1 - Pmda 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構

サノフィ株式会社
メナクトラ筋注
CTD 第二部－臨床概要
2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法
Total number of pages:
Property of the Sanofi group - strictly confidential
6
Page 1
2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
目
次
2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 ..................................................................................................... 1
1
背景及び概観 ................................................................................................................................... 3
2
個々の試験結果の要約..................................................................................................................... 4
3
全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................................... 5
参 考 文 献 ....................................................................................................................................................... 6
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 2
2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1
背景及び概観
本剤は、4 価の髄膜炎菌多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチンで、髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 の莢膜多糖体からなる、4 種の抗原を含有する。本剤は、リン酸ナトリウムを緩衝剤とし
た生理食塩水で製剤化され、保存剤を含まない筋肉注射用製剤である。1 回接種量 0.5 mL 中に、ジフ
テリアトキソイドに結合した各血清型多糖体（血清型 A、C、Y 及び W-135）としてそれぞれ 4 µg ず
つ、ジフテリアトキソイドタンパクとして約 48 µg を含有する。
本剤は生物学的製剤であり、その製剤の特性（1 回接種用量中の抗原量が微量かつアジュバントの
不使用、接種経路が筋肉内注射）により、生物学的アベイラビリティに関する情報は該当しない。し
たがって、本申請では 2.7.1 生物製剤学及び関連する分析法の概要は、作成してない。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 3
2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2
個々の試験結果の要約
該当資料なし。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 4
2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
3
全試験を通しての結果の比較と解析
該当資料なし。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 5
2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
参考文献
該当資料なし。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 6
サノフィ株式会社
メナクトラ筋注
CTD 第二部－臨床概要
2.7.2 臨床薬理試験
Total number of pages:
Property of the Sanofi group - strictly confidential
21
Page 1
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
目
次
2.7.2 臨床薬理試験.......................................................................................................................................... 1
目
次 ........................................................................................................................................................ 2
表 目 次........................................................................................................................................................ 4
略号と用語の定義 ........................................................................................................................................... 5
1
背景及び概観 ................................................................................................................................... 7
2
個々の試験結果の要約..................................................................................................................... 8
2.1
603-01 試験 Stage 1 ........................................................................................................................ 8
2.1.1
安全性の結果（安全性解析対象集団） ........................................................................................... 8
2.1.2
免疫原性の結果（Per-Protocol Population） .................................................................................. 9
3
全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................................. 13
3.1
603-01 試験 Stage 1 ...................................................................................................................... 13
4
免疫学的測定法.............................................................................................................................. 14
4.1
主な血清学的測定法 ...................................................................................................................... 15
4.2
その他の血清学的測定法 ............................................................................................................... 15
4.3
主な血清学的測定法 ...................................................................................................................... 15
4.3.1
髄膜炎菌抗体の血清殺菌試験法 .................................................................................................... 15
4.3.1.1
測定原理......................................................................................................................................... 15
4.3.1.2
理論的根拠..................................................................................................................................... 16
4.3.1.3
サノフィパスツール 社の SBA-BR による髄膜炎菌抗体の測定 ................................................... 17
4.3.1.4
HPA 社の SBA-BR による髄膜炎菌抗体の測定............................................................................. 19
4.4
その他の血清学的測定法 ............................................................................................................... 20
4.4.1
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する IgG 又は IgM の測定 - GCI .......... 20
4.4.2
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する IgG の Avidity Index の測定- Dr.
Ray Borrow 研究室（Health Protection Agency、Manchester）.................................................. 20
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 2
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
参 考 文 献 ..................................................................................................................................................... 21
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 3
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 目 次
表 1 - 603-01 試験 Stage 1（成人） - Day 0 及び Day 28 の SBA-BR 抗体価及び IgG ELISA （Per-Protocol
Population）.................................................................................................................................................. 10
表 2 - 臨床試験で用いた血清学的測定法 ...................................................................................................... 14
表 3 - SBA-BR のバリデーション ................................................................................................................. 18
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 4
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
略号と用語の定義
ALT
Alanine aminotransferase（アラニントランスアミナーゼ）
ANCOVA
Analysis of covariance（共分散分析）
ANOVA
Analysis of variance（分散分析）
AST
Aspartate aminotransferase（アスパラギン酸アミノトランスフ
ェラーゼ）
BUN
Blood Urea Nitrogen（血中尿素窒素）
CDC
Centers for Disease Control and Prevention（疾病対策予防センタ
ー）
CFU
Colony-forming units（コロニー形成単位）
CI
Confidence interval（信頼区間）
CO2
Carbon dioxide（二酸化炭素）
CV
Coefficient of variation（変動係数）
ELISA
Enzyme linked immunosorbent assay（酵素免疫測定法）
GCI
Global Clinical Immunology
GMC
Geometric Mean Concentration（幾何平均濃度）
GMT
Geometric mean titer（幾何平均抗体価）
HI
Heat inactivated（加熱不活性化）
HPA
Health Protection Agency
IgG
Immunoglobulin G（免疫グロブリンＧ）
IgM
Immunoglobulin M（免疫グロブリンＭ）
ITT
Intent-to-Treat
LLOQ
Lower limit of quantitation（定量下限）
LOD
Limit of detection（測定限界）
®
Menactra (MCV4-DT)
Meningococcal (A, C, Y, and W-135) Polysaccharide Diphtheria
Toxoid Conjugate Vaccine（髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）
多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン）
Menomune® - A/C/Y/W-135(MPSV4)
SAE
Meningococcal Polysaccharide Vaccine Groups A, C, Y and W-135
Combined（髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体混合ワク
チン）
Serious Adverse Event（重篤な有害事象）
SBA
Serum bactericidal assay（血清殺菌活性測定法）
SBA-BR
Serum bactericidal assay using baby rabbit complement（幼若ウサ
ギ補体を用いた血清殺菌活性測定法）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 5
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
SOP
Standard operating procedure（標準操作手順書）
SWI
Standard working instructions（標準作業指示書）
WHO
World Health Organization（世界保健機構）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 6
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1
背景及び概観
髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン（MCV4-DT）
は生物学的製剤であり、その製剤の特性（1 回接種用量中の抗原量が微量かつアジュバントの不使用、
接種経路が筋肉内注射）により、薬物動態学に関連する情報は該当しない。
ワクチン製剤では通常、薬力学プロファイルを免疫原性プロファイルによって評価することから、
本項では、MCV4-DT の薬力学として免疫原性を検討した第Ⅰ相試験（603-01 試験 Stage 1）（[Module
5.3.5.2-2]）の成績を示すことにより、申請対象集団（成人、思春期未成年及び小児）における推奨す
る抗原型、抗原量及び接種間隔の妥当性を検討した。
この用量漸増試験（603-01 試験）では、成人、思春期未成年及び小児を対象として、結合型多糖体
を 1 µg、4 µg 又は 10 µg 含有する用量を用い、成人には MCV4-DT を 1 回接種（Stage 1）、1～2 歳の
幼児には MCV4-DT を 2 ヵ月間隔で 2 回接種（Stage 2）、乳児には生後 2、4 及び 6 ヵ月時に 3 回接種
（Stage 3）した。本試験の免疫原性及び安全性の結果から、サノフィパスツール社では 18～55 歳の成
人、11～18 歳の思春期未成年及び 2～10 歳の小児を対象に、結合型多糖体を 4 µg 含有する製剤をその
後の臨床試験で検討することとした。
なお、N meningitidis 血清型 A、C、Y 及び W-135 による感染防御に対する殺菌性抗体の性質や役割
については、
それらを予防効果のサロゲートマーカーとして臨床試験で用いる妥当性も合わせて、
Module
2.5 で検討している。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 7
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2
個々の試験結果の要約
2.1
603-01 試験 Stage 1
本試験は、第Ⅰ相、オープンラベル、用量漸増試験として米国で実施された。登録された 18～55
歳の健康成人 90 名（各用量として 30 名）は、MCV4-DT の 3 用量のうちの 1 用量を 1 回接種された。
被験者は、接種後 30 分間、即時反応を観察された。ワクチン接種日の夜及びその後 3 日間、被験者
は、被験者日誌に体温（口腔内）及び特定反応（注射部位及び全身性）の発現及び重症度を記録した。
Day 4 の来院時に記入済みの日誌を医師に返却した。医師は各来院時に、合併症、未報告の事象、重
度又は予期されない有害事象及び入院の有無を調査し、安全性を評価した。
髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 莢膜多糖体に対する抗体価測定のため、ワクチン接種前（Day
0）及び接種後の Day 28～30 に、全血 10 mL を採血した。また、ワクチン接種前及び接種後の Day 4
及び Day 28～30 に、血液学的検査、生化学検査（AST、ALT、BUN、クレアチニン及びグルコース）
及び尿検査のため、採血（約 20 mL）及び採尿した。
2.1.1 安全性の結果（安全性解析対象集団）
3 用量のいずれも接種後 30 分以内の即時反応は見られなかった。
特定注射部位反応の発現率は、1 µg 群で 58.6%（17/29 名）、4 µg 群で 83.3%（25/30 名）及び 10 µg
群で 93.3%
（28/30 名）であり、高用量で有意に増加した（Fisher 直接確率検定、
p = 0.004、
Cochran-Armitage
傾向検定、p = 0.001）。最も多く報告された特定注射部位反応は紅斑（erythema）で、次いで腫脹（swelling）
であり、多くの反応は直径 1 インチ以下であった。圧痛（tenderness）及び疼痛（pain）も多く報告さ
れ、多くは軽度であった。すべての用量において、多くの特定注射部位反応は Day 3 までに回復した。
特定全身反応の発現率は、1 µg 群で 41.4%（12/29 名）、4 µg 群で 50.0%（15/30 名）及び 10 µg 群で
46.7%（14/30 名）であり、用量間に有意差は見られなかった。多く報告された特定全身反応は、倦怠
感（malaise）及び頭痛（headache）であった。すべての用量で、多くの特定全身反応は軽度で Day 3
までに回復したが、90 名中 1 名に重度の特定注射部位反応及び特定全身反応が報告された。
治験期間中に、1 件の非特定有害事象（尿路感染症）が 4 µg 群の女性被験者に発現した。本事象は
軽度で、医師によりワクチン接種との因果関係は否定された。
治験期間中、重篤な有害事象（SAE）は報告されなかった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 8
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
臨床的に意味のある臨床検査値異常がすべての用量で認められたが、これらの異常値はワクチン接
種前及び接種後のいずれにおいても認められた。例として、ワクチン接種前（Day 0）に見られた尿検
査の基準値からの逸脱は、接種後（Day 4 及び Day 28）にも同様に見られた。特に、特定注射部位反
応及び特定全身反応（悪寒、関節痛及び倦怠感）が認められた 3 名の被験者（被験者番号 1042、1083
及び 1085）では、臨床的に意味のある臨床検査値異常は認められなかった。
結論として、成人における MCV4-DT の 3 用量は安全で、忍容性も良好であった。3 名の被験者で、
同様の特定反応（注射部位及び全身性）が報告されたが、悪寒、関節痛、倦怠感はワクチン接種後 2
日以内に回復し、特定注射部位反応は Day 4 までに回復した。
2.1.2 免疫原性の結果（Per-Protocol Population）
MCV4-DT の 3 用量の抗体反応を評価した。幼若ウサギ補体を用いた血清殺菌活性試験法（SBA-BR）
及び免疫グロブリン G（IgG）酵素免疫測定法（ELISA）により、ベースライン（Day 0）及び接種後
（Day 28）の血清中抗体価を測定した。試験結果を表 1に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 9
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 1 - 603-01 試験 Stage 1（成人） - Day 0 及び Day 28 の SBA-BR 抗体価及び IgG ELISA
（Per-Protocol Population）
Serogroup
and dosage NDay 0/NDay 28*
level
Proportion with
SBA-BR ≥ 1:8
Day 0 Day 28
SBA-BR GMT
(95% CI)
Day 0
Day 28
IgG ELISA GMC
(95% CI)
Day 0
Day 28
Serogroup A
1 µg
26/26
96.2
100.0
4 µg
28/28
92.9
100.0
10 µg
27/27
100.0
100.0
26/26
42.3
88.5
460.2
3054.9
3.4
19.4
(223.0-949.7)
(1872.9-4982.9)
(1.8-6.6)
(11.6-32.3)
487.3
6720.2
3.3
38.4
(231.2-1027.2)
(4666.5-9677.7)
(2.3-4.8)
(22.2-66.4)
525.3
10865.1
3.1
56.4
(286.6-962.9)
(7651.5-15428.2)
(1.7-5.6)
(31.8-99.9)
20.9
540.0
0.3
2.2
(8.8-49.6)
(238.1-1224.7)
(0.2-0.5)
(1.2-4.1)
16.4
1559.8
0.4
5.5
(7.1-37.7)
(799.9-3041.5)
(0.2-0.7)
(3.0-10.1)
Serogroup C
1 µg
4 µg
28/28
35.7
100.0
10 µg
27/27
37.0
100.0
1 µg
26/26
42.3
84.6
4 µg
28/28
46.4
89.3
10 µg
27/27
63.0
88.9
19.2
1755.6
0.5
11.1
(8.0-45.8)
(880.5-3500.4)
(0.3-0.9)
(5.5-22.5)
9.4
95.5
0.6
2.8
(5.9-14.9)
(40.5-225.0)
(0.4-1.0)
(1.5-5.2)
Serogroup Y
19.0
390.0
1.3
6.8
(8.8-41.2)
(143.3-1061.3)
(0.7-2.5)
(3.2-14.6)
28.1
386.0
1.0
7.7
(12.9-61.6)
(145.2-1026.2)
(0.5-2.1)
(3.4-17.2)
Serogroup W-135
1 µg
26/26
30.8
88.5
4 µg
28/28
53.6
85.7
10 µg
27/27
29.6
100.0
13.6
498.5
0.5
2.3
(5.7-32.4)
(203.2-1223.2)
(0.3-0.9)
(1.0-5.3)
10.0
608.9
0.6
5.8
(5.9-16.9)
(250.3-1480.9)
(0.3-1.0)
(2.9-11.7)
9.8
1848.1
0.4
9.3
(5.0-19.1)
(1075.4-3176.2)
(0.2-0.7)
(4.8-18.1)
* Day 0: Baseline blood sample drawn prior to vaccination.
Day 28: Blood sample drawn 28 to 30 days following the day of vaccination.
N: number of evaluable subjects
CI: Confidence interval; GMT: Geometric mean titer; GMC: Geometric mean concentration
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 10
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
血清型 A に対する抗体反応
ほとんどすべての被験者は、SBA-BR抗体価がベースラインで 1:8 以上であり、
ベースラインの SBA-BR
抗体価が 1:8 以上の被験者の割合及び幾何平均抗体価（GMT）について、群間で統計的に有意な差は
見られなかった。
Day 28 では、すべての被験者は SBA-BR 抗体価が 1:8 以上となった。SBA-BR 抗体価の GMT は、
Day 0 から Day 28 まで各用量群で上昇し、Day 28 の GMT は 1 µg 群で 3054.9 から 10 µg 群で 10865.1
の範囲であり、
用量反応性が認められた。
Day 28 の GMTでは、群間で統計的に有意な差が見られ
（ANOVA、
p < 0.001）
、
ベースラインの抗体価の差を考慮しても統計的に有意な差であった
（ANCOVA、
p < 0.001）。
•
血清型 C に対する抗体反応
SBA-BR 抗体価がベースラインで 1:8 以上であった被験者の割合は、4 µg 群の 35.7%から 1 µg 群の
42.3%の範囲であった。ベースラインの SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者割合及び GMT は、群間で
統計的に有意な差は見られなかった。SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は、Day 0 から Day 28
まで各用量群で上昇し、Day 28 では、1 µg 群で 88.5%、4 µg 群で 100.0%及び 10 µg 群で 100.0%であっ
た。Day 28 の SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は、群間で統計的に有意な差が見られ（Fisher
直接確率検定で p = 0.030）、統計的に有意な傾向が見られた（Cochran-Armitage 傾向検定で p = 0.027）。
SBA-BR 抗体価の GMT は、Day 0 から Day 28 まで各用量群で上昇し、Day 28 では 1 µg 群（540.0）に
比べて 4 µg 群（1559.8）及び 10 µg 群（1755.6）で高かった。Day 28 の GMT は、群間で統計的に有意
な差が見られ（ANOVA、p = 0.041）、ベースラインの抗体価の差を考慮しても統計的に有意な差であ
った（ANCOVA、p = 0.022）。
•
血清型 Y に対する抗体反応
SBA-BR 抗体価がベースラインで 1:8 以上であった被験者の割合は、1 µg 群で 42.3%、
4 µg 群で 46.4%
及び 10 µg 群で 63.0%であった。ベースラインの GMT は、1 µg 群で 9.4、4 µg 群で 19.0 及び 10 µg 群
で 28.1 であった。ベースラインの SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合及び GMT は、群間で統
計的に有意な差は見られなかった。SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は、Day 0 から Day 28
まで各用量群で上昇し、Day 28 では、1 µg 群で 84.6%、4 µg 群で 89.3%及び 10 µg 群で 88.9%であった。
Day 28 の SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は、群間で統計的に有意な差は見られなかった。
SBA-BR 抗体価の GMT は、Day 0 から Day 28 まで各用量群で上昇し、Day 28 では 1 µg 群（95.5）に
比べて 4 µg 群（390.0）及び 10 µg 群（386.0）で高かった。Day 28 の GMT は、群間で統計的に有意な
差は見られず、ベースラインの抗体価の差を考慮しても見られなかった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 11
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
血清型 W-135 に対する抗体反応
SBA-BR 抗体価がベースラインで 1:8 以上であった被験者の割合は、1 µg 群で 30.8%、
4 µg 群で 53.6%
及び 10 µg 群で 29.6%であった。ベースラインの GMT は、1 µg 群で 13.6、4 µg 群で 10.0 及び 10 µg 群
で 9.8 であった。ベースラインの SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合及び GMT は、群間で統計
的に有意な差は見られなかった。SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は、Day 0 から Day 28 ま
で各用量群で上昇し、Day 28 では、1 µg 群で 88.5%、4 µg 群で 85.7%及び 10 µg 群で 100.0%であった。
Day 28 の SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は、群間で統計的に有意な差は見られなかった。
SBA-BR 抗体価の GMT は、Day 0 から Day 28 まで各用量群で上昇し、Day 28 では 1 µg 群で 498.5、4 µg
群で 608.9 及び 10 µg 群で 1848.1 であり、高用量群でより高かった。Day 28 の GMT は群間で統計的に
有意な差が見られ（ANOVA、p = 0.041）、ベースラインの抗体価の差を考慮しても統計的に有意な差
であった（ANCOVA、p = 0.022）。
なお、3 用量群のすべての血清型について、ITT 集団での結果は、Per-Protocol 集団で得られた結果
と同様であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 12
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
3
全試験を通しての結果の比較と解析
3.1
603-01 試験 Stage 1
MCV4-DT の 3 用量群で得られた結果について、正式な比較解析を行った。成人における免疫応答
は、4 µg 製剤及び 10 µg 製剤では 1 µg 製剤に比べて高かった。特定注射部位反応の発現率も 4 µg 製剤
及び 10 µg 製剤では 1 µg 製剤に比べて高かったが、特定全身反応の発現率は 1 µg から 10 µg に用量が
増加しても差は見られなかった。
603-01 試験で得られた安全性及び免疫原性の結果から、成人、思春期未成年及び小児における更な
る臨床評価は 4 µg 用量の製剤を用いることとした。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 13
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4
免疫学的測定法
本項では、臨床データパッケージに含まれる臨床試験で用いたすべての血清学的測定法の主な特徴
を示す。MCV4-DT の安全性及び免疫原性を検討するために実施した臨床試験において、主要目的、
副次目的又は観察的目的とした免疫応答を評価するために以下の血清学的測定法を用いた。これら測
定は、サノフィパスツール社の Global Clinical Immunology（GCI）department（Swiftwater、PA、米国）
及び Health Protection Agency（HPA、Manchester、英国）で行った。各臨床試験で用いた血清学的測定
法を表 2に示す。
表 2 - 臨床試験で用いた血清学的測定法
治験名
測定法
検査施設
MTA76 試験
第Ⅲ相試験：日本人を対象とした MCV4-DT の単
回接種の免疫原性及び安全性の評価
SBA-BR*
GCI
603-01 試験 Stage I
SBA-BR*
第Ⅰ相試験：米国人健康成人を対象とした
MCV4-DT を単回接種したときの用量漸増試験
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 に対する IgG
GCI
SBA-BR*
603-02 試験
第Ⅱ相試験：米国人健康小児を対象とした
MCV4-DT 及び MPSV4 を単回接種したときの安
全性及び免疫原性の比較試験
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 に対する IgG
GCI
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 に対する IgM
SBA-BR*
MTA02 試験
第Ⅱ相試験：米国人健康思春期未成年を対象とし
た MCV4-DT 及び MPSV4 を単回接種したときの
安全性及び免疫原性の比較試験
MTA14 試験
第Ⅲ相試験：米国人健康成人を対象とした
MCV4-DT のロット間の一貫性試験
C10-005 試験
第Ⅱ相試験：ソリリス投与を予定している発作性
夜間血色素尿症日本人患者を対象とした
MCV4-DT のオープン試験
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 に対する IgG
GCI
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 に対する IgM
SBA-BR*
GCI
SBA-BR
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 に対する IgG
HPA
GCI = Global Clinical Immunology, HPA = Health Protection Agency
* SBA-BR 法における抗体価計算法を変更した。アスタリスクの付いた試験では、各サンプルの殺菌抗体価を T1（イ
ンキュベーション後の各ウェルにおける細菌数）CFU に対して 50%以上を殺菌する最終希釈倍数の逆数として計
算した。他の試験においては現行の計算法を使用し、少なくとも 1 ウェルの CFU 数は T1 の 20%より少ないことと
した。(4.3.1.3.1項 )
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 14
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4.1
主な血清学的測定法
髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体価は、主に、幼若ウサギ補体を用いた血清学的
測定法で測定した（4.3.1.3項）。これは、表 2に示した臨床試験で MCV4-DT に含まれる抗原に対する
免疫原性を評価するため、一貫して用いた標準の測定法である。
ここでは、それぞれの主な血清学的測定法の測定原理、理論的根拠、背景及び現行の測定手順を参
考文献と共に示し、バリデーションについては、検討を行ったパラメータ及び試験報告書に記載され
たバリデーション試験の概要を示した。バリデーションで得られた結果から、これらの血清学的測定
法は、目的とする臨床サンプルの評価に妥当かつ適切であることが示された。血清学的測定法の検討
のため、温度及び時間は範囲ではなく点として設定した。すべての測定は、検査施設の標準作業手順
書又は標準作業指示書（SWI）に記載された方法で実施した。
4.2
その他の血清学的測定法
MCV4-DT に含まれる抗原の免疫原性の評価のため、以下の血清学的測定法を探索的に用いた。
•
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する IgG／IgM の測定（4.4.1項）
•
ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する IgG の Avidity Index の測定（4.4.2
項）
•
4.3
C10-005 試験における ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 法
主な血清学的測定法
4.3.1 髄膜炎菌抗体の血清殺菌試験法
4.3.1.1 測定原理
髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する機能的抗体活性を血清殺菌活性試験法（SBA、Serum
Bactericidal Assay）により測定した。SBA は、髄膜炎菌血清型 A、C、Y 又は W-135 莢膜多糖体に対す
る免疫学的反応を評価する目的で、幼若ウサギ補体又はヒト補体を補体源として標的細菌（髄膜炎菌）
に対する抗体介在性補体依存性殺菌活性を in vitro で測定する方法である。細菌、補体及び段階希釈血
清をマイクロタイタープレート上でインキュベートし、寒天重層培地を血清／補体／細菌混合物に添
加して更にインキュベートする。ウェル中に生じた細菌コロニー数は、血清中の機能抗体の濃度に反
比例し、その抗体濃度は被験者の免疫反応に比例する。血清を加えていない補体コントロールのウェ
ルに形成されたコロニー数の平均と較べて 50%以上の殺菌を示す血清希釈倍数の逆数を最終的な抗体
価とする。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 15
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4.3.1.2 理論的根拠
免疫応答の相関指標である SBA は、測定時に内因性又は外因性補体源としてヒト血清を使用するも
のであった。実際のところ、ヒトの補体を使用する場合は、ヒト生体材料供給源の信頼性について生
物学的特性度、品質及び量が一定であるかどうかの問題がある。従って、MPSV4 などの承認済みの髄
膜炎菌多糖体ワクチンの承認要件は、幼若ウサギ補体を用いた SBA-BR 抗体価のワクチン接種前後の
倍率に基づいている (1)。髄膜炎菌ワクチンの殺菌活性について検査施設間での比較を容易にするため
に（検査施設間での精度・再現性を確保するために）、米国アトランタにある疾病対策予防センター
（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）により SBA-BR の標準法が確立され、その方法を用
いて複数の検査施設において比較試験が行われ、サノフィパスツール社もこの試験に参加した (2)。
1999 年に世界保健機関（WHO）は、ヒト血清中髄膜炎菌血清型 A 及び C 特異抗体の検査施設にお
ける試験法について更に検討するための会議を開催した。その会議において、最適な試験法として
SBA-BR の CDC 標準法の採用を含め血清殺菌活性測定法について幾つかの方法が推奨された (3) (4)。
WHO（の小委員会）は、幼若ウサギ補体を用いることにより予防効果が過大に評価されるのを避ける
ために、ヒト補体を用いて得られる SBA 抗体価を参照して、予防効果に相関する抗体価の閾値を決定
するよう推奨した。SBA 実施経験のある検査施設 3 箇所が、これらの補体を用いて試験された血清の
一連のデータを解析することに同意した。WHO は 2000 年 11 月に 2 回目の会議を召集し、比較試験の
成績を評価するとともに、英国での血清型 C の髄膜炎菌結合型ワクチンの導入過程で得られた情報を
検討した。この会議において、独立の専門委員会は、血清型 C 結合型ワクチンの開発での SBA-BR の
使用に関する以下の推奨事項について、全会一致で決定した (5)。
•
SBA-BR 抗体価 < 1:8 は、予防効果がないことを示す。
•
SBA-BR抗体価 ≥ 1:128は、
ヒトの補体を用いる試験法で確立された殺菌防御応答である、
≥ 1:4、
に相関する。
•
不明確な領域（1:8、1:16、1:32、1:64）における SBA-BR 抗体価は、ヒトの補体を用いて再評
価する。
これらの推奨事項が採用されて以来、英国では血清型 C 群による疾患はほとんど消失し、1 価 C 群
結合型ワクチンが有効であることが示された。したがって、英国で有効性が確認された 1 価 C 群結合
型ワクチンの経験から、SBA-BR 抗体価による閾値 1:128 は予防効果を示す信頼性のある血清学的指
標であり (6) (7)、閾値 1:8 は予防効果を予測できる血清学的指標である (8)ことが支持されている。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 16
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4.3.1.3 サノフィパスツール 社の SBA-BR による髄膜炎菌抗体の測定
4.3.1.3.1 測定方法の要約
SBA-BR による髄膜炎菌抗体の測定は、試験法
に従って GCI で実施された。
