ー- 対象疾患の基本的知見

目
次
1.対 象疾患 の基本 的知見
(1)疾 患 の特性
①
②
③
④
⑤
⑥
臨床症状
不顕性感染の割合
鑑別を要する他の疾患
検査法
治療法
予防法
原体の生態、免疫学等)
(及 び諸外国における状況、国内との比較
<我 が国の状況>
① 患者数 (性 年齢階級別、経 年 変 化 、地域 分 布 等
② 重症者数、死亡者数等
<諸 外国における状況>
⑦ その他
(病
(2)我 が国の疫学状況
B型 肝炎 ワクチ ンに関す る フ ァク トシー ト
(平 成
22年 7月
7日 版 )
)
)
５
(1)2の 目的が達成できるワクチンの種類、開発状況
４
3.ワ クチ ン製剤 の現状 と安全性
１
2.予 防接種 の 目的 と導入 によ り期待 され る効果
(1)感 染症対策 と しての観 点
(2)公 共経済学 的な観 点
(3)各 国 の状況
・・ 口・
15
(2)製 剤 としての特性、安全性、副作用、有効性、抗体持続時間 、接種スケ
ジュール
① 特性
国立 感染症研究所
②
③
④
⑤
⑥
⑦
(国
外のケース)、 キヤッチア ップの必要性等 ・・・・
16
安全性
副反応
有効性
抗体持続時間
接種スケジュール
キヤッチアップの必要性
(3)需 要 と供 給 の 見 込 み
18
ノ
警￨:i:::iloB暑 F奢 《 塊 櫓
171i8[111[,3(:λ
5千
染者 で 、年 間 50万 ∼
3億
万人が持続感
の
が
し、そ
うち
の
田
V感
染者 存在
人
70万 人 が B型 肝炎や B型 肝炎 に起因す る疾病 (肝 硬 変 ・肝 がんな ど)で 死 亡 し
:
4
5
6 てい る と推定 され てい る。
7 HBVは 、主 と して、HBV感 染者 の血液や精液 な どの 体液 を介 して感染す る。 ま
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1
16
血用血液 のスク リー ニン グに よ り輸血 に よる感 染 は激減 して い る。
2
3
4
5
6
7
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疸
千炎 卜 → 匠 硬変l一 矩 :が コ
慢性月
10
赫
11
12
７ ８
・ ・
一→ 一般的な経過
,少 数
９
・
図 1.HBV感 染後 の経過
０
２
２．
２
２
３
２
成人 での初感 染 の場合 、多 くは一 過性感 染 で 自党症状 が な いまま治癒 し、20
∼30%の 感 染者 が急性肝 炎 を発症す る・ °。 まれ に慢性化す るが、一般 に予後 は
良好 である。2003年 11月 の感 染症法 の改 正 に伴 い 、急性 B型 肝 炎 は、感染症発
４
２
５
２
６
２
７
２
８
２
９
２
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『
隻愁 冒翌辞奨な誤 :書 顆
付 ら
尾 親と属ξぇ の 多 くは出生 時又 は乳幼児期 の感 染 に よつて成 立す る。持続感
染者 の大 部分 は HBVを 体 内に保持 して い るけれ ども肝機能 正常 な HBe抗 原 陽性
の無症候性 HBVキ ヤ リア とな り、そ の後免疫能 が発達す るに従 い 、顕性 又は不
０
３
３．
F品1崎
罠
ぜ
藤織亀
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√
累招拠躍
麟花
雛鶴鍛謙
・
・
る。
がん
移行す
)ヽ
性肝炎 肝硬変 肝
人 は慢性肝 疾患
しか し、約 10∼ 15%の
(慢
8
9
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
綺
■ 鋼d機 臨 キ
…
子供 IⅢ ■の接触
パー トナー ヘ の選人
■に感 染
pr‐ 的な惑奥漂 とな りうる。
図 2 HBVキ ャ リア の 自然経過
.
・
D
°
現在 、HBVは 8種 類 の遺伝子型 (A∼ H型 )に 分類 され て い る 。 この遺伝子型
こ とが知 られ
いが
ある
に違
には地域特異性 が ある こ と、慢性 化率 な ど臨床経過
のほ とん
の
B型
この二つが
日本
肝炎
Bの
に多
C、
く、
順
は遺伝子型
ている。 日本
°
・ 。 しか しなが ら、遺伝 子型 Bや Cに 比 べ て慢性化 しやす い遺
どを占め てい る
伝子型 Aの 感 染者 の割 合 が 、新規献 血者や急性肝 炎症例 で、近年我 が国で も急
つ
速 に増加 して い ることは注視す べ き傾 向である 。
日本 では 、 1972年 か ら輸血 ・ 血液製剤 用血液 の B型 肝 炎 ス ク リー ニン グが開
り
始 され た 。 1986年 か ら母子感染防 止事業 が実施 され 、垂 直感 染 に よる HBV無
9'101。
しか しなが ら、対象児童 の 10%で 予防処
症候性 キャ リア の発生は減少 した
る無症候性 キャ リア化 が報 告 され てい
に
よる
と見
られ
の
内感染
または胎
置 脱落
口 また、現在 の 日本 の急性 B型 肝炎患者 の年齢 を見 る と 14歳 以下 の小児 、
る
い
又は 70歳 以上 の高年齢層 の報告数 が少 な い 。 これ らの こ とにかん がみ 、今後
の
と水平感
染 、特 に性交感 染対策 の強
の B型 肝 炎対策 は母子感 染予防処 置 徹底
)。
化 が肝要である と思われ る。
(1)疾 患 の特性 rp
l
① .臨 床症状
<急 性 B型 肝炎 >
潜伏期間 :平 均 60∼ 90日 (30∼ 180日 )
感 染経路 :HBV感 染者 の血 液、体液 を介 して感染す る。輸 血 な どの 医療処置、
感 染者 とのカ ミソ リ等 の 共用 、感 染者 との性 行為 な どに よるが 、我 が国で
は現在 、輸 血用血液 のス ク リー ニ ングに よ り輸血 に よる感 染 は激減 してい
る。
ハ イ リスク群
● 患者 と濃厚接触 があ る者 (家 族 、パ ー トナ ー)
● 医療従事者 、養護施設 従事者 な ど職業上 の リス クがある者
● HBV常 在地 へ の旅行者
● 透析患者
:
１
tt191+、 その後―
…
軌‖Bc lgV抗 体
+
０
２
十
１
２
執‖Bc lgG抗 体
２
２
３
２
:lBV DNA
４
２
ALT
十 ／ ´ 一 一 ＋
＋
l‐
Ag
抗mett体
既往歴
急性肝炎
杭IBs抗 体
９
１
‐
l‐
初jll― 、その後
その後―
十/‐
高値
中―高値
}
ttj91:、
1-
1/‐
正常値
５
２
６
２
７
２
⑤
８
２
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２
０
３
１
３
２
３
３
３
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３
５
３
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７
３
８
３
９
３
０
４
１
４
２
４
３
４
４
４
42
43
44
‖Bc
８
１
41
る。
予後 :慢 性 B型 肝炎患者 の 10∼ 15%は 肝硬 変 、肝 がんに進行す る。
ハ イ リス ク群 :HBVキ ャ リア母か らの出生児 、遺伝子 型 Aの HBV感 染者 、免
疫不 全者等。
113s Ag
７
１
39
40
６
１
33
34
35
36
37
38
ある。
慢性肝疾患
慢性肝炎 は、肝機 能 の悪化 、再燃 を繰 り返す こ とに よ り、肝硬変、肝 不全 、
肝がんに進行す る ことが あ る (図 1)。
慢性肝炎 の成 立 :H3Vキ ャ リア の 10∼ 15%が 慢性肝 炎 に進 行す る。
主症状 :自 党症 状 はほ とん どな い。肝機 能検 査 で初 めて異常値 が発 見 され
る程度 であ る。
重篤度 :自 党症状 はな いが 、急性 増悪 に よる急性肝 炎症状 を示す こ ともあ
D
感染状態
血 中マ ー カー
５
１
32
(表 1)
表 1.血 中マー カー
４
１
80
31
検査法 :血 中ウイルスマー カー試験
３
１
22
23
24
25
26
27
28
29
④
２
１
21
大 きい。WHOの 報告 では、世界全体 での感 染者 鯛干炎非発症者 も含 む )の 年齢
に よる持続感染化 の割合 は、感 染者 が 1歳 以下 の場合 90%、 1∼ 5歳 の場合 は
°
25∼ 50%、 それ 以上 の年齢 にな る と 1%以 下で ある 。
HBVキ ャ リア
HBVに 持続感 染 した状態 を HBVキ ャ リア と呼ぶ。多 くの HBVキ ャ リアは出生
時 の母子感 染 に よるが 、感 染時 に免 疫機 能 が未発達 のため ウイ ル ス を異物 と
して認識せ ず、肝炎 を発症 しないまま ウイル ス を体 内に保 有 し続 ける HBVキ
。
.°
。 も し HBV母 子感染 予防 を行わ ない とす る と、母親 が HBVキ
ャ リア となる
ャ リアで HBe抗 原 陽性 の場合 、約 90%の 確 率で出生児 の HBVキ ャ リア化が成 立
す る。田 Vキ ャ リア母 が HBe抗 原 陰性 の場合 は出生児 の 田 Vキ ャ リア化率 は低
くなる (10%程 度 )。 また、幼少時 の水 平感染 も HBVキ ャ リア化す る危険性 が
高 い。
HBVキ ャ リア の 自然経過 を図 2に 示 した い。多 くの HBVキ ャ リアはセ ロコン
バ ー ジ ョンを経 て肝機 能 が正 常化 され るが、 10∼ 15%は 慢性肝炎 に進行す る。
HBVキ ャ リア状態 では症状が ないた め、自党 が無 いまま感 染 を広め る危険性 が
鑑別 を要す る他の疾患
他 の ウイルス性肝炎、アル コールや薬物などによる肝炎、自己免疫性肝炎。
急性 B型 肝炎 と慢性 B型 肝炎 の急性増悪の鑑別。
１
１
20
HBVに 感染後 、持続感染状態 に移行す る割合 は感 染年齢 に影響 され る部分 が
０
１
17
18
19
<持 続感染 >
９
12
13
14
15
16
８
11
③
７
9
10
６
7
8
５
6
<急 性 B型 肝炎 >HBV感 染者 の 70∼ 80%は 不顕性感染 である °。
くHBVキ ャリア・慢性 B型 肝炎 >感 染者 の多 くが 自党症状を持たない。
４
5
不顕性感染の割合
②
３
3
4
● 臓器移植者
● 性感染 の機 会 が 多 い者
● 静脈 注射 に よる薬物使 用者
主症状 :黄 疸 、尿濃染、全身倦怠感 、食欲 不振 、悪 心、1匡 吐 、腹痛 、発熱 、
関節痛 な ど。
重篤度 :急 性 B型 肝炎 が劇症化す るのはまれ であ る (0.4∼ 1%)。
予後 :一 般 に予後 良好 であ る。成人 にお ける急性肝炎 か らの HBVキ ャ リア
化率 は欧米 では 10%と 言われ てい るが 、従来 日本 ではまれ であつた。欧米 と
日本 との HBVキ ャ リア化率 の違 いの理 由 として、欧米 では遺伝子型 Aが 多
いのに対 し、 日本 は遺伝 子型 Bあ るいは Cが ほ とん どであ ることが示唆 さ
れ てい る。 しか しなが ら、近年 日本 の急性肝炎 にお ける遺伝子型 Aの 割合
°
は増加傾 向にある 。
２
1
2
⑥
治療法 an
<急 性 B型 肝炎 >対 症療法。
<慢 性 B型 肝炎 >抗 ウイ ル ス薬や イ ンター フェ ロン に よる治療 が行 われ る。
lll(フ クチ ン以外 も含 め)
予防法 L｀
B型 肝炎 ワクチ ン :3回 接種。 目的 (感 染予防、母子感 染防止処 置 )に
応 じて用法が異 な る (詳 細後述 )。
● 抗 HBs人 免疫 グ ロブ リン (田 IC):能 動免疫 ではな く受動免疫 であるた
め ワクチンよ り予防効果は早 く認 め られ るが持続期 間は短 い。HBs抗 原
陽性 血液の汚染事故後 の B型 肝 炎発症予 防、新 生児 の B型 肝炎予防 (原
則 として、 B型 肝 炎 ワクチ ン との併用 )に 適用 され る。
● 啓発活動 (感 染 リス ク、ワクチ ン接種 、血液 の処 置、血液の付着す る危
険性 のあるカ ミソリ等 の共 有禁 止 な ど)
● 母子感染防 止事業 ・対策 :1986年 よ り開始。 1995年 度 か らは健康保険
の給付対象 とな る。 予防処置 の脱 落等実態 の把握 が困難 である。
● 輸 血・ 血液製剤用血液 のスク リー ニ ング :1972年 よ り開始。 B型 肝炎
は感染か ら発症 まで の潜伏期 が 30∼ 180日 (平 均 60∼ 90日 )と 長 ぃ た
‐
め ウイ ン ドウ・ ピ リオ ドのす り抜 け対策 が進 め られ て きた 。
●
８
８
９
９
０
０
１
２
３
西ヨーロッパ、米IJ、 中央アフリカ、
４
ll・
)。
図 3.生 年別 HBs抗 原 陽性 率
６
"
「
母親 か ら出生す る児 (ハ イ リス ク群 )に 重点 を絞 つた事業 」か ら 保
ス
べ
イ
リ
か
険医療 に よる HBs抗 原 陽性 のす ての母親 ら出生す る児 (ハ
へ
た
され
と変更
。保
ロー
ス
の
とした医療
」
ク群 と
リ ク群 両者 )を 対 象
険 医療 に よる予防は医師で あれ ば どこで も誰 で も行 うことができ、か
つ 届 け出 の必 要 も無 い ことな どか らHBV母 子感染予防 の実態把握 が難
しくな つた “
な どか ら、現在 の HBVキ ャ リア率 を検討す るには注意深 く取 り扱 う必要 があ
る。
16歳 以上 の HBs抗 原 陽性 率は、 日本 赤十字社 の初回献 血者デ ー タが参考
1つ
にな る 。 初回献 血者 の生年別 田 s抗 原 陽性 率 の推移 を図 3に 示 した。
々
年 初回献 血者 の HBs抗 原 陽性 率は減少 して い る。2006年 10月 か ら 2007
年 9月 にか けて の初回献 血者 の うち、 16∼ 20歳 と全体 (16∼ 69歳 )の HBs抗
原 陽性 率はそれ ぞれ 0.042%、 0.229%で あつた。
５
ｎ赫
日本、おお.イ ンドネシア '日
東アンア、●湾、絆日、 闘.“ 本.'メ リ
ネシア、ベ トウム.オ ーストラフア、来
地中海 沿澤 、 ロシア 、イ ン ド 米燿
７
７
IL・
６
６
常在地4
ム清凛 (サ プ タイ ア )
５
５
■ll子 型
ゆ
４
４
表 2.遺 伝子型 、血清型 の相 関 と常在地域
３
３
)。
２
２
。
れ る。 この時 、肝細胞 が破壊 され る ことに よつて肝炎症状 を呈す
のほかに抗原
子型
分類
るが、遺伝
H型
され
)で
分類
近年 は遺伝 子型 (A∼
性 の違 いに基 づいた血 清型分類 (主 要サ ブ タイプ adr、 adw、 ayr、 ayw)も
。
ある .")。 異 な る血清型 間 で交差免疫 が成 立す る ことがチ ンバ ンジーで観
141。
遺伝 子型 と血清型 の相 関 と各 タイプ の 常在 地域 を表 2に 示 し
察 され た
た日
１
１
⑦乱
さ
と
除
で
胞ご
排
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肝
細
答
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響
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１ ２
１ １
千翠 豊 氏 ぶ ‘ 〓
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３
１
４
１
５
１
HBVは 血液 と共存 した状態 であれ ば体外 で少 な くとも 1週 間は感染性 を保
つ D。 不活化 の 条件 は、次亜塩 素酸処理 (500mg遊 離塩 素/1)10分 、2%グ
６
１
８
１
９
１
(2)我
が国の疫学状況 (及 び諸外 国 にお ける状況 、国内 との比較 )
０
２
WHOは 5歳 児 の HBVキ ヤ リア率 (実 用的 には HBs抗 原 陽性 率 な ど)を B型 肝
１
２
２
２
３
２
４
２
５
２
６
２
７
２
８
２
９
２
０
３
１
３
２
３
３
３
炎 の疫学状 況 の指標 と し、 これが 2%以 下で あ る場合 、そ の地 域 の B型 肝 本 は
コン トロール され て い る とみ な して い る °。
日本 では これ まで小児 の HBs抗 原 陽性 率 の調 査は 自治体 単位 で実施 されて
い る。 1997年 の静 岡県 の調査報告 では、小学生 の HBs抗 原 陽性率 が 1986年
中学生 、高校 生 で も減少 が見 ら
の 0.2%か ら 1997年 の 0.05%に 減少 した
れた。我 が 国は 1997年 の段 階 で WHOが 提唱す る B型 肝 炎対 策 の 目標 「5歳 児
の HBVキ ャ リア率 2%以 下」を達成 して い る ことが推 察 され る。また、岩 手県
において HBV母 子感染 の予 防事業実施 前・後 に出生 した年齢集団 (1978∼ 1999
年度 出生群 )を 対象 に した解析 を行 つた と ころ 、事業 開始前 に出生 した集団
にお ける HBVキ ヤ リア率 は 0,75%で あ つたのに対 し、事業 開始後 は 004%と
極 めて定率であ るこ とが判 明 した 0。
しか しなが ら、 これ らのデ ー タは
● 母子感 染 防 止 事業 が よ く機 能 して い た県 にお いて得 られ た成 果 で あ
l°
４
３
る。
●
l。
1995年 度 か ら母子感 染防止事業 が 、「公費負担 に よる HBe抗 原 陽性 の
19801981198219831984198519861987198819891"01991
２ ３ ４
７ ８ ９ ０
２ ３ ４ ５
７８ ９ ０
・ ・ ・ ２ ２． ２ ２ ２ ２ ％ ２ ２ ２ ３ ３． ３ ３ ３
７
１
ル タールアルデ ヒ ド処理室温 5分 、98℃ 2分 加熱 、UV滅 菌 、オー トク レー
ブ処理 (121℃ 20分 )、 乾熱滅菌 (160℃ 1時 間)な どであ る。
4三
年
°
妊婦 の H3s抗 原 陽性 率 が 0.3%と い う報 告 が あ る
)。
妊 婦 の 年 齢 層 を 20∼
、
お
8器 穣
牌警
議
臨 職
↑
:稔の凝
夢 聡、
習
鮮襲蟹
場合 あ らか じめ分 か つてい る HBs抗 原 陽性者 や肝炎
、
考 え られ る。献血者
患者 、手術や輸 血歴 が ある者 は献血対象者 か ら外 され るため、HBs抗 原率 が
やや低 め とな つてい る可能性 はあ るが、初回献 血者 の HBs抗 原 陽性 率は各年
齢層 の HBs抗 原 陽性率 をほぼ反映 して い る と考 え られ る。
<我 が国の状況 >
①
患者数 (性 年齢階級 別 、経年変化 、地域分布等 )
B型 肝炎は 1987年 に感染症サ ー ベ イ ラ ンス事業 の対象疾 患に加 え られ 、
全 国約 500カ 所 の病院 定点 か ら月単位 の報告 に よ り、発生動 向調 査が開始
「
され た。その後 1999年 4月 の感染症法施行 に よ り、4類 感染症 の 急性 ウ
イ ル ス性肝炎」 の一部 と して全数把握 疾患 とな り、 さらに 2003年 H月 5
日の感染症 の改 正 では 5類 感 染症 の 「ウイ ル ス性肝炎 (A型 肝炎及び E型
肝炎 を除 く)」 に分類 され 、全数把握 サ ーベ イ ラ ンスが継続 され て い る。医
7
1
2
3
4
5
７
6
師は、 B型 肝炎患者及 び死亡者 (ウ イル ス性肝炎 の臨床 的特徴 を有 し、血
清 IgM ttc抗 体 が検 出 され た者 。 明 らかな無症候性 キャ リア の急性増悪例
は含 まない。)を 診断 した場合 には 、7日 以 内に都 道府 県知事 (実 際 には保
健所 )に 届 け出 ることとされ てい る。 しか し、実際 には届 け出例 は少数 に
とどま つてお り、 日本 にお ける急性 B型 肝 炎 の実態把握 は困難 な状況であ
０
０
１
１
２
３
318
235
218
185
186
152
163
149
134
５５＝６
５５
５Ю４
７６
︲
９ ０５
︲
８０
９ ９
９７
３鰤設４
５４
０３
︲０
︲
２塑︲
５
４ ２２
︲
︲７
報告数
2000年
2∞ 1年
2∞2年
2∞3年
2004年
2005年
2000年
2∞7年
2008年
7
９
９
表 3.急 性 B型 肝炎報告数 (感 染症発生動 向調査 )191
年次
5
6
８
８
る。
感 染症法 の 下 で届 け出 られ た急性 B型 肝炎 の年 間報告数 は 1999年 (4∼ 12
月)の 510例 か ら減少傾 向に あ り、2003∼ 2006年 は200∼ 250例 で推移 して い
191(表 3)。
たが 12007年 以降は200例 を下回 つてい る
4
2003∼ 2008年 の 6年 間 の発生動 向調査報告数 (1,300例 )に ついて見 る
と、都 道府 県別 では、報告 の多 い上位 10位 は、東京都 (212例 )、 大阪府 (145
例)、 兵庫県 (100例 )、 神奈川県 (76例 )、 広島県 (70例 )、 福 岡県 (62例 )、
岡山県 (53例 )、 愛知 県 (49例 )、 宮城 県 (44例 )、 京都府 (34例 )で あ り、
