Teicoplanin 高用量投与の有用性と血中濃度

8
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
J A N. 2 0 0 7
【原著・臨床】
Teicoplanin 高用量投与の有用性と血中濃度
康晴１）・野口
徹１）・畝本
上田
望月
周作２）・牧
恭子１）・黒川
真彦１）・上笹
顕１）
宙１）
1）
日本医科大学武蔵小杉病院救命救急センター＊
2）
同 薬剤部
（平成 18 年 8 月 16 日受付・平成 18 年 11 月 22 日受理）
救急領域における methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）感染症に対する teicoplanin
（TEIC）の高用量投与（初日 1,600 mg!
日，以降 800 mg!
日）を実施し，本薬剤投与後の血中トラフ値推
移と有効性および安全性との関係について検討し，下記の成績が得られた。
① MRSA に起因する肺炎 10 例，創部感染症 2 例に対する TEIC の臨床的有効率は，100％ であった。
②細菌学的効果は全症例のうち，消失 9 例，減少 1 例，菌交代 2 例，不変 0 例であった。TEIC 単独治療
8 例では消失 7 例，減少 0 例，菌交代 1 例，不変 0 例で，他薬剤併用治療 4 例では消失 2 例，減少 1
例，菌交代 1 例，不変 0 例であった。なお全 12 例中 4 例に Pseudomonas aeruginosa との複数菌感染が
認められた。
③投与例では本薬剤に起因する副作用は認められなかった。
④ TEIC 血中トラフ値は，day 2 で 17.5±6.7 µ g!
mL，day 4 で 16.3±6.3 µ g!
mL と若干低下するものの定
常状態となり，day 8 でも 20.5±6.9 µ g!
mL と TEIC の蓄積は軽微であった。さらに各症例で，血中濃
度のばらつきも認めなかった。
⑤ TEIC の高用量投与はその効果に抜群のキレがあり，しかも安全性の高いことが示され，重症 MRSA
感染症の治療において非常に有用な投与法であると考えられた。
Key words: MRSA，severe infection，teicoplanin，high dose administration，pharmacokinetics
救急集中治療領域における methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）感染は，高齢者や免疫力の低下してい
る，いわゆる compromised host と呼ばれる重篤患者におい
添付文書どおりの投与方法では VCM と比較して効果がやや
劣る（キレが悪い）という印象を拭えなかった。
以前に著者らは日本化学療法学会雑誌 2003 年 Vol. 51, No.
て多く発生し，その感染を未然に防ぐことはきわめて困難で
8 において『救急領域での MRSA 感染症患者に対する teico-
ある。またそれらの患者は長期入院を余儀なくされ，院内感染
planin（TEIC）の臨床効果』と題し，TEIC の投与量に関する
により MRSA 感染症を合併する可能性が高いという特徴を
報告を行った 。そのなかで救急領域における重症 MRSA 感
１）
有している 。
１）
染症は compromised host に併発することが多いため，従来
現在本邦で抗 MRSA 薬として上市されているものには，
の TEIC 投与量が不十分である可能性を指摘した。そこで今
vancomycin（VCM）
，arbekacin（ABK）および teicoplanin
回新たに，重症 MRSA 感染症患者に対する TEIC の高用量投
（TEIC）
がある。これまで VCM が頻用されてきたが，最近で
与の有効性と安全性を評価する目的で，救命救急センター集
は therapeutic drug monitoring（TDM）の 導 入 等 に 伴 い
中治療室入院中に MRSA 感染を併発した患者に本薬剤を高
TEIC が安全に使用できるという特性もあって徐々に使用例
用量投与し，投与期間中の血中濃度（トラフ値）の推移と臨床
が増加してきている。TEIC は，MRSA を含むグラム陽性菌に
効果との相関性を検討した。
２∼４）
対して殺菌的な抗菌力を有するとされ
I． 対 象 と 方 法
，血中濃度半減期が
他薬剤に比較して長時間であることが知られている抗
５，
６）
1．対象
。また本薬剤は，血中へのヒスタミン
平成 15 年 10 月から平成 17 年 12 月までに日本医科大
遊離作用が弱く，red man syndrome などの副作用が少ない
学 付 属 第 二 病 院 救 命 救 急 部 ICU に 入 室 し た 患 者 で
MRSA 治療薬である
７）
ことも特徴とされ ，compromised host などの重症例におけ
MRSA を起因菌とする重症感染症を合併し，感染症とし
る第一選択薬となりえる薬剤である。しかしながら TEIC の
ての症状!
