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IBSならびに他の胃腸疾患および病態(例えば、胃 腸運動障害、機能性

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IBSならびに他の胃腸疾患および病態(例えば、胃 腸運動障害、機能性
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(57)【要約】
IBSならびに他の胃腸疾患および病態(例えば、胃
腸運動障害、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患(GER
D)、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎
症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良(機能性消化不良
または非潰瘍性消化不良を含む)、胃不全麻痺、慢性腸
管偽閉塞(または結腸偽閉塞)および便秘、例えばアヘ
ン鎮痛剤の使用による便秘、術後の便秘および神経障害
や他の病態や障害による便秘と関連した障害および病態
)を治療するための組成物および関連する方法。前記組
成物の特徴はグアニル酸シクラーゼC(GC−C)受容
体を活性化するペプチドである。
(2)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アミノ酸配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xa
a9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列
番号1)を含み、式中:
Xaa1 は、Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Glyまた
はThr、または存在せず;
Xaa2 は、His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、または存在
せず;
Xaa3 は、Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、ValまたはLeuであり;
10
Xaa5 は、Asp、IleまたはGluであり;
Xaa6 は、Ile、TrpまたはLeuであり;
Xaa7 は、Cys、SerまたはTyrであり;
Xaa8 は、Ala、Val、Thr、Ile、Met、または存在せず;
Xaa9 は、a)任意のアミノ酸、b)Phe、Tyr、Asn、Trp、c)Phe
、TrpまたはTyr以外のアミノ酸、d)非芳香族アミノ酸、または、e)存在せず;
Xaa1
0
は、Ala、Val、Met、ThrまたはIleであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはValであり;
Xaa1
3
は、AlaまたはThrであり;
Xaa1
4
は、Gly、AlaまたはSerであり;
Xaa1
5
は、Cys、Tyrまたは存在せず;および
Xaa1
6
は、a)Trp、TyrまたはPheでありキモトリプシン切断部位を形成
20
するか、b)LysまたはArgでありトリプシン切断部位を形成するか、c)存在しな
いか、またはd)His、LeuまたはSerである精製されたポリペプチド。
【請求項2】
Xaa1 の前にLysまたはTyrがある請求項1に記載の精製ポリペプチド。
【請求項3】
請求項1のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む組成物。
【請求項4】
アミノ酸配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xa
a9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
30
(配列
番号1)を含み、式中:
Xaa1 は、Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Gly、T
hr、または存在せず;
Xaa2 は、His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、Pro、ま
たは存在せず;
Xaa3 は、Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、ValまたはLeuであり;
Xaa5 は、Asp、IleまたはGluであり;
Xaa6 は、Ile、TrpまたはLeuであり;
Xaa7 は、Cys、SerまたはTyrであり;
40
Xaa8 は、Ala、Val、Thr、Ile、Met、または存在せず;
Xaa9 は、Phe、Tyr、Asn、Trp、Phe、TrpまたはTyr以外のア
ミノ酸、非芳香族アミノ酸、または存在せず;
Xaa1
0
は、Ala、Val、Met、ThrまたはIleであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはValであり;
Xaa1
3
は、AlaまたはThrであり;
Xaa1
4
は、Gly、AlaまたはSerであり;
Xaa1
5
は、Cys、Tyrまたは存在せず;
Xaa1
6
は、a)Trp、TyrまたはPheでありキモトリプシン切断部位を形成
するか、b)LysまたはArgでありトリプシン切断部位を形成するか、c)存在しな
50
(3)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
いか、またはd)His、LeuまたはSerであるポリペプチド、および
薬剤として許容される担体を含む組成物。
【請求項5】
アミノ酸配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xa
a9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列
番号1)を含み、式中:
Xaa1 は、Asn、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa2 は、Asp、Glu、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa3 は、AspまたはGluであり;
Xaa5 は、任意のアミノ酸またはGluであり;
10
Xaa6 は、任意のアミノ酸またはLeuであり;
Xaa7 はCysであり;
Xaa8 は、任意のアミノ酸またはValであり;
Xaa9 は、Asn、Gln、Tyrであり;
Xaa1
0
は、任意のアミノ酸またはValであり;
Xaa1
1
は、任意のアミノ酸またはAlaであり;
Xaa1
3
は、任意のアミノ酸またはThrであり;
Xaa1
4
は、任意のアミノ酸またはGlyであり;
Xaa1
5
はCysであり;
Xaa1
6
は、任意のアミノ酸、Leuまたは存在しない精製ポリペプチド。
20
【請求項6】
アミノ酸配列Asn1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Glu5 Leu6 Xaa7 Val8 As
n9 Xaa1
0
Xaa1
1
Xaa1
2
Thr1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Leu1
6
(配列
番号_)を含み、
Xaa2 は、AspまたはGluであり;
Xaa3 は、AspまたはGluであり;
Xaa4 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa7 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
30
Xaa1
0
は、ValまたはProであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはAib(α−アミノイソ酪酸)であり;
Xaa1
2
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluである精製ポリペプチド。
【請求項7】
Xaa1
5
は、Cys以外、または存在せず、Xaa7 は、Cys以外のアミノ酸または
Serである請求項1に記載のポリペプチド。
40
【請求項8】
Xaa1 、Xaa2 、Xaa3 、Xaa5 、Xaa6 、Xaa7 、Xaa8 、Xaa9 、
Xaa1
0
、Xaa1
1
、Xaa1
3
、Xaa1
4
およびXaa1
6
の内の少なくとも5
つは、Cys以外の任意のアミノ酸である請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項9】
Xaa9 はGln以外の任意のアミノ酸である請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項10】
Xaa2 およびXaa3 はGluである請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項11】
請求項1に記載のアミノ酸配列を含み、Xaa9 の後がキモトリプシンによって切断され
50
(4)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
ていないポリペプチド。
【請求項12】
アミノ酸配列PGTCEICAYAACTGCを含まない請求項1に記載のポリペプチド
。
【請求項13】
アミノ酸配列KPGTCEICAYAACTGCを含む精製ポリペプチド。
【請求項14】
a)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGCを含み、XがPhe以外の任意のアミ
ノ酸であるポリペプチド;
b)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGCを含み、XがPheおよびTrp以
10
外の任意のアミノ酸であるポリペプチド;
c)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGCを含み、XがPhe、Trp、Il
e、LeuおよびVal以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド;
d)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGCを含み、XがPhe、Trp、Il
e、Leu、ValおよびHis以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド;
e)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGCを含み、Xが任意の非芳香族アミノ
酸であるポリペプチド;
f)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGCを含み、Xが存在しないポリペプチ
ドからなる群から選択される精製ポリペプチド。
【請求項15】
20
PGTCEICASAACTGC(配列番号 )
PGTCEICATAACTGC(配列番号 )
PGTCEICANAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAQAACTGC(配列番号 )
PGTCEICARAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAEAACTGC(配列番号 )
PGTCEICADAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAGAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAAAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAMAACTGC(配列番号 )
30
PGTCEICAIAACTGC(配列番号 )
PGTCEICALAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAVAACTGC(配列番号 )および
PGTCEICAHAACTGC(配列番号 )からなる群から選択されるアミノ酸配列
を含む精製ポリペプチド。
【請求項16】
図1から図13に示すアミノ酸配列を含む精製ポリペプチド。
【請求項17】
図14から図104に示すアミノ酸配列を含み、Xaaは任意のアミノ酸である精製ポリ
ペプチド。
40
【請求項18】
XaaはCys以外の任意のアミノ酸である請求項17に記載の精製ポリペプチド。
【請求項19】
PGTCEGICAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEIGCAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICGAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAGYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYGAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAGACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAAGCTGC(配列番号 )
50
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JP 2007-501866 A 2007.2.1
PGTCEICAYAACGTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACTGGC(配列番号 )
PGTCAEICAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEAICAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEIACAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACATGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACTAGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACTGAC(配列番号 )
10
PGTCAEICAAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEAICAAYAACTGC(配列番号 )および
PGTCEIACAAYAACTGC(配列番号 )からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む精製ポリペプチド。
【請求項20】
AspPhe、エンドモルフィン−1のアミノ酸配列、エンドモルフィン−2のアミノ酸
配列、ノシスタチンのアミノ酸配列、ダラルジンのアミノ酸配列、ルプロンのアミノ酸配
列、およびサブスタンスPのアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列をさらに含む請求
項1に記載のポリペプチド。
【請求項21】
20
請求項1に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む胃腸疾患を治療す
るための方法。
【請求項22】
前記胃腸疾患は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、十
二指腸胃逆流、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻
痺、慢性腸管偽閉塞または結腸偽閉塞である請求項21に記載の方法。
【請求項23】
請求項1に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む肥満を治療するた
めの方法。
【請求項24】
30
請求項1に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む、うっ血性心不全
を治療するための方法。
【請求項25】
請求項1に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む前立腺肥大症を治
療するための方法。
【請求項26】
請求項1に記載の精製ポリペプチドを含む組成物を投与することを含む便秘を治療するた
めの方法。
【請求項27】
前記ポリペプチドは、アミノ酸配列PGTCEICAYAACTGCまたはアミノ酸配列
40
NDDCELCVNVACTGCLを含まない請求項21に記載の方法。
【請求項28】
患者に請求項1に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の胃腸運動を増加させ
る方法。
【請求項29】
患者に請求項1に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の胃腸痛または内臓痛
を減少させる方法。
【請求項30】
患者に請求項1に記載のポリペプチドを投与することを含む、患者の腸グアニル酸シクラ
ーゼ(GC−C)受容体活性を高める方法。
50
(6)
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【請求項31】
患者にGC−C受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む
、胃腸疾患に罹患している患者を治療する方法。
【請求項32】
GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む、便秘
に罹患している患者を治療する方法。
【請求項33】
患者にGC−C受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む
、患者の胃腸運動を増加させる方法。
【請求項34】
10
患者にGC−C受容体の完全または部分的アゴニストを含む組成物を投与することを含む
、患者の胃腸痛または内臓痛を減少させるための方法。
【請求項35】
GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、うっ血性心不全を
治療する方法。
【請求項36】
GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、前立腺肥大症を治
療する方法。
【請求項37】
GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを投与することを含む、肥満を治療する方
20
法。
【請求項38】
アミノ酸配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xa
a9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列
番号1)を含み、式中:
Xaa1 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa2 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa3 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa5 はGluであり;
Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeuであり;
30
Xaa7 はCysであり;
Xaa8 は、Cys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;
Xaa9 は20種の天然アミノ酸のいずれかであり;
Xaa1
0
は、ProまたはGlyであり;
Xaa1
1
は20種の天然アミノ酸のいずれかであり;
Xaa1
3
は、Thr、ValまたはGlyであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
はCysであり;および
Xaa1
6
は、20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない精製ポリペプチド
。
40
【請求項39】
Xaa9 はAsnである請求項38に記載の精製ポリペプチド。
【請求項40】
Xaa1
1
は、AlaまたはThrである請求項38に記載の精製ポリペプチド。
【請求項41】
Xaa8 は存在しない請求項38に記載の精製ポリペプチド。
【請求項42】
Xaa1
6
はTyrである請求項38に記載の精製ポリペプチド。
【請求項43】
Xaa4 の直前に以下から選択されるアミノ酸配列がある請求項38に記載の精製ポリペ
50
(7)
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プチド:
Ser His Thr;Pro Ser Thr;Thr;Pro Asp Pro;
Ile Ala Glu Asp Ser His Thr;Ile Ala Gln Asp Pro Ser Thr;Ala Asn Thr;Asn Thr;Asp Pro Asn Thr;Lys Asn Thr;Pro Asn Thr;Ile Ala Gln Asp Pro Asn Thr;Lys Pro Asn Thr;
Asp Pro Gly Thr;Glu Asp Pro Gly Thr;Pro Gly Thr;Pro Ala Thr;Val Ala Ala Arg Ala Asp Lau;Gly Asp Asp;Asn Asp Glu;Gln Glu Asp;Asn Asp Asp;Arg Thr Ile Ala Asn Asp 10
Asp;Thr Ile Ala Asn Asp Asp;Asp Asp;Arg Thr Met Asp Asn Asp Glu;Arg Thr Ile Ala Gly Asp Asp;Arg Thr Ile Ala Asn Asp;Asp;
Glu Asp;Arg Ser Ile Ser Gln Glu Asp;Thr Asp Glu;Arg Thr Ile Ala Thr Asp Glu;Glu;
Ile Ile Thr Pro Pro Asp Pro;Gln Glu Leu;
Lys Asp Asp;Gln Glu Glu;Arg Tyr Ile Asn Gln Glu Glu;Ala Ser Ser Tyr Ala Ser;およびT
hr Ser Ser Tyr Ala Ser。
【請求項44】
20
請求項38に記載のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項45】
アミノ酸配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xa
a9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列
番号1)を含み、式中:
Xaa1 は、a)Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Gly
、Thr、または存在せず;b)LysまたはTyrの後である;c)任意のアミノ酸;
d)存在せず;e)Cys以外の任意のアミノ酸;あるいは、f)LysまたはArgで
あり;
Xaa2 は、a)His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、または
30
存在せず;b)His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、Pro、ま
たは存在せず;c)Asp、Glu、任意のアミノ酸、または存在せず;d)Aspまた
はGlu;e)Cys以外の任意のアミノ酸;e)Glu;f)存在せず;g)Trp、
TyrまたはPhe;あるいは、h)LysまたはArgであり;
Xaa3 は、a)Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、Val、またはLeu;
AspまたはGlu;b)Cys以外の任意のアミノ酸;c)Glu;d)Thr;e)
Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、Val、Leu、または存在せず;f)Tr
p、TyrまたはPhe;あるいは、g)LysまたはArgであり;
Xaa4 は、a)Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、
Dpr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
40
Xaa5 は、a)任意のアミノ酸;b)Glu、Asp、Gln、GlyまたはPro
;c)Glu;d)GluまたはAsp;e)Asp、IleまたはGlu;f)任意の
アミノ酸;あるいは、g)Cys以外の任意のアミノ酸であり;
Xaa6 は、a)Leu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr
またはPhe;b)Leu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、TyrまたはP
he;Leu、Ile、Lys、Arg、Trp、TyrまたはPhe;c)Leu、I
le、Val、Trp、TyrまたはPhe;d)Trp、Tyr、PheまたはLeu
;e)Leu、IleまたはVal;f)Ile、TrpまたはLeu;g)Trp、T
yrまたはPhe;h)IleまたはLeu;i)Tyr;j)任意のアミノ酸;k)L
euを除く任意のアミノ酸;l)任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸;あるいは、
50
(8)
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m)Cys以外の任意のアミノ酸であり;
Xaa7 は、a)Cys、SerまたはTyr;Cys;b)Cys、Mpt(メルカ
プトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dpr(ジアミノプロピオン酸)、Aspま
たはGlu;c)Ser;あるいはd)Cys以外のアミノ酸であり;
Xaa8 は、a)Ala、ValまたはIle;b)Ala、Val、Thr、Ile
、Met、または存在せず;c)任意のアミノ酸;d)Val;e)Cys以外の任意の
アミノ酸;あるいは、f)存在せず;
Xaa9 は、a)任意のアミノ酸;b)PheおよびTyr以外の任意のアミノ酸;c
)Phe、TyrおよびTrp以外の任意のアミノ酸;d)Phe、Tyr、Trp、I
le、LeuおよびVal以外の任意のアミノ酸;e)Phe、Tyr、Trp、Ile
10
、Leu、ValおよびHis以外の任意のアミノ酸;f)Gln以外の任意のアミノ酸
;g)Lys、Arg、Phe、TyrおよびTrp以外の任意のアミノ酸;h)Lys
、Arg、Phe、Tyr、Trp、Ile、LeuおよびVal以外の任意のアミノ酸
;i)Lys、Arg、Phe、Tyr、Trp、Ile、Leu、ValおよびHis
以外の任意のアミノ酸;j)任意の非芳香族アミノ酸;k)存在せず;l)Phe、Ty
r、AsnまたはTrp;m)Asn、Tyr、AspまたはAla;n)Asn、Gl
nまたはTyr;o)PheまたはTyr;p)Asn;あるいは、q)Cys以外の任
意のアミノ酸であり;
Xaa1
0
は、a)Ala、ProまたはGly;b)ProまたはGly;c)Pr
o;d)Ala、Val、Met、ThrまたはIle;e)任意のアミノ酸;f)Va
20
l;g)ValまたはPro;h)AlaまたはVal;i)Cys以外の任意のアミノ
酸;j)Pro;あるいは、k)Glyであり;
Xaa1
1
は、a)任意のアミノ酸;b)Ala、Leu、Ser、Gly、Val、
Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、ArgまたはAsp;c)AlaまたはGl
y;d)Ala;e)AlaまたはVal;f)任意のアミノ酸;g)AlaまたはAi
b(αアミノイソ酪酸);h)Cys以外の任意のアミノ酸;i)AlaまたはThr;
あるいは、j)Thrであり;
Xaa1
2
は、a)Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)
、Dpr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGlu;あるいはb)Cys以外の任
意のアミノ酸であり;
Xaa1
3
30
は、a)Thr、Ala、Asn、Lys、ArgまたはTrp;b)Th
r、Ala、Lys、ArgまたはTrp;c)任意のアミノ酸;d)任意の非芳香族ア
ミノ酸;e)Thr、AlaまたはTrp;f)Trp、TyrまたはPhe;g)Th
rまたはAla;h)任意のアミノ酸;i)Thr;j)Cys以外の任意のアミノ酸;
k)Thr、ValまたはGly;l)ThrまたはVal;m)ThrまたはGly;
n)ValまたはThr;o)Val;p)Thr;あるいは、q)Glyであり;
Xaa1
4
は、a)Gly、ProまたはAla;b)Gly;c)任意のアミノ酸;
d)Gly、AlaまたはSer;e)GlyまたはAla;f)Cys以外の任意のア
ミノ酸;あるいは、g)Alaであり;
Xaa1
5
は、a)Cys、Tyrまたは存在せず;b)Cys;c)Cys、Mpt
40
(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dpr(ジアミノプロピオン酸)、
Asp、Glu;あるいはd)Cys以外の任意のアミノ酸または存在せず;および
Xaa1
6
は、a)Trp、Tyr、Phe、Asn、Ile、Val、Hisまたは
Leu;b)Trp、Tyr、Phe、AsnまたはLeu;c)Trp、Tyr、Ph
eまたはLeu;d)Trp、TyrまたはPhe;e)Leu、IleまたはVal;
f)His、LeuまたはSer;g)TyrまたはLeu;LysまたはArg;h)
His;i)任意のアミノ酸、j)Leuまたは存在せず;k)Trp、Tyr、Phe
、Lys、Argまたは存在せず;l)存在せず;m)Cys以外の任意のアミノ酸;あ
るいは、n)Tyrである精製ポリペプチド。
【請求項46】
50
(9)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
請求項45のポリペプチドおよび薬剤として許容される担体を含む組成物。
【請求項47】
アミノ酸配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xa
a9 Xaa1
0
Xaa1
1
Xaa1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列
番号1)を含み、式中:
Xaa1 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa2 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa3 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa4 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
10
Xaa5 はGluであり;
Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeuであり;
Xaa7 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa8 は、Cys以外の任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa9 は任意のアミノ酸であり;
Xaa1
0
は、ProまたはGlyであり;
Xaa1
1
は任意のアミノ酸であり;
Xaa1
2
はCys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
3
は、Thr、ValまたはGlyであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
20
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
6
は、任意のアミノ酸、または存在しない精製ポリペプチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、胃腸疾患、肥満、うっ血性心不全、前立腺肥大症および他の疾患を治療する
ための方法および組成物に関するものである。
30
【背景技術】
【0002】
過敏性腸症候群(IBS)は、米国だけで20,000,000∼60,000,00
0人に影響を及ぼす腸の一般的な慢性疾患である(リーマンブラザーズ(Lehman Brothers)、Global Healthcare−Irritable Bo
wel Syndrome Industry Update、1999年9月)。IB
Sは、胃腸病専門医によって診断される最も一般的な疾患(検査した患者の28%)であ
り、プライマリーケア医師による診察の12%を占める(カミエリ(Camilleri
)2001年 Gastroenterology 120:652∼668頁)。米国
では、IBSの経済的影響は医療の直接費用および欠勤の間接費用を合わせて毎年25,
40
000,000,000ドルと推定される(タリー(Talley)1995年 Gas
troenterology 109:1736∼1741頁)。IBS患者では欠勤が
3倍多く、且つ生活の質の低下が報告されている。病気で苦しむ人々は、社交行事への出
席、仕事の維持、または近い距離への旅行ですら行うことが不可能またはためらいがちに
なる(ドロスマン(Drossman)1993年 Dig Dis Sci 38:1
569∼1580頁)。IBSを治療するための処方オプションが少ないことから、この
母集団には満たされていない大きな医療上の必要がある。
【0003】
IBS患者は、腹痛および腸障害パターンで苦しむ。支配的な腸習慣に基づいて3亜群
のIBS患者が定義されている:便秘が支配的(c−IBS)、下痢が支配的(d−IB
50
(10)
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S)、またはこれら2つが交互に起こる(a−IBS)。c−IBSで苦しむ個人は、推
定ではIBS患者の20∼50%であり、30%であることが多い。類似した性比率を有
するその他の2亜群と対照的に、c−IBSは女性でより多く見られる(3:1の比率)
(タリーら(Talley et al.)1995年 Am J Epidemiol
142:76∼83頁)。
【0004】
IBSの定義および診断基準は「ローマ基準」(ドロスマンら(Drossman e
t al.)1999年 Gut 45:追補II:1∼81頁)で形式化されており、
これは臨床医療で広く受け入れられている。しかし、症状の複雑性は、解剖学的異常およ
び代謝の変化によって説明されてはいない。このことからIBSは機能性GI疾患として
10
分類されるに至り、これはローマ基準および器質性疾患を排除するための限定的評価に基
