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斉藤 史郎先生 Thomas G. Shanahan, MD, FACRO 第18回 日本
第18回 日本Endourology・ESWL 学会総会 ランチョンセミナー4 日時 2004年11月19日 (金) 場所 座長 ・ 監修 演者 共催 岡山コンベンションセンター 第3会場イベントホール西 斉藤 史郎 先生 独立行政法人 国立病院機構 東京医療センター 泌尿器科 医長 Thomas G. Shanahan, MD, FACRO Chicago Prostate Cancer Center, Chicago, Illinois 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 日本メジフィジックス株式会社 日本における前立腺癌シード療法の現状 斉藤 史郎 先生 独立行政法人 国立病院機構 東京医療センター 泌尿器科 医長 当施設において2003年9月に前立腺癌に対 治療開始施設(31施設)2005.4 するシード療法を開始して以来、2005年4月 現在、国内31施設において本治療が実施され 栃木がんセンター ている(図1)。北海道、東北、九州地方では まだ1施設ずつしか治療を実施していないが、 大阪大 長野市民 北海道がんセンター 岐阜大 それらの地域を含め、年内には全国で50を超 岩手医大 岡山大 える施設での治療が予定されている。現在ま での国内での治療総数はすでに1,000例を超 群馬大 伊勢崎市民 京都府立医大 広島大 九州大 えており、今後加速的に増加していくものと 考えられている。 徳島大 名古屋大 アメリカではすでに15年以上の歴史がある 高知大 四国がんセンター 治療法で、その有効性と安全性が示され、現 施設 在アメリカ全土で年間50,000件以上のシード 療法が実施されている。これは前立腺癌の根 治療法として最も期待されてきた前立腺全摘 術をしのぐ数であり、今も増加傾向にある。 そこで今回は、アメリカでのシード療法の 発展に貢献され、多くの症例を経験されてい るThomas G. Shanahan先生にご講演をお願 いし、アメリカでのシード療法の実情を教え ていただいて、日本における本治療の安全な 普及および技術の向上に役立てたいと考えて おります。 1 奈良医大 東京医療センター 東京慈恵会医科大学 岡山大学 栃木県立がんセンター 癌研究会付属病院 横浜市立大学 群馬大学 国立国際医療センター 北里大学 東京大学 順天堂大学 千葉県がんセンター 広島大学 北海道がんセンター 奈良県立医科大学 徳島大学 図1 治療開始時期 2003.9 2003.11 2004.1 2004.2 2004.2 2004.3 2004.4 2004.4 2004.5 2004.5 2004.6 2004.7 2004.7 2004.7 2004.7 2004.7 千葉がんセンター 横浜市立大 北里大 東京医療センター 東京慈恵会医大 癌研究会附属病院 国際医療センター 東京大 順天堂大 慶應大 東京医科歯科大 昭和大 関東中央 多摩老人医療 施設 四国がんセンター 岐阜大学 慶應義塾大学 高知大学 長野市民 東京医科歯科大学 岩手医科大学 昭和大学 名古屋大学 関東中央 多摩老人医療センター 九州大学 大阪大学 京都府立医科大学 伊勢崎市民 治療開始時期 2004.8 2004.8 2004.9 2004.9 2004.9 2004.12 2004.12 2005.1 2005.2 2005.2 2005.3 2005.3 2005.4 2005.4 2005.4 Current Status of Brachytherapy in USA 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 Current Status of Brachytherapy in USA Thomas G. Shanahan, MD, FACRO Chicago Prostate Cancer Center, Chicago, Illinois はじめに シード療法の概略 前立腺癌密封小線源療法(以下シード療法)は泌尿器 現在、前立腺癌の治療にはいくつかの選択肢がある 科医と放射線腫瘍医が共同で行う専門技術であり、患 が、 125Ⅰによるシード療法は米国において過去15年 者のメリットも大きく、いま最も興味深い治療のひと 間の実績がある。シード療法は、技術を習得すれば通 つであろう。米国のシード療法は、恥骨後式刺入法 常は1時間以内で終了し、外来または1日入院で可能 (図1)という手術と同じ到達法で始まったが、その後 である。また、何週間も尿道カテーテルを留置する必 もシード挿入の最善な方法の開発が続けられ、それに 要がなく手術痕も残らない。手術からの回復は非常に よって治療に必要な放射線量や適応患者の選択につい 早く、症例によってはホルモン療法や外照射療法とも て、さまざまな知見が得られてきた。そのなかでも、 組み合わせることができる。これまでに、10年以上 米国で多く行われている2つの基本的な挿入法は「ニ の経験が示された論文が10報以上報告され、PSA時 ードルにプレロードされたシードを用いる方法(図2 代に入ってからの長期的な結果も得られている。米国 左)」と「MICKアプリケータを用いる方法(図2右)」 での症例数も年々増加しており、2004年には である。 70,000人に達するとみられ(図3)、我々が泌尿器科 医と放射線腫瘍医に指導する回数も年々大幅に増えて いる。 RETROPUBIC PROSTATE BRACHYTHERAPY シード療法のプロセスは、まず患者に治療説明用 VTRをみせた後、医師と有害事象を含めた詳細な話し 合いをもつことに始まる。次に適応外となるような大 きな前立腺、経尿道的前立腺切除術(TURP)の既往、 または中葉肥大がないかを確認する。症例によっては ホルモン療法により前立腺体積を縮小させ、高リスク 患者には5週間の外照射を行った後にシード挿入を行 う方法を用いる。術後は、泌尿器科医と放射線腫瘍医 がともに経過を観察する。 シード療法を行う際の最終的な目標は、挿入術の質 を高めることで、これにより患者ごとの治療結果のバ ラツキを最小限に抑えることができる。我々は、本療 図1 SEED IMPLANT (BRACHYTHERAPY) US Prostate Brachytherapy Cases 100000 90000 82000 75900 70000 80000 70000 59100 60000 64400 51800 54200 50000 44000 40000 31798 30000 19189 20000 10000 3955 6486 10859 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 Numbers provided by industry 図2 Millennium Research Group Predicted 図3 2 法に自信のない医師は無理に手術を行わないよう、ま ルにシードを充填する必要もない。また、X線透視で た手術に不慣れな場合には慣れた医師の教えを受ける シードの前立腺外へのmigrationを確認し、直ちにシ よう指導している。 ードを再挿入することもできる。 一方、MICKアプリケータの短所をみてみると、こ シード療法にはいくつかの手法(図4)があるが、 我々は“Hybrid Interactive Technique”と呼ばれ れが操作が複雑な手術用具であるという点が考えられ る方法を用いている。ほかにも前立腺の固定法や前立 る。また、前立腺に挿入されたシードは、migration 腺の描出法、針の穿刺方法などにもさまざまな技術が する可能性があり、これが起こりにくいようモニタリ あるが、いずれも適切に行えばoutcomeに差異は認 ングして注意をすることが必要である。 シード療法は大きく4つに分類される。それは、シ められない。 Hybrid Interactive Techniqueでは、シード挿入 ード単独療法、大きな前立腺に対するホルモン療法で のデバイスとしてMICKアプリケータを用いる。