント ................................................................................ 42 14.3. プライバシーの保護と患者識別 ............................................................................ 43 14.4. プロトコルの遵守.................................................................................................. 44 14.5. 施設の倫理委員会(機関審査委員会：IRB)の承認.................................................. 44 14.6. 本試験に関する利益相反(Conflict of Interest: COI)について .............................. 44 14.7. 試験実施計画書変更等の取り扱い......................................................................... 44 14.8. 健康被害への補償について ................................................................................... 46 14.9. 研究の登録 ............................................................................................................ 46 15. モニタリング、監査および報告方法 .................................................................................................. 47 15.1. 定期モニタリング.................................................................................................. 47 15.2. プロトコル逸脱・違反 .......................................................................................... 48 15.3. 施設訪問監査 ......................................................................................................... 48 16. 研究組織............................................................................................................................................................. 49 16.1. 研究組織 ................................................................................................................ 49 16.2. 研究代表者 ............................................................................................................ 49 16.3. 研究事務局 ............................................................................................................ 49 16.4. 統計担当者 ............................................................................................................ 49 16.5. JGOG 事務局 ......................................................................................................... 50 16.6. JGOG データセンター ........................................................................................... 50 16.7. モニタリング委員会 .............................................................................................. 50 16.8. 臨床試験監査委員会 .............................................................................................. 50 16.9. 臨床試験審査委員会 .............................................................................................. 50 16.10. 効果安全性評価委員会 ........................................................................................ 50 17. 研究結果の発表 ............................................................................................................................................ 51 18. 参考文献 ........................................................................................................................................................... 52 3 【別添 1】： 研究組織 【Appendix】 Appendix 1: Appendix 2: 説明文書・同意書 ① EDC System Procedure Manual ② アクセス権限依頼書(FormA / FormC) ③ JGOG3020 Patient Registration Procedure Manual Appendix 3: Appendix 4: e-CRF(electronic Case Report Form:電子症例報告書）見本 ① SAE Report ② SAE Report 入力マニュアル ③ 重篤な有害事象の報告手順（フローチャート） Appendix 5: ヘルシンキ宣言 Appendix 6: G-CSF ASCO ガイドライン（抜粋） Appendix 7: ECOG の Performance Status（P.S.）の日本語訳 Appendix 8: CTCAE version 4.0 の注意点 Appendix 9: 薬剤添付文書 Appendix 10: 体表面積算定表（成人）(DuBois の式) Appendix 11: ① JCOG 術後合併症規準（Clavien-Dindo 分類）- CTCAE v4.0 対比表 ② JCOG 術後合併症規準(Clavien-Dindo 分類) Appendix 12: STUDY WEB-PAGE Procedure Manual 4 1. 試験の目的とエンドポイント 1.1. 目的 本試験の主要な目的は、ステージング手術を施行し上皮性卵巣癌 FIGO 進行期分類 I 期と 診断された症例を対象とし、補助化学療法としてプラチナ併用化学療法の必要性の有無を、 全生存期間（Overall survival, OS）にて比較することである。 1.2. エンドポイント Primary Endpoint：全生存期間（Overall survival, OS） Secondary Endpoints：無再発生存期間（Relapse Free Survival, RFS） 補助化学療法群における有害事象発生割合 術後合併症発生割合（早期および晩期） 合併症に対する治療（手術含む）の有無 以下の項目に関する予後との関連性（サブセット解析） 化学療法予定サイクル 組織型 補助化学療法群における後発抗がん剤の安全性・有効性評価 5 2. 背景と意義 2.1. 卵巣癌 I 期の疫学 本邦の卵巣癌罹患数は毎年約 8000 人 1)で年間約 4000 人が卵巣癌で死亡し、近年死亡数 が増加傾向にある。卵巣癌の半数以上は、すでに骨盤外への腹膜播種や後腹膜リンパ節へ の転移を有する III 期や、遠隔転移を有する IV 期の進行癌として発見される予後不良症例で あるが、卵巣癌 I 期は卵巣内限局発育症例とされ卵巣癌全体の 40%程であり 1)比較的予後良 好であるとされる。 2.2. 卵巣癌 I 期の診断および標準治療 卵巣癌における進行期 I 期（1988:FIGO）は、臨床的検査ならびに外科的検索（病巣摘出） による病理組織診断にて、病巣が卵巣内限局発育する症例と分類される。卵巣癌 I 期症例は 手術療法で肉眼的病巣は取りきれているものの、補助化学療法として化学療法を追加治療 することが標準治療とされている。 2.3. 卵巣癌 I 期に対する補助化学療法のエビデンス 早期卵巣癌（進行期 I・II 期）に対する補助化学療法の有効性をみた臨床試験としては、 1990 年代に行われた２つの大きなランダム化比較試験、EORTC-ACTION（n=448）2)およ び ICON1（n=477）3)があり、その２つの試験を合わせた解析 4)で、５年生存率は経過観察 群 74%に対して補助化学療法群は 82%と良好であり、経過観察群の補助化学療法群に対す るハザード比は 0.67 と有意差をもって補助化学療法群の方が予後良好である結果が得られ ている。 2.4. 卵巣癌 I 期に対する化学療法のレジメン 卵巣癌に対する化学療法のレ、ジメンに関してはプラチナ製剤がキードラックとして以 前より用いられている。とくに進行卵巣癌に対しては多くのランダム化比較試験が行われ ており、現在では Carboplatin AUC6 ＋Paclitaxel 175mg/m2、3 週毎に 6 サイクルが標準治 療となっている 5,6,7,8)。この結果をもって早期卵巣癌に対する補助化学療法も同様のレジメ ンが用いられているのが現状である。 2.5. 卵巣癌 I 期診断の問題点 卵巣癌の進行期分類には FIGO 分類が用いられるため、外科的検索による病理組織診断が 診断にとって大事となる。よって術式によって進行期が変わる可能性があることが問題点 となる。すなわち卵巣内限局発育である卵巣癌 I 期と思われる症例に対しての基本術式は、 単純子宮全摘術および両側付属器摘出術、大網切除術までとされるが、腹膜播種や後腹膜 2 リンパ節転移の有無を調べるステージング手術（腹膜生検や骨盤、傍大動脈までのリンパ 節郭清）を追加施行した症例の中にはアップステージング（骨盤内への腹膜播種があれば II 期、骨盤外への腹膜病変や後腹膜リンパ節転移が認められれば III 期）となる症例がでて くることになる。I 期と思われる症例の 23%に occult III 期（surgical staging を行うことで III 期となる症例）が存在するという報告 9)もある。 2.6. 卵巣癌 I 期の予後 前に提示した 2 つのランダム化比較試験において早期卵巣癌の５年生存率は経過観察群 では 74%、補助化学療法群でも 82%と示されているが、本邦における卵巣癌 I 期の 5 年生 存率は 90%以上とする報告が多い。その理由として本邦では欧米に比べステージング手術 を安全に施行出来る合併症の少ない患者の割合が多いことや、ステージング手術を行うこ とのできる婦人科腫瘍専門医が多いことなどが挙げられる。結果的に本邦ではより正確に ステージングがなされた I 期となっているため予後良好になっていると考えられる。 2.7. ステージング手術を行った卵巣癌 I 期症例に対する補助化学療法の有効性 先に述べた理由でステージング手術を施行し卵巣癌 I 期と診断された症例の予後は比較 的良好であるが、この対象群に対しての補助化学療法の有効性に関しては EORTC-ACTION でサブセット解析されておりステージング手術を施行した群（全症例の 34%）に限ると経 過観察群と補助化学療法群の全生存率に有意差がないという結果 2)であった。 この問題点に関しては 2009 年のコクランレビューでも取り上げられ、早期卵巣癌に対す る補助化学療法の有効性に関しては、ステージング手術が十分に行われなかった I 期症例に は予後改善の効果があるものの、ステージング手術が施行された I 期症例では有効性がほと んどないと結論している 10)。 2.8. 組織型の問題点 進行卵巣癌では組織型が予後因子であり、とくに明細胞腺癌は化学療法の奏効率も低く 予後不良な組織型とされるため、欧米や本邦のガイドラインでも卵巣明細胞腺癌に対して は Ia 期であっても補助化学療法が勧められている。またステージング手術がなされていて も明細胞腺癌 I 期に対しては補助化学療法をすべきとの意見も多い。 