血清型 A、C、Y、及び W-135 特異的ヒトコントロール血清を 96 ウェルマイクロタイタープレート
（試験プレート）に添加し、プレートの列を横切るように 9 連続 2 倍段階希釈した。試験プレートと
は別に、ポジティブコントロールは異なったプレートで 2 回繰返して測定し、ネガティブコントロー
ルは 1 回（繰返しなし）で測定した。1 価血清型特異抗体を試験プレートに加え、プレートの列を横
切るように 9 連続 2 倍段階希釈を行った。
1 価抗体確認のための品質管理試験は 1 回の測定で行った。
各サンプルの測定にコントロール血清{細菌 + 血清 + 加熱不活性化（HI）補体}を使用し、コントロ
ール補体（細菌 + 活性補体、血清不添加）の列も各プレートに置き、測定時に平均 T1 コロニー形成単
位（colony-forming units 、CFU）を計算した。試験サンプルは加熱処理をして内因性補体を不活性化
し、サンプル毎に試験プレートの縦列を横切るように 9 連続の 2 倍段階希釈を行い、測定は 1 回のみ
（繰返しなし）行った。追加の試験サンプルを 12 列目のウェルに加え、コントロール血清の作成に用
いた。
血清型特異的な細菌シードを Thayer-Martin プレートに塗布し、5%CO2 下 37℃で 1 晩インキュベー
トした後、単離されたコロニーを採取し、新しい Thayer-Martin プレートに綿棒で塗布した。5%CO2
下 37℃で 4 時間インキュベートし、菌が十分な生育に達した後、細菌を採取し、殺菌測定用バッファ
ーに懸濁した。事前に最適な濃度にまで希釈した細菌懸濁液（希釈細菌懸濁液）を、等量の HI 補体
に加え、穏やかに混合した。この細菌／HI 補体混合物を 12 列目のウェルすべてに注入し、コントロ
ール血清とした。
等量の希釈細菌懸濁液と新鮮解凍幼若ウサギ補体を穏やかに混合し、この細菌／補体混合物をマイ
クロタイタープレートの 12 列目を除くすべてのウェルに加え、カバーをかけてプレートシェーカー上
に置き、CO2 下 37℃で、血清型 A の場合は 90 分間、血清型 C、Y 及び W-135 の場合は 60 分間インキ
ュベートした。インキュベート後、プレートの各ウェルに寒天重層培地を添加し、更に 1 晩 CO2 下 37℃
でインキュベートし、翌日ウェル毎にコロニー数を目視で数えた。
コントロール補体のウェルに生じた細菌コロニー数のウェル毎の平均値を求め、2 で割ることでサ
ンプル非存在下の 50%生存率を得た。各サンプルの殺菌力価は、T1 CFU と較べて 50%以上の殺菌を
示す最終希釈倍数の逆数として表した。力価を決定する際は、明らかな殺菌活性を確認し、また少な
くとも 1 ウェルが算出された T1 の 20%より少ない CFU 数を示すことを確認した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 17
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4.3.1.3.2 バリデーションの概略
試験法 SWI J000011 による SBA-BR 法についてバリデーションを行い、測定精度、直線性、特異性
）[Module 5.3.5.4-2]
、検出限界及び定量上限を評価した（
。バリデートされた測定法は GCI の 4 番建物から 53 番建物にある研究室へ移管され、臨床サンプル
の測定・評価の前に、移管された測定法の妥当性を真度（移管前測定法との同等性）の評価及び測定
精度の再評価を行うことにより検証した（
）[Module 5.3.5.4-3]。
データ解析の結果、ヒト血清中髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 群に対する抗多糖体殺菌活性
の測定においてこの測定法は優れた性能を持っていることが証明された（表 3）。
表 3 - SBA-BR のバリデーション
パラメータ
試験法
判定基準
試験結果
判定
1. CV が 15%以下：各
血清型サンプルの
80%以上
1. CV が 15%以下：
A 型: 95%（19/20）
C 型: 100%（20/20）
Y 型: 90%（18/20）
W-135 型: 95%（19/20）、
適合
測定精度
各血清型について 4～6 サン
プルを用い、それぞれ 4 回測
定・4 回繰返しで測定し、標
準分散成分解析（%CV）及び
確率解析により各サンプルの
抗体価の測定間変動を求め
た。
各血清型について 10 サンプ
ルを用い、
それぞれ 3 回測定・
2 回繰返しで測定し、標準分
散成分解析（%CV）及び確率
解析により力価の測定間変動
を求めた。
1. CV が 15%以下：
各血清型サンプルの
80%以上
各血清型について既に抗体価
が高い 10 サンプルを用い、4
倍希釈後 1 回測定（繰返しな
し）し、実測値と期待値の同
等性を調べた。
実測値 − 2 倍希釈での
期待値：
サンプルの 80%以上
実測値 − 2 倍希釈での期待
値：
A 型: 90%（9/10）
C 型: 100%（10/10）
Y 型: 100%（10/10）
W-135 型: 100%（10/10）
特異的莢膜多糖体とプレイン
キュベーションした 4 サンプ
ル（3 臨床サンプル、1 参照
サンプル）を用い、各血清型
抑制試験を異なる 2 日に 2 回
繰返しで行い、同型及び異型
抗体価の抑制を多糖体非添加
のコントロールの抗体価から
の減少として求めた。
1. 50%以上の同型抗
体価の減少：
サンプルの 80%以上
（各血清型）
1. 50%以上の同型抗体価の
減少：
100%（各血清型）
測定精度（移管
後）
直線性
特異性
Property of the Sanofi group - strictly confidential
2. 2倍希釈サンプルの
Repeat titer の確率
90%：サンプルの 80%
以上
2. 2倍希釈サンプルの
Repeat titer の確率
90%：
サンプルの 80%以上
2. 4倍希釈以下での異
型抗体価の減少：
サンプルの 80%以上
（各血清型）
2. 確率 90%：
100%（20/20）（全血清型）
1. CV が 15%以下：
A 型: 100%（10/10）
C 型: 90%（9/10）
Y 型: 100%（10/10）
W-135 型: 90%（9/10）
適合
2. 確率 90%：
A 型: 100%（10/10）
C 型: 90%（9/10）
Y 型: 100%（10/10）
W-135 型: 100%（10/10）
適合
適合
2. 4 倍希釈以下での異型抗
体価の減少：
100%（各血清型）
Page 18
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
パラメータ
定量上限
（ULOQ）
定量下限／検出
限界
（LLOQ/LOD）
真度（移管後）
試験法
判定基準
試験結果
測定精度を調べるため、
SBA-BR 抗体価 1:32768 以上
となった成人 5 名の血清を 4
回測定、4 回繰返しで測定し
（n=16）各血清型での総変動
を求めた。
Repeat titer 90%が中 中央値の 2 倍希釈以内での
央値の 2 倍希釈以内： 抗体価：
サンプルの 80%以上
A 型: 100%（5/5）
C 型: 80%（4/5）
Y 型: 100%（5/5）
W-135 型: 100%（5/5）
殺菌活性抗体価 1:4096 以上
の血清に必須の前希釈を行っ
ても同等の力価が得られるこ
とを証明するために、各血清
型で抗体価 1:2048 までを示
す 10 個の血清を 3 つの異な
る倍率（1:4, 1:16, 1:64）から
段階希釈し、測定した。
Repeat titer が 2 倍希
釈以内の確率 90%：
サンプルの 80%以上
開始希釈倍率 1:8（抗体価
1:4）未満のサンプルの抗体価
の許容再現性を、測定精度の
解析結果を用いて、これらの
サンプルの repeat titers が 2
倍希釈以内である確率として
求めた。
Repeat titer が 2 倍希
釈以内の確率 90%：
サンプルの 80%以上
最初のバリデーション試験で
の各血清型 10 サンプルのサ
ブセットを用い、3 回測定、
各 2 回繰返しで抗体価を測定
し、4 番建物と 53 番建物での
測定結果が同等であることを
調べた。
各研究室での各血清
平均抗体価はそれぞれ 2 倍
型の平均抗体価の
希釈以内であった。
90%は 2 倍希釈以内。
A 型: 100%（9/9）
C 型: 90%（9/10）
Y 型: 100%（9/9）
W-135 型: 100%（10/10）
2 倍希釈以内での抗体価：
判定
適合
各血清型の
定量上限抗
体価：
1:131072
適合
A 型: 90%（9/10）
C 型: 90%（9/10）
Y 型: 100%（10/10）
W-135 型: 100%（10/10）
2 倍希釈以内の抗体価：
A 型: 100%（20/20）
C 型: 100%（20/20）
Y 型: 100%（20/20）
W-135 型: 95%（19/20）
適合
各血清型の
定量下限及
び検出限界
抗体価：1:8
適合
4.3.1.4 HPA 社の SBA-BR による髄膜炎菌抗体の測定
SBA-BR は、髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 莢膜多糖体に対する免疫応答を評価するための、
幼若ウサギ補体を補体源として標的細菌に対する抗体介在性補体依存性殺菌活性を in vitro で測定する
方法で、サノフィパスツール社と基本的測定原理は同様である。血清を加えていないコントロール補
体のウェルに形成されたコロニー数の平均と較べて 50%以上の殺菌を示す血清希釈倍数の逆数を最終
的な抗体価とする。本方法の LLOQ は 1:4 である。
測定は Manchester Medical Microbiology Partnership Health Protection Agency（HPA、Manchester、英国）
で実施された。MCV4-DT に含まれる髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する機能抗体活性はす
べて HPA 社の SOP
に
従って測定された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 19
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4.4
その他の血清学的測定法
4.4.1 ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する IgG 又は IgM の測定 - GCI
ELISA 法によりヒト血清中抗髄膜炎菌抗体 IgG 又は IgM を検出した。マイクロタイタープレートを
過量の血清型特異抗原（吸着を増強するためにメチル化ヒト血清アルブミンを使用）でプレコーティ
ングし、血清サンプル（試験血清、参照血清、コントロール血清）を希釈し、ウェルに加えてインキ
ュベートした。その後、プレートにペルオキシダーゼ標識マウス抗ヒト免疫グロブリン特異抗体を加
えて室温でインキュベートした。テトラメチルベンヂジンをプレートに加えて発色物質を生成し、分
光光度計でモニターした。規定時間後、硫酸を加えて反応を止め、分光光度計（ELISA プレートリー
ダー）を用いて吸光度を測定した。4 パラメーターロジスティック曲線法を用いて参照血清の数値と
較べ、抗髄膜炎菌多糖体免疫グロブリン濃度を算出し、µg/mL で表示した。
ELISA 法は、目的とする特異性を持つ酵素結合抗ヒト免疫グロブリン製剤（例えば、ペルオキシダ
ーゼ結合マウス抗ヒト IgG 及び IgM Fc 抗体）を選択的に用いることにより、免疫グロブリンアイソタ
イプ（IgG、IgM など）を特異的に測定することが容易である。
4.4.2 ELISA による髄膜炎菌血清型 A、C、
Y 及び W-135 に対する IgG の Avidity Index の測定- Dr.
Ray Borrow 研究室（Health Protection Agency、Manchester）
髄膜炎菌莢膜多糖体に対する高 Avidity Index を持つ IgG 抗体総量を測定する ELISA は、抗体の親和
性、つまり抗体と抗原の結合力に基づくものである。髄膜炎菌抗原をメチル化ヒト血清アルブミンと
共にポリスチレン製マイクロタイタープレートにコーティングし、1 回希釈したヒト血清をこのプレ
ートの 12 ウェルに加え、特異抗体をコーティングした抗原と結合させた。カオトロピック剤（チオシ
アン酸アンモニウム）を、2 ウェル以外の全ウェルに添加し、希釈した。プレートをインキュベーシ
ョンして洗浄後、抗ヒト IgG Fc-PAN ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合検出モノクローナル
抗体及びテトラメチルベンジジン基質を加え、ELISA プレートリーダーにより検出波長 450 nm 及び
参照波長 620 nm で吸光度を測定した。カオトロピック剤非添加のウェルと結合した抗体の吸光度をカ
オトロピック剤添加ウェルの吸光度と比較し、抗体の親和性を avidity index として表し、吸光度を 50%
減少するのに必要なチオシアン酸アンモニウムのモル濃度を 1000 倍にした数値とした。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 20
2.7.2 臨床薬理試験
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
参考文献
1. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization: Twentyseventh Report. WHO
Tech Rep Ser. 1976;594:1-86.
2. Maslanka SE, Gheesling LL, Libutti DE, et al. Standardization and a multilaboratory comparison of Neisseria
meningitidis serogroup A and C serum bactericidal assays. The multilaboratory study group. Clin Diagn Lab
Immunol. 1997;4(2):156-167
3. World Health Organization. Standardization and validation of serological assays for the evaluation of
immune responses to Neisseria meningitidis serogroup A/C vaccines. Geneva. 1999 WHO/V&B/99.19:1-81.
4. Jodar L, Cartwright K, Feavers IM. Standardisation and validation of serological assays for the evaluation of
immune responses to Neisseria meningitidis serogroup A and C vaccines. Biologicals. 2000;28:193-197.
5. Jodar L, Stephens D, Feavers IM. Assay parameters and methods of data analysis for the comparison of
complement sources in the Neisseria meningitidis serogroup C serum bactericidal assay. Biologicals.
2002;30:323-329.
6. Borrow R, Andrews N, Goldblatt D, Miller E. Serological basis for use of meningococcal serogroup C
conjugate vaccines in the United Kingdom: reevaluation of correlates of protection. Infect Immun.
2001;69:1568-1573
7. Miller E, Salisbury D, Ramsay M. Planning, registration, and implementation of an immunisation campaign
against meningococcal serogroup C disease in the UK: a success story. Vaccine. 2002; 20 (Suppl 1):
S58-S67.
8. Frasch CE, Borrow R and Donnelly J. Bactericidal antibody is the immunologic surrogate of protection
against meningococcal disease. Vaccine 275;2009 8112-16.
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 21
サノフィ株式会社
メナクトラ筋注
CTD 第二部－臨床概要
2.7.3 臨床的有効性
Total number of pages:
Property of the Sanofi group - strictly confidential
39
Page 1
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
目
次
2.7.3 臨床的有効性.......................................................................................................................................... 1
目
次 ........................................................................................................................................................ 2
表 目 次........................................................................................................................................................ 4
略号と用語の定義 ........................................................................................................................................... 5
1
背景及び概観 ................................................................................................................................... 6
1.1
免疫原性評価に用いた臨床試験 ...................................................................................................... 6
1.2
免疫原性評価対象集団..................................................................................................................... 6
1.3
免疫原性の評価方法 ........................................................................................................................ 7
2
個々の試験結果の要約..................................................................................................................... 9
2.1
国内第Ⅲ相試験（MTA76 試験）[Module 2.7.6.2.1.4]................................................................... 10
2.2
海外第Ⅲ相試験（MTA14 試験）[Module 2.7.6.2.1.1]................................................................... 13
2.3
海外第Ⅱ相試験（MTA02 試験）[Module 2.7.6.2.1.2]................................................................... 17
2.4
海外第Ⅱ相試験（603-02 試験）[Module 2.7.6.2.1.3] ................................................................... 20
2.5
国内第Ⅱ相試験（C10-005 試験）[Module 2.7.6.2.2.1] ................................................................ 23
3
全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................................. 25
3.1
試験対象集団 ................................................................................................................................. 25
3.1.1
解析対象集団 ................................................................................................................................. 25
3.1.2
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性.................................................................... 25
3.2
全免疫原性試験の結果の比較検討................................................................................................. 28
3.2.1
成人................................................................................................................................................ 28
3.2.2
思春期未成年 ................................................................................................................................. 31
3.2.3
小児................................................................................................................................................ 33
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 2
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
3.2.4
結論................................................................................................................................................ 35
3.3
他の集団における結果の比較 ........................................................................................................ 36
3.3.1
エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者における免疫原性 – C10-005（アレクシオン
社実施試験） ................................................................................................................................. 36
4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析...................................................................................... 37
5
効果の持続、耐薬性 ...................................................................................................................... 38
参 考 文 献 ..................................................................................................................................................... 39
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 3
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 目 次
表 1 - 免疫原性の評価に用いた臨床試験一覧 ................................................................................................. 9
表 2 - 被験者背景（MTA76 試験）–安全性解析対象集団/免疫原性解析対象集団........................................ 11
表 3 - 免疫原性成績の概略（MTA76 試験）-
免疫原性解析対象集団 ........................................................ 13
表 4 - 被験者背景（MTA14 試験）、MCV4-DT ロット間の一貫性比較
表 5 - 免疫原性成績（MTA14 試験）、SBA-BR 抗体価-
– 安全性解析対象集団............... 14
Per protocol population ..................................... 16
表 6 - 免疫原性成績（MTA14 試験）、接種 28 日後の SBA-BR GMT の群間差及び両側 90%信頼区間、主要
仮説 - Per protocol population ................................................................................................................... 17
表 7 - 免疫原性成績（MTA14 試験）接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合、副
次仮説 2 -Per-Protocol Population.............................................................................................................. 17
表 8 - 被験者背景（MTA02 試験）– 安全性解析対象集団 ........................................................................... 18
表 9 - 免疫原性成績（MTA02 試験）SBA-BR 抗体価 -Per protocol population......................................... 19
表 10 - 免疫原性成績（MTA02 試験）接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合、主
要仮説 -Per protocol population ................................................................................................................. 20
表 11 - 被験者背景（603-02 試験）– 安全性解析対象集団.......................................................................... 21
表 12 - 免疫原性成績（603-02 試験）SBA-BR 抗体価
-Per protocol population ....................................... 22
表 13 - 免疫原性成績（603-02 試験）接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合、主
要仮説 -Per protocol population ................................................................................................................. 23
表 14 - 免疫原性成績の概略（C10-005 試験）-
免疫原性解析対象集団.................................................... 24
表 15 - 被験者背景
成人（免疫原性解析対象集団） .................................................................................. 26
表 16 - 被験者背景
思春期未成年（免疫原性解析対象集団）.................................................................... 27
表 17 - 被験者背景
小児（免疫原性解析対象集団） ................................................................................. 28
表 18 - 免疫原性成績
– 成人（免疫原性解析対象集団）........................................................................... 29
表 19 - 免疫原性成績
– 思春期未成年（免疫原性解析対象集団） ............................................................ 32
表 20 -
免疫原性成績
– 小児（免疫原性解析対象集団） ........................................................................ 34
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 4
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
略号と用語の定義
CDC
Centers for Disease Control and Prevention（疾病対策予防セ
ンター）
CI
Confidence interval（信頼区間）
CTD
Common Technical Document（コモンテクニカルドキュメ
ント）
dil
Dilution（希釈）
GMT
Geometric mean titer（幾何平均抗体価）
LLOQ
Lower limit of quantitation（定量下限）
®
Menactra (MCV4-DT)
Meningococcal (A, C, Y, and W-135) Polysaccharide Diphtheria
Toxoid Conjugate Vaccine（髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135
）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン）
Menomune® - A/C/Y/W-135(MPSV4)
Meningococcal Polysaccharide Vaccine Groups A, C, Y and
W-135 Combined（髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖
体混合ワクチン）
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria （発作性夜間血色素尿
症）
PNH
PPS
Per Protocol Set
RCDC
Reverse cumulative distribution curves（逆累積分布曲線）
SAE
Serious Adverse Event（重篤な有害事象）
SBA
Serum bactericidal assay（血清殺菌活性測定法）
SBA-BR
Serum bactericidal assay using baby rabbit complement（幼若
ウサギ補体を用いた血清殺菌活性測定法）
UL
Upper Limit（上限）
WHO
World Health Organization（世界保健機構）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 5
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1
背景及び概観
髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン（MCV4-DT）の有
効性は、確立したサロゲートエンドポイントである免疫原性データを用いて評価した。そのため、本
申請のため臨床データパッケージに含めた臨床試験における MCV4-DT 1 回接種後の免疫原性（髄膜
炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体価）を評価した。
1.1
免疫原性評価に用いた臨床試験
表 1 に示したように、本申請の臨床データパッケージは 2 歳から 55 歳の健康成人、思春期未成年、
小児を対象とした、1 国内試験（MTA76）及び 3 海外試験（MTA14、 MTA02 及び 603-02）の計 4 試
験で評価した。 第Ⅰ相 603-01 試験 Stage I は、本項には含まれていない（[Module 2.7.2]参照）。ま
た、エクリズマブ投与を予定している発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）
日本人患者への試験（C10-005
試験 アレクシオンファーマ合同会社実施試験、以下アレクシオン社実施試験）についても示した。
海外試験（MTA14 試験、MTA02 及び 603-02） では、MCV4-DT に対する免疫応答が、海外での標
準治療であった非結合型多糖体ワクチン（Menomune-A/C/Y/W-135、以下 MPSV4）に対する非劣性基
準により検証された。
MCV4-DT の 1 回接種による免疫原性を評価した各試験のデザインを表 1に示す。
本項では、MCV4-DT が接種された被験者を 3 つの年齢区分（成人、思春期未成年、小児）に分け
て試験成績を提示した。MTA76 試験成績は、各年齢区分（成人、思春期未成年、小児）に分類し、各
年齢区分に対応する海外試験（成人は MTA14 試験、思春期未成年は MTA02 試験、小児は 603-02 試
験）と共に並べて示した。なお、MTA14 試験はロット間の一貫性を検討した試験であり、使用した 3
ロットはいずれも高い免疫原性を示し、同様の安全性プロファイルであることが確認されたため、3
ロットのデータは併合した。
また、日本人エクリズマブ投与前患者への試験 （C10-005 試験 アレクシオン社実施試験)について
も、総括報告書からの要約した成績を3.3項に示した。
1.2
免疫原性評価対象集団
MCV4-DT の免疫原性は、以下に定義された免疫原性解析対象集団を対象に評価した。
•
国内試験（MTA76 試験及び C10-005 試験）では、治験ワクチンを接種されたすべての被験者
を免疫原性解析対象集団とした。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 6
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
すべての海外試験（MTA14 試験、MTA02 試験及び 603-02 試験）では、Per protocol set（PPS）
を免疫原性解析対象集団とした。PPS は治験実施計画書に適合した以下の基準を満たす集団と
定義した。
-
割り付けられたワクチンを接種された被験者
-
Day 0 に採血が行われた被験者
-
ワクチン接種後の治験実施計画書に規定された日程に採血され、血清サンプルの結果が得
られた被験者
MTA76試験及び C10-005試験では、
治験実施計画書から逸脱した被験者は見られなかったことから、
すべての被験者は、Day 0 及び接種後の治験実施計画書に規定された日程に採血された。したがって、
すべての臨床試験の免疫原性解析対象集団は、同一の集団であった。
1.3
免疫原性の評価方法
疾患の発症率が低い場合、有効性を検証するためのランダム化比較試験からは臨床的に意味のある
データは得られないことが知られている。このため、MCV4-DT の有効性は、SBA 抗体価をサロゲー
トエンドポイントとした免疫原性パラメータを用いて評価した。
免疫応答と相関する SBA は、測定時に内因性又は外因性補体源としてヒト血清を使用するものであ
った。実際のところ、ヒトの補体を使用する場合は、ヒト生体材料供給源の信頼性について特性評価
の程度、品質及び量が一定であるかどうかの問題がある。したがって、MPSV4 などの承認済みの髄膜
炎菌多糖体ワクチンの承認要件は、幼若ウサギ補体を用いた SBA-BR 抗体価のワクチン接種前後の倍
率に基づいている (1) 。髄膜炎菌ワクチンの殺菌活性について検査施設間での比較を容易にするため
に（検査施設間での精度・再現性を確保するために）、米国アトランタにある疾病対策予防センター
（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）により SBA-BR の標準法が確立され、その方法を用
いて複数の検査施設において比較試験が行われ、サノフィパスツール社もこの試験に参加した (2)。
1999 年に世界保健機関（WHO）は、ヒト血清中髄膜炎菌血清型 A 及び C 特異抗体の検査施設にお
ける試験法について更に検討するための会議を開催した。その会議において、最適な試験法として
SBA-BR の CDC 標準法の採用を含め血清殺菌活性測定法について幾つかの方法が推奨された (3) (4)。
WHO（の小委員会）は、幼若ウサギ補体を用いることにより予防効果が過大に評価されるのを避ける
ために、ヒト補体を用いて得られる SBA 抗体価を参照して、予防効果に相関する抗体価の閾値を決定
するよう推奨した。SBA 実施経験のある検査施設 3 箇所が、これらの補体を用いて試験された血清の
一連のデータを解析することに同意した。WHO は 2000 年 11 月に 2 回目の会議を召集し、比較試験の
成績を評価するとともに、英国での血清型 C の髄膜炎菌結合型ワクチンの導入過程で得られた情報を
検討した。この会議において、独立の専門委員会は、血清型 C 結合型ワクチンの開発での SBA-BR の
使用に関する以下の推奨事項について、全会一致で決定した (5)。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 7
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
SBA-BR 抗体価 < 1:8 は、予防効果がないことを示す。
•
SBA-BR抗体価 ≥ 1:128は、ヒトの補体を用いる試験法で確立された殺菌防御応答である ≥ 1:4、
に相関する。
•
不明瞭な領域における SBA-BR 抗体価（1:8、1:16、1:32、1:64）は、ヒトの補体を用いて再評
価する。
これらの推奨事項が採用されて以来、英国では血清型 C 群による疾患はほとんど消失し、1 価 C 群
結合型ワクチンが有効であることが示された。したがって、英国で有効性が確認された 1 価 C 群結合
型ワクチンの経験から、SBA-BR 抗体価による閾値 1:128 は予防効果を示す信頼性のある血清学的指
標であり(6) (7) 、閾値 1:8 は予防効果を予測できる血清学的指標である (8)ことが支持されている。
日本人被験者の MCV4-DT の免疫原性を評価するため、MTA76 試験成績は接種 28 日後の SBA-BR
抗体価が 1:128 以上の被験者の割合を主要パラメータとして示した。
主要な解析である SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合に加え、以下の解析を MCV4-DT の免
疫原性評価を裏付けるために行った：
•
各血清型の SBA-BR 抗体価が 0 日（ベースライン）から 28 日（接種後）に 4 倍以上上昇した
被験者の割合
•
接種 28 日後の SBA 抗体価の幾何平均抗体価 (GMT)
•
SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合
信頼区間は以下に示す方法で算出した。
•
割合については、二項分布による正確な方法（Clopper-Pearson 法）を用いた。
•
GMT については、底を 2 とする対数変換による正規近似を行って信頼区間を算出し、その後
に逆変換を行って求めた。
海外試験（成人を対象とした MTA14 試験 、思春期未成年を対象とした MTA02 試験及び小児を対
象とした 603-02 試験） では、MCV4-DT に対する免疫応答が米国で既承認である MPSV4 のそれより
劣らないことを示すため非劣性試験としてデザインされた。これらの比較臨床試験では、MCV4-DT
と MPSV4 間の非劣性を、それぞれの血清型の SBA 抗体価がベースラインから 4 倍以上増加した被験
者の割合によって評価された。また、C10-005 試験では上述のすべての免疫原性パラメータを評価し
た。
MPSV4 は本邦で未承認であり、日本で MPSV4 に対する非劣性は示されていないことから、本 CTD
では MCV4-DT の免疫原性を評価した。全試験を通じ接種 28 日後の血清抗体保有率（SBA-BR 抗体価
が 1:128 以上の被験者の割合）を共通パラメータとして評価した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 8
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2
個々の試験結果の要約
免疫原性の評価に用いた臨床試験の要約及びデザインを表 1 に示す。
表 1 - 免疫原性の評価に用いた臨床試験一覧
試
験
の
種
類
治験実施計画書
の識別コード
添付資料番号
試験の目的
試験デザイン及び
対照の種類
被験薬：
-剤型
-投与方法･経路
被験者数
対象
-合計a/b/c
-投与群b
施設数（実施国）
報告書
の種類
対照：
-剤型
-投与方法･経路
実施期間
（年/月/日）
試験の
進行状
況