MICK 前立腺体積縮小後のシード療法、前立腺被膜外浸潤の アプリケータのメリットとして、まず術中の前立腺体 可能性が高い患者への外照射療法とシード療法併用、 積の変化に応じた調節が可能な点が挙げられる。シー PSA≧20ng/mL・Gleason8∼10の患者に対する ドの挿入間隔も変えられるが、これはstrandedシー 外照射療法+シード療法+ホルモン療法などである。 ドでは不可能なことで、スペーサとシードを用いる方 法でも難しい。さらにプレローディング法で必要なス 適応について ペーサや骨ワックス、ルーラーは不要となり、ニード Numerous Variations in Intraoperative Seed Placement 米国の癌センター20施設から構成される全米総合癌 ネットワーク(NCCN:National Comprehensive Cancer Network)が作成したガイドライン(2004年 ■Gland Immobilization 改訂)では、前立腺癌の症例に対する種々の推奨がなさ ■Preplan/Intra-op plan -single needle -multiple needles れている(図5) 。ここでは、リスク別に患者を3つの基 ■Seed Distribution -no immobilization 本的カテゴリーに分類している。癌が前立腺被膜外へ -modified uniform load ■Image Guidance -modified peripheral load -ultrasound -fluoroscopy Type of Seeds ■Application Technique 浸潤していない可能性が非常に高い患者を低リスク群、 治療前に癌の前立腺被膜外浸潤の可能性が非常に高い -loose seeds -preloaded needles -RAPID StrandTM -Mick applicator -125-I or 103-Pd 患者を高リスク群としている。近年では慎重なPSA測 定や直腸診などでのスクリーニングが普及し、低リス Hybrid Interactive Technique ク群が患者の半数近くを占めるようになった(図6) 。 図4 INITIAL PROSTATE CANCER DIAGNOSIS INITIAL CLINICAL ASSESSMENT Life expectancy < 5y + asymptomatic ・DRE ・PSA ・Gleason primary and secondary grade Preferred treatment for any therapy is approved clinical trial. 3 No further workup or treatment until symptoms except for high risk patients Pelvic CT or MRI if T1-T2 in cases where nomogram b indicated probability of lymph node involvement of > 20% or if T3, T4 RECURRENCE RISK Low : T1-T2a and Gleason score 2-6 and PSA<10 ng/mL a Intermediate* : T2b-T2c or Gleason score 7 or PSA 10-20 ng/mL Bone scan if T1-T2 and PSA > 20ng/mL or Gleason ≥ 8 or T3, T4 or symptomatic Life expectancy > 5y or asymptomatic 図5 STAGING WORKUP (TNM staging refers to 2002 Classification) High* : T3a or Gleason score 8-10 or PSA >20 ng/mL Very high : T3b-T4 See Initial Therapy (PRO S-2) See Initial Therapy (PRO S-3) Any T, N1 Suspicious nodes FNA Any T, Any N, M1 *Patients with multiple adverse factors may be shifted into the next higher risk group Current Status of Brachytherapy in USA 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 たとえば、図7は1997年と2001年に紹介された 様に前立腺のみを照射する強度変調放射線治療(IMRT) Johns Hopkins Universityの長期的な前立腺切除術 や3次元原体照射法(3D-CRT)が用いられている。外 のデータである。治療前にStageT2b-T3である症例 照射療法+シード療法では、シード単独療法でカバー は、1997年は29%であったが2001年には10%ま しきれない領域についても補充できる。このうち で低下している。さらに術前PSA>20ng/mLの症例 IMRTや3D-CRTについての研究報告では、照射線量 は5%⇒2%、悪性度の高いGleason 8∼10の症例は が高いほどoutcomeが良好であるとされ、72Gy以上 9%⇒1%未満と、それぞれ低下した1)2)。これはスク が至適線量であるとされている。一方、シード単独療 リーニングの普及により、癌が前立腺内に限局した時 法では前立腺全域に最低処方線量である145Gyを処 期での早期発見が可能になったためと考えられる。 方するが、前立腺のほとんどの部位にその90%以上 一方、シード療法の適応についてみると、こうした が照射される。 低リスク群では単独療法が可能である。中等度リスク 群(T2b-T2c, Gleason7, PSA 10∼20ng/mLの シード挿入の実際 うち1つのみに該当)では、生検陽性コア数が33%以 下ではシード単独療法が、34%以上では全域外照射 療法との併用がそれぞれ推奨される。また、高リスク シード療法の実施にあたっては、まず患者の陰嚢を 群(Gleason8∼10, PSA≧20ng/mL、もしくは 挙上させる。それから14∼16FrのFoleyカテーテル これらの要因の2つ以上に該当)では、シード療法と外 のバルーンを10ccふくらませ、これを膀胱底部へ向 照射療法の併用、ホルモン療法の3つを併用した治療 かってわずかに引き、空にした膀胱に希釈した造影剤 が望ましいと考えられている(図8) 。 を注入する(図9)。Foleyカテーテルを用いることで 前立腺癌における外照射療法では、前立腺をはじめ 局所リンパ節や前立腺周辺組織、精嚢を照射野とする 骨盤照射が一般的であるが、最近ではシード療法と同 Change in risk stratification among prostate cancer patients, 1989-2002 前立腺底部の同定や尿道の走行が確認でき、尿道への 過剰照射を防ぐことが可能である。 ニードル刺入は、前立腺の前面から後方へ、また内 Current Patient Selection Criteria 100 Percentage of patients High risk 80 25.1% 30.2% 36.6% 16.0% Low risk T1-T2a,GS ≤ 6,PSA <10 37.2% 60 Intermediate risk Intermediate risk T2b-T2c,GS 7 or PSA 10-20 One factor only 38.5% 37.3% 33.8% 40 20 46.8% Low risk 29.5% High risk GS ≥ 8,PSA > 20 or Two or more factors 36.4% 32.5% Seeds alone ≤ 34% +cores: Seeds alone > 34% +cores: Seeds+EBRT Seeds + EBRT + Hormones 0 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 SOURCE : MATTHEW COOPERBERG, MD 図6 図8 LONG TERM PROSTATECTOMY DATA PREPARING THE PATIENT ■Scrotal retraction Hopkins 1997 Hopkins 2001 Yrs pts treated 1982-1995 1982-1999 Number of pts. 1621 2404(↑781) ■14-16 F Foley, 10cc balloon (retracted to bladder base) T2b-T3 pts. 478 550(↑78) 10% ■Drain bladder PSA>20 pts. 83 5% 100(↑17) Gleason 8-10 pts 153 9% 160(↑7) %Organ confined 図7 29% 41% 2% <1% ■Add 60cc diluted contrast in bladder, then clamp Foley 51% 図9 4 側から外側へと進める。