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「GMP省令の取扱いに係る通知」への 対応について
「GMP省令の取扱いに係る通知」への 対応について 平成２６年１月１７日(金) 富山県厚生部くすり政策課 松井 秀樹 本日の内容 1.監麻課長通知により新たに管理又は導入すべき事項 (1) 品質リスクマネジメント (2) 製品品質の照査 (3) 新バリデーション基準 (4) 参考品等の保管 (5) 安定性モニタリング (6) 原料等サプライヤーの管理 2.監麻課長通知を受けた県の指導指針等について 3.サイトマスターファイル(SMF)について 4.GMP適合性調査に当たり提出すべき製造工程フロー図について 5.医薬品製造販売業及び製造業許可の一斉更新について 6.手数料の改定(案)について 2 1. 監麻課長通知により新たに管理又は導入すべき事項 (1) 品質リスクマネジメントについて 3 品質リスクマネジメントについて 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 第１ 品質リスクマネジメントの活用について 品質リスクマネジメントは、医薬品又は医薬部外品を適切 に製造する品質システムであるＧＭＰの製造・品質管理を 構成する要素であるとともに、品質に対する潜在リスクの 特定、製造プロセスに対する科学的な評価及び管理を確立 するための主体的な取り組みである。製造業者等は品質リ スクマネジメントが製造プロセスの稼働性能及び製品品質 の継続的改善を促進する有効な評価手法となることを考慮 すること。 4 リスクを考慮して判断するよう求めている箇所が数か所ある ア．参考品等の保管 （ア）第１項第３号の「参考品」については、「製品（ＧＱＰ省令第９条第２項の市場への出荷の可 否の決定に供されるものに限る。）（以下「最終製品」という。）」以外に、原料及び市場に出荷さ れた製品の品質に影響を及ぼすと考えられる資材等のうち、品質を確保する手段として適切なものも 参考品として保管する必要があること。なお、参考品は、市場に出荷後の不具合等、将来品質を評価 することとなった場合に備えるための分析試験用のサンプルとして保管すること。また、最終製品以 外の参考品として保管すべきものについては、保健衛生上のリスクを考慮し、製造業者等が自ら決定 し、保管条件、保管数等を含め製品標準書等に記載しておくこと。 ウ．原料等の供給者管理 （ア）原料及び資材は、品質部門によって承認された供給者から購入し、あらかじめ定められた規格 に適合するものを受け入れることとし、これらが文書により規定されていること。 （イ）重要な原料及び資材は、供給者との間で製造及び品質に関する取決めを行うこと。 （ウ）供給者と取り決めた内容に従って製造及び品質の管理ができていることをリスクに応じて適切 に確認すること。 （３）バリデーションに関する手順書 ア．医薬品・医薬部外品ＧＭＰ省令第８条第４項第２号（第３２条において準用する場合を含む。） のバリデーションに関する手順書には次に掲げる事項が定められなければならない。なお、バリデー ションが必要な設備、システム、装置、製造工程及び洗浄作業は、製品の剤形、品質特性、工業化研 究や類似製品に対する過去の製造実績等の結果から品質リスクを考慮して、製造業者等が自ら特定す る。 オ．変更時のバリデーション 原料、資材、製造工程、構造設備、洗浄作業等を変更する場合に実施するバリデーションをいう。製 品品質又は製造工程の再現性に影響を及ぼす可能性のある場合は、変更時の管理の一部として品質リ スクに基づき再度適格性評価、プロセスバリデーション及び洗浄バリデーション等を実施する必要性 を検討し、実施する場合にはその範囲を決定すること。 5 品質リスクマネジメント(QRM)の導入 品質リスクマネジメントは、任意ではない。 GMPの要求事項である。 品質リスクマネジメントは、製品のライフサ イクルをとおしたリスクを分析、評価し管 理する体系的な組織方針、手順と規範である 品質リスクマネジメントプロセスにおける 取り組み、形式、文書化レベルは、リスクレベ ルに相応のものを採用すること 6 頑健な品質システムの構築には、科学的か つリスクベースのアプローチが必要である。 どのようにリスクベースアプローチに 取り組めばよいのか ファシリテーターが重要 ＜リスクベースアプローチ＞ 複数の専門分野で構成されるチームを起用し、合意 された方法論に従い、知識と経験に基づいた判断を 下すことによって、リスク軽減・回避の道を探るので ある。 当然こうした取り組みは文書化する必要がある。 7 QRMのコンセプト及びプロセス ステップ1 【リスクアセスメント】 ●リスク特定・リスク分析・リスク評価 ステップ2 【リスクコントロール】 リスクを評価し、コントロール方法を特定する ●リスク軽減・リスク受容 ●コントロールを実行し、検証する ステップ3 【リスクコミニュケーション】 ステップ4 【レビュー】 ●リスクをレビューし、コントロール状況をモニター する リスク評価結果の記録しかなく、リスクの特定、分析等のプロセスの記録がない 場合は、適切なリスク評価を行ったかが不明 8 品質リスクマネジメントのプロセス(1/2) ステップ1: リスクアセスメントの開始 ステップ2: リスクの特定/分析の遂行 □リスクマネジメントを実施する 理由 □適用範囲の決定 □最も適切な手法を選択 □専門家チーム編成 □まとめ役(Facilitator)の選出 □関連情報の収集 □QRM手順があればそれに従う □プロセスの文書化 リスク特定と分析のプロセスは装置ま たは製造操作に関連する潜在的欠陥の 特定、分析そして評価を含む。 • 何が悪くなっているのか? • 結果(重篤性)は? • 悪くなっていく可能性(確率)は? ■ プロセスフローチャートを準備する ■ 何が悪くなる可能性があるか、そして 悪くなる場合、何が結果(危害)となる のかを決定するため、体験、歴史的か つ経験的データそしてその他の信頼で きる情報を採用する ■ 製品品質に有害な影響を与えるあるい は患者に危害を起こすまたは起こす可 能性のあるプロセスの各ステップにお いて品質出来事に関連するリスクを同 定し、分析する 9 品質リスクマネジメントのプロセス(2/2) ステップ3: リスクの評価の遂行 ステップ4: リスクの軽減・受容 以下の定義あるいは自分自身の定義を 用いて各項目のレベルを決める: • 重篤性→ 品質出来事の結果またはそ の危害; 製品品質または患者への危 害への潜在的影響 • 発現の確率→ 結果として危害となり うる品質出来事の頻度または潜在的 頻度 • 品質出来事の検出性→ 品質出来事が 検出できる、またはその影響が測定 できる確率 ■リスクの受容と軽減の基本原則を設定 する。 例えば、 Low Risk ：リスクの軽減は必要はな い。 High or High/Medium Risk ：リスク の軽減が必要。 Medium or Medium/Low ：リスク評価 過程の確かさに応じてリスクの軽減 対策がはかられる。 ◎何ら対策を実施しない場合は、その 正当性が示されなければならない。 軽減策を講じて、リスクを再評価する。 残余リスクが受容可能であれば、評価プ ロセスは完了です。受容不可であれば、 適切なリスクコントロール措置を講じな ければなりません。 10 まとめ役(FACILITATOR)の役割が重要 QRMプロセスを手順に従って管理する。 原則、チームメンバーとしてインプットや意見は提 供しない。 