づいて診断される(リンゲルら(Ringel et al.)2001年 Annu Rev Med 52:319∼338頁)。IBSは、3つの相互に作用しているメカ
ニズム、即ち、腸運動性の変化、疼痛刺激に対する腸または結腸の感受性(臓器の感受性
)の増加、および社会心理的因子の組合せから生じる「生物精神社会的」疾患であると考
えられる(カミエリ(Camilleri)2001年 Gastroenterolo
gy 120:652∼668頁)。最近、IBSの病因における炎症の役割に関する証
拠が増加しつつある。報告書は、IBS患者のサブセットが結腸炎症および肥満細胞の小
さいが有意な増加、誘導性一酸化窒素(NO)およびシンターゼ(iNOS)の増加、な
らびに炎症性サイトカイン発現の変化を示すことを指摘している(タリー(Talley
20
)2000によるレビュー、Medscape Coverage of DDW We
ek)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の特徴は、IBSならびに他の胃腸疾患および病態(例えば、消化管運動障害、
機能性胃腸疾患、胃食道逆流疾患(GERD)、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大
腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良(機能性消化不良または非潰瘍性消化不良
を含む)、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞(または結腸偽閉塞)および便秘、例えばアヘン
鎮痛剤の使用による便秘、術後の便秘および神経障害や他の病態および疾患による便秘と
30
関連した疾患および病態を治療するための組成物および関連する方法である。前記組成物
の特徴は、グアニル酸シクラーゼC(GC−C)受容体を活性化するペプチドである。
【0006】
本発明は、肥満、うっ血性心不全および前立腺肥大症(BPH)を治療するための組成
物および関連する方法にも関する。
いかなる特定の理論に束縛されることなく、IBSおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペ
プチドは胃腸の運動性を増加させることが可能であることから有用である。
【0007】
いかなる特定の理論に束縛されることなく、IBSおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペ
プチドは、1つには炎症を減少させることが可能であると理由で有用である。
40
いかなる特定の理論に束縛されることなく、IBSおよび他の胃腸疾患の場合、前記ペ
プチドは、胃腸痛または内臓痛を減少させることも可能であることから有用である。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、グアニル酸シクラーゼC(GC−C)受容体を活性化することが可能なある
種のペプチドを含む医薬組成物を特徴とする。本発明のペプチドを含む医薬組成物ならび
に本発明のペプチドおよび1つまたは複数のさらなる治療薬、例えば便秘(例えばSPI
−0211;スカンポファーマスーティカルインコーポレティッド社(Sucampo Pharmaceuticals、Inc.)(ベセズダ、MD)などのクロリドチャン
ネル活性化剤、MiraLax;ブレイントリーラボラトリーズ(Braintree 50
(11)
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Laboratories)(ブレイントリーMA)などの緩下薬)、または他の胃腸疾
患の治療薬を含む配合組成物も、本発明の範囲内である。さらなる治療薬の例としては、
以下が挙げられる:酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール、エ
ソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾール(pantorazole)および
ラベプラゾール)、H2受容体遮断薬(例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンお
よびニザチジン)、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト(例えばGM−611または
フマル酸ミテムシナル)、5HT受容体アゴニスト(例えばZelnorm(登録商標)
などの5HT4受容体アゴニスト、MKC−733などの5HT3受容体アゴニスト)、
5HT受容体アンタゴニスト(例えば5HT1、5HT2、5HT3(例えばアロセトロ
ン(alosetron))、5HT4受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴ
10
ニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴ
ニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えばナルトレキソン)、炎症性腸疾患、ク
ローン病および潰瘍性大腸炎の治療薬(例えばTraficet−EN(商標)(ケモセ
ントリックスインコーポレティッド社(ChemoCentryx,Inc.)(サンカ
ルロス、CA))、胃腸または内臓の疼痛の治療薬、ならびにcGMPホスホジエステラ
ーゼ阻害剤(例えばモタピゾン(motapizone)、ザプリナストおよびスルジナ
ック(suldinac)スルホン)。本発明のペプチドは、チアネプチン(Stabl
on(登録商標))ならびに米国特許第6683072号明細書で記載されている他の剤
、(E)−4(1,3ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−
2,6−ジオノ−9H−プリン−8−イル)ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチルエー
20
テルエステルおよび国際公開第02/067942号パンフレットに記載されている関連
する化合物などの薬剤と併用して使用され得る。このペプチドは、IBSなどの胃腸疾患
の治療で有用な微生物の投与を伴う治療と併用して使用され得る。Probactrix
(登録商標)(ザバイオバランスコーポレーション社(The BioBalance Corporation)(ニューヨーク、NY))は、胃腸疾患の治療で有用な微生物
を含む製剤の1例である。ペプチドは、腸に流体を引く下剤(例えば、塩基性リン酸ナト
リウム一水和物および二塩基性リン酸ナトリウム無水物の組合せであるVisicol(
登録商標))と併用して使用され得る。
【0009】
さらに、医薬組成物は、以下からなる群から選択される1つまたは複数の剤を含むこと
30
も可能である:Caチャンネル遮断薬(例えばジコノチド)、完全もしくは部分的5HT
受容体アンタゴニスト(例えば、5HT3(例えばアロセトロン、ATI−7000;ア
リックスセラプティックス社(Aryx Thearpeutics)(サンタクララC
A))、5HT4、5HT2および5HT1受容体アンタゴニスト)、5HT3、5HT
2、5HT4を含む完全もしくは部分的5HT受容体アゴニスト(例えばテガセロド、モ
サプリドおよびレンザプリド(renzapride))、5HT1受容体アゴニスト、
CRF受容体アゴニスト(NBI−34041)、β−3アドレナリン受容体アゴニスト
、オピオイド受容体アゴニスト(例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール
、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム(cypr
idime)、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノル
40
ビナルトルフィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチ
ド、アシマドリン、およびトリメブチン)、NK1受容体アンタゴニスト(例えば、エズ
ロピタントおよびSR−14033)、CCK受容体アゴニスト(例えばロキシグルミド
)、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト(例えば、タルネタント
(talnetant)、オサネタント(SR−142801)、SSR−241586
)、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤(NSRI;例えばミルナシプラン)
、バニロイドおよびカナバノイド(cannabanoid)受容体アゴニスト(例えば
アルバニル(arvanil)、シアロルフィン、アミノ酸配列QHNPR(配列番号 )、例えばVQHNPR(配列番号 );VRQHNPR(配列番号 );VRGQHN
PR(配列番号 );VRGPQHNPR(配列番号 );VRGPRQHNPR(配列
50
(12)
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番号 );VRGPRRQHNPR(配列番号 );およびRQHNPR(配列番号 )
を含むシアロルフィン関連のペプチド、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプチ
ド、フレークファミド(frakefamide)(H−Tyr−D−Ala−Phe(
F)−Phe−NH2 ;国際公開第01/019849号パンフレット)、ロペラミド、
Tyr−Arg(キョートルフィン)、CCK受容体アゴニスト(セルレイン)、コノト
キシンペプチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド(
dexloxiglumide)(ロキシグルミドのR−異性体)(国際公開第88/0
5774号パンフレット)。これらのペプチドおよび化合物は、本発明のペプチドと(同
時にまたは逐次)投与され得る。これらは、本発明のペプチドと共有結合で結合して治療
複合体を形成することも可能である。
10
【0010】
本発明は、GC−C受容体の部分的または完全なアゴニストの働きをするペプチドを投
与することによって、様々な胃腸疾患を治療する方法を含む。このペプチドは、1つまた
は2つのジスルフィド結合を形成する最高4つのシステインを含む。特定の実施形態にお
いて、ジスルフィド結合は他の共有結合性架橋によって置換され、場合によっては、代わ
りの共有結合性架橋を提供するために、システインが他の残基によって置換されている。
ペプチドは、少なくとも1つのトリプシンまたはキモトリプシン切断部位および/または
カルボキシ末端の鎮痛ペプチドまたは小分子、例えばAspPheまたは他の鎮痛ペプチ
ドを含んでもよい。ペプチド内に存在する場合は、鎮痛ペプチドまたは小分子は、この鎮
痛ペプチドまたは小分子の放出を可能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位の
20
後でもよい。本発明のペプチドおよび方法は、胃腸疾患を含む様々な疾患と関連する疼痛
および炎症を治療するためにも有用である。特定のペプチドは、切断時にペプチドの不活
化を可能にするように配置された機能的キモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含む
。機能的切断部位を有する特定のペプチドは、消化管内で切断および段階的な不活化を経
るが、このことは一部の状況で望ましい。特定のペプチドにおいて、機能的キモトリプシ
ン部位が変更されてペプチドのin vivo安定性が高められる(例えばグアニリン)
。
【0011】
本発明は、GC−C受容体のアゴニストの働きをするペプチドまたは小分子を(非経口
的にまたは経口で)投与することによって、うっ血性心不全および前立腺肥大症などの他
30
の疾患を治療するための方法を含む。そのような剤は、ナトリウム利尿ペプチド(例えば
心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはC型ナトリウム利尿
ペプチド)、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して使用され得る。
【0012】
本発明は、腸運動性を増加するための方法および組成物を特徴とする。腸運動性は、消
化過程の間に食物を胃腸管内で移動させるための、胃、腸、大腸および直腸の自発的な協
調した膨張および収縮を含む。
【0013】
ペプチドは、さらなるカルボキシ末端もしくはアミノ末端のアミノ酸、またはその両方
を含むことが可能である。例えば、ペプチドは、そのペプチドの組換え生産を容易にし、
40
かつそのペプチドを患者へ投与する前に切断されるアミノ末端配列を含むことが可能であ
る。ペプチドは、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含むことも可能であ
る。場合によっては、追加のアミノ酸はそのペプチドを保護し、そのペプチドを安定させ
、またはそのペプチドの活性を変更する。特定の場合には、これらの追加のアミノ酸の一
部または全ては、そのペプチドを患者へ投与する前に除去される。ペプチドは、そのアミ
ノ末端もしくはカルボキシ末端に、またはその両方に、1、2、3、4、5、10、15
、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上のア
ミノ酸を含むことが可能である。フランキングアミノ酸の数は同じである必要はない。例
えば、ペプチドのアミノ末端に10個のさらなるアミノ酸があり、カルボキシ末端には存
在しなくてもよい。
50
(13)
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【0014】
特定の実施形態において、ペプチドは、カルボキシ末端に1または2個、またはそれ以
上の連続した負荷電のアミノ酸(例えば、AspまたはGlu)、あるいは1または2個
、またはそれ以上の連続した正荷電の残基(例えばLysまたはArg)、あるいは1ま
たは2個、またはそれ以上の連続した正荷電または負荷電のアミノ酸を含む。これらの実
施形態において、カルボキシ末端のフランキングアミノ酸の全ては、正または負に荷電し
ている。他の実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にLeuがある。例
えば、以下のアミノ酸配列がペプチドのカルボキシ末端に加えられ得る:Asp;Asp
Lys;Lys Lys Lys Lys Lys Lys;Asp Lys Lys
Lys Lys Lys Lys;Leu Lys Lys;およびLeu Asp。
10
単にカルボキシ末端にLeuを加えることも可能である。
【0015】
第1の態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また
は本質的にそれからなるポリペプチドを特徴とし:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 X
aa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
X
(配列番号1)、式中:
Xaa1 は、Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Gly、T
hr、または存在せず;
Xaa2 は、His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、または存在
せず;
20
Xaa3 は、Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、ValまたはLeuであり;
Xaa5 は、Asp、IleまたはGluであり;
Xaa6 は、Ile、TrpまたはLeuであり;
Xaa7 は、Cys、SerまたはTyrであり;
Xaa8 は、Ala、Val、Thr、Ile、Met、または存在せず;
Xaa9 は、a)任意のアミノ酸、b)Phe、Tyr、Asn、Trp、c)Phe
、TrpまたはTyr以外のアミノ酸、d)非芳香族アミノ酸、またはe)存在せず;
Xaa1
0
は、Ala、Val、Met、ThrまたはIleであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはValであり;
Xaa1
3
は、AlaまたはThrであり;
Xaa1
4
は、Gly、AlaまたはSerであり;
30
Xaa1
5
は、Cys、Tyrまたは存在せず;および
Xaa1
6
は、a)Trp、TyrまたはPheでありキモトリプシン切断部位を形成
するか、b)LysまたはArgでありトリプシン切断部位を形成するか、c)存在しな
いか、またはd)His、LeuもしくはSerである。
【0016】
一部の実施形態において、Xaa1 の前にLysまたはTyrがある。
特定の実施形態において、CysはCys以外の任意のアミノ酸によって置換される。
そのようなポリペプチドは、ジスルフィド結合の数がより少ない。
【0017】
40
関連する態様において、本発明は、以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、ま
たは本質的にそれからなるポリペプチド:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 X
aa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1
Xaa1
5
Xaa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は、Ser、Asn、Ty
r、Ala、Gln、Pro、Lys、Gly、Thr、または存在せず;Xaa2 は、
His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、Pro、または存在せず;
Xaa3 は、Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、ValまたはLeuであり;X
aa5 は、Asp、IleまたはGluであり;Xaa6 は、Ile、TrpまたはLe
uであり;Xaa7 は、Cys、SerまたはTyrであり;Xaa8 は、Ala、Va
l、Thr、Ile、Met、または存在せず;Xaa9 は、Phe、Tyr、Asn、
50
(14)
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Trp、またはPhe、TrpもしくはTyr以外のアミノ酸、非芳香族アミノ酸、また
は存在せず;Xaa1
a1
a1
0
は、Ala、Val、Met、ThrまたはIleであり;Xa
1
は、AlaまたはValであり;Xaa1
4
は、Gly、AlaまたはSerであり;Xaa1
在せず;Xaa1
6
3
は、AlaまたはThrであり;Xa
5
は、Cys、Tyrまたは存
は、a)Trp、TyrまたはPheでありキモトリプシン切断部位
を形成するか、b)LysまたはArgでありトリプシン切断部位を形成するか、c)存
在しないか、またはd)His、LeuもしくはSerであり、また薬剤として許容され
る担体を含む組成物を特徴とする。関連する態様において、本発明はこのペプチドを含む
薬剤として許容される錠剤、ピル、カプセルを特徴とする。
【0018】
10
関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また
は本質的にそれからなるポリペプチド:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xa
a6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
5
Xaa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
X
(配列番号1)を特徴とし、式中:
Xaa1 は、Asn、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa2 は、Asp、Glu、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa3 は、AspまたはGluであり;
Xaa5 は、任意のアミノ酸またはGluであり;
Xaa6 は、任意のアミノ酸またはLeuであり;
Xaa7 はCysであり;
20
Xaa8 は、任意のアミノ酸またはValであり;
Xaa9 は、Asn、Gln、Tyrであり;
Xaa1
0
は、任意のアミノ酸またはValであり;
Xaa1
1
は、任意のアミノ酸またはAlaであり;
Xaa1
3
は、任意のアミノ酸またはThrであり;
Xaa1
4
は、任意のアミノ酸またはGlyであり;
Xaa1
5
はCysであり;
Xaa1
6
は、任意のアミノ酸、Leuまたは存在しない。
【0019】
関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また
30
は本質的にそれからなるポリペプチド:Asn1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Glu5 Le
u6 Xaa7 Val8 Asn9 Xaa1
aa1
5
Leu1
6
0
Xaa1
1
Xaa1
2
Thr1
3
Xaa1
4
X
(配列番号_)を特徴とし、
Xaa2 は、AspまたはGluであり;
Xaa3 は、AspまたはGluであり;
Xaa4 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa7 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
0
は、ValまたはProであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはAib(α−アミノイソ酪酸)であり;
Xaa1
2
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
40
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluである。
【0020】
Xaa1
5
が、Cys以外または存在しない特定の実施形態において、Xaa7 はSe
r、またはCys以外のアミノ酸である。
特定の実施形態において、Xaa1 、Xaa2 、Xaa3 、Xaa5 、Xaa6 、Xa
50
(15)
a7 、Xaa8 、Xaa9 、Xaa1
aa1
6
0
JP 2007-501866 A 2007.2.1
、Xaa1
1
、Xaa1
3
、Xaa1
4
およびX
の内の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個は、Cy
s以外の任意のアミノ酸である。
【0021】
特定の実施形態において、Xaa9 はGln以外の任意のアミノ酸である。Xaa2 お
よびXaa3 がGluである他の実施形態において、Xaa9 はGln以外の任意のアミ
ノ酸である。
【0022】
特定の実施形態において、Xaa1 およびXaa2 は存在せず;Xaa3 はThrであ
り;Xaa5 はGluであり;Xaa6 はIleまたはLeuであり;Xaa8 はAla
、ValまたはIleであり;Xaa9 はPheまたはTyrであり;Xaa1
aまたはValであり;Xaa1
あり;Xaa1
4
1
はAlaであり;Xaa1
はGlyであり;Xaa1
6
3
0
10
はAl
はAlaまたはThrで
はTrp、Tyr、Phe、Lys、Ar
gまたは存在しない。
【0023】
特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 X
aa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
X
(配列番号1)を含むか、それからなるか、または本質的
にそれからなるポリペプチドは、Xaa9 以降はキモトリプシンによって切断されない。
これらの実施形態においては、
20
Xaa1 は、Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Glyまた
はThr、または存在せず;
Xaa2 は、His、Asp、Glu、Ala、Ser、AsnまたはGly、または
存在せず;
Xaa3 は、Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、ValまたはLeu、または
存在せず;
Xaa5 は、Asp、IleまたはGluであり;
Xaa6 は、Ile、TrpまたはLeuであり;
Xaa7 は、Cys、SerまたはTyrであり;
Xaa8 は、Ala、Val、Thr、Ile、Met、または存在せず;
30
Xaa9 は、a)PheおよびTyr以外の任意のアミノ酸、b)Phe、Tyrおよ
びTrp以外の任意のアミノ酸、c)Phe、Tyr、Trp、Ile、LeuおよびV
al以外の任意のアミノ酸、d)Phe、Tyr、Trp、Ile、Leu、Valおよ
びHis以外の任意のアミノ酸、d)任意の非芳香族アミノ酸、または、e)存在せず;
のいずれかであり、
Xaa1
0
は、Ala、Val、Met、ThrまたはIleであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはValであり;
Xaa1
3
は、AlaまたはThrであり;
Xaa1
4
は、Gly、AlaまたはSerであり;
Xaa1
5
は、Cys、Tyrまたは存在せず;
Xaa1
6
は、a)Trp、TyrまたはPheでありキモトリプシン切断部位を形成
40
するか、b)LysまたはArgでありトリプシン切断部位を形成するか、c)存在しな
いか、またはd)His、LeuまたはSerである。
【0024】
さらに、本発明は、アミノ末端のリジンの追加によりXaa9 以降はキモトリプシンに
よって切断されないXaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa
8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列番号1)の変異体を特徴とする。そのような分子の例は、アミノ末端リジンを有す
るヒトグアニリン変異体:KPGTCEICAYAACTGC(配列番号 )である。
【0025】
50
(16)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(
配列番号1)を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、Xaa9 以降は
キモトリプシンによって切断されないペプチドの特定の実施形態において、Xaa7 およ
びXaa1
5
の両方はCysである。
【0026】
同じく本発明に含まれるのは、Yが、a)Phe以外の任意のアミノ酸、b)Pheお
よびTrp以外の任意のアミノ酸、c)Phe、Trp、Ile、LeuおよびVal以
外の任意のアミノ酸、d)Phe、Trp、Ile、Leu、ValおよびHis以外の
任意のアミノ酸、e)任意の非芳香族アミノ酸で置換されているか、またはf)存在しな
10
いPGTCEICAYAACTGC(ヒトグアニリン)(配列番号 )の変異体である。
【0027】
特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 X
aa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
X
(配列番号1)を含むか、それからなるか、または本質的
にそれからなるポリペプチドは、Xaa9 以降はキモトリプシンによってもトリプシンに
よっても切断されない。これらの実施形態においては:
Xaa1 は、Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Glyまた
はThr、または存在せず;
Xaa2 は、His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、または存在
20
せず;
Xaa3 は、Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、ValまたはLeu、または
存在せず;
Xaa5 はAsp、IleまたはGluであり;
Xaa6 は、Ile、TrpまたはLeuであり;
Xaa7 は、Cys、SerまたはTyrであり;
Xaa8 は、Ala、Val、Thr、Ile、Met、または存在せず;
Xaa9 は、a)Lys、Arg、PheおよびTyr以外の任意のアミノ酸、b)L
ys、Arg、Phe、TyrおよびTrp以外の任意のアミノ酸、c)Lys、Arg
、Phe、Tyr、Trp、Ile、LeuおよびVal以外の任意のアミノ酸、d)L
30
ys、Arg、Phe、Tyr、Trp、Ile、Leu、ValおよびHis以外の任
意のアミノ酸、または、e)存在せず;
Xaa1
0
は、Ala、Val、Met、ThrまたはIleであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはValであり;
Xaa1
3
は、AlaまたはThrであり;
Xaa1
4
は、Gly、AlaまたはSerであり;
Xaa1
5
は、Cys、Tyrまたは存在せず;および
Xaa1
6
は、a)Trp、TyrまたはPheでありキモトリプシン切断部位を形成
するか、b)LysまたはArgでありトリプシン切断部位を形成するか、c)存在しな
いか、またはd)HisまたはLeuまたはSerである。
40
【0028】
アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(
配列番号1)を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるり、Xaa9 以降
はキモトリプシンによってもトリプシンによっても切断されないペプチドの特定の実施形
態において、Xaa7 およびXaa1
5
の両方はCysである。
【0029】
キモトリプシンによって切断されないPGTCEICAYAACTGC(ヒトグアニリ
ン)(配列番号 )の有用な変異体としては、以下が挙げられる:
PGTCEICASAACTGC(配列番号 )
50
(17)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
PGTCEICATAACTGC(配列番号 )
PGTCEICANAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAQAACTGC(配列番号 )
PGTCEICARAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAEAACTGC(配列番号 )
PGTCEICADAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAGAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAAAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAMAACTGC(配列番号 )。
【0030】
10
特定の条件下ではキモトリプシンによって切断される可能性がないさらなる変異体とし
ては、以下が挙げられる:
PGTCEICAIAACTGC(配列番号 )
PGTCEICALAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAVAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAHAACTGC(配列番号 )
本発明は、本願で記載されている任意のペプチドの、Cys以外の1、2、3または4
個のアミノ酸が欠失した欠失変異体も提供する。2個(またはそれ以上の)アミノ酸が欠
失し、ペプチドが配列:Cysa XaaXaaCysb XaaXaaXaaXaaCys
c
XaaXaaCysd を含む場合は、一部の実施形態では、Cysa とCysb の間、
20
またはCysb とCysc の間、またはCysc とCysd の間に2つ以上の欠失を配置
することが可能である。したがって、2つのCysの間に2つ以上の欠失が存在する可能
性がある。しかし、他の実施形態においては、各Cysの間には多くとも1つの欠失が存
在し、即ち、Cysa およびCysb 、Cysb およびCysc 、ならびにCysc およ
びCysd のそれぞれの間には多くとも1つの欠失しか存在しない。したがって、本発明
は、本願に記載されている配列Cysa XaaXaaCysb XaaXaaXaaXaa
Cysc XaaXaaCysd を含むペプチドのいずれも含み、但し、a)Cysa とC
ysb との間の1個のアミノ酸が欠失するか、b)Cysb とCysc との間の1個のア
ミノ酸が欠失するか、c)Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失するか、d
)Cysa とCysb との間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysb とCysc との間の1
30
個のアミノ酸が欠失するか、e)Cysa とCysb との間の1個のアミノ酸が欠失し、
Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失するか、f)Cysb とCysc との
間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失するか
、または、g)Cysa とCysb との間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysb とCys
c
との間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失
する。さらに、Cysa の前の1個または複数のアミノ酸および/またはCysd の後の
1個または複数のアミノ酸は、削除され得る。これらの様々な欠失変異体は、GC−C受
容体と結合し、かつ/またはそれを活性化するペプチドである。
【0031】
本発明は、本願に記載されている任意のペプチドのCys(またはCysと置換された
40
アミノ酸、例えば他のアミノ酸と共有結合を形成することができるアミノ酸)以外の1、
2、3または4個のアミノ酸(または非天然アミノ酸または天然もしくは非天然のアミノ
酸類似体)が欠失した欠失変異体も提供する。したがって、さらなる変異体としては、C
ysが他のアミノ酸(したがって例えばCysまたは代用物)と共有結合を形成すること
ができるアミノ酸によって置換されているものが含まれる。そのようなアミノ酸としては
、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)またはDpr(ジアミノプロ
ピオン酸)が挙げられる。
【0032】
図1から図13は、1、2、3または4個のアミノ酸が欠失したヒトグアニリンの欠失
変異体を含む。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端か
50
