新しいC型肝炎治療薬説明会

新しいC型肝炎治療薬説明会
岐阜市民病院　消化器内科
待望の新薬
DCV （ダクルインザ）
＋
ASV （スンベプラ）
-  適応となる患者さん
-  新薬の効能・効果
-  内服上の注意と副作用
-  費用と助成金
-  治療対象でなかったら？
適応となる患者さん
希望者全員に使えるわけではありません
使えるのは、
1b型の人で
IFNで治療をうけたが駄目だった人
IFNが使えない人
保険適応について
セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性
肝炎又はC型代償性肝硬変における次のいず
れかのウイルス血症の改善
1）インターフェロンを含む治療法に不適格の未治
療あるいは不耐容の患者
2）インターフェロンを含む治療法で無効となった
患者
語句説明
セログループ1（ジェノタイプ1）
ウイルスの型を表し，インターフェロンに効きにくいと
される．血液検査で分かる．
代償性肝硬変
形態的や肝臓の検査では肝硬変だが，肝不全症状（腹水，
黄疸，脳症）などが無い状態．Child分類-A
初期の肝硬変とも言える．
Child-Pugh分類
肝臓の働きを確認します． 点数 １点 ２点 ３点 ビリルビン 22..00mmgg//ddll以下 22..11--33..00mmgg//ddll 33..11mmgg//ddll以上 アルブミン 33..55gg//ddll以上 22..88--33..55mmgg//ddll 22..77gg//ddll以下 腹水 なし コントロール容易
（少量） コントロール困難
（大量） 脳症 なし わずか あり プロトロンビン 7700%%超 4400--7700%% 4400％未満 CChhiilldd AA CChhiilldd BB CChhiilldd CC 55--66点 77--99点 1100--1155点 語句説明
不適格の未治療
IFN治療を受けたことが無い患者さんで，不適格条件
（血球減少，高齢．うつ．その他合併症）によりIFN治
療が困難とされる患者さん．
不耐容
IFN治療でIFNまたはリバビリンの副作用により投与を
中止した患者さん．
参考）IFN 不適格例とは？
(*1)
アメリカの学会
・
・
・
・
・
・
・
・
IFN投与で副作用が強い
自己免疫性肝炎や自己免疫疾患
非代償性肝疾患
ひどいうつ病
好中球 1500/μL
血小板
90,000/μL
Hb 10.0 g/dL
心臓疾患
(*1) 単に入院できない、副作用が怖い、などは
不適格例には入らない
助成制度の診断書は、理由を書く必要あり
語句説明
無効とは
IFN治療期間中でもウイルスが1回も消失（検出せず）
していない
再燃とは
IFN治療中にウイルスが陰性化したが，治療後にぶり返
した．
現時点では再燃例は保険適応とはなっていない．
語句説明
肝がんの合併
治療開始時に肝がんを認めるもの，治療後ならば合併な
しとなる
ウイルス排除を目的とした．．．
少量長期療法はこの範疇に入らない．
新薬の効能・効果
DCV （ダクルインザ）
＋
ASV （スンベプラ）
スンベプラ ダクルインザ 難治例（1b 高ｳｲﾙｽ量）の治癒率
100%
80-86% 80-90%
75-85%
80%
50-60%
60%
40-50%
30-40%
40%
20-30%
20%
2%
0%
IFNα-2b
MonoTherapy
IFNα-2b
+RBV
(24Weeks)
IFNα-2b
+RBV+IFN
(24Weeks)
PegIFNα
PegIFNα
+RBV
+RBV
(48Weeks) (72Weeks)
インターフェロン使用
PegIFNα-2b PegIFNα-2a
+RBV+TPV +RBV+SMV
(24Weeks) (24Weeks)
DCV+ASV
(24Weeks)
経口剤
飲み薬も、効果は100％ではない
効く人と効かない人があるのはなぜか？
つまり
治療効果に影響する因子は何なのか？
新薬が効果が無い場合?