グループでの議論を聞きながら進行役を務める。 全員参加を促す。一部メンバーによる支配を防止す る。 質問をする。適切な指示を出す。 コンセンサスを形成する。 QRMプロセスが円滑かつスケジュールどおりに進む よう務める。 11 QRM導入に当たり注意すべき点 ●リスクマネジメントシステムの弱点はないか、弱点を探し出す(運用上の誤り) □正当化されない仮定事項はないか □リスク特定が不完全またはアセスメントで使用する情報が不十分ではな いか □アセスメント対象プロセスでの経験不足 □科学的根拠に基づいていない結論付け □リスクアセスメントツールの誤用 □記載事項の実証的証拠が疑わしい ●リスクアセスメントの不適切な使用がないか GMP要件および規制要件を逃れるため GMPの逸脱・欠陥等を正当化するため 規格基準以下の品質のバッチをリリースを正当化するため 患者へのリスクの増加を正当化するため 12 品質リスクマネジメントの適用事例 製品及び工程の品質特性及び工程パラメータ をランク付けする場合(製剤開発・製造工程) 逸脱、ＯＯＳ、品質情報（苦情等）及び回収 等発生時の原因調査及び是正予防措置の実施 変更管理並びにバリデーション実施時のリス ク評価 13 品質リスクマネジメント(QRM)手順書 ■品質リスクマネジメントの考え方を取り込んだ品質保証システム を運用できる文書が必要である。 ■品質マニュアルなどの上位文書に、品質リスクアセスメントの手 法を取り入れてバリデーション、逸脱、変更管理等の製品品質に 対する影響の評価を行うことを宣言しておくことでもよい。 ■リスクマネジメントの方法は、FMEAを使うのか、PHAでやるのか、 又は会社独自の方法で事案によって評価方法を変えるなど自由度 を大きくしておくことは可能である。 ■結果のみを記録として残すのでは不充分であり、当該結果に至っ た評価プロセスを記録として残しておく。 ■GMP調査では、そのプロセスがリスクマネジメントの手法で行わ れているかを確認する。 平成１８年９月１日薬食審査発第0901004 号／薬食監麻発第 0901005 号「品質リ スクマネジメントに関するガイドライン」（ＩＣＨ Ｑ９）を参考に品質リスク マネジメントに関する手順書を作成してもよい。 14 ＱＲＭ台帳の作成 ■ＱＲＭ台帳に、品質リスクマネジメントによって 認識された残存リスクをリストアップし、そのリ スクが当初予想された範囲内であるかをフォロー アップする。 ■また、必要に応じ、そのリスクをいかに軽減する か検討する。 ■台帳に、実施したリスクマネジメントのリストが 含まれるか又はリンクされる。 ■リスクマネジメントのレビューは品質マネジメン トレビューの項目の1つとして組み入れてもよい。 15 QRMに係る点検項目(参考) チーム構成(科学的知識および経験のある専門家)は適切か (人的リソース) 科学的根拠に基づいた意思決定がされているか 予測されるリスクがすべて特定されているか 適切なツール(手法)が使用されているか 主要なステップおよび意思決定が文書化されているか リスクが低減されたか、その証拠はあるか 教育訓練を受け、QRMプロセスで経験を積んだスタッフ によるRMが実施されているか リスクマネジメントがその有効性について定期的にレ ビューされているか(適切な頻度で実施され、適切な情報が考 慮され、推奨事項が準備されて実行されているか) 変更が加えられた後または予期しない事象が発生した後に レビューされているか(変更管理、クレーム、調査等) 経営陣にQRMの結果や成果を伝えているか、また経営陣は、 その結果を支持し措置を決定しているか □予測されるリスクがすべて特定されているか 適切なツール等が使用されているか 主要なステップおよび意思決定が文書化されているか リスクが受容レベルまで低減されているか 患者へのリスクレベルが反映された結論付けであるか RMが最新性および有効性について定期的にレビューされ ているか 予測されるリスクがすべて特定されているか 適切なツール等が使用されているか 主要なステップおよび意思決定が文書化されているか リスクが受容レベルまで低減されているか 患者へのリスクレベルが反映された結論付けであるか RMが最新性および有効性について定期的にレビューされ ているか □残余リスクのレビューがされているか(リスク低減措置が 適切であったか) リスクマネジメントの結論に従って導入されていること。 最新性および有効性について定期的にレビューされている こと。 レビュー内容が適切に文書化および伝達されていること。 レビューが有効であること。すなわち、適切な頻度で実施 され、適切な情報が考慮され、推奨事項が準備されて実行さ れていること。 QRMシステムの導入範囲を示す証拠を収集します： 主要な製造プロセス、レビュー 主要な手順 レビューおよび調査 不適切な使用： ・GMP要件および規制要件に優先するため ・GMPの欠陥を正当化するため ・基準以下の品質のバッチをリリースするため ・患者へのリスクの増加を正当化するため 16 1. 監麻課長通知により新たに管理又は導入すべき事項 (2) 製品品質の照査 17 製品品質の照査(1/3) 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 第２ 製造・品質管理業務について ＧＭＰ省令第５条に規定する製造・品質管理業務は、製品 品質の照査を含むこと。製品品質の照査は、定期的又は随 時、製品品質に関する結果・状況等を照査・分析すること により、製品が適切に管理された状態で製造されているか、 又は改善の余地があるか確認するために実施するものであ ること。 18 製品品質の照査(2/3) 目 的 １．バリデートされた工程であっても、必ずしも最適な製造状況ではない場合があるため。 ２．原料物性の変化等により製造条件等を変更することが望ましい場合があるため。 ３．得られた製造管理及び品質管理の結果及び品質情報について、異常・逸脱の傾向又は好ましくない傾向 等が認められた場合には、所要の措置を採る必要性があるため。 方 法 1.照査の手順を定め文書化しておくこと。 2.通例、年１回は実施すること。前回のレビュー結果を必ず考慮する 3.照査の結果については評価を行い、是正措置又はバリデーションの再度の実施の必要性を検討すること。 4.是正措置又は再バリデーションが必要であるとされた場合には、その理由及び是正措置又は再バリデー ションの内容について記録を作成すること。 5.製品品質の照査は、科学的に妥当な場合には、リスクに応じて、製品の種類ごとにグループ化しても差し 支えない。(GMP5-13) 6.照査は、実施している製造管理及び品質管理に応じて傾向と是正措置、予防措置の妥当性について評価し、 現行の規格の適格性、製品が適切に管理された状態で製造できているかどうか、再バ リデーションの要否や 更なる改善の要否、などを判断できるものとする。 １．原料及び資材の受入時における試験検査の結果の照査 ２．重要な工程管理及び最終製品の品質管理の結果の照査 ※なお、６．及び１ ３．確立された規格に対し不適合であった全バッチの照査及びそれらの調査 ０．は、製造販売業 ４．すべての重大な逸脱又は不適合、それらに関連する調査、及び結果として実施された是正処置、予防措 者が主体的となる事 置の有効性についての照査 項であるが、ＧＭＰ ５．工程又は分析方法に対し実施したすべての変更の照査 の適正かつ円滑な実 ６．提出し、承認され、又は承認されなかった製造販売承認事項の変更（輸出届事項の変更を含む。）