(18)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
らCysa の間にある。
【0033】
本発明は、本願に記載されている任意のペプチドの1、2、3または4個のアミノ酸が
挿入された挿入変異体も提供する。
2つの(またはそれ以上の)アミノ酸が挿入され、ペプチドが配列:Cysa XaaX
aaCysb XaaXaaXaaXaaCysc XaaXaaCysd を含む場合は、一
部の実施形態では、2つ以上の挿入がCysa とCysb との間、またはCysb とCy
sc との間、またはCysc とCysd との間に配置され得る。しかし、他の実施形態で
は、Cysa とCysb と、Cysb とCysc と、またはCysc とCysd とのそれ
ぞれの間には、多くとも1つの挿入があるだけである。したがって、本発明は本願に記載
10
されている配列Cysa XaaXaaCysb XaaXaaXaaXaaCysc Xaa
XaaCysd を含むペプチドのいずれも含み、但し:a)Cysa とCysb との間に
1個のアミノ酸が挿入されるか、b)Cysb とCysc との間に1個のアミノ酸が挿入
されるか、c)Cysc とCysd との間に1個のアミノ酸が挿入されるか、d)Cys
a
とCysb との間に1個のアミノ酸が挿入され、Cysb とCysc との間に1個のア
ミノ酸が挿入されるか、e)Cysa とCysb との間に1個のアミノ酸が挿入され、C
ysc とCysd との間に1個のアミノ酸が挿入されるか、f)Cysb とCysc との
間に1個のアミノ酸が挿入され、Cysc とCysd との間に1個のアミノ酸が挿入され
るか、あるいは、g)Cysa とCysb との間に1個のアミノ酸が挿入され、Cysb
とCysc との間に1個のアミノ酸が挿入され、Cysc とCysd との間に1個のアミ
20
ノ酸が挿入される。さらに、Cysa の前に1個または複数のアミノ酸を、かつ/または
Cysd の後に1個または複数のアミノ酸が挿入され得る。挿入は任意の天然または非天
然のアミノ酸(例えばGlyまたはAla)またはアミノ酸類似体でよく、同じか異なる
複数の挿入が存在する。これらの様々な欠失変異体は、GC−C受容体と結合し、かつ/
またはそれを活性化するペプチドである。
【0034】
例えば、本発明はPGTCGEICAYAACTGC(ヒトグアニリン)(配列番号 )の以下の挿入変異体を含む:
PGTCEGICAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEIGCAYAACTGC(配列番号 )
30
PGTCEICGAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAGYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYGAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAGACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAAGCTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACGTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACTGGC(配列番号 )
PGTCAEICAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEAICAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEIACAYAACTGC(配列番号 )
40
PGTCEICAAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAAACTGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACATGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACTAGC(配列番号 )
PGTCEICAYAACTGAC(配列番号 )
PGTCAEICAAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEAICAAYAACTGC(配列番号 )
PGTCEIACAAYAACTGC(配列番号 )
ヒトグアニリンの他の挿入変異体は、ヒトグアニリンの15のアミノ酸のそれぞれの後
に挿入される最高4つのアミノ酸(即ち、0、1、2、3または4個の天然または非天然
50
(19)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
のアミノ酸)を有することが可能である。したがって、本発明は、配列:ProXaa(
0 ∼ 4 )
GlyXaa(
Xaa(
0 ∼ 4 )
)
TyrXaa(
( 0 ∼ 4 )
0 ∼ 4 )
IleXaa(
0 ∼ 4 )
ThrXaa(
ThrXaa(
0 ∼ 4 )
AlaXaa(
0 ∼ 4 )
0 ∼ 4 )
CysXaa(
0 ∼ 4 )
GlyXaa(
CysXaa(
0 ∼ 4 )
AlaXaa(
0 ∼ 4 )
0 ∼ 4 )
AlaXaa(
0 ∼ 4 )
CysXaa(
Glu
0 ∼ 4
CysXaa
0 ∼ 4 )
(配
列番号 )を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸でよく、同じ
であっても異なってもよい。特定の実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てGly
、または全てAla、またはGlyおよびAlaの組合せである。
【0035】
図14から図104は、1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリン
10
の挿入変異体を表す。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミ
ノ末端からCysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【0036】
本発明は、配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(
配列番号1)を有するペプチドの変異体、例えば最高で4つのアミノ酸が欠失し、かつ/
または最高で4つのアミノ酸が挿入されたPGTCEICAYAACTGCヒトグアニリ
ン(配列番号 )の変異体も提供する。挿入および欠失は配列番号1のCys4とCys
12の間でよく、または、それらは配列番号1のアミノ末端からCys4の間および/ま
たはカルボキシ末端からCys12の間でもよい。
20
【0037】
Xaa1
6
がTrp、TyrまたはPheであるとき、ペプチドは、切断によりペプチ
ドのカルボキシ末端からXaa1
断部位を有する。Xaa1
6
6
の部分が放出される位置に位置するキモトリプシン切
がLysまたはArgであるとき、ペプチドは、切断により
ペプチドのカルボキシ末端からXaa1
6
の部分が放出される位置に位置するトリプシン
切断部位を有する。したがって、ペプチドが鎮痛ペプチドのカルボキシ末端からXaa1
6
を含むならば、ペプチドは適当なプロテアーゼへの露出後、消化管内で遊離する。この
ペプチドに含まれ得る鎮痛ペプチドとしては、AspPhe、エンドモルフィン−1、エ
ンドモルフィン−2、ノシスタチン、デラルギン、ルプロンおよびサブスタンスP、なら
びに本願に記載されている他の鎮痛ペプチドが挙げられる。
30
【0038】
本発明のペプチドのXaa1 またはアミノ末端アミノ酸(例えばXaa2 またはXaa
3
)がTrp、TyrまたはPheであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのアミ
ノ末端からXaa1 (またはXaa2 もしくはXaa3 )の部分、ならびにXaa1 、X
aa2 またはXaa3 が放出される位置に位置するキモトリプシン切断部位を有する。本
発明のペプチドのXaa1 またはアミノ末端アミノ酸(例えばXaa2 またはXaa3 )
がLysまたはArgであるとき、ペプチドは、切断によりペプチドのアミノ末端からX
aa1 の部分、ならびにXaa1 、Xaa2 またはXaa3 が放出される位置に位置する
トリプシン切断部位を有する。したがって、例えばペプチドが鎮痛ペプチドのアミノ末端
からXaa1 を含むならば、ペプチドは適当なプロテアーゼへの露出後、消化管内で遊離
40
する。このペプチドに含まれ得る鎮痛ペプチドとしては、AspPhe、エンドモルフィ
ン−1、エンドモルフィン−2、ノシスタチン、デラルギン、ルプロンおよびサブスタン
スP、ならびに本願に記載されている他の鎮痛ペプチドが挙げられる。
【0039】
ペプチドは、例えば共有結合により、様々な他の鎮痛ペプチドまたは鎮痛性化合物と結
合することが可能である。したがって、本願に記載されているペプチドは、第2の治療薬
、例えば便秘治療薬(例えばSPI−0211;スカンポファーマスーティカルインコー
ポレティッド社(Sucampo Pharmaceuticals、Inc.)(ベセ
ズダ、MD)などのクロリドチャンネル活性化剤、MiraLax;ブレイントリーラボ
ラトリーズ(Braintree Laboratories)(ブレイントリーMA)
50
(20)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
などの緩下薬)、または他の胃腸疾患の治療薬と結合することが可能である。第2の治療
薬の例としては、以下が挙げられる:酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤(例えばオ
メプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾ
ール)、H2受容体遮断薬(例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチ
ジン)、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト(例えばGM−611またはミテムシナ
ルフマル酸塩)、5HT受容体アゴニスト(例えばZelnorm(登録商標)などの5
HT4受容体アゴニスト);MKC−733などの5HT3受容体アゴニスト)、5HT
受容体アンタゴニスト、例えば5HT1、5HT2、5HT3(例えばアロセトロン、5
HT4受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗
鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタ
10
ゴニスト(例えばナルトレキソン)、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の治
療薬(例えばTraficet−EN(商標)(ケモセントリックスインコーポレティッ
ド社(ChemoCentryx,Inc.)(サンカルロス、CA))、胃腸または内
臓の疼痛の治療薬、ならびにcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばモタピゾン、
ザプリナストおよびスルジナックスルホン)。本発明のペプチドは、チアネプチン(St
ablon(登録商標))ならびに米国特許第6683072号明細書に記載されている
他の剤、(E)−4(1,3ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオノ−9H−プリン−8−イル)ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチ
ルエーテルエステルおよび国際公開第02/067942号パンフレットに記載されてい
る関連する化合物などと結合することも可能である。このペプチドは、以下からなる群か
20
ら選択される剤と結合することが可能である:Caチャンネル遮断薬(例えばジコノチド
)、完全もしくは部分的5HT受容体アンタゴニスト(例えば、5HT3(例えばアロセ
トロン、ATI−7000;アリックスセラプティックス社(Aryx Thearpe
utics)(サンタクララCA))、5HT4、5HT2および5HT1受容体アンタ
ゴニスト)、5HT3、5HT2、5HT4を含む完全もしくは部分的5HT受容体アゴ
ニスト(例えばテガセロド、モサプリドおよびレンザプリド)、および5HT1受容体ア
ゴニスト、CRF受容体アゴニスト(NBI−34041)、β−3アドレナリン受容体
アゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト(例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェ
ンタニール、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム
、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフ
30
ィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチド、アシマド
リン、およびトリメブチン)、NK1受容体アンタゴニスト(例えば、エズロピタントお
よびSR−14033)、CCK受容体アゴニスト(例えばロキシグルミド)、NK1受
容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト(例えば、タルネタント、オサネタン
ト(SR−142801)、SSR−241586)、ノルエピネフリン−セロトニン再
取込み阻害剤(NSRI;例えばミルナシプラン)、バニロイドおよびカナバノイド受容
体アゴニスト(例えばアルバニル、シアロルフィン、アミノ酸配列QHNPR(配列番号
)を含むシアロルフィン関連のペプチド、例えばVQHNPR(配列番号 );VRQ
HNPR(配列番号 );VRGQHNPR(配列番号 );VRGPQHNPR(配列
番号 );VRGPRQHNPR(配列番号 );VRGPRRQHNPR(配列番号 40
);およびRQHNPR(配列番号 )、ネプリリシンの阻害剤である化合物またはペプ
チド、フレークファミド(H−Tyr−D−Ala−Phe(F)−Phe−NH2 ;国
際公開第01/019849号パンフレット)、ロペラミド、Tyr−Arg(キョート
ルフィン)、CCK受容体アゴニスト(セルレイン)、コノトキシンペプチド、チムリン
のペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド(ロキシグルミドのR−異性
体)(国際公開第88/05774号パンフレット)、ならびに他の鎮痛性ペプチドまた
は化合物。
【0040】
アミノ酸、非アミノ酸、ペプチドおよび非ペプチドのスペーサーは、本発明のペプチド
および他の何らかの生物学的機能を有するペプチド、例えば鎮痛ペプチドまたは肥満を治
50
(21)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
療するために使用されるペプチドの間に挿入され得る。リンカーは、in vivoでフ
ランキングペプチドから切断されるもの、またはin vivoでフランキングペプチド
と結合した状態を維持するものでもよい。例えば、グリシン、βアラニン、グリシルグリ
シン、グリシル−βアラニン、γ−アミノ酪酸、6−アミノカプロン酸、L−フェニルア
ラニン、L−トリプトファンおよびグリシル−L−バリル−L−フェニルアラニンをスペ
ーサーとして使用することが可能であり(シャルティンら(Chaltin et al
.)2003年、Helvetica Chimica Acta 86:533∼54
7頁;カリセチら(Caliceti et al.)1993年、FARMCO 48
:919∼32頁)、同様にポリエチレングリコール(バターワースら(Butterw
orth et al.)1987年、J.Med.Chem 30:1295∼302
10
頁)およびマレイミド誘導体(キングら(King et al.)2002年、Tet
rahedron Lett.43:1987∼1990頁)も可能である。他の様々な
リンカーが文献に記載されている(ネスラー(Nestler)1996年、Molec
ular Diversity 2:35∼42頁;フィンら(Finn et al.
)1984年、Biochemistry 23:2554∼8頁;クックら(Cook
et al.)1994年、Tetrahedron Lett.35:6777∼8
0頁;ブロックスら(Brokx et al.)2002年、Journal of Controlled Release 78:115∼123頁;グリフィンら(Gr
iffin et al.)2003年、J.Am.Chem.Soc.125:651
7∼6531頁;ロビンソンら(Robinson et al.)1998年、Pro
20
c.Natl.Acad.Sci.USA 95:5929∼5934頁)。
【0041】
このペプチドは、脊椎動物(例えば哺乳動物)または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配
列を含むことが可能である。さらに、このペプチドは、部分的にまたは完全に非天然のペ
プチドでもよい。また、本発明のペプチドと対応するペプチド様物質も本発明の範囲内で
ある。
【0042】
完全に折り畳まれると、ジスルフィド結合は第1と第3のシステインの間、および第2
と第4のシステインの間に存在し、例えば、ジスルフィド結合はCys4 とCys1
の間、および(Xaa7 がCysでXaa1
5
5
2
と
がCysであるとき)Xaa7 とXaa1
30
との間に存在する。一部の実施形態において、ペプチドはただ1つのジスルフィド結合
を、例えば第1および第3のシステイン(即ち、Cys4 およびCys1
2
;Xaa7 が
Cys以外の場合は第1および第2のシステインに対応する)の間に有する。特定の実施
形態において、1つまたは複数のCysは、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペ
ニシラミン)、Dpr(ジアミノプロピオン酸)または他のアミノ酸(例えばCys、M
pt、PenまたはDpr)と共有結合が可能な他のアミノ酸で置換され得る。一部の実
施形態において、ジスルフィド結合を形成する一対のCys残基の一方または両方は通常
、ホモシステイン、3−メルカプトプロリン(コロジェジュら(Kolodziej e
t al.)1996年、Int J Pept Protein Res 48:27
4頁);β,βジメチルシステイン(ハントら(Hunt et al.)1993年、
40
Int J Pept Protein Res 42:249頁)、またはジアミノプ
ロピオン酸(スミスら(Smith et al.)1978年、J Med Chem
21:117頁)で置換され、通常のジスルフィド結合の位置で代わりの内部架橋を形
成することが可能である。
【0043】
さらに、1つまたは複数のジスルフィド結合は、アミド結合、エステル結合、アルキル
結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、
ホスホナートエステル結合、アルキル結合、アルケニル結合、エーテル、チオエーテル結
合、またはアミノ結合などの代わりの共有結合性架橋によって置換され得る。例えば、レ
デュら(Ledu et al.)(Nat’l Acad.Sci.100:1126
50
(22)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3∼78頁、2003年)は、ラクタム架橋およびアミド架橋を調製するための方法を記
載した。シャフマイスターら(Schafmeister et al.)(J.Am.
Chem.Soc.122:5891頁、2000年)は、安定した全て炭素の架橋を記
載している。場合によっては、そのような代替架橋の生成は、Lys、Glu、または非
天然アミノ酸などの他の残基によるCys残基の置換を必要とする。
【0044】
特定の実施形態において、1個または複数のアミノ酸は、非天然のアミノ酸または天然
もしくは非天然のアミノ酸類似体で置換され得る。例えば、芳香族アミノ酸は3,4−ジ
ヒドロキシ−L−フェニルアラニン、3−ヨード−L−チロシン、トリヨードサイロニン
、L−チロキシン、フェニルグリシン(Phg)または、ノル−チロシン(norTyr
10
)で置換され得る。Phg、norTyr、PheおよびTyrを含む他のアミノ酸は、
例えば、ハロゲン原子、−CH3、−OH、−CH2 NH3 、−C(O)H、−CH2 C
H3 、−CN、−CH2 CH2 CH3 、−SHまたは他の基で置換され得る。
【0045】
非天然アミノ酸のさらなる例としては、以下が挙げられる:チロシンの非天然類似体;
グルタミンの非天然類似体;フェニルアラニンの非天然類似体;セリンの非天然類似体;
トレオニンの非天然類似体;アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、
ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール
、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ホウ酸塩、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホ
スフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトまたはアミ
20
ノ置換アミノ酸、あるいはその任意の組合せ;光励起性架橋剤を有するアミノ酸;スピン
標識アミノ酸;蛍光アミノ酸;新規官能基を有するアミノ酸;他の分子と共有結合または
非共有結合で相互に作用するアミノ酸;金属結合アミノ酸;含金属アミノ酸;放射性アミ
ノ酸;フォトケージ(photocage)されたアミノ酸および/または光異性化可能
なアミノ酸;ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸;グリコシル化または炭水化物
で修飾されたアミノ酸;ケト含有アミノ酸;ポリエチレングリコールまたはポリエーテル
を含むアミノ酸;重元素で置換されたアミノ酸(例えば、重水素、トリチウム、
1 5
Nまたは
1 8
1 3
C、
Oを含むアミノ酸);化学的に切断が可能な、または光切断性アミノ酸
;長い側鎖を有するアミノ酸;有毒基を含むアミノ酸;糖で置換されたアミノ酸、例えば
糖で置換されたセリンなど;炭素で結合した糖を含むアミノ酸;レドックス活性アミノ酸
30
;α−ヒドロキシ含有酸;アミノチオ酸含有アミノ酸;α,α二置換アミノ酸;βアミノ
酸;プロリン以外の環状アミノ酸;O−メチル−L−チロシン;L−3−(2−ナフチル
)アラニン;3−メチル−フェニルアラニン;p−アセチル−L−フェニルアラニン;0
−4−アリル−L−チロシン;4−プロピル−L−チロシン;トリ−O−アセチル−Gl
cNAcβ−セリン;L−ドーパ;フッ化フェニルアラニン;イソプロピル−L−フェニ
ルアラニン;p−アジド−L−フェニルアラニン;p−アシル−L−フェニルアラニン;
p−ベンゾイル−L−フェニルアラニン;L−ホスホセリン;ホスホノセリン;ホスホノ
チロシン;p−ヨード−フェニルアラニン;4−フルオロフェニルグリシン;p−ブロモ
フェニルアラニン;p−アミノ−L−フェニルアラニン;イソプロピル−L−フェニルア
ラニン;L−3−(2−ナフチル)アラニン;アミノ−、イソプロピル−またはO−アリ
40
ル含有フェニルアラニン類似体;ドーパ、O−メチル−L−チロシン;グリコシル化アミ
ノ酸;p−(プロパルギロキシ)フェニルアラニン、ジメチルリジン、ヒドロキシプロリ
ン、メルカプトプロピオン酸、メチルリジン、3−ニトロ−チロシン、ノルロイシン、ピ
ログルタミン酸、Z(カルボベンゾキシル)、ε−アセチル−リジン、β−アラニン、ア
ミノベンゾイル誘導体、アミノ酪酸(Abu)、シトルリン、アミノヘキサノン酸、アミ
ノイソ酪酸、シクロヘキシルアラニン、d−シクロヘキシルアラニン、ヒドロキシプロリ
ン、ニトロアルギニン、ニトロフェニルアラニン、ニトロチロシン、ノルバリン、カルボ
ン酸オクタヒドロインドール、オルニチン、ペニシラミン、テトラヒドロイソキノリン、
アセタミドメチルで保護されたアミノ酸およびPEG化(pegylated)アミノ酸
。非天然アミノ酸のさらなる例は、米国特許出願公開第2003/0108885号明細
50
(23)
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書、米国特許出願公開第2003/0082575号明細書、およびその中の引用文献で
見られる。
【0046】
一部の実施形態において、アミノ酸は天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンで置換さ
れ得る。
非天然アミノ酸を含むペプチドを製造するための方法は、例えば米国特許出願公開第2
003/0108885号明細書、米国特許出願公開第2003/0082575号明細
書、ダイテルスら(Deiters et al.)、J Am Chem Soc.(
2003)125:11782∼3頁、チンら(Chin et al.)、Scien
ce (2003)301:964∼7頁およびその中の引用文献で見られる。
10
【0047】
非自然のアミノ酸を含むペプチドは、国際公開第第02/086075号パンフレット
に記載されている方法を使用して調製され得る。
本発明のペプチドは、標準の修飾を使用して変更され得る。修飾の起こる場所は、アミ
ノ(N−)末端、カルボキシ(C−)末端、内部、または前出のいずれかの組合せでよい
。本発明の一態様では、数種類の修飾がペプチドに加えられえる。修飾の例としては、そ
れには限定されないが以下が挙げられる:アセチル化、アミド化、ビオチン化、シナモイ
ル化、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化(Se
r、TyrまたはThr)、ステアロイル化、サクシニル化、(ジスルフィド架橋または
アミド環化を介した)スルフリル化および環化、また、Cy3またはCy5による修飾。
20
本発明のペプチドは、2,4−ジニトロフェニル(DNP)、DNP−リシン、7−アミ
ノ−4−メチル−クマリン(AMC)による修飾、フルオレセイン、NBD(7−ニトロ
ベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール)、p−ニトロ−アニリド、ローダミンB、E
DANS(5−((2−アミノエチル)アミノ)ナフタレン−1−スルホン酸)、ダブシ
ル、ダブシル、ダンシル、テキサスレッド、FMOCおよびタムラ(テトラメチルローダ
ミン)によって修飾され得る。本発明のペプチドは、例えばBSAまたはKLH(キーホ
ールリンペットヘモシアニン)にコンジュゲートされてもよい。
【0048】
本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる
精製ポリペプチド:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa
8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
30
6
(配列番号1)も提供し、式中:
Xaa1 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa2 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa3 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa5 はGluであり;
Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeuであり;
Xaa7 はCysであり;
Xaa8 は、20種の天然アミノ酸のCys以外のいずれか、または存在せず;
Xaa9 は20種の天然アミノ酸のいずれかであり;
40
Xaa1
0
は、ProまたはGlyであり;
Xaa1
1
は、20種の天然アミノ酸のいずれかであり;
Xaa1
3
は、Thr、ValまたはGlyであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
はCysであり;および
Xaa1
6
は、20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在しない。
【0049】
様々な実施形態において:Xaa9 はAsnであり;Xaa1
であり;Xaa8 は存在せず;Xaa1
6
1
はAlaまたはThr
はTyrである。
他の実施形態において、Xaa4 は以下からなる群から選択されるアミノ酸配列の直後
50
(24)
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である:Ser His Thr;Pro Ser Thr;Thr;Pro Asp Pro;Ile Ala Glu Asp Ser His Thr;Ile Ala Gln Asp Pro Ser Thr;Ala Asn Thr;Asn Thr;
Asp Pro Asn Thr;Lys Asn Thr;Pro Asn Thr;
Ile Ala Gln Asp Pro Asn Thr;Lys Pro Asn Thr;Asp Pro Gly Thr;Glu Asp Pro Gly Thr;
Pro Gly Thr;Pro Ala Thr;Val Ala Ala Arg Ala Asp Leu;Gly Asp Asp;Asn Asp Glu;Gln Glu Asp;Asn Asp Asp;Arg Thr Ile Ala Asn Asp Asp;Thr Ile Ala Asn Asp Asp;Asp Asp;
10
Arg Thr Met Asp Asn Asp Glu;Arg Thr Ile Ala Gly Asp Asp;Arg Thr Ile Ala Asn Asp;
Asp;Glu Asp;Arg Ser Ile Ser Gln Glu Asp;
Thr Asp Glu;Arg Thr Ile Ala Thr Asp Glu;
Glu;Ile Ile Thr Pro Pro Asp Pro;Gln Glu Leu;Lys Asp Asp;Gln Glu Glu;Arg Tyr Ile Asn Gln Glu Glu;Ala Ser Ser Tyr Ala Ser;
およびThr Ser Ser Tyr Ala Ser。
【0050】
本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる
20
精製ポリペプチド:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa
8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列番号1)も提供し、式中:
Xaa1 は、a)Ser、Asn、Tyr、Ala、Gln、Pro、Lys、Gly
もしくはThr、または存在せず;b)LysまたはTyrの後にくる;c)任意のアミ
ノ酸;d)存在せず;e)Cys以外の任意のアミノ酸;あるいは、f)LysまたはA
rgであり;
Xaa2 は、a)His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、または
存在せず;b)His、Asp、Glu、Ala、Ser、Asn、Gly、Pro、ま
たは存在せず;c)Asp、Glu、任意のアミノ酸、または存在せず;d)Aspまた
30
はGlu;e)Cys以外の任意のアミノ酸;e)Glu;f)存在せず;g)Trp、
TyrまたはPhe;あるいは、h)LysまたはArgであり;
Xaa3 は、a)Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、Val、またはLeu;
AspまたはGlu;b)Cys以外の任意のアミノ酸;c)Glu;d)Thr;e)
Thr、Asp、Ser、Glu、Pro、ValもしくはLeu、または存在せず;f
)Trp、TyrまたはPhe;あるいは、g)LysまたはArgであり;
Xaa4 は、a)Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、
Dpr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa5 は、a)任意のアミノ酸;b)Glu、Asp、Gln、GlyまたはPro
;c)Glu;d)GluまたはAsp;e)Asp、IleまたはGlu;f)任意の
40
アミノ酸;あるいは、g)Cys以外の任意のアミノ酸であり;
Xaa6 は、a)Leu、Ile、Val、Ala、Lys、Arg、Trp、Tyr
またはPhe;b)Leu、Ile、Val、Lys、Arg、Trp、TyrまたはP
he;Leu、Ile、Lys、Arg、Trp、TyrまたはPhe;c)Leu、I
le、Val、Trp、TyrまたはPhe;d)Trp、Tyr、PheまたはLeu
;e)Leu、IleまたはVal;f)Ile、TrpまたはLeu;g)Trp、T
yrまたはPhe;h)IleまたはLeu;i)Tyr;j)任意のアミノ酸;k)L
euを除く任意のアミノ酸;l)任意の天然または非天然の芳香族アミノ酸;あるいは、
m)Cys以外の任意のアミノ酸であり;
Xaa7 は、a)Cys、SerまたはTyr;Cys;b)Cys、Mpt(メルカ
50
(25)
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プトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dpr(ジアミノプロピオン酸)、Aspま
たはGlu;c)Ser;あるいはd)Cys以外のアミノ酸であり;
Xaa8 は、a)Ala、ValまたはIle;b)Ala、Val、Thr、Ile
、Met、または存在せず;c)任意のアミノ酸;d)Val;e)Cys以外の任意の
アミノ酸;あるいは、f)存在せず;
Xaa9 は、a)任意のアミノ酸;b)PheおよびTyr以外の任意のアミノ酸;c
)Phe、TyrおよびTrp以外の任意のアミノ酸;d)Phe、Tyr、Trp、I
le、LeuおよびVal以外の任意のアミノ酸;e)Phe、Tyr、Trp、Ile
、Leu、ValおよびHis以外の任意のアミノ酸;f)Gln以外の任意のアミノ酸
;g)Lys、Arg、Phe、TyrおよびTrp以外の任意のアミノ酸;h)Lys
10
、Arg、Phe、Tyr、Trp、Ile、LeuおよびVal以外の任意のアミノ酸
;i)Lys、Arg、Phe、Tyr、Trp、Ile、Leu、ValおよびHis
以外の任意のアミノ酸;j)任意の非芳香族アミノ酸;k)存在せず;l)Phe、Ty
r、AsnまたはTrp;m)Asn、Tyr、AspまたはAla;n)Asn、Gl
nまたはTyr;o)PheまたはTyr;p)Asn;あるいは、q)Cys以外の任
意のアミノ酸であり;
Xaa1
0
は、a)Ala、ProまたはGly;b)ProまたはGly;c)Pr
o;d)Ala、Val、Met、ThrまたはIle;e)任意のアミノ酸;f)Va
