日本語版 Vol.3 No.4 November 2015 - The Movement Disorder Society

日本語版
Vol.3 No.4 November 2015
OfÀcial Journal of the International Parkinson and Movement Disorder Society
Volume 30 | Issue 4 | April 2015
OfÀcial Journal of the International Parkinson and Movement Disorder Society
Volume 30 | Issue 5 | 15 April 2015
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OfÀcial Journal of the International Parkinson and Movement Disorder Society
Volume 30 | Issue 6 | May 2015
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Published by Wiley Publishing Japan K.K.
The content of this publication contains abstracts and/or translated articles from Movement Disorders, published monthly by
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Japanese edition 2015
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Highlights from the Official Journal of
the Movement Disorder Society
日本語版 Vol.3 No.4 November 2015
監 修
水野 美邦 順天堂大学 名誉教授
編集委員（五十音順）
宇川 義一 福島県立医科大学医学部
神経内科学講座 教授
梶 龍兒 徳島大学医学部臨床神経科学分野 教授
近藤 智善 医療法人社団友志会
リハビリテーション花の舎病院 院長
髙橋 良輔 京都大学医学研究科臨床神経学 教授
坪井 義夫 福岡大学医学部神経内科学教室 教授
野元 正弘 愛媛大学大学院医学系研究科
薬物療法・神経内科 教授
服部 信孝 順天堂大学医学部神経学講座 教授
望月 秀樹 大阪大学大学院医学系研究科神経内科学 教授
山本 光利 高松神経内科クリニック
Contents
パーキンソン病におけるドパミンシグナルと認知障害の生理学的起源 ················································································
2
EuroInf 試験：パーキンソン病におけるアポモルヒネおよびレボドパ注入に関する
多施設共同比較観察試験 ····························································································································································································
3
進行期パーキンソン病におけるレボドパ / カルビドパ配合経腸用ゲル剤：
12 ヵ月間の非盲検試験の最終結果 ·····································································································································································
4
パーキンソン病患者の胃における α シヌクレイン封入体の in vivo 検出 ············································································
6
地域住民を対象とした早期パーキンソン病の複数マーカーを用いての研究 ·····································································
8
パーキンソン病患者のすくみ足に関連する白質の微小構造変化 ································································································ 10
パーキンソン病における起立性低血圧：血圧降下の程度と実際の血圧値のどちらを重視すべきか？·········· 12
パーキンソン病患者の症候性神経原性起立性低血圧に対するドロキシドパ短期投与（nOH306B 試験）···· 14
パーキンソン病患者の apathy における安静時の前頭葉−線条体間の機能的連携 ······················································· 16
アマンタジン徐放性製剤のパーキンソン病患者のレボドパ誘発性ジスキネジアに
対する効果（EASED 試験）····················································································································································································· 18
セロトニン作動系マーカーのパーキンソン病とレボドパ誘発性ジスキネジアにおける検討 ······························· 20
パーキンソン病患者における血漿アポリポ蛋白質 A1 濃度の低値と同遺伝子型との関連性 ································ 22
パーキンソン病における嗅覚障害：喫煙による好影響 ······················································································································ 24
Movement Disorders Table of Contents ······················································································································································ 26
Selected from Movement Disorders Vol.30 No.4 - No.6, 2015
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1
Abstract
パーキンソン病におけるドパミンシグナルと認知障害の
生理学的起源
Dopamine Signals and Physiological Origin of Cognitive Dysfunction in Parkinson’s Disease
Masayuki Matsumoto, PhD
Laboratory of Cognitive and Behavioral Neuroscience, Division of Biomedical Science, Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Ibaraki, Japan
Movement Disorders, Vol. 30, No. 4, 2015, pp. 472–483
パーキンソン病（Parkinson’s disease; PD）では顕著な病
が報告されている。すなわち，ドパミンニューロンは少
理学的特徴として，中脳のドパミンニューロンの変性が
なくとも 2 種類の機能的サブグループに分類でき，一方
認められる。認知障害は PD の所見の 1 つであり，初期
は「動機付けの価値（motivational value）
」のシグナル，
の PD 患者でもみられる。覚醒した動物においてドパミ
もう一方は「顕著性（salience）」のシグナルを伝達する
ンニューロンを検討した電気生理学的研究では，ドパミ
ことが示唆されている。前者のサブグループは，従来の
ンの役割について相反する説明がなされている。これら
報酬理論によく合致する。後者のサブグループについて
の研究では，ドパミンニューロンが，認知機能よりもむ
は，嫌悪刺激や高度な認知機能が要求される状況など，
しろ報酬に関連する特異的なシグナルを伝達することが
「顕著性（salience）」に関連するが報酬とは無関係の体
確認されている。ドパミンニューロンの報酬プロセシン
験に関してシグナルを伝達することが明らかにされてい
グにおける役割を重視した場合，PD 患者の認知障害が
る。本稿では，報酬とは無関係のドパミンの機能に関し，
ドパミン回路の変性と関連する機序について仮説は立て
最近の研究成果をレビューする。また，PD における認
にくくなる。この矛盾を解消するためのヒントとして，
知障害の少なくとも一因として，身の回りのイベントの
最近の電気生理学的研究では，ドパミンニューロンが従
「顕著性（salience）」についてシグナルを伝達するドパ
来考えられていたよりも多様なシグナルを伝達すること
ミンニューロンの変性が関与する可能性を考察する。
KEY WORD
2
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パーキンソン病，認知障害，ドパミンニューロン，報酬，顕著性（salience）
Figure 3 「価値（value）」および「顕著性（salience）」に関するドパ
ミンシグナル経路の模式図。黒質緻密部（SNc）および腹側被蓋野（VTA）
におけるグレーの色調変化は，
「顕著性（salience）
」のシグナルを伝達す
るドパミンニューロン（黒色）と「価値（value）
」のシグナルを伝達する
ドパミンニューロン（白色）の分布を示す。線条体および前頭前皮質の色
調 は，2 種 類 のド パ ミン ニ ュ ー ロン か ら の 投 射 の 密 度 を 示 す。9 ＝
Brodmann 第 9 野，46 ＝ Brodmann 第 46 野，ACC ＝ 前 帯 状 皮 質
（anterior cingulate cortex）
，OFC ＝ 眼 窩 前 頭 皮 質（orbitofrontal
cortex）
，PL/IL ＝ 前 辺 縁 皮 質 お よ び 下 辺 縁 皮 質（prelimbic and
infralimbic cortices）
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3
Abstract
EuroInf 試験：パーキンソン病におけるアポモルヒネおよび
レボドパ注入に関する多施設共同比較観察試験
EuroInf: A Multicenter Comparative Observational Study of Apomorphine and Levodopa
Infusion in Parkinson’s Disease
