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診断と治療のminimum essential
2014/5/8 ヘリコバクター・ピロリ除菌療法について (patient-oriented H.pylori eradication therapy) 医療法人 明信会 今泉西病院 総合診療科 科長 日本ヘリコバクター学会 ピロリ菌感染症認定医 吉 田 孝 司 ヘリコバクター・ピロリ対策 診断と治療のminimum essential Koji Yoshida, M.D. Division of General Practice, Imaizumi Nishi Hospital, Koriyama, Fukushima, JAPAN ピロリ菌とは ピロリ菌発見の歴史 1892年 [Bizzozero] イヌ胃粘膜にスピロヘータを発見 グラム陰性桿菌 長さ2.5～5㎛、直径0.5㎛のラセン菌 胃粘膜に生息 ４～６本の鞭毛をもつ （鞭毛の回転運動で粘液中を移動） ピロリ菌の電気顕微鏡画像 低濃度の酸素・二酸化炭素を要求 微好気性 （培養が難しい） 1906年 [Krienitz] 胃癌患者の胃内にラセン菌を発見 1954年 [Palmer] 胃内における細菌の存在を否定 1979年 [Warren] 活動性胃炎の生検組織に高率にラセン菌を発見 1983年 [Warren&Marshall] H. pylori の分離培養に成功 1984年 [Marshall] H. pylori が慢性胃炎の原因菌であることを証明 自飲実験！ 1994年 [WHO] ピロリ菌が胃癌の発癌因子であることを発表 WHO：World Health Organization（世界保健機構） 2005年、Warren & Marshallは、ともにノーベル医学生理学賞を受賞 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ピロリ菌の特徴 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ピロリ菌感染による胃粘膜炎症 ピロリ菌が強酸の胃の中で生存できるしくみ 粘液層に生息。 一部は粘膜上皮に強固に接着。 H+ H+ 鞭毛を回転させて 粘液層を自由に移動。 H+ H+ H+ 尿素 ウレアーゼにより粘液中の 尿素からアンモニアを生じ、 周囲の胃酸を中和する。 ウレアーゼ 尿素 ＋ H2O CO2 ＋ NH3 H+ アンモニア ＋ 二酸化炭素 ウレアーゼ ピロリ菌 毒素（VacAタンパク質）の分泌 ピロリ菌が産生する CagAタンパク質 粘液層 胃酸を中和 胃の細胞を傷つける 胃粘膜上皮細胞 炎症性タンパク （サイトカイン） 【白血球遊走】 空洞ができる 好中球 VacAタンパク質 動けなくなったヘルパーT細胞 （免疫が抑制される） がんサポート情報センターＨＰより ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 1 2014/5/8 ピロリ菌の感染率 ピロリ菌の感染経路 一般的に発展途上国では感染率が高く、欧米先進国では低い。 日本のピロリ菌陽性者数：約6000万人 1992年時点では、10歳以下では感染率が低く、40歳以上では感染率70％以上 の二相性を示す。 ピロリ菌の年代別感染率 (%) ピ 100 ロ リ 菌 80 に 感 染 60 し て い 40 る 人 の 20 割 合 0 0 ほとんどが小児期に感染 ほとんどが免疫力の弱い小児期に感染する。 成人後に感染することはまれ。感染しても自然に排出されることが多い。 感染は終生持続 1950年 1992年 2010年（予測） 2030年（予測） ピロリ菌に感染すると菌はそのまま胃に定着し、一生感染が持続する。 