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抄録集講演要旨（PDF） - 第25回 日本TDM学会 ・ 学術大会
記念講演 6 月 21 日（土）9:00 〜 9:30 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：大阪薬科大学臨床薬剤学 田中 一彦 TDM 学会の四半世紀 明治薬科大学薬剤学 緒方 宏泰 記念講演 TDM 学会の四半世紀 明治薬科大学薬剤学 緒方 宏泰 1980 年特定薬剤治療管理料が点数化されたことを受 け、関東地区での勉強と啓蒙を目的とした勉強会がスター トした。TDM 活動の始まりである。各地方での勉強会、 研究会活動が起こり、学会結成とつながり、現在に至っ ている。 TDM は薬物治療を有効かつ安全に遂行するための不 可欠なツールの一つであり、一般には、薬物の血中濃度 を利用する方法と狭く捉えられる。薬物が示す有効性、 安全性には個体間変動が存在し、最適な医薬品が選択さ れなければならないこと、さらに選択された医薬品であっ ても、固定した用法・用量のみによっては個々の患者の 薬物治療を成功裏に進めることが困難であることなどの 状況が背景にある。そのため、薬物治療は、最適と推定 される医薬品を選択し、その医薬品の標準的な用法・用 量によって開始されるが、試行錯誤を繰り返しながら個々 の患者に適した用法・用量を模索し、場合によっては医 薬品の変更も含めた行為の積み重ねによって結果的には 個別化されていく。しかし、その結果に速やかに到達で きないのか、あるいは、理想的には、治療開始前に個別 的なメニューが用意できないのかが私たちに提示されて いる課題（夢）である。この夢は、本来の成り立ちから して十分達成可能か、あるいは、非科学的なものなのか、 認識の進展の中で、微妙に触れてきたように思える。 薬物の効果、作用は作用発現部位中薬物濃度の関数と して表現されるが、薬物の投与量（投与速度）と作用発 現部位中薬物濃度の間の関係 (PK) に個体間変動が存在す る。また、作用発現部位中薬部中濃度と効果、作用の間 の関係 (PD) に個体間変動が存在する。また、効果、作用 は急性の症状に対応する場合はその症状緩和や症状発現 がエンドポイントになるが、一方、薬理学的な効果、作 用が必ずしも臨床的なエンドポイントと結びつかない場 合も多い。薬物血中濃度を用いる TDM では、その有用 性は、最終的な治療効果や有害事象の発現の個体間変動 において PD の変動の寄与が小さく、主に PK の変動に よる場合である。この場合、薬物血中濃度を目標治療域 内に維持すれば、副作用を回避しつつ効果が得られる確 率は高いと期待される。しかし、現実には、必ずしもそ うでない場合に遭遇する。さらなる試行錯誤を要求され るほど、TDM の臨床上の価値は低下する。 s32 現在、我が国の医療保険の財政状況は厳しさを増して いる。薬物治療を科学的で合理的、経済的に進めること が求められる。厚労省は政策誘導的にも設定してきた各 種の医療行為、保険点数の再評価を聖域なしに行おうと している。TDM 業務についても全体の治療行為の中で の役割を明らかにすることが必要であり、特に、その最 終評価は、医療経済的な側面に集約させて表現すること が求められる時代となっている。最終的な臨床上の到達 目標に到達する比率あるいは到達する時間、あるいは患 者に必要な総費用を標準法での治療と TDM を用いた方 法間で客観的な比較を行うことが必要となっている。一 部、ルーチンワーク化している TDM を改めて見直し、 医療効率を増進させるツールとして世に価値をアピール できるものにすることが、実質的に TDM を医療にとけ 込ませ、ひいては我が国の医療の質を向上させるものと しての地位を築けるものとなる。また、TDM の業務は 薬物治療の適正な使用を推進するものであることから、 TDM だけの技術的な取り組みだけでは不適切な状態を 規定している「壁」を乗り越えることは難しい。医療スタッ フ全員が治療の適正化のため足並みをそろえるという体 制作りを進めることが、TDM の臨床での有用性を向上 させる取り組みでもある。 緒方 宏泰 【略歴】1966 年 3 月京都大学卒業、1971 年 3 月京都大学大学院薬学研究科博士課程修了、 1971 年 4 月国立衛生試験所入所 薬品部、1985 年 4 月明治薬科大学薬剤学教授 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会理事、日本ジェネリック医薬品学会理事、日本臨床薬 理学会評議員、薬物治療モニタリング研究会代表 Memo s33 招聘講演 1 6 月 21 日（土）13:00 〜 13:40 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：第一三共株式会社 データサイエンス 長沼 英夫 Enhancing Methotrexate Pharmacotherapy in Children with Cancer: A Decision Support System Integrating Real-time PK/PD Modeling and Simulation with Patient Medical Records Laboratory for Applied PK/PD, Clinical Pharmacology & Therapeutics Division, The Children's Hospital of Philadelphia Jeffrey S. Barrett 招聘講演 1 Enhancing Methotrexate Pharmacotherapy in Children with Cancer: A Decision Support System Integrating Real-time PK/PD Modeling and Simulation with Patient Medical Records Laboratory for Applied PK/PD, Clinical Pharmacology & Therapeutics Division, The Children's Hospital of Philadelphia Jeffrey S. Barrett Methotrexate (MTX) is an anti-folate chemotherapeutic agent used in the therapy of several childhood cancers, including acute lymphoblastic leukemia, non-Hodgkin lymphoma, and osteosarcoma. While there is no precise relationship between methotrexate serum levels and antineoplastic efficacy, levels below approximately 0.02 uM/L are seen as necessary for resumption of DNA synthesis. While a well-defined MTX therapeutic window has not been established, there are exposure targets which generally inform the caregiver on whether a patient is being effectively managed. Our objectives were to design an interface to the hospital ﾕ s electronic medical records system facilitating the management of MTX therapy, develop a decision support system (DSS) that provides early assessment of high dose MTX renal toxicity and recommendation for leucovorin rescue, verify the outcomes of the DSS against historical controls and current best practices, and design a testing strategy for this system ﾕ s ultimate implementation. Patient data used to develop the MTX population pharmacokinetic (PPK) model and prototype dashboard application were obtained from source medical records (Chartmaxx and Sunrise Clinical Manager (SCM) systems). Patient records including methotrexate concentrations, laboratory values and medical record number were abstracted from Oracle tables in SCM. Joined data was generated in NONMEM and SAS dataset formats and ultimately loaded into the Oracle database using SQL loader. MTX disposition is described by a two-compartment model with first-order elimination. Although MTX clearance changes over time in patients with renal dysfunction, clearance is approximated with a simple model defined by two different clearance distributions for the two populations. The Bayesian forecasting model utilizes the NONMEM PRIOR subroutine to incorporate population priors into the model. The MTX dashboard was developed based on a three-tier architecture comprising a back end database tier, a business logic middle tier and a data presentation/user s36 interface tier at the front. The database tier consists of patient records from our electronic medical records system merged with data from patient registration, lab data and adverse event management systems. Predictions are conducted in an external computational platform (modeling and simulation workbench) which can execute code in a variety of languages that can run in batch mode (e.g., NONMEM, SAS, SPLUS and R). The user interface is web-based and utilizes a combination of HTML, JavaScript and XML. Validation contained three distinct components: (1) qualification of the PPK model and forecasting algorithm derived from the model, (2) assessment of the clinical performance of clinical decisions derived from the forecasting routine and interface and (3) system validation of the dashboard integration with the existing medical records system. The MTX PPK model has been validated and is generalizable across a broad range of pediatric patients. The clinical validation of the forecasting tool confirms the value of MTX exposure prediction and leucovorin guidance. Screen captures (below) show (A) the most recent MTX dose event with monitored MTX plasma concentrations and safety markers, (B) MTX exposure projected after the dosing guidance menu button is selected, (C) Figure B view overlaid against a nomogram used to guide leucovorin administration and (D) the update of the model fit when the additional blood collection time points were added to the patient data set. A working demo of the application will be shown at the meeting. This application provides realtime views of complementary data related to the clinical care of these patients that is essential for the management of MTX therapy (e.g., urine pH, hydration, serum creatinine). Future development will provide prediction of increased risk of MTX toxicity and drug interaction potential. Integration of the production application at the Children ﾕ s Hospital of Philadelphia is expected within the year; international test sights are being sought to provide additional feedback on the system. Jeffrey S. Barrett, Ph.D. Dr. Jeffrey S. Barrett, is a Research Associate Professor of Pediatrics, University of Pennsylvania and the Director of the Laboratory for Applied PK/PD in the Division of Clinical Pharmacology and Therapeutics at the Children's Hospital of Philadelphia. He is also an Associate Scholar in the Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics at The University of Pennsylvania. Dr. Barrett serves as the Principal Investigator for The Children's Hospital of Philadelphia's Pediatric Pharmacology Research Unit (PPRU) and heads the Kinetic Modeling and Simulation (KMAS) core of the Penn/CHOP Clinical and Translation Science Award (CTSA). He received his Ph.D. in Pharmaceutics from the University of Michigan. Prior to joining The Children's Hospital of Philadelphia, Dr. Barrett spent 13 years in the pharmaceutical industry involved primarily with clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of clinical drug development. He was most recently at Aventis Pharmaceuticals where he was Global Head of Biopharmaceutics supporting late stage drug development in the areas of clinical pharmacology, pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical trial simulation. Dr. Barrett was the Chair of the Clinical Sciences section of the American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) and a Board of Regent of the American College of Clinical Pharmacology. He is a standing member of the FDA Clinical Pharmacology Advisory Committee. Dr. Barrett also focuses on the development of pharmacometric approaches to advance PK/PD, novel biomarker development and disease progression modeling. A B C D References: Barrett JS, Mondick JT, Narayan M, Vijayakumar K, Vijayakumar S. Integration of Modeling and Simulation into Hospital-based Decision Support Systems Guiding Pediatric Pharmacotherapy. BMC Medical Informatics and Decision Making 8:6, 2008. Barrett JS, Vijayakumar K, Krishnaswami S, Gupta M, Mondick J, Jayaraman B, Muralidharan A, Santhanam S, Vijayakumar S. iClinical: NONMEM Workbench. PAGE 15, Belgium, 2006, PAGE 15 (2006) Abstr 1016 [www.pagemeeting.org/?abstract=1016] Skolnik JM, Vijayakumar S, Vijayakumar K, Narayan M, Patel D, Mondick J, Paccaly D, Adamson PC, and Barrett JS. The creation of a clinically useful prediction tool for methotrexate toxicity using real-time pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling in children with cancer. J. Clin. Pharmacol 46: 1093 (Abstr. 135), 2006 s37 招聘講演 2 6 月 21 日（土）14:30 〜 15:30 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：東京女子医科大学感染対策部感染症科 戸塚 恭一 Antimicrobial PK/PD and TDM Analysis: Rationale for Optimizing Therapy Emeritus Professor of Medicine, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin William A. Craig 招聘講演 2 Antimicrobial PK/PD and TDM Analysis: Rationale for Optimizing Therapy Emeritus Professor of Medicine, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin William A. Craig, M.D. Pharmacodynamics is concerned with the relationship between concentration and the antimicrobial effect. The MIC is a good indicator of the potency of an antibiotic, but says nothing about the time course of antimicrobial activity. Parameters such as rate of killing with increasing concentrations and persistent effects (e.g. postantibiotic effect, and postantibiotic sub MIC effect) are much better predictors of the time course of antimicrobial activity. Furthermore, specific PK/PD indices (e.g., Cmax/MIC ratio, 24-hr AUC/MIC ratio or time above MIC) are major predictors of the in-vivo activity of antibiotics both in animals and man. These parameters are highly inter-related and one needs to compare activity at a variety of doses and dosing frequency to reduce the interrelationships and determine which PK/PD indice is most predictive of therapy. Time above MIC is the primary parameter correlating with the efficacy of beta-lactam antibiotics. Free drug levels need to exceed the MIC for 40-50 % of the dosing interval to obtain good activity with penicillins and cephalosporins. Lower times above MIC are required for the carbapenems because of the more rapid killing of bacteria by these drugs. The efficacy of beta-lactams against organisms with high MICs, such as Pseudomonas aeruginosa , can be enhanced by prolonged infusions of 3-4 hours. The 24-hr AUC/MIC ratio is the primary indice for azithromycin, clindamycin, glycopeptides, oxazolidinones and tetracyclines. None of these drugs exhibit concentration-dependent killing, but all produce prolonged persistent effects. The magnitudes for staphylococci are higher than for other organisms because of inoculum effects. This is marked for vancomycin where AUC/MIC ratios >500 are required for efficacy. The 24-hr AUC/MIC ratio and the peak/MIC ratio are primary predictors of the efficacy of fluoroquinolones and aminoglycosides. Peak/ MIC levels of 8-10 are required for high response rates s40 with aminoglycosides. This has led to once-daily dosing of these drugs. This form of dosing can also lessen the frequency or the rate at which nephrotoxicity develops. 