申請する適応症に関する比較対照試験
第
Ⅲ
相
試
験
第
Ⅱ
相
試
験
第
Ⅱ
相
試
験
MTA14
ロット間の一貫性
免疫原性
安全性
5.3.5.1-1
23 施設（米国）
～
MTA02
ランダム化
観察者二重盲検
多施設共同
免疫原性
安全性
非劣性
5.3.5.1-2
11 施設（米国）
～
603-02
ランダム化
観察者二重盲検
実薬対照
多施設共同
免疫原性
安全性
非劣性
5.3.5.1-3
17 施設（米国）
～
ランダム化
観察者二重盲検
実薬対照
多施設共同
MCV4-DT：
- 注射剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
MCV4-DT のロットの一貫性：
- 1582/1582/1461
- ロット 1 群：527
ロット 2 群：528
ロット 3 群：527
18～55 歳の
健康成人
完了
11～18 歳の
健康思春期
未成年
完了
2～10歳の健
康小児
完了
完全な
報告書
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
MPSV4 との比較：
- 0.5 mL 単回皮下接種
- 1144/1144/1077
- MCV4-DT 群：686
MPSV4 群：458
MCV4-DT：
- 注射剤（プレフィリド
シリンジ）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
- 881/881/871
- MCV4-DT 群：440
MPSV4 群：441
完全な
報告書
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回皮下接種
MCV4-DT：
- 注射剤（プレフィリド
シリンジ）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
- 1408/1398/1334
- MCV4-DT 群：696
MPSV4 群：702
完全な
報告書
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回皮下接種
a ランダム化
b 投与
c 医師による試験完了
MCV4-DT＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
MPSV4＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 9
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
試
験
の
種
類
治験実施計画書
の識別コード
添付資料番号
試験の目的
試験デザイン及び
対照の種類
被験薬：
-剤型
-投与方法･経路
被験者数
対象
-合計a/b/c
-投与群b
施設数（実施国）
報告書
の種類
対照：
-剤型
-投与方法･経路
実施期間
（年/月/日）
試験の
進行状
況
非対照試験
第
Ⅲ
相
試
験
SFY12080/MTA
76
免疫原性
安全性
5.3.5.2-1
4 施設（日本）
～
非盲検
単群
多施設共同
MCV4-DT：
- 注射剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
成人：
- 194/194/194
- MCV4-DT 群：194
対照薬なし
思春期未成年：
- 2/2/2
- MCV4-DT 群：2
2～55歳の健
康被験者
完了
20 歳以上の
発作性夜間
ヘモグロビン
尿症患者
完了
完全な
報告書
小児：
- 4/4/4
- MCV4-DT 群：4
その他の試験
第
Ⅱ
相
試
験
C10-005
安全性
免疫原性
5.3.5.4-1
MCV4-DT：
- 注射剤
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
8 施設（日本）
～
オープンラベル
多施設共同
- 21/21/21
- コホート 1（20～55 歳）：11
- コホート 2（56 歳以上）：10
完全な
報告書
対照薬なし
a ランダム化
b 投与
c 医師による試験完了
MCV4-DT＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
MPSV4＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン
2.1
国内第Ⅲ相試験（MTA76 試験）[Module 2.7.6.2.1.4]
MTA76 試験は、MCV4-DT を 1 回接種時の免疫原性及び安全性を評価するため、2 歳から 55 歳の健
康被験者を対象に日本の承認申請のために実施した第Ⅲ相、オープンラベル、単一群、多施設共同試
験である。試験目的は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 1:128 以上又は 1:8 以
上の被験者の割合（抗体保有率）、SBA-BR 抗体価が 4 倍以上の上昇を示した被験者の割合及び GMT
により、MCV4-DT の免疫原性プロファイルを記述することであった。
本試験に 200 名（成人 194 名、思春期未成年 2 名、小児 4 名）の被験者が登録された。全被験者と
も実施計画書違反なく試験を完了した。
被験者背景を表 2 に要約する。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 10
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
成人 194 名のうち男性 97 名、女性 97 名であった。男性と女性の割合は同じであった（50.0%、50.0%）。
平均年齢は、35.6 歳（18～55 歳）であった。思春期未成年では、2 名ともに 11 歳の男性であった。小
児では、4 名のうち男性 2 名、女性 2 名で、男性と女性の割合は同じであった（50.0%、50.0%）。平
均年齢は 4.3 歳（2～7 歳）であった。
表 2 - 被験者背景（MTA76 試験）–安全性解析対象集団/免疫原性解析対象集団
Age (years)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
Adults
[18-55]
(N=194)
Adolescents
[11-17]
(N=2)
Children
[2-10]
(N=4)
194
35.6 (11.2)
33.0
18 : 55
2
11.0 (0.0)
11.0
11 : 11
4
4.3 (2.6)
4.0
2:7
Sex [n (%)]
Number
Male
Female
194
97 (50.0%)
97 (50.0%)
2
2 (100%)
0
4
2 (50.0%)
2 (50.0%)
Race [n (%)]
Number
Asian/Oriental
194
194 (100%)
2
2 (100%)
4
4 (100%)
Weight (kg)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
194
60.63 (12.60)
58.50
38.2 : 118.9
2
38.50 (6.36)
38.50
34.0 : 43.0
4
17.15 (5.86)
16.25
11.1 : 25.0
PGM=PRODOPS/SP284/SFY12080/CSR/REPORT/PGM/dem_add_std_demo_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_add_std_demo_s_t_i.rtf (24JUL2012 - 14:39)
免疫原性の結果を表 3 に要約する。
MCV4-DT 接種 28 日後における SBA-BR 抗体価が 1:128 以上の被験者の割合（抗体保有率）は、す
べての年齢層でいずれの血清型においても高かった。成人では、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対す
る抗体保有率はそれぞれ 91.2%、80.2%、93.8%及び 89.1%であった。思春期未成年並びに小児では、
すべての被験者で血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体価が免疫原性の主たるエンドポイントで
ある 1:128 以上を示した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 11
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
MCV4-DT 接種 28 日後における SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合（抗体保有率）も、すべ
ての年齢層でいずれの血清型においても高かった。成人では、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する
抗体保有率はそれぞれ 92.8%、87.0%、99.0%及び 96.4%であった。思春期未成年並びに小児では、す
べての被験者で血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体価が 1:8 以上を示した。
さらに、SBA-BR 抗体価が 4 倍以上の上昇を示した被験者の割合は、すべての年齢層でいずれの血
清型においても高かった。成人では、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以
上上昇した被験者の割合は、それぞれ 77.7%、79.1%、72.8%及び 88.0%であった。思春期未成年並び
に小児では、血清型 Y に対する思春期未成年の 1 名と血清型 C に対する小児 1 名を除き、被験者の多
くで SBA-BR 抗体価が 4 倍以上を示した。
成人では、接種当日（接種前）の血清型 C 及び W-135 に対する GMT は、血清型 A 及び Y に対する
GMT よりも低かった。接種 28 日後ではすべての血清型に対して GMT は増加した。実際には、血清
型 A に対する GMT は 26.0 から 1202.6 に、血清型 C に対する GMT は 5.6 から 389.1 に、血清型 Y に
対する GMT は 64.2 から 1244.4 に、血清型 W-135 に対する GMT は 12.8 から 995.0 に増加した。
思春期未成年では、接種当日（接種前）の血清型 A 及び C に対する GMT は、血清型 Y 及び W-135
に対する GMT よりも低かった。接種 28 日後ではすべての血清型に対して GMT は増加した。実際に
は、血清型 A に対する GMT は 2.0 から 2896.3 に、血清型 C に対する GMT は 2.0 から 2048.0 に、血清
型 Y に対する GMT は 181.0 から 724.1 に、血清型 W-135 に対する GMT は 128.0 から 8192.0 に増加し
た。
小児では、接種当日（接種前）の血清型 A 及び C に対する GMT は、血清型 Y 及び W-135 に対する
GMT よりも低かった。接種 28 日後ではすべての血清型に対して GMT は増加した。実際には、血清
型 A に対する GMT は 2.0 から 16384.0 に、血清型 C に対する GMT は 5.7 から 512.0 に、血清型 Y に
対する GMT は 107.6 から 3444.3 に、血清型 W-135 に対する GMT は 38.1 から 9742.0 に増加した。
一部の被験者では接種前の SBA-BR 抗体が 1:128 以上であったが、接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が
ベースライン時から 4 倍以上上昇した被験者の割合が高かったことから、MCV4-DT は接種前の抗体
価にかかわらずすべての被験者に対して強い免疫応答を誘導していると考えられる。この優れた免疫
原性プロファイルは、接種 28 日後の GMT が高いことによっても裏付けられる。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 12
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 3 - 免疫原性成績の概略（MTA76 試験）SBA-BR Titers (1/dil)
Adults [18-55]
(N=194)
免疫原性解析対象集団
Adolescents [11-17]
(N=2)
Children [2-10]
(N=4)
Serogroup A
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
177/194
91.2
2/2
100.0
4/4
100.0
≥1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
180/194
92.8
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
150/193
77.7
2/2
100.0
4/4
100.0
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
193
26.0
2
2.0
4
2.0
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
194
1202.6
2
2896.3
4
16384.0
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
154/192
80.2
2/2
100.0
4/4
100.0
≥1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
167/192
87.0
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
151/191
79.1
2/2
100.0
3/4
75.0
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
193
5.6
2
2.0
4
5.7
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
192
389.1
2
2048.0
4
512.0
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
180/192
93.8
2/2
100.0
4/4
100.0
≥1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
190/192
99.0
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
139/191
72.8
1/2
50.0
4/4
100.0
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
193
64.2
2
181.0
4
107.6
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
192
1244.4
2
724.1
4
3444.3
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
172/193
89.1
2/2
100.0
4/4
100.0
≥1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
186/193
96.4
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
169/192
88.0
2/2
100.0
4/4
100.0
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
193
12.8
2
128.0
4
38.1
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
193
995.0
2
8192.0
4
9742.0
Serogroup C
Serogroup Y
Serogroup W-135
M, M1: number of subjects available for the endpoint; N: total number of subjects included per group; n: number of
subjects presenting the endpoint
2.2
海外第Ⅲ相試験（MTA14 試験）[Module 2.7.6.2.1.1]
MTA14 試験は、MCV4-DT のロット間の免疫反応の一貫性を確認するため、米国健康成人を対象に
行った第Ⅲ相、ランダム化、観察者盲検、比較、多施設共同試験である。ロット間の一貫性は、SBA-BR
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 13
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
抗体価の GMT について 3 ロット間の最大値及び最小値の差の両側 90%信頼区間の上限が Log2 (1.5)未
満である場合と定義された。
ロット間の一貫性を確認する本試験に、安全性解析対象集団として 1582 名が含まれ、3 ロットに均
等に分けられた（ロット 1 群 527 名、ロット 2 群 528 名、ロット 3 群 527 名）。また、安全性比較の
ため MPSV4 群として 458 名が安全性解析対象集団に含まれた。
各群の被験者背景を表 4 に要約する。
被験者背景（性別、年齢、人種）については 3 ロット間で統計的な有意差は認められなかった。
表 4 - 被験者背景（MTA14 試験）、MCV4-DT ロット間の一貫性比較
– 安全性解析対象集団
Total
N=1582
MCV4-DT
Vaccine
Lot 1
N=527
MCV4-DT
Vaccine
Lot 2
N=528
MCV4-DT
Vaccine
Lot 3
N=527
Sex n (%)
Male
Female
581 (36.7)
1001 (63.3)
192 (36.4)
335 (63.6)
198 (37.5)
330 (62.5)
191 (36.2)
336 (63.8)
Age (years)
Mean
SD
Median
Range
29.0
10.91
24.0
18-55
29.1
11.24
24.0
18-55
28.9
10.70
24.0
18-55
28.9
10.81
24.0
18-55
Age Categories (years)
18 – 25
26 – 55
896 (56.6)
686 (43.4)
298 (56.5)
229 (43.5)
300 (56.8)
228 (43.2)
298 (56.5)
229 (43.5)
Race (%)
Caucasian
Black
Hispanic
Asian
Other
1359 (85.9)
99 (6.3)
73 (4.6)
34 (2.1)
17 (1.1)
450 (85.4)
36 (6.8)
31 (5.9)
6 (1.1)
4 (0.8)
457 (86.6)
33 (6.3)
20 (3.8)
12 (2.3)
6 (1.1)
452 (85.8)
30 (5.7)
22 (4.2)
16 (3.0)
7 (1.3)
Demographic
Characteristics
..
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 14
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
接種当日と接種 28 日後の免疫原性結果を表 5 示す。
主要仮説の検証結果：
主要仮説は、接種 28 日後の SBA-BR 抗体価の GMT について、MCV4-DT の 3 ロット間で 4 種の血
清型それぞれに対して同等であることとした。
SBA-BR 抗体価 GMT で評価した各ロット間の免疫応答の差（最大値-最小値）は、順に 0.297（血清
型 A）、0.334（血清型 W-135）、0.459（血清型 C）、並びに 0.579（血清型 Y）であった（表 6 ）。
MCV4-DT の 3 ロット間の免疫応答について、3 ロット間の最大値及び最小値の差の両側 90%信頼区間
の上限が Log2 (1.5)未満である場合に同等であるという仮説は、血清型 A（1.390）及び血清型 W-135
（1.491）で支持されたが、血清型 C（1.637）及び血清型 Y（1.734）では認められなかった（表 6 ）。
副次仮説 2 の検証結果：
副次仮説 2 は、接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合について、MCV4-DT
の 3 ロット間で 4 種の血清型それぞれに対して同等であることとした。
抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合の 3 ロット群での最大値及び最小値を pmax 及び pmin とした
ときの差（pmax – pmin）は、順に、3.8%（血清型 A）、5.7%（血清型 W-135）、6.3%（血清型 C）、並
びに 9.0%（血清型 Y）であった（表 7 ）。MCV4-DT の 3 ロット間の免疫応答について、3 ロット間
の最大値及び最小値の差の 95%信頼区間が 10%未満の場合に同等であるという仮説は、
血清型 A（8.5%）
及び血清型 W-135（9.6%）で支持されたが、血清型 C（10.6%）及び血清型 Y（14.3%）では認められ
なかった（表 7 ）。
3 ロット群について、各血清型に対する逆累積分布曲線（RCDC）を作成した結果、いずれも発症防
御レベルの抗体価の範囲内であり、すべての血清型に対する一貫した反応が示された。主要仮説の検
証で、血清型 C 及び Y は終了時の抗体価が高く（4096 以上）、血清型 Y 及び C において一部に一貫
性からの逸脱が見られたが、これらの免疫応答は予防効果が認められるレベルを超えており、臨床的
な意義はないと考えられた。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 15
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 5 - 免疫原性成績（MTA14 試験）、SBA-BR 抗体価MCV4-DT Vaccine
Lot 1
Immune Response
Parameter
Percentage of participants
with ≥ 4-fold rise
Geometric mean titer on
Day 0
Geometric mean titer on
Day 28
Geometric mean fold-rise
in antibody titers
Percentage of participants
seroconvertingb
(Day 0 titer < 1:8 and
Day 28 titer ≥ 1:32)
Percentage of participants
with Day 28 titer ≥ 1:128
Per protocol population
MCV4-DT Vaccine
Lot 2
MCV4-DT Vaccine
Lot 3
Serogroup
N1a
% or
Titer
N2a
% or
Titer
N3a
% or
Titer
A
495
85.1
486
85.4
499
81.6
C
495
85.9
486
89.5
499
83.2
Y
495
74.9
486
71.6
499
80.6
W-135
495
86.1
486
88.1
499
91.8
A
496
239.1
486
271.4
499
248.6
C
496
72.6
486
57.3
499
79.3
Y
496
243.8
486
184.7
499
208.4
W-135
496
47.4
486
48.5
499
44.5
A
495
8169.1
486
8215.4
499
6679.0
C
495
3867.5
486
4154.8
499
3216.6
Y
495
2898.3
486
2472.2
499
3805.3
W-135
495
2030.9
486
2573.0
499
2456.7
A
495
30.0
486
26.7
499
23.4
C
495
44.0
486
59.0
499
33.8
Y
495
10.7
486
11.9
499
16.2
W-135
495
33.4
486
41.8
499
43.7
A
94
100.0
87
100.0
99
100.0
C
139
95.7
144
100.0
131
96.9
Y
73
95.9
85
92.9
88
96.6
W-135
176
94.9
167
94.6
169
97.6
A
495
100.0
486
100.0
499
99.8
C
495
97.4
486
99.0
499
96.6
Y
495
99.2
486
97.9
499
98.4
W-135
495
96.8
486
96.3
499
98.2
a N1, N2, and N3 represent the total number of participants for whom the immune response criterion was calculated
(i.e., who had valid serology data) in each MCV4-DT vaccine group, respectively.
b For the seroconversion criterion, N1, N2, and N3 represent the number of participants with Day 0 titer < 1:8 in each
MCV4-DT vaccine group, respectively.
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 16
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 6 - 免疫原性成績（MTA14 試験）、接種 28 日後の SBA-BR GMT の群間差及び両側 90%信頼区間、主
要仮説 SBA-BR
Serogroup/MCV4-DT Lot
Per protocol population
Difference of
Treatment Effect
(Max-Min)
Anti-Log of
Treatment Effect
(Max-Min)
Upper Limit of the
Two-Sided 90% CI for
Anti-Log of Treatment
Effect
0.297
1.228
1.390
0.459
1.375
1.637
0.579
1.493
1.734
0.334
1.261
1.491
Serogroup A
Lot 1, Lot 2, Lot 3
Serogroup C
Lot 1, Lot 2, Lot 3
Serogroup Y
Lot 1, Lot 2, Lot 3
Serogroup W-135
Lot 1, Lot 2, Lot 3
表 7 - 免疫原性成績（MTA14 試験）接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合、副
次仮説 2 -Per-Protocol Population
Serogroup
A
C
Y
W-135
*
†
‡
MCV4-DT Lot 1
MCV4-DT Lot 2
MCV4-DT Lot 3
Difference
pMax-pMin
n/N* (%)
421/495 (85.1)
425/495 (85.9)
371/495 (74.9)
426/495 (86.1)
n/N* (%)
415/486 (85.4)
435/486 (89.5)
348/486 (71.6)
428/486 (88.1)
n/N* (%)
407/499 (81.6)
415/499 (83.2)
402/499 (80.6)
458/499 (91.8)
%†
3.8
6.3
9.0
5.7
Upper Two-Sided
95% CI of the
Difference
%‡
8.5
10.6
14.3
9.6
n = number of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline titer.
N = total number of participants with valid serology data (sera of sufficient quantity for analysis or not lost).
The quantity of sera taken from Participant 1843 (MCV4-DT Lot 1) at Day 28 was not sufficient for analysis.
Percentage difference in pmax and pmin, the maximum and minimum percentages of participants with a ≥ 4-fold rise
from baseline in SBA-BR titer among three MCV4-DT treatment groups.
Upper two-sided 95% confidence limit for the difference of the percentage of participants with a ≥ 4-fold rise from
baseline in SBA-BR titer by serogroup.
2.3
海外第Ⅱ相試験（MTA02 試験）[Module 2.7.6.2.1.2]
MTA02 試験は、米国で思春期未成年における MCV4-DT と MPSV4 の免疫反応について非劣性を評
価するため行った、第Ⅱ相、ランダム化、観察者盲検、実薬対照、多施設共同試験である。ワクチン
接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 17
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
について、MPSV4 群と MCV4-DT 群の差（pMPSV4 − pMCV4-DT）の片側 95%信頼区間の上限が 10%未満
の場合に非劣性であると定義された。
本試験に、同意が得られた 881 名が登録され、MCV4-DT 1 回接種群あるいは MPSV4 1 回接種群に
ランダムに割り付けられた。他のワクチンを併用接種された被験者はなかった。
各群の被験者背景を表 8 に要約する。
被験者背景（性別、年齢、人種）について 2 群間で統計的な有意差は認められなかった。
表 8 - 被験者背景（MTA02 試験）– 安全性解析対象集団
MCV4-DT Vaccine
N=440
MPSV4 Vaccine
N=441
236 (53.6)
204 (46.4)
250 (56.7)
191 (43.3)
Mean
Median
14.3
14.0
14.3
14.0
SD
1.9
1.9
11 - 18
11 - 17
421 (95.7)
418 (94.8)
Black
14 (3.2)
15 (3.4)
Hispanic
1 (0.2)
2 (0.5)
Asian
1 (0.2)
1 (0.2)
Other
3 (0.7)
5 (1.1)
Demographic Characteristics
Sex n (%)
Male
Female
Age (Years)
Range
Race n (%)
Caucasian
接種当日と接種 28 日後の免疫原性結果を表 9 に示す。
主要仮説の検証結果：
主要仮説は、ワクチン接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以
上上昇した被験者の割合について、MPSV4 群と MCV4-DT 群の差（pMPSV4 − pMCV4-DT）の片側 95%信
頼区間の上限が 10%未満の場合に MCV4-DT ワクチンは MPSV4 ワクチンに対して非劣性であること
とした。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 18
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
各血清型について、MCV4-DT 群の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は MPSV4 群に
比べて高かった。MPSV4 群と MCV4-DT 群の差（pMPSV4 − pMCV4-DT）は、それぞれ-0.24%（血清型 A）、
-3.07%（血清型 C）、-1.65%（血清型 Y）、並びに-1.42%（血清型 W-135）であった。2 群の差の片側
95%信頼区間の上限は、それぞれ 2.73%（血清型 A）、0.29%（血清型 C）、2.78%（血清型 Y）、並
びに 0.80%（血清型 W-135）であり、10%未満であった（表 10 ）。この結果から、MCV4-DT は MPSV4
に対して非劣性であると結論された（非劣性マージン 10%及び第 1 種の過誤確率 α=0.05）。
表 9 - 免疫原性成績（MTA02 試験）SBA-BR 抗体価 -Per protocol population
MCV4-DT Vaccine
Immune Response Parameter
Percentage of participants with
≥ 4-fold rise
Geometric mean titer on Day 0
Geometric mean titer on Day 28
Geometric mean fold-rise in
antibody titers
Percentage of participants
seroconverting†
(Day 0 titer < 1:8 and
Day 28 titer ≥ 1:32)b
Percentage of participants with
Day 28 titer ≥ 1:128
a
MPSV4 Vaccine
Serogroup
NT
% or Titer
NMa
% or Titer
A
423
92.7
423
92.4
C
423
91.7
423
88.7
Y
423
81.8
423
80.1
W-135
423
96.7
423
95.3
A
425
106.28
423
88.67
C
425
33.71
423
37.39
Y
425
103.21
423
111.91
W-135
425
20.70
423
23.90
A
423
5483.21
423
3245.67
C
423
1924.36
423
1638.87
Y
423
1322.26
423
1228.27
W-135
423
1407.22
423
1544.99
A
423
44.92
423
31.43
C
423
43.83
423
34.17
Y
423
11.62
423
10.16
W-135
423
51.98
423
51.47
A
81
100.00
93
100.00
C
155
98.71
152
99.34
Y
61
98.36
47
100.00
W-135
164
98.17
139
99.28
A
423
99.76
423
100.00
C
423
98.82
423
98.35
Y
423
99.53
423
99.29
W-135
423
98.58
423
98.82
a NT and NM represent the total number of participants for whom the immune response criterion was calculated (i.e.,
who had valid serology data) in the MCV4-DT vaccine and MPSV4 vaccine groups, respectively.
b Seroconversion criterion, NT and NM represent the number of participants with Day 0 titer < 1:8 in the MCV4-DT
vaccine and MPSV4 vaccine groups, respectively.
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 19
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 10 - 免疫原性成績（MTA02 試験）接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合、
主要仮説
MCV4-DT
Serogroup
-Per protocol population
MPSV4
Difference‡
UL of the
One-sided 95% CI
of the Difference§
n/N*
%†
n/N
%*
A
392/423
92.67
391/423
92.43
-0.24
2.73
C
388/423
91.73
375/423
88.65
-3.07
0.29
Y
346/423
81.80
339/423
80.14
-1.65
2.78
W-135
409/423
96.69
403/423
95.27
-1.42
0.80
* n: number of participants with ≥ 4-fold rise from baseline titer.
N: total number of participants with valid serology data.
†
%: n/N expressed as a percentage.
‡
% MPSV4 – % MCV4-DT
§
UL: Upper limit.
CI: Confidence interval.
2.4
海外第Ⅱ相試験（603-02 試験）[Module 2.7.6.2.1.3]
603-02 試験は、米国で小児における MCV4-DT と MPSV4 の免疫反応について非劣性を評価するた
め行った、第Ⅱ相、ランダム化、観察者盲検、実薬対照、多施設共同試験である。ワクチン接種 28
日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合につい
て、MPSV4 群と MCV4-DT 群の差（pMPSV4 − pMCV4-DT）の片側 95%信頼区間の上限が 10%未満の場合
に非劣性であると定義された。
本試験は 1398 名の被験者（2 歳～10 歳）から構成され、MCV4-DT 1 回接種群あるいは MPSV4 1
回接種群にランダムに割り付けられた。他のワクチンを併用接種された被験者はなかった。
各群の被験者背景を表 11 に要約する。
被験者背景（性別、年齢、人種）について 2 群間で統計的な有意差は認められなかった（p 値: 0.748、
0.780 及び 0.999）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 20
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 11 - 被験者背景（603-02 試験）– 安全性解析対象集団
Demographic
Characteristics
MCV4-DT Vaccine
N = 696
MPSV4 Vaccine
N = 702
367 (52.7)
364 (51.9)
329 (47.3)
338 (48.1)
3.7
3.6
Median
3.0
3.0
SD
2.2
2.2
2 - 10
2 - 10
630 (90.5)
633 (90.2)
Black
28 (4.0)
28 (4.0)
Hispanic
Asian
8 (1.1)
3 (0.4)
9 (1.3)
3 (0.4)
Other
27 (3.9)
29 (4.1)
Sex n (%)
Male
Female
Age (Years)
Mean
Range
Race [n (%)]
Caucasian
接種当日と接種 28 日後の免疫原性結果（SBA-BR）を表 12 に示す。
主要仮説の検証結果：
主要仮説は、ワクチン接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以
上上昇した被験者の割合について、MPSV4 群と MCV4-DT 群の差（pMPSV4 − pMCV4-DT）の片側 95%信
頼区間の上限が 10%未満の場合に MCV4-DT ワクチンは MPSV4 ワクチンに対して非劣性であること
とした。
各血清型について、MCV4-DT 群の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は MPSV4 群に
比べて高かった。MPSV4 群と MCV4-DT 群の差（pMPSV4 − pMCV4-DT）は、それぞれ-3.94%（血清型 A）、
-4.47%（血清型 C）、-10.99%（血清型 Y）、並びに-5.59%（血清型 W-135）であった。2 群の差の片
側 95%信頼区間の上限は、それぞれ-0.75%（血清型 A）、-0.33%（血清型 C）、-6.43%（血清型 Y）、
並びに-2.65%（血清型 W-135）であり、10%未満であった。この結果から、MCV4-DT は MPSV4 に対
して非劣性であると結論された（非劣性マージン 10%及び第 1 種の過誤確率 α=0.05）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 21
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 12 - 免疫原性成績（603-02 試験）SBA-BR 抗体価
-Per protocol population
MCV4-DT Vaccine
Immune Response Parameter
Percentage of participants with
≥ 4-fold rise
Geometric mean titer on Day 0
Geometric mean titer on Day 28
Geometric mean fold-rise in
antibody titers (from Day 0 to
Day 28)
Percentage of participants
seroconvertingb
(Day 0 titer < 1:8 and
Day 28 titer ≥ 1:32)
Percentage of participants with
Day 28 titer ≥ 1:128
MPSV4 Vaccine
Serogroup
NTa
% or Titer
N Ma
% or Titer
A
636
87.74
654
83.79
C
635
73.39
653
68.91
Y
634
56.62
653
45.64
W-135
635
91.02
652
85.43
A
637
35.56
656
32.61
C
637
20.68
656
18.67
Y
636
118.60
655
117.98
W-135
637
12.11
655
12.13
A
637
1700.28
655
893.33
C
636
353.85
654
231.23
Y
636
636.70
655
408.24
W-135
636
749.78
654
426.23
A
636
35.18
654
20.29
C
635
11.86
653
8.44
Y
634
4.83
653
3.13
W-135
635
40.24
652
23.09
A
279
98.57
281
94.66
C
338
87.87
366
80.05
Y
87
86.21
96
75.00
W-135
400
96.00
402
89.55
A
637
96.86
655
92.98
C
636
81.45
654
73.39
Y
636
92.77
655
86.26
W-135
636
90.88
654
86.09
a NT and NM represent the total number of participants for whom the immune response criterion was calculated (i.e.,
who had valid serology data) in the MCV4-DT vaccine and MPSV4 vaccine groups, respectively.
b eroconversion criterion, NT and NM represent the number of participants with Day 0 titer < 1:8 in the MCV4-DT
vaccine and MPSV4 vaccine groups, respectively.