一方 、福井県 (1例 )、 鳥取県 (2例 )、 香川県 、熊本 県、沖縄 県 (各 3例 )
な どで非常に少 ない。性別 では男性 が 多 い (男 性 /女 性=2.9/1)が 、10代 後
半 の年齢群 では女性 がやや 多 い (図 4)。 男女別 に年齢分布 をみ る と、男性
は 20代 後 半及 び 30代 前 半を ピー クに、20代 か ら 50代 まで分布す る。一 方
女性 では 20代 に ピー クが あ り、 10代 後 半か ら 50代 まで分布す る (図 4)。
感染経路 では、男女 ともに性 的接触が多 く 61%を 占め、そ の他 が 6%、
不 明 33%で あ つた (図 4)。 性 的接触 の 占める割合 は、 1999年 43%か ら、
2007年 67%、 2008年 66%と 増 加 が 見 られ て い る (図 5)。
２ ３
１ １
４
１
感染症発生動向調査 2010年
1月 5日
現在
５
１
６
１
７
１
８
１
９
１
０
２
１
２
一 方 、国 立病院急性肝 炎共 同研 究班 では 1976年 以降、参加施設 に入院 し
た急性 ウイ ル ス肝炎 を全例登録 してお り、年 次推移 を推 定す るためには貴
重 な情報源 とな つてい る。 この報告 に よれ ば、最近 10年 間では急性 B型 肝
炎は増加傾 向を示 してい る (表 4)20。 このデ ー タか ら試算す る と、 日本全
国で急性 B型 肝 炎 に よる新規 の推 定入 院患者 は 1,800人 程度 と推測 され る。
この矛盾 か らも急性 B型 肝 炎調査 の難 しさが伺 える。
２
２
３
２
(国
表 4.急 性 B型 肝 炎入院者数
立病院機構肝疾患ネ ッ トワー ク参加 30施 設調査 )2°
報告数
年次
1999年
20001「
年 年 年 年 年 年 年 年
20014■
14
15
16
17
感 染症 発生動 向調 査 2010年 1月 5日 現在
感染症発生動向調査 2010年 1月 5日 現在
191(2003∼ 2008年
n=1300)
図 4.B型 肝 炎 の性 別 ・ 感 染経 路別 年 齢 分 布
４ ５
２ ２
１
２
34,311、 34,637、 34,089、 34,510、 34,268、 33,662、 33,599、 33,665)。
３
B型 肝炎 と肝硬 変 ・ 肝 がんの 関連 を見 る と、 1999∼ 2008年 に報告 された
肝硬変 の うち、 B型 肝炎 が成 因 とな ったのは約 13%2° 、2002∼ 2003年 の調
い
査 で 、肝 がん患者 の HBs抗 原 陽性率 は 155ば であつた。
４
５
６
７
８
９
０
１
２
３
４
場
胃rl∝ 0年
５
`117 1469
<諸 外 国にお ける状況 >
６
７
そ の うち
3V感 染者 がいる と推 定 され て い る
現在 、世界 中で 20億 人 の「」
持続感染者 は約 3億 5千 万人に上 り、多 くは出生時 の母子感染 に よる HBVキ
ャ リア化 が原 因で ある。HBVキ ャ リア率は世界各地 で異 なる。HBVキ ャ リア率
(実 質的 には HBs抗 原 陽性 率 )8%以 上の高頻度地域 、2∼ 8%の 中頻度地域 、2%
拿
以下 の低頻度地域 に分類 され る。 ユニバー サル ワクチネー シ ョン 導入 以前 の
20。
図 3、 表 4に 示 した よ うに、現
世界各地 の HBs抗 原 陽性 率 を図 6に 示 した
在 の 日本 の HBs抗 原 陽性率 は 2%以 下 と推定 され る。しか しなが ら、WHOの 2008
2つ
年 のデー タ では 日本 は 中∼高頻度 国 に位 置 づ け られ て い る。 これ はデ ータ
のア ップデー ト等 が不十 分 であ る ことが原 因であ る と推察 され る。
ネ べ
す ての児 に B型 肝炎 ワクチ ン を接種 して HBVキ ヤ リア化防止 を 目的 とした
ワクチ ン政策。
1)。
感染症発生動詢蜀鬱Dびギ1月 5日 現在
図 5.B型 肝炎 の性 的接触 を感染経 路 とす るものの割合 の年 次推移
(1999年 4月 ∼2008年 )
4
また、そ の他 と しては 、家族や 知人 か らの感 染 、輸 血 ・ 血 液製剤 、 血液
透析 、針 治療 、刺青 な どが推 定又は確 定 と して報告 され てい る。 2002年 に
は佐賀県 の保育所 にお いて 25名 の集 団感 染 が報告 され た。H3V無 症候性 キ
21)。
また、2009
ャ リアの職員 か らの感 染 な どが疑 われ たが特 定 され なか つた
へ
→
→
の
年 に、家族 か らの感 染例 と して、祖 父 その孫 さ らにそ 父親 の感 染
2年 前
父は
した祖
と判
の
明
HBVキ
リア
に
ヤ
た
を機
が報告
され
孫
発症
。
事例
22)。
の検診 では HBVキ ャ リアであ るこ とは指摘 され ていなか つた
5
6
7
8
9
10
11
５
１
12
13
14
191
②
６
１
７
１
８
１
■E
Sχ 以上
:高 頻度地域
□ :-8% :中 頻度地1或
匡]2%以 下 :低 頻度地域
０
２
１
２
図 6 地域別 HBs抗 原 陽性率 (1998年 )20
９
１
０
２
１
２
２
２
２
２
３
２
３
２
４
２
４
２
５
２
５
２
６
２
７
２
10
HBs抗 原 陽性率
８
１
９
１
重症者数 、死 亡者数等
劇症肝炎 の報告 :感 染症法 上の届 出は原則診 断時 に限 られ てい る ことか
ら、届 出後 の劇 症化 については捕捉 で きて い な い。劇症肝炎 の全 国調査は、
厚生労働省 「難 治性 の肝疾患 に関す る研 究班」 に よつて全 国 の主要 600程
度 の 医療施設 を対象 に継続 的 に行 われ て い る。 これ に よれ ば、年 間 100例
程度 の劇症肝炎症例 が 集積 され てお り、B型 肝炎 ウイル スに よる ものは 40%
2)。
以上 を 占め、最 も多 い原 因 とな つてい る
人 口動態統計 に よる B型 肝炎 を死因 とす る死亡数 は 、2000∼ 2004年 には
年 間 800台 であつたが、2005年 に 700台 とな り、2006∼ 2008年 は 600台 と
な つてい る (2000∼ 2008年 の順 に、885、 823、 829、 856、 836、 786、 689、
686、 641)。 肝硬変 に よる死 亡者数 は 9,000人 前後 で推移 して い る (2000∼
20084「 ￨1瞑 に、9,840、 9,538、 9,220、 9,220、 9,150、 9,387、 9,064、 8,954、
`ワ
8,928、 )。 肝 がんに よる死 亡者 数 は 1959年 ∼ 1975年 には、年 間 1万 人前後
であったが 、1976年 ∼ 1995年 の間 に、3万 台まで急増 した。そ の後微増 し、
2006∼ 2008年 は 33,000台 とな つてい る (2000∼ 2008年 の順 に、33,981、
2
予防接種 の 目的 と導入に よ り期待 され る効果
(1)感 染症対策 と しての観 点
<急 性肝炎対策 >
● 個人防衛 (医 療従 事者 、流行地 へ の旅 行者 、成人 の水平感染 な ど)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
11
調査年
抗HB,抗 体陽性率
H3s抗 原陽性事
静岡県
小予生
中学作
小学生
高校生
中学生
高校4
0.20
母 子感染防 I卜 事業開始
0 22
６
表 6.母 子感染防止事業の効果 (岩 手県 )。
７
12
13
14
15
ある。
ュ ニバー サル ワクチネー シ ョンの効果 は接種対象 とな る小児 の HBV感 染 を
防 ぐだけで な く、小児 か ら大人 へ の感 染 を防 ぐ効果 も期待 で きる。 ア メ リカ
ではユニパ ー サル フクチネ ー シ ョンを導入 した結果 、 ユ ニバ ー サル ワクチネ
20。
ー シ ョン対象年齢以外 の急性 B型 肝炎数 も減少 した
表 5.母 子感 染防止事業 の効果 (静 岡県 )101
４ ５
10
● ハ イ リス ク群 の ワクチネ ー シ ョン。ハ イ リス ク集団 の流行 を抑 えること
に よつて感受性者 へ の感 染拡大 を予防す る。
<HBVキ ャ リア対策 >
WHOは 5歳 児 の H3Vキ ャ リア率 2%以 下 を到達 目標 とし、そ の手段 として B
型肝炎 ワクチ ン接種 を勧奨 して い る "。
● ユニパー サル ワクチネ ー シ ョン
ユニ
多 くの国や 地域 です べ ての児 (新 生児 t学 童 )に ワクチ ンを接種す る
バー サ ル ワクチネ ー シ ョンが 導入 され てい る。 ワクチ ン接種 に よつて抗 体 を
獲得 し、HBVキ ヤ リア化 しやす い小児期 を HBV抵 抗性 に保持す る ことが 目的で
出生年度
検査数
1旧
陽性数
治験開始前
1978-1980
治験 実 施 期 間
1981-1985
1986-1994
10,437
20.812
56,212
母子感染防止保
険診療
1995-1999
28,394
合 計
1978-1999
115,855
母 子 感 染 17J止 公
‖Bs抗 体
s抗 原
%
陽性数
°
/o
537
費負担対策事業
6
264
0.97
８
９
０
１
１
１
２
１
３
１
４
１
8備 以 上 (138ヶ 口 )
3口 脚
3回 桜 箱 共 蔵 48喘 未 瀾 (36ヶ 国 )
卿
く
ユニ′
―サルフクチネーシヨンを導入しているが接橘率不明(3夕 麟
ユ■パーサルフクチネーションを導入していない(16ヶ 園)
６
１
)
８
１
９
１
８
１
2"(2008年 )
図 7.ユ ニバーサル ワクチネーシ ヨン導入国
７
１
幽
叫
５
１
６ ７
１ １
‐
圏
０
２
１
２
２
２
３
２
４
２
母子感 染防止事業 として 1986年 か ら実施 され 、 1995年 度 か らは健康保険 の
給付対象 とな つてい る。 そ の結果 、HBs抗 原 陽性 率 は減少 した (表 5,6)。
０
２
９
１
セ レクティプワクチネーシ ョン・母子感染防止事業
9.:L
HBVキ ャ リア母 か ら生 まれ る児 を対象 と した感染防止 プ ログラム で ある
161。
妊婦検査 、 B型 肝炎 ワクチ ン及び HBIGを 併用 した処置 を行 う。 日本 では
このプ ログラム を完全 に実施 で きれ ば、94∼ 97%の 高率 でキャ リア化 を防 ぐ
ことがで きるが lbl、 胎 内感 染 、妊婦検 査 の漏れ 、処置 の煩雑 さや不徹底 、産
婦人科 と小児科 の連携 (新 生児 は産 婦人科 で診 るがそれ以 降は小児科 に移 る
ため 、予防処置が引 き継 がれ ない ことが ある)な どプ ログラムの不完全実施 、
口
さ らに家族 内 の水平感染 、な ど難 しい面 もある 'lbl。 また、対象児 は感染 を
の
HBV感
受性 のままである。
免れ HBV抵 抗性 とな るが、そ の他 児 は
28.30。
患者 が多 かつた
図 8に 国別急性 B型 肝炎報告数 の年 次推 移 を示 した
米国、イ タ リアはユ ニパ ー サル ウクチネ ー シ ョン導入 後 、急性患者 数 が減少
してい る。 一 方 、 もとか ら患者数 が少 なか つた 国はセ レクテ ィブ ワクチネ ー
シ ョン を選択す る傾 向が あるが 、 ノル ウェーの よ うに、ハ イ リスク集団 か ら
HBV感 受性者 に性感 染 を通 して流行が広が るケー ス もある。
１ ２
５ ６ ７
//1´
´
イ´
４
行か ら性感染 を通 して広が つた。
３
ノル ウェー :セ レクテ ィプ ワクチネーション
1995年 に発生 した injecting drug user間 の流
Ｏ Ｈ ２
・
・
一 イタ リア (1991)
一 じX
― スクェーデ ン
ー ノル ウェー
８ ９
-1,S(1991)
３
︲
４ ５
・ ・
６
・
17
90 91
94 95 96 97 98 99 00 01
92 93 94
02 03 04 04
05 06 07
18
年
19
20
()内 は ユ ニ パ ー サ ル ワク チ ネ ー シ ョン を開始 した 年。
１ ２
その他:ま セ レクティプワクチネーション実施国
３
図 8.国 別急性 B型 肝炎報告数
2●
21
22
30
23
４
５
６
７
の
日本 は急性 B型 肝炎 の把握 が十分 に行 われ てお らず 、 ワクチ ン政策導入後
の
ン
意
被接種者
ワクチ
や
の
効果判 定が難 しい と予想 され る。 現状把握 疫 学調査
識調査、 ワクチ ン政策 の効果判 定方法・ 指標 の確 立が望 ま しい。
８
９
(2)公 共経済学 的な観 点
０
１
公共経 済学的 な観 点か ら B型 肝 炎 ワクチ ンを論 じた報 告 は少 ないが 、各国
に よ り事情 は異 な る と考 え られ る。H3Vの キ ャ リア率 、HBV感 染 に よつて引 き
２
３
・
角
罵
∬?7う )禁 暮
i府 芳
象
ス
麓
管
夫
以
薯
菖
ll詰 男
Eな 書緊
無
撃
皇
筆
墨
皇
3,000人 が HBV感 染に関連す る原因で死
lこ
４
・
５
・
在す ると推定 され、年間 2,000か ら
1982年 か らハ イ リス ク群に対す るワクチ ン接種 とキャ リアの
・
亡 している
)。
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
６
・
７
・
８
・
９
・
:i:募
。
２
２．
２
２
３
２
４
２
成人 につ いては ワクチ ン接種 が 自己負担 であ る。 そ の効果 と して図 8の よ う
に急性肝 炎症例数 が減少 して い るが、経 済的 な効果 につ い ては まだ報告 され
ていない。
日本 と同 じくセ レクテ ィブ ワクチネ ー シ ョンが行 われ てい るアイ ル ラ ン ド
の成績 では人 口 10万 対 84人 の急性肝 炎 が あ り、HBVを 含 む 6種 類 の 混合 ワ
クチ ン を用 い る とすれ ば、ユ ニバ ーサル ワクチネー シ ョンのほ うが 、差 し引
14
(3)各 国の状況
地域別 ユニバー サル フクチネ ー シ ョン導入 の状況 (2008年 )を 図 7に 示 し
た 29。 wHO加 盟地域 の 92%が B型 肝炎 ワクチ ンを定期接種 に組み込み、3回 接
種実施 率は 71%に 達す る。セ レクテ ィブ ワクチネ ー シ ョンは 、日本 、イ ギ リス、
北欧 な どの数 力国に とどまる。特 に西 太平洋地域 にお いては 出生後 24時 間以
内接種及 び 3回 接種 を 2008年 にお いて加 盟 37の 国及 び地域 中 26カ 国が達成
した。 西太平洋地域 にお ける 5歳 児 の HBs抗 原 陽性 率 は ワクチ ン接種実施前
31)。
の約 9.2%か ら 2007年 には 1.7%ま で減少 した と推 定 され て い る
3.ワ クチ ン製剤 の現状 と安全性
(1)2の 目的が達成で きる ワクチ ンの種類 、開発状況
組換 え沈降 B型 肝 炎 ワクチ ンは 20年 以上前 に認可 され 、世界 中で使用 され
てい る (表 7)。 効果 も安全性 も高 い ワクチ ンで ある
現在 、 日本 では酵母 由来 の組換 え沈降 B型 肝 炎 ワクチ ン 2種 類 (化 学及 血
ヘ
バ
清療法研 究所 「ビーム ゲ ン」、万有製薬 (製 造元 ;米 国メル ク社 )「 プ タ
事者
、高
8)'3め
子感
染予
防、医療従
てい
ス
る
。母
され
(表
Ⅱ
販
売
)が
ック
」
頻度国 へ の渡航者 な どハ イ リスク群対策 が主 な使 用 目的 の 日本 では混合 ワク
チ ンの 開発 は行われて い な い。
海外 では小児期 の接種 回数 を減 らす ために、単味 ワクチ ンに加 えて各種 の
混合 ワクチ ンが使 用 され て い る。
1)。
表
7
多様 な B型 肝炎 ワクチ ン
タイプ
製 品名
ビームダン
ヘ プタノ｀ンク ス1l
I{cpav,x B Cenc
El・
MSD
KCtC
￨(
vax B
組 換 え沈 降 B型 肝 炎 ワクチ ン (諄 母出来 )
11本
米国
日本輸入元 :ガ 右製薬
軒国
韓国
MSD
米国
CSK
ベル ギー
l靭 C
アラ ンス
KCS
韓国
Trinrix
SKB
ベル ギー
Co「 v8x
雉SD
米国
40
Trit"rtr i x‐ 118
SKB
ベル ギー
3型 肝 炎 I Hibワ クチ ン
B型 1千 炎 t rP
41
lnfttrix
SKB
ベル ギー
B型 肝 夜 卜DTP
42
43
44
:Iox3
lnFariメ ー
SKB
ベル ギー
B型 肝 炎 キDTP+IPV+‖ ibフ クチ ン
34
35
86
:::;[][i[][[[‡ li:言ijI:
。
り
き費用 が少 ない と結論 してい る 。
日本 の本 格的な費用対効 果分析 のためには適切 なデ ー タが必要 で あ り、今
後 の調査 が望 ま しい。
87
38
39
IRcconbivax l18
Vac ll
じ
En8cri、
Cenhevac B
IIcpav●
x B
組奏 え沈降 B ttlT炎 ワクチ ン (細
r」
出来 )
沈 降 B型 肝 炎 ワクチ ン (血 漿 出来 )
B型 肝 炎 →A型 肝 炎 ワクチ ン
化血研 ,化 学及血清荻法研 究所 :∬ り,Horck Sharp ιDohtte:К ∝ , Korean Orocn Cross:LC,
IC chcmical: IヽC, 1'as tcur 絆Oricuス (:onratlght: SKB, SttithKlinc Bcochan
15
表 8.日 本 で使用 され て い る B型 肝炎 ワクチ ン
血清型
製 名
lP・
ヘプタバ ックスII
1
2
遺伝子型
3
C
化学及血消療法研究所
ピームグン
9'0°
ttrck Sharp&Dohmc
4
A
２ ３
‖本輸入元 :万 有製薬
４
５
(2)製 剤 と しての特性 、安全性 、副作用 、有効性 、抗体持続時間 、接種 スケ
６
ジュー ル (日 外 のケー ス )、 キ ヤッチア ップの 必要性等
７
① 特性
８
バ
遺伝 子組み換 え技術 を応用 して酵母 で産生 した 田 s抗 原 をア ジュ ン
で
ンで
ある。海外
ワクチ
ニ
た沈
ム
降不活化
ル
させ
ミ
塩
)に
吸着
ウ
ト (ア
は酵母 由来製剤 に加 えて細胞 由来製剤や他 の製剤 と組 み合 わせ た混合 ワ
９
０
１
クチ ン も認 可 され てい る。
5
6
7
8
9
10
37.3い
。 この場合 は追加接種 、高用量接種 、接 種方
る。
どで対応す
内接種
)な
法変更 (皮
遺伝 子型 が異 なる ウイル ス に対す る ワクチ ンの有効 性 は今 の ところ不
明 であ る。遺伝子型 が異 な つていて も血清型 が重 複 し、血清型 間 の交差
反応 が認 め られ てい るこ とか らあ る程度 の 有効性 は期待 で きる。 また、
自然感 染 にお いて異 な る遺伝 子型 ウイ ル スの重複感 染 が大 きな社 会問題
とな つた ことはない。 しか しなが ら、遺伝子型 が異 な る ウイル スの抗原
エ ピ トープの立体構 造 が ワクチ ン株 と異 な る場合 、 ワクチ ンに よる感染
3°
エスケ
防御能 が弱 くな る可能性 がある とい う研究結果 もある 。 前述 の
ープ ミュー タ ン トの 問題 も含 めて、今後 の検討 が必要である。
responderが 見 られ る
11
12
⑤
13
14
２
15
３
②
４
５
・
６
・
７
・
８
・
安全性
長 く世界 中で使われてい るが、安全性 の問題 が起 こつた ことはない。
ワクチン接種による HBVエ スケープ ミュータン ト (中 和抵抗性変異 ウイ
ルス株 )の 発生が危惧 されているが、エスケープ ミュー タン トは 田V自
°
然感染下でも発生する。 これについては現在 も研究が進められている 。
現在 の標準的な見解 では、「ユニバーサル フクチネー シ ョン実施下では、
ェ ス ヶ ― プ ミュー タ ン トが 一 定 の 割 合 で検 出 され るが 、そ の よ うな変
・
異株 が広 が る兆候 はみ られ な い。」 と され て い る
９
・
HBヤ
)。
。
２
２．
２
２
③
３
２
４
２
５
２
６
２
７
２
８
２
９
２
副反応
5%以 下 の確 率 で 、発 熱 、発 疹 、局所 の疼 痛 、 か ゆみ 、腫脹 、硬結 、発
赤、吐 き気 、下痢 、食欲 不振 、頭痛 、倦怠感 、関節痛 、筋 肉痛 、 手 の脱
°
力感 な どが見 られ る 。 いずれ も数 日で回復す る。
ワクチ ン成分 (酵 母 )に 対す るア レル ギー反応 が ある人は HBIGを 選択
す るが 、予 防効果 は短期 間 である。
多発性硬 化症 な どい くつ かの副作用 の疑 いが報告 され て きた がいずれ
30。
も科学的 な根拠 は否 定 され てい る・
０
３
３．
④ 有効性
２
３
若 い ほ ど抗体獲得率 が高 い傾 向に ある。40歳 まで の抗 体獲得率は 95%、
３
３
４
３
ω
品
て
覇
内
縫
霧
児
離勘え
昌
粧1亀震Ъ響富
♂
