Kobe University Repository: Kernel

Kobe University Repository : Kernel
Title
潰瘍大腸炎とHLA遺伝子 : 遺伝素因および憎悪因子とし
ての検討(Ulcerative Colitis and HLA Genes :
Predisposing and Worsing Factor)
Author(s)
二見(大内), 佐智子
Citation
神戸大学医学部紀要=Medical journal of Kobe
University,60(2/3/4):157-166
Issue date
2000-03
Resource Type
Departmental Bulletin Paper / 紀要論文
Resource Version
publisher
DOI
URL
http://www.lib.kobe-u.ac.jp/handle_kernel/00042541
Create Date: 2017-03-29
3
7
潰場大腸炎と HLA
遺伝子:遺伝素因および増悪悶子としての検討
見一大内佐智子
神戸大学医学部第二内科(指導春日雅人教捜)
;
=
6
5
00
0
1
7 神岡市中央区楠町 7丁目 5-2
幽
TEL:078'-382-5861
FAX:078-382-2080
(平成 1
1年 1
2月 8日受付)
{
要
約
】
HLAは両者の関与をあわせもっており UCの発症，
病鰻を考える上で重要である。しかし，インスリン依
漬傷性大腸炎 (
u
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r
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v
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s 以 下 UC)と
存型糖尿病では民脹骨粗えた普遍的な HLAタイプが
HLAとの相関を，血清学的タイピング. DNAタイ
見い出されている (5，6)が. UCでは日本人で B52，DR
ピングにより検討すると共に. UCと最も強い正.相関
2(7. 8)及びイスラエル人で B35Cg)の 相 関 が 報 告 さ れ
を;示す DRB1*1502対立遺伝子の有無で発班年齢，権
ているが，より均一な集団でない欧米では有意な相関
患範囲，軍駐度， ステロイド治療について‘比較検討し
はみられていない。
f
こO
近年HLAの検査法が改良され，さらに詳細検索が
UCは対照に比して，血清学的タイピングでは，
可能になった一方. UCi
土曜愚範聞や重症度などによ
B52(49.2% v
s1
9.
1
%;p、
ぐ0
.
0
0
01
)
， DR15 (
66.2%
りいくつかの臨床型に分けられるので，詳細な臨床背
4
%:
pく0
.
0
0
01)が高率に認められた。 DNA
v
s3
2.
景を念頭に HLAの血清学的タイピングに DNAタイ
タ イ ピ ン グ で は ， 連 鎖 不 均 衡 に あ る DRB1*1
5
0
2
ピングを加えて UCとHLAとの関連を検討した。
.
0
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01
)
， DQA1*0103(53.8%
(52.3%v
s 16.9%;pく0
【対象および方法】
.
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9
)，DQBド 0
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%;pく0
.
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， DPB1・
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1(44.6% v
s 16.9%;p
山
く0
.
0
0
01)がそれぞれ高率に認められた。
神戸大学医学部付属病院及びその関連施設において
DRB1*
1
5
0
2対立遺伝子の有無による臨床裂の比較
厚生省の漬懐性大腸炎診断基準にレントゲン的，内視
では発症年齢，権忠範囲，重症度に関して
5例と性，年齢 l
こ
鏡的，病理学的，臨床的に合致した 6
は見られなかったが，全ての DRB1*
1
5
0
2陽性例では
有意差を認めない非血縁健常日本人 1
3
6例を対象とし
以上または総投思量が
ステロイド投与量が年平均 3g
た
。
5gを超えており，年平均投与量は 2.
4
土 3.78gで，除
1) 血清学的タイピング
性例の 0.