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 22
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 13 - 免疫原性成績（603-02 試験）接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合、主
要仮説
-Per protocol population
MCV4-DT
MPSV4
One-sided 95%
confidence interval
of the difference
n/N*
Pt†
n/N*
Pm‡
Difference (%)
(Pm - Pt)
A
558/636
87.74
548/654
83.79
-3.94
-7.14, -0.75
C
466/635
73.39
450/653
68.91
-4.47
-8.62, -0.33
Y
359/634
56.62
298/653
45.64
-10.99
-15.55, -6.43
W-135
578/635
91.02
557/652
85.43
-5.59
-8.53, -2.65
Serogroup
* n: number of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline in SBA-BR post-vaccination titer.
N: total number of participants with valid serology data
†
pt: percentage of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline in SBA-BR post-vaccination titer in the MCV4-DT
group.
‡
pm: percentage of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline in SBA-BR post-vaccination titer in the MPSV4
group.
2.5
国内第Ⅱ相試験（C10-005 試験）[Module 2.7.6.2.2.1]
C10-005 試験 (アレクシオン社実施試験）は、エクリズマブ 投与を予定している PNH 患者において
MCV4-DT ワクチンの安全性及び免疫原性を評価するため実施した第Ⅱ相、オープンラベル、非比較
試験である。すべての被験者が MCV4-DT を接種され、エクリズマブの初回投与が行われる前まで
MCV4-DT 接種後 30 日間の観察がなされた。
21 名の被験者（20 歳から 55 歳のコホート 1 で 11 名、56 歳以上のコホート 2 で 10 名）が MCV4-DT
を 1 回筋肉内接種され、すべての被験者が免疫原性解析対象集団に含まれた。
MCV4-DT を 1 回接種 30 日後における SBA-BR 抗体価 1:128 以上であった被験者の割合は、コホー
ト 1（20 歳から 55 歳）及びコホート 2（56 歳以上）でそれぞれ、血清型 A（100% [11/11] 、100% [10/10]）,
血清型 C（90.9% [10/11] 、 60.0% [6/10]）, 血清型 Y（72.7% [8/11] 、 80.0% [8/10]）及び血清型 W-135
（72.7% [8/11] 、 80.0% [8/10]）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 23
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 14 - 免疫原性成績の概略（C10-005 試験）SBA-BR Titers (1/dil)
Cohort 1 [20-55]
(N=11)
免疫原性解析対象集団
Cohort 2 [ ≥ 56 ]
(N=10)
Total
(N=21)
Serogroup A
≥ 1:128 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
11/11
100.0
10/10
100.0
21/21
100.0
≥ 1:8 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
11/11
100.0
10/10
100.0
21/21
100.0
≥4-fold increase from D0 to D30: n/M1 (%)
10/11
90.9
9/10
90.0
19/21
90.5
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
11
21.9
10
8.0
21
13.6
D30 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
11
1805.5
10
1176.3
21
1472.3
≥ 1:128 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
10/11
90.9
6/10
60.0
16/21
76.2
≥ 1:8 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
11/11
100.0
8/10
80.0
19/21
90.5
≥4-fold increase from D0 to D30: n/M1 (%)
10/11
90.9
6/10
60.0
16/21
76.2
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
11
5.5
10
11.3
21
7.7
D30 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
11
512.0
10
128.0
21
264.6
≥ 1:128 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
8/11
72.7
8/10
80.0
16/21
76.2
≥ 1:8 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
9/11
81.8
8/10
80.0
17/21
81.0
≥4-fold increase from D0 to D30: n/M1 (%)
8/11
72.7
8/10
80.0
16/21
76.2
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
11
2.6
10
3.5
21
3.0
D30 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
11
290.4
10
294.1
21
292.1
≥ 1:128 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
8/11
72.7
8/10
80.0
16/21
76.2
≥ 1:8 (1/dil) at D30: n/M1 (%)
9/11
81.8
8/10
80.0
17/21
81.0
≥4-fold increase from D0 to D30: n/M1 (%)
7/11
63.6
8/10
80.0
15/21
71.4
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
11
4.5
10
4.9
21
4.7
D30 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
11
290.4
10
274.4
21
282.6
Serogroup C
Serogroup Y
Serogroup W-135
M, M1: number of subjects available for the endpoint; N: total number of subjects included per group; n: number of
subjects presenting the endpoint
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 24
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
3
全試験を通しての結果の比較と解析
3.1
試験対象集団
3.1.1 解析対象集団
以下に試験ごとの免疫原性解析対象集団の内訳を示す。
•
MTA76 試験：2～55 歳の日本人を対象に MCV4-DT を 1 回筋肉内接種した。200 名に MCV4-DT
が投与され、すべての被験者が免疫原性解析対象集団に含まれた（成人［18～55 歳］194 名、
思春期未成年［11～17 歳］2 名、小児［2～10 歳］4 名）。
•
MTA14 試験：18～55 歳の米国人を対象に MCV4-DT を 1 回筋肉内接種した。
1582 名に MCV4-DT
が投与され、1481 名の被験者が免疫原性解析対象集団に含まれた。
•
MTA02 試験：11～18 歳の米国人を対象に、
MCV4-DT を 1 回筋肉内接種した。440 名に MCV4-DT
が投与され、425 名の被験者が免疫原性解析対象集団に含まれた。
•
603-02 試験：2～10 歳の米国人を対象に、MCV4-DT を 1 回筋肉内接種した。696 名に MCV4-DT
が投与され、638 名の被験者が免疫原性解析対象集団に含まれた。
•
C10-005 試験：20 歳以上の PNH 患者 21 名（20 歳から 55 歳のコホート 1 で 11 名、56 歳以上の
コホート 2 で 10 名）が MCV4-DT を 1 回筋肉内接種され、すべての被験者が免疫原性解析対
象集団に含まれた。
3.1.2 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
成人、思春期未成年及び小児の被験者背景（免疫原性解析対象集団）を表 15 、表 16 及び表 17 に
示す。
日本人成人（MTA76）では、成人 194 名のうち男性 97 名、女性 97 名であった。男性と女性の割合
は同じであった（50.0%、50.0%）。平均年齢は、35.6 歳（18～55 歳）であった。
外国人成人（MTA14）では、成人 1481 名のうち男性 532 名、女性 949 名で男性の割合が女性に比
べて低かった（35.9%、64.1%）。平均年齢は、29.2 歳（18～55 歳）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 25
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 15 - 被験者背景
成人（免疫原性解析対象集団）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1481)
Sex [n (%)]a
Male
Female
97 (50.0%)
97 (50.0%)
532 (35.9%)
949 (64.1%)
Age (years)
Mean
Median
SD
Min : Max
35.6
33.0
11.2
18 : 55
29.2
24.0
11.0
18 : 55
Race [n (%)]a
Caucasian/White
Black
Hispanic
Asian
Other
a
0
0
0
194 (100%)
0
1280 (86.4%)
88 (5.9%)
68 (4.6%)
29 (2.0%)
16 (1.1%)
Number of subjects in the group satisfying the condition.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/dem_demo_im_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_demo_im_t_3_i.rtf (03SEP2012 - 22:49)
日本人思春期未成年（MTA76）では、2 名ともに 11 歳の男性であった。
外国人思春期未成年（MTA02）では、425 名のうち男性 229 名、女性 196 名で男性の割合が女性に
比べてやや高かった（53.9%、46.1%）、平均年齢は、14.2 歳（11～18 歳）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 26
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 16 - 被験者背景
思春期未成年（免疫原性解析対象集団）
Japanese
MTA76
(N=2)
Sex [n (%)]a
Male
Female
Age (years)
Mean
Median
SD
Min : Max
Race [n (%)]a
Caucasian/White
Black
Hispanic
Asian
Other
a
2 (100%)
0
11.0
11.0
0.0
11 : 11
0
0
0
2 (100%)
0
Overseas
MTA02
(N=425)
229 (53.9%)
196 (46.1%)
14.2
14.0
1.9
11 : 18
406 (95.5%)
14 (3.3%)
1 (0.2%)
1 (0.2%)
3 (0.7%)
Number of subjects in the group satisfying the condition.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/dem_demo_im_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_demo_im_t_2_i.rtf (03SEP2012 - 22:49)
日本人小児（MTA76 試験）では、4 名のうち男性 2 名、女性 2 名で、男性と女性の割合は同じであ
った（50.0%、50.0%）。平均年齢は 4.3 歳（2～7 歳）であった。
外国人小児（603-02 試験）では、638 名のうち男性 334 名、女性 304 名で男性の割合が女性に比べ
てやや高かった（52.4%、47.6%）。平均年齢は、3.7 歳（2～10 歳）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 27
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 17 - 被験者背景
小児（免疫原性解析対象集団）
Japanese
MTA76
(N=4)
Overseas
603-02
(N=638)
Sex [n (%)]a
Male
Female
2 (50.0%)
2 (50.0%)
334 (52.4%)
304 (47.6%)
Age (years)
Mean
Median
SD
Min : Max
4.3
4.0
2.6
2:7
3.7
3.0
2.2
2 : 10
Race [n (%)]a
Caucasian/White
Black
Hispanic
Asian
Other
a
0
0
0
4 (100%)
0
581 (91.1%)
25 (3.9%)
6 (0.9%)
3 (0.5%)
23 (3.6%)
Number of subjects in the group satisfying the condition.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/dem_demo_im_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_demo_im_t_1_i.rtf (03SEP2012 - 22:49)
3.2
全免疫原性試験の結果の比較検討
成人、思春期未成年及び小児の免疫原性成績（免疫原性解析対象集団）を表 18 、表 19 及び表 20 に
示す。
3.2.1 成人
日本人成人（MTA76 試験）での、MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する
SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ 91.2%、80.2%、93.8%及び 89.1%であった。ま
た、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、それぞれ 92.8%、
87.0%、99.0%及び 96.4%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の
割合は、それぞれ 77.7%、79.1%、72.8%及び 88.0%であった。血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する
GMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ 1202.6、389.1、1244.4 及
び 995.0 であった。
外国人成人（MTA14 試験）での、MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する
SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ>99.9%、97.6%、98.5%及び 97.1%であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 28
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
また、
血清型 A、
C、
Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、それぞれ 100%、
99.5%、99.1%及び 98.7%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の
割合は、それぞれ 84.0%、86.1%、75.7%及び 88.6%であった。血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する
GMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ 7647.0、3721.0、3015.3 及
び 2340.4 であった。
上述した成人の試験成績から以下の結論が得られた。
•
MCV4-DT接種 28日後の SBA-BR 抗体価 1:128以上及び 1:8 以上の被験者の割合
（抗体保有率）、
並びに SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、日本人及び外国人ともにすべての
血清型において高かった。
•
抗体価レベル（GMT）は、発症防御に必要なレベル（SBA-BR 抗体価 1:128 以上及び 1:8 以上）
を超えていた。
•
日本人成人における免疫原性プロファイルは外国人成人と矛盾しない結果であった。
•
海外試験（MTA14）の GMT 値は、国内試験の GMT より 1～3 段階希釈高かったが、これに対
する臨床的意味は不明である。
表 18 - 免疫原性成績
Serogroup A
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup C
≥ 128 on Day 28
95% CIa
Property of the Sanofi group - strictly confidential
– 成人（免疫原性解析対象集団）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1481)
177/194 (91.2%)
(86.3% to 94.8%)
180/194 (92.8%)
(88.2% to 96.0%)
150/193 (77.7%)
(71.2% to 83.4%)
1479/1480 (>99.9%)
(99.6% to 100.0%)
1480/1480 (100%)
(99.8% to 100.0%)
1243/1480 (84.0%)
(82.0% to 85.8%)
194
1202.6
876.2 to 1650.6
1480
7647.0
7186.9 to 8136.5
154/192 (80.2%)
(73.9% to 85.6%)
1445/1480 (97.6%)
(96.7% to 98.3%)
Page 29
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup Y
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup W-135
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1481)
167/192 (87.0%)
(81.4% to 91.4%)
151/191 (79.1%)
(72.6% to 84.6%)
1473/1480 (99.5%)
(99.0% to 99.8%)
1275/1480 (86.1%)
(84.3% to 87.9%)
192
389.1
274.4 to 551.8
1480
3721.0
3407.0 to 4064.0
180/192 (93.8%)
(89.3% to 96.7%)
190/192 (99.0%)
(96.3% to 99.9%)
139/191 (72.8%)
(65.9% to 79.0%)
1458/1480 (98.5%)
(97.8% to 99.1%)
1466/1480 (99.1%)
(98.4% to 99.5%)
1121/1480 (75.7%)
(73.5% to 77.9%)
192
1244.4
991.3 to 1562.2
1480
3015.3
2788.3 to 3260.9
172/193 (89.1%)
(83.8% to 93.1%)
186/193 (96.4%)
(92.7% to 98.5%)
169/192 (88.0%)
(82.6% to 92.3%)
1437/1480 (97.1%)
(96.1% to 97.9%)
1461/1480 (98.7%)
(98.0% to 99.2%)
1312/1480 (88.6%)
(86.9% to 90.2%)
193
995.0
737.9 to 1341.7
1480
2340.4
2145.9 to 2552.6
a
estimated by Clopper-Pearson Exact method
CI for the GM is calculated based on an approximation to the normal distribution
N: number of participants in immunogenicity analysis population
Note: In SBA-BR assay method, LLOQ were 1:4 in Study MTA76 and 1:8 in Study MTA14
b
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/imm_overview_im_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/imm_overview_im_t_3_i.rtf (02OCT2012 - 15:45)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 30
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
3.2.2 思春期未成年
日本人思春期未成年（MTA76 試験）では、MCV4-DT 接種 28 日後、2 名の被験者ともに、すべての
血清型に対する SBA-BR 抗体価は 1:128 以上及び 1:8 以上に達しており、また、血清型 Y に対する 1
名の抗体価（接種前 128、接種後 256）を除いて 4 倍以上に上昇していた。血清型 A、C、Y 及び W-135
に対する GMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ 2896.3、2048.0、
724.1 及び 8192.0 であった。
外国人思春期未成年（MTA02 試験）での、MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に
対する SBA-BR 抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ 99.8%、98.8%、99.5%及び 98.6%であ
った。また、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、それ
ぞれ 100%、99.8%、100%及び 99.1%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇し
た被験者の割合は、それぞれ 92.7%、91.7%、81.8%及び 96.7%であった。血清型 A、C、Y 及び W-135
に対する GMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ 5483.2、1924.4、
1322.3 及び 1407.2 であった。
上述した思春期未成年の試験成績から以下の結論が得られた。
•
MCV4-DT接種 28日後の SBA-BR 抗体価 1:128以上及び 1:8 以上の被験者の割合
（抗体保有率）、
並びに SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、日本人及び外国人ともにすべての
血清型において高かった。
•
日本人のデータは限定されるものの、日本人思春期未成年における免疫原性は外国人の結果と
異ならないことが期待される。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 31
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 19 - 免疫原性成績
– 思春期未成年（免疫原性解析対象集団）
Serogroup A
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup C
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup Y
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Japanese
MTA76
(N=2)
Overseas
MTA02
(N=425)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
422/423 (99.8%)
(98.7% to 100.0%)
423/423 (100%)
(99.1% to 100.0%)
392/423 (92.7%)
(89.8% to 95.0%)
2
2896.3
35.4 to 236766.0
423
5483.2
4920.1 to 6110.7
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
418/423 (98.8%)
(97.3% to 99.6%)
422/423 (99.8%)
(98.7% to 100.0%)
388/423 (91.7%)
(88.7% to 94.2%)
2
2048.0
0.0 to 91459214176.9
423
1924.4
1662.1 to 2228.0
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
1/2 (50.0%)
(1.3% to 98.7%)
421/423 (99.5%)
(98.3% to 99.9%)
423/423 (100%)
(99.1% to 100.0%)
346/423 (81.8%)
(77.8% to 85.4%)
2
724.1
0.0 to 395556106.8
423
1322.3
1161.9 to 1504.8
Page 32
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Serogroup W-135
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Japanese
MTA76
(N=2)
Overseas
MTA02
(N=425)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
2/2 (100%)
(15.8% to 100.0%)
417/423 (98.6%)
(96.9% to 99.5%)
419/423 (99.1%)
(97.6% to 99.7%)
409/423 (96.7%)
(94.5% to 98.2%)
2
8192.0
1.2 to 54744273.9
423
1407.2
1232.1 to 1607.3
a
estimated by Clopper-Pearson Exact method
CI for the GM is calculated based on an approximation to the normal distribution
N: number of participants in immunogenicity analysis population
Note: In SBA-BR assay method, LLOQ was 1:4 in Study MTA76, 1:8 in Study MTA02
b
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/imm_overview_im_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/imm_overview_im_t_2_i.rtf (02OCT2012 - 15:45)
3.2.3 小児
日本人小児（MTA76 試験）では、MCV4-DT 接種 28 日後、4 名の被験者ともに、すべての血清型に
対する SBA-BR 抗体価は 1:128 以上及び 1:8 以上に達しており、また、血清型 C に対する 1 名の抗体
価（接種前 128、接種後 256）を除いて 4 倍以上に上昇していた。血清型 A、C、Y 及び W-135 に対す
る GMT は、接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ 16384.0、512.0、3444.3
及び 9742.0 であった。
外国人小児
（603-02 試験）
での、
MCV4-DT 接種 28 日後の血清型 A、C、
Y 及び W-135 に対する SBA-BR
抗体価 1:128 以上の被験者の割合は、それぞれ 96.9%、81.4%、92.8%及び 90.9%であった。また、血
清型 A、
C、
Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価 1:8 以上の被験者の割合は、それぞれ 99.5%、96.2%、
98.3%及び 96.5%であった。さらに、各血清型の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、
それぞれ 87.7%、73.4%、56.6%及び 91.0%であった。血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する GMT は、
接種前に比べて大きく上昇しており、接種後の GMT は、それぞれ 1700.3、353.8、 636.7 及び 749.8
であった。
上述した小児の試験成績から以下の結論が得られた。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 33
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
MCV4-DT接種 28日後の SBA-BR 抗体価 1:128以上及び 1:8 以上の被験者の割合
（抗体保有率）、
並びに SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、日本人及び外国人ともにすべての
血清型において高かった。
•
日本人のデータは限定されるものの、日本人小児における免疫原性は外国人の結果と異ならな
いことが期待できる。
表 20 -
免疫原性成績
Serogroup A
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup C
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup Y
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
Property of the Sanofi group - strictly confidential
– 小児（免疫原性解析対象集団）
Japanese
MTA76
(N=4)
Overseas
603-02
(N=638)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
617/637 (96.9%)
(95.2% to 98.1%)
634/637 (99.5%)
(98.6% to 99.9%)
558/636 (87.7%)
(84.9% to 90.2%)
4
16384.0
1804.7 to 148741.4
637
1700.3
1512.1 to 1911.9
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
3/4 (75.0%)
(19.4% to 99.4%)
518/636 (81.4%)
(78.2% to 84.4%)
612/636 (96.2%)
(94.4% to 97.6%)
466/635 (73.4%)
(69.8% to 76.8%)
4
512.0
208.0 to 1260.0
636
353.8
308.0 to 406.6
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
590/636 (92.8%)
(90.5% to 94.7%)
625/636 (98.3%)
(96.9% to 99.1%)
359/634 (56.6%)
(52.7% to 60.5%)
Page 34
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Serogroup W-135
≥ 128 on Day 28
95% CIa
≥ 8 on Day 28
95% CIa
≥ 4-fold rise
95% CIa
GMT on Day 28
Number
GMT
95% CIb
Japanese
MTA76
(N=4)
Overseas
603-02
(N=638)
4
3444.3
298.5 to 39740.1
636
636.7
563.1 to 720.0
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
4/4 (100%)
(39.8% to 100.0%)
578/636 (90.9%)
(88.4% to 93.0%)
614/636 (96.5%)
(94.8% to 97.8%)
578/635 (91.0%)
(88.5% to 93.1%)
4
9742.0
2431.7 to 39028.6
636
749.8
657.4 to 855.2
a
estimated by Clopper-Pearson Exact method
CI for the GM is calculated based on an approximation to the normal distribution
N: number of participants in immunogenicity analysis population
Note: In SBA-BR assay method, LLOQ was 1:4 in Study MTA76, 1:8 in Study 603-02
b
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/imm_overview_im_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/imm_overview_im_t_1_i.rtf (02OCT2012 - 15:45)
3.2.4 結論
2 歳から 55 歳までのすべての年齢における MCV4-DT の免疫原性成績から以下の結論が得られた。
•
MCV4-DT 1 回接種により、2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人と
もに、殆どの被験者ですべての血清型（A、C、Y 及び W-135）に対する発症防御が可能とな
るレベルの抗体価が得られた。
•
2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人ともに、殆どの被験者で MCV4-DT
接種 28 日後のすべての血清型（A、C、Y 及び W-135）に対する SBA-BR 抗体価は 1:128 以上
に達していた。
•
2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人ともに、殆どの被験者で MCV4-DT
接種 28 日後のすべての血清型（A、C、Y 及び W-135）に対する SBA-BR 抗体価は 1:8 以上に
達していた。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 35
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
日本人及び外国人ともに、接種前の抗体価が一部の被験者で高かったにもかかわらず、殆どの
成人及び思春期未成年において、SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇していた。また、小児におい
ても、多くの被験者で SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇していた。
•
2 歳から 55 歳までのすべての集団において、日本人及び外国人ともに、MCV4-DT 接種 28 日
後の GMT は高かった。
3.3
他の集団における結果の比較
3.3.1 エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者における免疫原性 – C10-005（アレクシオ
ン社実施試験）
C10-005 試験：20 歳以上の PNH 患者 21 名（20 歳から 55 歳のコホート 1 で 11 名、56 歳以上のコホ
ート 2 で 10 名）が MCV4-DT を 1 回筋肉内接種され、すべての被験者が免疫原性解析対象集団に含ま
れた。
MCV4-DT を 1 回接種 30 日後における SBA-BR 抗体価 1:128 以上であった被験者の割合は、コホー
ト 1（20 歳から 55 歳）及びコホート 2（56 歳以上）でそれぞれ、血清型 A（100% [11/11] 、100% [10/10]）,
血清型 C（90.9% [10/11] 、 60.0% [6/10]）, 血清型 Y（72.7% [8/11] 、 80.0% [8/10]）及び血清型 W-135
（72.7% [8/11] 、 80.0% [8/10]）であった。
PNH 患者における他の免疫原性結果は、表 14 に示した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 36
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
以上に示したデータから、MCV4-DT の単回筋肉内接種は 2 歳から 55 歳まで被験者において発症防
御レベルの殺菌抗体価が誘導されることが確認された。
CTD Module 2.7.2 に記述したように、603-01 試験で得られた免疫原性の結果から、4 µg 用量の製剤
がその後の臨床試験のために選択された。日本人成人、思春期未成年及び小児に対するこの標準用量
の妥当性は MTA76 試験の免疫原性成績によって確認された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 37
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
5
効果の持続、耐薬性
MCV4-DT ワクチンの追加接種の必要性及び時期については未だ確立されていない。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 38
2.7.3 臨床的有効性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
参考文献
1.
World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization: Twentyseventh Report. WHO
Tech Rep Ser. 1976;594:1-86.
2.
Maslanka SE, Gheesling LL, Libutti DE, et al. Standardization and a multilaboratory comparison of
Neisseria meningitidis serogroup A and C serum bactericidal assays. The multilaboratory study group. Clin
Diagn Lab Immunol. 1997;4(2):156-167
3.
World Health Organization. Standardization and validation of serological assays for the evaluation of
immune responses to Neisseria meningitidis serogroup A/C vaccines. Geneva. 1999
WHO/V&B/99.19:1-81.
4.
Jodar L, Cartwright K, Feavers IM. Standardisation and validation of serological assays for the evaluation of
immune responses to Neisseria meningitidis serogroup A and C vaccines. Biologicals. 2000;28:193-197.
5.
Jodar L, Stephens D, Feavers IM. Assay parameters and methods of data analysis for the comparison of
complement sources in the Neisseria meningitidis serogroup C serum bactericidal assay. Biologicals. 2002;
30:323-329
6.
Borrow R, Andrews N, Goldblatt D, Miller E. Serological basis for use of meningococcal serogroup C
conjugate vaccines in the United Kingdom: reevaluation of correlates of protection. Infect Immun.
2001;69:1568-1573
7.
Miller E, Salisbury D, Ramsay M. Planning, registration, and implementation of an immunisation campaign
against meningococcal serogroup C disease in the UK: a success story. Vaccine. 2002; 20 (Suppl 1):
S58-S67.
8.
Frasch CE, Borrow R and Donnelly J. Bactericidal antibody is the immunologic surrogate of protection
against meningococcal disease. Vaccine 275;2009 8112-16.