感染経路は家庭内での経口感染（特に母子感染）が多い 感染経路 20 60 （歳） 40 年齢 水系感染：ピロリ菌に汚染された水、食品を介した感染 家庭内感染：幼少期における親との接触（離乳食の口移しなど） 施設内感染：保育園・幼稚園、障害児施設など 医原性感染：消毒の不十分な医療行為（内視鏡、歯科治療など） がんサポート情報センターＨＰより ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 H. pylori 感染の長期経過 ピロリ菌の感染経過 H. pylori 感染 ピロリ菌の発するアンモ ニアや毒素などにより 胃粘膜が炎症を起こす ピロリ菌の持続感染に より粘膜の防御能が 低下 胃粘膜の傷害、萎縮、 腸上皮化生 100% 数週間から数ヵ月で 慢性胃炎（H. pylori 感染胃炎） 胃癌 萎縮性胃炎 慢性表在性 胃炎 ピロリ菌に感染 胃ポリープ 消化性潰瘍 胃MALT リンパ腫 環境因子 （高血糖、塩分の多い食生活、 タバコ、ストレスなど） 萎縮性胃炎 消化器疾患におけるピロリ菌感染率 68％ 93％ 十二指腸潰瘍 胃MALTリンパ腫 胃癌 特発性血小板 減少性紫斑病 機能性胃疾患（FD） 未分化型胃癌 監修 ：北海道大学大学院医学研究科 がん予防内科学講座 特任教授 浅香正博 ピロリ菌感染と消化器以外の疾患 胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの上部消化器疾患では、ピロリ菌感染率が高い。 これらの疾患はピロリ菌の除去により、高い確率で症状の改善がみられる。 胃潰瘍 胃MALTリンパ腫 数十年 ヘリコバクター・ピロリ感染症 萎縮性胃炎 胃ポリープ さまざまな疾患を引き起こす 分化型胃癌 幼少期 胃・十二指腸潰瘍 98％ 94％ 92％ 福田能啓 他、H.pylori感染の疫学：日本ヘリコバクタ・ピロリ学会誌選定論文集（2001-2003）P.149 より改変 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ピロリ菌は上部消化器疾患以外にも、心・血管疾患、血液疾患、皮膚 疾患などの数多くの疾患との関連性が指摘されている。 分類 関連疾患 心・血管系疾患 虚血性心疾患、脳血管障害、原発性レイノー症状、片頭痛、遺伝性血管 浮腫 血液疾患 特発性血小板減少性紫斑病、原因不明の鉄欠乏症 神経疾患 アルツハイマー病、認知症、急性自己免疫性多発神経炎、ギラン・バ レー症候群、パーキンソン病 皮膚疾患 慢性蕁麻疹、円形脱毛症、多発慢性痒疹、貨幣状湿疹 呼吸器疾患 慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、肺癌、肺結核 自己免疫疾患 シェーングレン症候群、関節リウマチ、自己免疫性甲状腺炎、シェーンラ イン・ヘノッホ紫斑病 肝・胆・膵疾患 肝硬変、肝性脳症、慢性胆囊炎、胆石、肝臓癌、膵癌 その他 糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、成長遅滞、乳児突然死症候群 塩谷昭子ら： 臨床検査, 54(2) 195-198 （2010） より ヘリコバクター・ピロリ感染症 2 2014/5/8 ピロリ菌と胃癌 内視鏡的経過観察によるH.pylori 感染と 胃癌の発生との関連 1994年にWHOはピロリ菌を胃癌発生のクラス1発癌物質と認定。 1.00 除菌治療による胃癌の予防効果が示唆。 ピロリ菌感染者では２．９％（３６/１２４６例）に胃癌が発生したが、ピロリ菌非 感染者（２８０例）からは胃癌は1人も発生しなかった。 〔Uemura N et al.： N Engl J Med, （2001）〕 早期胃癌の内視鏡的治療後、ピロリ菌を除菌することで異時性再発癌の発生 が1/3に減少した。 〔Fukase K et al. ： Lancet（ 2008）〕 ピロリ菌が引き起こす胃粘膜萎縮が胃癌の発生母地 ピロリ菌の持続感染で胃炎から胃粘膜の萎縮が発生。さらに腸上皮化生を 経て、 ＤＮＡの障害が蓄積し、多数の遺伝子異常が起こり、胃癌が発生する とされる。 ピロリ菌 感染 胃炎 胃粘膜 萎縮 胃癌 累 積 胃 癌 非 発 生 率 H. pylori 陰性 0.98 * 0.96 p<0.001 H. pylori 陽性 0.94 0.92 0.90 0.00 0 2 4 6 8 10 213 782 57 258 12 観察期間（年） H. pylori （－） H. pylori （＋） 280 1246 272 1219 251 1086 245 907 ＤＮＡの障害が蓄積 ヘリコバクター・ピロリ感染症 症例：私が行った三次除菌が成功した事例 Uemura N. et al.:N. Engl. J. Med.,345,（11）,784-789,2001. 