５
３
=軋
B型 肝 炎 ワクチ ン を接種すれ ば感染予防効果 が期待 され る・
30。
６
３
７
３
８
３
９
３
また、HBVキ ャ リア化予防効果 につ いては 、台湾 で 1,200人 の児童 を対
象 に して、ワクチ ン接種 時 の 7歳 か ら 7年 後 の 14歳 まで経過観察 を行 つ
たデ ー タが あ る。 これ による と、対象者 の うち、経過観察期 間中 に 11人
が HBV感 染 していた こ とが判 明 した (田 c抗 体 陽転 )が 、HBVキ ヤ リア化
。
４
30。
した児童は い なか つた
B型 肝 炎 ワク チ ン は 全 接 種 者 の 10%前 後 の non responder、
low
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
抗体持続 時間
ワクチ ン 3回 接種後 の防御効果 は 20年 以上続 くと考 え られ て い る。抗
体持続期 間は個人差 が大 きい。3回 接種完了後 の抗体価 が 高 い方が持続期
。
9。
間 も長 い傾 向が ある
接種 スケジユール
B型 肝炎 ワクチ ンは 3回 接種 で完了す る (HepB3)。 一般的 な接種 ス ケジ
ュール は 0、 1、 6ヶ 月に筋肉内又 は皮 下接種す る。免疫不全 、血液透析
患者等 は 4回 接種 ス ケジ ュール や高用 量 ワクチ ン を検討す る。
い
日本 の ワクチ ンの場合 、以下 の投与法 が推 奨 され てい る 。いずれ も 3
回接種後 に H3s抗 体 が獲得 され て い な い場合 には埠加 注射す る。
(ア )B型 肝炎 の予 防
通常 、0 5mlず つ を 4週 間隔 で 2回 、更 に 20∼ 24週 を経過 した後 に
1回 0.5mlを 皮 下又は筋肉内 に注射す る。ただ し、10歳 未満 の者 には、
0.25mlず つ を同様 の投与間隔 で皮下 に注射す る。
(イ )B型 肝炎 ウイル ス母子感 染 の予 防 (HBICと の併用 )
通常 0 25mlを 1回 、生後 2∼ 3ヶ 月 に皮 下 に注射す る。更 に 0.25ml
ず つ を初回注射 の lヶ 月後及 び 3ヶ 月後 の 2回 、同様 の用法 で注射す
る (図 9)。
(ウ )HBs抗 原 陽性 でか つ HBe抗 原 陽性 の血液 に よる汚染事故後 の B型 肝炎
発症予防 (HBICと の併用 )
通常、0.5mlを 1回 、事故発 生後 7日 以内 に皮 下又は筋肉内 に注射す
る。更に 0.5mlず つ を初回注射 の lヶ 月後及 び 3∼ 6ヶ 月後 の 2回 、同
様 の方 法 で注射す る。 なお 、 10歳 未満 の者 には、0.25mlず つ を同様 の
⑥
投与間隔 で皮 下に注射す る。
リ
、米国 ス ケジ ュー
特 に小児 の投与 について 、WHO推 奨 スケ ジュール
9を
0°
図 9に 示 した。
ル と日本 の母子感染 防止処置
参考文献
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外部 ●●メ●
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第 2版 ,日 本 語 版 監修 ;福 井 次 矢 ,黒 り
ル ・ サ イ エ ン ス・ イ ン ター ナ シ ョナル
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Bartholomeusz A, Schaefer S. Hepatitis B virus genotypes: comparlson
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２ ３ ４
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・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ２ ２． ２ ２ ２
・
図 9.ワ クチ ン接種 ス ケ ジユール
r」
=ILξ
需要 と供給 の見込み
供給 につ いて
製造販 売業者 に よる と、供給量 は、2009年 度
度約 72万 本 (見 込み )で あ る。
②
￨」
842万 本
(実 績 )、
I蓬 遥彗 肝災ウイルス (HBVと HCV)の 母子感染 と対策.肝 胆膵 :55(2):
2010年
需要について
需要量については、接種 対象者や接種 スケジュール等 を踏まえ、今後検
討 が必要である。
17.
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・
19-21
平成
告
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究報
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感 染 防御 を 目指 した ワ クチ 接 種 基盤 構 築 」;班
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と安 全 性 ,日 本 臨 床
<協 力 >
予防接種推 進専門協議会
浜松 医科大学
広島大学
国 立国際医療研 究 セ ン ター
ウイ ル ス第 2部
脇 田隆字 (部 長 )
石 井孝 司 (室 長 ・ とりま とめ)
清原 知子 (主 任研 究官 )
感染症情報 セ ン ター
多 田有希 (室 長 )
鈴木哲朗 (教 授 )
田中純子 (教 授 )
肝炎 ・免疫 研 究 セ ン ター
溝 上雅 史 (セ ン ター 長 )
目
次
1.対 象疾患の基本的知見
(1)疾 患の特性
臨床症状等
不顕性感染
鑑別を要する他の疾患
検査法
治療法
予防法
(2)我 が国の疫学状況
① 患者数報告
② 重症者数、死亡者数
①
②
③
④
⑤
⑥
2.予 防接種 の 目的 と導 入に よ り期待 され る効果
(1)感 染症対策 としての観 点
(2)公 共経済学的な観点
(3)諸 外国等 の状況
６
おたふ くかぜ ワクチ ンに関す る ファク トシー ト
(平 成 22年 7月 7日 版 )
６
７
3.ワ クチ ン製剤 の現状 と安全性
(1)お たふ <か ぜ ワクチ ンの種 類等
① わが国の主なおたふくかぜワクチン
② 諸外国のおたふくかぜワクチン開発の歴史
③ わが国のおたくふかぜワクチン開発の歴史
④ わが国における新規おたふくかぜワクチ ン開発の動きについて
(2)お たふ くかぜワクチ ンの特性
① 供給について
② 需要について
３
② 海外おたふくかぜワクチンの輸入と問題点
(6)需 要 と供給の見込み
２
国立 感染症 研究所
① 諸外国のワクチンの有効性
② わが国のワクチンの有効性
③ ワクチ ンの剤型および接種 回数
(3)お たふ くかぜワクチ ンの副反応
① 諸外国のワクチンの副反応
② わが国のワクチンの副反応
(4)国 産おたふ くかぜワクチ ンの問題点
(5)海 外おたふ くかぜワクチ ンの問題点
① ワクチンの免疫持続期間について
15
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
4,56,7t無
菌性髄膜炎及び ムンプス脳炎 の発生頻度は女性
とも言われてい る
い
より男性 の方が高 。妊娠 3ヶ 月期(第 一三半期)ま での妊婦が感染す ると流
産の危険率が高 くなるが、胎児へ の催奇形性 は報告 されていない。
1.対 象疾患 の基本的知見
(1)対 象疾患 の特性
①
臨床症状等 ′
お たふ くかぜ (流 行性 耳下腺炎 、 ム ンプス)は ム ンプス ウイル ス に よる感
ー
染症 であ る。基本的 な感染経 路は唾液 を介 した飛沫に よる ヒ ト ヒ ト間 の感
∼9日 まで の 間に唾液 中へ の ウイル スの排
の
6日
後
前
染である。 耳下腺腫脹
泄 が あ り、感 染源 とな る。 尿 中に も ウイ ル ス は排 泄 され るので 、感 染源 と
な りうる
感 染 か ら発症 まで の潜伏期 間は 12｀ 24日 、ピー クは 17∼ 18日 で
ル
ある。 ウイ ス は上気道粘膜や 頸部 の局 所 リンパ 節 で増殖後 、一 次 ウイル
ス血症 を経 て唾液腺 、髄膜 、膵臓 、睾丸、卵巣 、 甲状腺 、腎臓 、 中枢神経
組織 な どに到達 し、そ こで増殖 して全 身 的 な 二次感 染 を起 こ し、臨床症状
や合併症 をひ きお こす (表 1)。
主 に発熱 と耳下腺 の腫脹 と疼痛 を もつて発症す るのでお たふ くかぜ 、流
行性 耳下腺炎 と呼ばれ てい る。耳下腺腫脹 は発症後 1∼ 3日 で ピー ク とな り、
そ の後 3∼ 7日 か けて消退す る(図 1)。 腫脹部位 に疼痛が あ り、唾液分泌 に よ
り疼痛 が増強す る。発熱 は 1-6日 間続 く。頭痛 、倦怠感 、食欲低 下、筋肉
② 不顕性感染
各症状 (表 1)は 必発症状 ではな く、無菌性髄膜炎 (1∼ 10%)、 睾丸炎 、膵炎
な どを主徴 とす る場合 もある。 2歳 以下 の顕性感染 の場合 、約 20%は 発熱 が
な く、耳下腺等 の腫脹 の み で経過す る。 全年齢 を平均化 した不顕性感染率
長期
は約 30%で あるが、平し
児 に多 く、年齢 と共に不顕性感 染率 が低 下 し、腫月
間 が長 くなる傾 向が ある 不顕性感 染例 も唾液 中に ウイ ル ス を排泄 してお
の
り感染源 になる 。
1)。
1)。
③
15
16
痛、頚部痛 を伴 う事が ある 2)。
思 春 期 以 降 に な つ て 初 め て ム ン プ ス ウイ ル ス に感 染 す る と睾 丸 炎
17
条危食 雰 擬 嵩E募 第
獄
2菖 な 重究嘉 鷲 甘鷺 幌 鮮
脚
般 に予後 良好 であ
はまれ である。合併症 と しての無菌性髄膜炎 (1∼ 10%)は
ス
001%)の
ム
ンプ
場合 は予後不
0.02%)や
ム
ンプス
難聴
脳炎 (0.3∼
(0.5∼
るが、
良であ る υ。 ム ンプス難聴 は片側性 の場合 が 多 いが 、時 に両側難聴 とな り、
人工内耳埋込術等 が必要 とな る場合 もある。ム ンプス難聴 の発生頻度 は従来
ムンプス脳 炎 と同程度 とされ ていたが 、それ よ りも高 く数 百人 に 1人 の割合
20
18
19
３
２
４
２
５
２
④
(ア
検査法
)血 清学的検査法
2
ム ンプスウイルス血清学的検査
図 1お たふ くかぜの臨床症状
２
２
1自 然感 染 の症 状 とワクチ ンの合併症 0
︲
２
表
鑑別 を要する他の疾患
おたふ くかぜ流行時に片側 もしくは両側 の耳下腺腫脹 を旱す るよ うな典
型例 の場合には、臨床診断が容易 であるが、非流行時 の急性耳下腺腫脹 で
は反復性 耳下腺炎、急性化膿性耳下腺炎、頸部 リンパ節炎、唾石症、また
は、 コクサ ッキー ウイルス、パ ライ ンフルエ ンザ ウイル ス 1型 、3型 、EB
ウイル ス(伝 染性単核症)な どの感染による場合 もあ り、診断は容易ではない。
また、耳下腺腫脹 を伴わない無菌性髄膜炎、睾丸炎、卵巣炎、甲状腺炎、
腎炎、感音性難聴な どの病因 として周囲の流行状況か らムンプス ウイル ス
8t
感染が疑われる場合 もある
６
２
001
０
３
不 nyl
９
２
0.1∼
00004
８
２
不明
︲
３
２
３
３
３
明明
不 不
そ の他
腎機 能 低下
７
２
神経組織
樋液細胞増多症
無菌性髄膜炎
ムンプス脳炎
ムンプス難聴
ウイ ル ス 中和(NT)試 験
ほとんどなし
ほとんとなし
ほとんどなし
球凝集 抑 制 (Hl)試 験
赤 血ι
ELISA試 験
低い
易 雑 易
容 煩 容
イ “
耳下腺腫脹
顎下腺腫脹
睾丸炎
卵巣炎
膵炎
補体
感作赤 血球
ムンプス ウイルス
モルモ ッ ト赤血L球
ムンプス ウイルス
培養細胞
市販 キッ ト
読取 り装置
や や低 い
高い
高い
補体結合 (CF)試 験 法 、赤 血 球凝集抑 制 (HI)試 験 法 、 ウイ ル ス 中和試験
oT)法 、酵素抗体(ELISA)法 等 の方法があ り、それ ぞれ長所 短所 を持 つ(表
2)。
ウイル ス 中和試験oT)法 は、感度 、特異性 ともに最 も優れ た方法 であ
9ヽ
しか し、細胞培養 を必要 とし、煩雑 で時間を要す る ことか ら、大量
る
に検査す る場合 には有用 ではな い。過 去 の感 染歴 を判断す る上では、血
清抗体価 がHI法 で8倍 以上、CF、 NT法 で4倍 以 上 であれ ば ムンプス ウイル
スの感 染既往 が あ る と判断 で きる。 ただ し、 これ らの方法 で抗体 陰性 で
1
2
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3
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5
治療法
おたふ くかぜ に特異的な治療法はな く、もつば ら発症後 に解熱鎮痛剤 な
重脹箇所 を冷や した り温めた りす るこ
どの対症療法が行われ る。首やほかの月
とで症状が軽減 され る場合 もある。無菌性髄膜炎や睾丸炎等、合併症を併発
した場合には入院加療 を行 う場合 が多い。
⑤
6
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予防法
ムンプスには不顕性感染があ り、発症者 の隔離 では流行 を阻止す ること
ができない。ムンプス ウイルスの曝露を受け る前に、発症予防効果のある生
ワクチンの接種 を受けて免疫 を獲得 してお くことが、唯一有効な手段 である。
多 くの先進国では 2回 の定期接種 が行われてい る。ムンプスは ヒ ト以外に宿
主がないため、 ワクチンの徹底により撲滅可能な疾患 である。
⑥
わ が 国 の疫学情報
図 2 定 点 あ た りの 流 行 性 耳 下 腺 炎 (お た ヽヽくか ぜ )患 者 報 告 数
患者報告数
1982年 、1985年 、1989
年 と 3-4年 周期 で全 国
規模 の 流 行 が 起 き て い
たが、麻 しん ワクチ ンの
定期 接 種 時 に MMR(麻
しん、お たふ くかぜ 、風
懸
疹 )ワ クチ ン(後 述 )を 選
図 3流 行性 耳 下 腺 炎 (お た らヽくかぜ )患 者 の 年 齢 別 分 布
択 す る こ とが 可 能 とな
3-4
った 1989年 よ り 1993年 の 間は、
駐麦ゝ
年周期 の 山 が認 め られ なか つた。
NIMRワ クチ ン見合わせ 後 の 1993
年後 半 か ら 1994年 、 1996年 か ら
1998年 には再びノ さな流行 が見 ら
こ νIMR
■、2001句
オ
「 か ら 2002衛ヨ は
ワクチ ンが定 期 接 種 利用 され る前
lヽ
に見られたのと同程度の流行が見
・
”
燿
曲
協
闊
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簗
踊
摯
触
”帰
い
獅
燎
議
輸
認
鰤
喘
器
湖
知
凛
節
鰤類
拇
22
23
24
1
2
２①
13
あ つて も感 染既往 が無 い とは言 えな い。 感 染既往 が あるか ど うか の 判断
には、HI法 や CF法 よ りも次 に述 べ るELISA法 が有用 で ある。急 性 期 の血
清 と2-4週 間程度 の 間隔 をあけて採 取 した回復 期 の血 清 (ペ ア血清)で HI、
CF、 NT抗 体価 を測 定す る とき、4倍 (2管 )以 上 の上昇が あれ ば ム ンプス ウ
イルスの感染を受けたと判断できる8L ELISA法 は、IgM抗 体とIgG抗 体を
測定す るキ ッ トが 複数 市販 され て い る。 陰性 ・ 陽性 を決 めるカ ッ トオ フ
値 の設 定 に曖味 な点が あ る こ と、異 な るキ ッ ト間 での測 定数値 の 比較 が
で きな い こ とな どの 問題 点 は あ る ものの 、準備 に手 間 を取 られず 、手技
の容易 さか ら近年 は汎用 されて い る。一般 的 に急 性期 のIgM抗 体 を検 出す
るか 、ペ ア血清 でIgG抗 体価 の2倍 以上 の上 昇 を もつてお たふ くかぜ と診
it
断 され る
(イ )ウ イル ス学的検査法
ム ンプ ス ウイル ス は 1本 鎖 マ イ ナ ス RNAを ゲ ノ ム と して 持 つ パ ラ
ミク ソ ウイル ス科 ル プ ラ ウイ ル ス属 の ウイ ル スであ る。 Vero細 胞 な どが
ム ンプ ス ウイル ス に感 受性 を示 し、感 染 に よ り融合 細胞 が見 られ る。 こ
の様 な細胞変性効果 (CPE)は 、 ウイル スの株毎 に異 なるため、不明瞭 な場
合 には 0.4%モ ル モ ッ ト赤 血球 を細胞 表 面 に重層 し、細胞 の 赤 血球吸着
(HAD)能 を確 かめ る。 CPE又 は HAD陰 性 の場合 は、培養 上清 を再び別 の細
胞 に接種 し、 3継 代 して も HAD陰 性 の場合は、検体 中に ムンプス ウイル
ス は含 まれ て い な い と判断す る。
ムンプ ス ウイル スの 同定試験 と しては RT― PCRに よる ウイ ル ス遺伝子検
101、
抗 ム ンプス ウイ ル ス血 清 を使用 して中和指数 を出す方法 、ある
出法
いは組織免疫染色 に よ り感 染細胞 の ウイル ス抗原 を検 出す る方法 な どあ
り、 い ずれ か で も陽性 の場合 は 、検 体 中に ム ンプ ス ウイル スが含 まれ て
い る と判断す る。
ム ン プ ス ウイ ル ス 遺 伝 子 の うち最 も小 さい SH遺 伝子 (316塩 基 )は
0、
そ の塩 基配列 を元に して 2010年 現在 で Aか ら M
多型性 に富んでお り
まで 13種 類 の遺伝子型 が報告 され てい る。
(ウ )生 化学検査法
血液 と尿 中には、S、 Pと SP型 の三 種類 のア ミラーゼ アイ ソザイ ムが存
在す る。 Sは 唾液腺型 、Pは 膵臓型 で SPは どち らに も共通 の型 で ある。
ム ンプス ウイル ス感 染 に よ り唾液腺腫脹 を きたす と S型 ア ミラーゼ が顕
著 に上昇 し、正 常値 に戻 るには 2∼ 3週 間 を要す る。 ム ンプス ウイ ルス感
染 に よ り、 まれ に膵炎 を併発す るこ とが あ り、 この場合 には P型 ア ミ
ラーゼ も正常値 よ り上昇す る。 血清 中 ア ミラーゼ は、新生児 では ほ とん
年齢 とともに上昇 し 5∼ 10歳 でほぼ成人 の値 に達す る。
ど認 め られ ないが 、
の
の血
正常成人
清 中 総 ア ミラーゼの 基準値 (IU/2)は 60∼ 200、 尿 中の総 ア
ミラーゼ は 160∼ 960で あ る。また、血清 中に含 まれ るア ミラーゼ は、S型
が 35∼ 79%、 P型 が 21∼ 65%、 尿 中 に含 まれ るア ミラーゼ は 、S型 が 12∼ 59%、
P型 が 41∼ 88%で あ る。 これ らの基準値及 び S型 の割合 が増 えた ときには
n)。
頸部 リンパ 節炎 との識別 が可能 であ る
1・
:=“ 当性
られ た。
お たふ くかぜ の年 間推 定患者数
機 1嶽 ・● 喋￨:Fメ .M
は、2002∼ 2007年 にお ける全国年 間
罹 患 数 の 推 計 値 [95%信 頼 区 間 ]
に よる と、患者報告数 が多 か った 2005年 で 135.6万 人 [127.2∼ 1440万 人]、
:η
最 も少 なか つた 2007年 は 431万 人 [35.5∼ 50.8万 人]と 推 定 され た 。
かつ てはお たふ くかぜ の流行 は初 めて集団生活 に入 る入 園 ・入 学後 の春
に多 く、夏休 み のあ る夏 に少 な い傾 向が あ つた。 しか し、近年 は季節性が
あま りな くな ってい る。 患者 の年齢 は 0歳 では少 な く、年齢 とともに増加
し、4歳 、5歳 で ピー クに達 し、それ以降は減少す る(図 3)。 3∼ 6歳 で全 患者
数 の約 60%を 占め る。
,ュ
l
2
3
:
6
7
8
9
10
H
12
13
14
15
16
17
18
19
20
重症者数、死亡者数
おたふ くかぜ患者が重症化 、あるいは死に至ることはまれ とされてい る
が め、全国約 20,000の 内科、泌尿器科、皮膚泌尿器科、皮膚科、小児科、産
②
2ね t2004年
ふ
旨
貞
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112:矢 源
尋
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藻
破
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撃
5歳
f計
1
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合併症併発 した入院例 はおたふ くかぜ年齢別罹患 率 と一 致 して
‐ ク として いた。診療 科 は 4分 の 3を 小児科 が 占め たが、次 いで 多か ったの
が泌尿器科 で 、内科 、耳鼻咽 喉科 、産婦人科 が続 いた。合併 症 として最 も多
。
。
く報告 され たのは髄膜炎 で、次 いで 睾丸炎 、熱性 痙攣 、難聴 内耳炎 内耳
・
呼吸困難
、髄膜脳
浮腫
・
