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IBSならびに他の胃腸疾患および病態（例えば、胃 腸運動障害、機能性
JP 2007-501866 A 2007.2.1 (57)【要約】 ＩＢＳならびに他の胃腸疾患および病態（例えば、胃 腸運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患（ＧＥＲ Ｄ）、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎 症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良（機能性消化不良 または非潰瘍性消化不良を含む）、胃不全麻痺、慢性腸 管偽閉塞（または結腸偽閉塞）および便秘、例えばアヘ ン鎮痛剤の使用による便秘、術後の便秘および神経障害 や他の病態や障害による便秘と関連した障害および病態 ）を治療するための組成物および関連する方法。前記組 成物の特徴はグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容 体を活性化するペプチドである。 (2) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【特許請求の範囲】 【請求項１】 アミノ酸配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａ ａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列 番号１）を含み、式中： Ｘａａ１ は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙまた はＴｈｒ、または存在せず； Ｘａａ２ は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在 せず； Ｘａａ３ は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり； 10 Ｘａａ５ は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり； Ｘａａ８ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず； Ｘａａ９ は、ａ）任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、ｃ）Ｐｈｅ 、ＴｒｐまたはＴｙｒ以外のアミノ酸、ｄ）非芳香族アミノ酸、または、ｅ）存在せず； Ｘａａ１ ０ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＶａｌであり； Ｘａａ１ ３ は、ＡｌａまたはＴｈｒであり； Ｘａａ１ ４ は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；および Ｘａａ１ ６ は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成 20 するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しな いか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒである精製されたポリペプチド。 【請求項２】 Ｘａａ１ の前にＬｙｓまたはＴｙｒがある請求項１に記載の精製ポリペプチド。 【請求項３】 請求項１のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む組成物。 【請求項４】 アミノ酸配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａ ａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ 30 （配列 番号１）を含み、式中： Ｘａａ１ は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔ ｈｒ、または存在せず； Ｘａａ２ は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ま たは存在せず； Ｘａａ３ は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり； Ｘａａ５ は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり； 40 Ｘａａ８ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず； Ｘａａ９ は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒ以外のア ミノ酸、非芳香族アミノ酸、または存在せず； Ｘａａ１ ０ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＶａｌであり； Ｘａａ１ ３ は、ＡｌａまたはＴｈｒであり； Ｘａａ１ ４ は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず； Ｘａａ１ ６ は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成 するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しな 50 (3) JP 2007-501866 A 2007.2.1 いか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒであるポリペプチド、および 薬剤として許容される担体を含む組成物。 【請求項５】 アミノ酸配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａ ａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列 番号１）を含み、式中： Ｘａａ１ は、Ａｓｎ、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ２ は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ３ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ５ は、任意のアミノ酸またはＧｌｕであり； 10 Ｘａａ６ は、任意のアミノ酸またはＬｅｕであり； Ｘａａ７ はＣｙｓであり； Ｘａａ８ は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり； Ｘａａ９ は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒであり； Ｘａａ１ ０ は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり； Ｘａａ１ １ は、任意のアミノ酸またはＡｌａであり； Ｘａａ１ ３ は、任意のアミノ酸またはＴｈｒであり； Ｘａａ１ ４ は、任意のアミノ酸またはＧｌｙであり； Ｘａａ１ ５ はＣｙｓであり； Ｘａａ１ ６ は、任意のアミノ酸、Ｌｅｕまたは存在しない精製ポリペプチド。 20 【請求項６】 アミノ酸配列Ａｓｎ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｇｌｕ５ Ｌｅｕ６ Ｘａａ７ Ｖａｌ８ Ａｓ ｎ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｘａａ１ ２ Ｔｈｒ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｌｅｕ１ ６ （配列 番号＿）を含み、 Ｘａａ２ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ３ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ４ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； 30 Ｘａａ１ ０ は、ＶａｌまたはＰｒｏであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）であり； Ｘａａ１ ２ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕである精製ポリペプチド。 【請求項７】 Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ以外、または存在せず、Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ以外のアミノ酸または Ｓｅｒである請求項１に記載のポリペプチド。 40 【請求項８】 Ｘａａ１ 、Ｘａａ２ 、Ｘａａ３ 、Ｘａａ５ 、Ｘａａ６ 、Ｘａａ７ 、Ｘａａ８ 、Ｘａａ９ 、 Ｘａａ１ ０ 、Ｘａａ１ １ 、Ｘａａ１ ３ 、Ｘａａ１ ４ およびＸａａ１ ６ の内の少なくとも５ つは、Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸である請求項１に記載のポリペプチド。 【請求項９】 Ｘａａ９ はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である請求項１に記載のポリペプチド。 【請求項１０】 Ｘａａ２ およびＸａａ３ はＧｌｕである請求項１に記載のポリペプチド。 【請求項１１】 請求項１に記載のアミノ酸配列を含み、Ｘａａ９ の後がキモトリプシンによって切断され 50 (4) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ていないポリペプチド。 【請求項１２】 アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣを含まない請求項１に記載のポリペプチド 。 【請求項１３】 アミノ酸配列ＫＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣを含む精製ポリペプチド。 【請求項１４】 ａ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅ以外の任意のアミ ノ酸であるポリペプチド； ｂ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅおよびＴｒｐ以 10 外の任意のアミノ酸であるポリペプチド； ｃ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌ ｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド； ｄ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、ＸがＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌ ｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド； ｅ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、Ｘが任意の非芳香族アミノ 酸であるポリペプチド； ｆ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣを含み、Ｘが存在しないポリペプチ ドからなる群から選択される精製ポリペプチド。 【請求項１５】 20 ＰＧＴＣＥＩＣＡＳＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＴＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＱＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＲＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＥＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＤＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＭＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） 30 ＰＧＴＣＥＩＣＡＩＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＬＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＶＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）および ＰＧＴＣＥＩＣＡＨＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）からなる群から選択されるアミノ酸配列 を含む精製ポリペプチド。 【請求項１６】 図１から図１３に示すアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド。 【請求項１７】 図１４から図１０４に示すアミノ酸配列を含み、Ｘａａは任意のアミノ酸である精製ポリ ペプチド。 40 【請求項１８】 ＸａａはＣｙｓ以外の任意のアミノ酸である請求項１７に記載の精製ポリペプチド。 【請求項１９】 ＰＧＴＣＥＧＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＧＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＧＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＧＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＧＣＴＧＣ（配列番号 ） 50 (5) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＧＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＡＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＡＣ（配列番号 ） 10 ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）および ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）からなる群から選択されるアミノ酸 配列を含む精製ポリペプチド。 【請求項２０】 ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１のアミノ酸配列、エンドモルフィン−２のアミノ酸 配列、ノシスタチンのアミノ酸配列、ダラルジンのアミノ酸配列、ルプロンのアミノ酸配 列、およびサブスタンスＰのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列をさらに含む請求 項１に記載のポリペプチド。 【請求項２１】 20 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む胃腸疾患を治療す るための方法。 【請求項２２】 前記胃腸疾患は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、十 二指腸胃逆流、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻 痺、慢性腸管偽閉塞または結腸偽閉塞である請求項２１に記載の方法。 【請求項２３】 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む肥満を治療するた めの方法。 【請求項２４】 30 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む、うっ血性心不全 を治療するための方法。 【請求項２５】 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む前立腺肥大症を治 療するための方法。 【請求項２６】 請求項１に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む便秘を治療するた めの方法。 【請求項２７】 前記ポリペプチドは、アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣまたはアミノ酸配列 40 ＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬを含まない請求項２１に記載の方法。 【請求項２８】 患者に請求項１に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の胃腸運動を増加させ る方法。 【請求項２９】 患者に請求項１に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の胃腸痛または内臓痛 を減少させる方法。 【請求項３０】 患者に請求項１に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の腸グアニル酸シクラ ーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体活性を高める方法。 50 (6) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【請求項３１】 患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む 、胃腸疾患に罹患している患者を治療する方法。 【請求項３２】 ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、便秘 に罹患している患者を治療する方法。 【請求項３３】 患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む 、患者の胃腸運動を増加させる方法。 【請求項３４】 10 患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む 、患者の胃腸痛または内臓痛を減少させるための方法。 【請求項３５】 ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、うっ血性心不全を 治療する方法。 【請求項３６】 ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、前立腺肥大症を治 療する方法。 【請求項３７】 ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、肥満を治療する方 20 法。 【請求項３８】 アミノ酸配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａ ａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列 番号１）を含み、式中： Ｘａａ１ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ２ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ３ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ５ はＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり； 30 Ｘａａ７ はＣｙｓであり； Ｘａａ８ は、Ｃｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず； Ｘａａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれかであり； Ｘａａ１ ０ は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ １ は２０種の天然アミノ酸のいずれかであり； Ｘａａ１ ３ は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ はＣｙｓであり；および Ｘａａ１ ６ は、２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない精製ポリペプチド 。 40 【請求項３９】 Ｘａａ９ はＡｓｎである請求項３８に記載の精製ポリペプチド。 【請求項４０】 Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＴｈｒである請求項３８に記載の精製ポリペプチド。 【請求項４１】 Ｘａａ８ は存在しない請求項３８に記載の精製ポリペプチド。 【請求項４２】 Ｘａａ１ ６ はＴｙｒである請求項３８に記載の精製ポリペプチド。 【請求項４３】 Ｘａａ４ の直前に以下から選択されるアミノ酸配列がある請求項３８に記載の精製ポリペ 50 (7) JP 2007-501866 A 2007.2.1 プチド： Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ； Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ａｌａ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ； Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ；Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌａｕ；Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ 10 Ａｓｐ；Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ；Ａｓｐ； Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｕ； Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ； Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ；およびＴ ｈｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ。 【請求項４４】 20 請求項３８に記載のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む医薬組成物。 【請求項４５】 アミノ酸配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａ ａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列 番号１）を含み、式中： Ｘａａ１ は、ａ）Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ 、Ｔｈｒ、または存在せず；ｂ）ＬｙｓまたはＴｙｒの後である；ｃ）任意のアミノ酸； ｄ）存在せず；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｆ）ＬｙｓまたはＡｒｇで あり； Ｘａａ２ は、ａ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または 30 存在せず；ｂ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ま たは存在せず；ｃ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず；ｄ）Ａｓｐまた はＧｌｕ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｇｌｕ；ｆ）存在せず；ｇ）Ｔｒｐ、 ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｈ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり； Ｘａａ３ は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ； ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｂ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）Ｔｈｒ；ｅ） Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、または存在せず；ｆ）Ｔｒ ｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｇ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり； Ｘａａ４ は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、 Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； 40 Ｘａａ５ は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＰｒｏ ；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）ＧｌｕまたはＡｓｐ；ｅ）Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕ；ｆ）任意の アミノ酸；あるいは、ｇ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり； Ｘａａ６ は、ａ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ またはＰｈｅ；ｂ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰ ｈｅ；Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｃ）Ｌｅｕ、Ｉ ｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｄ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕ ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ；ｆ）Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕ；ｇ）Ｔｒｐ、Ｔ ｙｒまたはＰｈｅ；ｈ）ＩｌｅまたはＬｅｕ；ｉ）Ｔｙｒ；ｊ）任意のアミノ酸；ｋ）Ｌ ｅｕを除く任意のアミノ酸；ｌ）任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸；あるいは、 50 (8) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり； Ｘａａ７ は、ａ）Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒ；Ｃｙｓ；ｂ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカ プトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐま たはＧｌｕ；ｃ）Ｓｅｒ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外のアミノ酸であり； Ｘａａ８ は、ａ）Ａｌａ、ＶａｌまたはＩｌｅ；ｂ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ 、Ｍｅｔ、または存在せず；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）Ｖａｌ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意の アミノ酸；あるいは、ｆ）存在せず； Ｘａａ９ は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸；ｃ ）Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉ ｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ 10 、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸；ｆ）Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸 ；ｇ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｈ）Ｌｙｓ 、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸 ；ｉ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ 以外の任意のアミノ酸；ｊ）任意の非芳香族アミノ酸；ｋ）存在せず；ｌ）Ｐｈｅ、Ｔｙ ｒ、ＡｓｎまたはＴｒｐ；ｍ）Ａｓｎ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｌａ；ｎ）Ａｓｎ、Ｇｌ ｎまたはＴｙｒ；ｏ）ＰｈｅまたはＴｙｒ；ｐ）Ａｓｎ；あるいは、ｑ）Ｃｙｓ以外の任 意のアミノ酸であり； Ｘａａ１ ０ は、ａ）Ａｌａ、ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｂ）ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｃ）Ｐｒ ｏ；ｄ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅ；ｅ）任意のアミノ酸；ｆ）Ｖａ 20 ｌ；ｇ）ＶａｌまたはＰｒｏ；ｈ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｉ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ 酸；ｊ）Ｐｒｏ；あるいは、ｋ）Ｇｌｙであり； Ｘａａ１ １ は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、 Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｓｐ；ｃ）ＡｌａまたはＧｌ ｙ；ｄ）Ａｌａ；ｅ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｆ）任意のアミノ酸；ｇ）ＡｌａまたはＡｉ ｂ（αアミノイソ酪酸）；ｈ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｉ）ＡｌａまたはＴｈｒ； あるいは、ｊ）Ｔｈｒであり； Ｘａａ１ ２ は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン） 、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕ；あるいはｂ）Ｃｙｓ以外の任 意のアミノ酸であり； Ｘａａ１ ３ 30 は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｂ）Ｔｈ ｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）任意の非芳香族ア ミノ酸；ｅ）Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＴｒｐ；ｆ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｇ）Ｔｈ ｒまたはＡｌａ；ｈ）任意のアミノ酸；ｉ）Ｔｈｒ；ｊ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸； ｋ）Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；ｌ）ＴｈｒまたはＶａｌ；ｍ）ＴｈｒまたはＧｌｙ； ｎ）ＶａｌまたはＴｈｒ；ｏ）Ｖａｌ；ｐ）Ｔｈｒ；あるいは、ｑ）Ｇｌｙであり； Ｘａａ１ ４ は、ａ）Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＡｌａ；ｂ）Ｇｌｙ；ｃ）任意のアミノ酸； ｄ）Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒ；ｅ）ＧｌｙまたはＡｌａ；ｆ）Ｃｙｓ以外の任意のア ミノ酸；あるいは、ｇ）Ａｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、ａ）Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；ｂ）Ｃｙｓ；ｃ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ 40 （メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、 Ａｓｐ、Ｇｌｕ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸または存在せず；および Ｘａａ１ ６ は、ａ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｈｉｓまたは Ｌｅｕ；ｂ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ＡｓｎまたはＬｅｕ；ｃ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈ ｅまたはＬｅｕ；ｄ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ； ｆ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒ；ｇ）ＴｙｒまたはＬｅｕ；ＬｙｓまたはＡｒｇ；ｈ） Ｈｉｓ；ｉ）任意のアミノ酸、ｊ）Ｌｅｕまたは存在せず；ｋ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ 、Ｌｙｓ、Ａｒｇまたは存在せず；ｌ）存在せず；ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あ るいは、ｎ）Ｔｙｒである精製ポリペプチド。 【請求項４６】 50 (9) JP 2007-501866 A 2007.2.1 請求項４５のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む組成物。 【請求項４７】 アミノ酸配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａ ａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｘａａ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列 番号１）を含み、式中： Ｘａａ１ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ２ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ３ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ４ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； 10 Ｘａａ５ はＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ８ は、Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ９ は任意のアミノ酸であり； Ｘａａ１ ０ は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ １ は任意のアミノ酸であり； Ｘａａ１ ２ はＣｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ３ は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ 20 ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ６ は、任意のアミノ酸、または存在しない精製ポリペプチド。 【発明の詳細な説明】 【技術分野】 【０００１】 本発明は、胃腸疾患、肥満、うっ血性心不全、前立腺肥大症および他の疾患を治療する ための方法および組成物に関するものである。 30 【背景技術】 【０００２】 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、米国だけで２０，０００，０００∼６０，０００，００ ０人に影響を及ぼす腸の一般的な慢性疾患である（リーマンブラザーズ（Ｌｅｈｍａｎ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ）、Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ−Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏ ｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｕｐｄａｔｅ、１９９９年９月）。ＩＢ Ｓは、胃腸病専門医によって診断される最も一般的な疾患（検査した患者の２８％）であ り、プライマリーケア医師による診察の１２％を占める（カミエリ（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ ）２００１年 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２０：６５２∼６６８頁）。米国 では、ＩＢＳの経済的影響は医療の直接費用および欠勤の間接費用を合わせて毎年２５， 40 ０００，０００，０００ドルと推定される（タリー（Ｔａｌｌｅｙ）１９９５年 Ｇａｓ ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９：１７３６∼１７４１頁）。ＩＢＳ患者では欠勤が ３倍多く、且つ生活の質の低下が報告されている。病気で苦しむ人々は、社交行事への出 席、仕事の維持、または近い距離への旅行ですら行うことが不可能またはためらいがちに なる（ドロスマン（Ｄｒｏｓｓｍａｎ）１９９３年 Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ ３８：１ ５６９∼１５８０頁）。ＩＢＳを治療するための処方オプションが少ないことから、この 母集団には満たされていない大きな医療上の必要がある。 【０００３】 ＩＢＳ患者は、腹痛および腸障害パターンで苦しむ。支配的な腸習慣に基づいて３亜群 のＩＢＳ患者が定義されている：便秘が支配的（ｃ−ＩＢＳ）、下痢が支配的（ｄ−ＩＢ 50 (10) JP 2007-501866 A 2007.2.1 Ｓ）、またはこれら２つが交互に起こる（ａ−ＩＢＳ）。ｃ−ＩＢＳで苦しむ個人は、推 定ではＩＢＳ患者の２０∼５０％であり、３０％であることが多い。類似した性比率を有 するその他の２亜群と対照的に、ｃ−ＩＢＳは女性でより多く見られる（３：１の比率） （タリーら（Ｔａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．）１９９５年 Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １４２：７６∼８３頁）。 【０００４】 ＩＢＳの定義および診断基準は「ローマ基準」（ドロスマンら（Ｄｒｏｓｓｍａｎ ｅ ｔ ａｌ．）１９９９年 Ｇｕｔ ４５：追補ＩＩ：１∼８１頁）で形式化されており、 これは臨床医療で広く受け入れられている。しかし、症状の複雑性は、解剖学的異常およ び代謝の変化によって説明されてはいない。このことからＩＢＳは機能性ＧＩ疾患として 10 分類されるに至り、これはローマ基準および器質性疾患を排除するための限定的評価に基 づいて診断される（リンゲルら（Ｒｉｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．）２００１年 Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ ５２：３１９∼３３８頁）。ＩＢＳは、３つの相互に作用しているメカ ニズム、即ち、腸運動性の変化、疼痛刺激に対する腸または結腸の感受性（臓器の感受性 ）の増加、および社会心理的因子の組合せから生じる「生物精神社会的」疾患であると考 えられる（カミエリ（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ）２００１年 Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ ｇｙ １２０：６５２∼６６８頁）。最近、ＩＢＳの病因における炎症の役割に関する証 拠が増加しつつある。報告書は、ＩＢＳ患者のサブセットが結腸炎症および肥満細胞の小 さいが有意な増加、誘導性一酸化窒素（ＮＯ）およびシンターゼ（ｉＮＯＳ）の増加、な らびに炎症性サイトカイン発現の変化を示すことを指摘している（タリー（Ｔａｌｌｅｙ 20 ）２０００によるレビュー、Ｍｅｄｓｃａｐｅ Ｃｏｖｅｒａｇｅ ｏｆ ＤＤＷ Ｗｅ ｅｋ）。 