Pablo Martinez-Martin, MD, PhD,* Prashanth Reddy, MBBS, MRCP, Regina Katzenschlager, MD, Angelo Antonini, MD, PhD,
Antoniya Todorova, MD, PhD, Per Odin, MD, PhD, Tove Henriksen, MD, Anne Martin, BSc, Daniela Calandrella, MD,
Alexandra Rizos, MSc, Narissah Bryndum, RN, Arne Glad, RN, Haidar Salimi Dafsari, MD, Lars Timmermann, MD,
Georg Ebersbach, MD, Milica G. Kramberger, MD, PhD, Michael Samuel, MD, FRCP, Karoline Wenzel, MD,
Volker Tomantschger, MD, Alexander Storch, MD, Heinz Reichmann, MD, Zvezdan Pirtosek, MD, PhD, Maja Trost, MD, PhD,
Per Svenningsson, MD, PhD, Sven Palhagen, MD, Jens Volkmann, MD, PhD, and K. Ray Chaudhuri, MD, DSc
*National Center of Epidemiology and CIBERNED, Carlos III Institute of Health, Madrid, Spain
Movement Disorders, Vol. 30, No. 4, 2015, pp. 510–516
ア ポ モ ル ヒ ネ 皮 下 注 入（subcutaneous apomorphine
エフェクトサイズは「大」
（0.8 以上を「大」とみなす）
infusion; Apo） と レ ボ ド パ 空 腸 内 注 入（intrajejunal
であった。Apo 投与患者では Non-Motor Symptoms Scale
levodopa infusion; IJLI）は，難治性運動合併症を伴う進
（NMSS）の改善は中等度にとどまり，NMSS の睡眠 / 疲
行期パーキンソン病（Parkinson’s disease; PD）患者に対
労，消化器，泌尿器および性生活の各項目における改善
する 2 つの治療選択肢であるが，治療費には差がある。
は IJLI 投与患者のほうが有意に顕著であった。IJLI 投与
これまでのところ，これら 2 つの治療法の効果を比較す
患者では 75％において生活の質と非運動症状（nonmotor
る多施設共同試験は実施されていない。6 ヵ月間にわた
symptom; NMS）の改善が認められたが，Apo 投与患者
る多施設共同の前向き非盲検観察試験を実施し，Apo 投
群では，生活の質が改善した患者の割合は同様であった
与患者 43 例〔男性：48.8％，年齢：62.3 ± 10.6 歳，罹病
ものの，NMS が改善した患者の割合は 40％であった。
期間：14 ± 4.4 年，Hoehn and Yahr（HY）分類：中央値
有害作用（adverse effect）として，IJLI 投与患者では腹
3，四分位範囲（interquartile range; IQR）
：3∼4〕と IJLI
膜炎，Apo 投与患者では皮膚結節が認められた。今回の
投与患者 44 例（男性：56.8％，年齢：62.7 ± 9.1 歳，罹
非盲検非無作為化比較試験の結果に基づくと，進行期
病 期 間：16.1 ± 6.7 年，HY 分 類： 中 央 値 4，IQR：3∼
PD 患者では，IJLI および Apo の両者により，運動症状，
4）を比較した。両者の治療法において，運動症状，非
運動合併症，生活の質，一部の NMS が確実に改善する
運動症状および生活の質の各総スコアに関し，Cohen の
と考えられる。無作為化比較試験を実施する必要がある。
KEY WORD
パーキンソン病，非運動症状，アポモルヒネ注入，レボドパ空腸内注入，生活の質
Table 2 各治療群における試験開始時から追跡調査時までの
Table 3 試験開始時の標準偏差の 1/2 以上の改善に関する
変化の程度
治療必要例数（NNT）
χ 検定。多重比較について補正後，p ＜ 0.027 を有意とみなした。
a 2
治療必要例数（number needed to treat; NNT）＝（1/ 試験開始時の
標準偏差の 1/2 以上の改善が認められた患者の％）× 100
3
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3
Abstract
進行期パーキンソン病におけるレボドパ / カルビドパ配合経腸
用ゲル剤：12 ヵ月間の非盲検試験の最終結果
Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Advanced Parkinson’s Disease: Final 12-Month,
Open-Label Results
Hubert H. Fernandez, MD,* David G. Standaert, MD, PhD, Robert A. Hauser, MD, Anthony E. Lang, MD, FRCPC,
Victor S.C. Fung, PhD, FRACP, Fabian Klostermann, PhD, Mark F. Lew, MD, Per Odin, MD, PhD, Malcolm Steiger, MBBS, MD, FRCP,
Eduard Z. Yakupov, MD, PhD, DMSc, Sylvain Chouinard, MD, FRCPC, Oksana Suchowersky, MD, FRCPC, FCCMG,
Jordan Dubow, MD, Coleen M. Hall, MS, Krai Chatamra, PhD, Weining Z. Robieson, PhD,
Janet A. Benesh, BSMT, and Alberto J. Espay, MD, MSc
*Center for Neurological Restoration, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
Movement Disorders, Vol. 30, No. 4, 2015, pp. 500–509
パ ー キ ン ソ ン 病（Parkinson’s disease; PD） の 運 動 合 併
験の登録患者 354 例中 324 例（91.5％）が PEG-J の造設
症は長期間のレボドパ経口投与に伴って生じ，ドパミ
術を受け，272 例（76.8％）が試験を完了した。大半の
ン作動性の間欠的刺激と関連する。L-ドパ / カルビドパ
有害事象は軽度 / 中等度かつ一過性であり，医療用具の
配合経腸用ゲル剤（L-dopa-carbidopa intestinal gel; LCIG）
挿入に関連する合併症（34.9％）が最も多かった。患者
は， 経 皮 内 視 鏡 的 な 胃 空 腸 瘻 チ ュ ー ブ（percutaneous
27 例（7.6％）が有害事象のために試験を中止した。重
endoscopic gastrojejunostomy tube; PEG-J）による持続的
篤な有害事象は 105 例（32.4％）に生じ，最も多かった
な投与が可能であり，これにより血漿中 L-ドパ濃度の
のは医療用具の挿入に関連する合併症であった（6.5％）
。
変動，さらには運動合併症が抑制される。本稿では，
1 日 の 平 均「off」 時 間 は 4.4 時 間（65.6 ％） 減 少 し た
LCIG に関する最大規模の 54 週間にわたる国際前向き
（p ＜ 0.001）。患者を悩ませるジスキネジアを伴わない
非盲検試験の最終結果を報告する。最適化した治療に
「on」時間は 4.8 時間（62.9％）増加し（p ＜ 0.001）
，患
もかかわらず重度の motor fluctuation（
「off」時間が 3 時
者を悩ませるジスキネジアを伴う「on」時間は 0.4 時間
間 / 日を超える）がみられる PD 患者に対し，LCIG を
（22.5％）減少した（p ＝ 0.023）。これらの改善効果は
単剤投与した。LCIG の投与開始から 28 日間経過後は，
4 週目から試験終了時まで持続した。UPDRS と HRQoL
抗 PD 治療薬の追加が可能であった。主要評価項目は安
の転帰についても試験期間を通じて改善がみられた。進
全性であり，有害事象，医療用具関連の合併症および試
行期 PD 患者集団における LCIG の安全性プロファイル
験完了者数により評価した。副次的評価項目は，患者日
では，主に医療用具（挿入等の手技を含む），L-ドパ / カ
誌による「off」時間，患者を悩ませるジスキネジアを
ルビドパの作用および進行期 PD に関連する有害事象が
伴 う / 伴 わ な い「on」 時 間，Unified Parkinson’s Disease
認められた。LCIG の忍容性は概して良好であり，運動
Rating Scale（UPDRS）
，
健康関連の生活の質（health-related
機能，日常生活動作および HRQoL に臨床的に有意な改
quality-of-life; HRQoL）に関する転帰等であった。本試
善が認められ，この効果は 54 週間持続した。
KEY WORD
ジスキネジア，注入，L-ドパ / カルビドパ配合経腸用ゲル剤，「off」時間，経皮内視鏡的な胃空腸
瘻造設術
（B）患者の
Figure 1 （A）試験デザイン。
4
Abstract 3.indd 4
内訳。
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Figure 2 パーキンソン病日誌で評価した 1 日の「off」時間お
よび「on」時間の平均値 ± 標準偏差（SD）
。*p ＜ 0.05，**p ＜
0.01，***p ＜ 0.001（試験開始時との比較）
。
Baseline
Baselinea
Baseline
Baseline
Figure 3 身体機能および健康関連の生活の質といった他の有効性評価項目の試験開始時からの変化（平均値 ± SD）。
a
スクリーニングで得た試験開始時の値。***試験開始時との比較で p ＜ 0.001，1 標本の t 検定。
5
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4
Abstract
パーキンソン病患者の胃における α シヌクレイン封入体の
in vivo 検出
In Vivo Gastric Detection of α-Synuclein Inclusions in Parkinson’s Disease
Álvaro Sánchez-Ferro, MD,*,**,***,**** Alberto Rábano, MD, María José Catalán, MD, Fernando Canga Rodríguez-Valcárcel, MD,
Servando Fernández Díez, MD, Jaime Herreros-Rodríguez, MD, Elvira García-Cobos, MD, Marina Mata Álvarez-Santullano, MD,
Lydia López-Manzanares, MD, Antonio J. Mosqueira, MD, Lydia Vela Desojo, MD, Juan José López-Lozano, MD,