l;g)ValまたはPro;h)AlaまたはVal;i)Cys以外の任意のアミノ
酸;j)Pro;あるいは、k)Glyであり;
Xaa1
1
20
は、a)任意のアミノ酸;b)Ala、Leu、Ser、Gly、Val、
Glu、Gln、Ile、Leu、Lys、ArgまたはAsp;c)AlaまたはGl
y;d)Ala;e)AlaまたはVal;f)任意のアミノ酸;g)AlaまたはAi
b(αアミノイソ酪酸);h)Cys以外の任意のアミノ酸;i)AlaまたはThr;
あるいは、j)Thrであり;
Xaa1
2
は、a)Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)
、Dpr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGlu;あるいはb)Cys以外の任
意のアミノ酸であり;
Xaa1
3
は、a)Thr、Ala、Asn、Lys、ArgまたはTrp;b)Th
r、Ala、Lys、ArgまたはTrp;c)任意のアミノ酸;d)任意の非芳香族ア
30
ミノ酸;e)Thr、AlaまたはTrp;f)Trp、TyrまたはPhe;g)Th
rまたはAla;h)任意のアミノ酸;i)Thr;j)Cys以外の任意のアミノ酸;
k)Thr、ValまたはGly;l)ThrまたはVal;m)ThrまたはGly;
n)ValまたはThr;o)Val;p)Thr;あるいは、q)Glyであり;
Xaa1
4
は、a)Gly、ProまたはAla;b)Gly;c)任意のアミノ酸;
d)Gly、AlaまたはSer;e)GlyまたはAla;f)Cys以外の任意のア
ミノ酸;あるいは、g)Alaであり;
Xaa1
5
は、a)Cys、Tyrまたは存在せず;b)Cys;c)Cys、Mpt
(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dpr(ジアミノプロピオン酸)、
Asp、Glu;あるいはd)Cys以外の任意のアミノ酸または存在せず;および
Xaa1
6
40
は、a)Trp、Tyr、Phe、Asn、Ile、Val、Hisまたは
Leu;b)Trp、Tyr、Phe、AsnまたはLeu;c)Trp、Tyr、Ph
eまたはLeu;d)Trp、TyrまたはPhe;e)Leu、IleまたはVal;
f)His、LeuまたはSer;g)TyrまたはLeu;LysまたはArg;h)
His;i)任意のアミノ酸、j)Leuまたは存在せず;k)Trp、Tyr、Phe
、Lys、Argまたは存在せず;l)存在せず;m)Cys以外の任意のアミノ酸;あ
るいは、n)Tyrである。
【0051】
以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる精製ポリ
ペプチド:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa
50
(26)
9
Xaa1
0
Xaa1
1
Xaa1
2
Xaa1
3
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Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列番
号1)も提供され、式中:
Xaa1 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa2 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa3 は、任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa4 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa5 はGluであり;
Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeuであり;
Xaa7 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
10
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa8 は、Cys以外の任意のアミノ酸、または存在せず;
Xaa9 は任意のアミノ酸;
Xaa1
0
は、ProまたはGlyであり;
Xaa1
1
は任意のアミノ酸であり;
Xaa1
2
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
3
は、Thr、ValまたはGlyであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
20
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;および
Xaa1
6
は、任意のアミノ酸、または存在しない。
【0052】
これらの様々なペプチドは、対イオンとともに存在することが可能である。有用な対イ
オンとしては以下の塩が挙げられる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、エデ
ト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩(EDTA)、エジシ
ラル酸塩、エンボナート(embonate)、エシレート、フマル酸塩、グルセプテー
ト、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート(glycollyla
rsanilate)、ヘキシルレソルシナート(hexylresorcinate)
、ヨウ化物、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸、ラクト
30
ビオン酸塩、エストレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メシラート、粘
液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、サリチル
酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオクレート、アセトアミドベ
ンゾエート、アジパート、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエ
ン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩
、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、サイクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、ギ酸塩、ゲンチシン
酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヒプル酸塩、フッ化物、マ
ロン酸塩、ナパジシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、オ
キソグルタレート、パルミチン酸塩、ペクチナート、ペクチナートポリマー、フェニルエ
チルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、ピドラート(pidolate
40
)、セバシン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、タンニン酸塩。
【0053】
第2の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、ま
たは本質的にそれからなる精製ペプチドを含む組成物を投与することを含む治療方法また
は予防方法も提供する。胃腸疾患の治療では、このペプチドは、経口により、肛門座剤に
より、または非経口的に投与され得る。
【0054】
様々な実施形態において、患者は胃腸疾患に罹患しており、患者は、胃腸運動障害、過
敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、十二指腸胃逆流、機能性胸焼け、消化
不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、結腸偽閉塞、
50
(27)
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肥満、うっ血性心不全、または前立腺肥大症からなる群から選択される疾患に罹患し、本
組成物は経口投与され、このペプチドは、150、140、130、120、110、1
00、90、80、70、60、50、40、30個、またはそれ以下のアミノ酸を含む
。他の実施形態では、このこのペプチドは20個以下のアミノ酸を含み、Cys4 の前に
は多くて5個のアミノ酸しか含まない。他の実施形態では、このペプチドはCys1
5
の
後には多くて20、15、10または5個のペプチドしか含まない。ある実施形態におい
て、Xaa1
aa1
6
6
はキモトリプシンまたはトリプシンの切断部位であり、鎮痛ペプチドはX
の直後に存在する。
【0055】
有用なペプチドとしては、以下のアミノ酸配列のいずれかを含むか、それからなるか、
10
または本質的にそれからなるものが含まれる:
SHTCEICAFAACAGC(オポッサムグアニリン)(配列番号 );
PGTCEICAYAACTGC(ヒトグアニリン)(配列番号 );
PSTCEICAYAACAGC(ブタグアニリン)(配列番号 );
PNTCEICAYAACTGC(ラットグアニリン)(配列番号 );
PDPCEICANAACTGCL(ヨーロッパウナギグアニリン、推定)(配列番号 );
NDDCELCVNVACTGCL(ヒトウログアニリン)(配列番号 );
QEECELCINMACTGY(オポッサムリンホグアニリン)(配列番号 );
GDDCELCVNVACTGCS(ブタウログアニリン)(配列番号 );
20
NDECELCVNIACTGC(モルモットウログアニリン)(配列番号 );
TDECELCINVACTGC(ラットウログアニリン)(配列番号 );
QEDCELCINVACTGC(オポッサムウログアニリン)(配列番号 );
MPSTQYIRRPASSYASCIWCTTACASCHGRTTKPSLAT(E
AST 1)(配列番号 );
MPSTQYIRRPASSYASCIWCATACASCHGRTTKPSLAT(配
列番号 );
MPSTQYIRRPTSSYASCIWCATACASCHGRTTKPSLAT(配
列番号 );
MPSTQYIRRPTSSYASCIWCATVCASCHGRTTKPSLAT(配
30
列番号 );
MPSTQYIRRPASSYASCIWYATACASCHGRTTEPSLAT(配
列番号 );
QEECELSINMACTGY(オポッサムリンホグアニリン類似体)(配列番号 )
;
YDECEICMFAACTGC(日本ウナギグアニリン)(配列番号 );
VCEICAFAACTGC(ゼブラフィッシュグアニリン、推定)(配列番号 );
ADLCEICAFAACTGCL(日本ウナギレノグアニリン、推定)(配列番号 )
;
PGTCEICAYAACTGCL(配列番号 );
40
PGTCEICAYAACTGCLKK(配列番号 );
PNTCEICAYAACTGCKKKKKK(配列番号 );
PNTCEICAYAACTGCD(配列番号 );
PNTCEICAYAACTGCDK(配列番号 );
YPNTCEICAYAACTGC(配列番号 );
KNTCEICAYAACTGC(配列番号 );
KPNTCEICAYAACTGC(配列番号 );
EDPGTCEICAYAACTGC(配列番号 );
VTVQDG NFSFSLESVK KLKDLQEPQE PRVGKLRNFA PIPGEPVVPI LCSNPNFPEE LKPLCKEPNA QEILQRL
50
(28)
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EEIAEDPGTCEICAYAACTGC(配列番号 );
DPGTCEICAYAACTGC(配列番号 );
MNAFLLSALC LLGAWAALAG GVTVQDGNFS FSLESVK
KLK DLQEPQEPRV GKLRNFAPIP GEPVVPILCS NPN
FPEELKP LCKEPNAQEI LQRLEEIAED PGTCEICAYA
ACTGC(配列番号 );
MNAFLLFALC LLGAWAALAG GVTVQDGNFS FSLEPRV
GKL RNFAPIPGEP VVPILCSNPN FPEELKPLCK EPN
AQEILQR LEEIAEDPGTCEICAYAACTGC(配列番号 );
TGSMNAFLLF ALCLLGAWAA LAGGVTVQDG NFSFSLE
10
PRV GKLRNFAPIP GEPVVPILCS NPNFPEELKP LCK
EPNAQEI LQRLEEIAEDPGTCEICAYAACTGCLEG(配列番
号 );
NDECELCVNVACTGCL(配列番号 );
ECELCVNVACTGCL(配列番号 );
EDCELCINVACTGC(配列番号 );
NDDCELCVACTGCL(配列番号 );
FKTLRTIANDDCELCVNVACTGCL(配列番号 );
FKTLRTIANDDCLCVNVACTGCL(配列番号 );
DDCELCVNVACTGCL(配列番号 );
20
DCELCVNVACTGCL(配列番号 );
CELCVNVACTGCL(配列番号 );
KDDCELCVNVACTGCL(配列番号 );
PNTCEICANPACTGC(配列番号 )。
【0056】
ペプチドは、脊椎動物(例えば哺乳動物)または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配列を
含むことが可能である。さらに、このペプチドは、部分的にまたは完全に非天然のペプチ
ドでもよい。
【0057】
第3の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな
30
るか、またはそれからなるペプチドを含む組成物を投与することを含む便秘患者を治療す
る方法を提供する。便秘を定義する臨床的に認められた基準は、排便の頻度から大便の固
さおよび排便の容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の1つは、週に3回未満の排
便回数である。他の定義としては、過剰の力みを必要とする、又は異常に固い大便または
排便がある(シラー(Schiller)2001年 Aliment Pharmac
ol Ther 15:749∼763頁)が挙げられる。便秘は、特発性(機能性便秘
または移動の遅い便秘)でもよく、または神経病学的、代謝性もしくは内分泌性の疾患を
含む他の原因に起因する二次性でもよい。これらの疾患としては、真性糖尿病、甲状腺機
能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄
傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性
40
線維症が挙げられる。便秘は、手術の結果であってもよく、または、鎮痛薬(オピオイド
のような)、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使
用によるものであってもよい。
【0058】
様々な実施形態において、便秘は治療薬の使用と関係し、便秘は神経疾患と関係し、便
秘は術後の便秘であり、便秘は胃腸障害と関係し、便秘は特発性(機能性便秘または移動
の遅い便秘)であり、便秘は、神経性、代謝性、または内分泌性の疾患(例えば真性糖尿
病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキン
ソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病
または嚢胞性線維症)と関係している。便秘は、手術の結果であってもよく、または、鎮
50
(29)
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痛薬(オピオイドのような)、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病
薬などの薬剤の使用によるものであってもよい。
【0059】
第4の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな
るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む胃腸障
疾患害の患者を治療する方法を提供する。
【0060】
様々な実施形態において、患者は胃腸疾患に罹患し、患者は、胃腸運動障害、過敏性腸
症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良、
非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、結腸偽閉塞、クローン病、潰瘍性大腸
10
炎、炎症性腸疾患、結腸偽閉塞、肥満、うっ血性心不全、および前立腺肥大症からなる群
から選択される疾患に罹患している。
【0061】
第5の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな
るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む患者の
胃腸運動を増加させる方法を提供する。
【0062】
第6の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな
るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む患者の
胃腸痛または内臓痛を軽減する方法を提供する。
20
【0063】
第7の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな
るか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、患者
の腸グアニル酸シクラーゼ(GC−C)受容体の活性を高める方法を提供する。
【0064】
第8の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな
るか、またはそれからなるペプチドをコードしている核酸配列を含む、単離された核酸分
子を提供する。
【0065】
第9の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれからな
30
るか、またはそれからなる精製ポリペプチドを含む組成物を提供する。一実施形態では、
前記組成物は医薬組成物である。
【0066】
第10の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれから
なるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を投与することを含む、肥満を治
療する方法を提供する。前記ペプチドは、1つまたは複数の肥満治療薬、例えば、消化管
ホルモン断片ペプチドYY3
∼ 3 6
(PYY3
∼ 3 6
)(N.Engl.J.Med.3
49:941頁、2003年;ikpeapge daspeelnry yaslrh
ylnl vtrqry)またはその変異体、glp−1(グルカゴン様ペプチド−1)
、エキセンジン(exendin)−4(glp−1の阻害剤)、シブトラミン、フェン
40
テルミン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン塩酸塩(Didrex))、オリスタ
ット(orlistat)(Xenical)、ジエチルプロピオン塩酸塩(Tenua
te)、フルオキセチン(Prozac)、ブプロピオン、マオウ、クロム、ガルシニア
カンボジア、ベンゾカイン、ヒバマタ(focus vesiculosus)、キトサ
ン、ノマメ ヘルバ(nomame herba)、ガルガ(Goat’ Rue、フラ
ンスライラック)、共役リノール酸、L−カルニチン、繊維(オオバコ、シャゼンソウ、
グアー繊維)、カフェイン、デヒドロエピアンドロステロン、ニガクサ(テウクリウム カマエドリゥス)、B−ヒドロキシ−β−メチル酪酸塩、ATL−962(Alizym
e PLC)、およびピルビン酸と併用投与され得る。肥満症治療に有用なペプチドは、
別個の分子として、または本発明のペプチドとの融合タンパク質の一部として、本発明の
50
(30)
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ペプチドとの同時療法として投与され得る。したがって、例えば、PYY3
∼ 3 6
は、本
発明のペプチドのカルボキシ末端またはアミノ末端に融合することが可能である。そのよ
うな融合タンパク質は、2つのペプチドを切り離すための切断を可能にするキモトリプシ
ンまたはトリプシン切断部位を含むことが可能である。肥満症治療に有用なペプチドは、
電気刺激との同時療法として投与することが可能である(米国特許出願公開第2004/
0015201号明細書)。
【0067】
第11の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれから
なるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、う
っ血性心不全を治療する方法を提供する。このペプチドは、1つまたは複数のうっ血性心
10
不全を治療する剤、例えばナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチ
ド、脳ナトリウム利尿ペプチドもしくはC型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤と併用投与され得る。
【0068】
第12の態様では、本発明は、配列番号1のアミノ酸配列を含むか、本質的にそれから
なるか、またはそれからなる精製ペプチドを含む組成物を患者に投与することを含む、前
立腺肥大症を治療する方法を提供する。このペプチドは、1つまたは複数のBPH治療薬
、例えば5−αレダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)またはαアドレナリン作用
抑制薬(例えばドキサゾシン)と併用投与され得る。
【0069】
20
第13の態様では、本発明は、患者にGC−C受容体の完全または部分的アゴニストを
含む組成物を投与することを含む、胃腸疾病に罹患している患者を治療する方法を提供す
る。様々な実施形態において、患者は胃腸疾病に罹患し、患者は、胃腸運動障害、過敏性
腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流疾患、機能性胸焼け、消化不良、機能性消化不良
、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性腸管偽閉塞、および結腸偽閉塞からなる群から選
択される疾病に罹患している。
【0070】
第14の態様では、本発明は、GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを含む組
成物を投与することを含む、便秘に罹患している患者を治療する方法を提供する。
第15の態様では、本発明は、患者にGC−C受容体の完全または部分的アゴニストを
30
含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸運動性を増加させる方法を提供する。
【0071】
第16の態様では、本発明は、患者にGC−C受容体の完全または部分的アゴニストを
含む組成物を投与することを含む、患者の胃腸痛または内臓痛を減少させるための方法を
提供する。
【0072】
第17の態様では、本発明は、GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを投与す
ることを含む、うっ血性心不全を治療するための方法を提供する。GC−Cアゴニストは
、腎臓および副腎でナトリウム排泄増加、カリウム尿および利尿を調節し、それによって
うっ血性心不全と関連する流体のビルドアップを減少させる働きをする(ローレンツら(
40
Lorenz et al.)J Clin Invest 112:1138頁、20
03年;カリザスら(Carrithers et al.)Kidney Int 6
5:40頁、2004年)。このアゴニストは、1つまたは複数のうっ血性心不全を治療
する剤、例えばナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳ナト
リウム利尿ペプチドもしくはC型ナトリウム利尿ペプチド、利尿薬またはアンジオテンシ
ン変換酵素阻害剤などと併用投与され得る。
【0073】
第18の態様では、本発明は、GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを投与す
ることを含む、BPHを治療するための方法を提供する。前立腺で作用しているGC−C
アゴニストは、細胞の肥大および細胞の肥大と関連する合併症を減らすことが可能である
50
(31)
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。このアゴニストは、1つまたは複数のBPH治療薬、例えば5−αレダクターゼ阻害剤
(例えばフィナステリド)またはαアドレナリン作用抑制薬(例えばドキサゾシン)と併
用投与され得る。
【0074】
第19の態様では、本発明は、GC−C受容体の完全または部分的アゴニストを投与す
ることを含む、肥満を治療するための方法を提供する。このアゴニストは、1つまたは複
数の肥満治療薬、例えばシブトラミンと併用投与され得る。
【0075】
GC−C受容体のペプチドおよびアゴニストは、便秘または腸運動性の低下、遅い消化
または胃が空になるのが遅い状態を治療するために使用され得る。これらのペプチドは、
10
IBS(鼓脹、疼痛、便秘)、GERD症状(食道への酸逆流)、十二指腸胃逆流、機能
性消化不良、または胃不全麻痺(吐き気、嘔吐、鼓脹、胃内容排出の遅延)、および本明
細書で記載されている他の疾病の1つまたは複数の症状を軽減するのに使用され得る。
【0076】
便秘を定義する臨床的に認められた基準は、排便の頻度から、大便の固さおよび排便の
容易さまで様々である。便秘の一般的な定義の1つは、週に3回未満の排便回数である。
他の定義としては、過剰の力みを必要とする、または異常に固い大便または排便がある(
シラー(Schiller)2001年 Aliment Pharmacol The
r 15:749∼763頁)。便秘は、特発性(機能性便秘または通過の遅い便秘)で
もよく、または神経病学的、代謝性もしくは内分泌性の疾病を含む他の原因に起因する二
20
次性でもよい。これらの疾病としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進
症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律
神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症がある。便秘は、手
術の結果であってもよく、または、鎮痛薬(オピオイドのような)、抗高血圧剤、抗痙攣
剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用によるものであってもよい。
【0077】
第20の態様において、本発明は、本発明のペプチドをコードしている配列を含むか、
またはそれからなる単離された核酸分子を提供する。本発明は、そのような核酸分子を含
み、培養細胞(例えば真核細胞または原核細胞)内で本発明のペプチドを発現するために
使用することが可能な発現ベクターなどのベクターも提供する。前記ベクターは、1つま
30
たは複数の調節要素、例えば、ペプチドをコードしている配列に作動可能的に連結されて
いる、翻訳のために必要な異種プロモーターまたは要素などをさらに含むことが可能であ
る。場合によっては、前記核酸分子は本発明のペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配
列をコードする。例えば、前記核酸分子は、本発明のペプチドを生成するために処理する
ことが可能なタンパク質前駆体またはプレプロタンパクをコードすることが可能である。
【0078】
本発明のペプチド、または本発明のペプチドを含むペプチドもしくはポリペプチドをコ
ードしているヌクレオチド配列を含むベクターは、RNAでもDNAでもよく、一本鎖で
も二本鎖でもよく、原核、真核またはウイルス性でもよい。ベクターは、トランスポゾン
、ウイルスベクター、エピソーム(例えばプラスミド)、染色体挿入断片、および人工染
40
色体(例えばBACまたはYAC)を含むことが可能である。コードされたペプチドまた
はポリペプチドの発現のために適当な細菌宿主としては大腸菌があるが、これには限定さ
れない。適当な真核生物の宿主としては、S.cerevisiaeなどの酵母、他の真
菌類、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞(例えば昆虫細胞)、植物細胞、ヒト細胞、ヒト組
織細胞、および真核生物全体(例えばトランスジェニック植物またはトランスジェニック
動物)がある。さらに、ベクター核酸は、ワクシニアウイルスまたはバキュロウイルスな
どのウイルスの作製のために使用され得る。
【0079】
上述のように、本発明は、本発明のペプチド、またはそのようなペプチドを含むペプチ
ドもしくはポリペプチドの生産に適するベクターおよび遺伝的構築物を含む。通常、遺伝
50
(32)
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的構築物は、コードしている核酸分子に加えて、発現を可能にする要素、例えばプロモー
ターおよび調節配列も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、オペレータ
ーおよびリプレッサー配列などの、転写開始を調節する転写調節配列を含んでもよい。様
々な転写調節配列が当業者に公知であり、それらは、それには限定されないが細菌、酵母
、植物または動物細胞内で機能することができる。発現ベクターは、翻訳調節配列(例え
ば、非翻訳5’配列、非翻訳3’配列、ポリA付加部位、または内部リボソーム導入部位
)、スプライシング配列またはスプライシング調節配列、および転写終結配列を含むこと
も可能である。ベクターは自律複製が可能であり、または宿主DNAに統合することが可
能である。
【0080】
10
本発明は、前記核酸分子の1つを含む単離された宿主細胞、およびそのような細胞を培
養してペプチドまたはペプチド前駆体を回収することによってペプチドを生成する方法も
含む。ペプチドまたは前駆体の回収は、増殖溶液を収集することであってもよく、さらな
る精製段階を含む必要はない。しかし、本発明のタンパク質は、例えばそれには限定され
ないが、アフィニティークロマトグラフィー、熱沈降、免疫アフィニティークロマトグラ
フィー、硫安塩析、イオン交換クロマトグラフィー、濾過、電気泳動法および疎水性相互
作用クロマトグラフィーなどの標準の精製技術を使用して精製され得る。
【0081】
第21の態様において、本発明は、本発明のペプチドを含む組成物を投与することによ
り、器官、組織(例えば腸粘膜)、または細胞(例えば、GC−A受容体を含んでいる細
20
胞)内の環状グアノシン3’−モノホスファート(cGMP)のレベルを高くする方法を
提供する。
【0082】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、付随される明細書および請求項で示す。
本明細書で参照された出版物および特許は、参照により組み込まれている。
【発明を実施するための最良の形態】
【0083】
本発明のペプチドは、腸および腎臓で、体液及び電解質バランスの重要な調節因子であ
るグアニル酸シクラーゼ(GC−C)受容体と結合する。刺激された場合には、腸上皮表
面の頂端膜上にあるこの受容体によって、腸上皮サイクリックGMP(cGMP)が増加
30
する。このcGMPの増加により、水およびナトリウム吸収の減少と、塩素およびカリウ
ムイオン分泌の増加とを生じ、腸液および電解質輸送の変化ならびに腸の蠕動の増加をも
たらすと考えられている。腸のGC−C受容体は、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域
、細胞内プロテインキナーゼ様領域、およびシクラーゼ触媒領域を有する。提唱されたG
−CC受容体の機能は、体液と電解質とのホメオスタシス、上皮細胞増殖の調節、および
アポトーシスの誘導である(シャイブバイ(Shaibhubhai)、2002年、C
urr Opin Drug Dis Devel 第5巻、261∼268ページ)。
【0084】
消化管の上皮細胞で発現していることに加えて、GC−Cは、腎臓、肺、膵臓、下垂体
、副腎、発育中の肝臓、心臓、および男女の生殖組織を含む腸外の組織で発現している(
40
バーンドレーガー(Vaandrager)、2002年、Mol Cell Bioc
hem 第230巻、73∼83ページに概説されている)。このことは、GC−C受容
体作用薬が消化管外の疾患、例えば、うっ血性心不全および前立腺肥大症の治療に用いら
れ得ることを示唆する。
【0085】
胃で分泌されるペプチドホルモンであるグレリンは、ヒトの食欲の重要な調節因子であ
る。グレリンの発現レベルは、絶食により、および胃内容排泄により調節される(キムら
(Kim et al.)、2003年、Neuroreprt 第14巻、1317∼
20ページ; ガリーロら(Gualillo et al.)、2003年、FEBS
Letts 第552巻、105∼9ページ)。したがって、消化管の運動性を増加さ
50
(33)
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せることにより、GC−C受容体作用薬は、肥満を調節するために用いられてもよい。
【0086】
ヒトでは、GC−C受容体は、グアニリン(Gn)(米国特許第5,96,097号明
細書)およびウログアニリン(Ugn)(米国特許第5,140,102号号明細書)、
リンパグアニリン(フォルトら(Forte et al.)、1999年、Endoc
rinology 第140巻、1800∼1806ページ)により活性化される。
【0087】
IBSを含む多くの胃腸疾患は、腹痛または内臓痛に関連している。本発明のペプチド
のいくつかは、Trpまたは、Tyr、Phe(すなわち、キモトリプシン開裂部位)の
直後に続くか、またはLysもしくはArg(トリプシン開裂部位)に続くカルボキシル
10
末端配列AspPheのような、鎮痛性もしくは抗侵害受容性のタグを含む。腸管のキモ
トリプシンは、TrpまたはPhe、Tyr残基に対してすぐのカルボキシ末端側のよう
なペプチドを切断し、ジペプチド(AspPhe)を放出する。このジペプチドは、動物
モデルで鎮痛作用を有することが示されている(アブディカーヒら(Abdikkahi
et al.)、2001年、Fundam Clin Pharmacol 第15
巻、117∼23ページ; ニクファーら(Nikfar et al.)、1997年
、第29巻、583∼6ページ;エドマンドソンら(Edmundson et al.