【発明の開示】 【発明が解決しようとする課題】 【０００５】 本発明の特徴は、ＩＢＳならびに他の胃腸疾患および病態（例えば、消化管運動障害、 機能性胃腸疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大 腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良（機能性消化不良または非潰瘍性消化不良 を含む）、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞（または結腸偽閉塞）および便秘、例えばアヘン 鎮痛剤の使用による便秘、術後の便秘および神経障害や他の病態および疾患による便秘と 30 関連した疾患および病態を治療するための組成物および関連する方法である。前記組成物 の特徴は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化するペプチドである。 【０００６】 本発明は、肥満、うっ血性心不全および前立腺肥大症（ＢＰＨ）を治療するための組成 物および関連する方法にも関する。 いかなる特定の理論に束縛されることなく、ＩＢＳおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペ プチドは胃腸の運動性を増加させることが可能であることから有用である。 【０００７】 いかなる特定の理論に束縛されることなく、ＩＢＳおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペ プチドは、１つには炎症を減少させることが可能であると理由で有用である。 40 いかなる特定の理論に束縛されることなく、ＩＢＳおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペ プチドは、胃腸痛または内臓痛を減少させることも可能であることから有用である。 【課題を解決するための手段】 【０００８】 本発明は、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）受容体を活性化することが可能なある 種のペプチドを含む医薬組成物を特徴とする。本発明のペプチドを含む医薬組成物ならび に本発明のペプチドおよび１つまたは複数のさらなる治療薬、例えば便秘（例えばＳＰＩ −０２１１；スカンポファーマスーティカルインコーポレティッド社（Ｓｕｃａｍｐｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）（ベセズダ、ＭＤ）などのクロリドチャン ネル活性化剤、ＭｉｒａＬａｘ；ブレイントリーラボラトリーズ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ 50 (11) JP 2007-501866 A 2007.2.1 Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ブレイントリーＭＡ）などの緩下薬）、または他の胃腸疾 患の治療薬を含む配合組成物も、本発明の範囲内である。さらなる治療薬の例としては、 以下が挙げられる：酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール、エ ソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾール（ｐａｎｔｏｒａｚｏｌｅ）および ラベプラゾール）、Ｈ２受容体遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンお よびニザチジン）、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト（例えばＧＭ−６１１または フマル酸ミテムシナル）、５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標） などの５ＨＴ４受容体アゴニスト、ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト）、 ５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３（例えばアロセトロ ン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ））、５ＨＴ４受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴ 10 ニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴ ニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、炎症性腸疾患、ク ローン病および潰瘍性大腸炎の治療薬（例えばＴｒａｆｉｃｅｔ−ＥＮ（商標）（ケモセ ントリックスインコーポレティッド社（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．）（サンカ ルロス、ＣＡ））、胃腸または内臓の疼痛の治療薬、ならびにｃＧＭＰホスホジエステラ ーゼ阻害剤（例えばモタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）、ザプリナストおよびスルジナ ック（ｓｕｌｄｉｎａｃ）スルホン）。本発明のペプチドは、チアネプチン（Ｓｔａｂｌ ｏｎ（登録商標））ならびに米国特許第６６８３０７２号明細書で記載されている他の剤 、（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ− ２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチルエー 20 テルエステルおよび国際公開第０２／０６７９４２号パンフレットに記載されている関連 する化合物などの薬剤と併用して使用され得る。このペプチドは、ＩＢＳなどの胃腸疾患 の治療で有用な微生物の投与を伴う治療と併用して使用され得る。Ｐｒｏｂａｃｔｒｉｘ （登録商標）（ザバイオバランスコーポレーション社（Ｔｈｅ ＢｉｏＢａｌａｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（ニューヨーク、ＮＹ））は、胃腸疾患の治療で有用な微生物 を含む製剤の１例である。ペプチドは、腸に流体を引く下剤（例えば、塩基性リン酸ナト リウム一水和物および二塩基性リン酸ナトリウム無水物の組合せであるＶｉｓｉｃｏｌ（ 登録商標））と併用して使用され得る。 【０００９】 さらに、医薬組成物は、以下からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含むこと 30 も可能である：Ｃａチャンネル遮断薬（例えばジコノチド）、完全もしくは部分的５ＨＴ 受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３（例えばアロセトロン、ＡＴＩ−７０００；ア リックスセラプティックス社（Ａｒｙｘ Ｔｈｅａｒｐｅｕｔｉｃｓ）（サンタクララＣ Ａ））、５ＨＴ４、５ＨＴ２および５ＨＴ１受容体アンタゴニスト）、５ＨＴ３、５ＨＴ ２、５ＨＴ４を含む完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばテガセロド、モ サプリドおよびレンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ））、５ＨＴ１受容体アゴニスト、 ＣＲＦ受容体アゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１）、β−３アドレナリン受容体アゴニスト 、オピオイド受容体アゴニスト（例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール 、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム（ｃｙｐｒ ｉｄｉｍｅ）、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノル 40 ビナルトルフィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチ ド、アシマドリン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズ ロピタントおよびＳＲ−１４０３３）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばロキシグルミド ）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント （ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１）、ＳＳＲ−２４１５８６ ）、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ；例えばミルナシプラン） 、バニロイドおよびカナバノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）受容体アゴニスト（例えば アルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）、シアロルフィン、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＱＨＮ ＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列 50 (12) JP 2007-501866 A 2007.2.1 番号 ）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ） を含むシアロルフィン関連のペプチド、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプチ ド、フレークファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（ Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ；国際公開第０１／０１９８４９号パンフレット）、ロペラミド、 Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（セルレイン）、コノト キシンペプチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド（ ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキシグルミドのＲ−異性体）（国際公開第８８／０ ５７７４号パンフレット）。これらのペプチドおよび化合物は、本発明のペプチドと（同 時にまたは逐次）投与され得る。これらは、本発明のペプチドと共有結合で結合して治療 複合体を形成することも可能である。 10 【００１０】 本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の部分的または完全なアゴニストの働きをするペプチドを投 与することによって、様々な胃腸疾患を治療する方法を含む。このペプチドは、１つまた は２つのジスルフィド結合を形成する最高４つのシステインを含む。特定の実施形態にお いて、ジスルフィド結合は他の共有結合性架橋によって置換され、場合によっては、代わ りの共有結合性架橋を提供するために、システインが他の残基によって置換されている。 ペプチドは、少なくとも１つのトリプシンまたはキモトリプシン切断部位および／または カルボキシ末端の鎮痛ペプチドまたは小分子、例えばＡｓｐＰｈｅまたは他の鎮痛ペプチ ドを含んでもよい。ペプチド内に存在する場合は、鎮痛ペプチドまたは小分子は、この鎮 痛ペプチドまたは小分子の放出を可能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位の 20 後でもよい。本発明のペプチドおよび方法は、胃腸疾患を含む様々な疾患と関連する疼痛 および炎症を治療するためにも有用である。特定のペプチドは、切断時にペプチドの不活 化を可能にするように配置された機能的キモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含む 。機能的切断部位を有する特定のペプチドは、消化管内で切断および段階的な不活化を経 るが、このことは一部の状況で望ましい。特定のペプチドにおいて、機能的キモトリプシ ン部位が変更されてペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ安定性が高められる（例えばグアニリン） 。 【００１１】 本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体のアゴニストの働きをするペプチドまたは小分子を（非経口 的にまたは経口で）投与することによって、うっ血性心不全および前立腺肥大症などの他 30 の疾患を治療するための方法を含む。そのような剤は、ナトリウム利尿ペプチド（例えば 心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはＣ型ナトリウム利尿 ペプチド）、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用され得る。 【００１２】 本発明は、腸運動性を増加するための方法および組成物を特徴とする。腸運動性は、消 化過程の間に食物を胃腸管内で移動させるための、胃、腸、大腸および直腸の自発的な協 調した膨張および収縮を含む。 【００１３】 ペプチドは、さらなるカルボキシ末端もしくはアミノ末端のアミノ酸、またはその両方 を含むことが可能である。例えば、ペプチドは、そのペプチドの組換え生産を容易にし、 40 かつそのペプチドを患者へ投与する前に切断されるアミノ末端配列を含むことが可能であ る。ペプチドは、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含むことも可能であ る。場合によっては、追加のアミノ酸はそのペプチドを保護し、そのペプチドを安定させ 、またはそのペプチドの活性を変更する。特定の場合には、これらの追加のアミノ酸の一 部または全ては、そのペプチドを患者へ投与する前に除去される。ペプチドは、そのアミ ノ末端もしくはカルボキシ末端に、またはその両方に、１、２、３、４、５、１０、１５ 、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００またはそれ以上のア ミノ酸を含むことが可能である。フランキングアミノ酸の数は同じである必要はない。例 えば、ペプチドのアミノ末端に１０個のさらなるアミノ酸があり、カルボキシ末端には存 在しなくてもよい。 50 (13) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【００１４】 特定の実施形態において、ペプチドは、カルボキシ末端に１または２個、またはそれ以 上の連続した負荷電のアミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、あるいは１または２個 、またはそれ以上の連続した正荷電の残基（例えばＬｙｓまたはＡｒｇ）、あるいは１ま たは２個、またはそれ以上の連続した正荷電または負荷電のアミノ酸を含む。これらの実 施形態において、カルボキシ末端のフランキングアミノ酸の全ては、正または負に荷電し ている。他の実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にＬｅｕがある。例 えば、以下のアミノ酸配列がペプチドのカルボキシ末端に加えられ得る：Ａｓｐ；Ａｓｐ Ｌｙｓ；Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ；Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ；Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ；およびＬｅｕ Ａｓｐ。 10 単にカルボキシ末端にＬｅｕを加えることも可能である。 【００１５】 第１の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また は本質的にそれからなるポリペプチドを特徴とし：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘ ａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘ （配列番号１）、式中： Ｘａａ１ は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔ ｈｒ、または存在せず； Ｘａａ２ は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在 せず； 20 Ｘａａ３ は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり； Ｘａａ５ は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり； Ｘａａ８ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず； Ｘａａ９ は、ａ）任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、ｃ）Ｐｈｅ 、ＴｒｐまたはＴｙｒ以外のアミノ酸、ｄ）非芳香族アミノ酸、またはｅ）存在せず； Ｘａａ１ ０ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＶａｌであり； Ｘａａ１ ３ は、ＡｌａまたはＴｈｒであり； Ｘａａ１ ４ は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり； 30 Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；および Ｘａａ１ ６ は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成 するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しな いか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕもしくはＳｅｒである。 【００１６】 一部の実施形態において、Ｘａａ１ の前にＬｙｓまたはＴｙｒがある。 特定の実施形態において、ＣｙｓはＣｙｓ以外の任意のアミノ酸によって置換される。 そのようなポリペプチドは、ジスルフィド結合の数がより少ない。 【００１７】 40 関連する態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、ま たは本質的にそれからなるポリペプチド：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘ ａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙ ｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、または存在せず；Ｘａａ２ は、 Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、または存在せず； Ｘａａ３ は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕであり；Ｘ ａａ５ は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり；Ｘａａ６ は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅ ｕであり；Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり；Ｘａａ８ は、Ａｌａ、Ｖａ ｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず；Ｘａａ９ は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、 50 (14) JP 2007-501866 A 2007.2.1 Ｔｒｐ、またはＰｈｅ、ＴｒｐもしくはＴｙｒ以外のアミノ酸、非芳香族アミノ酸、また は存在せず；Ｘａａ１ ａ１ ａ１ ０ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり；Ｘａ １ は、ＡｌａまたはＶａｌであり；Ｘａａ１ ４ は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり；Ｘａａ１ 在せず；Ｘａａ１ ６ ３ は、ＡｌａまたはＴｈｒであり；Ｘａ ５ は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存 は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位 を形成するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存 在しないか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕもしくはＳｅｒであり、また薬剤として許容され る担体を含む組成物を特徴とする。関連する態様において、本発明はこのペプチドを含む 薬剤として許容される錠剤、ピル、カプセルを特徴とする。 【００１８】 10 関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また は本質的にそれからなるポリペプチド：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａ ａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘ （配列番号１）を特徴とし、式中： Ｘａａ１ は、Ａｓｎ、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ２ は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ３ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ５ は、任意のアミノ酸またはＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、任意のアミノ酸またはＬｅｕであり； Ｘａａ７ はＣｙｓであり； 20 Ｘａａ８ は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり； Ｘａａ９ は、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒであり； Ｘａａ１ ０ は、任意のアミノ酸またはＶａｌであり； Ｘａａ１ １ は、任意のアミノ酸またはＡｌａであり； Ｘａａ１ ３ は、任意のアミノ酸またはＴｈｒであり； Ｘａａ１ ４ は、任意のアミノ酸またはＧｌｙであり； Ｘａａ１ ５ はＣｙｓであり； Ｘａａ１ ６ は、任意のアミノ酸、Ｌｅｕまたは存在しない。 【００１９】 関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また 30 は本質的にそれからなるポリペプチド：Ａｓｎ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｇｌｕ５ Ｌｅ ｕ６ Ｘａａ７ Ｖａｌ８ Ａｓｎ９ Ｘａａ１ ａａ１ ５ Ｌｅｕ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｘａａ１ ２ Ｔｈｒ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘ （配列番号＿）を特徴とし、 Ｘａａ２ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ３ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ４ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ０ は、ＶａｌまたはＰｒｏであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）であり； Ｘａａ１ ２ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ 40 ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕである。 【００２０】 Ｘａａ１ ５ が、Ｃｙｓ以外または存在しない特定の実施形態において、Ｘａａ７ はＳｅ ｒ、またはＣｙｓ以外のアミノ酸である。 特定の実施形態において、Ｘａａ１ 、Ｘａａ２ 、Ｘａａ３ 、Ｘａａ５ 、Ｘａａ６ 、Ｘａ 50 (15) ａ７ 、Ｘａａ８ 、Ｘａａ９ 、Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ JP 2007-501866 A 2007.2.1 、Ｘａａ１ １ 、Ｘａａ１ ３ 、Ｘａａ１ ４ およびＸ の内の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個は、Ｃｙ ｓ以外の任意のアミノ酸である。 【００２１】 特定の実施形態において、Ｘａａ９ はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である。Ｘａａ２ お よびＸａａ３ がＧｌｕである他の実施形態において、Ｘａａ９ はＧｌｎ以外の任意のアミ ノ酸である。 【００２２】 特定の実施形態において、Ｘａａ１ およびＸａａ２ は存在せず；Ｘａａ３ はＴｈｒであ り；Ｘａａ５ はＧｌｕであり；Ｘａａ６ はＩｌｅまたはＬｅｕであり；Ｘａａ８ はＡｌａ 、ＶａｌまたはＩｌｅであり；Ｘａａ９ はＰｈｅまたはＴｙｒであり；Ｘａａ１ ａまたはＶａｌであり；Ｘａａ１ あり；Ｘａａ１ ４ １ はＡｌａであり；Ｘａａ１ はＧｌｙであり；Ｘａａ１ ６ ３ ０ 10 はＡｌ はＡｌａまたはＴｈｒで はＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒ ｇまたは存在しない。 【００２３】 特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘ ａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘ （配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的 にそれからなるポリペプチドは、Ｘａａ９ 以降はキモトリプシンによって切断されない。 これらの実施形態においては、 20 Ｘａａ１ は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙまた はＴｈｒ、または存在せず； Ｘａａ２ は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＡｓｎまたはＧｌｙ、または 存在せず； Ｘａａ３ は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕ、または 存在せず； Ｘａａ５ は、Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり； Ｘａａ８ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず； 30 Ｘａａ９ は、ａ）ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒおよ びＴｒｐ以外の任意のアミノ酸、ｃ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶ ａｌ以外の任意のアミノ酸、ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌおよ びＨｉｓ以外の任意のアミノ酸、ｄ）任意の非芳香族アミノ酸、または、ｅ）存在せず； のいずれかであり、 Ｘａａ１ ０ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＶａｌであり； Ｘａａ１ ３ は、ＡｌａまたはＴｈｒであり； Ｘａａ１ ４ は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず； Ｘａａ１ ６ は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成 40 するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しな いか、またはｄ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒである。 【００２４】 さらに、本発明は、アミノ末端のリジンの追加によりＸａａ９ 以降はキモトリプシンに よって切断されないＸａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列番号１）の変異体を特徴とする。そのような分子の例は、アミノ末端リジンを有す るヒトグアニリン変異体：ＫＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）である。 【００２５】 50 (16) JP 2007-501866 A 2007.2.1 アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （ 配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、Ｘａａ９ 以降は キモトリプシンによって切断されないペプチドの特定の実施形態において、Ｘａａ７ およ びＸａａ１ ５ の両方はＣｙｓである。 【００２６】 同じく本発明に含まれるのは、Ｙが、ａ）Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅお よびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸、ｃ）Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以 外の任意のアミノ酸、ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の 任意のアミノ酸、ｅ）任意の非芳香族アミノ酸で置換されているか、またはｆ）存在しな 10 いＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号 ）の変異体である。 【００２７】 特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘ ａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘ （配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的 にそれからなるポリペプチドは、Ｘａａ９ 以降はキモトリプシンによってもトリプシンに よっても切断されない。これらの実施形態においては： Ｘａａ１ は、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙまた はＴｈｒ、または存在せず； Ｘａａ２ は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または存在 20 せず； Ｘａａ３ は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌまたはＬｅｕ、または 存在せず； Ｘａａ５ はＡｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒであり； Ｘａａ８ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、または存在せず； Ｘａａ９ は、ａ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸、ｂ）Ｌ ｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸、ｃ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ 、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸、ｄ）Ｌ 30 ｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任 意のアミノ酸、または、ｅ）存在せず； Ｘａａ１ ０ は、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＶａｌであり； Ｘａａ１ ３ は、ＡｌａまたはＴｈｒであり； Ｘａａ１ ４ は、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；および Ｘａａ１ ６ は、ａ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅでありキモトリプシン切断部位を形成 するか、ｂ）ＬｙｓまたはＡｒｇでありトリプシン切断部位を形成するか、ｃ）存在しな いか、またはｄ）ＨｉｓまたはＬｅｕまたはＳｅｒである。 40 【００２８】 アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （ 配列番号１）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるり、Ｘａａ９ 以降 はキモトリプシンによってもトリプシンによっても切断されないペプチドの特定の実施形 態において、Ｘａａ７ およびＸａａ１ ５ の両方はＣｙｓである。 【００２９】 キモトリプシンによって切断されないＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリ ン）（配列番号 ）の有用な変異体としては、以下が挙げられる： ＰＧＴＣＥＩＣＡＳＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） 50 (17) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ＰＧＴＣＥＩＣＡＴＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＱＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＲＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＥＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＤＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＭＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）。 【００３０】 10 特定の条件下ではキモトリプシンによって切断される可能性がないさらなる変異体とし ては、以下が挙げられる： ＰＧＴＣＥＩＣＡＩＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＬＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＶＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＨＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） 本発明は、本願で記載されている任意のペプチドの、Ｃｙｓ以外の１、２、３または４ 個のアミノ酸が欠失した欠失変異体も提供する。２個（またはそれ以上の）アミノ酸が欠 失し、ペプチドが配列：Ｃｙｓａ ＸａａＸａａＣｙｓｂ ＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓ ｃ ＸａａＸａａＣｙｓｄ を含む場合は、一部の実施形態では、Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ の間、 20 またはＣｙｓｂ とＣｙｓｃ の間、またはＣｙｓｃ とＣｙｓｄ の間に２つ以上の欠失を配置 することが可能である。したがって、２つのＣｙｓの間に２つ以上の欠失が存在する可能 性がある。しかし、他の実施形態においては、各Ｃｙｓの間には多くとも１つの欠失が存 在し、即ち、Ｃｙｓａ およびＣｙｓｂ 、Ｃｙｓｂ およびＣｙｓｃ 、ならびにＣｙｓｃ およ びＣｙｓｄ のそれぞれの間には多くとも１つの欠失しか存在しない。したがって、本発明 は、本願に記載されている配列Ｃｙｓａ ＸａａＸａａＣｙｓｂ ＸａａＸａａＸａａＸａａ Ｃｙｓｃ ＸａａＸａａＣｙｓｄ を含むペプチドのいずれも含み、但し、ａ）Ｃｙｓａ とＣ ｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｂ）Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との間の１個のア ミノ酸が欠失するか、ｃ）Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｄ ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との間の１ 30 個のアミノ酸が欠失するか、ｅ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失し、 Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｆ）Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との 間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失するか 、または、ｇ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｂ とＣｙｓ ｃ との間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失 する。さらに、Ｃｙｓａ の前の１個または複数のアミノ酸および／またはＣｙｓｄ の後の １個または複数のアミノ酸は、削除され得る。これらの様々な欠失変異体は、ＧＣ−Ｃ受 容体と結合し、かつ／またはそれを活性化するペプチドである。 【００３１】 本発明は、本願に記載されている任意のペプチドのＣｙｓ（またはＣｙｓと置換された 40 アミノ酸、例えば他のアミノ酸と共有結合を形成することができるアミノ酸）以外の１、 ２、３または４個のアミノ酸（または非天然アミノ酸または天然もしくは非天然のアミノ 酸類似体）が欠失した欠失変異体も提供する。したがって、さらなる変異体としては、Ｃ ｙｓが他のアミノ酸（したがって例えばＣｙｓまたは代用物）と共有結合を形成すること ができるアミノ酸によって置換されているものが含まれる。そのようなアミノ酸としては 、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）またはＤｐｒ（ジアミノプロ ピオン酸）が挙げられる。 【００３２】 図１から図１３は、１、２、３または４個のアミノ酸が欠失したヒトグアニリンの欠失 変異体を含む。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端か 50 (18) JP 2007-501866 A 2007.2.1 らＣｙｓａ の間にある。 【００３３】 本発明は、本願に記載されている任意のペプチドの１、２、３または４個のアミノ酸が 挿入された挿入変異体も提供する。 ２つの（またはそれ以上の）アミノ酸が挿入され、ペプチドが配列：Ｃｙｓａ ＸａａＸ ａａＣｙｓｂ ＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓｃ ＸａａＸａａＣｙｓｄ を含む場合は、一 部の実施形態では、２つ以上の挿入がＣｙｓａ とＣｙｓｂ との間、またはＣｙｓｂ とＣｙ ｓｃ との間、またはＣｙｓｃ とＣｙｓｄ との間に配置され得る。しかし、他の実施形態で は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ と、Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ と、またはＣｙｓｃ とＣｙｓｄ とのそれ ぞれの間には、多くとも１つの挿入があるだけである。