このとき、ニードル刺入の順 入位置としては、プローブとの重なりを避けるため、 序を左右交互とすることで前立腺の動きや回転が抑え 前立腺尖部の側方が選択される(図12)。 られる。術式にあたっては、まず前立腺固定用のニー 図13は、術中のシードのmigrationを示したもので ドルを1本刺入し、ニードルは2列ずつ刺入するのが ある。図13-①中に緑で示した円内にあるシードは、 一般的である。その際は、ニードルの微調整による前 もともと矢印の部分に挿入されていたが側方の血管へ 立腺への損傷を少なくするため、前立腺の中央部まで migrationしたものである(このシードは血流で流さ ニードルを刺入する(図10)。そして、ニードルが正 れ、後に胸部X線で確認された)。そこで、シードの動 しい位置に刺入されたことが確認できたら、さらに前 きをモニターし、ニードルを再刺入しシードが移動し 立腺底部まで押し込む。 てしまった部分に新しいシードを配置するとcold シード療法にあたり、放射線腫瘍医と泌尿器科医は spotはなくなる(図13-②∼⑤)。 密接に連携することになる。泌尿器科医は、ステッパ シード挿入終了後は、血腫を軽減するため会陰を圧 を調整してシードを挿入するニードルを描出し、シー 迫する。手術室用の金属製のボウルを用いると、手を ドが出てくるところを確認する(図11)。このとき、 完全に放射線から遮蔽できる(図14)。 前立腺全体に充分な放射線量を照射させるため、最初 と最後のシードは常に被膜を貫通するようにしている。 X線画像によるモニタリングでは、オンコシード (米国 GE Healthcare Limited / Med-physics Inc. 社製)の場合、長さ4.5mmのシードのうち確認できる のは3.0mmの銀製のマーカー部分のみであることを 知っておく必要がある。X線モニタリング時間は、経 験を積むことにより手術全体でおそらく3∼5分間と、 ごくわずかになってくる。また、ゴールドマーカーは、 CT撮像時に前立腺尖部の確認用として用いられる。挿 図12 Correction of Seed Migration NEEDLE PLACEMENT ■Needles placed in most anterior row first. ■Needles placed medially to laterally within each row. ■Needle depth to mid- gland. ① ② ③ Immobilization needle ④ 図10 図13 SEEDS DROPPING PERINEAL PRESSURE 5mm Oncoseed 図11 5 ⑤ 図14 Current Status of Brachytherapy in USA 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 とStoneらによる報告では、術後30日目のCTで Post-plan D90≧140Gyであった群の10年後の非再発率 (%Free of PSA Failure)が90%であったのに対し、 シード療法の質を定量的に評価するには、以下の3 点について検討すべきであろう(図15) 。 D90<140Gy未満の群では61%であった(図16)4)。 こうした多変量解析の結果から、D90は前立腺癌のリ これらの評価は、術後の腫れが治まってくる術後 スク評価よりも重要であることが明らかとなってき 30日目のCTによるpost-planのほうが、術直後のCT た。D90による評価で充分な照射が行われていれば、 よりも正確な結果が得られるとされる。 治療失敗の可能性は低いと考えられる。 ● V100 手術の最後には、確認のためにX線撮像を行う。矢 処方線量の100%が照射されている前立腺の体積が、 印で示すのが前立腺尖部に位置するゴールドマーカー 前立腺全体の何%であるかを示す。90%以上であれ で、これより会陰側にシードはない(図17)。ゴール ば良好と評価される。 ドマーカーは、MRIでもCTでも確認できる。 ● V150 CT画像では、Foleyバルーンカテーテルにより前立 処方線量の150%が照射されている前立腺の体積が、 腺底部が確認できる。尖部を示すゴールドマーカーも 前立腺全体の何%であるかを示す。過線量を示すパラ 星のように見えるため(Star-like quality)、通常のシ メータであるため、50%未満とすることが推奨され ードと容易に区別することができる。線量分布をみる ている。 と、前立腺全体が完全に処方線量である145Gy照射 ● D90 されている(図18)。腫瘍が前立腺の片側にある場合 前立腺全体の90%が、少なくともどの程度の照射を 受けているかを示す。 SIMULATION D90についてみると、Pottersは術後21日目のCT で130Gy、つまり処方線量の90%以上で治癒率が向 上すると報告している3)。さらに、2003年のStock WHAT IS A IDEAL IMPLANT? “Cures the patient and does no harm. ” ●V100 Volume of prostate receiving 100% of prescription Dose : Rec 90% ●V150 Volume of prostate receiving 150% of prescription 図17 Dose : Rec<50% ●D90 Dose received by 90% of prostate: Stock and Stone 140Gy improves cure rate ●Potters 90% prescribed does improves cure rate ● Day 30 CT post-plan always appears better than day 0. 図15 100 % Free of PSA Failure D90 ≥140Gy, 90% 80 D90<140Gy, 61% 60 40 Gold seed 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Years 図16 7 8 9 10 11 P<0.001 図18 6 は、さらにシードを追加して腫瘍側の照射線量を増や Prostate InstituteのBlaskoらをはじめとするPre- すことも可能である。 plan法、MSKCC ZelefskyらをはじめとするIntra- また、このとき重要なのは尿道のモニタリングで、 operative法などがある。Zelefskyはactivityの高い 処方線量の100%(ライトブルーのライン)で前立腺全 シードを少なめの数で用いているが、我々の施設では 体をカバーしつつ、尿道に過剰な線量がかかっていな 前立腺の体積によって46∼161個、平均して90個の いことが理想的である。さらに3次元画像では、前立 シードを用いている。一方、ColumbiaにおけるIntra- 腺被膜から5mm外までカバーするような照射線量の operative法と我々の施設での方法は、線量計画ソフ マージンを設ける(図19) 。 