この問題点に関して ACTION でのサブセット解析では、早期明細胞腺癌に対して補助化 学療法あり群となし群での予後は無病生存期間（DFS）で P=0.4 と有意差のない結果、と くにステージング手術を施行した症例に限ると DFS で P=0.76 まで差がなくなると報告し ている 11) 。また明細胞腺癌の割合が多い本邦での多施設後方視的検討結果でも、補助化学 療法の有無で予後（DFS および OS）に有意差はなかったと報告されている 12)。 よって現時点では明細胞腺癌であっても I 期に対する補助化学療法の有効性は明らかで ないと考えられる。 3 以上より、ステージング手術を行った卵巣癌 I 期症例は予後良好で補助化学療法の有効性が 低いと考えられる。またもしこの対象群への補助化学療法の有効性がほとんどないと検証 できれば、対象にあたる多くの卵巣癌 I 期の患者さんにとって、以下大きく 2 つのメリット が考えられる。一つ目は補助化学療法をしなくても再発しない症例にとって、補助化学療 法による脱毛やしびれなどの有害事象をなくせることはもちろん、個人ならびに本邦の医 療経済にとっても有益であること。二つ目は補助化学療法をせず再発した症例にとっても、 術後直ちに補助化学療法をおこなう治療方針と、再発をしてから治療スタートする治療方 針との予後がほとんど変わらないため、全体として QOL の改善が得られる可能性があるこ と。 これらの根拠により今回の臨床試験をすることを立案した。 4 3. 薬剤情報 3.1. 使用薬剤情報 使用薬剤（パクリタキセル、カルボプラチン、ドセタキセル）に関する一次情報は薬剤添 付文書 (Appendix 9) の記載内容とする。薬剤添付文書の改訂時には新添付文書を参照のこ と。薬剤添付文書は本試験実施計画書に添付したが、最新版は「医薬品医療機器情報提供 ホームページ（http://www.info.pmda.go.jp/）」で参照できるので、常に最新情報を把握する よう努めることとする。 3.2. 薬剤の供給 パクリタキセル、ドセタキセルおよびカルボプラチンともに市販品を使用する。 3.3. パクリタキセル添付文書の抜粋情報（Paclitaxel, PTX） 1) 製品名： タキソール注射液 30mg／タキソール注射液 100mg パクリタキセル注 30mg/5mL「NK」／パクリタキセル注 100mg/16.7mL「NK」 パクリタキセル注 30mg「マイラン」／パクリタキセル注 100mg「マイラン」 パクリタキセル注射液 30mg「サワイ」／パクリタキセル注射液 100mg「サワ イ」／パクリタキセル注射液 150mg「サワイ」 パクリタキセル点滴静注液 30mg「サンド」／パクリタキセル点滴静注液 100mg 「サンド」 2）成分・含有：1 バイアル 5mL、16.7mL、25 mL 中に各々パクリタキセル 30、100、150mg を含有する。 3) 主な有害反応 過敏症 発疹（5％～20％未満）、発赤（5％未満） 循環器 低血圧（5％～20％未満）、不整脈、頻脈、徐脈、期外収縮、高血圧、心悸亢進、 心電図異常、心房細動、心室細動、心肥大、狭心症（5％未満） 消化器 悪心・嘔吐（35.1％）、下痢、食欲不振、口内炎、便秘（5％～20％未満）、消化 不良、鼓腸放屁、胃炎、直腸疼痛、嚥下障害、直腸障害、歯肉炎、腹部膨満感、 口唇炎、舌苔、歯肉痛（5％未満） 5 肝臓 AST（GOT）上昇、Al-P 上昇、LDH 上昇、ALT（GPT）上昇（5％～20％未満）、 ビルビリン上昇（5％未満） 泌尿器 電解質異常（5％～20％未満）、BUN 上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿、排尿困難、 血尿、尿失禁、尿閉、出血性膀胱炎（5％未満） 皮膚 脱毛（45.3％）、斑状丘疹性皮疹、掻痒、皮膚疾患、皮膚潰瘍、蕁麻疹、爪の障害、 表皮剥離、色素沈着、皮膚腫脹、皮膚炎、皮膚乾燥、爪変色（5％未満） 精神神経系 めまい、不眠、不安、うつ病、傾眠、思考異常、振戦、失神、激越、神経学的疾 患、痙攣、運動失調、健忘症、緊張低下、意識障害、寡動、言語障害、緊張亢進、 精神症状、譫妄、眼振、不随意運動、嗄声、気分変動（5％未満） 感覚器 暗点、味覚倒錯、視力異常、眼疾患、結膜炎、霧視、流涙増加、眼精疲労、飛蚊 症、眼乾燥、角膜炎、結膜出血、光視症、味覚喪失、眼痛、耳痛、舌異常感（5％未 満） 呼吸器 呼吸困難（5％～20％未満）、低酸素症、咳増加、喀痰増加、咽頭不快感（5％未 満） 全身症状 無力症、腹痛、倦怠感、頭痛（5％～20％未満）、浮腫、疼痛、インフルエンザ様 症候群、腹部腫脹、さむけ、体重増加、体重減少（5％未満） 筋骨格 関節痛（32.3％）、筋肉痛（28.8％）、骨痛、背部痛（5％～20％未満）、頸部 痛、腰痛（5％未満） その他 発熱、潮紅（5％～20％未満）、胸痛、出血、注射部反応、末梢性浮腫、総蛋白減 少、アルブミン減少、骨盤痛、発汗、吃逆、口渇、不正出血、無月経、注射部痛、 酩酊感、高血糖、低血糖、脱水（5％未満） 4) 重大な副作用 ショック、アナフィラキシー様症状 ショック（0.2％）、アナフィラキシー様症状（0.3％）を起こすことがあるので観 察を十分に行い、呼吸困難、胸痛、低血圧、頻脈、徐脈、潮紅、血管浮腫、発汗 等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 6 白血球減少等の骨髄抑制 血球減少（61.4％）、好中球減少（55.5％）、貧血［ヘモグロビン減少（30.7％）、 ヘマトクリット値減少（5.0％）、赤血球減少（11.2％）等］、血小板減少（11.7％）、 汎血球減少等があらわれることがあるので、末梢血液の観察を十分に行い、異常 が認められた場合には、減量、休薬等適切な処置を行うこと。また、骨髄抑制 の持続により、感染症［尿路感染（2.3％）、上気道感染（4.8％）、敗血症（0.9％）、 帯状疱疹（1.0％）、肺炎（1.1％）等］の併発が報告されている。なお、国内の3 時間点滴静注による第 相試験（本剤単独）においてグレード3 以上の白血球減少、 好中球減少の発現率はそれぞれ43.7％（163/373）、76.3％（284/372）であった。 末梢神経障害、麻痺 しびれ等の末梢神経障害（43.8％）、麻痺（0.1％）、片麻痺（0.1％未満）、不全 麻痺があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量、 休薬等適切な処置を行うこと。 間質性肺炎、肺線維症 間質性肺炎（0.5％）、肺線維症（頻度不明）があらわれることがあるので、観察 を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合 には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 急性呼吸窮迫症候群 急性呼吸窮迫症候群（0.1％未満）があらわれることがあるので、観察を十分に行 い、急速に進行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異 常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 心筋梗塞、うっ血性心不全、心伝導障害、肺塞栓、血栓性静脈炎、脳卒中、肺水腫 心筋梗塞（0.1％未満）、うっ血性心不全（0.1％未満）、心伝導障害（頻度不明）、 肺塞栓（0.1％）、血栓性静脈炎（0.4％）、脳卒中（0.1％未満）、肺水腫（0.1％ 未満）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合 には投与を中止すること。 難聴、耳鳴 難聴（0.2％）、耳鳴（0.5％）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 異常が認められた場合には投与を中止すること。 消化管壊死、腸管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍 消化管壊死（頻度不明）、腸管穿孔（0.1％未満）、消化管出血（0.1％未満）、消 化管潰瘍（0.1％）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認めら れた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 重篤な腸炎 出血性大腸炎（0.1％未満）、偽膜性大腸炎（頻度不明）、虚血性大腸炎（頻度不 明）等が現れることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等があらわ 7 れた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 腸管閉塞、腸管麻痺 腸管閉塞（1.6％）、腸管麻痺（0.1％）（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹 痛、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物のうっ滞等）を来し、麻痺性イレウス に移行することがあるので、腸管閉塞、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止 し、腸菅減圧法等の適切な処置を行うこと。 肝機能障害、黄疸 肝機能障害（4.0％）、黄疸（0.1%未満）があらわれることがあるので、観察を十 分に行い、異常が認められた場合には投与を中止すること。 膵 炎 膵炎（0.1％未満）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、血清アミラ ーゼ値等に異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 急性腎不全 急性腎不全（0.2％）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、BUN、血 清クレアチニン、クレアチニン・クリアランス値等に異常が認められた場合には投 与を中止するなど適切な処置を行うこと。 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群） 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群） があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与 を中止し、適切な処置を行うこと。 播種性血管内凝固症候群（DIC） 播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.1％）があらわれることがあるので、観察を 十分に行い、血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常 が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 3.4. カルボプラチン添付文書の抜粋情報（Carboplatin, CBDCA） 1) 製品名： パラプラチン注射液 50mg／パラプラチン注射液 150mg／パラプラチン注射液 450mg カルボプラチン注射液 50mg「マルコ」／カルボプラチン注射液 150mg「マル コ」／カルボプラチン注射液 450mg「マルコ」 カルボプラチン点滴静注液 50mg「NK」／カルボプラチン点滴静注液 150mg 「NK」／カルボプラチン点滴静注液 450mg「NK」 カルボプラチン点滴静注液 50mg「サワイ」／カルボプラチン点滴静注液 150mg 「サワイ」／カルボプラチン点滴静注液 450mg「サワイ」 8 カルボプラチン点滴静注液 50mg「サンド」／カルボプラチン点滴静注液 150mg 「サンド」／カルボプラチン点滴静注液 450mg「サンド」 カルボプラチン点滴静注液 50mg「興和テバ」／カルボプラチン点滴静注液 150mg「興和テバ」／カルボプラチン点滴静注液 450mg「興和テバ」 2) 成分・含量 :1 バイアル5､15､45mL中に各々カルボプラチン50､150､450mg を含有 する。 3） 主な有害反応 消化器 悪心・嘔吐、食欲不振（10％以上または頻度不明）、下痢、口内炎、腹痛、便秘 （1～10％未満）、口渇（1％未満） 腎臓 血尿、蛋白尿（1～10％未満）、乏尿（1％未満） 過敏症 蕁麻疹（10％以上または頻度不明）、発疹（1～10％未満）、掻痒感（1％未満） 精神神経系 末梢神経障害（しびれ等）、頭痛（1～10％未満） 、耳鳴、聴力低下、視力障害、 眩暈、 痙攣、異常感覚、味覚異常、神経過敏、不安、不眠（1％未満） 肝臓 ALT（GPT）上昇（10％以上または頻度不明）、AST（GOT）上昇、Al-P 上昇、 ビリルビン上昇、LDH 上昇、γ-GTP 上昇（1～10％未満） 循環器 心電図異常（期外収縮）、心悸抗進、血圧上昇、血圧低下、不整脈（頻脈、徐脈、 心房細動、心房粗動、房室ブロック）（1％未満） 電解質 血清ナトリウム、カリウム、クロール、カルシウム、リン、マグネシウム等の異 常（1～10％未満）、抗利尿ホルモン分泌異常症候群（1％未満） 皮膚 脱毛（10％以上又は頻度不明）、色素沈着、爪の変色、皮膚疾患（1％未満） その他 全身倦怠感、無力症、尿酸上昇、悪寒、脱水、体重減少、アルブミン低下、呼吸 困難（10％以上又は頻度不明）、発熱、浮腫（1～10％未満）、疼痛、潮紅、ほてり、 胸部不快感、吃逆、注射部位反応（発赤、腫脹、疼痛等）、低蛋白血症（1％未満） 4） 重大な副作用 汎血球減少（0.1％未満）等の骨髄抑制 9 汎血球減少、貧血（ヘモグロビン減少、赤血球減少、ヘマトクリット値減少）、 白血球減少、好中球減少、血小板減少、出血等があらわれることがあるので、末 梢血液の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬、中止等適 切な処置を行うこと。 