、喉頭
口
脱水
、副睾丸炎
、膵炎
障害 、経 摂取不 良
炎 、脊髄炎等 の重症 の合併症例 が報告 され た:同 時にお たふ くかぜ ワクチ ン
報 告数 は 2004年 1年 間に、
に よる副反応 で入院加療 した症例 も調 査 したが、
13t
つた
で
9人
あ
40.9%の
時点で
回収率
2005年 も同 じ医療機関に対 して、同様 の全国調査を実施 したが、回収率
37.3%の 時点で、4歳 を ピー クとして 2,069人 のおたふ くかぜに関連 した入
院例 が報告 された。回収割合 か ら全国でお よそ 5,000の 人院例 があつた と推
察 された。合併症 め種類は、第 1位 が髄膜炎、2位 が睾丸炎、3位 熱性痙攣、
4位 難聴 。内耳炎 。内耳障害、5位 膵炎 であつた。入院理由は、2004年 と
2005年 どちらも合併症併発 が最 も多かつた。2年 間の調査 で死亡例は報告 さ
13)。
れなからた
1
ワクチ ンの接 種 費用 を
2
1と した ときに、罹患 し
3
19
た際 に生 じる損 失 を数 アフ リカ
2 (4%)
2
46
35〈 100%)
31
字 で表す bcnent‐ cost(費 南北アメリカ
35
13(57%)
12
21
用対効果 )比 は、オー ス 東地 中海
53(100%)
52
53
トリアでは 36、 イ ス ラ ヨー ロッノく
0
2 (20%)
H
エル では 59、 ア メ リカ 東南アジア
:3 (19%)
10
27
西太平洋
では 6.7と 報告 され 、ワ 全体
118 (61%)
107
ll
193
クチ ンの使 用 が経 費 節 (Ψ I10 Vaccino Prevcrtable Diseases Monitoring System 2009
よ
減 に有 効 で あ る こ とが り
図 4お たふ くか ぜ ワクチン定 期接 種 国
Ц15、 国
示 され て い る
内 にお け る大 日らに よ
る試算にお いて 、後遺症 、
死 亡例 の 情 報 を検 討 に
加 えた上で、予防接種費
用 を 6,000円 とす る と、
定期 接 種 化 す る こ とに
よる費用対効果 は 52で
あ り、諸外 国 と同様 に高
20
ぃ
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
21
21
22
22
表
3
世界 のお たふ くかぜ ワクチ ン
期接種回数
)
16)。
(3)諸 外国等 の状況
23 2.予 防接種 の 目的 と導 入に よ り期待 され る効果
24 (1)感 染症対策 と しての観 点
25
本疾病 は 5類 感 染症 定点把握 疾患 に定 め られ て い る。 飛沫 に よる気道感染
のため ヒ トーヒ ト間 の伝搬 力は比較的強 く (基 本再生産数 H∼ 14)、 容易 に家族
26
27
内感染 、施設 内感 染 を起 こす。発症者 の 多 くが 特異的 な治療 を施 さな くて も
28
自然 に治癒軽快す ることも あ り、深刻 な健康被 害 を被 つた症例 の存在 が一般
29
に認知 され ていな い。 しか しなが ら、 ム ンプス脳 炎や ム ンプス難聴 な どの重
30
篤 な合併症 が まれ な らず存在す る。 ヒ ト以外 に ム ンプス ウイ ル スの 自然宿主
が存在 せず 、生 ワクチ ンに よる感 染防御 効果 が高い感 染症 である。 おたふ く
31
かぜ ワクチ ンは積極的 に使用す べ き とす るのが 世界 の趨勢で あ り、WHOは お
32
14,:Stと ころが わが国
j3
、
たふ くかぜ を撲滅可能 な疾病 と して リス トして い る
一
4年
に
度 の全 国規模 の流行 を
の ワクチ ン接種率 は 30%程 度 であ り、お よそ
34
35
今 も繰 り返 して い る。
おたふ くかぜは前世紀では世界 中で見 られる病気 であつた。米国では 1967
年 か らワクチ ンの使用 が始ま り、1977年 か らは 1歳 以上の幼児 の定期接種 に
組み入れ られ、国内のおたふ くかぜの発生件数 は順調 に減 つた。 1986年 か ら
1987年 に起きた流行を契機 として、ワクチンの 2回 接種 が実施 されるよ うに
な り、今世紀 に入 つてか らの患者数は年間 300例 以下で、 しか もヒ トか らヒ
トヘの伝播はせ いぜい 2∼ 3回 で終息す る程度 の散発的なものに抑 えこむ迄に
17、
1982年 か ら 14年 間 MMRワ クチ ンを使用 したフインラン ドでは
成功 した
1996年 に国内発生件数 0を 達成 した “t
36
(図 4)1り 。
37 (2)公 共経済学 的な観 点
38
本疾病 は学校 保健 安全法 で第二種 の感 染症 に属 し、耳下腺腫脹 が消失す る
39
まで学校 へ の 出席 を停止 とす る ことが定 め られ てい る。 なお 、近年米 国 では
40
唾液 に含 まれ不 ウイル ス量 の検討 か ら、学校 ↑ の 出席停 止期 間を腫脹 5日 後
41
まで として い る。 そ のため病気 に よる経 済的損失 と して治療 費 の他 に、家族
42
が看病等 で仕事 を休 ま ざるを得 な い事 態 も考慮 しな けれ ばな らな い。 弱毒生
2009年 時点、世界 H8カ 国 で麻疹・ 風疹 。おたふ くかぜ 混合 (MMD生 ワク
チ ンな どの定期接種 が行 なわれ る様 にな り、ほ とん どの国で 2回 接種 が行わ
れ て い る(表 3)。 それ に ともない世界的 にお たふ くかぜ の発生件数 は激減 して
お り、お たふ くかぜ の流行 を繰 り返 して い るの は エ ジプ ト、 リ ビア以外 のア
フ リカ諸 国 と日本 を含 む東 ア ジア地域 の一部 の 国 だ けに限 られ て きつつ ある
1
表4
麻 しん
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備
考
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Toril
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Edmonston
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336
HOshinoし 32
Hoshino‐ L32
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AM9
Urabe AM9
Miy● hara
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‐
Lynn
Edmonston
:994年
2003年
lo月 !7日
漱盟書返納
‖ 月 13日
量観書 颯鶴
`fRA 271,
Ms● ヽSharp
中止 中
中止 中
&Do肺 c
休止 中
製品輸入中麟中
6
わが国の主なおたふ くかぜ ワクチン
2010年 現在 、わが国で製造承認 を受 けてい るおたふ くかぜ ワクチ ンには、
武 田薬品工業株式会社 (以 下、武 田)、 学校法人北里研究所(以 下、北里)と 財
団法人化学及血清療法研究所 (以 下、化血研 )の 3製 剤 がある。 それに加 え
8
輸入販
て 、化 血研 は Merck Sharp&Dohme社 の MMRワ
売を申請中である(表 4)。
国産 MンRワ クチ ンは武 田、北里 、財 団法人阪大微 生物病研 究会(以 下、
微研会)が 承認 を得 て 1989年 か ら利用 され た。しか し、副反応 の項 で説 明す
る無菌性髄膜 炎 の発 生頻度 の 問題 か ら、 1993年 以降 は利用 が中止 され 、そ
の後 、武 田 と北里 は承認 書 を返納 した。微研 会 の単味及 び MMRワ クチ ン
は後述す る品質管理上 の理 由に よ り製造が 中止 され てい る。 そ のため 、現
在 はお たふ くかぜ 単味 ワクチ ンのみが任 意接種用 ワクチ ン と して年 間にお
よそ 50万 ドー ズが 出荷 され てい るにす ぎな い。
クチ ン(M‐ M‐ RIM
10
11
12
13
14
15
16
17
18
II)の
19
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
世界のおたふ くかせ生ワクチヒ
A
A
A
B
B
3
B
B
D
D
不明
H
H
米国 、英 国
米 国 、英 国
スイ ス
日本
日本
日本
日本
日本
ロ シア
ク ロア チ ア
ブル ガ リア
イ ラン
スイ ス
ニ フ トリ胚
ニ フ トリ1否
MRC‐ 5
ニ ワ トリЛ
不
ニ ワ トリ胚
ニ ワ トリ胚
ニ ワ トリ胚
ニ ワ トリ胚
ニ フ トリ胚
ウズ ラ胚
モル モ ッ ト腎
MRC‐ 5
MRC-5
15
16
17
18
19
20
21
③
わが国のおたふ くかぜ ワクチン開発の歴史
わが国では 1972年 にムンプスワクチン研究会が発足 し、い くつかの試作
ワクチ ンが検討 された い。 ヒ ト胎児腎細胞 を用 いて患者 より分離後、アフ
リカ ミ ドリザル腎細胞 で継代 し、 さらに発育鶏卵羊膜腔 (Am)を 経 てニ ワ ト
リ胚細胞に馴化 させたのが Urabe― AM9株 (表 5)で ある。発育鶏卵羊膜腔で分
20、
離後、牛腎細胞に継代 し、ニ ワ トリ藤細胞に剛1化 させたのが Torii株
発育鶏卵羊膜腔 で分離後、低温のニ フ トリ胚細胞に馴化 させたのが
20、
ァフ リカ ミ ドリザル腎細胞 を用 いて分離後、ニ ワ トリ胚
Hoshino― L32株
2沙
細胞に剛‖
化 させたのが Miyahara株 、ァフ リカ ミ ドリザル 腎細胞を用 いて
ニ
びニ フ トリ胚
ニ
クイザル腎細胞で継代後、再
分離 し、 フ トリ胚細胞 とカ
2"。
NK一
M46株
である
せ
たのが
に馴
さ
細胞
化
22
23
24
25
26
27
28
29
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32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
④
わが国における新規おたふ くかぜワクチ ン開発の動きについて
1993年 に国産 MMRワ クチンの定期接種 が中止 されて以降,新 規おたふ く
かぜ ワクチン開発 の試み もある。微研会は Urabe― AM9株 か ら新たに ウイル
スク ローニングを行 い、承認 申請段階か ら再 スター トす る動 きを見せてい
る。 また、千葉県血清研究所 (以 下、千葉血)で は新たに野外分離株 か ら温
度感受性 を指標に弱毒株 Y125株 を作出 し、動物実験 レベルでは有望な結果
を得 て い る PJ。
２①
22
諸 外 国 の お た ふ くか
表5
ぜ ワクチ ン開発 の歴史
Jc7‐ Lynn
世界最初 の生 ワクチ
4385
ン株 は、Hillemttnら に Rl■
Rubini
よって開発 され た
Urabc‐ AM9
Lynn株 であ る(表 5)。 Toril
Jcrゾ ‐
この株 は 1967年 ア メ リ
Hoshino― L32
カで承認 され 、世界 で最 Miyahara
も広 く用 い られ てい る ワ NK M‐ 46
クチ ン株 とな つてい る。 Lcningrad-3
L― Zagreb
商業的 に も成功 した
Sola‐ 6
Jeryl‐ Lynn株 を さ らにプ
S‐ 12
ラ ックク ロー ニ ング した BBM‐ 18
ものは RIT 4385株 と呼
②
ガ 面
執
翼
lttf鱗
」辮
:揮 財 靴
胚細胞 に継 代 して作 られ た もので ある。この他 に、スイ スでは ヒ トニ倍体細
胞 で分離後 、ニ フ トリ初代胚細胞 で継 代 し、再 び ヒ トニ倍 体細胞 に剛1化 した
RuЫ 市株 が 1985年 以降用 い られ た。 また、 1991年 、イ ランで はおたふ くか
ぜ 患者 か らア フ リカ ミ ドリザル の腎細胞 で分離 した株 を ヒ ト三倍体細胞 に
1415t
馴化 した S‐ 12株 が 開発 されて い る
10
14
①
9
21
8
9
13
3.ワ クチ ン製剤 の現状 と安全性
(1)お たふ くかぜ ワクチ ンの種 類等
7
20
6
12
3
5
5
11
2
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ムンプス
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MMR
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2
わが国の主なおたら、くかぜ ワクチン
おたふ くかぜ ワクチ ンの特性
諸外国の ワクチ ンの有効性
既 に世界 72ヶ 国 に供給 され 、4億 ドー ス以 上の接種 実績 を もつてい る
eryl―
Lynn株 を単味 ワクチ ンー回接種 した場合 に有意 な抗体 上昇が期待 で
」
きる害1合 (抗 体陽転率)は 、80∼ 100%、 一 方、NIMRワ クチ ン として接種 した
場合 の抗体陽転率 の 平均値 は、単味 ワクチ ン接種 よ り若千低 下 し 73%に な
る と報告 され て い る。二回接種 に した場合 には平均抗 体陽転率 は、86%に 上
昇す る。お たふ くかぜ ワクチ ン接種後 に、お たふ くかぜ を発生 した患者 (ワ
クチ ン不全 :VF)の 調 査 よ り、ワクチ ン接種 に よる防御効果 は 75∼ 91%と 見
14,18t
積 も られ てい る
ロシアで用 い られ てい る Lcningrad‐ 3株 の抗 体陽転率 は、89∼ 98%で あ り、
ワクチ ンの有効性 は 92∼ 99%と 見積 もられ てい る。ク ロアチア、ス ロベ ニア、
2
轟￨:FttE鮮 ど
L`リ
陽
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卿
ッ鶴 翡
譜鷹α
14
スイ スで 開発 され た Rubini株 は、抗 体陽転率 は 95%と され 、 ヒ ト由来培
養細胞 を使 う点 で他 の ワクチ ンに比 べ て品質 管理 上 の利 点があるた め多 く
'、
の国 々で使 われ た。 しか し、 ワクチ ン接種後 にお たふ くかぜ に罹患す る例
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:進
驚
繁
クチ ン として用 い られ な くな つた。
イ ラ ンで 開発 され た ヒ ト由来培養細胞 (MRC‐ 5)を 使 う S‐ 12株 の抗体陽転
27t s_12
率は、 1∼ 5歳 児及 び大人 のボ ラ ンテ ィア で 95%と 報告 され てい る
株 か らスイ スで作 られ た BBM‐ 18株 は、Rubini株 と置 き換 えた MMRワ ク
チ ン として試験利用 され た。12-24ヶ 月児 に接種 した場合 の 平均抗体陽転率
2り
は中和抗体価 で 85%に な り、Jeryl‐ Lynn株 と同等 と報告 され た 。 しか し、
そ の後 の試 験 で Jcryl‐ Lynn株 に対す る優位性 が乏 しい との理 由で開発 が 中
15
止 され た。
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
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3
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7
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16
16
17
18
19
20
21
22
23
28
29
30
35
を小児 の定期接種用 に導入 してい る国々の
ほ とん どは 2回 接種 を導入 してい る(表 3)。
近年、MMRワ クチ ンの 2回 目接種率 が
90%を 上回 る地域 にお いて も青年層 にお た
ふ くかぜの発生があ り、欧米 の一部では 3回
3o。
3回 接種
接種 を奨励 している地域 もある
ン
の
では
再感染が少
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ダ
事例
、
を実施
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博,冠 肌 躍 獣 λ
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高■ 1暇 纏
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フ
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る
慨
電
醸
電
評
ぢ
資
ギ
℃
冤
ギ
ご
i総
難
ず
と
経
I角 姦
こ
撃襲
1誌
6お たヽ、くかぜ ワクチン株による無菌性髄膜炎発生頻度
MMRワ クチン
ウイルス株
■株1
=:統
Urabe‐
AM9
AIK‐ C
To336
対象数
104,652
式目■撃 権 ￨￨
111じ
ユ自1社 株
Hoshino‐ L32
AIK‐ C
87,236
発生頻度
O16%
008%
11彿 鰤頭金 1自
Urabe‐
1獣
AMツ
Takahashi
CAM‐ 70
Matsuura
208,970
74,745
lll
4
005%
0005%
L数
無菌性 髄膜炎発 生
ウイ ル ス株
国産単味
武田 To面
11■ 1
'■
化山ltt M"ahara
'ク
32
北里 Hos‖ no・ し
6,758
無菌性髄膜 炎発 生数
5
発生頻度
0060/●
労働科学研 究 医 薬 :L安 全 総合 事業
ｃＳＦ 土を も
採用 した時 の 費用対 効果 比 の解 析 は まだ無
42
18
3.38)。
る
一 方 、入院加療 が必要 なお たふ くかぜ ワクチ ンの副反応 と して、無菌性
髄膜炎 が起 こ り得 る (表 1)。 ワクチ ン接種後 2∼ 3週 間 目に髄液 中の細胞数
の増多 が認 め られ 、それ に伴 い発熱 、頭痛 、嘔吐 な どの髄膜刺激症状 が出
現す る。 無菌性髄膜炎 の重症度 は 自然感染例 とワクチ ン接種例 で変 わ らな
い。無菌性髄膜炎 の治療方法 は 自然感 染時 と同様 である。 一般 に予後 は ど
ち らも良好である。
ワクチ ン接種後 の無菌性髄膜炎 の発生頻度 は、調 査方法 、地域 に よつて
も差 が あるが、概 ね接種 され た ワクチ ン株 に よつて決まって い る(図 5)25)。
対 象数
ないことが報告されている 37、 3回 接種を
41
17
)。
の無菌性 樋膜 炎研 究班集 計 よ り
ワクチ ン接 種後
後の
ぃ
36
37
38
39
40
2回 接種を奨励 している 15t M駅 ヮクチン
Ю
34
ワクチ ンの剤 型および接種 回数
おたふ くかぜ ワクチ ンは、単味、MM(麻 しん 、お たふ くかぜ 混合 )、 MMR(麻
しん、お たふ くかぜ 、風疹混合)ワ クチ ンに加 え、Merck Sharp&Dohmc社
は MMRに 微研 会か ら輸入 し、 ライ セ ンス生 産 した水痘 ワクチ ンを加 えた
MMRV4種 混合 ワクチ ン を製 品化 し、欧米 で用 い られ ている 30,31,32,33.34,3"。
WHOは MN41Rワ クチンに よるお たふ くか
ぜ の予 防効果 は 1回 接 種 では十 分 では無 くヽ 図 510万 人 あた りの 無菌性髄膜 炎発生
ｍ
32
33
③
ｍ
31
② わ が国の ワクチ ンの有効性
わが国で開発 され承認 され た Urabe― AM9株 、Torii株 、Hoshino― L32株 、
20,21242■ 29。
抗
Miyahara株 、NK― M46株 は、 いずれ もほ ぼ同様 の性 状 を示す
体陽転率 は、 12∼ 20ヶ 月児 で 92∼ 100%に な る。英国 とカナ ダで行 われ た調査
結果 では Urabe― AM9株 を MMRワ クチ ン と して接種 した場合 の平均抗体陽転
率はそれ ぞれ 85%と 95%と な り、」eryl― Lynn株 を MMRワ クチ ン として用 いた
151。
場合 の 81%と 85%よ りもよい成績 が得 られ て い る
おたふ くかぜ ワクチ ンの副反応
諸外国 の ワクチ ンの副反応
おたふ くかぜ ワクチ ンの軽度 な副反応 として、接種後 24時 間以内 の接種
部位 の痛み がある。 これ らのほ とん どは一過性 で何 も処置 を しな くて も消
失す る。 また、接種後 10∼ 14日 後 に微熱 あるい は軽度 の耳下腺腫脹 を呈す
23tこ の他 に、
る場合 があるが(1∼ 2%)、 特 に治療 を必要 とす るこ とはない
頻度 は高 くな いが 、発疹 、痒み あるいは紫斑 が 現れ る こともある(1%以 下
感音性難聴 、睾丸炎 、急性 筋炎 が起 こることもあ るが、 きわ めてまれ であ
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接種 に組み入れ られた以降 である
チンが使われ ていたが、接種数 が少なかつた こと、当時の技術 では 自然感
