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背景
ｴﾝﾃﾛｳｲﾙｽ71型の変異と抗原性に関する研究
(平成18年度∼19年度）
• エンテロウイルス71型は夏かぜ、手足口病の病原体
• 合併症として1997年にマレーシアで3名、大阪で3名、1998
年に台湾で50名が死亡、その他重症者多数がでた
発生動向調査の充実と
対策の確立
•ウイルス感染症の疫学解析
山形県衛生研究所微生物部
水田克巳
The Asia-Pacific Enterovirus Surveillance Network
(APNET)
•ウイルスの病原性メカニズムの解析
•ワクチン作成による疾患のコントロール
＜手足口病＞今夏、手足口病が大流行か＝注意呼びかけ―中国
2008年5月4日13時8分配信
ｴﾝﾃﾛｳｲﾙｽ71型の変異と抗原性に関する研究
2008年5月3日、衛生部は今年手足口病の感染者数が前年と比べ大幅に増加していると
発表、流行のピークである6、7月に向け感染者数はさらに拡大する可能性が高いと警告
した。新華社が伝えた。
1.山形で分離されたウイルスについて、抗原性に関与している
VP1部分の遺伝子を解析する（変異の解析）。
手足口病はEV71、またはコクサッキーウイルスによって引き起こされる子供の病気で手
や足、口に水泡ができるのが特徴。1週間程度で自然治癒することが多いが合併症を引
き起こし死に至るケースも多い。今年3月中旬より安徽省阜陽市で流行しこれまでに21人
の死亡が確認されている。
2.変異について、抗原性に違いがあるかどうか抗原解析する。
中国では1981年に初めての感染が確認されて以来、各地で流行している。今年はシンガ
ポール、台湾で流行したのをはじめ例年以上の広がりを見せており、今後さらに拡大す
る可能性が高いという。感染力が極めて高いため、病気になった子供を隔離すること、子
供を繁華街など人が多い場所に連れて行かないことが重要となる。
a.インフルエンザのように、抗原性が大きく変化していればワクチンに使
用する抗原を頻繁に入れ替える必要がある。
b.麻しんのように、遺伝子型が変化しても抗原性が安定しれいれば、長
期間同じワクチンを使用できる。
⇒どちらのタイプか？
1990年から2007年までのEV71分離数と
遺伝子解析株
山形県で分離したEV71の遺伝子型
BrCr-CA-70
分離数
20
A
2232-NY-77
7633-PA-87
3205-Yamagata-90
15
B1&B2
4350/SIN/98
S21082/SAR/00
ND
Don e
10
5
B3&B4&B5
962-Yamagata-00
S19741-SAR-03
2246-NY-87
2419-Yamagata-03
2913-Yamagata-90
001-KOR-00
1814-Yamagata-01
0
1
3
5
7
9
11
1
1990
3
5
7
9
11
1991
1
3
5
7
9
11
1
1992
3
5
7
9
11
1
1993
3
5
7
9
11
1
1994
3
5
7
9
11
1
3
5
7
9
11
1996
1995
1
3
5
7
9
11
1997
1
3
5
7
9
11
03750-MAA-97
1998
C1&C2
671-Yamagata-98
分離数
20
932-Yamagata-99
H25-CHN-00
75-Yamagata-03
15
C4
1431-Yamagata-07
1569-Yamagata-07
56-Yamagata-07
ND
Don e
10
114-Yamagata-07
2293-Yamagata-06
5
0
2498-Yamagata-06
1
3
5
1999
7
9
11
1
3
5
2000
7
9
11
1
3
5
2001
7
9
11
1
3
5
2002
7
9
11
1
3
5
2003
7
9
11
1
3
5
2004
7
9
11
1
3
5
2005
7
9
11
1
3
5
2006
7
9
11
1
3
5
7
9
11
2007
153株の分離株（白）のうち、76株（黄）を解析した（うち9株
は仙台医療センターからの分与株）。
エンテロウイルス71型の進化系統樹
1990-2007年の18年間に6つの遺伝子型
1
山形県で分離したEV71の遺伝子型の変遷
20
EV71遺伝子型の分布
C1
15
C2
B2
1980
Sin gapo re
Malaysia
Au stralia
Taiwan
Ko re a
Ch in a
Th ailan d
Japan
Yamagata,Japan
10
5
0
1
1
1990
1
1991
1
1992
1
1993
1
1994
1
1
1995
1
1996
1997
1998
20
C4
C2
15
Sin gapo re
Malaysia
Au stralia
Taiwan
Ko re a
Ch in a
Th ailan d
Japan
Yamagata,Japan
10
B4
B5
5
0
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
山形というコミュニティで遺伝子型の経時的変化をみると、遺伝子型は長期に