症例：私が行った三次除菌が成功した事例 【症例１】 50代男性，小学校教員 既往：十二指腸潰瘍，慢性胃炎，高血圧症 前医での経過： •2011年7月6日，上部消化管内視鏡検査施行時の 迅速ウレアーゼ試験(RUT)にて，ピロリ菌陽性． •一次除菌を施行後，2011年12月14日，UBT陽性 (3.7)→除菌失敗 ※正常上限値：2.4 •二次除菌を施行後，2012年2月29日，UBT陽性 (2.7)→除菌失敗 •その後は，プロトンポンプ阻害薬(PPI)を継続して処 方されていた． 私の総合診療外来を偶然受診： •「どうしても除菌したい」という患者さん本人の強い 希望があり，私が方法や除菌成功率，自費診療や 副作用などについての説明を行い，同意が得られた •下記レジメン（過去に除菌成功例あり）で，三次除菌 を施行した． ラベプラゾール(RPZ)10mg bid + メトロニダゾール(MNZ)250mg bid + レボフロキサシン(LVFX)250mg bid + Lac-B 1g bid all above for 7 days •2012年12月8日，UBT陰性(-0.1)→除菌成功！ ヘリコバクター・ピロリ感染症 症例：私が行った三次除菌が成功した事例 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ピロリ菌除菌治療の適応疾患（1） 【症例２】 60代男性，元高校教員 最近、他の患者さんに、下記のレジメンで三次除菌 を施行したところ、除菌に成功した。 エソメプラゾール(EPZ)20mg bid + メトロニダゾール(MNZ)250mg bid + レボフロキサシン(LVFX)250mg bid + ビオフェルミンR錠 1Tab bid all above for 7 days なお、治療期間中およびそれ以降に、明らかな副作 用は認めなかった。 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009 ピロリ菌感染症（推奨度A） H.pylori 除菌は胃・十二指腸潰瘍の治癒だけでなく、胃癌をはじめとする H.pylori 関連疾患の治療や予防、さらには感染経路の抑制に役立つ。 ピロリ菌感染症を除菌適応疾患とし、病気の有無に関わらず ピロリ菌感染は原則除菌治療の対象とする。 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 3 2014/5/8 ピロリ菌除菌治療の適応疾患（2） ピロリ菌除菌治療の適応疾患・詳細（1） 疾患別エビデンスレベル １．胃潰瘍・十二指腸潰瘍（エビデンスレベルⅠ） 疾患 エビデンスレベル 1.胃潰瘍・十二指腸潰瘍 Ⅰ 2.胃MALTリンパ腫 Ⅲ 3.特発性血小板減少性紫斑病（ITP） Ⅰ 4.早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃 Ⅱ 64.5% 粘膜の壁が傷ついた状態。 85.3% 除菌成功例 除菌失敗例 再発を繰り返す。 除菌により潰瘍の再発が抑制できる。 保険適用あり 11.4% 胃潰瘍 除菌後の再発率 6.8% 十二指腸潰瘍 5.萎縮性胃炎 Ⅰ 6.胃過形成性ポリープ Ⅱ 7.機能性ディスペプシア（FD） Ⅰ 8.逆流性食道炎（H.pylori 陽性） Ⅱ 胃の粘膜にあるリンパ組織（ＭＡＬＴ）から発生する低悪性度リンパ腫。 9.ⅰ鉄欠乏性貧血 Ⅲ 90％がピロリ菌感染による慢性胃炎から発生。 ⅱ慢性蕁麻疹 Ⅲ Asaka M,et al.：J Gastroenterol, 2003 2.胃MALTリンパ腫（エビデンスレベルⅢ） 除菌により60～80％が治癒するため、ピロリ菌の除菌が第一選択とされる。 保険適用あり H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ピロリ菌除菌治療の適応疾患・詳細（2） ピロリ菌除菌治療の適応疾患・詳細（3） ３．特発性血小板減少性紫斑病：ITP（エビデンスレベルⅠ） ５．萎縮性胃炎（エビデンスレベルⅠ） 血小板蛋白に対する自己抗体の発現により、脾臓での血小板の破壊が 亢進し、血小板減少をきたす後天性自己免疫性疾患。 ピロリ菌陽性ITPの50％以上が除菌により血小板数が増加。 萎縮性胃炎の大部分がH.pylori 感染胃炎に由来する。 除菌により、胃粘膜萎縮の改善効果、腸上皮化生の抑制効果、胃癌の 予防効果が期待される。 平成２５年２月、保険適用に！ 保険適用あり ６．胃過形成性ポリープ（エビデンスレベルⅡ） ４．