)、1998年、Clin Pharmacol Ther 第63巻、580∼93ペ
ージ)。このように、上記ペプチドは、疼痛と炎症との両方を治療することができる。他
の鎮痛ペプチドが、エンドモルフィン−1、エンドモルフィン−2、ノシスタチン、ダラ
20
ルジン(dalargin)、ルプロン、およびサブスタンスPを含むペプチド(開裂部
位に続く)のカルボキシ末端に存在する可能性がある。以下に詳細に記載されるように、
種々の鎮痛ペプチドおよび化合物が、本願に記載された治療的なペプチドに共有結合的に
結合され得るか、または併用療法で用いられ得る。
【0088】
人体において、キモトリプシンの不活性型、キモトリプシノーゲンが膵臓で産生される
。この不活性な酵素が小腸に到着すると、2個のジペプチドの切除により、活性キモトリ
プシンに変換される。活性キモトリプシンは、Trp、Tyr、またはPheのカルボキ
シル末端側のペプチド結合でペプチドを切断する。腸管に活性キモトリプシンが存在する
ことから、適切に配置されたキモトリプシン開裂部位を有する本発明のペプチドの特定の
30
開裂が引き起こされる。本発明のペプチドのいくつかは、Trp、Tyr、またはPhe
の直後に続くカルボキシル末端鎮痛ペプチドを含む。キモトリプシン開裂により、ペプチ
ドが腸管を通過するときに、適切に配置されたキモトリプシン開裂部位を有する本発明の
ペプチドから鎮痛ペプチドが放出されることが期待される。
【0089】
トリプシノーゲンは、キモトリプシンと同様に膵臓で産生され、消化管に存在するセリ
ンプロテアーゼである。活性型であるトリプシンは、LysまたはArgを有するペプチ
ドを開裂する。腸管に活性トリプシンが存在することから、適切に配置されたトリプシン
開裂部位を有する本発明の特定のペプチドでの開裂が引き起こされる。キモトリプシン開
裂により、ペプチドが腸管を通過するときに、適切に配置されたトリプシン開裂部位を有
40
する本発明のペプチドから鎮痛ペプチドが放出されることが期待される。
【0090】
場合によっては、本発明のペプチドは、プレプロタンパク質として産生される。プレプ
ロタンパク質は、例えば、mnafllsalc llgawaalag gvtvqd
gnfs fslesvkklk dlqepqeprv gklrnfapip ge
pvvpilcs npnfpeelkp lckepnaqei Iqrleeiae
d(配列番号 )および、mgcraasgll pgvavvllll lqstqs
vyiq yqgfrvqles mkklsdleaq wapsprlqaq sl
lpavchhp alpqdlqpvc asqeassifk tlrtia(配列
番号 )または、mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskeki
50
(34)
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tleskkcniakksnksgpesmnのような細菌のリーダー配列を含む、任
意の適切なプレプロ配列を含むことができる。ペプチドが細菌細胞、例えば大腸菌によっ
て産生される場合、先行するリーダー配列は開裂され、成熟したペプチドが、細菌細胞か
ら効率的に分泌される。米国特許第5,395,490号明細書は、ベクター、発現系、
および細菌細胞内でS−S結合を有する特定の成熟したペプチドを効果的に産生する方法
、ならびにそのような成熟したペプチドを効果的に分泌する方法を開示している。米国特
許第5,395,490号明細書に記載されたベクター、発現系、および方法を用いて、
本発明のポリペチドを生産することができる。
【0091】
変異ペプチド
10
本発明は、前記のいずれかのペプチドに比べて、1個、2個、3個、4個、5個あるい
はそれ以上(例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15)の
アミノ酸置換を含み得る変異ペプチドを含む。置換(複数)は、保存的であってもよく、
非保存的であってもよい。天然のアミノ酸は、任意のアミノ酸のD−異性体および、非天
然のアミノ酸、天然ならびに非天然のアミノ酸アナログ、他のグループにより置換され得
る。保存的アミノ酸置換は、同様の機能を発揮するアミノ酸、またはアミノ酸の電荷、極
性もしくは疎水性が似たアミノ酸の変更という結果になる。ある位置では、保存的アミノ
酸置換でさえもペプチドの活性を低下させる場合がある。保存的置換では、非天然のアミ
ノ酸が天然のアミノ酸に置換され得る。天然に存在するアミノ酸置換の中で、一般に保存
的であるとみなされるものを以下に示す。
20
【0092】
【表1】
30
40
場合によっては、腸管のGC−C受容体に結合して活性化するが、非変異型ペプチドよ
り活性がより低いか、あるいはより強力な活性を有する変異ペプチドで患者を治療するこ
50
(35)
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とが望ましいことがある。活性の低下は、受容体への結合親和性の低下、または一度結合
した受容体を活性化する能力の低下、またはペプチドの安定性の減少によって生じうる。
活性の亢進は、受容体への結合親和性の増加、または一度結合した受容体を活性化する能
力の増大、またはペプチドの安定性の増強によって生じるうる。
【0093】
いくつかのペプチドでは、正常にはS−S結合を形成するシステイン残基の一方または
両方の対の一方または両方の部分が、正常なS−S結合の位置で、別の内部の架橋を形成
するために、ホモシステイン、3−メルカプトプロリン(コウォジェズら(Kolodz
iej et al.)、1996年、Int J Pept Protein Res
第48巻、274ページ)、β、βペニシラミン(ハントら(Hunt et al.
10
)、1993年、Int J Pept Protein Res 第42巻、249ペ
ージ)またはジアミノプロピオン酸(スミスら(Smith et al.)、1978
年、J Med Chem 第21巻、117ページ)によって置換され得る。
【0094】
ペプチドの産生
有用なペプチドは、限定されないが、大腸菌などの細菌で、またはペプチドもしくはタ
ンパク質を産生する他の既存の系(例えば、枯草菌、ショウジョウバエSf9細胞を用い
るバキュロウイルス発現系、酵母菌もしくは糸状菌類の発現系、哺乳動物細胞発現系)で
産生されるか、または化学的に合成され得る。
【0095】
20
ペプチドまたは変異ペプチドを細菌、例えば大腸菌で産生する場合、ペプチドをコード
する核酸分子はまた、細胞から成熟したペプチドの分泌を可能にするリーダー配列をコー
ドしてもよい。したがって、ペプチドをコードする配列は、例えば天然に存在する細菌S
Tペプチドのプレ配列、およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟したペプチ
ドは、培養液から精製され得る。
【0096】
本発明のペプチドをコードする配列が送達可能なベクター中に挿入され、細菌細胞でこ
の核酸分子が維持されることができる。DNA分子は、自律的に複製する(適切なベクタ
ー、例えばpGEM3Z、ならびにpcDNA3およびその派生物を含む)ベクターに挿
入されることができる。ベクター核酸は、バクテリオファージλまたはM13およびその
30
派生物のような、細菌またはバクテリオファージDNAでもよい。本願に記載された核酸
を含むベクターの作成に次いで、細菌のような宿主細胞が形質転換され得る。適切な細菌
宿主には、大腸菌、枯草菌、緑膿菌、サルモネラが挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。遺伝子構成物は、コードする核酸分子に加えて、発現を可能にする配列、例
えばプロモーターおよび調節配列も含む。発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー
、オペレーターおよびリプレッサー配列のような転写開始を調節する転写調節配列を含む
ことがある。種々の転写調節配列は、当業者には周知である。発現ベクターはまた、翻訳
調節配列(例えば、5’非翻訳配列または3’非翻訳配列、リボソーム内部進入部位)を
含むことができる。ベクターは、自律的な複製が可能であるか、または宿主DNAに組み
込まれてペプチド産生の間、安定性を確保することができる。
40
【0097】
本発明のペプチドを含むタンパク質をコードする配列に、精製を容易にするために、ポ
リペチド親和性タグ、例えばグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)、マルトース
E結合タンパク質、プロテインA、FLAGタグ、ヘキサヒスチジン、mycタグまたは
インフルエンザHAタグをコードする核酸も組み込まれ得る。親和性タグまたはリポータ
ー融合物は、翻訳融合が生じるように関心のあるペプチドの読み枠を、親和性タグをコー
ドしている遺伝子の読み枠に結合する。融合遺伝子が発現して、関心のあるペプチドと親
和性タグの両方を含む単一ポリペチドの翻訳が生じる。親和性タグが利用されるいくつか
の場合には、プロテアーゼ認識部位をコードするDNA配列が、親和性タグの読み枠と関
心のあるペプチドとの間に融合される。
50
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【0098】
ペプチドの未熟および成熟型の産生に適切な遺伝子構成物及び方法ならびに細菌以外の
タンパク質発現系の本発明の別の方法は、当業者に周知であるように、ペプチドを生体系
で産生するためにも用いられることができる。
【0099】
成熟したペプチドとその変異体は、自動ペプチド合成機を用いて固相法によって合成さ
れ得る。例えば、ペプチドは、ダブルカップルプログラムを用いて、Cyc(4−CH2
Bx1)−OCH2 −4−(オキシメチル)−フェニルアセトアミドメチル樹脂の上で合
成され得る。正しいS−S結合パターンを作成するために、保護基を適切に用いなければ
ならない。例えば、以下の保護基を用いることができる。t−ブチロキシカルボニル(α
10
−アミノ基)、アセトアミドメチル(システイン残基BおよびEのチオール基)、4−メ
チルベニル(システイン残基CとFのチオール基)、ベンジル(グルタミン酸のy−カル
ボキシルおよびスレオニンの水酸基、もし存在するならば)、ブロモベンジル(チロシン
のフェノール基、もし存在するならば)。結合は、t−ブトキシロカルボニルアミノ酸ま
たはヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのシンメトリックな無水物(アスパラギンま
たはグルタミン残基に関して)を用いて行い、そしてペプチドは、フッ化水素およびジメ
チルスルフィド、アニソール、p−チオクレゾールを8/1/1/0.5の比率(v/v
/v/w)で用い、0℃60分処理で固体支持体上から保護を除いて開裂する。フッ化水
素およびジメチルスルフィドを減圧により、アニソールおよびp−チオクレゾールをエチ
ルエーテルおよび酢酸エチルでの抽出より連続して除去後、0.5Mのナトリウムリン酸
20
緩衝液(pH 8.0)とN,N−ジメチルホルムアミドの混合液とを、比率1/1(v
/v)で用いて粗製のペプチドが抽出される。システイン残基BおよびEのS−S結合は
、ジメチルスルホキシドを用いて形成される(タムら(Tam et al.)、(19
91年)J.Am.Chem.Soc.第113巻、6657∼62ページ)。得られた
ペプチドは、逆相クロマトグラフィーで精製される。システイン残基CとFとの間のS−
S結合は、水中で50%酢酸中にペプチドを最初に溶解することにより形成される。氷酢
酸中で飽和したヨウ素液が添加される(100mlの溶液につき1mlのヨウ素液)。密
閉したガラス容器中、2日間、室温でインキュベート後、溶液を脱イオン水で5倍に薄め
、反応していないヨウ素を除去するためにエチルエーテルで4回抽出する。回転蒸発によ
るエチルエーテルの残留部分の除去後、粗成生物の溶液を凍結乾燥し、連続して逆相クロ
30
マトグラフィーで精製する。
【0100】
腸管のGC−C受容体結合および活性アッセイ
腸管のGC−C受容体に結合して活性化するペプチド、変異ペプチド、及び他の化合物
の能力は、T84ヒト結腸癌細胞株(アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション社
(American Type Culture Collection)[米国メリー
ランド州ベセズダ(Bethesda)所在]を用いて試験され得る。
【0101】
簡潔には、5%ウシ胎児血清を補足したHamのF12培地とDulbeccoの修飾
Eagle培地(DMEM)との1:1の混合液を用い、24ウエル培養プレートで細胞
40
を飽和密度まで培養し、継代接種54から60代の間で用いる。
【0102】
24ウエルプレート中のT84細胞の単層を、DMEMを1ml/ウエルで用いて2回
洗浄し、次いで、1mMイソブチルメチルキサンチン(IBMX)、サイクリックヌクレ
オチドホスホジエステラーゼ阻害剤を含む0.45mlのDMEMで37℃、10分間イ
ンキュベートする。これに試験ペプチド(50μl)を加えて、37℃で30分間インキ
ュベートする。培地を吸引し、氷冷した0.5mlの0.1N HCLを添加して反応を
止める。サンプルを20分間、氷上に保持し、次いで、ヒートガンまたは減圧遠心を用い
て乾燥状態にまで蒸発する。乾燥サンプルを、Cayman Chemical Cyc
lic GMP EIAキット(カイマン・ケミカル社(Cayman Chemica
50
(37)
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l)[米国ミシガン州アナーバー(Ann Arbor)所在]に用意されている0.5
mlのリン酸緩衝液中に再懸濁する。Cayman Chemical Cyclic GMP EIAキットで概説される手順に従って、サイクリックGMPをEIAにより測
定する。
【0103】
結合アッセイの場合、24ウエルプレート中のT84細胞単層を、1mlの結合緩衝液
(0.05%ウシ血清アルブミンと25mM HEPES、pH 7.2を含むDMEM
)で2回洗浄し、次いで、成熟した放射能標識された大腸菌STペプチドおよび種々の濃
度の試験材料の存在下で、37℃で30分間インキュベートする。次に細胞を1mlのD
MEMで4回洗浄し、0.5ml/ウエルの1N NaOHで可溶化する。次いで可溶化
10
された材料の放射能レベルを、標準分析法を用いて測定する。
【0104】
マウス消化管通過(GIT)アッセイ
試験化合物またはペプチドが消化管通過速度を増加させるかどうかを評価するために、
試験化合物がマウス消化管通過(GIT)アッセイで試験され得る(ムーンら(Moon
et al.)、Infection and Immunity 第25巻、127
ページ、1979年)。このアッセイでは、試験化合物の投与後、消化管で可視化が容易
な活性炭がマウスに投与される。活性炭により移動した距離が測定され、腸の全長のパー
センテージとして表示される。
【0105】
20
ペプチドまたは対照の緩衝液による処置前、12∼16時間マウスの自由な水分摂取を
絶つ。5%の活性炭(Aldrich 242276−250G)の経口量を与える7分
前に、このペプチドを、緩衝液(20mMのトリスpH 7.5)中のペプチド1μg/
kg∼1mg/kgで経口投与する。対照マウスには、活性炭を投与する前に、緩衝液の
みを投与する。15分後にマウスを犠牲にし、胃から盲腸までの腸管を切開する。腸管の
全長のみならず胃から活性炭の最前部まで移動した距離を、それぞれの動物で測定し、結
果を活性炭の最前部が移動した腸管の全長のパーセントとして示す。結果は、10匹のマ
ウスの平均±標準偏差で報告される。ペプチドで処置されたマウス対媒体単独で処置され
たマウス間の、活性炭移動距離の比較を、スチューデントt検定を用いて実施し、統計学
的有意差が、P<0.05とみなされる。このアッセイの陽性対照には、市販の野生型S
30
Tペプチド(シグマアルドリッチ社(Sigma−Aldrich)[米国ミズーリ州(
St Louis)所在]およびZelnorm(登録商標)、セロトニン受容体5HT
4に対する作動薬であるIBSに対して承認された薬剤が含まれる。
【0106】
腸分泌の乳のみのマウスモデル(SuMiアッセイ)
本発明のペプチドは、腸分泌の乳のみのマウスモデルを用いて、腸分泌を増加させる能
力を試験され得る。このモデルでは、試験化合物を、生後7∼9日の乳のみマウスに投与
する。マウスを犠牲にした後、胃から盲腸までの消化管を切り離す(「腸」)。腸のみな
らず残部(「死体」)も計量され、死体対腸の重量比率が算出される。この比率が0.0
9を超える場合、試験化合物は腸分泌を増加すると結論を下すことができる。このアッセ
40
イの対照は、野生型STペプチドおよびZelnorm(登録商標)が含まれる。
【0107】
フェニルベンゾキノン誘発苦悶モデル
PBQ誘発苦悶モデルは、ペプチドおよび本発明のGC−C受容体作用薬の疼痛管理活
性を評価するために用いられ得る。このモデルは、ジークムントら(Siegmund et al.)によって記載されている(1957年、Proc.Soc.Exp.Bi
o.Med.第95巻、729∼731ページ)。簡潔には、試験化合物、例えばペプチ
ドまたは、モルヒネ、媒体の経口投与の1時間後、0.02%のフェニルベンゾキノン(
PBQ)溶液(12.5mL/kg))を、マウスに腹腔内経路で注射する。PBQを注
射の後、5分から10分までの伸張反射および苦悶の数を記録し、35分から40分の間
50
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および、60分から65分の間でも計数して、キネティック評価を提供する。結果は、伸
張反射および苦悶の数(平均±SEM)として示され、侵害受容閾値の変動のパーセンテ
ージは、媒体−処置群の平均値から算出される。処置群と対照群間での差異の統計的有意
差は、シグマスタート ソフトウエアを用いる1元配置分散分析法(P< 0.05)の
後、残差分散を用いたDunnett検定で測定される。
【0108】
結腸の痛覚過敏動物モデル
結腸直腸の膨満に対する過敏症は、IBS患者でよくみられる症状であり、疼痛の主な
症状の原因となり得る。IBSでの内臓痛に化合物の及ぼす効果を試験するために、膨満
に対する内臓痛覚過敏の、炎症性と非炎症性の動物モデルの両方が開発されている。
10
【0109】
I.「トリニトロベンゼスルホン酸(TNBS)誘発直腸異痛症モデル」
オスのウィスターラット(220∼250g)を、0.5mg/kgのアセプロマジン
の腹腔内注射(IP)で前投薬し、ケタミン100 mg/kgの筋内投与により麻酔す
る。ニクロム針金電極対(長さ60cm、直径80μm)を腹部の横紋筋の白線から2c
m横に挿入する。電極の遊離末端を首の後から露出させ、皮膚に取り付けたプラスチック
チューブで保護する。「電気筋運動記録」(EMG)が、手術の5日後に始まる。腹部横
紋筋の電気的活動は、低頻度シグナル(<3Hz)を除去するため、短い時定数(0.0
3秒)を用いて脳波記録器(Mini VIII、アルバール社(Alvar)仏国パリ
(Paris)所在)で記録する。
20
【0110】
埋め込み手術10日後、トリニトロベンゼスルホン酸(TNBS)を、直腸炎症を誘発
するために投与する。TNBS(0.3mlの 50%エチルアルコール中、80mg/
kg)を、(モルトーら(Morteau et al.)、1994年、Dig Di
s Sci 第39巻、1239ページ)に記載されるように、軽度のジエチルエーテル
麻酔下で、肛門から3cm導入したシリコーンゴムカテーテルにより、直腸内に投与する
。TNBSを投与後、ラットをプラスチックトンネルに入れ、結腸直腸の膨満(CRD)
前、数日間、運動を厳しく制限する。肛門から1cmの位置の直腸へ、ラテックスコンド
ームで作成した長さ4cmのバルーンを挿入して実施するCRDの1時間前に、実験化合
物を投与する(ギューら(Gue et al.)、1997年、Neurogastr
30
oenterol.Motil 第9号、271ページ)。バルーンは、塞栓摘出プロー
ブ(Fogarty)から取り出した堅いカテーテル上に固定する。バルーンを取付けた
カテーテルを、尾の根本で固定する。圧力調節器に接続したバルーンを、15mmHgの
段階で、0から60mmHgまで、各段階の膨張は5分継続して、連続的に膨張させる。
EMGにより測定される直腸感受性の評価を、TNBSの直腸点滴注入前(1∼2日)と
、注入後の3日とに実施する。
【0111】
腹部収縮に対応するスパイクバースト数を5分ごとに測定する。腹部収縮数の統計分析
および投与量−効果関係の評価を、一元配置分散分析(ANOVA)と、それに続く事後
(スチューデント検定またはダネット検定)および適切であれば、ED50の回帰分析に
40
より実施する。
【0112】
II.「ストレス誘発性の痛覚過敏モデル」
オスのウィスターラット(200∼250g)に、TNBSモデルと同様に、外科的に
ニクロム針金電極を挿入する。埋め込み手術10日後、部分的拘束ストレス(PRS)を
、ウィリアムスら(Williams et al.)により記載されるように、2時間
実施する(ウィリアムスら(Williams et al.)、1988年、Gast
roenterology 第64巻、611ページ)。簡潔には、エチルエーテルによ
る軽度の麻酔下で、前部肩部および上部前肢、胸部体幹の身動きを、防止しないが制限す
るために紙テープの拘束ベルトでくるむ。対照擬似ストレス動物を麻酔するが、拘束ベル
50
(39)
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トでくるまない。PRSセッション終了前の30分に、動物に試験化合物または媒体を投
与する。PRS完了後30分∼1時間に、TNBSモデルで前述したように、圧力調節器
を用い、圧力15および30、45、60mmHgで、CRD膨満処置を実施する。バー
スト数の統計分析を上記のTNBSモデルと同様に測定して分析する。
【0113】
ペプチドおよびGC−C受容体作用薬の投与
消化管障害の治療のために、本発明のペプチドおよび作動薬は、例えば以下のように活
性成分の所定の分量を含む錠剤またはカシェ剤、ペレット、ゲル、ペースト、シロップ、
ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水性液体または非水溶液体中
で、溶液または懸濁液として、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として、リポソーム
10
製剤形態(例えば、欧州特許第736299号明細書を参照)によって、またはある他の
形状で経口投与され得る。経口投与の組成物は、結合剤および潤沢剤、不活性希釈液、潤
滑剤、界面活性剤または分散剤、香料、湿潤剤を含むことができる。錠剤のような経口投
与の製剤形態は、任意選択で被覆されるか、または筋がつけられてもよく、そしてその中
の活性成分の持続した、遅延した、または制御された放出が可能となるように配合されて
もよい。このペプチドと作動薬とは、例えばヒスタミン2受容体拮抗薬(H2A)および
プロトンポンプ阻害剤(PPI)などの酸抑制剤を含むが,これらだけに限らない消化管
障害治療に用いられる他の薬剤と同時投与され得る。このペプチドおよび作動薬は、肛門
座剤でも投与され得る。うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの消化管外の疾患の
治療には、ペプチドおよび作動薬を、非経口的にまたは経口的に投与することができる。
20
【0114】
本願に記載されたペプチドは、単独で用いられることも、他の薬剤と併用されることも
可能である。例えば、ペプチドは、1種あるいはそれ以上の鎮痛ペプチドまたは化合物と
ともに投与され得る。鎮痛ペプチドおよび/または化合物は、本願に記載されたペプチド
に共有結合するか、または併用療法で本明細書中に記載されたペプチドと同時に、または
連続して投与される別々の薬剤でもよい。
【0115】
併用療法は、2種あるいはそれ以上の薬剤、例えばそれぞれが製剤化され別々に投与さ
れる本願に記載されたペプチドおよび鎮痛ペプチドまたは化合物の投与で、または単一の
製剤形態で1種あるいはそれ以上の薬剤の投与で達成することができる。他の組合せもま
30
た併用療法に包含される。例えば、2種の薬剤は共に製剤化され、第3の薬剤を含む別の
製剤形態とともに投与され得る。併用療法では、2種あるいはそれ以上の薬剤が同時に投
与されるのに対して、この形態ではその必要はない。例えば、第1の薬剤(または薬剤の
組合せ)の投与が、第2の薬剤(または薬剤の組合せ)の投与に、数分か、また数時間か
、数日か、数週か先行することができる。したがって、2種あるいはそれ以上の薬剤を数
分の間隔で、または1、2、3、6、9、12、15、18もしくは24時間の間隔で、
または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12もしくは14日の間隔で、また
は2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10週の間隔で投与され得る。場合によっ
ては、さらに長い間隔さえ可能である。多くの場合、併用療法で用いられる2種あるいは
それ以上の薬剤が、患者の体内に同時に存在することが望ましいが、この形態ではそうで
40
ある必要はない。
【0116】
併用療法は、組合せで用いられる薬剤の1種あるいはそれ以上の薬剤の、2種あるいは
それ以上の投与をも含むことができる。例えば、薬剤Xおよび薬剤Yが組合せで用いられ
る場合、1回または数回あらゆる組合せで、例えば、順序X−Y−X、X−X−Y、Y−
X−Y、Y−Y−X、X−X−Y−Yなどで、連続してそれらが投与され得る。
【0117】
薬剤は、単独または組み合わせて、あらゆる薬学的に受容可能な担体または媒体と併用
され得る。したがって、これらは、患者に投与されたとき、副作用あるいはアレルギー性
反応、他の望まない反応を起こさない物質と組み合わされ得る。用いられる担体または媒
50
(40)
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体は、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤吸収、放出調節薬剤および1種以上の不
活性な賦形剤(デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈液、潤滑剤、
結合剤、崩壊剤などを含む)などを含むことができる。必要に応じて、開示されている組
成物の錠剤薬用量は、標準の水性あるいは非水性技術によって被覆されてもよい。
【0118】
本発明の組成物は、他の治療的な成分、凝結防止剤、防腐剤、甘味料、着色剤、香料、
乾燥剤、可塑剤、染料などを任意に含んでもよい。上記の任意の成分は、製剤形態の安定
性を保証するために、本発明の化合物との適合性を有していなければならない。
【0119】
組成物は、必要に応じて例えば、ラクトースおよびブドウ糖、フラクトース、ガラクト
10
ース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチト
ース、スタキオース、ラクチトール、パラティナイト(palatinite)、デンプ
ン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびその水和物、ならびに
