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日消外会誌 31(8):1941∼
1946, 1998年
卒後教育 セ ミナ ー 3
大腸癌 の術後補助化学療法
新潟大学第 1外 科
畠 山
勝
義
大腸癌の術後補助化学療法の効果 を統計学的 に判定す るためには,手 術単独群 と比較す るrandom‐
ized contr01led study(以
下,RCS)が 必要であるが,症 例数 の関係 より1施 設だけで RCSを 行 うこ
とには大 きな限界 が ある。 したがって,本 稿 では教室 の成績 は簡単に紹介す るだけにとどめ,本 邦 で
これ までに行われ結果が報告 されている,多 施設規模 (主に全国的規模)の 手術単独群 との比較 によ
る RCSの 成績 を中心 に検討 した。結腸癌 においては,6研 究 グループいずれ も生存率 に有意差 を認め
なかった。一方,直 腸癌 においては 6研 究 グループのなかで 2研 究 グルー プだけが有意 に良好 な生存
率 を認めたにす ぎず,さ らに新 しいプロ トコール (抗癌剤の投与量,投 与期間や その組 み合わせ,bio‐
chemical modulationの
併用な ど)に よる臨床研究 が望 まれ る.
Key words:
adjuvant chemotherapyfor colorectal carcinoma,randomizedcontrolled study, biochemical modulation
は じめ に
その誘 導体 (tegafur,HCFU,UFT)を
6∼ 12か 月以
大腸癌 は,化 学療法 や放射線療法 が比 較 的効 を奏 さ
上投与 された症例 を術後補助化学療 法 (十)群 (以下,
な い国形癌 の 1つ とされてい るが ,近 年 は進行大腸癌
化療 (十)群 ), 6か 月未満 の投 与 と非投 与 の症 例 を術
に対 して化学療 法で も単剤 よ り多剤 の併 用,化 学療 法
後補助化学療法 (一)群
(以下,化 療 (一)群 )と し,
と放射線療法 の併用 ,化 学療法 と免疫療法 の併 用 な ど
htttodcal studyではあ るが術後 補助 化学療法 の 有無
が 多 く用 い られて い る。大腸癌切 除後 の補助療 法 も同
で生 存率 を比 較 した。生存 曲線 は Kaplan‐Meier法 ,群
様 で あ り,多 様 な試 みが な されてい る.し か し,術 後
問比較 は logrank検 定 で検討 した。
の補助療法 の効果 を確 実 に判定 す るため には,手 術 治
2.結 果
療単独群 との randomized controlled study(以 下,
RCS)1)∼のが必 要 で あ り,こ れ を一 定期 間 に 1施 設 だ け
大腸癌症例全例 において,化 療 (十)群 と化療 (―)
群 との間 には 5年 生存率 (以下 5生 率)に 有意差 は認
で行 うには症例数が満 た されず,多 施設 や全 国的 な規
め られ なか った。また,結腸癌 と直腸癌 (Fig.1),stage
模 の臨床研 究 が必 要 とな る。 したが って, こ こで は教
別 (Fig.2),組 織学 的壁深達度別 (Fig.3), リ ンパ 節
室 の成績 (historical study)を
簡単 に紹介 す るだ けに
転移 の有無 (Fig.4),病 理組織型別,根 治度別 な どを
とどめ,ま た紙面 の都 合上,本 邦 で これ まで に行 われ
それ ぞれ検討 したが,い ずれ も化療 (十)群 と化療 (―)
た全 国的 な手術 治療 単独群 との比 較 に よ る RCSの 成
績 を中心 に述 べ てみたい。
群 との 間 には 5生 率 に有意差 は認 め られ なか った,
I.教 室 における術後補助化学療法
1.対 象 お よび方法
著者 らの施設 で1981年か ら1991年まで に切 除 された
II.欧 米 における補助化 学療法
欧米 にお ける大腸癌 に対 す る補助化学療法 の変遷 の
概 略 (Table l)を参考 まで に述 べ てお く。1957年頃 よ
o n と, N i t r o g e n A / 1 u s t a r d , T h i o ―
りf i r s t g e n e r a t i して
どの単剤 が用 い られた。1970
壁深達度 sm以 深 の,根 治度 Aと Bの 大腸 癌329例 を
TEPA,5 FU,FUDRな
FUま た は
対 象 とした.術 後補助 化学療 法 として は5‐
CCNU十