Eva López-Valdés, MD, Rafael Sánchez-Sánchez, MD, and José Antonio Molina-Arjona, MD
*Department of Neurology, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain
**Department of Medicine, Faculty of Medicine, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain
***Research Laboratory of Electronics, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts, USA
****Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Madrid, Spain
Movement Disorders, Vol. 30, No. 4, 2015, pp. 517–524
α シヌクレイン封入体は，パーキンソン病（Parkinson’s
の被験者の背景に群間差は認められなかった。α シヌク
disease; PD）患者の脳および一部の腸管神経系で同定さ
レイン蛋白質陽性線維は，
PD 患者 28 例中 17 例（60.7％）
れている。本研究の目的は，症状を伴う PD 患者から得
および対照被験者 23 例中 1 例（4.3％）で検出され，本
た胃粘膜検体において，α シヌクレイン封入体の有無を
試験で偶発的に発見された「症状発現前の PD を示唆す
評価することである。PD 患者 28 例および年齢と性別
るパーキンソニズム徴候」のある対照被験者 6 例では，
をマッチさせた対照被験者 29 例を対象に，胃内視鏡に
うち 1 例（16.7％）で検出された。α シヌクレインの免
よるランダム生検を実施した。胃内視鏡検査の目的は，
疫染色に基づく神経病理学的診断の感度は 85％〔95％
PD 患者群ではレボドパ（L-ドパ）腸内投与を開始する
信頼区間（confidence interval; CI）：62.1∼96.8〕
，特異度
ため，また対照群では診断（主な適応は胃食道逆流症，
は 95％（95％ CI ： 76.2∼99.9），受信者動作特性（ROC）
貧血および腹痛）のためであった。PD 患者群と対照群
曲線下面積
（AUC）は 0.90（95％ CI：0.80∼1.00）
であった。
の臨床的定義は事前に規定した。対照被験者 29 例中 6
有害事象はみられなかった。胃粘膜における α シヌクレ
例では，
「症状発現前の PD を示唆するパーキンソニズ
イン封入体の検出は，PD 関連の基礎的な神経変性末梢
ム徴候（mild presymptomatic parkinsonism）」が認められ
病変を in vivo で実証できる有用かつ安全な手法である。
た。生検標本に対し α シヌクレインの免疫染色を行った。
その病態生理学的な意義を明らかにするには今後の研究
神経病理学的な診断基準は事後に設定した。試験開始時
が必要である。
KEY WORD
自律神経系，病理，前駆段階，生物学的マーカー，レビー小体，パーキンソン病
6
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Table 2 α シヌクレイン免疫染色の陽性例，陰性例および神経病理学的検査の評価不能例別に示した進行期 PD 患者の試験開始時の背景
特に記載しない限り，データは度数および割合（％，括弧内）で示す。PIGD ＝ 姿勢反射障害 / 歩行障害（postural instability/gait difficulty）
Table 3 神経病理学的な PD のほぼ確実例（probable PD）
19 例における α シヌクレイン免疫活性の検出部位
Figure 2 胃の総 α シヌクレイン封入体。α シヌクレイン沈着物
（ 矢 印 ） と 粘 膜 筋 板（*） を 示 す。 ス ケ ー ル バ ー ＝ 50 μm。
（A）PD 歴 18 年の 73 歳 女 性〔Hoehn and Yahr（HY）分 類
III〕
。
（B）PD 歴 8 年 の 71 歳 男性（HY 分 類 III）
。
（C）PD 歴 12
年の 82 歳男性（HY 分類 II）
。注目点として，α シヌクレインはレ
ビー神経突起（Lewy neurite）内に広く分布しており，細長い糸
状の染色を呈している（矢頭）
。
7
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3
Abstract
地域住民を対象とした早期パーキンソン病の
複数マーカーを用いての研究
A Population-Based Study on Combined Markers for Early Parkinson’s Disease
Sinem Tunc, MD,*,** Julia Graf, MD, Vera Tadic, MD, Norbert Brüggemann, MD, Alexander Schmidt, MD, Mohamed Al-Khaled, MD,
Simone Wolff, MD, Eva-Juliane Vollstedt, MD, Anne Lorwin, Jennie Hampf, Linda Piskol, Christine Klein, MD, Johann Hagenah, MD,
and Meike Kasten, MD
*Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Luebeck, Germany
**Institute of Neurogenetics, University of Luebeck, Germany
Movement Disorders, Vol. 30, No. 4, 2015, pp. 531–537
パ ー キ ン ソ ン 病（Parkinson’s disease; PD） を 早 期 に 診
に細分化した。TCS および嗅覚検査を実施した。PD に
断するには，臨床的に確実な PD と診断前段階の PD を
関する SN ＋所見と嗅覚障害の感度および特異度は良好
高い感度および特異度で特定するマーカーが必要であ
であったが，陽性適中率（positive predictive value; PPV）
る。有望なマーカーの候補として，経頭蓋超音波検査
は SN ＋所見（5.2％）および嗅覚障害（2.5％）共に低
（transcranial sonography; TCS） に お け る 黒 質 の エ コ ー
かった。少なくとも 1 つのマーカーが陽性および両マー
輝 度 上 昇 領 域 の 拡 大（enlarged hyperechogenicity of the
カーが陽性の被験者の割合は，健常対照群では 33％お
substantia nigra; SN ＋）を示す所見と嗅覚障害がある。
よび 1％，PD 以外の疾患を有する対照群では 33％およ
しかし，これらのマーカーは感度および特異度が良好で
び 2％，ppPD 群では 62％および 7％，PD 群では 94％
あるにもかかわらず，依然としてどちらのマーカーでも
および 51％であった。SN ＋所見および嗅覚障害の両
信頼性の高い予測には至っていない。本研究では，現在
マーカーを併用すると，PPV は 17.6％に上昇し，感度は
も追跡調査進行中の地域住民コホートにおいて，両マー
51％，特異度は 98％となった。SN ＋所見および嗅覚障
カーの併用の可能性を検討する。年齢 50 ∼ 79 歳のリュー
害の両者により，PD および ppPD である確率は高まり，
ベック（ドイツ）の住民 10,000 名の中から被験者を登
また，これらの所見は他の疾患による影響を受けにく
録し，さらに著者らの外来クリニックの PD 患者も登録
く，両マーカーの併用により診断の特異度は大きく向上
した。被験者 715 例を対象に神経学的検査を行い，臨床
する。しかし一方で，SN ＋所見と嗅覚障害の組み合わ
的な PD 確実例（clinically definite PD）
（106 例），診断前
せを PD の診断基準とした場合，臨床的な PD 確実例の
の病期の PD 疑い例（possible prediagnostic PD; ppPD）
（73
ほぼ半数および ppPD の 90％以上は見落とされると考え
例）および対照群に分類した。対照群はさらに，健常対
られる。
照群（283 例）と PD 以外の疾患を有する対照群（253 例）
KEY WORD
地域住民コホート，診断前のパーキンソン病，エコー輝度上昇，嗅覚障害
Figure 2 SN ＋所見および嗅覚障害の PD 診断に関する感度および
8
Abstract 5.indd 8
特異度。ROC 曲線は，PD 診断に関する感度および特異度を SN ＋所
見（76.6％および 86.5％，AUC ＝ 0.815）
，嗅覚障害（68.1％およ
び 74.9 ％，AUC ＝ 0.715）
， 両 マ ー カ ー の 併 用（51.1 ％ お よ び
97.7％，
AUC ＝ 0.744）について示している。PD ＝ パーキンソン病，
SN ＋ ＝ 黒質のエコー輝度上昇領域の拡大，ROC ＝ 受信者動作特性，
AUC ＝ 曲線下面積
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Table 1 診断群別の背景と潜在的なリスク因子・診断前マーカーの概要
各値は，度数 / 利用可能なデータの度数〔診断群内の割合（％）
〕または平均値 ± 標準偏差（SD）を示す。
a
p 値は分散分析（ANOVA）で算出。男性，女性，全体において診断群間で平均年齢を比較した場合 p ＜ 0.001。男性と女性において平均年
齢を比較した場合 p ＝ 0.584。
b
p 値は Pearson の χ2 検定で算出。
c
p 値は ANOVA で算出。
SD ＝標準偏差，HC ＝健常対照群，DC ＝ PD 以外の疾患を有する対照群，ppPD ＝診断前の病期の PD 疑い例，PD ＝パーキンソン病，
MMSE ＝ Mini Mental State Examination，SN ＋＝黒質のエコー輝度上昇領域の拡大，BSIT ＝ Brief Smell Identification Test。嗅覚障害は BSIT
スコアが 15 パーセンタイル以下である場合と定義。
Figure 1 （A）リスクマーカー（SN ＋所見および嗅覚障害）と臨床分類（PD または ppPD）の重なりを示すベン図。図中の割合（％）は，
各特性がみられる被験者の割合である。例えば，PD 患者の 76％に SN ＋所見，PD 患者の 69％に嗅覚障害がみられ，PD 患者の 51％に
は SN ＋所見と嗅覚障害の両者がみられた。
（B）少なくとも 1 つのリスクマーカー（SN ＋所見または嗅覚障害）が陽性の被験者の割合（％）
を診断群別に示す。PD ＝パーキンソン病，ppPD ＝診断前の病期の PD 疑い例，HC ＝ 健常対照群，DC ＝ PD 以外の疾患を有する対照群
9
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3
Abstract
パーキンソン病患者のすくみ足に関連する
白質の微小構造変化
Microstructural Changes in White Matter Associated With Freezing of Gait in
Parkinson’s Disease
Sarah Vercruysse, PhD,* Inge Leunissen, PhD, Griet Vervoort, MSc, Wim Vandenberghe, MD, Stephan Swinnen, PhD, and