アミノ酸、例えばアラニン、グリシンおよびベタインならびにペプチドおよびタンパク質
、例えばアルブミンを含む他の添加物を含むことができる。
【0120】
薬学的に受容可能な担体として用いる賦形剤および、薬学的に受容可能な不活性な担体
および、上述した付加的な成分の例としてはこれらに限定されないが、結合剤および賦形
剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌薬、コーティング材が挙げられる。例えば、
結合剤:コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成
20
ゴム(例えばアラビアゴム)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、
トラガント末、ガーゴム、セルロースおよびその派生物、(例えばエチルセルロース、酢
酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロース
ナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン(例えば
STARCH 1500(登録商標)およびSTARCH 1500 LM(登録商標)
、カラコン社(Colorcon Ltd.)が販売)、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、微結晶性セルロース(例えば、AVICEL−PH−101(商標)、および−
103(商標)、−105(商標)などのAVICEL(商標)、FMC社(FMC C
orporation)[米国ペンシルバニア州マーカスフック(Marcus Hoo
k)所在]が販売)、またはその混合物、
30
賦形剤:タルク、炭酸カルシウム、(例えば顆粒または粉末)、第二リン酸カルシウム
、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム(例えば顆粒または粉末)、微結晶性セルロー
ス、粉末セルロース、デキストレイト(dextrates)、カオリン、マンニトール
、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、またはその混合物、
崩壊剤:寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレー
ト、ポテトまたはタピオカ澱粉、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、他のアル
ギン、他のセルロース、ゴムまたはその混合物、
潤滑剤:ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリ
ン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリ
40
ン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油(例えば、落花生油、綿実油、ひま
わり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オ
レイン酸エチル、エチルラウリン酸エステル、寒天、コロイドシリカゲル(AEROSI
L 200,W.R.グレース社(Grace Co.)米国メリーランド州バルチモア
(Baltimore)所在)、合成二酸化ケイ素の凝固したエアゾール(ドーサ社(D
eaussa Co.)米国テキサス州プラーノ(Piano)所在)、発熱性二酸化ケ
イ素(CAB−O−SIL、カボット社(Cabot Co.)米国マサチューセッツ州
ボストン(Boston)所在)、またはその混合物、
凝結防止剤:ケイ酸カルシウム、珪酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化
ケイ素、タルクまたはその混合物、
50
(41)
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抗菌剤:塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール
、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ
酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、石炭酸、フェニルエチルアルコール、フェノキ
シエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパ
ラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソル
ビン酸、シマソル(thimersol)、胸腺、またはその混合物、および、
コーティング剤 :カルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロー
ス、エチルセルロース、ゼラチン、医薬グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、フタル酸ポリ酢酸ビニル、セラック、スクロー
10
ス、二酸化チタン、カルナバワックス、ミクロクリスタリンワックスまたはその混合物が
挙げられる。
【0121】
薬剤は遊離型かあるいは塩の形で、持続性放出製剤形態を作り出すために、ポリマー、
例えば、ポリ乳酸−グリコール酸(PLGA)およびポリ−(I)−乳酸−グリコール−
酒石酸(P(I)LGT)(国際公開第01/12233号パンフレット)、ポリグリコ
ール酸(米国特許第3,773,919号明細書)、ポリ乳酸(米国特許第4,767,
628号明細書)、ポリ(ε−カプロラクトン)、ボリ(酸化アルキレン)(米国特許出
願公開第2003/0068384号明細書)と併用され得る。そのような製剤形態が、
ポリマーおよびポリマーの粒度、植込錠のサイズにより、数日または数週、数カ月の期間
20
にわたってペプチドまたは他の薬剤を放出する植込錠に用いられる(例えば、米国特許第
6,620,422号明細書参照)。他の持続性放出製剤形態および、そのような製剤形
態に用いられるポリマーは、欧州特許出願公開第0467389号明細書および国際公開
第93/24150号パンフレット、米国特許第5,612,052号明細書、国際公開
第97/40085号パンフレット、国際公開第03/075887号パンフレット、国
際公開第01/01964号パンフレット、米国特許第5,922,356号明細書、国
際公開第94/155587号パンフレット、国際公開第02/074247号パンフレ
ット、国際公開第98/25642号パンフレット、米国特許第5,968,895号明
細書、米国特許第6,180,608号明細書、米国特許出願公開第2003/0171
296号明細書、米国特許出願公開第2002/0176841号明細書、米国特許第5
30
,672,659号明細書、米国特許第5,893,985号明細書、米国特許第5,1
34,122号明細書、米国特許第5,192,741号明細書、米国特許第5,192
,741号明細書、米国特許第4,668,506号明細書、米国特許第4,713,2
44号明細書、米国特許第5,445,832号明細書、米国特許第4,931,279
号明細書、米国特許第5,980,945号明細書、国際公開第02/058672号パ
ンフレット、国際公開第9726015号パンフレット、国際公開第97/04744号
パンフレット、米国特許出願公開第2002/0019446号明細書に記載されている
。そのような持続性放出製剤形態で、ペプチドの微小粒子はポリマーの微小粒子と併用さ
れる。1種以上の持続性放出植込錠が、大腸、小腸にまたは両方に位置付けられる。米国
特許第6,011,011号明細書および国際公開第94/06452号パンフレットは
40
、ポリエチレングリコール(すなわちPEG 300およびPEG 400)もしくはト
リアセチンを提供する持続性放出製剤形態を記載する。国際公開第03/053401号
パンフレットは、生体利用性の増強と、消化管内で薬剤の放出調節も提供する製剤形態を
記載する。さらなる放出調節製剤形態が、国際公開第02/38129号パンフレットお
よび欧州特許第326151号明細書、米国特許第5,236,704号明細書、国際公
開第02/30398号パンフレット、国際公開第98/13029号パンフレット、米
国特許第20030064105号明細書、米国特許出願公開第2003/013848
8号明細書、米国特許出願公開第2003/0216307号明細書、米国特許第6,6
67,060号明細書、国際公開第01/49249号パンフレット、国際公開第01/
49311号パンフレット、国際公開第01/49249号パンフレット、国際公開第0
50
(42)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
1/49311号パンフレット、米国特許第5,877,224号明細書に記載されてい
る。
【0122】
薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内
(関節中に)、皮内、口内、眼(眼内を含む)、鼻腔内(カニューレの使用を含む)また
は他のルートで投与され得る。薬剤は、例えば、活性成分の所定の分量を含む錠剤または
カシェ剤、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル
、粉末、顆粒として、水性液体または非水性液中の溶液または懸濁液として、ミセルの製
剤形態による(例えば国際公開第97/11682号パンフレットを参照)、およびリポ
ソームの製剤形態による(例えば、欧州特許第736299号明細書、国際公開第99/
10
59550号パンフレットおよび国際公開第97/13500号パンフレットを参照)、
国際公開第03/094886号パンフレットの製剤形態によるまたは他の何らかの形の
製剤形態による、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として経口投与され得る。経口投
与される組成物は、結合剤、潤沢剤、不活性希釈液、潤沢、界面活性または分散剤、香料
、湿潤剤を含むことができる。錠剤のような経口投与の製剤形態は、任意に被覆または刻
み目がつけられてもよく、その中の活性成分の徐放性の、あるいは遅延した、調節された
放出を提供するように製剤化され得る。薬剤は、経皮的にも(すなわち、リザーバータイ
プまたはマトリックスタイプのパッチ、顕微針、熱穿孔、皮下注射針、イオン注入、電気
穿孔法、超音波またはソノフォレシスの他の型、ジェット式注射、または先行する方法(
プラウスニッツら(Prausnitz et al.)、2004年、Nature 20
Reviews Drug Discovery 第3巻、115∼124ページ)のい
ずれかの組合せによって)投与され得る。薬剤は、米国特許出願公開第2002/006
1336号明細書で記載される、ヒドロゲル粒子製剤形態を用いる高速度経皮粒子注射法
を用いて投与できる。さらなる粒子製剤形態が、国際公開第00/45792号パンフレ
ット、国際公開第00/53160号パンフレットおよび国際公開第02/19989号
パンフレットに記載されている。硬膏剤および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含む経
皮性の製剤形態の実施例は、国際公開第89/04179号パンフレットに見出される。
国際公開第96/11705号パンフレットは、経皮投与に適した製剤形態を提供する。
薬剤は、坐薬形式または、他の膣もしくは直腸手段により投与され得る。薬剤は、国際公
開第90/07923号パンフレットに記載された膜貫通型製剤形態で投与され得る。薬
30
剤は、米国特許第6,485,706号明細書に記載された乾燥した粒子によって非侵襲
的に投与され得る。薬剤は、国際公開第02/49621号パンフレットに記載された腸
溶性の薬剤製剤形態で投与され得る。薬剤は、米国特許第5,179,079号明細書に
記載された製剤形態を用いて、鼻腔内に投与され得る。非経口注入に適した製剤形態は、
国際公開第00/62759号パンフレットに記載されている。薬剤は、米国特許出願公
開第2003/0206939号明細書および国際公開第00/06108号パンフレッ
トに記載されたカゼイン製剤形態を用いて投与され得る。薬剤は、米国特許出願公開第2
002/0034536号明細書に記載された粒状の製剤形態を用いて投与され得る。
【0123】
薬剤、単独または他の適切な成分が、気管内点滴(注射器で肺へ溶液の供給)、リポソ
40
ームの気管内供給、ガス注入(注射器またはその他同様の装置で、肺へ粉末製剤形態の投
与)およびエアゾール吸入を含むがこれらだけに限らないいくつかの手技を使用する経肺
で投与され得る。エアゾール(例えば、ジェットまたは超音波噴霧器、定量吸入器(MD
Is)および、ドライパウダー吸引器(DPIs))が、鼻内投与にも用いられ得る。エ
アゾール製剤形態は、気体媒体中で固体材料の安定な分散体または懸濁液および液体小滴
であり、例えばハイドロフルロアルケイン(hydrofluroalkanes)(H
FAs、すなわちHFA−134aおよびHFA−227、またはその混合物)および、
ジクロロジフルオロメタン(または推進ガス 11,12および/または114の混合物
等の他のクロロフルオカーボン推進ガス)、プロパン、窒素等の加圧された許容され得る
推進ガス中に配置され得る。肺への製剤形態は、脂肪酸、サッカライド、キレート剤、酵
50
(43)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
素阻害剤(例えばプロテアーゼインヒビター)、アジュバント(例えばグリココール酸、
サーファクチン、span 85、ナファモスタット)、防腐剤(例えば塩化ベンザルコ
ニウムまたはクロロブタノール)、およびエタノール(通常は5重量%まで、しかしおそ
らく20重量%まで)等の浸透増進剤を含む場合がある。エタノールは、計量バルブの機
能を改善することができ、場合によっては分散体の安定性も改善することができることか
ら、エアゾール組成物に通常含まれる。肺への製剤形態は、胆汁酸塩ならびに米国特許第
6,524,557号明細書およびその中の参考文献に記載されるが、これらに限るもの
ではない界面活性剤を含む場合もある。米国特許第6,524,557号明細書に記載さ
れる界面活性剤、例えばC8∼C16脂肪酸性塩、胆汁酸塩、ホスホリピドまたはアルキ
ルサッカライドは、その一部が製剤形態中のペプチドの吸収を増強するとの報告もある点
10
が長所である。適切な担体と混合された活性化合物の治療的に有効な分量を含み、ドライ
パウダー吸引器と共に用いるのに適している乾燥粉末製剤形態もまた、本発明では適切で
ある。本発明の乾燥粉末製剤形態に添加することができる吸収促進薬は、米国特許第6,
632,456号明細書に記載されている。国際公開第02/080884号パンフレッ
トには、粉末の表面修飾の新手法が記載されている。エアゾール製剤形態には、米国特許
第5,230,884号明細書、米国特許第5,292,499号明細書、国際公開第0
17/8694号パンフレット、国際公開第01/78696号パンフレット、米国特許
出願公開第2003/019437号明細書、米国特許出願公開第2003/01654
36号明細書および国際公開第96/40089号パンフレット(植物油を含む)が挙げ
られる。吸入に適切な徐放性製剤形態は、米国特許出願公開第2001/0036481
20
号明細書、米国特許出願公開第2003/0232019号明細書および米国特許出願公
開第2004/0018243号明細書、さらに国際公開第01/13891号パンフレ
ット、国際公開第02/067902号パンフレット、国際公開第03/072080号
パンフレットおよび国際公開第03/079885号パンフレットに記載されている。微
小粒子を含む肺への製剤形態は、国際公開第03/015750号パンフレット、米国特
許出願公開第2003/0008013号明細書および国際公開第00/00176号パ
ンフレットに記載されている。安定なガラス状態の粉末を含む肺への製剤形態は、米国特
許出願公開第2002/0141945号明細書および米国特許第6,309,671号
明細書に記載されている。他のエアゾール製剤形態が欧州特許出願公開1338272号
明細書、国際公開第90/09781号パンフレット、米国特許第5,348,730号
30
明細書、米国特許第6,436,367号明細書、国際公開第91/04011号パンフ
レットおよび米国特許第6,294,153号明細書に記載されおり、米国特許第6,2
90,987号明細書は、エアゾールまたは他の手段により投与され得るリポソームに基
づく製剤形態を記載している。吸入用粉末製剤形態は、米国特許出願公開第2003/0
053960号明細書および国際公開第01/60341号パンフレットに記載されてい
る。米国特許出願公開第2001/0038824号明細書に記載されているように、薬
剤は鼻腔内に投与され得る。緩衝食塩水および類似の媒体中の薬剤の溶液が、噴霧器でエ
アゾールを発生するために通常使用される。簡単な噴霧器は、ベルヌーイの原理で稼働し
、噴霧粒子を発生するために、空気または酸素の流れを利用する。さらに複雑な噴霧器は
、噴霧粒子を発生するために超音波を利用する。両方のタイプは、当該技術分野において
40
周知であり、スプラウルス(Sprowls)のAmerican Pharmacyお
よびレミントン(Remington)のThe Science and Pract
ice of Pharmacy等の薬剤学の標準的教科書に記載されている。エアゾー
ルを発生する他の装置は、圧縮ガス、通常ハイドロフルオロカーボンおよびクロロフルオ
ロカーボンを利用し、これらは加圧された容器中で薬剤および必要な賦形剤と混合される
。そして、これらの装置も、同じくスプラウルス(Sprowls)やレミントン(Re
mington)等の標準的教科書に記載されている。
【0124】
薬剤は、遊離酸もしくは遊離塩基またはその薬学的に受容可能な塩でありうる。固形物
は、投与前またはそれ以前に直ちに溶解または分散することができる。場合によっては、
50
(44)
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製剤は微生物成長を防止するために防腐剤を含む。注射剤用の適切な薬理形態は、滅菌水
溶液または有機溶液、または例えば、水、アルコール、有機溶媒、油または他溶媒または
分散剤(例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび、植
物油)を含む分散液を含みうる。製剤形態は、抗酸化剤緩衝液、細菌発育阻止因子、意図
するレシピエント血液と等張の製剤形態を与える溶質、ならびに沈澱防止剤、可溶化剤、
粘稠化剤、安定剤および防腐剤を含む水性および非水性無菌懸濁液を含んでもよい。医薬
品は、濾過滅菌または他の適切な手段により滅菌され得る。
【0125】
薬剤は、免疫グロブリンまたはアルブミンに融合されることができるか、または半減期
の改善のために、リポソームに取り込まれることができる。薬剤は、ポリエチレングリコ
10
ール(PEG)鎖にも結合されることができる。ペグ化の方法およびPEGの結合物(す
なわちPEGを主成分とするヒドロゲル、PEG修飾リポソーム)を含むさらなる製剤形
態は、ハリス(Harris)およびチェス(Chess)、Nature Revie
ws Drug Discovery 第2巻、214∼221ページおよびその中の参
考文献に見出せる。発明のペプチドはまた、例えばアルキル基(例えば、C1−C20の
直鎖または分岐アルキル基)ならびに脂肪酸ラジカル、PEGおよびアルキル基、脂肪酸
ラジカルの組合せに結合してもよい(米国特許第6,309,633号明細書、ソルテロ
ら(Soltero et al.)、2001年、Innovations in P
harmaceutical Technology 106∼110ページを参照のこ
と)。薬剤は、ナノコクリエートまたはコクリエート供給媒体(バイオデリバリー・サイ
20
エンス・インターナショナル社(BioDelivery Sciences Inte
rnational)を介して投与され得る。薬剤は、米国特許第5,204,108号
明細書に記載されるような製剤形態を用いて、経粘膜的(transmucosally
)(すなわち膣または目、鼻等の粘膜表面を横断して)に投与され得る。薬剤は、国際公
開第88/01165号パンフレットに記載されているように、マイクロカプセルに製剤
化され得る。薬剤は、米国特許出願公開第2002/0055496号明細書および国際
公開第00/47203号パンフレット、米国特許第6,495,120号明細書に記載
の製剤形態を用いて、内経口的(intra−orally)に投与され得る。薬剤は、
国際公開第01/91728号パンフレットに記載のナノエマルジョン製剤形態を用いて
投与され得る。
30
【0126】
本発明に従った適切な医薬品組成物は通常、滅菌水溶液等の、使用目的に従い種々の終
濃度を与える受容可能な薬剤希釈剤または賦形剤と共に活性化合物(複数)の量を含むの
が一般的である。製剤技術は、レミントン(Remington)のPharmaceu
tical Sciences(第18版、マック出版社(Mack Publishi
ng Company)1995年)によって例示されているように、一般に当業界周知
である。
【0127】
本願に記載された薬剤および併用療法薬剤は、各々が個々にパッケージされるかまたは
製剤化されている2種以上の薬剤の単一または複数用量の、あるいは組合せでパッケージ
40
されるかまたは製剤化されている2種以上の薬剤の単一または複数用量のキットとしてパ
ッケージされ得る。したがって、1つ以上の薬剤が、第1の容器に存在することができ、
かつキットには第2の容器の中に1つ以上の薬剤が任意で入ることができる。容器または
複数の容器は、1つのパッケージ中に配置され、パッケージには服薬指導説明書が任意で
入ることができる。キットは、注射器または希釈液もしくは製剤形態の他の方法等の薬剤
を投与する他の方法のような追加構成要素を含むことができる。
【0128】
本願に記載される薬剤の化学的なおよび/または物理的な安定性を増加させる方法は、
米国特許第6,541,606号明細書、米国特許第6,068,850号明細書、米国
特許第6,124,261号明細書、米国特許第5,904,935号明細書、および国
50
(45)
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際公開第00/15224号パンフレット、米国特許出願公開第2003/006918
2号明細書(ニコチンアミドの添加を介して)、米国特許出願公開第2003/0175
230号明細書および米国特許出願公開第2003/0175230号明細書、米国特許
出願公開第2003/0175239号明細書、米国特許出願公開第2002/0045
582号明細書、米国特許出願公開第2001/0031726号明細書、国際公開第0
2/26248号パンフレット、国際公開第03/014304号パンフレット、国際公
開第98/00152号パンフレット、国際公開第98/00157号パンフレット、国
際公開第90/12029号パンフレット、国際公開第00/04880号パンフレット
、国際公開第91/04743号パンフレット、国際公開第97/04796号パンフレ
ット、およびそこに引用された参考文献に見られる。
10
【0129】
本明細書に記載される薬剤の生体利用性を増加する方法は、米国特許第6,008,1
87号明細書、米国特許第5,424,289号明細書、米国特許出願公開第2003/
0198619号明細書、国際公開第90/01329号パンフレット、国際公開第01
/49268号パンフレット、国際公開第00/32172号パンフレットおよび国際公
開第02/064166号パンフレットに見られる。グリチルリジン酸塩は、吸収促進剤
としても使用され得る(欧州特許第397447号明細書参照)。国際公開第03/00
4062号パンフレットは、本発明の薬剤を、消化管を対象にして用いるハリエニシダI
(UEA1)およびUEAI模擬体について論じている。
【0130】
20
鎮痛薬
本願に記載されるこのペプチドは、鎮痛薬、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛ペプチド
と共に併用療法で用いられ得る。鎮痛薬は、本願に記載されるペプチドに任意で共有結合
することができる。有効な鎮痛薬としては、カルシウムチャネル遮断薬、5HT受容体拮
抗剤(例えば5HT3、5HT4および5HT1受容体拮抗剤)、オピオイド受容体作動
薬(ロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール)、NK1受容体拮抗剤、CCK受
容体作用薬(例えば、ロキシグルミド)、NK1受容体拮抗剤、NK3受容体拮抗剤、ノ
ルエピネフリン−セロトニン再吸収阻害薬(NSRI)、バニロイドとカナバノイド(c
annabanoid)受容体作用薬およびシアロルフィン(sialorphin)が
挙げられる。種々のクラスの鎮痛薬が文献に記載されている。
30
【0131】
有効な鎮痛ペプチドのなかで、有用なペプチドは、アミノ酸配列QHNPR(配列番号
)を含むシアロルフィン関連ペプチド、例えばVQHNPR(配列番号 )、VRQH
NPR(配列番号 )、VRGQHNPR(配列番号 )、VRGPQHNPR(配列番
号、VRGPRQHNPR(配列番号 )、VRGPRRQHNPR(配列番号 )、お
よびRQHNPR(配列番号 )である。シアロルフィン関連ペプチドはネプリライシと
結合し、P物質およびメトエンケファリンのネプリライシの介在した分解を阻害する。し
たがって、ネプリライシの阻害剤である化合物またはペプチドは、共同療法で本発明のペ
プチドとともに投与されるか、または例えば共有結合により本発明のペプチドに結合する
ことができる有効な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ペプチドは、米国特許第6
40
,589,750号明細書および米国特許出願公開第2003/0078200号明細書
、国際公開第02/051435号パンフレットに記載されている。
【0132】
オピオイド受容体拮抗剤および作動薬は、共同療法で本発明のペプチドとともに投与さ
れ得るか、または本発明のペプチドに、例えば共有結合により結合され得る。例えば、ナ
ロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン(nalozone)、ナルメフェン、サイ
プリダイム(cypridime)、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリ
ンドールおよびノルビナルトルフィミンのようなオピオイド受容体拮抗剤は、IBSの治
療に有効であると考えられる。拮抗薬の最初の放出が、中腸から小腸の末端部位および/
または上行結腸でおこるような遅延放出および持続性放出製剤形態であるこのタイプのオ
50
(46)
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ピオイド拮抗薬を製剤化することは有用であり得る。このような拮抗薬は、国際公開第0
1/32180号パンフレットに記載されている。エンケファリンペンタペプチド(HO
E825;Tyr−D−Lys−Gly−Phe−L−ホモセリン)は、ミューおよびデ
ルタオピオイド受容体の作動薬であり、腸運動性増強に有効であると考えられ(Eur.