トによるTotal activityはほとんど同じであるが、同 図20に、Post-planで線量分布が理想的ではない症 サイズの前立腺に用いるニードル数が34本と18本と 例を示す。1回目の挿入時(day 0)、この患者には膀 いう具合に異なって算出される。このことは、線量計 胱に4個、肺に3個のシードがみられ、前立腺片側に 画ソフトおよび技術的なものに関連すると考えられる はシードが少なく、CTにおけるライトブルーのライン が、ニードル数が多いほど出血と腫脹は多くなる(図 から、向かって右側がcoldであることが明確である。 21)5)。処置時間については、Hybrid Interactive その後、2度目のシード挿入を試みた(day 7)。1回 Techniqueでは平均38分で、これはSeattleのPre- 目と2回目に挿入するシードのタイプ(メーカー)を変 plan法での35分と大差がない。また、ここに列記し えることにより、どちらのものかがわかる。それによ た論文では、術後0日目もしくは1日目にCTを撮像し り前立腺全体へ充分な放射線量が照射され、57ヶ月 ている。D90については、Hybrid Interactive 後はPSA=0.00ng/mLとなった。 Techniqueの平均は157Gyで、他の方法と類似して いる。V150も重要な指標と考えられる(図22)5)。 Hybrid Interactive Technique 我々の施設では、シード挿入術から3ヶ月後の胸部 X線で確認された、1個以上のシードのmigrationは肺 で18%、膀胱で2%の症例にみられた。一方、Dr. 現在行われているシード療法には、我々のHybrid Davisらは55%の患者で肺への1つ以上のmigration Interactive Techniqueのほかにも、Seattle があったと報告している。また、Chicagoからの報告 RADIATION COVERAGE RESULTS IMPLANT TYPE HYBRID INTERACTIVE (Springfield) Preplan(Canada) Preplan (Seattle) Preplan(W. Va.) Intraop(Columbia) Intraop(MSK) Intraop(Harvard) Intraop(Arizona) Intraop(Cleveland Clinic) Interactive (Mt Sinai) 図19 US vol CT vol mCi/seed #seeds total activity #needles 37cc (11-77cc) 38.4 32 37.6 35 48 50cc .372 (21-92cc) (.27-.4) n/a .308 .326 57.4 .307 55 .43 .7 .4 .32 .325 39.2day30 33.4mCi (19-52mCi) 31.2mCi 31.95mCi 44.6mCi 33.6mCi 46mCi 30mCi 31.4mCi 35 32.7 25 36.1mCi RESULTS planning time procedure time Day 0 Day 7 57 months(PSA=0.00) D90 V100 V150 Hybrid Interactive 7min 38min 157Gy (Springfield) (6-9min) (25-60min) (111-195Gy) (71-99%) (17-81%) Preplan(Canada) n/a n/a 148Gy 91% 51% Preplan(Seattle) n/a 35min 156Gy 94% 54% Preplan(W. Va. ) n/a n/a 157Gy 95% 44.4% Intraop(Columbia) 30min 120min 137Gy 83% Intraop(MSK) n/a n/a 168GY 96% Intraop(Harvard) n/a 104min “No difference in dose coverage” Intraop(Arizona) n/a 57min 152Gy 94% 49% n/a 136Gy 84.9% 33.9% Intraop(Cleveland Clinic) 40min Interactive (Mt Sinai) 7 18 (12-25) 29 26 31 34 図21 Suboptimal Implant Correction 図20 90 (46-161) 102 98 138 78 66 75 98 図22 164Gy 94% 42% 71% Current Status of Brachytherapy in USA 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 では、エコーのsaggital像未使用時に29%の患者に 0.10mSv)であるとしている。これは、最大でもロサ おいてみられた膀胱へのmigrationは、saggital像の ンゼルス∼東京間を飛行機で1.5往復した場合に自然 導入により減少させることができるとしており、実際 被曝する放射線量に相当するに過ぎない。したがって、 にStoneらは1%に抑えることができた(図23)5)。 シード挿入患者から周辺の家族が受ける放射線量はご ちなみに、2004年のアトランタの国際学会で発表 された小規模なprospective randomised trialでは、 くわずかで、安全であることがわかる。 −PSA bounce− RAPID StrandとLooseシードをそれぞれ25例に用 一方、前立腺癌の治療経過については、治療法にか い(Pre-plan法)、術後30日目のCT像と骨盤部X線像 かわらず施行後の経過観察中にPSA値が一過性に上昇 から、前立腺から消失したシードの数を計測した。そ する現象、いわゆるPSA bounceを考慮する必要があ の結果、RAPID Strandは16%、Looseシードは る。シード療法におけるPSA bounceは約30%∼ 48%の症例でシードの消失がみられたが、挿入の質 44%の患者で起こり、平均すると18ヶ月前後で生じ に差はみられず、しかもシードがどこにmigrationし るが、平均的なPSAの上昇はかなり少なく0.7ng/mL たのかについては言及されていない 6)。そのため、私 程度である(図25)。bounceと再発を鑑別するため は果たしてpost-plannerが盲検的に比較検討したのか に、我々は6ヶ月毎に測定する3回のPSAの値を参考 疑問視している。 にすることを推奨している。 治療後PSA上昇の要因はさまざまであるが、一般 的には感染と炎症が多くを占める。そのほか、術後 臨床効果 の性行為もわずかながら有意に上昇させることが示 され、シード挿入後の直腸診や自転車に乗るなどの ここで、シード療法の臨床経過について検討する。 行為も含まれる(図26)。ちなみに、我々はシード まず、125Ⅰシードによる治療は家族にとっても非常に 挿入後の前立腺生検で1,000ng/mLまで上昇した 安全ということである。図247)はワシントン大学によ 例を経験している。 る2003年の報告で、シード療法を受けた患者から家 NCCN診療ガイドラインでは、PSA測定を術後5 族が受ける一生の被曝線量は0.04∼0.55mSv(平均 年目までは6ヶ月ごと、その後10年までは年1回行 SEED MIGRATION Patients (%) Prostate Brachytherapy: the second year ‘bounce’ 15 6 10 4 5 0 2 0 0 1 2 3 4 0 1 0 1 2 3 4 10 8 6 4 2 0 10 8 6 4 2 0 PSA 2% n/a n/a n/a 29.7% n/a 31% n/a n/a n/a 1% PSA BLADDER PSA 18% 5.9% 36% 29% n/a 55% n/a 22% 18% 24% PSA LUNGS Shanahan Tapen Ankem Older Stutz Davis Prestidge-survey Merrick Nag Chen Stock and Stone 0 1 2 3 4 Time from implant (years) 2 3 4 Occurs in 30-44%, median 0.7ng/mL, median 18 months. 