染 ウイルス とワクチ ン接種 ウイルスの識別 が技術的に困難 であった ことか
ら、副反応 としての無菌性髄膜炎 が問題 にされた形跡 は無 い。
1989年 当時、わが国では、おたふ くかぜ ワクチ ン 5種 に加えて、麻疹 ワ
クチ ン 4種 、風疹 ワクチン 5種 が認可 されていた。そ こで、国産 NIMRワ
クチンには実績 のあるワクチ ン株 として、お たふ くかぜ ワクチ ンに微研会
の Urabe‐ AM9株 、麻疹 ワクチ ンに北里 AIK‐ C、 風疹 ワクチ ンに武 田の To336
株を含 んだ MMRワ クチ ン統一株 で使用がは じまつた。定期接種化 ととも
に無菌性髄膜炎 の発生が表面化 し、その頻度は 0.16%(接 種者約 10万 人)に
8
てい る。
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免疫抑制 を起 こ し、それ がムンプ ス ウイル ス と混合 され ことに よ リムンプ
ス ウイ ル ス成分 の副反応 が強 くで る可能性 が指摘 され 、統 一株 MMRワ ク
チンの使用 を中止 し、 ワクチ ン製造所独 自の麻疹 、お たふ くかぜ 、風 疹 ワ
クチ ンを混合 した 自社株 MMRワ クチ ンの使用 が選択 され た。 しか し、
Hoshino‐ L32株 使用 に よる MMRワ クチ ン 自社株 (北 里)の 髄膜炎発 生頻度 は
1黙
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海外おたふ くかぜ ワクチ ンの問題 点
ワクチ ンの免疫持続期間 について
米 国は既 に述 べ た様 に MMRワ クチ ンの 2回 接種 に よ り順調 にお たふ く
かぜ 患者 が減少 して いたが 、2005年 12月 か らアイオ ワ州 を中心にお たふ く
かぜ が発 生 し、総患者数 は 6,584名 に達 した(図 6)。 アイオ ワ州 の調 査 によ
る と罹患者 の 51%は ワクチ ンの 2回 接種者 で、 12%は 1回 接種者 であつた。
ワクチ ンの有効性 に疑 間 を抱かせ る結果 であ るが、(1)感 染 の広 が り状況 を
調査す る とワクチ ンを 2回 接種 して い る人は 1回 接種 の人 よ り、また、1回
接種 を して い る人 はま つた く接種 を受 けて い な い 人 よ り罹 患率 が低 い事、
更 に(2)ワ クチ ン接種者 の罹患年齢層 は 18∼ 24歳 が 最 も多 く、乳幼児 には
ほ とん ど罹患者 が出なか つた ことか ら、CDCは Jeryl― Lynn株 は未 だに ワク
チ ン として有効 であ るが 、接種後 長期 間経過 し抗体価 が低 下 したた めに発
生 した と結論 し、 ワクチ ン未接種者及 び接種 後長期経過者 に対 して ワクチ
:η
ン接種 を行 う対策 を実施 して この時 の流行は終息 へ と向か つた 。
さらに、2009年 7月 、英国旅行 か ら帰 国 した H歳 男児 を初発例 として米
国 ニ ュー ヨー ク州 、ニュー ジ ャー ジ州及びカナダ の ケベ ック州 で 4,000人 を
36.4"。
現在 、米 国、カ ナダの一 部 の州
越 える大規模 な集団発 生がお こつた
ンの Catch‐ Upあ るいは 3回 目
MMRワ
クチ
の
に
では 17∼ 26歳 青年層 を対象
接種 プ ログラム が実施 され てい る。
べ
2005∼ 2006年 及 び 2009年 に米国で流行 した ム ンプス ウイ ル スは、す て
ヨ
遺伝子型 Gに 属 し、
ー ロ ッパ で 1990年 代半
図 6米 国 の 流行性耳 下腺 炎 (お たふ くかぜ)発 生 患者数
ば ごろか ら分離 され た
比較 的新 しい ウイ ル ス
口 t瀾
で あ る。 G遺 伝 子型 ウ
イ ル ス は今 や 我 が 国 で
も分離 され てお り世界
的 流 行株 とな つて い る
46,47)。
廷(バ
2005∼ 2006 〃
2009年 の米国で の流行
は 、 ヮクチ ン免 疫 の 持
続 期 間 が 新型株 に対 し
1984 1988 1992
て短 くな つてい る可能
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33
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36 (4)国 産 おたふ くかぜ ワクチ ンの問題 点
わが国 の お たふ くかぜ ワクチ ンは 、 ム ンプ ス ワクチ ン研 究班 が組織 され 、
37
38 先行す る 」eryl― Lynn株 に追 いつ く意気込み で 開発 が進 め られ た 3,4● 。しか し、
39 おたふ くかぜ ワクチ ン として Urabe― AM9株 を含む国産 MMRワ クチ ン統 一株
の無菌性髄膜炎頻度 は 016%で 、 ムンプス ウイ ル ス 自然感 染 (1%以 上)に 比 べ
40
41
て低 い ものの 、麻 疹 単味 ワクチ ンには無い 副l反 応 であ ったため混乱 が生 じ、
42
国産 MMRワ クチ ン を麻疹 の定期接種 ワクチ ン として使 う事 は中止 され た。
3
4
却
鳥
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段 菫
闊
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織 喜堰箸遭 鑑 ミ l∬
他 の国産 ワクチ ン株 であ る Miyahara株 (化 血研 )、 NK‐ M46株 (千 葉血)に つ い
て も髄膜炎発 生頻度 に差異がなか つた。 1993年 、定期接種 開始後 わず か 4
年 で国産 MMRワ クチ ンの定期接種 は中止 され た。 この 間 の ワクチ ン接種
による健康被 害者 として死 亡一時金受給者 3名 、障害児 養 育年金 4名 、医
療費医療 手 当 1,032名 が あ つた。
おたふ くかぜ ワクチ ンはその後 、単味 の任意接種 ワクチ ン として利用 さ
れて い る。 2004年 、お たふ くかぜ ワクチ ン単味接種後 の 副反応調 査が厚 生
42t無 菌性 髄膜炎 の発生頻度
科学研究 医薬 品安全総合事業 でお こなわれ た
は 0.03∼ 0.06%で あ り、どの 国産単味 ワクチ ン も MMRワ クチ ン時 と大差が
なか つた こ とか ら、無菌性髄膜炎 の発 生 は、他 の ワクチ ン株成分 と混合 し
た結果生 じた ものではな く、お たふ くかぜ ワクチ ンそれ 自身 に よつて起 こ
る ことが確認 され た(表 5)43t
2
“
35
′
霧禁冒寒勇危意 イ景15'チ ンの 副反応 として無菌 性髄膜炎 が大 き く問
クチ ンが定期
MMRワ
4月
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ら国産
1989年
に習
たのは、欧米
題 とされ
39,40t1981年 か ら国産お たふ くかぜ ワク
ω
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34
7
ところで、Urabe‐ AM9株 を含 む国産 MMRワ クチ ン 自社株 (微 研会)が 使 われ た
ところ、無菌性髄膜炎 の発生頻度 は 0.005%(接 種者約 7万 人)と 激減 し、副反
応 の少 な い ワクチ ンである ことが示 され た(表 5)。 微研 会 の MMRワ クチ ン 自
社株 は安全性 の 点で優れ ていたが 、 この ことが逆 に混合 され た他 の麻疹 、風
疹 ワクチ ン成分 との相性 で片付 け られ な い ワクチ ンの 品質管理上 の 問題 を生
4itな ぜ ワクチ ン品質上 の差 が生 じたのか の理 由が明 らか でないため、
んだ
微研会 の Urabe‐ AM9株 を含むお たふ くかぜ ワクチ ンの製 造・ 販売は中止 され
1
５①
:
3
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(一 部差
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性 を示 してい る。
2004-2005年 にか けて英 国で も G遺 伝子型 ムンプ ス ウイル スの流行 があ
り、米 国 を凌 ぐ 7万 5千 人 の患 者 がでていた 48t英 国は MNIRフ クチ ン接種
に よ り自閉症 が発症す る とい う風評 に よ リワクチ ン接種率 が低 く、罹患者 の
67%が ワクチ ン非接種者 であったため米 国 とは状 況が異 な る。 しか し、ワク
チ ン接種者 で も 15∼ 24歳 で罹患す る とい う状況が見 られ 、そ の点では米 国
の場合 と類 似 してい る 48t
Jcrル Lynn株 の遺伝 子型 は Aに 、わが国 の ワクチ ン株 は いずれ も Bに 分
類 され る(表 5)。 B遺 伝 子型 ワクチ ンに よ り誘 導 され た抗体は B遺 伝子型 ウ
イル ス と同程 度 に G遺 伝子型 ウイ ル ス も中和 で きるが、A遺 伝子型 ワクチ
ンに よ り誘 導 され た抗 体 は G遺 伝 子型 ウイ ル ス に対 す る中和能 が若 千 落 ち
ることが報告 され てい る 4ヵ 。 ム ンプス ウイ ルスの血 清型 は現 状 では 1つ で
あるが 、麻疹 ウイ ル スで指摘 され て い る様 に ワクチ ンの遺伝子型 がその有 効
性 に影 響 してい る可能性 は否 定で きない 4η 。
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海外 おたふ くかぜ ワクチ ンの輸 入 と問題 点
Merck Sharp&Dohme社 の M― M_RlM Hワ クチ ンは化血研 が製 品輸入 を 目
指 し、承認 申請 を行 ってい る (表 4)。 M― M― Rl｀ MHワ クチ ンには安定斉」と して
加水 分解 ゼ ラチ ン(29%)及 び ヒ ト血清 アル ブ ミン(006%)が 含 まれ てい る。日
本 では 、ゼ ラチ ンに よるアナ フ ィラキシーが 1994年 頃 よ り問題 とな り、1996
年 には DTaPワ クチ ンか らゼ ラチ ンが 除かれた経緯が ある。現在の国内 ワク
チ ンには 、 ゼ ラチ ン、加水分解 ゼ ラチ ンの どち らも含 まれ ていない。 McК k
Shalp&DOhmc社 は M‐ M_RlM Hワ クチ ンが 世界 72ヶ 国 で 4億 ドース以上 の
接種実績が あ るに もかかわ らず 、特 に 2回 目の接種 でアナ フ ィラキシー の頻
度 が上 昇す る とい う知見が得 られ てい ないので 、ワクチ ン 中に含 まれ る加水
分解 ゼ ラチ ンは 日本 国 内で問題 とな つた 高分 子ゼ ラチ ン と比 べ て免 疫原 性
が低 く、加 水分解ゼ ラチ ンが原 因 でアナ フ ィラキ シー をお こす可能性 は低 い
と してい る。 しか し、わ が 国 で は 1989年 か ら生 後 3∼ 24ヶ 月 児 に 高
分 子 ゼ ラ チ ン を 含 む D TaPワ ク チ ン の 接 種 が 開 始 され 、 1996年 に
ワ ク チ ン か ら ゼ ラ チ ン が 除 か れ る ま で の 間 に ゼ ラ チ ン 感 作 世代 を
生み続 け た 事 情 が あ る 。 既 に感 作 され て い る者 に対 して加 水分解 ゼ ラチ
ンがア レル ギー反応 を惹 起 しない とい うデ ー タは無い。
MHワ クチ ン接種 は通常発熱 を伴
M‐ M― R「
後
うと添付 書類 に書かれ て い る。
米国で行われ た試験 では 、39.0℃ 以上 の発熱 が 6%に 認 め られ5o、 ゎが 国 で行
われ た化血研 に よる健康 小児 を対象 に 行 つたM― M‐ RrM Hヮ クチ ンの 臨床 第
II層 試験 では 、37.5℃ 以上 の発熱 が 564%程 度 、そ の うち390℃ 以上 の発熱 は
238%に 認 め られ た 51、 発熱 の ピー クは、麻 疹 ウイル スの潜伏期 間 と一 致す
る接種後 10日 前後 で ある こ とか ら、そ の原 因 が主 にM―M‐ R「 MHワ クチ ン中 の
麻疹 ウイル ス に 由来す る と考 え られ る。一方 、国産 の麻疹 あ るいはMRワ ク
チ ン接種後 の発 熱 は武 田 の 添付 書 類 に よる と接種後 5∼ 14日 を中心 に375℃
以上が20%程 度 、390℃ 以上 の発熱 は3°/0程 度 と記載 され てい る。 また、厚 生
労働 省 が集計 した予 防接種 後健 康 状況調 査 集 計報告書 平成 19年 度前期 分 に
②
3
4
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6
7
8
9
は2,708人 を対象 に接種 後 7∼ 13日 に375℃ 以上 の発熱 が 84%(227例 )5の 、 同後
期分 に は2,450人 を対象 に接種後 7∼ 13日 に375℃ 以上 の発熱 が69%(169例 )と
5め
報告 され 、 ぃずれ の場合 もM‐ M― RTM Ⅱワクチ ン よ り低 い。
わが 国 においては、一 般 に発熱 率 の 高 い ワクチ ンに対 しては、接 種者 、被
接種者 共 に抵 抗感 がある と言 われてい る。そ のた め 、国産麻 しん ワクチ ンの
開発 も発熱率 の低 い ワクチ ンを 目指 して行 われ た経緯 があ る。た とえば 1960
年代初 めの麻 しんEndersワ クチ ン(Edmonston株 )、 伝研 ・ 松本 ワクチ ン(杉 山
株 )、 微研 ・奥野 フクチ ン(豊 島株 )で は 、発熱率95%で あった。 1960年代 後 半
の Schwarz、
CAM、 CAM― CEFワ ク チ ン で そ れ が 50%台 に 下 が り、 現 在 の
10
CAM-70、 Schwarz FF8、 AIK― Cワ ク チ ン に至 り よ うや く社 会 的 に 受 け 入 れ ら
11
れ るよ うな つた とされてい る。 この点か ら言 うと昨M― RⅢ IIワ クチ ンに含 ま
れ る麻疹 ワクチンは一世代前の 日本 の ワクチンと同 じである。
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６①
15
1
2
し替 え)
需要 と供給 の見込み
供給 につ いて
製造販 売業者 に よる と、供給量 は 、2009年 度約
年度 堕 万本 (見 込み)で ある。
②
613万 本
(実 績 )、 2010
需要について
需要量については、接種対象者や接種 ス ケジュール等を踏まえ、今後検
討 が必要である。
1
2
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翻単
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ー
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ン
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の警報 ・ 注意報 お
に基 づ
25
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29
30
31
32
翌
晃
く流行
究報告書 そ の 9‐ )、 感 染症発生動 向調査
よび全 国年 間罹患数 の 推計 、厚 生 労働 科学研 究費補助 金 (新 興 ・ 再興感 染
症研 究事業 )「 効果 的 な感 染症 サ ー ベ イ ラ ンスの評価並 びに改良に関す る研
究 (研 究代表者 :谷 口清州 )、 平成 20年 度報告書 :p70‐ 71,2009
13.多 屋馨 子他 、水痘 ・ 帯状疱疹 、 ム ンプ ス に 関す る臨床疫 学的研 究 、厚 生労
働科学研 究費補助金 (新 興 。再興感染症研 究事業 )「 水痘 、流行性 耳下腺炎 、
肺炎球菌 に よる肺炎等 の今後 の感 染 症対策 に必要 な予 防接種 に関す る研 究
(研 究代表者 :岡 部信 彦 )」 、平成 15年 度 ∼ 平成 17年 度 総合 研 究報 告書
(‐
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14艦
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1.鴫 iT詠 ″ :lcd鵬 ゞ.WHO"釧 on
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勲 滋 dθ J″ R“α
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12程 :ム ンプスの疾病負担 と定期接種 化 の費 用対効果分析 .厚 生労
働科学研究費補助金 (新 興 。再興感 染症研 究事業 )「 水痘 、流行性 耳下腺炎 、
肺炎球菌 に よる肺炎 等 の今 後 の感 染症対策 に必要 な予 防接種 に 関す る研 究
研 究代表者 :岡 部信彦 )」 、平成 15年 度 ∼ 平成 17年 度総 合研 究報告書 が 44-154,
2006.
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1088,2005
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宍 戸 亮 :ム ンプ ス ワクチ ン。.臨 床 と ウイ ル ス 8:319‐ 326,1980
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60,2008.
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39.
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晶
境春美 、木村 三木夫 :MMRワ クチ ン.臨 床 とウイ ル ス 19:244-254,1991
41. 木村三木夫 、他 :わ が 国 にお ける 自社株 お よび統 一株 MMRワ クチ ンに 関す
る研 究。 臨床 とウイル ス 23:314‐ 340,1995
42. 永井崇雄 他 :ム ンプス ワクチ ンの 副反応調 査 (最 終報告 )、 厚生労働科学
研究医薬 品等 医療技術 リス ク評価研 究事業 安全 な ワクチ ン確保 とそ の接
種方法 に関す る総合的研 究 平成 15年 度研 究報告書 p306‐ 316
irittg∝ 驚
ぶl驚 棚胞剛鮒f出 静吾
獣サ
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ス
ヮ
し
鱗極聾湾斑鱗静 秘
ク チ ン研 究 会 、 1973
Mumps Outbreak… New York,New Jersey,Quebec,2009 CDC ル働″ R Vo158
No 45;1270‐ 1274 November 20,2009
Jin L,Rima B,Brown D,Orvell C,Teclc T,Afzal M,Uchida K,Nakayama T,
漑蠍撫:ll柵 詠靴淋■常∫
∬il牌認ふ獣11。
nomenclature.Arch Virol.150:1903-1909,2005
fthe
ス
木 所 稔 :お たふ くかぜ の 再感 染 と vacdne failureの 基 礎 、 臨床 と ウイル
36:39-49,2008
b拗 ″″′″■ケ Rリ
"Mumps epidemic‐ Unitcd kingdom,2004‐ 2005".励 貿肋 ″
55:173‐
175.CDC,2006
鷺
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Japan and proposal oftwo new genotypes.J Med Virol.273:97-104,2004
)
19
20
21
22
23
24
感 染 症 情 報 セ ン ター
多 屋 馨 子 (室 長 )
山下 和 予 (主 任 研 究官 )
大 日康 史 (主 任 研 究官 )
岡部 信 彦 (セ ン タ ー 長 )
25 <協 力 >
26 予 防接 種 推 進 専 門協 議 会
27
1.txt
53.予 防接種後健康状 況調査集計報告書平成 19年 度後期 分 、
翼警LttTた ふ くかぜ ヮクチ ン と開発 の 経緯。 臨床 とウイ ル ス 3:249-257,
T_]電
編 、予 防 接 種 の 手 引 き第 八 版 、pp177‐ pp187、
近 代 出版 、 2000
52.予 防 接 種 後 健 康 状 況調 査 集 計 報 告 書 平成 19年 度 前 期 分 、
H <作
成>
12 国 立 感 染症研 究 所
13
ウイ ル ス 第 二 部
14
加 藤 篤 (室 長 )
15
木 所 稔 (主 任 研 究 官
16
久保 田 耐 (主 任 研 究 官 )
17
竹 田 誠 (部 長 )
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40。
43.