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 39
サノフィ株式会社
メナクトラ筋注
CTD 第二部－臨床概要
2.7.4 臨床的安全性
Total number of pages:
Property of the Sanofi group - strictly confidential
159
Page 1
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
目
次
2.7.4 臨床的安全性.......................................................................................................................................... 1
目
次 ........................................................................................................................................................ 2
表 目 次........................................................................................................................................................ 5
図 目 次........................................................................................................................................................ 7
略号と用語の定義 ........................................................................................................................................... 8
1
医薬品への曝露................................................................................................................................ 9
1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述................................................................................. 9
1.1.1
安全性評価に使用した試験.............................................................................................................. 9
1.1.2
安全性評価項目及びその定義 ........................................................................................................ 12
1.1.2.1
即時反応......................................................................................................................................... 13
1.1.2.2
特定注射部位反応 .......................................................................................................................... 13
1.1.2.3
特定全身反応 ................................................................................................................................. 16
1.1.2.4
非特定有害事象.............................................................................................................................. 21
1.1.2.5
医学的に重要な非特定有害事象 .................................................................................................... 21
1.1.2.6
重篤な有害事象.............................................................................................................................. 21
1.1.3
データ解析..................................................................................................................................... 22
1.1.3.1
解析対象集団 ................................................................................................................................. 22
1.1.3.2
治験ワクチン接種との因果関係の解析 ......................................................................................... 23
1.2
全般的な曝露状況 .......................................................................................................................... 24
1.2.1
被験者の内訳 ................................................................................................................................. 24
1.3
治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性.................................................................... 25
1.3.1
人口統計学..................................................................................................................................... 25
1.3.2
併用ワクチン ................................................................................................................................. 27
2
有害事象 ........................................................................................................................................ 28
2.1
有害事象の解析.............................................................................................................................. 28
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 2
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.1
比較的よく見られる有害事象 ........................................................................................................ 28
2.1.1.1
即時反応（接種後 30 分以内）...................................................................................................... 28
2.1.1.2
特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）.................................................................... 31
2.1.1.3
特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）........................................................................... 34
2.1.1.4
非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで） ..................................................................... 40
2.1.1.5
医学的に重要な非特定有害事象（接種 29 日後から 6 ヵ月後まで）............................................ 56
2.1.2
死亡................................................................................................................................................ 57
2.1.3
その他の重篤な有害事象 ............................................................................................................... 57
2.1.4
その他の重要な有害事象 ............................................................................................................... 62
2.1.5
器官別又は症候群別有害事象の解析 ............................................................................................. 62
2.2
個別有害事象の文章による説明 .................................................................................................... 63
3
臨床検査値の評価 .......................................................................................................................... 64
4
バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目.............................................. 65
5
特別な患者集団及び状況下における安全性 .................................................................................. 66
5.1
エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者 ................................................................................ 66
5.2
薬物相互作用 ................................................................................................................................. 67
5.3
妊婦及び授乳婦への投与 ............................................................................................................... 67
5.4
過量投与......................................................................................................................................... 67
5.5
薬物乱用......................................................................................................................................... 67
5.6
離脱症状及び反跳現象................................................................................................................... 67
5.7
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害......................................................... 67
6
市販後データ ................................................................................................................................. 68
6.1
市販後調査..................................................................................................................................... 68
6.1.1
患者の曝露..................................................................................................................................... 68
6.1.2
市販後の安全性.............................................................................................................................. 69
6.1.3
最新情報......................................................................................................................................... 74
6.1.4
結論................................................................................................................................................ 74
参 考 文 献 ..................................................................................................................................................... 75
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 3
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7
付録................................................................................................................................................ 76
7.1
即時反応......................................................................................................................................... 76
7.2
特定注射部位反応 .......................................................................................................................... 79
7.3
特定全身反応 ................................................................................................................................. 84
7.4
非特定有害事象.............................................................................................................................. 94
7.5
医学的に重要な非特定有害事象 .................................................................................................. 138
7.6
死亡.............................................................................................................................................. 152
7.7
SAE.............................................................................................................................................. 153
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 4
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 目 次
表 1 - 安全性評価対象試験のデザインの要約 ............................................................................................... 10
表 2 - 安全性評価対象試験で収集した AE .................................................................................................... 12
表 3 - 特定注射部位反応及び重症度基準 ...................................................................................................... 14
表 4 - 特定全身反応の用語及び重症度基準................................................................................................... 17
表 5 - 被験者背景：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14） ......................................................... 26
表 6 - 被験者背景：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）........................................... 26
表 7 - 被験者背景：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）.......................................................... 27
表 8 - 即時反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）............................................................. 29
表 9 - 即時反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） .............................................. 30
表 10 - 即時反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） ........................................................... 30
表 11 - 特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
...................................................................................................................................................................... 32
表 12 - 特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、
MTA02） ....................................................................................................................................................... 33
表 13 - 特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
...................................................................................................................................................................... 34
表 14 - 特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）36
表 15 - 特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、
MTA02） ....................................................................................................................................................... 37
表 16 - 特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）39
表 17 - 非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで）：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
...................................................................................................................................................................... 42
表 18 - 非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで）：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、
MTA02） ....................................................................................................................................................... 47
表 19 - 非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで）：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
...................................................................................................................................................................... 51
表 20 - 重篤な有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14） ................................................ 58
表 21 - 重篤な有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） ................................. 60
表 22 - 重篤な有害事象：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） ................................................ 61
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 5
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 23 - MedDRA の SOC 別に示した MCV4-DT の接種後に最も高頻度で報告された AE （2005 年 1 月 14
日～2012 年 1 月 13 日） .............................................................................................................................. 71
表 24 - MedDRA の SOC 別に示した MCV4-DT の投与後に最も高頻度で報告された SAE （2005 年 1 月 14
日～2012 年 1 月 13 日） .............................................................................................................................. 71
表 25 - MCV4-DT の投与後に最も高い頻度で報告された AE の総括表 （2005 年 1 月 14 日～2012 年 1 月
13 日） .......................................................................................................................................................... 72
表 26 - 重症度別の即時反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）......................................... 76
表 27 - 重症度別の即時反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） .......................... 77
表 28 - 重症度別の即時反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） ......................................... 77
表 29 - 発現時期別の特定注射部位反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14） ...................... 79
表 30 - 発現日数別の特定注射部位反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14） ...................... 79
表 31 - 発現時期別の特定注射部位反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） ........ 80
表 32 - 発現日数別の特定注射部位反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） ........ 81
表 33 - 発現時期別の特定注射部位反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） ....................... 82
表 34 - 発現日数別の特定注射部位反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） ....................... 83
表 35 - 発現時期別の特定全身反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）.............................. 84
表 36 - 発現日数別の特定全身反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）.............................. 85
表 37 - 発現時期別の特定全身反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） ............... 87
表 38 - 発現日数別の特定全身反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） ............... 88
表 39 - 発現時期別の特定全身反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） .............................. 90
表 40 - 発現日数別の特定全身反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） .............................. 91
表 41 - 重症度別の非特定有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）.............................. 94
表 42 - 重症度別の非特定有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02） ............. 111
表 43 - 重症度別の非特定有害事象：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02） ............................ 122
表 44 - 医学的に重要な非特定有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA14）.................................... 138
表 45 - 重症度別の医学的に重要な非特定有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA14）.................. 141
表 46 - 医学的に重要な非特定有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA02） ..................... 145
表 47 - 重症度別の医学的に重要な非特定有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA02） ... 147
表 48 - 接種 29 日後から 6 ヵ月後までに発現した非特定有害事象：小児－安全性解析対象集団（603-02）149
表 49 - 接種 29 日後から 6 ヵ月後までに発現した非特定有害事象（重症度別）：小児－安全性解析対象集
団（603-02） .............................................................................................................................................. 150
表 50 - 死亡の一覧：成人（MTA14）......................................................................................................... 152
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 6
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 51 - 重篤な有害事象一覧：成人－安全性解析対象集団（MTA14） ...................................................... 153
表 52 - 重篤な有害事象一覧：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA02） ....................................... 156
表 53 - 重篤な有害事象一覧：小児－安全性解析対象集団（603-02） ...................................................... 157
図 目 次
図 1 - 販売した MCV4-DT 100,000 接種当たりの AE の個別症例報告に関する PSUR 別の報告率の推移（2005
年 1 月 14 日～2012 年 1 月 13 日）.............................................................................................................. 70
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 7
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
略号と用語の定義
ACIP 会議:
AE:
CBER:
CDC:
CRF:
CSR:
DLP:
FDA:
GBS:
GPV:
MCV4-DT:
MedDRA:
MPSV4:
PNH:
PSUR:
SAE:
US Advisory Committee on Immunization Practices
Adverse event
The US Center for Biologics Evaluation and Researc（米国生物製剤評価研究センター）
The US Centers for Disease Control and prevention
Case Report Form（症例報告書）
Clinical Study Report（治験総括報告書）
Data lock point（データロックポイント）
The Food and Drug Administration（米国食品医薬品局）
Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群）
Global PharmacoVigilance
Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate
Vaccine（髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワ
クチン）
Medical Dictionary for Regulatory Activities
Meningococcal Polysaccharide Vaccine, Groups A, C, Y and W-135 Combined（髄膜炎菌
（A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン）
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（発作性夜間ヘモグロビン尿症）
Periodic Safety Update Report（定期的安全性最新報告）
Serious adverse event
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 8
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1
医薬品への曝露
1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述
1.1.1 安全性評価に使用した試験
本剤は、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）血清型 A、C、Y 及び W-135 による侵襲性髄膜炎菌性疾
患の予防を目標適応症として開発された髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイ
ド結合体ワクチン（MCV4-DT）である。
MCV4-DT の安全性評価は、2～55 歳の健康被験者を対象とした国内第Ⅲ相試験（SFY12080/MTA76
試験、以下、「MTA76 試験」）、米国第Ⅱ相試験（MTA02 試験及び 603-02 試験）並びに米国第Ⅲ相
試験（MTA14 試験）の計 4 試験で行った。また、その他の集団の MCV4-DT の安全性評価として、エ
クリズマブ治療を受ける予定の 20 歳以上の発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）患者を対象とした国
内第Ⅱ相試験（C10-005 試験、アレクシオンファーマ合同会社実施試験）の結果も本項に含めた。海
外第Ⅰ相用量反応試験である 603-01 試験 Stage 1 の結果は、[Module 2.7.2]項に示した。
なお、海外試験（MTA14 試験、MTA02 試験、及び 603-02 試験）では、海外では既承認である髄膜
炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン（Menomune - A/C/Y/W-135、以下、「MPSV4」）と比
較することで MCV4-DT の安全性を評価したが、本邦では MPSV4 は承認されていないことから、本
項では MPSV4 の安全性は含めていない。
安全性評価対象試験のデザインの要約を表 1に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 9
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 1 - 安全性評価対象試験のデザインの要約
試
験
の
種
類
治験実施計画書の
識別コード
添付資料番号
施設数（実施国）
試験の目的
試験デザイ
ン及び対照
の種類
被験薬：
-剤型
-投与方法･経路
被験者数
対象
-合計a/b/c
-投与群b
報告書
の種類
対照：
-剤型
-投与方法･経路
実施期間
（年/月/日）
試験の
進行状
況
申請する適応症に関する比較対照試験
第
Ⅲ
相
試
験
MTA14
5.3.5.1-1
23 施設（米国）
ロット間の
一貫性
免疫原性
安全性
～
ランダム化
観察者二重
盲検
多施設共同
第
Ⅱ
相
試
験
第
Ⅱ
相
試
験
MTA02
免疫原性
安全性
非劣性
5.3.5.1-2
11 施設（米国）
～
603-02
ランダム化
観察者二重
盲検
実薬対照
多施設共同
免疫原性
安全性
非劣性
5.3.5.1-3
17 施設（米国）
～
ランダム化
観察者二重
盲検
実薬対照
多施設共同
MCV4-DT：
- 注射剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回皮下接種
MCV4-DT：
- 注射剤（プレフィルドシ
リンジ）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
MCV4-DT のロットの一貫性：
- 1582/1582/1461
- ロット 1 群：527
ロット 2 群：528
ロット 3 群：527
18～55 歳の
健康成人
完了
11～18 歳の
健康思春期未
成年
完了
2～10 歳の
健康小児
完了
完全な
報告書
MPSV4 との比較：
- 1144/1144/1077
- MCV4-DT 群：686
MPSV4 群：458
- 881/881/871
- MCV4-DT 群：440
MPSV4 群：441
完全な
報告書
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回皮下接種
MCV4-DT：
- 注射剤（プレフィルドシ
リンジ）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
- 1408/1398/1334
- MCV4-DT 群：696
MPSV4 群：702
完全な
報告書
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回皮下接種
a ランダム化
b 投与
c 医師による試験完了
MCV4-DT＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
MPSV4＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 10
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
試
験
の
種
類
治験実施計画書の
識別コード
添付資料番号
施設数（実施国）
試験の目的
試験デザイ
ン及び対照
の種類
被験薬：
-剤型
-投与方法･経路
被験者数
対象
-合計a/b/c
-投与群b
報告書
の種類
対照：
-剤型
-投与方法･経路
実施期間
（年/月/日）
試験の
進行状
況
非対照試験
第
Ⅲ
相
試
験
SFY12080/MTA76
5.3.5.2-1
免疫原性
安全性
MCV4-DT：
- 注射剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
成人：
- 194/194/194
- MCV4-DT 群：194
対照薬なし
思春期未成年：
- 2/2/2
- MCV4-DT 群：2
4 施設（日本）
～
非盲検
単群
多施設共同
2～55 歳の
健康被験者
完了
18～55 歳の
健康成人
完了
20 歳以上の
発作性夜間ヘ
モグロビン尿
症患者
完了
完全な
報告書
小児：
- 4/4/4
- MCV4-DT 群：4
第
Ⅰ
相
試
験
603-01 stage 1
5.3.5.2-2
安全性
反応原性
用量漸増性
4 施設（米国）
～
非盲検
オープンラ
ベル
用量漸増
MCV4-DT：
- 注射剤
- 0.5 mL（各血清型多糖体
を 1、4 又は 10 µg 含有）
単回筋肉内接種
- 90/90/89
- 1 µg 群：30
4 µg 群：30
10 µg 群：30
完全な
報告書
対照薬なし
その他の試験
第
Ⅱ
相
試
験
C10-005
安全性
免疫原性
5.3.5.4-1
MCV4-DT：
- 注射剤
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
8 施設（日本）
～
オープンラ
ベル
多施設共同
- 21/21/21
- コホート 1（20～55 歳）：11
コホート 2（56 歳以上）：10
完全な
報告書
対照薬なし
a ランダム化
b 投与
c 医師による試験完了
MCV4-DT＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
MPSV4＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 11
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1.1.2 安全性評価項目及びその定義
MCV4-DT の安全性プロファイルを述べるにあたり、治験期間中に発現した有害事象（AE）を以下
の定義に従い分類した（接種間隔の起算日は接種日の翌日とした）。
•
即時反応（接種後 30 分以内）
•
特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）
•
特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）
•
非特定有害事象［接種当日から接種 28 日後まで（C10-005 試験では接種 30 日後まで）］
•
医学的に重要な非特定有害事象（MTA14 試験、MTA02 試験及び 603-02 試験＊における接種 29
日後から 6 ヵ月後まで）
＊
603-02 試験では、治験実施計画書上、ワクチン接種 29 日後から 6 ヵ月後までの期間は重篤な有害事象（SAE）
のみ収集することと規定していたが、少数の治験責任医師／治験分担医師から非重篤非特定有害事象の報告が
あった。
•
SAE（試験期間中）
各試験の安全性評価項目を表 2に示す。
表 2 - 安全性評価対象試験で収集した AE
試験名
MTA76
MTA14
MTA02
603-02
C10-005
実施国
日本
米国
米国
米国
日本
対象年齢
2～55 歳
18～55 歳
11～18 歳
2～10 歳
20 歳以上
即時反応
（接種後 30 分以内a）
X
X
X
X
X
特定注射部位反応
（接種当日～接種 7 日後a）
X
X
X
X
X
特定全身反応
（接種当日～接種 7 日後a）
X
X
X
X
X
（接種当日～接種 28 日後a）
X
X
X
X
NA
（接種当日～接種 30 日後a）
NA
NA
NA
NA
X
医学的に重要な
非特定有害事象
（接種 29 日後a～6 ヵ月後a）
NA
X
X
Xb
NA
SAE
（試験期間中）
X
X
X
X
X
非特定有害事象
a 接種間隔の起算日は接種した日の翌日とした。
b 603-02 試験では、治験実施計画書上、ワクチン接種 29 日後から 6 ヵ月後までの期間は SAE のみ収集することと規定していたが、
少数の治験責任医師／治験分担医師から非重篤非特定有害事象の報告があった。
X＝該当あり、NA＝該当なし
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 12
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1.1.2.1 即時反応
即時反応は、ワクチン接種後 30 分以内に発現したあらゆる非特定有害事象と定義した。事象の重症
度及びワクチン接種との因果関係についても記録された。
1.1.2.2 特定注射部位反応
特定注射部位反応は、ワクチン接種当日から接種 7 日後（起算日は接種日の翌日）までに発現し、
被験者又は親／代諾者に提供された被験者日誌にあらかじめ「特定注射部位反応」として規定された
AE と定義した。
特定注射部位反応として症例報告書（CRF）及び被験者日誌に記載された事象であっても、接種 8
日後以降に発現した事象は非特定有害事象として報告し、解析した。
本申請に用いられた各試験の特定注射部位反応とその重症度基準を表 3に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 13
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 3 - 特定注射部位反応及び重症度基準
試験番号
MTA76
MTA14
MTA02
603-02
C10-005
実施国
日本
米国
米国
米国
日本
18-55 歳
11-18 歳
2-10 歳
20 歳以上
対象年齢
2-11 歳
12-55 歳
疼痛（Pain）
Grade 1（軽度）
Easily tolerated
No interference
with activity
Symptom present,
but arm movement
was not affected
Symptom present,
but arm movement
was not affected
Symptom present,
but arm movement
was not affected
No interference with
activity
Some interference
with activity
Discomforting,
interfered with or
limited usual arm
movement
Discomforting,
interfered with or
limited usual arm
movement
Discomforting,
interfered with or
limited usual arm
movement
Some interference
with activity
Significant;
prevents daily
activity
Disabling,
adolescent unable to
move arm
Disabling,
adolescent unable to
move arm
Disabling, unable to
move arm
Significant; prevents
daily activity
< 2.5 cm
< 2.5 cm
< 2.5 cm
< 2.5 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
5.1-10 cm
> 5.0 cm
> 5.0 cm
> 5.0 cm
> 5.0 cm
> 10 cm
< 2.5 cm
< 2.5 cm
< 2.5 cm
< 2.5 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
5.1-10 cm
> 5.0 cm
> 5.0 cm
> 5.0 cm
> 5.0 cm
> 10 cm
Grade 2（中等度） Sufficiently
discomforting to
interfere with
normal behavior or
activities
Grade 3（重度）
Incapacitating,
unable to perform
usual activities
紅斑（Redness /
Erythema）a, b
Grade 1（軽度）
Grade 2（中等度）
Grade 3（重度）
腫脹（Swelling）a, b
Grade 1（軽度）
Grade 2（中等度）
Grade 3（重度）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 14
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
試験番号
MTA76
MTA14
MTA02
603-02
C10-005
実施国
日本
米国
米国
米国
日本
18-55 歳
11-18 歳
2-10 歳
20 歳以上
対象年齢
2-11 歳
12-55 歳
硬結（Induration）
Grade 1（軽度）
NA
< 2.5 cm
< 2.5 cm
< 2.5 cm
NA
Grade 2（中等度）
NA
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
2.5-5.0 cm
NA
Grade 3（重度）
NA
> 5.0 cm
> 5.0 cm
> 5.0 cm
NA
NA = 該当せず。
a In Study MTA76, regarding the intensity scale of redness/erythema and swelling for age range of 12-55, a different scale was primarily used in CSR according to new
sanofi-pasteur safety guideline in effect at the time the study was conducted.
b In Studies MTA14, MTA02, and 603-02, regarding the intensity scale of redness/erythema and swelling, the diameter was expressed in inch(es) in CSR and was converted to
cm in this table using the following formula: 1 inch = 2.5 cm
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 15
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1.1.2.3 特定全身反応
特定全身反応は、ワクチン接種当日から接種 7 日後（起算日は接種日の翌日）までに発現し、被験
者又は親／代諾者に提供された被験者日誌にあらかじめ「特定全身反応」として規定された AE と定
義した。
特定全身反応として CRF 及び被験者日誌に記載された事象であっても、接種 8 日後以降に発現した
ときは非特定有害事象として解析した。
MTA14 試験及び MTA02 試験においては、発疹は MCV4-DT に対するアレルギー反応の症状の一つ
である可能性があることから特定全身反応とし、慎重を期するためにワクチン接種当日から接種 7 日
後までに発現したすべての発疹を重度の特定全身反応として解析した。さらに、MTA14 試験では、ワ
クチン接種当日から接種 7 日後までに発現した発作も重度の特定全身反応として解析した。
本申請に用いられた各試験の特定全身反応とその重症度基準を表 4に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 16
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 4 - 特定全身反応の用語及び重症度基準
試験番号
MTA76
MTA14
MTA02
603-02
C10-005
実施国
日本
米国
米国
米国
日本
18-55 歳
11-18 歳
2-10 歳
20 歳以上
（腋下）
（口腔）
（口腔）
（口腔）
（口腔、腋下又は直腸）
Grade 1（軽度）
37.5-38.4℃
38.0-38.9ºC
38.0-38.9℃
38.0-38.9℃
37.5-38.4℃
Grade 2（中等度）
38.5-38.9℃
39.0-39.9℃
39.0-39.9℃
39.0-39.9℃
38.5-38.9℃
≥39.0℃
≥40.0℃
≥40.0℃
≥40.0℃
≥39.0℃
対象集団
2-11 歳
12-55 歳
発熱（Fever）
Grade 3（重度）
頭痛（Headache）
Grade 1（軽度）
Grade 2（中等度）
Grade 3（重度）
No interference with activity
