ピルで妊娠の危険性

○
４年次前期 専門科目群Ⅰ
（選択科目） 2単位
薬剤疫学
１１回目
生物薬剤学講座
児玉庸夫
1
講義の内容（１）
•
•
•
•
•
•
•
•
○
第１回 薬剤疫学の役割
第２回 最小二乗法による回帰 （小テスト）
第３回 帰無仮説、信頼区間（小テスト）
第４回 パラメトリック検定とノンパラメトリック検定、二群
間の平均値の差の検定法（小テスト）
第５回 二群間の平均値の差の検定法、χ2検定（小テ
スト）
第６回 多重比較検定法と多変量解析（小テスト）
第７回 検定のまとめと演習（中間テスト）
第８回 臨床試験のデザイン（１） （小テスト）
2
○
講義の内容（２）
• 第９回 臨床試験のデザイン（２） （小テスト）
• 第10回 臨床試験のバイアス （小テスト）
• 第11回 臨床試験におけるリスク因子（１） （小テ
スト）
• 第12回 臨床試験におけるリスク因子（２） （小テ
スト）
• 第13回 生存時間解析法 （小テスト）
• 第14回 演習
3
○
第１１回 臨床試験における
リスク因子（１）
• リスク因子の評価として、オッズ比、相対
危険度、及び信頼区間について説明し、計
算できる。
• 薬剤師国家試験
医5I-b、解析・評価
衛1B-c、疫学
法2C-c、治験の取扱い
4
○
ケース・コントロール研究（症例・対照
研究）とオッズ比
5
○
臨床研究のデザイン・目的による
分類
実験的研究
前向き
研究
後向き
研究
断面研
究
観察的研究
臨床試験（探索・検証） コホート研究
（要因・対照研究）
（探索・検証）
ケース・コントロール研究
（症例・対照研究）
（記述・探索）
断面研究（記述・探索）
6
薬8
○
ケース・コントロール研究（症例・対照研究）と
コホート研究（要因・対照研究）の比較
①ケース・コントロール研究（症例・対照研究）
②コホート研究（要因・対照研究）
１．情報に対するアプローチの方向が逆である
①副作用の有無 ⇒ 服薬の有無（過去へ）
②服薬の有無 ⇒ 副作用の有無（未来へ）
２．用いられる指標が違う
①オッズ比（Odds Ratio : OR）
②相対危険度又は相対リスク（Relative Risk : RR）
３．母集団
①未知（調査しないとわからない）
②既知（研究計画作成段階で規定する）
7
斉藤
○
相対危険度・相対リスク（RR）と
オッズ比（OR）（１）
ケース・コントロール研究
相対危険度・相対リスク（ＲＲ）
a/(a+b)÷c/(c+d)=a(c+d)/c(a+b)
オッズ比（OR）
a/c÷b/d
結果（疾病） =ad/bc
要因
コホート研究
疾病あり
疾病なし
合計
（ケース群） （コントロール群）
あり（曝露）
a
b
a+b
なし（非曝露）
c
d
c+d
オッズ
a/c
b/d
8
薬疫な
○
コホート研究（ （要因・対照研究） ）と
ケース・コントロール研究（症例・対照研究）
実験的研究
前向き
研究
後向き
研究
断面研
究
観察的研究
臨床試験（探索・検証） コホート研究
（要因・対照研究）
（探索・検証）
ケース・コントロール研究
（症例・対照研究）
（記述・探索）
断面研究（記述・探索）
9
薬8
○
コホート研究（ （要因・対照研究） ）と
ケース・コントロール研究（症例・対照研究）
母集団（症 情報に対するアプ
例数）
ローチの方向
指標
コホート研究
決まってい 服用の有無
（要因・対照
る
→ 副作用の有無
研究）
相対危険度
相対リスク
(Relative
Risk)
ケース・コント
ロール研究 決まってい 副作用の有無
→ 服用の有無
（症例・対照 ない
研究）
オッズ比
（Odds
Ratio)
10
斉藤
○
オッズ比（１）
• オッズ比（OR、odds ratio）は、罹患したグ
ループのオッズ（危険因子（リスク因子）に曝
露した数/危険因子（リスク因子）に曝露しな
かった数）を、罹患しなかったグループのオッ
ズ（危険因子（リスク因子）に曝露した数/危
険因子（リスク因子）に曝露しなかった数）で
割ることで算出される
• オッズ比は、疾患・副作用などが危険因子
（リスク因子）による影響を受けたか考察する
際に重要である
11
薬8
○
オッズ比（２）
• オッズ比が1.0は、罹患に影響を及ぼすとさ
れた因子は危険因子（リスク因子）でないこと
を意味する
• オッズ比が1.0以上は、罹患に影響を及ぼす
とされた因子は危険因子（リスク因子）である
ことを意味する
• オッズ比が1.0以下は、罹患に影響を及ぼす
とされた因子は危険因子（リスク因子）でなく、
むしろ罹患しにくくしている因子であることを
意味する
12
薬8
○
オッズ比（３）
• オッズ比の値は、罹患と危険因子（リスク因子）の