Alice Nieuwboer, PhD
*Katholieke Universiteit Leuven, Department of Rehabilitation Sciences, Leuven, Belgium
Movement Disorders, Vol. 30, No. 4, 2015, pp. 567–576
パ ー キ ン ソ ン 病（Parkinson’s disease; PD） 患 者 に み ら
よび平均拡散係数は，確率論的トラクトグラフィー
れるすくみ足（freezing of gait; FOG）は，脳全体にわた
（probabilistic tractography）により評価した。TBSS によ
る灰白質の機能的・構造的変化に関連する。すくみ現象
る検討の結果，すくみ足を伴う PD 患者では，両側小脳
に関連する白質の変化を扱ったこれまでの研究では，脳
および上縦束クラスターにおいて拡散異方性比率の低下
幹および歩行に関する小脳神経路（cerebellar locomotor
が認められた。右内包，上前頭皮質，前放線冠，左前視
tract）のみが検討されてきた。本研究の目的は，脳全体
床放線および小脳では平均拡散係数の上昇が明確に認め
および線条体−前頭葉のシード（seed）ベース拡散テン
られた。トラクトグラフィーによる検討では，線条体−
ソル画像を併用し，すくみ足に関連する白質損傷の空間
前頭葉の神経路（striatofrontal tract）に一貫した白質の
的分布を明らかにすることである。PD 患者 26 例および
変化が認められ，被殻，尾状核，淡蒼球，視床下核を通
年齢をマッチさせた対照被験者 16 例において拡散強調
じた経路と両側の小脳脚と視床下核および大脳脚橋核と
画像を撮影した。すくみ足を伴う（11 例）または伴わ
の結合において変化がみられた。結論として，すくみ足
ない
（15 例）
PD 患者の各群は，
年齢と疾患の重症度をマッ
は，既報の小脳−橋の結合の変化に加え，主要な皮質−
チさせた。脳全体の白質構造の拡散異方性比率（fractional
皮質路，皮質投射運動路およびいくつかの線条体−前頭
anisotropy; FA） お よ び 平 均 拡 散 係 数（mean diffusivity;
葉路における白質のびまん性損傷と関連する。このよう
MD）
の群間比較には，
tract-based spatial statistics 法（TBSS）
な分布を示す白質異常が，すくみ足に伴う運動性および
を用いた。重要な皮質下−皮質路の拡散異方性比率お
非運動性の関連所見に寄与する可能性がある。
KEY WORD
パーキンソン病，拡散テンソル画像，すくみ足，白質，大脳基底核
Table 1 被験者の臨床的詳細
χ 検定を使用。
一元配置 ANOVA（3 群）または 2 標本の t 検定を使用。
c
ノンパラメトリック Mann-Whitney U 検定を使用。
*p ＜ 0.05 で有意な群間差が認められた。
SD ＝ 標準偏差，IQR ＝ 四分位範囲（Q1∼Q3）
，MMSE ＝ Mini Mental State Examination，SCOPA-COG ＝ Scales for Outcomes in Parkinson’s
Disease-Cognitive Part，UPDRS III ＝ Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III（ 運 動 機 能 ）
，LED ＝ レ ボ ド パ 換 算 用 量，FOG-Q ＝
Freezing of Gait Questionnaire
a 2
b
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Figure 1 脳全体の白質構造の群間差およびすくみ足を伴う患者における疾患プロファイルとの関連性。すくみ足を伴わ
ない患者と比較してすくみ足を伴う患者において FA の有意な低下（A）と MD の上昇（B）が認められたクラスターを，
TBSS のスケルトン（緑色）に重ねて表示している（クラスターの閾値：t ＞ 3.4，p ＜ 0.05，多重比較で補正）
。
（C）す
くみ足を伴う患者群における右小脳第 VIIIb 小葉の FA とレボドパ換算用量（LED）との関連性（左側の散布図）
。すくみ
足を伴う患者群における右内包前部の MD と UPDRS Part III（運動機能）スコアとの関連性（右側の散布図）
。両者にお
いて年齢で補正後，Pearson 相関は p ＜ 0.05 で有意であった。FA ＝ 拡散異方性比率（fractional anisotropy）
，
MD ＝ 平均拡散係数（mean diffusivity）
，TBSS ＝ tract-based spatial statistics，UPDRS ＝ Unified Parkinson’
s
Disease Rating Scale
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3
Abstract
パーキンソン病における起立性低血圧：
血圧降下の程度と実際の血圧値のどちらを重視すべきか？
Orthostatic Hypotension in Parkinson Disease: How Much You Fall or How Low You Go?
Jose-Alberto Palma, MD, PhD,* Juan Carlos Gomez-Esteban, MD, Lucy Norcliffe-Kaufmann, PhD, Jose Martinez, MS,
Beatriz Tijero, MD, PhD, Koldo Berganzo, MD, PhD, and Horacio Kaufmann, MD
*Dysautonomia Center, Department of Neurology, New York University Medical Center, New York, New York, USA
Movement Disorders, Vol. 30, No. 5, 2015, pp. 639–645
パ ー キ ン ソ ン 病（Parkinson’s disease; PD） 患 者 で は 起
満たした患者のうち，症状 を伴う患者の割合は低かった
立性低血圧（orthostatic hypotension; OH）がよくみられ，
（20/10 mmHg 基準を満たす患者の 33％ ※，30/15 mmHg
症状を伴う場合と伴わない場合がある。薬物療法が有
基準を満たす患者の 44％で OH の症状が認められた。
効であるが，仰臥位高血圧の悪化がしばしばみられる。
PD 患者コホート全体でみると，20/10 mmHg 基準を満た
OH の診断ガイドラインは存在するが，治療に関する
し症状を伴う患者は 16％，30/15 mmHg 基準を満たし症
ガイドラインは示されていない。本研究の目的は，OH
状を伴わない患者は 13％であった）
。症候性 OH と平均
の治療の目安となる血行動態の指標を特定することで
立位血圧 75 mmHg 未満との間に関連が認められた。症
あり，PD 患者コホートにおいて血圧と症状との関連性
候性 OH の検出に関する平均立位血圧 75 mmHg 未満の
を検討した。PD 患者 210 例において仰臥位および立位
感度は 97％，特異度は 98％であった。PD 患者におけ
（ヘッドアップティルト試験）で血圧を測定し，妥当性
る OH の有症率は高いが，すべての患者が臓器の血流低
確認済みの患者用転帰質問票を用いて症候性 OH の有無
下による症状を示すわけではない。OH に対する薬物療
を特定した。また，症候性 OH を特定するための診断基
法の開始によるベネフィットが，仰臥位高血圧の悪化の
準として，20/10 mmHg および 30/15 mmHg の血圧降下
（収
リスクを上回るか否かを判断するには，平均立位血圧
縮期 / 拡張期）が有用であるか否かを評価した。今回検
75 mmHg 未満が基準として有用であると考えられる。
討した PD 患者コホートでは，20/10 mmHg の血圧降下
基準を満たした患者は 50％，30/15 mmHg の血圧降下基
準を満たした患者は 30％であった。いずれかの基準を
KEY WORD
※日本語版注釈：こちらの数値は原著アブストラクト内容に忠実に
記載しておりますが，原著本文中では 31％と記載されております。
自律神経障害，自律神経失調症，コンセンサスが得られた基準，仰臥位高血圧，立位血圧，平均
血圧
Figure 1 OH の有症率。コホー
ト全体（Overall）における割合は，
2 つの基準それぞれに基づく症候
性 OH および全 OH の割合（％）
を示す。年齢群別（Age groups）
では，使用した基準に関係なく，
年齢の上昇に伴って全 OH および
症候性 OH の有症率が上昇する傾
向がみられる。
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Figure 2 OH の有無または起立
性症状の有無による 3 分間起立後の
平均血圧（MBP）
。症状を伴う患者
では症状を伴わない患者との比較に
おいて，OH の有無に関係なく，立
位 MBP が 有 意 に 低 か っ た（p ＜
0.001）
。大多数の患者では，MBP
＜ 75 mmHg の場合（破線と網掛
けで示す）に症状が出現した
（20/10 mmHg 基 準 に よ る 群 の
M B P ： 6 0 . 1 ± 10 . 5 対 8 9 . 5 ±
12.3 mmHg，30/15 mmHg 基 準
による群の MBP：58.4 ± 10.1 対
90.3 ± 11.1 mmHg）
。
Table 1 PD 患者の背景と起立性試験全体の結果
Figure 3 症候性 OH の特定における各基準の感度と特異度。
MBP ＜ 75 mmHg は，PD 患者の症候性 OH の予測における感
度（97.2％）および特異度（98.3％）の組み合わせが最も良好で
あった。
HR ＝ 心拍数，bpm ＝ 回 / 分
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3
Abstract
パーキンソン病患者の症候性神経原性起立性低血圧に対する
ドロキシドパ短期投与（nOH306B 試験）
Droxidopa for the Short-Term Treatment of Symptomatic Neurogenic Orthostatic Hypotension
in Parkinson’s Disease (nOH306B)
Robert A. Hauser, MD, MBA,* Stuart Isaacson, MD, Jerome P. Lisk, MD, L. Arthur Hewitt, PhD, and Gerry Rowse, PhD
*University of South Florida, Tampa, Florida, USA
Movement Disorders, Vol. 30, No. 5, 2015, pp. 646–654
神経原性起立性低血圧（neurogenic orthostatic hypotension;
気が遠くなる感じ，または失神しそうな感じ」
）におい
nOH） の 原 因 は， 立 位 に お け る 収 縮 期 血 圧（standing
てプラセボと比較して変化がみられた。1 週時点におい
systolic blood pressure; s-SBP） の 維 持 に 必 要 と さ れ る，
て，OHSA 項目 1 における改善の平均値（標準偏差）は，