して,Methyl‐
年代 には second generationと
*第 32回 ・消化器癌術後補助療法 の適応 と方法
<1998年 5月 19日受理>別 刷請求先 :畠 山 勝 義
〒9518510 新 潟市旭 町通 1-757 新 潟大学 医学部
第 1外 科
FU, ま た は WIethyl‐
CCNU+5‐ FU tt Vincristineの
5‐
組 み合 わせ による多剤併 用が行 われた。 また,免 疫化
学 療 法 と し て, 1 9 7 0 年
代 よ りB C G ま た は B C G ‐
M E R + 5 ‐ F U , 1 9 8 0 年 代 よ り L e v a m もo l e + 5 F U の 組
110(1942)
大腸癌の術後補助化学療法
日消外会誌 31巻
8号
Fig. I Survival curves of colorectal carcinoma patients with and without
adjuvant chemotherapy.A: colon, B: rectum
r : with adjuvant chemotherapy,-- -': without adjuvant chemotherapy
(%)
(%)
100
100
50
50
0
0
Fig. 2 Survival curves of colorectal carcinoma patients with and without adjuvant chemorL^-^^,,
Lllqrdpy
-
L,,
uy
^l^^^
Jrdxc.
' with adjuvant chemotherapy, -- --: without
adjuvant chemotherapy
(%)
100
50
0
4 5(Y
stage
III b
0 1 2 3 4
み合 わ せ が用 い られ,そ の成 績 よ り後 者 の Levamis
い る(p=0.017)。し か しなが ら,MMCを
ole+5 FUの 組 み合 わせが現在 は標準療法 として推奨
されて い る.そ の他 として,Leucovorin+5‐FU,Meth‐
した群 と注入 しなか った群 との間 には有意差 を認 めて
い な い11大 腸癌手術 の補助 化学療 法研 究会 の第 1次
otrexate+5‐
FU,5‐ FUの 持続静 注法 な どが 行 われ て
研 究 (以下,腸 手化学 1次 )で は,ACNU(静
注)十テ
ー
ー
ル
ル
ガフ
群,テ ガ フ
群,手 術単独群 の 5生 率 はそ
い るが ,結 果 はい まだ得 られていない。 なお,欧 米 で
は本 邦 よ り早 い時期 に既 に RCSに よる臨床 研 究 が行
われて いた ことを付 け加 えてお きたい.
IH。 本邦 における RCSの 成績
1.結 腸癌 に対 す る RCSの 成績
厚生省 が ん研究助成金 による研究班 (以下,厚 生省
梶谷班)の 成績 で は,MMC(門
注 十静注)十テ ガ フー
ル群,MMC(静
注)十 テガ フー ル群 ,手 術 単独群 の 8
年生存率 (以下, 8生 率)は それ ぞれ75.5%,74.0%,
63.6%と 有意 で はないが,化 療 (十)群 で 8生 率 に良
好 な傾 向 を認 めて い る(p=0.058).な お,後 層別 で は
あ るが ,Dukes B病 期 にだ け 8生 率 に有意差 を認 めて
れぞれ67.3%,77.0%,69,4%で
門脈 内注入
あ り,化 療 (十)群
と化療 (一)群 との間 には有意差 を認 めて い な い。 し
か しなが ら,ACNU十
テガ フー ル群 とテガ フー ル群 で
は,テ ガ フー ル単独投与群 で有意 に良好 な 5生 率 が得
られて い るの (p=0.028)。 その後 の大腸癌 手術 の補助
化学療法研究会 の第 2次 研究 (以下,腸 手化学 2次 )
での MMC(静 注)テ ガ フール群 と手術 単独群 の 5生 率
はそれ ぞれ74.9%,75,7%と
両群 間 に 5生 率 の有意差
は認 めて い な いが ,COXの 比例 ハ ザ ー ドモ デル に よ り
組織学 的深達度 とリンパ 節転移程度 の偏 りを補正 す る
と,両 群 間 に有意傾 向 を示 して い る。(p=0,0723).大
1998年 8月
111(1943)
Fig. 3 Survival curves of colorectal carcinoma patients with and without
adjuvant chemotherapy by microscopic depth of invasion.