治験の成績は84.7%が完治，逆に約15%の
患者は治療後にウイルスがぶり返している．
1）耐性ウイルスの存在 → 治療前に分かる
2）しっかり服用できていない
3）その他（不明）
薬剤耐性変異解析検査
HHCCVV薬剤耐性変異 n 専用スピッツ n 11回22..00mmll必要 n PPCCRR--iinnvvaaddeerr法 n 保険診療外　1177228800円 n 必ず診察日以外で採血をお願いします．　D168変異陽性（1-­‐2%）→ スンベプラ耐性　治療待機 D168変異弱陽性　→およそ問題なし
Y93変異陽性（10-­‐20%）→ ダクルインザ耐性　治療待機 Y93変異弱陽性　→治療要検討
DCV/ASV併用療法フローチャート
判定結果　HCV薬剤耐性変異解析（BML） （開始前に全例）
自費：1.8万
判定　○：陽性　△：弱陽性（1-­‐20%） A群：変異無し B群：耐性無関係の変異 A，Ab，B
41.3％（31/75）
Ac，Bc （V36,T54,Q80,A156S） C群：NS3の耐性変異 標準治療群 （=NS3弱陽性）
治療可能群 （D168,R155,A156T/V） 20.0％（15/75）
D群：NS5Aの耐性変異 治療効果予測　>90% （41/43） （Y93,L31） E群：NS3+NS5Aいずれも耐性 Ad，Ae，Bd，Be （Y93+L31も含む） 大文字　A-­‐E （=Y93弱陽性）
（INV法弱陽性をDS法に準じ陰性とする） 治療検討群
>60% （7/11）
18.7％（14/75）
小文字　a-­‐e （INV法弱陽性を陽性とする） a
b
c
d
e
A
23
4
13
5
9
B
4
2
C
D
E
2　8　2 3　C，D，E （NS3陽性，Y93陽性）
20.0％（15/75）
治療待機群 <25% （1/4）
E群以
外は次
期治療
が期待
できる
HCV薬剤耐性変異解析による治療効果予測
SVR率（％）
100 50 0 標準治療群 変異なし Y/H 治療検討群
H/Y 治療待機群
変異あり 治療可能群 耐性無関係の変異 治療失敗により多剤耐性化し， 来年以降の新薬が効かなくなる 内服上の注意と副作用
DCV （ダクルインザ）
＋
ASV （スンベプラ）
内服上の注意
内服上の注意
副作用について
肝機能検査値異常
p  治療中にGrade 3/4のALT上昇が認められた16例(7.2%) Ø  発現時期は、中央値で10週（範囲 4～23週） p  ALT上昇により投与を中止した10例 Ø  投与中止後、全例が2.5週（中央値）で速やかにALT値の改善
が認められた。 Ø  2例でGrade 3/4の総ビリルビン上昇が認められたが、肝不全
に至る様な重篤化した症例はみられていない。 Ø  8例(80%)が、SVR24を達成している。 Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6): 2083-2091
肝機能検査値異常
（IU/L）
700
投与期間
600
500
投与継続中
投与終了後
投与中止時点
（肝機能検査値
異常による）
400
300
200
100
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28 （週）
（14） （28） （42） （56） （70） （84） （98） （112） （126） （140） （154） （168） （182）（196） （日）
投与開始後日数
＊投与開始後、ALTが150 IU/L以上に増加した患者
ダクルインザ・スンベプラ併用療法 適正使用ハンドブック
肝機能マネージメント
p  国内臨床試験において、ALT増加の発現時期の分布範囲は広く、明らかな好発時期
は確認されていない。
p  国内臨床試験において、最も早く確認されたGrade 3又は4のALT増加は投与開始27
日後であり、それ以前には発現していない。また、投与12週後までは2週間ごと、そ
れ以降は4週間ごとに肝機能検査値を測定し、肝機能異常発見時にダクラタスビル
及びアスナプレビルの投与を中止する等適切な対応を行った結果、肝機能異常に関
連する死亡や生命を脅かす重大な有害事象は認められていない。
p  国内臨床試験において、Grade 3又は4のALT増加により投与を中止した症例におい
て、中止後、慎重に経過観察をおこなった結果、全例が回復している。