図23 図25 Events, activities, or environments that contribute to average effective dose-equivalent exposures Factors Affecting Post Implant Serum Prostate-Specific Antigen Level Activity PSA Effect Source Estimate exposure Ambulation (walking) No effect Chest X-ray Daily salt substitute(KCI)use for 1year Air travel(round trip NYC to SF) Air travel(round trip LA to Tokyo) Average internal source(40K, 16C, 87Rb) Average background exposure, U.S. citizen(all sources) Additional environmental and cosmic exposure. Denver vs. St. Louis Lifetime exposure from patient with 125 I prostate implant 0.02mSv/procedure 0.10mSv/year 0.12mSv/trip 0.20mSv/trip 0.25-0.35mSv/year 3.60mSv/year Cystoscopy Increase Digital rectal examination Increase Exercise (bike riding) Variable Prostate biopsy Increase Prostatic infection Increase Prostate inflammation Increase Reduction in androgen activity Decrease Sexual activity Increase Urethral instrumentation Increase 図24 >1.20mSv/year 0.10(0.04-0.55)mSv 図26 8 うことを推奨している。直腸診については症例によ Society for Therapeutic Radiology and って年1回行うように推奨しているが、我々の施設 Oncology)の定義に基づくと、12年間で71%が生存 では年に2回行っている。いずれにしても、再発の し再発はなく、その多くがPSA値0.2ng/mL以下とな 決定要因は放射線治療では3回の連続した上昇がそ っていた(図29)10)。2002年に報告されたMaryland の基準であるとみてよいであろう。 Universityのデータでも、低リスク群の10年間の長 −シード療法の臨床データ− 期的予後の非再発率は約75∼80%とされる。このデ Blaskoらのデータから、長期的予後について検討す ータではシード挿入の質は考慮されていないが、 る。このデータにおいては、臨床的に再発がないこと Johns Hopkins Universityの結果と類似していた を指標としたときの治癒率は90%であるとしている。 (図30)11)。また、Beyerらが2003年に報告した長 PSA nadirに注目すると、2.0ng/mL、1.0ng/mL、 期的なデータによると、シード単独療法でも、低リス 0.5ng/mLと7年目までにほぼ同値となる。したがっ ク群と高リスク群の差がさほど顕著ではなかったとし て、長期的予後評価では、PSA nadirによる差は生じ ている(図31)12)。 ない(図27)8)。 質の高いシード挿入については、StockとStoneら 全摘術の予後についてのデータである。低リスク群で 非常に良好な成績を認めるが、PSA≧10ng/mL群で がデータを発表している。この報告では、シード単独 RESULTS SEEDS ATLANTA Percent Disease-Free Survival 図289)は、Johns Hopkins Universityの前立腺 の治癒率は30∼35%に過ぎない。同様に、 Gleason7∼10でも治癒率が非常に低い。これはシ ード単独療法と同様である。 A t l a n t a か ら の 報 告 で は A S T R O( A m e r i c a n PSA Progression-Free Survival versus Aggregate Interval PSA Data ASTRO Committee ≤0.2ng/mL 71(±6)% 57(±6)% P=<0.005 McNemar’s Test 0 ASTRO ≤0.2ng/mL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 346 342 326 294 279 252 206 143 85 346 342 326 288 258 220 174 122 64 51 41 36 30 20 17 15 14 Time(years) 0.9 図29 0.8 0.7 0.6 Univ of Maryland 0.5 PSA Relapse-Free Survival Percent Proportion of Patients Achieving 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0.4 For n=125 0.3 125Ⅰ Monotherapy patients Median Follow-up time = 94.5 months (non-deseased pts) 0.2 %<=0.2 %<=0.5 0.1 %<=1.0 %<=2.0 0 Time 0 0 to 6 to 12 to 18 to 24 to 36 to 48 to 60 to 72 to 84 to 96 to 108 to 120 to 0 6 12 18 24 36 48 60 72 84 96 108 120 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Interval 図27 Risk Groups 100 90 80 Favorable Risk 70 60 Intermediate Risk 50 40 30 Unfavorable Risk Number At Risk 41 39 39 38 31 21 15 33 32 29 26 20 17 9 28 27 26 25 20 15 6 20 10 0 0 2 4 6 3 0 2 0 0 0 8 10 Years From Brachytherapy Likelihood of Undetectable PSA PROSTATECTOMY OUTCOMES-HOPKINS 1.00 4.1-10.0 0.75 Phoenix, Az. 0.50 10.1-20.0 >20.0 0.25 1.00 12% had no pre-op PSA 0 0 2 4 6 7 8 10 14 12 favorable 0.75 Years Postoperative B Likelihood of Undetectable PSA 図30 <4.0 intermediate Gleason Score 2-4 1.00 0.50 5 0.75 At Risk: 0.50 7 0.25 9 551 484 432 383 278 199 148 106 80 53 33 17 4 0.25 8-10 0.00 0 0 5 10 15 20 0 Years Postoperative 図28 unfavorable 6 図31 428 393 342 299 226 163 128 100 63 41 26 8 4 287 258 230 201 155 115 4 5 88 62 36 21 Time in Years 10 8 15 Current Status of Brachytherapy in USA 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 療法においてPSA値≦10ng/mL群、10∼ ないようにすることが可能だとしている(図34)14)。 