48土0.50gに比して多かった。 DRB1*1
5
0
1と
HLAA，B，Cl
o
c
u
sの解析は NIH標準検査法に，
DRB1*1502を区別する DRβ鎖倒位は HLA分子の構
DR，DQl
o
c
u
sの解析は国際組織鵡合性会議の方法
造上 α鎖と
8鎖の境界に位置い抗原ペプチドとの結
山
に従った。
2) DNAタイピング
合や立体構造上の安定性に重要な働きをしている部位
と考えられ. DRB1・
1
5
0
2はUCの疾患感受性および
末梢血からリンパ球を分離し，高分子 DNAを抽出
Table 1) 後，それぞれに
した(フェノール抽出) (
その増患に関与していると考えられた。
特異的なプライマ…条件で PCRを行い，制限酸素で
【緒雷】
切断後. 12%ポリアクリルアミドゲ"ルにて電気泳動を
潰傷性大腸炎 C
u
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s:以下 UC) は
慢性炎疲性腸疾患であるが原悶はいまだ明らかにされ
行い，
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e
l
eを 決 定 し た
切断パターンにより a
(PCR-RFLP法) (Table 2)。例えば DR2につい
ていな L、家族集積性が報告(J叶)されていることから
ては. DRs鎖の多様部位 2
63bpをはさむプライマー
遺伝紫因として関与が，一方抗大腸抗体などの自己抗
でPCRを行い，制限酸素 Hph1，Fokl，C
f
r
l
3
1で切断
体の報告(りから免疫異常の関与が示唆されているが，
5
0
2(DR15)， 1
6
0
1，1
6
0
2(DR16)
，
し DRBl*1501，1
KeyWords:潰傷性大腸炎. HLA. 病因
(
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C
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U1
.
Fok 1
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s
a1
一
に細分化した (
Table 1)。同様に DQ，DPB1につ
0
.
0
0
01
)
.DR15(
66.2%v
s3
2.
4
%
， p<O.OOO1)が高
いても PCR-RFLPj
法にてタイピングを行った(10)
率に認められた。
(Table 2)。
2) DNAタイピング (Table4-8)
3) DRβ鎖コドン 8
6
位
UCでは対照に比して DRB1*1502(52.3% v
s1
6
.
9
DR15はDRB1*1501とDRB1*1502に分けられ，両
1
)
， (Table 4)， DQA1*0
1
0
3(53.8%
% :p<O.OOO
者のアミノ酸配列の差は DRβ 鎖コドン 8
6
位のアミノ
v
s30.1%:p=0.0009)，DQB1*0601(58.5% v
s2
8
.
7
酸ひとつであり， DRB1*1501は ValをDRB1*DRB
% :p<O.OOO1
)(
Table 5)，DPB1*0901
(44.6% v
s
6位に
1
*
1
5
0
2は Glyを有している。 DR鎖のコドン 8
16.9%:p<O.OOO1)が高率 (Table 6)， また DRB
Glyを有している遺伝子頻度を検討した。
1
*0
1
0
1 (4.6% v
s 16.9%
4) 臨床パラメーターの比較
0
1
01
(6.2%v
s35.3%:p<O.OOO1)が低率であった。
発症年齢，曜患範囲，重症度，ステロイド治療の有
p<0.015)， DQA1*
特に DR2に占める亜型の DRB1*1502の割合は UCで
無について特有の HLAタイピング間での比較を行っ
は79%で対照の 53%に比して有意に高かった (p<O.O
た
。 2年以上経過観察し得た 2
6例について総ステロイ
1)。また DRB1*1502を有さない UC例では DRB1・
0
ド使用量，年平均ステロイド使用量と HLAタイピン
9
0
1が64.5%で最も高頻度であり対照 (
2
7.4%)に比し
グとを比較した。
て有意に高率であった (
p
<
O
.
O
O
O1)。また UCの83%で
5) 統計処理
DRB1*1
5
0
2も し く は DRB1・
0
9
0
1を 有 し て い た
(Table 7)。
χ2検定，相対危険率で行い， p<0.05を有意差あり
一
方
， HLAA24-B52-DRB1*1502-DQA1*0103・DQB1・
と判定した。
也
0601-DPB1*0
9
0
1は連鎖不均衡にあるが，
【
成
績
】
これらの
ハプロタイプおよび構成する各 l
o
c
u
s単独と UCと
の関連を比較すると， DRB1*1502が 最 も 相 対 危 険
1)血清学的タイピング (
Table 3)
率が高く UCと関連していると考えられた (
Table
UCでは対照に比して B52(49.2%v
s 19.1%:p<
8)。
(
15
8
)
3
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Table
3
. FrequenciesofHLAantigensinpatientswithulcerativecolitisandhealthycontrols
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DP
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B3 0101
DRB3 0
2
0
1
DP
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!3.0202
DRB3 0301
DRw52
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3
---E-A ・ c ・ ---L------W !l -l-y------yÅ-Y~--L---Q------------・・・・・・・・噛 !---~------y----V--・ー・・・ー
DRBS.OI01
DRBS 0102
DRBS.0201
DP
.