姿勢変化に対するノルアドレナリン反応の障害にある。
ドロキシドパ群 2.3（2.95），
プラセボ群 1.3（3.16）であっ
ドロキシドパはノルアドレナリンの経口プロドラッグで
た（p ＝ 0.018）。また，1 週目における s-SBP の上昇の
あり，症候性 nOH を伴うパーキンソン病（Parkinson’s
平均値は，ドロキシドパ群 6.4（18.85）mmHg，プラセ
disease; PD）患者を対象に，nOH306 試験を実施した。
ボ群 0.7（20.18）mmHg であった（名目上の p 値：0.032）
。
2 週間，ドロキシドパまたはプラセボを二重盲検下で
OHSA 項目 1 のスコアにおける試験開始時から維持投与
漸増し，その後 8 週間，やはり二重盲検下で維持投与
2，4 および 8 週目までの変化の差は，統計学的に有意
（100∼600 mg，1 日 3 回）した。最初の研究における
ではなかった。有害事象の発現率は群間で同様であった
51 例（nOH306A 試験，既報）では，維持投与 8 週目時
が，有害事象のために試験を中止した患者はドロキシド
点でプラセボと比較して，有効性の主要評価項目であ
パ群で 12.4％，プラセボ群で 6.1％であった。ドロキシ
る Orthostatic Hypotension Questionnaire（OHQ） の 複 合
ドパ群で最も高頻度にみられた有害事象（対プラセボ）
スコアに有意な変化は認められなかった。続いて行われ
は頭痛（13.5％対 7.3％）と浮動性めまい（10.1％対 4.9％）
た 171 例（nOH306B 試験，本稿で報告）では，有効性
であった。nOH306B 試験の結果，PD 患者の症候性 nOH
の主要評価項目として，維持投与 1 週時点での OHQ の
に対するドロキシドパの短期的な有効性（プラセボとの
Orthostatic Hypotension Symptom Assessment（OHSA） サ
比較）
を示す，主観的（OHSA 項目 1）および客観的
（s-SBP）
ブセクションの項目 1（
「浮動性めまい，
頭部ふらふら感，
なエビデンスが認められた。
KEY WORD
低血圧，起立性，パーキンソン病，ドロキシドパ，転倒，治療，頭部ふらふら感
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Table 2 有効性解析：主要評価項目と副次的評価項目a
a
最大の解析対象集団
（full analysis set; FAS）
。
欠測データは除外した。
OHSA 項目 1 のスコアにおける試験開始時から 2 週目までの変化
に関する p 値は，先行する階層分析で非有意であった転帰により補
正していない名目上の p 値である。
c
起立血圧試験（orthostatic standing test）における立位後 0∼3 分で
評価。
d
試験期間中の被験者による報告（電子日誌を使用）に基づき，各
治療群の全被験者について集計した。
e
Wilcoxon の順位和検定。
b
Figure 2 nOH306B 試験および nOH306 試験全体における
OHSA 項目 1 の試験開始時からの変化（観察例）
。*p ＜ 0.05，プ
ラセボとの比較，ANCOVA。**p ＜ 0.01，プラセボとの比較，
ANCOVA。BL ＝ 試験開始時，SE ＝ 標準誤差
15
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3
Abstract
パーキンソン病患者の apathy における安静時の
前頭葉−線条体間の機能的連携
Resting-State Frontostriatal Functional Connectivity in Parkinson’s Disease–Related Apathy
Hugo Cesar Baggio, MD, PhD,* Bàrbara Segura, PhD, Jose Luis Garrido-Millan, MS, Maria-José Marti, MD, PhD,
Yaroslau Compta, MD, PhD, Francesc Valldeoriola, MD, PhD, Eduardo Tolosa, MD, and Carme Junque, PhD
*Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica, Universitat de Barcelona. Barcelona, Catalonia, Spain
Movement Disorders, Vol. 30, No. 5, 2015, pp. 671–679
パーキンソン病（Parkinson’s disease; PD）患者に最もよ
領野，尾側の運動領野），線条体（辺縁系領域，遂行機
くみられる神経精神症状の 1 つとして apathy があり（患
能領域，感覚運動領域）および視床間の機能的連携につ
者の 23 ∼ 70％に認められる），前頭葉−線条体のドパ
いて，ボクセル単位の解析を実施した。皮質下容積 / 形
ミン欠乏に関連すると考えられている。本研究では PD
態分析と前頭葉−皮質下のボクセル・ベース・モルフォ
患者および健常対照被験者の大規模サンプルにおいて，
メトリー（VBM）を実施し，関連する構造変化を評価
併存する抑うつおよび認知機能低下をコントロールした
した。PD 患者 25 例で apathy（AS ＞ 13）が認められた。
条件下で，apathy の症状に関連する，安静時の前頭葉−
Apathy を伴う PD 患者では，HC および apathy を伴わな
線条体間の機能的連携と脳構造の変化を評価した。健常
い PD 患者と比較して，主として左側の神経回路，大部
対照被験者（healthy control; HC）31 例と年齢，性別お
分は線条体および前頭葉の辺縁系領域において機能的連
よび学歴をマッチさせた PD 患者 62 例に対し，安静時
携の低下が認められた。また，apathy の重症度は，これ
機能的 MRI を実施した。Apathy の症状は Apathy Scale
らの神経回路の連携と負の相関を示した。構造解析では
（AS）で評価した。不快気分症状を評価するベックうつ
有意な影響は認められなかった。今回の結果から，PD
評価尺度（Beck Depression Inventory）II の 11 項目およ
患者の apathy は，主として左半球しかもその辺縁系領
び関連する神経心理学的スコアを，
結合解析（connectivity
域における前頭葉−線条体回路の機能的連携の低下に関
analysis）における局外因子（nuisance factor）として用
連することが示された。
いた。前頭葉（辺縁系領域，遂行機能領域，吻側の運動
KEY WORD
パーキンソン病，apathy，機能的画像，安静時の連携
Figure 1 機能的連携に関する有意な群間差。カラー表示のクラスターは，性別，不快気分スコア，記憶機能スコアおよび注意機能 / 遂行
16
機能スコアを調整した場合に，図上部に示したシード（seed）領域との連携において，有意な〔p ＜ 0.05，偽発見率（false-discovery
rate）で補正〕群間差が認められた領域である。補正後の p 値をカラーバーに示す。表示したスライスの Montreal Neurological Institute
（MNI）座標を示す。横断像と冠状断像では右半球は左側に示される。SM ＝ 感覚運動，HC ＝ 健常対照被験者，PD-A ＝ apathy を伴うパー
キンソン病患者，PD-NA ＝ apathy を伴わないパーキンソン病患者。
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Figure 2 パーキンソン病患者群における機能的連携と Apathy Scale スコアとの有意な相関性。カラー表示のクラスターは，性別，不快
気分スコアおよび記憶機能スコアを調整した場合に，apathy スコアと右側の散布図に示すシード（seed）領域（A：線条体，B：前頭葉）
との連携の両者間に有意な〔p ＜ 0.05，偽発見率（false-discovery rate）で補正〕負の相関が認められた領域である。補正後の p 値をカ
ラーバーに示す。散布図は，有意な相関が認められた主要クラスターにおける連携に関する平均 z 値と Apathy Scale（AS）スコアとの関
連性を示す。横断像と冠状断像では右半球は左側に示される。
Figure 3 有意な所見をまとめた概略図。左側：機能的連携で有意な群間差を示した連携部位（群間の違いを各線の色で示す）。右側：パー
キンソン病患者群における Apathy Scale スコアと機能的連携との間に有意な負の相関を示す部位。実線：前頭葉をシード（seed）とする
解析，破線：線条体をシード（seed）とする解析。右半球は左側に示される。HC ＝健常対照被験者，PD-A ＝ apathy を伴うパーキンソ
ン病患者，PD-NA ＝ apathy を伴わないパーキンソン病患者，FL ＝ 前頭葉，辺縁系領域（frontal lobe, limbic division）
，FE ＝ 前頭葉，
遂行機能領域（frontal lobe, excuteive division）
，FrM ＝ 前頭葉，吻側の運動領野（frontal lobe, rostral motor division）
，FcM ＝ 前
頭葉，尾側の運動領野（frontal lobe, caudal motor division）
，StL ＝ 線条体，辺縁系領域（striatum, limbic division）
，StE ＝ 線条体，
遂行機能領域（striatum, executive division）
，StSM ＝ 線条体，感覚運動領域（striatum, sensorimotor division）
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Abstract
アマンタジン徐放性製剤のパーキンソン病患者のレボドパ
誘発性ジスキネジアに対する効果（EASED 試験）
Amantadine Extended Release for Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease
(EASED Study)
Rajesh Pahwa, MD,* Caroline M. Tanner, MD, PhD, Robert A. Hauser, MD, Kapil Sethi, MD, Stuart Isaacson, MD, Daniel Truong, MD,
Lynn Struck, MD, April E. Ruby, Natalie L. McClure, PhD, Gregory T. Went, PhD, and Mary Jean Stempien, MD
*University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas, USA
Movement Disorders, Vol. 30, No. 6, 2015, pp. 788–795
ADS-5102 は，1 日 1 回就寝前に投与する，塩酸アマン
Questionnaire（PDQ-39）の 変 化 を 検 討 し た。ADS-5102
タジンの長時間作用型徐放カプセル製剤である。本研究
340 mg の投与により，プラセボとの比較において，ジ
では，レボドパ誘発性ジスキネジアを伴うパーキンソン
スキネジアは有意に抑制された（UDysRS スコアで 27％
病（Parkinson’s disease; PD）患者において ADS-5102 の