関係の強さを推定しているが（点推定値）、この点
推定値の不確実さを図るためには、オッズ比の自
然対数をとり95%信頼区間を算出し、推定値の変動
の幅を算出することが有益である
• 95%信頼区間全体が1.0以上の場合、罹患に影響を
及ぼすとされた因子は危険因子（リスク因子）であ
ることを意味する
• 95%信頼区間全体が1.0以下の場合、罹患に影響を
及ぼすとされた因子は危険因子（リスク因子）でなく、
むしろ罹患しにくくしている因子であることを意味す
る
• 95%信頼区間が1.0を挟む場合、罹患に影響を及ぼ
すとされた因子は危険因子（リスク因子）でないこと
13 薬8
を意味する
薬疫な
○
相対危険度・相対リスク（RR）と
オッズ比（OR）
ケース・コントロール研究
相対危険度・相対リスク（ＲＲ）
a/(a+b)÷c/(c+d)=a(c+d)/c(a+b)
オッズ比（OR）
a/c÷b/d
結果（疾病） =ad/bc
要因
コホート研究
疾病あり
疾病なし
合計
（ケース群） （コントロール群）
あり（曝露）
a
b
a+b
なし（非曝露）
c
d
c+d
オッズ
a/c
b/d
14
薬疫な
○
観察的研究
ーケース・コントロール研究（症例・対照研究）（１）ー
• ケース・コントロール研究（症例・対照研究）
は後向き研究である
• ケース・コントロール研究（症例・対照研究）
は、ケース（研究対象としての症例）とコント
ロール（対照）の群を設定し、過去の関心あ
る危険因子に関する記録を調査し、その関
連性を検討するものである。
15
薬8
○
観察的研究
ーケース・コントロール研究（症例・対照研究）（２）ー
• 事象（罹患・副作用など）固
定型
• 集団から事象（罹患・副作用
など）ありの人と事象なしの
人を抽出
• 抽出は無作為化（ランダム
化）
• 事象発生から振り返って曝
露（医薬品の使用など）を調
査（後向き）
• 発生頻度のまれな疾患の調
査に適している
• まれに発症する疾病の要因
が解明できる
事象
あり
事象
なし
曝露
あり
a
b
曝露
なし
c
d
オッズ a/c
b/d
オッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc
16 薬8
斉藤
○
観察的研究
ーケース・コントロール研究（症例・対照研究）（３）ー
• ケース・コントロール研究（症例・対照研究）では、
ケース（研究対象としての症例）に対する適切なコ
ントロール（対照）を選択できないこと（選択バイア
ス）、面接調査などによって得られる過去の情報の
不確実さ（思い出しバイアス）など、潜在的に多くの
バイアスが存在する（欠点）
• ケース・コントロール研究（症例・対照研究）では、
潜在的に多くのバイアスが存在するため、得られた
結果から、興味のある危険因子と疾患との関連の
解釈は容易でない場合が多い（欠点）
17
薬8
○
ケース・コントロール研究（症例・対照
研究）でのオッズ比の事例
18
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（１）
○
• 四肢奇形児を出産した母親で、サリドマイドを
服用した者は９０人、服用しなかった者は２２
人である
• 正常児を出産した母親で、サリドマイドを服用
した者は２人、服用しなかった者は１８６人で
ある
↓
四肢奇形児の出産は、危険因子（リスク因子）
であるサリドマイドによる影響を受けたと判定
できるか
19
斉藤
○
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（２）
課題１
四肢奇形に対するサリドマイドの影響
について、オッズ比を算出せよ
指名された者は発表する
20
斉藤
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（３）
事象あり
奇形児出産
事象なし
正常児出産
曝露あり
サリドマイド服用
a
b
曝露なし
サリドマイド非服用
c
d
オッズ
a/c
○
b/d
オッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc
21
斉藤
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（４）
事象あり
奇形児出産
曝露あり
サリドマイド服用
a
曝露なし
サリドマイド非服用
c
オッズ
事象なし
正常児出産
b
９０
２
d
２２
９０/２２
１８６
２/186
オッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc → 90/22÷2/186=380.45
（95%信頼区間は不明）
22
斉藤
○