24-hr AUC/MIC values for free drug of 80-100 are associated with high efficacy rates for aminglycosides and fluoroquinolones with gram-negative bacilli. Somewhat lower values (around 25-35) are required for efficacy of fluoroquinolones against pneumococci. The optimal use of PK/PD in therapeutic drug monitoring requires knowledge of the MIC as well as drug concentrations. Unfortunately most automated susceptibility methods do not give precise MICs. Monte-Carlo simulations for target attainment against various pathogens with different drugs and different methods of administration can assist in drug selection for initial empiric therapy. PK/PD indices also can play a role in preventing the emergence of resistance during therapy. For example, a 24-hr AUC/MIC value of 100 or more for fluoroquinolones is associated with much less resistance than with values less than 100. Combination therapy was associated with even a lower value. Additional experimental studies are being done to better define the role of PK/PD in reducing the selection of resistant organisms. William A. Craig, M.D. EDUCATION: 1957-61, A.B., Haverford College, Haverford, PA; 1961-65, M.D., Tufts University School of Medicine, Boston, MA FACULTY and HOSPITAL APPOINTMENTS: 1973-97, Chief, Infectious Diseases, Veterans Administration Hospital, Madison, WI; 1981-1995, Professor of Pharmaceutics, University of Wisconsin School of Pharmacy, Madison, WI; 1981-2005, Professor of Medicine, University of Wisconsin Medical School, Madison, WI; 1997-present, Consultant, Veterans Administration Hospital, Madison, WI Dr Craig has published over 200 articles dealing primarily with the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibacterials. He is an Editor of Antimicrobial Agents and Chemotherapy and serves on the Editorial Board of four other journals. He is currently completing his last year as Chair of the Program Committee of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. He is also a member of the Executive Council of the International Society of Chemotherapy. He serves as a member of the Antimicrobial Susceptibility Subcommittee of the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). He recently completed a 4-year term as Chair of the Anti-Infective Advisory Committee of the US Food and Drug Administration (FDA). He is also a member of the Alpha Omega Medical Honor Society. Memo s41 特別講演 6 月 22 日（日）11:00 〜 12:00 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：姫路獨協大学薬学部 奥村 勝彦 トランスポーターが関与する疾患と薬物動態・薬効・毒性制御 金沢大学 学長特別補佐 辻 彰 特別講演 トランスポーターが関与する疾患と薬物動態・薬効・毒性制御 金沢大学 学長特別補佐 辻 彰 生体内に投与された薬物の解毒は、拡散によりあるい はトランスポーターを介して臓器・組織細胞内に取込ま れた薬物およびその酸化・還元（Phase Ⅰ解毒）や抱合 （Phase Ⅱ解毒）によって生成した代謝物のトランスポー ターによる細胞外排出輸送（Phase Ⅲ解毒）のプロセス によって達成される。ヒトに存在するトランスポーター は、細胞内 ATP を駆動力として細胞内異物を細胞外に 排 出 輸 送 す る ABC (ATP Binding Cassette) ト ラ ン ス ポーターと H+ や Na+ などのイオン勾配あるいは膜内外 の電位差を駆動力として物質を細胞内外に輸送する SLC (Solute Carrier) トランスポーターに大別される。現在ま で、前者は 55 遺伝子が同定され、7 種のサブファミリー （ABCA 〜 G ）に分類される。後者には、360 遺伝子、47 種のサブファミリー（SLC1 〜 47 ）が存在する。これら のトランスポーターは、代謝酵素と協奏して生体内に投 与された薬物の吸収・分布・排泄の諸過程に加えて薬効・ 毒性の発現に重要な役割を演じている。 ポストゲノム時代を迎えた今日のトランスポーター研 究の動向を紹介したい。文科省科研費特定領域研究代 表・金井好克教授（大阪大学）は、『生体膜物質輸送の 機能単位は、個々の「単一輸送分子」ではなく、様々な 相互作用によって関係しあった輸送分子群、機能制御分 子群、それを束ねる scaffold（「足場」）タンパク質群か らなる生体膜物質輸送複合体（「トランスポートソーム transportsome 』である、と提言している。トランスポー トソームに関して 1) 構成と機能、2) 生体膜との相互作用、 3) 生理機能とその破綻による病態、4) その機能を利用し た創薬とテーラーメイド治療、に関する研究の進展が期 待される。 演者らは , 小腸や腎臓の上皮細胞刷子縁膜 に発現する種々トランスポーター群と PDZ ドメインを有 するタンパク質 PDZK1 が特異的相互作用をすることを in vitro 発現系で実証し、Pdzk1 遺伝子ノックアウトマ ウスを用いて、この相互作用が Pdzk1 と相互作用するト ランスポーター PEPT1(SLC15A1) や OCTN2 (SLC22A5) の基質を経口投与した後の吸収を制御していることを確 認した。ごく最近、細胞内 GTP 結合タンパク質を産生 する Rab8 遺伝子をノックアウトした 3 週令の Rab8 -/- マ ウスにおいて、小腸刷縁膜に局在するトランスポーター Pept1 と Sglt1(Slc5a1) が消失し、その結果 Gly-Sar とα - s44 Methyl-d-glucose の輸送が減少していた。Pept1 による in vitro 輸送が確認されているセファレキシンの血中出現 の著しい減少を Rab8 -/- マウスにおいて認め、in vivo に おける Pept1 の関与を世界で始めて実証できた。Rab8 -/マウスは 3 週令以降に栄養不全で死亡するが、栄養吸収 障害性疾患患者において RAB8 タンパク質の発現レベル が著しく低下していることを突き止めた。演者らはまた、 OCTN2 遺伝子変異が全身性カルニチン欠乏症の原因と なることを明らかにしている。 一方、トランスポーター機能を利用した組織選択的 なドラッグデリバリーの可能性を求めて研究を進めて い た 演 者 ら は、 多 く の 腫 瘍 細 胞 に お い て PEPT1 お よ び PEPT2 (SLC15A2) の発現が亢進していることを 1997 年 に 発 見 し た。 ペ プ チ ド 系 の PET (Positron Emission Tomography) 試薬を開発すれば、現在汎用されているフ ルオロデオキシ -2- グルコース（[18F]FDG）では検出でき ない癌種の診断が可能と考えられた。種々腫瘍細胞を接 種した担癌マウスにおいて [11C]Gly-Sar が [18F]FDG に比 べて炎症部位と脳への移行が極めて少なく、投与後短時 間で腫瘍部位を効率的に検出できる PET トレーサーに なることを実証することができた。 皮膚に薬物代謝酵素が存在することは知られている。 演者は、これらによって生成した代謝物の排出輸送に 関与するトランスポーターの存在を予測し、3 年前か ら「皮膚組織トランスポーター介在薬物輸送」仮説を提 示している。皮膚に多様なトランスポーター群が発現し て い る こ と、MDR1 (ABCB1) や MRP1(ABCC1) が そ れ らの基質の皮膚細胞からの排出輸送に働くこと、非ステ ロイド系抗炎症薬フルルビプロフェンの表皮から真皮へ の吸収方向の透過に乳酸等との交換輸送系 ( 多分 OAT2 (SLC22A7)) が関与すること、を報告した。トランスポー ター機能の利用による薬物経皮吸収の効率化や持続化な どへの応用が期待される成果であるが、残念なことに、 現時点では世界的にはこの仮説は受け入れられていない。 以上の例示以外にも、トランスポートソームの具体的 な現象が次々と報告され、その重要性が次第に明らかに されつつある。この領域の発展が創薬とテーラーメード 薬物治療に貢献するものと思われる。 辻 彰 【略歴】1966 年金沢大学薬学部・薬学科、1968 年同大学院薬学研究科修士課程修了、1968 年 金沢大学薬学部助手、1973 年金沢大学薬学部講師、1976 年薬学博士（東京大学）、1976 年金 沢大学薬学部助教授、1989 年同教授、1999 年同薬学部長（2003 年 11 月まで）、2001 年大連 大学客員教授、2001 年大連工業大学客員教授、2004 年金沢大学大学院自然科学研究科教授（部 局化により）、2005 年金沢大学大学院自然科学研究科研究科長（2005 年３月まで）、2008 年 金沢大学定年退職、2008 年金沢大学学長特別補佐（現在に至る）。 【専門領域】分子生物薬剤学 【研究テーマ】薬物体内動態の分子基盤と創薬・臨床への応用に関する研究 【受賞等】1996 年米国薬学会 (AAPS)1996 年度最優秀論文賞受賞、1999 年日本薬物動態学会 学会賞受賞、2002 年日本薬学会学会賞受賞、北国文化賞受賞、2005 年日本薬剤学会学会賞 受賞、2006 ISSX Asian-Pacific Regional Scientific Achievement Award 受賞、2007 年 JSSX DMPK Editor's Award for the Most Excellent Article 2006 【主な所属学会・役職】Biopharm. Drug Dispos. 誌極東編集長（1998 〜 2008 年３月まで）、J. Pharm. Sci. 誌副編集長（2002 〜 2008 年３月まで）、日本薬学会学術事業担当理事（2003 年〜 2004 年 12 月まで）、日本薬物動態学会（評議員、理事、 副会長、会長（2005 年 12 月まで）、日本薬剤学会（評議員、理事）、日本医療薬学会評議員、国際薬物動態学会理事（2006 年 12 月まで）、日本学術会議連携会員（2011 年 9 月まで）、日本 DDS 学会評議員 【その他】論文業績：学術論文 307 編、総説 87 編、著書 48 編 これらの業績によって全世界の全学問分野（宇宙工学から臨床までの 21 分野）、約 8,5 種の学術雑誌に掲載された論文 の被引用件数の高い世界の研究者で全体の 0.5％の中でランクインされた日本人 138 人の中の 1 人、専門とする薬理学・ 薬剤学関係領域では、世界 251 人の中の 1 人。 Memo s45 教 教育 育講 講演 演1 Ⅰ 6 月 21 日（土）9:30 〜 11:00 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：大阪大学薬学研究科臨床薬効解析学 東 純一 免疫抑制剤のテーラーメード医療 1. 末梢血リンパ球の免疫抑制薬感受性に基づくテーラーメード療法 東京薬科大学薬学部臨床薬理学教室 平野 俊彦 2. 免疫抑制剤のテーラーメード医療 東京女子医科大学泌尿器科 田邊 一成 教育講演 1 末梢血リンパ球の免疫抑制薬感受性に基づくテーラーメード療法 東京薬科大学薬学部臨床薬理学教室 平野 俊彦 臓器移植や自己免疫性疾患の治療に種々の免疫抑制薬 が用いられるが、治療抵抗性を示す症例が存在する。そ の背景として、薬物感受性が個々の患者間で大きく異な ることが挙げられよう。しかし、科学的根拠に基づいて 薬物感受性を予測し、それにより適切な薬物を個別に選 択する免疫抑制薬のテーラーメード療法は普及していな い。ここではこのような薬物感受性（薬力学；PD）の個 人差に基づく免疫抑制薬のテーラーメード療法の意義を 考える。また薬物耐性に関わる分子機序を知ることは、 耐性患者の論理的薬物療法を推進するために重要である。 そこで、免疫抑制薬耐性の分子機序を展望する。最後に、 PD と PK を組み合わせた免疫抑制薬のテーラーメード療 法について述べる。 免疫抑制薬物療法に患者が応答するかどうかは、薬物 を投与しなければ通常は分からない。しかし治療前に患 者の薬物応答性を予測し、そのデータに基づいて薬物選 択や投与設計を行えれば臨床上極めて有用である。この ような手段として悪性腫瘍に対する分子標的薬の効果を 予測するための遺伝子診断が行われるが、免疫抑制薬の 作用に係わる遺伝子診断法はほとんど検討されていない。 これは薬物耐性発現の分子機序とも密接に関連し、耐性 発現に関わる遺伝子が分からなければ遺伝子診断も不可 能という理由による。そこで試みられたのが、患者末梢 血リンパ球を用いた免疫抑制薬の PD に基づく感受性試 験である。この方法では、患者末梢血からリンパ球を分 離後 T 細胞マイトゲンなどの刺激因子と薬物存在下に培 養し、リンパ球増殖を 50％抑制する薬物濃度（IC50）を 算定する。こうして求めた IC50 値が薬物の治療効果と相 関することは、腎移植､ 気管支喘息、ネフローゼ、乾癬、 関節リウマチなど多くの疾患で明らかとなっている。こ れらの事実から、リンパ球に対する薬物の PD 情報を基 に、免疫抑制薬のテーラーメード療法が可能になるもの と考えられる。 リンパ球の免疫抑制薬感受性には個人差があり、中に は特定の薬物の効果にほとんど応答しない場合もある。 このような薬物耐性の分子機序を解明できれば、関連す るタンパク質や酵素の働きあるいは細胞内情報伝達を調 節する薬物や抗体を併用することで、感受性を回復でき る可能性がある。 s48 カルシニューリン阻害薬（CI）は免疫抑制薬の中で唯 一 TDM が保険適応となる薬物である。CI の PK は治療 効果や副作用と相関するが、一方でリンパ球に対する CI の PD も薬物の治療効果と相関し、かつそれには大きな 個人差がある。このように、PK と PD に基づく情報は何 れも CI のテーラーメード療法を推進するために必要であ り、両者を同時に考慮した投与設計が臨床上極めて有用 と考えられる。そこで、リンパ球の CI 感受性に基づく テーラーメード療法をより具体的に考えてみる。薬物感 受性を IC50 として評価し、それに基づいて血中濃度を個 別にコントロールするのが理想的と思われる。例えばあ る薬物に感受性が低い（IC50 値が高い）患者の場合、IC50 値に到達するまで薬物血中濃度を上げなくては原疾患が 再燃する危険がある。一方感受性が高い（IC50 値が低い） 場合は血中濃度を下げても薬効は得られ、減量により副 作用の危険を回避できる。このように、全患者に共通の PK 目標値を設定するのではなく、薬物の IC50 値（PD） に基づいて患者毎に PK 目標値を設定するのが、より実 戦的な免疫抑制薬のテーラーメード療法といえよう。 今後は、PD のデータを基盤とした TDM を具体化す る必要がある。例えば薬物の血中トラフ値が IC50 値を超 えれば良いのか、あるいはピーク値が IC50 値を超えれば 良いのか、といった疑問を臨床とつき合わせながら解決 する作業が求められる。一方リンパ球が薬物耐性を示す 症例では、耐性機序を知りこれを遮断する治療法を考え ることも必要であろう。耐性に関わるタンパク質や酵素 の遺伝子の発現状況を簡便に検査できるシステムの開発 がその先にある。 主な掲載誌 ) Transplantation 57:1341;1994, Clin Pharmacol Ther 62:652;1997, Clin Pharmacol Ther 68:532;2000, Clin Pharmacol Ther 74:581;2003, Int Immunopharmacol 7: 3,2007 平野 俊彦 【略歴】1979 年東京薬科大学薬学部卒業、1984 年薬学博士号取得、1993 年東京薬科大学薬学 部臨床薬理学教室助教授、2000 年同准教授、2008 年東京医科大学外科学第五講座客員教授 【専門領域】臨床薬理学 【研究テーマ】免疫抑制薬のテーラーメード療法と薬物耐性機序の解明 【受賞等】臨床薬理研究振興財団学術論文賞（1998 年）、ISI Highly Cited Researcher（2000 年）、 McKeen Catell Award（J Clin Pharmacol 最優秀論文賞）（2005 年） 【主な所属学会・役職】日本臨床薬理学会評議員 ･ 指導薬剤師、日本移植学会評議員（唯一の 薬剤師評議員）、日本臓器保存生物医学会理事・評議員、日本ステロイドホルモン学会評議員 【その他】Arzneim-Forsch/Drug Res 誌 Editorial Consultant（2000 年〜） Memo s49 教育講演 1 免疫抑制剤のテーラーメード医療 東京女子医科大学泌尿器科 田邉 一成 米国ハーバード大学から初めてのヒトの腎移植の成功 例が報告されてちょうど 50 年が経過したところである が、近年の腎移植の成績向上には目を見張るものがある。 特にここ 10 年の免疫抑制剤の進歩はめざましいものがあ り、その短期予後は非常に良好となり、短期移植腎生着 率は、95–100%に達しようとしている。これに伴い移植 腎長期成績も改善しつつあり、現時点での 10 年生着率は 80%前後となっている。しかし、見方をかえれば移植後 10 年の間に 20%の患者が移植腎機能を喪失していること になり今後とも移植腎長期予後の向上に向けての治療法 の改善が必要である。移植腎長期予後を改善できるか否 かは、移植腎機能喪失のリスクファクターをいかにして 少なくできるかにかかっていることは論を待たない。長 期生着のリスクファクターとして、急性、慢性の拒絶反応、 免疫抑制剤による腎毒性、原疾患の再発、免疫抑制にと もなう発癌の問題、ドナー年齢などの因子が重要である と考えられている。 これらのリスク要因のなかでも最も重要なのは、急性、 慢性をふくめた拒絶反応のコントロールである。近年の タクロリムスやミコフェノール酸モフェチルなどの強力 な免疫抑制剤の開発により従来見られたような細胞性拒 絶反応をみることは稀となったが、抗 HLA 抗体が主体 となる抗体関連拒絶反応に対する対策はこれまであまり 立てられていなかったのが現状である。抗体関連拒絶反 応のコントロールが移植腎成績の改善に必須であること から術前から抗体関連拒絶反応を起こしやすい患者の同 定が必要となり、さらに拒絶反応を予防するために免疫 学的リスクに応じた免疫抑制の工夫が必要となる。腎移 植の免疫学的評価に、リンパ球混合培養試験（MLC）、 リンパ球ダイレクトクロスマッチ試験（CDC）がいまだ に最もよく行われているおり、多くの施設では、これら の試験のみによって移植後の免疫抑制療法が決められて いる。しかしながら、これらのみでは、急性拒絶反応や 慢性拒絶反応の予想は、非常に困難である。 近年、ビーズを用いた抗 HLA 抗体の検出法（Luminex 法など）が開発され非常に鋭敏に抗体の検出が可能とな り術前から症例毎に個別にかなり正確に拒絶反応の発生 の予想ができるようになってきた。このようにして拒絶 反応を起こす確率の高い患者の特定ができれば、術前か s50 ら準備して対策を行うことが可能となる。従来のように、 全症例に同一のプロトコールで治療する場合、免疫学 的 low risk の患者に対しては相対的過剰免疫抑制、high risk の患者に対しては免疫抑制不充分となってしまう。 すなわち、抗 HLA 抗体の存在による免疫抑制法の選択 は患者ごとの免疫学的危険度に応じて、免疫抑制法を加 減すること (tailored immunosuppression) を可能とした。 特に抗 HLA 抗体を有する症例は、移植腎の長期予後に 大きく影響する antibody-mediated rejection を高頻度に 発症することが知られており、このような症例には術前 から抗体を除去したり、新たな抗体の産生を防止するよ うな preconditioning を行うことも必要となる。一方、こ のような抗 HLA 抗体を有しない症例での拒絶反応の発 生の可能性は非常に低く、強い免疫抑制を必要とするこ とはない。このように近年、術前の免疫学的評価の結果 により腎移植前後の免疫抑制法を個別化することが可能 となっている。本講演では、現時点における腎移植の免 疫抑制におけるテーラーメード化の現状について述べる こととする。 田邉 一成 【現職名】東京女子医科大学 泌尿器科学教室 主任教授、同大学院医学研究科 腎尿路機能 置換治療学分野 教授 【現資格】東京女子医科大学医学博士、日本泌尿器科学会専門医、日本泌尿器科学会指導医、 日本透析医学会専門医、日本透析医学会指導医、日本腎臓学会専門医、日本腎臓学会指導医、 日本泌尿器科学会、Endourology・ESWL 学会泌尿器腹腔鏡技術認定制度審査委員、日本泌 尿器科学会、Endourology・ESWL 学会泌尿器腹腔鏡技術認定制度認定医、共用試験実施機 構医学系共用試験 FD 小部会（OSCE）共用試験医学系 OSCE 評価者、日本内視鏡外科学会 技術認定（泌尿器腹腔鏡）日本がん治療認定医機構暫定教育医 【学歴】昭和 46 年 4 月福岡県立浮羽高等学校入学、昭和 49 年 3 月福岡県立浮羽高等学校卒業、昭和 50 年 4 月京都大学 工学部入学、昭和 51 年 3 月京都大学工学部中途退学、昭和 51 年 4 月九州大学医学部医学科入学、昭和 57 年 3 月九州大 学医学部医学科卒業、平成 3 年 11 月東京女子医科大学医学博士号取得 【職歴】昭和 57 年 4 月九州大学医学部 泌尿器科入局、昭和 59 年 5 月東京女子医科大学 腎臓病総合医療センター入局、 昭和 60 年 7 月南大和病院 一般外科 医員（昭和 61 年 7 月まで）、昭和 61 年 8 月東京女子医科大学 腎臓病総合医療 センター 助手、平成 1 年 7 月戸田中央総合病院 泌尿器科 部長（平成 3 年 6 月まで）、平成 3 年 7 月東京女子医科大 学 泌尿器科 助手（平成 3 年 7 月のみ）、平成 3 年 8 月米国クリーブランド・クリニック泌尿器科 泌尿器腫瘍学研究 室リサーチフェロー（Dr. Novick and Dr. Klein）、平成 5 年 10 月東京女子医科大学 泌尿器科 助手、平成 6 年 11 月 東京女子医科大学 泌尿器科 講師、平成 8 年 1 月東京女子医科大学 泌尿器科 腎移植・腎血管外科主任、平成 16 年 5 月東京女子医科大学 泌尿器科 大学院医学研究科、腎尿路機能置換治療学分野 教授、現在に至る。平成 16 年 6 月 東京女子医科大学 泌尿器科 助教授、平成 16 年 10 月東京女子医科大学 泌尿器科 診療部長代行、平成 18 年 4 月東 京女子医科大学 泌尿器科 主任教授、診療部長、現在に至る。 【賞罰】平成 6 年 American Urological Association 1994 Annual Meeting Prize Essay Contest Honorable Mention 受賞、 平成 14 年 10 月 Targu Mures 医科大学（ルーマニア）名誉教授 【所属学会】日本泌尿器科学会 指導医、ボーディングメンバー、日本移植学会理事、日本透析医学会指導医、日本腎臓 学会指導医、日本癌治療学会会員、東京女子医科大学学会評議員、日本臨床腎移植学会会員、日本排尿機能学会会員、 国際泌尿器科学会会員、日本 Endourology・ESWL 学会会員、米国泌尿器科学会会員、American Society of Transplant Surgeons 会員、American Society of Transplantation 会員、欧州移植学会会員、国際移植学会会員、腎移植・血管外科 研究会世話人、日本内視鏡外科学会会員 【雑誌編集、レビューアーなど】Reviewer: International Journal of Urology、American Journal of Transplantation、 Kidney International、Transplant Proceedings、日本泌尿器科学会雑誌、腎移植・血管外科 【業績】英文原著および総説（自著、共著含む） ：200 編、邦文原著および総説（自著、共著含む） ：271 編 2006 年 4 月現在。 s51 教育講演 2 6 月 21 日（土）11:00 〜 12:00 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：京都大学医学部附属病院薬剤部 乾 賢一 テーラーメイド医療の展望 京都大学大学院薬学研究科ゲノム創薬科学分野 辻本 豪三 教育講演 2 テーラーメイド医療の展望 京都大学大学院薬学研究科ゲノム創薬科学分野 辻本 豪三 ヒトゲノム構造が明かとなり、その弾みを受けて現在、 世界の研究者の関心は構造（塩基配列）からゲノムに記 されている情報（遺伝子の機能）の読解（機能ゲノム科 学 functional genomics）へと既にポスト・ゲノム（シー クエンス）時代へ突入しつつある。このヒトゲノム計画 の影響を最も受けるものは、ヒトの病気の原因解明、診 断、治療といった医療分野である。ヒトゲノム計画の成 果により、病気の診断から治療に使用する薬の製造まで のすべての過程は大きく影響を受け、近い将来には“あ りふれた病気”に対しても個々の患者の遺伝的体質に合 わせた処方、治療計画がなされる、いわゆる個別至適化 医療（personalized medicine; わが国ではテーラーメイ ド医療、オーダーメイド医療などと称される）が提供さ れるであろう。このゲノム情報、技術を活用する患者各 人に個別至適化された“テーラーメイド医療”を現実化 するため、薬理ゲノミクス（ファーマコゲノミクス Pharmacogenomics）という新しい方法論が登場しつつ ある。