につ 施のため、ＧＱＰ省 いての照査 令第７条の取決めに ７．安定性モニタリングの結果及びすべての好ましくない傾向についての照査 基づき、製造業者が ８．品質に関連するすべての返品、品質情報及び回収並びにその当時実施された原因究明調査についての照 関与するものをいう。 査 ９．工程又は装置に対して実施された是正措置の適切性についての照査 １０．新規製造販売承認及び製造販売承認事項一部変更に関しては、市販後の誓約についての照査 １１．関連する装置及びユーティリティーの適格性評価状況 １２．委託している場合は、委託先に対する管理についての照査 照査項目 19 製品品質の照査(3/3) 分析方法 ■Control Charts (コントロールチャート) ■Process Capability Study(工程能力調査) ■総計的手法等によりトレンド評価 照査結果の責任 製造販売承認保有者が製造業者と異なる場合には、品質レビューの実施に際し、それぞれの責務を規 定している技術的な取り決めを関係者間で締結しておくこと バッチの最終的保証に責任を負うオーソライズドパーソン(出荷判定責任者)は、販売承認保有者と共 に、品質レビュー適切に実施され、又正確であることを保証しなければならない。 製造業者、製造販売業者間の責任は、技術契約書またはGMP契約書に記述すること 製造頻度が１ロッ ト／年以下程度 となる製品の製 品品質の照査 ■製造頻度に関わらず、市場出荷後の製品の品質に係る情報に対しては製品品質の照査を行うこ と。(安定性モニタリングの結果、品質に関連するすべての返品、品質情報及び回収等) ■それ以外の項目については、あらかじめ照査を行うロット数、そのロット数に満たなくても照 査を行う年数を製造業者で適切に決定し、手順に記載すること。 ■そして、あらかじめ設定された製造ロット数に達した段階で製品品質の照査を行うこと。また、 製造ロット数があらかじめ設定されたロット数に満たなくても、あらかじめ設定された年数を経 過する場合には、製品品質の照査を行うこと。 20 1. 監麻課長通知により新たに管理又は導入すべき事項 (3) バリデーション基準について 21 バリデーション基準 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 ２．バリデーション基準 （１）バリデーションの目的 バリデーションは、製造所の構造設備並びに手順、工程その他の製造 管理及び品質管理の方法（以下この基準において「製造手順等」とい う。）が期待される結果を与えることを検証し、これを文書とするこ とによって、目的とする品質に適合する製品を恒常的に製造できるよ うにすることを目的とする。この目的を達成するために、医薬品開発、 日常的な工程確認及び製品品質の照査を含む製品ライフサイクルを 通じて集積した知識や情報を活用すること。また、医薬品開発あるい は技術の確立が当該製造所以外で行われた場合には、必要な技術移転 を実施すること。 22 製品のライフサイクル(従来) 問題が生じたときだけ、相談。品質レビューのデータの フィードバックが不充分。手順もない。 生産終了 製品処方開発 市場出荷 苦情処理 商業生産 ・実生産での製造 工程管理の 定期照査 ・目標製品品質プロファイル ・処方の最適化と選択 ・重要品質特性(CQA) ・製品知識管理 (情報:開発、製造実績、 評価結果、文献、経験等) リスク評価が責任者によ ・品質リスクマネジメント り変動する可能性あり 製造工程開発 ・重要工程ﾊﾟﾗﾒｰﾀ(CPP) ・工程スクリーニング ・工程開発と最適化 (ラボスケール・パイロットス ケール) 技術移転 改善措置 ・製品及び工程知識の獲得 技術移転する開発データが不十分 技術移転書の記載に関する手順書がない 製品のライフサイクル(今後) 生産終了 ここを強化 製品品質レビュー等の品質データを定期的に フィードバックし、品質改善につなげる。 市場出荷 苦情処理 製品処方開発 安定性監視モニタリング サプライヤー管理の強化 ・目標製品品質プロファイル ・処方の最適化と選択 ・重要品質特性(CQA) リスクベースのバリデーション 商業生産 ・実生産での製造 製品品質レビュー (工程データの継続的な傾向分析) 変更管理 逸脱管理 CAPA CAPA 製造工程開発 ・製品知識管理 (情報:開発、製造実績、評 価結果、文献、経験等) 品質リスクマネジメントの 評価手法を用いたリスク評価 ・重要工程ﾊﾟﾗﾒｰﾀ(CPP) ・工程スクリーニング ・工程開発と最適化 (ラボスケール・パイロットス ケール) 技術移転 ・製品及び工程知識の獲得 ここを強化 重要開発データの技術移転を行いプロセスの リスク評価、CAPAの適正な実施につなげる バリデーションの実施対象 ア．設備（製造設備、製造環境制御設備等を含 む。）、システム（製造用水供給システム及び空 調処理システム等の製造を支援するシステムを含 む。）又は装置（計測器を含む。）製造を支援す るシステムの内容を具体的に記述 イ．製造工程 ウ．洗浄作業 ●バリデーションが必要な設備、システム、装置、 製造工程及び洗浄作業は、製品の剤形、品質特性、 工業化研究や類似製品に対する過去の製造実績等 の結果から品質リスクを考慮して、製造業者等が 自ら特定する。 25 バリデーションマスタープラン(VMP)の作成 (旧バリデーション基準) 1. 製造業者等があらかじめ指定した責任者の責務等に関する事項 2. 各バリデーションの実施時期に関する事項 3. バリデーション実施計画書の作成、変更及び承認等に関する事項 4. バリデーションの実施結果の報告、評価及び承認(記録方法も含む。)に関する事項 5. バリデーションに関する文書の保管に関する事項 6. その他必要な事項 「バリデーションの方針」を追加 (新バリデーション基準) 1. 製造業者等の全体的なバリデーションの方針 2. バリデーション責任者及びその他関係する組織の責務等に関する事項 3. バリデーションの実施時期（タイミング）に関する事項 4. バリデーションの実施計画書の作成、変更及び承認等に関する事項 5. バリデーションの実施報告書の作成、評価及び承認（記録方法も含む。）に関する事項 6. バリデーションに関する文書の保管に関する事項 7. その他必要な事項 (PIC/S ANNEX15) 4. The VMP should contain data on at least the following: a) validation policy; b) organisational structure of validation activities; c) summary of facilities, systems, equipment and processes to be validated; d) documentation format: the format to be used for protocols and reports; e) planning and scheduling; f) change control; g) reference to existing documents. 5. In case of large projects, it may be necessary to create separate validation master plans. バリデーション・マスタープラン（VMP）は、バリデートすべき事項、目的もしくは目標の記述、責任の分 担、予定表、およびバリデーション実施計画書と呼ばれる実験計画を定めている文書一式である。 