20ng/mL群、>20ng/mL群でのPSA非再発率を比 シード療法の核種による差異は一般に認められない 較検討したところ、PSA値≦10ng/mL群と> とされている。Blaskoらの報告があり、単独療法によ 20ng/mL群で約20%の差があることが明らかになっ る125Ⅰもしくは103Pdで予後の差異は認められていな た(図32)。また、同じくStockとStoneらは2004年 い。2000年には103Pd単独療法による10年間のPSA の報告で、高リスク群に対するシード療法+ホルモン 推移を示すデータ(図35)15)が、2004年には125Ⅰ単 療法+外照射療法の併用療法における 5年間PSA非再 独療法による15年間の追跡データ(図36)がそれぞれ 発率は86%となり、シード単独療法の59%と比較して 発表されている。 125Ⅰ単独療法による15年間の追跡 約30%向上するとしている(図33)13)。このことは、 データでは、10年でも15年でもPSA非再発生存率は Memorial Sloan-KetteringのPotterらの論文でも同 86%であった。 様で、患者選択をしっかり行えば、低リスク、中リス シード療法に外照射療法を併用したデータを、図 ク、高リスクいずれの治療成績も大きな差をもたらさ 37 16)に示す。低リスク群ではPSA非再発生存率は Effect of Initial PSA on PSA Failure Pd-103 Monotherapy by iPSA Seattle 89% 90 <=10 >10-20 >20 <=10-censored >10-20censored >20-censored 85% 80 70 68% 60 1.0 PSA 50 40 P=<0.0001 30 20 .8 .4 .3 .2 .1 0.0 2 3 4 5 6 7 8 9 > 20 .6 .5 0 1 0 10 12 Years 図32 10-20 0-4 .7 10 0 4-10 .9 Cumulative Freedom from PSA Progression Freedom from PSA Failure (%) 100 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Time from Implant (months) 図35 Results - High Risk Preliminary 15 Year Analysis Overall bNED Seed Implantation and Hormonal Therapy Seed Implantation Alone 86% 79% Freedom From Biochemical Failure 1.00 59% Biochemical Relapse Free Survival (n=122) 1.10 Trimodality Therapy 0.75 N=133 1.00 Seed Implantation and Hormonal Therapy N=82 0.50 Seed Implantation Alone N=37 0.25 0.00 0 50 100 150 Months Cumulative Survival 5YFFBF Trimodality Therapy Longterm Ⅰ-125 Monotherapy Outcomes Freedom from Biochemical Failure for High Risks Patients By Modality .90 .80 86% .70 n=12 .60 .50 .40 Follow up=140Mo. Median PSA=0.1 .30 .20 No. at risk 115 .10 0.00 0 T and S (p<0.001) , S+H and S (p=0.02), T and S+H (p=0.22) 2 98 88 77 64 52 22 4 6 8 10 12 14 16 Time post implant (years) [Preliminary Results] 図33 図36 BCR by Risk Stratification EBRT + Seed Implant (n=221) 1.0 PSA Progression-Free Survival by MSK Risk Group High Risk .6 Intermediate Risk .4 .2 Low Risk 1.0 Cumulative Survival .8 BCR 1.1 Risk Group 0.0 0 24 12 48 36 72 60 int. risk = 72% .7 .6 high risk = 46% .5 .4 .3 .2 No. at risk 189 146 .1 .0 96 120 144 84 108 132 0 Time 図34 low risk = 86% .9 .8 2 4 113 86 58 30 15 2 6 8 10 12 14 16 18 Time post implant (years) (N= as of last PSA (-2)) 図37 10 86%とシード単独療法との差はみられず、外照射療 ード単独療法が優ると結論付けている(図41)19)。 法を加える有益性を認めなかった。一方、高リスク群 では併用療法の15年のPSA非再発生存率は46%であ 術後のQOLと安全性対策 った。 図38は、シード療法を受けた患者を70ヶ月追跡した 我々の施設によるデータである 17)。非再発生存率は −QOL− 93%であった。これをさらにリスク分類したものが図 図42は、患者へのインフォームド・コンセントに 39であるが 17)、中等度リスク群にいつ外照射療法を 用いる、シード療法(PB)、外照射療法(EBRT)、前 併用すべきか、シード単独療法でよいのか今後も検討 立腺全摘術(RP)の治療後1年間のQOLのグラフであ していきたい。 る。QOLは術後1ヶ月で最も低下し、1年でほぼすべ −治療手技による比較− ての症例で回復するが、いずれの治療法でも約1年間 3D-CRTとシード療法の比較検討については、 2004年Kleinらが報告を出している。この研究では、 シード単独療法(PI)、高線量の3D-CRT(EB≧72)、 は影響が続くことが示されている20)。 −尿路閉塞− シード療法後の尿路障害は高い頻度でみられるが、 低線量の3D-CRT(EB<72)、5週間の外照射療法+ なかでも術後初期にみられる急性尿閉の発症抑制にお シード療法(COMB)、前立腺全摘術(RP)において5 いては、尿道線量は処方線量の110∼120%にする、 結果、成績不良であった低線量の3D-CRT以外は、大 きな差はみられなかった(図40)18)。 Biochemical relapse free survival: Treatment modality Biochemical relapse free survival 年および7年間のPSA非再発生存率を検討した。その また、Zelefskyらは低リスク群を36ヶ月間追跡し、 シード単独療法とIMRTを比較検討している。