所見（WBC 増加，血沈亢進，CRP 上昇等）が
＊
神奈川県川崎市中原区小杉町 1―396
VOL. 55 NO. 1
TEIC 高用量投与
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明確となった時点で TEIC を高用量投与した症例を対象
発熱，咳嗽，喀痰などの臨床症状や胸部 X 線，細菌学的
とした。対象症例は，男性 12 例，年齢は 19 から 83 歳で
検査および末梢血白血球数，赤沈，CRP，肝機能，腎機
あった。MRSA 感染症としては肺炎 10 例，創部感染症
能などの血液検査を行った。副作用については特に注意
2 例であり，いずれも敗血症となり何らかの基礎疾患を
を払い，出現時には症状，程度，処置，経過などを調査
有していた。
し，使用抗生物質との関連性について十分に検討するこ
2．方法
1） TEIC の臨床効果の検討
MRSA 感染症に対する臨床的検討は下記の方法で
行った。
TEIC の投与方法は，初日は 1 回 800 mg，1 日 2 回，2
日目以降は 1 回 800 mg，1 日 1 回を 30 分以上かけて点
滴静注，1 週間の投与期間を原則とした。
観察および検査としては，投与前，投与中，投与後に，
ととした。
臨床効果は，自他覚症状の経過，感染症状の経過およ
び臨床検査値の推移から総合的に勘案して下記の基準に
より 4 段階に判定した。
①著明改善：投与開始後発熱を含む感染症に伴う自他覚
症状および検査所見に著しい改善が認められたもの
②改善：投与開始後発熱を含む感染症に伴う自他覚症状
および検査所見に明らかな改善が認められたもの
VOL. 55 NO. 1
TEIC 高用量投与
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③不変：感染症に伴う自他覚症状および検査所見での変
化がわずかあるいは変化が認められないもの
学 的 処 理 は，Wilcoxon rank-sum test お よ び t-test で
行った。
④悪化：感染症に伴う自他覚症状および検査所見が投与
なお本臨床研究は，日本医科大学付属第二（現武蔵小
開始前に比べ，悪化あるいは新たな症状発現が認めら
杉）病院倫理委員会の承認を得たうえで，本人またはそ
れるもの
の家族に対し十分なインフォームドコンセントを実施
細菌学的効果は，
投与前後の MRSA の消長から，
消失，
し，同意が得られたものを対象として行った。
II． 成
減少，菌交代および不変のいずれかに判定した（投与後
に感染症状が改善し，検査材料が採取不能の場合は消失
とした）
。
最後に有用度に関しては，臨床効果と細菌学的効果を
あわせて，下記の基準により 5 段階に判定した。
①極めて有用：臨床的に著明改善，細菌学的にも菌の消
失を認めたもの
②有用：臨床的に著明改善または改善であるが，細菌学
的に菌減少または菌交代を認めたもの
③やや有用：臨床的に改善であるが，細菌学的に菌の消
失を認められないもの
④どちらでもない：臨床的に不変，細菌学的にも不変で
あるもの
⑤有用でない：臨床的に悪化したもの
これらの基準は，『救急領域での MRSA 感染症に対す
１）
る Teicoplanin の臨床効果』
と同様のものである。
2） 血中薬剤濃度（トラフ値）
投与初日を第 1 日目（day 1）とし，投与開始後 2 日目
（day 2）
，4 日目（day 4）
，8 日目（day 8）の投与直前に
採血し，TEIC の血中濃度を蛍光偏光免疫法８）で測定し
た。
１）
3） 通常投与群（前回検討）
と高用量投与群（本研究）
を比較検討
績
1．TEIC 投与症例
TEIC 投与症例の患者背景は Table 1 のごとくであっ
た。
解析対象例は，有効性および安全性ともに 12 例，年齢
は 45.9±23.2 歳（平均±SD）であり，感染症重症度は全
例重症と判定された。1 例を除く 11 例で気管挿管が施さ
れ，4 例に緑膿菌との複数感染が認められた。症例のほと