テーラーメイド医療 – 個別至適化した薬物治療 – を実用的にするには、遺伝子情報に合わせた薬の品揃え が必要となるが、いわゆるゲノム情報から薬を理論的に 創る『ゲノム創薬』の戦略が、やはりヒトゲノム情報解 読により多くの製薬企業でますます加速化されつつある。 このように、ヒトゲノム構造解読の波及効果として、ゲ ノム情報、ゲノムテクノロジーの進展は大きなうねりと して基礎、臨床研究、更には医療、創薬産業を大きく変 えつつある。 21 世紀医療はテーラーメイド医療を軸として進化する であろう。そのテーラーメイド医療を完成させるために は多くの”仕組み”が必要となる。すなわち、各個人の " 体質 "（病気になり易さ、薬に対する応答性など）を正 確に診断し、更にその”体質”にあった治療、予防がデ ザインされる。きめ細かな予防、治療のためには、いろ いろなバイオマーカーも必要とされる。また、ゲノム科 学による影響は、このような臨床医療の現場だけではな く、広く医療関連領域全般に波及効果が考えられる。例 えば、治療薬開発の臨床治験も従来の各個人の " 体質 " を同一と考える集団統計に基づくものではなく、ゲノム 解析により層別化された集団（responder, non-responder と呼ばれる効果群、非効果群、また副作用発現リスク群 s54 など）を対象として事前にハイリスクな被験者を除いて おくことにより小規模で、迅速、低価格化が可能となろう。 このように層別化されたある特定の患者集団を対象とす るテーラーメイド医療は広範囲な医療、医学革命をもた らす。このような医療の個別化を完成させ、また推進す るものとして、層別化された患者集団に最も至適化され た治療薬を創成し提供する方法論が " ゲノム創薬“" 薬理 ゲノミクス”である。ゲノム科学に基づき網羅的に疾患 関連遺伝子、治療関連遺伝子を探索し、科学的根拠に基 づく創薬を行うプロセスが " ゲノム創薬”であり、一方 そのようにして創られた薬物を各患者個々の遺伝的背景 を元に治療薬選択、投与設計を行う方法論が " 薬理ゲノ ミクス”（Phramacogenomics ファーマコゲノミクス と も言われる）である。既にゲノム創薬や薬理ゲノミクス の戦略はかなり確立されつつある。その最右翼の方法論 がバイオインフォマティクスを活用する IT 創薬である。 ここではヒトゲノムの豊かな情報とそれに基づく最近の テクノロジー、特に医療におけるインパクト、更にゲノ ム創薬戦略の中で最も今取り組まねばならない生物学と コンピュータサイエンスの融合であるバイオインフォマ ティクスを基盤として更に進化した IT 創薬の概要、そ の問題点とわが国のグローバルな視点におけるポジショ ンを俯瞰し、近未来のテーラーメイド医療と TDM につ いて考える。 辻本 豪三 【略歴】1978 北海道大学医学部卒業、1978 大阪淀川キリスト教病院 インターン、1979 東京 女子医科大学脳神経センター脳神経外科 練士、1980 東京国立病院医療センター・臨床研究 部・臨床薬理研究員、1981 米国スタンフォード大学医学部・内科・臨床薬理及び薬理学教室 留学米国心臓財団フェローシップ、1984 山梨医科大学薬理学教室 助手・講師、1985 医学 博士授与、1989 文部省在外研究 米国国立衛生研究所・国立がんセンター、〜 1990 生化学 教室招聘研究員／米国メリーランド州立大学ボルチモア校医学部生物化学教室 招聘教授、 1991 国立小児病院・小児医療研究センター・分子細胞薬理研究部 部長、2002. 〜現在 京都 大学大学院 薬学研究科 ゲノム創薬科学 教授 【専門領域】薬理学、臨床薬理学、ゲノム創薬科学 【研究テーマ】ゲノム機能科学の医療応用 【 受 賞 等 】1981-1983 The Merck Sharp and Dohme International Fellowship in Clinical Pharmacology. 1983-1984 American Heart Association Fellowship. 1984 Guest to the workshop on alpha-adrenergic receptors (satellite symposium of the 9th. International Congress of Pharmacology). 1986 Invited Lecturer to the 1986 Sandoz Lectures in Gerontology. 1986 Young Investigator Award from Japan Heart Foundation. 2006 Invited Symposist to the Keystone Symposium 【主な所属学会・役職】米国分子生物 ･ 生化学学会、日本薬理学会 ( 評議委員 ) 他 Memo s55 教育講演 3 6 月 22 日（日）9:00 〜 10:00 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：同志社女子大学薬学部臨床薬剤学 森田 邦彦 耐性菌出現の抑制と PK/PD 東邦大学医学部微生物・感染症学講座 舘田 一博 教育講演 3 耐性菌出現の抑制と PK/PD 東邦大学医学部微生物・感染症学講座 舘田 一博 1900 年代前半のサルファ剤、ペニシリンの発見から 20 世紀の抗菌薬療法の歴史がスタートした。これまでにβ ラクタム剤、アミノグリコシド剤、マクロライド剤、キ ノロン剤など多くの薬剤の発見・合成を通して、我々は 抗菌薬による多大な恩恵を享受してきた。今日、150 を 超える抗菌薬が開発され、化学療法学は医学領域のみな らず薬学、獣医学、農学、水産学など広範な分野でなく てはならない学問の１つとなっている。しかし一方で、 その応用範囲が広がり、使用量が増加する中で、人類は これまでにない危機的局面に直面している。耐性菌の出 現とその蔓延の問題である。特に 1980 年代後半から、臨 床的に重要な菌種の耐性化が急速に進行している。メチ シリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) はその代表であり、 最近ではペニシリン耐性肺炎球菌、多剤耐性緑膿菌、バ ンコマイシン耐性腸球菌などの話題が、医療従事者のみ ならず、一般人においても深刻な問題として取り上げら れている。これら耐性菌の蔓延を防ぐにはどうすればよ いのか？新たな耐性菌を作り出さないための方策は？耐 性菌感染症に対する抗菌薬療法は？ 21 世紀の感染症学・ 化学療法学において“耐性菌との戦い”はもっとも重要 なテーマの１つであり、また残念ながらもっとも苦戦を 強いられる問題と考えておかなければならないであろう。 今日、グラム陽性菌から陰性菌、嫌気性菌、抗酸菌ま で実に多くの病原体において耐性菌がみられているが、 その耐性メカニズムは基本的に次の３つに集約すること ができる。すなわち、(i) 抗菌薬不活化酵素の産生、(ii) 抗 菌薬作用点の変化、(iii) 抗菌薬の作用点への到達阻害 ( 抗 菌薬透過性の低下、抗菌薬の能動的排出 ) である。自然 界では突然変異や相同組み換えにより新しい遺伝子が常 に創造されており、また、同種・異種細菌の間での耐性 遺伝子のやり取りも高頻度に生じている。この微生物間 での水平伝播による耐性遺伝子のやり取りには、プラス ミド、ファージ、トランスポゾン、インテグロンなど の DNA 構造が重要な役割を果たしている。また、この 特殊な表現型を持った変異株が感染症の原因菌として増 殖してくるためには、抗菌薬による“選択圧”の存在が 不可欠である。さらに、個体レベルで増殖した耐性菌の community への蔓延は、ヒト−ヒト、ヒト−環境（医療 機関では患者、医療従事者、医療器具・環境など）伝播 s58 で生じることになる。以上からもわかるように、耐性菌 感染症の制御においてもっとも重要なポイントは、(1) 耐 性菌を作りださないこと（突然変異および耐性遺伝子伝 播の抑制）、(2) 耐性菌を増加させないこと、(3) 耐性菌を 広げないこと（水平伝播の抑制）、と考えることができる。 特に (3) に関しては、飛沫感染・接触感染・空気感染など 病原体別にみた感染経路の遮断が重要であり、院内感染 対策の基本として実施されている。一方、(2) においてもっ とも重要な要因は抗菌薬による選択圧であり、その質的 （抗菌活性に起因する因子）・時間的（投与期間）要因が 耐性菌誘導を大きく左右する。この点において、抗菌薬 投与は (1)(2) に関連して耐性菌感染症を助長することにな る。特に、一人の患者に対して同一の抗菌薬を長期間に わたって使用することは、この抗菌薬に対する耐性菌を 選択的に増加させるものであり注意しなければならない。 本発表では、日本における耐性菌の現状をレビューし てお話するとともに、PK/PD を考慮した効果的な抗菌薬 療法、耐性菌を増やさないための注意点、MPC(mutant prevention concentration)/MSW(mutant selection window) からみた耐性菌出現防止の考え方について話題 を提供させていただき、ご参加の先生方と議論できれば と考えている。 舘田 一博 【略歴】1985 年長崎大学医学部卒業、同 第二内科入局、1990 年東邦大学医学部微生物学教 室助手、1995 年同 講師、1999 年米国ミシガン大学呼吸器内科に留学、2005 年東邦大学医 学部微生物・感染症学講座 准教授、現在に至る 【専門領域】感染症、臨床微生物学、感染免疫学 【研究テーマ】レジオネラ肺炎、緑膿菌感染症、耐性菌、抗菌薬療法 【受賞等】上田泰記念感染症化学療法研究奨励賞（平成 8 年）、日本抗生物質学術協議会奨励 賞受賞（平成 14 年 )、小林六造賞（平成 17 年） 【主な所属学会・役職】臨床微生物学会 幹事 (2002-2003)、同 理事（2004-）、日本内科学会認 定医 (10315 号 )、感染症学会評議員・編集委員、日本化学療法学会評議委員、感染症専門医 (D130789)、インフェクション・コントロール・ドクター（ID2375）、臨床病理学会認定臨床 検査医 (408 号 ) 日本臨床検査専門医会 幹事 (2006-2009)、Ammbasodor of Japan (American Society for Microbiology) (2006-)、日本感染症学会東日本支部 理事（2007-）、感染症学会認定 指導医（2008-） Memo s59 教育講演 4 6 月 22 日（日）9:00 〜 10:00 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：東京女子医科大学病院薬剤部 佐川 賢一 抗がん剤の PK-KD に影響する要因 九州大学大学院薬学研究院薬剤学 大戸 茂弘 教育講演 4 抗がん剤の PK–PD に影響する要因 九州大学大学院薬学研究院薬剤学 大戸 茂弘 がんは、わが国の死亡率第 1 位の疾患であるが、がん を横断的・集学的に診療できる専門家が全国的に少なく、 その養成が急務とされている。また、医療技術の高度化・ 専門分化が進展し、各領域・分野の専門医のみならず薬 剤師その他の医療職種がチームとして医療を進める時代 となっている。特に、がん薬物療法の分野では、抗がん 剤の治療効果に関する知識や抗がん剤の安全な調製技術 等の専門的知識・技術を基盤として、投薬プロトコール の作成にも参画しうる医療スタッフが求められている。 このような背景から国家レベルで支援されるプログラム 「がんプロフェッショナル養成プラン」がスタートした。 このプランを推進する上で、教育研究面において抗がん 剤の PK–PD に関する理論が重要な位置を占める。それ と関連して、現在の病気の状態（病名、広がり、手術後 の再発の有無、推測される余命）、薬物療法の使用場面（手 術前・後の治療、広範囲に広がった病巣に対する治療）、 薬剤の治療法（名前、投与方法、投与量、治療開始、治 療期間など）、薬物療法により期待できる効果（治癒、延 命、病状の緩和など）、薬物療法により予想される副作用 の程度と頻度、合併症、後遺症とその対処法などに配慮 しなければならない。 臨床における投薬設計を構築する場合、薬物濃度を中 心 に、 投 与 量 と 薬 物 濃 度 と の 関 係（pharmacokinetics, PK）と薬物濃度と薬理作用との関係（pharmacodynamics, PD）の両側面が考慮される。抗がん剤は治療域と副作用 域が近接しているため副作用は不可避である。そのため 治療効果と副作用のバランスを常に考慮して治療を進め なければならない。薬物有害反応を許容範囲に抑えなが ら最大限の抗腫瘍効果をうるため、薬物動態値と薬理作 用（効果および副作用）との関係につき多くの検討がな されてきた。しかし、薬物動態値と効果との関係を示し たものは無く、ほとんどが副作用との関係である。特に 血液毒性は、出現時期が大体予想できることおよび白血 球数、血小板数などにより数値的に評価が可能なことよ り、多くの検討がなされている。薬物有害反応と良好な 相関を示す薬物動態値は、AUC、Css がほとんどで、両 者は比例関係にある。AUC あるいは Css を用いて、血 液毒性などの薬物有害反応の程度は予測できるが、その 経時的推移は予測できない。この問題を解決するため、 s62 まず血中薬物濃度と有害反応を結びつけ有害反応の程度 の時間的推移を表現する PK–PD モデルが必要である。 患者より得られたパラメータをポピュレーション PK–PD パラメータとし、ベイズ推定法を利用してより少ない血 中薬物濃度データと白血球数データから、個々の患者の PK–PD パラメータを推定することで、抗がん剤投与後の 白血球の推移を予測することが可能となる。 治療効果に影響する要因として、患者の治療歴、腫瘍 のタイプ、PK–PD の変化があげられる。また PK, PD に 影響を及ぼす要因として、病状、薬剤耐性、腫瘍細胞表 面の蛋白発現量、薬物間相互作用、薬物代謝酵素や標的 分子の遺伝子多型、生体リズムなどの要因があり投薬設 計に際し十分配慮する必要がある。種々の目的で併用療 法が行われるが、一般の薬物と異なり、毒性発現量に近 いギリギリの量が投与されているため、相互作用には細 心の注意を払う必要がある。これまでに、抗癌剤を含む 多くの薬物の代謝酵素、トランスポーター、受容体など さまざまな遺伝子多型が報告され、その一部は薬物動態 や薬効との関連が明らかにされつつある。生体の中で細 胞の感受性や薬物動態が時間と共に刻々と変化している ような状況下では、生体リズムにあわせ持続点滴速度を 変化させたり、適切な投薬タイミングを選択する必要が ある。また最近のトピックスとして生体リズムと発癌と の関係が注目されている。これらの情報に基づき投薬設 計を構築していく場合、PK–PD のモデリングは必須であ る。PK の解析では、併用薬、遺伝子型、生体リズムな どの要因を組み込んだ報告もみられるが、PD の解析で は詳細な検討が必要である。 今後さらに抗がん剤の PK–PD に関する教育研究を充 実させることによりがん専門医療スタッフの養成と癌化 学療法の発展に貢献できるものと思われる。 大戸 茂弘 【略歴】1988 年愛媛大学大学院医学研究科博士課程修了、1989 年米国南カリフォルニア大学 薬剤学研究所に留学（Dr. Vincent H. L. Lee）、1990 年愛媛大学医学部薬理学助手、1993 年 九州大学大学院薬学研究科薬物動態学助手、2001 年九州大学大学院薬学研究院薬物動態学助 教授、2005 年九州大学大学院薬学研究院薬剤学教授 【専門領域】時間薬剤学、薬効評価学 【研究テーマ】体内時計の分子機構を基盤にした時間薬剤学的研究、創薬・育薬における薬効 評価システムの構築 【受賞等】日本臨床薬理学会賞（臨床薬理研究振興財団賞）、日本薬学会賞（学術振興賞） 【主な所属学会・役職】日本薬理学会評議員、日本臨床薬理学会指導薬剤師、日本 TDM 学会 評議員 、日本時間生物学会評議員 Memo s63 教育講演 5 6 月 22 日（日）10:00 〜 11:00 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：筑波大学大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻臨床薬剤学分野 幸田 幸直 個人のゲノム多様性に基づいた薬物反応性予測の展望 東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センター 鎌谷 直之 教育講演 5 個人のゲノム多様性に基づいた薬物反応性予測の展望 東京女子医科大学膠原病リウマチ痛風センター、 理化学研究所ゲノム医科学研究センター統計解析・技術開発グループ 鎌谷 直之 【はじめに】 2003 年にヒトゲノム配列決定の完了が宣言され、現在 では 1 千万個もの SNP (single-nucleotide polymorphism) が発表されている。それらのゲノム多様性が疾患や薬剤 反応性の個人差に関連していると考えられる。疾患や薬 物反応性に関係する SNP を網羅的に検索する全ゲノム 関 連 解 析（GWAS: genome-wide association study） は 2002 年に理研で開始されたが、2007 年になり全世界で行 われるようになった。一人から 10–100 万個もの SNP 遺 伝子型情報が得られるようになっている。今後、一人の 全ゲノム配列の決定もなされるようになるであろう。そ のように個人のゲノム情報の詳細が分かるようになると 各疾患と特定の薬物の効果、副作用に関連するゲノム多 様性が次々に明らかになってくる。しかし、問題はゲノ ム多様性と表現型の対応が一対一ではないことである。 即ち、遺伝的多様性と表現型の関連は複雑であり（複雑 な形質）、遺伝や環境の多数の因子が関連している（多因 子形質）と考えられる。このような場合、遺伝的多様性 と表現型の間に関連があるからと言ってすぐにその臨床 応用が妥当とは言えず、統計的考察が必要である。 【関節リウマチの個別化医療】 関節リウマチの治療は疾患修飾性抗リウマチ薬 （DMARDs）と生物学的製剤の導入により大幅に改善し た。しかし、治療無効例、副作用例が少なからず存在す ることが大きな問題となっている。個別化医療（オーダー メイド医療）の実現可能性について関節リウマチ患者を 対象に研究を行った。 【個人のゲノム情報を基礎に医療介入を行うためのロード マップ】 患者のゲノム情報と薬物反応性、合併症の関係に基づ いて、ゲノム情報を基礎に医療介入を行うために次の条 件をクリアする必要があると考える。即ち、(1) 正当な遺 伝統計学を用いた解析により個人のゲノム情報と薬物反 応性の間に関連があること（仮説検定）、(2) 独立の集団 を用いた疫学研究で同じ結果が出ること（再現）、(3) ゲ ノム情報に基づく医療介入のアルゴリズムが構築でき、 それが患者に有利であると予想されること（アルゴリズ ム）、である。 s66 以上の条件を満たすか否か判断するためにはいくつか の遺伝統計的数値を計算し、その信頼性の情報も含め開 示する必要がある。まず、遺伝的多様性と表現型の間に 関連性が本当にあるかどうか（妥当性）を示すための検 定結果（P 値）、関連の効果サイズ（信頼区間付きオッズ 比、リスク比など）を開示する必要がある。更に、その 遺伝的多様性を薬物選択に用いた場合、どのようなメリッ トがあるか（有用性）を示すための感度、特異度、陽性 的中率、陰性的中率などの指標を示す必要がある。その 上で、遺伝的多様性を臨床に取り入れることの「妥当性」 と「有用性」を判断する必要がある。 【条件をクリアした 4 つの項目】 次の 4 項目が上の 3 つの条件をクリアした。即ち、(a) メトトレキサートの副作用を予測する（MTHFR 遺伝子 の C677T 多型を用いる）、(b) メトトレキサートの必要用 量を予測する（MTHFR 遺伝子の A1298C 多型を用いる）、 (c) スルファサラジンの副作用を予測する（NAT2 遺伝子 のハプロタイプを用いる）、(d) 合併症アミロイドｰシスの 発症を予測する（SAA1 遺伝子の -13C/T 多型を用いる） である。それに基づいて、個別化医療を始めた。 【個別化医療の実績】 これまでに約 450 名の関節リウマチ患者について、上 記の 4 項目の個別化医療を約一年間半行っている。この 間に 4 名のスルファサラジンの重症副作用患者が入院し、 そのうち 4 名が NAT2 遺伝子のリスク型であった。リス ク型にはスルファサラジンの投与を控えるというアルゴ リズムであったので、4 名の重症副作用はオーダーメイ ド医療の実施により予防できたと考えられる。オーダー メイド医療を行った患者の中からはスルファサラジンの 重症副作用は起きていない。事前の計算では、スルファ サラジンによる重症副作用予測のための検査の感度は 59%であったので、重症副作用の減少率は 59%と予想さ れていた。 【おわりに】 関節リウマチの個別化医療は重症副作用の予防に極め て有効である事が示された。ゲノム情報に基づいた個別 化医療の実現のためには、信頼できる遺伝統計学を基礎 にしたロードマップに基づく必要がある。 鎌谷 直之 【略歴】1973 年東京大学医学部医学科卒業、1996 年東京女子医大膠原病リウマチ痛風センター 教授、1998 年東京女子医大膠原病リウマチ痛風センター所長、2003 年理化学研究所遺伝子多 型研究センター統計解析研究チーム、2005 年理化学研究所遺伝子多型研究センター情報解析 グループディレクター 【専門領域】遺伝学、統計学、内科学、ゲノム薬理学 【研究テーマ】遺伝統計学的手法の開発、ゲノム多様性情報の臨床応用 【受賞等】昭和 62 年 日本リウマチ学会賞、平成 11 年 鳥居学術賞、平成 12 年 2 月 日本痛風・ 核酸代謝学会賞 【主な所属学会・役職】日本人類遺伝学会理事、日本遺伝子診療学会理事 Memo s67 教育講演 6 6 月 22 日（日）13:30 〜 14:30 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：武蔵野大学薬学部 三原 潔 PK-PD モデリングの実際 日本大学薬学部臨床薬物動態学 松本 宜明 教育講演 6 PK–PD モデリングの実際 日本大学薬学部臨床薬物動態学 松本 宜明 体内における薬物濃度の時間推移を表すものがファー マコキネティクス（PK；薬物動態学）であり、作用部位 での薬物濃度と効果（薬効）の関係を表すものがファー マコダイナミクス（PD；薬力学）です。PK と PD を同 時に考える、すなわち両者を統合して解析（PK–PD 解析） し、PK–PD 解析することにより薬物投与による効果の時 間推移を再現よく理解することができます。さらに PK– PD 解析により目的とした効果を引き出す最適な投与量、 投与間隔が明らかとなります。この際の PK–PD 解析に はモデルが必要となります。薬物は量（投与量）で体内 に投与されますが、適正な薬物の量から最適な効果を得 ることが必要です。量と効果の間には全身循環血中薬物 濃度（血中濃度）と作用部位薬物濃度（作用部位濃度） の関係を含め、何段階もの過程が存在します。これらの 複雑な過程の中で薬物の体内動態、引き続き起こる効果 を時間の関数として表し、薬物投与から効果の時間推移 を予測できるモデルを作ります。モデルが的確であれば、 薬物の適正使用に有用な手段となります。モデルを理解 するためには、数学的な解釈が必要となります。すなわ ち薬物の投与量、投与間隔（投与速度）が入力となり、 最終的な効果が出力となります。生体反応は単純に数式 化できるものではありませんが、薬物治療における「さ じ 加減」、すなわち経験的な投与量、投与間隔から、エ ビデンスに基づいた投与量と効果の相関関係をより明確 にした投与設計を立てることにより、薬物治療を効率よ く効果的に行うことが可能となります。PK–PD モデリン グにおいて具体的に捕えなければならない指標およびパ ラメータを理解し、モデリングが実際にどのように進む かを説明します。例えば図に治療が行われている時の血 中濃度 – 時間曲線（細線）、濃度 – 効果曲線（中線）、効 果 – 時間曲線（太線）を示します。これらの関係は全て モデルを用いて表わすことができます。PK のモデルと してコンパートメントモデルがあります。PD のモデル として直接反応モデル、間接反応モデルがあります。直 接反応モデルの中で、最も利用されている Emax モデル は用量反応曲線（S 字曲線）の基本となります。実際の 臨床では、血中濃度は相互作用、代謝酵素の遺伝的欠損 などにより変動します。さらに濃度と効果の関係も相互 作用、遺伝的応答性の欠損などにより変動します。これ s70 らの変動を捉える上でも、PK と PD を統合してモデリン グを行い、効果の時間推移をとらえ、薬物治療の適正化 を行うことは非常に重要と考えられます。 E ff ec t T ime ln C 松本 宜明 【略歴】1982 年昭和薬科大学薬学部薬学科卒業、1982 年国立小児病院薬剤科薬剤師（10 月まで）、 国立横浜東病院薬剤科薬剤師、1986 年昭和薬科大学大学院薬学研究科修士課程修了、1986 年 昭和薬科大学薬学部助手（薬剤学）、以後、講師（1991 年）、助教授（1999 年、薬物動態学）、 1990 年薬学博士 ( 大阪大学 )、博士（医学）( 東邦大学、1995 年）、1993 年ニューヨーク州立 大学バッファロー校薬学部博士研究員、2005 年日本大学薬学部教授 【専門領域】薬物動態学 【研究テーマ】臨床薬物動態学、PK/PD 解析 【受賞等】平成 14 年度「TDM 研究」優秀論文賞 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会、日本薬物動態学会、日本薬剤学会、日本臨床薬理学 会、日本慢性疼痛学会、日本薬学会 Memo s71 教育講演 7 6 月 22 日（日）14:30 〜 15:30 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：国立成育医療センター治験管理室 中村 秀文 医薬品開発における PPK 応用の実際 ファイザー株式会社 第三クリニカル・ファーマコロジーグループ 鈴木 昭之 教育講演 7 医薬品開発における PPK 応用の実際 ファイザー株式会社 第三クリニカル・ファーマコロジーグループ 鈴木 昭之 Population Pharmacokinetics（PPK）は、 「医薬品の臨 床薬物動態試験について（2001 年 6 月 1 日 医薬審発 796 号）」によると「被験者における各種背景因子を薬物動態 パラメータの変動因子として薬物濃度の時間的推移をモ デル化することにより、集団の代表値と要因ごとの変動 部分を数学的に分析する非線形混合効果モデルに基づい たアプローチ」と定義されている。 PPK は、一人当たりの血中濃度測定が 2 〜 4 点と少 なくても、多くの患者のデータを集め、集団として十分 な情報量があれば解析可能であることを特徴としてい る。そのため患者に頻回採血を強いることなく、対象疾 患の患者の薬物動態を評価することが可能となり、個体 差を引き起こす影響因子を解析することができる。そし て、その情報を基に高齢者、小児、肝・腎機能低下患者 などに対する用量調節の根拠を提供すること、PK/PD （Exposure-Response）解析により至適用量設定の根拠を 提供することが可能となり、最終的には、医薬品適正使 用のための基本情報を提供できる 1)。 医薬品開発に関するガイドラインに PPK が初めて登 場したのは、「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法 に関するガイドライン（1993 年 12 月 2 日薬新薬第 104 号 , ICH-E7）」であり、その中で薬物動態スクリーニング として紹介されている。