50. LcBaron WC,Bi D,SuHivan」 B,Bcck C,Gargiuno P,Evaluation of potcntially
Nolan,T.,R Mclntyre,D.Roberton,and D.Descamps.Rcactogenicity and
mumps‐ rubeHa‐ variccHa
iinmunogenicity of a live attenuated tetravalent rneaslcs‐
目
次
.対 象疾患 の基本 的知見
(1)疾 患 の特性
臨床症状等
不顕性感染
鑑別を要する他の疾患
検査法
治療法
予防法
病原体の生態
(2)我 が国の疫学状況
①
②
③
④
⑤
⑥
⑦
ポ リオ ワクチ ンに関す るファク トシー
(平 成 22年 7月 7日 版)
<我 が国の状況 >
患者数
重症者数 、死 亡 者数等
(3)諸 外国 における状況
①
②
2.予 防接種 の 目的 と導入 によ り期待 され る効果
(1)感 染症対策 と しての観 点
(2)公 共経済学 的な観 点
(3)各 国の状況
７
７
国 立 感染症研究 所
12
14
14
６
3.ワ クチ ン製剤 の現状 と安全性
(1)ワ クチ ンの種類等
(2)ワ クチ ンの特性
(3)需 要 と供給 の見込み
12
1.対 象疾患 の基本 的知見
(1)疾 患 の特性
と報告 され てい る (表
ポ リオ ワクチ ンは 、急性灰 自髄炎 (ポ リオ)予 防 のための ワクチ ンであ り、2
種類 の ワクチ ン、経 口生ポ リオ フクチ ン (Oral Poliovirus Vaccine;OPV)お よ
｀
実用化 さ
び不活化ポ リオ ワクチ ン (Inactivated Poliovirus Vaccine;IPV)力
い
い
な
。
されて
い
IPVは
依然承認
れ て い る。 しか し、わが国にお て国産
臨床症状等
急性灰 白髄炎 (ポ リオ)は 、ポ リオ ウイル ス (1型 、 2型 、 3型 )の 中枢
神経 へ の感 染 に よ り引 き起 こされ る急性 ウイ ル ス感 染症 で、一般的 には、"
脊髄性小児麻痺 "と 呼ばれ る こ とも多 い。 典型 的 な麻痺型 ポ リオ症例 では、
ポ リオ ウイル ス感染 による下位 運動神 経細胞 (脊 髄前角細胞 )の 不可逆的障
°
害 に よ り急性 弛緩性麻痺 を呈す る「 。腰髄 の侵 され る頻度 が最 も高 いため 、
の麻
が
よ
られ てい る。初期症状 として、全身倦
く知
痺
臨床症状 としては下肢
こ
り、手足 の痛み 、等 が報告 されてお
、肩
き気
、便秘
、発熱
、吐
怠感 、頭痛
り、軽症例 では軽 い感 冒症状 または胃腸症 状 のみで回復す る。髄膜炎症状 の
みで麻痺 を来 さない場合 もあるが 、麻痺型 ポ リオ症例 の多 くは、数 日間 の高
熱 に続 いて 、非対称性 に四肢 の弛緩性麻痺 を呈す る。罹患部位 の腱 反射 は減
2.0。
また、ポ リオでは罹患部位
弱 ない し消失 し、知覚感 覚異 常は伴 わな い・
であ
る。重篤 な場合 、呼吸筋麻痺や
こ
の筋萎縮 が病 初期 か ら著明な とが特徴
球麻痺等 に よ り死亡す る場合 もある。発症後 、筋力低 下 、筋緊張低 下及 び筋
1、
2010年 5月 11日 現在 )・
図1ポ リオ症例数の世界的な推移
①
25
26
27
28
29
30
31
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40
41
42
０
０
１
24
23
22
肉萎縮 が永続的 な後遺症 として残 る。
ポ リオ ウイル ス は、感染初期 には上気道 か らの飛沫 を介 して、よ リー般的
ヘ
には、感染性 を有す る糞便材料 を介 した経 口感 染 に よ り、 ヒ トか ら ヒ ト 伝
°
播す る 。 ポ リオ ウイ ル スは、咽頭 、扁桃 、頸部 リンパ 節お よび小腸 の細胞
に感染 し、
腸 管感染成 立後 、ウイ ル ス血症 を経 て、血液脳 関門 を介 した侵入 、
あるいは 、神経 軸索 を介 した伝達 に よ り中枢神 経組織 へ侵入す る。ポ リオ ウ
イル ス感染 か ら麻痺発症 まで の潜伏 期 間 は、3日 ∼ lヶ 月強 の期間、通常 は
い
4∼ 10日 程度 とされ てい る 。
「
我 が 国 では、ポ リオは 感 染症 の予防及 び感 染症 の 患者 に対す る医療 に関
す る法律 」(感 染症法 )に よる三類感 染症 に指定 され てお り、診断 した医師 は
°
直 ちに保健所 に届 け出 る必要 が ある 。経 口生 ポ リオ フクチ ン接種 に よるワ
よ
クチ ン関連麻痺 (vaccine― associated paralytic poliomyelitis;VAPP)に
VAPP
よる
の二
に
か
ン
ら
次感染
ワクチ
の
接種者
となる。
け出
対象
るポ リオ も届
について も留意す る必要が あ り、この場合 、本人 に経 口生ポ リオ フクチ ンの
い
内服歴 がな くて も VAPPと して届 け出 の対象 とな る 。 ポ リオ の典型的 な臨
床症状で ある急性 弛緩性麻痺 (acute flaccid paralysis;AFP)は 、 ポ リオ
ウイル ス感染以外 の要 因に よ つて も発症す る場合 が あるので 、糞便検 体 か ら
のポ リオ ウイ ル ス分離 。同定 。遺伝 子解析等 に よる実験 事診 断 がポ リオ確 定
°
診断 のために重要 であ る 。世界保健機 関 (World Health Organization;WHO)
が 、世界 ポ リオ根絶計画 を開始 した 1988年 当時 、 125カ 国余 にお いて毎年
35万 人程度 のポ リオ症 例 が発 生 して いた と推 定 され て い るが (図 1)、 2009
年 の野生株 ポ リオ ウイ ル ス に よるポ リオ確 定症例数 は世界全体で 1606症 例
21
０
０
２
20
19
18
17
０
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，
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表 1 2000-2010年 にお ける野生株 ポ リオ確定症例数 (お もな流行国)
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現在 、地域 固有 の野生株 ポ リオ ウイ ル ス伝播 が い まだに継続 して い るポ リ
オ常在 国は、パ キス タ ン、ア フガ ニス タ ン、イ ン ド、ナイ ジェ リアの 4ヶ 国
となってい る。 しか し、残 され たポ リオ常在国は、それぞれ解 決困難 な地域
問題 を有 してお り、近 い 将来にポ リオ フ リー を達成 で きるか予断 を許 さない
年次別定型ポリオウイルス患者数 (1962-2007)
表2
1
し、 1981年 以降、
日本 では 1960年 代 中頃 までに、 ポ リオ流行 はほぼ終慮、
3
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23
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5
4
6
5
図 2日 本 のポ リオ症例 数 の推移 (1947年 ∼)
6
11
7
8
9
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3
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' =
10
北海道等でポリオ大流行
ポリオ生ワクチン(OPV)の 緊急輸入
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12
13
14
15
16
17
3
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・
０
２
２
２
３
２
４
２
1980年 代以降のポ リオ症例は
べてワクチン関連麻痺症例
２．
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され て い る ")。
12
15
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る定期予防接種
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34
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平成 19年 度感染症流行予測調査報告書、ポ リオ 201ぴ
)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1
②
しtい 駐 株 ポ bオ ウイ/L/xlこ 麒 した始 、晰 状 、軽
度 の症状 、無菌 性髄膜炎 か ら麻痺 を伴 うポ リオまで 、さま ざまな症状 を呈す
2
』 観 ‰ 蔵 」 E轟 票 そ解 ぴ 親
果盤 箋 絲 1観 7懲
1 °
。
い
者 の 多 く (4-8%程 度 )は 軽 感 冒症状 または 胃腸 症状 の みで回復す る
3,H)。
ポ
や
自然感染
る
ポ
を呈す
リオ
型
が
の
1%以
な麻痺
典型的
下
染者
通常、感
リオ ワクチ ン接 種 に よ リポ リオ ウイ ル ス に対 す る免疫 が 誘 導 され た個人 あ
るい は ヒ ト集団 にお いて 、ウイ ル ス排 出効率や感 染伝播 効率 の低 下 が認 め ら
れ るが 、不顕性感 染 に よるポ リオ ウイ ル ス感 染伝播 を完全 に遮断す るのは 困
難 である と考 え られ て い る。
5
12
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15
16
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19
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21
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23
24
25
26
ポ リオ ウイ ル ス感 染症 の疾 患 サ ー ベ イ ラ ンスの 世界 的標 準手法 と して 、
AFPサ ーベ イ ラ ンスが 、広 く用 い られ て い る。 AFPは 、 ポ リオ ウイル ス感 染
以外 に よ り発症す る場 合 が あ るので 、実 験 室診 断 に よるポ リオ ウイ ル ス分
°
離 。同定 に基 づ く確 定診 断が必須 であ る 。 ポ リオ以外 に よる AFP発 症 の原
バ
因 として、ギラ ン レー 症候群 、急性非 ポ リオ性 ウイ ル ス性 脊髄炎 、横 断性
1'°
脊髄炎 、急性 ウイ ル ス性 筋炎・関節炎 、等 が知 られ て い る 。我 が 国 では 、
ギラ ンバ レー症候群等 、ポ リオ ウイ ル ス感 染以 外 に よる AFPの 多 くは 、神経
学 的検 査や臨床経過 に よ り鑑 別 され て い る。 このため 、しば しば実験室診断
を実施 す べ き症例 にお いて適切 な便検 体採 取 の 遅 れ につ なが る ことが あ り、
ポ リオ確 定診断 がな され て い な い AFP症 例 が認 め られ る。 VAPP疑 い症例 の
場合 、発症 前 の ワクチ ン接種 歴 が 、麻痺発 症 との 関連性 の特定 のために重要
な情報 とな る。VAPPは 通常、OPV接 種後 lヶ 月以 内に発症す ることが多 いが 、
‖
免疫不 全患者等 では 、OPV接 種後長期 間 を経 て発 症す る場合 もあ る
)。
30
31
32
33
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41
42
④ 検査法
4
6
7
8
9
10
11
12
13
③ 鑑別を要する他の疾患
27
28
29
3
て、遺伝 子あ るいは抗原性 の違 いに よ リワクチ ン株 と野性株 ポ リオ ウイル ス
い
を判別す る型 内鑑別試験 を行 う 。型 内鑑別試験 で 、非 ワクチ ンポ リオ ウイ
ル ス株 と判別 され た場合 、カプ シ ドVPl全 領域 の塩 基配列解析 に よる確認試
験 を行 う。親 株 である OPV株 と比較 し 1.0%以 下 の塩 基置換 であれ ば一 般的
な ワクチ ン ウイ ル ス 、 1.0-15%で あれ ば ワ クチ ン 由 来 ポ リオ ウイ ル ス
°
(vaccine― derived pollovirusi VDPV)と され る・ 。 VPl領 域 の塩 基配列 が
15%以 上 OPV株 と異 な る場合 は、野性株 ポ リオ ウイ ル スの 可能性 が 高 いので 、
疫学 的背景 を考慮 の上 、地域 固有 のポ リオ ウイ ル ス であるか輸入 症例 である
か 、分子系統解析 に よ り検討 す る。適切 に採取 され た残存麻 痺 患者 の糞便検
体等 か らポ リオ ウイル スが 分離 され た場合 、ポ リオ確 定症例 とな り、分 離 さ
れ たポ リオ ウイル スが 通常 のポ リオ ワクチ ン株 と同定 され た場合 は VAPPの
可能性 を検討す る。
発症後 で きるだ け速や か に、24時 間以 上 の 間隔 をあけ て 、少 な くとも 2
回以上便検体 を採 取 し、い ずれ かひ とつ の便検 体 で もポ リオ ウイ ル スが検 出
2.9。
直腸 ぬ ぐい液 、咽頭 ぬ ぐい液 、髄
さ れた場合 は確 定例 として届 け出 る
ル
ス
査 陽性 として、た だ ちに届 け
た場合
され
も、検
が
ポ
か
出
リオ
ウイ
ら
検
液
い
出 を行 う 。細胞培養 に よ リウイ ル ス を分離 した後 、ポ リオ ウイ ル スの 同定
2,0。
ポ リオ ウイ ル スが 分離 され た場合 、弱毒化 生 ワクチ ンに由来
を行 な う
す るポ リオ ウイ ル ス な のか 、野 生株 な のか を判別す る。 OPVの 副反応 に よる
ポ リオに ついて も、臨床症状 か らポ リオ様疾患 が 疑 われ る場合 は、発症後 で
きるだけ速や かに糞便検 体 を採取 し、ウイ ル ス分離 同定に よ り確 定診断 を行
い
う必要 が あ る 。ポ リオ生 ワクチ ンの 2次 感 染者 (接 触者 にお ける VAPP、 ワ
い
クチ ン接種児 の家族 以外 も対象 )の 可能性 につ いて も留意す る 。
ポ リオ ウイ ル ス 実験室診 断 の 世界的標 準手法 では 、RD細 胞 お よび L20B細
胞 の 2種 類 の細胞 を用 いて ウイ ル ス分離 を行 い 、中和法 等 に よ リポ リオ ウイ
ル ス血 清型 の 同定 を行 う い。血 清型 を同定 した ポ リオ ウイ ル ス分離株 に つい
14
15
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18
⑤ 治療法
ポ リオ ウイ ル ス を含 む エ ンテ ロ ウイ ル ス治療 の ため の抗 ウイ ル ス薬 は実
用化 され てお らず 、入 手可能 な ポ リオの治療薬 は存在 しな い。そ のため 、発
症後 のポ リオ治療 は対症 療法 の み とな る。 重症例 につ い ては気管切 開 ・挿
管 ・補助 呼吸等 が必要 とされ る場合 が あ る。
19
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42
予防法
ポ リオの治療薬 は存在 しないため、ポ リオ フクチ ンに よる予防接種がポ リ
オ発症予防および流行制御 の基本戦略 となっている。我が国で現在用 い られ
③
て い る経 口生ポ リオ フクチ ン [経 口生ポ リオワクチ ン (セ ー ビン)I・ H・ IH
型 混合 ]は 、3種 類 の血 清 型 の弱毒化 ポ リオ ウイ ル ス を混合 した ワクチ ンで 、
D。
ポ リオの予 防接種 に用 い られ ている 'Ю 'P'1←
日本 では、1960年 代初頭 よ り、
OPVは 、安 全性お よび有効性 に優 れ た ワクチ ン として、 日本 にお け るポ リオ
流行 の制圧 に寄与 し、また、世界 ポ リオ根絶計画 の 達成 のために 、現在 も世
界 の 多 くの地域 で用 い られ て い る。 一 方 、 IPVは 、3種 類 の血 清型 のポ リオ
ウイル ス をホルマ リン処理 した不活化 ウイ ル ス抗原 を含有す る。
OPVは 、現在 、予防接種 法 に よる一 類疾病 として定期予防接種 に組み入れ
られ てお り、生後 3ヶ 月以上 90ヶ 月未満 に 、41日 以 上の間隔 をあけて 2回
接種す る (標 準的 な接種時期 は生後 3ヶ 月以上 18ヶ 月未満 )。 我 が 国 の 多 く
の地域 では 、春お よび秋 の年 2回 、一 斉投与 の形式 で OPV接 種 が 実施 され て
お り、接種率は、一 貫 して高 く維持 され て い る。そ のため 、1980年 代以降 、
Ю‖'郎 しか し、
野生株 ポ リオ ウイ ル ス に よるポ リオ流行 は報告 され て い な い
1975∼ 1977年 生 まれ の人 は、他 の年齢層 と比較 して 1型 ポ リオ ウイル スに
当該年齢層 に対 しては、任意 での
対す る抗体価 が低 い傾 向 が ある (図 3)口
追加接種 が推奨 され て い るが、子供 か ら親 へ の二 次感 染 に よる VAPPに 対す
る留意 が必要 とされ る。
ポ リオの発症予防 には 、血 中中和抗体 の存在 が重要 とされ てい る.OPV接
種後 、弱毒化 ポ リオ ウイル スが腸 管 で一 定期間増殖す るこ とに よ り、腸管免
疫 お よび血 中中和抗体 を誘導 し、ポ リオ発症 を予防す る。 OPVは 同時 に、腸
)。
)。
１
２
３
させ 、集団
へ
ス
管免疫 の誘導 に よ り、糞便 中 のポ リオ ウイ ル 排 出効率 を低下
ス
る。
を抑制す
イル
伝播
効率
ポ
リオ
ウ
にお ける
４
５
図 3 血清型別 ポ リオ 中和抗体保有率
６
８
９
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７
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年齢/年 齢群別のポ リオ抗体保有状況の年度比較,1984-2009年
∼ 209年 度 感 染 症 流 行 予 測 調 よ り ∼
書
藪1額韓 鷹は力1"a現 在
我が国 では、OPV二 回接種 の徹 底 に よ り、効果的 に集 団免疫 が維持 されて
い る こ とが 、血 中中和抗体価 を もとに した定期的 な血清疫学調 査 に よ り確認
つい
され てい る (図 3)'Hい 。熱帯地域 を含 む途上国にお ける IPVの 有効性 に
ての近年 の調査 に よ り、接種率 が適切 に維持 されれば、IPVは OPVと 同様 か
1・ 2°
。
それ以上 の有効性 を示す とい う研 究結果 が得 られ てい る
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オ ウイ ル ス ゲ ノ ム は 、 5'末 端 か ら順 に 、
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3D耐 )領 域 お よび 3'非 翻 訳 領 域 に よ り構 成 され て い る (図 4)。
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を予防す る。RNAウ イ ル スで あ るポ リオ ウイル ス は増殖過程 で変異 を蓄積 し
やす い性質 を持 ち、腸管 での ウイル ス増殖 の過程 で病原性復帰変異株 の害1合
が増加す る。病原性復帰変異株 に よる VAPPの リス クは、きわめて小 さいが 、
OPV接 種 を継続 して い る限 り、一 定 の頻度 で VAPP発 症 の リスクが存在す るb
OPVに 含 まれ る 3種 類 の血 清型 の 弱毒化 ポ リオ ウイ ル スの 弱毒化 を規定す る
ゲ ノム部位 は、弱毒株 と強毒株 との塩 基配 列 の比較 、病原性復 帰株 にお ける
変異部位 、お よび 、それ らの情報 を も とに した リバ ー スジェネテ ィクス に よ
u.141。
り詳細 に解析 され てい る
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
3
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5
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7
8
9
9
10
1
2
10
(2)我 が国の疲学状況
日本 では、1950年 代 か ら 1960年 代初頭 にお け る大規模 なポ リオ流行 に対応
す るため、開発 され て間 もない OPVが ソ連 (当 時)お よびカナ ダか ら緊急輸入 さ
れ 、 1960年 代 中頃 までに、国内 のポ リオ流行 は、ほぼ終息 した (図 2)。 1964
年 か ら国産 OPVの 製造 が 始 ま り、ポ リオ定期予防接種 に よ り高 い ワクチ ン接種
率が維持 され てい る。 1980年 に長野県 で検 出 され た 1型 ポ リオ ウイル ス野生
株以降、ポ リオ様麻痺患者 か ら野生株 ポ リオ ウイ ル ス は検 出 され てお らず 、そ
の結果、我 が国では、30年 近 くにわた り野生株 に よるポ リオ症例 は報告 され
て い ない。厚 生労働省 に よる ワクチ ン接種状 況調 査にお いて も、平成 12年 度
を除 くと、OPV実 施 率は、 1回 目 94%以 上、2回 目 93%以 上の高 い実施率 が報告
a)。
感 染症流行予測調査 に よるワクチ ン接種状況調 査 にお いて も、
され て い る
2歳 時点 でのポ リオ ワクチ ン接種率 は、おおむ ね 高 く (90%以 上)維持 され てい
る ″)(図 5)。
図5
23
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
ポ リオ予防接種状況
24
年 齢 ′年 綸 諄 別 の ポ リ オ 予 防 授
13状 几 2009年 崚
患者数
1981年 以降、 ポ リオ ウイ ル ス分離 に よ り確認 され たポ リオ症例 は、接触
者 を含む VAPP症 例 であ り、ポ リオ ウイル ス 3型 、2型 の順 に分離頻度が最
.“ .lbl。
経 口生ポ
も高 く、 1型 ワクチ ン株 に よる VAPPは まれ であ る (表 2)9.Ю
リオ フクチ ン添付 文書 に よる と、 1981∼ 2006年 の間 に免疫異 常 の な い被接
種者か ら麻痺患者 が 出た割合 は約 486万 接種 当た り 1人 、接触者 の場合 には
2"、
約 200万 接種 あた り 1例 とい
約 789万 接種 当た りに 1人 とされ て い るが
20。
急性灰 白髄炎 (ポ リオ)は 感染症法 に基 づ く二類感染症 で
う報告 もある
あ り、全数 の届 出が義 務 づ け られ てい る疾患で ある。平成 18年 か ら、野生
株 由来 のみ な らず 、 ワクチ ン株 由来 あ るい は VDPV株 由来 の弛緩性麻庫 につ
いて も、届 出対象 とな り、平成 19年 に 1例 、平成 20年 に 2例 が報告 され
てい るが、いずれ も ワクチ ン株 に よる麻痺症例 である。平成 13∼ 19年 に、
ポ リオ ウイ ル ス分離・同定に よ り感 染研 で確定診断が な された麻痺症例 は計
7例 であ り(表 2)、 ポ リオ ウイ ル ス分離株 はす べ て ワクチ ン株 と同定 されて
い る °。感染 症流行予測調査報告等 に用 い られ てい る VAPP症 例数 は ウイル
ス検査 に よる確 定診断例 をも とに してお り、検体未採取等 による検査未実施
症例や ポ リオ ウイ ル ス分離陰性例 は含 まれ てい な いため、実際 の VAPP発 生
頻度 は上記報告 よ り高 い可能性 が ある。
ワクチン接種者 にお ける VAPP症 例 の多 くは、標準的 な ワクチン接種時期
である生後 18ヶ 月未満 の乳幼児 で あるが 、接触者 の場合 、成 人 の VAPP症 例
vAPP症 例 の 多 くは男性 で
(ワ クチ ン接種児 の家族等 )が 認 め られ る '"'M.“
101。
免疫不全 は 、VAPP発 症お よびポ
あ り、発症 リス クに性差 が認 め られ る
lD、
OPV接 種後 、
また、
リオ ウイル ス持続感染 の リス ク要 因 と考 え られ てお り
ポ リオ ウイル スが身体各部位 で 増殖す る と考え られ る lヶ 月間程度 の期 間
に、頻 回 の 筋 肉注射や 肛 門周囲膿 瘍 の切 除等 の外科 的処置 を行 うと、VAPP
25-20。
発症 の リス クを増加 させ る可能性 が報告 され てい る
)。
27
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32
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重症者数 、死 亡者数等
野生株 ポ リオ ウイル スに よるポ リオが根 絶 され てい るわが国では、ポ リオ
症例 は VAPP症 例 と考 え られ 、 これ らの症例 の 多 くは、予防接種実施要領 に
基 づいて実施 されている予防接種後 副反応 としての報告 がなされている。しかし、
この報告書 は、予 防接種 との 因果 関係 の有無 に関係 なく予 防接種後 に健康状況
②
?繁
亀 疎 馨 鰻
飢¥計 留 輩 誰 篠 案 l写
2い
等 も含 まれ て い る 。最近 5年 間 の予 防接種後 副反応報告 の集計 に よる と、
ポ リオ ワクチ ン接種後 の麻痺例 は、平成 20年 度 は 7例 [平 成 19年 度報告書