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D1
2
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b
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・
・
・
・
・
・
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・・
1
・
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C--Q-D-y------------;:-H-C------~・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1 ・・・ A-------------AV-------­
C--Q-D-Y------------F-H6
(
16
1
)
4
2
Table 9
. RelationshipbetweenHLA-DR2subtypesandclinicaltypes
n
u
r
n
b
e
r
(
p
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r
c
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n
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u
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g
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DRB1 1502p
o
s
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i
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e
DRB1ホ 1502n
e
g
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v
e
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i
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n
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s
p
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t
i
e
n
t
s
(n=30)
(n29)
市
草
Onset
age<30
1
6(
5
5
.
2
%
)
12(
4
0
.
0
%
)
age>30
1
3(
4
4
.
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%
)
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6
0
.
0
%
)
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6
.
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%
)
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6
.
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%
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2
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2
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.
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2
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7
%
)
15(46.9%)串
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*p<0.05
Table1
0
. RelationshipbetweenHLA-DR2subtypesanddoseo
ftakingsteroid
DRB1*1502p
o
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v
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(n=l7)
An
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u
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.
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訂
0.
0(0%)
8(
4
7
.
0
%
)
1
0
)
4) 臨床型との比較 CTable 9-
DRB1*1502n
e
g
a
t
i
v
e
(n=9)
不明であるが，何らかの抗原と結合した HLA分子を
DRB1*1502を有するものと有さないものの聞には，
細胞が認識することから免疫応答が始まり，結果とし
発症年齢，擢患範囲，重症度に有意な差は見られなかっ
て大腸粘膜の障害が引き起こされることから，特定の
たが，治療については， DRB1*1
5
0
2を有するものの
HLAタイプは大腸粘膜における免疫反応を考える上
ほうが，
で重要である。現在まで，日本人で B52，DR2(7， 8)が
，
ステロイド治療を必要としていた CTable
9)0 2年以上経過観察ができた 2
6例についてステロ
またイスラエル人で B
3
5
(
9
)が UCと正相関することが
イド投与量を比較したところ， DRB1*1502陽性者は
6に細分化
報告されているが，その後 DR2はDR15と1
1
7
例，陰性者は 9例であり，陽性者は全員年平均 3g
され，日本人では DR16はまれなので， DR15が UC
以上または総ステロイド投与量が 5gを超えていた
に正相関している今回の成績は， B52が正相関してい
CTable1
0
)。この中には慢性持続型で下血が続くた
めに外科的治療を要したもの
7年間に 6回以上再燃
ることともに従来の報告と一致している。血清学的に
A24-B52-DR2は連鎖不均衡の状態にあり，
B52と
を繰り返した重症例などが含まれており，また l年あ
DR15のいずれが一義的に UCに関連しているかは不
たりの平均使用ステロイド量は DRB1*1502陽性例では
明である。杉村ら (8)は日本人 UCでは対照に比して
2.
4:
t3
.78gと，陰性例の 0
.
4
8:
tO
.50gに比して多かっ
B52がDR2より有意に高率に認められたこと，
f
こ
。
B52を持たない患者群で B13とB44に増加が認められ，
また
これらはアミノ酸配列は機能的相向性を示しているこ
【
考
察】
とから，
B抗原そのものがUC疾患感受性に関与して
いると推測している。しかしこの成績と異なり，今回
潰虜性大腸炎 C
u
l
c
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v
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o
l
i
t
i
s
:U
C) の原因は
の我々の成績では DR15がB52より高率に認められた
(
16
2
)
4
3
こと，さらに DR
遺伝子そのものが高度な多型性をも
を続ける必要があると考えている o HLAは民族差が
ち，現庄まで多くの疾患感受性と関連している報告が
あることが知られており，他民族との比較は建要であ
遺伝子，即ち，
多くみられることから. DR.DQ.DP
る
。 R
oussomoustakacesら
(
14)は D
RB1*103が正相
c
l
a
s
sn
遺伝子の解析を中心に行った。血清学的タイ
ピングで，今凹 UCでは DR2の中で DR15の 割 合 は
100%と対照、の 48%に比して有意に高い C
p
<
0
.