1999 年 2 月に、米国において、 「Guidance for Industry：Population Pharmacokinetics」 が発効され、その方法論が体系付けられた。国内におい て、2001 年に「医薬品の臨床薬物動態試験について（2001 年 6 月 1 日 医薬審発 796 号）」が発効され、その解説の 序論に種々の疾病を持つ患者、高齢者、小児・幼児など の特別な集団のさまざまな条件下における薬物動態試験 の実施の重要性が述べられ、PPK の重要性にも触れてい る。時期を同じくして、患者における薬物動態を検討す ることの重要性を踏まえ PPK 試験が科学的に実施される ように「母集団薬物動態試験法」解説 2) が作成された。 医薬品の適正使用の中で患者における薬物動態の重要 性が高まるとともに、PPK の重要性が認識され、最近で は多くの医薬品の申請資料の中に PPK 解析結果を目にす るようになった。更に、近年では、population PK-PD モ デルを利用した modeling & simulation が医薬品開発に 適用されつつある 3, 4)。今後、これらの経験を蓄積するこ s74 とにより、医薬品の適正使用に関する適切な情報（薬物 動態−薬力学）とともに、良い医薬品をさらに早く上市 できるものと考える。 1) 谷 川 原 祐 介 , 臨 床 試 験 開 始 に 必 要 な 薬 物 動 態 試 験 –Science の 立 場 か ら –, 薬 物 動 態 1999；14（3）： 231-237． 2) 臨床薬物動態試験・薬物相互作用ガイドライン検討 班 編 集， 医 薬 品 の 臨 床 薬 物 動 態 試 験 – 通 知 解 説 –, 東京：じほう，2003：61-81. 3) 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構，クリティカ ル・パス計画報告書 – 医薬品・医療機器の研究開発に 関 す る ヒ ン ト – (http://www.pmda.go.jp/operations/ shonin/info/report/file/FDAOppReport.pdf), 平 成 18 年7月. 4) Lalonde RL, Kowalski KG, Hutmacher MM, Ewy W, Nichols DJ, Milligan PA et al., Model-based drug development. Clin Pharmacol Ther. 2007 Jul; 82(1):21-32. 鈴木 昭之 【略歴】1990 年岐阜薬科大学 薬学部 製造薬学科卒業、1992 年同大学大学院薬学研究科 博士前期課程修了、1992 年ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社 入社 薬物動態研究 室勤務、2001 年ファイザー株式会社 入社 クリニカル・ファーマコロジー部勤務、現在に至る。 【専門領域】臨床薬理、臨床薬物動態 / 薬力学、Modeling & Simulation (Pharmacometrics) 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会 Memo s75 ベーシックレクチャー 1 6 月 21 日（土）9:50 〜 10:50 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：北海道医療大学薬学部 唯野 貢司 臨床に必要な TDM の知識 熊本大学薬学部臨床薬理学分野 平田 純生 ベーシックレクチャー 1 臨床に必要な TDM の知識 熊本大学薬学部臨床薬理学分野 平田 純生 近年の薬理ゲノム学の進歩によって薬剤の効果や副作 用と遺伝子多型を関連付ける研究が進み、特に薬物動態 の中で重要な位置を占める薬物代謝酵素や輸送担体の遺 伝子多型などによって、ある種の薬物には個別投与設計 の有用性が認められている。このような報告から「遺伝 子多型がわかれば TDM なんて必要ない」と考えている 方はいないであろうか？動態を変化させる要因には病態 の変化、環境の変化など、遺伝子だけでは説明できない 様々な影響があり、TDM の必要性が失われることは当 面はないと考えられる。 たとえば薬物の投与時間、採血時間の影響、蛋白結合 率の変化あるいはそれを左右する病態や栄養状態の変化、 併用される薬物との相互作用、摂取した食品・サプリメ ントとの相互作用、薬物の安全性を示す指標となる治療 指数、さらに薬物が最大の効果が得られ、副作用や薬物 耐性を回避できるための薬物動態学的特性を考え合わせ た投与設計、さらには患者の腎機能・肝機能と薬物の消 失臓器寄与率を考え合わせた投与設計などを考え併せて TDM は実施される。薬物代謝酵素や輸送担体の遺伝子 多型は薬物投与設計の中で非常に重要な位置を占めるが、 投与設計において考慮すべき上記の多彩な事項の一部に 過ぎないからである。 お酒に強いのか弱いのかは外見から全く見分けが付か ないように、薬物の体内動態の個人差も単に体の大きさ だけでは判断できない。同一用量を投与しても人によっ て作用の出方が異なる原因として、（1）同じ用量を服用 しても薬物血中濃度が同じにならないという遺伝子多型 を含む薬物動態学的な個人差と、（2）同じ濃度であって も作用の出方すなわち感受性が異なるという薬物動力学 的な個人差が考えられる。そして多くの場合、前者の薬 物動態学的な原因によって引き起こされる個人差のほう がより影響が大きいことが臨床薬理学的研究によって明 らかにされている（図）。作用部位と結合する薬物の量は 作用部位近傍の薬物濃度と相関性が高いので、一般的に 薬物の薬理作用は投与量よりも薬物血中濃度との相関性 がはるかに高いと考えられる。そのため薬物の血中濃度 を治療域内に収まるように投与量を個別化することが、 より合理的に薬物投与を行えることになる。さらに最近 では血中濃度よりもより鋭敏に薬効・副作用のモニタリ s78 ングに有用なバイオマーカーも解明されつつあり、薬物 の血中濃度測定を含めて「広い意味での TDM」が普及 しつつある。 現在、特定薬剤治療管理料の算定できる薬物は 40 種類 を超え、簡単・迅速に測定可能な薬物も増加しつつある。 TDM は単に血中濃度を測定するだけでなく、測定結果 に、適切な情報を加味することによって、より有効で安 全な薬物療法を可能とする。TDM の臨床応用はこれか らも実際に医療を行なう側にとっては的確な診断、治療 方針の決定に大いなる助けとなるとともに、治療を受け る側も薬物の適切な使用という最大のメリットを受ける ことになる。また経済的に見ても、効かない薬物の浪費 や副作用を治療する薬物の追加などの無駄な医療費の削 減につながる。院内チームワークの整った TDM の有効 利用はこれからも科学的医療の発展に大きく貢献するこ とであろう。 図 . 薬物動態学と薬物動力学 平田 純生 【略歴】1977 年大阪薬科大学卒業、同年白鷺病院薬剤科に入職、1987 年白鷺病院薬剤科科長、 2001 年白鷺病院研究室次長、2004 年薬学博士取得（九州大学薬学部）、2005 年オレゴン州立 大学客員教授、2006 年熊本大学薬学部臨床薬理学分野教授 【専門領域】医療薬学 【研究テーマ】CKD 患者に対する薬物適正使用 【受賞等】日本 TDM 学会第 1 回優秀論文表彰授賞（2000 年）、日本 TDM 学会第 1 回海老原賞（国 際 TDM 学会派遣賞）受賞（2001 年）、医療薬学フォーラム 2003 優秀ポスター賞受賞（2003 年） 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会理事、日本医療薬学会評議員、日本腎と薬剤研究会会 長、熊本腎と薬剤研究会会長、熊本 TDM 研究会代表幹事など多数 【その他】著書：腎疾患の服薬指導 Q&A 〜 CKD から透析患者まで〜（医薬ジャーナル社：編、著）、腎不全と健康食 品 ･ サプリメント・OTC 薬（南江堂 :: 編、著）、腎不全と薬の使い方 Q and A（じほう：編、著）、透析患者の投薬ガイ ドブック改訂版（じほう：編、著）、Q and A で学ぶ TDM 活用ガイド（南山堂：編、著） Memo s79 ベーシックレクチャー 2 6 月 21 日（土）10:50 〜 11:50 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：横浜市立市民病院薬剤部 高尾 良洋 正しく使っていますか TDM ソフトウェア 東京女子医科大学病院薬剤部 岡田 賢二 ベーシックレクチャー 2 正しく使っていますか TDM ソフトウェア 東京女子医科大学病院薬剤部 岡田 賢二 TDM (Therapeutic Drug Monitoring) は薬物治療の有 効性および安全性を確保するための方法論の一つとして 臨床に定着している。広義の TDM は検査データや臨床 反応を指標に、効果や副作用をモニタリングして個別化 した薬物治療を行うことであるが、一般には薬物血中濃 度を測定し臨床所見と対比しながら薬物の投与計画を立 てる手法を指している。薬物血中濃度を測定し、その測 定値が治療域内にあるか否かを確認すること、さらに薬 物動態解析理論に基づいた投与設計や血中濃度推移のシ ミュレーションは、TDM を行う上で重要であることに は間違いない。 薬物投与設計において血中濃度の時間的推移を予測す るためには、患者の薬物動態パラメータを得る必要があ る。パラメータの推定方法には、測定値を真値として取 り扱い、測定値の誤差を考慮せず数式に当てはめ薬物動 態パラメータを算出する方法と、測定値自身の誤差を加 味し、統計学的にパラメータを推定する方法がある。前 者は Sawchuk-Zaske 法に、後者は最小二乗法やベイジ アン法に代表される。最小二乗法やベイジアン法による 薬物動態パラメータ推定にはパーソナルコンピュータを 要する。最小二乗法では、推定する薬物動態パラメータ 数以上の測定値の数が必要となるため、日常臨床で用い られる頻度は少ない。それに対しベイジアン法は、たと え実測血中濃度がなくても、母集団の事前分布に患者背 景（年齢、体重、腎機能、疾患等）を当てはめることで、 患者背景から予測される薬物動態パラメータを推定する ことが可能である。また、実測血中濃度が 1 点でもあれ ば、その 1 点と母集団の事前分布から患者の薬物動態パ ラメータを推定できるため、採血ポイントに制限のある 患者では有用な手法として臨床で頻用されている。 本邦では薬物動態パラメータの推定や血中濃度シミュ レーションにベイジアン法を取り入れたいくつかのコン ピュータソフトウェアが開発され、日常投与設計に使用 されることが多い。製薬企業から提供される最近のソフ トウェアは、簡便で操作性に優れたグラフィカル ユー ザー インターフェイスが普及し、初心者ユーザーでも 薬物動態解析や血中濃度推移のシミュレーションを行う ことができ、簡便に設定血中濃度に対する投与量が与え られる点は功と言えよう。一方で、ベイジアン法で与え s82 られるパラメータは確率論的に導かれた最尤値である。 決して真の患者パラメータである保証はなく、患者本来 の固有値が反映されない危険性もある。一般にベイズ推 定時に選択する母集団薬物動態パラメータ、測定値数、 採血のタイミング、母集団パラメータおよび測定値の重 み付けはベイジアン法の予測性に影響を与える要因とさ れている。したがって本法において、シミュレーション で描かれる血中濃度推移は 1 本の曲線ではなく、ある幅 をもった区間であることを理解しておくことが必要と思 われる。ベーシックレクチャーでは、TDM 対象薬物の 中でもしばしば投与設計を行う機会のある抗 MRSA 薬に ついて、コンピュータソフトウェアで投与設計を行う際、 ○ピーク値 1 点からトラフ値の予測が可能か？、○逆に トラフ値 1 点からピーク値の予測が可能か？、○血中濃 度の予測性を高めるために 2 ポイント採血が必要か？、 ○採血時期が血中濃度の予測性に影響するか？、○採血 時間のずれは推定値に影響するか？、○アルブミン値は テイコプラニンの血中濃度の予測性に影響するか？など、 パーソナルコンピュータを用いた投与設計の問題点につ いて考えたい。 岡田 賢二 【略歴】1994 年明治薬科大学薬学部衛生薬学科卒業、1996 年明治薬科大学大学院薬学研究科 修士課程修了 修士（薬学）、1996 年東京医科歯科大学医学部附属病院薬剤部入局（技術補 佐員）、1998 年山梨医科大学医学部附属病院薬剤部（文部科学技官）、2001 年千葉大学医学部 附属病院薬剤部転任、北田光一先生、中村裕義先生に師事し、TDM 業務に従事、2005 年東 京女子医科大学病院薬剤部勤務、現在、製剤試験室に所属し TDM 担当薬剤師として抗菌薬 の適正使用を支援している。 【受賞等】2006 年「ＴＤＭ研究」優秀論文賞（大日本住友製薬賞）受賞 【主な所属学会】日本 TDM 学会、日本医療薬学会、日本薬学会、日本化学療法学会等に所属 【その他】日本医療薬学会認定薬剤師、日本病院薬剤師会認定実務実習指導薬剤師、日本薬剤 師研修センター指導薬剤師 Memo s83 ベーシックレクチャー 3 6 月 21 日（土）15:30 〜 16:30 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：重症心身障害児施設相模原療育園 三浦 寿男 抗てんかん薬の TDM −臨床医の立場から− 北里大学医学部小児科 岩崎 俊之 ベーシックレクチャー 3 抗てんかん薬の TDM −臨床医の立場から− 北里大学医学部小児科 岩崎 俊之 てんかんの治療において、薬物療法の担う役割は大き い。治療の原則は、けいれんの発作型に適した副作用の 少ない抗てんかん薬 (AEDs) を選択し、可能な限り、至 適血中濃度の範囲内で投与することである。 1. てんかんとは てんかんとは、種々の成因によってもたらされる慢性 の脳疾患であって、大脳ニューロンの過剰な発射に由来 する反復性の発作（けいれん発作）を特徴とし、さまざ まな臨床症状及び検査所見が伴うものと定義されている。 その診断のために、1989 年の国際抗てんかん連盟による “てんかんおよびてんかん症候群の分類”と 1981 年の“て んかん発作型分類”が用いられる。そのけいれん様式か ら全身の症状を認める全般発作と体の一部に症状が出現 する部分発作に大別できる。さらに発作開始時の意識の 有無により、意識の保たれている単純発作と意識の減損、 消失を伴う複雑発作に分類する。 その他、特徴的なけいれん様式として、意識を消失す るが姿勢は保たれる欠神発作、一瞬の全身の動きと意識 を消失するミオクローヌス発作などが挙げられる。 2. AEDs による治療の実際 AEDs による治療の原則は、単剤治療（monotherapy） である。その理由は、多剤併用（polytherapy）により 副作用が出現しやすく、複雑化しやすいことと、併用薬 物間の相互作用 (interaction) により血中濃度の調整が困 難になるためである。症例によって polytherapy が必要 になる場合であっても、可能な限り少ない薬剤で対応す るように努力している。また臨床的には、さまざまな AEDs を多種使用しても発作の抑制が不十分で、頻度が 不変な場合もある。その場合には、AEDs を整理、減量 して、患児の quality of life の向上にも留意している。 AEDs の減量中止の基準として、1996 年の米国神経学 会によるプロトコルに準じて、臨床的にけいれん発作が 消失し、3 年以上経過していて、脳波が正常化している 場合に断薬を検討することが一般的である。同様にわれ われは、臨床的に発作が 3 年以上消失し、定期的に実施 している脳波が 2 年以上正常化しているという 2 つの条 件をほぼ満たす内服治療の開始 5 年後以降に減量を検討 している。 s86 AEDs の減量は、反跳発作を避けるために漸減する。 各 AEDs を 1 剤ずつ、3 − 6 か月間をかけて半量ずつ減 量したうえで中止する。減量期間は、発作型や断薬時の 年齢などによりさまざまだが、年長例の場合には、周囲 の社会的環境を考慮して、減量ならびに断薬時期と期間 を決定している。 3. Interaction AEDs の interaction は、投与量、併用薬剤や個体差な どにより一様ではなく、とくに小児では、年齢差によっ ても複雑に影響される。薬物動態学的には、薬物代謝の 律速段階であるチトクロム P − 450（CYP）の関与、生 体内における蛋白結合の有無が重要である。 小 児 科 領 域 で 頻 用 さ れ る sodium valproate(VPA)、 carbamazepine(CBZ)、clonazepam(CZP) に、phenytoin (PHT) や phenobarbital (PB) を併用すると、代謝を促進 する CYP を誘導するために、VPA、CBZ、CZP の血中 濃度が単剤投与時よりも低下する。また、CBZ 自身も CYP の誘導作用をもっているため、zonisamide (ZNS) を 投与している患児に CBZ を併用すると ZNS の血中濃度 が低下する。一方、CYP での代謝の競合や阻害が起こる ことから、PB に VPA を併用すると PB の血中濃度が上 昇し、マクロライド系の抗生物質や、消化性潰瘍治療薬 の中には CBZ の血中濃度を引き上げるものもある。最近 導入された clobazam (CLB) や gabapentin(GBP) は、他剤 との interaction が少ないために多剤併用の患児に付加的 に使用されている。 薬物血中濃度の中には、蛋白結合型と薬理作用を有す る遊離型が含まれている。PHT に VPA を併用すると、 VPA が PHT と括抗して、PHT の蛋白結合比率を低下さ せて、薬理作用を増強することが知られている。 4. 総括 臨床上、AEDs の TDM は非常に有用であり、治療効 果判定、副作用の予防のみならず、polytherapy による interaction の弊害を避けるためにも必要不可欠であると 考える。 岩崎 俊之 【略歴】1992 年 3 月北里大学医学部医学科卒業、6 月北里大学病院小児科入局、1998 年 4 月 北里大学医学部小児科学助教任用、2003 年 3 月学位取得（医学博士）、2005 年 4 月北里大学 医学部小児科学診療講師昇任 【専門領域】小児科学、小児神経学、てんかん学 【研究テーマ】抗てんかん薬の薬物動態 【主な所属学会・役職】日本小児科学会（専門医）、日本小児神経学会、日本てんかん学会（認 定医）、日本 TDM 学会 Memo s87 ベーシックレクチャー 4 6 月 21 日（土）16:30 〜 17:30 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：九州大学大学院薬学研究院 樋口 駿 喘息治療におけるテオフィリンの使い方 埼玉医科大学小児科 小田島 安平 ベーシックレクチャー 4 喘息治療におけるテオフィリンの使い方 埼玉医科大学小児科 小田島 安平 2005 年に発刊された日本小児アレルギー学会の「小児 気管支喘息治療・管理ガイドライン 2005」では、長期管 理に関する薬物治療における、主な変更点として乳幼児 のテオフィリン徐放製剤の使用に注釈が付いたこと、吸 入ステロイド薬の早期導入の 2 点があげられる。使用条 件に関する内容や使用するステップなどについてデータ に基づき検証したい。 乳幼児を中心としたテオフィリン使用中の痙攣につい て問題が提起された。このため、乳幼児に対する使用が 以前に比し厳しくなった。ここでは、テオフィリン使用 中の痙攣症例を検討した結果を報告する。報告された痙 攣症例全体の 2/3 以上の症例には、報告以前の痙攣の既 往があった。また、痙攣重積にはテオフィリン血中濃度 と神経学的素因が、脳症の出現などにより後遺症を残し た症例には発熱（感染）と神経学的素因が影響している ことを見いだした。特に、後遺症症例には発熱している 症例が多く、要因解析の結果では発熱が後遺症発現と最 も関連が深かった。具体的には、テオフィリン血中濃度 が中毒域になり痙攣が重積した症例には後遺症を生じた 例はほとんどなく、後遺症症例の多くはテオフィリン血 中濃度は低く、発熱し、約半数に数種のウイルス感染が 証明され、てんかんや脳波異常などの神経学的素因を有 している児であった。このことは、重積と後遺症ではリ スク要因が異なることを示している。また、テオフィリ ン投与中の痙攣から後遺症を残した症例と本邦の脳炎症 例統計からの年齢分布と月別発症数を比較するとほぼ同 様の傾向を見いだした。テオフィリン投与中の痙攣症例 全体と熱性痙攣の年齢分布月別発症数もほぼ同様の推移 を示した。このことはテオフィリン投与の影響を受けて いないことを示唆する所見である。 このような知見を踏まえて、発熱、神経学的素因に注 意して使用すれば、テオフィリンは安全に使用できる薬 剤であり、抗炎症作用を中心とした低用量テオフィリン は、今後も長期管理薬として有用であると考えられた。 s90 小田島 安平 【略歴】昭和 55 年 6 月国立病院医療センター小児科研修医、61 年 4 月国立小児病院アレルギー 科医員、平成 4 年 6 月千葉県こども病院呼吸器アレルギー科医長、7 年 4 月都立広尾病院小 児科医長、11 年 4 月昭和大学医学部小児科専任講師、13 年 4 月同助教授、16 年 4 月同客員 教授、17 年 5 月埼玉医科大学小児科教授 【専門領域】小児アレルギー 【研究テーマ】テオフィリン代謝 【主な所属学会・役職】日本アレルギー学会評議員 日本小児アレルギー学会評議員 【その他】厚生科学研究感覚器および免疫アレルギー研究事業、「気管支喘息の発症や喘息症 状の増悪に及ぼすウイルス感染の影響と治療の効果に関する研究」 （平成 13 年度分担研究 / 平成 14 年度主任研究者）、厚生労働科学研究健康科学安全総合研究事業、「シックハウス症候 群に関する疫学研究」（平成 14 年度主任研究者）、平成 15 年 4 月 1 日厚生労働省室内空気質 健康影響研究会委員、平成 15 年 4 月 1 日文部科学省シックハウス症候群に関する調査研究班 員、平成 16 年 10 月 1 日厚生労働省診断群分類調査研究班委員 Memo s91 シンポジウム 1 6 月 21 日（土）15:30 〜 17:30 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：兵庫医科大学感染制御学 竹末 芳生 慶應義塾大学医学部薬剤部 谷川原 祐介 Evidence と PK-PD に基づいた抗菌薬投与 1. エビデンスと PK-PD に基づいた抗菌薬の投与法 PK-PD 理論と臨床現場を 直結することは可能か 〜β - ラクタム薬とキノロン薬〜 愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学 三鴨 廣繁 2. PK based TDM と PK-PD based TDM では何が変わるのか 〜抗 MRSA 薬の現状から考察する〜 北里大学病院薬剤部 小林 昌宏 3. グリコペプチド系抗菌薬の使用上の問題点とその対応策 兵庫医科大学病院薬剤部 高橋 佳子 4. 抗真菌薬の PK-PD と適正使用 京都大学医学部附属病院感染制御部 高倉 俊二 シンポジウム 1 エビデンスと PK-PD に基づいた抗菌薬の投与法 PK–PD 理論と臨床現場を直結することは可能か 〜β – ラクタム薬とキノロン薬〜 愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学 三鴨 廣繁 Craig WA ら の 研 究 の 進 展 に よ り 普 及 し て き た pharmacokinetics/pharmaodynamics (PK/PD) 分 析 は、 以前は、“PK/PD”と表記されることが多かったが、 “/” が“or”の意味で用いられ、誤解を呼ぶ表記法であるこ とから、最近では、「PK–PD」と表記されるようになっ てきている。 抗感染症薬に関する PK–PD 理論は、 「有効性を高める」 「有害事象（副作用）を少なくする、ないしは防止する」 「耐 性菌・耐性真菌の発現を抑制する」「費用対効果に優れた 投与法を行う」目的で非常に意義深いとされている。 感染症治療に PK–PD 理論を導入するためには、正 確 か つ 迅 速 な 原 因 菌 の 決 定、 微 生 物 検 査 室 に お け る minimal inhibitory concentration（MIC) 測 定 法 の 導 入、 薬 剤 部 ま た は 検 査 部 に お け る therapeutic drug monitoring（TDM）システムの導入と解析体制の確立、 臨床治療に役立つ疫学情報作成体制の確立などが必要で ある。したがって、現状では、すべての病院でこのよう な体制を確立することが困難であるという事情もあるた め、実際の臨床症例において、PK–PD 分析に基づいた報 告は、世界的にみてもそれほど多くない。 しかし、PK–PD 理論に関しては、解決すべき問題点が 多く残されているのも事実である。その代表的なものと して、現在の PK–PD 理論の根幹に関連する「現在の PK –PD 理論は、血中濃度の解析によるものであるが、組織 内濃度を考慮しなくてよいのであろうか」「抗菌薬の投与 方法をたった１つのパラメータによる解析のみで決定し てもよいのであろうか」などの問題点があげられる。また、 パラメータの目標値に関しても、まだまだ検討が必要で あることは言うまでもない。さらに、宿主の状態によっ て体内動態は異なるが、抗感染症薬のテーラーメイド医 療を実現するためには、宿主病態に応じた解析も必要で あろう。 現在では、PK–PD 理論に基づいた新規抗感染症薬の開 発も盛んになっているが、ヒトにおける副作用の発現予 測が、PK–PD 理論だけで予測・説明できるとは考えにく い。したがって、PK–PD 理論を臨床応用していくにあたっ て、PK–PD を見直し、臨床に直結する考え方についての 研究こそ急務であると言っても過言ではない。 s94 このような厳しい環境を十分理解した上で、本シンポ ジウムでは、臨床現場に直接応用するための PK–PD 研 究の現状と課題に関して、自験例も紹介しながら、β – ラクタム薬とキノロン薬の投与法について考えてみたい。 三鴨 廣繁 【略歴】1983 年 3 月名古屋大学 文学部 卒業、1989 年 3 月岐阜大学 医学部 卒業、1994 年 3 月岐阜大学大学院 医学研究科 博士課程 修了、1994 年 4 月岐阜大学医学部附属病院 医員、1994 年 9 月岐阜大学医学部 助手、1997 年 10 月岐阜大学医学部 学内講師、2004 年 4 月岐阜大学生命科学総合研究支援センター 助教授、2007 年 4 月岐阜大学大学院連合創 薬医療情報研究科 准教授、2007 年 8 月愛知医科大学 感染制御学 教授 【専門領域】感染症学、化学療法学、感染制御学、臨床微生物学、産科婦人科学、東洋医学 【研究テーマ】抗菌薬・抗真菌薬の適正使用に関する研究、嫌気性菌の病原性発現機序と嫌気 性菌感染症に関する基礎的・臨床的研究、性感染症を含む産婦人科領域感染症に関する基礎的・ 臨床的研究 【受賞等】2000 年 5 月岐阜医学協議会奨励賞、2001 年 5 月日本化学療法学会上田泰記念感染症・化学療法研究奨励賞、 2001 年 6 月日本東洋医学会奨励賞、2005 年 9 月日本臨床腸内微生物学会大島賞 【主な所属学会・役職】日本感染症学会評議員、日本化学療法学会評議員・学会誌編集委員・臨床試験委員会委員、日 本環境感染学会理事・学会誌編集委員、日本臨床微生物学会評議員、日本性感染症学会理事・編集委員、日本臨床腸 内微生物学会評議員、日本外科感染症学会評議員・編集委員、真菌症フォーラム幹事、日本嫌気性菌感染症研究会運営 委員・事務局長、日本緑膿菌感染症研究会運営委員、American Society for Microbiology 会員、European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 会員、Infectious Diseases Society of America 会員、Surgical Infection Society 会 員、International Society for Anaerobic Bacteria 会 員、Association for Professionals in Infection Control and Epidemiology 会員、日本細菌学会会員、日本医真菌学会会員、日本臨床検査医学会会員、日本産科婦人科学会会員、 日本東洋医学会会員、日本母性衛生学会会員、日本周産期・新生児医学会会員、日本思春期学会会員、日本手術医学会 会員 【資格】日本感染症学会感染症専門医、日本産科婦人科学会専門医、日本東洋医学会専門医・指導医、日本体育協会公認 スポーツドクター、インフェクションコントロールドクター、抗菌薬臨床試験指導者 Memo s95 シンポジウム 1 PK based TDM と PK–PD based TDM では何が変わるのか 〜 抗 MRSA 薬の現状から考察する 〜 北里大学病院薬剤部 小林 昌宏 理論的根拠に基づいた医薬品の適正使用のために、薬物 動態 (Pharmacokinetics；PK)と薬力学 (Pharmacodynamics； PD) の概念は、重要な役割を担っている。