J.Pharm.第219号、445ページ、1992年)、このペプチドは、本発明の
ペプチドとともに使用され得る。トリメブチンも有用で、これはミュー/デルタ/カッパ
オピオイド受容体に結合し、モチリン放出を活性化し、ガストリン、血管作用性小腸ペプ
チド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を調節すると考えられている。フェドトジン、
ケトサイクラゾシンおよび国際公開第03/097051号パンフレットに記載された化
合物等のカッパオピオイド受容体作動薬は、本発明のペプチドとともにに、または結合し
10
て使用され得る。さらに、モルヒネ、ジフェニルオキシレイト、フラクファミド(fra
kefamide)(H−Tyr−D−Ala−Phe(F)−Phe−NH2 ;国際公
開第01/019849号パンフレット)およびロペラミド等のミューオピオイド受容体
作動薬が使用され得る。
【0133】
メトエンケファリン放出促進により鎮痛効果を誘発するように作用するTyr−Arg
(キョートルフィン)は、ジペプチドである(J.Biol.Chem.第262号、8
165ページ、1987年)。キョートルフィンは本発明のペプチドとともに、または結
合して使用され得る。
【0134】
20
両生類および他の種由来のカエルリン等のCCK受容体作用薬は、本発明のペプチドと
ともに、または結合して使用され得る有効な鎮痛薬である。
コノトキシンペプチドは、電位作動型カルシウムチャネル、NMDAレセプタ、または
ニコチン受容体で作動する広範なクラスの鎮痛ペプチドである。これらのペプチドは、本
発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
【0135】
チムリンのペプチド類似体(仏国特許第2830451号明細書)は、鎮痛作用を持つ
ことがあり、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
ロキシグルマイドとデクスロキシグルマイド(dexloxiglumide)(ロキ
シグルマイドR−異性体)(国際公開第88/05774号パンフレット)を含むCCK
30
(CCKaまたはCCKb)受容体拮抗剤は、鎮痛作用を持つことがあり、本発明のペプ
チドとともに、または結合して使用され得る。
【0136】
他の有用な鎮痛薬は、テガセロッド(tegaserod)/ゼルノウム(zelno
rm)とリレキサプリド等の5−HT4作動薬がある。このような作動薬は、欧州特許出
願公開第1321142号明細書および国際公開第03/053432号パンフレット、
欧州特許出願公開第505322号明細書、欧州特許第505322号明細書、米国特許
第5,510,353号明細書、欧州特許出願公開第507672号明細書、欧州特許第
507672号明細書、米国特許第5,273,983号明細書に記載されている。
【0137】
40
ジコノチドおよび関連化合物等のカルシウムチャネル遮断薬は、例えば欧州特許第62
5162号明細書、米国特許第5,364,842号明細書、米国特許第5,587,4
54号明細書、米国特許第5,824,645号明細書、米国特許第5,859,186
号明細書、米国特許第5,994,305号明細書、米国特許第6,087,091号明
細書、米国特許第6,136,786号明細書、国際公開第93/13128号パンフレ
ット、欧州特許出願公開第1336409号明細書、欧州特許出願公開第835126号
明細書、欧州特許第835126号明細書、米国特許第5,795,864号明細書、米
国特許第5,891,849号明細書、米国特許第6,054,429号明細書、国際公
開第97/01351号明細書に記載されており、本発明のペプチドとともに、または結
合して使用され得る。
50
(47)
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【0138】
NK−1、NK−2およびNK−3受容体の種々の拮抗薬(ジャルディーナら(Gia
rdina et al.)、2003年 Drugs 第6号、758ページを参照す
ることができる)は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
【0139】
NK1受容体拮抗剤、例えば欧州特許出願公開第873753号明細書、米国特許出願
公開第2001/0006972号明細書、米国特許出願公開第2003/010941
7A1号明細書、国際公開第01/52844号パンフレットに記載されている、アプレ
ピタント(メルク社(Merck & Co Inc))、ボフォピタント(vofop
itant)、エズロピタント(ファイザー社(Pfizer,Inc.))、R−67
10
3(ホフマン・ラ・ロシュ社(Hoffmann−La Roche Ltd))、SR
−14033および関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され
得る。
【0140】
NK−2受容体拮抗剤、例えばネパズタント(メラリニ・リサーチ社(Menarin
i Ricerche SpA)、サレズタント(サノフィ・サンテラボ社(Sanof
i−Synthelabo))、SR−144190(サノフィ・サンテラボ社(San
ofi−Synthelabo))、およびUK−290795(ファイザー社(Pfi
zer Inc))は、本発明のペプチドとともに、または結合して使用され得る。
【0141】
20
NK3受容体拮抗剤、例えば国際公開第02/094187号パンフレットおよび欧州
特許出願公開第876347号明細書、国際公開第97/21680号パンフレット、米
国特許第6,277,862号明細書、国際公開第98/11090号パンフレット、国
際公開第95/28418号パンフレット、国際公開第97/19927号パンフレット
、Bodenら(J Med Chem.第39巻、1664∼75ページ、1996年
)に記載されているオサネタント(サノフィ・サンテラボ社(Sanofi−Synth
elabo))、タルネタントおよび関連化合物は、本発明のペプチドとともに、または
結合して使用され得る。
【0142】
ノルエピネフリン−セロトニン再吸収阻害薬、例えば国際公開第03/077897号
30
パンフレットに記載されている、ミルナシプランおよび関連化合物は、本発明のペプチド
とともに、または結合して使用され得る。
【0143】
バニロイド受容体拮抗剤、例えば国際公開第01/64212号パンフレットに記載さ
れている、アルバニル(arvanil)および関連化合物は、本発明のペプチドととも
に、または結合して使用され得る。
【0144】
鎮痛薬がペプチドであり、明細書に記載されるペプチドに共有結合される場合、その結
果生じるペプチドは、少なくとも1個のトリプシンまたはキモトリプシン切断部位をもっ
ている可能性がある。ペプチド中に存在する場合には、鎮痛ペプチドは、(切断部位がカ
40
ルボキシ末端である場合)鎮痛ペプチドが放出されるキモトリプシンまたはトリプシン切
断部位の先頭にあってもよく、または(切断サイトがアミノ末端である場合)切断部位の
後に続いていてよい。
【0145】
シアロルフィン関連ペプチドに加えて、鎮痛ペプチドには次のAspPhe、エンドモ
ルフィン−1、エンドモルフィン−2、ノシスタチン、ダラルジン(dalargin)
、ルプロン、ジクノタイド(zicnotide)、P物質が含まれている。
【0146】
治療方法
本発明のペプチドは、癌または前癌の増殖、転移性増殖の治療または予防のために、単
50
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独でまたは併用療法で用いられ得る。本発明のペプチドは、例えば次の治療や予防に用い
られ得る:結腸直腸/局所転移結腸直腸癌および消化管癌、肺癌、上皮細胞の癌または前
癌増殖または転移性の増殖、ポリープ、胸部、結腸直腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓
、胃、膀胱、肝臓、食道、精巣癌、癌腫(例えば、基底細胞、基底有棘細胞、ブラウン・
ピアース、腺管癌、エールリッヒ腫瘍、クレブス、メルケル細胞、小または非小細胞肺、
エンバク型細胞、乳頭性、細気管支、扁平上皮細胞、移行細胞、ウォーカー)、白血病(
例えば、B細胞、T細胞、HTLV、急性または慢性リンパ細胞、マスト細胞、骨髄性)
、ヒスチオサイトニア(histiocytonia)、組織球増殖症、ホジキン病、非
ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、細網内皮症、アデノーマ、腺癌、腺線維腫、腺リン
パ腫、エナメル上皮腫、被角血管腫、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症、硬化性
10
血管腫、血管腫症、アプドーマ、ブランキオニア(branchionia)、悪性カル
チノイド症候群、カルチノイド心疾患、癌肉腫、セメント質腫、胆管細胞癌、コレステリ
ン腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨肉腫、脊索腫、分離腫、頭蓋咽頭腫、軟骨腫、円柱
腫、嚢胞腺癌、嚢腺腫、シストザルニコアフィロデス(cystosarconia p
hyllodes)、ジスゲニノーマ(dysgenninoma)、脳室上衣細胞腫、
ユーイング肉腫、線維腫、繊維肉腫、巨細胞腫、神経節細胞腫、グリア芽細胞腫、グロム
ス血管腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、過誤腫、血管内皮腫、血管腫、血管周皮細
胞腫、血管肉腫、肝癌、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血肉腫、ラ
イディッヒ細胞腫、脂肪腫、脂肪肉腫、リンパ管腫、リンパ管筋腫、リンパ管肉腫、髄芽
細胞腫、髄膜腫、間葉細胞腫、中腎腫、中皮腫、筋芽細胞腫、筋腫、筋肉腫、粘液腫、粘
20
液肉腫、神経鞘腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経上皮腫、神経線維腫、神経線維腫症、歯
牙腫、骨腫、骨肉腫、乳頭腫、パラガングリオーマ、パラガングリオーニア、ノンクロイ
ナフィン(nonchroinaffin)、松果体腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、セルト
リ細胞腫、奇形腫、卵胞膜細胞腫、および細胞が異形または不死化、癌化した他の疾患。
【0147】
本発明のペプチドは、以下の治療または予防のために、単独でまたは併用療法で用いら
れ得る:大腸癌に先行する家族性大腸ポリープ症(FAP)(常染色体優性症候群)、遺
伝性非ポリポーシス性大腸直腸癌(HNPCC)、および遺伝性常染色体優性症候群。
【0148】
癌または前癌の増殖、転移性増殖の治療または予防のために、本発明のペプチドは、単
30
独でまたは放射線または化学療法剤、cGMP依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤ある
いは選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤(多数の選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻
害剤が、国際公開第02062369号パンフレットに記載され、参考のため本願に組み
込まれる)とともに、併用療法で用いられ得る。
【0149】
このペプチドは、炎症の治療または予防になりうる。したがってこのペプチドを以下の
治療に単独で、またはcGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害剤もしくは選択的シクロ
オキシゲナーゼ−2阻害剤と組み合わせて用いることができる:臓器炎症、IBD(例え
ば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、喘息、腎炎、肝炎、膵臓炎、気管支炎、嚢胞性線維症
、虚血性腸疾患、腸管の炎症/アレルギー、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥
40
満細胞症、および他の炎症性疾患。
【0150】
このペプチドはまた、以下のようなインスリン関連疾患の治療または予防に、単独でま
たは併用療法で用いられ得る:2型糖尿病、高血糖症、肥満症、細胞のブドウ糖または電
解質輸送およびインシュリン分泌の撹乱を伴う疾患、または内分泌障害。このペプチドは
また、インスリン抵抗性の治療、ならびに術後および非術後のインシュリン応答性の低下
に用いられ得る。
【0151】
このペプチドは単独でまたは併用療法で、吸息、呼吸および粘液分泌疾患、肺性高血圧
、血管および気道の慢性障害、血管および気管支の回復不能な障害などの呼吸器疾患を予
50
(49)
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防または治療するために用いられ得る。
【0152】
このペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤とともに併用療法で用いられ得る(この
ような阻害剤の例は、米国特許第6,333,354号明細書に記載されており、参考の
ため本願に組み込まれる)。
【0153】
このペプチドは単独でまたは併用療法で、以下を予防または治療するために用いられ得
る:網膜症、腎症、糖尿病血管症、および水腫形成。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、例えば次の神経疾患を予防または治療するた
めに用いられ得る:頭痛、不安症、運動障害、攻撃行動、精神病、発作、不安発作、ヒス
10
テリー、睡眠障害、うつ病、統合失調感情障害、睡眠時無呼吸、注意欠陥障害、記憶喪失
、およびナルコレプシー。このペプチドは、鎮静剤としても用いられる。
【0154】
このペプチドおよび検出可能に標識されたペプチドが、次の小腸の疾患および病状を同
定、検出、ステージ分類または診断するためにマーカーとして用いられ得る:クローン病
、大腸炎、炎症性大腸疾患、腫瘍、良性腫瘍、例えば良性間質腫瘍、アデノーマ、血管腫
、腺腫性(有茎性および無茎性)ポリープ、悪性の、カルチノイド腫瘍、内分泌細胞腫瘍
、リンパ腫、腺癌、前腸および中腸、後腸癌、平滑筋腫、細胞性平滑筋腫、平滑筋芽細胞
腫および平滑筋肉腫などの消化管間質腫瘍(GIST)、消化管自律神経腫瘍、吸収不良
症候群、スプルー、憩室症、メッケル憩室、結腸憩室、巨大結腸症、ヒルシュスプルング
20
病、過敏性大腸症候群、腸間膜虚血、虚血性結腸炎、結腸直腸癌、大腸ポリポージス ポ
リープ症候群、腸管腺癌、リドル症候群、ブロディミオパシー、乳児痙、および舞踏病ア
テトーシス。
【0155】
このペプチドは、他の分子(例えば、診断用または治療用分子)に結合して、GC−C
受容体を有する細胞、例えば、嚢胞性線維症病変および腸管内面を被う特異的な細胞を標
的にできる。したがって、このペプチドは、腸管を放射性部分または治療的部分の標的に
して、画像診断および結腸直腸/転移性もしくは限局性結腸直腸癌の診断または治療の助
けにするため、ならびに腸管にp53癌抑制遺伝子の通常のコピーを送達するために用い
られ得る。
30
【0156】
このペプチドは単独でまたは併用療法で、勃起不全を治療するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、内耳障害の治療、例えば、めまい、難聴、耳
鳴、耳の充満感等の疾病の症状を含むメニエール病の治療、および内耳の流体ホメオスタ
シスを維持するために用いられ得る。
【0157】
このペプチドは単独でまたは併用療法で、体液およびナトリウム貯留関連障害の治療、
例えば、腎臓ならびに消化管および泌尿性器系、うっ血性心不全、高血圧、低血圧、肝硬
変、ネフローゼ症候群で、電解質−水/電解質輸送系の疾病の治療に用いられ得る。さら
にこのペプチドは、利尿を促進させるため、または腸液を調節するために用いられ得る。
40
【0158】
このペプチドは単独でまたは併用療法で、塩素および炭酸水素イオン分泌関連疾患、例
えば、嚢胞性線維症を治療するために用いられ得る。
このペプチドは単独でまたは併用療法で、胆汁分泌関連疾患を治療するために用いられ
得る。さらに、このペプチドは、胆嚢で塩素および胆汁液の分泌を促進さるため、または
調節するために用いられ得る。
【0159】
このペプチドは単独でまたは併用療法で、肝細胞再生関連疾患を治療するために用いら
れ得る。
【図面の簡単な説明】
50
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【0160】
【図1】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図2】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図3】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
10
【図4】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図5】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図6】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図7】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
20
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図8】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図9】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体を
示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からCy
sa の間にある。
【図10】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体
を示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
30
ysa の間にある。
【図11】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体
を示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa の間にある。
【図12】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体
を示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa の間にある。
【図13】1、2、3または4個のアミノ酸が欠失しているヒトグアニリンの欠失変異体
を示す図。欠失したアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa の間にある。
40
【図14】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図15】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図16】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図17】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
50
(51)
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表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図18】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図19】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図20】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
10
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図21】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図22】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図23】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
20
【図24】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図25】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図26】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図27】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
30
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図28】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図29】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図30】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
40
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図31】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図32】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図33】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
50
(52)
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【図34】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図35】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図36】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図37】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
10
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図38】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図39】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図40】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
20
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図41】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図42】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図43】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
30
【図44】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図45】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図46】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図47】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
40
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図48】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図49】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図50】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
50
(53)
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ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図51】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図52】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図53】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
10
【図54】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図55】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図56】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図57】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
20
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図58】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図59】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図60】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
30
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図61】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図62】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図63】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
40
【図64】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図65】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図66】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図67】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
50
(54)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図68】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図69】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図70】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
10
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図71】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図72】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図73】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
20
【図74】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図75】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図76】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図77】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
30
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図78】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図79】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図80】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
40
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図81】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図82】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図83】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
50
(55)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
【図84】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図85】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図86】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図87】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
10
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図88】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図89】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図90】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
20
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図91】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図92】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図93】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
30
【図94】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図95】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図96】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図97】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
40
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図98】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図99】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体を
表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端からC
ysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図100】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体
を表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端から
50
(56)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
Cysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図101】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体
を表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端から
Cysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図102】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体
を表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端から
Cysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図103】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体
を表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端から
Cysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
10
【図104】1、2、3または4個のアミノ酸が挿入されたヒトグアニリンの挿入変異体
を表す図。挿入されたアミノ酸は、Cysa とCysd との間、ならびにアミノ末端から
Cysa およびカルボキシ末端からCysd の間にある。
【図105】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図106】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図107】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図108】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(57)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図109】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図110】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図111】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図112】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図113】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(58)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図114】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図115】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図116】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図117】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図118】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(59)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図119】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図120】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図121】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図122】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図123】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(60)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図124】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図125】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図126】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図127】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図128】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(61)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図129】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図130】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図131】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図132】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図133】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(62)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図134】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図135】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図136】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図137】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図138】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(63)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図139】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図140】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図141】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図142】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図143】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(64)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図144】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図145】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図146】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図147】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図148】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(65)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図149】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図150】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図151】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図152】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図153】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(66)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図154】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図155】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図156】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図157】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図158】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(67)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図159】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図160】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図161】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図162】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図163】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(68)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図164】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図165】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図166】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図167】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
40
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図168】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
0
はProまたはGly;Xaa1
1
50
(69)
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
JP 2007-501866 A 2007.2.1
3
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図169】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
10
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図170】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
20
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図171】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
30
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
6
は20種の天然アミノ酸の
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
【図172】アミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa
7
Xaa8 Xaa9 Xaa1
aa1
6
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
X
(配列番号1)を含み、式中:Xaa1 は任意のアミノ酸、または存在せず;X
aa2 は任意のアミノ酸、または存在せず;Xaa3 は任意のアミノ酸、または存在せず
;Xaa5 はGlu;Xaa6 は、Tyr、Trp、PheまたはLeu;Xaa7 はC
ys;Xaa8 はCys以外の20種の天然アミノ酸のいずれか、または存在せず;Xa
a9 は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
は20種の天然アミノ酸のいずれか;Xaa1
1 4
はGlyまたはAla;Xaa1
5
3
0
はProまたはGly;Xaa1
1
はThr、ValまたはGly;Xaa
はCys;Xaa1
いずれか、または存在しない様々なポリペプチドを示す図。
6
は20種の天然アミノ酸の
40
(70)
【図1】
【図1】
【図1】
【図1】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(71)
【図1】
【図1】
【図1】
【図1】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(72)
【図1】
【図1】
【図1】
【図1】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(73)