r'
\Mith adjuvant chemotherapy,----: without adjuvant chemotherapy,sm:
submucosa,mp: proper muscle, ss: subserosa,se : serosal exposure,si : infiltration to the other organs
(%)
(%)
100
100
50
0
0
{%)
{%)
5(Y)
100
5(Y)
100
N.S.
Se
(Y)
5(Y)
Fig. 4 Survival curves of colorectal carcinoma patients with and without
adjuvant chemotherapy by microscopic lymphnode metastasis.
r;
sritl adjuvant chemotherapy,----: without adjuvant chemotherapy,n
(-):
negative lymphnodemetastasis,n (+): positive lymphnodemetastasis
(%)
(%)
100
100
50
50
0
0
5(Y)
5(Y)
Table 1 Adjuvant chemotherapy for colorectal
carcinoma in U.S.A. and Europe.
腸癌手術 の補助化学療法研究会 (以下,腸 化研)で の
MMC(F]注 十静注)+5‐FU群 ,MMC(静
注)+5-FU
1. First generation(1957-1976)
群,手 術単独群の 5生 率 はそれぞれ80.4%,82.1%,
795%と 3群間 に有意差 は認め られていない。.一 方,
Nitrogen Mustard, Thio-TEPA, 5-FU, FUDR
2. Second generation(l970)
Methyl-CCNU + S-FU ( -| Vincristine)
3. Immunochemotherapy
BCG, BCG-MER+5-FU(1970Levamisole*S-FU(1980-
)
4. Others
Leucovorin*5-FU
Methotrexate* S-FU
Continuos infusion of S-FU
)
1996年に発表 されたがん集学的治療研究財団 (以下,
がん集学治療)に よる特定研究7‐
Iで は,MMC(腹
腔
内 十静注)+5‐FU群 と手術単独群 を比較 して い るが,
1%,78。 7%と 有意差 を認 めてい
5生 率 はそれぞれ80。
IIでの
ない。.引 き続 いてのがん集学治療 の特定研究7‐
MMC(静 注)十HCFU群 ,手 術単独群 の 5生 率 はそれ
ぞれ79.3%,76.4%と 両群間 に有意差 を認 めない もの
の, s t a g e
I I I b tお
t IいV て
にの 5 生 率 は そ れ ぞ れ
112(1944)
腸癌の術後補助化学療法
大
Table 2
RandOmized controlled trial of adjuvant chemotherapy for colonic carcinoma in Japan
投与期間
補助化学療法
対象症例
月月 一
かか
腸手化一次
(1991)
治癒切除例
m,sm除 外
A C N U ( 静 注 ) 十テ ガ フー ル
テ ガ フー ル
無処 置
腸 手化 二 次
(1993)
治癒切除例
M M C ( 静 注) 十テガフール
無処置
1 年
腸化研
(1995)
治癒切 除例
S S 以 上 o r N ( 十)
MMC(Pヨ 注 十静注)+5 FU
MMC(静 注)+5FU
無処置
6か 月
6か 月
がん集学的治療
研究財団
特定研究 7 - I
(1996)
M M C ( 腹 腔内 十静注) + 5 ‐F U
治癒切除例
S S 以 上 o r N ( 十) 無処置
がん集学的治療
研究財団
特定研究 711
(1997)
治癒切除例
S S 以 上 o r N ( 十)
1年
岬一
M M C ( 静 注) 十H C F U
無処置
755%・
740%・ NS
63 6%章
67 3°
/0
770% NS
69 49る
格ギ
携 NS
考
後層別 で D u k e s B
で有意差あ り.