ショック、アナフィラキシー様症状（0.1％未満） ショック、アナフィラキシー様症状を起こすことがあるので、観察を十分に行い、 チアノーゼ、呼吸困難、胸内苦悶、血圧低下、気管支痙攣等があらわれた場合に は投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、本剤の投与回数を重ねると、シ ョック、アナフィラキシー様症状の発現頻度が高くなる傾向もみられる。 間質性肺炎（0.1％） 発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X 線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあ るので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮 質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。 急性腎不全（0.1％未満）、ファンコニー症候群（頻度不明） 急性腎不全、ファンコニー症候群等があらわれることがあるので、観察を十分に 行い、BUN、血清クレアチニン、クレアチニン・クリアランス値等に異常が認め られた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 肝不全、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明） 肝不全、肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に検査を行うな ど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行 うこと。 消化管壊死、消化管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍（いずれも頻度不明） 消化管壊死、消化管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍があらわれることがあるので、 観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う こと。 出血性腸炎、偽膜性大腸炎（頻度不明） 出血性腸炎、偽膜性大腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 激しい腹痛・下痢等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 麻痺性イレウス（0.1％未満） 腸管麻痺（食欲不振、嘔気・嘔吐、著しい便秘、腹痛、腹部の膨満あるいは弛緩 及び腸内容物のうっ滞等）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、 腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止し、腸管減圧法等の適切な処置を行う こと。 脳梗塞（0.1％未満）、肺梗塞（頻度不明） 脳梗塞、肺梗塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認めら れた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 10 血栓・塞栓症（頻度不明） 血栓・塞栓症（肺塞栓、脳血栓、その他の動脈又は静脈血栓症等）があらわれる ことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 心筋梗塞、うっ血性心不全（頻度不明） 心筋梗塞、うっ血性心不全があらわれることがあるので、異常が認められた場合 には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 溶血性尿毒症症候群（頻度不明） 血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群があらわれる ことがあるので、定期的に血液検査（血小板,赤血球等）及び腎機能検査を行うな ど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行 うこと。 急性呼吸窮迫症候群（頻度不明） 急性呼吸窮迫症候群があらわれることがあるので、観察を十分に行い、急速に進 行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部Ｘ線異常等が認め られた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明） 播種性血管内凝固症候群（DIC）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 血小板数、血清FDP 値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められ た場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 急性膵炎（頻度不明） 急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、血清アミラーゼ値、 血清リパーゼ値等に異常が認められた場合には投与を中止すること。 聴力（0.1%未満） 難聴、耳鳴等があらわれることがあるので、観察を十分に行ない、異常が認めら れた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行なうこと。 5） 重大な副作用（類薬） うっ血乳頭、球後視神経炎、皮質盲 シスプラチンで、まれにうっ血乳頭、球後視神経炎、皮質盲等の視覚障害があら われることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止すること。 溶血性貧血 シスプラチンで、クームス陽性の溶血性貧血があらわれることがあるので、異常 が認められた場合には投与を中止すること。 11 3.5. ドセタキセル添付文書の抜粋情報（docetaxel,DTX） 1) 製品名： タキソテール点滴静注用 20mg／タキソテール点滴静注用 80mg ワンタキソテール点滴静注 20mg/1mL／ワンタキソテール点滴静注 80mg/4mL 2) 成分・含有： 1 バイアル 0.5mL、2mL 中に各々ドセタキセル 20、80mg を含有する。 1 バイアル 1mL、4mL 中に各々ドセタキセル 20、80mg を含有する。 3) 主な有害反応 消化器 食欲不振(50％以上又は頻度不明) 、悪心・嘔吐、下痢、口内炎（5～50％未満）、 便潜血、腹痛、腹部膨満感、便秘、舌炎、口内乾燥、胃・十二指腸潰瘍、食道炎、 しゃっくり（5％未満） 過敏症 アレルギー、発赤、そう痒感、潮紅（5％未満） 皮膚 脱毛、皮膚エリテマトーデス、強皮症様変化（50％以上又は頻度不明）、皮疹、色 素沈着、爪疾患（爪剥離、変形、変色、爪下出血、爪下血腫、爪下膿瘍等）、皮膚 剥離、手足症候群（5％未満） 精神・神経系 しびれ感（5～50％未満）、頭痛、意識喪失、見当識障害、めまい、昏迷、難聴、 耳鳴、味覚異常、羞明、視力異常、不眠、傾眠、視覚障害（閃光、光のちらつき、 暗点）（5％未満） 神経・筋症状 筋肉痛、関節痛、筋力低下・脱力感注)、背部痛、痙攣（5％未満） 肝臓 AST(GOT)・ALT(GPT)・Al-P・LDH 上昇（5～50％未満）、γ-GTP 上昇、総ビリル ビン上昇（5％未満） 腎臓 蛋白尿、K・Na・Cl・Ca の異常、BUN 上昇、クレアチニン上昇、尿糖、血尿、乏 尿、頻尿（5％未満） 循環器 血圧低下、血圧上昇、不整脈、動悸、頻脈（5％未満） 呼吸器 12 呼吸困難、咽頭炎、咳嗽、血痰（5％未満） その他 全身倦怠感（50％以上）、涙道閉塞（頻度不明）、発熱、浮腫、総蛋白・アルブミ ン異常 （5～50％未満）、A／G 比・CK(CPK)異常、静脈炎、疼痛、胸痛、全身痛、 熱感、腰痛、鼻出血、ほてり、脱水、流涙、結膜炎（5％未満） 4) 重大な副作用 骨髄抑制 汎血球減少、白血球減少、好中球減少（発熱性好中球減少を含む）、ヘモグロビン 減少、血小板減少等があらわれるので、血液検査を十分に行い、異常が認められた 場合には、投与間隔の延長、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。また、本剤の 投与にあたっては G-CSF 製剤の適切な使用に関しても考慮すること。 ショック症状(0.2％)・アナフィラキシー様反応(0.2％) 呼吸困難、気管支痙攣、血圧低下、胸部圧迫感、発疹等のショック症状・アナフィ ラキシー様反応があらわれることがあるので、十分に観察を行い、関連する徴候が 認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。 黄疸、肝不全、肝機能障害(頻度不明) 黄疸、肝不全、AST(GOT)・ALT(GPT)・Al-P の著しい上昇等の重篤な肝障害があら われることがあるので、肝機能検査の値に注意して観察を十分に行い、異常が認め られた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 急性腎不全(0.1％未満) 急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査の値に注意 して観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置 を行うこと。 間質性肺炎(0.6％)、肺線維症(0.1％未満) 間質性肺炎、肺線維症があらわれることがある。また、放射線療法を併用している 患者で同様の臨床症状（放射線肺臓炎）があらわれることがある。観察を十分に行 い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 心不全(0.1％未満) 心不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合に は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 播種性血管内凝固症候群(DIC)(0.2％) 播種性血管内凝固症候群（DIC）があらわれることがあるので、血小板数、血清 FDP 値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査を適宜行うこと。症状があらわれた場合 には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 腸管穿孔(0.1％未満)、胃腸出血(0.4％)、虚血性大腸炎(頻度不明)、大腸炎(0.1％未満) 13 腸管穿孔、胃腸出血、虚血性大腸炎、大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、 吐血、下血、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を 行うこと。 イレウス(0.2％) イレウスがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合 には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 急性呼吸促迫症候群(0.1％未満) 急性呼吸促迫症候群があらわれることがあるので、呼吸障害等がみられた場合には 観察を十分に行い、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 急性膵炎(頻度不明) 急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、血清アミラーゼ値等に 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)(頻度不明)、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群） (頻度不明)、多形紅斑(0.1％未満) 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群）、 多形紅斑等の水疱性・滲出性皮疹があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 心タンポナーデ(頻度不明)、肺水腫(0.1％未満)、浮腫・体液貯留(0.7％) 心タンポナーデ、肺水腫、緊急ドレナージを要する胸水、腹水等の重篤な浮腫・体 液貯留が報告されている。 心筋梗塞(0.1％未満)、静脈血栓塞栓症(頻度不明) 心筋梗塞、静脈血栓塞栓症が報告されている。 感染症(2.5％) 敗血症、肺炎等の感染症が報告されている。異常が認められた場合には直ちに適切 な処置を行うこと。 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH）(頻度不明) 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、低浸透 圧血症を伴う低ナトリウム血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、痙攣、意識障害等 の症状があらわれた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこ と。 その他、重篤な口内炎等の粘膜炎、血管炎、末梢神経障害、四肢の脱力感等の末梢性運動 障害、Radiation Recall 現象が報告されている。 14 4. 本試験で用いる規準・定義 4.1. 病期分類 (staging) 病期分類には FIGO 国際進行期分類（1988 年）を用いる。 