早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃（エビデンスレベルⅡ） 早期胃癌の内視鏡的治療後、 ピロリ菌を除菌することで異時 性再発癌の発生が1/3に減少。 保険適用あり (%) 12 胃 癌 発 生 率 除菌による胃過形成性ポリープの消失が期待できる。 内視鏡治療後の異時性再発癌の発生率 多発例などにも有用。 除菌しない場合：4.1％/年 除菌した場合：1.4％/年 8 ヘリコバクター・ピロリ感染症 6 （保険適用なし） ７．機能性ディスペプシア：FD（エビデンスレベルⅠ） 4 慢性的な上腹部症状を示すが、器質的異常が認められない胃炎。 2 0 Fukase K et al.: Lancet,372,392(2008) 一部改変 0 1 観察期間（年） 2 3 ピロリ菌陽性のFDに対して除菌を推奨。 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 （保険適用なし） H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ピロリ菌除菌治療の適応疾患・詳細（4） ヘリコバクター・ピロリ感染症 ピロリ菌の検査法 ８．逆流性食道炎（H.pylori 陽性）（エビデンスレベルⅡ） 保険診療で認められている検査法 ピロリ菌除菌後の逆流性食道炎の発症増加や症状悪化の報告はあるが 大部分が軽症で、逆流性食道炎の存在が除菌の妨げにはならない。 （保険適用なし） ９・鉄欠乏性貧血（エビデンスレベルⅢ） 侵襲的検査法 非侵襲的検査法 内視鏡検査により採取した 生検組織を用いる方法 内視鏡を用いない方法 迅速ウレアーゼ試験 尿素呼気試験 鏡検法 抗ピロリ抗体測定 培養法 便中ピロリ抗原測定 小児例（18歳以下）などで除菌により、貧血の改善の報告がある。 本邦での文献が少なく、今後さらなる検討が必要。 （保険適用なし） 10．慢性蕁麻疹（エビデンスレベルⅢ） 除菌により皮膚症状が改善、寛解。 本邦での文献が少なく、今後さらなる検討が必要。 （保険適用なし） H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 4 2014/5/8 H. pylori 検査法とその特徴 内視鏡を 用いる 内視鏡を 用いない 特徴 迅速ウレアーゼ試験 ○ 迅速性に優れる。 簡便。 前庭部大彎と胃体中・下部大彎の2箇所より生検。 鏡検法 ○ H. pylori の感染診断と組織診断が可能。 coccoid form（球状を呈するH. pylori ）の診断も可能。 診断精度を高めるためにギムザ染色などの特殊染色が有 効。 培養法 ○ 特異性に優れる。 菌の保存が可能で、薬剤感受性試験が可能。 判定まで時間を要する。 便中H. pylori 抗原測 定法 ○ 簡便。 除菌判定に応用。 H. pylori 抗体測定法 （血清or尿） ○ 除菌成功後、抗体価の低下に時間を要する（6～12ヵ月）。 除菌後陰性化すれば「除菌成功」を意味する。 13C-尿素呼気試験 ○ 簡便。 感度、特異度が高い。 除菌判定に有用。 EBMに基づく胃潰瘍診療ガイドラインQ&A,じほう,p.15 ヘリコバクター・ピロリ感染症 H. pylori 診断法の医科診療報酬点数 （平成24年4月1日改正） 組織鏡検法 培養法 迅速ウレアーゼ 試験 上部消化管内視鏡検査（生検組織採取のため） （例）胃・十二指腸潰瘍ファイバースコピー 内視鏡下生検法 手技料ほか フィルム代＋咽頭麻酔ほか薬剤費（薬価） 小計 合計 抗体法 1,140点 13 C標識尿素薬剤費 血液採取 310点 （薬価） 尿採取 ＋α点 錠 310点 便中抗原測定法 16点 糞便採取 0点 0点 1,450＋α点 病理組織標本作成 細菌培養同定検査 検査実施料 （1臓器につき） （消化管からの検体） 860点 160点 検査判断料 尿素呼気試験 60点 70点 （定性、半定量） 70点 80点 150点 微生物学的検査 免疫学的検査 免疫学的検査 免疫学的検査 病理判断料* 微生物学的判断料 判断料 判断料 判断料 判断料 150点 150点 150点 144点 144点 144点 2,460＋α点 1,760＋α点 1,654点＋α点 530点 （ユービット錠の場合） 240点 （血清抗体測定の 場合） 294点 *病理医が常勤する施設では、病理診断料400点 ヘリコバクター・ピロリ感染症 感染診断と除菌判定 診断 これでわかるピロリ除菌と保険適用改訂第4版,著者：高橋信一,発行：南江堂,2012年p.98. 