テとあ
M M C ( 門 注 十静注) 十テガフール
M M C ( 静 注) 十テガフール
無処置
備
群差
独意
単有
ルで
一群
フ用 ・
ガ併 り
治癒切除例
m,sm除 外
時時一
厚生省梶谷班
(1986)
5年 生存率
症例数
上上
以以
研究グループ
(発表年)
消外会誌 31巻 8号
日
背景因子 の補正に
より有意傾向あ り。
804%
821% NS
795%
,8t,% NS
Vに
子
:!?% NS翻 亀
彗
暴
あり
.
8年 生存率
62.4%,46.2%と 化療 (十)群 の生存 率 が有意 に良好
となって い る。 (p=0.035)(Table 2).
2.直 腸癌 に対 す る RCSの 成績
一 方,直 腸癌 に対 す る RCSで は,厚 生省梶谷班 での
注)十テ ガ フー ル群 の 8生 率 は62,7%と ,手
MMC(静
術 単 独 群 の55.3%に 比 べ 有 意 に 良 好 で あ るが (p=
0.042),MMCの
動注 を加 える と逆 に483%と MMC
ー
(静注)十 テガ フ ル群 に比 べ有意 に (p=0.012)8生
11腸 手化 1次 での ACNU(静 注)十
率 は低下 して い る
テガ フー ル群,テ ガ フー ル群,手 術単独群 の 5生 率 は
それ ぞれ66.6%,65.7%,66.3%と
差 は認 め られて い
り
な い .腸 手化 2次 の MMC(静
注)十テ ガ フー ル群,
手術 単独群 の 5生 率 もそれぞれ72.1%,70.5%と
両群
また と くに Dukes C tt D病
期 に有効 で (p=0,007),局
所再発率 も有意 に低下 して い る (p=o.0071)。 しか し
なが ら,続 い て のが ん 集 学 治 療 特 定 研 究 711で は,
MMC(静
注)十 HCFU群
ぞれ69.7%,684%と
な い。 (Table 3).
,手 術 単独群 の 5生 率 はそれ
両群 間 に有意差 は認 め られ てい
3.大 腸 癌 に対 す る経 口抗 癌 剤 だ け に よ る RCSの
成績
東海 HCFU補 助 化学療法研 究会 で は補助 化 学 療 法
として,HCFU(8mg/kg/日
)を 1年 間投与 した群 と
い
その
結果 で は,直 腸癌 に
手術 単独群 を比較 して る。
対 して は 5年 無再 発 生存 率 に有 意 差 を認 め な い もの
の,結 腸癌 に対 してはそれぞれ86%,69%と
化療 (十)
間 に有意差 は認 めな い ものの,背 景 因子 の補正 に よ り
め
化療 (十)群 が有意 に良好 な 5生 率 を示 して い る (p=
0.0156).腸 化 研 の MMC(動
注 十静 注)+5‐FU群 ,
群 で有意 に良好 な結果が得 られ てお り (p=0.0498),
これ を反映 して と考 え られ るが結腸癌 十直腸癌 の総症
の
例 で も 5年 無再発生存率 に有意差 を認 めて い る (p=
注)+5‐FU群 ,手 術 単独群 の 5生 率 はそれ ぞ
0.0469)。これ に対 して,東 海大腸癌補助化学療法研究
MMC(静
れ70,7%,73.6%,60.2%と
化療 (十)群 で有意 に良
会 で は UFT(400mg/日
)を 2年 間投与 した群 と手術
好 な結果 が得 られ てい る(p=0,004,p=0,000)。 また,
単独群 を比較 して い るが,結 腸癌 で はその 4年 無再発
5年 無再発生存率 もそれぞれ71,8%,73.2%,56.5%
と化 療 (十)群 で 有 意 に良 好 となって い る41(p=
生存率 に有意差 を認 めて い な い ものの,直 腸癌 におい
て はそれぞれ74.2%,450%と
化療 (十)群 で有意 に
術野 十静注)+5‐FU群 ,手 術単独群 の 5
生率 はそれ ぞれ70.3%,66.3%と 有意差 はないが , 5
良 好 な 4年 無 再 発 生 存 率 が 認 め られ て い る (p=
0.0015)。また,結 腸癌 十直腸癌 の総症例 で も 4年 無再
。
発生存率 に有意 な生存 率 の改善 が示 されて い る (p=
年無再発生存率 はそれ ぞれ69.1%,59.3%と
0.0267)(Table 4).