の 低 下，p ＝ 0.005）。 さ ら に，ADS-5102 260 mg（p ＝
安全性，有効性および忍容性を検討した。患者を悩ませ
0.004），340 mg（p ＝ 0.008）および 420 mg（p ＝ 0.018）
るジスキネジアを伴う PD 患者 83 例を対象に，無作為
により，PD 患者日誌で評価した，患者を悩ませるジス
化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。
キネジアのない「on」時間は有意に延長した。有害事象
ADS-5102 の 3 用量（260 mg，340 mg，420 mg）のいず
は，プラセボ群，ADS-5102 260 mg 群，340 mg 群および
れか，またはプラセボに患者を割り付け，8 週間にわた
420 mg 群において，それぞれ 82％，80％，95％および
り 1 日 1 回就寝前に投与した。有効性の主要解析では，
90％の患者で報告された。最も高頻度に認められた有害
Unified Dyskinesia Rating Scale（UDysRS）総スコアの試
事象は，便秘，幻覚，浮動性めまいおよび口内乾燥であっ
験 開 始 時 か ら 8 週 目 ま で の 変 化 を，ADS-5102 340 mg
た。試験中止率は，プラセボ群，ADS-5102 260 mg 群，
群とプラセボ群で比較した。副次的評価項目として，
340 mg 群および 420 mg 群でそれぞれ 9％，15％，14％
UDysRS（ADS-5102 260 mg 群および 420 mg 群），Fatigue
および 40％であった。実薬投与群の試験中止例はいず
Severity Scale（FSS），Movement Disorder Society Unified
れも有害事象によるものであった。ADS-5102 の忍容性
Parkinson’s Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）
，患者日誌，
は概して良好であり，PD 患者のジスキネジアに有意か
Clinician’s Global Impression of Change，Parkinson’s Disease
つ用量依存性の改善が認められた。
KEY WORD
臨床試験，無作為化比較試験，パーキンソン病，レボドパ誘発性ジスキネジア，アマンタジン
Figure 2 Unified Dyskinesia Rating Scale（UDysRS）の総スコアの変化（最小二乗平均 ± SE）。試験開始時から 8 週目までの変化量
（A，スコアの低下は改善を意味する）と経時的な変化（B）を示す。
18
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Table 2 有効性の副次的評価項目（試験開始時から 8 週目までの変化）
a
p 値は Cochran-Mantel-Haenszel 平均スコア検定で算出した（等間隔スコアを使用）
。
LS ＝ 最小二乗，CI ＝ 信頼区間，UDysRS ＝ Unified Dyskinesia Rating Scale，MDS-UPDRS ＝ Movement Disorder Society Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale，PDQ-39 ＝ Parkinson’s Disease Questionnaire，CGI-C ＝ Clinician’s Global Impression of Change
Table 3 有害事象（いずれかの ADS-5102 群で 10％超または 3 例以上の患者で報告されたもの）
19
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Abstract
セロトニン作動系マーカーのパーキンソン病と
レボドパ誘発性ジスキネジアにおける検討
Serotonergic Markers in Parkinson’s Disease and Levodopa-Induced Dyskinesias
Perdita Cheshire, PhD,* Scott Ayton, PhD, Kelly L. Bertram, MBBS, FRACP, Helen Ling, MRCP, PhD, Abi Li, PhD,
Catriona McLean, MBBS, FRCPA, MD, FFSc (RCPA), Glenda M. Halliday, PhD, Sean S. O’Sullivan, MD, PhD,
Tamas Revesz, MD, FRCPath, David I. Finkelstein, PhD, Elsdon Storey, DPhil, FRACP, and David R. Williams, PhD, FRACP
*Department of Medicine (Neuroscience), Monash University, Melbourne, Australia
Movement Disorders, Vol. 30, No. 6, 2015, pp. 796–804
前臨床の動物モデルから，パーキンソン病（Parkinson’s
尾状核では，対照群との比較において，セロトニンの著
disease; PD）患者のレボドパ（L-ド パ）誘発性ジスキネ
明な喪失が観察されたが（p ＜ 0.001）（被殻では観察さ
ジアの病態生理に対するセロトニンニューロンの関与が
れなかった）
，線条体のセロトニントランスポーターレ
示唆されているが，有効な治療法は依然として明らかに
ベルや背側縫線核のセロトニン作動性ニューロン密度に
されていない。本研究では，病理学的に確定された PD
群間差は認められなかった。この結果から，PD 患者の
患者コホートにおいて，セロトニンと L-ドパ誘発性ジス
セロトニン作動系は構造ではなく機能が変化しているこ
キネジアとの関連性を検討した。PD 症例 44 例と年齢を
とが示唆された。線条体のセロトニン作動系およびドパ
マッチさせた対照群 17 例の脳組織を入手し，線条体の
ミン作動系マーカーのレベルに関し，ジスキネジアを伴
モノアミン濃度，セロトニントランスポーターおよびド
う PD 患者と伴わない PD 患者，またジスキネジアの臨
パミントランスポーター，黒質および背側縫線核のドパ
床的重症度で分類した症例間において差はみられなかっ
ミン作動性細胞とセロトニン作動性細胞の保存の程度を
た。線条体のセロトニンマーカーと L- ドパ誘発性ジス
それぞれ評価した。予測通り PD 患者では，対照群との
キネジアの発症率および重症度との間に相関はなかった
比較において，線条体のドパミン（p ＜ 0.0001）および
ことから，損傷がなく正常に機能するセロトニン作動系
ドパミントランスポーター（p ＜ 0.0001），黒質のドパ
は，PD 患者のジスキネジア発症のリスク因子とはなら
ミン作動性ニューロン（p ＜ 0.001）等，すべてのドパ
ないことが示唆される。
ミン作動系マーカーが大きく低下していた。PD 患者の
KEY WORD
パーキンソン病，レボドパ誘発性ジスキネジア，セロトニン，ドパミン，線条体
Figure 2 対照被験者（A），重度の L-ドパ誘発性ジスキネジア（LID）を伴う PD 症例（B），LID を伴わない PD 症例（C）における背側
縫線核のセロトニン作動性（SERT 陽性）軸索。SERT の相対密度を群間で比較した（D）
。統計解析には Kruskal-Wallis 検定を用いた。値
は平均値 ± SEM。スケールバーは 1 mm を示す。DRN ＝ 背側縫線核（dorsal raphe nuclei）
。
20
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#
Figure 1 PD 患者群と年齢をマッチさせた対照群におけるドパミン作動系マーカーとセロトニン作動系マーカーの比較。ドパミン含有量
（A）
，セロトニン含有量（B）
，ドパミントランスポーター密度（C）
，セロトニントランスポーター密度（D）を剖検の線条体組織で評価した。
一部の被験者群において，黒質のドパミン作動性（TH 陽性）細胞数（E）と背側縫線核のセロトニン作動性（TPH 陽性）細胞数（F）を比
較した。統計解析には Mann-Whitney 検定を用いた。値は平均値 ± SEM。# は外れ値を示す。この外れ値を除外した場合でも，尾状核の
5-HT の低下は統計学的に有意であった（p ＜ 0.001）
。PD ＝ パーキンソン病，TH ＝ チロシンヒドロキシラーゼ 抗 体（tyrosine
hydroxylase antibody）
，TPH ＝トリプトファンヒドロキシラーゼ抗体（tryptophan hydroxylase antibody）
Figure 3 L-ドパ誘発性ジスキネジア（LID）を伴う PD 患者と LID を伴わない PD 患者におけるドパミン作動系マーカーとセロトニン作動
系マーカーの比較。ドパミン含有量（A）
，
セロトニン含有量（B）
，
ドパミントランスポーター密度（C）
，
セロトニントランスポーター密度（D）
を剖検の線条体組織で評価した。一部の被験者群において，黒質のドパミン作動性（TH 陽性）細胞数（E）と背側縫線核のセロトニン作動
性（TPH 陽性）細胞数（F）を比較した。統計解析には Mann-Whitney 検定を用いた。値は平均値 ± SEM。TH ＝ チロシンヒドロキシラー
ゼ抗体，TPH ＝ トリプトファンヒドロキシラーゼ抗体
21
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3
Abstract
パーキンソン病患者における血漿アポリポ蛋白質 A1 濃度の
低値と同遺伝子型との関連性
Lower Plasma Apolipoprotein A1 Levels Are Found in Parkinson’s Disease and Associate With
Apolipoprotein A1 Genotype
Christine R. Swanson, PhD,* Katherine Li, BA, Travis L. Unger, BS, Michael D. Gallagher, BS, Vivianna M. Van Deerlin, MD, PhD,
Pinky Agarwal, MD, James Leverenz, MD, John Roberts, MD, Ali Samii, MD, Rachel Goldmann Gross, MD, Howard Hurtig, MD,
Jacqueline Rick, PhD, Daniel Weintraub, MD, John Q. Trojanowski, MD, PhD, Cyrus Zabetian, MD, and Alice S. Chen-Plotkin, MD
*Department of Neurology, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA
Movement Disorders, Vol. 30, No. 6, 2015, pp. 805–812
新規の血漿バイオマーカーの発見は，パーキンソン
かった（p ＜ 0.001，両者の比較）。さらに，PD 患者に
病（Parkinson’s disease; PD） の 新 た な 治 療 法 に つ な が
おいて血漿 ApoA1 濃度は APOA1 プロモーター領域多型
る可能性がある。本研究では，血漿アポリポ蛋白質 A1
（rs670）の遺伝子型と相関していた。具体的には，コホー
（apolipoprotein A1; ApoA1）の PD リスクマーカーとして