んどに TEIC 投与前後で広域抗菌薬併用投与が行われ，
TEIC 単独治療は 8 例であった。
2．TEIC の臨床効果
臨床成績の一覧を Table 2 に，効果判定の内訳を Table 3 に示した。
TEIC 投与症例 12 例中，著明改善 8 例，改善 4 例，不
変 0 例，悪化 0 例であり，全体の有効率は，100％ であっ
た。TEIC 単独治療例 8 例では，著明改善 5 例，改善 3
例，不変 0 例，悪化 0 例であり，他薬剤併用治療例 4 例
中，著明改善 3 例，改善 1 例，不変 0 例，悪化 0 例であっ
た。
また通常投与群では著明改善 2 例，改善 8 例，不変 4
例，悪化 2 例であった（Fig. 1）
。
3．細菌学的効果
MRSA に対する細菌学的効果は Table 2 および Table
さらに細菌学的検査結果，全般改善度および有用度に
4 に示すように，全体では消失 9 例，減少 1 例，菌交代
ついて，上記 2 群間で比較検討を行った。その際の統計
2 例，不変 0 例であった。TEIC 単独治療例 8 例では消失
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t
i
o
n(
n＝1
2
,
me
a
n±S
D)
.
: Normal dose G
: High dose G
(μg/mL)
30
p＝0.00164＊
p＝0.00299＊
25
20.5
TEIC trough conc.
20
16.3
15
12.2
10
9.4
5
0
day 4
day 8
Fi
g
.4
. Compa
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.
7 例，減少 0 例，菌交代 1 例，不変 0 例で，他薬剤併用治
4．副作用と臨床検査値異常変動
療例 4 例中では消失 2 例，減少 1 例，菌交代 1 例，不変
今 回 の 検 討 で は，高 用 量 投 与 に も か か わ ら ず，抗
0 例であった。なお全 症 例 12 例 中 4 例 に Pseudomonas
MRSA 薬である TEIC との関連が疑われる随伴症状を
aeruginosa との複数菌感染が認められた。また感染別に
認めなかった。また，臨床検査値異常変動，特に肝機能・
は，MRSA 単独感染例 5 例では，消失 4 例，減少 0 例，
腎機能パラメータにおいても異常変動を認めた例はな
菌交代 1 例であった。なお，Table として示さなかった
かった（Table 2）
。
が，
本対象症例より分離された MRSA について実施した
薬剤感受性検査から求められた TEIC の最小発育阻止濃
度（MIC）は，全株 5 µ g!
mL 以下であった。
また通常量投与群では消失が 16 例中 3 例，減少 2 例，
菌交代 5 例，不変 6 例であった（Fig. 2）
。
5．TEIC 血中トラフ値推移
投与開始後，2 日目，4 日目，8 日目における TEIC
血中トラフ値推移を Fig. 1 に示した。平均±SD 値では，
day 2 で 17.5±6.7 µ g!
mL，day 4 で 16.3±6.3 µ g!mL と
若干低下するものの定常状態となり，day 8 でも 20.5±
VOL. 55 NO. 1
TEIC 高用量投与
13
6.9 µ g!
mL と TEIC の蓄積は軽微であった。さらに各症
不 変 0 例，悪 化 0 例 と 改 善 度 100％ で あ っ た（p＝
例で，血中濃度のばらつきも認めなかった（Fig. 3）
。
0.0039）
。さらに有用度においては，高用量投与群で極め
また通常量投与群（前回検討）と高用量投与群を比較
て有用 9 例，有用 3 例と，その有用度は 100％ であった。
検討すると，day 4 のトラフ値は通常量投与群では 9.4±
この顕著な違いから，重症 MRSA 患者におい て は
4.1 µ g!