確実な感染診断と除菌判定のために 感染診断：感染の有無を検査 除菌判定：除菌治療が成功したかどうかを判定する検査 除菌前診断 初期除菌判定 後期除菌判定 除菌 治療 すべての薬剤中止後4週以降 迅速ウレアーゼ試験 鏡検法 培養法 尿素呼気試験 便中抗原測定 尿素呼気試験 便中抗原測定 抗体測定 抗体測定 3～12ヵ月後 •プロトンポンプ阻害薬（PPI）を内服あるいは注射してい る状態で、感染診断または除菌判定しているケースが 多々見られる→「偽陰性」となる可能性が高い。 •PPIは、最低2週間の休薬が必要である→この期間は、 H2RA（H2ブロッカー）などで代替する。 便中抗原測定 尿素呼気試験 •エカベトNa（ガストローム）などの一部の粘膜保護剤も、 同様に休薬が必要である。 抗体測定 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 5 2014/5/8 保険診療におけるH. pylori 感染診断から除菌判定までの流れ 胃潰瘍・十二指腸潰瘍などの診断 H. pylori 感染診断 H. pylori 除菌療法 陽性 ①迅速ウレアーゼ試験 ②組織鏡検法 ③培養法 ④抗体測定 ⑤ヘリコバクター・ピロリ尿 素呼気試験 ⑥便中ヘリコバクター・ピロ リ抗原測定 治療薬内服終了後 より4週以降に行う 抗体は除菌前後で定量計 測する 除菌後の抗体陰性化には 6ヵ月以上要する ①～⑥より１法を用いる 判定が陰性の場合に限り 他の検査法が1つだけ認め られている ①～⑥の検査を同時に実施した 場合①＋②、④＋⑤、④＋⑥、 ⑤＋⑥に限り同時算定可 成 功 生検組織内に含まれるウレアーゼ活性を検 出。 不成功 ピロリ菌が存在すると、ウレアーゼ活性により 尿素が分解されてアンモニアが発生し、ｐH の上昇に伴い指示薬の色が変わり感染が確 認される。 除菌判定 ①迅速ウレアーゼ試験 ②鏡検法 ③培養法 ④抗体測定 ⑤ヘリコバクター・ピロリ尿 素呼気試験 ⑥便中ヘリコバクター・ピロ リ抗原測定 迅速ウレアーゼ試験（RUT） 二次除菌療法 除菌判定 長所 ①～⑥より１法を用いる 判定が陰性の場合に限り 他の検査法が1つだけ認め られている ④、⑤、⑥の検査を同時に実施し た場合2つに限り同時算定可 * 短所 * 鏡検法 陽性 アンモニアが発生 尿素＋ｐH指示薬 迅速性に優れ、簡便で精度が高い。 「感染診断」には有用性が高い。 PPI、一部の防御因子製剤の内服により、偽陰性になること がある。 「除菌判定」には、感度の限界があり不向き。 これでわかるピロリ除菌と保険適用改訂第4版,著者：高橋信一,発行：南江堂,2012年p.95. （*平成22年4月より） 検体 ヘリコバクター・ピロリ感染症 培養法 内視鏡で採取した組織を培養して判定する。 生検組織標本を特殊染色して、ピロリ菌を顕微鏡で観 察する組織診断法。 ピロリ菌の唯一の直接的証明法である。 染色法には、ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色、ギムザ 染色などが用いられる。 ピロリ菌と他の細菌の鑑別、coccoid formの診断には、 免疫染色が有用。 長所 検査結果を保存することができる。 ピロリ菌の存在だけでなく、組織診断（炎症、萎縮、腸上皮 化生の程度など）を合わせて行うことができる。 長所 特異度に優れている。 菌株の保存ができ、菌株のタイピングや抗菌薬に対する感 受性検査に有用。 短所 他のラセン菌との鑑別が困難で、検査には熟練が必要。 HE染色は、ギムザ染色などの特殊染色を併用することが 望ましい。 短所 他の検査法に比べて、手間と時間がかかる。 PPI、一部の防御因子製剤の内服により、偽陰性になるこ とがある。 ヘリコバクター・ピロリ感染症 尿素呼気試験（UBT） 抗ピロリ抗体測定 ピロリ菌が持つウレアーゼ活性を間接的に測定する方法。 ピロリ菌に感染するとピロリ菌に対する特異抗体 が生産されるため、血液や尿のH・pylori IgG 抗 体を測定する。 13C-尿素製剤を経口投与し、胃内にピロリ菌 が存在す れば、尿素はアンモニアと13CO2に分解され、13CO2は呼 気に排出される。その呼気を採取し13CO2濃度を測定す る。 13C-尿素 アンモニア ＋ ウレアーゼ ヘリコバクター・ピロリ感染症 血清、全血、尿、唾液を用いた抗体検査が可能 だが、血清、尿が広く用いられている。 