Stage I：卵巣内限局発育 Ia ：腫瘍が一側の卵巣に限局し，癌性腹水がなく，被膜表面への浸潤や被膜破綻の認 められないもの。 Ib ：腫瘍が両側の卵巣に限局し，癌性腹水がなく，被膜表面への浸潤や破綻の認めら れないもの。 Ic ：腫瘍は一側または両側の卵巣に限局するが，被膜表面への浸潤や被膜破綻が認め られたり，腹水または洗浄液の細胞診にて悪性細胞の認められるもの。 Ic(a)：自然被膜破綻 Ic(b)：手術操作による被膜破綻 Ic(1)：腹腔洗浄液細胞診陽性 Ic(2)：腹水細胞診陽性 Stage II：腫瘍が一側または両側の卵巣に存在し，さらに骨盤内への進展を認めるもの。 IIa ：進展ならびに/あるいは転移が，子宮ならびに/あるいは卵管に及ぶもの。 IIb ：他の骨盤内臓器に進展するもの。 IIc ：腫瘍発育が IIa または IIb で被膜表面への浸潤や破綻が認められたり，腹水または 洗浄液の細胞診にて悪性細胞の認められるもの。 Ic および IIc の症例においてその予後因子としての関連を評価するために，（1）被膜破 綻が，a）自然か，b）手術操作によるものか，または（2）腹腔内の悪性細胞が，a）洗 浄細胞診にて判明したものか，b）腹水中に存在したのかを分類する Stage III：腫瘍が一側または両側の卵巣に存在し，さらに骨盤外の腹膜播種ならびに/あ るいは後腹膜または，鼡径部のリンパ節転移を認めるもの。また腫瘍は小骨 盤に限局しているが小腸や大網に組織学的転移を認めるものや，肝表面への 転移の認められるものも III 期とする。 IIIa ：リンパ節転移陰性で腫瘍は肉眼的には小骨盤に限局しているが，腹膜表面に顕微 鏡的播種を認めるもの。 IIIb ：リンパ節転移陰性で，組織学的に確認された直径 2cm 以下の腹腔内播種を認め るもの。 IIIc ：直径 2cm をこえる腹腔内播種ならびに/あるいは後腹膜または鼡径リンパ節に転 移の認められるもの。 15 Stage IV：腫瘍が一側または両側の卵巣に存在し，遠隔転移を伴うもの。胸水の存在に より IV 期とする場合には，胸水中に悪性細胞を認めなければならない。また， 肝実質への転移は IV 期とする。 4.2. 有害事象評価 有害事象評価には NCI-CTCAE v4.0 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events)日本語訳 JCOG 版［CTCAE v4.03/MedDRA v12.0（日本語表記：MedDRA/J v14.0） 対応 - 2011 年 12 月 17 日］を用いる(Appendix 8 参照)。 4.3.術後合併症評価 術後合併症評価については、JCOG 術後合併症規準（Clavien-Dindo 分類）- CTCAE v4.0 対比表 (Appendix 11 参照)を用いる。 16 5. 患者の選択規準 5.1. 適格規準 1) 病理組織学的に上皮性卵巣癌の確定診断が得られている患者 2) FIGO 進行期 l 期（1988 年 FIGO）症例のうち、、Ia 期(Grade2/3 および明細胞腺癌)、 Ib 期(Grade2/3 および明細胞腺癌)、Ic(b)期(すべての分化度および組織型)の患者 3）ステージング手術、もしくは Re-staging 手術(初回手術にて卵巣癌と診断されステー ジングのための再手術)にて進行期診断された患者。ただし、Re-staging 手術の場合 は初回手術から 8 週間以内とし、初回手術時の腹腔細胞診や腫瘍の被膜破綻が自然破 裂や術中破裂かなど、進行期亜分類の所見が確かであることを条件として、腹膜内各 所の生検は Re-staging 手術時に施行することで構わない。 4) ステージング手術（基本術式（子宮全摘出術、両側付属器摘出術および大網切除術）） に加え腹腔細胞診・腹膜内各所の生検（右横隔膜下腹膜部位は擦過細胞診でも可）・ 下腸間膜動脈分岐部から腎静脈下縁までの 326b1 を含む後腹膜リンパ節の郭清がな されている症例。ただし後腹膜リンパ節の郭清個数は骨盤リンパ節 15 個以上かつ傍 大動脈リンパ節 10 個以上をもって郭清したことと定義する。 【子宮摘出】 子宮摘出の方法に関しては単純子宮全摘術や拡大子宮全摘術、準広汎子宮全摘術まで とし、癒着が強いなどの理由により広汎子宮全摘術が行われた場合、本試験の子宮全 摘出術には含めない。 【大網切除】 大網切除に関しては部分切除でも可とする。 【腹腔細胞診】 腹水もしくは洗浄腹水細胞診とする。 【腹膜生検】 腹膜生検部位は以下の部位とする（各部位一カ所以上） 。 ダグラス窩 / 膀胱腹膜 / 左右腸骨 / 左右結腸 / 右横隔膜下（擦過細胞診でも可） その他、肉眼的に播種が疑われる腹膜部位の生検は必ず行う 【後腹膜リンパ節郭清】 下腸間膜動脈分岐部から腎静脈下縁までの 326b1 を含む傍大動脈リンパ節および骨 盤リンパ節の郭清を必要とする。リンパ節郭清の上端は左右腎静脈下縁までとする。 5) 登録時の年齢 20 歳以上の患者 6) 一般状態（ECOG Performance Status , P.S.） が 0-1 の患者 7) 術後原発病変に対して初回治療症例であること（化学療法，放射線療法の既往がない 17 こと．手術時の抗癌剤の腹腔内投与も不可） 8) 手術施行から 8 週以内に補助化学療法の投与開始が可能な患者 9) 主要臓器（骨髄、心、肝、腎など）の機能が保持されている患者 以下の検査は登録日前 14 日以内 好中球数 2,000/mm3 以上 ヘモグロビン値 9.0g/dL 以上 血小板数 10 万/mm3 以上 AST (GOT)、ALT (GPT)ともに 100 U/L 以下 血清総ビリルビン値 1.5mg/dL 以下 血清クレアチニン値 1.5mg/dL 以下 10) 本試験の参加について文書による同意が本人より得られている 患者 5.2. 除外規準 1) 臨床病期 l 期（1988 年 FIGO）症例のうち、Ic(a), Ic(1), Ic(2)期いずれかの 患者 2) 初回手術が腹腔鏡下手術で行われた患者 3) 肉腫成分を含む患者 4) 胸部単純 X 線および CT で間質性肺炎または肺線維症が疑われる患者 5) 重篤な合併症を有する患者 6) 明らかな感染症を有する患者 7) 腸管麻痺，腸閉塞のある患者 8) 活動性の重複癌もしくは無病期間 5 年未満の重複癌患者（ただし上皮内癌、粘膜内癌 相当の病変は活動性の重複癌には含めない） 9) 化学療法，放射線療法の治療既往がある患者 10) 重篤な薬剤過敏症の既往のある患者 11) Grade 2 以上(CTCAEｖ4.0)の末梢神経障害（運動性・知覚性）のある患者 12) ポリソルベート 80 含有製剤、ポリオキシエチレンヒマシ油（クレモホール EL）含有 製剤（シクロスポリンなど）および硬化ヒマシ油含有製剤（注射用ビタミン剤など） に対し過敏症の既往歴を有する患者 13) HBs 抗原陽性の患者 14) その他，担当医師が不適当と判断した患者 18 6. 症例登録・割付 6.1. 症例登録方法 Medidata Rave®（以下、Rave）によるWEB登録 本システムは 24 時間 365 日利用可能である。 Medidata Rave®はインターネットを経由して、アクセス可能な臨床試験データ管理シス テムである。また、SSL 暗号化通信による安全なインターネットアクセスが保たれている 他、高度な物理的、論理的セキュリティによりデータの安全性が保たれている。 6.2. 事前の手続き 本試験の患者登録を開始する前には、EDC System Procedure Manual（Appendix 2-①）に 従って、ユーザ登録の手続きを行う。 1)「アクセス権限依頼書（FormA /FormC）」 （Appendix 2-②）に必要事項を記載し、JGOG データセンターへ送付し、ユーザ登録申請を行なう。ただし、「アクセス権限依頼書 FormC」は、1 施設あたり 1 通作成し、すでに他試験にてユーザ登録をしている申請者 は、「アクセス権限依頼書 FormC」のみを提出する。 以下、2）～4）は新規ユーザ登録申請者の手順 2) ユーザ登録完了後、JGOG データセンター（差出人は『＠mdsol』）から申請者にアカ ウント有効化メールを配信する。 3) 申請者は、メール内の URL にてアカウントの有効化（新パスワードの設定）を行う。 4) 下記にログインし、e-learning(約 40 分所要)を受講し、Certificate を入手する。 URL: https://kitasato-ctcc.mdsol.com/MedidataRAVE/(ijemldnk3cbglln5x524e2mp)/Login.as px 5) IRB 承認通知書を JGOG 事務局へ FAX 送付する。 6.3. 登録手順 1) 適格規準を満たし、除外規準にあてはまらない患者がいた場合、試験責任医師あるい は分担医師は文書にて同意を取得する。(Appendix 1) 2) 患者登録は、下記、Rave の URL にアクセスして、必要事項を入力の上登録する。 (Appnedix 2-③) 19 URL： https://kitasato-ctcc.mdsol.com/MedidataRAVE/(ijemldnk3cbglln5x524e2mp)/Login.as px この際、補助化学療法群となった際の目標サイクル数（3～6 サイクル）も併せて入力す る。 3) Web 上で適格症例であると判断された場合、ランダム画面にて調整因子を入力後、補 助化学療法群か経過観察群であるか確認する 4) 試験責任医師あるいは分担医師は、補助化学療法群に割り付けられた被験者には、登 録後 14 日以内に治療を開始する。 6.4. 登録に関する問い合わせ: JGOG3020 データセンター 北里大学臨床研究機構 〒108-8642 臨床試験コーディネーティング部 東京都港区白金 5-9-1 TEL：03-5791-6400/6398 FAX：0120-579-181(フリーダイヤル)03-5791-6399 E-mail : [email protected] 6.5. 適格性など医学的判断に関する問い合わせ 東京慈恵会医科大学柏病院 産婦人科 田部 宏 〒277-8567 千葉県柏市 163 番地 1 TEL: 04-7164-1111(内 線 3521) E-mail: [email protected] / FAX 04-7164-3488 [email protected] 6.6. 登録に際しての注意事項 ・ 一度登録された患者の登録取り消し（データベースからの抹消）はなされない。重複登 録の場合も初回登録情報（登録番号、割付群）を採用する。 ・誤登録、重複登録が判明した場合には速やかに JGOG データセンターに連絡すること。 6.7. 症例割付 動的ランダム割付にて群が決定される。 下記調整因子に基づいて最小化法にて補助化学療法群、経過観察群の 2 群に 1：1 の割 付を行う。 1) 組織型：明細胞腺癌/粘液性腺癌 vs. 漿液性腺癌/その他の組織型 2) 登録施設 3) 臨床病期 FIGO： Ia 期/ Ib 期 vs Ic(b)期 20 7. 治療計画と治療変更基準 7.1. 治療スケジュール A 群： 補助化学療法群（標準治療群） 登録後 14 日以内（手術より 8 週以内）に下記いずれかの化学療法を開始する。 TC 療法 DC 療法 PTX 175mg/m2 DTX 70mg/m 2 + CBDCA AUC 6 q3weeks day1 + CBDCA AUC 6 q3weeks day1 3～6 サイクル 3～6 サイクル （各治療の予定サイクル数は施設の治療方針に委ねる） ※ PTX（パクリタキセル）から DTX（ドセタキセル）への変更 PTX によるアレルギー反応(Grade 2 以上)の出現や主治医の判断により PTX から DTX への変更が必要と考えられた場合、PTX から DTX への変更を可能とする。それ以外の 薬剤への変更は認めない。その際 DTX の初回投与量は PTX の前サイクルと同レベルと するが、PTX の減量規準にもあてはまる場合は１レベル減量とした DTX の投与量での スタートとする。 （7.2.2. 2 サイクル以降の減量規準 表＜減量する場合の投与量＞参照） 補助化学療法施行中および終了後は、再発が確認されるまで本試験の評価に影響を及ぼ すと考えられる治療（他の抗悪性腫瘍剤、ホルモン療法、BRM、および放射線療法等）や 治験薬の併用は行わない。 B 群： 経過観察群（試験治療群） 経過観察群は術後、再発が確認されるまで本試験の評価に影響を及ぼすと考えられる治療 （他の抗悪性腫瘍剤、ホルモン療法、BRM、および放射線療法等）や治験薬の併用は行わ ない。 7.1.1. スケジュールの変更 登録患者の来院の都合や投与予定日が祝祭日となった場合等、やむを得ず投与日を変更 する場合は、必ず当初の投与予定日以降に投与を遅らせること(前倒しの投与は行わない)。 また、この場合、原則として投与予定日から 3 日以内に投与を行うこととし、以降の投与 および検査スケジュールはこれに合わせて遅延させること。 7.1.2. 投与量算出方法(A 群：補助化学療法群) 1) 投与量の算出に用いる体表面積は「DuBois の計算式」（Appendix 10）より求める。 体表面積あたりで算出された投与量を 小数点以下を切り捨てて決定する。 体表面積（m2）＝体重（kg）0.425×身長（cm）0.725×71.84÷10,000 ただし，薬剤投与量を計算する際の体表面積は 2.0 m2 を上限として用いる。 21 2) パクリタキセル・ドセタキセルの投与量の計算 DuBois の計算式より算出した体表面積より計算する。 3) カルボプラチンの投与量の計算 各施設で規定している投与量の計算式に準じて計算する。ただし、カルボプラチンの最 大投与量は 1000mg/body とし、これを超えないこととする。 