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（５）
課題２
算出したオッズ比から、四肢奇形はサ
リドマイドによる影響を受けたと判定
できるかどうか考察せよ
指名された者は発表する
23
斉藤
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（６）
• 算出したオッズ比から、どのように判定する
か
①四肢奇形はサリドマイドによる影響を受ける
②四肢奇形はサリドマイドによる影響を受けな
い
24
斉藤
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（７）
• 算出したオッズ比から、どのように判定する
か
①四肢奇形はサリドマイドによる影響を受ける
根拠：オッズ比が380.45と高い値である
②四肢奇形はサリドマイドによる影響を受けな
い
根拠：サリドマイド非服用母親２２人が奇形
児を出産している
25
斉藤
外国事例１ 四肢奇形はサリドマイド
による影響であるとのレンツ報告（８）
• 算出したオッズ比からの判定
①四肢奇形はサリドマイドによる影響を受ける
根拠：オッズ比が380.45と高い値である
26
斉藤
外国事例２ 脳梗塞・脳出血と低用量ピル（低
用量エストロゲン経口避妊薬）の関係（１）
○
• 問題の起源
脳梗塞・脳出血を発現した者（女性）の危険因子（リ
スク因子）として、高用量ピルの使用が指摘されて
いる
• 方法
脳梗塞・脳出血群：15～44歳女性、脳卒中症例
対照群：条件：年齢などを一致させた女性
に対して、経口避妊薬服用の有無を聞き取り調査
• 期間
斉藤
薬疫な
1991年～1994年の3年間
27
外国事例２ 脳梗塞・脳出血と低用量ピル（低
用量エストロゲン経口避妊薬）の関係（２）
○
• 脳梗塞・脳出血を発現した者（女性）と対照者
（女性）で、低用量ピル（低用量エストロゲン
経口避妊薬）を現在使用している人と、非使
用者（過去に服用者含む）を比較したオッズ
比
脳梗塞で1.18（95%信頼区間：0.54-2.59）
脳出血で1.14（95%信頼区間：0.60-2.16）
斉藤
薬疫な
28
○
外国事例２ 脳梗塞・脳出血と低用量ピル（低
用量エストロゲン経口避妊薬）の関係（３）
課題１
算出したオッズ比から、脳梗塞・脳出血は
低用量ピルによる影響を受けたと判定で
きるかどうか考察せよ
指名された者は発表する
斉藤
薬疫な
29
外国事例２ 脳梗塞・脳出血と低用量ピル（低
用量エストロゲン経口避妊薬）の関係（４）
• 算出したオッズ比から、どのように判定する
か
①脳梗塞・脳出血は低用量ピルによる影響を
受ける
②脳梗塞・脳出血は低用量ピルによる影響を
受けない
斉藤
薬疫な
30
外国事例２ 脳梗塞・脳出血と低用量ピル（低
用量エストロゲン経口避妊薬）の関係（５）
• 算出したオッズ比から、どのように判定するか
①脳梗塞・脳出血は低用量ピルによる影響を受ける
根拠：脳梗塞・脳出血の危険因子として、高用量ピ
ルの服用が指摘されているので、低用量ピルの服
用も危険因子として考えられる
②脳梗塞・脳出血は低用量ピルによる影響を受けな
い
根拠：オッズ比は、脳梗塞1.18、脳出血1.14で、脳梗
塞および脳出血ともに95%信頼区間は1.0を挟んでい
る
斉藤
薬疫な
31
外国事例２ 脳梗塞・脳出血と低用量ピル（低
用量エストロゲン経口避妊薬）の関係（６）
• 算出したオッズ比からの判定
②脳梗塞・脳出血は低用量ピルによる影響を
受けない
根拠：オッズ比は、脳梗塞1.18、脳出血1.14
で、脳梗塞および脳出血ともに95%信頼区間
は1.0を挟んでいる
↓
脳梗塞および脳出血の発現に、低用量ピル
は影響を及ぼさない
斉藤
薬疫な
32
外国事例３ 心筋梗塞とカルシウム拮
抗薬の関係（１）
○
• 問題の起源
1995年より、心筋梗塞とカルシウム拮抗薬の関連性
が指摘され、安全性論争が起きた。問題解決のた
め、大規模な無作為化臨床試験が実施されている
が、この関連性を短期間に調査できないか？
• 方法
急性心筋梗塞死亡群：75歳以下の急性心筋梗塞
死亡患者
対照群：年齢、性別、担当医、診断日を一致させた
患者
• 調査対象期間
斉藤
1991年1月～1995年4月
薬疫な
33
外国事例３ 心筋梗塞とカルシウム拮
抗薬の関係（２）
曝露あり
カルシウム拮抗薬服用
曝露なし
β遮断薬服用
オッズ
○
事象なし
事象あり
急性心筋梗塞死 対照群
亡群
a
３５
b ６２
c
１０５
a/c
カルシウム拮抗薬のオッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc
d
１８９
b/d
斉藤