13CO 2 呼気に排出 測定 診断薬服用前後の呼気を パックに集めて測定 長所 非侵襲的かつ簡便で、信頼度の高い迅速検査法。 感染診断だけでなく、除菌判定にも有用。 短所 コストが高い。 潰瘍治療薬の服用中・服用中止直後には偽陰性になるこ とがある。 ヘリコバクター・ピロリ感染症 長所 手軽に行える検査法。 治療薬の影響を受けないため、潰瘍治療薬を服用中ある いは服用中止直後、菌数が減少している状態での感染診 断に有用。 短所 除菌治療後の抗体価の低下が遅く、除菌判定を急ぐ場合 には不向き。（最低６か月はあける必要がある） ヘリコバクター・ピロリ感染症 6 2014/5/8 便中ピロリ抗原測定法 一次除菌法 保険で認可された3剤併用療法（PPI/AC療法） 糞便中に存在するピロリ菌の抗原の有無を 調べる方法。 モノクローナル抗体を用いる測定法が現在 の主流となっている。 1 プロトンポンプ阻害薬（PPI） 2 抗生物質 ラベプラゾール 10mg 長所 ランソプラゾール 30mg オメプラゾール 20mg エソメプラゾール 20mg 非侵襲的、簡便で、検査時の患者の負担が少ない。 小児でも安全に検査できる。 感度・特異性に優れている。 感染診断だけでなく、除菌判定に有用。 尿素呼気試験（UBT)では陰性となるcoccoid formも 検出できる。 アモキシシリン 750mg 3 抗生物質 クラリスロマイシン 200mg または400mg のいずれか 以上が1回分で、1日2回（朝食後、夕食後）1週間連続で投与する。 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 H. pylori 除菌療法における各PPIの用法・用量 ランソプラゾール（LPZ）長期連用による Collagenous colitis 慢性の水様性下痢をきたし、体重減少、低蛋白血症に至る症例が 増えてきている。 65歳前後の女性に多い。（男性の7倍） 大腸の粘膜上皮下に、好酸性のCollagen bandが認められる。 製品名（一般名） ネキシウムⓇ メーカー名 （エソメプラゾールマ グネシウム水和物） ｱｽﾄﾗｾﾞﾈｶ・第一三共 疾患名 下記におけるヘリコバク ター・ピロリの除菌の補助 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、 胃MALTリンパ腫、特発 性血小板減少性紫斑病、 早期胃癌に対する内視 鏡的治療後胃 パリエットⓇ （ラベプラゾールナト リウム） エーザイ タケプロンⓇ オメプラゾンⓇ オメプラールⓇ （ランソプラゾール） （オメプラゾール） （オメプラゾール） 武田薬品工業 田辺三菱製薬 アストラゼネカ EPZ 20mg/回 AMPC 750mg/回 CAM 200 ～ 400mg/回 RPZ 10mg/回 AMPC 750mg/回 CAM 200 ～400mg/回 LPZ 30mg/回 AMPC 750mg/回 CAM 200 ～400mg/回 OPZ 20mg/回 AMPC 750mg/回 CAM 200 ～ 400mg/回 OPZ 20mg/回 AMPC 750mg/回 CAM 200 ～ 400mg/回 EPZ 20mg/回 AMPC 750mg/回 MNZ 250mg/回 RPZ 10mg/回 AMPC 750mg/回 MNZ 250mg/回 LPZ 30mg/回 AMPC 750mg/回 MNZ 250mg/回 OPZ 20mg/回 AMPC 750mg/回 MNZ 250mg/回 OPZ 20mg/回 AMPC 750mg/回 MNZ 250mg/回 （3剤を1日2回 7日間） 上記の除菌治療不成功 に対するH. pylori 除菌 の補助 （3剤を1日2回 7日間） EPZ：エソメプラゾール、RPZ：ラベプラゾール、LPZ：ランソプラゾール、OPZ：オメプラゾール、AMPC：アモキシシリン、 CAM：クラリスロマイシン、MNZ：メトロニダゾール （2013年2月現在 オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールには後発品があります。） ヘリコバクター・ピロリ感染症 「プロトンポンプ阻害薬（PPI）内服製品の用法・用量と薬価基準一覧」（1-1-5507）より一部改変 一次除菌法の除菌率 PPI-AC療法では、80～90％の除菌率が報告されている ラベプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾールを用いた除菌療法の 比較試験では、除菌率に差がないことが報告されている ピロリ菌陽性消化性潰瘍に対するPPI-AC療法の除菌率を検討した国内臨床試験 ラベプラゾール・・・Kuwayama H, et al. : Aliment Phrmacol Ther,(2007) ランソプラゾール・・・Asaka M, et al： Helicobacter, （2001） オメプラゾール・・・Higuchi K, et al.