存続するものと、短期で消えていくものがあった。
⇒地域で流行をおこすEV71は、変異を繰り返している。
> 1 :2 0 4 8
1 :2 0 4 8
A
1:256
1:128
>1:8
1:32
2-1(2歳）
2-10(2歳）
7-19(8歳）
30-5(31歳）
B2
1:1024
1:128
1:8
1:32
B4
1:1024
1:256
1:16
1:64
B5
>1:2048
1:128
1:16
1:32
C1
1:1024
1:128
>1:8
1:16
C2
1:1024
1:256
>1:8
1:32
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1 :6 4
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●
1 :3 2
1 :8
< 1 :8
1989
1990
1991
1992
C1
C1
C1
C1
C1
1998
B 3 ,C1
C1
C1
C2 ,B 4
1999
B3
B 4 ,C 1
B 3 ,C 2
B4
2000
B4
B 4 ,C1
B 4 ,C1
B4
C3
C4
2001
B4
2002
C1 ,B 4
B 5 ,C1
2003
2004
2005
B4
B4
C4
C4
C4
C4
C1
C4
C4
B 4 ,C2
C2
B5
C4 ,B 5
B1
1997
B 3 ,B 4
B 3 ,B 4 ,C1 ,C2
C3
C4
B 3 ,B 4 ,C2
C2
C2
C2
B4
B4
1993
1994
1995
1996
C1
C1
C1
2006
2007
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1 :2 5 6
1 :1 6
●
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●
C4
1:2048
1:256
1:8
1:32
1987
C1
B1
●
●
●
1 :5 1 2
1 :1 2 8
1986
B2
●
●
1 :1 0 2 4
感染症流行予測調査に同意して
いただいた山形県民（１∼73歳まで80名）
のEV71各遺伝子型に対する中和抗体価
から一部抜粋
1983
A
B2
B4
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B5
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C1
C2
ｴﾝﾃﾛｳｲﾙｽ71型の変異と抗原性に関する研究
(平成18年度∼19年度）
結論
１．ｴﾝﾃﾛｳｲﾙｽ71型は地域の視点でみると、変異を繰り返しながら、ア
ジアという視点でみると、広範囲で行き来しながら、流行をおこしてい
る。
２．抗原解析の結果から、遺伝子に変異はあっても抗原的には交差性
が認められる（大きな違いはない）。
⇒中和（感染防御）抗体の誘導能が高いワクチンを作成すれば、コン
トロール可能ではないか。
C4
1998年から2003年までの6年間に４
つの遺伝子型があり、これらのｳｲﾙｽ
はｱｼﾞｱ地域で伝播しているのであろ
う。
Mizuta K., Abiko C., Murata T., Matsuzaki Y., Itagaki T.,
Sanjoh K., Sakamoto M., Hongo S., Murayama S. and
Hayasaka K.: Frequent importation of enterovirus 71
from surrounding countries into a local community of
Yamagata, Japan between 1998 and 2003.
J.Clin.Microbiol. 43:6171-6175,2005
我々の発表が引用されている論文例：
●BMC Microbiology 6:74,2006
●BMC Public Health 6:180,2006
●J.Virol.81：9386-9395,2007
●Arch Virol.152:1069-1073,2007
●J.Clin.Microbiol.45:1858-1866,2007
●Clin.Infect.Dis.44:646-656,2007
●Rev.Med.Virol.17:371-379,2007
●J.Med.Virol. 79:1850-1860,2007
●Virus Res. 123:19-29,2007 / 125:61-68,2007
●Microbes and Infection 9:1299-1306,2007
●Emerg.Infect.Dis. 14:828-830,2008
2
2003-05年の論文発表実績
2003
①Mizuta K., Katsushima N., Ito S., Sanjoh K., Murata T., Abiko C., and Murayama S. A rare appearance of influenza
A(H1N2) as a reassortant in a community such as Yamagata where A(H1N1) and A(H3N2) co-circulate.