Some interference with activity
Significant; prevents daily activity
Aware but easily
tolerated
Aware but easily
tolerated
NA
No interference with
activity
Discomforting enough
to interfere with
activities
Discomforting enough
to interfere with
activities
NA
Some interference
with activity
Disabling, required
bed rest and
analgesics
Disabling, required
bed rest and
analgesics
NA
Significant; prevents
daily activity
倦怠感（Malaise）
Grade 1（軽度）
Grade 2（中等度）
Grade 3（重度）
No interference with activity
Some interference with activity
Significant; prevents daily activity
Aware but easily
tolerated
NA
NA
No interference with
activity
Interfered with normal
activities
NA
NA
Some interference
with activity
Disabling, required
bed rest
NA
NA
Significant; prevents
daily activity
NA
NA
No interference with
activity
筋肉痛（Myalgia）
Grade 1（軽度）
No interference with activity
Property of the Sanofi group - strictly confidential
NA
Page 17
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
試験番号
MTA76
MTA14
MTA02
603-02
C10-005
実施国
日本
米国
米国
米国
日本
18-55 歳
11-18 歳
2-10 歳
20 歳以上
Some interference with activity
NA
NA
NA
Some interference
with activity
Significant; prevents daily activity
NA
NA
NA
Significant; prevents
daily activity
Grade 1（軽度）
NA
Skipped 1 meal
Skipped 1 meal
Skipped 1 meal
NA
Grade 2（中等度）
NA
Skipped 2 meals
Skipped 2 meals
Skipped 2 meals
NA
Grade 3（重度）
NA
Skipped ≥3 meals
Skipped ≥3 meals
Skipped ≥3 meals
NA
(per 24 hours)
(per 24 hours)
(per 24 hours)
対象集団
Grade 2（中等度）
Grade 3（重度）
2-11 歳
12-55 歳
食欲不振（Anorexia）
嘔吐（Vomiting）
Grade 1（軽度）
NA
1 episode
1 episode
1 episode
NA
Grade 2（中等度）
NA
2 episodes
2 episodes
2 episodes
NA
Grade 3（重度）
NA
≥3 episodes
≥3 episodes
≥3 episodes
NA
(per 24 hours)
(per 24 hours)
(per 24 hours)
下痢（Diarrhea）
Grade 1（軽度）
NA
1-2 diarrhea episodes
1-2 diarrhea episodes
1-2 diarrhea episodes
NA
Grade 2（中等度）
NA
3-4 diarrhea episodes
3-4 diarrhea episodes
3-4 diarrhea episodes
NA
Grade 3（重度）
NA
≥5 diarrhea episodes
≥5 diarrhea episodes
≥5 diarrhea episodes
NA
疲労（Fatigue）
Grade 1（軽度）
NA
Aware but easily
tolerated
Aware but easily
tolerated
NA
NA
Grade 2（中等度）
NA
Interfered with normal
activities
Interfered with normal
activities
NA
NA
Grade 3（重度）
NA
Disabling, required
bed rest
Disabling, required
bed rest
NA
NA
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 18
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
試験番号
MTA76
MTA14
MTA02
603-02
C10-005
実施国
日本
米国
米国
米国
日本
18-55 歳
11-18 歳
2-10 歳
20 歳以上
対象集団
2-11 歳
12-55 歳
悪寒（Chills）
Grade 1（軽度）
NA
Aware but easily
tolerated
NA
NA
NA
Grade 2（中等度）
NA
Interfered with normal
activities
NA
NA
NA
Grade 3（重度）
NA
Disabling, required
bed rest
NA
NA
NA
Grade 1（軽度）
NA
Aware but easily
tolerated
NA
NA
NA
Grade 2（中等度）
NA
Interfered with normal
activities
NA
NA
NA
Grade 3（重度）
NA
Disabling, required
bed rest
NA
NA
NA
関節痛（Arthralgia）
易刺激性（Fussiness）
Grade 1（軽度）
NA
NA
NA
Irritability for <1 hour
NA
Grade 2（中等度）
NA
NA
NA
Irritability for 1 to 3
hours
NA
Grade 3（重度）
NA
NA
NA
Irritability for >3 hours
NA
Grade 1（軽度）
NA
NA
NA
Child appears more
tired than usual
NA
Grade 2（中等度）
NA
NA
NA
Child sleeps more or
longer than usual
NA
Grade 3（重度）
NA
NA
NA
Child not interested in
usual activity; cannot
be coaxed into playing
NA
傾眠（Drowsiness）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 19
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
試験番号
MTA76
MTA14
MTA02
603-02
C10-005
実施国
日本
米国
米国
米国
日本
18-55 歳
11-18 歳
2-10 歳
20 歳以上
対象集団
2-11 歳
12-55 歳
蕁麻疹（Hives / Urticaria）
Grade 1（軽度）
NA
NA
NA
NA
NA
Grade 2（中等度）
NA
NA
NA
NA
NA
Grade 3（重度）
NA
NA
NA
Yes / No*
NA
Grade 1（軽度）
NA
NA
NA
NA
NA
Grade 2（中等度）
NA
NA
NA
NA
NA
Grade 3（重度）
NA
Yes / No*
Yes / No*
NA
NA
Grade 1（軽度）
NA
NA
NA
NA
NA
Grade 2（中等度）
NA
NA
NA
NA
NA
Grade 3（重度）
NA
Yes / No*
NA
NA
NA
発疹（Rash）
発作（Seizure）
NA = 収集せず。
* 発現した場合、Grade 3（重度）として集計
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 20
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1.1.2.4 非特定有害事象
非特定有害事象は、接種当日から接種 7 日後（起算日は接種日の翌日）までに発現し、被験者又は
親／代諾者に提供された被験者日誌にあらかじめ規定された特定反応に合致しない AE、若しくは接
種 8 日後から 28 日後（C10-005 試験では接種 30 日後）までに発現し、被験者日誌で報告されたかあ
るいは治験責任医師／治験分担医師に報告された AE と定義した。
非特定有害事象の重症度及びワクチン接種との因果関係（全身性の AE のみ対象）は治験責任医師
／治験分担医師が判断し記録した。
海外の臨床開発時、米国食品医薬品局（FDA）との協議により 28 日間のフォローアップ期間を 6
ヵ月間に延長した。
このフォローアップ期間に収集する AEの臨床的な関連性を最大化するため、
MTA14
試験（成人）及び MTA02 試験（思春期未成年）で、接種 29 日後から 6 ヵ月後までに発現した医学的
に重要な非特定有害事象のみを収集することとした。なお、小児を対象とした 603-02 試験では、治験
実施計画書に規定されなかったものの、一部の治験責任医師又は治験分担医師によって接種 29 日後か
ら 6 ヵ月後までに発現した非重篤な AE が報告された。本項では、603-02 試験で報告されたこれらの
AE についても示すこととした。
医学的に重要な非特定有害事象の重症度及びワクチン接種との因果関係は治験責任医師／治験分担
医師が判断し記録した。
1.1.2.5 医学的に重要な非特定有害事象
医学的に重要な非特定有害事象は、治験ワクチン接種 29 日後から 6 ヵ月後までに、被験者が診療所
又は救急で、あるいは入院により医師の診察又は治療を受けた、新たに発現した徴候、症状、臨床検
査値異常と定義した。これらのうち、上気道感染、尿路感染、副鼻腔炎、耳炎、運動による骨折又は
既往症のような一般的疾患（これらに限定されない）に対する治療は除外した。発作、特発性血小板
減少症、自己免疫性溶血性貧血、気管支喘息、1 型糖尿病、好中球減少症、他の自己免疫疾患の新規
診断又は新規発現については特に注意した。
医学的に重要な非特定有害事象の重症度及びワクチン接種との因果関係は治験責任医師／治験分担
医師が判断し記録した。
1.1.2.6 重篤な有害事象
SAE は、治験期間中に発現したあらゆる AE のうち、「死に至るもの」、「生命を脅かすもの」、
「治療のため入院又は入院期間の延長が必要となるもの」、「永続的又は顕著な障害・機能不全に陥
るもの」、又は「先天異常を来すもの」に該当した AE と定義した。適切な医学的判断のもと、死亡、
生命を脅かす又は入院に至ることがなくても、上述の結果に至らぬよう医学的又は外科的処置が必要
な重要な医学的事象は SAE とみなした。また、MTA76 試験では、発作（熱性発作を含む）、糖尿病
の新規発現及び自己免疫疾患の発現も SAE とした。
SAE のワクチン接種との因果関係は治験責任医師／分担医師が判断し記録した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 21
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
なお、SAE は安全性評価項目として前述した 4 つの項目のいずれかにも含まれている（すなわち、
SAE はすべての AE 又は全ての副反応の一部としても集計されている）。
1.1.3 データ解析
安全性解析は記述統計的に行った。本項で用いたデータの取扱い基準は、各試験の治験総括報告書
（CSR）と同一基準を用いることとした。
すべての非特定有害事象（接種 29 日後から 6 ヵ月後に発現した医学的に重要な非特定有害事象も含
む）及び SAE は、Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）（Ver.15.0）を用いて再コー
ディングし、ICH 国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J）（Ver.15.0）を用いて日本語に翻訳した。器
官別大分類（System Organ Class：SOC）及び基本語で分類した。
本項では、安全性データを年齢区分（成人、思春期未成年及び小児）ごとに提示した。MTA76 試験
の結果を年齢区分別（成人、思春期未成年及び小児）に要約し、各年齢区分に相当する海外試験の結
果（成人として MTA14 試験、思春期未成年として MTA02 試験、並びに小児として 603-02 試験）と
ともに提示した。なお、MTA14 試験はロットの一貫性を検討した試験であり、使用した 3 ロットはい
ずれも高い免疫原性を示し、同様の安全性プロファイルであることが確認されたため、本項では
MCV4-DT の 3 ロット群を併合した結果を用いた。
さらに、
エクリズマブ治療を受ける予定の PNH患者
（20～55 歳及び 56歳以上）
の安全性評価
（C10-005
試験）についても別途提示した。
特定反応については、年齢区分別に、Grade 3（重症）の反応と共に試験ごとに集計表に示した。重
症度基準は、各試験の治験実施計画書で定義された基準を用いた（表 3及び表 4）。
1.1.3.1 解析対象集団
すべての試験の安全性解析は、安全性解析対象集団を用いて行った。
安全性解析対象集団の定義を以下に示す。
•
国内試験（MTA76 試験及び C10-005 試験）では、治験ワクチンを接種したすべての被験者を
安全性解析対象集団とした。
•
海外試験（MTA14 試験、MTA02 試験、603-02 試験）では、治験ワクチンを接種し、安全性情
報が収集されたすべての被験者を安全性解析対象集団と定義した。
MTA76 試験及び C10-005 試験では治験実施計画書からの逸脱がなく、治験ワクチンを接種されたす
べての被験者が治験実施計画書に規定された安全性評価を完了した。そのため、国内及び海外のすべ
ての試験で安全性解析対象集団は同一の集団であった。
海外試験において、ランダム化により割り付けられた治験ワクチンと異なるワクチンが接種された
（ランダム化エラー）被験者は、実際に接種されたワクチン群として解析された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 22
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
MTA02 試験では、1 名の被験者（被験者番号 800）が MCV4-DT に割り付けられたが、同一施
設内で実施していた他の臨床試験（603-02 試験）用の MCV4-DT が接種された。本被験者は、
MTA02 試験の MCV4-DT 群として解析された。
•
603-02 試験では、2 名の被験者（被験者番号 958 及び 1989）が対照ワクチンに割り付けられた
が、MCV4-DT が接種された。
•
603-02 試験では、10 名の被験者（被験者番号 803、804、805、806、807、808、809、810、811
及び 812）が割付けの記録及び治験薬管理表の記録に不整合が認められたが、接種されたワク
チンが確認できなかったため、これら 10 名はすべての解析から除外された。
1.1.3.2 治験ワクチン接種との因果関係の解析
すべての特定反応は、治験ワクチン接種と因果関係があるとした。
国内試験（MTA76 試験及び C10-005 試験）では、以下の 2 つの定義を用いて治験責任医師／治験分
担医師により治験ワクチン接種との因果関係を判定した。
•
関連なし：その AE が、治験ワクチン以外の原因（基礎疾患、治療薬、併用療法等）によって
生じたことが明らかであるか又はその可能性が極めて高い場合。治験ワクチン接種からその
AE の発現までの期間が、因果関係ありと判断するには長すぎる場合。治験ワクチン接種前に
その AE が発現した場合。
•
関連あり：その AE が治験ワクチンによって生じたとする「合理的な可能性」がある場合。す
なわち、因果関係を示唆する根拠や理由がある場合。
海外試験（MTA14 試験、MTA02 試験及び 603-02 試験）では、以下の 4 つの定義を用いて治験責任
医師／治験分担医師が治験ワクチン接種との因果関係を判定した。
•
Definite/Certain：その AE が、時間的に治験ワクチンとの関連があり、他の原因がない場合。
その AE が、時期的に合理性のある治験ワクチン接種当日から接種 7 日後以内に発現し、その
他の原因で説明できず、既知の反応パターンに従っている場合。
•
Probable：その AE が、時間的に治験ワクチンとの関連があり、他の原因の可能性が明らかで
はない場合（すなわち、病気を示唆する他の症状がない発熱や倦怠感など）。
•
Possible：その AE が、時間的に治験ワクチンとの関連があるが、その症状に対する原因に合
理的な可能性がある場合（すなわち、上気道感染のような他の原因を示唆する症状が他にある
発熱や倦怠感など）。
•
Unrelated/Unlikely：その AE が、治験ワクチン以外の原因によって生じたことが明らかである
場合（すなわち、自動車事故、ワクチンに対する反応である可能性を否定できる他の病気を示
唆する症状）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 23
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
本項では、海外試験の治験ワクチンとの因果関係を評価する際に、「Unrelated/Unlikely」を治験ワ
クチン接種との因果関係を「関連なし」とし、「Definite/Certain」、「Probable」及び「Possible」を「関
連あり」として分類した。
非特定副反応（「Related」）は非特定有害事象（「All」）と共に要約し、国際的に合意された器官
別大分類（SOC）の順、基本語（PT）の頻度の降順に提示した。
また、すべての注射部位の AE は治験ワクチン接種と因果関係があるとし、注射部位反応とした。
注射部位反応並びに全身性の AE は以下のように定義した。
•
注射部位反応は、注射部位やその周囲に現れる副反応であり、一般的に炎症反応である。
•
全身性の AE は、注射部位反応以外の AE とした。全身反応は、発熱、嘔吐等の全身性の症状
のほか、接種部位と関係のない限局的又は局所的な症状（限局的であるが注射部位ではない発
疹等）が含まれる。
1.2
全般的な曝露状況
1.2.1 被験者の内訳
MCV4-DT の安全性プロファイルは、治験ワクチンを接種し、治験実施計画書に規定された安全性
評価を完了したすべての被験者を対象としたを安全性解析対象集団を用いた。本項で示した 4 試験に
おいては、成人被験者 1776 名（国内被験者 194 名及び海外被験者 1582 名）、思春期未成年被験者 442
名（国内被験者 2 名及び海外被験者 440 名）、並びに小児被験者 700 名（国内被験者 4 名及び海外被
験者 696 名）であった。
国内試験ではすべての被験者が治験を完了した。海外試験での治験中止の主な理由はフォローアッ
プ未完了であったが、1 名の被験者は AE により治験を中止した。本被験者は、MTA14 試験に登録さ
れた白人女性であるが、自動車事故により死亡したため治験を中止した（2.1.2項）。本事象は、治験
ワクチン接種との因果関係が否定された。
各試験の MCV4-DT 群の安全性解析対象集団の人数を以下に示す。
•
MTA76 試験：2～55 歳の日本人被験者 200 名［成人（18～55 歳）194 名、思春期未成年（11
～17 歳）2 名、小児（2～10 歳）4 名］に MCV4-DT を 1 回、筋肉内接種した。すべての被験
者は安全性解析対象集団に含まれた。
•
MTA14 試験：18～55 歳の米国人被験者 1582 名に MCV4-DT を 1 回、筋肉内接種した。すべて
の被験者が安全性解析対象集団に含まれた。
•
MTA02 試験：11～18 歳の米国人被験者 440 名に MCV4-DT を 1 回、筋肉内接種した。すべて
の被験者が安全性解析対象集団に含まれた。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 24
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
•
603-02 試験：2～10 歳の米国人被験者 696 名に MCV4-DT を 1 回、筋肉内接種した。すべての
被験者が安全性解析対象集団に含まれた（1.1.3.1項）。
1.3
治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
1.3.1 人口統計学
成人、思春期未成年及び小児の被験者背景を、それぞれ表 5、表 6及び表 7に示す。
成人被験者
国内成人被験者（MTA76 試験）では、安全性解析対象となった 194 名のうち、男性は 97 名、女性
は 97 名であった。平均年齢（最小値～最大値）は 35.6 歳（18～55 歳）であった。
海外成人被験者
（MTA14 試験）
では、
安全性解析対象となった 1582 名のうち、
男性は 581 名
（36.7%）
、
女性は 1001 名（63.3%）であった。平均年齢（最小値～最大値）は 29.0 歳（18～55 歳）であった。被
験者の多くは白人（85.9%）であった。
思春期未成年被験者
国内思春期未成年被験者（MTA76 試験）では、安全性解析の対象となった被験者は 2 名のみであり、
いずれも 11 歳の男性であった。
海外思春期未成年被験者（MTA02 試験）では、安全性解析対象となった 440 名のうち、男性は 236
名（53.6%）、女性は 204 名（46.4%）であった。平均年齢（最小値～最大値）は 14.3 歳（11～18 歳）
であった。被験者の多くは白人（95.7%）であった。
小児被験者
国内小児被験者（MTA76 試験）では、安全性解析の対象となった 4 名のうち、男児は 2 名、女児は
2 名であった。平均年齢（最小値～最大値）は 4.3 歳（2～7 歳）であった。
海外小児被験者
（603-02 試験）では、安全性解析の対象となった 696 名のうち、
男児は 367名（52.7%）
、
女児は 329 名（47.3%）であった。平均年齢（最小値～最大値）は 3.7 歳（2～10 歳）であった。被験
者の多くは白人（90.5%）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 25
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 5 - 被験者背景：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1582)
Sex [n (%)]a
Male
Female
97 (50.0%)
97 (50.0%)
581 (36.7%)
1001 (63.3%)
Age (years)
Mean
Median
SD
Min : Max
35.6
33.0
11.2
18 : 55
29.0
24.0
10.9
18 : 55
Race [n (%)]a
Caucasian/White
Black
Hispanic
Asian
Other
a
0
0
0
194 (100%)
0
1359 (85.9%)
99 (6.3%)
73 (4.6%)
34 (2.1%)
17 (1.1%)
Number of subjects in the group satisfying the condition.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/dem_demo_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_demo_s_t_3_i.rtf (12SEP2012 - 15:19)
表 6 - 被験者背景：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Japanese
MTA76
(N=2)
Sex [n (%)]a
Male
Female
Age (years)
Mean
Median
SD
Min : Max
Property of the Sanofi group - strictly confidential
2 (100%)
0
11.0
11.0
0.0
11 : 11
Overseas
MTA02
(N=440)
236 (53.6%)
204 (46.4%)
14.3
14.0
1.9
11 : 18
Page 26
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Race [n (%)]a
Caucasian/White
Black
Hispanic
Asian
Other
a
0
0
0
2 (100%)
0
Overseas
MTA02
(N=440)
421 (95.7%)
14 (3.2%)
1 (0.2%)
1 (0.2%)
3 (0.7%)
Number of subjects in the group satisfying the condition.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/dem_demo_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_demo_s_t_2_i.rtf (12SEP2012 - 15:19)
表 7 - 被験者背景：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Japanese
MTA76
(N=4)
Overseas
603-02
(N=696)
Sex [n (%)]a
Male
Female
2 (50.0%)
2 (50.0%)
367 (52.7%)
329 (47.3%)
Age (years)
Mean
Median
SD
Min : Max
4.3
4.0
2.6
2:7
3.7
3.0
2.2
2 : 10
Race [n (%)]a
Caucasian/White
Black
Hispanic
Asian
Other
a
0
0
0
4 (100%)
0
630 (90.5%)
28 (4.0%)
8 (1.1%)
3 (0.4%)
27 (3.9%)
Number of subjects in the group satisfying the condition.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/dem_demo_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_demo_s_t_1_i.rtf (12SEP2012 - 15:19)
1.3.2 併用ワクチン
すべての安全性評価対象試験で、治験期間中の他のワクチンの同時接種を禁止した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 27
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2
有害事象
2.1
有害事象の解析
MCV4-DT の 1 回筋肉内接種時の安全性プロファイルは、安全性評価対象の国内外の試験の成績で
評価し、3 つの年齢区分（成人、思春期未成年、小児）で示した。
なお、その他の集団（日本人の PNH 患者）に対する MCV4-DT の安全性は5.1項に述べる。
2.1.1 比較的よく見られる有害事象
2.1.1.1 即時反応（接種後 30 分以内）
MCV4-DT 接種後 30 分以内に少なくとも 1 件の即時反応が発現した被験者の人数とその割合、及び
件数を、年齢区分別（成人、思春期未成年、小児）に表 8 、表 9 及び表 10 に示す。また、発現した即
時反応の重症度別の要約を年齢区分別に表 26 、表 27 及び表 28 に示す。
成人被験者
国内成人被験者（MTA76 試験）には即時反応は認められなかった。
海外成人被験者（MTA14 試験）では、MCV4-DT 接種後、1582 名中 2 名（0.1%）に 4 件の即時反応
が認められた。これらの反応はワクチンの投与又は接種の後に発現すると予測される典型的な即時反
応であり、Grade 1（軽度）の浮動性めまいが 1 名に、Grade 3（重度）の失神、回転性めまい、及び悪
心がそれぞれ 1 名に認められた。
思春期未成年被験者
国内思春期未成年被験者（MTA76 試験）には即時反応は認められなかった。
海外思春期未成年（MTA02 試験）では、MCV4-DT 接種後、440 名中 2 名（0.5%）に 2 件の即時反
応が認められた。これらの反応はワクチンの投与又は接種の後に発現する可能性のある血管迷走神経
発作（PT：失神寸前の状態）であった。2 件のうち 1 件は Grade 3（重度）であったが、もう 1 件は
Grade 1（軽度）であった。
小児の被験者
国内小児被験者（MTA76 試験）には即時反応は認められなかった。
海外小児被験者（603-02 試験）では、MCV4-DT 接種後、696 名中 3 名（0.4%）に 3 件の即時反応（注
射部位紅斑 3 名）が認められた。これらの反応はいずれも Grade 1（軽度）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 28
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 8 - 即時反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Japanese
MTA76
(N=194)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1582)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
Any Adverse Event
0
0
0
0
2 (0.1%)
4
1 (<0.1%)
1
神経系障害
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
1 (<0.1%)
1
浮動性めまい
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
失神
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
耳および迷路障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
回転性めまい
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
胃腸障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
悪心
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred
term in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_imm_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_imm_s_t_3_i.rtf (26DEC2012 - 17:11)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 29
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 9 - 即時反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Overseas
MTA02
(N=440)
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
Any Adverse Event
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
神経系障害
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
失神寸前の状態
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred
term in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_imm_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_imm_s_t_2_i.rtf (26DEC2012 - 17:11)
表 10 - 即時反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Overseas
603-02
(N=696)
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
Any Adverse Event
一般・全身障害および投
与部位の状態
注射部位紅斑
n (%)
0
Related
Evt
0
n (%)
0
All
Related
Evt
0
n (%)
3 (0.4%)
Evt
3
n (%)
3 (0.4%)
Evt
3
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
3 (0.4%)
3
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
3 (0.4%)
3
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred
term in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_imm_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_imm_s_t_1_i.rtf (26DEC2012 - 17:12)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 30
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.1.2 特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）
MCV4-DT 接種当日から接種 7 日後までに少なくとも 1 件の特定注射部位反応が発現した被験者の
人数とその割合を、年齢区分別に表 11 、表 12 及び表 13 に示す。また、発現した特定注射部位反応の
発現時期の要約を表 29 、表 31 、表 33 に、発現日数別の要約を表 30 、表 32 、表 34 に示す。
成人被験者
国内成人被験者（MTA76 試験）では 63.4%（123/194 名）の被験者に特定注射部位反応が認められ
た。最も多く認められたのは紅斑（56.7%、110/194 名）で、次いで、腫脹（32.0%、62/194 名）、疼
痛（30.9%、60/194 名）であった。多くの特定注射部位反応は接種当日から接種 3 日後までに発現し、
また、発現日数の多くは 3 日以内であった。
重症度が Grade 3（重度）の特定注射部位反応は紅斑
（0.5%、
1/194 名）、腫脹（0.5%、1/194 名）であった。
海外成人被験者（MTA14 試験）では 54.9%（859/1564 名）に被験者に特定注射部位反応が認められ
た。最も多く認められたのは疼痛（50.7%、793/1564 名）で、次いで、硬結（16.4%、257/1564 名）、
紅斑（12.7%、198/1564）、腫脹（10.8%、169/1564 名）であった。多くの特定注射部位反応は接種当
日から接種 3 日後までに発現し、発現日数は 3 日以内であった。重症度が Grade 3（重度）の特定注射
部位反応は 1.0%（16/1564 名）に認められ、紅斑 0.6%（9/1564 名）、腫脹 0.5%（8/1564 名）、硬結
0.4%（7/1564 名）、並びに疼痛 0.1%（2/1564 名）であった。
思春期未成年被験者
国内思春期未成年被験者（MTA76 試験）では、紅斑及び腫脹がそれぞれ 2 名に認められ、紅斑の 1
名は Grade 3（重度）であった。すべての特定注射部位反応は接種当日から接種 3 日後までに発現した。
その発現日数は、紅斑では 1 名が 3 日以内、別の 1 名が 7 日以内であったが、腫脹では 1 名が 3 日以
内、別の 1 名は 8 日以上であった。
海外思春期未成年被験者（MTA02 試験）では 72.4%（317/438 名）の被験者に特定注射部位反応が
認められた。最も多く認められたのは疼痛（68.9%、302/438 名）で、次いで、硬結（20.3%、89/438
名）、腫脹（14.4%、63/438 名）、紅斑（12.1%、53/438 名）であった。多くの特定注射部位反応は接
種当日から接種 3 日後までに発現し、発現日数は 3 日以内であった。重症度が Grade 3（重度）の特定
注射部位反応は 1.1%（5/438 名）に認められ、腫脹及び硬結がそれぞれ 0.7%（3/438 名）、疼痛及び
紅斑がそれぞれ 0.2%（1/438 名）であった。
小児被験者
国内小児被験者（MTA76 試験）では、疼痛、紅斑及び腫脹がそれぞれ 3 名（75.0%、3/4 名）に認め
られたが、重症度が Grade 3（重度）の特定注射部位反応は認められなかった。すべての特定注射部位
反応は接種当日から接種 3 日後までに発現し、発現日数は 7 日以内であった。
海外小児被験者（603-02 試験）では 58.8%（407/692 名）の被験者に特定注射部位反応が認められた。
最も多く認められたのは疼痛（48.1%、333/692 名）で、次いで、紅斑（29.5%、204/692 名）、硬結（22.1%、
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 31
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
153/692 名）、腫脹（20.5%、142/692 名）であった。多くの特定注射部位反応は接種 3 日後までに発現
し、発現日数は 3 日以内であった。重症度が Grade 3（重度）の特定注射部位反応は 5.1%（35/692 名）
に認められ、紅斑 4.3%（30/692 名）、腫脹 1.2%（8/692 名）、硬結 1.0%（7/692 名）、疼痛 0.7%（5/692
名）であった。
表 11 - 特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Solicited reaction
Maximum intensity
Injection Site Reactions
Any Grade
Grade 3
Pain
Any Grade
Grade 3
Redness/erythema
Any Grade
Grade 3
Swelling
Any Grade
Grade 3
Induration
Any Grade
Grade 3
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1582)
123/194 (63.4%)
2/194 (1.0%)
859/1564 (54.9%)
16/1564 (1.0%)
60/194 (30.9%)
0/194
793/1564 (50.7%)
2/1564 (0.1%)
110/194 (56.7%)
1/194 (0.5%)
198/1564 (12.7%)
9/1564 (0.6%)
62/194 (32.0%)
1/194 (0.5%)
169/1564 (10.8%)
8/1564 (0.5%)
NA
NA
257/1564 (16.4%)
7/1564 (0.4%)
N = Number of safety analysis set
NA = Not applicable
Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction. The
denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is
available.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_s_t_3_i.rtf
(13FEB2013 - 21:18)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 32
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 12 - 特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、
MTA02）
Solicited reaction
Maximum intensity
Injection Site Reactions
Any Grade
Grade 3
Japanese
MTA76
(N=2)
Overseas
MTA02
(N=440)
2/2 (100%)
1/2 (50.0%)
317/438 (72.4%)
5/438 (1.1%)
Pain
Any Grade
Grade 3
0/2
0/2
302/438 (68.9%)
1/438 (0.2%)
Redness/erythema
Any Grade
Grade 3
2/2 (100%)
1/2 (50.0%)
53/438 (12.1%)
1/438 (0.2%)
Swelling
Any Grade
Grade 3
2/2 (100%)
0/2
63/438 (14.4%)
3/438 (0.7%)
Induration
Any Grade
Grade 3
NA
NA
89/438 (20.3%)
3/438 (0.7%)
N = Number of safety analysis set
NA = Not applicable
Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction. The
denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is
available.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_s_t_2_i.rtf
(13FEB2013 - 21:18)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 33
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 13 - 特定注射部位反応（接種当日から接種 7 日後まで）：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Japanese
MTA76
(N=4)
Overseas
603-02
(N=696)
Solicited reaction
Maximum intensity
Injection Site Reactions
Any Grade
Grade 3
4/4 (100%)
0/4
407/692 (58.8%)
35/692 (5.1%)
Pain
Any Grade
Grade 3
3/4 (75.0%)
0/4
333/692 (48.1%)
5/692 (0.7%)
Redness/erythema
Any Grade
Grade 3
3/4 (75.0%)
0/4
204/692 (29.5%)
30/692 (4.3%)
Swelling
Any Grade
Grade 3
3/4 (75.0%)
0/4
142/692 (20.5%)
8/692 (1.2%)
Induration
Any Grade
Grade 3
NA
NA
153/692 (22.1%)
7/692 (1.0%)
N = Number of safety analysis set
NA = Not applicable
Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction. The
denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is
available.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_s_t.sas OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_s_t_1_i.rtf
(13FEB2013 - 21:18)
2.1.1.3 特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）
MCV4-DT 接種当日から接種 7 日後までに少なくとも 1 件の特定全身反応が発現した被験者の人数
とその割合を年齢区分別に表 14 、
表 15 及び表 16 に示す。また、特定全身反応の発現時期の要約を表 35 、
表 37 、表 39 に、並びに発現日数の要約を表 36 、表 38 、表 40 に示す。
成人被験者
国内成人被験者（MTA76 試験）では 34.5%（67/194 名）の被験者に特定全身反応が認められた。最
も多く認められたのは筋肉痛（24.7%、48/194 名）で、次いで、倦怠感（15.5%、30/194 名）、頭痛（11.3%、
22/194 名）、及び発熱 1.5%（3/194 名）であった。多くの特定全身反応は接種当日から接種 3 日後ま
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 34
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
でに発現し、発現日数は 7 日以内であった。重症度が Grade 3（重度）の特定全身反応は 1.5%（3/194
名）に認められ、倦怠感 1.5%（3/194 名）及び筋肉痛 0.5%（1/194 名）であった。
海外成人被験者（MTA14 試験）では 60.2%（941/1564 名）の被験者に特定全身反応が認められ、最
も多く認められたのは、頭痛（40.0%、626/1564 名）で、次いで、疲労（33.4%、523/1564 名）、倦怠
感（22.3%、349/1546 名）、関節痛（19.1%、299/1564 名）、下痢（17.1%、267/1564 名）、並びに食
欲不振（11.4%、179/1564 名）であった。多くの特定全身反応は接種当日から接種 3 日後までに発現
し、発現日数は 7 日以内であった。重症度が Grade 3（重度）の特定全身反応は 3.1%（49/1564 名）に
認められ、多く認められたのは発疹（1.4%、22/1564 名）、疲労（0.6%、10/1564 名）、並びに頭痛、
倦怠感、下痢（それぞれ 0.5%、8/1564 名）であった。
思春期未成年被験者
国内思春期未成年被験者（MTA76 試験）には特定全身反応は認められなかった。
海外思春期未成年被験者（MTA02 試験）では 57.2%（251/439 名）の被験者に特定全身反応が認め
られた。最も多く認められたのは頭痛（44.9%、197/439 名）で、次いで、疲労（28.2%、124/439 名）、
食欲不振（12.3%、54/439 名）、及び下痢（10.9%、48/439 名）であった。多くの特定全身反応は接種
当日から接種 3 日後までに発現し、発現日数は 7 日以内であった。重症度が Grade 3（重度）の特定全
身反応は 3.9%（17/439 名）に認められ、多く認められたのは頭痛及び発疹（それぞれ 1.6%、7/439 名）、
疲労（1.1%、5/439 名）並びに食欲不振（0.9%、4/439 名）であった。
小児被験者
国内小児被験者（MTA76 試験）には特定全身反応は認められなかった。
海外小児被験者（603-02 試験）では 53.5%（371/693 名）の被験者に特定全身反応が認められた。最
も多く認められたのは易刺激性 35.2%（244/693 名）で、次いで、傾眠（26.0%、180/693 名）、食欲不
振（22.7%、157/693 名）、下痢（15.9%、110/693 名）、並びに発熱（11.4%、77/674 名）であった。
多くの特定全身反応は接種当日から接種 3 日後までに発現し、発現日数は 7 日以内であった。重症度
が Grade 3（重度）の特定全身反応は 7.6%（53/693 名）に認められ、多く認められたのは易刺激性（2.7%、
19/693 名）、食欲不振（1.7%、12/693 名）、並びに下痢及び傾眠（それぞれ 1.6%、11/693 名）であっ
た。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 35
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 14 - 特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1582)
67/194 (34.5%)
3/194 (1.5%)
941/1564 (60.2%)
49/1564 (3.1%)
Fever
Any Grade
Grade 3
3/194 (1.5%)
0/194
14/1547 (0.9%)
1/1547 (<0.1%)
Headache
Any Grade
Grade 3
22/194 (11.3%)
0/194
626/1564 (40.0%)
8/1564 (0.5%)
Malaise
Any Grade
Grade 3
30/194 (15.5%)
3/194 (1.5%)
349/1564 (22.3%)
8/1564 (0.5%)
Myalgia
Any Grade
Grade 3
48/194 (24.7%)
1/194 (0.5%)
Solicited reaction
Maximum intensity
Systemic Reactions
Any Grade
Grade 3
NA
NA
Fatigue
Any Grade
Grade 3
NA
NA
523/1564 (33.4%)
10/1564 (0.6%)
Chills
Any Grade
Grade 3
NA
NA
114/1564 (7.3%)
2/1564 (0.1%)
Arthralgia
Any Grade
Grade 3
NA
NA
299/1564 (19.1%)
7/1564 (0.4%)
Anorexia
Any Grade
Grade 3
NA
NA
179/1564 (11.4%)
4/1564 (0.3%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 36
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1582)
Solicited reaction
Maximum intensity
Vomiting
Any Grade
Grade 3
NA
NA
27/1564 (1.7%)
1/1564 (<0.1%)
Diarrhea
Any Grade
Grade 3
NA
NA
267/1564 (17.1%)
8/1564 (0.5%)
Seizures
Any Grade
Grade 3
NA
NA
Rash
Any Grade
Grade 3
NA
NA
0/1564
0/1564
22/1564 (1.4%)
22/1564 (1.4%)
N = Number of safety analysis set
NA = Not applicable
Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction. The
denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is
available.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_s_t_3_i.rtf (18JAN2013 - 17:10) m
表 15 - 特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、
MTA02）
Japanese
MTA76
(N=2)
Overseas
MTA02
(N=440)
0/2
0/2
251/439 (57.2%)
17/439 (3.9%)
Fever
Any Grade
Grade 3
0/2
0/2
15/439 (3.4%)
1/439 (0.2%)
Headache
Any Grade
Grade 3
0/2
0/2
197/439 (44.9%)
7/439 (1.6%)
Solicited reaction
Maximum intensity
Systemic Reactions
Any Grade
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 37
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity
Malaise
Any Grade
Grade 3
Japanese
MTA76
(N=2)
Overseas
MTA02
(N=440)
0/2
0/2
NA
NA
Myalgia
Any Grade
Grade 3
0/2
0/2
NA
NA
Fatigue
Any Grade
Grade 3
NA
NA
124/439 (28.2%)
5/439 (1.1%)
Anorexia
Any Grade
Grade 3
NA
NA
54/439 (12.3%)
4/439 (0.9%)
Vomiting
Any Grade
Grade 3
NA
NA
10/439 (2.3%)
1/439 (0.2%)
Diarrhea
Any Grade
Grade 3
NA
NA
48/439 (10.9%)
0/439
Rash
Any Grade
Grade 3
NA
NA
7/439 (1.6%)
7/439 (1.6%)
N = Number of safety analysis set
NA = Not applicable
Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction. The
denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is
available.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_s_t_2_i.rtf (18JAN2013 - 17:11) m
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 38
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 16 - 特定全身反応（接種当日から接種 7 日後まで）：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Japanese
MTA76
(N=4)
Overseas
603-02
(N=696)
0/4
0/4
371/693 (53.5%)
53/693 (7.6%)
Fever
Any Grade
Grade 3
0/4
0/4
77/674 (11.4%)
6/674 (0.9%)
Headache
Any Grade
Grade 3
0/4
0/4
NA
NA
Malaise
Any Grade
Grade 3
0/4
0/4
NA
NA
Myalgia
Any Grade
Grade 3
0/4
0/4
NA
NA
Anorexia
Any Grade
Grade 3
NA
NA
157/693 (22.7%)
12/693 (1.7%)
Vomiting
Any Grade
Grade 3
NA
NA
41/693 (5.9%)
5/693 (0.7%)
Diarrhea
Any Grade
Grade 3
NA
NA
110/693 (15.9%)
11/693 (1.6%)
Hives
Any Grade
Grade 3
NA
NA
8/693 (1.2%)
8/693 (1.2%)
Solicited reaction
Maximum intensity
Systemic Reactions
Any Grade
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 39
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity
Fussiness
Any Grade
Grade 3
Drowsiness
Any Grade
Grade 3
Japanese
MTA76
(N=4)
Overseas
603-02
(N=696)
NA
NA
244/693 (35.2%)
19/693 (2.7%)
NA
NA
180/693 (26.0%)
11/693 (1.6%)
N = Number of safety analysis set
NA = Not applicable
Note: The numerator is the number of subjects experienced at least one corresponding solicited reaction. The
denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is
available.