26 「製造業者等の全体的なバリデーションの方針」とは 製造業者等としてのバリデーションに関する全般的な方針、方向性、目的及び取組 方法について、簡潔、明瞭に定めるもの。 具体的な取り組み方法等について簡潔に記載する バリデーションが必要な設備、システム、装置、製造工程及び洗浄作業は、製品の剤形、品質特性、工 業化研究や類似製品に対する過去の製造実績等の結果から品質リスクを考慮して、製造業者等が自ら特 定する。 また、システム、施設、機械設備および試験法は、製造工程のバリデーションをサポートするのに不 可欠な要件とみなされる。それゆえ、これらのサポートシステムは、プロセス・バリデーション試験に 利用する前に、バリデートしなければならない。 目的 【バリデーション基準】 バリデーションは、製造所の構造設備並びに手順、工程その他の製造管理及び品質管理の方 法が期待される結果を与えることを検証し、これを文書とすることによって、目的とする品 質に適合する製品を恒常的に製造できるようにすることを目的とする。 【米国食品・医薬品局（FDA）】 バリデーションを「ある特定プロセスがあらかじめ定められた規格および品質特性に適合す る製品を一貫して製造できることを高度に保証する文書化された証拠を確立すること」と定 義している。 27 ＜バリデーションの方針＞(例示) (1) 再現性を有する製造システムで一貫して高品質の医薬品を生産し供給するために、品 質保証システムをもとにした、主要装置・ユーティリティの適格性評価を含む意図に 適したあらゆるタイプのバリデーションを実施する。 (2) バリデーションは、新規のあるいは品質に影響を与える疑いのある変更を施した工程、 施設が稼働する前に実施する。 (3) バリデーションに関連する施設、設備、装置、機械、コンピュータ、試験、要員、原料 供給業者は、あらかじめこれらの適格性評価またはバリデーションが実施されていなけ ればならない。 (4) バリデーションは広範囲にわたる専門性が要求されるため、社内の適切な部門の専門家、 必要に応じ製販業者等の専門家を結集して実施する。 (5) 当社は、バリデーションのプロセスが円滑に実施されるために必要な経営資源を投入 し、これを支援する。 (6) 当社で実施するバリデーションの種類は次のとおりである。これらのバリデーション は、別表に規定する定義と条件に応じて実施する。 ① 予測的バリデーション（Prospective Validation） ② コンカレントバリデーション（Concurrent Validation） ③ 再バリデーション（Re-Validation） ④ ・・・・・・・・ (7) バリデーションの効率化を図るため、適切な条件下でマトリキシング、ブラケティ ング、類似医薬品のグルーピングの手法を採用することができる。 以下省略 28 適格性の評価(1/2) ■新規に据付け又は改良した設備、システム又は装置に対し、通常、以下の適格 性評価を個々に、又は組み合わせて実施することをいう。 ■原則、各段階の適格性評価が終了した後、次の段階の適格性評価を実施する。 ①設計時適格性 評価(DQ) Design qualification 施設、システム及び装置の提案された 設計が所期の目的に適することを文書 化した検証 (要求仕様書〈要求事項〉がメーカー設計 文書に記載されていることを確認する。) ■新しい設備、システム又は装置のバリデー ションの最初の要素は設計時適格性評価 (DQ)である。 ■GMPへの設計の適合性は実証され、記録さ れること。 ②据付時適格性 評価(IQ) Installation qualification 施設、システム及び装置が据付時又は 改変時に、承認された設計及び製造者 の勧奨に適合することを文書化した検 証 (書類検査、型式、外観、寸法、材料、据 付検査、部品員数検査、校正) ■据付時適格性確認 (IQ) は、新規又は変更 された設備、システム及び装置に対し実施さ れなければならない。 ■据付時適格性確認 (IQ)は、以下を含むこ ととするが、これらに限定されるものではな い。 (a)最新のエンジニアリング図面及び規格に 対して確認された装置、配管、サービス及び 計装の据付 (b) 納入業者から供給される操作及び作業の 説明書ならびに保守管理要件の収集及び照合 (c) 校正要件 (d) 材質の検証。 29 適格性の評価(2/2) ③運転時適格性確認(OQ) Operational qualification 据付時適格性確認の後、運 転時適格性確認 (OQ) を実 施しなければならない。 施設、システム及び装置が据 付時又は改変時に、予想され た運転範囲で意図した通りに 作動することを文書化した検 証 (動作検査〈各スイッチ操作、 性能検査〈性能検査項目の誤 差が判定基準内) ■運転時適格性確認は、以下を含むことと するが、これらに限定されるものではない。 (a) プロセス、システム及び設備の知識を 基に開発した試験 (b) “ワーストケース条件”と称される場 合もある、操作の上限と下限を包含して設 定した条件、或いは一連の条件を含む試験 ■運転時適格性確認が適切に完了した後、 校正、操作、洗浄手順、作業者訓練及び予 防的保守管理要件を決定することができる。 それにより施設、システム及び装置の正式 な使用可否判定を可能とすること。 ④稼働性能適格性確認(PQ) Performance qualification 据付時適格性確認及び運転 時適格性確認の実施後、稼 働性能適格性確認 (PQ) を 実施しなければならない。 設備、システム又は装置が、 承認された製造方法及び規格 に基づき、効果的かつ再現性 のある形で機能することを確 認し、文書化することをいう。 ■稼働性能適格性確認は、以下を含むこと とするが、これらに限定されるものではな い。 (a) 製造用原料、適切性が確認された代用 品又は模擬製品を用いる、プロセス及び施 設、システム又は装置に関する知識を基に 開発した試験 (b) 操作の上限と下限を包含したある条件 或いは一連の条件を含めて実施する試験 30 プロセスバリデーション(PROCESS VALIDATION) 工業化研究の結果や類似製品に対する過去の製造実績等に基づき、あらかじめ特定した製 品品質に影響を及ぼす変動要因（原料及び資材の物性、操作条件等）を考慮した上で設定 した許容条件の下で稼動する工程が、目的とする品質に適合する製品を恒常的に製造する ために妥当であることを確認し、文書化することをいう。 ①プロセスバリデーションの開始前に、バリデーションに用いる設備、システム 又は装置の適格性評価が適切に完了していることを確認する。 ②プロセスバリデーションの開始前に、バリデーションの評価に用いる試験方法 の妥当性を評価する。 ③検証の方法は、原則、実生産規模での製造スケールとし、３ロットの繰り返し 又はそれと同等以上の手法とする。 ④通常、製造所からの製品の出荷の可否を決定する前に完了する。 GMP事例集を要約すると ■「それと同等の方法」とは ICHQ8のQbD手法による製剤開発によりデザインスペースを設定した製 品であって、PAT等のContinuous Process Verification(CPV)の装置を導 入した製造工程であっては、必ずしも3ロットのPVを求めないとしたも の 31 予測的バリデーション(PROSPECTIVE VALIDATION) 予測的バリデーションには以下を含むこととするが、これらに限定されるものではない。 (a) プロセスの簡略な記述 (b) 調査すべき重要な工程段階の概要 (c) 使用する装置及び設備のリスト (測定／モニター／記録装置を含め) 並びに校正の状況 (d) 出荷可否判定のための最終製品の規格 (e) 該当する場合、分析方法のリスト (f) 合否判定基準を伴う提案された工程管理 (g) 合否判定基準を伴う、実施すべき追加試験、及び必要な場合、分析バリデーション (h) サンプリング計画 (i) 結果の記録、評価方法 (j) 職務及び責任 (k) 提案された実施時期についての計画表 通常、プロセスバリデーションは医薬品の流通及び販売の前に完了していなけ ればならない 規定された工程(規定された成分を含む)を用い、最終製品の一連のバッチが通 常の条件下で製造される。 理論的には、工程の繰り返し回数及び観察された内容により、通常の変動の程 度及び傾向がわかり、また評価の為の十分なデータが提供されなければならない。 最終的に合意したパラメータ内での連続３バッチ／操業が、プロセスバリデー ションを成立させることについては、一般的に受け入れられている。 プロセスバリデーションのため製造するバッチは、予定する実生産規模バッチと同一サイ ズでなければならない。 32 洗浄バリデーション(CLEANING VALIDATION)(1/2) 洗浄手順の有効性を確認するために洗浄バリデーションを実施しな ければならない。 製品の残留物のキャリーオーバー、洗浄剤及び微生物汚染について の限度値の選定は、該当する原材料に対する論理的な根拠に基づいて いなければならない。 限度値は達成可能であり、また検証可能でなければならない。 当該洗浄方法がバリデートされていることを示すため、通常洗浄手 順を３回連続で実施し、合格したことを示さなければならない。 “清浄になるまで試験する”は洗浄バリデーションに対する適切な 代替手法とはみなされない。 高薬理活性医薬品の残留限界値の設定は、毒性学的評価を加えて算定するこ とも考慮すること。十分なデータがない場合は、従来の3基準(10ppm,0.1%,目 視)から判断してもよいが、毒性データがある場合は、ADE等を算出しておく こと。 この残留限界値は、品質リスクアセスメントを行うときのインプットパラ メータとして用いる。 33 洗浄バリデーション(CLEANING VALIDATION)(2/2) 【PIC/S GMP ANNEX15】 通常は装置の製品接触表面に対する洗浄手順のみバリデー ションを実施する必要があるが、 非接触部分に対しても 考慮しなければならない。(隣接エリアも含む。) 使用から洗浄までの期間、並びに洗浄から再使用まで の期間の間隔も検証しなければならない。 洗浄間隔及び方法を決定しなければならない。 残留物又は汚染物質を検出できる感度を有するバリデート された分析方法を用いなければならない。各分析方法につ いての検出限界は、確立された許容レベルの残留物又は汚 染物質を検出するために十分な値でなければならない。 34 変更時のバリデーション 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 オ．変更時のバリデーション 原料、資材、製造工程、構造設備、洗浄作業等を変更する 場合に実施するバリデーションをいう。製品品質又は製造 工程の再現性に影響を及ぼす可能性のある場合は、変更時 の管理の一部として品質リスクに基づき再度適格性評価、 プロセスバリデーション及び洗浄バリデーション等を実施 する必要性を検討し、実施する場合にはその範囲を決定す ること。 35 再バリデーション(1/2) 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 エ．再バリデーション 実施対象となる設備、システム、装置、製造工程及び洗浄作業において、 バリデートされた状態が維持されていることを定期的に再確認するため に適格性評価、プロセスバリデーション及び洗浄バリデーション等を実 施し、引き続き目的とする品質に適合する製品を恒常的に製造するため に妥当であることを検証することをいう。 実施の必要性、実施時期及び実施項目は、製造頻度、製品品質の照査の 結果等を考慮して決定する。なお、無菌性保証に係わるバリデーション のように、製品品質への影響が大きいことから定期的に実施することが 求められる場合には、製品品質の照査の結果にかかわらず定期的に再バ リデーションを実施すること。 36 再バリデーション(2/2) 実施の必要性、実施時期及び実施項目は、製造頻度、製品 品質の照査の結果等を考慮して決定する。 評価の結果、再バリデーションが不要とした合理的根拠について、 照査結果に記載しておくこと 無菌性保証に係わるバリデーションのように、製品品質へ の影響が大きいことから定期的に実施することが求められ る場合には、製品品質の照査の結果にかかわらず定期的に 再バリデーションを実施すること。 注射剤、点眼剤などの無菌医薬品については、無菌保証に係るバリ デーションを定期的(年1回程度)に実施する必要がある。 37 1. 監麻課長通知により新たに管理又は導入すべき事項 (4) 参考品等の保管 38 参考品等の保管 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 （８）第１項第６号の「その他品質管理のために必要な業務」とは、例えば、次の事 項に該当するものであること。（ロットを構成しない血液製剤に係る製品の場合を除 く。） ア．参考品等の保管 （ア）第１項第３号の「参考品」については、「製品（ＧＱＰ省令第９条第２項の市場へ の出荷の可否の決定に供されるものに限る。）（以下「最終製品」という。）」以外に、 原料及び市場に出荷された製品の品質に影響を及ぼすと考えられる資材等のうち、品質を 確保する手段として適切なものも参考品として保管する必要があること。なお、参考品は、 市場に出荷後の不具合等、将来品質を評価することとなった場合に備えるための分析試験 用のサンプルとして保管すること。また、最終製品以外の参考品として保管すべきものに ついては、保健衛生上のリスクを考慮し、製造業者等が自ら決定し、保管条件、保管数等 を含め製品標準書等に記載しておくこと。 （イ）最終製品については、参考品のほかに保存品を参考品と同期間保管すること。なお、 保存品とは、市場にある製品との同一性を確認するためのサンプルで、最終製品のロット から採取したものであること。保存品の包装形態及び保存条件が参考品と同等の場合は、 参考品と区別して保管する必要はない。 39 参考品の管理(1/2) 参考品とは ■出発原料、包材又は最終製品バッチのサンプルで、当該バッチの有効期限内に、 必要性が生じた場合に分析を行う目的で保管されるもの。(分析試験用) ■安定性が保たれる場合は、製造の重要な中間段階からの参考品サンプル（例え ば分析試験及び次の工程に進めることの可否判定を要するもの）、又は中間製品 で製造業者の管理外へ搬送されるものも保管すること。 保管量(11-50) ■採取容量試験、無菌試験及びエンドトキシン試験、マイコプラズマ試験を除くそ の他の試験検査に必要な量の２倍量以上を保管すること ■但し、無菌試験及びエンドトキシン試験、マイコプラズマ試験については、適切 に試験検査を行うことができる量を保管すること 保管場所 (11-51,52) ■原則として、最終製剤を製造した製造所で保管する。 ■但し、同一製造業者等の他の製造所等で参考品の保管を行おうとする場合は、 参考品の保管及び利用に関するルール等を、品質管理基準書等に予め明記する とともに、品質に関する取決め等を交わし、保管先の製造所の品質部門の指示と 責任の下で保管させ、ＧＭＰ調査に当たって支障のないように配慮すること。 保管条件 (11-52) ■製造販売承認（届出）書の「貯蔵方法及び有効期間」欄に保管条件が明記され ている場合には、その条件下において保管し、それ以外は成り行き室温において 保管することとなるが、極端な高温多湿、極端な低温低湿にならないようにするこ と ■また、温度モニタリングによりその保管条件を確認できるようにしておくこと ■なお、安定性モニタリングのための検体の保管条件は、参考品とは異なるので 注意すること 40 参考品の管理(2/2) 保管期間(製剤工場) ■原料については、原料の安定性が保持されるのであれば、最終製品の出 荷可否判定後２年間保管すること。この保存期間は安定性期間がより短 い場合には短縮してもよい。 ■資材については、それを使用した最終製品の参考品と同じ期間保管する こと。 ■最終製品(市場出荷)は、有効期間に1年を加えた年数 保管期間(原薬工場) ■原薬の使用期限後１年間、又は当該ロットの出荷後３年間のうち、より 長い期間で保管。 ■リテスト日を有する原薬については、当該ロットの出荷後３年間保管。 保管すべき範囲 ■最終製品と原薬については必須である。 ■それ以外の原料や資材については、保健衛生上のリスクを勘案し、製造 業者等又は製造販売業者の判断により決定する。 ■製造プロセスで使用される溶媒、ガス及び水は含まれない。 参考品の採取 ■参考品は、それらが採取された出発原料、中間製品又は最終製品の バッチを代表するものでなければならない。工程の最もストレスのかかる部 分(例えば、工程の始め又は終り)をモニターするため採取してもよい。 ■バッチを２つ以上の別個の作業で包装する場合は、それぞれの包装作業 から少なくとも１つの保存サンプルを採取しなければならない。 41 参考品保管のまとめ 製剤製造所 ・原料は、安定性が 保持されていれば、 最終製品の出荷可否 判定後２年間 最終製品 原薬 品質に関する取決めを交わし、製剤の製造所 が調査のために原薬の参考品を使用する必要 が生じた場合、迅速に必要量の原薬を提供 原薬製造所 原薬 一次包材 表示ラベル 一次包材 添付文書 表示ラベル ・最終製品は、製造日から有効期間に1 年を加算した期間 ・資材については、それを使用した最終 製品の参考品と同じ期間 ・使用期限を有する原薬は、使 用期限後1年間又は出荷後3年間 のち、長い期間 ・リテスト日を有する原薬は、 出荷完了後3年間 保管条件は成り行き温度でよいが、温度モニタリングを行うこと。湿度が品質 に影響を及ぼす場合は、湿度についてもモニタリングを行うこと。 42 1. 監麻課長通知により新たに管理又は導入すべき事項 (5) 安定性モニタリング 43 安定性モニタリング(1/4) 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 イ．安定性モニタリング （ア）製造業者等は、製造した最終製品あるいは原薬が定められた保管 条件下で、有効期間、リテスト期間又は使用の期限にわたり、保存によ り影響を受け易い測定項目及び品質、安全性又は有効性に影響を与える ような測定項目が規格内に留まっており、また留まり続けることが期待 できることを、適切な継続的プログラムに従った安定性モニタリングに よって監視し、その結果を記録し保管する必要があること。 例えば、１年後の安定性試験の結果が低下傾向にあり、３年後には規格を逸脱する可能性がある場合は、 製造販売業者に速やかに情報提供することが求められる （イ）製造業者等は、安定性モニタリングの対象とする製品、ロットを 自ら選択し、その必要量を採取しておくこと。 44 安定性モニタリング(2/4) 目的 ■製品を有効期限にわたりモニターすること、及び製品が表示された保管条件下で規格内 に収まっており、また規格内を維持することが期待できるかを決定することである。 ■市販されているパッケージ内の製剤に関連するいかなる安定性の問題(例えば、不純物 レベル又は溶出プロファイルにおける変化) も検出可能である適切な継続的プログラムに 従い、市販後に医薬品の安定性はモニターされること。 測定項目 (11-65) ■研究開発段階で実施された設計、試作検討や安定性試験等から得られた知見を基に、 温度、湿度等の影響を受けやすい測定項目を選定すること。 ■重金属、ヒ素など明らかに経時変化がないと考えられる項目については省略しても差し 支えない。 実施頻度 (11-66) ■毎年製造される製品については、少なくとも１ロット（その年に製造がない場合を除く。） が安定性モニタリングの計画に含まれること。 ■また、安定性に影響を及ぼす一時的な変更や逸脱処理したロットも計画に追加すること。 ■少なくとも１２ヶ月間隔で試験を行うこと。 ■試験項目ごとに傾向分析を可能とする十分なデータ量を提供できることが必要であり、 開発段階あるいはその後の評価においてのデータを元に製品ごとに決定すること。 検体の保存条件 (11-69) ■「安定性試験ガイドライン」に述べられている一般的な原薬、製剤においては原則として ２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨの条件で保存する。 ■但し、当面の間は承認条件による保存を認めるが、温湿度のモニタリングを行うこと。 ■温湿度モニタリングに当たっては、保存環境の代表的なポイントを測定できるように配慮 すること。 ■また、湿度の影響を受けないものや、影響を受けない包装形態のものについては、必ず しも湿度管理を必要としない。 45 年平均気温 30 26.7 25 23.4 27.2 27.4 23.6 20 14.6 15 16.4 17 11.8 10 9.7 9.5 5 0 年平均気温 北海道 富山県 東京都 大阪府 沖縄県 台北 ロンドン 北京 シンガ ポール ジャカル タ マニラ 9.5 14.6 16.4 17 23.4 23.6 9.7 11.8 26.7 27.2 27.4 富山県の平均気温は、ICH(２５℃±２℃)と比べると10℃程度低い 46 出典:気象庁観測部「気象庁年報」2008等 安定性モニタリング(3/4) 減数試験の適用 (11-71,72) ※減数試験を適用し たものであっても、 サンプルは採取し保 管しておくこと。 ■含量違いや入れ目違いの製剤や一次包装の異なる製剤などの同一 の有効成分を含有する複数の製剤の安定性モニタリングに対して、 ブラケッティング法やマトリキシング法が適用できる。 ■ブラケッティング法やマトリキシング法が適用する場合には、平 成１４ 年７月３１日医薬審発第0731004号「原薬及び製剤の安定 性試験へのブラケッティング法及びマトリキシング法の適用につい て」の原則に従うものとする。 試験の委託 (11-74,79,80) ■安定性モニタリングを実施する製造所は、原則として出荷判定に 係わる試験を実施する製品を製造する製造所が実施する。 ■但し、適切な取り決めにより、他の製造所あるいは外部試験検査 機関にて保管及び試験を実施することは可能であり、安定性モニタ リングについて、他の試験検査機関に検体の輸送方法、サンプルの 保管から委託する場合は、その保管条件並びに試験検査を行うに当 たり、必要な技術的事項や注意すべき事項等を取り決めること。 ■取り決め内容（施設名称、所在地、設立年月日、設立主体、組織、 設備の種類及び内容等、試験項目、試験方法、技術移管に関する事 項、逸脱時の報告等） ※承認書に記載され ていない製造所や外 部試験機関でも差し 支えない。 除外品目 (11-78) ■原薬となる「刻み生薬」及び「粉末生薬」は、個体間で品質の差 が大きいため、安定性モニタリングで評価することが極めて困難で あり除外してよい。 ■ただし、「生薬エキス」及び「配合エキス」は該当する。 47 安定性モニタリング(4/4) 規格外、又は重要な非定常のトレンドは調査さ れなければならない。 プログラムに関するいかなる中間的結論も含 め、生成された全データのまとめが文書化され 保存されること。このまとめは定期的照査の対 象であること。 安定性モニタリングが、バルク製品又は最終製 品の製造場所以外のサイトで実施される場合に は、関係者間の文書化された取り決め書がある こと。 48 1. 監麻課長通知により新たに管理又は導入すべき事項 (6) 原材料等のサプライヤー管理 49 原材料等のサプライヤー管理(1/3) 平成２ ５ 年８ 月３ ０ 日付け薬食監麻発０８３０第１号 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知 ウ．原料等の供給者管理 （ア）原料及び資材は、品質部門によって承認された供給 者から購入し、あらかじめ定められた規格に適合するもの を受け入れることとし、これらが文書により規定されてい ること。 （イ）重要な原料及び資材は、供給者との間で製造及び品 質に関する取決めを行うこと。 （ウ）供給者と取り決めた内容に従って製造及び品質の管 理ができていることをリスクに応じて適切に確認するこ と。 50 原材料等のサプライヤー管理(2/3) 原料及び資材の供給者とは 原料及び資材の製造業者、代理店、仲介業者、貿易業者、 流通業者等を総称するものである。 汎用の原料及び資材にあっては製造業者と直接取決めを 行っても、特定のロットに対する情報が伝達され難い場合 があるので、こうした場合は、原料及び資材の流通形態を 加味して、代理店等との取決めを行う等適切な情報が得ら れるようにすること。 重要な原料及び資材とは 品質確保のために重要な原料及び資材を意味し、リスクに 応じて品質部門によりあらかじめ定められたものを指す。 51 原材料等のサプライヤー管理(3/3) 原料及び資材の供給者管理について 品質部門は、原料及び資材の供給者の評価並びに管理に 関する体制をあらかじめ手順書等に定めておくこと 供給者はその手順に沿って承認されていること 個別の原料及び資材については、製品標準書に供給者を 特定して記載することで、品質部門によって承認された ものとする。 汎用の原料及び資材にあっては、独立した書類を作成 し、品質部門が承認してもよい。(汎用品の扱い) 原料及び資材の供給者を、製造販売業者が選定及び評価 している場合は、製造業者はその内容を確認し、承認す ることでよい。 原料、資材及びその供給者を変更する場合には、あらか じめ品質部門によって承認されていること 52 原料・資材の供給業者の適格性審査プロセス(例示) １．原料等の性質の理解 2. 製造業者の情報収集 3.サプライチェーンの情報収集 チェックリスト 包装資材は一次包材か、二次包材か 出発物質は原薬か、添加剤か、あるいはバルク品か 準拠する原料等規格はなにか（例、JP、BP、USP等） 要求される原料のグレードおよび重要な物理的性質 原料はヒト由来か、動物由来か、微生物由来か 製品のタイプは（非無菌、医療用、生薬等） ■原料・資材の製造業者と直接取引しない場合は、代理店等を 通じて製造業者の情報を入手 ■情報を得るための質問書または標準書式を作成しておく ■製造業者のサイトマルターファイルのコピーは有用である。 リスク評価でランキング 4.供給業者の承認 5.取決め書の締結 6.データの解析および傾向分析 定期的な監査 7. 定期的見直し(再評価) 原料等規格は製造業者から提供される関連情報をもとに設定 する。取決め書でその内容を規定(文書化)しておく 試験成績書には試験方法、承認規格基準、試験結果が明確に 記載されていること 製造業者によって実施されたすべての試験が承認法の試験で あるかどうか確認する。試験方法は適切にバリデートされてい ること ■規格外れまたはトレンド外れの結果およびその後の調査と評 価 ■必要に応じ、出発原料の製造業者の試験成績書の結果に対す る社内試験結果との統計的比較 ■定期的見直しプログラムを確立しておく。特定されたクリ ティカルな問題点が判明した場合は、サンプリングの一部省 略、試験の一部省略の実施を見送るべきである。 リーダー/監査員の教育・資格化 監査基準の平準化、平均化のために、監査員の教 育、資格化が有用である １．監査員 □ 座学、OJT教育により資格認定(認定基準) ２．リーダー監査員(監査実施・結果・報告に責任を負う ) □ 監査経験年数及び製造所に対する監査実績数 □ 品質保証責任者が指定 ３．監査員のフォローアップ教育 □ 毎月1回 監査員会議 □ 定期レビュー、Q&Aの作成など 54 受入規格 適格性審査 原料及び資材 重要な原料及び資材 品質確保のために重要な原料及び 資材を意味し、リスクに応じて品 質部門によりあらかじめ定めてお くもの ●供給者については、品質部門の承認が必要 ●供給者との間で製造及び品質に関する取決めを行う。 ●供給者を変更する場合は、変更管理を行う。 ●製品標準書に供給者を記載 ●初回のみならず、リスクに応じてGMP管理ができているかを定期的に確認する。確認 の頻度はリスク評価の結果によって決める。 汎用の原料及び資材 ●供給者について、製品標準書に個別に記載せず、共通原料等として共通原料台帳に 記載し、品質部門が承認することで差し支えない。 製造販売業者が供給者と取決めを行っている場合は、製造業者は重複し て取決めを行う必要はない。 但し、必要な品質情報が的確に把握できる体制になっていることが条件 55 2.監麻課長通知を受けた県の指導指針等について 56 監麻課長通知を受けた県の指導指針等について 1. 監麻課長通知の６つの新たな管理事項については、当該通 知発出日以降のGMP適合性調査において調査対象事項とされ ているので、GMP調査を受ける製造所は、新たな手順等を追 加するなど適切な対応及び管理を行うこと。 2. 今回の監麻課長通知は、医療用、一般用及び配置用医薬品 又は輸出の有無に関わらずすべての医薬品製造のGMP管理 に適用されるものであること。 3. 監麻課長通知で示された新たな管理事項について不備が認 められる場合は、軽度の不備事項として指導の対象となる こと。但し、手順や計画等が著しく不適当であると認めら れるときは、中程度以上の不備事項として措置する場合が あること。 57 3.サイトマスターファイル(SMF) 58 サイトマスターファイルとは 【 PE 008-4 1 Annex1 January 2011】 医薬品製造所が作成するものであり、医薬品製 造に関する品質マネジメントの方針、活動、プ ロセス等に関する情報をまとめたものである。 文章の代わりに簡単な平面図や概略図又は表を 活用し理解しやすいよう工夫する GMP管理文書として管理する。従って、定期的 なレビュー、バージョン管理、発効日、見直し 期限を有する。 