mL で，高用量投与群は 16.3±6.3 µ g!
mL であっ
MRSA 感染症が全身播種性であり深部に至るものなの
た（Fig. 4）
。
で１４，１５），TDM を施行しながら TEIC 投与量を通常より増
III． 考
察
量する必要があると考えられる。もちろん前回検討した
MRSA 感染症に対する治療は，集中治療領域における
通常投与量でも広域抗菌薬併用による治療により，
最重要課題の一つである。多剤耐性菌による日和見感染
MRSA の消失および減少に基づく高い臨床的有効性は
症として理解されており，第 2，第 3 セフェム系薬剤の使
期待できる。副作用発現が 1 例もないこともふまえ，現
用，免疫不全状態，広範囲熱傷，心臓外科術後および IVH
時点では TEIC が重症集中治療例での MRSA 感染治療
などのカテーテル留置などさまざまな誘因が挙げられ
において，最適な薬剤であるといえる。
る９）。本研究の対象症例も compromised host として重症
次に臨床効果と血中トラフ値との相関を考察すると，
MRSA 感染を生じたものである。抗 MRSA 薬として
抗 MRSA 薬である TEIC の臨床効果は，血中トラフ値に
TEIC はその効果を認められているものの，未だ最適な
依存すると報告されている１６，１７）。本邦の TEIC 添付文書
投与方法は確立されていないと思われる。本研究および
等で推奨されている血中トラフ値は 5∼10 µ g!
mL であ
前回発表１）した結果から得られた TEIC の治療効果につ
るが，われわれは以前検討した時点で 15 µ g!
mL 以上は
いて以下の考察を加えた。
必要であると考えている１）。ここで本研究および前回検
TEIC の用法・用量は『通常成人において初日 400 mg
討群から TEIC 投与による臨床効果を血中トラフ値推移
（力価）または 800 mg（力価）を 2 回にわけ，以降 1 日
との関係から考察するため，通常量投与群（前回検討）
と
1 回 200 mg（力価）または 400 mg（力価）を 30 分以上
高用量投与群を比較検討した。day 4 のトラフ値は通常
かけて点滴静注する。敗血症に関しては，初日 800 mg
量投与群では 9.4±4.1 µ g!
mL であったが，高用量投与群
（力価）を 2 回に分け，以降 1 日 1 回 400 mg（力価）を
は 16.3±6.3 µ g!
mL と，目標とするトラフ値 15∼25 µ g!
30 分以上かけて点滴静注する』とされている。しかしな
mL に達していた。高用量投与群はその後 day 8 でも
がら，臨床的にはその効果に十分な満足を得られない感
20.5±6.9 µ g!
mL と安定したトラフ値で推移している。
が拭えなかった。著者らはその理由として TEIC の投与
前回検討した通常量投与では投与 8 日目での血中トラ
量が十分ではない，十分なトラフ値を得られていないと
フ値は有効例が無効例よりも高い傾向があり，10 µ g!
いう 2 点を類推し，高用量投与での本研究を実施したも
mL 超と以下に分けて比較すると，著明改善例，不変例お
のである。
よび悪化例は差がないものの，10 µ g!
mL 超群で改善例
1998 年に MRSA 感染症を適応疾患として発売された
が 2 例多く，トラフ値が高いことによる有効性への寄与
TEIC は，MRSA に対して優れた抗菌力を示すグリコペ
があった。このように通常量投与群においても本薬剤の
プチド系抗生物質であり２∼４），MRSA 感染症に対する臨床
添付文書等で推奨されている血中トラフ値である 5∼10
。しかし
µ g!mL を超える血中濃度が得られるものの，前述の細
救急領域および集中治療を施行する重症患者では通常量
菌学的検査結果・全般改善度を考慮すると，より高めの
投与では有効性が十分には得られない可能性があること
血中濃度（15∼25 µ g!