： Clin Drug Investig,(2006) 最新の知見では、70-80％程度と言われている！ H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 7 2014/5/8 PPIの除菌率（メタアナリシス） 試験または サブグループ EPZ 20mg OPZ 20mg PPZ 40mg 除菌 症例数 成功例 除菌 症例数 成功例 Chen 2005 46 De los Rios 2009 26 Hun 2004 44 kang 2008 121 Maev 2003 46 Miehlke 2003 38 Subei 2007（1） 139 Tulassay 2001（2） 184 52 41 57 137 51 42 186 222 合計（95%CI） 788 除菌成功例の合計 644 43 25 41 157 26 31 148 192 重み 一次除菌法の副作用 オッズ比[95%CI] オッズ比[95%CI] 52 5.4% 1.60 [0.53, 4.89] 42 8.5% 1.18 [0.49, 2.86] 55 8.9% 1.16 [0.49, 2.75] 190 16.2% 1.59 [0.84, 3.02] 29 2.9% 1.06 [0.23, 4.81] 38 3.8% 2.15 [0.57, 8.01] 188 28.8% 0.80 [0.49, 1.29] 224 25.5% 0.81 [0.48, 1.35] 818 下痢・軟便 味覚異常、 舌炎、口内炎 皮疹 10～30％ 5～15％ 2～5％ 【その他】 100% 1.04 [0.80, 1.35] 663 0.2 0.5 1 OPZ,PPZが 優れる （1） （2）OPZ群ではOPZを3週間追加投与 除菌治療に伴う副作用（14.8～66.4％） 2 5 EPZが優れる 腹痛、放屁、腹鳴、便秘、頭痛、頭重感、肝機能障害、 めまい、そう痒感など 治療中止となるような副作用（2～5％） EPZ:エソメプラゾール、OPZ：オメプラゾール、PPZ：パントプラゾール 下痢、発熱、発疹、咽頭浮腫、出血性腸炎など 2011年までに報告されたH. pylori 除菌の無作為化比較試験の除菌率についてメタ解析を行った。 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 McNicoll AG et al: Aliment Pharmacol Ther,36,414-425,2012. ヘリコバクター・ピロリ感染症 除菌不成功の原因 薬剤耐性菌の問題 喫煙でも、除菌率は低下する！ クラリスロマイシンの一次耐性菌が約30％まで上昇している。 一次除菌不成功例では50％以上に二次耐性菌が出現する。 クラリスロマイシンの耐性 クラリスロマイシンに対する耐性菌の出現により、除菌率が低下し ている。 クラリスロマイシン一次耐性菌の推移 （%） 30 薬物代謝酵素CYP2C19によるプロトンポンプ阻害薬(PPI)の代謝 除菌失敗例ではPPIの代謝が速い症例( rapid metabolizer(RM) / intermediate metabolizer(IM) )が多く認められる。 RPZは影響を受けにくい！ 服薬コンプライアンスの低下 27.7 25 29.0 27.2 21.2 20 18.9 15 10 コンプライアンスが60％以下になると除菌率が30％低下する。除 菌失敗は、耐性菌を生じる原因になる。 除菌薬の飲みやすさと、下痢の予防・軽減化が重要！ ピロリ除菌治療AtoZ P15 ：日本医事し新報社（2010） H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 5 7.0 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 （年） H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 8 2014/5/8 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 9 2014/5/8 二次除菌法 二次除菌法の副作用 PPI/AM療法 1．ラベプラゾール 10mg ランソプラゾール 30mg オメプラゾール 20mg エソメプラゾール 20mg のいずれか 2．アモキシシリン 750mg 二次除菌の副作用（8～26％） 主な副作用は下痢。 以上が1回分で、 1日2回（朝食後、夕食後） 1週間連続で投与する。 治療中止となるような重篤な副作用（下痢、発熱、発疹、咽頭浮腫、 出血性腸炎）が1～5％に認められた。 メトロニダゾールの副作用・薬物相互作用 3．メトロニダゾール 250mg クラリスロマイシンをメトロニダゾールに変更したPPI/AM療法が用いられる。 81～96％の除菌率を示す。 Ｎａｇａｈａｒａ A, et al. : J Gastroenterol Hepatol ,(2001) PPI（ラベプラゾール、ランプラゾール、オメプラゾール）の除菌率に差はない。 一次除菌不成功の場合のみ適応される。（適応患者の絶対数は増加する！） 飲酒により、ジスルフィラム－アルコール反応が起き、腹痛、嘔吐、 ほてり等が現れることがある。 →メトロニダゾール服用中は飲酒を避ける。 メトロニダゾール併用により、ワルファリンの作用を増強し、出血等 が現れることがある。 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 三次除菌法 ヘリコバクター・ピロリ感染症 除菌率の高い新しいレジメンの登場(1) 二次療法まで行っても3～5％で除菌に失敗する症例がみられる。 現在日本では、三次除菌法は保険適用外。 日本ヘリコバクター学会のガイドラインで推奨されるレジメン ニューキノロン系抗菌薬を用いた治療法 プロトンポンプ阻害剤 （PPI） ＋ アモキシシリン ＋ レボフロキサシン 1週間ないし2週間投与 プロトンポンプ阻害剤 （PPI） ＋ アモキシシリン ＋ シタフロキサシン 1週間ないし2週間投与 高用量PPI/AMPC療法 PPI高用量(通常の4倍量)＋アモキシシリン 1日4分割×2週間投与 プロトンポンプ阻害剤 （PPI） ＋ メトロニダゾール ＋ レボフロキサシン または シタフロキサシン H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009改訂版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 除菌率の高い新しいレジメンの登場(2) ヘリコバクター・ピロリ感染症 PK-PD理論に基づく抗菌薬の選択と使用方法 濃度依存性抗菌薬 時間依存性抗菌薬 ニューキノロン系抗菌薬を用いた新しい治療法 プロトンポンプ阻害剤 （PPI） ＋ アモキシシリン ＋ シタフロキサシン 1週間ないし2週間投与 1週間投与より、2週間投与の方が除菌率が約10％高い！ ペニシリンアレルギー患者にも使用できる治療法 プロトンポンプ阻害剤 （PPI） ＋ メトロニダゾール ＋ レボフロキサシン または シタフロキサシン 1週間投与 1週間投与と2週間投与では、除菌率に有意差がない！ →1週間投与で十分！ ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 10 2014/5/8 除菌後の問題点 今後の課題 逆流性食道炎 3～19％の頻度で発症。 除菌成功後、胃酸分泌能が改善することが原因。 多くが軽症かつ一過性であるため、除菌治療の 妨げにはならない。 生活習慣病 肥満やコレステロール上昇などの生活習慣病が 出現。 除菌後、消化器症状が改善し、過食・飲酒などの 生活習慣の変化が原因。 除菌成功後の患者の生活指導に配慮。 三次除菌の保険収載 日本人に適した除菌療法を一次除菌から再考する ピロリ菌の抗菌薬感受性試験を踏まえた抗菌薬の選択 薬物代謝酵素CYP2C19の遺伝子多型を踏まえたPPIの選択 再感染 再感染率は0～2％程度でごくわずか。 H.pylori 感染の診断と治療のガイドライン2009年度版 日本ヘリコバクター学会 ヘリコバクター・ピロリ感染症 ヘリコバクター・ピロリ感染症 11