ト 1（p ＝ 0.009）とコホート 2（PD 患者 158 例，p ＝ 0.024）
の役割を探索し，血漿 ApoA1 濃度に対する APOA1 プロ
の両者において，rs670 のメジャーアリル（G）のホモ
モーター領域変異の影響を評価する。ある臨床施設で登
接合体で血漿 ApoA1 濃度が低かった。さらに，PD 患者
録した PD 患者 301 例，健常対照被験者（normal control;
1,930 例と NC 997 例において rs670 の遺伝子型の頻度を
NC）80 例および他の神経変性疾患の被験者 165 例から
比較すると，rs670 の GG 遺伝子型が PD と関連する傾
なる discovery cohort（コホート 1）と，別の臨床施設か
向にあった（オッズ比：1.1，p ＝ 0.10）。本結果から得
ら登録した PD 患者 158 例からなる replication cohort（コ
られるモデルとして，循環血中 ApoA1 濃度は PD 発症
ホート 2）
において，
血漿 ApoA1 および一塩基多型
（rs670）
リスクの層別化に役立ち，ApoA1 濃度高値は PD 発症か
を分析した。さらに，両施設から登録した PD 患者 1,494
らの相対的な保護を示唆するものと考えられる。今後の
例と NC 925 例の第 3 のコホートにおいて，rs670 の遺伝
研究では，PD の新たな治療戦略として，ApoA1 の調節
子型を解析した。PD 患者は，NC および他の神経変性
について評価する必要がある。
疾患の被験者との比較において，血漿 ApoA1 濃度が低
KEY WORD
アポリポ蛋白質 A1，パーキンソン病，バイオマーカー，遺伝子型，ApoA1
Table 2 PD 患者における血漿 ApoA1 濃度の低値
a
線形回帰（上段）およびロジスティック回帰（下段）モデルにおいて，血漿 ApoA1 濃度は PD の有無と有意に関連し，PD 患者で低かった。
この関連性は，年齢，性別および rs670 遺伝子型で補正後も維持された。ロジスティック回帰では，2 項回帰モデルにおいて 2 つのカテゴリー
（PD 対 健常）
のみを転帰として評価した。コホート 2 には群間比較のための対照群が含まれていないため，コホート 1 の結果を示している。
n/a ＝ 該当せず
22
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A
B
C
D
Figure 1 血漿 ApoA1 濃度は疾患カテゴリーおよび rs670 遺伝子型により異なる。コホート 1 では，PD 患者の血漿 ApoA1 濃度は他の
サブグループに比べて低かった（A）
。血漿 ApoA1 の AUC は 0.68（95％ CI：0.65∼0.75，p ＜ 0.001）であり，PD 患者と健常者との
識別に関する ROC を赤色で示している（B）
。rs670 GG 保有者は血漿 ApoA1 濃度が低かった（C）
。コホート 2（PD 患者のみ）でも，
血漿 ApoA1 濃度は rs670 GG 保有者で低かった（D）
。各群について平均値 ± 平均値の標準誤差を示す。*p ＜ 0.05，**p ＜ 0.01，
***p ＜ 0.001。
Table 3 PD 患者群と対照群における rs670 遺伝子型の分布
a
非ラテン系被験者（2,927 例）の rs670 遺伝子型を解析し，PD 患
者と神経学的に正常な対照被験者との間で遺伝子型の頻度を比較
した。p 値は，予測される関連の方向性を考慮し，片側検定で算出
している。
C-A Test ＝ Cochran-Armitage の傾向検定
Figure 2 APOA1 遺伝子領域の連鎖不均衡構造と機能エレメン
ト。rs670 を含むハプロタイプブロック（2 kb）は（A）および（B）
の三 角形 で囲まれ た部 分 である。NINDS-PD GWAS25 による
rs670 の最良 SNP プロキシ（rs11216162）は，rs670 と中等
度の相関を示すにすぎず（r 2 ＝ 0.53）
，rs670 は DNase 高感受
性部位 43 と重複している。黒色のブロックは r 2 ＝ 1，白色は r 2 ＝
0，灰色は中間的な r 2 値を示す。
Abstract 12.indd 23
※日本語版注釈：Figure 2 の参考文献は下記をご参照ください。
25. Simon-Sanchez J, Schulte C, Bras JM, et al. Genome-wide
association study reveals genetic risk underlying Parkinson’s disease.
Nat Genet 2009;41:1308-1312.
43. ENCODE Project Consortium, Bernstein BE, Birney E, Dunham I,
Green ED, Gunter C, Snyder M. An integrated encyclopedia of DNA
elements in the human genome. Nature 2012;489: 57-74.
23
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3
Abstract
パーキンソン病における嗅覚障害：喫煙による好影響
Olfactory Dysfunction in Parkinson’s Disease: Positive Effect of Cigarette Smoking
James D. Sharer,* Fidias E. Leon-Sarmiento, MD, PhD, James F. Morley, MD, PhD, Daniel Weintraub, MD, and Richard L. Doty, PhD
*Smell and Taste Center, Department of Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania,
Philadelphia, Pennsylvania, USA
Movement Disorders, Vol. 30, No. 6, 2015, pp. 859–862
背景
結果
パ ー キ ン ソ ン 病（Parkinson’s disease; PD） の リ ス ク が
PD 患者群の UPSIT スコアは対照群よりもはるかに低
喫煙により有意に低下することを示す強力なエビデンス
かった（p ＜ 0.0001）。現在喫煙中の PD 患者では，喫煙
が，60 件を超える疫学研究から得られている。一般に，
歴のない PD 患者および喫煙歴はあるが現在喫煙してい
現在喫煙中の人および喫煙歴のある人の PD 発症リスク
ない PD 患者との比較において，嗅覚機能の相対的低下
は，喫煙歴のない人に比べて低い。一般集団において喫
が小さかった（それぞれ p ＝ 0.0005 および p ＝ 0.0019）
。
煙は嗅覚に悪影響を及ぼすが，これとは対照的に喫煙中
女性の PD 患者は対応する男性の PD 患者よりも UPSIT
の PD 患者は，喫煙しない PD 患者と比較した場合，PD
の成績が良好であり，この男女差は対照群よりも PD 患
の主な非運動感覚症状である嗅覚障害の重症度が低い可
者群で大きかった〔UPSIT スコアの男女差：PD 患者群
能性が，近年示唆されている。
3.66 ポイント（p ＜ 0.0001）対 対照群 1.07 ポイント（p
方法
＜ 0.06）〕。年齢に伴う UPSIT スコアの低下が全般的に
PD 患者 323 例と年齢，性別および喫煙歴（喫煙歴なし，
認められた（p ＜ 0.0001）。嗅覚機能と喫煙量（年間の
喫煙歴はあるが現在喫煙していない，現在喫煙中）をそ
箱数を単位とする）との間に明らかな関連は認められな
れぞれ厳密にマッチさせた対照被験者 323 例において，
かった。
University of Pennsylvania Smell Identification Test（UPSIT）
結論
のスコアを評価した。
現在喫煙中の PD 患者では，現在喫煙中の非 PD 対照被
験者で観察される喫煙に関連した嗅覚の低下が認められ
ない。この現象の生理学的基礎はなお不明である。
KEY WORD
パーキンソン病，嗅覚，精神物理学，UPSIT，喫煙，L-ドパ
24
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Table 1 被験者の背景
NA ＝ 該当せず
Figure 1 3 種類の喫煙歴別に示した対照群および PD 患者群
の UPSIT の平均スコア（95％ CI）
。
25
Abstract 13.indd 25
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Movement Disorders Vol. 30 No. 4
Obituary
Theodore lionel sourkes obituary
A. Claudio Cuello and Moussa Youdim
Movement Disorders April 2015 30:446–447
Reviews
Tourette syndrome deep brain stimulation: A review and updated
recommendations
Lauren E. Schrock, et al.
Movement Disorders April 2015 30:448–471
★ Dopamine
signals and physiological origin of cognitive dysfunction in Parkinson’s disease
Masayuki Matsumoto
Movement Disorders April 2015 30:472–483
Scientific Perspectives
Zooming in on the small: The plasticity of striatal dendritic
spines in l-DOPA–Induced dyskinesia
Tim Fieblinger and M. Angela Cenci
Movement Disorders April 2015 30:484–493
Viewpoint
Enteric glial cells: New players in Parkinson’s disease?
Thomas Clairembault, et al.
Movement Disorders April 2015 30:494–498
Hot Topics
VPS35 and EIF4G1 interactions and novel candidate genes for
PD: From genes to pathways and back
Roberto Erro
Movement Disorders April 2015 30:499
Research Articles
★ Levodopa-carbidopa
intestinal gel in advanced Parkinson’s
disease: Final 12-month, open-label results
Hubert H. Fernandez, et al.
Movement Disorders April 2015 30:500–509
★印は本誌に掲載されています。
Statins, plasma cholesterol, and risk of Parkinson’s disease: A
prospective study
Xuemei Huang, et al.