4) 体重変動による投与量の補正 治療開始後の体重変動については，登録時の体重に比して +/- 10%以内の場合は投与量 の補正は行わないが，+/- 10%を超える体重変動が見られた場合は，再度体表面積を計算し て投与量を決定する。 ※参考 投与スケジュール 【PTX + CBDCA の場合】 第 1 日目 投与開始 30 分前 ・塩酸ｼﾞﾌｪﾝﾋﾄﾞﾗﾐﾝ錠(塩酸ｼﾞﾌｪﾝﾋﾄﾞﾗﾐﾝとして 50 mg)または ﾏﾚｲﾝ酸ｸﾛﾙﾌｪﾆﾗﾐﾝ (ﾏﾚｲﾝ酸ｸﾛﾙﾌｪﾆﾗﾐﾝとして 2mg)を経口投与 ・ ﾘﾝ酸ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝﾅﾄﾘｳﾑ注射液(ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ 20mg)を静脈内投与 ・ 5HT3 拮抗剤投与 ・ 塩酸ﾗﾆﾁｼﾞﾝ注射液(ﾗﾆﾁｼﾞﾝとして 50 mg)または注射用ﾌｧﾓﾁｼﾞﾝ (ﾌｧﾓﾁｼﾞﾝとして 20 mg)を静脈内投与 投与開始 3 時間 パクリタキセル 175 mg/m2 生理食塩水 or 5% ﾌﾞﾄﾞｳ糖液 250 mL or 500 mL 1-2 時間 カルボプラチン AUC 6 生理食塩水 or 5% ﾌﾞﾄﾞｳ糖液 250 mL or 500 mL 点滴静注 点滴静注 【DTX + CBDCAの場合】 投与前日 ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ 8 mg 経口投与 第 1 日目 投与開始 30 分前 ・ ﾘﾝ酸ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝﾅﾄﾘｳﾑ注射液(ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ 8mg)を静脈内投与 ・ 5HT3 拮抗剤投与 投与開始 22 ドセタキセル 70 mg/m2 1 時間 生理食塩水 or 5％ ﾌﾞﾄﾞｳ糖液 250 mL or500 mL 点滴静注 カルボプラチン AUC 6 1-2 時間 生理食塩水 or 5％ ﾌﾞﾄﾞｳ糖液 250 mL or 500 mL 第 2 日目 点滴静注 ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ 8 mg 経口投与 7.2. 治療内容の変更規準(A 群：補助化学療法群) 補助化学療法群における投与時期、投与量は薬物有害反応の程度や回復に応じて下記の ように変更する。 7.2.1. 投与開始基準 投与開始前 2 日以内に以下の規準を満たしていることを確認する。以下の規準を満たさな い場合は、次サイクルの投与を延期することとする。 ただし、2 サイクル目以降においては、前サイクル投与開始から最大 6 週間経過した時点で 下記の規準を満たさない場合は、本試験による薬物投与を中止する。 その他、主治医の判断により必要と考えられた場合は、延期してもよい。ただし、その理 由につき症例報告書に報告すること。 項目 骨髄機能 肝機能 腎機能 全身状態 その他 投与開始規準 好中球数 1,500/ mm3 以上＊ 血小板数 75,000/ mm3 以上 AST (GOT)， ALT (GPT) 100 IU/L 以下 総ビリルビン 1.5 mg/dL 未満 血清クレアチニン 1.5 mg/dL 未満 発熱 38℃未満 P.S 2 以下 上記以外の薬物有害反応 その他の非血液毒性 Grade 2 以下 （脱毛、疲労、悪心、便秘、食欲 不振等を除く） ＊G-CSF 製剤 の投与を行った場合は投与終了後 3 日間以上観察し、好中球数 1,500/mm3 以上であることを確認する。 7.2 2. 2 サイクル目以降の減量規準 23 前サイクル中に下記にあげる有害事象が認められた場合には、薬剤投与との因果関係の有 無によらず次サイクルの投与量を下表に従って１レベルずつ減量する。 一度減量した場合は、減量した投与量で継続投与し、増量は行わない。ただし、Level –2 ま で減量したにもかかわらず、減量規準に抵触する有害事象が発現した場合は本試験による 薬剤投与を中止する（Level –3）。 その他、主治医の判断により必要と考えられた場合は、減量してもよい。ただし、その減 量理由につき症例報告書に報告すること。 CBDCA の減量規準 Grade 有害事象 発熱性好中球減少 Grade 3 以上 （好中球数が 1,000/ mm3 未満、かつ 1 回で も 38.3℃を超える、または 1 時間を超えて 持続する 38℃以上の発熱） 血小板減少 Grade 3（50,000/ mm3 未満）以上 非血液毒性（悪心・嘔吐、食欲不振、疲労等 Grade 3 以上 を除く。） PTX の減量規準 Grade 有害事象 発熱性好中球減少 Grade 3 以上 （好中球数が 1,000/ mm3 未満、かつ 1 回で も 38.3℃を超える、または 1 時間を超えて 持続する 38℃以上の発熱） Grade 4（500/ mm3 未満）が 5 日以上継続す 好中球減少 る場合 末梢神経障害 Grade 2 以上 非血液毒性（悪心・嘔吐、食欲不振、疲労等 Grade 3 以上 を除く。） DTX の減量規準 Grade 有害事象 発熱性好中球減少 Grade 3 以上 （好中球数が 1,000/ mm3 未満、かつ 1 回で も 38.3℃を超える、または 1 時間を超えて 持続する 38℃以上の発熱） 好中球減少 Grade 4（500/ mm3 未満）が 5 日以上継続す 24 る場合 末梢神経障害 Grade 2 以上 非血液学的毒性（悪心・嘔吐、食欲不振、疲 Grade 3 以上 労等を除く。 ） ＜減量する場合の投与量＞ CBDCA 投与量 PTX 投与量 (mg/m2) DTX 投与量(mg/m2) 0 AUC 6.0 175 70 Level －1 AUC 5.0 135 60 Level －2 AUC 4.0 110 50 Level －3 中止 中止 中止 Level Level 7.3. プロトコル中止規準 下記事項が認められた場合には、試験を中止し、その中止理由および中止時の所見を症例 報告書にて報告する。 1) 原病の明らかな再発が認められた場合（両群） 2) 有害事象の理由により補助化学療法が継続できない場合（補助化学療法群） ① Grade4 の非血液毒性が認められた場合 ② 有害事象により次サイクル開始が前サイクル投与開始から最大 6 週間経過しても 開始規準を満たさない場合 ③ 投与 Level –2 まで減量したにもかかわらず、減量規準に抵触する有害事象が 発現した場合 ④ その他の有害事象により、担当医が治療中止と判断した場合 3) 有害事象との関連が否定できない理由により、患者がプロトコルの中止を申し出た場合 (補助化学療法群) 4) 有害事象との関連が否定できる理由により、患者がプロトコルの中止を申し出た場合(両 群) (本人や家族の転居等、有害事象との関連が否定できる場合のみ、この分類を用いる) 5) プロトコル中の死亡(両群) 6) その他(両群） 登録後 2 週間経過後も何らかの理由で投与が開始できなかった場合 プロトコル違反が判明した場合 治療開始後に不適格症例であることが判明した場合 25 など 7.4. プロトコル治療期間中および経過観察中の併用療法 7.4.1. 許容されない併用療法 抗腫瘍効果を期待した治療 両群とも再発までの期間に、本試験の評価に影響を及ぼすと考えられる治療（他の抗悪性 腫瘍剤、ホルモン療法、BRM、および放射線療法等）や治験薬の併用は行わない。 7.4.2. 許容される併用療法・支持療法 出現する有害反応・有害事象の治療を目的とした対症療法は、治療上併用がやむをえない と判断された場合には適宜行ってもよい。 なお、推奨される併用療法・支持療法を下記に示す。実施されない場合でもプロトコル逸 脱としない。 [1] 制吐剤 悪心・嘔吐の軽減を目的とした 5HT3 受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン等）、 それ以外の制吐剤（ステロイド、メトクロプラミド、ドンペリドン、ロラゼパム等）の予 防的・治療的投与は可能とし、積極的に推奨する。 [2] 白血球・好中球減少時の対症療法 G-CSF 製剤の投与規準は下記に示す保険適応に従って投与可能である。初回投与時からの 予防的投与はできるだけ行わないものとする。 （参考：G-CSF 使用に関する ASCO ガイド ライン（Appendix 6）また、投与日、投与期間、投与量および好中球数、白血球数の推移 を記録・観察すること。 開始時期 使用量 使用方法 中止時期 ・ 好中球 1,000/mm3 未満で発熱（原則として 38℃以上）が見られた時 点 ・ 好中球 500/mm3 未満が観察された時点 ・ 前サイクルで好中球 1,000/mm3 未満で発熱（原則として 38℃以上） が見られた場合や、好中球 500/mm3 未満が観察された場合、同一の 化学療法施行後に好中球 1,000/mm3 が観察された時点 ・ フィルグラスチム 50μg/m2、レノグラスチム 2μg/kg またはナルトグ ラスチム 1μg/kg １日１回 皮下注 または、 ・ フィルグラスチム 100μg/m2 またはレノグラスチム 5μg/kg またはナ ルトグラスチム 2μg/kg １日１回 静脈内投与 ・ 好中球数が最低値を示す時期を経過後、5,000/mm3 以上に達した場合 は投与を中止する。 ・ 好中球数が 2,000/mm3 以上に回復し、感染症が疑われるような症状が なく、本剤に対する反応性から患者の安全が確保できると判断した場 合には、本剤の中止、減量を検討する。 26 [3] 38℃（腋窩温）以上の発熱を伴う場合 可能な限り菌の同定を行うとともに、適切な抗生剤を投与する。各薬剤で併用に注意が必 要な抗生剤があることも考慮に入れて選択する。 [4] 過敏症発現時の対症療法 過敏症が発現した場合は、必要に応じ対症療法を実施してもよい。なお、前サイクルまで に過敏症が発現した場合は、次サイクル以降にステロイド剤および抗ヒスタミン剤の予防 投与を実施してもよい。 [5] 浮腫発現時の対症療法 浮腫が発現した場合は、必要に応じ対症療法を実施してもよい。なお、前サイクルまでに 浮腫が発現した場合は、次サイクル以降にステロイド剤の予防投与を実施してもよい。 [6] 感染または感染を疑う発熱発現時の対症療法 感染または感染を疑う発熱が発現した場合は、必要に応じ対症療法を実施してもよい。な お、前サイクルまでに感染または感染を疑う発熱が発現した場合は、次サイクル以降に抗 生剤の予防投与を実施してもよい。 [7] その他の対症療法 上記以外で有害反応発現時の対症療法（輸血等）など治療上併用がやむを得ないと判断さ れた場合には適宜実施し、併用薬剤名、投与期間、投与量等を記録する。 7.4.3. 相互作用 下記の療法・薬剤の併用に注意すること a) アミノグリコシド系抗生物質、塩酸バンコマイシン、注射用アムホテリシン B、フロセ ミド：腎障害、聴器障害が増強することがあるので、併用療法を行う場合には慎重に投 与すること。[CDDP/CBDCA] b) フェニトイン：CDDP によりフェニトインの血漿中濃度が低下したとの報告があるので， 併用療法を行う場合は慎重に投与すること。 c) アゾール系抗真菌剤 [ミコナゾール等]、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、シク ロスポリン、ミダゾラム等：これらの薬剤が P450-CYP3A4 を阻害または DTX との競 合により、DTX の代謝が阻害され、その結果として DTX の血中濃度が上昇し副作用が 強くあらわれることが考えられる。 d) ビタミン A、アゾール系抗真菌剤 [ミコナゾール等]、マクロライド系抗生剤 [エリスロ マイシン等]、ステロイド系ホルモン剤 [エチニルエストラジオール等]、ジヒドロピリ 27 ジン系カルシウムチャンネルブロッカー [ニフェジピン等]、シクロスポリン、ベラパミ ル、キニジン、ミダゾラム、フェナセチン：これらの薬剤が P450-CYP2C8、CYP3A4 等 を阻害し、PTX の代謝が阻害され、PTX の血中濃度が上昇する。 28 8. 評価項目とスケジュール 8.1. 登録前評価項目 以下に登録前に最低必要な評価項目を列挙する。 8.1.1. 患者背景 被験者識別番号、被験者イニシャル、生年月日(年齢)、登録年月日、同意取得年月日、補 助化学療法の場合での治療開始予定年月日、原発巣（手術進行期、組織診断名、組織学的 分化度）、手術所見（手術日、術式、リンパ節の郭清状況、範囲とリンパ節摘出個数）、主 な合併症と既往歴、アレルギー素因または薬剤過敏症既往 8.1.2. 身体所見 一般状態 （ECOG Performance Status（P.S.））、体重（登録前 14 日以内）、身長 8.1.3. 自他覚症状 薬剤投与前の状況を NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.0 （CTCAE）日本語訳 JCOG/JSCO 版を用いて評価する。 8.1.4. 検査項目 検査値は、登録日前 14 日以内のデータとする。 1) 血液学的検査：白血球数、好中球数、ヘモグロビン量、血小板数 2) 血液生化学検査：総ビリルビン、AST（GOT）、ALT（GPT）、血清クレアチニン等 8.2. プロトコル期間中の検査と評価 8.2.1. 評価する項目 補助化学療法群の治療中はサイクルごとに、経過観察群では登録後 3 カ月間は 1 ヶ月ご とに以下の項目の検査・観察をおこない、補助化学療法群ではサイクルごとの最悪値を把 握する。 