【図1】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(74)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(75)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(76)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(77)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(78)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(79)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(80)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(81)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(82)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(83)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(84)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(85)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(86)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(87)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(88)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(89)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(90)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(91)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(92)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(93)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(94)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(95)
【図2】
【図2】
【図2】
【図2】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(96)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(97)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(98)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(99)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(100)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(101)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(102)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(103)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(104)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(105)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(106)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(107)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(108)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(109)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(110)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(111)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(112)
【図3】
【図3】
【図3】
【図3】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(113)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
【手続補正書】
【 提 出 日 】 平 成 18年 8月 4日 (2006.8.4)
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項6
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項6】
アミノ酸配列Asn1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Glu5 Leu6 Xaa7 Val8 As
n9 Xaa1
0
Xaa1
1
Xaa1
2
Thr1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Leu1
6
(配列
番号2)を含み、
Xaa2 は、AspまたはGluであり;
Xaa3 は、AspまたはGluであり;
Xaa4 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa7 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
0
は、ValまたはProであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはAib(α−アミノイソ酪酸)であり;
Xaa1
2
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluである精製ポリペプチド。
【手続補正2】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項12
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項12】
アミノ酸配列PGTCEICAYAACTGC(配列番号4)を含まない請求項1に記載
のポリペプチド。
【手続補正3】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項13
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項13】
アミノ酸配列KPGTCEICAYAACTGC(配列番号3)を含む精製ポリペプチド
。
【手続補正4】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項14
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項14】
a)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGC(配列番号84)を含み、XがPhe
以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド;
b)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGC(配列番号84)を含み、XがPh
eおよびTrp以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド;
(114)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
c)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGC(配列番号84)を含み、XがPh
e、Trp、Ile、LeuおよびVal以外の任意のアミノ酸であるポリペプチド;
d)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGC(配列番号84)を含み、XがPh
e、Trp、Ile、Leu、ValおよびHis以外の任意のアミノ酸であるポリペプ
チド;
e)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGC(配列番号84)を含み、Xが任意
の非芳香族アミノ酸であるポリペプチド;
f)アミノ酸配列PGTCEICAXAACTGC(配列番号84)を含み、Xが存在
しないポリペプチドからなる群から選択される精製ポリペプチド。
【手続補正5】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項15
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項15】
PGTCEICASAACTGC(配列番号5)
PGTCEICATAACTGC(配列番号6)
PGTCEICANAACTGC(配列番号7)
PGTCEICAQAACTGC(配列番号8)
PGTCEICARAACTGC(配列番号9)
PGTCEICAEAACTGC(配列番号10)
PGTCEICADAACTGC(配列番号11)
PGTCEICAGAACTGC(配列番号12)
PGTCEICAAAACTGC(配列番号13)
PGTCEICAMAACTGC(配列番号14)
PGTCEICAIAACTGC(配列番号15)
PGTCEICALAACTGC(配列番号16)
PGTCEICAVAACTGC(配列番号17)および
PGTCEICAHAACTGC(配列番号18)からなる群から選択されるアミノ酸配
列を含む精製ポリペプチド。
【手続補正6】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項19
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項19】
PGTCEGICAYAACTGC(配列番号20)
PGTCEIGCAYAACTGC(配列番号21)
PGTCEICGAYAACTGC(配列番号22)
PGTCEICAGYAACTGC(配列番号23)
PGTCEICAYGAACTGC(配列番号24)
PGTCEICAYAGACTGC(配列番号25)
PGTCEICAYAAGCTGC(配列番号26)
PGTCEICAYAACGTGC(配列番号27)
PGTCEICAYAACTGGC(配列番号28)
PGTCAEICAYAACTGC(配列番号29)
PGTCEAICAYAACTGC(配列番号30)
PGTCEIACAYAACTGC(配列番号31)
PGTCEICAAYAACTGC(配列番号32)
PGTCEICAYAAACTGC(配列番号33)
(115)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
PGTCEICAYAACATGC(配列番号34)
PGTCEICAYAACTAGC(配列番号35)
PGTCEICAYAACTGAC(配列番号36)
PGTCAEICAAYAACTGC(配列番号37)
PGTCEAICAAYAACTGC(配列番号38)および
PGTCEIACAAYAACTGC(配列番号39)からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む精製ポリペプチド。
【手続補正7】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項27
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項27】
前記ポリペプチドは、アミノ酸配列PGTCEICAYAACTGC(配列番号4)また
はアミノ酸配列NDDCELCVNVACTGCL(配列番号44)を含まない請求項2
1に記載の方法。
【手続補正8】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項43
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項43】
Xaa4 の直前に以下から選択されるアミノ酸配列がある請求項38に記載の精製ポリペ
プチド:
Ser His Thr;Pro Ser Thr;Thr;Pro Asp Pro;
Ile Ala Glu Asp Ser His Thr(配列番号8604);Il
e Ala Gln Asp Pro Ser Thr(配列番号8605);Ala Asn Thr;Asn Thr;Asp Pro Asn Thr(配列番号8606
);Lys Asn Thr;Pro Asn Thr;Ile Ala Gln As
p Pro Asn Thr(配列番号8607);Lys Pro Asn Thr(
配列番号8608);Asp Pro Gly Thr(配列番号8609);Glu Asp Pro Gly Thr(配列番号8610);Pro Gly Thr;Pr
o Ala Thr;Val Ala Ala Arg Ala Asp Lau(配列
番号8611);Gly Asp Asp;Asn Asp Glu;Gln Glu Asp;Asn Asp Asp;Arg Thr Ile Ala Asn Asp Asp(配列番号8612);Thr Ile Ala Asn Asp Asp(配列
番号8613);Asp Asp;Arg Thr Met Asp Asn Asp Glu(配列番号8614);Arg Thr Ile Ala Gly Asp As
p(配列番号8615);Arg Thr Ile Ala Asn Asp(配列番号
8616);Asp;Glu Asp;Arg Ser Ile Ser Gln Gl
u Asp(配列番号8617);Thr Asp Glu;Arg Thr Ile Ala Thr Asp Glu(配列番号8618);Glu;Ile Ile Th
r Pro Pro Asp Pro(配列番号8619);Gln Glu Leu;
Lys Asp Asp;Gln Glu Glu;Arg Tyr Ile Asn Gln Glu Glu(配列番号8620);Ala Ser Ser Tyr Al
a Ser(配列番号8621);およびThr Ser Ser Tyr Ala S
er(配列番号8622)。
【手続補正9】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0009
(116)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0009】
さらに、医薬組成物は、以下からなる群から選択される1つまたは複数の剤を含むこと
も可能である:Caチャンネル遮断薬(例えばジコノチド)、完全もしくは部分的5HT
受容体アンタゴニスト(例えば、5HT3(例えばアロセトロン、ATI−7000;ア
リックスセラプティックス社(Aryx Thearpeutics)(サンタクララC
A))、5HT4、5HT2および5HT1受容体アンタゴニスト)、5HT3、5HT
2、5HT4を含む完全もしくは部分的5HT受容体アゴニスト(例えばテガセロド、モ
サプリドおよびレンザプリド(renzapride))、5HT1受容体アゴニスト、
CRF受容体アゴニスト(NBI−34041)、β−3アドレナリン受容体アゴニスト
、オピオイド受容体アゴニスト(例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニール
、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム(cypr
idime)、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノル
ビナルトルフィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチ
ド、アシマドリン、およびトリメブチン)、NK1受容体アンタゴニスト(例えば、エズ
ロピタントおよびSR−14033)、CCK受容体アゴニスト(例えばロキシグルミド
)、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト(例えば、タルネタント
(talnetant)、オサネタント(SR−142801)、SSR−241586
)、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤(NSRI;例えばミルナシプラン)
、バニロイドおよびカナバノイド(cannabanoid)受容体アゴニスト(例えば
アルバニル(arvanil)、シアロルフィン、アミノ酸配列QHNPR(配列番号8
5)、例えばVQHNPR(配列番号86);VRQHNPR(配列番号87);VRG
QHNPR(配列番号88);VRGPQHNPR(配列番号89);VRGPRQHN
PR(配列番号90);VRGPRRQHNPR(配列番号91);およびRQHNPR
(配列番号92)を含むシアロルフィン関連のペプチド、ネプリリシンの阻害剤である化
合物またはペプチド、フレークファミド(frakefamide)(H−Tyr−D−
Ala−Phe(F)−Phe−NH2 ;国際公開第01/019849号パンフレット
)、ロペラミド、Tyr−Arg(キョートルフィン)、CCK受容体アゴニスト(セル
レイン)、コノトキシンペプチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシ
ロキシグルミド(dexloxiglumide)(ロキシグルミドのR−異性体)(国
際公開第88/05774号パンフレット)。これらのペプチドおよび化合物は、本発明
のペプチドと(同時にまたは逐次)投与され得る。これらは、本発明のペプチドと共有結
合で結合して治療複合体を形成することも可能である。
【手続補正10】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0014
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0014】
特定の実施形態において、ペプチドは、カルボキシ末端に1または2個、またはそれ以
上の連続した負荷電のアミノ酸(例えば、AspまたはGlu)、あるいは1または2個
、またはそれ以上の連続した正荷電の残基(例えばLysまたはArg)、あるいは1ま
たは2個、またはそれ以上の連続した正荷電または負荷電のアミノ酸を含む。これらの実
施形態において、カルボキシ末端のフランキングアミノ酸の全ては、正または負に荷電し
ている。他の実施形態において、カルボキシ末端の荷電アミノ酸の前にLeuがある。例
えば、以下のアミノ酸配列がペプチドのカルボキシ末端に加えられ得る:Asp;Asp
Lys;Lys Lys Lys Lys Lys Lys(配列番号93);Asp
Lys Lys Lys Lys Lys Lys(配列番号94);Leu Lys
Lys;およびLeu Asp。単にカルボキシ末端にLeuを加えることも可能であ
(117)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
る。
【手続補正11】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0019
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0019】
関連する態様において、本発明は以下のアミノ酸配列を含むか、それからなるか、また
は本質的にそれからなるポリペプチド:Asn1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Glu5 Le
u6 Xaa7 Val8 Asn9 Xaa1
aa1
5
Leu1
6
0
Xaa1
1
Xaa1
2
Thr1
3
Xaa1
4
X
(配列番号2)を特徴とし、
Xaa2 は、AspまたはGluであり;
Xaa3 は、AspまたはGluであり;
Xaa4 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa7 は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、Dp
r(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
0
は、ValまたはProであり;
Xaa1
1
は、AlaまたはAib(α−アミノイソ酪酸)であり;
Xaa1
2
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluであり;
Xaa1
4
は、GlyまたはAlaであり;
Xaa1
5
は、Cys、Mpt(メルカプトプロリン)、Pen(ペニシラミン)、D
pr(ジアミノプロピオン酸)、AspまたはGluである。
【手続補正12】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0024
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0024】
さらに、本発明は、アミノ末端のリジンの追加によりXaa9 以降はキモトリプシンに
よって切断されないXaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa
8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(配列番号1)の変異体を特徴とする。そのような分子の例は、アミノ末端リジンを有す
るヒトグアニリン変異体:KPGTCEICAYAACTGC(配列番号3)である。
【手続補正13】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0026
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0026】
同じく本発明に含まれるのは、Yが、a)Phe以外の任意のアミノ酸、b)Pheお
よびTrp以外の任意のアミノ酸、c)Phe、Trp、Ile、LeuおよびVal以
外の任意のアミノ酸、d)Phe、Trp、Ile、Leu、ValおよびHis以外の
任意のアミノ酸、e)任意の非芳香族アミノ酸で置換されているか、またはf)存在しな
いPGTCEICAYAACTGC(ヒトグアニリン)(配列番号4)の変異体である。
【手続補正14】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0029
【補正方法】変更
(118)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
【補正の内容】
【0029】
キモトリプシンによって切断されないPGTCEICAYAACTGC(ヒトグアニリ
ン)(配列番号4)の有用な変異体としては、以下が挙げられる:
PGTCEICASAACTGC(配列番号5)
PGTCEICATAACTGC(配列番号6)
PGTCEICANAACTGC(配列番号7)
PGTCEICAQAACTGC(配列番号8)
PGTCEICARAACTGC(配列番号9)
PGTCEICAEAACTGC(配列番号10)
PGTCEICADAACTGC(配列番号11)
PGTCEICAGAACTGC(配列番号12)
PGTCEICAAAACTGC(配列番号13)
PGTCEICAMAACTGC(配列番号14)。
【手続補正15】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0030
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0030】
特定の条件下ではキモトリプシンによって切断される可能性がないさらなる変異体とし
ては、以下が挙げられる:
PGTCEICAIAACTGC(配列番号15)
PGTCEICALAACTGC(配列番号16)
PGTCEICAVAACTGC(配列番号17)
PGTCEICAHAACTGC(配列番号18)
本発明は、本願で記載されている任意のペプチドの、Cys以外の1、2、3または4
個のアミノ酸が欠失した欠失変異体も提供する。2個(またはそれ以上の)アミノ酸が欠
失し、ペプチドが配列:Cysa XaaXaaCysb XaaXaaXaaXaaCys
c
XaaXaaCysd を含む場合は、一部の実施形態では、Cysa とCysb の間、
またはCysb とCysc の間、またはCysc とCysd の間に2つ以上の欠失を配置
することが可能である。したがって、2つのCysの間に2つ以上の欠失が存在する可能
性がある。しかし、他の実施形態においては、各Cysの間には多くとも1つの欠失が存
在し、即ち、Cysa およびCysb 、Cysb およびCysc 、ならびにCysc およ
びCysd のそれぞれの間には多くとも1つの欠失しか存在しない。したがって、本発明
は、本願に記載されている配列Cysa XaaXaaCysb XaaXaaXaaXaa
Cysc XaaXaaCysd を含むペプチドのいずれも含み、但し、a)Cysa とC
ysb との間の1個のアミノ酸が欠失するか、b)Cysb とCysc との間の1個のア
ミノ酸が欠失するか、c)Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失するか、d
)Cysa とCysb との間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysb とCysc との間の1
個のアミノ酸が欠失するか、e)Cysa とCysb との間の1個のアミノ酸が欠失し、
Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失するか、f)Cysb とCysc との
間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失するか
、または、g)Cysa とCysb との間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysb とCys
c
との間の1個のアミノ酸が欠失し、Cysc とCysd との間の1個のアミノ酸が欠失
する。さらに、Cysa の前の1個または複数のアミノ酸および/またはCysd の後の
1個または複数のアミノ酸は、削除され得る。これらの様々な欠失変異体は、GC−C受
容体と結合し、かつ/またはそれを活性化するペプチドである。
【手続補正16】
【補正対象書類名】明細書
(119)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
【補正対象項目名】0034
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0034】
例えば、本発明はPGTCGEICAYAACTGC(ヒトグアニリン)(配列番号1
9)の以下の挿入変異体を含む:
PGTCEGICAYAACTGC(配列番号20)
PGTCEIGCAYAACTGC(配列番号21)
PGTCEICGAYAACTGC(配列番号22)
PGTCEICAGYAACTGC(配列番号23)
PGTCEICAYGAACTGC(配列番号24)
PGTCEICAYAGACTGC(配列番号25)
PGTCEICAYAAGCTGC(配列番号26)
PGTCEICAYAACGTGC(配列番号27)
PGTCEICAYAACTGGC(配列番号28)
PGTCAEICAYAACTGC(配列番号29)
PGTCEAICAYAACTGC(配列番号30)
PGTCEIACAYAACTGC(配列番号31)
PGTCEICAAYAACTGC(配列番号32)
PGTCEICAYAAACTGC(配列番号33)
PGTCEICAYAACATGC(配列番号34)
PGTCEICAYAACTAGC(配列番号35)
PGTCEICAYAACTGAC(配列番号36)
PGTCAEICAAYAACTGC(配列番号37)
PGTCEAICAAYAACTGC(配列番号38)
PGTCEIACAAYAACTGC(配列番号39)
ヒトグアニリンの他の挿入変異体は、ヒトグアニリンの15のアミノ酸のそれぞれの後
に挿入される最高4つのアミノ酸(即ち、0、1、2、3または4個の天然または非天然
のアミノ酸)を有することが可能である。したがって、本発明は、配列:ProXaa(
0 ∼ 4 )
Xaa(
)
GlyXaa(
0 ∼ 4 )
TyrXaa(
( 0 ∼ 4 )
0 ∼ 4 )
IleXaa(
0 ∼ 4 )
ThrXaa(
ThrXaa(
0 ∼ 4 )
AlaXaa(
0 ∼ 4 )
0 ∼ 4 )
CysXaa(
0 ∼ 4 )
GlyXaa(
CysXaa(
0 ∼ 4 )
AlaXaa(
0 ∼ 4 )
0 ∼ 4 )
AlaXaa(
0 ∼ 4 )
CysXaa(
Glu
0 ∼ 4
CysXaa
0 ∼ 4 )
(配
列番号95)を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸でよく、同
じであっても異なってもよい。特定の実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てGl
y、または全てAla、またはGlyおよびAlaの組合せである。
【手続補正17】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0036
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0036】
本発明は、配列Xaa1 Xaa2 Xaa3 Cys4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8
Xaa9 Xaa1
0
Xaa1
1
Cys1
2
Xaa1
3
Xaa1
4
Xaa1
5
Xaa1
6
(
配列番号1)を有するペプチドの変異体、例えば最高で4つのアミノ酸が欠失し、かつ/
または最高で4つのアミノ酸が挿入されたPGTCEICAYAACTGCヒトグアニリ
ン(配列番号4)の変異体も提供する。挿入および欠失は配列番号1のCys4とCys
12の間でよく、または、それらは配列番号1のアミノ末端からCys4の間および/ま
たはカルボキシ末端からCys12の間でもよい。
【手続補正18】
(120)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0039
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0039】
ペプチドは、例えば共有結合により、様々な他の鎮痛ペプチドまたは鎮痛性化合物と結
合することが可能である。したがって、本願に記載されているペプチドは、第2の治療薬
、例えば便秘治療薬(例えばSPI−0211;スカンポファーマスーティカルインコー
ポレティッド社(Sucampo Pharmaceuticals、Inc.)(ベセ
ズダ、MD)などのクロリドチャンネル活性化剤、MiraLax;ブレイントリーラボ
ラトリーズ(Braintree Laboratories)(ブレイントリーMA)
などの緩下薬)、または他の胃腸疾患の治療薬と結合することが可能である。第2の治療
薬の例としては、以下が挙げられる:酸抑制剤、例えばプロトンポンプ阻害剤(例えばオ
メプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾ
ール)、H2受容体遮断薬(例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチ
ジン)、運動促進剤、例えばモチリンアゴニスト(例えばGM−611またはミテムシナ
ルフマル酸塩)、5HT受容体アゴニスト(例えばZelnorm(登録商標)などの5
HT4受容体アゴニスト);MKC−733などの5HT3受容体アゴニスト)、5HT
受容体アンタゴニスト、例えば5HT1、5HT2、5HT3(例えばアロセトロン、5
HT4受容体アンタゴニスト、ムスカリン様受容体アゴニスト、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗
鬱薬、中枢作用性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタ
ゴニスト(例えばナルトレキソン)、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎の治
療薬(例えばTraficet−EN(商標)(ケモセントリックスインコーポレティッ
ド社(ChemoCentryx,Inc.)(サンカルロス、CA))、胃腸または内
臓の疼痛の治療薬、ならびにcGMPホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばモタピゾン、
ザプリナストおよびスルジナックスルホン)。本発明のペプチドは、チアネプチン(St
ablon(登録商標))ならびに米国特許第6683072号明細書に記載されている
他の剤、(E)−4(1,3ビス(シクロヘキシルメチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオノ−9H−プリン−8−イル)ケイ皮酸ノナエチレングリコールメチ
ルエーテルエステルおよび国際公開第02/067942号パンフレットに記載されてい
る関連する化合物などと結合することも可能である。このペプチドは、以下からなる群か
ら選択される剤と結合することが可能である:Caチャンネル遮断薬(例えばジコノチド
)、完全もしくは部分的5HT受容体アンタゴニスト(例えば、5HT3(例えばアロセ
トロン、ATI−7000;アリックスセラプティックス社(Aryx Thearpe
utics)(サンタクララCA))、5HT4、5HT2および5HT1受容体アンタ
ゴニスト)、5HT3、5HT2、5HT4を含む完全もしくは部分的5HT受容体アゴ
ニスト(例えばテガセロド、モサプリドおよびレンザプリド)、および5HT1受容体ア
ゴニスト、CRF受容体アゴニスト(NBI−34041)、β−3アドレナリン受容体
アゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト(例えばロペラミド、フェドトジンおよびフェ
ンタニール、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン、ナルメフェン、シプリジム
、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、およびノルビナルトルフ
ィミン、モルヒネ、ジフェニルオキシラート、エンケファリンペンタペプチド、アシマド
リン、およびトリメブチン)、NK1受容体アンタゴニスト(例えば、エズロピタントお
よびSR−14033)、CCK受容体アゴニスト(例えばロキシグルミド)、NK1受
容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト(例えば、タルネタント、オサネタン
ト(SR−142801)、SSR−241586)、ノルエピネフリン−セロトニン再
取込み阻害剤(NSRI;例えばミルナシプラン)、バニロイドおよびカナバノイド受容
体アゴニスト(例えばアルバニル、シアロルフィン、アミノ酸配列QHNPR(配列番号
85)を含むシアロルフィン関連のペプチド、例えばVQHNPR(配列番号86);V
RQHNPR(配列番号87);VRGQHNPR(配列番号88);VRGPQHNP
(121)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
R(配列番号89);VRGPRQHNPR(配列番号90);VRGPRRQHNPR
(配列番号91);およびRQHNPR(配列番号92)、ネプリリシンの阻害剤である
化合物またはペプチド、フレークファミド(H−Tyr−D−Ala−Phe(F)−P
he−NH2 ;国際公開第01/019849号パンフレット)、ロペラミド、Tyr−
Arg(キョートルフィン)、CCK受容体アゴニスト(セルレイン)、コノトキシンペ
プチド、チムリンのペプチド類似体、ロキシグルミド、デキシロキシグルミド(ロキシグ
ルミドのR−異性体)(国際公開第88/05774号パンフレット)、ならびに他の鎮
痛性ペプチドまたは化合物。
【手続補正19】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0049
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0049】
様々な実施形態において:Xaa9 はAsnであり;Xaa1
であり;Xaa8 は存在せず;Xaa1
6
1
はAlaまたはThr
はTyrである。
他の実施形態において、Xaa4 は以下からなる群から選択されるアミノ酸配列の直後
である:Ser His Thr;Pro Ser Thr;Thr;Pro Asp Pro;Ile Ala Glu Asp Ser His Thr(配列番号8604
);Ile Ala Gln Asp Pro Ser Thr(配列番号8605);
Ala Asn Thr;Asn Thr;Asp Pro Asn Thr(配列番号
8606);Lys Asn Thr;Pro Asn Thr;Ile Ala Gl
n Asp Pro Asn Thr(配列番号8607);Lys Pro Asn Thr(配列番号8608);Asp Pro Gly Thr(配列番号8609);
Glu Asp Pro Gly Thr(配列番号8610);Pro Gly Th
r;Pro Ala Thr;Val Ala Ala Arg Ala Asp Le
u(配列番号8611);Gly Asp Asp;Asn Asp Glu;Gln Glu Asp;Asn Asp Asp;Arg Thr Ile Ala Asn Asp Asp(配列番号8612);Thr Ile Ala Asn Asp As
p(配列番号8613);Asp Asp;Arg Thr Met Asp Asn Asp Glu(配列番号8614);Arg Thr Ile Ala Gly As
p Asp(配列番号8615);Arg Thr Ile Ala Asn Asp(
配列番号8616);Asp;Glu Asp;Arg Ser Ile Ser Gl
n Glu Asp(配列番号8617);Thr Asp Glu;Arg Thr Ile Ala Thr Asp Glu(配列番号8618);Glu;Ile Il
e Thr Pro Pro Asp Pro(配列番号8619);Gln Glu Leu;Lys Asp Asp;Gln Glu Glu;Arg Tyr Ile Asn Gln Glu Glu(配列番号8620);Ala Ser Ser Ty
r Ala Ser(配列番号8621);およびThr Ser Ser Tyr A
la Ser(配列番号8622)。
【手続補正20】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0055
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0055】
有用なペプチドとしては、以下のアミノ酸配列のいずれかを含むか、それからなるか、
または本質的にそれからなるものが含まれる:
SHTCEICAFAACAGC(オポッサムグアニリン)(配列番号40);
PGTCEICAYAACTGC(ヒトグアニリン)(配列番号4);
(122)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
PSTCEICAYAACAGC(ブタグアニリン)(配列番号41);
PNTCEICAYAACTGC(ラットグアニリン)(配列番号42);
PDPCEICANAACTGCL(ヨーロッパウナギグアニリン、推定)(配列番号4
3);
NDDCELCVNVACTGCL(ヒトウログアニリン)(配列番号44);
QEECELCINMACTGY(オポッサムリンホグアニリン)(配列番号45);
GDDCELCVNVACTGCS(ブタウログアニリン)(配列番号46);
NDECELCVNIACTGC(モルモットウログアニリン)(配列番号47);
TDECELCINVACTGC(ラットウログアニリン)(配列番号48);
QEDCELCINVACTGC(オポッサムウログアニリン)(配列番号49);
MPSTQYIRRPASSYASCIWCTTACASCHGRTTKPSLAT(E
AST 1)(配列番号50);
MPSTQYIRRPASSYASCIWCATACASCHGRTTKPSLAT(配
列番号51);
MPSTQYIRRPTSSYASCIWCATACASCHGRTTKPSLAT(配
列番号52);
MPSTQYIRRPTSSYASCIWCATVCASCHGRTTKPSLAT(配
列番号53);
MPSTQYIRRPASSYASCIWYATACASCHGRTTEPSLAT(配
列番号54);
QEECELSINMACTGY(オポッサムリンホグアニリン類似体)(配列番号55
);
YDECEICMFAACTGC(日本ウナギグアニリン)(配列番号56);
VCEICAFAACTGC(ゼブラフィッシュグアニリン、推定)(配列番号57);
ADLCEICAFAACTGCL(日本ウナギレノグアニリン、推定)(配列番号58
);
PGTCEICAYAACTGCL(配列番号59);
PGTCEICAYAACTGCLKK(配列番号60);
PNTCEICAYAACTGCKKKKKK(配列番号61);
PNTCEICAYAACTGCD(配列番号62);
PNTCEICAYAACTGCDK(配列番号63);
YPNTCEICAYAACTGC(配列番号64);
KNTCEICAYAACTGC(配列番号65);
KPNTCEICAYAACTGC(配列番号66);
EDPGTCEICAYAACTGC(配列番号67);
VTVQDG NFSFSLESVK KLKDLQEPQE PRVGKLRNFA PIPGEPVVPI LCSNPNFPEE LKPLCKEPNA QEILQRL
EEIAEDPGTCEICAYAACTGC(配列番号68);
DPGTCEICAYAACTGC(配列番号69);
MNAFLLSALC LLGAWAALAG GVTVQDGNFS FSLESVK
KLK DLQEPQEPRV GKLRNFAPIP GEPVVPILCS NPN
FPEELKP LCKEPNAQEI LQRLEEIAED PGTCEICAYA
ACTGC(配列番号70);
MNAFLLFALC LLGAWAALAG GVTVQDGNFS FSLEPRV
GKL RNFAPIPGEP VVPILCSNPN FPEELKPLCK EPN
AQEILQR LEEIAEDPGTCEICAYAACTGC(配列番号71);
TGSMNAFLLF ALCLLGAWAA LAGGVTVQDG NFSFSLE
PRV GKLRNFAPIP GEPVVPILCS NPNFPEELKP LCK
EPNAQEI LQRLEEIAEDPGTCEICAYAACTGCLEG(配列番
号72);
(123)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
NDECELCVNVACTGCL(配列番号73);
ECELCVNVACTGCL(配列番号74);
EDCELCINVACTGC(配列番号75);
NDDCELCVACTGCL(配列番号76);
FKTLRTIANDDCELCVNVACTGCL(配列番号77);
FKTLRTIANDDCLCVNVACTGCL(配列番号78);
DDCELCVNVACTGCL(配列番号79);
DCELCVNVACTGCL(配列番号80);
CELCVNVACTGCL(配列番号81);
KDDCELCVNVACTGCL(配列番号82);
PNTCEICANPACTGC(配列番号83)。
【手続補正21】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0131
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0131】
有効な鎮痛ペプチドのなかで、有用なペプチドは、アミノ酸配列QHNPR(配列番号
85)を含むシアロルフィン関連ペプチド、例えばVQHNPR(配列番号86)、VR
QHNPR(配列番号87)、VRGQHNPR(配列番号88)、VRGPQHNPR
(配列番号89)、VRGPRQHNPR(配列番号90)、VRGPRRQHNPR(
配列番号91)、およびRQHNPR(配列番号92)である。シアロルフィン関連ペプ
チドはネプリライシと結合し、P物質およびメトエンケファリンのネプリライシの介在し
た分解を阻害する。したがって、ネプリライシの阻害剤である化合物またはペプチドは、
共同療法で本発明のペプチドとともに投与されるか、または例えば共有結合により本発明
のペプチドに結合することができる有効な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ペプ
チドは、米国特許第6,589,750号明細書および米国特許出願公開第2003/0
078200号明細書、国際公開第02/051435号パンフレットに記載されている
。
(124)
【国際調査報告】
JP 2007-501866 A 2007.2.1
(125)
JP 2007-501866 A 2007.2.1
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(51)Int.Cl.
FI
A61P 9/04
A61P 13/08
A61P 1/10
A61P 29/00
(2006.01)
(2006.01)
A61P
(2006.01)
(2006.01)
A61P 43/00
A61P 35/00
A61P 35/02
(2006.01)
(2006.01)
A61P 35/04
C07K 7/08
C07K 19/00
テーマコード(参考)
9/04
A61P 13/08
A61P
1/10
A61P 29/00
A61P 43/00
111 A61P 35/00
(2006.01)
(2006.01)
A61P 35/02
A61P 35/04
(2006.01)
(2006.01)
C07K
7/08
C07K 19/00
(81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),
EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,
CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,
DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M
A,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG
,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW
(72)発明者 マハジャン−ミクロス、シャリナ
アメリカ合衆国 94305 カリフォルニア州 スタンフォード セドロ ウェイ 882
(72)発明者 サン、リ ジン
アメリカ合衆国 10006 ニューヨーク州 ニューヨーク グリーンウィッチ ストリート 88 ユニット 623
Fターム(参考) 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA08 BA18 BA23 CA59 MA13 MA16
MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA34 MA35 MA37 MA43 MA52
MA55 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA082 ZA362
ZA662 ZA682 ZA692 ZA702 ZA722 ZA812 ZB262 ZB272 ZC192
4H045 AA10 AA30 BA17 BA41 CA40 EA23 EA25 EA27 FA74
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