したがって、本発明は本願に記載 10 されている配列Ｃｙｓａ ＸａａＸａａＣｙｓｂ ＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓｃ Ｘａａ ＸａａＣｙｓｄ を含むペプチドのいずれも含み、但し：ａ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間に １個のアミノ酸が挿入されるか、ｂ）Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との間に１個のアミノ酸が挿入 されるか、ｃ）Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間に１個のアミノ酸が挿入されるか、ｄ）Ｃｙｓ ａ とＣｙｓｂ との間に１個のアミノ酸が挿入され、Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との間に１個のア ミノ酸が挿入されるか、ｅ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間に１個のアミノ酸が挿入され、Ｃ ｙｓｃ とＣｙｓｄ との間に１個のアミノ酸が挿入されるか、ｆ）Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との 間に１個のアミノ酸が挿入され、Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間に１個のアミノ酸が挿入され るか、あるいは、ｇ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間に１個のアミノ酸が挿入され、Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との間に１個のアミノ酸が挿入され、Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間に１個のアミ 20 ノ酸が挿入される。さらに、Ｃｙｓａ の前に１個または複数のアミノ酸を、かつ／または Ｃｙｓｄ の後に１個または複数のアミノ酸が挿入され得る。挿入は任意の天然または非天 然のアミノ酸（例えばＧｌｙまたはＡｌａ）またはアミノ酸類似体でよく、同じか異なる 複数の挿入が存在する。これらの様々な欠失変異体は、ＧＣ−Ｃ受容体と結合し、かつ／ またはそれを活性化するペプチドである。 【００３４】 例えば、本発明はＰＧＴＣＧＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号 ）の以下の挿入変異体を含む： ＰＧＴＣＥＧＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＧＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） 30 ＰＧＴＣＥＩＣＧＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＧＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＧＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＧＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） 40 ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＡＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＡＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ） ヒトグアニリンの他の挿入変異体は、ヒトグアニリンの１５のアミノ酸のそれぞれの後 に挿入される最高４つのアミノ酸（即ち、０、１、２、３または４個の天然または非天然 50 (19) JP 2007-501866 A 2007.2.1 のアミノ酸）を有することが可能である。したがって、本発明は、配列：ＰｒｏＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＧｌｙＸａａ（ Ｘａａ（ ０ ∼ ４ ） ） ＴｙｒＸａａ（ （ ０ ∼ ４ ） ０ ∼ ４ ） ＩｌｅＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＴｈｒＸａａ（ ＴｈｒＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＡｌａＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ０ ∼ ４ ） ＣｙｓＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＧｌｙＸａａ（ ＣｙｓＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＡｌａＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ０ ∼ ４ ） ＡｌａＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＣｙｓＸａａ（ Ｇｌｕ ０ ∼ ４ ＣｙｓＸａａ ０ ∼ ４ ） （配 列番号 ）を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸でよく、同じ であっても異なってもよい。特定の実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てＧｌｙ 、または全てＡｌａ、またはＧｌｙおよびＡｌａの組合せである。 【００３５】 図１４から図１０４は、１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリン 10 の挿入変異体を表す。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミ ノ末端からＣｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【００３６】 本発明は、配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （ 配列番号１）を有するペプチドの変異体、例えば最高で４つのアミノ酸が欠失し、かつ／ または最高で４つのアミノ酸が挿入されたＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣヒトグアニリ ン（配列番号 ）の変異体も提供する。挿入および欠失は配列番号１のＣｙｓ４とＣｙｓ １２の間でよく、または、それらは配列番号１のアミノ末端からＣｙｓ４の間および／ま たはカルボキシ末端からＣｙｓ１２の間でもよい。 20 【００３７】 Ｘａａ１ ６ がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、ペプチドは、切断によりペプチ ドのカルボキシ末端からＸａａ１ 断部位を有する。Ｘａａ１ ６ ６ の部分が放出される位置に位置するキモトリプシン切 がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、ペプチドは、切断により ペプチドのカルボキシ末端からＸａａ１ ６ の部分が放出される位置に位置するトリプシン 切断部位を有する。したがって、ペプチドが鎮痛ペプチドのカルボキシ末端からＸａａ１ ６ を含むならば、ペプチドは適当なプロテアーゼへの露出後、消化管内で遊離する。この ペプチドに含まれ得る鎮痛ペプチドとしては、ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エ ンドモルフィン−２、ノシスタチン、デラルギン、ルプロンおよびサブスタンスＰ、なら びに本願に記載されている他の鎮痛ペプチドが挙げられる。 30 【００３８】 本発明のペプチドのＸａａ１ またはアミノ末端アミノ酸（例えばＸａａ２ またはＸａａ ３ ）がＴｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのアミ ノ末端からＸａａ１ （またはＸａａ２ もしくはＸａａ３ ）の部分、ならびにＸａａ１ 、Ｘ ａａ２ またはＸａａ３ が放出される位置に位置するキモトリプシン切断部位を有する。本 発明のペプチドのＸａａ１ またはアミノ末端アミノ酸（例えばＸａａ２ またはＸａａ３ ） がＬｙｓまたはＡｒｇであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのアミノ末端からＸ ａａ１ の部分、ならびにＸａａ１ 、Ｘａａ２ またはＸａａ３ が放出される位置に位置する トリプシン切断部位を有する。したがって、例えばペプチドが鎮痛ペプチドのアミノ末端 からＸａａ１ を含むならば、ペプチドは適当なプロテアーゼへの露出後、消化管内で遊離 40 する。このペプチドに含まれ得る鎮痛ペプチドとしては、ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィ ン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、デラルギン、ルプロンおよびサブスタン スＰ、ならびに本願に記載されている他の鎮痛ペプチドが挙げられる。 【００３９】 ペプチドは、例えば共有結合により、様々な他の鎮痛ペプチドまたは鎮痛性化合物と結 合することが可能である。したがって、本願に記載されているペプチドは、第２の治療薬 、例えば便秘治療薬（例えばＳＰＩ−０２１１；スカンポファーマスーティカルインコー ポレティッド社（Ｓｕｃａｍｐｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）（ベセ ズダ、ＭＤ）などのクロリドチャンネル活性化剤、ＭｉｒａＬａｘ；ブレイントリーラボ ラトリーズ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ブレイントリーＭＡ） 50 (20) JP 2007-501866 A 2007.2.1 などの緩下薬）、または他の胃腸疾患の治療薬と結合することが可能である。第２の治療 薬の例としては、以下が挙げられる：酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えばオ メプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾ ール）、Ｈ２受容体遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチ ジン）、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト（例えばＧＭ−６１１またはミテムシナ ルフマル酸塩）、５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）などの５ ＨＴ４受容体アゴニスト）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト）、５ＨＴ 受容体アンタゴニスト、例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３（例えばアロセトロン、５ ＨＴ４受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗 鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタ 10 ゴニスト（例えばナルトレキソン）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の治 療薬（例えばＴｒａｆｉｃｅｔ−ＥＮ（商標）（ケモセントリックスインコーポレティッ ド社（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．）（サンカルロス、ＣＡ））、胃腸または内 臓の疼痛の治療薬、ならびにｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばモタピゾン、 ザプリナストおよびスルジナックスルホン）。本発明のペプチドは、チアネプチン（Ｓｔ ａｂｌｏｎ（登録商標））ならびに米国特許第６６８３０７２号明細書に記載されている 他の剤、（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチ ルエーテルエステルおよび国際公開第０２／０６７９４２号パンフレットに記載されてい る関連する化合物などと結合することも可能である。このペプチドは、以下からなる群か 20 ら選択される剤と結合することが可能である：Ｃａチャンネル遮断薬（例えばジコノチド ）、完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３（例えばアロセ トロン、ＡＴＩ−７０００；アリックスセラプティックス社（Ａｒｙｘ Ｔｈｅａｒｐｅ ｕｔｉｃｓ）（サンタクララＣＡ））、５ＨＴ４、５ＨＴ２および５ＨＴ１受容体アンタ ゴニスト）、５ＨＴ３、５ＨＴ２、５ＨＴ４を含む完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アゴ ニスト（例えばテガセロド、モサプリドおよびレンザプリド）、および５ＨＴ１受容体ア ゴニスト、ＣＲＦ受容体アゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１）、β−３アドレナリン受容体 アゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト（例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェ ンタニール、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム 、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフ 30 ィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチド、アシマド リン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズロピタントお よびＳＲ−１４０３３）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばロキシグルミド）、ＮＫ１受 容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント、オサネタン ト（ＳＲ−１４２８０１）、ＳＳＲ−２４１５８６）、ノルエピネフリン−セロトニン再 取込み阻害剤（ＮＳＲＩ；例えばミルナシプラン）、バニロイドおよびカナバノイド受容 体アゴニスト（例えばアルバニル、シアロルフィン、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ）を含むシアロルフィン関連のペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＱ ＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列 番号 ）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号 40 ）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプ チド、フレークファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ；国 際公開第０１／０１９８４９号パンフレット）、ロペラミド、Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョート ルフィン）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（セルレイン）、コノトキシンペプチド、チムリン のペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド（ロキシグルミドのＲ−異性 体）（国際公開第８８／０５７７４号パンフレット）、ならびに他の鎮痛性ペプチドまた は化合物。 【００４０】 アミノ酸、非アミノ酸、ペプチドおよび非ペプチドのスペーサーは、本発明のペプチド および他の何らかの生物学的機能を有するペプチド、例えば鎮痛ペプチドまたは肥満を治 50 (21) JP 2007-501866 A 2007.2.1 療するために使用されるペプチドの間に挿入され得る。リンカーは、ｉｎ ｖｉｖｏでフ ランキングペプチドから切断されるもの、またはｉｎ ｖｉｖｏでフランキングペプチド と結合した状態を維持するものでもよい。例えば、グリシン、βアラニン、グリシルグリ シン、グリシル−βアラニン、γ−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、Ｌ−フェニルア ラニン、Ｌ−トリプトファンおよびグリシル−Ｌ−バリル−Ｌ−フェニルアラニンをスペ ーサーとして使用することが可能であり（シャルティンら（Ｃｈａｌｔｉｎ ｅｔ ａｌ ．）２００３年、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８６：５３３∼５４ ７頁；カリセチら（Ｃａｌｉｃｅｔｉ ｅｔ ａｌ．）１９９３年、ＦＡＲＭＣＯ ４８ ：９１９∼３２頁）、同様にポリエチレングリコール（バターワースら（Ｂｕｔｔｅｒｗ ｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．）１９８７年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ３０：１２９５∼３０２ 10 頁）およびマレイミド誘導体（キングら（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．）２００２年、Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３：１９８７∼１９９０頁）も可能である。他の様々な リンカーが文献に記載されている（ネスラー（Ｎｅｓｔｌｅｒ）１９９６年、Ｍｏｌｅｃ ｕｌａｒ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ２：３５∼４２頁；フィンら（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ． ）１９８４年、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３：２５５４∼８頁；クックら（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．）１９９４年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５：６７７７∼８ ０頁；ブロックスら（Ｂｒｏｋｘ ｅｔ ａｌ．）２００２年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ７８：１１５∼１２３頁；グリフィンら（Ｇｒ ｉｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．）２００３年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：６５１ ７∼６５３１頁；ロビンソンら（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）１９９８年、Ｐｒｏ 20 ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：５９２９∼５９３４頁）。 【００４１】 このペプチドは、脊椎動物（例えば哺乳動物）または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配 列を含むことが可能である。さらに、このペプチドは、部分的にまたは完全に非天然のペ プチドでもよい。また、本発明のペプチドと対応するペプチド様物質も本発明の範囲内で ある。 【００４２】 完全に折り畳まれると、ジスルフィド結合は第１と第３のシステインの間、および第２ と第４のシステインの間に存在し、例えば、ジスルフィド結合はＣｙｓ４ とＣｙｓ１ の間、および（Ｘａａ７ がＣｙｓでＸａａ１ ５ ５ ２ と がＣｙｓであるとき）Ｘａａ７ とＸａａ１ 30 との間に存在する。一部の実施形態において、ペプチドはただ１つのジスルフィド結合 を、例えば第１および第３のシステイン（即ち、Ｃｙｓ４ およびＣｙｓ１ ２ ；Ｘａａ７ が Ｃｙｓ以外の場合は第１および第２のシステインに対応する）の間に有する。特定の実施 形態において、１つまたは複数のＣｙｓは、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペ ニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）または他のアミノ酸（例えばＣｙｓ、Ｍ ｐｔ、ＰｅｎまたはＤｐｒ）と共有結合が可能な他のアミノ酸で置換され得る。一部の実 施形態において、ジスルフィド結合を形成する一対のＣｙｓ残基の一方または両方は通常 、ホモシステイン、３−メルカプトプロリン（コロジェジュら（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊ ｅ ｔ ａｌ．）１９９６年、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４８：２７ ４頁）；β，βジメチルシステイン（ハントら（Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．）１９９３年、 40 Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４２：２４９頁）、またはジアミノプ ロピオン酸（スミスら（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）１９７８年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２１：１１７頁）で置換され、通常のジスルフィド結合の位置で代わりの内部架橋を形 成することが可能である。 【００４３】 さらに、１つまたは複数のジスルフィド結合は、アミド結合、エステル結合、アルキル 結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、 ホスホナートエステル結合、アルキル結合、アルケニル結合、エーテル、チオエーテル結 合、またはアミノ結合などの代わりの共有結合性架橋によって置換され得る。例えば、レ デュら（Ｌｅｄｕ ｅｔ ａｌ．）（Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：１１２６ 50 (22) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３∼７８頁、２００３年）は、ラクタム架橋およびアミド架橋を調製するための方法を記 載した。シャフマイスターら（Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．）（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２：５８９１頁、２０００年）は、安定した全て炭素の架橋を記 載している。場合によっては、そのような代替架橋の生成は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、または非 天然アミノ酸などの他の残基によるＣｙｓ残基の置換を必要とする。 【００４４】 特定の実施形態において、１個または複数のアミノ酸は、非天然のアミノ酸または天然 もしくは非天然のアミノ酸類似体で置換され得る。例えば、芳香族アミノ酸は３，４−ジ ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、トリヨードサイロニン 、Ｌ−チロキシン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）または、ノル−チロシン（ｎｏｒＴｙｒ 10 ）で置換され得る。Ｐｈｇ、ｎｏｒＴｙｒ、ＰｈｅおよびＴｙｒを含む他のアミノ酸は、 例えば、ハロゲン原子、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ ＮＨ３ 、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ Ｃ Ｈ３ 、−ＣＮ、−ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ３ 、−ＳＨまたは他の基で置換され得る。 【００４５】 非天然アミノ酸のさらなる例としては、以下が挙げられる：チロシンの非天然類似体； グルタミンの非天然類似体；フェニルアラニンの非天然類似体；セリンの非天然類似体； トレオニンの非天然類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、 ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール 、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ホウ酸塩、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホ スフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトまたはアミ 20 ノ置換アミノ酸、あるいはその任意の組合せ；光励起性架橋剤を有するアミノ酸；スピン 標識アミノ酸；蛍光アミノ酸；新規官能基を有するアミノ酸；他の分子と共有結合または 非共有結合で相互に作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；含金属アミノ酸；放射性アミ ノ酸；フォトケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅ）されたアミノ酸および／または光異性化可能 なアミノ酸；ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸；グリコシル化または炭水化物 で修飾されたアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテル を含むアミノ酸；重元素で置換されたアミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、 １ ５ Ｎまたは １ ８ １ ３ Ｃ、 Ｏを含むアミノ酸）；化学的に切断が可能な、または光切断性アミノ酸 ；長い側鎖を有するアミノ酸；有毒基を含むアミノ酸；糖で置換されたアミノ酸、例えば 糖で置換されたセリンなど；炭素で結合した糖を含むアミノ酸；レドックス活性アミノ酸 30 ；α−ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；βアミノ 酸；プロリン以外の環状アミノ酸；Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；Ｌ−３−（２−ナフチル ）アラニン；３−メチル−フェニルアラニン；ｐ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン；０ −４−アリル−Ｌ−チロシン；４−プロピル−Ｌ−チロシン；トリ−Ｏ−アセチル−Ｇｌ ｃＮＡｃβ−セリン；Ｌ−ドーパ；フッ化フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニ ルアラニン；ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン； ｐ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−ホスホセリン；ホスホノセリン；ホスホノ チロシン；ｐ−ヨード−フェニルアラニン；４−フルオロフェニルグリシン；ｐ−ブロモ フェニルアラニン；ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルア ラニン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；アミノ−、イソプロピル−またはＯ−アリ 40 ル含有フェニルアラニン類似体；ドーパ、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；グリコシル化アミ ノ酸；ｐ−（プロパルギロキシ）フェニルアラニン、ジメチルリジン、ヒドロキシプロリ ン、メルカプトプロピオン酸、メチルリジン、３−ニトロ−チロシン、ノルロイシン、ピ ログルタミン酸、Ｚ（カルボベンゾキシル）、ε−アセチル−リジン、β−アラニン、ア ミノベンゾイル誘導体、アミノ酪酸（Ａｂｕ）、シトルリン、アミノヘキサノン酸、アミ ノイソ酪酸、シクロヘキシルアラニン、ｄ−シクロヘキシルアラニン、ヒドロキシプロリ ン、ニトロアルギニン、ニトロフェニルアラニン、ニトロチロシン、ノルバリン、カルボ ン酸オクタヒドロインドール、オルニチン、ペニシラミン、テトラヒドロイソキノリン、 アセタミドメチルで保護されたアミノ酸およびＰＥＧ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）アミノ酸 。非天然アミノ酸のさらなる例は、米国特許出願公開第２００３／０１０８８８５号明細 50 (23) JP 2007-501866 A 2007.2.1 書、米国特許出願公開第２００３／００８２５７５号明細書、およびその中の引用文献で 見られる。 【００４６】 一部の実施形態において、アミノ酸は天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンで置換さ れ得る。 非天然アミノ酸を含むペプチドを製造するための方法は、例えば米国特許出願公開第２ ００３／０１０８８８５号明細書、米国特許出願公開第２００３／００８２５７５号明細 書、ダイテルスら（Ｄｅｉｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．（ ２００３）１２５：１１７８２∼３頁、チンら（Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｓｃｉｅｎ ｃｅ （２００３）３０１：９６４∼７頁およびその中の引用文献で見られる。 10 【００４７】 非自然のアミノ酸を含むペプチドは、国際公開第第０２／０８６０７５号パンフレット に記載されている方法を使用して調製され得る。 本発明のペプチドは、標準の修飾を使用して変更され得る。修飾の起こる場所は、アミ ノ（Ｎ−）末端、カルボキシ（Ｃ−）末端、内部、または前出のいずれかの組合せでよい 。本発明の一態様では、数種類の修飾がペプチドに加えられえる。修飾の例としては、そ れには限定されないが以下が挙げられる：アセチル化、アミド化、ビオチン化、シナモイ ル化、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ｓｅ ｒ、ＴｙｒまたはＴｈｒ）、ステアロイル化、サクシニル化、（ジスルフィド架橋または アミド環化を介した）スルフリル化および環化、また、Ｃｙ３またはＣｙ５による修飾。 20 本発明のペプチドは、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ＤＮＰ−リシン、７−アミ ノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）による修飾、フルオレセイン、ＮＢＤ（７−ニトロ ベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール）、ｐ−ニトロ−アニリド、ローダミンＢ、Ｅ ＤＡＮＳ（５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１−スルホン酸）、ダブシ ル、ダブシル、ダンシル、テキサスレッド、ＦＭＯＣおよびタムラ（テトラメチルローダ ミン）によって修飾され得る。本発明のペプチドは、例えばＢＳＡまたはＫＬＨ（キーホ ールリンペットヘモシアニン）にコンジュゲートされてもよい。 【００４８】 本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる 精製ポリペプチド：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ 30 ６ （配列番号１）も提供し、式中： Ｘａａ１ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ２ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ３ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ５ はＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ はＣｙｓであり； Ｘａａ８ は、２０種の天然アミノ酸のＣｙｓ以外のいずれか、または存在せず； Ｘａａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれかであり； 40 Ｘａａ１ ０ は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ １ は、２０種の天然アミノ酸のいずれかであり； Ｘａａ１ ３ は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ はＣｙｓであり；および Ｘａａ１ ６ は、２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない。 【００４９】 様々な実施形態において：Ｘａａ９ はＡｓｎであり；Ｘａａ１ であり；Ｘａａ８ は存在せず；Ｘａａ１ ６ １ はＡｌａまたはＴｈｒ はＴｙｒである。 他の実施形態において、Ｘａａ４ は以下からなる群から選択されるアミノ酸配列の直後 50 (24) JP 2007-501866 A 2007.2.1 である：Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ａｌａ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｎ Ｔｈｒ； Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ； Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ； Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ；Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌｅｕ；Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｐ Ａｓｐ； 10 Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ； Ａｓｐ；Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ； Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ； Ｇｌｕ；Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ；Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ； およびＴｈｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓｅｒ。 【００５０】 本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる 20 精製ポリペプチド：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列番号１）も提供し、式中： Ｘａａ１ は、ａ）Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ もしくはＴｈｒ、または存在せず；ｂ）ＬｙｓまたはＴｙｒの後にくる；ｃ）任意のアミ ノ酸；ｄ）存在せず；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あるいは、ｆ）ＬｙｓまたはＡ ｒｇであり； Ｘａａ２ は、ａ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、または 存在せず；ｂ）Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ま たは存在せず；ｃ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、任意のアミノ酸、または存在せず；ｄ）Ａｓｐまた 30 はＧｌｕ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｇｌｕ；ｆ）存在せず；ｇ）Ｔｒｐ、 ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｈ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり； Ｘａａ３ は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、またはＬｅｕ； ＡｓｐまたはＧｌｕ；ｂ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）Ｔｈｒ；ｅ） Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｐｒｏ、ＶａｌもしくはＬｅｕ、または存在せず；ｆ ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；あるいは、ｇ）ＬｙｓまたはＡｒｇであり； Ｘａａ４ は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、 Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ５ は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、ＧｌｙまたはＰｒｏ ；ｃ）Ｇｌｕ；ｄ）ＧｌｕまたはＡｓｐ；ｅ）Ａｓｐ、ＩｌｅまたはＧｌｕ；ｆ）任意の 40 アミノ酸；あるいは、ｇ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり； Ｘａａ６ は、ａ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ またはＰｈｅ；ｂ）Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰ ｈｅ；Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｃ）Ｌｅｕ、Ｉ ｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｄ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕ ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ；ｆ）Ｉｌｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕ；ｇ）Ｔｒｐ、Ｔ ｙｒまたはＰｈｅ；ｈ）ＩｌｅまたはＬｅｕ；ｉ）Ｔｙｒ；ｊ）任意のアミノ酸；ｋ）Ｌ ｅｕを除く任意のアミノ酸；ｌ）任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸；あるいは、 ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸であり； Ｘａａ７ は、ａ）Ｃｙｓ、ＳｅｒまたはＴｙｒ；Ｃｙｓ；ｂ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカ 50 (25) JP 2007-501866 A 2007.2.1 プトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、Ａｓｐま たはＧｌｕ；ｃ）Ｓｅｒ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外のアミノ酸であり； Ｘａａ８ は、ａ）Ａｌａ、ＶａｌまたはＩｌｅ；ｂ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ 、Ｍｅｔ、または存在せず；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）Ｖａｌ；ｅ）Ｃｙｓ以外の任意の アミノ酸；あるいは、ｆ）存在せず； Ｘａａ９ は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）ＰｈｅおよびＴｙｒ以外の任意のアミノ酸；ｃ ）Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉ ｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸；ｅ）Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ 、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸；ｆ）Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸 ；ｇ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸；ｈ）Ｌｙｓ 10 、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸 ；ｉ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ 以外の任意のアミノ酸；ｊ）任意の非芳香族アミノ酸；ｋ）存在せず；ｌ）Ｐｈｅ、Ｔｙ ｒ、ＡｓｎまたはＴｒｐ；ｍ）Ａｓｎ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｌａ；ｎ）Ａｓｎ、Ｇｌ ｎまたはＴｙｒ；ｏ）ＰｈｅまたはＴｙｒ；ｐ）Ａｓｎ；あるいは、ｑ）Ｃｙｓ以外の任 意のアミノ酸であり； Ｘａａ１ ０ は、ａ）Ａｌａ、ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｂ）ＰｒｏまたはＧｌｙ；ｃ）Ｐｒ ｏ；ｄ）Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＴｈｒまたはＩｌｅ；ｅ）任意のアミノ酸；ｆ）Ｖａ ｌ；ｇ）ＶａｌまたはＰｒｏ；ｈ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｉ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ 酸；ｊ）Ｐｒｏ；あるいは、ｋ）Ｇｌｙであり； Ｘａａ１ １ 20 は、ａ）任意のアミノ酸；ｂ）Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、 Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＡｓｐ；ｃ）ＡｌａまたはＧｌ ｙ；ｄ）Ａｌａ；ｅ）ＡｌａまたはＶａｌ；ｆ）任意のアミノ酸；ｇ）ＡｌａまたはＡｉ ｂ（αアミノイソ酪酸）；ｈ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；ｉ）ＡｌａまたはＴｈｒ； あるいは、ｊ）Ｔｈｒであり； Ｘａａ１ ２ は、ａ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン） 、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕ；あるいはｂ）Ｃｙｓ以外の任 意のアミノ酸であり； Ｘａａ１ ３ は、ａ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｂ）Ｔｈ ｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＴｒｐ；ｃ）任意のアミノ酸；ｄ）任意の非芳香族ア 30 ミノ酸；ｅ）Ｔｈｒ、ＡｌａまたはＴｒｐ；ｆ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｇ）Ｔｈ ｒまたはＡｌａ；ｈ）任意のアミノ酸；ｉ）Ｔｈｒ；ｊ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸； ｋ）Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；ｌ）ＴｈｒまたはＶａｌ；ｍ）ＴｈｒまたはＧｌｙ； ｎ）ＶａｌまたはＴｈｒ；ｏ）Ｖａｌ；ｐ）Ｔｈｒ；あるいは、ｑ）Ｇｌｙであり； Ｘａａ１ ４ は、ａ）Ｇｌｙ、ＰｒｏまたはＡｌａ；ｂ）Ｇｌｙ；ｃ）任意のアミノ酸； ｄ）Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＳｅｒ；ｅ）ＧｌｙまたはＡｌａ；ｆ）Ｃｙｓ以外の任意のア ミノ酸；あるいは、ｇ）Ａｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、ａ）Ｃｙｓ、Ｔｙｒまたは存在せず；ｂ）Ｃｙｓ；ｃ）Ｃｙｓ、Ｍｐｔ （メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、 Ａｓｐ、Ｇｌｕ；あるいはｄ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸または存在せず；および Ｘａａ１ ６ 40 は、ａ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｈｉｓまたは Ｌｅｕ；ｂ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ＡｓｎまたはＬｅｕ；ｃ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈ ｅまたはＬｅｕ；ｄ）Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＰｈｅ；ｅ）Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＶａｌ； ｆ）Ｈｉｓ、ＬｅｕまたはＳｅｒ；ｇ）ＴｙｒまたはＬｅｕ；ＬｙｓまたはＡｒｇ；ｈ） Ｈｉｓ；ｉ）任意のアミノ酸、ｊ）Ｌｅｕまたは存在せず；ｋ）Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ 、Ｌｙｓ、Ａｒｇまたは存在せず；ｌ）存在せず；ｍ）Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸；あ るいは、ｎ）Ｔｙｒである。 