シード 単独療法では成功率96%、81Gy・9週のIMRTは成 功率90%で、このことから早期予後はIMRTよりもシ Disease Free Survival (%) Overall 100 PICOMB.6 EB<72- .4 -PI -COMB -EB<72 -EB≥72 -RP .2 p<0.001 0 0 12 24 36 48 60 7yr 75% 77% 48% 82% 76% 5yr 83% 77% 51% 82% 81% 72 84 Time(months) 図40 90 85 IMRT vs. SEEDS 80 ■Zelefsky et al MSK ■1/98-12/01 low risk pts. 75 10 20 30 40 50 60 5/04 ABS f/u 36mo 70 Months since Implant ■526 pts 293 seeds 233 IMRT(81Gy) 図38 ■bNED 96% 90% 図41 Risk Group 100 QUALITY OF LIFE 95 140 90 135 85 130 80 125 p=0.5393 PB 75 0 10 20 30 40 50 60 70 80 120 EBRT Months since Implant High Intermediate RP 115 Low 0 months 図39 11 EB≥72RP- .8 95 0 Disease Free Survival (%) 1 図42 1 months 3 months 12 months Current Status of Brachytherapy in USA 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 予防的にα-blockerを投与する、ニードルによる不必 そのほか、通過障害に対する予防策としては、ニー 要な前立腺損傷を避ける、などに留意したい。我々の ドルで膀胱頸部を傷つけないように注意を払い、術直 施設では、術直後にdexamethasoneを4mg/日を処 後の膀胱内の血塊をすばやく除去する。先にも述べた 方し、6日間でゆっくりと漸減させるといった対策も α-blockerとdexamethasoneが、重篤な通過障害に 行っている(図43) 。 も非常に有効である(図46)。間欠的導尿や恥骨上ド 我々の施設における1日以上のカテーテル留置が必 レナージを行う症例は1%未満であろう。 要な急性尿閉の発症頻度は、2004年に手術を受けた 治療後晩期に発症する尿閉は、およそ30%ほどの 333例のうち2.1%で、これはStockとStoneらの結 症例にみられる。これは、尿道狭窄や前立腺炎による 果と非常に類似していた。シード療法を受けた患者の もので、PSA bounceの原因とも考えられる(図47) 。 I P S S( 国 際 前 立 腺 症 状 ス コ ア : I n t e n a t i o n a l 対策として、軽度であれば患者になるべく我慢する Prostate Symptom Score)は治療初期に上昇して よう促し、薬物療法としてはα-blockerや非ステロイ 16週前後で正常に戻るとされており(図44)21)、その ド系抗炎症薬(NSAID)、抗生物質を投与する。尿道の ため我々の施設では術後16週目で症状が正常化して 狭窄が重度であれば前立腺の経尿道的切開術(TUIP: いるかどうかを確認している。 Transurethral Incision of the Prostate)を行うが、 また、予防的なα-blocker投与は、尿路障害の症状 これは特に5∼8時の位置に行うのが有効とされる。 を迅速に改善させる。発症後の投与では、予防的投与 10cc未満のTURPも行われるが、これは最終手段で のような早期での症状改善が難しい(図45)22)。 あろう(図48) 。 シード療法によって最も狭窄しやすい尿道部位は尿 Acute Obstruction 道膜様部で、膀胱頸部のほか尿道球部や膜様部への照 ■Prevention 射には注意が必要となる。性交不能と最も関連するの -Urethra 110-120% of prescription dose -Alpha Blocker(Flomax)Prophylactically Acute Obstruction -Target initial needles insertion to mid gland ■Treatment -Anti-inflammatory Celebrex/ Aleve effective -Patience Peak 1 month then gradual Dexamethasone 4mg/day with taper improvement 図43 -Alpha blockers Flomax /Cardura -Celebrex /Aleve I-PSS Resolution -Intermittent Catheterization 8 -Suprapubic drainage up to 6 months 6 図46 4 Late Obstruction 2 ■Incidence: Approximately 30% 0 have some degree -2 0 16 32 48 64 ■Establish Cause Weeks After Implant -Infection? -Prostatitis - May be associated with PSA Bounce 図44 -Stricture? Cystoscopy Prophylactic vs. Therapeutic Alpha Blockers: 図47 Unreturned to IPSS Baseline (%) Alpha blockers and effect on resolution of I-PS scores Late Obstruction 100 ■Treatment 80 ■Minor 60 -Patience, NSAIDS Pos Antibiotic Therapeutic blocker Alpha Blocker 40 ■Significant Prophylactic blocker 20 -TUIP Preferred 5 and 8 O'clock positions p < 0.001 -TURP mini 0 0 3 6 9 12 15 18 21 -Diversion Last resort Months since Implant 図45 図48 12 は、前立腺神経ではなくこの尿道球部への照射であり、 ども有用と考えられる。 線量はV150<70%が望ましく、Foleyカテーテルや −勃起不全− 気泡ジェルを用いて尿道をモニターしながら、尿道か 勃起不全(ED)を防ぐためには、尿道球部への照射 ら5mm以上離れた位置にニードルを刺入することも 線量を抑える(尿道球の50%<40Gy)必要がある。 重要な注意点である(図49) 。 リハビリテーションとして週3回ほどの勃起運動、薬 −直腸症状− 物療法などの対策が検討される(図51)。 直腸症状(直腸炎、直腸出血など)も4∼12%ほどの シード療法の副作用としてのEDは患者の年齢に関連 症例でみられる。発症を抑えるために、160Gyが照 し、術後6ヶ月から5年の間での発症率は65歳未満で 射される直腸体積を1.3cc未満とする。また、喫煙は 15%、65∼70歳で25%、70歳以上で50%に達す 症状を悪化させるため患者には禁煙を奨励する(図 る(図52) 。しかし、こうした症例にホルモン療法を行 50)。一般に、直腸症状は自然回復するが瘻孔形成の うと、性交能保持に永久的に有害となりえることが示 リスクが非常に高くなるため、大腸ファイバーなどを 唆されている。Pottersらは、3∼6ヶ月間の短期的ホ 行う際の直腸前壁の生検は避けるべきであろう。瘻孔 ルモン療法を受けた患者の性交能は30%と非常に低 形成を避けるため、出血するほど重篤な症状があれば く、しかも、これら患者がもしホルモン療法を受けて 初期の人工肛門の作成も考慮するが、瘻孔が形成され いなければ65%ないし70%であったと報告している。 た後では取り返しがつかない。 また、StockとStoneらの報告では、性交能によって −排尿障害− 男性をグレード1∼3(3:完全な性交能あり、2:部 排尿刺激症状や排尿困難が生じた場合は、まず尿路 分的な性交能あり、1:性交能なし) に分類して評価し、 感染症の有無について確認する。適宜、抗生物質を使 術後6年までにグレード3では70%が、グレード2で 用し、炎症を悪化させる原因となる飲食物(コーヒー、 は34%が性交能を保持したことを明らかにした(図 コーラ、酸味のある飲み物など)は避けて水分補給を 53)23)。このデータは、2003年5月の米国泌尿器科 促す。また、尿をアルカリ性にさせる事、薬物療法 学会で改訂されたが、グレード3では70%、グレード (NSAIDs、α-blocker、Amitriptyline)や鍼治療な 2では46%とほぼ同様の結果を示した。 