薬疫な
34
○
外国事例３ 心筋梗塞とカルシウム拮
抗薬の関係（３）
課題１
心筋梗塞に対するカルシウム拮抗薬の影
響について、オッズ比を算出せよ
指名された者は発表する
斉藤
薬疫な
35
外国事例３ 心筋梗塞とカルシウム拮
抗薬の関係（４）
曝露あり
カルシウム拮抗薬服用
曝露なし
β遮断薬服用
オッズ
事象あり
急性心筋梗
塞死亡群
a
３５
c
１０５
a/c 0.33
事象なし
対照群
b
６２
d １８９
b/d 0.33
カルシウム拮抗薬のオッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc → 35/105÷62/189=1.0
（95%信頼区間は0.5-1.5）
斉藤
薬疫な
36
○
外国事例３ 心筋梗塞とカルシウム拮
抗薬の関係（５）
課題２
算出したオッズ比から、心筋梗塞はカルシウム
拮抗薬による影響を受けたと判定できるかどう
か考察せよ
指名された者は発表する
斉藤
薬疫な
37
外国事例３ 心筋梗塞とカルシウム拮
抗薬の関係（６）
• 算出したオッズ比からの判定
心筋梗塞は、カルシウム拮抗薬による影響を
受けない
根拠：オッズ比は1.0である
（95%信頼区間は1.0を挟んでいる）
斉藤
薬疫な
38
○
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（１）
• 問題の起源
上部消化管障害を発現した者の危険因子（リスク因
子）として、非ステロイド性抗炎症薬の使用が指摘さ
れている
• 方法
上部消化管障害発現群：出血または穿孔を伴う上
部消化管潰瘍性病変を有し、発症後24時間以内に
緊急内視鏡検査あるいは緊急治療を実施した患者
対照群：ケースと同施設入院患者で上部消化管の
出血や穿孔はなく、年齢、性がマッチする患者
斉藤
薬疫な
39
○
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（２）
• 上部消化管障害を発現した患者で、非ステロイド性
抗炎症薬の使用者は７０人である
• 上部消化管障害を発現した患者で、非ステロイド性
抗炎症薬の非使用者は１５９人である
• 対照患者で、非ステロイド性抗炎症薬の使用者は２
０人である
• 対照患者で、非ステロイド性抗炎症薬の非使用者
は２０９人である
↓
上部消化管障害は、危険因子（リスク因子）である非
ステロイド性抗炎症薬による影響を受けたと判定で
斉藤
きるか
薬疫な
40
○
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（３）
課題１
上部消化管障害発現に対する非ステロイ
ド性抗炎症薬の影響について、オッズ比
を算出せよ
指名された者は発表する
斉藤
薬疫な
41
○
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（４）
事象あり
事象なし
上部消化管障害発現 対照群
曝露あり
非ステロイド性
抗炎症薬服用
曝露なし
非ステロイド性
抗炎症薬非服用
オッズ
オッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc
a
b
c
d
a/c
b/d
斉藤
薬疫な
42
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（５）
事象あり
上部消化管障害発現
曝露あり
非ステロイド性
抗炎症薬服用
曝露なし
非ステロイド性
抗炎症薬非服用
オッズ
a
事象なし
対照群
b
７０
c
d
１５９
a/c
２０
0.44
２０９
b/d 0.10
オッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc → 70/159÷20/209=4.6
（95%信頼区間2.7-7.9）
斉藤
薬疫な
43
○
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（６）
課題２
算出したオッズ比から、上部消化管障害
発現は非ステロイド性抗炎症薬による影
響を受けたと判定できるかどうか考察せよ
指名された者は発表する
44
斉藤
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（７）
• 算出したオッズ比から、どのように判定する
か
①上部消化管障害は非ステロイド性抗炎症薬
による影響を受ける
②上部消化管障害は非ステロイド性抗炎症薬
による影響を受けない
斉藤
薬疫な
45
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（８）