【００５１】 以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる精製ポリ ペプチド：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ 50 (26) ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｘａａ１ ２ Ｘａａ１ ３ JP 2007-501866 A 2007.2.1 Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列番 号１）も提供され、式中： Ｘａａ１ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ２ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ３ は、任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ４ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ５ はＧｌｕであり； Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ 10 ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ８ は、Ｃｙｓ以外の任意のアミノ酸、または存在せず； Ｘａａ９ は任意のアミノ酸； Ｘａａ１ ０ は、ＰｒｏまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ １ は任意のアミノ酸であり； Ｘａａ１ ２ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ３ は、Ｔｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ 20 ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；および Ｘａａ１ ６ は、任意のアミノ酸、または存在しない。 【００５２】 これらの様々なペプチドは、対イオンとともに存在することが可能である。有用な対イ オンとしては以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、エデ ト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシ ラル酸塩、エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エシレート、フマル酸塩、グルセプテー ト、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａ ｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ） 、ヨウ化物、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸、ラクト 30 ビオン酸塩、エストレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシラート、粘 液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、サリチル 酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクレート、アセトアミドベ ンゾエート、アジパート、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエ ン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩 、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、サイクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、ギ酸塩、ゲンチシン 酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、フッ化物、マ ロン酸塩、ナパジシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オ キソグルタレート、パルミチン酸塩、ペクチナート、ペクチナートポリマー、フェニルエ チルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ピドラート（ｐｉｄｏｌａｔｅ 40 ）、セバシン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、タンニン酸塩。 【００５３】 第２の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、ま たは本質的にそれからなる精製ペプチドを含む組成物を投与することを含む治療方法また は予防方法も提供する。胃腸疾患の治療では、このペプチドは、経口により、肛門座剤に より、または非経口的に投与され得る。 【００５４】 様々な実施形態において、患者は胃腸疾患に罹患しており、患者は、胃腸運動障害、過 敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、十二指腸胃逆流、機能性胸焼け、消化 不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、結腸偽閉塞、 50 (27) JP 2007-501866 A 2007.2.1 肥満、うっ血性心不全、または前立腺肥大症からなる群から選択される疾患に罹患し、本 組成物は経口投与され、このペプチドは、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１ ００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０個、またはそれ以下のアミノ酸を含む 。他の実施形態では、このこのペプチドは２０個以下のアミノ酸を含み、Ｃｙｓ４ の前に は多くて５個のアミノ酸しか含まない。他の実施形態では、このペプチドはＣｙｓ１ ５ の 後には多くて２０、１５、１０または５個のペプチドしか含まない。ある実施形態におい て、Ｘａａ１ ａａ１ ６ ６ はキモトリプシンまたはトリプシンの切断部位であり、鎮痛ペプチドはＸ の直後に存在する。 【００５５】 有用なペプチドとしては、以下のアミノ酸配列のいずれかを含むか、それからなるか、 10 または本質的にそれからなるものが含まれる： ＳＨＴＣＥＩＣＡＦＡＡＣＡＧＣ（オポッサムグアニリン）（配列番号 ）； ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号 ）； ＰＳＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＧＣ（ブタグアニリン）（配列番号 ）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ラットグアニリン）（配列番号 ）； ＰＤＰＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣＬ（ヨーロッパウナギグアニリン、推定）（配列番号 ）； ＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（ヒトウログアニリン）（配列番号 ）； ＱＥＥＣＥＬＣＩＮＭＡＣＴＧＹ（オポッサムリンホグアニリン）（配列番号 ）； ＧＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＳ（ブタウログアニリン）（配列番号 ）； 20 ＮＤＥＣＥＬＣＶＮＩＡＣＴＧＣ（モルモットウログアニリン）（配列番号 ）； ＴＤＥＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（ラットウログアニリン）（配列番号 ）； ＱＥＤＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（オポッサムウログアニリン）（配列番号 ）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＣＴＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（Ｅ ＡＳＴ １）（配列番号 ）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配 列番号 ）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＴＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配 列番号 ）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＴＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＶＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配 30 列番号 ）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＹＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＥＰＳＬＡＴ（配 列番号 ）； ＱＥＥＣＥＬＳＩＮＭＡＣＴＧＹ（オポッサムリンホグアニリン類似体）（配列番号 ） ； ＹＤＥＣＥＩＣＭＦＡＡＣＴＧＣ（日本ウナギグアニリン）（配列番号 ）； ＶＣＥＩＣＡＦＡＡＣＴＧＣ（ゼブラフィッシュグアニリン、推定）（配列番号 ）； ＡＤＬＣＥＩＣＡＦＡＡＣＴＧＣＬ（日本ウナギレノグアニリン、推定）（配列番号 ） ； ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； 40 ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬＫＫ（配列番号 ）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＫＫＫＫＫＫ（配列番号 ）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＤ（配列番号 ）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＤＫ（配列番号 ）； ＹＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＫＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＫＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＶＴＶＱＤＧ ＮＦＳＦＳＬＥＳＶＫ ＫＬＫＤＬＱＥＰＱＥ ＰＲＶＧＫＬＲＮＦＡ ＰＩＰＧＥＰＶＶＰＩ ＬＣＳＮＰＮＦＰＥＥ ＬＫＰＬＣＫＥＰＮＡ ＱＥＩＬＱＲＬ 50 (28) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＭＮＡＦＬＬＳＡＬＣ ＬＬＧＡＷＡＡＬＡＧ ＧＶＴＶＱＤＧＮＦＳ ＦＳＬＥＳＶＫ ＫＬＫ ＤＬＱＥＰＱＥＰＲＶ ＧＫＬＲＮＦＡＰＩＰ ＧＥＰＶＶＰＩＬＣＳ ＮＰＮ ＦＰＥＥＬＫＰ ＬＣＫＥＰＮＡＱＥＩ ＬＱＲＬＥＥＩＡＥＤ ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡ ＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＭＮＡＦＬＬＦＡＬＣ ＬＬＧＡＷＡＡＬＡＧ ＧＶＴＶＱＤＧＮＦＳ ＦＳＬＥＰＲＶ ＧＫＬ ＲＮＦＡＰＩＰＧＥＰ ＶＶＰＩＬＣＳＮＰＮ ＦＰＥＥＬＫＰＬＣＫ ＥＰＮ ＡＱＥＩＬＱＲ ＬＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＴＧＳＭＮＡＦＬＬＦ ＡＬＣＬＬＧＡＷＡＡ ＬＡＧＧＶＴＶＱＤＧ ＮＦＳＦＳＬＥ 10 ＰＲＶ ＧＫＬＲＮＦＡＰＩＰ ＧＥＰＶＶＰＩＬＣＳ ＮＰＮＦＰＥＥＬＫＰ ＬＣＫ ＥＰＮＡＱＥＩ ＬＱＲＬＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬＥＧ（配列番 号 ）； ＮＤＥＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＥＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＥＤＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（配列番号 ）； ＮＤＤＣＥＬＣＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＦＫＴＬＲＴＩＡＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＦＫＴＬＲＴＩＡＮＤＤＣＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； 20 ＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＫＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号 ）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＮＰＡＣＴＧＣ（配列番号 ）。 【００５６】 ペプチドは、脊椎動物（例えば哺乳動物）または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配列を 含むことが可能である。さらに、このペプチドは、部分的にまたは完全に非天然のペプチ ドでもよい。 【００５７】 第３の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな 30 るか、またはそれからなるペプチドを含む組成物を投与することを含む便秘患者を治療す る方法を提供する。便秘を定義する臨床的に認められた基準は、排便の頻度から大便の固 さおよび排便の容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の１つは、週に３回未満の排 便回数である。他の定義としては、過剰の力みを必要とする、又は異常に固い大便または 排便がある（シラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）２００１年 Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ Ｔｈｅｒ １５：７４９∼７６３頁）が挙げられる。便秘は、特発性（機能性便秘 または移動の遅い便秘）でもよく、または神経病学的、代謝性もしくは内分泌性の疾患を 含む他の原因に起因する二次性でもよい。これらの疾患としては、真性糖尿病、甲状腺機 能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄 傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性 40 線維症が挙げられる。便秘は、手術の結果であってもよく、または、鎮痛薬（オピオイド のような）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使 用によるものであってもよい。 【００５８】 様々な実施形態において、便秘は治療薬の使用と関係し、便秘は神経疾患と関係し、便 秘は術後の便秘であり、便秘は胃腸障害と関係し、便秘は特発性（機能性便秘または移動 の遅い便秘）であり、便秘は、神経性、代謝性、または内分泌性の疾患（例えば真性糖尿 病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキン ソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病 または嚢胞性線維症）と関係している。便秘は、手術の結果であってもよく、または、鎮 50 (29) JP 2007-501866 A 2007.2.1 痛薬（オピオイドのような）、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病 薬などの薬剤の使用によるものであってもよい。 【００５９】 第４の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む胃腸障 疾患害の患者を治療する方法を提供する。 【００６０】 様々な実施形態において、患者は胃腸疾患に罹患し、患者は、胃腸運動障害、過敏性腸 症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、 非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、潰瘍性大腸 10 炎、炎症性腸疾患、結腸偽閉塞、肥満、うっ血性心不全、および前立腺肥大症からなる群 から選択される疾患に罹患している。 【００６１】 第５の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む患者の 胃腸運動を増加させる方法を提供する。 【００６２】 第６の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む患者の 胃腸痛または内臓痛を軽減する方法を提供する。 20 【００６３】 第７の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者 の腸グアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体の活性を高める方法を提供する。 【００６４】 第８の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな るか、またはそれからなるペプチドをコードしている核酸配列を含む、単離された核酸分 子を提供する。 【００６５】 第９の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな 30 るか、またはそれからなる精製ポリペプチドを含む組成物を提供する。一実施形態では、 前記組成物は医薬組成物である。 【００６６】 第１０の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれから なるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を投与することを含む、肥満を治 療する方法を提供する。前記ペプチドは、１つまたは複数の肥満治療薬、例えば、消化管 ホルモン断片ペプチドＹＹ３ ∼ ３ ６ （ＰＹＹ３ ∼ ３ ６ ）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３ ４９：９４１頁、２００３年；ｉｋｐｅａｐｇｅ ｄａｓｐｅｅｌｎｒｙ ｙａｓｌｒｈ ｙｌｎｌ ｖｔｒｑｒｙ）またはその変異体、ｇｌｐ−１（グルカゴン様ペプチド−１） 、エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４（ｇｌｐ−１の阻害剤）、シブトラミン、フェン 40 テルミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン塩酸塩（Ｄｉｄｒｅｘ））、オリスタ ット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（Ｘｅｎｉｃａｌ）、ジエチルプロピオン塩酸塩（Ｔｅｎｕａ ｔｅ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、ブプロピオン、マオウ、クロム、ガルシニア カンボジア、ベンゾカイン、ヒバマタ（ｆｏｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）、キトサ ン、ノマメ ヘルバ（ｎｏｍａｍｅ ｈｅｒｂａ）、ガルガ（Ｇｏａｔ’ Ｒｕｅ、フラ ンスライラック）、共役リノール酸、Ｌ−カルニチン、繊維（オオバコ、シャゼンソウ、 グアー繊維）、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ニガクサ（テウクリウム カマエドリゥス）、Ｂ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸塩、ＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍ ｅ ＰＬＣ）、およびピルビン酸と併用投与され得る。肥満症治療に有用なペプチドは、 別個の分子として、または本発明のペプチドとの融合タンパク質の一部として、本発明の 50 (30) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ペプチドとの同時療法として投与され得る。したがって、例えば、ＰＹＹ３ ∼ ３ ６ は、本 発明のペプチドのカルボキシ末端またはアミノ末端に融合することが可能である。そのよ うな融合タンパク質は、２つのペプチドを切り離すための切断を可能にするキモトリプシ ンまたはトリプシン切断部位を含むことが可能である。肥満症治療に有用なペプチドは、 電気刺激との同時療法として投与することが可能である（米国特許出願公開第２００４／ ００１５２０１号明細書）。 【００６７】 第１１の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれから なるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、う っ血性心不全を治療する方法を提供する。このペプチドは、１つまたは複数のうっ血性心 10 不全を治療する剤、例えばナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチ ド、脳ナトリウム利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアン ジオテンシン変換酵素阻害剤と併用投与され得る。 【００６８】 第１２の態様では、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれから なるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、前 立腺肥大症を治療する方法を提供する。このペプチドは、１つまたは複数のＢＰＨ治療薬 、例えば５−αレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用 抑制薬（例えばドキサゾシン）と併用投与され得る。 【００６９】 20 第１３の態様では、本発明は、患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを 含む組成物を投与することを含む、胃腸疾病に罹患している患者を治療する方法を提供す る。様々な実施形態において、患者は胃腸疾病に罹患し、患者は、胃腸運動障害、過敏性 腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良 、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、および結腸偽閉塞からなる群から選 択される疾病に罹患している。 【００７０】 第１４の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを含む組 成物を投与することを含む、便秘に罹患している患者を治療する方法を提供する。 第１５の態様では、本発明は、患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを 30 含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸運動性を増加させる方法を提供する。 【００７１】 第１６の態様では、本発明は、患者にＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを 含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸痛または内臓痛を減少させるための方法を 提供する。 【００７２】 第１７の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与す ることを含む、うっ血性心不全を治療するための方法を提供する。ＧＣ−Ｃアゴニストは 、腎臓および副腎でナトリウム排泄増加、カリウム尿および利尿を調節し、それによって うっ血性心不全と関連する流体のビルドアップを減少させる働きをする（ローレンツら（ 40 Ｌｏｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１２：１１３８頁、２０ ０３年；カリザスら（Ｃａｒｒｉｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ６ ５：４０頁、２００４年）。このアゴニストは、１つまたは複数のうっ血性心不全を治療 する剤、例えばナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナト リウム利尿ペプチドもしくはＣ型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシ ン変換酵素阻害剤などと併用投与され得る。 【００７３】 第１８の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与す ることを含む、ＢＰＨを治療するための方法を提供する。前立腺で作用しているＧＣ−Ｃ アゴニストは、細胞の肥大および細胞の肥大と関連する合併症を減らすことが可能である 50 (31) JP 2007-501866 A 2007.2.1 。このアゴニストは、１つまたは複数のＢＰＨ治療薬、例えば５−αレダクターゼ阻害剤 （例えばフィナステリド）またはαアドレナリン作用抑制薬（例えばドキサゾシン）と併 用投与され得る。 【００７４】 第１９の態様では、本発明は、ＧＣ−Ｃ受容体の完全または部分的アゴニストを投与す ることを含む、肥満を治療するための方法を提供する。このアゴニストは、１つまたは複 数の肥満治療薬、例えばシブトラミンと併用投与され得る。 【００７５】 ＧＣ−Ｃ受容体のペプチドおよびアゴニストは、便秘または腸運動性の低下、遅い消化 または胃が空になるのが遅い状態を治療するために使用され得る。これらのペプチドは、 10 ＩＢＳ（鼓脹、疼痛、便秘）、ＧＥＲＤ症状（食道への酸逆流）、十二指腸胃逆流、機能 性消化不良、または胃不全麻痺（吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容排出の遅延）、および本明 細書で記載されている他の疾病の１つまたは複数の症状を軽減するのに使用され得る。 【００７６】 便秘を定義する臨床的に認められた基準は、排便の頻度から、大便の固さおよび排便の 容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の１つは、週に３回未満の排便回数である。 他の定義としては、過剰の力みを必要とする、または異常に固い大便または排便がある（ シラー（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ）２００１年 Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅ ｒ １５：７４９∼７６３頁）。便秘は、特発性（機能性便秘または通過の遅い便秘）で もよく、または神経病学的、代謝性もしくは内分泌性の疾病を含む他の原因に起因する二 20 次性でもよい。これらの疾病としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進 症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律 神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症がある。便秘は、手 術の結果であってもよく、または、鎮痛薬（オピオイドのような）、抗高血圧剤、抗痙攣 剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用によるものであってもよい。 【００７７】 第２０の態様において、本発明は、本発明のペプチドをコードしている配列を含むか、 またはそれからなる単離された核酸分子を提供する。本発明は、そのような核酸分子を含 み、培養細胞（例えば真核細胞または原核細胞）内で本発明のペプチドを発現するために 使用することが可能な発現ベクターなどのベクターも提供する。前記ベクターは、１つま 30 たは複数の調節要素、例えば、ペプチドをコードしている配列に作動可能的に連結されて いる、翻訳のために必要な異種プロモーターまたは要素などをさらに含むことが可能であ る。場合によっては、前記核酸分子は本発明のペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配 列をコードする。例えば、前記核酸分子は、本発明のペプチドを生成するために処理する ことが可能なタンパク質前駆体またはプレプロタンパクをコードすることが可能である。 【００７８】 本発明のペプチド、または本発明のペプチドを含むペプチドもしくはポリペプチドをコ ードしているヌクレオチド配列を含むベクターは、ＲＮＡでもＤＮＡでもよく、一本鎖で も二本鎖でもよく、原核、真核またはウイルス性でもよい。ベクターは、トランスポゾン 、ウイルスベクター、エピソーム（例えばプラスミド）、染色体挿入断片、および人工染 40 色体（例えばＢＡＣまたはＹＡＣ）を含むことが可能である。コードされたペプチドまた はポリペプチドの発現のために適当な細菌宿主としては大腸菌があるが、これには限定さ れない。適当な真核生物の宿主としては、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなどの酵母、他の真 菌類、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞（例えば昆虫細胞）、植物細胞、ヒト細胞、ヒト組 織細胞、および真核生物全体（例えばトランスジェニック植物またはトランスジェニック 動物）がある。さらに、ベクター核酸は、ワクシニアウイルスまたはバキュロウイルスな どのウイルスの作製のために使用され得る。 【００７９】 上述のように、本発明は、本発明のペプチド、またはそのようなペプチドを含むペプチ ドもしくはポリペプチドの生産に適するベクターおよび遺伝的構築物を含む。通常、遺伝 50 (32) JP 2007-501866 A 2007.2.1 的構築物は、コードしている核酸分子に加えて、発現を可能にする要素、例えばプロモー ターおよび調節配列も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレータ ーおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様 々な転写調節配列が当業者に公知であり、それらは、それには限定されないが細菌、酵母 、植物または動物細胞内で機能することができる。発現ベクターは、翻訳調節配列（例え ば、非翻訳５’配列、非翻訳３’配列、ポリＡ付加部位、または内部リボソーム導入部位 ）、スプライシング配列またはスプライシング調節配列、および転写終結配列を含むこと も可能である。ベクターは自律複製が可能であり、または宿主ＤＮＡに統合することが可 能である。 【００８０】 10 本発明は、前記核酸分子の１つを含む単離された宿主細胞、およびそのような細胞を培 養してペプチドまたはペプチド前駆体を回収することによってペプチドを生成する方法も 含む。ペプチドまたは前駆体の回収は、増殖溶液を収集することであってもよく、さらな る精製段階を含む必要はない。しかし、本発明のタンパク質は、例えばそれには限定され ないが、アフィニティークロマトグラフィー、熱沈降、免疫アフィニティークロマトグラ フィー、硫安塩析、イオン交換クロマトグラフィー、濾過、電気泳動法および疎水性相互 作用クロマトグラフィーなどの標準の精製技術を使用して精製され得る。 【００８１】 第２１の態様において、本発明は、本発明のペプチドを含む組成物を投与することによ り、器官、組織（例えば腸粘膜）、または細胞（例えば、ＧＣ−Ａ受容体を含んでいる細 20 胞）内の環状グアノシン３’−モノホスファート（ｃＧＭＰ）のレベルを高くする方法を 提供する。 【００８２】 本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、付随される明細書および請求項で示す。 本明細書で参照された出版物および特許は、参照により組み込まれている。 【発明を実施するための最良の形態】 【００８３】 本発明のペプチドは、腸および腎臓で、体液及び電解質バランスの重要な調節因子であ るグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）受容体と結合する。刺激された場合には、腸上皮表 面の頂端膜上にあるこの受容体によって、腸上皮サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）が増加 30 する。このｃＧＭＰの増加により、水およびナトリウム吸収の減少と、塩素およびカリウ ムイオン分泌の増加とを生じ、腸液および電解質輸送の変化ならびに腸の蠕動の増加をも たらすと考えられている。腸のＧＣ−Ｃ受容体は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域 、細胞内プロテインキナーゼ様領域、およびシクラーゼ触媒領域を有する。提唱されたＧ −ＣＣ受容体の機能は、体液と電解質とのホメオスタシス、上皮細胞増殖の調節、および アポトーシスの誘導である（シャイブバイ（Ｓｈａｉｂｈｕｂｈａｉ）、２００２年、Ｃ ｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓ Ｄｅｖｅｌ 第５巻、２６１∼２６８ページ）。 【００８４】 消化管の上皮細胞で発現していることに加えて、ＧＣ−Ｃは、腎臓、肺、膵臓、下垂体 、副腎、発育中の肝臓、心臓、および男女の生殖組織を含む腸外の組織で発現している（ 40 バーンドレーガー（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ）、２００２年、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃ ｈｅｍ 第２３０巻、７３∼８３ページに概説されている）。このことは、ＧＣ−Ｃ受容 体作用薬が消化管外の疾患、例えば、うっ血性心不全および前立腺肥大症の治療に用いら れ得ることを示唆する。 【００８５】 胃で分泌されるペプチドホルモンであるグレリンは、ヒトの食欲の重要な調節因子であ る。グレリンの発現レベルは、絶食により、および胃内容排泄により調節される（キムら （Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．）、２００３年、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｒｔ 第１４巻、１３１７∼ ２０ページ； ガリーロら（Ｇｕａｌｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．）、２００３年、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ 第５５２巻、１０５∼９ページ）。したがって、消化管の運動性を増加さ 50 (33) JP 2007-501866 A 2007.2.1 せることにより、ＧＣ−Ｃ受容体作用薬は、肥満を調節するために用いられてもよい。 【００８６】 ヒトでは、ＧＣ−Ｃ受容体は、グアニリン（Ｇｎ）（米国特許第５，９６，０９７号明 細書）およびウログアニリン（Ｕｇｎ）（米国特許第５，１４０，１０２号号明細書）、 リンパグアニリン（フォルトら（Ｆｏｒｔｅ ｅｔ ａｌ．）、１９９９年、Ｅｎｄｏｃ ｒｉｎｏｌｏｇｙ 第１４０巻、１８００∼１８０６ページ）により活性化される。 【００８７】 ＩＢＳを含む多くの胃腸疾患は、腹痛または内臓痛に関連している。本発明のペプチド のいくつかは、Ｔｒｐまたは、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（すなわち、キモトリプシン開裂部位）の 直後に続くか、またはＬｙｓもしくはＡｒｇ（トリプシン開裂部位）に続くカルボキシル 10 末端配列ＡｓｐＰｈｅのような、鎮痛性もしくは抗侵害受容性のタグを含む。腸管のキモ トリプシンは、ＴｒｐまたはＰｈｅ、Ｔｙｒ残基に対してすぐのカルボキシ末端側のよう なペプチドを切断し、ジペプチド（ＡｓｐＰｈｅ）を放出する。このジペプチドは、動物 モデルで鎮痛作用を有することが示されている（アブディカーヒら（Ａｂｄｉｋｋａｈｉ ｅｔ ａｌ．）、２００１年、Ｆｕｎｄａｍ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 第１５ 巻、１１７∼２３ページ； ニクファーら（Ｎｉｋｆａｒ ｅｔ ａｌ．）