mL）が必要である。特に救急領域
を以前指摘した 。TEIC の特徴として，β ―ラクタム薬を
における compromised host での MRSA 感染症の治療
中心とする広域抗菌薬との間で，優れた相加・相乗効果
を行ううえでは，通常投与での TEIC の用法・用量では
６，
１０）
効果については高い有効率が報告されてきた
１）
１１∼１３）
が示されており
，高い臨床効果が得られることが期
待されている。
不十分であり，より臨床効果を高める投与方法（高用量
投与）を行うことが肝心であろう。
まず第一に臨床効果判定として，細菌学的検査結果，
また TEIC については有効血中濃度を早期に達成する
全般改善度および有用度について，通常投与群（前回検
ために，初日に高用量を投与するローディングドーズは
討）と高用量投与群（本研究）を比較してみた。細菌学
必要である。海外においては最大 1 回 30 mg!
kg の投与
的検査結果において，通常量投与群では消失が 16 例中 3
量による検討が行われ，6∼12 mg!
kg において副作用は
例，減少 2 例，菌交代 5 例，不変 6 例であった。高用量
認められないという結果が出ており１８），本研究の結果と
投与群では消失が 12 例中 9 例，減少 1 例，菌交代 2 例，
あわせてローディングドーズとして 800 mg 以上を投与
不変 0 例であり，有意に高用量投与群の成績が優れてい
することが必要であると思われる。早期に有効血中濃度
た（p＝0.002）
。また全般改善度については，通常投与群
を確保できれば，
臨床症状改善および抗 MRSA 効果がす
では著明改善 2 例，改善 8 例，不変 4 例，悪化 2 例であっ
みやかに得られ，より短期間で治療を終了して，疾患の
たのに対し，高用量投与群では著明改善 8 例，改善 4 例，
重症化や薬剤耐性化を防ぐ点でも有用であると考える。
14
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
IV． 結
また本研究において，TEIC 高用量投与を受けた患者
において，特筆すべき副作用は 1 件も認められなかった。
J A N. 2 0 0 7
論
TEIC の高用量投与法はその効果に抜群のキレ＊があ
市販される抗 MRSA 薬のうち，TEIC は VCM や ABK
り，しかも安全性の高いことが示され，重症 MRSA 感染
に比べて腎機能に対する悪影響は少ないと報告されてお
症の治療において非常に有用な手段であると考えられ
１９∼２１）
り
，本検討においてもそれを裏づける結果が得られ
た。TEIC については，投与 24 時間後にトラフ濃度を
15∼25 µ g!
mL と十分にたちあげ，その後この濃度を維
持することが重症 MRSA 感染症患者に対する最良の投
与方法であると考えられた。また広域抗菌薬を併用して
も，高用量投与であっても肝・腎機能障害を併発しな
かったことから，compromised host で腎機能が低下した
MRSA 感染症例にも TEIC は安全に使用できる薬剤で
あることが判明した。
続いて TEIC 高用量投与に関する過去の文献について
記載すると，
それほど多くの報告はなされていない。
1991
年 Gilbert ら２２）は，脈 管 内 MRSA 感 染 症 患 者 に 対 し 6
mg!
kg!
day の TEIC 投与では十分な治療成績を得られ
ず，さらなる高用量投与の必要性を報告した。また Brunet ら２３）は，MRSA 敗血症を合併した白血病患者 2 名は
通常量の TEIC 投与では無効で，VCM 投与で完全治癒
したと報告している。この原因は，TEIC の投与量が不十
分である可能性があり，薬剤濃度のモニタリングが不可
欠であるとしている。このように TEIC の投与量は，
しっ
かりと確立したものではなかったのである。
一方 Lesne-Hulin ら２４）は，1997 年に 19 歳男性の重症熱
傷患者（II̊ 30％，III̊ 30％）に対し高用量投与を実施し有
用であったことを報告した。
報告によれば MRSA 感染を
合併した際， 抗 MRSA 治療として初回 24 mg!
kg!
day，
翌日より 12 mg!
kg!
day の TEIC を投与し，トラフ値を
測定しながら投与量を増減させている。投与期間は 20
日で，最大 20 mg!
kg!
day まで増量したが，副作用は認め
ていない。また Venditti ら２５）は，MRSA 心内膜炎患者 20
名に対し，4 週間に及ぶ高用量投与（最初の 2 日間は 500
mg!