Microbiol.Immunol.47:359-361,2003
②Mizuta K., Abiko C., Goto H., Murata T., and Murayama S.. Enterovirus isolation from children with acute respiratory
infections and presumptive identification by a modified microplate method. Int.J.Infect.Dis. 7:138-142,2003
③Mizuta K., Abiko C., Murata T., Itagaki T., Katsushima N., Akiba T., Sakamoto M., Ootani K., and Murayama S.. Reemergence of echovirus type 13 infections in 2002 in Yamagata, Japan.J.Infect. 47:243247,2003
2004
④Mizuta K., Itagaki T., Abiko C., Murata T., Takahashi T. and Murayama S.. Epidemics of two Victoria and Yamagata
influenza B lineages in Yamagata, Japan. Epidemiol.Infect. 132:721-726,2004
•Matsuzaki Y., Takao S., Shimada S., Mizuta K., Sugawara K., Takashita E., Muraki Y., Hongo S. and Nishimura H..
Epidemiol.Infect. 132:709-720,2004
•Matsuzaki Y, Sugawara K, Takashita E, Muraki Y, Hongo S, Katsushima N, Mizuta K, and Nishimura H..
J.Med.Virol.74:132-140,2004
2005
⑤Mizuta K., Abiko C., Murata T., Yamada K., Ahiko T., Sakamoto M., Tsuchida S., Matsuzaki Y., Hongo S. and Kudo K..
An outbreak of measles virus infection due toe a genotype D9 at a junior high school in Yamagata, Japan in 2004.
Jpn.J.Infect.Dis. 58:98-100,2005
⑥Mizuta K., Abiko C., Murata T., Matsuzaki Y., Itagaki T., Sanjoh K., Sakamoto M., Hongo S., Murayama S. and
Hayasaka K.. Frequent importation of enterovirus 71 from surrounding countries into a local community of Yamagata,
Japan between 1998 and 2003. J.Clin.Microbiol. 43:6171-6175,2005
2006-08年の論文発表実績
2006
⑦Mizuta K., Abiko C., Aoki Y., Murata T., Katsushima N., Sakamoto M., Itagaki T., Hoshina H., Ootani K.
A slow spread of adenovirus type 7 infection after its re-emergence in Yamagata, Japan, in 1995.Microbiol.Immunol.
50:553-558,2006
•Matsuzaki Y., Katsushima N., Nagai Y., Shoji M, Itagaki T., Sakamoto M., Kitaoka S., Mizuta K., and Nishimura H.
J.Infect.Dis. 193:1229-1235,2006
2007
•Murata T., Katsushima N., Mizuta K., Muraki Y., Hongo S. and Matsuzaki Y. Pediatr.Infect.Dis.J. 26:46-49,2007
•Matsuzaki Y., Abiko C,, Mizuta K., Sugawara K., Takashita E., Muraki Y., Suzuki H., Mikawa M., Shimada S., Sato K.,
Kuzuya M., Takao S., Wakatsuki K., Itagaki T., Hongo S. and Nishimura H. J.Clin.Microbiol. 45:783-788,2007
⑧Abiko C., Mizuta K., Itagaki T., Katsushima N., Ito S., Matsuzaki Y., Okamoto M., Nishimura H., Aoki Y., Murata T.,
Hoshina H., Hongo S.,and Ootani K. Outbreak of human metapneumovirus detected by use of the Vero E6 cell line in
isolates collected in Yamagata, Japan between 2004 and 2005.J.Clin.Microbiol. 45:1912-1919 2007
•Arita M., Nagata N., Iwata N., Ami Y., Suzaki Y., Mizuta K., Iwasaki T., Sata T., Wakita T., and Shimizu H. J.Virol.
81:9386-9395,2007
2008
•Saijo M, Suzutani T, Mizuta K, Kurane I, Morikawa S. Arch.Virol. 153:303-314,2008
⑨Mizuta K., Abiko C., Aoki Y., Suto A., Hoshina H., Itagaki T., Katsushima N., Matsuzaki Y., Hongo S., Noda M., Kimura
H. and Ootani K.: Analysis on monthly isolation of respiratory viruses from children by cell culture using a microplate
method: a two-year study from 2004 to 2005 in Yamagata, Japan.Jpn.J.Infect.Dis. 61:196-201,2008
•Matsuzaki Y., Itagaki T., Abiko C., Aoki Y., Suto A. and Mizuta K： J.Med.Virol. 80:1084-1088,2008.
⇒ウイルスの疫学研究ならYamagata,Japan！と言われてみたい・・・
3