、１９９７年 、第２９巻、５８３∼６ページ；エドマンドソンら（Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ）、１９９８年、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ 第６３巻、５８０∼９３ペ ージ）。このように、上記ペプチドは、疼痛と炎症との両方を治療することができる。他 の鎮痛ペプチドが、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラ 20 ルジン（ｄａｌａｒｇｉｎ）、ルプロン、およびサブスタンスＰを含むペプチド（開裂部 位に続く）のカルボキシ末端に存在する可能性がある。以下に詳細に記載されるように、 種々の鎮痛ペプチドおよび化合物が、本願に記載された治療的なペプチドに共有結合的に 結合され得るか、または併用療法で用いられ得る。 【００８８】 人体において、キモトリプシンの不活性型、キモトリプシノーゲンが膵臓で産生される 。この不活性な酵素が小腸に到着すると、２個のジペプチドの切除により、活性キモトリ プシンに変換される。活性キモトリプシンは、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅのカルボキ シル末端側のペプチド結合でペプチドを切断する。腸管に活性キモトリプシンが存在する ことから、適切に配置されたキモトリプシン開裂部位を有する本発明のペプチドの特定の 30 開裂が引き起こされる。本発明のペプチドのいくつかは、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅ の直後に続くカルボキシル末端鎮痛ペプチドを含む。キモトリプシン開裂により、ペプチ ドが腸管を通過するときに、適切に配置されたキモトリプシン開裂部位を有する本発明の ペプチドから鎮痛ペプチドが放出されることが期待される。 【００８９】 トリプシノーゲンは、キモトリプシンと同様に膵臓で産生され、消化管に存在するセリ ンプロテアーゼである。活性型であるトリプシンは、ＬｙｓまたはＡｒｇを有するペプチ ドを開裂する。腸管に活性トリプシンが存在することから、適切に配置されたトリプシン 開裂部位を有する本発明の特定のペプチドでの開裂が引き起こされる。キモトリプシン開 裂により、ペプチドが腸管を通過するときに、適切に配置されたトリプシン開裂部位を有 40 する本発明のペプチドから鎮痛ペプチドが放出されることが期待される。 【００９０】 場合によっては、本発明のペプチドは、プレプロタンパク質として産生される。プレプ ロタンパク質は、例えば、ｍｎａｆｌｌｓａｌｃ ｌｌｇａｗａａｌａｇ ｇｖｔｖｑｄ ｇｎｆｓ ｆｓｌｅｓｖｋｋｌｋ ｄｌｑｅｐｑｅｐｒｖ ｇｋｌｒｎｆａｐｉｐ ｇｅ ｐｖｖｐｉｌｃｓ ｎｐｎｆｐｅｅｌｋｐ ｌｃｋｅｐｎａｑｅｉ Ｉｑｒｌｅｅｉａｅ ｄ（配列番号 ）および、ｍｇｃｒａａｓｇｌｌ ｐｇｖａｖｖｌｌｌｌ ｌｑｓｔｑｓ ｖｙｉｑ ｙｑｇｆｒｖｑｌｅｓ ｍｋｋｌｓｄｌｅａｑ ｗａｐｓｐｒｌｑａｑ ｓｌ ｌｐａｖｃｈｈｐ ａｌｐｑｄｌｑｐｖｃ ａｓｑｅａｓｓｉｆｋ ｔｌｒｔｉａ（配列 番号 ）または、ｍｋｋｓｉｌｆｉｆｌｓｖｌｓｆｓｐｆａｑｄａｋｐｖｅｓｓｋｅｋｉ 50 (34) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ｔｌｅｓｋｋｃｎｉａｋｋｓｎｋｓｇｐｅｓｍｎのような細菌のリーダー配列を含む、任 意の適切なプレプロ配列を含むことができる。ペプチドが細菌細胞、例えば大腸菌によっ て産生される場合、先行するリーダー配列は開裂され、成熟したペプチドが、細菌細胞か ら効率的に分泌される。米国特許第５，３９５，４９０号明細書は、ベクター、発現系、 および細菌細胞内でＳ−Ｓ結合を有する特定の成熟したペプチドを効果的に産生する方法 、ならびにそのような成熟したペプチドを効果的に分泌する方法を開示している。米国特 許第５，３９５，４９０号明細書に記載されたベクター、発現系、および方法を用いて、 本発明のポリペチドを生産することができる。 【００９１】 変異ペプチド 10 本発明は、前記のいずれかのペプチドに比べて、１個、２個、３個、４個、５個あるい はそれ以上（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５）の アミノ酸置換を含み得る変異ペプチドを含む。置換（複数）は、保存的であってもよく、 非保存的であってもよい。天然のアミノ酸は、任意のアミノ酸のＤ−異性体および、非天 然のアミノ酸、天然ならびに非天然のアミノ酸アナログ、他のグループにより置換され得 る。保存的アミノ酸置換は、同様の機能を発揮するアミノ酸、またはアミノ酸の電荷、極 性もしくは疎水性が似たアミノ酸の変更という結果になる。ある位置では、保存的アミノ 酸置換でさえもペプチドの活性を低下させる場合がある。保存的置換では、非天然のアミ ノ酸が天然のアミノ酸に置換され得る。天然に存在するアミノ酸置換の中で、一般に保存 的であるとみなされるものを以下に示す。 20 【００９２】 【表１】 30 40 場合によっては、腸管のＧＣ−Ｃ受容体に結合して活性化するが、非変異型ペプチドよ り活性がより低いか、あるいはより強力な活性を有する変異ペプチドで患者を治療するこ 50 (35) JP 2007-501866 A 2007.2.1 とが望ましいことがある。活性の低下は、受容体への結合親和性の低下、または一度結合 した受容体を活性化する能力の低下、またはペプチドの安定性の減少によって生じうる。 活性の亢進は、受容体への結合親和性の増加、または一度結合した受容体を活性化する能 力の増大、またはペプチドの安定性の増強によって生じるうる。 【００９３】 いくつかのペプチドでは、正常にはＳ−Ｓ結合を形成するシステイン残基の一方または 両方の対の一方または両方の部分が、正常なＳ−Ｓ結合の位置で、別の内部の架橋を形成 するために、ホモシステイン、３−メルカプトプロリン（コウォジェズら（Ｋｏｌｏｄｚ ｉｅｊ ｅｔ ａｌ．）、１９９６年、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ 第４８巻、２７４ページ）、β、βペニシラミン（ハントら（Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ． 10 ）、１９９３年、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ 第４２巻、２４９ペ ージ）またはジアミノプロピオン酸（スミスら（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．）、１９７８ 年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ 第２１巻、１１７ページ）によって置換され得る。 【００９４】 ペプチドの産生 有用なペプチドは、限定されないが、大腸菌などの細菌で、またはペプチドもしくはタ ンパク質を産生する他の既存の系（例えば、枯草菌、ショウジョウバエＳｆ９細胞を用い るバキュロウイルス発現系、酵母菌もしくは糸状菌類の発現系、哺乳動物細胞発現系）で 産生されるか、または化学的に合成され得る。 【００９５】 20 ペプチドまたは変異ペプチドを細菌、例えば大腸菌で産生する場合、ペプチドをコード する核酸分子はまた、細胞から成熟したペプチドの分泌を可能にするリーダー配列をコー ドしてもよい。したがって、ペプチドをコードする配列は、例えば天然に存在する細菌Ｓ Ｔペプチドのプレ配列、およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟したペプチ ドは、培養液から精製され得る。 【００９６】 本発明のペプチドをコードする配列が送達可能なベクター中に挿入され、細菌細胞でこ の核酸分子が維持されることができる。ＤＮＡ分子は、自律的に複製する（適切なベクタ ー、例えばｐＧＥＭ３Ｚ、ならびにｐｃＤＮＡ３およびその派生物を含む）ベクターに挿 入されることができる。ベクター核酸は、バクテリオファージλまたはＭ１３およびその 30 派生物のような、細菌またはバクテリオファージＤＮＡでもよい。本願に記載された核酸 を含むベクターの作成に次いで、細菌のような宿主細胞が形質転換され得る。適切な細菌 宿主には、大腸菌、枯草菌、緑膿菌、サルモネラが挙げられるが、これらに限定されるも のではない。遺伝子構成物は、コードする核酸分子に加えて、発現を可能にする配列、例 えばプロモーターおよび調節配列も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー 、オペレーターおよびリプレッサー配列のような転写開始を調節する転写調節配列を含む ことがある。種々の転写調節配列は、当業者には周知である。発現ベクターはまた、翻訳 調節配列（例えば、５’非翻訳配列または３’非翻訳配列、リボソーム内部進入部位）を 含むことができる。ベクターは、自律的な複製が可能であるか、または宿主ＤＮＡに組み 込まれてペプチド産生の間、安定性を確保することができる。 40 【００９７】 本発明のペプチドを含むタンパク質をコードする配列に、精製を容易にするために、ポ リペチド親和性タグ、例えばグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトース Ｅ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ヘキサヒスチジン、ｍｙｃタグまたは インフルエンザＨＡタグをコードする核酸も組み込まれ得る。親和性タグまたはリポータ ー融合物は、翻訳融合が生じるように関心のあるペプチドの読み枠を、親和性タグをコー ドしている遺伝子の読み枠に結合する。融合遺伝子が発現して、関心のあるペプチドと親 和性タグの両方を含む単一ポリペチドの翻訳が生じる。親和性タグが利用されるいくつか の場合には、プロテアーゼ認識部位をコードするＤＮＡ配列が、親和性タグの読み枠と関 心のあるペプチドとの間に融合される。 50 (36) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【００９８】 ペプチドの未熟および成熟型の産生に適切な遺伝子構成物及び方法ならびに細菌以外の タンパク質発現系の本発明の別の方法は、当業者に周知であるように、ペプチドを生体系 で産生するためにも用いられることができる。 【００９９】 成熟したペプチドとその変異体は、自動ペプチド合成機を用いて固相法によって合成さ れ得る。例えば、ペプチドは、ダブルカップルプログラムを用いて、Ｃｙｃ（４−ＣＨ２ Ｂｘ１）−ＯＣＨ２ −４−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂の上で合 成され得る。正しいＳ−Ｓ結合パターンを作成するために、保護基を適切に用いなければ ならない。例えば、以下の保護基を用いることができる。ｔ−ブチロキシカルボニル（α 10 −アミノ基）、アセトアミドメチル（システイン残基ＢおよびＥのチオール基）、４−メ チルベニル（システイン残基ＣとＦのチオール基）、ベンジル（グルタミン酸のｙ−カル ボキシルおよびスレオニンの水酸基、もし存在するならば）、ブロモベンジル（チロシン のフェノール基、もし存在するならば）。結合は、ｔ−ブトキシロカルボニルアミノ酸ま たはヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのシンメトリックな無水物（アスパラギンま たはグルタミン残基に関して）を用いて行い、そしてペプチドは、フッ化水素およびジメ チルスルフィド、アニソール、ｐ−チオクレゾールを８／１／１／０．５の比率（ｖ／ｖ ／ｖ／ｗ）で用い、０℃６０分処理で固体支持体上から保護を除いて開裂する。フッ化水 素およびジメチルスルフィドを減圧により、アニソールおよびｐ−チオクレゾールをエチ ルエーテルおよび酢酸エチルでの抽出より連続して除去後、０．５Ｍのナトリウムリン酸 20 緩衝液（ｐＨ ８．０）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液とを、比率１／１（ｖ ／ｖ）で用いて粗製のペプチドが抽出される。システイン残基ＢおよびＥのＳ−Ｓ結合は 、ジメチルスルホキシドを用いて形成される（タムら（Ｔａｍ ｅｔ ａｌ．）、（１９ ９１年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１１３巻、６６５７∼６２ページ）。得られた ペプチドは、逆相クロマトグラフィーで精製される。システイン残基ＣとＦとの間のＳ− Ｓ結合は、水中で５０％酢酸中にペプチドを最初に溶解することにより形成される。氷酢 酸中で飽和したヨウ素液が添加される（１００ｍｌの溶液につき１ｍｌのヨウ素液）。密 閉したガラス容器中、２日間、室温でインキュベート後、溶液を脱イオン水で５倍に薄め 、反応していないヨウ素を除去するためにエチルエーテルで４回抽出する。回転蒸発によ るエチルエーテルの残留部分の除去後、粗成生物の溶液を凍結乾燥し、連続して逆相クロ 30 マトグラフィーで精製する。 【０１００】 腸管のＧＣ−Ｃ受容体結合および活性アッセイ 腸管のＧＣ−Ｃ受容体に結合して活性化するペプチド、変異ペプチド、及び他の化合物 の能力は、Ｔ８４ヒト結腸癌細胞株（アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション社 （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）［米国メリー ランド州ベセズダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）所在］を用いて試験され得る。 【０１０１】 簡潔には、５％ウシ胎児血清を補足したＨａｍのＦ１２培地とＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾 Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）との１：１の混合液を用い、２４ウエル培養プレートで細胞 40 を飽和密度まで培養し、継代接種５４から６０代の間で用いる。 【０１０２】 ２４ウエルプレート中のＴ８４細胞の単層を、ＤＭＥＭを１ｍｌ／ウエルで用いて２回 洗浄し、次いで、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、サイクリックヌクレ オチドホスホジエステラーゼ阻害剤を含む０．４５ｍｌのＤＭＥＭで３７℃、１０分間イ ンキュベートする。これに試験ペプチド（５０μｌ）を加えて、３７℃で３０分間インキ ュベートする。培地を吸引し、氷冷した０．５ｍｌの０．１Ｎ ＨＣＬを添加して反応を 止める。サンプルを２０分間、氷上に保持し、次いで、ヒートガンまたは減圧遠心を用い て乾燥状態にまで蒸発する。乾燥サンプルを、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｙｃ ｌｉｃ ＧＭＰ ＥＩＡキット（カイマン・ケミカル社（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ 50 (37) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ｌ）［米国ミシガン州アナーバー（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ）所在］に用意されている０．５ ｍｌのリン酸緩衝液中に再懸濁する。Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ＥＩＡキットで概説される手順に従って、サイクリックＧＭＰをＥＩＡにより測 定する。 【０１０３】 結合アッセイの場合、２４ウエルプレート中のＴ８４細胞単層を、１ｍｌの結合緩衝液 （０．０５％ウシ血清アルブミンと２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．２を含むＤＭＥＭ ）で２回洗浄し、次いで、成熟した放射能標識された大腸菌ＳＴペプチドおよび種々の濃 度の試験材料の存在下で、３７℃で３０分間インキュベートする。次に細胞を１ｍｌのＤ ＭＥＭで４回洗浄し、０．５ｍｌ／ウエルの１Ｎ ＮａＯＨで可溶化する。次いで可溶化 10 された材料の放射能レベルを、標準分析法を用いて測定する。 【０１０４】 マウス消化管通過（ＧＩＴ）アッセイ 試験化合物またはペプチドが消化管通過速度を増加させるかどうかを評価するために、 試験化合物がマウス消化管通過（ＧＩＴ）アッセイで試験され得る（ムーンら（Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ 第２５巻、１２７ ページ、１９７９年）。このアッセイでは、試験化合物の投与後、消化管で可視化が容易 な活性炭がマウスに投与される。活性炭により移動した距離が測定され、腸の全長のパー センテージとして表示される。 【０１０５】 20 ペプチドまたは対照の緩衝液による処置前、１２∼１６時間マウスの自由な水分摂取を 絶つ。５％の活性炭（Ａｌｄｒｉｃｈ ２４２２７６−２５０Ｇ）の経口量を与える７分 前に、このペプチドを、緩衝液（２０ｍＭのトリスｐＨ ７．５）中のペプチド１μｇ／ ｋｇ∼１ｍｇ／ｋｇで経口投与する。対照マウスには、活性炭を投与する前に、緩衝液の みを投与する。１５分後にマウスを犠牲にし、胃から盲腸までの腸管を切開する。腸管の 全長のみならず胃から活性炭の最前部まで移動した距離を、それぞれの動物で測定し、結 果を活性炭の最前部が移動した腸管の全長のパーセントとして示す。結果は、１０匹のマ ウスの平均±標準偏差で報告される。ペプチドで処置されたマウス対媒体単独で処置され たマウス間の、活性炭移動距離の比較を、スチューデントｔ検定を用いて実施し、統計学 的有意差が、Ｐ＜０．０５とみなされる。このアッセイの陽性対照には、市販の野生型Ｓ 30 Ｔペプチド（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）［米国ミズーリ州（ Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ）所在］およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）、セロトニン受容体５ＨＴ ４に対する作動薬であるＩＢＳに対して承認された薬剤が含まれる。 【０１０６】 腸分泌の乳のみのマウスモデル（ＳｕＭｉアッセイ） 本発明のペプチドは、腸分泌の乳のみのマウスモデルを用いて、腸分泌を増加させる能 力を試験され得る。このモデルでは、試験化合物を、生後７∼９日の乳のみマウスに投与 する。マウスを犠牲にした後、胃から盲腸までの消化管を切り離す（「腸」）。腸のみな らず残部（「死体」）も計量され、死体対腸の重量比率が算出される。この比率が０．０ ９を超える場合、試験化合物は腸分泌を増加すると結論を下すことができる。このアッセ 40 イの対照は、野生型ＳＴペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）が含まれる。 【０１０７】 フェニルベンゾキノン誘発苦悶モデル ＰＢＱ誘発苦悶モデルは、ペプチドおよび本発明のＧＣ−Ｃ受容体作用薬の疼痛管理活 性を評価するために用いられ得る。このモデルは、ジークムントら（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ ｅｔ ａｌ．）によって記載されている（１９５７年、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉ ｏ．Ｍｅｄ．第９５巻、７２９∼７３１ページ）。簡潔には、試験化合物、例えばペプチ ドまたは、モルヒネ、媒体の経口投与の１時間後、０．０２％のフェニルベンゾキノン（ ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ））を、マウスに腹腔内経路で注射する。ＰＢＱを注 射の後、５分から１０分までの伸張反射および苦悶の数を記録し、３５分から４０分の間 50 (38) JP 2007-501866 A 2007.2.1 および、６０分から６５分の間でも計数して、キネティック評価を提供する。結果は、伸 張反射および苦悶の数（平均±ＳＥＭ）として示され、侵害受容閾値の変動のパーセンテ ージは、媒体−処置群の平均値から算出される。処置群と対照群間での差異の統計的有意 差は、シグマスタート ソフトウエアを用いる１元配置分散分析法（Ｐ＜ ０．０５）の 後、残差分散を用いたＤｕｎｎｅｔｔ検定で測定される。 【０１０８】 結腸の痛覚過敏動物モデル 結腸直腸の膨満に対する過敏症は、ＩＢＳ患者でよくみられる症状であり、疼痛の主な 症状の原因となり得る。ＩＢＳでの内臓痛に化合物の及ぼす効果を試験するために、膨満 に対する内臓痛覚過敏の、炎症性と非炎症性の動物モデルの両方が開発されている。 10 【０１０９】 Ｉ．「トリニトロベンゼスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発直腸異痛症モデル」 オスのウィスターラット（２２０∼２５０ｇ）を、０．５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジン の腹腔内注射（ＩＰ）で前投薬し、ケタミン１００ ｍｇ／ｋｇの筋内投与により麻酔す る。ニクロム針金電極対（長さ６０ｃｍ、直径８０μｍ）を腹部の横紋筋の白線から２ｃ ｍ横に挿入する。電極の遊離末端を首の後から露出させ、皮膚に取り付けたプラスチック チューブで保護する。「電気筋運動記録」（ＥＭＧ）が、手術の５日後に始まる。腹部横 紋筋の電気的活動は、低頻度シグナル（＜３Ｈｚ）を除去するため、短い時定数（０．０ ３秒）を用いて脳波記録器（Ｍｉｎｉ ＶＩＩＩ、アルバール社（Ａｌｖａｒ）仏国パリ （Ｐａｒｉｓ）所在）で記録する。 20 【０１１０】 埋め込み手術１０日後、トリニトロベンゼスルホン酸（ＴＮＢＳ）を、直腸炎症を誘発 するために投与する。ＴＮＢＳ（０．３ｍｌの ５０％エチルアルコール中、８０ｍｇ／ ｋｇ）を、（モルトーら（Ｍｏｒｔｅａｕ ｅｔ ａｌ．）、１９９４年、Ｄｉｇ Ｄｉ ｓ Ｓｃｉ 第３９巻、１２３９ページ）に記載されるように、軽度のジエチルエーテル 麻酔下で、肛門から３ｃｍ導入したシリコーンゴムカテーテルにより、直腸内に投与する 。ＴＮＢＳを投与後、ラットをプラスチックトンネルに入れ、結腸直腸の膨満（ＣＲＤ） 前、数日間、運動を厳しく制限する。肛門から１ｃｍの位置の直腸へ、ラテックスコンド ームで作成した長さ４ｃｍのバルーンを挿入して実施するＣＲＤの１時間前に、実験化合 物を投与する（ギューら（Ｇｕｅ ｅｔ ａｌ．）、１９９７年、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒ 30 ｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ 第９号、２７１ページ）。バルーンは、塞栓摘出プロー ブ（Ｆｏｇａｒｔｙ）から取り出した堅いカテーテル上に固定する。バルーンを取付けた カテーテルを、尾の根本で固定する。圧力調節器に接続したバルーンを、１５ｍｍＨｇの 段階で、０から６０ｍｍＨｇまで、各段階の膨張は５分継続して、連続的に膨張させる。 ＥＭＧにより測定される直腸感受性の評価を、ＴＮＢＳの直腸点滴注入前（１∼２日）と 、注入後の３日とに実施する。 【０１１１】 腹部収縮に対応するスパイクバースト数を５分ごとに測定する。腹部収縮数の統計分析 および投与量−効果関係の評価を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、それに続く事後 （スチューデント検定またはダネット検定）および適切であれば、ＥＤ５０の回帰分析に 40 より実施する。 【０１１２】 ＩＩ．「ストレス誘発性の痛覚過敏モデル」 オスのウィスターラット（２００∼２５０ｇ）に、ＴＮＢＳモデルと同様に、外科的に ニクロム針金電極を挿入する。埋め込み手術１０日後、部分的拘束ストレス（ＰＲＳ）を 、ウィリアムスら（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．）により記載されるように、２時間 実施する（ウィリアムスら（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．）、１９８８年、Ｇａｓｔ ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 第６４巻、６１１ページ）。簡潔には、エチルエーテルによ る軽度の麻酔下で、前部肩部および上部前肢、胸部体幹の身動きを、防止しないが制限す るために紙テープの拘束ベルトでくるむ。対照擬似ストレス動物を麻酔するが、拘束ベル 50 (39) JP 2007-501866 A 2007.2.1 トでくるまない。ＰＲＳセッション終了前の３０分に、動物に試験化合物または媒体を投 与する。ＰＲＳ完了後３０分∼１時間に、ＴＮＢＳモデルで前述したように、圧力調節器 を用い、圧力１５および３０、４５、６０ｍｍＨｇで、ＣＲＤ膨満処置を実施する。バー スト数の統計分析を上記のＴＮＢＳモデルと同様に測定して分析する。 【０１１３】 ペプチドおよびＧＣ−Ｃ受容体作用薬の投与 消化管障害の治療のために、本発明のペプチドおよび作動薬は、例えば以下のように活 性成分の所定の分量を含む錠剤またはカシェ剤、ペレット、ゲル、ペースト、シロップ、 ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水性液体または非水溶液体中 で、溶液または懸濁液として、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として、リポソーム 10 製剤形態（例えば、欧州特許第７３６２９９号明細書を参照）によって、またはある他の 形状で経口投与され得る。経口投与の組成物は、結合剤および潤沢剤、不活性希釈液、潤 滑剤、界面活性剤または分散剤、香料、湿潤剤を含むことができる。錠剤のような経口投 与の製剤形態は、任意選択で被覆されるか、または筋がつけられてもよく、そしてその中 の活性成分の持続した、遅延した、または制御された放出が可能となるように配合されて もよい。このペプチドと作動薬とは、例えばヒスタミン２受容体拮抗薬（Ｈ２Ａ）および プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）などの酸抑制剤を含むが，これらだけに限らない消化管 障害治療に用いられる他の薬剤と同時投与され得る。このペプチドおよび作動薬は、肛門 座剤でも投与され得る。うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの消化管外の疾患の 治療には、ペプチドおよび作動薬を、非経口的にまたは経口的に投与することができる。 20 【０１１４】 本願に記載されたペプチドは、単独で用いられることも、他の薬剤と併用されることも 可能である。例えば、ペプチドは、１種あるいはそれ以上の鎮痛ペプチドまたは化合物と ともに投与され得る。鎮痛ペプチドおよび／または化合物は、本願に記載されたペプチド に共有結合するか、または併用療法で本明細書中に記載されたペプチドと同時に、または 連続して投与される別々の薬剤でもよい。 【０１１５】 併用療法は、２種あるいはそれ以上の薬剤、例えばそれぞれが製剤化され別々に投与さ れる本願に記載されたペプチドおよび鎮痛ペプチドまたは化合物の投与で、または単一の 製剤形態で１種あるいはそれ以上の薬剤の投与で達成することができる。他の組合せもま 30 た併用療法に包含される。例えば、２種の薬剤は共に製剤化され、第３の薬剤を含む別の 製剤形態とともに投与され得る。併用療法では、２種あるいはそれ以上の薬剤が同時に投 与されるのに対して、この形態ではその必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の 組合せ）の投与が、第２の薬剤（または薬剤の組合せ）の投与に、数分か、また数時間か 、数日か、数週か先行することができる。したがって、２種あるいはそれ以上の薬剤を数 分の間隔で、または１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間の間隔で、 または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２もしくは１４日の間隔で、また は２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０週の間隔で投与され得る。場合によっ ては、さらに長い間隔さえ可能である。多くの場合、併用療法で用いられる２種あるいは それ以上の薬剤が、患者の体内に同時に存在することが望ましいが、この形態ではそうで 40 ある必要はない。 【０１１６】 併用療法は、組合せで用いられる薬剤の１種あるいはそれ以上の薬剤の、２種あるいは それ以上の投与をも含むことができる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙが組合せで用いられ る場合、１回または数回あらゆる組合せで、例えば、順序Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ− Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどで、連続してそれらが投与され得る。 【０１１７】 薬剤は、単独または組み合わせて、あらゆる薬学的に受容可能な担体または媒体と併用 され得る。したがって、これらは、患者に投与されたとき、副作用あるいはアレルギー性 反応、他の望まない反応を起こさない物質と組み合わされ得る。用いられる担体または媒 50 (40) JP 2007-501866 A 2007.2.1 体は、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤吸収、放出調節薬剤および１種以上の不 活性な賦形剤（デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈液、潤滑剤、 結合剤、崩壊剤などを含む）などを含むことができる。必要に応じて、開示されている組 成物の錠剤薬用量は、標準の水性あるいは非水性技術によって被覆されてもよい。 【０１１８】 本発明の組成物は、他の治療的な成分、凝結防止剤、防腐剤、甘味料、着色剤、香料、 乾燥剤、可塑剤、染料などを任意に含んでもよい。上記の任意の成分は、製剤形態の安定 性を保証するために、本発明の化合物との適合性を有していなければならない。 【０１１９】 組成物は、必要に応じて例えば、ラクトースおよびブドウ糖、フラクトース、ガラクト 10 ース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチト ース、スタキオース、ラクチトール、パラティナイト（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプ ン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびその水和物、ならびに アミノ酸、例えばアラニン、グリシンおよびベタインならびにペプチドおよびタンパク質 、例えばアルブミンを含む他の添加物を含むことができる。 【０１２０】 薬学的に受容可能な担体として用いる賦形剤および、薬学的に受容可能な不活性な担体 および、上述した付加的な成分の例としてはこれらに限定されないが、結合剤および賦形 剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌薬、コーティング材が挙げられる。例えば、 結合剤：コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成 20 ゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、 トラガント末、ガーゴム、セルロースおよびその派生物、（例えばエチルセルロース、酢 酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロース ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン（例えば ＳＴＡＲＣＨ １５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ １５００ ＬＭ（登録商標） 、カラコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｔｄ．）が販売）、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１（商標）、および− １０３（商標）、−１０５（商標）などのＡＶＩＣＥＬ（商標）、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃ ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）［米国ペンシルバニア州マーカスフック（Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏ ｋ）所在］が販売）、またはその混合物、 30 賦形剤：タルク、炭酸カルシウム、（例えば顆粒または粉末）、第二リン酸カルシウム 、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロー ス、粉末セルロース、デキストレイト（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール 、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、またはその混合物、 崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロー スナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレー ト、ポテトまたはタピオカ澱粉、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、他のアル ギン、他のセルロース、ゴムまたはその混合物、 潤滑剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリ ン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリ 40 ン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ひま わり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オ レイン酸エチル、エチルラウリン酸エステル、寒天、コロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩ Ｌ ２００，Ｗ．Ｒ．グレース社（Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．）米国メリーランド州バルチモア （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）所在）、合成二酸化ケイ素の凝固したエアゾール（ドーサ社（Ｄ ｅａｕｓｓａ Ｃｏ．）米国テキサス州プラーノ（Ｐｉａｎｏ）所在）、発熱性二酸化ケ イ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、カボット社（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．）米国マサチューセッツ州 ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）所在）、またはその混合物、 凝結防止剤：ケイ酸カルシウム、珪酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化 ケイ素、タルクまたはその混合物、 50 (41) JP 2007-501866 A 2007.2.1 抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール 、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ 酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、石炭酸、フェニルエチルアルコール、フェノキ シエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパ ラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソル ビン酸、シマソル（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、胸腺、またはその混合物、および、 コーティング剤 ：カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロー ス、エチルセルロース、ゼラチン、医薬グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド ロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ ルセルロース、ポリエチレングリコール、フタル酸ポリ酢酸ビニル、セラック、スクロー 10 ス、二酸化チタン、カルナバワックス、ミクロクリスタリンワックスまたはその混合物が 挙げられる。 【０１２１】 薬剤は遊離型かあるいは塩の形で、持続性放出製剤形態を作り出すために、ポリマー、 例えば、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）およびポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール− 酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（国際公開第０１／１２２３３号パンフレット）、ポリグリコ ール酸（米国特許第３，７７３，９１９号明細書）、ポリ乳酸（米国特許第４，７６７， ６２８号明細書）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ボリ（酸化アルキレン）（米国特許出 願公開第２００３／００６８３８４号明細書）と併用され得る。そのような製剤形態が、 ポリマーおよびポリマーの粒度、植込錠のサイズにより、数日または数週、数カ月の期間 20 にわたってペプチドまたは他の薬剤を放出する植込錠に用いられる（例えば、米国特許第 ６，６２０，４２２号明細書参照）。他の持続性放出製剤形態および、そのような製剤形 態に用いられるポリマーは、欧州特許出願公開第０４６７３８９号明細書および国際公開 第９３／２４１５０号パンフレット、米国特許第５，６１２，０５２号明細書、国際公開 第９７／４００８５号パンフレット、国際公開第０３／０７５８８７号パンフレット、国 際公開第０１／０１９６４号パンフレット、米国特許第５，９２２，３５６号明細書、国 際公開第９４／１５５５８７号パンフレット、国際公開第０２／０７４２４７号パンフレ ット、国際公開第９８／２５６４２号パンフレット、米国特許第５，９６８，８９５号明 細書、米国特許第６，１８０，６０８号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１７１ ２９６号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１７６８４１号明細書、米国特許第５ 30 ，６７２，６５９号明細書、米国特許第５，８９３，９８５号明細書、米国特許第５，１ ３４，１２２号明細書、米国特許第５，１９２，７４１号明細書、米国特許第５，１９２ ，７４１号明細書、米国特許第４，６６８，５０６号明細書、米国特許第４，７１３，２ ４４号明細書、米国特許第５，４４５，８３２号明細書、米国特許第４，９３１，２７９ 号明細書、米国特許第５，９８０，９４５号明細書、国際公開第０２／０５８６７２号パ ンフレット、国際公開第９７２６０１５号パンフレット、国際公開第９７／０４７４４号 パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００１９４４６号明細書に記載されている 。そのような持続性放出製剤形態で、ペプチドの微小粒子はポリマーの微小粒子と併用さ れる。１種以上の持続性放出植込錠が、大腸、小腸にまたは両方に位置付けられる。米国 特許第６，０１１，０１１号明細書および国際公開第９４／０６４５２号パンフレットは 40 、ポリエチレングリコール（すなわちＰＥＧ ３００およびＰＥＧ ４００）もしくはト リアセチンを提供する持続性放出製剤形態を記載する。国際公開第０３／０５３４０１号 パンフレットは、生体利用性の増強と、消化管内で薬剤の放出調節も提供する製剤形態を 記載する。さらなる放出調節製剤形態が、国際公開第０２／３８１２９号パンフレットお よび欧州特許第３２６１５１号明細書、米国特許第５，２３６，７０４号明細書、国際公 開第０２／３０３９８号パンフレット、国際公開第９８／１３０２９号パンフレット、米 国特許第２００３００６４１０５号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３８４８ ８号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２１６３０７号明細書、米国特許第６，６ ６７，０６０号明細書、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０１／ ４９３１１号パンフレット、国際公開第０１／４９２４９号パンフレット、国際公開第０ 50 (42) JP 2007-501866 A 2007.2.1 １／４９３１１号パンフレット、米国特許第５，８７７，２２４号明細書に記載されてい る。 【０１２２】 薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内 （関節中に）、皮内、口内、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）また は他のルートで投与され得る。