に記載 され た暫定値 (う ち 1例 は回復 )]、 平成 19年 度 は 4例 、平成 18年
度 は 3例 (う ち 1例 はそ の後回復 )、 平成 17年 度 は 1例 (そ の後 回復 )、 平
成 16年 度 は 3例 (う ち 1例 は回復 、1例 は接種 6年 後 の報告 、1例 は被接種
者 の家族例 )、 平成 15年 度 は 2例 (う ち 1例 は髄液か らコ クサ ッキー ウイ ル
スが分離 )が 報告 され てい る。
2
3
oPvは 、ポ リオ根絶計画 に必要 とされ る多 くのユニー クな特性 (安 い価格、
等)を 持つ、
団接種 が容易であること、地域的なウイル ス伝播 の制御効果、
3D(表 3)。
ンである
ワクチ
全性、有効性、お よび利便性 に優れた
4
集 安
1
表 3 経 口生ポ リオワクチ ンと不活化ポ リオワクチンの比較
5
ポ リオ ワ クチ ンの社 ガ
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主 姜 な成 分
接糧 方法
ホ ル マ リ ン 不 活 イヒポ リ オ ウ イ ル ス 1/E腺 (■
よ び 3型 野 生 株 ポ リ オ ウ イ ル ス 出 来 )
鴨 毒 ィじポ リ オ ウ イ ル ス
(Sabln I,コ . 1■ 株 )
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経 ロ
皮 下
比眩 的高価
安 価
11
生 して い る
接 種
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ウ イ ル ス 伝 :書 の ●j御
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一 斉 投 与 キ ヤ ンペ ー ンな ど
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団 接 機
免疫 不 全 患 者
用城
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世 界 ntJ
西 太 平 洋 llL城
lL管 免 疫
お よび
rl中 中 和 抗 体 の 構 諄
接触者およびコ ミユ‐テイーに伝精
現在 の製 造 施 性
製 it設 備 に お け る
指原体管理
主 と して ユ 中 中 和 抗 体 の 謗 諄
ヮ ク チ ン接 種 者 の み
す る こ とに よる 集 団 免 疫 の付 与
鵬 管 兌 疫 謗 導 に よ る ウ イ ル ス 伝 IC効 率
‐
の 0工 F
ウ イ ル ス 伝 播 効 率 の 低 下 瘤 米 にμ い
ご く ま れ に ワ ク チ ン関 班 麻
量 常 な 目0反 応 は な い
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Fjfl・ 発 藤 ・ 嘔 止 な ど
硬 結・
発 赤
狐 類 に よ る)
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滉 合 ツ ク チ ンの
VDFV伝 ￨● に よ るポ リオ流 行の リス ク
0,V持
続 餞 来 ■ に お け る ポ リオ発 掟
お よ tr地 域 へ の 伝 綺 の リ ス ク
野 生 林 ポ リ オ 流 行 日 を含 む す べ て の
持 続 感 染
多 くの 欧 米 先 巡 国
途上国
日本
,
中 国 ,ベ
トナ ム な ど
唯 一 の 経 口機 種 可 能 を生 ウ イ ルス
日本 で の 予 防 納
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安 価
按種 者
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ニ ュ ー ジ ー ラ ン ド
韓 国
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子 港 な ど
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能 の 抗 凛 との 滉 合 が 可 π で あ り υ
と の 滉 合 ワ ク テ ン カ'海 外 で 実 用 イヒ
国産 を合 め た比 崚 的
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は ノ務確 クイ″スノ//チ ンとιて″タクイ″スククチン″物″ で実用″ctれ ている
CD 2010年 のおt慮 野生機ポリオ再盟行日
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1レ 聾生株ポリオ薔定着が懸念 されて .・ る日
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シンガポール な どでは、国 の予 防接種 の枠組み以 外 に よる IPV含 有 ワクチ ンの
。
4.40。
使用 が一般化 してい る
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1963年 以来、 ポ リオ予 防接種 に OPVを 使用 して きた米 国 では 、年間平 均 9
症例 (1∼ 25症 例 )の VAPP症 例 が報告 され て いた。 そ のため 、VAPP発 生 の リス
ク を低 下 させ る こ とを 目的 と して 、 ,dViSOry Comlnittee on lmmunization
Practicesの 勧告に よ り、 IPV2回 接種後 OPV2回 接種 とい う IPVと OPVを 併用
。
い
す る接種 ス ケジ ュール を、 1996年 に導入 した 。そ の後 、2000年 か らは、す
べ て IPV接 種 に切 り替 えて現在 に いた つてい る (図 7)。
米 国 での予防接種 ス ケ ジュール の変更期 (1996∼ 1999年 )に は、VAPP症 例が
報告 されて い るが 、調査 の結果 、OPVの み接 種 による VAPP症 例 であ り、IPV/OPV
3い
併用 に よる VAPPは 報告 され てい ない 。ま た、2000年 の IPV単 独接種導入以
。
降 VAPPの 発生は報告 され ていな い '(図 7)。
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Newzealand,Noぃ ay・ Portugal,Slovakli
."3つ
OPVに よる VAPPお よび VDPVに よ るポ リオ流 行 の リス ク を考 慮 して 、従 来 OPV
を使 用 して い た多 くの 国 々 で 、OPVか ら IPVへ の 変 更 が進 め られ て い る。 IPV
IPvrow sdqueni,Isched,1■
Mexico,IMbia10,Nethさ
;、
(2)公 共経 済 学 的 な観 点
Fun IFV schedul●
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表 4 1PVお よび IPV/OPVス ケジュールの導入国
図 7 米国 におけるポ リオ症例数 (Fig.1)と VAPP症 例数 (Fig.2)の 推移
。
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後 に想 定 され てい る将来的 な OPV接 種停 止 を視野に入れ 、中国等 、イ ン ド、イ
ン ドネ シア等 の国 々 の製造施設 にお け る IPV製 造 の リス ク・ベ ネ フィ ッ トに関
8'4い
。
。
す る評価 を進 めてい る
７
３
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８
３
(3)各 国の状況
９
３
。
４
４．
２
４
OPV接 種 に よる重篤 な副反応 であ る VAPPお よび VDPVに よるポ リオ流行 の リ
ス クを考慮 して、従来 OPVを 使用 して いた 多 くの 国 々 で 、OPVか ら IPVへ の変
更 が進 め られ た。 2008年 の報 告 に よる と、欧米諸国 を中心 に、30ヶ 国 が IPV
のみ、ベ ラルー シや ポー ラ ン ド等 9ヶ 国 が IPVと OPVの 併用 に よるポ リオ予防
接種 を実施 して い る (表
4)。
WHO西 太平洋地域 で も、 ニュー ジー ラ ン ド、 オー
翻躍脚
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鵞郷
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'C pOl姉
Alexallder LN, et al
15
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“
4 292: 1696-1701,
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2004.
1
2
3
4
5
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16
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19
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21
22
23
24
25
26
の
・
IPVを 導入 した 国 々 で用 い られ て い る IPV製 斉Jの 種類 は 、そ の 国 地域 予
ーカー
ン
(サ
メ
ワクチ
大規模
防接種 政策 に よ り異 なるが 、多 くの 国 では、国際的
ジフ
き
日せ
百
IPVと
沈降精製
た、
され
よ
り開発
パ
CSK等
スツール
)に
・
、
ノフイ
エ
b型 抗原 、B型
テ リア破 傷風 (DTaP)抗 原 (DTaP― IPV)を 含み 、イ ンフル ンザ 菌
して い る
ン
を導入
々
ワクチ
製剤
肝 炎 ウイ ル ス抗原 等 を組 み合 わせ た様 な混合
ワクチ ン
,43,40。
は、混合
の
と安全性
ン
有効性
ワクチ
製剤
そ の ため、 IPV含 有
“
ン接
・
ワクチ
バ
の
ン
)、
種類
・
ュ
無
ト
有
アジ
の
量
種類
、
の
活化抗原
製剤 種類 (不
して評価す
種 ス ク ジ ユール 、接 種対象者 、接種 方法 に よ り異 なる可能性 を考慮
ワクチ
る必要 が ある。 一般的 には 、諸 外 国 で実用 化 され てい る DTaP― IPV含 有
ンの場合 、接種部位 にお ける局所反応 等 、比較的軽度 な副反応 は高 い頻度 で認
て
め られ る "'44-4つ 。 IPv含 有 ワクチ ンに よる重篤 な副反応 の頻度 は低 い とされ
11 1°
ル・
を勘案
方法
ュー
ス
ジ
・
接種
ケ
い るが
、混合 ワクチ ン製剤 の種類 接種
した上 で 、個 々 の IPV含 有 ワクチ ン製剤 に つ い て比較す る必要 がある。中和抗
な る可能性
ン
ご
体誘導 能等 を指標 に した有効性 も IPV含 有 ワクチ 製剤 とに異
のポ リ
があ るが、複数回 (3∼ 4回 )の IPV含 有 ワクチ ン接種 に よ り、各 血清型
いる
て
され
ことが報告
が
あ
る
効果
オ ウイ ル ス に対 して 、十分 な中和抗 体誘導
45,4つ
いて は、現在 、臨床試
つ
IPV)に
ン
ワクチ
(DTaP―
の
IPV含
有
内で開発
中
。国
て い ない。
験 中であ り、ヒ トにお ける有効性 と安全性 に関す るデ ー タは報告 され
よび安全性
ン
お
との有効性
ワクチ
い
そ のため、海外 で実用化 され て る IPV含 有
1・
の 比較 は、現 時点では困難 で あ る。
ホル マ リ
ス
現在海 外 で実用化 され て い る IPV抗 原 は、ポ リオ ウイル 強毒株 を
の OPV
オ
ポ
根
絶後
い
リ
生株
ン処理 で不活化す る こ とに よ り製造 され て る。 野
の厳格
る病原
体管理
にお
け
ン
設
ワクチ
製造施
ポ
リオ
接種停 止 を想 定 した場合 、
リス
る社会的
用す
を使
のため
い
、強毒株
て
る
そ
とされ
。
必要
上
)が
化 (BSL3以
スに
ル
由来
イ
ポ
コス
リオ
ウ
トか ら、弱毒化
クお よび フクチ ン製造施設 に関 わ る
出1° 。
す る Sabin― IPV製 造技術 の確 立が期待 され て い る
27
28
29
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25
我 が 国 で も、 かねて よ り、VAPP発 生 の リス クか ら IPV早 期導入 が 望 まれ て
い る n3"。 日本 ポ リオ研 究所 が 、Sabin― IPV単 抗原 ワクチ ンの臨床 治験 を 1990
に 、IPV
年代後 半 に実施 し、2001年 に製造承認 申請 が行 われ たが、2005年 10月
IPV
単抗原 ワクチ ンの製造承認 申請 は取 り下げ られ た。そのため、現在 、DTaP―
ー数社 による臨
ーカ
ン
ワクチ
メ
ついて
ン
に
、
ワクチ
4種
製剤
む
混合
を
抗原 含
床開発が進め られ てい る。今後、各メーカー により、製造承認 申請 が行われ る
ことになるが 、製造承認 までには、スムーズに進んでも、あ と数年 を要す る。
(1)ワ クチ ンの種類等
前述 の とお り、IPVを 導入 した国 々で用 い られ てい る IPV製 剤 の種類 は、
その国・地域 の予防接種政策 により異なるが 、多 くの欧米諸国お よび西太平
た
洋地域 の一部 の国では、国際的大規模 ワクチ ンメーカーにより開発 され 、
ン
DTaP― IPV抗 原 と他 の不活化抗原 を組み合 わせた、様 々な混合 ワクチ 製剤
30。
我 が国では 、製造承認 を受けた IPV含 有 ワ
が、す でに実用化 されている
[ilii驚
鼈鶴 [[曇 弛
18-20)
Sabin IPVは 、
現在 OPVに 用 い られ て い る弱毒化 ポ リオ ウイ ル ス (Sabin株 )
をホル マ リン不活化 した ウイ ル ス 抗原 を含 有す る新 たな不活化 ポ リオ ワク
チ ンで ある。 とくに、将 来的 な野生株 ポ リオ ウイ ル ス封 じ込 めの観 点 か ら、
i:f製
覗 泉
倶
ム
THtti::il,lil製 塊
集
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方
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賛
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奮
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い まだ実用化 され て い な い。将 来的 な Sabin IPV導 入 の 可能性 を視野に入 れ 、
V認 町11政 ∬ L含 有す
た「 顧 脇 :F」 翼 君哲蜆
が 、従 来 の cIPVと
お
よび免疫原性
ンで
り、抗原性
あ
る新 たなポ リオ フクチ
hif話
26
27
28
3.ワ クチ ン製剤 の現状 と安全性
クチ ン製剤 は存在せず 、現在 、 ワクチ ンメー カ ー 数社 に よ り DTaP一 IPV抗 原
を含 む混合 ワクチ ン製剤 の 臨床 開発 が進 め られ て い る。
29
30
31
32
圭
皇
語 :
抗原 を、cIPVと 比較 して多 く配合す る こ とに よ り免 疫原性 を維持す る方 向
10'19。
現在 開発 中 の DTaP― IPV製 剤 は 、前 臨床試験
で開発 が進 め られ て い る
いて 大 きな問題 点 は認 め られ て い な いが
にお
よび安全性
お
にお け る有効性
33
34
35
36
炉
首軋 「 i[/r禁
39-11,19)。
後 、重要 な課題 であ る
l[[[書 ][[i:舅
罰
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37
38
39
40
41
42
(3)需 要 と供給 の見込み
冠
品
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ぶ
程
ン
ロ
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写傷
墓庭
窯
晶
皇
薫
注
争
裏
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L〕 Itt」
2貫
T震
の DTaP― IPV製 剤 が製造承認 を受 け、国民 の理解 の も と定期予防接 種 に組み
ー ス)
入れ られ る場合 、現行 DTaP製 斉Jと 同程度 の需要 (年 間約 450万 ド
1
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が 見込 まれ る。
IPV含 有 ワクチ ン導 入 の際 には、OPVか らの移行期 にお ける予防接種 ス ケ
ジ ュール に ついて慎重 に検討 し、ポ リオ集 団免疫 の維持 に配慮す る必要 が あ
る。 具体的 には、OPVか ら IPV含 有 ワクチ ン製剤 へ の完 全移行 を図 るのか 、
OPV/1PV併 用期 間を設 け るのかにつ い て の 早急 な検討 が必 要 となる。海外 で
実用化 され て い る不活 化 IPVの み を含 む IPV製 剤 は、我 が国では、い まの と
ころ開発 され て い な い。そ のため 、OPV接 種 を完全 に停止す る場合 には 、DTaP
接種 済 ポ リオ フクチ ン未接 種児 へ の 接種 ワクチ ンにつ いての検討 が必 要 と
なる。 また、 IPV導 入後 にお け る OPVス トックパ イ ル の必要性 の有無 につい
50。
同時 に、OPVか ら IPVへ の移行期 には 、ポ リオ
て も検討す る必要 が ある
フ リー を確認す るため の 疾患 ・ 病原 体 サ ー ベ イ ラ ンスの維持 が 重要 とな る
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オ
リ
、
況
、
種
予
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査
接
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訂
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改
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チン
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ン
ワ
ク
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員
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重
韮
遜
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董
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<作
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9
10
11
12
13
14
15
<協
成>
国 立感 染症研 究所 ウイ ル ス第 二部
国 立感 染症研究所 ウイ ル ス第 二部
国 立感 染症研 究所 感染 症情報 セ ン ター
国立病院機構 二重病院 国際保健医療研究室
力>
予防接種推進 専門協議 会
清 水博 之
脇 田隆字
多屋馨子
中野貴 司
室長
部長
室長
室長
目
次
1.対 象疾患の基本的知見
(1)疾 患の特性
臨床症状等
不顕性感染
鑑別を要する他の疾患
検査法
治療法
予防法
その他
(2)わ が国の疫学状況
① 患者数 (感 染者数
①
②
③
④
⑤
⑥
⑦
百 日せき ワクチ ンに関す る ファク トシー ト
(平 成 22年 7月 7日 版 )
)
・・
② 成人サーベイランスの強化な らびに重症者数、死亡者数
予防接種の目的と導入により期待される効果
国 立感染症研究 所
７
3,ワ クチ ン製剤 の現状 と安全性
(1)ワ クチ ンの種類等
(2)ワ クチ ンの特性
(3)需 要 と供給 の見 込み
６
(1)感 染症対策 と しての観点
(2)医 療経済学 的な観 点
(3)諸 外国等 の状況
５
2
13
18
20
20
1
2
3
4
5
6
7
1｀
:、
４
注)4ヽ 児科定点には内科などを併設す る医療機関が含まれ てお り、そ こから成人患者が多
数報告 されてい るもの と推察 されている。
５
14
L
ξ=)篤 ふ
][黛竃
誉
肌キ
為
薦翻∫ξ
製写X継 纂鷺詠秀
日
咳
ンの
とともに百
ワクチ
ンが
普及
導入 され、
では 1948年 に百 日せ きワクチ
l詠 菌
韻子馬
統雪Tぼヽ
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勇鞘蠍 翼覗航鶴
３
10
11
12
13
管級 8サ 妨チ ン予防可能疾患 (Vacanc P“ vc威 あle Dscascち VPDの 一つ
であ り、主に ワクチ ン接種前 の予L児 または未接種 の小 児 が感 染す る。 近年 で
6
7
米国
オランダ
オーストラリア
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、
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、
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11
12
13
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ゞ︶榊 硬 く悩
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懸椰ｍヽ 回ロ
8
9
10
―
‐
‐… …
図 2百 日咳 薗 (A)と パ ラ百 日咳 菌 (B)の 電 子 顕微 鏡 像
(A)百 日咳 菌 東 浜 株 (3)パ ラ百 日咳 臨 床 分 離 株 BaF0 5μ m
１ ２
8
9
(1讐
①
寮質涯総説 百 日咳菌 の潜伏期 間は 6∼ 20日 であ り、通常 7∼ 10日 であ
る。発 症 か ら回復 まで に数週間以 上 を必要 とし、病期 に よ リカ タル 期 (感
冒症状、 1∼ 2週 間)、 痙咳期 (乾 性 咳嗽 と発作性 の咳 、3∼ 6週 間)、 回復期
(6週 間以降)に 分 け られ る。 なお 、排菌 はカ タル 期 に多 い。乳幼児 では 2
週間以上 の咳 以外 に特徴 的 な吸気性 笛声 (whooping)や 咳 き込み に よる嘔
吐 (vomhing)、 相対 的 リンパ 球増 多 が認 め られ る。 一 方 、青年・ 成 人 の臨
床症状 は非典型的 とされ 、主 に 2週 間以上 の長 引 く咳 と発作性 の咳だけの
ことが多 い (表 1)。 厚 生労働省研 究 IyIの 調査 では、成人患者 の 1∼ 5割 に
認められている16.17、
吸気性笛声、約 5割 に周囲の咳 (家 族歴など)力 ｀
長期 の 咳 (21日 以上 )
79∼
97
35
POSterMutan et aL 1995
CIber9 et a1 2002
Schmid● Crohe et al,1995
de Serres et aL 2000
Year
５ ６
・ ・
_ベ ィ
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ン
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引
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る
脇サ
ラ
勁 翠弊:躍 需
別選 牙
発生動 向田査 事 業
Clborg Ot al.2002
Poslel,Munani et aL 1995
夜 間 の呟
Senll● t et a1 2001
(B)日 本 .厚 生労働 省 感 染症
７
・
８
・
９
・
。
２
百 日咳の主 な原 因菌 は百 日咳菌 (B“ ルκJra′ `rrtts,お )で あ り、 ヒ トの気 道
上皮 に感染す ることに よ り乾性 咳嗽や発作性 の咳 を引 き起 こす (図 2)。 百 日
咳 菌 以 外 に ヒ トに感 染 す る βα″r`〃 α 属 細 菌 に は 、 パ ラ 百 日咳 菌 (β
２．
),」
２
２
３
２
４
２
電嘉 貞 9魯 ぜう喜 是ζ F
￨こ
と B。 :寛 iタ カ ′ 紹項畿集獣馨 亀 :悦 展早 警詈尻
15)。
てい
る
百 日咳菌 とパ ラ百 日咳菌
が
られ
てはわが国で も同様 な調 査結果 得
を産生 しな いパ ラ百
の大 きな違 い は百
'笙日咳毒素 の産 生能 に あ り、百 日咳毒素
日咳菌は感染時 の症状 が軽 い とされ てい る。
吸 気性 笛 声 (wh∞ ●ng)
Crohe et at,995
de Seres eta1 2000
Schmidt‐
Strebel et a1 2001
G‖ ber9 et aL 2002
嗅による嘔 吐 (vommng)
41
Trolfors and R● bo.1981
Schmid● CrOhe et a1 1995
Strebel● ta1 2001
°文献の有菫率について上限と下限値を示しr_
°
文献の有症率について平均値を示した
WHOが 推奨する百 日咳の病原診断
菌培養検査
４
乳児
〇
５ ６ ７ ８ ９
小児
〇
遺伝子検査 (PCR)血 清学
○ ○
１ ２ ３
表2
…
・
〇
O`
成人
４
Ｏ
・ Ｈ
２ ３
・ 口培養 検査 が実 施できない .ま たは血清 F断 が不確定の場合