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_s_t_1_i.rtf (18JAN2013 - 17:11) m
2.1.1.4 非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで）
MCV4-DT 接種当日から接種 28 日後までに少なくとも 1 件の非特定有害事象が発現した被験者の人
数とその割合、及び件数を年齢区分別に表 17 、表 18 及び表 19 に示す。また、重症度別の非特定有害
事象の要約を表 41 、表 42 及び表 43 に示す。
成人被験者
国内成人被験者（MTA76 試験）では、20.1%（39/194 名）の被験者に 48 件の非特定有害事象が認め
られた。発現率が 2%以上の非特定有害事象は、鼻咽頭炎（7.7%、15/194 名）、頭痛（2.6%、5/194 名）
及び下痢（2.1%、4/194 名）であった。3.1%（6/194 名）の被験者に治験ワクチン接種との因果関係が
否定できない非特定有害事象が 7 件認められた（感覚鈍麻、下痢、 湿疹、筋力低下、関節痛、注射部
位熱感が各 1 名）。194 名中 3 名（1.5%）の被験者に、少なくとも 1 件の Grade 3（重度）の非特定有
害事象が認められた。
海外成人被験者（MTA14 試験）では、24.9%（385/1545 名）の被験者に 530 件の非特定有害事象が
認められた。発現率が 2%以上の非特定有害事象は、月経困難症（3.6%、56/1545 名）及び背部痛（2.1%、
33/1545 名）であった。2.5%（38/1545 名）の被験者には、治験ワクチンとの因果関係の否定できない
非特定有害事象が 43 件認められ、最も多く認められたのは悪心（0.4%、6/1545 名）、次いで四肢痛
（0.3%、4/1545 名）、不眠症（0.2%、3/1545 名）、浮動性めまい（0.2%、3/1545 名）、背部痛（0.2%、
3/1545 名）、及び筋肉痛（0.2%、3/1545 名）であった。1545 名中 15 名（1.0%）の被験者に、少なく
とも 1 件の Grade 3（重度）の非特定有害事象が認められた。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 40
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
思春期未成年被験者
国内思春期未成年被験者（MTA76 試験）では 2 名中 1 名に非特定有害事象［Grade 1（軽度）の齲
歯 1 件］が認められたが、本事象は治験ワクチン接種との因果関係が否定された。
海外思春期未成年被験者（MTA02 試験）では、37.5%（165/440 名）の被験者に 258 件の非特定有害
事象が認められた。発現率が 2%以上の非特定有害事象は、鼻咽頭炎（5.2%、23/440 名）、咳嗽（3.6%、
16/440 名）、口腔咽頭痛（3.4%、15/440 名）、月経困難症（3.4%、15/440 名）、並びに鼻閉（2.7%、
12/440 名）であった。7.7%（34/440 名）の被験者に治験ワクチンとの因果関係の否定できない非特定
有害事象が 51 件認められ、最も多く認められたのは鼻閉（1.6%、7/440 名）、次いで、口腔咽頭痛（0.9%、
4/440 名）、悪心（0.9%、4/440 名）、浮動性めまい（0.7%、3/440 名）、及び咳嗽（0.7%、3/440 名）
であった。440 例中 2 名（0.5%）の被験者に、少なくとも 1 件の Grade 3（重度）の非特定有害事象が
認められた。
小児被験者
国内小児被験者（MTA76 試験）では 4 名中 1 名に非特定有害事象［Grade 1（軽度）の中耳炎 1 件］
が認められたが、本事象は治験ワクチン接種との因果関係が否定された。
海外小児被験者（603-02 試験）では、49.6%（344/694 名）の被験者に 621 件の非特定有害事象が認
められた。発現率が 2%以上の非特定有害事象は、咳嗽（7.9%、55/694 名）、上気道感染（7.5%、52/694
名）、中耳炎（6.6%、46/694 名）、鼻咽頭炎（4.8%、33/694 名）、鼻漏（4.0%、28/694 名）、鼻閉（3.6%、
25/694 名）、並びに発熱（2.7%、19/694 名）であった。7.5%（52/694 名）の被験者に治験ワクチンと
の因果関係の否定できない非特定有害事象が 71 件認められ、
最も多く認められたのは鼻咽頭炎
（0.9%、
6/694 名）、次いで、頭痛（0.7%、5/694 名）並びに鼻閉（0.6%、4/694 名）であった。694 名中 8 名（1.2%）
の被験者に、少なくとも 1 件の Grade 3（重度）の非特定有害事象が認められた。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 41
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 17 - 非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで）：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1545)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
Any class
39 (20.1%)
48
6 (3.1%)
7
385 (24.9%)
530
38 (2.5%)
43
感染症および寄生虫症
19 (9.8%)
21
0
0
85 (5.5%)
95
5 (0.3%)
5
15 (7.7%)
17
0
0
16 (1.0%)
16
1 (<0.1%)
1
鼻咽頭炎
インフルエンザ
1 (0.5%)
1
0
0
4 (0.3%)
4
0
0
鼻炎
1 (0.5%)
1
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
胃腸炎
1 (0.5%)
1
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
爪囲炎
1 (0.5%)
1
0
0
0
0
0
副鼻腔炎
0
0
0
0
15 (1.0%)
15
0
0
尿路感染
0
0
0
0
12 (0.8%)
12
1 (<0.1%)
1
0
気管支炎
0
0
0
0
8 (0.5%)
8
0
0
咽頭炎
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
1 (<0.1%)
1
レンサ球菌性咽頭炎
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
0
0
上気道感染
1
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
1 (<0.1%)
口腔ヘルペス
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
1 (<0.1%)
1
耳感染
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
真菌感染
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
中耳炎
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
腟感染
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
蜂巣炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
コクサッキーウイルス感
染
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
憩室炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
皮膚真菌感染
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
ウイルス性胃腸炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
伝染性単核症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
喉頭炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
ウイルス感染
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
ウイルス性咽頭炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
ウイルス性上気道感染
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
骨盤内感染
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
クラミジア感染
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 42
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1545)
All
Related
All
Related
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
良性、悪性および詳細不明
の新生物（嚢胞およびポリ
ープを含む）
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
腫瘍疼痛
血液およびリンパ系障害
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
0
0
0
0
5 (0.3%)
5
1 (<0.1%)
1
リンパ節症
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
1 (<0.1%)
1
リンパ節炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
11 (0.7%)
13
0
0
免疫系障害
季節性アレルギー
0
0
0
0
9 (0.6%)
11
0
0
過敏症
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
内分泌障害
甲状腺機能低下症
代謝および栄養障害
脱水
精神障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
16 (1.0%)
17
3 (0.2%)
3
1 (0.5%)
1
0
0
うつ病
1 (0.5%)
1
0
0
1 (<0.1%)
1
不眠症
0
0
0
0
11 (0.7%)
11
不安
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
失見当識
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
気分動揺
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
ストレス
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
6 (3.1%)
7
1 (0.5%)
1
25 (1.6%)
29
4 (0.3%)
4
神経系障害
頭痛
5 (2.6%)
6
0
0
4 (0.3%)
7
0
0
感覚鈍麻
1 (0.5%)
1
1 (0.5%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
副鼻腔炎に伴う頭痛
0
0
0
0
10 (0.6%)
10
0
0
浮動性めまい
0
0
0
0
7 (0.5%)
7
3 (0.2%)
3
良性頭蓋内圧亢進
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
手根管症候群
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
片頭痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
失神
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 43
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1545)
All
Related
All
Related
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
眼障害
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
結膜炎
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
眼の障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
眼痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
5 (0.3%)
5
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
1 (<0.1%)
1
耳および迷路障害
耳痛
回転性めまい
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
乗物酔い
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
心臓障害
動悸
呼吸器、胸郭および縦隔障
害
1 (0.5%)
1
0
0
64 (4.1%)
84
3 (0.2%)
3
口腔咽頭痛
1 (0.5%)
1
0
0
23 (1.5%)
23
1 (<0.1%)
1
咳嗽
0
0
0
0
14 (0.9%)
15
0
0
鼻閉
0
0
0
0
15 (1.0%)
15
1 (<0.1%)
1
鼻漏
0
0
0
0
5 (0.3%)
6
0
0
アレルギー性鼻炎
0
0
0
0
5 (0.3%)
5
0
0
副鼻腔うっ血
0
0
0
0
5 (0.3%)
5
0
0
喘息
0
0
0
0
1 (<0.1%)
4
0
0
季節性鼻炎
0
0
0
0
2 (0.1%)
3
0
0
くしゃみ
0
0
0
0
1 (<0.1%)
2
0
0
喘鳴
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
鼻出血
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
肺うっ血
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
咽喉刺激感
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
上気道咳症候群
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
5 (2.6%)
6
1 (0.5%)
1
59 (3.8%)
61
8 (0.5%)
9
4 (2.1%)
4
1 (0.5%)
1
3 (0.2%)
3
1 (<0.1%)
1
胃腸障害
下痢
上腹部痛
1 (0.5%)
2
0
0
6 (0.4%)
6
1 (<0.1%)
1
悪心
0
0
0
0
14 (0.9%)
14
6 (0.4%)
6
消化不良
0
0
0
0
9 (0.6%)
9
1 (<0.1%)
1
歯痛
0
0
0
0
8 (0.5%)
8
0
0
腹部不快感
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 44
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1545)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
腹痛
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
口腔内痛
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
下腹部痛
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
胃食道逆流性疾患
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
嘔吐
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
胃潰瘍
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
消化器痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
歯肉痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
口腔粘膜水疱形成
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
埋伏歯
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
3 (1.5%)
3
1 (0.5%)
1
12 (0.8%)
12
0
0
2 (1.0%)
2
1 (0.5%)
1
0
0
0
皮膚および皮下組織障害
湿疹
0
そう痒症
1 (0.5%)
1
0
0
0
0
0
0
接触性皮膚炎
0
0
0
0
5 (0.3%)
5
0
0
発疹
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
ざ瘡
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
脱毛症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
ばら色粃糠疹
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
2 (1.0%)
3
2 (1.0%)
3
79 (5.1%)
93
筋骨格系および結合組織障
害
10 (0.6%)
12
筋力低下
1 (0.5%)
2
1 (0.5%)
2
0
0
0
関節痛
1 (0.5%)
1
1 (0.5%)
1
10 (0.6%)
10
0
0
背部痛
0
0
0
0
33 (2.1%)
36
3 (0.2%)
3
0
筋肉痛
0
0
0
0
13 (0.8%)
14
3 (0.2%)
3
四肢痛
0
0
0
0
7 (0.5%)
9
4 (0.3%)
5
筋痙縮
0
0
0
0
5 (0.3%)
5
0
0
頚部痛
0
0
0
0
5 (0.3%)
5
0
0
腱炎
0
0
0
0
3 (0.2%)
4
0
0
筋骨格系胸痛
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
筋骨格硬直
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
関節炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
骨痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
関節腫脹
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
筋骨格痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
筋緊張
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 45
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1545)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
四肢不快感
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
腎および尿路障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
0
0
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
0
0
膀胱痛
妊娠、産褥および周産期の
状態
妊娠
生殖系および乳房障害
2 (1.0%)
2
0
0
60 (3.9%)
62
1 (<0.1%)
1
月経困難症
2 (1.0%)
2
0
0
56 (3.6%)
58
0
0
月経過多
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
不正子宮出血
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
精巣痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
先天性、家族性および遺伝
性障害
陰嚢水瘤
一般・全身障害および投与
部位の状態
1 (0.5%)
1
1 (0.5%)
1
14 (0.9%)
14
4 (0.3%)
4
注射部位熱感
1 (0.5%)
1
1 (0.5%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
胸痛
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
発熱
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
インフルエンザ様疾患
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
疲労
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
局所腫脹
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
疼痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
腫脹
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
腋窩痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
傷害、中毒および処置合併
症
3 (1.5%)
3
0
0
24 (1.6%)
26
0
0
裂傷
1 (0.5%)
1
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
挫傷
1 (0.5%)
1
0
0
0
0
0
0
四肢損傷
1 (0.5%)
1
0
0
0
0
0
0
靱帯捻挫
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
0
0
肉離れ
0
0
0
0
4 (0.3%)
4
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 46
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Overseas
MTA14
(N=1545)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
節足動物咬傷
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
脳振盪
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
処置による疼痛
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
動物咬傷
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
節足動物刺傷
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
足骨折
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
銃創
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
手骨折
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
熱疲労
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
肋骨骨折
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
刺創
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
サンバーン
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
関節損傷
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_s_t.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_s_t_3_i.rtf
(04OCT2012 - 13:40)
表 18 - 非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで）：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、
MTA02）
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
Any class
感染症および寄生虫症
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Related
Evt
1 (50.0%)
1
n (%)
0
All
Evt
0
n (%)
Related
Evt
n (%)
165 (37.5%)
258
34 (7.7%)
Evt
51
0
0
0
0
64 (14.5%)
72
5 (1.1%)
6
鼻咽頭炎
0
0
0
0
23 (5.2%)
23
2 (0.5%)
2
副鼻腔炎
0
0
0
0
8 (1.8%)
8
0
0
上気道感染
0
0
0
0
7 (1.6%)
7
0
0
インフルエンザ
0
0
0
0
6 (1.4%)
6
2 (0.5%)
2
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 47
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
レンサ球菌性咽頭炎
0
0
0
0
6 (1.4%)
6
0
0
咽頭炎
0
0
0
0
4 (0.9%)
4
0
0
ウイルス性咽頭炎
0
0
0
0
4 (0.9%)
4
0
0
気管支炎
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
ウイルス性上気道感染
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
胃腸炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
麦粒腫
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
喉頭炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
中耳炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
急性中耳炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
足部白癬
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
白癬感染
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
マイコプラズマ感染
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
気道感染
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
口腔ヘルペス
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
良性、悪性および詳細不明
の新生物（嚢胞およびポリ
ープを含む）
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
貧血
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
リンパ節炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
メラノサイト性母斑
血液およびリンパ系障害
免疫系障害
0
0
0
0
8 (1.8%)
8
0
0
過敏症
0
0
0
0
6 (1.4%)
6
0
0
動物アレルギー
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
季節性アレルギー
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
精神障害
0
0
0
0
6 (1.4%)
7
1 (0.2%)
1
うつ病
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
1 (0.2%)
1
不眠症
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
不安
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
注意欠陥多動性障害
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
神経系障害
0
0
0
0
10 (2.3%)
11
4 (0.9%)
5
頭痛
0
0
0
0
6 (1.4%)
6
1 (0.2%)
1
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 48
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
浮動性めまい
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
3 (0.7%)
3
副鼻腔炎に伴う頭痛
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
2 (0.5%)
2
眼障害
流涙増加
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
霧視
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
0
0
耳痛
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
耳垢栓塞
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
耳および迷路障害
心臓障害
頻脈
呼吸器、胸郭および縦隔障
害
咳嗽
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
48 (10.9%)
63
15 (3.4%)
18
0
0
0
0
16 (3.6%)
17
3 (0.7%)
3
口腔咽頭痛
0
0
0
0
15 (3.4%)
15
4 (0.9%)
4
鼻閉
0
0
0
0
12 (2.7%)
13
7 (1.6%)
7
喘息
0
0
0
0
5 (1.1%)
5
1 (0.2%)
1
鼻漏
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
1 (0.2%)
1
運動誘発喘息
0
0
0
0
1 (0.2%)
2
0
0
呼吸困難
0
0
0
0
1 (0.2%)
2
0
0
肺うっ血
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
副鼻腔うっ血
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
喘鳴
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
副鼻腔分泌過多
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
気管支反応性亢進
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (50.0%)
1
0
0
24 (5.5%)
26
7 (1.6%)
9
1 (50.0%)
1
0
0
0
0
0
0
胃腸障害
齲歯
悪心
0
0
0
0
6 (1.4%)
6
4 (0.9%)
4
口腔内痛
0
0
0
0
5 (1.1%)
5
0
0
上腹部痛
0
0
0
0
3 (0.7%)
4
1 (0.2%)
2
消化不良
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
0
0
腹部不快感
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
腹痛
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
クローン病
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 49
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
唾液変性
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
歯痛
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
嘔吐
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
残存乳歯
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
10 (2.3%)
10
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
6 (1.4%)
6
0
0
皮膚および皮下組織障害
ざ瘡
発疹
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
接触性皮膚炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
蕁麻疹
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
15 (3.4%)
17
0
0
筋骨格系および結合組織障
害
背部痛
0
0
0
0
5 (1.1%)
6
0
0
関節痛
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
0
0
筋肉痛
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
四肢痛
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
筋痙縮
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
頚部痛
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
腱炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
筋骨格不快感
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
15 (3.4%)
15
0
0
0
0
0
0
15 (3.4%)
15
0
0
0
0
0
0
11 (2.5%)
11
8 (1.8%)
8
生殖系および乳房障害
月経困難症
一般・全身障害および投与
部位の状態
疼痛
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
2 (0.5%)
2
インフルエンザ様疾患
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
2 (0.5%)
2
注射部位そう痒感
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
2 (0.5%)
2
倦怠感
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
悪寒
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
発熱
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
臨床検査
血中プロラクチン増加
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 50
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
傷害、中毒および処置合併
症
靱帯捻挫
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
0
0
0
0
6 (1.4%)
6
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
過量投与
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
半月板障害
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
四肢損傷
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
処置による疼痛
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
靱帯断裂
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
歯矯正
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
デンタルケア
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
外科および内科処置
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_s_t.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_s_t_2_i.rtf
(04OCT2012 - 13:40)
表 19 - 非特定有害事象（接種当日から接種 28 日後まで）：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
Any class
1 (25.0%)
1
0
0
344 (49.6%)
621
52 (7.5%)
71
感染症および寄生虫症
1 (25.0%)
1
0
0
198 (28.5%)
260
20 (2.9%)
21
中耳炎
1 (25.0%)
1
0
0
46 (6.6%)
50
2 (0.3%)
2
上気道感染
0
0
0
0
52 (7.5%)
53
2 (0.3%)
2
鼻咽頭炎
0
0
0
0
33 (4.8%)
35
6 (0.9%)
6
ウイルス感染
0
0
0
0
13 (1.9%)
13
3 (0.4%)
3
鼻炎
0
0
0
0
9 (1.3%)
9
0
0
胃腸炎
0
0
0
0
6 (0.9%)
7
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 51
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
レンサ球菌性咽頭炎
0
0
0
0
7 (1.0%)
7
0
0
副鼻腔炎
0
0
0
0
7 (1.0%)
7
1 (0.1%)
1
気管支炎
0
0
0
0
5 (0.7%)
6
2 (0.3%)
2
感染性結膜炎
0
0
0
0
6 (0.9%)
6
0
0
感染性クループ
0
0
0
0
6 (0.9%)
6
0
0
耳感染
0
0
0
0
6 (0.9%)
6
0
0
咽頭炎
0
0
0
0
5 (0.7%)
5
0
0
肺炎
0
0
0
0
4 (0.6%)
4
1 (0.1%)
1
扁桃炎
0
0
0
0
4 (0.6%)
4
0
0
ウイルス性胃腸炎
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
0
0
インフルエンザ
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
1 (0.1%)
1
尿路感染
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
0
0
ウイルス性上気道感染
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
1 (0.1%)
1
真菌感染
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
1 (0.1%)
1
膿痂疹
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
1 (0.1%)
1
ウイルス性咽頭炎
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
レンサ桿菌感染
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
急性副鼻腔炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
菌血症
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
体部白癬
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
細気管支炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
コクサッキーウイルス感
染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
耳垂感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
伝染性紅斑
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
皮膚真菌感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
麦粒腫
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
下気道感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
爪囲炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
膿疱性皮疹
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
腟感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
ウイルス性発疹
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
ウイルス性扁桃炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
歯感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
リンパ節膿瘍
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
ウイルス性気管支炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
ウイルス血症
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 52
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
アデノウイルス感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
気道感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
ウイルス性消化管感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
血液およびリンパ系障害
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
18 (2.6%)
18
2 (0.3%)
2
0
0
0
0
10 (1.4%)
10
0
0
季節性アレルギー
0
0
0
0
7 (1.0%)
7
2 (0.3%)
2
アトピー
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
5
0
0
脱水
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
0
0
食欲減退
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
溶血性貧血
免疫系障害
過敏症
代謝および栄養障害
精神障害
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
2 (0.3%)
2
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
2 (0.3%)
2
神経系障害
0
0
0
0
13 (1.9%)
15
5 (0.7%)
7
頭痛
0
0
0
0
13 (1.9%)
15
5 (0.7%)
7
0
0
0
0
15 (2.2%)
16
2 (0.3%)
3
不眠症
眼障害
結膜炎
0
0
0
0
11 (1.6%)
12
2 (0.3%)
3
眼脂
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
霰粒腫
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
眼部腫脹
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
耳および迷路障害
0
0
0
0
8 (1.2%)
8
0
0
耳痛
0
0
0
0
7 (1.0%)
7
0
0
耳垢栓塞
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
114 (16.4%)
150
呼吸器、胸郭および縦隔障
害
11 (1.6%)
12
咳嗽
0
0
0
0
55 (7.9%)
56
2 (0.3%)
2
鼻漏
0
0
0
0
28 (4.0%)
29
1 (0.1%)
1
鼻閉
0
0
0
0
25 (3.6%)
26
4 (0.6%)
4
喘息
0
0
0
0
9 (1.3%)
9
1 (0.1%)
1
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 53
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
口腔咽頭痛
0
0
0
0
8 (1.2%)
9
1 (0.1%)
1
喘鳴
0
0
0
0
4 (0.6%)
4
2 (0.3%)
2
気管支反応性亢進
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
0
0
気管支痙攣
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