12 h で，その後 10 mg!
kg!
day）
を実施しその有効性
と安全性を報告した。それによると有効率は 90％ であっ
たが，副作用として TEIC 耐性 Streptococcus bovis の出現
（1 例）と薬剤性発熱（5 例）を認めている。
21 世紀になりようやく適正な TEIC の投与量に関す
る研究が本格的に論議されるようになったが，その報告
例は非常に少ない。Pea ら２６）は，TEIC 通常量投与群（初
日 800 mg!
day，以降 400 mg!
day）と高用量投与群（初
日 1,200 mg!
day，第 2 病日 1,000 mg!
day，以降 800 mg!
day）
を比較検討している。高用量投与群のほうが通常量
投与群に比べ，その臨床効果において優れており，かつ
重大な副作用は認めていない。また血中濃度に関しては，
通常量投与群ではトラフ値が 10 µ g!
mL 以下であった
のに対し，高用量投与群では 24 時間後から 10 µ g!
mL
以上を保ち， その後も 20 µ g!
mL 前後で安定していた。
本研究結果もほぼ同様である。
た。
＊
キレ；抜群の臨床効果を意味するもので，効果発現ま
での期間も短いこと。
最後に本論文は，第 33 回日本集中治療医学会総会学術
集会において発表したものに加筆したものである。
文
献
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16
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌
J A N. 2 0 0 7
Clinical efficacy of high dose treatment with teicoplanin(TEIC) against
MRSA infections and trough concentration of TEIC
Yasuharu Ueda１）, Shusaku Noguchi２）, Masahiko Maki１）, Hiroshi Kamisasa１）,
Toru Mochizuki１）, Kyoko Unemoto１）and Akira Kurokawa１）
1）
Department of Emergency and Critical Care Medicine, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital,
1―396 Kosugi―cho, Nakahara―ku, Kawasaki ,Kanagawa, Japan
2）
Department of Pharmacy, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
We analyzed the clinical efficacy of high dose teicoplanin(TEIC) (1,600 mg!24 h for the first day and 800
mg!24 h thereafter) and plasma trough concentration of TEIC in MRSA infections in Emergency and Critical Care Medicine, to examine the relationship between a change in the trough concentration after administration of this drug and efficacy and safety.
Results are as follows:
1. The clinical efficacy of TEIC against 10 cases of pneumonia, 2 of septicemia with wound infection due to
MRSA was 100%.
2. The bacteriological effectiveness of TEIC consisted of 9 eradicated, 1 decreased, 2 replaced, and 0 unchanged. Among 8 patients treated with TEIC alone, it consisted of 7 eradicated, 0 decreased, 1 replaced, and
0 unchanged. Among 4 patients concomitantly treated with other drugs, it consisted of 2 eradicated, 1 decreased, 1 replaced, and 0 unchanged. Four of 12 patients showed multibacterial infection with Pseudomonas
aeruginosa.
3. No case administered TEIC was found to have any side effects or abnormal laboratory findings.
4. The trough blood TEIC level slightly decreased to 17.5 ± 6.7 µ g!mL on day 2 and 16.3 ± 6.3 µ g!mL on
day 4, showing a steady state, and accumulation of TEIC was as mild as 20.5 ± 6.9 µ g!mL on day 8. There
was no variation of blood concentrations in the respective patients, moreover.
5. High-dose treatment with TEIC showed highly sharp efficacy and high safety, which was considered to
be a very useful method for treatment of severe MRSA infections.