近年の PK–PD 解析は、PK として血中濃度のほかにさまざまな共変量 を含む曝露変数を、PD として生体反応や薬効マーカー のほかに直接的な臨床アウトカムを用いた曝露応答解析 (Exposure–Response analysis；E–R 解析 ) へと拡張され、 より総合的なアプローチが可能となった。 抗菌薬の細菌学的効果に関する PK–PD 解析は、一 般 に PK と し て 血 中 濃 度 を、PD と し て 微 生 物 の 薬 剤 感受性である最小発育阻止濃度 (minimum inhibitation concentration；MIC) を用いる。抗菌薬によっては、時 間依存型 (t ＞ MIC) や濃度依存型 (Cmax ／ MIC) といっ た分類の方が、より抗菌活性と相関する場合もあるが、24 時間の遊離型 AUC に補正すると、概ね目標値は AUC ／ MIC 比を 100 から 125 以上に確保することで一致する。 抗 MRSA 薬については、リネゾリドは医薬品開発の時点 で PK–PD がある程度考慮されているが、バンコマイシ ン、テイコプラニン、アルベカシンは、従来の PK パラメー タに基づいた TDM に加え、PD パラメータを考慮した 投与量の調節を検討する余地があるかもしれない。稀に adaptation を認めることがあるが、幸い MRSA のグリコ ペプチド系薬に対する MIC は、緑膿菌の抗緑膿菌薬に対 するそれのように、さまざまな要因で比較的頻繁に変動 することはなく、PK パラメータの目標値をターゲット し易い。しかし、PK パラメータは連続変数、PD パラメー タは解離変数であるため、AUC/MIC や Cmax/MIC を 指標とすると、MIC が 1 管異なるだけで、必要とされる PK パラメータは 2 倍となる。抗 MRSA 薬の治療域は狭 く、臨床現場では、薬物投与量の決定に際して PD パラ メータ (MIC) をどのように利用すべきか、慎重に検討す る必要がある。 副作用に関しては、従来おもに PK パラメータに依存 した検討が行われてきた。しかし、アルベカシンの腎機 能障害がトラフ濃度に依存して発現し易くなることはよ く知られているが、われわれの検討では、高齢者ではト ラフ濃度が管理されていても腎機能障害が発現し易く、 加齢が PK パラメータと独立した危険因子であることが 示唆された 1) 。加齢によりクリアランスが低下し、トラ s96 フ濃度が上昇するため腎機能障害が発現しやすいという 薬物速度論のみでは説明できず、高齢者では薬剤曝露に 対する耐用性が低下しているのか否かは不明であるが、 投与に際してモニタリングの強化が必要であると考えら れた。また、リネゾリドの投与に関連して発生する血小 板減少は、感染症の重症度に加えて腎機能が独立した危 険因子となり、腎機能低下患者では、短期間の投与であっ ても血小板減少が発生し易いことが示唆された 2) 。リネ ゾリドの体内動態は腎機能障害では変動しないことが明 らかとなっており、これを薬物速度論で説明することは できない。PK パラメータの個人差では説明できない要 素を、E–R 解析へと拡張することで、治療効果や副作用 といった直接的な臨床アウトカムに対する因果関係を明 らかにできる可能性がある。 1) 小 林 昌 宏 ら； 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 54(1)：18–24， 2006 2) 小林昌宏ら；第 56 回日本化学療法学会講演要旨集， 2008 小林 昌宏 【略歴】2000 年北里大学薬学部 卒業、2002 年北里大学大学院薬学研究科 修士課程 終了、 2002 年北里大学病院 薬剤部 入局、2007 年感染制御専門薬剤師 認定 【専門領域】臨床薬物動態学、集中治療学、感染制御学 【研究テーマ】救急・集中治療領域における薬剤耐性菌の制御 【受賞等】2008 年日本化学療法学会 学術奨励賞 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会、日本化学療法学会、日本集中治療医学会、日本救急 医学会、日本感染症学会など Memo s97 シンポジウム 1 グリコペプチド系抗菌薬の使用上の問題点とその対応策 兵庫医科大学病院薬剤部 高橋 佳子 【目的】 ① テ イ コ プ ラ ニ ン ( 以 下、TEIC) の ト ラ フ 値 は、 15-20 μ g/mL が推奨されているが、通常行われる 1 日ロー ディングではその目標値に到達させることは難しい。そ こで当院では、1 回 400mg 2 日間ローディングを行って おり、その有用性について検討した。②バンコマイシン ( 以下、VCM) においても後発品が利用できるようになっ たが、簡便さから先発品のソフトを用いてシミュレーショ ンが行う施設も少なくない。今回、その精度および安全 性について検討した。 【方法】 ① TEIC：2006 年 7 月〜 2007 年 12 月における 400mg 2 日間ローディングとその他の投与法について比較検討 した。400mg 2 日間ローディングは、クレアチニンクリ アランス値 ( 以下、Ccr 値 ) ≧ 60mL/min の症例に対し て行った ( 以後、400mg 2 日群 )。また、Ccr 値＜ 60mL/ min の症例に対しては、1 日ローディングや投与量を 200mg とした。腎障害については、血清クレアチニン値 ( 以下、Cre 値 ) が 1.3 倍以上を軽度腎障害、Cre 値が 2.0mg/ dL 以上を高度腎障害とした。また、3 日投与後のトラ フ 値 15-20 μ g/mL を 目 標 と し た。 ② VCM：2007 年 6 月〜 12 月の期間において感染制御部が介入した VCM 「MEEK」( 明治製菓 ) 使用例を対象 ( 透析例は除く ) とし、 塩野義製薬提供の解析ソフト ( 以下、S ソフト ) を用いて 初回投与設計における予測血中濃度と実測血中濃度との 誤差について検討した。また、明治製菓提供の解析ソフ ト ( 以下、M ソフト ) も使用し比較した。シミュレーショ ンの目標は、3 日投与後のトラフ値 10-15 μ g/mL とした。 【結果】 ① TEIC：対象症例は 62 例であった。このうち 400mg 2 日群は 20 例、その他の投与は 42 例であった (400mg1 日 群 22 例、200mg 2 日 群 3 例、200mg1 日 群 17 例 )。 Ccr 値は 400mg 2 日群で 99.2 ± 36.5mL/min、その他で 45.9 ± 19.1mL/min で あ っ た。 ト ラ フ 値 は 400mg 2 日 群で 15.7 ± 6.0 μ g/mL と目標値に達していたが、その 他では＜ 10 μ g/mL となった症例が 22 例あり、9.8 ± 3.4 μ g/mL( 各々 11.7 ± 3.4 μ g/mL、9.6 ± 1.7 μ g/mL 、 7.2 ± 1.2 μ g/mL) と低値を示し再度ローディングを行っ た。400mg 2 日群では、トラフ値≧ 20 μ g/mL となっ s98 た症例が 6 例 ( 平均 23.3 μ g/mL) あり、これらは開始時 の Ccr 値が 71.0mL/min とやや低下例であったが、投与 後 1 例のみに軽度腎障害を認めた。有効率は、400mg 2 日群 14/20 例 (70.0％ )、その他の投与で 28/42 例 (66.7％ )、 軽度腎障害は各々 2/20 例 (10.0％ )、3/42 例 (7.1％ ) であっ た ( 高度腎障害 0 例 )。② VCM：対象症例は 102 例であっ た。Ccr 値は 74.2 ± 28.9mL/min であった。S ソフトで の予測血中濃度は 10.1 ± 2.1 μ g/mL、M ソフトでの予 測血中濃度は 12.1 ± 4.6 μ g/mL であった。実測血中濃 度は 13.6 ± 6.1 μ g/mL と高値傾向を示し、実測値と≧ ＋ 50%であった症例は S ソフト 8 例、M ソフト 2 例、ま た、≦− 50%であった症例は各々 16 例、5 例であった。 【考察・結語】 TEIC においては、腎機能正常例では 400mg 2 日間ロー ディングは適切と考える。また、Ccr 値＜ 60mL/min の 症例において、1 日ローディングや 1 回 200mg の投与で はトラフ値が低くなるため、このような症例に対しても 1 回 400mg 2 日間ローディングを今後検討する必要があ る。VCM においては、後発品にて S ソフトを用いてシミュ レーションを行った場合、予測血中濃度と比較し実測血 中濃度が高くなる症例が多くみられ、使用する場合は目 標トラフ値をやや低めの 8-10 μ g/mL に設定するか、M ソフトを用いることが勧められる。 テイコプラニン 症 例 数 Ccr(mL/min) 10 ＞ 10–15 トラフ値 15–20 ( μ g/mL) 20 ≦ 測定なし 400mg 2 日群 99.2 ± 36.5 3 8 2 6 1 その他の 投与 45.9 ± 19.1 22 12 4 0 4 高橋 佳子 【略歴】1996 年武庫川女子大学薬学部卒業、同年兵庫医科大学病院薬剤部 【専門領域】TDM、感染制御 【主な所属学会・役職】日本病院薬剤師会、日本医療薬学会、日本 TDM 学会、日本化学療法 学会、日本感染症学会、日本環境感染学会、日本外科感染症学会 【その他】日本医療薬学会 認定薬剤師、感染制御専門薬剤師 Memo s99 シンポジウム 1 抗真菌薬の PK/PD と適正使用 京都大学医学部附属病院感染制御部 高倉 俊二 深在性真菌症での診療においては、(1) 起因菌株が分離 されない症例が多い、(2) 薬剤の種類（選択の余地）が少 ない、(3) 宿主因子の予後に与える影響が強い、という特 徴のために薬剤感受性と臨床効果への相関が極めて把握 しにくい状況にある。その中で、PK/PD 解析から得られ る情報は、適正使用ために必要な数多くの因子の一つに 過ぎない。PK/PD 解析によると、カンジダ症に対する各 抗真菌薬のプロファイルは下記の表のようになる (Andes D. Antimicrob Agent Chemother. 47; 1179, 2003)。 経時的抗真菌活性 殺菌性 PAE 薬力学 パラメータ トリアゾール系 静菌 長い AUC/MIC ポリエン系 殺菌 長い Peak/MIC フルシトシン 静菌 短い T>MIC エキノキャンディン系 殺菌 長い Peak/MIC 薬剤 この表の示す臨床的側面は、選択された薬剤の一日用 量を１日何回で投与するかというポイントに集約される。 カンジダ血流感染において我々が 2002 年に行った調査 で 244 症例を解析したところ、抗真菌薬治療の適切性が 独立した予後因子であった。問題は投与量と投与期間の 絶対的不足であり、過半数の症例で投与量・期間のいず れかまたは両者が不足していた。1 日投与量 100mg/ 日 の例、透析症例で過度に減量している例（50mg を毎透 析後など）が目立った。つまり、カンジダ血流感染患者 の予後は投与法ではなく、投与量を適正化（フルコナゾー ルで腎機能正常例で 400mg/ 日）できるかにかかってい たのである。 侵襲性アスペルギルス症において第一選択とされてい るボリコナゾールは、日本人においては CYP2C19 変異 体（代謝遅延する個体）の割合が高く、実際に当院にお ける TDM 結果でも約 17%で初回測定時 ( 開始 3 〜 5 日 後）にトラフ値が 4.5 を越える。効果を損なわずに副作 用を減ずるためにはトラフ値を安全域に下げつつ投与量 を最大限に保持することが求められ、1 回投与量の減量 よりも投与間隔の延長の方が妥当であると推定される。 一方でトラフ値が 1 に満たない症例も 10 〜 15%存在す ることにも注意を払う必要があり、毒性をおそれて過小 s100 投与となっては結局救命の可能性が失われることになる。 いずれの面からも、日本人においてはボリコナゾールの TDM は必須と言えるだろう。 抗菌薬の適正使用の「適正」とは何かを考えた場合に、 抗菌スペクトラム、耐性菌、PK/PD などの因子が挙げ られるが、本来患者の予後を最大限に向上せられるかが 「適正使用」の唯一の基準である。抗真菌薬においては、 PK/PD 解析結果をふまえても標準的投与法は至適であ り、適正化とは標準量を不足なく投与するというだけの ことに他ならない。真菌感染症は今なお予後の極めて不 良な感染症であることを認識し、に対して、副作用の少 ない抗真菌薬が増えてきたからこそ、できること（＝有 効量の抗真菌薬投与）をせずに予後を損なうことだけは 避けるべく、院内で投与を受けている症例（とくに投与量） を監視するシステムを構築するべきである。 高倉 俊二 【略歴】1995 年京都大学医学部卒業、2004 年医学博士取得、同年より京都大学医学部附属病 院検査部・感染制御部 助教 【専門領域】院内感染制御 【研究テーマ】深在性真菌症の早期診断と治療、薬剤耐性菌の分子疫学 【受賞等】2004 年真菌症フォーラム 奨励賞、2005 年日本臨床検査医学会 奨励賞、2007 年日 本感染症学会中日本地方会 奨励賞 【主な所属学会・役職】日本内科学会、日本呼吸器病学会、日本感染症学会、日本結核病学会 （評議員）、日本化学療法学会（抗菌化学療法認定制度審議委員会委員） Memo s101 シンポジウム 2 6 月 22 日（日）14:00 〜 16:00 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：明治薬科大学薬物治療学 越前 宏俊 京都大学大学院薬学研究科 栄田 敏之 ゲノム薬物療法の実践に向けて 1. 遺伝子多型／発現解析からのテーラーメード化学療法 東京女子医科大学消化器外科 林 和彦 2. 抗凝固薬の遺伝子診断と臨床への影響 明治薬科大学薬物治療学 高橋 晴美 3. 医薬品評価におけるゲノム薬理学の利用について 厚生労働省医薬食品局審査管理課 安川 孝志 4. ハイブリッド型人工腎臓 自治医科大学臨床薬理学 藤村 昭夫 シンポジウム 2 遺伝子多型 / 発現解析からのテーラーメード化学療法 東京女子医科大学消化器外科 林 和彦 急速な医学の進歩にもかかわらず、我が国の癌による 死亡数は増加の一途を示し、最近では国民の 2 人に 1 人 が癌に罹患し、3 人に 1 人が癌で死亡するといわれてい るが、その最大の要因としては、消化器癌や呼吸器癌を 代表とする固形癌の非観血的治療の成績が非常に不良で あることがあげられる。これらの癌腫では基本的には現 在でも手術治療のみが完治を期待できる唯一の標準治療 であり、手術不能・再発癌については非観血的治療で完 治する可能性はほとんどないため、化学療法や放射線療 法には緩和的医療の側面も強い。 抗癌剤は、その治療域と毒性域が接近しているうえに 治療の副作用や効果の個体差が大きいが、これまで化学 療法は大規模な患者集団の臨床比較試験によって得られ たエビデンスにのみ基づき施行され、体表面積や臓器機 能などに応じた微調整以外に個別化の要素はほとんどな かった。しかしながら、近年分子生物学的手法が急速に 進歩し、様々な疾患に対して病因や治療に対する詳細 な遺伝子解析が行われるようになると、癌化学療法に おいても薬剤の効果や副作用予測のための薬理遺伝学 （pharmacogenetics）に大きな期待が寄せられるように なった。ヒト発癌のメカニズムにおいては、各個体に元 来みられた遺伝的多様性のもとに、細胞レベルで様々な ゲノムの構造 (genetic) 異常や機能 (epigenetic) 異常が蓄 積していった結果、細胞に機能障害が生じて正常な制御 系統から逸脱して癌化すると考えられている。つまり癌 は明らかに個体の遺伝子異常による疾患であり、その発 生や進展メカニズムの解明だけでなく、新薬の開発や臨 床現場での治療戦略にも遺伝子異常、遺伝子解析の幅広 い知識が不可欠である。今後はエビデンスレベルの高い バイオマーカーを prospective に臨床試験に反映させて いく必要があるが、分子標的薬剤の開発と相まって、将 来的には遺伝子解析情報が化学療法の治療法決定の主軸 となる可能性が高い。 化学療法における遺伝子解析の目標は薬剤投与前に、 患者個人の抗腫瘍効果と副作用についての予測系を確立 することであるが、抗腫瘍効果は原理的には体内での薬 剤濃度分布と腫瘍細胞の薬剤感受性により規定されるは ずであり、抗腫瘍効果のマーカーとして、薬剤標的やそ の代謝経路における酵素群、ＤＮＡ修復酵素群、膜輸送 s104 タンパクなどの規定遺伝子の遺伝子多型、そして遺伝子 やタンパクの発現量の多寡が示唆されている。有害事象 は薬剤の正常組織への障害であるため、薬剤の基本的な 薬物動態に関する酵素や膜輸送タンパクの遺伝子多型と 有害事象の内容や程度との相関について多くの検討がな されている。また分子標的治療薬剤は、癌のゲノム 1 次 構造異常や epigenomic な異常により生じる異常産物を 分子標的として開発された薬剤がほとんどであり、理論 的には標的分子自体あるいは規定する遺伝子発現や遺伝 子多型もマーカーの candidate となりうる。 米 国 食 品 医 薬 品 局 (FDA) は 2005 年 3 月 に Guidance for Industry Pharmacogenomic Data Submission を示し、 積極的に遺伝子情報の臨床応用を進めていく姿勢を見せ ているが、その中で示した 22 種類の薬剤のうち 9 種類は 抗癌剤である。これらの薬剤に対して FDA はバイオマー カーとしての確からしさを、『検査が必要』（trastumab 使 用 時 の Her2/neu 発 現、cetuximab 使 用 時 の EGFR 発現）、『検査を推奨』（CPT-11 使用時の UGT1A1 遺伝 子 多 型 ）、『 情 報 提 供 』（Imatinib 使 用 時 の c-kit 発 現 や capecitabine 使用時の DPD 欠損）といった評価で 3 段階 に分類している。 個々の抗癌剤に対する薬剤応答を予測するゲノミック マーカーに関する研究は、着実に進歩しつつあるものの、 臨床応用されたマーカーは非常に少ない。薬理遺伝学的 観点から考察するならば、薬剤の効果や副作用の発現に は非常に多くの因子が関与しているため、単一遺伝子あ るいは共通の pathway を有する数個の遺伝子の多型性の みからの予測に限界があることは明らかである。近年は マイクロアレイを用いた包括的な解析に期待が集まって いるが、現時点ではその感度や精度、統計解析法などに 問題点が数多く指摘されており、臨床試験へのマーカー 導入のデザイン設計を含め、今後生体の複雑系に対応可 能な戦略をどのようにして構築していくかが大きな課題 となっている。 林 和彦 【略歴】1986 年 3 月千葉大学医学部 卒業、4 月東京女子医科大学 消化器外科入局、1992 年 4 月同助手、1994 年 7 月米国南カルフォルニア大学留学、1996 年 6 月帰国 東京女子医科 大学 消化器外科 助手、2002 年 6 月東京女子医科大学 消化器外科 准講師、2005 年 4 月東 京女子医科大学 消化器外科 講師、2007 年 4 月東京女子医科大学 消化器がん化学療法分野 大学院 教授、2007 年 12 月東京女子医科大学 外来化学療法部長 【認定資格】日本外科学会指導医、日本消化器外科学会認定医、日本消化器内視鏡学会指導医、 日本消化器内視鏡学会関東地方会評議員、日本臨床腫瘍学会暫定指導医、日本がん治療認定 医機構暫定教育医、日本がん治療認定医機構認定医、日本癌治療学会臨床試験登録医、日本 医師会認定産業医、JCOG 東京女子医大コーディネータ 【海外所属学会】ASCO(American Society of Clinical Oncology) 米国臨床癌学会正会員、AACR(American Association of Cancer Research) 米国癌学会正会員、ESMO(European Society for Medical Oncology) 欧州癌治療学会正会員 【Award】1992 年 International Society of Diseases of the Esophagus ISDE Prize, 1996 年 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Merrit Award 【主たる研究テーマ】消化器癌のオーダーメード化学療法 Memo s105 シンポジウム 2 抗凝固薬の遺伝子診断と臨床への影響 明治薬科大学薬物治療学 高橋 晴美 ワルファリン (WF) は日本では唯一経口投与可能な抗 凝固薬であるが、WF による治療は、常に出血性合併症 という重大な臨床的リスクを伴う。加えて、WF により 安定した抗凝固効果を維持するための投与量には大きな 個人差が存在するため（個体間変動）、特に投与初期の 出血合併症の予防という観点から各症例毎に抗凝固効果 （INR）を綿密にモニターし、至適な治療域内に維持する ように投与量の調節が行われている。 最近、WF 投与量の個人差・人種差には体内動態（投 与量−血中濃度）と感受性（血中濃度−抗凝固効果）に 影響する遺伝子（CYP2C9 と VKORC1 ）変異が大きく関 与していることが明らかにされ、それらの臨床的影響に ついて多くの報告がなされている。それらの臨床試験結 果をまとめると、日本人や白人では WF 維持量の個人差 は CYP2C9 と VKORC1 の各遺伝子変異、並びに患者の 年齢や体表面積（体重）という背景因子で約 50 〜 60% 程度は説明可能であると考えられるため、米国 FDA で は昨年 WF の添付文書の改変を行い WF 投与量の影響 因子として両遺伝子情報が追加された。しかし、INR に 加えてこれらの遺伝子検査の臨床的有用性（投与量や 出血リスクの予測性や cost-benefit 関係など）について は現在のところ確立していない。そのため Prospective Randomized Controlled Study により WF 投与アルゴリ ズムを作成することが推奨され、その手段となる遺伝子 診断キットが同時に承認された。表には複数の主として 白人を対象とした前向き無作為化比較試験結果を基に WF の抗凝固治療における両 genotypes の予想される臨 床的影響についてまとめた。 日本人はこれら 2 つの遺伝子変異の出現頻度が白人と 大きく異なり、また INR の目標値も欧米 (2 〜 3) よりや や低く (1.6 〜 2.6)、結果として WF の初期投与量設定法 が欧米白人とは異なるという臨床的背景も加わり、WF の抗凝固治療における遺伝子変異の臨床的影響が必ずし も欧米白人の結果と同等でない可能性がある。しかし、 日本人においては投与量の設定法の基礎となる、抗凝固 効果が治療域に入る時間、抗凝固効果が安定するまでに かかる時間、over-anticoagulation (INR>3 〜 4) のリスク、 出血という副作用に及ぼす影響、更に INR の個体内変動 に及ぼすこれらの遺伝子変異の影響は明かではない。そ s106 こで本講演ではこれらの遺伝子変異が WF 治療に及ぼす 寄与と臨床的影響について維持投与量や投与量調整時期 の推定、副作用（出血）防止の観点から日本人を含めた アジア人や白人を対象とした試験結果を紹介したい。 高橋 晴美 【略歴】東邦大学薬学部薬学科卒業、1981 〜 1982 University of California San Francisco (USA), School of Pharmacy, Division of Clinical Pharmacy、1983 〜 1992 明治薬科大学、薬 剤学教室、助手 、1992 〜 1994 Vanderbilt University (USA), School of Medicine, Division of Clinical Pharmacology, Research fellow、1994 〜 1995 University of Illinois at Chicago (USA), College of Pharmacy, Department of Pharmacy Practice、1995 〜明治薬科大学、薬物治療学 教室助手、2000 〜明治薬科大学、薬物治療学教室講師、2004 〜明治薬科大学、薬物治療学教 室准教授 【専門領域】臨床薬理学 【研究テーマ】薬物応答性の個人差の解明 【受賞等】1998 年度日本薬物動態学会・ベストポスター賞「ワルファリンの PK–PD に関する 日本人とアメリカ人の比較」、1999 年度日本臨床薬理学会・学術論文賞「ワルファリンの代 謝に及ぼす CYP2C 系遺伝子変異の影響」、2001 年度日本薬物動態学会・ベストポスター賞「(S) –Warfarin の代謝活性の個人差に及ぼす CYP2C9 の 5' 上流域遺伝子変異の影響−日本人と白 人の比較」 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会・評議員、日本医療薬学会・出版委員 Memo s107 シンポジウム 2 医薬品評価におけるゲノム薬理学の利用について 厚生労働省医薬食品局審査管理課 安川 孝志 薬物に対する反応に個体差があることは古くから知ら れていることであるが、そうした個体間格差に遺伝子（ゲ ノム）の多型性の関与が関わることが、近年の多くの基 礎的・臨床的研究によって明らかになってきた。現在、 新薬の開発段階から、ゲノム情報を含んだデータの解析 を行うことによって、医薬品の効果・副作用にかかわる 遺伝的背景を明らかにする研究が活発に行われている。 市販された当初から遺伝子検査結果を踏まえて、用法・ 用量等を調節することで、より安全かつ効果的な医薬品 の投与を可能にしようという個別化医療への展開が期待 できる。 しかし、一方では、ゲノム情報から、その個人のみな らず、血縁者のゲノム情報までも推察することが可能な 場合もあり、さらにゲノム試料には膨大な遺伝情報が含 まれているため、その取扱いには留意すべき点がある。 本講演では、ゲノム情報と薬物反応性の検討などゲノ ム薬理学を利用した医薬品評価に関して、行政の立場か ら、規制等の現状、今後の検討課題等を考察する。 s108 安川 孝志 【略歴】1997 年 3 月 京都大学薬学部卒業 1997 年 4 月 厚生省入省 2006 年９月〜現職 Memo s109 シンポジウム 2 ハイブリッド型人工腎臓 自治医科大学臨床薬理学 藤村 昭夫 近年、数多くの医療機器が臨床の場で用いられている。 