薬剤は、例えば、活性成分の所定の分量を含む錠剤または カシェ剤、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル 、粉末、顆粒として、水性液体または非水性液中の溶液または懸濁液として、ミセルの製 剤形態による（例えば国際公開第９７／１１６８２号パンフレットを参照）、およびリポ ソームの製剤形態による（例えば、欧州特許第７３６２９９号明細書、国際公開第９９／ 10 ５９５５０号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５００号パンフレットを参照）、 国際公開第０３／０９４８８６号パンフレットの製剤形態によるまたは他の何らかの形の 製剤形態による、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として経口投与され得る。経口投 与される組成物は、結合剤、潤沢剤、不活性希釈液、潤沢、界面活性または分散剤、香料 、湿潤剤を含むことができる。錠剤のような経口投与の製剤形態は、任意に被覆または刻 み目がつけられてもよく、その中の活性成分の徐放性の、あるいは遅延した、調節された 放出を提供するように製剤化され得る。薬剤は、経皮的にも（すなわち、リザーバータイ プまたはマトリックスタイプのパッチ、顕微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン注入、電気 穿孔法、超音波またはソノフォレシスの他の型、ジェット式注射、または先行する方法（ プラウスニッツら（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．）、２００４年、Ｎａｔｕｒｅ 20 Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 第３巻、１１５∼１２４ページ）のい ずれかの組合せによって）投与され得る。薬剤は、米国特許出願公開第２００２／００６ １３３６号明細書で記載される、ヒドロゲル粒子製剤形態を用いる高速度経皮粒子注射法 を用いて投与できる。さらなる粒子製剤形態が、国際公開第００／４５７９２号パンフレ ット、国際公開第００／５３１６０号パンフレットおよび国際公開第０２／１９９８９号 パンフレットに記載されている。硬膏剤および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含む経 皮性の製剤形態の実施例は、国際公開第８９／０４１７９号パンフレットに見出される。 国際公開第９６／１１７０５号パンフレットは、経皮投与に適した製剤形態を提供する。 薬剤は、坐薬形式または、他の膣もしくは直腸手段により投与され得る。薬剤は、国際公 開第９０／０７９２３号パンフレットに記載された膜貫通型製剤形態で投与され得る。薬 30 剤は、米国特許第６，４８５，７０６号明細書に記載された乾燥した粒子によって非侵襲 的に投与され得る。薬剤は、国際公開第０２／４９６２１号パンフレットに記載された腸 溶性の薬剤製剤形態で投与され得る。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号明細書に 記載された製剤形態を用いて、鼻腔内に投与され得る。非経口注入に適した製剤形態は、 国際公開第００／６２７５９号パンフレットに記載されている。薬剤は、米国特許出願公 開第２００３／０２０６９３９号明細書および国際公開第００／０６１０８号パンフレッ トに記載されたカゼイン製剤形態を用いて投与され得る。薬剤は、米国特許出願公開第２ ００２／００３４５３６号明細書に記載された粒状の製剤形態を用いて投与され得る。 【０１２３】 薬剤、単独または他の適切な成分が、気管内点滴（注射器で肺へ溶液の供給）、リポソ 40 ームの気管内供給、ガス注入（注射器またはその他同様の装置で、肺へ粉末製剤形態の投 与）およびエアゾール吸入を含むがこれらだけに限らないいくつかの手技を使用する経肺 で投与され得る。エアゾール（例えば、ジェットまたは超音波噴霧器、定量吸入器（ＭＤ Ｉｓ）および、ドライパウダー吸引器（ＤＰＩｓ））が、鼻内投与にも用いられ得る。エ アゾール製剤形態は、気体媒体中で固体材料の安定な分散体または懸濁液および液体小滴 であり、例えばハイドロフルロアルケイン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｒｏａｌｋａｎｅｓ）（Ｈ ＦＡｓ、すなわちＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはその混合物）および、 ジクロロジフルオロメタン（または推進ガス １１，１２および／または１１４の混合物 等の他のクロロフルオカーボン推進ガス）、プロパン、窒素等の加圧された許容され得る 推進ガス中に配置され得る。肺への製剤形態は、脂肪酸、サッカライド、キレート剤、酵 50 (43) JP 2007-501866 A 2007.2.1 素阻害剤（例えばプロテアーゼインヒビター）、アジュバント（例えばグリココール酸、 サーファクチン、ｓｐａｎ ８５、ナファモスタット）、防腐剤（例えば塩化ベンザルコ ニウムまたはクロロブタノール）、およびエタノール（通常は５重量％まで、しかしおそ らく２０重量％まで）等の浸透増進剤を含む場合がある。エタノールは、計量バルブの機 能を改善することができ、場合によっては分散体の安定性も改善することができることか ら、エアゾール組成物に通常含まれる。肺への製剤形態は、胆汁酸塩ならびに米国特許第 ６，５２４，５５７号明細書およびその中の参考文献に記載されるが、これらに限るもの ではない界面活性剤を含む場合もある。米国特許第６，５２４，５５７号明細書に記載さ れる界面活性剤、例えばＣ８∼Ｃ１６脂肪酸性塩、胆汁酸塩、ホスホリピドまたはアルキ ルサッカライドは、その一部が製剤形態中のペプチドの吸収を増強するとの報告もある点 10 が長所である。適切な担体と混合された活性化合物の治療的に有効な分量を含み、ドライ パウダー吸引器と共に用いるのに適している乾燥粉末製剤形態もまた、本発明では適切で ある。本発明の乾燥粉末製剤形態に添加することができる吸収促進薬は、米国特許第６， ６３２，４５６号明細書に記載されている。国際公開第０２／０８０８８４号パンフレッ トには、粉末の表面修飾の新手法が記載されている。エアゾール製剤形態には、米国特許 第５，２３０，８８４号明細書、米国特許第５，２９２，４９９号明細書、国際公開第０ １７／８６９４号パンフレット、国際公開第０１／７８６９６号パンフレット、米国特許 出願公開第２００３／０１９４３７号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１６５４ ３６号明細書および国際公開第９６／４００８９号パンフレット（植物油を含む）が挙げ られる。吸入に適切な徐放性製剤形態は、米国特許出願公開第２００１／００３６４８１ 20 号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２３２０１９号明細書および米国特許出願公 開第２００４／００１８２４３号明細書、さらに国際公開第０１／１３８９１号パンフレ ット、国際公開第０２／０６７９０２号パンフレット、国際公開第０３／０７２０８０号 パンフレットおよび国際公開第０３／０７９８８５号パンフレットに記載されている。微 小粒子を含む肺への製剤形態は、国際公開第０３／０１５７５０号パンフレット、米国特 許出願公開第２００３／０００８０１３号明細書および国際公開第００／００１７６号パ ンフレットに記載されている。安定なガラス状態の粉末を含む肺への製剤形態は、米国特 許出願公開第２００２／０１４１９４５号明細書および米国特許第６，３０９，６７１号 明細書に記載されている。他のエアゾール製剤形態が欧州特許出願公開１３３８２７２号 明細書、国際公開第９０／０９７８１号パンフレット、米国特許第５，３４８，７３０号 30 明細書、米国特許第６，４３６，３６７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号パンフ レットおよび米国特許第６，２９４，１５３号明細書に記載されおり、米国特許第６，２ ９０，９８７号明細書は、エアゾールまたは他の手段により投与され得るリポソームに基 づく製剤形態を記載している。吸入用粉末製剤形態は、米国特許出願公開第２００３／０ ０５３９６０号明細書および国際公開第０１／６０３４１号パンフレットに記載されてい る。米国特許出願公開第２００１／００３８８２４号明細書に記載されているように、薬 剤は鼻腔内に投与され得る。緩衝食塩水および類似の媒体中の薬剤の溶液が、噴霧器でエ アゾールを発生するために通常使用される。簡単な噴霧器は、ベルヌーイの原理で稼働し 、噴霧粒子を発生するために、空気または酸素の流れを利用する。さらに複雑な噴霧器は 、噴霧粒子を発生するために超音波を利用する。両方のタイプは、当該技術分野において 40 周知であり、スプラウルス（Ｓｐｒｏｗｌｓ）のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｙお よびレミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ ｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ等の薬剤学の標準的教科書に記載されている。エアゾー ルを発生する他の装置は、圧縮ガス、通常ハイドロフルオロカーボンおよびクロロフルオ ロカーボンを利用し、これらは加圧された容器中で薬剤および必要な賦形剤と混合される 。そして、これらの装置も、同じくスプラウルス（Ｓｐｒｏｗｌｓ）やレミントン（Ｒｅ ｍｉｎｇｔｏｎ）等の標準的教科書に記載されている。 【０１２４】 薬剤は、遊離酸もしくは遊離塩基またはその薬学的に受容可能な塩でありうる。固形物 は、投与前またはそれ以前に直ちに溶解または分散することができる。場合によっては、 50 (44) JP 2007-501866 A 2007.2.1 製剤は微生物成長を防止するために防腐剤を含む。注射剤用の適切な薬理形態は、滅菌水 溶液または有機溶液、または例えば、水、アルコール、有機溶媒、油または他溶媒または 分散剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび、植 物油）を含む分散液を含みうる。製剤形態は、抗酸化剤緩衝液、細菌発育阻止因子、意図 するレシピエント血液と等張の製剤形態を与える溶質、ならびに沈澱防止剤、可溶化剤、 粘稠化剤、安定剤および防腐剤を含む水性および非水性無菌懸濁液を含んでもよい。医薬 品は、濾過滅菌または他の適切な手段により滅菌され得る。 【０１２５】 薬剤は、免疫グロブリンまたはアルブミンに融合されることができるか、または半減期 の改善のために、リポソームに取り込まれることができる。薬剤は、ポリエチレングリコ 10 ール（ＰＥＧ）鎖にも結合されることができる。ペグ化の方法およびＰＥＧの結合物（す なわちＰＥＧを主成分とするヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含むさらなる製剤形 態は、ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）およびチェス（Ｃｈｅｓｓ）、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅ ｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 第２巻、２１４∼２２１ページおよびその中の参 考文献に見出せる。発明のペプチドはまた、例えばアルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ２０の 直鎖または分岐アルキル基）ならびに脂肪酸ラジカル、ＰＥＧおよびアルキル基、脂肪酸 ラジカルの組合せに結合してもよい（米国特許第６，３０９，６３３号明細書、ソルテロ ら（Ｓｏｌｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．）、２００１年、Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０６∼１１０ページを参照のこ と）。薬剤は、ナノコクリエートまたはコクリエート供給媒体（バイオデリバリー・サイ 20 エンス・インターナショナル社（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅ ｒｎａｔｉｏｎａｌ）を介して投与され得る。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号 明細書に記載されるような製剤形態を用いて、経粘膜的（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌｌｙ ）（すなわち膣または目、鼻等の粘膜表面を横断して）に投与され得る。薬剤は、国際公 開第８８／０１１６５号パンフレットに記載されているように、マイクロカプセルに製剤 化され得る。薬剤は、米国特許出願公開第２００２／００５５４９６号明細書および国際 公開第００／４７２０３号パンフレット、米国特許第６，４９５，１２０号明細書に記載 の製剤形態を用いて、内経口的（ｉｎｔｒａ−ｏｒａｌｌｙ）に投与され得る。薬剤は、 国際公開第０１／９１７２８号パンフレットに記載のナノエマルジョン製剤形態を用いて 投与され得る。 30 【０１２６】 本発明に従った適切な医薬品組成物は通常、滅菌水溶液等の、使用目的に従い種々の終 濃度を与える受容可能な薬剤希釈剤または賦形剤と共に活性化合物（複数）の量を含むの が一般的である。製剤技術は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＰｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ ｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）１９９５年）によって例示されているように、一般に当業界周知 である。 【０１２７】 本願に記載された薬剤および併用療法薬剤は、各々が個々にパッケージされるかまたは 製剤化されている２種以上の薬剤の単一または複数用量の、あるいは組合せでパッケージ 40 されるかまたは製剤化されている２種以上の薬剤の単一または複数用量のキットとしてパ ッケージされ得る。したがって、１つ以上の薬剤が、第１の容器に存在することができ、 かつキットには第２の容器の中に１つ以上の薬剤が任意で入ることができる。容器または 複数の容器は、１つのパッケージ中に配置され、パッケージには服薬指導説明書が任意で 入ることができる。キットは、注射器または希釈液もしくは製剤形態の他の方法等の薬剤 を投与する他の方法のような追加構成要素を含むことができる。 【０１２８】 本願に記載される薬剤の化学的なおよび／または物理的な安定性を増加させる方法は、 米国特許第６，５４１，６０６号明細書、米国特許第６，０６８，８５０号明細書、米国 特許第６，１２４，２６１号明細書、米国特許第５，９０４，９３５号明細書、および国 50 (45) JP 2007-501866 A 2007.2.1 際公開第００／１５２２４号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／００６９１８ ２号明細書（ニコチンアミドの添加を介して）、米国特許出願公開第２００３／０１７５ ２３０号明細書および米国特許出願公開第２００３／０１７５２３０号明細書、米国特許 出願公開第２００３／０１７５２３９号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５ ５８２号明細書、米国特許出願公開第２００１／００３１７２６号明細書、国際公開第０ ２／２６２４８号パンフレット、国際公開第０３／０１４３０４号パンフレット、国際公 開第９８／００１５２号パンフレット、国際公開第９８／００１５７号パンフレット、国 際公開第９０／１２０２９号パンフレット、国際公開第００／０４８８０号パンフレット 、国際公開第９１／０４７４３号パンフレット、国際公開第９７／０４７９６号パンフレ ット、およびそこに引用された参考文献に見られる。 10 【０１２９】 本明細書に記載される薬剤の生体利用性を増加する方法は、米国特許第６，００８，１ ８７号明細書、米国特許第５，４２４，２８９号明細書、米国特許出願公開第２００３／ ０１９８６１９号明細書、国際公開第９０／０１３２９号パンフレット、国際公開第０１ ／４９２６８号パンフレット、国際公開第００／３２１７２号パンフレットおよび国際公 開第０２／０６４１６６号パンフレットに見られる。グリチルリジン酸塩は、吸収促進剤 としても使用され得る（欧州特許第３９７４４７号明細書参照）。国際公開第０３／００ ４０６２号パンフレットは、本発明の薬剤を、消化管を対象にして用いるハリエニシダＩ （ＵＥＡ１）およびＵＥＡＩ模擬体について論じている。 【０１３０】 20 鎮痛薬 本願に記載されるこのペプチドは、鎮痛薬、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛ペプチド と共に併用療法で用いられ得る。鎮痛薬は、本願に記載されるペプチドに任意で共有結合 することができる。有効な鎮痛薬としては、カルシウムチャネル遮断薬、５ＨＴ受容体拮 抗剤（例えば５ＨＴ３、５ＨＴ４および５ＨＴ１受容体拮抗剤）、オピオイド受容体作動 薬（ロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール）、ＮＫ１受容体拮抗剤、ＣＣＫ受 容体作用薬（例えば、ロキシグルミド）、ＮＫ１受容体拮抗剤、ＮＫ３受容体拮抗剤、ノ ルエピネフリン−セロトニン再吸収阻害薬（ＮＳＲＩ）、バニロイドとカナバノイド（ｃ ａｎｎａｂａｎｏｉｄ）受容体作用薬およびシアロルフィン（ｓｉａｌｏｒｐｈｉｎ）が 挙げられる。種々のクラスの鎮痛薬が文献に記載されている。 30 【０１３１】 有効な鎮痛ペプチドのなかで、有用なペプチドは、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ）を含むシアロルフィン関連ペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＱＨ ＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番 号、ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）、お よびＲＱＨＮＰＲ（配列番号 ）である。シアロルフィン関連ペプチドはネプリライシと 結合し、Ｐ物質およびメトエンケファリンのネプリライシの介在した分解を阻害する。し たがって、ネプリライシの阻害剤である化合物またはペプチドは、共同療法で本発明のペ プチドとともに投与されるか、または例えば共有結合により本発明のペプチドに結合する ことができる有効な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ペプチドは、米国特許第６ 40 ，５８９，７５０号明細書および米国特許出願公開第２００３／００７８２００号明細書 、国際公開第０２／０５１４３５号パンフレットに記載されている。 【０１３２】 オピオイド受容体拮抗剤および作動薬は、共同療法で本発明のペプチドとともに投与さ れ得るか、または本発明のペプチドに、例えば共有結合により結合され得る。例えば、ナ ロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン（ｎａｌｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン、サイ プリダイム（ｃｙｐｒｉｄｉｍｅ）、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリ ンドールおよびノルビナルトルフィミンのようなオピオイド受容体拮抗剤は、ＩＢＳの治 療に有効であると考えられる。拮抗薬の最初の放出が、中腸から小腸の末端部位および／ または上行結腸でおこるような遅延放出および持続性放出製剤形態であるこのタイプのオ 50 (46) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ピオイド拮抗薬を製剤化することは有用であり得る。このような拮抗薬は、国際公開第０ １／３２１８０号パンフレットに記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯ Ｅ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）は、ミューおよびデ ルタオピオイド受容体の作動薬であり、腸運動性増強に有効であると考えられ（Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第２１９号、４４５ページ、１９９２年）、このペプチドは、本発明の ペプチドとともに使用され得る。トリメブチンも有用で、これはミュー／デルタ／カッパ オピオイド受容体に結合し、モチリン放出を活性化し、ガストリン、血管作用性小腸ペプ チド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を調節すると考えられている。フェドトジン、 ケトサイクラゾシンおよび国際公開第０３／０９７０５１号パンフレットに記載された化 合物等のカッパオピオイド受容体作動薬は、本発明のペプチドとともにに、または結合し 10 て使用され得る。さらに、モルヒネ、ジフェニルオキシレイト、フラクファミド（ｆｒａ ｋｅｆａｍｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ；国際公 開第０１／０１９８４９号パンフレット）およびロペラミド等のミューオピオイド受容体 作動薬が使用され得る。 【０１３３】 メトエンケファリン放出促進により鎮痛効果を誘発するように作用するＴｙｒ−Ａｒｇ （キョートルフィン）は、ジペプチドである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６２号、８ １６５ページ、１９８７年）。キョートルフィンは本発明のペプチドとともに、または結 合して使用され得る。 【０１３４】 20 両生類および他の種由来のカエルリン等のＣＣＫ受容体作用薬は、本発明のペプチドと ともに、または結合して使用され得る有効な鎮痛薬である。 コノトキシンペプチドは、電位作動型カルシウムチャネル、ＮＭＤＡレセプタ、または ニコチン受容体で作動する広範なクラスの鎮痛ペプチドである。これらのペプチドは、本 発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。 【０１３５】 チムリンのペプチド類似体（仏国特許第２８３０４５１号明細書）は、鎮痛作用を持つ ことがあり、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。 ロキシグルマイドとデクスロキシグルマイド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキ シグルマイドＲ−異性体）（国際公開第８８／０５７７４号パンフレット）を含むＣＣＫ 30 （ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）受容体拮抗剤は、鎮痛作用を持つことがあり、本発明のペプ チドとともに、または結合して使用され得る。 【０１３６】 他の有用な鎮痛薬は、テガセロッド（ｔｅｇａｓｅｒｏｄ）／ゼルノウム（ｚｅｌｎｏ ｒｍ）とリレキサプリド等の５−ＨＴ４作動薬がある。このような作動薬は、欧州特許出 願公開第１３２１１４２号明細書および国際公開第０３／０５３４３２号パンフレット、 欧州特許出願公開第５０５３２２号明細書、欧州特許第５０５３２２号明細書、米国特許 第５，５１０，３５３号明細書、欧州特許出願公開第５０７６７２号明細書、欧州特許第 ５０７６７２号明細書、米国特許第５，２７３，９８３号明細書に記載されている。 【０１３７】 40 ジコノチドおよび関連化合物等のカルシウムチャネル遮断薬は、例えば欧州特許第６２ ５１６２号明細書、米国特許第５，３６４，８４２号明細書、米国特許第５，５８７，４ ５４号明細書、米国特許第５，８２４，６４５号明細書、米国特許第５，８５９，１８６ 号明細書、米国特許第５，９９４，３０５号明細書、米国特許第６，０８７，０９１号明 細書、米国特許第６，１３６，７８６号明細書、国際公開第９３／１３１２８号パンフレ ット、欧州特許出願公開第１３３６４０９号明細書、欧州特許出願公開第８３５１２６号 明細書、欧州特許第８３５１２６号明細書、米国特許第５，７９５，８６４号明細書、米 国特許第５，８９１，８４９号明細書、米国特許第６，０５４，４２９号明細書、国際公 開第９７／０１３５１号明細書に記載されており、本発明のペプチドとともに、または結 合して使用され得る。 50 (47) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【０１３８】 ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の種々の拮抗薬（ジャルディーナら（Ｇｉａ ｒｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．）、２００３年 Ｄｒｕｇｓ 第６号、７５８ページを参照す ることができる）は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。 【０１３９】 ＮＫ１受容体拮抗剤、例えば欧州特許出願公開第８７３７５３号明細書、米国特許出願 公開第２００１／０００６９７２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０９４１ ７Ａ１号明細書、国際公開第０１／５２８４４号パンフレットに記載されている、アプレ ピタント（メルク社（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ））、ボフォピタント（ｖｏｆｏｐ ｉｔａｎｔ）、エズロピタント（ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、Ｒ−６７ 10 ３（ホフマン・ラ・ロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ））、ＳＲ −１４０３３および関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され 得る。 【０１４０】 ＮＫ−２受容体拮抗剤、例えばネパズタント（メラリニ・リサーチ社（Ｍｅｎａｒｉｎ ｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ＳｐＡ）、サレズタント（サノフィ・サンテラボ社（Ｓａｎｏｆ ｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、ＳＲ−１４４１９０（サノフィ・サンテラボ社（Ｓａｎ ｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ））、およびＵＫ−２９０７９５（ファイザー社（Ｐｆｉ ｚｅｒ Ｉｎｃ））は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。 【０１４１】 20 ＮＫ３受容体拮抗剤、例えば国際公開第０２／０９４１８７号パンフレットおよび欧州 特許出願公開第８７６３４７号明細書、国際公開第９７／２１６８０号パンフレット、米 国特許第６，２７７，８６２号明細書、国際公開第９８／１１０９０号パンフレット、国 際公開第９５／２８４１８号パンフレット、国際公開第９７／１９９２７号パンフレット 、Ｂｏｄｅｎら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．第３９巻、１６６４∼７５ページ、１９９６年 ）に記載されているオサネタント（サノフィ・サンテラボ社（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈ ｅｌａｂｏ））、タルネタントおよび関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または 結合して使用され得る。 【０１４２】 ノルエピネフリン−セロトニン再吸収阻害薬、例えば国際公開第０３／０７７８９７号 30 パンフレットに記載されている、ミルナシプランおよび関連化合物は、本発明のペプチド とともに、または結合して使用され得る。 【０１４３】 バニロイド受容体拮抗剤、例えば国際公開第０１／６４２１２号パンフレットに記載さ れている、アルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）および関連化合物は、本発明のペプチドととも に、または結合して使用され得る。 【０１４４】 鎮痛薬がペプチドであり、明細書に記載されるペプチドに共有結合される場合、その結 果生じるペプチドは、少なくとも１個のトリプシンまたはキモトリプシン切断部位をもっ ている可能性がある。ペプチド中に存在する場合には、鎮痛ペプチドは、（切断部位がカ 40 ルボキシ末端である場合）鎮痛ペプチドが放出されるキモトリプシンまたはトリプシン切 断部位の先頭にあってもよく、または（切断サイトがアミノ末端である場合）切断部位の 後に続いていてよい。 【０１４５】 シアロルフィン関連ペプチドに加えて、鎮痛ペプチドには次のＡｓｐＰｈｅ、エンドモ ルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルジン（ｄａｌａｒｇｉｎ） 、ルプロン、ジクノタイド（ｚｉｃｎｏｔｉｄｅ）、Ｐ物質が含まれている。 【０１４６】 治療方法 本発明のペプチドは、癌または前癌の増殖、転移性増殖の治療または予防のために、単 50 (48) JP 2007-501866 A 2007.2.1 独でまたは併用療法で用いられ得る。本発明のペプチドは、例えば次の治療や予防に用い られ得る：結腸直腸／局所転移結腸直腸癌および消化管癌、肺癌、上皮細胞の癌または前 癌増殖または転移性の増殖、ポリープ、胸部、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓 、胃、膀胱、肝臓、食道、精巣癌、癌腫（例えば、基底細胞、基底有棘細胞、ブラウン・ ピアース、腺管癌、エールリッヒ腫瘍、クレブス、メルケル細胞、小または非小細胞肺、 エンバク型細胞、乳頭性、細気管支、扁平上皮細胞、移行細胞、ウォーカー）、白血病（ 例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＨＴＬＶ、急性または慢性リンパ細胞、マスト細胞、骨髄性） 、ヒスチオサイトニア（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｎｉａ）、組織球増殖症、ホジキン病、非 ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、細網内皮症、アデノーマ、腺癌、腺線維腫、腺リン パ腫、エナメル上皮腫、被角血管腫、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症、硬化性 10 血管腫、血管腫症、アプドーマ、ブランキオニア（ｂｒａｎｃｈｉｏｎｉａ）、悪性カル チノイド症候群、カルチノイド心疾患、癌肉腫、セメント質腫、胆管細胞癌、コレステリ ン腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨肉腫、脊索腫、分離腫、頭蓋咽頭腫、軟骨腫、円柱 腫、嚢胞腺癌、嚢腺腫、シストザルニコアフィロデス（ｃｙｓｔｏｓａｒｃｏｎｉａ ｐ ｈｙｌｌｏｄｅｓ）、ジスゲニノーマ（ｄｙｓｇｅｎｎｉｎｏｍａ）、脳室上衣細胞腫、 ユーイング肉腫、線維腫、繊維肉腫、巨細胞腫、神経節細胞腫、グリア芽細胞腫、グロム ス血管腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、過誤腫、血管内皮腫、血管腫、血管周皮細 胞腫、血管肉腫、肝癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血肉腫、ラ イディッヒ細胞腫、脂肪腫、脂肪肉腫、リンパ管腫、リンパ管筋腫、リンパ管肉腫、髄芽 細胞腫、髄膜腫、間葉細胞腫、中腎腫、中皮腫、筋芽細胞腫、筋腫、筋肉腫、粘液腫、粘 20 液肉腫、神経鞘腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経上皮腫、神経線維腫、神経線維腫症、歯 牙腫、骨腫、骨肉腫、乳頭腫、パラガングリオーマ、パラガングリオーニア、ノンクロイ ナフィン（ｎｏｎｃｈｒｏｉｎａｆｆｉｎ）、松果体腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、セルト リ細胞腫、奇形腫、卵胞膜細胞腫、および細胞が異形または不死化、癌化した他の疾患。 【０１４７】 本発明のペプチドは、以下の治療または予防のために、単独でまたは併用療法で用いら れ得る：大腸癌に先行する家族性大腸ポリープ症（ＦＡＰ）（常染色体優性症候群）、遺 伝性非ポリポーシス性大腸直腸癌（ＨＮＰＣＣ）、および遺伝性常染色体優性症候群。 【０１４８】 癌または前癌の増殖、転移性増殖の治療または予防のために、本発明のペプチドは、単 30 独でまたは放射線または化学療法剤、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤ある いは選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（多数の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻 害剤が、国際公開第０２０６２３６９号パンフレットに記載され、参考のため本願に組み 込まれる）とともに、併用療法で用いられ得る。 【０１４９】 このペプチドは、炎症の治療または予防になりうる。したがってこのペプチドを以下の 治療に単独で、またはｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤もしくは選択的シクロ オキシゲナーゼ−２阻害剤と組み合わせて用いることができる：臓器炎症、ＩＢＤ（例え ば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、喘息、腎炎、肝炎、膵臓炎、気管支炎、嚢胞性線維症 、虚血性腸疾患、腸管の炎症／アレルギー、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥 40 満細胞症、および他の炎症性疾患。 【０１５０】 このペプチドはまた、以下のようなインスリン関連疾患の治療または予防に、単独でま たは併用療法で用いられ得る：２型糖尿病、高血糖症、肥満症、細胞のブドウ糖または電 解質輸送およびインシュリン分泌の撹乱を伴う疾患、または内分泌障害。このペプチドは また、インスリン抵抗性の治療、ならびに術後および非術後のインシュリン応答性の低下 に用いられ得る。 【０１５１】 このペプチドは単独でまたは併用療法で、吸息、呼吸および粘液分泌疾患、肺性高血圧 、血管および気道の慢性障害、血管および気管支の回復不能な障害などの呼吸器疾患を予 50 (49) JP 2007-501866 A 2007.2.1 防または治療するために用いられ得る。 【０１５２】 このペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤とともに併用療法で用いられ得る（この ような阻害剤の例は、米国特許第６，３３３，３５４号明細書に記載されており、参考の ため本願に組み込まれる）。 【０１５３】 このペプチドは単独でまたは併用療法で、以下を予防または治療するために用いられ得 る：網膜症、腎症、糖尿病血管症、および水腫形成。 このペプチドは単独でまたは併用療法で、例えば次の神経疾患を予防または治療するた めに用いられ得る：頭痛、不安症、運動障害、攻撃行動、精神病、発作、不安発作、ヒス 10 テリー、睡眠障害、うつ病、統合失調感情障害、睡眠時無呼吸、注意欠陥障害、記憶喪失 、およびナルコレプシー。このペプチドは、鎮静剤としても用いられる。 【０１５４】 このペプチドおよび検出可能に標識されたペプチドが、次の小腸の疾患および病状を同 定、検出、ステージ分類または診断するためにマーカーとして用いられ得る：クローン病 、大腸炎、炎症性大腸疾患、腫瘍、良性腫瘍、例えば良性間質腫瘍、アデノーマ、血管腫 、腺腫性（有茎性および無茎性）ポリープ、悪性の、カルチノイド腫瘍、内分泌細胞腫瘍 、リンパ腫、腺癌、前腸および中腸、後腸癌、平滑筋腫、細胞性平滑筋腫、平滑筋芽細胞 腫および平滑筋肉腫などの消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管自律神経腫瘍、吸収不良 症候群、スプルー、憩室症、メッケル憩室、結腸憩室、巨大結腸症、ヒルシュスプルング 20 病、過敏性大腸症候群、腸間膜虚血、虚血性結腸炎、結腸直腸癌、大腸ポリポージス ポ リープ症候群、腸管腺癌、リドル症候群、ブロディミオパシー、乳児痙、および舞踏病ア テトーシス。 【０１５５】 このペプチドは、他の分子（例えば、診断用または治療用分子）に結合して、ＧＣ−Ｃ 受容体を有する細胞、例えば、嚢胞性線維症病変および腸管内面を被う特異的な細胞を標 的にできる。したがって、このペプチドは、腸管を放射性部分または治療的部分の標的に して、画像診断および結腸直腸／転移性もしくは限局性結腸直腸癌の診断または治療の助 けにするため、ならびに腸管にｐ５３癌抑制遺伝子の通常のコピーを送達するために用い られ得る。 30 【０１５６】 このペプチドは単独でまたは併用療法で、勃起不全を治療するために用いられ得る。 このペプチドは単独でまたは併用療法で、内耳障害の治療、例えば、めまい、難聴、耳 鳴、耳の充満感等の疾病の症状を含むメニエール病の治療、および内耳の流体ホメオスタ シスを維持するために用いられ得る。 【０１５７】 このペプチドは単独でまたは併用療法で、体液およびナトリウム貯留関連障害の治療、 例えば、腎臓ならびに消化管および泌尿性器系、うっ血性心不全、高血圧、低血圧、肝硬 変、ネフローゼ症候群で、電解質−水／電解質輸送系の疾病の治療に用いられ得る。さら にこのペプチドは、利尿を促進させるため、または腸液を調節するために用いられ得る。 40 【０１５８】 このペプチドは単独でまたは併用療法で、塩素および炭酸水素イオン分泌関連疾患、例 えば、嚢胞性線維症を治療するために用いられ得る。 このペプチドは単独でまたは併用療法で、胆汁分泌関連疾患を治療するために用いられ 得る。さらに、このペプチドは、胆嚢で塩素および胆汁液の分泌を促進さるため、または 調節するために用いられ得る。 【０１５９】 このペプチドは単独でまたは併用療法で、肝細胞再生関連疾患を治療するために用いら れ得る。 【図面の簡単な説明】 50 (50) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【０１６０】 【図１】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図２】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図３】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 10 【図４】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図５】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図６】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図７】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 20 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図８】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図９】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を 示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣｙ ｓａ の間にある。 【図１０】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体 を示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 30 ｙｓａ の間にある。 【図１１】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体 を示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ の間にある。 【図１２】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体 を示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ の間にある。 【図１３】１、２、３または４個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体 を示す図。欠失したアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ の間にある。 