59 ＧＭＰ実地調査を行うにあたって提出を求める書類 (現在、立入調査前に提出を求めている) サイトマスターファイル １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ 製造所についての一般的情報 製造所の品質マネジメントシステム 人員 施設及び機器 文書化システムの概要 製造に関する事項 品質管理の概要 配送、品質情報処理、品質不良及び回収 自己点検にかかるシステムの概要 10 調査品目に関する事項 11 その他調査担当者が必要と認める資料 調査品目等により決定 60 ＧＭＰ実地調査を行うにあたって提出を求める書類 1.サイトマスターファイルの写し(GMP管理文書として規定しておく) 2.調査品目に関する事項 2.1承認申請書（一変申請時調査の場合は、承認書の写しと一変申請書）又は輸出用製造届書の写し（調 査時点における成分及び分量（別紙規格がある場合はその内容）、規格及び試験方法、製造所の名称及 び製造方法が確認できるものを含む。） 2.2調査対象工程に係る原薬等登録原簿（以下「ＭＦ」という。）がある場合は、ＭＦ登録番号、製造方 法、規格及び試験方法が確認できるＭＦ登録申請書、ＭＦ変更登録申請書又はＭＦ軽微変更届書の写し 2.3製造フロー図（重要工程における工程管理値が入ったもの） 2.4標準的仕込み量及びその根拠 2.5バリデーション実施状況（工程管理の定期照査、変更時の再バリデーション、定期的な再バリデー ション及び回顧的バリデーションの実施状況） 3.その他調査担当者が必要と認める資料 3.1代表品目の選定手順（別紙）を参考に代表的な品目を選定し、その分類及び選定の根拠を示した書類 （定期調査、輸出品定期調査又は６９条調査） 3.2過去５年間に製造品目に係る回収事例がある場合は、当該品目に係る回収措置終了報告書の写し 等 3.3 過去2年間の逸脱管理処理一覧表(発生・処理年月日、種別、概要、部門、措置等) 3.4 過去2年間の変更管理処理一覧表(実施年月日、種別、概要、部門、変更後の確認等) 3.5 過去2年間のOOS一覧(発生・処理年月日、項目、概要、部門、措置等) 61 サイトマスターファイルの整備について 製造所のGMPに関連した作業活動を記述した文 書であり、製造所の活動が記載内容から容易に 理解できる内容を記載していることから、GMP 調査に際し、製造所の品質システムを含む活動 概要を端的に示すことができ、有用である。 調査員が事前に製造所のGMP関連活動を理解す ることは、効率的な調査の実施ができるので、 サイトマスターファイルの整備をお願いした い。 (GMP事例集 0-13,14) 62 4.GMP適合性調査に当たり提出すべき 製造工程フロー図について 63 ＧＭＰ実地調査を行うにあたって提出を求める書類 1.サイトマスターファイルの写し(GMP管理文書として規定しておく) 2.調査品目に関する事項 2.1承認申請書（一変申請時調査の場合は、承認書の写しと一変申請書）又は輸出用製造届書の写し（調 査時点における成分及び分量（別紙規格がある場合はその内容）、規格及び試験方法、製造所の名称及 び製造方法が確認できるものを含む。） 2.2調査対象工程に係る原薬等登録原簿（以下「ＭＦ」という。）がある場合は、ＭＦ登録番号、製造方 法、規格及び試験方法が確認できるＭＦ登録申請書、ＭＦ変更登録申請書又はＭＦ軽微変更届書の写し 2.3製造フロー図（重要工程における工程管理値が入ったもの） 2.4標準的仕込み量及びその根拠 2.5バリデーション実施状況（工程管理の定期照査、変更時の再バリデーション、定期的な再バリデー ション及び回顧的バリデーションの実施状況） 3.その他調査担当者が必要と認める資料 3.1代表品目の選定手順（別紙）を参考に代表的な品目を選定し、その分類及び選定の根拠を示した書類 （定期調査、輸出品定期調査又は６９条調査） 3.2過去５年間に製造品目に係る回収事例がある場合は、当該品目に係る回収措置終了報告書の写し 等 3.3 過去2年間の逸脱管理処理一覧表(発生・処理年月日、種別、概要、部門、措置等) 3.4 過去2年間の変更管理処理一覧表(実施年月日、種別、概要、部門、変更後の確認等) 3.5 過去2年間のOOS一覧(発生・処理年月日、項目、概要、部門、措置等) 64 GMP調査に当たり提出すべき製造フロー図について ■実地調査及び書面調査に当たり予め提出すること。 現行 製造フロー図（重 要工程における工 程管理値が入った もの） 改訂後 製品等（原料、中間体及び中間製品を含む。）を示 し、製造方法（工程パラメータ、工程内管理項目及 び管理値、溶媒等を含む。）並びに規格及び試験方 法が記載されたフロー図（製造管理者が、実際の製 造工程と相違ないものであり、かつ、製造販売承認 書又は登録MFの内容と齟齬がないものであること を述べ、署名を付したもの（原本）) 。 別添１～別添3の例を参照すること。 ＜「医薬品等適合性調査の申請に当たって提出すべき資料について」平成25年 12月2日事務連絡（独）医薬品医療機器総合機構に準じたもの＞ 65 66 67 68 69 70 71 5.医薬品等製造販売業及び製造業許可の 一斉更新について 72 富山県内医薬品製造業者等の年推移(各1月1日現在) 140 126 130 120 130 121 117 111 110 94 100 90 90 89 90 88 平成20年 平成21年 平成22年 平成23年 108 108 105(40) 85 85 83 平成24年 平成25年 平成26年 80 70 60 50 平成19年 医薬品製造業者数 医薬品製造所数 医薬品製造販売業及び製造業の許可更新予定数 更新期間 製造業許可 製造販売許可 製造販売業許 (第1種) 可(第2種) 合計 H26.1.1～ 12.31 15 12 8 35 H27.1.1～ 3.31 25 10 17 52 73 医薬品GMP適合性調査申請件数の推移 定期 700 承認時(一変含む） 600 500 332 323 400 300 27 200 271 100 54 213 45 18 286 262 258 259 H23年度 H22年度 H21年度 H20年度 0 H25年度(見込み) H24年度 平成26年度は平成21年度と同程度の 定期の申請が推測される 74 手数料の改定(案)について 1.改定時期 平成26年4月1日から 2.改定理由 ・人件費の変動を反映したことによるもの(H17☞H25) ・GMP適用医薬部外品の審査手数料の見直し(医薬品に準じる) 3.改定の範囲 ・製造販売業、製造業、製造販売承認、GMP適合性調査等 4.主な手数料(代表例) 項 目 現行手数料 新手数料(案) GMP適合性調査申請手数料(一般) 28,100円 29,500円 GMP適合性調査申請手数料(無菌) 47,700円 50,200円 医薬品製造販売承認申請手数料(新規) 69,300円 73,100円 医薬品製造販売承認申請手数料(一変) 30,100円 31,700円 GMP適用医薬部外品製造販売承認申請手数料 GMP非適用医薬部外品製造販売承認申請手数料 34,000円 73,100円 35,800円 75 本日のまとめ ■６つの新たな管理事項 ①品質リスクマネジメント手法の導入 ②製品品質の照査の実施 ③安定性モニタリングの手順、計画、評価等 ④新たなバリデーション基準の実施 ⑤参考品等の管理 ⑥原料等サプライヤーの管理 ■監麻課長通知の本県の取り扱い ■サイトマスターファイルの取り扱い ■GMP調査に当たり提出する製造フロー図について ■医薬品等製造販売業及び製造業一斉更新について ■手数料の改定(案)について 76 ご清聴ありがとうございました 77