しかし、これらの医療機器は必ずしも完成されたもので はなく、患者の予後を改善し、生活の質 (QOL) を向上さ せるためには、さらに改良する必要がある。例えば、中 空糸モジュールを用いた血液透析法では血中に存在する 物質を分子量に依存して除去するために、毒性物質のみ ならず生体に必要な成分までもが体内から失われる。一 方、分子量の大きい、あるいは蛋白結合率の高い尿毒症 性毒素は除去されにくいために血中に蓄積し、その結果、 血液透析患者の予後を悪化させていると考えられる。ま た、劇症肝炎に対する血液浄化法として期待されるバイ オ人工肝は肝実質細胞を播種・充填した体外回路であり、 毒性物質を解毒することは可能である。しかし、胆道系 機能を有さないためにこれらの物質が体内に蓄積し、治 療効果を減弱させている。したがって、これらの医療機 器による治療効果をされに向上させるためには、ある特 定の物質を選択的に排泄する機能を付加する必要がある。 分子生物学の進歩により、ある特定の物質の生体から の除去メカニズムが解明され、さらにこれに関与する遺 伝子も同定されつつある。その結果、これらの遺伝子を 培養細胞に導入することによって、特定の物質だけを選 択的に、かつ効率よく除去することの出来る細胞の開発 が可能となった。演者等はこれまで、P– 糖蛋白質を強制 発現させた腎尿細管細胞を中空糸モジュールの外側に培 養し、このカラムを用いて血液透析を行ったところ、ジ ゴキシン中毒（ジゴキシンは P– 糖蛋白質の基質である） の治療にきわめて有用であることを認めた。本シンポジ ウムではこれらの成績を基にして、ハイブリッド型人工 腎臓について述べてみたい。 s110 藤村 昭夫 【略歴】1978 年金沢大学医学部卒業、1981 年医学博士号取得、大分医科大学助手、1989 年自 治医科大学講師、1994 年自治医科大学教授 【専門領域】臨床薬理学 【研究テーマ】時間治療学、トキシコゲノミクス、人工臓器学 【受賞】1991 年 第 2 回臨床薬理研究振興財団賞 【所属学会】臨床薬理学会（評議員）、薬理学会（評議員）、高血圧学会（評議員）、時間生物学会（評 議員）、内分泌学会（評議員） Memo s111 ディベートセッション 6 月 21 日（土）9:30 〜 11:10 第 4 会場（2 階）平安 座長：東京女子医科大学循環器内科 志賀 剛 新潟薬科大学薬学部薬物動態学 上野 和行 抗不整脈薬治療に TDM は必要か 1.TDM は必ずしも必要でない−症状と心電図指標に基づいた診療 大分大学医学部循環器内科 高橋 尚彦 2.AAD 治療に TDM は必要である 聖マリアンナ医科大学薬理学 松本 直樹 3. 抗不整脈薬の有効かつ安全な使用にもっと TDM の有効利用を！ 愛知県厚生農業協同組合連合会安城更生病院薬剤・供給部門 三浦 崇則 4. 不整脈の薬物治療に TDM の必要性はあるか 聖マリアンナ医科大学病院薬剤部 増原 慶壮 ディベートセッション TDM は必ずしも必要でない−症状と心電図指標に基づいた診療 大分大学医学部循環器内科 高橋 尚彦 抗不整脈薬の TDM 有用性を論じるにあたっては、変 遷を続ける抗不整脈薬薬物療法の意義を再認識し、いか なる目的で患者に対して抗不整脈が使用されているかと いう情報を、医師のみならず薬剤師も把握する必要があ る。最近の日常診療で抗不整脈薬を使用する頻度の最も 高い疾患は発作性心房細動であろう。しかしⅠ群薬に発 作性心房細動患者の予後を改善したというエビデンスは なく、むしろ催不整脈作用や陰性変力作用によると考え られるネガティブなアウトカムが危惧されている。欧米 のガイドライン (AHH/ACC/ESC、2006) でも、基礎心疾 患のない患者、および高血圧は合併しているが左室肥大 のない患者でのみⅠ群薬の使用が推奨されている。Ⅰ群 薬の使用意義は、「副作用を回避したうえで、症状の強い 発作性心房細動患者の洞調律を維持し QOL を改善させ ること」に尽きる。逆に言えば、「抗不整脈薬のデメリッ トがメリットを上回りそうな場合は投与すべきではない」 という原則論が浮上してくる。抗不整脈による催不整脈 作用が生じやすい患者層としては、1) 75 歳以上の高齢女 性、2) 心不全 / 心機能低下例、3) 陳旧性心筋梗塞例、4) 肝腎機能低下例、5) 投与前の心電図 QRS 幅延長 /QT 延 長例、などがあげられる。ともすれば「かかる症例にう まく抗不整脈薬を使用するのが腕の見せどころ」という 錯覚に陥りやすいが、医師として決して正しい姿勢とは 言えないのではなかろうか。このような視点から、私自 身のⅠ群薬投与対象は、比較的若年の心機能正常例が多 く、診療に際しては、問診（有効性）と 12 誘導心電図所 見における QT 間隔、T 波形状、QRS 幅など（催不整脈 作用の予知）の評価で事足りている。血清 K 値の定期的 チェックも心がけている。もちろん TDM の有用性を否 定するつもりはないが、限られた外来時間内で、あえて 行う必要はないと考えている。1) オーダリングの煩雑さ、 2) 結果が遅い、3) 有効血中濃度が必ずしも指標にならな い、4) 採血本数・回数が増え患者の負担が増すなどの要 素も敷居になっている。 これに対して、心機能低下症例の心室頻拍 / 心室細動 に対してはアミオダロンが多く使用される。植込み型除 細動器 (ICD) や両室ペースメーカー (CRT) などのデバイ スを使用している患者に使用する機会が多い。このよう な患者層に対するアミオダロンの予後改善効果は明白で s114 あり、適応を見極めたうえで必要な症例には積極的に投 与すべきである。アミオダロンは間質性肺炎等の致死的 副作用を生じることが大きな問題点であり、最近の知 見から、用量依存的に副作用頻度が増加することも明 らかになってきた。私自身も投与量はできるだけ減ら し、100mg/ 日以下での維持を心がけている。しかし、 200mg/ 日が必要な症例も少なくない。また基礎疾患や ペーシングの影響で、心電図指標（QT 間隔や T 波の形状） の把握が困難な症例も多い。このような場合はむしろ積 極的に TDM を行うべきと考えを改めているところであ る。 ジギタリス製剤に関しては、心不全を合併した慢性心 房細動患者にメチルジゴキシンを使用する頻度が高い。 投与前と比較した場合の心拍数低下の程度や心電図 ST 変化の様式と程度（盆状低下）で中毒域でないことを類 推しているが、必要に応じて血中濃度も測定すべきであ ろう。 あらためて、抗不整脈薬薬物療法の対象となる不整脈 の種類と基礎心疾患を含む患者背景によって抗不整脈薬 療法の意義が大きく異なることを強調したい。抗不整脈 薬（アミオダロンを除く）はあくまでダウンストリーム 治療であることも認識しなければならない。個々の患者 に対する治療意義と治療方針を、医師、薬剤師間で共有 していくことは極めて重要である。ソフト、ハードが整 備され、患者にとってのメリットを見据えた視点から抗 不整脈薬 TDM の臨床応用に breakthrough がもたらさ れることを期待したい。 高橋 尚彦 【略歴】1988 年大分医科大学医学部卒業、1993 年医学博士取得、1993 〜 1994 年米国メイヨー クリニック内科心血管病部門研究員（留学）、2001 年大分医科大学医学部助手、2007 年大分 大学医学部講師 【専門領域】臨床不整脈 【研究テーマ】心房線維化および心房細動抑制の基礎・臨床研究 分子シャペロン誘導による 心筋保護 【主な所属学会・役職】日本内科学会（認定医）、日本循環器学会（専門医）、日本不整脈学会 （評議員）、日本心電学会（評議員） Memo s115 ディベートセッション AAD 治療に TDM は必要である 聖マリアンナ医科大学薬理学 松本 直樹 抗不整脈薬 (AAD) の TDM は必要である。 AAD は使いにくい。理由は次の二つに大別出来よう。 薬効判定困難と催不整脈作用である。 「薬効判定の難しさ」とそれから来る「薬物選択の難し さ」については、若手循環器医に尋ねてみると、いかに 難しいものと考えられているか良く判る。そもそも循環 器科には、血管形成術、ペースメーカーをはじめとした 「判りやすい」非薬物治療法が多く存在し、かつそれらは 内科医によって広く行われている。不整脈治療だけに限っ ても、他に植込み型除細動器、少し判りにくくても不整 脈発生機序の解明が可能なカテーテルアブレーションと いった治療法があり、かつ、それらが薬物治療を上回る 効率や予後改善効果を示すことが臨床研究によって示さ れている。その治療機序の単純さは、それらを非常に取 り付きやすいものに見せる一方、薬物治療学をより難し そうなものに見せている。 薬物治療全般に言える事だが、不整脈治療では、不整 脈発生機序に対して、良かれと思った薬効が発揮されず、 予想外の作用機序が著効することもしばしば経験される。 実は他の循環器薬は、非薬物治療同様、効果判定が比較 的容易なものが多い。 適切な薬物選択には、不整脈発生機序を知ることが重 要なことは言を待たない。近年の研究・診療の進歩により、 知見が集積されて判りやすくなったとは言え、その発生 機序は多岐にわたり、かつ複雑に関係しあっている。患 者を診たら発生機序を予想して治療するわけだが、しば しば、予想が当たっているかもわからない。さらに標的 に特定の薬効をもって治療を試みるものの、そもそも特 定の薬物の薬効や作用機序も単一ではなく、その作用バ ランスも異なることから、治療結果はさらに複雑である。 これが予想外の結果を生む一因である点が AAD 治療の 特徴である。 もう少し詳しく、受け側としての患者因子、作用側と しての薬物因子について考えてみたい。 まずは受け側因子としての、患者側因子である。今度 は有害反応である催不整脈作用、特に近年注目を集めた QT 延長の要因について考えてみる。女性で中年以上、 心不全・心筋肥大・虚血・最近の心房細動からの復帰な どの基礎心疾患、徐脈、低 K 血症・低 Mg 血症などの電 s116 解質異常、原因不明の失神の既往・突然死の家族歴など の所謂「不顕性」先天性 QT 延長と考えられる遺伝的背 景、原因を問わず既に軽度の QT 延長が存在する、など、 多岐にわたる。また QT 間隔などの心電図パラメーター は健康人でも日内変動などが大きいことが知られており、 重要な受け側の変動因子である。 作用側因子である薬物因子であるが、先にも述べたと おり、薬物毎に作用機序の組合せやバランスが大きく異 なることがある。それ以外の因子として、薬力学的因子 と薬物動態学的因子がある。薬力学的因子の一つは先に 述べた患者の病態因子である。他には多剤併用による薬 効そのものの相加・相乗作用がある。この因子による事 故予防は、十分な薬効を得ることとトレードオフの関係 にあることも多いので、回避が難しい場合もある。その 判断と意志決定に際しては、医師ら、スタッフの深い薬 物に関する知識が求められる。 もう一つの薬物動態学的因子について言えば「予期せ ぬ血中濃度の上昇」が回避できるかということにつきる。 例えば静注などによる急速過ぎる投与方法、多剤併用や 遺伝子多型によるチトクローム P450 酵素やトランスポー ターの、作用変化や異常などが具体的に考えられる因子 である。TDM はこれらの変動因子による影響を明らか にする有用な手段である。最も基本的情報である薬物血 中濃度は、既に述べた、あまりに多い変動因子のうちの 一つを確定的にする重要な道具である。 確かに薬効は血中濃度より心筋組織内濃度に、より良 く相関するであろう。当然のことながら、組織内濃度の 測定は臨床的には不可能である。それを近似的に知る方 法としては心電図変化による推定が現実的で、実際に臨 床的には有用ではあり、臨床医が必ず行う方法であろう。 しかし組織内濃度の変化は血中濃度変化を上回って起こ ることはなく、そして何より、必ず血中濃度変化の後か ら起こる。その結果、心電図変化は多彩な修飾因子の影 響の上で生じるのであるから、 「予期せぬ血中濃度の上昇」 の可能性を、TDM より先に正しく予測し難いことが理 解されよう。 よって、AAD の TDM は必要である。 松本 直樹 【略歴】1985 年聖マリアンナ医科大学 医学部 卒業、1991 年博士号（医学）取得、1991 年 〜聖マリアンナ医科大学 第二内科（循環器内科）助手、1991 年米国 Johns Hopkins 大学 Cardiology, Post doctoral fellow、1998 年 米 国 Good Samaritan Hospital, Mirowski Fellowship Program, Clinical Fellow、2000 年〜聖マリアンナ医科大学 薬理学 講師（循環器内科兼務） 、 2006 年〜同助教授（循環器内科兼務）現在に至る 【専門領域】不整脈治療（薬物療法・非薬物療法）、循環器内科学、正しい臨床試験の施行方法、 臨床薬理学 【研究領域】不整脈治療および循環器内科学全般、臨床薬理学 【受賞等】Mirowski Fellowship 【主な所属学会】日本内科学会、日本循環器学会、日本不整脈学会（評議員）、日本薬理学会、日本臨床薬理学会（評議員）、 Heart Rhythm Society［米国］、American Heart Association［米国］ 【その他】日本内科学会（認定内科医・内科専門医・指導医）、日本循環器学会（循環器専門医）、日本臨床薬理学会（認 定医・指導医） Memo s117 ディベートセッション 抗不整脈薬の有効かつ安全な使用にもっと TDM の有効利用を！ 愛知県厚生農業協同組合連合会安城更生病院薬剤・供給部門 三浦 崇則 1980 年代の後半、抗不整脈薬が催不整脈作用などに より、患者の生命予後を悪化させることがクローズアッ プされ、さらに期待されたほどの致死性不整脈の抑制効 果が認められないことが、大規模臨床試験 (CAST 研究 ; The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial Investigations) などの結果から明らかにされた。そのような情勢のもと、 従来の経験的な治療法（薬剤の選択）に代わり、科学的 根拠に基づいた論理的かつ病態生理学的な治療を推奨す べきだという動きが欧米でおこった。その中心となった 活動の一つが Sicilian Gambit であり、新しい観点からの 抗不整脈薬の分類と薬剤の選択法を提唱してきた。わが 国においても、数多くの抗不整脈薬が開発され、臨床に おいて処方の選択肢が広がったといえるが、一方でそれ らの使い分けあるいは適正使用が求められている。 他方で抗不整脈薬は有効治療濃度域が狭く、薬物体内 動態の個体間あるいは個体内変動が大きいこと、この変 動は患者の状態の変化や併用薬物によりさらに大きくな ること、また各薬物の物理化学的特性の違いから、個々 の薬物で体内動態への影響にも違いがあることなどが知 られている。そして、これらのことが投与量の設定を困 難にしたり、副作用の発現を高めることに影響を与える 可能性があるために、薬剤の選択あるいは投与量調節に は注意が必要である。具体的には、①腎排泄型の抗不整 脈薬（たとえば、ピルジカイニド、シベンゾリン、ピル メノールなど）は、加齢や腎機能低下の程度に伴って、 投与量あるいは投与間隔を調節する必要がある。加えて、 腎排泄型の抗不整脈薬は、血液透析での除去率が各薬物 で異なり、特にシベンゾリンは血液透析においてほとん ど除去されないために、禁忌であることも理解しておく 必要がある。②肝代謝型の抗不整脈薬（たとえば、アミ オダロン、アプリンジン、メキシレチン、リドカイン、 プロパフェノンなど）は、その代謝に関して薬物代謝酵 素 CYP に依存している。そして各々の薬物の主たる代 謝酵素は、アミオダロン：CYP3A4、2C8、アプリンジン： CYP2D6、メキシレチン：CYP2D6、1A2、リドカイン： CYP3A4、プロパフェノン：CYP2D6 であり、薬物間相 互作用を評価する上で代謝を担う酵素の特徴の把握が重 要となる。いづれにしても抗不整脈薬を投与するに際し、 有効性と安全性の確保するために薬物血中濃度を一つの s118 指標にした Therapeutic Drug Monitoring（TDM；薬物 治療モニタリング）は非常に有用性が高く、薬物投与前 後で自覚症状を評価あるいは心電図モニタリングなどと 併せて、当院の日常診療において広く実施されてきてい る。 一方で TDM を薬物血中濃度の測定・データ解釈・薬 物体内動態の解析あるいは治療評価といった内容を軸と して進めていく中で得られたデータには、システムに起 因するいくつかの落とし穴（不確実な情報）が存在する ことをその利用者は忘れてはならない。すなわち、得ら れた薬物血中濃度測定値をより正確に解釈し、薬物治療 の適正化に応用するためにはその値に影響を与える基本 的事項（たとえば、患者の服薬状況、投与時刻、薬物特 性に基づく採血のタイミングなど）について十分把握し ておくことが必要である。また、これらの不確実性要素 を含んだ情報を解決しないで、得られた値を評価したり 薬物治療に応用することは、むしろ有害となりその利用 率を低下させる。最近耳にする TDM を取り入れた不整 脈治療は必ずしも広く展開されていない理由が、これら 基本的事項の未解決によるものであるとするならば、そ れは薬剤師の責任と考える。 今 後、 抗 不 整 脈 薬 の 有 効 か つ 安 全 な 使 用 に も っ と TDM を有効利用するためには、症例ごとのショートカ ンファレンスを継続的に実施して、その利用価値をみい だしていくことが重要である。加えて、薬剤師は TDM の一部に参加するのではなく薬物治療に参画し、治療全 体を把握したうえで TDM をコーディネートする役割を 担う必要があると考える。 三浦 崇則 【略歴】1984 年名城大学薬学部製薬学科卒業、愛知県厚生連更生病院薬剤科就職、2000 年薬 学博士取得、2002 年安城更生病院薬剤科科長補佐、2006 年安城更生病院薬剤・供給部医薬情 報課長、現在に至る 【受賞等】日本臨床薬理学会学術論文賞受賞「ジゴキシン中毒の発生率および臨床効果に及ぼ す新しい目標治療ジゴキシン血清中濃度域の影響」 【主な所属学会・役職】日本臨床薬理学会（認定薬剤師、指導薬剤師）、日本医療薬学会（認 定薬剤師、指導薬剤師）、日本薬学会、日本 TDM 学会（評議員）、日本薬理学会、日本循環 器学会、日本炎症学会、日本動脈硬化学会、日本血栓学会、日本癌治療学会 Memo s119 ディベートセッション 不整脈の薬物治療に TDM の必要性はあるか 聖マリアンナ医科大学病院薬剤部 増原 慶壮 不整脈薬の治療は、非薬物治療と薬物治療に大きく分 かれる。近年、非薬物治療の進歩は、目覚しく有効性・ 安全性で薬物治療を上回る効果や予後改善効果を示して いる。 一方、薬物治療は、キニジンに始まり、リドカイン、 ジソピラミド、メキシレチン、アプリジン、シベンゾリン、 アミオダロンなどの抗不整脈薬が多数開発されてきた。 しかし、不整脈の発生機序は、多岐にわたっており、臨 床において、薬物治療の限界をしばしば経験する。1990 年に CAST 試験において、抗不整脈薬は、それ自身が持 つ催不整脈作用や陰性変力作用により生命予後改善効果 が認められなかった。それ以降、不整脈治療ガイドライ ンにおいて、特にⅠ群薬は、基礎心疾患のない患者、及 び高血圧は合併しているが左室肥大のない患者のみに推 奨されているなど、抗不整脈薬を使用する際には、適応 となる患者の慎重な選択が求められる。 抗不整脈薬の TDM は、19970 年代にキニジンに始ま り、リドカイン、ジソピラミドと順次、拡大した。しかし、 わが国においては、抗不整脈薬の TDM は、臨床に応用 されていない。その要因として、疾患の特長で、致死性 の不整脈は、突発性に起き、緊急で処置を行う必要があり、 血中濃度の測定値の迅速なフィードバックが求められた が、迅速な測定法の確立と測定システムが確立しなかっ た。また、非薬物治療の発達、生理学検査の進歩などに よる不整脈の治療環境の目覚しく、不整脈薬の効果と副 作用の指標として、血中濃度測定の重要性は低下したと 考えられる。そして、抗不整脈薬のガイドラインの確立 が挙げられる。 当院においても、抗不整脈薬のⅠ群の TDM は、投与 量の調節のためにルーチンとして用いられず、コンプラ イアンスが疑われるときと副作用の発現時の確認などに 用いられる。一方、Ⅲ群であるアミオダロンは、大規模 臨床試験で、心機能低下を示さずに心室頻拍や心室細動 対して予後改善効果が認められている。しかし、アミオ ダロンは、生命危険を及ぼす副作用である間質性肺炎な どが認められ、副作用の発現を抑制するにはできるだけ アミオダロンを低用量でコントロールすることが望まし いといわれている。また、アミオダロンは、体内動態が 複雑で、半減期が長く初期投与での負荷投与が行われた s120 め、コントロール時の血中濃度は、患者の維持投与を確 認するために必要である。このため、アミオダロンの血 中濃度測定はルーチンで行われている。 抗不整脈薬の TDM は、患者の基礎疾患と診断、対象 薬の臨床的有効性と副作用の重篤度などを判断して行う べきである。当院の薬剤部では、以前、TDM 担当者が 十分に患者の情報を得ずにコンサルテーションを行って いたが、2003 年より、TDM は薬物治療の一環であり、 病棟担当者が患者の診断と状態および医師の治療方針な どを十分把握して、コンサルテーションを行うよう組織 改革を行った。TDM を病棟担当者が行うことで、医師 と薬剤師が患者の情報や治療方針を共有でき、適切な採 血、副作用防止などの採血の指示が的確になり、合理的 な採血が行われるようになった。 最後に、TDM を効率的に遂行するためには、医師と 薬剤師の連携が重要である。 増原 慶壮 【略歴】1975 年大阪薬科大学卒業 聖マリアンナ医科大学病院 薬剤部、1994 年 聖マリア ンナ医科大学病院 薬剤部課長、1994 年博士号（薬学）、2001 年聖マリアンナ医科大学病院 薬剤部部長、2005 年聖マリアンナ医科大学 評議員、2006 年川崎市立多摩病院（兼任） 薬剤部長 【専門領域】臨床薬学 【研究領域】ファーマシューティカルケアの教育システムと実践応用 【主な所属学会】日本薬学会、日本臨床薬理学会、日本医療薬学会、日本薬剤疫学会、日本Ｔ ＤＭ学会、日本心電図学会、日本循環器学会、日本ジェネリック医薬品学会 Memo s121 スポンサードセミナー 6 月 21 日（土）11:10 〜 11:50 第 4 会場（2 階）平安 座長：新潟薬科大学薬学部薬物動態学 上野 和行 アミオダロン静注時の薬物動態と抗不整脈効果 東京女子医科大学循環器内科 志賀 剛 共催 サノフィ アベンティス株式会社 スポンサードセミナー アミオダロン静注時の薬物動態と抗不整脈効果 東京女子医科大学循環器内科 志賀 剛 アミオダロンは、1962 年ベルギーで開発されたベンゾ フラン誘導体で、Vaughan Williams 分類のⅢ群抗不整脈 薬に分類されている。その薬理作用は主たる K+ チャネ ル遮断作用ばかりでなく、Na+ チャネルや Ca2+ チャネル 遮断作用、交感神経抑制作用、甲状腺機能修飾作用など を有し、複雑な薬理効果を呈する。Na+ チャネルへの作 用は、薬物とチャネルの結合・解離キネティックスが速 い（fast kinetics）ことからリドカインに類似している。 一方、アミオダロンは、脂肪組織への分布が著明で分布 容量が 106 l/kg と非常に大きく、消失半減期が 14 〜 107 日と長いという薬物動態的特徴がある。アミオダロンは ほとんどが肝で代謝され、主な代謝物としてデスエチル アミオダロンが知られている。デスエチルアミオダロン は活性代謝物でその薬理効果はアミオダロンとほぼ同等 といわれている。 日本では経口薬が 1992 年に承認され、致死性不整脈 に対して高い有効性を示し、突然死予防薬としてその位 置づけが確立している。しかし、経口投与では生物学的 利用率が 35-65%と低く、消化管吸収が不完全であり、そ の複雑な薬物動態学的特徴から効果発現まで数日から数 週間を必要とする。よって全身状態が悪く経口摂取が困 難な例や、緊急治療を必要とする心室細動あるいは血行 動態が不安定な心室頻拍に対して経口薬は限界があった。 この問題に対し静注薬の開発が行われ、日本では 2001 年 から第Ⅰ相臨床試験、続いて緊急治療を必要とする致死 性心室性不整脈を対象に第Ⅱ相臨床試験が行われ、米国 のデータと合わせ 2007 年に承認された。本セミナーでは、 日本で行われた臨床試験の結果を概説し、臨床での実例 を提示しながら、アミオダロン静注薬の特徴を考えてみ たい。 ① 第Ⅰ相臨床試験 日本健常成人男性を対象に、1.25mg/kg、2.5mg/kg、 5.0mg/kg の単回静注を行った。アミオダロン血中濃度 は静注直後に最高濃度（Cmax）に達し、1.25mg/kg で 2.9 ± 0.6 μ g/ml、2.5mg/kg で 7.1 ± 1.5 μ g/ml、5.0mg/kg で 13.7 ± 3.4 μ g/ml と用量依存性に上昇した。しかし、 その後には速やかに消失し（α相）、60 分後には 1.0 μ g/ ml 以下まで低下した。一方、デスエチルアミオダロンの 血中濃度上昇は未変化体より遅れて観察され、その値は s124 はるかに低値であった。半減期は 5.0mg/kg 静注時のア ミオダロンが 14.6 ± 7.9 日、デスエチルアミオダロンが 14.2 ± 4.9 日であった。心電図の検討では、心拍数、PR 間隔、QRS 間隔、QTc の各パラメーターともほとんど変 動を認めなかった。 ② 第Ⅱ相臨床試験 リドカインまたはプロカインアミドに無効または忍容 性がない血行動態不安定な心室頻拍あるいは心室細動を 呈した患者 47 例を対象に 10 分の初期急速負荷（125mg）、 その後 6 時間の負荷投与（49.5mg/ 時）および 42 時間の 維持投与（25.5mg/ 時）の 3 段階方式でアミオダロン静 注が行われた。この結果、静注開始から 48 時間までに心 室頻拍／細動の非発作発現率は 53.9％と米国の臨床試験 と同様に有効性が認められた。このプロトコルによる血 中アミオダロン濃度推移をみると、1.0 〜 2.0 μ g/ml に 維持されていた。 ③ 臨床での実際 われわれは、器質的心疾患を有する持続性心室頻拍あ るいは心室細動に初期負荷（2.0mg/kg）および維持投 与（0.5mg/kg/ 時）を原則として治療を行った。集中治 療室内で緊急治療を要する例は血行動態が不安定であり、 血圧低下がアミオダロン静注の臨床使用の大きな支障と なった。リエントリー性不整脈の予防効果は比較的早期 から認められるもの、心電図パラメーターの変化は乏し く、心室性期外収縮の抑制は静注開始後 6 時間以上を経 て認められ、薬理効果の発現は必ずしも一定していない。 アミオダロンの薬理作用は急性作用と慢性作用とでは異 なり、急性作用は Na+ チャネル、Ca2+ チャネルの遮断作 用が主で、K+ チャネル遮断作用も経口薬での慢性効果と は異なることも理解しておかなければならない。さらに 血中アミオダロン濃度は、同じ用量で持続静注を行って いても時間とともに変化が認められ、アミオダロンの薬 物動態、とくに分布様式に影響される可能性が示唆され た。一方、血中デスエチルアミオダロン濃度は静注開始 後 48 時間経ても 0.1 μ g/ml 未満であった。 