40 【図１４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 50 (51) JP 2007-501866 A 2007.2.1 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 10 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 20 【図２４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 30 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図２９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 40 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 50 (52) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【図３４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 10 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図３９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 20 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 30 【図４４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 40 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図４９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 50 (53) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 10 【図５４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 20 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図５９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 30 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 40 【図６４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 50 (54) JP 2007-501866 A 2007.2.1 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図６９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 10 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 20 【図７４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 30 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図７９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 40 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 50 (55) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【図８４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 10 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図８９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９０】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ 20 ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 30 【図９４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９５】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９６】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９７】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 40 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９８】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図９９】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を 表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端からＣ ｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１００】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体 を表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端から 50 (56) JP 2007-501866 A 2007.2.1 Ｃｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１０１】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体 を表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端から Ｃｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１０２】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体 を表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端から Ｃｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１０３】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体 を表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端から Ｃｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 10 【図１０４】１、２、３または４個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体 を表す図。挿入されたアミノ酸は、Ｃｙｓａ とＣｙｓｄ との間、ならびにアミノ末端から Ｃｙｓａ およびカルボキシ末端からＣｙｓｄ の間にある。 【図１０５】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１０６】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１０７】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１０８】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (57) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１０９】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１０】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１１】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１２】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１３】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (58) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１４】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１５】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１６】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１７】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１８】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (59) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１１９】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２０】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２１】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２２】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２３】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (60) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２４】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２５】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２６】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２７】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２８】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (61) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１２９】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３０】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３１】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３２】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３３】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (62) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３４】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３５】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３６】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３７】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３８】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (63) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１３９】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４０】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４１】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４２】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４３】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (64) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４４】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４５】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４６】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４７】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４８】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (65) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１４９】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５０】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５１】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５２】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５３】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (66) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５４】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５５】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５６】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５７】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５８】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (67) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１５９】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６０】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６１】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６２】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６３】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (68) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６４】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６５】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６６】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６７】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 40 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６８】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 50 (69) は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ JP 2007-501866 A 2007.2.1 ３ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１６９】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 10 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１７０】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 20 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１７１】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ 30 はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ ６ は２０種の天然アミノ酸の いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 【図１７２】アミノ酸配列：Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ａａ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘ （配列番号１）を含み、式中：Ｘａａ１ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘ ａａ２ は任意のアミノ酸、または存在せず；Ｘａａ３ は任意のアミノ酸、または存在せず ；Ｘａａ５ はＧｌｕ；Ｘａａ６ は、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｘａａ７ はＣ ｙｓ；Ｘａａ８ はＣｙｓ以外の２０種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず；Ｘａ ａ９ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ は２０種の天然アミノ酸のいずれか；Ｘａａ１ １ ４ はＧｌｙまたはＡｌａ；Ｘａａ１ ５ ３ ０ はＰｒｏまたはＧｌｙ；Ｘａａ１ １ はＴｈｒ、ＶａｌまたはＧｌｙ；Ｘａａ はＣｙｓ；Ｘａａ１ いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。 ６ は２０種の天然アミノ酸の 40 (70) 【図１】 【図１】 【図１】 【図１】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (71) 【図１】 【図１】 【図１】 【図１】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (72) 【図１】 【図１】 【図１】 【図１】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (73) 【図１】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (74) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (75) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (76) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (77) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (78) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (79) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (80) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (81) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (82) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (83) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (84) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (85) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (86) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (87) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (88) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (89) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (90) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (91) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (92) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (93) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (94) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (95) 【図２】 【図２】 【図２】 【図２】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (96) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (97) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (98) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (99) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (100) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (101) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (102) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (103) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (104) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (105) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (106) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (107) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (108) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (109) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (110) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (111) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (112) 【図３】 【図３】 【図３】 【図３】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (113) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【手続補正書】 【 提 出 日 】 平 成 18年 8月 4日 (2006.8.4) 【手続補正１】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項６ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項６】 アミノ酸配列Ａｓｎ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｇｌｕ５ Ｌｅｕ６ Ｘａａ７ Ｖａｌ８ Ａｓ ｎ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｘａａ１ ２ Ｔｈｒ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｌｅｕ１ ６ （配列 番号２）を含み、 Ｘａａ２ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ３ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ４ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ０ は、ＶａｌまたはＰｒｏであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）であり； Ｘａａ１ ２ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕである精製ポリペプチド。 【手続補正２】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項１２ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項１２】 アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号４）を含まない請求項１に記載 のポリペプチド。 【手続補正３】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項１３ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項１３】 アミノ酸配列ＫＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３）を含む精製ポリペプチド 。 【手続補正４】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項１４ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項１４】 ａ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣ（配列番号８４）を含み、ＸがＰｈｅ 以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド； ｂ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣ（配列番号８４）を含み、ＸがＰｈ ｅおよびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド； (114) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ｃ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣ（配列番号８４）を含み、ＸがＰｈ ｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド； ｄ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣ（配列番号８４）を含み、ＸがＰｈ ｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であるポリペプ チド； ｅ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣ（配列番号８４）を含み、Ｘが任意 の非芳香族アミノ酸であるポリペプチド； ｆ）アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＸＡＡＣＴＧＣ（配列番号８４）を含み、Ｘが存在 しないポリペプチドからなる群から選択される精製ポリペプチド。 【手続補正５】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項１５ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項１５】 ＰＧＴＣＥＩＣＡＳＡＡＣＴＧＣ（配列番号５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＴＡＡＣＴＧＣ（配列番号６） ＰＧＴＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣ（配列番号７） ＰＧＴＣＥＩＣＡＱＡＡＣＴＧＣ（配列番号８） ＰＧＴＣＥＩＣＡＲＡＡＣＴＧＣ（配列番号９） ＰＧＴＣＥＩＣＡＥＡＡＣＴＧＣ（配列番号１０） ＰＧＴＣＥＩＣＡＤＡＡＣＴＧＣ（配列番号１１） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号１２） ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号１３） ＰＧＴＣＥＩＣＡＭＡＡＣＴＧＣ（配列番号１４） ＰＧＴＣＥＩＣＡＩＡＡＣＴＧＣ（配列番号１５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＬＡＡＣＴＧＣ（配列番号１６） ＰＧＴＣＥＩＣＡＶＡＡＣＴＧＣ（配列番号１７）および ＰＧＴＣＥＩＣＡＨＡＡＣＴＧＣ（配列番号１８）からなる群から選択されるアミノ酸配 列を含む精製ポリペプチド。 【手続補正６】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項１９ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項１９】 ＰＧＴＣＥＧＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２０） ＰＧＴＣＥＩＧＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２１） ＰＧＴＣＥＩＣＧＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２２） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２３） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号２４） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＧＡＣＴＧＣ（配列番号２５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＧＣＴＧＣ（配列番号２６） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＧＴＧＣ（配列番号２７） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＧＣ（配列番号２８） ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２９） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３０） ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３１） ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３２） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号３３） (115) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＴＧＣ（配列番号３４） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＡＧＣ（配列番号３５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＡＣ（配列番号３６） ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３７） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３８）および ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３９）からなる群から選択されるアミノ 酸配列を含む精製ポリペプチド。 【手続補正７】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項２７ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項２７】 前記ポリペプチドは、アミノ酸配列ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号４）また はアミノ酸配列ＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号４４）を含まない請求項２ １に記載の方法。 【手続補正８】 【補正対象書類名】特許請求の範囲 【補正対象項目名】請求項４３ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【請求項４３】 Ｘａａ４ の直前に以下から選択されるアミノ酸配列がある請求項３８に記載の精製ポリペ プチド： Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ； Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ（配列番号８６０４）；Ｉｌ ｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ（配列番号８６０５）；Ａｌａ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ（配列番号８６０６ ）；Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓ ｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ（配列番号８６０７）；Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ（ 配列番号８６０８）；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ（配列番号８６０９）；Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ（配列番号８６１０）；Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ；Ｐｒ ｏ Ａｌａ Ｔｈｒ；Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌａｕ（配列 番号８６１１）；Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ（配列番号８６１２）；Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ（配列 番号８６１３）；Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ（配列番号８６１４）；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓ ｐ（配列番号８６１５）；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ（配列番号 ８６１６）；Ａｓｐ；Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌ ｕ Ａｓｐ（配列番号８６１７）；Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ（配列番号８６１８）；Ｇｌｕ；Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｔｈ ｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ（配列番号８６１９）；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ； Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ（配列番号８６２０）；Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌ ａ Ｓｅｒ（配列番号８６２１）；およびＴｈｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｓ ｅｒ（配列番号８６２２）。 【手続補正９】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】０００９ (116) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【補正方法】変更 【補正の内容】 【０００９】 さらに、医薬組成物は、以下からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含むこと も可能である：Ｃａチャンネル遮断薬（例えばジコノチド）、完全もしくは部分的５ＨＴ 受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３（例えばアロセトロン、ＡＴＩ−７０００；ア リックスセラプティックス社（Ａｒｙｘ Ｔｈｅａｒｐｅｕｔｉｃｓ）（サンタクララＣ Ａ））、５ＨＴ４、５ＨＴ２および５ＨＴ１受容体アンタゴニスト）、５ＨＴ３、５ＨＴ ２、５ＨＴ４を含む完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばテガセロド、モ サプリドおよびレンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ））、５ＨＴ１受容体アゴニスト、 ＣＲＦ受容体アゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１）、β−３アドレナリン受容体アゴニスト 、オピオイド受容体アゴニスト（例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール 、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム（ｃｙｐｒ ｉｄｉｍｅ）、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノル ビナルトルフィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチ ド、アシマドリン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズ ロピタントおよびＳＲ−１４０３３）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばロキシグルミド ）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント （ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１）、ＳＳＲ−２４１５８６ ）、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＮＳＲＩ；例えばミルナシプラン） 、バニロイドおよびカナバノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）受容体アゴニスト（例えば アルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）、シアロルフィン、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号８ ５）、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号８６）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号８７）；ＶＲＧ ＱＨＮＰＲ（配列番号８８）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号８９）；ＶＲＧＰＲＱＨＮ ＰＲ（配列番号９０）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号９１）；およびＲＱＨＮＰＲ （配列番号９２）を含むシアロルフィン関連のペプチド、ネプリリシンの阻害剤である化 合物またはペプチド、フレークファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ− Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ；国際公開第０１／０１９８４９号パンフレット ）、ロペラミド、Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（セル レイン）、コノトキシンペプチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシ ロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキシグルミドのＲ−異性体）（国 際公開第８８／０５７７４号パンフレット）。