p  肝機能障害によって投与を中止した場合は、再投与は推奨されない。国内第3相試
験で3例が肝機能検査値異常による休薬後、投与を再開したが、いずれの患者にお
いても投与再開後に肝機能検査値異常が再発している。
ダクルインザ・スンベプラ併用療法 適正使用ハンドブックより抜粋
【肝機能値のモニタリング】 投与開始12週目までは少なくとも2週ごと、それ以降は4週ごとに肝機能検
査を行うこと。肝機能の悪化が認められた場合には、より頻回に検査を行い、
投与を中止するなど適切な処置を行うこと。ALT（GPT）が基準値上限10倍以
上に上昇した場合には、直ちに投与を中止し、再投与しないこと。
ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル 添付文書
費用と助成金
DCV （ダクルインザ）
薬価：１錠 9186.00円
（１日薬価：9186.00円）
1日分 計
24週合計
＋
ASV （スンベプラ）
薬価：１カプセル 3280.70円
（１日薬価：6561.40円）
15,757.4円
2,645,563 円
肝炎治療助成制度（2014.9.16）
（アスナプレビル＋ダクラタスビル） 1)  HCV-RNA陽性のC型慢性肝炎またはChild-Pugh A
の代償性肝硬変で肝がんのない者 2)「肝炎治療受給者証の交付申請に係る診断書」は
原則として日本肝臓学会肝臓専門医が作成する。 ただし、自治体の実情に応じて、各都道府県が適当
と定める医師が作成してもよいこととする。 3)治療期間は24週とし、延長は行わない 4)併用療法を受けた者については、以後のIFNを含
む治療については、助成の対象としない 治療対象でなかったら？
今回治療対象とならない方は？
１）ジェノタイプ2型
２）IFN治療後再燃
３）耐性ウイルスあり
HCV-2 型の治療
・第一選択は、IFN + (リバビリン)
・9月よりテラビック三者併用が適応
・来年には経口剤が適応？
・治せるものは早く治す方がよい
・思い込みは捨てましょう(副作用は軽い）
・主治医とよく相談してください
耐性ウイルスありの場合は？
90-95%
100%
80-86% 80-90%
75-85%
80%
50-60%
60%
40-50%
30-40%
40%
20-30%
20%
2%
0%
IFNα-2b
MonoTherapy
IFNα-2b
+RBV
(24Weeks)
IFNα-2b
+RBV+IFN
(24Weeks)
PegIFNα
PegIFNα
+RBV
+RBV
(48Weeks) (72Weeks)
インターフェロン使用
PegIFNα-2b PegIFNα-2a
+RBV+TPV +RBV+SMV
(24Weeks) (24Weeks)
DCV+ASV
(24Weeks)
SOF+LDV
(12Weeks)
経口剤
次世代治療（DAAs）IFNなし
HCV-1b：「インターフェロンフリー」ビールのSVR率
アスナプレビール ファダプレビール
ダクラタスビール デレオブビール
100
91
SVR率 (%)
80
ABT-450r- (NS3)
ABT-267 (NS5A)
85
100
レディパスビール MK-5172 (NS3)
ソフォスブビール MK-8742 (NS5A)
100
100
100
Naïve
初回
Naïve
初回
Naive
初回
64
60
40
20
0
Null
無効
Ineligible
初回 (不適）
Naïve
初回
単独治療 耐性化
Null
無効
複数の「ビール」を
飲み合わせる
-  適応となる患者さん
現時点では保険適応は限られています
-  新薬の効能・効果
治療効果は85%程度で，ウイルスの変異の有無により効
果が変わります．事前の検査を勧めます（保険外）
-  内服上の注意と副作用
肝障害の報告が比較的多いため，必ず2週に1回以上の採
血が必要．また飲み忘れしないことが大事
-  費用と助成金
保険適応の患者さんは認められます
よくある質問
Q：何歳までの患者さんが治療対象ですか？そも
そも高齢とは？
A：個別に基準が変わりますが，現時点では80歳
以上の方は安全性が確認されるまでしばらく控え
ています．
よくある質問
Q：主治医の先生にずっと肝臓の数値は落ち着い
ていると言われていますが治療が必要ですか？
A：気づかないうちに進行あり．肝がんの可能性
もわずかにあり．肝臓以外の病気を招く恐れあり．