志賀 剛 【略歴】1988 年大分医科大学医学部医学科卒業、1993 年自治医科大学大学院（臨床薬理学専攻） 修了、1993 年医学博士（自治医科大学）取得、1993 年東京女子医科大学循環器内科、2001 年 Imperial College London, Hammersmith Hospital,、Section on Clinical Pharmacology、 2004 年東京女子医科大学循環器内科准講師、2006 年東京女子医科大学循環器内科講師、2007 年東京女子医科大学循環器内科准教授 【専門領域】循環器内科、心不全、不整脈 【研究テーマ】心不全と突然死、循環器薬の臨床薬理学 【主な所属学会】日本内科学会、日本循環器学会、日本心臓病学会、日本不整脈学会、日本臨 床薬理学会、日本 TDM 学会 【その他】日本内科学会認定内科医・内科専門医、日本循環器学会循環器専門医、日本臨床薬理学会認定医・指導医 Memo s125 ランチョンセミナー 1 6 月 21 日（土）12:00 〜 13:00 第 3 会場（2 階）瑞雲 座長：名古屋第二赤十字病院腎臓病総合医療センター移植内分泌外科 打田 和治 1. クリティカルドーズドラッグであるシクロスポリン TDM の留意点 名古屋第二赤十字病院医療技術部 阿知波 雅人 2. 小児臨床医から見たネオーラルの実際 神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科 野津 寛大 共催 ノバルティスファーマ株式会社 ランチョンセミナー 1 クリティカルドーズドラッグであるシクロスポリンＴＤＭの留意点 名古屋第二赤十字病院医療技術部 阿知波 雅人 1980 年代後半のシクロスポリンの登場は臓器移植に おいて飛躍的な成績向上をもたらし、臓器移植を実験的 医療から通常の医療へと定着させた。その後も各種サイ トカインの産生抑制という薬理作用により乾癬などの自 己免疫疾患においても広く使用されるようになり、最近 では新たに C 型肝炎ウイルスの増殖抑制作用が報告さ れるなど、医療においてシクロスポリンの存在意義は非 常に大きいと思われる。しかし一方で、分子量の大きさ や疎水性といったプロファイルによりシクロスポリンの 薬剤吸収が個体間、個体内で大きく変動し、血中濃度に よっては腎毒性などの有害事象に繋がるためモニタリン グを余儀なくされてきた薬剤でもあった。2000 年以降 わが国では従来のシクロスポリン製剤であるサンディ ミュン ® から親油性溶媒、親水性溶媒及び界面活性剤 をバランス良く配合し水溶性薬剤と同様の性質を呈する よう改良されたネオーラル ®(Cyclosporine-microemulsion preconcentrate) が導入され使用されている。ネオーラル ® は油性製剤であったサンディミュン ® と異なり、吸収に おける胆汁の影響が少なく、個体内・個体間のばらつき が少なく吸収が安定するようになった。そのため、臨床 の場において従来のモニタリングポイントであったトラ フレベルだけでなく、更なる治療効果向上を目指し、服 用後 4 時間までの血中濃度−時間曲線下面積 (AUC0-4h) や ピークレベルに近い値を測定する機会も増えてきた。そ れら新たな TDM の試みによる有用性の報告も蓄積され、 疾患ごとの至適濃度レベルも判明しつつある中、意外と 知られていない事実がある。それはシクロスポリンの血 中濃度が測定方法によって数値に差が出てくるというこ とである。現在、シクロスポリンの血中濃度測定法には、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) をはじめ、ラジオ イムノアッセイ (RIA)、蛍光偏向イムノアッセイ (FPIA)、 ホモジニアス酵素イムノアッセイ (EMIT) およびアフィ ニティコラムイムノアッセイ (ACMIA) なども使用され る機会が増えてきた。HPLC 以外の測定法は、抗原抗体 反応を用いた測定系であり、その特性上、未変化体シク ロスポリン以外に代謝産物との交叉性が知られおり、導 き出された濃度が実際の濃度と異なる場合がある。今回 はこの問題に対して、現在シクロスポリンの血中濃度測 定精度管理目的として展開している Ciclosporin Quality s128 Control Survey やインターナショナルサーベイの結果か ら、シクロスポリン TDM の留意点を紹介したい。 阿知波 雅人 【略歴】1981 年 3 月名城大学 薬学部 卒業、1981 年 4 月名古屋第二赤十字病院 臨床検査 部 配属、現在に至る 【専門領域】免疫化学、免疫測定法 【研究テーマ】新たなイムノアッセイの開発 【所属学会】日本臨床検査自動化学会 日本臨床技師会 Memo s129 ランチョンセミナー 1 小児臨床医から見たネオーラルの実際 神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科 野津 寛大 シクロスポリンは、一般的に使用されている免疫抑制 剤の中では最も副作用の少ない薬剤の一つであり、小児 領域においては自己免疫疾患を中心に頻繁に用いられて いる。具体的な疾患名として、小児特発性ネフローゼ症 候群、若年性関節リウマチ、再生不良性貧血、臓器移植後、 全身性エリテマトーデス (SLE) などでその有効性は既に 確立している。シクロスポリンはマイクロエマルジョン 製剤であるネオーラルの登場により、薬剤の absorption profile (AP) が著明に改善し、トラフ値を用いた TDM を 行うことで安全かつ有効に投与を行うことができるよう になった。更に、それまで食後投与が一般的であったが、 近年、食前投与を行うことでほぼ全例で内服後 2 時間以 内に血中濃度のピークを得ることができることが判明し、 個体間、個人間での AP のばらつきをほとんど認めなく なった。それに伴い、最近ではネオーラルの使用において、 いかに副作用を少なく、かつ最大の有効性を得ることが できるかに焦点を当て、投与方法が工夫されてきた。そ の結果、従来のトラフ値によるモニタリングに変わり血 中濃度時間曲線下面積 (AUC) または内服後 2 時間値（C2） によるモニタリングが主流となり臨床応用されつつある。 本講演では、以下の流れに沿って、小児科の臨床におけ るネオーラルの現状を解説する。 1. 小児ネフローゼ症候群におけるシクロスポリンの有用性 小児ネフローゼ症候群の治療において、シクロスポリ ンは今や欠かせない薬剤である。日本小児腎臓病学会作 成のガイドラインにおいても、難治性ネフローゼの治療 指針でシクロスポリンは第一選択薬にあげられている。 具体的な症例を呈示しシクロスポリンの有効性を示すと 共に、最近の小児難治性 ネフローゼ症候群の治療指針に つき解説する。 2. シクロスポリンの副作用 1) 腎毒性 シクロスポリン投与における最も重要な副作用が長期 投与に伴う慢性腎毒性である。腎毒性とは長期投与に伴 い出現する腎細動脈壁の硝子様変性や間質の線維化であ る。私たちは、それらの変化は 2 年以上の継続投与で発 現率が有意に増加し、また、血中濃度（C2 値）が高値 であるほど発現しやすいことをこれまで報告してきた s130 (Biol Pharm Bull. 2007; 30: 2371-5, Kidney Int. 2002; 61: 1801-5)。細動脈の硝子様変性は休薬により改善するもの の、継続投与を行うと細動脈の閉塞により糸球体の硬化 へと至る。また、間質の線維化は不可逆性変化である。 つまり休薬無しの長期間の継続投与により腎機能障害へ と至る可能性がある。そのため、シクロスポリン長期投 与患者においては 2 − 3 年投与時には腎生検による腎毒 性の確認を行うことが推奨され、また可能な限り長期投 与は避けるべきである。腎毒性につき呈示し、また腎毒 性の発現をいかに抑えるか、投与時の注意点につき解説 する。 2) 神経毒性 腎毒性とならび注意すべき合併症として神経毒性があ げられる。中でも発症頻度は低いものの重篤な合併症が 白質脳症である。白質脳症は一般的に発症後休薬により 後遺症無く改善すると報告されているものの、本病態に 関する理解と発症時の速やかな対応が必要となる。私た ちが経験した症例を呈示し、神経毒性につき解説する。 3. 小児におけるネオーラルの AP 私たちは過去に、サンデイミュンに比べ AP が著明に 改善したとされていたマイクロエマルジョン製剤である ネオーラルにおいても、当時主流であった食後投与では 個体間、個人間で AP に大きなばらつきがあることを報 告した (Pediatr Nephrol. 2005; 20: 910-3)。しかし、その 後食前投与へ変更を行うことで AP のばらつきは劇的に 改善されることが明らかとなった。その結果、従来のト ラフ値によるモニタリングに変わり、C2 値や AUC0-4 に よるモニタリングが可能となった。ネオーラルの AP の 最近の概念につき解説する。 4. ネオーラルの TDM における今後の展望 現在、小児難治性ネフローゼ症候群患者において C2 モニタリングによる至適投与量決定のための randomised control study が進行中である（厚生労働科学研究費補助 金小児疾患臨床研究事業「小児難治性腎疾患に対する薬 物療法ガイドライン作成のための多施設共同研究と臨床 試験体制整備」主任研究者 吉川徳茂）。その具体的内容 とネオーラルの TDM の方法における今後の展望につき 解説する。 野津 寛大 【略歴】平成 9 年 3 月神戸大学医学部医学科卒業、平成 9 年 5 月愛仁会高槻病院スーパーローテー ト勤務、平成 11 年 5 月姫路赤十字病院小児科勤務、平成 13 年 6 月神戸大学医学部小児科医員、 平成 15 年 4 月神戸大学大学院医学系研究科内科系講座小児科、助手（現在助教） 【専門領域】小児腎臓学 【研究テーマ】1. シクロスポリンの小児における Absorption profile、2. 小児ネフローゼ症候 群に関する研究、3. 小児遺伝性腎疾患に関する研究 【賞与】平成 18 年度 小児腎臓病学会学術集会奨励賞、平成 19 年度 小児腎臓病学会学術集 会奨励賞 【主な所属学会】日本小児科学会会員（Pediatric International Advisory Board Member） 日本腎臓学会会員、日本小児腎臓病学会評議員、日本小児腎不全学会、日本小児 PD 研究会 運営委員、アメリカ腎臓学会会員 Memo s131 ランチョンセミナー 2 6 月 21 日（土）12:00 〜 13:00 第 4 会場（2 階）平安 座長：大分大学医学部臨床薬理学 大橋 京一 TDM に基づくフレカイニドの適正使用 筑波大学大学院人間総合科学研究科臨床薬剤学分野 本間 真人 共催 エーザイ株式会社 ランチョンセミナー 2 TDM に基づくフレカイニドの適正使用 筑波大学大学院人間総合科学研究科臨床薬剤学分野 本間 真人 はじめに ナトリウムチャネル (SCN) 遮断薬のフレカイニド (FL) は、欧米で行われた心室性期外収縮に対する大規模臨床 試験 (CAST) において、不整脈死の頻度がプラセボと比 較して高かったことから、催不整脈作用が問題となった 薬剤である。そのため日本での承認用量も 200mg/ 日に 抑えられ、血中濃度モニタリング (TDM) を含めた適正使 用が推奨されている。我々は、頻脈性不整脈の患者を対 象に FL の TDM を行い、FL の血中濃度には大きな個人 差があることと、血中濃度を有効治療域 (300 − 1000ng/mL) で維持した場合 85%の患者で不整脈発作のコントロール が良好となることを確認した。FL は血中濃度を有効治 療域に維持するよう投与設計を行えば、不整脈に対して 極めて効果的な薬剤であり、血中濃度の個人差を解明し て TDM に生かすことが本剤の適正使用に大きく貢献す ると考えられる。 FL 血中濃度の個人差に及ぼす年齢、性別、CYP2D6 遺 伝子多型の影響 FL 血中濃度の個人差には、肝機能や腎機能、喫煙、 アミオダロンの併用などが影響因子として報告されて いるが、これらの要因だけではその全てを説明できな い。我々は、肝機能・腎機能が正常な患者から得られた TDM データの母集団薬物動態解析によって、年齢、性 別、薬物代謝酵素 (CYP2D6) の遺伝子多型が FL の薬物 動態に影響する因子であることを明らかにした。すな わち、FL のクリアランス (CL) は、70 歳以上の高齢者 で 30%低下すること、女性は男性と比較して 24%低い こ と、CYP2D6 の Intermediate metabolizer (IM) で は Extensive metabolizer (EM) と比較して 21%低いことが 判明した。興味深い点は、高齢者や女性または IM では、 承認用量内の投与量でほぼ有効治療域の血中濃度を得る ことができるが、若壮年層の男性 EM では承認用量では 不足する可能性が高いことである。これは、CAST 直後 に認可された日本における本剤の承認用量は、高齢者や 女性における不整脈死の予防には期待通りであったが、 逆に若年層の男性患者には不十分であったことを示唆し ている。 s134 SCN5A の遺伝子多型の影響 FL で治療している一部の患者では治療域の血中濃度 で副作用が発現したり、治療域未満でも不整脈発作のコ ントロールが良好な症例も見られる。その原因は明らか ではないが、血中濃度以外の因子が本剤の副作用や効果 と関連している可能性がある。FL の標的である SCN α サブユニットをコードする SCN5A 遺伝子にはいくつか の変異が知られており、最近プロモーター領域に発見さ れた SCN の機能低下との関連するハプロタイプが注目さ れている。すなわちこのハプロタイプを有する患者では、 SCN 遮断薬の作用が強く現れることから、SCN5A 遺伝 子多型は、血中濃度に依存しない FL の有効性や副作用 の発現と関連している可能性が考えられる。 Pill in the Pocket Study (PIPS) 最近、イタリアで報告された PIPS によって FL の使用 が再び注目されてきた。PIPS とは不整脈発生時に携帯し た FL を頓用することにより、救急外来の受診率が著し く減少することを明らかにした臨床研究である。PIPS に おける FL の投与量は体重 70kg 以上の患者では 300mg、 70kg 未満では 200mg に設定されているが、この用量が 日本人に適切か否かは明らかでない。日本における FL の承認用量は、心房細動に対して最大 200mg/ 日であり、 頓用での用量 (100mg) は PIPS の半量以下である。アジ ア人における FL の有効用量は欧米人と比べて少ないこ とが知られているが、PIPS を日本人に適用する場合、承 認用量の妥当性について検証が必要である。その場合、 血中濃度に加えて上述した CYP2D6 や SCN5A の遺伝子 多型の影響も考慮することが重要と思われる。 おわりに FL の適正使用において TDM は極めて有用な手段であ る。しかし、医療現場で汎用できるイムノアッセイが提 供されない現状では頻回に血中濃度測定を行うことが困 難である。血中濃度や効果に及ぼす要因について遺伝子 を含めて明らかにされれば、最小限の測定頻度で本剤の 適正使用が実現すると思われる。今後、さらなる研究の 進展に期待したい。 本間 真人 【略歴】1985 年東京薬科大学薬学部卒業、1987 年東京薬科大学大学院薬学研究科医療薬学専 攻修了、同年東京薬科大学薬学部助手、1994 年博士（薬学）取得、1996 年東京薬科大学薬学 部講師、1997 年カリフォルニア大学サンフランシスコ校留学、2000 年筑波大学臨床医学系助 教授（筑波大学附属病院薬剤部副薬剤部長併任）、2007 年筑波大学大学院人間総合科学研究 科准教授（筑波大学附属病院薬剤部副薬剤部長併任） 【専門領域】臨床薬理学 【研究テーマ】薬物の体内動態解析に基づく薬効および副作用・相互作用の評価 【受賞等】山村雄一顕彰和漢薬研究奨励賞 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会評議員、日本臨床薬理学会評議員、日本医療薬学会評 議員、日本臓器保存生物医学会評議員 【その他】日本臨床薬理学会認定薬剤師・指導薬剤師、日本医療薬学会認定薬剤師・指導薬剤師 Memo s135 ランチョンセミナー 3 6 月 21 日（土）12:00 〜 13:00 第 5 会場（2 階）福寿 座長：東京慈恵会医科大学薬理学 堀 誠治 感染制御から感染症治療へ〜 TDM のさらなる活用を考える〜 同志社女子大学薬学部臨床薬剤学 森田 邦彦 共催 塩野義製薬株式会社 ランチョンセミナー 3 感染制御から感染症治療へ 〜ＴＤＭのさらなる活用を考える〜 同志社女子大学薬学部臨床薬剤学 森田 邦彦 Ⅰ . はじめに 近年、いくつかの専門薬剤師制度が産声をあげ、特定 疾患領域の治療薬の適正使用に向けた処方支援に積極的 に関わりはじめている。日本病院薬剤師会認定の感染制 御専門薬剤師もその一例であるが、従来はどちらかとい うと感染症治療薬や消毒薬の適正な供給管理への加担、 すなわち院内全体の文字通り「感染制御」に重きが置かれ、 感染症患者個々の治療への貢献度は必ずしも十分ではな かったと言えよう。 医療現場で実施されるようになって久しい薬物血中 濃度モニタリング (TDM) を通して、薬剤師はアミノグ リコシド系やグリコペプチド系抗生物質の適正使用に 関わってきた実績を持つが、今後は従来の TDM をさら に発展させた薬物動態 (pharmacokinetics, PK) と薬力学 (pharmacodynamics, PD) の双方のパラメータを駆使した PK–PD 解析に基づく投与設計の導入、さらには TDM を 通して蓄積されたノウハウを TDM 対象以外の様々な抗 菌薬や抗真菌薬の適正使用にも活かすことにより、感染 症患者個々に対する科学性の高い投与設計支援への貢献 が期待されている。 本講演では、塩酸バンコマイシン (VCM) のほか、カル バペネム系抗菌薬あるいはアゾール系抗真菌薬に焦点を 当て、それらの処方支援に向けての PK–PD 理論の臨床 応用ならびに TDM の試みを紹介する。 Ⅱ . VCM の場合 VCM の消失半減期は比較的長く、通常の投与間隔で はその血中濃度が最小発育阻止濃度 (MIC) を下回らない ことから、その PK–PD 特性は菌との接触時間依存性の time above MIC タイプ (% T>MIC) よりもむしろ濃度依 存性の AUC24/MIC タイプに分類して解析する方が適し ているとの知見が報じられている。各症例から分離され る MRSA 株の VCM に対する MIC 値が一様ではないこ とを考慮すると、目標とするトラフ血中濃度をすべての 症例に固定して実施されてきた従来の VCM の TDM は 再考されるべきで、今後は副作用を発症しないトラフ血 中濃度と目標にすべき AUC24/MIC 値との関係に基づい て用量・用法を患者個々に設定することが望まれる。 講演では、上述のような VCM の PK–PD 特性を考慮 s138 した投与設計を通して、優れた治療成績を得ることに成 功した国内での取組みを紹介する。 Ⅲ . カルバペネム系抗菌薬の場合 近年、多くの医療機関では、耐性菌の出現を抑制すべ く抗菌薬の投与に先立って届け出制を施行し、その使用 量を制限しようとする動きが盛んである。しかし、例え ばカルバペネム系抗菌薬の使用を単に制限しても、投与 が許可された一部の緑膿菌感染症例に対して画一的な 12 時間間隔での投与が継続されれば、耐性緑膿菌の分離率 は一向に減少しないことが報告されている。 緑膿菌感染症例に対して投与されたメロペネム (MEPM) の血中濃度推移と原因菌の MIC 値との関係解析 によると、MEPM を 1 回 0.5g で頻回投与、すなわち例 えば 6 時間間隔で 1 日 4 回投与することや、さらには点 滴時間を 30 分から 3 時間に延長することで% T>MIC は 高まり、奏効性能の飛躍的向上が期待できるとされる。 すなわち、抗菌薬の使用量に目を光らせるだけではな く、PK–PD 理論の面からの適正使用の啓発活動も薬剤師 は怠りなく実践すべきであろう。 Ⅳ . アゾール系抗真菌薬の場合 アゾール系抗真菌薬は AUC24/MIC タイプに分類され るが、日常診療にすぐさま活用できる PK–PD 関連の情 報は十分とはいえない。近年、その足がかりとしてアゾー ル系抗真菌薬のひとつであるフルコナゾール (FLCZ) の TDM が試みられ、血中トラフ濃度を指標とした適正投 与法の確立に向けた指針（暫定的な目標血中トラフ濃度 域を 16 〜 32 μ g/mL に設定した場合、必要な体重あた りの投与量は 5-10mg/kg である）が見出されつつある。 Ⅴ . おわりに 近年、さまざまな耐性菌の出現が相次いでいる。それ らの背景には、各種感染症治療薬を漫然と画一的に投与 し続けてきたことが一因としてあげられよう。感染症治 療薬の PK–PD の特性を十分考慮した科学性のある投与 設計を推し進めることこそが、新たなる耐性菌の出現を くいとめる礎石と考えられる。 森田 邦彦 【略歴】1981 年京都薬科大学大学院薬学研究科修士課程修了、同年滋賀医科大学医学部附属 病院薬剤部入局 文部技官・薬剤師、1990 年薬学博士取得、2000 年慶應義塾大学病院薬剤部 助教授、2005 年より現職 【専門領域】臨床薬剤学 【研究テーマ】PK–PD 理論に基づく抗菌薬の至適投与設計法の構築、天然薬用資源を用いた 新しい感染症治療法の開発 【主な所属学会・役職】日本医療薬学会評議員、日本化学療法学会・感染症治療専門薬剤師制 度検討委員会委員、日本ＴＤＭ学会、日本統合医療学会など Memo s139 ランチョンセミナー 4 6 月 21 日（土）12:00 〜 13:00 第 6 会場（2 階）桃源 座長：市立岸和田市民病院呼吸器アレルギー科 加藤 元一 呼吸器感染症の現況とその治療戦略 〜抗菌薬選択ポイントと使い方〜 川崎医科大学呼吸器内科 宮下 修行 共催 第一三共株式会社 ランチョンセミナー 4 呼吸器感染症の現況とその治療戦略 〜抗菌薬選択ポイントとその使い方〜 川崎医科大学呼吸器内科 宮下 修行 呼吸器感染症診療に関するさまざまなガイドラインが 欧米を中心に発表されているが、その目的は呼吸器感染 症の治療効果の向上と医療資源の節減である。わが国で はこれに加え「菌の耐性化予防や医療資源の有効利用」 を基本理念とし、2000 年以降に日本呼吸器学会 (JRS) か ら 3 つのガイドライン−市中肺炎、院内肺炎、気道感染 症−が公表された。これらのガイドラインは耐性菌の現 況、新しい検査法や抗菌薬の開発ならびに医療経済など を考慮し、数年毎に改訂されている。本セミナーでは呼 吸器感染症に関するガイドラインを中心とした抗菌薬の 選択ポイントとその使い方について紹介する。 1. 市中呼吸器感染症で考慮すべき微生物 市中呼吸器感染症診療において考慮すべき病原微生物 は肺炎球菌と非定型病原体であり、欧米の肺炎ガイドラ インでは作成当初から両者をカバーする抗菌薬の選択を 推奨してきた。この選択は 1980 〜 1990 年代に実施され た多くの疫学データに基づいたもので、いずれの報告も 非定型病原体は肺炎球菌に次いで多い微生物として位置 づけられていた。しかし、これまでの報告は統一された 検査法や診断基準での検討ではなく、その頻度は各施設 で大きく異なっていた。このため、市中肺炎における非 定型病原体の位置づけを明確にするため国際的な検討が 実施され、いずれの地域でも原因頻度は同等で、世界平 均でマイコプラズマ 12%と肺炎クラミジア 7%が関与し ていた。本邦では、2000 年以降マイコプラズマ肺炎の頻 度が年々上昇し、マイコプラズマが肺炎球菌に次いで多 い市中肺炎の原因微生物となっていることが大きな特徴 である。 2. 非定型病原体をカバーする抗菌薬の選択は正しいか？ 市中肺炎で第一に考慮すべき病原体は肺炎球菌であり、 治療にあたって肺炎球菌に効果のある抗菌薬を選択する ことが原則である。加えて非定型病原体は肺炎球菌とほ ぼ同頻度存在することから、IDSA と ATS 合同ガイドラ インでは両者をカバーする抗菌薬の選択を推奨している。 理論上は正しいと考えられるが、実際に治療効果に関し て両者をカバーする抗菌薬使用群とカバーしない抗菌薬 使用群とを比較した試験は実施されていなかった（死亡 s142 率を比較した検討はある）。前述した国際的研究では両群 間の治療効果を比較し（ただし、後ろ向き検討）、非定型 病原体をカバーする抗菌薬を使用した群で臨床改善度や 入院期間、死亡率（肺炎死亡、全死亡）が有意に優れて いた。これらの事実は、改めて彼らの市中肺炎ガイドラ インの妥当性を証明し、市中肺炎診療においては非定型 病原体を考慮しなければならないことを意味している。 3. 院内肺炎に対する抗菌薬の使い方 ATS と IDSA 合同委員会は 2005 年、「成人院内肺炎、 人工呼吸関連肺炎および老健施設関連肺炎のためのガイ ドライン」を発表し、その簡便さと抗菌薬の使い方が話 題を呼んでいる。ATS/IDSA の基本理念は、「できるだ け早期に適切な抗菌薬を開始し、効果が十分に発揮され る適量で最小限の期間で行われるべきである」としてい る。全例において下気道から検体採取し、定量的あるい は半定量的に培養することを原則として、エンピリック 治療を行う。肺炎の重症度には関係なく、早期（入院後 5 日未満）とそれ以降の晩期に分けて、また多剤耐性菌 の危険因子の有無から、狭域か広域スペクトル抗菌薬を 開始する方針をとっている（広域抗菌薬使用の場合は deescalation 方式）。本邦では 2002 年に JRS が院内肺炎ガ イドラインを作成し、本年改訂版を公表予定である。そ の改訂内容についても触れてみたい。 これからの呼吸器感染症診療については、医療費の適 正化（医療費抑制）のため外来治療の推進や入院期間の 短縮が求められる。これに加え、耐性菌の出現や蔓延を 抑止するための適性抗菌薬使用を考慮しなければならな い。その対策の 1 つとして、PK/PD 理論に基づく抗菌薬 投与法が推奨されている。 宮下 修行 【略歴】1989 年川崎医科大学 卒業、1995 年川崎医科大学大学院 医学研究科修了（博士号 取得）、1997 年米国ワシントン大学 病原微生物学教室研究員、1998 年川崎医科大学 呼吸 器内科 講師、現在に至る 【専門領域】呼吸器病学、感染症学、院内感染対策、抗菌化学療法と適正使用 【研究テーマ】非定型病原体による感染症の病態解明、呼吸器感染症ガイドライン 【受賞歴】1996 年上田泰記念 感染症・化学療法学術奨励賞、1999 年岡山県医師会 学術奨 励賞、2001 年認定内科専門医会 研究奨励賞、2003 年日本呼吸器学会 奨励賞、日本感染症 学会 北里柴三郎記念学術奨励賞、日本感染症学会 感染症優秀論文賞 【主な所属学会・役職】日本感染症学会・評議員、日本化学療法学会・評議員、日本性感染症学会・ 評議員、日本呼吸器学会（中国四国地方会）・評議員、日本内科学会（中国地方会）・評議員、 日本クラミジア研究会・幹事 【その他】[ 委員 ] 日本呼吸器学会「呼吸器感染症に関するガイドライン」委員 [ 資格 ] 日本内科学会 認定内科医、認定内科専門医、感染症専門医、指導医、日本呼吸器学会 呼吸器専門医、インフェクショ ンコントロールドクター Memo s143 ランチョンセミナー 5 6 月 22 日（日）12:00 〜 13:00 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：慶應義塾大学医学部薬剤部 谷川原 祐介 PK/PD 理論に基づく抗 MRSA 投与法の新たな展開； 臨床現場への薬剤師の更なる一歩 兵庫医科大学感染制御学 竹末 芳生 共催 明治製菓株式会社 ランチョンセミナー 5 PK/PD 理論に基づく抗 MRSA 投与法の新たな展開； 臨床現場への薬剤師の更なる一歩 兵庫医科大学感染制御学 竹末 芳生 2007 年に、日本感染症学会、日本化学療法学会合同で 「抗 MRSA 薬使用の手引き」が発表された。本手引きは 保健適応の範囲を超えないことを配慮して作成されてお り、その点で、公平であり、抗 MRSA 薬適正使用普及の ための 1st step のガイドラインとして評価されている。 しかし現在 PK/PD の理論から、目標 trough 値や 1 日投 与回数など抗 MRSA 薬使用法の見直しがなされており、 必ずしもその考え方が up-to-date で示されているとはい えない。