0.001,p=0000).一
Iで
方,が ん集学治療特定研究 7‐
の MMC(手
化療 (十)
群 で有意 に良好 な結果 が 得 られて い る。 (p=0,005).
1998年 8月
113(1945)
Table 3 Randomizedcontrolled trial of adjuvant chemotherapyfor rectal carcinoma in Japan,
研究グループ
(発表年)
対象症例
治癒切除例
MMC(静
無処置
注)十テガ フール
1年
腸化研
(19951
治癒切除例
SS〕メ」i or
N ( 十)
MMC(動
MMC(静
無処 置
注 十静 注) + 5 F U
注) + 5 F U
がん集学的治療
研究財団
特定研究 7-I
(1996)
治癒 切 除例
SS以 上 or
N(十)
M M C ( 手 術野 十静注) 十U F T
無処置
がん集学的治療
研究財団
特定研究 7 1 1
(1997)
治癒切除例
SS,火Jこor
N ( 十)
M M C ( 静 注) 十H C F U
無処置
％％％
銘!彰 NS
．
ｓ
り
ｅ
ｋ
あ
榊
ｕ
陽手化二次
(1993)
の差 Ｄ
子意 で ・
因有別効
景 り層有
背 よ後 に
A C N U ( 静 注 ) 十テガ フ ー ル
テガ フ ー ル
無処 置
考
Ｓ
Ｎ
治癒切除例
m,sm除 外
備
一
一
〓
Ｐ Ｐ
腸手化一次
(1991)
昨眸一
治癒切除例
m sm除 外
コ コ
3 か 月以 上
3 か 月以 上
厚生省梶谷班
(1986)
5年 生存率
症例数
％％％
投与期間
M M C ( 動 注十静注) 十テガフール
M M C ( 静 注) 十テガフール
無処置
月 月
か か 一
補助化学療法
掛艦
齢影∃
5年 無再発生存率
にも有意差あ り.
秘:彰 NS
1 哲干
5年 無再発生存率
に有意差あ り。
特 に Dukes CttD
こ
ヤ
有効で,局 所再発率
が低下する。
盤:駿 NS
1 年
Ⅲ8年 生存率
癌占居
部 位
補助化学療法
HCFU
東海 HCFU
補助化学療法
研究会
(1996)
結腸
東海大腸癌
補助化学療法
研究会
(1997)
ASCO
結腸
kg/日
)
盤
狂
拶
当
HCFU
直腸
ky日
整 )
盤
宛
韻
UFT
)
/日
亀
多
盤
魁
UFU
直腸
投与 症例数
期間
/日
)
甚
ぎ
盤
魁
昨 一 眸 一第 一 第 一
研究 グループ
(発表年)
5年 無再発
生 存 率
備
=
―
86°
/。
￢
P=00498
69%= J
NS
79
779%Ⅲ
81
792%章
＞
。
９
り
６
４
ぁ
・
０
差
〓
意
Ｐ
的
て
姫
ム
”
有
Table 4 Randomizedcontrolled trial of adjuvant therapy by peroral anticancer agent for colorectal carcinoma in Japan.
考
結腸 十直腸
の総症例 で も
4年 無再発
生存率に
有意差あ り.