1) 全身状態：体重、一般状態（P.S.） 2) 血液学的検査：白血球数、好中球数、ヘモグロビン量、血小板数 3) 血液生化学検査：総ビリルビン、AST（GOT）、ALT（GPT）、血清クレアチニン 4) 自他覚症状の有害事象項目 ① アレルギー：アレルギー反応、アナフィラキシ― ② 消化管：食欲不振、便秘、下痢、悪心、口腔粘膜炎、嘔吐 ③ 神経：運動性神経ニューロパチー、末梢性神経ニューロパチー 29 ④ 疼痛：筋肉痛、関節痛 ⑤ 感染：発熱性好中球減少、感染症 ⑥ 皮膚科/皮膚：脱毛、蕁麻疹 ⑦ 全身症状：疲労、体重減少 ⑧ その他 5) 術後合併症 リンパ嚢胞、下肢浮腫、イレウスなどの早期および晩期に至る術後合併症の発生の有無、 およびその程度と、発生した合併症に対する治療（手術含む）の有無およびその内容 6) 腫瘍マーカー(CA125) 7) 使用した薬剤の商品名(補助化学療法群のみ) 8.2.2. 必要に応じて適宜施行する検査 1) CT・MRI 2) 腹部 X 線写真、胸部 X 線写真、胸部 CT 8.3. 追跡調査 補助化学療法群のプロトコル治療後および経過観察群の登録から 3 カ月以降については、 登録日を起算日として 3 年目までは 3 ヶ月に一度、登録後 3 年目以降では 6 ヶ月に一度は 外来受診を行い、追跡調査を行う。 追跡調査内容は、生死の確認、再発の有無、後治療の有無、術後合併症、末梢神経障害（運 動性、感覚性）の有無を行う。但し、追跡調査の協力を拒否された場合はその限りではな い。 再発確認としては、腫瘍マーカー(CA125)を登録から 3 年目までは 3 ヵ月に 1 度、それ以降 は 6 ヵ月に 1 度の割合で観察し、画像確認は適宜とする。ただし、腫瘍マーカーより、再 発の兆候を疑った場合には、速やかに画像検査を実施し、再発の有無を確認する。 また、本試験では再発確認日と併せて、最終無再発確認日も報告とする。 8.4.後治療 本試験の中止・終了後は、再発を認めるまでの治療は行わない。再発を認めた場合は治療 には制限を設けないが、後治療の内容と期間などについて報告する。 30 8.5. 検査観察項目と実施時期 【補助化学療法群】 項 目 登録前 1-6 サイクル 1週 2週 3週 ◎1) ◎2) 血液一般 ◎1) ◎2) ○ ○ 血液生化学等 ◎1) ◎2) ○ ○ 身長・体重・P.S. 臨床 検査 追跡調査 （必要に応じ適宜 実施） ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- 心電図 ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- CT・MRI ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- 胸部 X 線 ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- CCｒ 登録から 3 年目までは 3 腫瘍マーカー ヶ月に 1 度、登録後 3 年 ◎2) ○ （CA125 他） 目以降では 6 ヶ月に 1 度 の割合で観察 ---------- 随時 有害事象(術後合併症含む) 3) ---------- 【経過観察群】 登録後 3 カ月以降 登録前 登録後 3 カ月間 ◎1) ○（1 ヶ月に 1 度の割合） 血液一般 ◎1) ◎（1 ヶ月に 1 度の割合） 血液生化学等 ◎1) ◎（1 ヶ月に 1 度の割合） 項 目 身長・体重・P.S. 臨床 検査 （追跡調査） （必要に応じ適宜 実施） ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- 心電図 ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- CT・MRI ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- 胸部 X 線 ○ ----------（必要に応じ適宜実施）---------- CCｒ 登録から 3 年目までは 3 腫瘍マーカー （CA125 他） ○ ◎（1 ヶ月に 1 度の割合） ヶ月に 1 度、登録後 3 年 目以降では 6 ヶ月に 1 度 の割合で観察 自他覚症状(術後合併含む) ---------- 随時 3) ---------- ◎：必須項目 ○：可能な限り実施 1)登録日前 14 日以内に実施されていること。 2)各投与開始 2 日以内（CA125 は投与前）に実施する事、但し 1 サイクル目は登録前のデータで可。 31 3)末梢神経障害（運動性、感覚性）の程度については追跡期間も両群において評価する。 8.6. 後発抗がん剤の安全性・有効性に関する調査 8.6.1 目的 婦人科がん化学療法において最も使用頻度の高いレジメンであるパクリタキセル＋カル ボプラチン療法（TC 療法）およびドセタキセル＋カルボプラチン療法（DC 療法）におけ る後発抗がん剤の有害事象（過敏症，神経毒性・血液毒性など）を前向きに調査する。 8.6.2 対象 対象: TC療法、DC療法を実施する標準治療群 症例数: 310 例 8.6.3 方法 投与したパクリタキセル、ドセタキセルおよびカルボプラチンの商品名をRave上で選択 入力する。原則として治療途中における製剤の変更は行わないことが望ましい。 8.6.4 統計解析 有害事象発現割合および有効性を製剤ごとに集計する。 32 9. 予期される有害事象 本試験で使用される試験薬の詳細な有害事象については、9.2 および薬剤添付文書 （Appendix 9）に加えて、各薬剤の製造販売元が公表している安全性情報を参照すること とする。 9.1. 有害事象の評価 有害事象の評価には NCI-CTCAEv4.0 日本語訳 JGOG/JSCO 版を用いる。有害事象の grading に際しては、それぞれ grade1〜5 の定義内容に最も近いものに grading する。 9.2. 予期される有害反応 JGOG3016 試験結果より TC 療法において予期される有害反応 有害事象 Grade3 以上の発生頻度 好中球減少 88% ヘモグロビン値低下 44% 血小板減少 38% 発熱性好中球減少 9% 悪心 11% 嘔吐 4% 下痢 3% 末梢神経障害-運動性-（grade 2 以上） 4% 末梢神経障害-知覚性-（grade 2 以上） 6％ 9.3. 予測される術後合併症 1) 術後早期合併症 低タンパク血症、貧血、浮腫、循環障害(ショック)、後出血、深部静脈血栓症、呼吸障害(肺 水腫、胸水、無気肺、肺塞栓)、肝機能障害、腎機能障害、神経麻痺、知覚障害、不整脈、 感染、腹膜炎、腸閉塞、腸瘻、尿管閉塞、膀胱瘻、尿管瘻、創部離開、リンパ管炎、リン パ嚢腫、リンパ浮腫など。 2) 術後晩期合併症 腸閉塞、腸瘻、尿管閉塞、膀胱瘻、尿管瘻、リンパ管炎、リンパ嚢腫、リンパ浮腫、腹壁 瘢痕ヘルニアなど。 9.4. プロトコル治療との因果関係 有害事象に対するプロトコル治療との因果関係を以下の 2 分類で判定する。 33 NO No reasonable possibility(合理的な可能性がない)： 当該有害事象とプロトコル治療の時間的関係から因果関係は考えにくい、もしくは他の薬 剤/治療の介入、またはプロトコル治療との因果関係がない理由が十分説明できる。 YES Reasonable possibility(合理的な可能性がある)： 当該有害事象とプロトコル治療の時間的関係から因果関係は考えられ、かつ他の薬剤/治療 の介入、またはプロトコル治療との因果関係がない理由が十分説明できない。 34 10. データの報告方法 10.1. データの集積 登録症例のデータは、EDC（Electronic Data Capture）システム Medidata Rave®を使 用し、下記 URL にアクセス/データ入力を行い、データセンターに集積する。 URL： https://kitasato-ctcc.mdsol.com/MedidataRAVE/(ijemldnk3cbglln5x524e2mp)/Login.as px 10.2. データの提出 入力画面に合わせて必要事項を入力し、データ保存を行う。入力時期は、試験の進捗 に合わせて随時データ入力、保存をする。なお、試験治療終了後 2 ヵ月以内に、試験 終了するまでの全てのデータを入力、保存する。 35 11. 有害事象の報告 11.1. 重篤な有害事象の定義 以下のいずれかに該当する有害事象のうち、プロトコル治療中またはプロトコル治療 終了後 30 日以内に発生したものを重篤な有害事象と定義する。ただし、プロトコル治 療終了後 30 日以上であってもプロトコル治療との因果関係の否定できないものは含ま れる。 (1)死に至る（→Grade5） (2)生命を脅かす（→Grade4 の非血液毒性） (3)治療のための入院もしくは入院期間の延長が必要となる ただし、 「入院」とは集中治療を要する入院を指し、試験開始前に計画された入院や、 被験者の負担を軽減する目的等で計画された入院、検査目的のための入院は除く （→Grade3 以上かつ入院） (4)永続的もしくは顕著な障害や機能不全に陥る (5)先天性の疾病または異常を来すもの (6)試験責任医師が医学的に重要な事象と判断する（→未知の Grade2or3 を含む） 11.2. 報告期限 重篤な有害事象(4)(5)については、知りえた後、すみやかに報告する。 その他については、報告期限を以下に示す。 表 11.2 Grade 1 Grade 2 Grade 3 未知 関連なし 関 連 を否 定 できない ＊ 未知/ 既知 未知 既知 不要 不要 不要 不要 10 日 以内 不要 入院/ 入院の 延期を 要する 既知 入院/入 院の延 期を要 さない 10 日 以内 10 日 以内 Grade 4 & 5 不要 10 日 以内 ＊ 入院/ 入院の 延期を 要する 10 日 以内 10 日 以内 入院/入 院の延 期を要 さない 不要 不要 未知 既知 10 日 以内 ＊＊ 24 時間 5 日以内 10 日 以内 10 日 以内 「入院」の定義は 11.1（3）を参照 ＊ Grade 4 および 5 の未知の事象については、発生後 24 時間以内に何らかの報告で通知し、 ＊＊ 5 日以内に報告書の提出を要する。ただし、原疾患の進行による死亡が明らかな事象に対して は、 24 時間通知は不要だが、報告書は提出しなければならない。 36 11.3. 重篤な有害事象報告の手順 重篤な有害事象が発生した場合、「重篤な有害事象の報告手順」（Appendix 4）のフロー チャートおよび「SAE Report 記載マニュアル」を参考に以下の手順に準ずる。 11.3.1. 所属する医療機関への報告 報告義務のある有害事象が発生した場合、所属する医療機関および所属する医療機関の倫 理審査委員会への報告は、各施設の手順書に従って行う。 11.3.2. 研究代表者/研究事務局への報告 1) 一次報告 重篤な有害事象が発生した場合、各施設の試験責任医師または試験分担医師は、RAVEシ ステム「SAE Report」にその時点までに把握できている情報を報告する。データセンタ ーは、報告内容を確認し、必要に応じて報告医師への追加情報の問い合わせを行った上 で、研究代表者へ速やかに報告する。 2) 追加報告 さらに試験責任医師または試験分担医師は追加情報を入手した場合あるいは研究代表者 からの質疑が発生した場合には、追加報告を行なう。剖検がなされた場合は「剖検報告 書」を作成し、添付する。データセンターは入手した情報を速やかに研究代表者に報告 する。 11.3.3. 効果安全性評価委員会での審議 研究代表者は、効果安全性評価委員会へ審査依頼を行う。効果安全性評価委員会は、研 究代表者から報告された内容につき、試験継続の可否やプロトコル改正・改訂の要否を 審議する。審査結果については、効果安全性評価委員長より研究代表者に報告する。 11.3.4. 参加施設への連絡 研究代表者は審査結果をデータセンターへ報告する。データセンターは、有害事象内容 および効果安全性評価委員会の審査結果を、参加施設へ報告する。また、効果安全性評 価委員会から何らかの対応が必要と指示を受けた場合、研究代表者は速やかに対応を行 う。 11.3.5. 参加施設の対応 参加施設の試験責任医師は、入手した重篤な有害事象情報を各施設の手順書に従って医 療機関の長および倫理審査委員会へ報告する。 11.3.6. 厚生労働省への報告義務 37 薬事法による承認を受けて製造販売された医薬品について副作用が発生した場合は、薬 事法(昭和 35 年法律第 145 号)第 77 条の 4 の 2 第 2 項の規定に留意し、各施設の施設長 の責任において適切に対応する。 また、本臨床試験に関連する予期しない重篤な有害事象が発生した場合は、臨床研究に 関する倫理指針の規定に則り、各施設の長は、施設内におけるしかるべき対応(IRB 審議、 厚生労働大臣への報告)の責任を有する。 38 12. 効果判定とエンドポイントの定義 12.1. 全生存期間（Overall survival, OS）の定義 (1)登録日を起算日とし，あらゆる原因による死亡日までの期間。 (2)生存患者では，最終生存確認日をもって打ち切りとする。 (3)追跡不能の場合，追跡不能となる以前で生存が確認されていた最終日をもって打ち切 りとする。 12.2. 無再発生存期間（Relapse Free Survival, RFS）の定義 (1)登録日を起算日とし，再発と判断された日またはあらゆる原因による死亡日のうち早 い方までの期間とする。 (2)再発とした判断が画像診断による場合，「画像上疑い」の検査日ではなく，後日「確 診」が得られた画像検査の「検査日」をもってイベントとする。画像診断によらず臨 床的に再発と判断した場合は，再発と判断した日をもってイベントとする。 (3)本試験では CA-125 のみでの悪化はイベントとして取り扱わない。 (4)画像による再発を確認される前に，主治医が再発を疑い治療が行われた場合は，治療 が行われた日をもってイベントとする。なお，有害事象や患者拒否などの理由による プロトコル治療中止後に他の治療が行われた場合は，イベントとはしない。 (5)再発や新病変の確定診断が生検病理診断による場合でも、それ以前に臨床上再発や新 病変と診断し得た場合は「臨床診断日」を，臨床上再発と診断し得ず生検病理診断に よって再発と診断した場合は「生検施行日」をもってイベントとする。 (6)再発と判断されていない生存患者では，臨床的に再発がないことが確認された最終日 （最終無再発生存確認日）をもって打ち切りとする（画像検査による無再発の確認は 必須としない）。 (7)二次がん（異時性重複がん）の発生はイベントとも打ち切りともせず，他のイベント が観察されるまで無再発生存期間とする。 12.3. 最終無再発生存日の定義 最終無再発生存日とは、臨床的に再発がないことが確認された最終日とする。つまり、再 発が確認された場合には、確認された以前での時期、再発が確認されていない場合には、 その直近の時期とする。 12.4. 有害事象・術後合併症の発現割合の定義 有害事象の評価には NCI-CTCAE v 4.0 を、術後合併症の評価には JCOG 術後合併症規準 （Clavien-Dindo 分類）- CTCAE v4.0 対比表(Appendix 11 参照)を用いる。適格・不適格 39 を問わず，有害事象は補助化学療法群を対象に，術後合併症は全登録例を対象に，最悪の Grade の頻度を求める。 13. 統計学的事項 13.1. 解析対象集団 本試験では全登録例および安全解析対象の 2 種類の解析対象集団を以下のとおり定義する。 全登録例を本試験の有効性に関する主たる解析対象集団とする。 1) 全登録例 「6.3.登録の手順」に従って登録された患者のうち、重複登録や誤登録を除いた集団を「全 登録例」とする。 2) 安全性解析対象例 本試験に登録された補助化学療法群のうち一度でも投与実施された症例 13.2. 目標症例数の設定根拠 サージカルステージングを行い卵巣がん I 期と診断された症例の予後に関して GOG157、 GOG175、ACTION の結果が参考となる。ここでそれぞれの 3 年全生存率は同様に約 89% と報告されているため、これら成績を本試験の目標症例数の設定根拠として用いる。本試 験の経過観察群の 3 年全生存率における非劣性許容下限を 5%と設定した場合、非劣性許容 域はハザード比で 1.496 となる。α=0.05（片側）、β=0.2、登録期間 5 年間、追跡期間 5 年 間とした場合の必要症例数を算出すると、各群 303 例となる。若干の脱落例を考慮し、各 群 310 例 計 620 例と設定した。 13.3. 予定登録数・登録期間・追跡期間 目標症例数：620 例（各群 310 例） 症例集積期間：5 年（2012 年 7 月～2017 年 6 月） 追跡期間：登録終了後 5 年 総試験期間：10 年 13.4. 有効性に関する主たる解析と判断規準 全登録例を対象とした全生存期間を有効性の主要な指標とする。 群ごとに Kaplan-Meier 法により全生存関数を推定し、それを描画する。年次の生存率を 算出する際には、Greenwood の方法を用いて両側 95%信頼区間を構成する。 Cox 比例ハザードモデルにより補助化学療法群に対する経過観察群のハザード比および ハザード比の 90%信頼区間を構成する。ハザード比の信頼区間の上限値が非劣性許容域 1.496 を下回った場合、補助化学療法群に対する経過観察群の非劣性が検証されたものと判 40 断する。 感度分析を考慮し、Cox 比例ハザードモデルには登録施設を除いた割付調整因子をモデ ルに加え、推定されたハザード比の安定性を評価する。 13.5. Secondary endpoints に関する解析 副次的評価項目の解析においては多重性の調整を行わない。 13.5.1. 無再発生存期間 全登録例を対象として、群ごとに Kaplan-Meier 法により無再発生存関数を推定し、それ を描画する。年次の無再発生存率を算出する場合には、Greenwood の方法を用いて両側 95％信頼区間を構成する。 Cox 比例ハザードモデルにより補助化学療法群に対する経過観察群のハザード比および ハザード比の 90%信頼区間を構成する。 感度分析を考慮し、Cox 比例ハザードモデルには登録施設を除いた割付調整因子をモデ ルに加え、推定されたハザード比の安定性を評価する。 13.5.2. 有害事象発現割合 安全性解析対象例について、有害反応・有害事象の grade ごとの発現例数を集計し、grade 3 以上の発現割合とその両側 95%信頼区間を構成する。 13.5.3. 術後合併症発生割合 （早期および晩期） 全登録例を対象として、群ごとに、術後合併症発生数を集計し、術後合併症発生割合を 算出する。治療群間の術後合併症発生割合を比較するため、オッズ比を算出し、その両側 95%信頼区間を構成する。 また合併症による入院回数と手術の有無についても治療群ごとに集計する。 13.5.4. 予後との関連性の検討 全登録例を対象として、以下の項目について予後との関連性を検討する。 1) 明細胞腺癌、漿液性腺癌などの組織型 2) 化学療法予定サイクル数 13.5.5. 後発抗がん剤の安全性・有効性に関する調査 安全性解析対象例について、後発抗がん剤の製剤ごとに有害反応・有害事象のgradeごと の発現例数を集計し、grade 3以上の発現割合とその両側95%信頼区間を構成する。 補助化学療法群を対象として、後発抗がん剤の製剤ごとに全生存期間及び無再発生存期 間を評価する（詳細は別紙統計解析計画書にて記載）。 41 13.6. 部分母集団の検討および統計モデルを用いた解析 別紙統計解析計画書にて記載。 14. 倫理的事項 14.1. 患者の保護 本試験はヘルシンキ宣言（Appendix 5）に基づいた倫理原則を遵守し、臨床研究に関する 倫理指針（平成 20 年 7 月 31 日全部改正）に従って実施する。 14.2. インフォームド・コンセント 14.2.1. 文書同意 本試験の開始にあたっては、対象となる患者に対し、「説明文書・同意書」（Appendix 1） を渡し、下記の内容について十分に説明したうえで、本試験への参加について、自由意思 による同意を文書で得る。 14.2.2. 説明内容 登録に先立って，担当医は患者本人に説明文書を渡し，以下の内容を口頭で詳しく説明 する。 (1) 病名，病状に関する説明 (2) 本試験の研究組織と研究者の氏名及び職名の記載 (3) 本試験のデザインおよび根拠 試験の根拠，意義，必要性，目的，試験期間, 選定理由 (4) プロトコル治療の内容 薬品名，投与法，投与量，治療周期，プロトコル治療全体の期間など (5) プロトコル治療により期待される効果 (6) 予期される有害事象，合併症，後遺症とその対処法について 健康被害が発生した場合に必要な治療が行われる旨 (7) 費用負担と補償 治療にかかる費用は保険制度でまかなわれること，健康被害が生じた場合の特別な 補償は無く一般診療と同様であることの説明 (8) 代替治療法 現在の一般治療法や標準治療法の内容，効果，毒性等の代替治療法を選択した場合 の利益と不利益 (9) 試験に参加することで予想される利益と可能性のある不利益 (10) 病歴の直接閲覧について 品質管理のため他施設の試験関係者が施設長の許可を得て病歴等を直接閲覧するこ となど監査の受け入れに関する説明 42 (11) 同意拒否と同意撤回 試験参加に先立って試験参加に同意しなくても不利益を受けないことや，いったん 同意した後の同意の撤回も自由であり，それによって不当な診療上の不利益を受け ないこと (12) 人権保護 氏名や個人情報が守秘されるために最大限の努力が払われること 情報の提出先の機関名 成果発表の時には個人を特定できないように対処されること (13) 本試験に関わる利益相反について (14) 質問の自由 担当医の連絡先のみでなく，施設や研究責任者，試験の研究代表者(または研究事務 局)の連絡先を文書で知らせ，試験や治療内容について自由に質問できることを説明。 14.3. プライバシーの保護と患者識別 登録患者の氏名は参加施設から JGOG データセンターに知らされることはない。患者 の同定や照会は、登録時に発行される症例登録番号、患者イニシャル、生年月日、被験者 識別番号を用いて行われ、患者名など、第 3 者が当該施設の職員やデータベースの不正 アクセスを介せずに直接患者を識別できる情報が JGOG データセンターのデータベース に登録されることはない。イニシャルあるいは被験者識別番号としてカルテ番号を開示で きない場合、原則として本試験へ参加する場合には以下の条件を満たすこととする。 ・ 参加施設の常設機関として設けられた組織(治験管理室、臨床試験管理室等)で患者識 別コードの発行がなされ、カルテ番号との対応表が管理されること。 (施設研究責任医師や施設コーディネーターなど個人や当該診療科教室 / 医局などに よる管理ではなく、施設内の常設の組織での管理が望ましい。) ・ 患者識別コードとカルテ番号の対応表の保管期間は当該施設のカルテの保管期間より 短くないこと。 ・ JGOG の施設監査が行われる場合、患者識別コードとカルテ番号の対応表の管理体制 の監査を受け入れること。 ・ イニシャルをマスキングする場合には、ダミーであることが判別できるように一律 「X.X.」と記載すること。 ・ 生年月日をマスキングしないこと。 ・ 参加施設側の手違いにより、カルテ番号やイニシャルが JGOG 登録センターに伝えら れたとしても JGOG 側では注意を喚起することはなく、その情報に基づき登録を行う こと。 43 14.4. プロトコルの遵守 本試験に参加する研究者は、患者の安全と人権を損なわない限りにおいて本試験実施計画 書を遵守する。 14.5. 施設の倫理委員会(機関審査委員会：IRB)の承認 本試験への参加に際しては、本試験実施計画書および患者への同意説明文書が各施設の倫 理委員会(機関審査委員会)(IRB : Institutional Review Board)で承認されなければならない。 IRB 承認が得られた場合、各施設の施設責任医師、施設分担医師あるいは施設コーディネ ーターは IRB 承認文書のコピーを JGOG 事務局へ送付する。 【IRB 承認文書送付先】 JGOG 事務局 特定非営利活動法人 婦人科悪性腫瘍研究機構 〒162-0825 東京都新宿区神楽坂 6-22 小松ビル 4F TEL：03-5206-1982 FAX：03-5206-1983 E-mail：[email protected] 14.6. 本試験に関する利益相反(Conflict of Interest: COI)について 本試験の研究代表者、各施設の試験責任医師および試験担当医師の「本試験に係る利 益相反」に関しては、原則として研究者の自己申告書に基づき、所属施設が規定する利 益相反審査委員会または倫理審査委員会等において、審査・承認を受ける。データセン ター担当者および統計解析担当者についても同様に、所属機関の規定に則り、利益相反 に関する審査・承認を受ける。 さらに、本試験の結果公表の際には、学会発表者および論文著者として記載される全 ての研究者の「本試験に係る利益相反」の自己申告書を JGOG の COI 委員会に提出して、 審査を受けなければならない。JGOG の COI 委員会において、すべての発表者/著者につ いて利益相反に関する承認を得た後でなければ、国内・国外の学会発表または論文紙上 発表として結果を公表することはできない。 14.7. 試験実施計画書変更等の取り扱い 安全性情報あるいはその他の理由により臨床試験審査委員会後に試験計画書の変更が必 要となった場合、その内容により改正・改訂と区別して取り扱う。また、試験実施計画書 の変更に該当しない補足説明の追加をメモランダム/覚え書きとして別に定める。その取り 扱いは下記のとおりとする。 14.7.1. 改正(amendment) 1) 定義 試験に参加する患者の危険(risk)を増大させる可能性、もしくは試験の primary endpoint に関連する試験実施計画書の部分的変更。 44 2) 変更手順 ・ 試験実施計画書改正が必要と判断した当該試験の研究代表者・研究事務局は、卵巣が ん委員会およびデータセンターと協議し、試験実施計画書改正を発案するか否かを決 定する。発案する場合、研究代表者・研究事務局は変更実施計画書を作成する。 ・ 卵巣がん委員会委員長は運営委員会へ変更試験実施計画書の審査を依頼し、承認を 得る。 ・ 研究代表者は、JGOG 事務局を通して、臨床試験審査委員会へ変更試験実施計画書 の審査を依頼し、承認を得る。 ・ 変更試験実施計画書の承認が得られた場合、JGOG 事務局は当該試験の卵巣がん委 員会へ報告し、卵巣がん委員会委員長は運営委員会へ報告する。 3) 会員への連絡と変更試験実施計画書の送付 ・ JGOG 事務局は、試験実施計画書が改正された旨とその内容をホームページへ掲 載するとともに JGOG 会員へ一斉メールを送付する。 ・ JGOG 事務局はカバーページに試験実施計画書改正日(臨床試験審査委員会の承認 日)を記載した変更試験実施計画書を当該試験参加施設へ送付する。 4) 施設 IRB の承認 各施設の IRB の審査・承認を要する。 14.7.2. 改訂(revision) 1) 定義 試験に参加する患者の危険(risk)を増大させる可能性がなく、かつ試験の primary endpoint にも関連しない試験実施計画書の部分的変更。 2) 変更手順 ・試験実施計画書改訂が必要と判断した当該試験の研究代表者・研究事務局は、卵 巣がん委員会およびデータセンターと協議し、試験実施計画書改訂を発案するか 否かを決定する。発案する場合、研究代表者・研究事務局は改訂実施計画書を作 成する。 ・研究代表者・研究事務局は、JGOG 事務局を通して、試験実施計画書改訂を臨床 試験審査委員会長に報告する。 ・卵巣がん委員会委員長は試験実施計画書改訂を運営委員会へ報告する。 3) 会員への連絡と変更試験実施計画書の送付 ・JGOG 事務局は、試験実施計画書が改訂された旨とその内容をホームページへ掲 載するとともに JGOG 会員へ一斉メールを送付する。 ・ JGOG 事務局はカバーページに試験実施計画書改訂日(臨床試験審査委員会への報 告日)を記載した変更試験実施計画書を当該試験参加施設へ送付する。 4) 施設 IRB の承認 45 施設 IRB の審査・承認は各施設の取り決めに従う。 14.7.3. メモランダム / 覚え書き(memorandum) 1) 定義 試験実施報告書内容の変更ではなく、文面の解釈上のばらつきを減らしたり、特に 注意を喚起する等の目的で試験の関係者に配布される試験実施計画書の補足説明。 2) 作成手順 ・ メモランダム / 覚え書きが必要と判断した当該試験の研究代表者・研究事務局は、 卵巣がん委員会およびデータセンターと協議し、メモランダム / 覚え書きを作成 するか否かを決定する。作成する場合、研究代表者・研究事務局がこれを作成す る。 ・ 研究代表者・研究事務局は、JGOG 事務局にメモランダム / 覚え書きの作成を報 告する。 3) 会員への連絡とメモランダム / 覚え書きの送付 ・ JGOG 事務局は、メモランダム / 覚え書きが作成された旨とその内容をホームペ ージへ掲載するとともに JGOG 会員へ一斉メールを送付する。 ・ JGOG 事務局は作成されたメモランダム / 覚え書きを当該試験参加施設へ送付す る。 4) 施設 IRB の承認 施設 IRB の審査・承認は各施設の取り決めに従う。 14.8. 健康被害への補償について 本試験への参加により発生する医療費は、健康保険制度の範囲でまかなわれる。また、本 試験への参加により被験者に何らかの健康被害が生じた場合には、適切な治療を行う。本 試験では、医療費・医療手当等の金銭的な補償は行わない。 14.9. 研究の登録 本臨床試験は、UMIN Clinical Trials Registry (UMIN-CTR) に登録し、臨床試験計画・実 施・結果公表に関する情報公開を行う。 UTL: http://www.umin.ac.jp/ctr/index-j.htm 46 15. モニタリング、監査および報告方法 15.1. 定期モニタリング 試験が安全に、かつ試験実施計画書に従って実施されているかを確認する目的で定期モニ タリングが行われる。定期モニタリングは原則として年 2 回行われる。収集された症例報 告書等の記入データに基づきデータセンターで作成されるモニタリングレポートは、必要 な手続き、評価を経て確定された当該施設の参加施設へ伝達されるが、その手順は以下の ように定める。 15.1.1. モニタリングの手順 1) データセンターは、当該試験の実施報告書に定められた頻度で収集された症例報告書 等の記入データに基づき定期モニタリングレポートを作成し、モニタリング委員会へ 報告する。 2) モニタリング委員会のメンバーは、卵巣がん委員会のメンバー、研究代表者・研究事 務局で構成される。モニタリング委員会は、卵巣がん委員長を除いた卵巣がん委員会 のメンバーから、モニタリング委員長を選出する。 3) 当該施設のモニタリング委員長は卵巣がん委員会の際に、定期モニタリングレポート につき検討を加え、定期モニタリングレポートの内容を確定する。 当該施設のモニタリング委員長は効果・安全性評価委員会に JGOG 事務局を通して定 期モニタリングレポートを提出する。効果・安全性評価委員会はモニタリングレポー トに対して意見・質問が有ある場合には、2 週間以内に JGOG 事務局を通して報告す る。 4) JGOG 事務局は、効果・安全性評価委員会の承認後、定期モニタリングレポートを JGOG ホームページへ掲載する。 15.1.2. モニタリング項目 1) 症例集積達成状況：登録症例数－累積 / 期間別、全施設/施設別 2) 適格性：不適格例 / 不適格の可能性のある症例 3) プロトコル治療中 / 治療終了の別、中止 / 終了理由 4) 登録時背景因子 5) 重篤な有害事象 6) 有害反応 / 有害事象 7) プロトコル逸脱(逸脱の可能性のある症例を含む) 8) 再発の有無、生存期間、後治療 9) その他、試験の進捗や安全性に関する問題点 47 15.2. プロトコル逸脱・違反 薬剤投与、臨床検査や毒性・有効性の評価等がプロトコルの規定に従って行われなかっ たものをプロトコル逸脱とする。 モニタリングに関しては、原則として予めデータセンターと研究代表者 / 研究事務局間 で取り決めた一定の許容内容を超える逸脱が「逸脱の可能性のある患者」としてモニタ リングレポートに列記され、研究事務局および研究グループの検討を経て、以下のいず れかに分類される。 15.2.1. 違反(violation) 原則として以下の複数項目に該当するプロトコル規定からの逸脱を「違反」とする。 1) 試験のエンドポイントの評価に影響する 2) 施設責任医師 / 施設分担医師 / 施設に原因がある 3) 故意もしくは系統的 4) 危険もしくは逸脱の程度が著しい 「違反」は論文公表する際に患者ごとの内容を記載する。 ＜違反の例＞ ・プロトコル治療中に他の抗癌剤や併用禁止薬剤を併用(薬剤、放射線照射等) ・複数の患者で継続的に治療レジメン中にある薬剤を使用しなかった ・大幅な過量投与 15.2.2. 逸脱(deviation) 15.2.1 の違反にも、15.2.3 の許容範囲にも該当しない逸脱 特定の逸脱が多く見られた場合は論文公表の際に記載する。 15.2.3. 許容範囲 卵巣がん委員会、もしくは研究代表者/ 研究事務局とデータセンター間で、事前にもし くは事後的に設けた許容範囲内の逸脱はモニタリングレポートに掲載しない。 15.3. 施設訪問監査 監査担当者が本試験参加施設を訪問し、施設 IRB 承認文書の確認、患者同意文書の確認、 症例報告書記入データとの照合(原資料の直接閲覧)等を行う。なお、各施設の監査結果は、 当該施設の施設責任医師、運営委員会にのみ報告され、それ以外に公表する場合には施設 名は伏せられるものとする。 48 16. 研究組織 本臨床試験は、特定非営利活動(NPO)法人 婦人科悪性腫瘍研究機構（Japanese Gynecologic Oncology Group :JGOG ）より主たる資金提供を受けて実施する。 16.1. 研究組織 婦人科悪性腫瘍研究機構（JGOG） 卵巣がん委員会 委員長 松江市立病院 〒69690-85000-8 島根県松江市乃白町 32-1 TEL: 0852-60-8000 紀川 純三 FAX: 0852-60-8005 16.2. 研究代表者 婦人科悪性腫瘍研究機構（JGOG） 卵巣がん委員会 委員 田部 宏 東京慈恵会医科大学附属柏病院 産婦人科 〒277-8567 千葉県柏市 163 番地 1 TEL: 04-7164-1111 FAX 04-7163-3488 E-mail: [email protected] / [email protected] 16.3. 研究事務局 婦人科悪性腫瘍研究機構（JGOG） 卵巣がん委員会 委員 田部 東京慈恵会医科大学附属柏病院 宏 産婦人科 〒277-8567 千葉県柏市 163 番地 1 TEL: 04-7164-1111 FAX 04-7163-3488 16.4. 統計担当者 北里大学薬学部臨床薬学研究・教育センター臨床医学（臨床統計学・医薬開発学） 道前 洋史 / 竹内 正弘 〒108-8642 東京都港区白金 5-9-1 TEL：03-5791－6322 FAX：03-3444-2546 E-mail：[email protected] 49 / [email protected] 16.5. JGOG 事務局 特定非営利活動法人 婦人科悪性腫瘍研究機構 〒162-0825 東京都新宿区神楽坂 6-22 小松ビル 4F TEL：03-5206-1982 FAX：03-5206-1983 E-mail：[email protected] 16.6. JGOG データセンター 北里大学臨床研究機構 青谷 臨床試験コーディネーティング部 恵利子 〒162-8642 東京都港区白金 5-9-1 TEL：03-5791-6400/6398 FAX：0120-579-181(フリーダイヤル)03-5791-6399 E-mail：[email protected] 16.7. モニタリング委員会 JGOG 卵巣がん委員会 別添 1 参照 16.8. 施設監査・認定委員会 JGOG 施設監査・認定委員会 別添 1 参照 16.9. 臨床試験審査委員会 JGOG 臨床試験審査委員会 別添 1 参照 16.10. 効果安全性評価委員会 JGOG 臨床試験審査委員会 別添 1 参照 50 17. 研究結果の発表 主たる論文、学会発表は、最終解析終了後に効果・安全性評価委員会の承認を経て、専門 誌(英文)に投稿し、あるいは専門学会に発表する。 【論文発表の authorship 等に関する取り決め】 原則として論文発表に関する authorship は以下のとおりとする。 試験結果の公表論文の 1st author は症例登録数が最も多かった施設の実務担当者もしく は代表者(該当施設内の筆頭者の選択は、その施設の判断による。ただし、研究に最も貢献 した者を原則とする)とする。ただしその authorship を取得するかどうかは当該施設の選択 による。2nd author は研究代表者(当該プロトコルの発案者：study chair)、3rd author はデ ータセンターの統計担当(公表のための解析を行った時点での担当者 1 名)とする。それ以外 は、論文の投稿規定による制限に従って、登録数の多い順に選び共著者とする。症例登録 数が最も多かった施設の代表者が 1st author を辞退した場合は 1st author は研究代表者、 2nd author は症例登録数が最も多かった施設の代表者となる。 すべての共著者は、投稿前に review し、発表内容に合意した者のみとする。内容に関し て議論しても合意が得られない場合、研究代表者は卵巣がん委員会の了承の上で、その研 究者を共著者に含めないことができる。データセンターに対する謝辞を acknowledgement で述べる。 学会発表は複数回に及ぶ可能性があり、1.症例登録数が最も多かった施設の代表者、2. 研究代表者、3.登録数が多い順の施設代表者の優先順位で発表する権利を与える。 51 18. 参考文献 1) 2006 年日本産婦人科学会・婦人科腫瘍委員会報告 2) Trimbos JB, et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: European organization for research and treatment of cancer-adjuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial. J Natl Cancer Inst 95:113-125, 2003. 3) Colombo N, et al. International collaborative ovarian neoplasm trial 1 : a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 95:125-132, 2003. 4) Trimbos JB, et al. International collaborative ovarian neoplasm trial 1 and adjuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 95:105-112, 2003. 5) McGuire WP, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 334:1-6, 1996 6) Piccart MJ, et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer : four : three-year results. J Natl Cancer Inst 92:699-708, 2000. 7) du Bois A, et al. A randomized clinical trials of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 95:1320-1329, 2003. 8) Ozols RF, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer : A Gynecologic OncologyGroup Study. J Clin Oncol 21:3194-3200, 2003. 9) Young RH, et al. Staging laparotomy in early ovarian cancer.JAMA 250:3072-3076, 1983. 10) Winter Roach BA, et al. Adjuvant (post-sergery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database syst Rev. 2009. 11) Timmers PJ, et al. Cleaar cell carcinoma compared to serous carcinoma in early ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 19:88-93, 2009. 12) Takano M, et al. Less impact of adjuvant chemotherapy for stage I clear cell carcinoma of the ovary: a retrospective Japan Clear cell Carcinoma Study. Int J Gynecol Cancer 20:1506-1510, 2009. 52