これらのペプチドおよび化合物は、本発明 のペプチドと（同時にまたは逐次）投与され得る。これらは、本発明のペプチドと共有結 合で結合して治療複合体を形成することも可能である。 【手続補正１０】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００１４ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００１４】 特定の実施形態において、ペプチドは、カルボキシ末端に１または２個、またはそれ以 上の連続した負荷電のアミノ酸（例えば、ＡｓｐまたはＧｌｕ）、あるいは１または２個 、またはそれ以上の連続した正荷電の残基（例えばＬｙｓまたはＡｒｇ）、あるいは１ま たは２個、またはそれ以上の連続した正荷電または負荷電のアミノ酸を含む。これらの実 施形態において、カルボキシ末端のフランキングアミノ酸の全ては、正または負に荷電し ている。他の実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にＬｅｕがある。例 えば、以下のアミノ酸配列がペプチドのカルボキシ末端に加えられ得る：Ａｓｐ；Ａｓｐ Ｌｙｓ；Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ（配列番号９３）；Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｌｙｓ（配列番号９４）；Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｙｓ；およびＬｅｕ Ａｓｐ。単にカルボキシ末端にＬｅｕを加えることも可能であ (117) JP 2007-501866 A 2007.2.1 る。 【手続補正１１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００１９ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００１９】 関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また は本質的にそれからなるポリペプチド：Ａｓｎ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｘａａ４ Ｇｌｕ５ Ｌｅ ｕ６ Ｘａａ７ Ｖａｌ８ Ａｓｎ９ Ｘａａ１ ａａ１ ５ Ｌｅｕ１ ６ ０ Ｘａａ１ １ Ｘａａ１ ２ Ｔｈｒ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘ （配列番号２）を特徴とし、 Ｘａａ２ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ３ は、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ４ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ７ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄｐ ｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ０ は、ＶａｌまたはＰｒｏであり； Ｘａａ１ １ は、ＡｌａまたはＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）であり； Ｘａａ１ ２ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕであり； Ｘａａ１ ４ は、ＧｌｙまたはＡｌａであり； Ｘａａ１ ５ は、Ｃｙｓ、Ｍｐｔ（メルカプトプロリン）、Ｐｅｎ（ペニシラミン）、Ｄ ｐｒ（ジアミノプロピオン酸）、ＡｓｐまたはＧｌｕである。 【手続補正１２】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００２４ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００２４】 さらに、本発明は、アミノ末端のリジンの追加によりＸａａ９ 以降はキモトリプシンに よって切断されないＸａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （配列番号１）の変異体を特徴とする。そのような分子の例は、アミノ末端リジンを有す るヒトグアニリン変異体：ＫＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３）である。 【手続補正１３】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００２６ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００２６】 同じく本発明に含まれるのは、Ｙが、ａ）Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸、ｂ）Ｐｈｅお よびＴｒｐ以外の任意のアミノ酸、ｃ）Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＶａｌ以 外の任意のアミノ酸、ｄ）Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ＶａｌおよびＨｉｓ以外の 任意のアミノ酸、ｅ）任意の非芳香族アミノ酸で置換されているか、またはｆ）存在しな いＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号４）の変異体である。 【手続補正１４】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００２９ 【補正方法】変更 (118) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【補正の内容】 【００２９】 キモトリプシンによって切断されないＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリ ン）（配列番号４）の有用な変異体としては、以下が挙げられる： ＰＧＴＣＥＩＣＡＳＡＡＣＴＧＣ（配列番号５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＴＡＡＣＴＧＣ（配列番号６） ＰＧＴＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣ（配列番号７） ＰＧＴＣＥＩＣＡＱＡＡＣＴＧＣ（配列番号８） ＰＧＴＣＥＩＣＡＲＡＡＣＴＧＣ（配列番号９） ＰＧＴＣＥＩＣＡＥＡＡＣＴＧＣ（配列番号１０） ＰＧＴＣＥＩＣＡＤＡＡＣＴＧＣ（配列番号１１） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号１２） ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号１３） ＰＧＴＣＥＩＣＡＭＡＡＣＴＧＣ（配列番号１４）。 【手続補正１５】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００３０ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００３０】 特定の条件下ではキモトリプシンによって切断される可能性がないさらなる変異体とし ては、以下が挙げられる： ＰＧＴＣＥＩＣＡＩＡＡＣＴＧＣ（配列番号１５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＬＡＡＣＴＧＣ（配列番号１６） ＰＧＴＣＥＩＣＡＶＡＡＣＴＧＣ（配列番号１７） ＰＧＴＣＥＩＣＡＨＡＡＣＴＧＣ（配列番号１８） 本発明は、本願で記載されている任意のペプチドの、Ｃｙｓ以外の１、２、３または４ 個のアミノ酸が欠失した欠失変異体も提供する。２個（またはそれ以上の）アミノ酸が欠 失し、ペプチドが配列：Ｃｙｓａ ＸａａＸａａＣｙｓｂ ＸａａＸａａＸａａＸａａＣｙｓ ｃ ＸａａＸａａＣｙｓｄ を含む場合は、一部の実施形態では、Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ の間、 またはＣｙｓｂ とＣｙｓｃ の間、またはＣｙｓｃ とＣｙｓｄ の間に２つ以上の欠失を配置 することが可能である。したがって、２つのＣｙｓの間に２つ以上の欠失が存在する可能 性がある。しかし、他の実施形態においては、各Ｃｙｓの間には多くとも１つの欠失が存 在し、即ち、Ｃｙｓａ およびＣｙｓｂ 、Ｃｙｓｂ およびＣｙｓｃ 、ならびにＣｙｓｃ およ びＣｙｓｄ のそれぞれの間には多くとも１つの欠失しか存在しない。したがって、本発明 は、本願に記載されている配列Ｃｙｓａ ＸａａＸａａＣｙｓｂ ＸａａＸａａＸａａＸａａ Ｃｙｓｃ ＸａａＸａａＣｙｓｄ を含むペプチドのいずれも含み、但し、ａ）Ｃｙｓａ とＣ ｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｂ）Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との間の１個のア ミノ酸が欠失するか、ｃ）Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｄ ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との間の１ 個のアミノ酸が欠失するか、ｅ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失し、 Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失するか、ｆ）Ｃｙｓｂ とＣｙｓｃ との 間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失するか 、または、ｇ）Ｃｙｓａ とＣｙｓｂ との間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｂ とＣｙｓ ｃ との間の１個のアミノ酸が欠失し、Ｃｙｓｃ とＣｙｓｄ との間の１個のアミノ酸が欠失 する。さらに、Ｃｙｓａ の前の１個または複数のアミノ酸および／またはＣｙｓｄ の後の １個または複数のアミノ酸は、削除され得る。これらの様々な欠失変異体は、ＧＣ−Ｃ受 容体と結合し、かつ／またはそれを活性化するペプチドである。 【手続補正１６】 【補正対象書類名】明細書 (119) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【補正対象項目名】００３４ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００３４】 例えば、本発明はＰＧＴＣＧＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号１ ９）の以下の挿入変異体を含む： ＰＧＴＣＥＧＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２０） ＰＧＴＣＥＩＧＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２１） ＰＧＴＣＥＩＣＧＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２２） ＰＧＴＣＥＩＣＡＧＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２３） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＧＡＡＣＴＧＣ（配列番号２４） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＧＡＣＴＧＣ（配列番号２５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＧＣＴＧＣ（配列番号２６） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＧＴＧＣ（配列番号２７） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＧＣ（配列番号２８） ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号２９） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３０） ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３１） ＰＧＴＣＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３２） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＡＣＴＧＣ（配列番号３３） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＴＧＣ（配列番号３４） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＡＧＣ（配列番号３５） ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＡＣ（配列番号３６） ＰＧＴＣＡＥＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３７） ＰＧＴＣＥＡＩＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３８） ＰＧＴＣＥＩＡＣＡＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号３９） ヒトグアニリンの他の挿入変異体は、ヒトグアニリンの１５のアミノ酸のそれぞれの後 に挿入される最高４つのアミノ酸（即ち、０、１、２、３または４個の天然または非天然 のアミノ酸）を有することが可能である。したがって、本発明は、配列：ＰｒｏＸａａ（ ０ ∼ ４ ） Ｘａａ（ ） ＧｌｙＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＴｙｒＸａａ（ （ ０ ∼ ４ ） ０ ∼ ４ ） ＩｌｅＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＴｈｒＸａａ（ ＴｈｒＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＡｌａＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ０ ∼ ４ ） ＣｙｓＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＧｌｙＸａａ（ ＣｙｓＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＡｌａＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ０ ∼ ４ ） ＡｌａＸａａ（ ０ ∼ ４ ） ＣｙｓＸａａ（ Ｇｌｕ ０ ∼ ４ ＣｙｓＸａａ ０ ∼ ４ ） （配 列番号９５）を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸でよく、同 じであっても異なってもよい。特定の実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てＧｌ ｙ、または全てＡｌａ、またはＧｌｙおよびＡｌａの組合せである。 【手続補正１７】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００３６ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００３６】 本発明は、配列Ｘａａ１ Ｘａａ２ Ｘａａ３ Ｃｙｓ４ Ｘａａ５ Ｘａａ６ Ｘａａ７ Ｘａａ８ Ｘａａ９ Ｘａａ１ ０ Ｘａａ１ １ Ｃｙｓ１ ２ Ｘａａ１ ３ Ｘａａ１ ４ Ｘａａ１ ５ Ｘａａ１ ６ （ 配列番号１）を有するペプチドの変異体、例えば最高で４つのアミノ酸が欠失し、かつ／ または最高で４つのアミノ酸が挿入されたＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣヒトグアニリ ン（配列番号４）の変異体も提供する。挿入および欠失は配列番号１のＣｙｓ４とＣｙｓ １２の間でよく、または、それらは配列番号１のアミノ末端からＣｙｓ４の間および／ま たはカルボキシ末端からＣｙｓ１２の間でもよい。 【手続補正１８】 (120) JP 2007-501866 A 2007.2.1 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００３９ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００３９】 ペプチドは、例えば共有結合により、様々な他の鎮痛ペプチドまたは鎮痛性化合物と結 合することが可能である。したがって、本願に記載されているペプチドは、第２の治療薬 、例えば便秘治療薬（例えばＳＰＩ−０２１１；スカンポファーマスーティカルインコー ポレティッド社（Ｓｕｃａｍｐｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）（ベセ ズダ、ＭＤ）などのクロリドチャンネル活性化剤、ＭｉｒａＬａｘ；ブレイントリーラボ ラトリーズ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ブレイントリーＭＡ） などの緩下薬）、または他の胃腸疾患の治療薬と結合することが可能である。第２の治療 薬の例としては、以下が挙げられる：酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えばオ メプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾ ール）、Ｈ２受容体遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチ ジン）、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト（例えばＧＭ−６１１またはミテムシナ ルフマル酸塩）、５ＨＴ受容体アゴニスト（例えばＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）などの５ ＨＴ４受容体アゴニスト）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト）、５ＨＴ 受容体アンタゴニスト、例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３（例えばアロセトロン、５ ＨＴ４受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗 鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタ ゴニスト（例えばナルトレキソン）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の治 療薬（例えばＴｒａｆｉｃｅｔ−ＥＮ（商標）（ケモセントリックスインコーポレティッ ド社（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．）（サンカルロス、ＣＡ））、胃腸または内 臓の疼痛の治療薬、ならびにｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばモタピゾン、 ザプリナストおよびスルジナックスルホン）。本発明のペプチドは、チアネプチン（Ｓｔ ａｂｌｏｎ（登録商標））ならびに米国特許第６６８３０７２号明細書に記載されている 他の剤、（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチ ルエーテルエステルおよび国際公開第０２／０６７９４２号パンフレットに記載されてい る関連する化合物などと結合することも可能である。このペプチドは、以下からなる群か ら選択される剤と結合することが可能である：Ｃａチャンネル遮断薬（例えばジコノチド ）、完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３（例えばアロセ トロン、ＡＴＩ−７０００；アリックスセラプティックス社（Ａｒｙｘ Ｔｈｅａｒｐｅ ｕｔｉｃｓ）（サンタクララＣＡ））、５ＨＴ４、５ＨＴ２および５ＨＴ１受容体アンタ ゴニスト）、５ＨＴ３、５ＨＴ２、５ＨＴ４を含む完全もしくは部分的５ＨＴ受容体アゴ ニスト（例えばテガセロド、モサプリドおよびレンザプリド）、および５ＨＴ１受容体ア ゴニスト、ＣＲＦ受容体アゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１）、β−３アドレナリン受容体 アゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト（例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェ ンタニール、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム 、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフ ィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチド、アシマド リン、およびトリメブチン）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、エズロピタントお よびＳＲ−１４０３３）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えばロキシグルミド）、ＮＫ１受 容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト（例えば、タルネタント、オサネタン ト（ＳＲ−１４２８０１）、ＳＳＲ−２４１５８６）、ノルエピネフリン−セロトニン再 取込み阻害剤（ＮＳＲＩ；例えばミルナシプラン）、バニロイドおよびカナバノイド受容 体アゴニスト（例えばアルバニル、シアロルフィン、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ８５）を含むシアロルフィン関連のペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号８６）；Ｖ ＲＱＨＮＰＲ（配列番号８７）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号８８）；ＶＲＧＰＱＨＮＰ (121) JP 2007-501866 A 2007.2.1 Ｒ（配列番号８９）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号９０）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ （配列番号９１）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号９２）、ネプリリシンの阻害剤である 化合物またはペプチド、フレークファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐ ｈｅ−ＮＨ２ ；国際公開第０１／０１９８４９号パンフレット）、ロペラミド、Ｔｙｒ− Ａｒｇ（キョートルフィン）、ＣＣＫ受容体アゴニスト（セルレイン）、コノトキシンペ プチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド（ロキシグ ルミドのＲ−異性体）（国際公開第８８／０５７７４号パンフレット）、ならびに他の鎮 痛性ペプチドまたは化合物。 【手続補正１９】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００４９ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００４９】 様々な実施形態において：Ｘａａ９ はＡｓｎであり；Ｘａａ１ であり；Ｘａａ８ は存在せず；Ｘａａ１ ６ １ はＡｌａまたはＴｈｒ はＴｙｒである。 他の実施形態において、Ｘａａ４ は以下からなる群から選択されるアミノ酸配列の直後 である：Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ；Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｔｈｒ（配列番号８６０４ ）；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｔｈｒ（配列番号８６０５）； Ａｌａ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ（配列番号 ８６０６）；Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ；Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌ ｎ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ（配列番号８６０７）；Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｔｈｒ（配列番号８６０８）；Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ（配列番号８６０９）； Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈｒ（配列番号８６１０）；Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｔｈ ｒ；Ｐｒｏ Ａｌａ Ｔｈｒ；Ｖａｌ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌｅ ｕ（配列番号８６１１）；Ｇｌｙ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓｐ（配列番号８６１２）；Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ Ａｓ ｐ（配列番号８６１３）；Ａｓｐ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ａｓｎ Ａｓｐ Ｇｌｕ（配列番号８６１４）；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓ ｐ Ａｓｐ（配列番号８６１５）；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｐ（ 配列番号８６１６）；Ａｓｐ；Ｇｌｕ Ａｓｐ；Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌ ｎ Ｇｌｕ Ａｓｐ（配列番号８６１７）；Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ（配列番号８６１８）；Ｇｌｕ；Ｉｌｅ Ｉｌ ｅ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｐｒｏ（配列番号８６１９）；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ；Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｐ；Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ；Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ（配列番号８６２０）；Ａｌａ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙ ｒ Ａｌａ Ｓｅｒ（配列番号８６２１）；およびＴｈｒ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｔｙｒ Ａ ｌａ Ｓｅｒ（配列番号８６２２）。 【手続補正２０】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００５５ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【００５５】 有用なペプチドとしては、以下のアミノ酸配列のいずれかを含むか、それからなるか、 または本質的にそれからなるものが含まれる： ＳＨＴＣＥＩＣＡＦＡＡＣＡＧＣ（オポッサムグアニリン）（配列番号４０）； ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ヒトグアニリン）（配列番号４）； (122) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ＰＳＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＡＧＣ（ブタグアニリン）（配列番号４１）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（ラットグアニリン）（配列番号４２）； ＰＤＰＣＥＩＣＡＮＡＡＣＴＧＣＬ（ヨーロッパウナギグアニリン、推定）（配列番号４ ３）； ＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（ヒトウログアニリン）（配列番号４４）； ＱＥＥＣＥＬＣＩＮＭＡＣＴＧＹ（オポッサムリンホグアニリン）（配列番号４５）； ＧＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＳ（ブタウログアニリン）（配列番号４６）； ＮＤＥＣＥＬＣＶＮＩＡＣＴＧＣ（モルモットウログアニリン）（配列番号４７）； ＴＤＥＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（ラットウログアニリン）（配列番号４８）； ＱＥＤＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（オポッサムウログアニリン）（配列番号４９）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＣＴＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（Ｅ ＡＳＴ １）（配列番号５０）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配 列番号５１）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＴＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配 列番号５２）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＴＳＳＹＡＳＣＩＷＣＡＴＶＣＡＳＣＨＧＲＴＴＫＰＳＬＡＴ（配 列番号５３）； ＭＰＳＴＱＹＩＲＲＰＡＳＳＹＡＳＣＩＷＹＡＴＡＣＡＳＣＨＧＲＴＴＥＰＳＬＡＴ（配 列番号５４）； ＱＥＥＣＥＬＳＩＮＭＡＣＴＧＹ（オポッサムリンホグアニリン類似体）（配列番号５５ ）； ＹＤＥＣＥＩＣＭＦＡＡＣＴＧＣ（日本ウナギグアニリン）（配列番号５６）； ＶＣＥＩＣＡＦＡＡＣＴＧＣ（ゼブラフィッシュグアニリン、推定）（配列番号５７）； ＡＤＬＣＥＩＣＡＦＡＡＣＴＧＣＬ（日本ウナギレノグアニリン、推定）（配列番号５８ ）； ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬ（配列番号５９）； ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬＫＫ（配列番号６０）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＫＫＫＫＫＫ（配列番号６１）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＤ（配列番号６２）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＤＫ（配列番号６３）； ＹＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号６４）； ＫＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号６５）； ＫＰＮＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号６６）； ＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号６７）； ＶＴＶＱＤＧ ＮＦＳＦＳＬＥＳＶＫ ＫＬＫＤＬＱＥＰＱＥ ＰＲＶＧＫＬＲＮＦＡ ＰＩＰＧＥＰＶＶＰＩ ＬＣＳＮＰＮＦＰＥＥ ＬＫＰＬＣＫＥＰＮＡ ＱＥＩＬＱＲＬ ＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号６８）； ＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号６９）； ＭＮＡＦＬＬＳＡＬＣ ＬＬＧＡＷＡＡＬＡＧ ＧＶＴＶＱＤＧＮＦＳ ＦＳＬＥＳＶＫ ＫＬＫ ＤＬＱＥＰＱＥＰＲＶ ＧＫＬＲＮＦＡＰＩＰ ＧＥＰＶＶＰＩＬＣＳ ＮＰＮ ＦＰＥＥＬＫＰ ＬＣＫＥＰＮＡＱＥＩ ＬＱＲＬＥＥＩＡＥＤ ＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡ ＡＣＴＧＣ（配列番号７０）； ＭＮＡＦＬＬＦＡＬＣ ＬＬＧＡＷＡＡＬＡＧ ＧＶＴＶＱＤＧＮＦＳ ＦＳＬＥＰＲＶ ＧＫＬ ＲＮＦＡＰＩＰＧＥＰ ＶＶＰＩＬＣＳＮＰＮ ＦＰＥＥＬＫＰＬＣＫ ＥＰＮ ＡＱＥＩＬＱＲ ＬＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣ（配列番号７１）； ＴＧＳＭＮＡＦＬＬＦ ＡＬＣＬＬＧＡＷＡＡ ＬＡＧＧＶＴＶＱＤＧ ＮＦＳＦＳＬＥ ＰＲＶ ＧＫＬＲＮＦＡＰＩＰ ＧＥＰＶＶＰＩＬＣＳ ＮＰＮＦＰＥＥＬＫＰ ＬＣＫ ＥＰＮＡＱＥＩ ＬＱＲＬＥＥＩＡＥＤＰＧＴＣＥＩＣＡＹＡＡＣＴＧＣＬＥＧ（配列番 号７２）； (123) JP 2007-501866 A 2007.2.1 ＮＤＥＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号７３）； ＥＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号７４）； ＥＤＣＥＬＣＩＮＶＡＣＴＧＣ（配列番号７５）； ＮＤＤＣＥＬＣＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号７６）； ＦＫＴＬＲＴＩＡＮＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号７７）； ＦＫＴＬＲＴＩＡＮＤＤＣＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号７８）； ＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号７９）； ＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号８０）； ＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号８１）； ＫＤＤＣＥＬＣＶＮＶＡＣＴＧＣＬ（配列番号８２）； ＰＮＴＣＥＩＣＡＮＰＡＣＴＧＣ（配列番号８３）。 【手続補正２１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】０１３１ 【補正方法】変更 【補正の内容】 【０１３１】 有効な鎮痛ペプチドのなかで、有用なペプチドは、アミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号 ８５）を含むシアロルフィン関連ペプチド、例えばＶＱＨＮＰＲ（配列番号８６）、ＶＲ ＱＨＮＰＲ（配列番号８７）、ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号８８）、ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ （配列番号８９）、ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号９０）、ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（ 配列番号９１）、およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号９２）である。シアロルフィン関連ペプ チドはネプリライシと結合し、Ｐ物質およびメトエンケファリンのネプリライシの介在し た分解を阻害する。したがって、ネプリライシの阻害剤である化合物またはペプチドは、 共同療法で本発明のペプチドとともに投与されるか、または例えば共有結合により本発明 のペプチドに結合することができる有効な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ペプ チドは、米国特許第６，５８９，７５０号明細書および米国特許出願公開第２００３／０ ０７８２００号明細書、国際公開第０２／０５１４３５号パンフレットに記載されている 。 (124) 【国際調査報告】 JP 2007-501866 A 2007.2.1 (125) JP 2007-501866 A 2007.2.1 フロントページの続き (51)Int.Cl. ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 1/10 Ａ６１Ｐ 29/00 (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｐ (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/02 (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｐ 35/04 Ｃ０７Ｋ 7/08 Ｃ０７Ｋ 19/00 テーマコード（参考） 9/04 Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 1/10 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 35/00 (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｐ 35/02 Ａ６１Ｐ 35/04 (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｋ 7/08 Ｃ０７Ｋ 19/00 (81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM), EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG, CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ, DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M A,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW (72)発明者 マハジャン−ミクロス、シャリナ アメリカ合衆国 ９４３０５ カリフォルニア州 スタンフォード セドロ ウェイ ８８２ (72)発明者 サン、リ ジン アメリカ合衆国 １０００６ ニューヨーク州 ニューヨーク グリーンウィッチ ストリート ８８ ユニット ６２３ Ｆターム(参考) 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA08 BA18 BA23 CA59 MA13 MA16 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA34 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA082 ZA362 ZA662 ZA682 ZA692 ZA702 ZA722 ZA812 ZB262 ZB272 ZC192 4H045 AA10 AA30 BA17 BA41 CA40 EA23 EA25 EA27 FA74