0
0
0
0
0
5
)
こと，さらに DNAタイピングで，対照では DR15
は D
RB1*1501とDRB1*1502が約半数ずつであるが，
UCでは DR15のうち DRB1*1502が約85%と高率であ
p
<
0
.
0
0
0
0
0
5
)ことから， DRB1*1501とDRB1*
る C
1
5
0
2の差が UCの疾患感受性に関与している可能性が
関し，全結腸型や腸管外合併症をもつものと関連があ
RB1*103は日本人にはみられな
ると報告している。 D
いタイプで， 8
6
位にあるアミノ酸も DRBl・
1
5
0
2にある
v
a
l
i
n
eでなく g
l
y
c
i
n
eであった。また欧米で新しい遺
伝 素 因 と し て 注 目 さ れ た ANCA C
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l
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ca
n
t
i
b
o
d
i
e
s
)
O川ま. DRB1*1502との相
関が報告されたが(16) 後の追試で否定されている(1η。
ただし DR3DQ2TNF2
ハプロタイプとの正相関があ
u
cとの関
考えられる。一方，ハプロタイプとして血清学的タイ
るとされている(問。欧米では HLADR2と
ピングでは日 L
A-A24-B52-DR15が
， DNAタイピン
連については否定的であったが，最近肯定するような
グでは， DRB1・
1
5
0
2
ω
D
Q
A
l
*
0
1
0
払D
QB1*0601-DPB
1
*
0
9
0
1が連鎖不均衡にあるため，各々単独でも正相
RB1*1502が 最 も 強 く 相 関 し た
関するが，中でも D
C
T
a
b
l
e8
)ことからも DRB1*1502の重要性が示唆さ
ド1
5
0
1と
れる成績であった。遺伝子レベルでの DRB
DRB1*1502の差はわ Rs鎖コドン 8
6位のアミノ酸ひ
RB1*1501はValをDRB1・
1
5
0
2はGlyを
とつのみで D
6位は HLA分子の構造上 α鎖
有している。 DRs鎖 8
報告も散見される。 BoumaGら(1川まドイツ人
山
の境界に位置し，抗原ペプチドとの結合や立体構造上
の安定性に重要な働きをしていると考えられ， DRBl
遺伝子全体で 8
6位のアミノ酸を検討しでも両対立遺伝
ともに G
lyを 有 す る 割 合 は UCでは 66%と 対 照
(
5
1
%
) に比して有意に高率であった C
T
a
b
l
e1
0
)。
このことは， UCの疾患感受性への関与のみならず
RB1*15が高率に認められ，
者で D
u
c患
とりわけ全結腸型で
adridで、は DRBド 1
5
0
1の
多かったと報告している o M
正相関と D
RB1*1601の負の相関が見られた(川。
HeresbachD ら(20)はHLADR2はu
c患者に有意に
叩
多く見られなかったが， HLA-DR2陽性者と除性者
では陽性者の方が結腸切除術を必要とした割合が多く，
HLA-DR2が予後に関連していると報告している
HLA分 子 は そ の 構 造 が 詳 細 に 解 明 さ れ て き て い
分子の抗原結合部位のグロ
る(21，ヘ多変部位は HLA
ド1
5
0
1とDRB
プ状の部位に一列に並んでおり， DRB
6位はその辺縁に位置しており，病
1
*
1
5
0
2を区別する 8
6位
態に影響を与えている可能性が示唆された。実際 8
O
のアミノ酸を変えることによって叢白の結合性が輿な
鑑別診断が困難な場合に有用な補助診断となりうると
e
r
r
yH
.