'ワ クテン余ll組 の小児
・ ワクチンll橿 螢3年 を経過した息者
５ ６ ７
20・
22t
８
９ Ｏ Ｈ
・
２ ３ ４ ５ ６ ７ ８
・ ・ ・ ・ ・ ・ ・
告されている
日
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該
２．
２ ３ ４
・ ・ ・
９ ０
・ ２
_方 、健常成人における不顕性感染の割合は不明である。
５ ６ ７ ８ ９
・ ・ ・ ・ ・
２ ３ ４ ５ ６ ７ ８
２ ２ ２ ２ ２ ２ ２
2S、
実施 で きな い とい う欠点 がある。
表3
百 日嗅の遺 伝子 検査 法
９ 。
２ ８ ３．
検
通常 の PCR装 置
電 気詠 動 が必要
解 析 に時 間が かかる(約 半 日)
特 興性 が やや 劣る
２ ３
３ ３
real― timo
PCR
iSイ ′′
約 15時 間 で解 析 が終 了
電 気泳 動 を必要 としない
特 殊 なPCR装 置 を必要 とする
高い
ランニングコストカく
LAMP
PT promoter
感度 と特 興性 が 高 い
ONA精 製 を必要 とする
特 殊 な装置 を必 要 としない
l時 間 以 内に解 析 が終 了
0種 類 のプライマー を必要 とする
目視 判 定 が可能
バ ラ百 日咳 菫
re3■ ■me PCR
!S′ 00′
約 15時 間で解 析 が終 了
電 気泳 動 を必要 としない
１
や成人患者 か らの菌分離 はほ とん ど期待 で きな い。
０
２
４ ５ ６ ７ ８ ９ 。
３ ３ ８ ３ ３ ３ ４ ４． ４
特興 性 が やや 劣る
れ るが、現在 の ところ他 疾患 の 関与 は不明で あ る。
特 殊 なPC饉 置を必要 とする
高い
ランニングコストカ｀
１ ２ ３ ４ ５ ６ ７
８
２．
２ ３ ４ ５
２ ２ ２ ２
た。
６ ７ ８ ９ 。
２ ２ ２ ２ ８
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９ Ｏ Ｈ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ ０
・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ２
︲
,夕 撃 じ 徴れの 予防法 として、義菌 薬 の予 防投薬 が 挙 げ られ る。 国外 で
は
(2)わ が国の疫学情報
２
２ ３ ４５６７ ８９０
２３４ ５ ６７８９。
６７８９０
Ｏ ｎ ２３４ ５
１２３４５ ６７ ８９・
・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ２ ２． ２ ２ ２ ２ ２ ２ ２ ２ ８ ３． ３ ３ ３ ３ ３ ３ ３ ３ ４ ４． ４
分離状況 には注意 が必要で ある。
１
２
[:「 [言 ]
７
感染症サ ーベ イ ラ ンス情報 を も とに
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3右 )。
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４
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4
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艦 覗 鍋 鰐 籾
は患者報告数 の減少 と共 に、
は最多 の報告数 とな つた (図 3右 )。 また、近年
13週 以降 に報告数 が大 き く
は第
2008年
つていたが、
季節性 も見 られ な くな
ピー ク とした明瞭 な季節性 が認
増加 し、過 去 の流行 時期 と同様 に第 22週 を
ほ どは多 くなか つたが、
2008年
め られ た (図 4)。 2009年 の 患者 報告数 は、
した
(図 4)。
に急増
19週
は第
に次 いで多 く、2010年
2008年
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脚
数
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25
計 2.4万 人 (95%信 頼
し、各 地域 に潜在 す る百
こ した百 日咳流行株 は各事例 で異 な る こ とが判 明
)
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22
23
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２ ３ ４ ５ ６ ７
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・ ・ ・ ・ ２ ２． ２ ２ ２ ２ ２ ２
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21
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・年離群剛割合↓
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頼 区間 1.2∼ 15万 人 )、 最 も少 なか
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15
百 Ч緒 助 ●(■ ,ぬ t● ."0● ￨￨●
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果 的 な感 染症
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者 :谷 口清 州 ):疫 学的・ 統計 学 的 な
づ く流行 の警 報 ・ 注意報 お よび全 国
に基
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向調
研究報 告書 感 染症発
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１
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図 8.副
２
百 日嗅 贈
咳届出患者数及び死者聾気
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４
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１ ２
３
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え られ る。 累積 報 告数
報告 され な い成人患者 はか な りの数 に上 るも と考
の割合が高 く、0歳
60%と
女性
40%、
女性約
が約
と、男性
でみ
る
を男女別
の報告割合 が 60%
上では女性
20歳
い
のの
以
、
児 では男性 の報告割 合 が高 も
6)。
以上 を占め てい る (図
７
８
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一
一
一
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９
図7米 国の推奨予防機種スケジユール :7‐ 18歳 、2010年
10
11
12
13
14
15
16
17
18
２．
７８ ９ ０ ■ ２ ３ ４ ５
・ ・ ・ ・
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４
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２
７
２
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２
９
２
。
３
16
３．
17
19
生 し、死者数 も増加 した (図 8)。
２
３
18
関東 地方 か らの報告 が多 い。
1場経L遇 銀嘉霧暫
「
人口納態織計 )
図11
●
lr齢 ′年 齢
0'り の
百 日 疇 擁 体 線 有 状 況
'000年
''
…
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２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９
・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・
相 当す る。
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品
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ぉまふ 卜躍落哲習酵]二『
つて
とな
での調査
令層
2003年 度 の調 査 か ら小児 のみ な らず成人 を含む全年
り抗原性
であ
ンの主成分
ワクチ
で
る。
あ
い るが、直 近 の調査 は、2008年 度
に働 くと考 え られ
の異 なる PTと FHAに 対す る抗 体 が発症お よび感染 防御
か
ら抗体価 10単 位
て い る。ま た、百 日咳患児 の回復期 血清 の抗 体価 下限値
PTと FHA
ここでは
い
ことか
ら、
ベ
(EU/ml)が 感 染防御 レ ル と推 定 され て る
査で、舛
2008年
度調
う
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ついて考察
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に
の抗体価 10単 位 以 上の保有率
は、定
の
率
上
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PT抗 体 10EU/ml以
λ覆
:f｀ t腺 等
とか ら、乳児期 後期 で最 も高 く 90% 理穫 種 ξ竃笠 鼻学
の成人
上
それ以
60%、
50∼
で約
成人層
年数 と共 に漸減 し、思春期 か ら若年
一方 、抗 FHA抗 体 では 10代 と
では約 30∼ 50%に 低 下 して いた (図 11)。
'撃
では高 い レベ ル で抗 体 を保有
30∼ 50代 の年齢層 でやや低 いが 、他 の年齢群
クチ ンの接種 時期 に
していた。 なお 、30代 後 半 ∼40代 の年齢 層 は DTwPワ
革woTr… すT門
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１
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15
２
13
は軽症者が多 い。外 来で回復 が 83.6%、 入院で回復 が 3.3%、 合併症 が 0.5%、
後遺症 を残 した り死亡 した者 は報 告 され なか つた。 しか し、予L児 で発症 し
た場合 の重症度 の高 さか ら、まず は患者数 を減少 させ る対策 が必要 であ り、
ベ
そ のためには 、検査診 断体制 の 充実 と成 人層 を含 めたサ ー イ ランスの強
である。
が必要
の予
防接種施策
化 と、成人 の患者数 を減少 させ るため
１
12
全璽:惟
言
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雪
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の
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冤
麓
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皇
保
響
躁省
象
I曇 1殊
を示 した。 多 くは生後 3か 月未満 発 症 で 、感染源 は家族 内が多 い:わ が国
台され る。 この よ うな乳児期早期
の DTaPワ クチ ン接種 は生後 3か 月か ら開女
０
11
劣
言
轟
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９
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８
7
施 されてお り、そのほ とん どが菌凝集素価 による単一血清 での抗体測定で
あった (表 4)。 この現状 は、他項にも述べ られ るが、今後改善 してい く必
７
6
4,
へ
幌 され た DTaPワ クチ ンの乳幼児 の接種効果
聯 た鯰
・
の感 染防御 が
へ
よ
り青年
成人層
の
に
接種
は確認 され てお り、年長児や成人
￨こ
６
5
５
4
2.予 防接種 の 目的 と導入に よ り期待 され る効果
(1)感 染症
iflll:「 そ
霊 『 〔号
,E「 [】 :言i婁 [貫 ,0塁 i『 I:3重 J番
期待 で きる。図
4η
示 した 。
13に は Tdap導 入前 と導入後 の米 国 での乳児死亡数 の推移 を
国内の自 症 登百 日嗅 報告 例
月12● ■■
図12年 齢 卯1子 睛梓 耀 藤 力l報 告 数分 布 :麺●5■ 0日 ∼"Ю 彙ヨ
n=779
●不 明
(62079696)
口なし (0,12● ￨)
●あり (150190%'
４
５
脇臨
溜肥:1∬厨翻1器1品甜爺
盟 記
3u“
６ ７
「百 日呟 DB:全 国の百 日咳発生状況」より
８
綸 春 詮 断 の 右 毎 ル多 め 由 菫
,… Ⅲ
日■口∼節 ittnl11,■ 薔 魯
“
杓 。(い 。)
９ ０
１ ２
「百 日嗅 DB:全 国 の 百 日嘆 発 生 状 況 」より
１
２
響‖
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盤 1哩 搬
:慌 熾 ヽ
:鍛 圏』
:漏
P●
1 (2)医 療経済学 的な観 点
ン予防接種 に関す る費用対
2
乳児期 に加 えて の 10歳 以 上で の 百 日せ き ワクチ
では行 われ て い る。 ア メ
い
のの諸外
国
い
も
て
な
われ
では行
3
効果分析 は、 日本
の子供 のい る保護者 、
リカでは接種対象者 を 10∼ 19歳 、20歳 以 上、 1歳 未満
4
で の接種 が最 も費
19歳
10∼
し、
ル ープで検討
5 20歳 以上 の医療 従事者等 の注7グ
)は
と 246と 推定 さ
ル
る
とす
15ド
ン
を
ワクチ
代
用対効果的で、便 益費用 比
6
であり便益費用比
7
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
への
4o。
他方 で H∼ 18歳 での接種 の費用対効果 は乳幼児
で 2.06と 推定 され る
50tっ
へ
ま り、乳幼児 の集
集団免疫 の効果 に強 く依存す るとす る報告 もある
果的で便益費用
できれば費用対効
を抑制
20%乳
つて
幼児罹患
団免疫効果 によ
い
に高 。反面 5%し か
比は 181、 35%抑 制 できれば便益費用比は 4.67と 非常
へ
は、H∼ 18歳 での
の
の
削減額
医療費
抑制 できなければ乳勁児 の感染、治療
での接種に よる予L
15歳
ぼ同様で
スで
もほ
ギ
リ
る。イ
接種 にかかる費用 を下回
の罹患が 4害 1以 上削減
L幼
児
り、予
ま
上
40%以
(つ
へ
が
の
の
効果
集団免疫
幼児
い が、逆に集団免疫効果
され る)で あれば、費用対効果 的である とされ て る
た 4歳 での接種 の
い
ている。ま
とし
ではな
が 40%以 下であれば費用対効果的
51、
への集団免疫効
いる
乳幼児
れて
とさ
果的
方が 15歳 での接種より費用対効
6現 戯 銚 鵬 誤甥対
表
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11
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13
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れる48,り 、 また別の研究では H歳 での接種が費用対効果的
(●
24 8か
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観
警見 観
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V番 期:dTapt
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,1-14か 月 ;CraP,0歳
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=04-6歳
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_(10912003)
124
・ dTpaの 有 効 率 (NSW〉 78幌
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質
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５
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1310晟
・ 百 日咳 (罹 愚率 /100000)の 変 化
37
]
12歳 OTaP,
15歳 ,“ 奮:DTap.前 μ
・ 2004年 15-17歳 を対 象 にdTp● (8-“ P)を 導 入
a(WAl:
。 New South Wales(NSWl and Westem Austra‖
高 校 生 へ の 予防 機種 プログラム に
βοο r(H-18-yo● ‐dds)
￨:璧
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定すれ
と仮
と同程度
比が米
国
以 上で の百 日せ き ワクチ ン予防接種 の便 益費用
日本 の ワクチ ンで
ば、 この順番 で定期接種 化 が 費用 対 効果的 に推奨 され る。
易
DTaP
図14思 春期・成人用Tdap,有 効性:A●stralia
Hibや HPV
ン予防接種の便益費用比は、日本での水痘、ムンプスよりは劣り、
轟
OTaP
Ⅷ朧 鱗‖軍躙 1躙出榊 織 麒 “
52・
詠
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日本に
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現状
されて
いて もその推定す らな
す る必要がある。
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が
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で は 水 痘 が 4以 上 、
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したがって米国での 10歳 以上で
が 108と されている
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月
2,3.4か 月
かに され て い ない。
果 が どの程度 で あるかについて はまだ明 ら
が優れ て い る と
これ らの諸 外 国 の結果 を も つて 日本 にお いて も費用対 効果
じて行
での状況に応
日本
、
ン
患率等
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ワクチ
い う結論 は短絡的 で あ り、
へ の集 団免疫 効果 が どの程度 で
には乳幼児
の場合
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に百
う必要 が あ る。 特
これ は兄弟 の 人数や接 触頻度
あるか が非常 に重要 なパ ラメー ター にな るが 、
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参 考文 献
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の 41%に 認 め られ たの
験 では、全菌体 ワクチ ンに よる発熱 (≧ 38℃ )が 接種者
、わが国 で開発 さ
した。なお
に対 し、精製 ワクチ ンでは 4.3∼ 72%に まで減少
され 、現在 多 く
で
も導入
か
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半
ンは
1990年
代後
れ た精製 百 日せ き ワクチ
い
て
が行われ
の
の先進国 でそ 接種
へ 分懸 染防 止 を 目的に、2005年 に青年 ・成 人
米国 では 「大 人か ら子 ども」 θ
。
ン (Tdap)の 使用 を認 可 し
用 ジフテ リア ・ 百 日せ き 破 傷風 三種 混合 ワクチ
5回 、Tdapが 1回 接種
DTaPが
12歳
までに
では
た。Tdapの 導入 に よ り、米国
3歳
ま でに DTaPが 4回 接
では
が
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応、特に発赤 。発熱が著しく軽減された
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２
1 (2)ワ クチ ンの特性
ン
を引き起 こす菌
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現在、わが国で用 い られ てい る百 日せ きワクチ は副反応
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ンであ
り、百
ワクチ
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ンな
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の副反
ン
クチ
接種後
り、ワ
されてお
が確認
5
体 ワクチ ンに比較 して高 い安全性
れた野外臨床試
2003;290:2968‐ 2975.
8.病 原 微 生 物検 出情報 IASR香 川 大 学 にお け る百 日咳 集 団感 染 事 例
にお け る百 日咳
駕 露 継 槻鞍 雷捨報 IASR高 知 大 学 医学 部 お よび 附 属病 院
集 団発 生 事 例 .200829(3)'0-71.
事例 に
10病 原 微 生物 検 出情 報 IASR.青 森 県 の 消 防 署 にお け る百 日咳集 団感 染
つ い て .2008;29(3):71‐ 73
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今後
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33
34
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症研 究事業 「予防接 種 で予防可能疾 患 の今後 の感染症対策
の 費用対効
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荒川宜親 部長
細菌第 二部
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・
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Trends from 1990‐ 2008 and thc Potential Early lmpact ofTdap Vaccination..
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５ ６ ７ ８ ９ ０
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ンの TaP)の 追 加 接 種 臨 床 試 験 ― (DT)接 種 時 期 にお け る DTaP接 種 安 全性
ン フル エ ンザ 等 新 興 ・
免 疫 原 性 の 検 討 :厚 生 労働 科 学 研 究 費補 助 金 新 型 イ
疹 症候 群 の
再 興感 染 症 研 究 事 業 「 ワクチ ン 戦 略 に よ る麻 疹 お よび 先 天 性 風
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用性 に関す
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クチ
有
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ア破 傷 風 ワクチ ン の TaP)の 追 加 接 種 臨床 試 験 ― oT)接 種 期
接 種 の 安 全 性 と免 疫 原 性 の 検 討 ;2009.
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ccH pertussis
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vaccine.N EnglJ Mcd 1996;334:349-355.
5
国 立感染症研究所 感 染症情報 セ ンタ
多 屋馨子 室長
大 日康 史 主任研 究官
岡部信 彦 セ ン ター 長
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国 立病院機構福 岡病院
岡田賢 司 統括診療部 長
<協
力>
国 立感染症研 究所 感 染症情報 セ ンター
山下和 予 主任研 究官
安井 良則 主任研 究官
菅原 民枝 研 究員
佐藤 弘 研 究員
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21
予防接種推 進専門協議会
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