Strictures ■Prevention -Planning Erectile Dysfunction Prevention ■Technique-related (dose to proximal penis) -Dose to bulbomembranous urethra Penile Bulb 50% < 40Gy -V150 < 70% ■Erectile Rehabilitation ■Technique -Insert central needles surrounding urethra >0.5 cm lateral -Avoid seeds below prostate Erection exercises 3 Erections per week ■Maintenance Cialis 20 mg 2-3 times per week ■Therapeutic Cialis, Viagra, Levitra -Monitor urethra during implant 図49 図51 Proctitis/Rectal Bleeding Brachytherapy: Possible Side Effects ■Incidence 4-12% SIX MONTHS TO FIVE YEARS LATER ■Prevention ■IMPOTENCE ■Planning -Rectum <40% receiving >60 Gy age related -Less than 65 15% -65-70 25% -Greater than 70 50% -Rectum <25% receiving >70 Gy -Rectum < 5% receiving >120 Gy ■Constipation may increase rectal dose -Keep Rectal dose of 160 Gy volume <1.3 cc -Stop Smoking 図50 13 図52 Current Status of Brachytherapy in USA 第18回 日本Endourology・ESWL学会総会 図54はMt. Sinaiからの長期的予後に関するデータ まとめ であるが、間欠的な直腸出血が1∼3年で9.4%に生じ、 4年以上残存しているのは0.4%であった。1.3%に軽 結論として、米国におけるシード療法は過去15年 度の尿失禁がみられる。 間での優れた臨床的結果を示している。術後10年と −その他の障害− 血尿の原因となるようなことは避け、血尿が出現し 15年で臨床的生存率およびPSAによる治癒率に大差 た際には、膀胱洗浄や水分補給を行い、激しい体動や なく、術後PSAの平均値も0.1であることが明らかに 前立腺周囲の圧迫は避ける。可能であれば血液抗凝固 なっている。 薬の投与を中断し、高周波療法もなるべく避ける。ま た、治療から12ヶ月以上経ってから血尿が生じた場 合は、膀胱鏡検査で原因を調査する。我々は、これま Hematuria Early でに膀胱腫瘍2例と腎癌3例を経験してきた(図55・ ■Prevention No definitive cause 56)。 シード単独療法による消化管の障害は非常にまれで ■Treatment Early ある。下痢などがみられた場合には腸運動抑制薬や収 -Post op Irrigation initially 斂薬を処方する。 -Hydration −合併症の程度と頻度− -Immobilization 有害事象に関する多数の文献をレビューした最近の -Hold NSAID’ s/ASA -Avoid fulguration if possible 報告では、その程度と一般的な発生率が示されている。 ここに記載されている、シード療法における最も重篤 な合併症である瘻孔(Procto-Rectal Fistula)の頻度 図55 は非常にまれで、1%未満である(図57) 。 Hematuria Late Effect of Pretreatment Sexual Function on Potency(Score ≥2) ■Treatment Late > 12months -Cystoscopy 100 85.5% -Vit C 1000mg natural Vit E 400 BID 70% Percent Potent 75 -Hold NSAIDÕs / ASA 63% 50 -Avoid fulguration if possible 34% 25 Pretreated Sexual Function Score 2 n=77 3 n=236 p ≤ 0.0001 0 0 1 2 3 図56 4 5 6 Years 図53 Structured Iiterature review of morbidity following PB. Type of Complication Long Term Morbidity Range of Median Rate of RTOG Criteria Complication(%) Complication(%) Used(%) Urinary Retention 26 1− 22 <5 38 Impotence 19 6− 51 <20 N/A Proctitis 19 0− 21.4 <5 36 ■Mt Sinai, N.Y(presented at AUA 5/10/2004) Rectal Bleeding 12 2− 31 <10 50 ■Mean f/u 6.1yrs. Minimal f/u 4yrs Rectal Ulcer 10 0− 16 <2 50 Procto-Rectal Fistula 18 0− 3.2 <1 44 Incontinence 17 0− 9.3 <3 41 ■255 pts ■Initially Fully potent → 70% ■Initially Partially potent → 46% Urethral Stricture 7 0− 12 <3 71 ■Rectal bleeding → 9.4% @1-3yrs. Urethral Necrosis 3 1− 2.6 <2 66 Cystitis 4 0− 7 <1 50 Hematuria 5 0− 6.6 <3 60 0.4% beyond 4yrs. ■1.3% mild stress incontinence 図54 No. of Studies Reviewed 図57 14 会場での質疑応答 じます。ニードルが膀胱に貫通した時に生じたニー 斉藤先生: 素晴らしいご講演ありがとうございました。私ど ドル跡を通って、MICKアプリケータの圧力によっ もの施設でも、シード療法は現在300例ほどの実 てシードが排出される可能性は非常に高いと思われ 績があります。そこで、シードのmigrationについ ます。膀胱へのニードル刺入に気付いた場合は、ま て伺いたいのですが。 ず内筒を抜きニードルが膀胱に入っているか確認し Shanahan先生: ます。膀胱に入っているようであれば尿が、血管に 私たちの経験から、背部静脈へ向かう前面の血管 入っていれば血液がでます。こうしてシード挿入前 が9時と3時の位置にあるときmigrationの可能性 にニードルの位置を再調整します。 が高くなると考えています。この位置では、被膜を 斉藤先生: 貫通したニードル先端が、前立腺内におさまるよう シードのmigrationの頻度は20%程度と言われ 少し引き戻します。前立腺の中央部にニードルを刺 ていますが、今までにmigrationしたシードで何か 入した後細かく動かしてみて、前立腺がいっしょに 問題がありましたでしょうか? 動かなければニードルは前立腺被膜外を通っていま Shanahan先生: す。前立腺外に出ているニードルの数をできる限り いいえ。今までの例では害はありません。 少なくすることで、migrationの可能性を最小限と RAPID strandを利用するとmigrationを減らすこ することができます。 とができるとの報告もあります。また、looseシー また、血行性以外のmigrationは膀胱や尿道で生 ドでも大差ないとの報告もあります。 1)Pound CR, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. 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