B
.C22l らは
るという報告も散見される (2トヘ J
考えられた(11.ヘ一方， DQ
遺伝子は糖尿病で疾患感
受性および抵抗性に関与している可能性が指摘されて
c
l
a
s
s
1の抗原結合部位がポケット状になっているの
に対し， c
l
a
s
s
2では少なくとも 1
5倒からなる長いアミ
いたが (5，
ヘ UCにおいては DRB
ド1
5
0
2に比して単
ノ酸配列で認識していると推測している。糖尿病では
1502が一義的で
独での強い相関は見られず， D抗日 γ
1
L
y
sは
多民族で有意な正相関が証明された DRB 7
DQ
遺伝子は連鎖不均衡の影響を受けているものと
えられた。 DP
遺伝子は他の遺伝子から離れており，
DQB5
7
A
s
p，DQA52Argよりも重要な危険因子となり
うると報告されている問。 DRのA
l
a
7
6はDRBl*150
l
と DRB1・
1
5
0
2しかもたないアミノ酸であることも考
え合わせると 7
4
8
6を合む長い配列が抗原結合に関与
最も連鎖不均衡の影響を受けにくいことが期待された
が，やはり強い相関は見られなかった。糖尿病でも
u
cに何らかの
意な相関はみられなかったとされている (ω 。 UCは
，
していることが予測される O 以上より
若年発症と壮年発症の二峰性を示したり，直腸のみに
強い関連がある HLA
遺伝子は D
RB1*1502であり， U
こ病変が及ぶタイプが存在す
限局するタイプや全結腸 l
Cの疾患感受性に関与するものは少なくとも日 LA
ることから必ずしも均一ではないと考えられる。そこ
DRB1*
1
5
0
2に関連するものであり，民族差を超え普
でUC
例において D
RBl*1502の有無と，発症年齢，
遍的な病態に関連する指標として検討を続けてゆくこ
擢忠範囲，重症度を比較したが有意な差は認められな
とがのぞまれる。
‘
かったが，ステロイド投与量では， D
RB1*1502を有
【
謝
する例では有さない例に比較して投与量が多く，より
辞
】
議症例が多いと考えられた。この成繍は， HLAが遺
稿を終えるに際し，本研究の御指導を頂きました神
伝子素悶のみならず増悪困子の指標となる可能性も示
唆しており臨床的には非常に重要であり，さらに検討
戸大学医学部第 2内科春日雅人教授に深謝致しま
(
1
6
3
)
4
4
また終始御指導頂きました(現)神戸大学医学部付属
HLA region a
f
f
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c
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病院光学医療診療部
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.HumanImmunology3
6
:
1
1
2
1
1
8，1
9
9
3
.
青山伸郎教授，兵庫県血液セン
タ一能勢義介課長に御礼申し上げます。本研究の内容
は，第 9
4回 ア メ リ カ 消 化 器 病 学 会 1
9
9
3年 ( ボ ス ト
.，Joshua，
9
. Delpre，G.，Kadish，U.，Gazit，E
ン)(28l，同第9
5回 1
9
9
4年(ニューオーリンズ )(29)で発表
H.，Zamir，R
.
: HLAa
n
t
i
g
e
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si
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r
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し，その一部は文献(11，30)で報告した。
.
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s and Crohns d
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Gastroenterology7
8:1
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2，1
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【
文
献
】
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.，Inoko，H
.
:
1
0
. Ota，M.，S
HLA-DRB1 genotypingbymodifiedPCR-
1.宇都宮利善
RFLP method combined with group-
漬 蕩 性 大 腸 炎 C id
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cp
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c
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)の疫学的研究(第 1
2報 ) 家 族 内 発 生
し腸管外合併症について
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. Tissue Antigen 3
9 1
8
7
2
0
2，1
9
9
2
.
厚生省難治性炎症性腸
昭和 6
1年 度 業 績 集 : 4
6
4
9，
1
1
. Futami， S
.，Aoyama，N.， Honsako， Y.，
2
. Farmer，R.G.，Michener，W.M.，Mortimer，
Tamura，T
.，Morimoto，S
.，Nakajima，T
.，
Ohmoto，A.，Okano，H.，Miyamoto，M.，
E
.
A
.
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h inflammatory bowel d
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.
Inaba，日.， Naruse，T
.，Nose，Y.，Kasuga，
M.: HLA-DRB1*1
5
0
2 a
l
l
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l
e， subtype o
f
管障害調査研究斑
1
9
8
7，
DR15，1
Sa
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d with s
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C
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nGastroenterol9:2
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1
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.，Kelsey，J
.
R
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3
. Robinson，W.W.，B
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9
9
5
.
D
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0:8
1
4
8
1
8，1
Observations on 2
6
1c
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c
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ep
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i
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s
withinflammatorybowel d
i
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es
e
e
ni
n
.，
1
2
. Matsuda，H.，Nakamura，Y.，Tanaka，T
t
h
esouthwest United S
t
a
t
e
s
. Dig Dis S
c
i
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