• 算出したオッズ比から、どのように判定するか
①上部消化管障害は非ステロイド性抗炎症薬による
影響を受ける
根拠：オッズ比は4.6で、95%信頼区間全体は1.0以上
である
②上部消化管障害は非ステロイド性抗炎症薬による
影響を受けない
根拠：上部消化管障害の危険因子として、年齢、喫
煙、ストレスなどの影響が考慮されていないので、
オッズ比の妥当性は低い（年齢、喫煙、ストレスなど
斉藤
で調整したオッズ比を算出する必要がある）
薬疫な
46
国内事例１ 上部消化管障害と非ス
テロイド性抗炎症薬の関係（９）
• 算出したオッズ比からの判定
①上部消化管障害は非ステロイド性抗炎症薬による
影響を受ける
根拠：オッズ比は4.6で、95%信頼区間全体は1.0以上
である
↓
報告論文では、年齢について調整したオッズ比は4.6
（95%信頼区間：2.8-7.5）、喫煙について調整した
オッズ比は4.7（95%信頼区間：2.9-7.7）、ストレスにつ
いて調整したオッズ比は3.7（95%信頼区間：2.2-6.3）
となり、 いずれも95%信頼区間全体は1.0以上である
斉藤
薬疫な
47
国内事例２ 脳出血と高血圧治療状
況の関係（１）
○
• 問題の起源
沖縄県では脳卒中が極めて少ないが、平良市では
長年、脳出血による死亡が多い
• 方法
脳出血発症群：一定期間に脳出血を発症し、発症
前に高血圧の既往が確認された患者
対照群：脳出血を発症していない高血圧者で性・年
齢がマッチする患者
• 調査対象期間
脳出血発症群：発症前の２年間
対照群：1992年4月～1994年3月
斉藤
薬疫な
48
国内事例２ 脳出血と高血圧治療状
況の関係（２）
○
• 脳出血を発症した患者で、高血圧治療継続の患者は４人で
ある
• 脳出血を発症した患者で、高血圧治療なしの患者は８人で
ある
• 脳出血を発症した患者で、高血圧治療を中断した患者は８
人である
• 対照患者で、高血圧治療継続の患者は４６人である
• 対照患者で、高血圧治療なしの患者は２１人である
• 対照患者で、高血圧治療を中断した患者は１９人である
↓
脳出血発症は、高血圧治療受療状況による影響を受けたと
斉藤
判定できるか
薬疫な
49
○
国内事例２ 脳出血と高血圧治療状
斉藤
況の関係（３）
薬疫な
事象あり
脳出血発症
事象なし
対照群
高血圧治療なし
a
８
b
２１
高血圧治療中断
a
８
b
１９
高血圧治療継続
c
４
d
４６
オッズ
a/c
b/d
高血圧治療なしのオッズ比（OR）
a/c÷b/d=ad/bc → 8/4÷21/46=4.4（95%信頼区間全体は1.0以上）
高血圧治療中断のオッズ比（OR）
50
a/c÷b/d=ad/bc → 8/4÷19/46=4.8（95%信頼区間全体は1.0以上）
○
国内事例２ 脳出血と高血圧治療状況
の関係（４）
課題１
算出したオッズ比から、脳出血は高血圧治療状
況による影響を受けたと判定できるかどうか考
察せよ
指名された者は発表する
斉藤
薬疫な
51
国内事例２ 脳出血と高血圧治療状
況の関係（５）
• 算出したオッズ比からの判定
脳出血のリスクは、高血圧治療なしや治療中
断で増大する
根拠：オッズ比はそれぞれ4.4および4.8で、
95%信頼区間全体は1.0以上である
斉藤
薬疫な
52
○
８９回国試 低体重児を出産した100例と、対照として非低体重児
を出産した100例について、妊婦の妊娠中の喫煙状況との関係
に関するケース・コントロール研究（症例・対照研究）の結果を示
した。妊娠中の喫煙と低体重児出産との関係について正しいも
のを選択せよ。（2004年）
低体重児出産（人） 非低体重児出産（人） 合計
喫煙あり（人）
a
２０
b
１４
３４
喫煙なし（人）
c
８０
d
８６
１６６
１００
２００
合計
１００
①妊娠中の喫煙による低体重児出産の相対危険度（相対リス
ク）は、20/100と14/100の比である
②妊娠中の喫煙による低体重児出産のオッズ比は、20/80と
14/86の比である
53
８９回国試 低体重児を出産した100例と、対照として非低体重
児を出産した100例について、妊婦の妊娠中の喫煙状況との関
係に関するケース・コントロール研究（症例・対照研究）の結果を
示した。妊娠中の喫煙と低体重児出産との関係について正しい
ものを選択せよ。（2004年）
低体重児出産（人） 非低体重児出産（人） 合計
喫煙あり（人）
a
２０
b
１４
３４
喫煙なし（人）
c
８０
d
８６
１６６
１００
２００
合計
１００
正解
②妊娠中の喫煙による低体重児出産のオッズ比は、20/80と
14/86の比である
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