(P=00267)
NS
742%=￢
P=00015
450%キ 」
Ⅲ4年 無再発生存率
IV.補 助化学療法の今後の展望
に
大腸癌 対 す る補助化学療法 の今後 の展望 として
Table 5 Future of adjuvant chemotherapyfor
CO10rectral cardnoma
は,い わ ゆ る biochemical modulationを ね らった プ
ロ トコー ル の再 評 価 や新 しい抗 癌 剤 が 挙 げ られ よ う
1.Reevaluatlon of adJuvant chemotherapy
1) 5-FU t| Leucovorin( f Interferon-a)
2) S-FU+Methotrexate
(Table 5)。
再 評 価 の 必 要 な も の と し て, 5 ‐F U 十
Leucovodnま
た は伊FU tt LeucovoAntt httrferon″
(投与量 や 投与 方法 も含 めて),5‐FUtt Methotrexate
(投与量 や投与 方法 も含 めて),5 FUttCDDP(と
くに
low dose FP療 法)が 挙 げ られ る.直 腸癌 に対 して は,
この よ うな化学療 法 に放射線療 法 を併用 した補助放射
み
紀 fttMi毘
撲rage式
1)IrinOtecan(CPT,11)
2)Tomudex(ZD 1649)
3. Others
大腸癌の術後補助化学療法
114(1946)
線 化 学 療 法 も検 討 す る価 値 が あ る と思 わ れ る。
一方
,
も期 待 が か け られ て い る。
文 献
1)北 係慶一 ,梶 谷 環 :大 腸癌 の補助化学療法 (梶谷
班一 次方式)の成績.癌 と化療 13:3063-3073,
apy for curatively resected colorectal car―
系薬剤の有用性 に関す る臨床比較試験」研究報告
書.(財 )が ん集学的治療研究財団,東 京,1996
安富正幸,高橋 孝 ,小平 進 ほか :大 腸癌術後補
助化学療法 としての Carmofurの 有用性 に関す る
1986
2)松 田泰次,安 富正幸,菊池金男 ほか :共 同研究 によ
る 大 腸 癌 手 術 の INTENSIVE ADJUVANT
CHEMOTHERAPYの
検 討 (第 3報 )i術 後 5年
臨床比較試験.癌 と化療 24:1953-1960,1997
1tO K,Yamaguchi A,Miura K et al: Oral
adjuvant chemotherapy with carmofur(HCFU)
成績 について,癌 と化療 18:461-469,1991
3)西 田 修 ,内 野純 一 ,菊池金男 ほか :共 同研究 によ
る大腸癌の術後補助化学療法 の検討 ;第 2次 研究
(第 3報 )治癒切除例 の術後 5年 成績 につ いて.癌
fOr colorectal canceri Five‐ year fol10w up.
Tokai HCFU ttudy group‐ Third study on color
ectal cancer 」Surg Onc01 63: 107--111, 1996
中里博昭 :直 腸癌で有意 に高 い 4年 無再発生存率
と化療 20:101-108,1993
4)The Colorectal Cancer Chemotherapy Study
GrOup of Japan:
8号
cinoma Jpn J Clin onco1 25:91-103, 1995
(財)がん集学的治療研究財 団編 :特 定研究 7「 大
腸癌術後補助化学療法 としての フ ッ化 ピ リミジ ン
新 し い 抗 癌 剤 で あ る IrinOtecan(CPT ll)や
Tomudex(ZD 1649)に
日消外会誌 31巻
Five―year results of a ran‐
do■1lzed controlled trial of adiuvant chemOther、
示す。American Society of Clinica1 0ncology
ァー メ
(ASCO)33rd Annual Meeting Report フ
デ ィア, 東 京, 1 9 9 7 , p 7
Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Carcinoma
Katsuyoshi Hatakeyama
The First Department of Surgery, Niigata University School of Medicine
Randomized controlled study (RCS) compared with surgery alone is necessary to evaluate the
significance of post-operative adjuvant chemotherapy for colorectal carcinoma. In this paper, I introduced
a part of the results of our department by historical study, and mainly described the results of the national
RCSs for adjuvant chemotherapy. The results of a study groups have been reported up to now. In adjuvant
chemotherapy for colonic carcinoma, all of 6 study groups showed no significantly better survival rates.
In adjuvant chemotherapy for rectal carcinoma, only 2 groups of them showed significantly better
survival rates. Further RCSs which change the variety and combination of anti-cancer agents, or use the
biochemical modulation together are required.
Reprint requests:
Katsuyoshi Hatakeyama
School of Medicine
The First Department of Surgery, Niigata
1-757, Asahimachi-dori, Niigata, 951-8510JAPAN
University