感染制御専門薬剤師の制度導入もあって、現在、 薬剤師の役割は、単に副作用防止のための TDM 評価か ら、ICT の一員として、治療効果を上げるための使用法 の啓発や、臨床現場への介入と変りつつあり、さらにそ の重要性が増している。そういった見地から本講演では PK/PD 理論に基づく抗 MRSA 投与法の現状の問題点と 新たな展開について概説を行う。 1. 低レベルバンコマシン (VCM) 耐性 現在、VCM の抗菌活性は AUC (area under curve) と 相関するとされている。一般的に、欧米では有効域の指 標は trough 値 10-15 μ g/ml が推奨されている。最近増 加傾向にある MIC 2 μ g/ml の株による感染例において 治療失敗例や予後不良例が報告されている。この株によ る感染症には 20 μ g/ml 近い濃度まで上げる必要性も報 告されており、もはや VCM 治療の限界に来ているといっ ても過言ではない。我々の施設では、血液培養から検出 さ れ た MRSA の 30 %（18/60 株 ） は 2 μ g/ml で あ り、 それ以外の検体から検出された MRSA の 8.7%（13/150 株）と比較し有意の差を認めている。また日本ではほと んど議論されていないが、heteroVISA による不良な治 療成績も報告されており、hVISA の簡易検出法として Macro-E test などが米国では利用されている。 2. その他の抗 MRSA 薬の活用 Teicoplanin の 特 徴 を 生 か し て 活 用 す る た め に は、 trough 値を 15-20 μ g/ml まで上げることが勧められて いる。しかし現在の投与法（200-400mg/ 日で初日のみ loading）では、最大投与量を使用しても 10 μ g/ml の 前半までしか上がってこない。そのため色々な工夫がな されているが、我々は 2 日間 loading を腎機能正常者に s146 は 用 い て い る（trough 15.2 ± 5.7 μ g/ml）。Arbekacin に関しては、平成 20 年 3 月に用法・用量の改訂があり、 1 日 1 回静脈内投与が推奨用法となった。我々の検討では、 200mg 1 回投与でピークの目標値である 8 μ g/ml には 7 割が達し、その場合の有効率は 67%とそれ未満の 25% より高い傾向がみられた (p=0.089)。しかし前値の 1.3 倍 以上の軽度腎機能障害は 3 日目の trough 値 <0.5 μ g/ml でも 26%に認められており、初回の TDM では副作用の 発現予測は困難である。また治療中止後も Creatinin 値 は漸増する（前 0.80 →治療終了時 0.96 → 1 週間後 1.08mg/ dl）。Once daily を安全に行うには、初回 TDM 後、次回 測定までの間隔をもう少し狭める必要があると考える。 3. 新規抗 MRSA 薬 既存の抗 MRSA 薬だけでは対応困難な症例もみられ るようになり、新規抗 MRSA 薬の開発は目覚ましい。 Linezolid は米国では 2000 年より導入されており、組織 移行性の良さから重症呼吸器感染症、骨髄炎などに第 一選択薬として使用されている。日本では認可されて いない Daptomycin は MRSA に対し強い殺菌作用を示 し、皮膚軟部組織感染、菌血症、右側心内膜炎に米国で は適応を取得している。しかし肺サーファクタントで不 活化されるため呼吸器感染症では効果は期待できない。 Tigecycline は minocycline の 誘 導 体 で あ り、 抗 MRSA 活 性 以 外 に extended spectrum β lactamase 産 生 菌、 Acinetobacter 属などにも有効で、グラム陰性菌治療薬 としても期待されている。その他 long acting のグリコピ プチド系薬などが開発中である。 竹末 芳生 【略歴】昭和 55 年 3 月広島大学医学部卒業、55 年 4 月広島大学医学部第一外科入局、附属病 院に採用、62 年 2 月広島大学医学部助手に採用 62 年 7 月医学博士、（腹膜炎におけるエンド トキシン血症発症に関する研究）、平成 3 年〜 4 年ミネソタ大学外科大腸直腸部門 Goldberg 教授のもとで研修、9 年 4 月広島大学第一外科医局長、10 年 1 月広島大学医学部 外科学第一 講師、12 年 11 月広島大学医学部 外科学第一（病態制御医科学講座外科）助教授、18 年 2 月 兵庫医科大学感染制御学教授 【専門】感染制御、侵襲、大腸肛門（炎症性腸疾患） 【 学 会 】The American Society of Colon and Rectal Surgeons, Surgical Infection Society, American Society for Microbiology 他 【理事】日本環境感染学会、日本外科感染症学会、日本化学療法学会、日本腸内微生物学会 【評議員】日本消化器外科学会、日本化学療法学会、日本腹部救急医学会、日本臨床外科学会、日本感染症学会、日本大 腸肛門病学会、日本環境感染学会、日本外科感染症学会、日本手術医学会 【専門医】日本消化器外科学会、日本大腸肛門病学会、日本感染症学会 【編集委員】日本外科感染症学会雑誌（編集委員長）など 6 雑誌 【その他】厚生労働科学研究費補助金難治性疾患対策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班 Memo s147 ランチョンセミナー 6 6 月 22 日（日）12:30 〜 13:30 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：愛知医科大学大学院医学研究科感染制御学 三鴨 廣繁 薬剤師は感染制御のアウトカムを改善できるか 〜抗菌薬適正使用の理想と現実〜 北里大学病院薬剤部 小林 昌宏 共催 アステラス製薬株式会社 ランチョンセミナー 6 薬剤師は感染制御のアウトカムを改善できるか 〜 抗菌薬適正使用の理想と現実 〜 北里大学病院薬剤部 小林 昌宏 抗菌薬適正使用の目標は、個人防衛；対峙する患者 を 安 全 か つ 確 実 に 治 療 す る こ と、 集 団 防 衛； 耐 性 菌 の 発 現 と 増 殖 を 防 止 す る こ と、 社 会 防 衛； 医 療 資 源 を 有 効 に 利 用 す る こ と、 の 3 点 で あ る。 近 年 は、 集 学 的 (multidisciplinary) に 抗 菌 薬 使 用 管 理 を 行 う こ と で、これを推進しようという考え方から (antimicrobial stewardship)、薬剤師への期待も大きい。 抗 MRSA 薬や抗 VRE 薬、カルバペネム系薬、フルオ ロキノロン系薬など、広域抗菌薬の届出・許可制は、抗 菌薬使用管理の代表的なプログラムである。届出制や許 可制が普及した契機は、米国疾病予防管理センターの MMWR (September 22, 1995/Vol.44/No.RR-12) と考えら れるが、その当初の目的や期待される効果、あるいは期 待できない効果というものは、おそらくわが国ではほと んど正しく理解されていない。 各施設における分離菌サーベイランスと抗菌薬の使用 量とを照合すると、薬剤耐性率と薬剤使用量は、ある程 度相関する。これを抗菌薬の選択圧 (antibiotic pressure) といい、抗菌薬サイクリング・ミキシングは、選択圧の 解消が薬剤耐性菌を減少させるという理論的根拠のもと 提唱された。非常に興味を惹きやすいプログラムである が、個々の事例に対する適切な診断が欠如するおそれが あり、微生物学・臨床のいずれにおいても懐疑的な見解 がある。北里大学病院集中治療室では、多剤耐性緑膿菌 制御政策（通称；anti—MDRP 政策）の一環としてミキ シングを導入し成功を収めたが、やはりルチンに実施す べき対策ではないと思われ、対象とする抗菌薬、用途、 微生物、耐性率をはじめ、導入にあたっては事前に幾つ かの条件を満たす必要があると考えられる。 薬物動態に基づいて抗菌薬の投与計画を支援するプロ グラムは、薬剤師の職能がもっとも評価される場面のひ と つ で あ る。Therapeutic Drug Monitoring (TDM) は、 狭義には血中濃度を測定し、治療域で管理されるよう投 与量を調節することであるが、広義には対象薬剤の投与 全般に関する患者モニタリングを含むと考えられる。ベッ ドサイドでの活動が日常的となった今日においては、初 期投与量の決定、あるいは治療方針と薬剤選択の決定か ら治療に関与することも可能となった。多くの治療指針 が言及している de—escalation の概念も、TDM と組み s150 合わせることで、より効率的に実践できると考えられる。 一方、母集団薬物動態パラメータやベイズ推定を導入し たソフトウェアによって、簡便に精度よく投与計画が立 てられるようになったが、抗菌薬適正使用の目標を全う することを考えると、狭義の TDM では不十分であろう。 定義に従うと、すべての院内感染は合併症であり、背景 に何らかの基礎疾患を有する。基礎疾患の病態生理学や、 標的とする病原体の微生物学的特徴、そして当然である が臨床薬物動態学を正しく理解していなければ、TDM に薬剤師の付加価値を加えることはできない。 抗菌薬は 20 世紀医療最大の産物であり、感染症によ る死亡率を著明に低下させた。平均寿命の延長は、抗菌 薬がもたらしたといっても過言ではない。しかし、新し い骨格を有する抗菌薬が次々と開発された 1950 年から 1960 年代、それらを基本に有効性・安全性が改善された 抗菌薬が大量に世の中に登場した 1970 年から 1980 年代 を経た後、最近約 20 年間は、新規抗菌薬の開発が著しく 滞っている。現在、医療環境では常に何らかの多剤耐性 菌に曝されており、個人防衛を尊重しながらも、同時に 集団防衛と社会防衛を視野に入れた抗菌薬適正使用の在 り方を探索する必要がある。 日本病院薬剤師会では平成 16 年度より感染制御専門薬 剤師の認定制度を導入し、高度、複雑化した医療のなかで、 より専門的な視点から薬物治療を支援する薬剤師の需要 は高まっている。感染制御のアウトカムを改善していく ためにはどのような知識と発想が必要であるか、本セミ ナーがそのヒントを見出す良い機会となれば幸いである。 小林 昌宏 【略歴】2000 年北里大学薬学部 卒業、2002 年北里大学大学院薬学研究科 修士課程 終了、 2002 年北里大学病院 薬剤部 入局、2007 年感染制御専門薬剤師 認定 【専門領域】臨床薬物動態学、集中治療学、感染制御学 【研究テーマ】救急・集中治療領域における薬剤耐性菌の制御 【受賞等】2008 年日本化学療法学会 学術奨励賞 【主な所属学会・役職】日本 TDM 学会、日本化学療法学会、日本集中治療医学会、日本救急 医学会、日本感染症学会など Memo s151 イブニングセミナー 1 6 月 21 日（土）17:30 〜 18:30 第 1 会場（5 階）大ホール 座長：千葉大学真菌医学研究センター真菌感染分野 亀井 克彦 抗真菌薬による深在性真菌症の治療 埼玉医科大学感染症科・感染制御科 前 繁文 共催 ファイザー株式会社 イブニングセミナー 1 抗真菌薬による深在性真菌症の治療 埼玉医科大学感染症科・感染制御科 前 繁文 深在性真菌症の治療には抗真菌薬が投与される。最も 初期に臨床使用可能となった amphotericin B (AMPH-B) は現在でも治療薬の一つとして位置付けられているが、 その副作用のため十分な治療効果が得られていなかった。 その後、flucytosine (5-FC) が臨床使用可能となったが、 本薬はカンジダ属やクリプトコックスなどの酵母状真菌 にのみ感受性を有する薬剤であり、アスペルギルス症に は全く無効であった。さらにイミダゾール系抗真菌薬で ある miconazole (MCZ) が臨床使用可能となったが、やは りアスペルギルス症に無効であることや、副作用の問題 などから十分な臨床効果が得られなかった。1991 年に製 造承認が得られた fluconazole (FLCZ) であった。本薬は トリアゾール系抗真菌薬であり、水溶性に優れ、カプセ ル剤と点滴静注剤が臨床使用可能となった。カンジダ属 やクリプトコックスなどの酵母状真菌に対して極めて優 れた抗真菌活性を有していた。臨床的にもカンジダ血症 や播種性カンジダ症に対して優れた有効率が確認された。 さらに優れた点は安全性が飛躍的に改善された。1993 年 には新しいトリアゾール系抗真菌薬である itraconazole (ITCZ) が臨床使用可能となった。本薬は FLCZ が弱点 としたアスペルギルス属などの糸状菌に抗真菌活性を有 していたが、本邦ではカプセル剤のみが使用可能であっ た。その後、2002 年に新たな作用機序を有する抗真菌 薬 で あ る micafungin (MCFG) が 登 場 す る ま で 約 10 年 間、抗真菌薬の開発は停滞した。2002 年の MCFG の登 場以降、2004 年には voriconazole (VRCZ)、2006 年には AmBisome (L-AMB)、 さ ら に ITCZ 口 内 溶 液 お よ び 静 注薬がすでに承認され臨床使用可能となった。今まさに 抗真菌薬は 10 年の時を経て新たな時代に突入しつつあ る。難治性感染症の一つである深在性真菌症の治療に用 いる抗真菌薬の種類は確実に多くなった。しかし、今後 はこれらの抗真菌薬をどのように有効に投与するか否か の工夫が必要となる。試験管内における殺菌性および静 菌性の違いは、臨床的ないわゆる切れ味やあるいは再発 や長期におよび抗真菌薬の有効性の評価と関連する。特 に重篤な基礎疾患を有する患者や免疫不全患者に発症し た深在性真菌症の治療にはより殺菌性の高い薬剤を選択 すべきであると考えられる。また、これまで抗真菌薬で はあまり考慮されなかった薬剤の体内動態に応じた投与 s154 計画の工夫も必要となる。抗菌薬ではすでに用量依存性 の薬剤は 1 回の投与量を増加し、時間依存性の薬剤は投 与回数を増加することによってより優れた臨床効果が期 待できるとされている。そのような薬物動態 (PK)/ 薬力 学 (PD) に応じた有効な抗真菌薬の投与計画も今後は考慮 する必要がある。また、抗菌薬ではその臨床使用に伴っ て薬剤耐性菌の問題が常に生じていた。深在性真菌症で はこれまで HIV 患者に発症した口腔カンジダ症の治療 における FLCZ の連続あるいは反復投与によって FLCZ 耐性 Candida albicans が増加したとの報告はあるが 13、 その他の真菌における抗真菌薬耐性菌の報告は稀であ る。しかし、深在性真菌症においてはすべての原因真菌 に対して有効な薬剤はなく、抗真菌薬の使用に伴って本 来抗真菌活性を示さない原因真菌による深在性真菌症が 発症することが臨床的に経験される。これをいわゆる breakthrough と呼び、抗菌薬に伴う菌交代現象に類似す る問題と考えられる。このように breakthrough を発症 する原因真菌は他の抗真菌薬でも抗真菌活性を示さない ため、極めて難治性となることが多い。そのため、この ような breakthrough を生じさせない抗真菌薬の使用を 考慮することも重要な課題である。 前 繁文 【略歴】昭和 60 年長崎大学医学部卒業、平成 4 年佐世保市立総合病院 内科医長、平成 7 年 ヤンセン中央研究所（ベルギー）研究員、平成 12 年埼玉医科大学 第 1 内科 助教授、平成 15 年埼玉医科大学 感染症科・感染制御科 教授 【専門領域】内科学、呼吸器病学、感染症学 【研究テーマ】深在性真菌症の診断と治療、薬剤耐性菌の診断と治療 【受賞等】平成 10 年度 第 9 回日本化学療法学会 上田 泰 感染症・化学療法奨励賞、平 成 12 年度 抗生物質学術協議会 奨励賞 【主な所属学会・役職】日本感染症学会東日本 理事、日本化学療法学会 評議員、日本臨床 微生物学会 評議員、日本医真菌学会 評議員 【その他】厚生労働省 薬事審議委員会 第二部委員、厚生労働省 薬事審議委員会 再評価部委員 Memo s155 イブニングセミナー 2 6 月 21 日（土）17:30 〜 18:30 第 2 会場（5 階）小ホール 座長：長崎大学医学部・歯学部附属病院薬剤部 北原 隆志 タクロリムス TDM の問題点と今後の課題 名古屋第二赤十字病院腎臓病総合医療センター移植内分泌外科 打田 和治 共催 アボットジャパン株式会社 イブニングセミナー 2 タクロリムス TDM の問題点と今後の課題 名古屋第二赤十字病院腎臓病総合医療センター移植内分泌外科 打田 和治 タクロリムスは、1984 年、筑波山の土壌から分離した 放線菌 Streptomyces tsukubaensis より分離された、23 員環マクロライド・マクロラクタム構造を持つ化合物で、 強力な免疫抑制作用を有することから、肝臓、腎臓、肺 などの移植における拒絶反応の抑制、骨髄移植における 移植片対宿主病の抑制に用いられている。このようにタ クロリムスは、移植医療においては重要な役割を担って いるが、移植の成否を左右する最も重要な因子は、本剤 の有効血中濃度を維持することである。しかし、本剤の 体内動態は、種々の因子により影響を受け、さらに臓器 移植後は、本剤の血中動態に影響を及ぼす薬剤がしばし ば併用されることも多い。またタクロリムスは、体重当 たりの投与量が同じであっても、本剤の吸収、分布、代謝、 排泄などの個人差や食事による影響も大きく、血中濃度 は必ずしも一定しないため、本剤の投与中は、その血中 濃度を指標とした TDM の実施が不可欠である。 免疫抑制療法における TDM は、シクロスポリン（以 下 CsA）の導入とともに始まり、様々な検証の結果、薬 剤の AUC0-12h（曲線下面積：以下 AUC）と薬剤内服直 前の最小血中濃度であるトラフ値（以下 C0）との相関が 概ね良好であった為、C0 をパラメーターとして移植後管 理が始まった。そして、その後に導入されたタクロリム スも CsA の TDM を参考にされ C0 でのモニタリングで 開始された。しかし CsA も TAC も薬物動態は複雑であ り、目標値である C0 であっても説明のつかない拒絶反 応や副作用の発現が認められることもあり、C0 が臨床効 果に対して最適な指標であるかどうかは議論のあるとこ ろであった。 その後の検討で、CsA の吸収量の違いをより鋭敏に反 映するのは内服後 4 時間までであった点、また、その最 初の 4 時間までの AUC が臨床効果と相関があり、加え て CsA の T 細胞カルシニューリン阻害作用は内服後 2 〜 3 時間の CsA 血中濃度によく相関することなどの報告 を受け、内服後 4 時間までの AUC0-4h が臨床的に最も 重要であることが報告された。そこで我々の施設でも、 従来の C0 モニタリングから CsA、TAC とも AUC0 − 4h のモニタリングで急性期、維持期ともに管理している。 一方、TDM を実施する上で最も重要な測定法という 点では、酵素免疫測定法を原理とした IMx 法や EMIT s158 法が汎用されてきたが、いずれも測定前に検体を前処理 するステップが必要なため、測定者間で測定値にバラツ キが発生するという欠点や 5ng/mL 以下の低濃度域での 信頼性に欠けるという大きな問題点があった。前処理の 点では、最近、自動化された測定法も登場してきたが、 低濃度域での信頼性という点では従来法と同様の状況で ある。低濃度域を精度良く測定する方法として ELISA 法があるが、これは外部検査機関に委託する必要があり、 移植後 1 年目などで C0 濃度が低値を示す患者を外来で 管理するには、低濃度域で信頼性が高く、かつ院内で測 定可能な測定法の開発が急務であった。この低濃度域の 信頼性を改良した自動測定法として、昨年末、アーキテ クト法が登場した。この方法は、化学発光免疫測定法を 原理とした測定法で、1ng/ml の感度を有し、3ng/mL 付 近の濃度においても CV5%程度の非常に高い精度を示す。 今後、このような低濃度での信頼性が向上してくると、 移植後 1 年以上を経過した症例などの管理範囲も変わっ てくる可能性は高く、さらにタクロリムスの徐放製剤な どの登場によりさらに低濃度域の重要性は高くなること が予想される。 今回は、タクロリムス TDM に際しての種々の問題点 と新しい測定法をどのように臨床応用していくべきなの か、今後の課題について自施設の経験をもとに考察した い。 打田 和治 【略歴】昭和 47 年 3 月名古屋大学医学部 卒業、昭和 47 年 4 月名古屋大学医学部外科学 学 外副手、静岡厚生病院、昭和 49 年 4 月愛知がんセンター病院 外科第二部、昭和 51 年 7 月 米コロラド州立大学臓器移植外科学 CLINICAL FELLOW、昭和 52 年 8 月名古屋第二赤十 字病院腎センター移植外科、昭和 59 年 4 月名古屋大学第二外科、昭和 60 年 7 月名古屋第二 赤十字病院腎臓病総合医療センター 移植内分泌外科部長、昭和 61 年 1 月名古屋大学医学部 非常勤講師兼務、平成 19 年 11 月名古屋第二赤十字病院 副院長、現在に至る 【主な所属学会・役職】日本外科学会、日本臨床腎移植学会（監事）、日本移植学会、日本腎 臓病学会 ( 評議員 )、日本臨床外科学会、日本消化器外科学会、日本消化器病学会、日本癌治 療学会、日本輸血学会、東海北陸腎不全研究会 ( 世話人 ) 、日本透析医学会、肝移植研究会、 中部外科学会 ( 評議員 )、東海外科学会 Memo s159 イブニングセミナー 3 6 月 21 日（土）17:30 〜 18:30 第 3 会場（2 階）瑞雲 座長：東京女子医科大学病院薬剤部 佐川 賢一 抗菌薬の適正使用と感染対策 聖路加国際病院内科感染症科 古川 恵一 共催 大正富山医薬品株式会社 イブニングセミナー 3 抗菌薬の適正使用と感染対策 聖路加国際病院内科感染症科 古川 恵一 1. 抗菌薬の適正使用の意義とは : ①患者を感染症から確実に速やかに治癒するように導く。 そのために適切な抗菌薬を選択し適切な量を適切な期 間投与する。 副作用による弊害をもたらさない。 ②薬剤耐性菌を生じさせない。 ③合理的な医療経費で治療する。 2. 治療効果を高め、薬剤耐性菌を作らないための抗菌薬 投与法 : 1) 感染症の起因菌検出を重要視して、入院を要する感染 症患者に抗菌薬開始前に血液培養検査を行い、各種検 体の塗抹グラム染色検査と培養検査を行う。 2) 起因菌判明後は起因菌に対して適切な抗菌薬を投与 し、可能であれば広域抗菌薬からより狭域の抗菌薬に 変更する。 3) βラクタム剤は組織薬剤濃度がピーク値を起因菌 MIC の 4–5 倍、髄膜炎では髄液中濃度を MIC の 10 倍に達 するようにする。また組織濃度が MIC 以上にある時 間を長く保つように投与間隔を短くして投与する方が 治療効果は高い。MIC 以下の低濃度の時間が長いほど 抗菌効果が低下し、耐性菌が出現しやすくなる。重症 ほど十分量を短い投与間隔 ( 血中濃度半減期の約 4 倍 間隔 : 4–8 時間毎 ) で投与すべきである。 （例 1）ペニシリン感受性連鎖球菌による感染性心内膜炎 に対しては : PCG1 回 300 万 –400 万 単 位 を 4 時 間 毎 に (1800–2400 万単位 / 日 ) 投与する。 （例 2）重症の A 群溶連菌感染症に対しては : ABPC1 回 2g を 4 時間毎に (12g/ 日 ) 投与する。 （例 3）黄色ブドウ球菌 (MSSA) による感染性心内膜炎に 対しては : CEZ1 回 2g を 8 時間毎に (6g/ 日 ) 投与する。 （例 4）黄色ブドウ球菌 (MSSA) による細菌性髄膜炎に対 しては : MEPM1 回 1g を 6 時間毎に (4g/ 日 ) 投与する。（最大 1 回 2g 8 時間毎まで） （例 5）肺炎球菌 (CTX、CTRX 感受性菌 ) による細菌性 髄膜炎に対しては : CTX1 回 2g を 6 時間毎 (8g/ 日 ) または CTRX1 回 2g を 12 時間毎に (4g/ 日 ) 投与する。 （例 6）緑膿菌による敗血症に対しては : a) MEPM は 1 回 0.5g を 6 時間毎に (2g/ 日 ) に投与する。 s162 b)CAZ または CFPM は 1 回 1.0g を 8 時間毎に (3g/ 日 ) 投与する。 c) PIPC は 1 回 2g を 6 時間毎に (8g/ 日 ) 投与する。 4) 重症のグラム陰性桿菌感染、特に耐性獲得しやすい緑 膿菌、エンテロバクター、セラチアなどの感染に対し ては急性期に、感受性のあるβラクタム剤とアミノグ リコシド (TOB など ) を併用する。相乗的殺菌効果と 耐性菌出現抑制効果がある。 3. 聖路加国際病院における多剤耐性緑膿菌を生じさせな いための方策 1) カルバペネム耐性の緑膿菌、その他耐性グラム陰性桿 菌のサーベーランスを行う。 2) 抗菌薬適正使用の指導を行う。 レジデント向けの抗菌薬治療ガイドラインがある。ま た感染症のコンサルテーションなどを通して感染症科 医が抗菌薬の適正使用について各科の医師に指導を 行っている。 3) カルバペネム使用コントロールプログラムを実施して いる。 当院ではカルバペネム (MEPM のみ採用 ) の適応症を 次のように限定している。 ①主に院内発症の重症グラム陰性桿菌感染または複数 菌感染、②院内発症の重症肺炎、③好中球減少者の発 熱（ただし①②③においては既に第 3, 4 世代セフェム や PIPC/TAZ などを投与されたことがあり、耐性菌 感染の可能性がある場合）④他剤耐性緑膿菌や他の耐 性グラム陰性桿菌 (ESBL など ) の感染、⑤細菌性髄膜 炎の一部 (MSSA、PRSP など ) 市中感染はもとより院内感染によるグラム陰性桿菌感 染症において大部分の場合、カルバペネムを使用しなく とも、第 3、第 4 世代セフェム、PIPC/TAZ などで十分 治療が可能である。カルバペネムは主に院内発症の重症 感染ですでに各種抗菌薬投与を受けていた患者に対して 救命的薬剤として大切に使用すべきである。また当院で はカルバペネムを必要とする患者は重症例が多く、1 回 0.5g 6 時間毎 (2g/ 日 ) の投与を勧めている。 カルバペネムが処方されると薬剤部から感染症科に連 絡が入る。感染症科ではカルバペネムが適正使用されて いるかどうかを調べている。起因菌が判明し、より狭域 スペクトラムの抗菌薬が適切と判断されれば抗菌薬の変 更を主治医にアドバイスしている。カルバペネム使用は 可能であれば短期間にして他の有効な抗菌薬への変更を 勧めている。 古川 恵一 【略歴】1978 年 3 月新潟大学医学部卒業、1978 年新潟市民病院内科、1979 年 4 月− 1986 年 8 月虎の門病院内科レジデント、腎センター、1986 年 9 月− 1988 年 6 月カリフォルニア大学 サンフランシスコ校、一般内科、感染症科、クリニカルフェロー、1988 年 7 月聖隷三方原病 院総合診療内科ホスピス、1988 年 8 月ライフプランニングセンタークリニック、1991 年 5 月 茅ヶ崎徳洲会総合病院感染症科部長、1994 年 7 月− 1995 年 12 月ベスイスラエル病院（ニュー ヨーク）感染症科フェロー、1996 年 1 月聖路加国際病院内科感染症科医長、東京大学医学部 感染症内科講師（非常勤）2007 年 11 月聖路加国際病院内科部長、感染症科担当 【専門領域】内科、臨床感染症学 【研究テーマ】抗菌薬化学療法、抗菌薬適正使用 【主な所属学会・役職】Society for Healthcare Epidemiology of America, Fellow、日本感染症学会 評議員、日本化学療 法学会評議員、日本内科学会 , 認定内科専門医会 評議員、日本エイズ学会、American Society for Microbiology 会員 Memo s163