Movement Disorders April 2015 30:552–559
Vitamin D from different sources is inversely associated with
Parkinson disease
Liyong Wang, et al.
Movement Disorders April 2015 30:560–566
★ Microstructural
changes in white matter associated with
freezing of gait in Parkinson’s disease
Sarah Vercruysse, et al.
Movement Disorders April 2015 30:567–576
Brief Reports
Parkinson’s disease correlates with promoter methylation in the
α-synuclein gene
Lasse Pihlstrøm, et al.
Movement Disorders April 2015 30:577–580
Genetic variability of the retromer cargo recognition complex in
parkinsonism
Emil K. Gustavsson, et al.
Movement Disorders April 2015 30:580–584
Selective changes of ocular vestibular myogenic potentials in
Parkinson’s disease
Monika Pötter-Nerger, et al.
Movement Disorders April 2015 30:584–589
Effects of rasagiline on the progression of nonmotor scores of
the MDS-UPDRS
Werner Poewe, et al.
Movement Disorders April 2015 30:589–592
Angiotensin-converting enzyme inhibitors and bacterial pneumonia in patients with Parkinson disease
Han-Cheng Wang, et al.
Movement Disorders April 2015 30:593–596
★ EuroInf:
A Multicenter Comparative Observational Study of
Apomorphine and Levodopa Infusion in Parkinson’s Disease
Pablo Martinez-Martin, et al.
Movement Disorders April 2015 30:510–516
Movement Disorders Vol. 30 No. 5
vivo gastric detection of α-synuclein inclusions in Parkinson’s disease
Álvaro Sánchez-Ferro, et al.
Movement Disorders April 2015 30:517–524
Paraphilias and paraphilic disorders in Parkinson’s disease: A
systematic review of the literature
Paolo Solla, et al.
Movement Disorders April 2015 30:604–613
Development and validation of a clinical scale for rating the
severity of Blepharospasm
Giovanni Defazio, et al.
Movement Disorders April 2015 30:525–530
Treatable causes of cerebellar ataxia
Adolfo Ramirez-Zamora, et al.
Movement Disorders April 2015 30:614–623
★ In
★A
population-based study on combined markers for early
Parkinson’s disease
Sinem Tunc, et al.
Movement Disorders April 2015 30:531–537
Familial aggregation of Parkinson’s disease in the Faroe Islands
Maria Skaalum Petersen, et al.
Movement Disorders April 2015 30:538–544
Is the Parkinson anxiety scale comparable across raters?
Maria João Forjaz, et al.
Movement Disorders April 2015 30:545–551
Reviews
Scientific Perspectives
Spotlight on movement disorders: What optogenetics has to
offer
Mark A. Rossi, et al.
Movement Disorders April 2015 30:624–631
Viewpoint
Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus: All That
Glitters Isn’t Gold?
Salvatore Galati and Alessandro Stefani
Movement Disorders April 2015 30:632–637
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Hot Topics
Altered cholinergic neurotransmission in Tourette syndrome
Christos Ganos and Andreas Hartmann
Movement Disorders April 2015 30:638
Research Articles
★ Orthostatic
Hypotension in Parkinson Disease: How Much
You Fall or How Low You Go?
Jose-Alberto Palma, et al.
Movement Disorders April 2015 30:639–645
★ Droxidopa
for the Short-Term Treatment of Symptomatic
Neurogenic Orthostatic Hypotension in Parkinson’s Disease
(nOH306B)
Robert A. Hauser, et al.
Movement Disorders April 2015 30:646–654
Cognitive profile of LRRK2-related Parkinson’s disease
Sindhu Srivatsal, et al.
Movement Disorders April 2015 30:728–733
Relationship of age of onset and family history in Parkinson disease
Matthew J. Barrett, et al.
Movement Disorders April 2015 30:733–735
Predictors of response to a cognitive behavioral intervention for
impulse control behaviors in Parkinson’s disease
David Okai, et al.
Movement Disorders April 2015 30:736–739
Movement Disorders Vol. 30 No. 6
Reviews
Altered structure of cortical sulci in gilles de la Tourette syndrome: Further support for abnormal brain development
Julia Muellner, et al.
Movement Disorders April 2015 30:655–661
Repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary
motor cortex in the treatment of motor signs in Parkinson’s
disease: A quantitative review of the literature
Anosha Zanjani, et al.
Movement Disorders May 2015 30:750–758
In vivo neurometabolic profiling in patients with spinocerebellar
ataxia types 1, 2, 3, and 7
Isaac M. Adanyeguh, et al.
Movement Disorders April 2015 30:662–670
Apathy in Parkinson’s disease: A systematic review and
meta-analysis
Melina G.H.E. den Brok, et al.
Movement Disorders May 2015 30:759–769
★ Resting-state
frontostriatal functional connectivity in Parkinson’s disease–related apathy
Hugo Cesar Baggio, et al.
Movement Disorders April 2015 30:671–679
The role of ATP13A2 in Parkinson’s disease: Clinical phenotypes and molecular mechanisms
Jin-Sung Park, et al.
Movement Disorders May 2015 30:770–779
Patterns of cortical thinning in idiopathic rapid eye movement
sleep behavior disorder
Shady Rahayel, et al.
Movement Disorders April 2015 30:680–687
Viewpoint
Patterns of cortical thickness associated with impulse control
disorders in Parkinson’s disease
Roberta Biundo, et al.
Movement Disorders April 2015 30:688–695
Long-term cognitive follow-up of Parkinson’s disease patients
with impulse control disorders
Chiara Siri, et al.
Movement Disorders April 2015 30:696–704
International validation of a behavioral scale in Parkinson’s
disease without dementia
Isabelle Rieu, et al.
Movement Disorders April 2015 30:705–713
Incidence and prevalence of Parkinson’s disease among Navajo
people living in the Navajo nation
Paul H. Gordon, et al.
Movement Disorders April 2015 30:714–720
Brief Reports
The impact of rare variants in FUS in essential tremor
Franziska Hopfner, et al.
Movement Disorders April 2015 30:721–724
Entacapone and Prostate Cancer Risk in Patients With Parkinson’s Disease
Pasi Korhonen, et al.
Movement Disorders April 2015 30:724–728
Parkinsonism following neuroleptic exposure: A double-hit
hypothesis?
Roberto Erro, et al.
Movement Disorders May 2015 30:780–785
Hot Topics
Placebo effect in Parkinson’s disease: Harnessing the mind in
the treatment of PD
Kaviraja Udupa and Susan H. Fox
Movement Disorders May 2015 30:786
Prediagnostic presentation of Parkinson’s disease in primary
care: A case-control study
Brit Mollenhauer
Movement Disorders May 2015 30:787
Research Articles
★ Amantadine
extended release for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease (EASED Study)
Rajesh Pahwa, et al.
Movement Disorders May 2015 30:788–795
★ Serotonergic
markers in Parkinson’s disease and levodopainduced dyskinesias
Perdita Cheshire, et al.
Movement Disorders May 2015 30:796–804
★ Lower
plasma apolipoprotein A1 levels are found in Parkinson’s disease and associate with apolipoprotein A1 genotype
Christine R. Swanson, et al.
Movement Disorders May 2015 30:805–812
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Movement Disorders Vol.3 No.4
Low-variance RNAs identify Parkinson’s disease molecular signature in blood
Maria D. Chikina, et al.
Movement Disorders May 2015 30:813–821
Somatosensory temporal discrimination in essential tremor and
isolated head and voice tremors
Antonella Conte, et al.
Movement Disorders May 2015 30:822–827
H-ABC syndrome and DYT4: Variable expressivity or pleiotropy of TUBB4 mutations?
Roberto Erro, et al.
Movement Disorders May 2015 30:828–833
Oscillatory head movements in cervical dystonia: Dystonia,
tremor, or both?
Aasef G. Shaikh, et al.
Movement Disorders May 2015 30:834–842
Impact of Parkinson’s disease risk loci on age at onset
Christina M. Lill, et al.
Movement Disorders May 2015 30:847–850
Genetic risk and age in Parkinson’s disease: Continuum not stratum
Mike A. Nalls, et al.
Movement Disorders May 2015 30:850–854
Mosaic dominant TUBB4A mutation in an inbred family with
complicated hereditary spastic paraplegia
Dahlia Kancheva, et al.
Movement Disorders May 2015 30:854–858
★ Olfactory
dysfunction in Parkinson’s disease: Positive effect
of cigarette smoking
James D. Sharer, et al.
Movement Disorders May 2015 30:859–862
Brief Reports
Platelet mitochondrial activity and pesticide exposure in early
Parkinson’s disease
Jeff M. Bronstein, et al.
Movement Disorders May 2015 30:862–866
Antisaccades and executive dysfunction in early drug-naive Parkinson’s disease: The discovery study
Chrystalina A. Antoniades, et al.
Movement Disorders May 2015 30:843–847
Diminished event-related cortical arousals and altered heart rate
response in Parkinson’s disease
Michael Sommerauer, et al.
Movement Disorders May 2015 30:866–870
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