発声障害
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
副鼻腔うっ血
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
息詰まり
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
鼻茸
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
肺臓炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
肺うっ血
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
呼吸障害
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
アレルギー性副鼻腔炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
アレルギー性呼吸器症状
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
上気道咳症候群
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
42 (6.1%)
44
5 (0.7%)
5
胃腸障害
下痢
0
0
0
0
8 (1.2%)
8
0
0
嘔吐
0
0
0
0
8 (1.2%)
8
2 (0.3%)
2
生歯
0
0
0
0
7 (1.0%)
7
0
0
上腹部痛
0
0
0
0
5 (0.7%)
5
0
0
便秘
0
0
0
0
4 (0.6%)
4
0
0
腹痛
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
0
0
悪心
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
2 (0.3%)
2
血便排泄
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
1 (0.1%)
1
小腸炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
鼓腸
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
歯痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
胃障害
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
19 (2.7%)
21
3 (0.4%)
4
皮膚および皮下組織障害
発疹
0
0
0
0
7 (1.0%)
7
2 (0.3%)
2
おむつ皮膚炎
0
0
0
0
4 (0.6%)
4
1 (0.1%)
1
蕁麻疹
0
0
0
0
2 (0.3%)
3
0
0
接触性皮膚炎
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
湿疹
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
冷汗
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
1 (0.1%)
1
斑状出血
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 54
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
粃糠疹
筋骨格系および結合組織障
害
四肢痛
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
9 (1.3%)
0
0
0
0
5 (0.7%)
Evt
0
0
11
3 (0.4%)
3
6
2 (0.3%)
2
鼡径部痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
筋骨格痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
筋肉痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
1 (0.1%)
1
頚部痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
顎痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
5
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
腎および尿路障害
排尿困難
血尿
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
頻尿
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
尿失禁
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
非感染性尿道炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
一般・全身障害および投与
部位の状態
0
0
0
0
35 (5.0%)
40
10 (1.4%)
11
発熱
0
0
0
0
19 (2.7%)
19
2 (0.3%)
2
注射部位そう痒感
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
3 (0.4%)
3
疼痛
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
2 (0.3%)
2
インフルエンザ様疾患
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
1 (0.1%)
1
注射部位血腫
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
2 (0.3%)
2
倦怠感
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
評価不能の事象
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
熱感
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
肉芽腫
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
注射部位疼痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
注射部位反応
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
1 (0.1%)
1
易刺激性
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
壊死
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
血管穿刺部位血腫
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
24 (3.5%)
25
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
4 (0.6%)
5
1 (0.1%)
1
傷害、中毒および処置合併
症
挫傷
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 55
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ
Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
節足動物咬傷
0
0
0
0
4 (0.6%)
4
0
0
頭部損傷
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
裂傷
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
四肢損傷
0
0
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
手骨折
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
人による咬傷
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
損傷
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
口腔内損傷
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
擦過傷
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
毒物曝露
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
口唇損傷
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
関節損傷
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
眼外傷
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
外傷後疼痛
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_s_t.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_s_t_1_i.rtf
(04OCT2012 - 13:41)
2.1.1.5 医学的に重要な非特定有害事象（接種 29 日後から 6 ヵ月後まで）
海外試験の MTA14 試験及び MTA02 試験において、MCV4-DT 接種 29 日後から 6 ヵ月後までに、少
なくとも 1 件の医学的に重要な非特定有害事象が発現した被験者の人数とその割合、及び件数を年齢
区分別に表 44 及び表 46に示す。また、重症度別の医学的に重要な非特定有害事象の要約を表 45 及び
表 47 に示す。
なお、603-02 試験では、接種 29 日後から 6 ヵ月後までに発現した AE の収集が治験実施計画書で規
定されていなかったものの、一部の治験責任医師又は治験分担医師によって報告されたので、その要
約を表 48 に、重症度別の要約を表 49 に示す。
成人被験者
海外成人被験者（MTA14 試験）では、4.8%（71/1465 名）の被験者に 96 件の医学的に重要な非特定
有害事象が認められたが、その発現率が 2%以上の事象は認められなかった。また、治験ワクチン接
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 56
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
種との因果関係が否定できない事象も認められなかった。重症度が Grade 3（重度）の医学的に重要な
非特定有害事象は 1.2%（17/1465 名、23 件）の被験者に認められたが、2 名以上に発現した事象は認
められなかった。
思春期未成年被験者
海外思春期未成年被験者（MTA02 試験）では、6.0%（26/436 名）の被験者に 35 件の医学的に重要
な非特定有害事象が認められたが、その発現率が 2%以上の事象は認められなかった。また、1.1%（5/436
名）
の被験者には治験ワクチン接種との因果関係の否定できない事象が 7件認められた。
重症度が Grade 3
（重度）の医学的に重要な非特定有害事象は 0.9%（4/436 名、4 件）の被験者に認められたが、2 名以
上に発現した事象は認められなかった。
小児被験者
海外小児被験者（603-02 試験）では、2.1%（14/665 名）の被験者に 20 件の非重篤な非特定有害事
象が認められたが、その発現率が 2%以上の事象は認められなかった。また、治験ワクチンとの因果
関係が否定できない事象も認められなかった。重症度が Grade 3（重度）の非重篤な非特定有害事象は
1.2%（8/665 名、10 件）に認められ、多く認められたのは喘息 0.5%（3/665 名）及び肺炎 0.3%（2/665
名）であった。
2.1.2 死亡
安全性評価対象試験のうち MTA14 試験において、治験期間中、MCV4-DT を接種した 1 名の被験者
に死亡が認められた。本被験者は 25 歳の女性で、2002 年 7 月 10 日に MCV4-DT を 1 回接種したが、
接種 109 日後に交通事故により死亡した。本被験者の家族はこれ以上の情報を提供することを拒否し
た。交通事故による死亡は、治験責任医師により治験ワクチン接種との因果関係を否定された（表 50 、
[Module 2.7.6.2.1.1] 参照）。
2.1.3 その他の重篤な有害事象
治験期間中に少なくとも 1 件の SAE を発現した被験者の人数とその割合、及び件数を表 20 、表 21
及び表 22 に示す。また、SAE の一覧を表 51 、表 52 及び表 53 に示す。
成人被験者
国内成人被験者（MTA76 試験）には SAE は認められなかった。
海外成人被験者（MTA14 試験）では、1.4%（22/1582 名）の被験者に 26 件の SAE が認められた。2
名以上に発現した SAE は貧血のみであり、また、発現した事象はいずれも治験ワクチン接種との因果
関係が否定された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 57
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
思春期未成年
国内思春期未成年被験者（MTA76 試験）には SAE は認められなかった。
海外思春期未成年被験者（MTA02 試験）では、1.1%（5/440 名）の被験者に 6 件の SAE が認められ
た。2 名以上に発現した SAE は認められず、また、発現した事象はいずれも治験ワクチン接種との因
果関係が否定された。
小児被験者
国内小児被験者（MTA76 試験）には SAE は認められなかった。
海外小児被験者（603-02 試験）では、2.4%（17/696 名）の被験者に 28 件の SAE が認められた。最
も多く認められたのは、小児が罹患する一般的な疾患（主に、呼吸器又は消化器感染性の事象）であ
った。発現した事象はいずれも治験ワクチン接種との因果関係が否定された。
表 20 - 重篤な有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Japanese
MTA76
(N=194)
Relat
ed
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Overseas
MTA14
(N=1582)
Relat
ed
All
n
(%)
Evt
n
(%)
Evt
n (%)
Evt
n
(%)
Evt
Any Serious Adverse Event
0
0
0
0
22 (1.4%)
26
0
0
感染症および寄生虫症
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
虫垂炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
伝染性単核症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
血管腫
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
新生物
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
子宮平滑筋腫
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞お
よびポリープを含む）
血液およびリンパ系障害
貧血
代謝および栄養障害
肥満
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 58
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Relat
ed
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Overseas
MTA14
(N=1582)
Relat
ed
All
n
(%)
Evt
n
(%)
Evt
n (%)
n
(%)
Evt
精神障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
うつ病
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
神経系障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
3
0
0
気胸
0
0
0
0
1 (<0.1%)
2
0
0
肺塞栓症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
胃腸障害
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
胃潰瘍
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
3
0
0
月経過多
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
卵巣嚢胞
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
骨盤癒着症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
良性頭蓋内圧亢進
血管障害
深部静脈血栓症
呼吸器、胸郭および縦隔障害
筋骨格系および結合組織障害
椎間板突出
生殖系および乳房障害
先天性、家族性および遺伝性障害
先天性ミオパチー
傷害、中毒および処置合併症
Evt
0
0
0
0
6 (0.4%)
6
0
0
脳振盪
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
銃創
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
交通事故
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
脊椎圧迫骨折
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
脾破裂
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 59
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Relat
ed
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Overseas
MTA14
(N=1582)
n
(%)
Evt
n
(%)
Evt
n (%)
0
0
0
0
1 (<0.1%)
術後イレウス
Relat
ed
All
Evt
1
n
(%)
Evt
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_sae_s_t.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_sae_s_t_3_i.rtf
(04OCT2012 - 13:42)
表 21 - 重篤な有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Overseas
MTA02
(N=440)
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Related
All
Related
n (%)
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
Any Serious Adverse Event
0
0
0
0
5 (1.1%)
6
0
0
感染症および寄生虫症
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
過量投与
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
半月板障害
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
腎盂腎炎
代謝および栄養障害
脱水
呼吸器、胸郭および縦隔障害
鼻中隔弯曲
傷害、中毒および処置合併症
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 60
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
外科および内科処置
精巣固定
Overseas
MTA02
(N=440)
Related
All
Related
n (%)
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_sae_s_t.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_sae_s_t_2_i.rtf
(04OCT2012 - 13:43)
表 22 - 重篤な有害事象：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Overseas
603-02
(N=696)
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Serious Adverse Event
感染症および寄生虫症
Related
All
Related
n (%)
0
Evt
0
n (%)
0
Evt
0
n (%)
17 (2.4%)
Evt
28
n (%)
0
Evt
0
0
0
0
0
9 (1.3%)
11
0
0
胃腸炎
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
0
0
肺炎
0
0
0
0
3 (0.4%)
3
0
0
菌血症
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
コクサッキーウイルス感染
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
ウイルス性胃腸炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
中耳炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
ウイルス性気管支炎
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
血液およびリンパ系障害
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
5
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
5
0
0
出血性貧血
代謝および栄養障害
脱水
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 61
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Overseas
603-02
(N=696)
Related
All
n (%)
Evt
n (%)
Evt
n (%)
神経系障害
0
0
0
0
2 (0.3%)
熱性痙攣
0
0
0
0
0
0
0
喘息
0
0
低酸素症
0
肺臓炎
胃腸障害
呼吸器、胸郭および縦隔障害
鼡径ヘルニア
一般・全身障害および投与部位の状
態
発熱
傷害、中毒および処置合併症
前腕骨折
Related
Evt
n (%)
Evt
2
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
0
6 (0.9%)
6
0
0
0
0
4 (0.6%)
4
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_sae_s_t.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_sae_s_t_1_i.rtf
(04OCT2012 - 13:43)
2.1.4 その他の重要な有害事象
MTA14 試験において、1 名の被験者に治験中止に至った AE（交通事故による死亡）が認められた。
その他の試験（MTA76 試験、MTA02 試験、及び 603-02 試験）では、治験中止に至った AE は認め
られなかった。
2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析
全体として、健康被験者を対象としたワクチンの臨床試験であらかじめ予測された通り、器官別大
分類の「感染症および寄生虫症」、並びに「呼吸器、胸郭および縦隔障害」に属する AE が多く認め
られ、主に上下気道の感染、耳炎、ウィルス性感染が最も一般的な事象であった。また、器官別大分
類の「胃腸障害」も比較的多く認められた。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 62
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.2
個別有害事象の文章による説明
MCV4-DT を 1 回接種した被験者の個別有害事象の文章による説明は以下の資料に記載した。
•
MTA76 試験：[Module 2.7.6.2.1.4]
•
MTA14 試験：[Module 2.7.6.2.1.1]
•
MTA02 試験：[Module 2.7.6.2.1.2]
•
603-02 試験：[Module 2.7.6.2.1.3]
•
C10-005 試験：[Module 2.7.6.2.2.1]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 63
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
3
臨床検査値の評価
本申請の評価対象試験で用いられた製品の性質上、生物学的パラメータはワクチンの安全性プロフ
ァイルで実施される通常の検査の一部分ではないため（ただし、第Ⅰ相試験 603-01 stage 1 は除く）、
本項に関する情報はない（[Module 2.7.2]参照）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 64
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
4
バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目
すべての試験で、バイタルサインとして測定された項目は体温のみであり、発熱は特定全身反応と
して評価した（2.1.1.3項）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 65
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
5
特別な患者集団及び状況下における安全性
5.1
エクリズマブ治療を受ける予定の PNH 患者
エクリズマブ治療を受ける予定の 20 歳以上の PNH 患者に対する MCV4-DT1 回接種時の安全性を評
価するために、日本で実施した C10-005 試験の成績を 20 歳以上 55 歳以下の患者（コホート 1）並び
に 56 歳以上の患者（コホート 2）の 2 つの年齢区分を用いて以下に述べる。
即時反応は認められなかった。
接種 7 日後までに少なくとも 1 件の特定注射部位反応が認められた患者は 2 名（9.5%）であった。
少なくとも 1 件の特定注射部位反応（疼痛）を発現した患者の割合は、コホート 1 で 18.2%（2/11 名）
であり、両患者とも Grade 1（軽度）の疼痛が認められた。Grade 3（重度）の特定注射部位反応は認
められなかった。また、コホート 2 では接種 7 日後以内に特定注射部位反応が認められた患者はいな
かった。
接種 7 日後までに少なくとも 1 件の特定全身反応が認められた患者の割合は 19.0%（4/21 名）であ
った。接種当日から、接種 7 日後までに少なくとも 1 件の特定全身反応が認められた患者の割合は、
コホート 1 で 18.2%（2/11 名）、コホート 2 で 20.0%（2/10 名）であった。多く認められた特定全身
反応は頭痛で、全体では 19.0%（4/21 名）、コホート 1 では 18.2%（2/11 名）、コホート 2 では 20.0%
（2/10 名）の患者に認められた。倦怠感は、コホート 1 では 18.2%（2/11 名）、コホート 2 では 10.0%
（1/10 名）の患者に認められた。筋肉痛は、コホート 1 では 9.1%（1/11 名）の患者に認められたが、
コホート 2 では認められなかった。発熱は、コホート 1 及びコホート 2 のいずれにも認められなかっ
た。コホート 2 では 1 名の患者に Grade 3（重度）の倦怠感が認められた。
接種 30 日後までに少なくとも 1 件の非重篤な AE が認められた患者の割合は、コホート 1（27.3%、
3/11 名）よりコホート 2（60.0%、6/10 名）の方が多かった。コホート 2 の 1 名の患者では、器官別大
分類「血液およびリンパ系障害」に属する溶血が非特定副反応として認められ、SAE として扱われた。
コホート 1 では非特定副反応は認められなかった。
C10-005 試験中に死亡は認められなかった。
接種 30 日後までに、コホート 2 の 2 名（20.0%）の患者に SAE が認められた。これらの SAE は、
器官別大分類「血液およびリンパ系障害」に属する溶血及び貧血であった。1 名は接種 5 日後に溶血
が発現し 10 日間継続し、治験責任医師により MCV4-DT との因果関係ありと判断された。溶血が発現
した別の理由としては、患者が気道感染に起因する溶血を伴う PNH の患者であったということである。
別の 1 名の患者は、接種 4 日後に貧血が発現し 9 日間継続したが、MCV4-DT との因果関係は否定され
た。なお、両患者はともに回復した。
エクリズマブ治療を受ける予定の 20 歳以上の PNH 患者に MCV4-DT 単回投与した際、両年齢区分
において特別な懸念事項は認められなかった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 66
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
5.2
薬物相互作用
MCV4-DT と他の薬物又はワクチンを併用投与した場合の安全性は、日本では検討されていない。
5.3
妊婦及び授乳婦への投与
MCV4-DT の妊婦への投与は検討されていない。妊娠中の MCV4-DT の曝露による結果を収集し、
解析するとともに、このような群で発生する可能性のある安全性シグナルを調査するために、サノフ
ィパスツール社は「Pregnancy Registry」を開始した。7 年間の調査においては、母児の健康に対する
直接的な安全性の問題は確認されていない（[Module 5.3.6-1]）。本申請データパッケージにおいて、
妊婦を対象とした MCV4-DT 接種は検討されていない。
MCV4-DT の授乳中の女性に対する使用のデータはない。
5.4
過量投与
本剤型は単回投与バイアルであることから、注射によって過量投与となる可能性はない。
5.5
薬物乱用
本剤は自己投与の製剤ではないことから、薬物乱用のリスクはないものと考えられる。さらに、ワ
クチンが薬物乱用行動を誘発する可能性はない。
5.6
離脱症状及び反跳現象
該当しない。
5.7
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害
他のワクチンの場合と同様に、MCV4-DT 投与による自動車運転及び機械操作に及ぼす影響又は精
神機能の障害は、臨床試験期間中に検討されていない。
しかしながら、本剤の薬力学的作用に基づくと、自動車運転及び機械操作に及ぼす影響又は精神機
能の障害は MCV4-DT の投与後に生じないものと考えられる。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 67
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
6
市販後データ
6.1
市販後調査
以下の項では、米国において最初に承認された 2005 年 1 月 14 日から、直近の定期的安全性最新報
告（Periodic Safety Update Report：PSUR）のデータロックポイント（DLP）である 2012 年 1 月 13 日ま
での 7 年間にわたる市販後調査に基づいた MCV4-DT の安全性を要約する。その他の詳細については
「Review of 5 years of Post­Marketing Experience with Menactra vaccine」と題された 2005 年 1 月 14 日か
ら 2010 年 1 月 13 日までの調査報告に記載している（[Module 5.3.6-1]）。
データ提示について：
6.1.2項に MCV4-DT の全体的な安全性に関する情報を示す。PSUR で示した要約表と一致するよう
に、診断及び事象のみを集計に含め、これらの診断又は事象に伴って発現した徴候及び症状は除外し
ている。AE は、事象を MedDRA でコード化しその基本語で集計し示した。MedDRA ver 14.1 は、本
評価を実施する時点では最新版の MedDRA であった。
これに対して、市販後調査期間中に評価した特定の項目については、重要な安全性項目に関連する
可能性があるすべての症例の詳細なデータを収集するために、診断、事象及び症状を含めている。こ
れらの特定の項目の解析には以下のものを含める。
•
2005 年 1 月 14 日から 2010 年 1 月 13 日までの注目すべき AE［すなわちギラン・バレー症候群
（Guillain-Barré syndrome：GBS）、他の脱髄性および非脱髄性神経疾患］の解析は「Review of
5 years of Post-Marketing Experience with Menactra vaccine」に示す（[Module 5.3.6-1]）。
•
PSUR に含まれ、ルーチンに調査した内容（すなわち致死的症例、ワクチン不全、誤用、妊娠
中の曝露）とともに、2～55 歳の被接種者について承認後の責任の一環として 1 年間継続して
報告するように米国生物製剤評価研究センター（CBER）によってサノフィパスツール社が要
請された他の重要な事象（すなわちアレルギー事象、意図的及び非意図的な損傷、新規発症の
自己免疫疾患）の解析についても「Review of 5 years of Post-Marketing Experience with Menactra
vaccine」に示す（[Module 5.3.6-1]）。
•
2010 年 1 月 14 日から 2012 年 1 月 13 日までの追加の 2 年間における注目すべき AE の最新情
報は PSUR_284_18 および PSUR_284_19 に記載している（[Module 5.3.6-1]）。
6.1.1 患者の曝露
MCV4-DT は 2005 年 1 月 14 日に米国で最初に承認された。DLP の時点では、サノフィパスツール
社はさらに 26 ヵ国において MCV4-DT の製造販売承認を得ている。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 68
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
すべての承認国において、MCV4-DT は髄膜炎菌の血清型 A、C、Y 及び W-135 によって引き起こさ
れる侵襲性髄膜炎の予防用として 2～55 歳の人の能動免疫に適応される。一部の国では、これらに限
定されたものではないが、米国を含め、MCV4-DT の用法の対象年齢は 9～23 ヵ月齢の乳幼児を含め
るように拡大された。9～23 ヵ月齢の小児では、MCV4-DT を 3 ヵ月以上の間隔で 2 回投与する。2～
55 歳の被接種者は単回投与を受ける。
調査期間に蓄積した世界的な市販後調査による患者の MCV4-DT の曝露量は、社内の出荷管理（SAP
システムのモジュール）によって得られた情報に基づいて計算した。
MCV4-DT が最初に承認されて以来、2011 年 12 月 31 日までに合計 46,217,493 接種分が販売され、
以下に限定されるものではないが、米国の 43,207,183 接種（93.5%）、サウジアラビアの 1,675,109 接
種（3.6%）、カナダの 958,499 接種（2.1%）などが含まれる。
医薬品表示の推奨スケジュールに従って患者が 1 回の接種＊を受け、販売されたワクチンがすべて
接種されたと仮定すると、調査期間中に最大 4,620 万人の被接種者が MCV4-DT 投与を受けたことに
なる。
＊
この仮定には、米国における承認が 2011 年 4 月にこの年齢層まで拡大された後に 2 回接種を受けた可能性がある
少数の 9～23 ヵ月齢の小児は含まれていない。
6.1.2 市販後の安全性
サノフィパスツール社は、自発報告、公表文献、各国保健担当部局の報告及び臨床試験の症例から
市販後医薬品安全性監視データを収集している。情報は継続して医学的に評価し、PSUR で規定した
間隔により累積的に示す。MCV4-DT の最初の承認以来、合計 16 の四半期 PSUR 及び 3 つの年次 PSUR
を作成した（[Module 5.3.6-1]）。
この項では、2005 年 1 月 14 日から 2012 年 1 月 13 日までに収集した累積安全性データを要約する。
これらのデータには、市販後の自発報告、各国保健担当部局を通して得られた報告、公表されている
医学文献、臨床試験から得られたワクチン関連事象の報告などが含まれる。
この期間中に、MCV4-DT の接種後に、PSUR に含めるべき ICH の基準を満たす 917 件の医学的に確
認された症例報告（2,501 件の AE）を、サノフィパスツール社の Sanofi Pasteur Global PharmacoVigilance
（GPV）にて受領した。内訳は、医療従事者及び各国保健担当部局から 889 件、臨床試験から 27 件及
び文献から 1 件である。917 症例のうち、407 症例（44.4%）は重篤であった。また、医学的に確認さ
れた報告に加えて、45 件の消費者からの報告があった。
図 1 は、
MCV4-DT が最初に承認された時点から 2009 年 1 月 13 日までに作成された 16の四半期 PSUR
に含まれる全期間を通して、また 3 つの年次 PSUR が含まれる 2009 年 1 月 14 日から 2012 年 1 月 13
日までの期間について、MCV4-DT 被接種者の個別 AE 症例報告に関する報告率の推移を示す。
承認後に予想された市販後の報告率と一致して、AE 報告率の初期増加がワクチン販売後の期間に
認められた（販売した 100,000 接種当たり 6 件以下の症例報告）。その後 AE 報告の全般的な減少が徐々
にみられ、現在の報告率である 100,000 接種当たり 1.2 件の症例報告まで減少した。第 10 四半期 PSUR
（PSUR_284_10、2007 年 4 月 14 日～2007 年 7 月 13 日）では報告率の増加があったが、これは受領し
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 69
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
た報告の 25%が他の製造業者から報告されたことによるものであった。これらの報告の一部は、他の
製造業者によって情報公開法の下で FDA から取り寄せた一覧表によって確認されていた。もう一つの
増加が最近の四半期 PSUR（PSUR_284_16、2008 年 10 月 14 日～2009 年 1 月 13 日）にみられ、これは
販売した接種の減少と、2005 年 1 月～2008 年 12 月の期間に米国疾病予防管理センター（CDC）から
直接受理した症例の累積および合計報告によるものであった。
図 1 - 販売した MCV4-DT 100,000 接種当たりの AE の個別症例報告に関する PSUR 別の報告率の推移
（2005
年 1 月 14 日～2012 年 1 月 13 日）
8
AE Reporting rate (cases per 100,000 doses distributed)
7
6
5
4
3
2
1
PS
U
PS
U
R
_2
84
_0
1
R
_2
84
PS
_0
U
R
2
_2
84
PS
_0
U
R
3
_2
84
PS
_
U
04
R
_2
8
PS
4_
U
05
R
_2
84
PS
_0
U
R
6
_2
84
PS
_0
U
7
R
_2
84
PS
_0
U
8
R
_2
84
PS
_0
U
R
9
_2
84
PS
_1
U
R
0
_2
84
PS
_1
U
1
R
_2
84
PS
_1
U
2
R
_2
84
PS
_1
U
R
3
_2
84
PS
_1
U
R
4
_2
84
PS
_1
U
5
R
_2
84
PS
_1
U
R
6
_2
84
PS
_1
U
R
7
_2
84
PS
_1
U
8
R
_2
84
_1
9
0
この 7 年間での MCV4-DT の全般的な安全性プロファイルとして主な AE は、それらの重症度にか
かわらず、MedDRA における SOC（器官別大分類）の「全身障害および投与部位の状態」及び「神経
系障害」（＞10%）に含まれる AE である。「全身障害および投与部位の状態」として最も高頻度で
報告された事象は、主としてどのワクチン投与後にも多くみられる、局所部位反応、発熱及び疲労で
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 70
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
ある。「神経系障害」として最も高頻度で報告された事象は、主として頭痛、錯感覚及び浮動性めま
いであった（表 23 を参照）。
以下に示した SOC は、AE が 5%以上報告されたものである（n=2,501）。
表 23 - MedDRA の SOC 別に示した MCV4-DT の接種後に最も高頻度で報告された AE
（2005 年 1 月 14 日～2012 年 1 月 13 日）
MedDRA System Organ Class (SOC)
n (%)
General Disorders and Administration Site Conditions
645 (25.8%)
Nervous System Disorders
595 (23.8%)
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders
275 (11.0%)
Gastrointestinal Disorders
180 (7.2%)
Infections and Infestations
173 (6.9%)
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
152 (6.1%)
Includes MedDRA SOCs comprising at least 5% of all reported AEs
表 24 に示したように、SAE は SOC「神経系障害」から最も多く報告された。最も高頻度で報告さ
れた神経系の SAE は、GBS 及び失神であった。これらは以下、詳細に考察する。
以下に示した SOC は、SAE が 5%以上と報告されたものである（n=829）。
表 24 - MedDRA の SOC 別に示した MCV4-DT の投与後に最も高頻度で報告された SAE
（2005 年 1 月 14 日～2012 年 1 月 13 日）
MedDRA System Organ Class (SOC)
n (%)
Nervous System Disorders
323 (39.0%)
Infections and Infestations
90 (10.9%)
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders
67 (8.1%)
General Disorders and Administration Site Conditions
56 (6.8%)
Injury, Poisoning and Procedural Complications
48 (5.8%)
Includes MedDRA SOCs comprising at least 5% of all reported SAEs
MCV4-DT に対する安全性データベース解析の限界として、重篤な神経疾患の報告が促された可能
性が含まれる。これは、1）2005 年 9 月 30 日及び 2006 年 10 月 20 日に FDA 及び CDC によって発出さ
れた安全性通知（Safety Communication）、2）2005 年 10 月、2006 年 4 月および 2006 年 10 月に発出さ
れた 3 つの CDC Morbidity and Mortality Weekly Report による通知、さらに 3）2005 年 10 月 3 日にサノ
フィパスツール社が発出した MCV4-DT 投与と GBS が関連する可能性に関する医師宛てレター（Dear
Doctor Letter）が発出された以降のことである。これらの通知では、MCV4-DT のワクチン接種後に生
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 71
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
じる GBS または他の臨床的に意味のある AE の可能性がある症例について知見を有する医療提供者ま
たは他の者に対して、それらを「ワクチン有害事象報告システム」（VAERS）に報告するように要請
したためである。
表 25 は、製造販売承認から 2012 年 1 月 13 日までに、すべての情報源から受領した最も高頻度で報
告された AE を示す。
表 25 - MCV4-DT の投与後に最も高い頻度で報告された AE の総括表
（2005 年 1 月 14 日～2012 年 1 月 13 日）
順位
AE の MedDRA 基本語、重症度とは
無関係
n1
順位
AE の MedDRA 基本語、SAE のみ
n1
1
注射部位反応（すべての種類） 2
197
1
Guillain-Barré 症候群／Miller Fisher 症 62
候群
2
発熱／体温上昇
182
2
失神／失神寸前の状態／意識消失
53
5
34
148
3
痙攣
悪心／嘔吐
98
4
髄膜炎菌性髄膜炎／髄膜炎菌性菌血
症／髄膜炎菌性感染症／髄膜炎菌性
敗血症
25
5
疲労／無力症
74
5
ワクチン不全 6
20
6
錯感覚 3／感覚鈍麻 4
66
5
急性散在性脳脊髄炎／急性出血性白
質脳炎
20
7
Guillain-Barré 症候群／Miller Fisher
症候群
62
5
錯感覚／感覚鈍麻
20
8
失神／失神寸前の状態／意識消失
59
8
第 VII 脳神経麻痺
17
9
浮動性めまい／回転性めまい／頭位
性回転性めまい
57
9
頭痛
15
10
筋肉痛
56
10
浮動性めまい／回転性めまい
14
3
頭痛
4
1
診断および事象を含めているが、症状は除外している。
2
注射部位反応には以下の MedDRA の PT が含まれる：注射部位炎症／ワクチン接種部位炎症（n=72）、注射部位反応
／ワクチン接種部位反応（n=38）、注射部位疼痛／ワクチン接種部位疼痛（n=23）、注射部位紅斑／ワクチン接種部
位紅斑（n=16）、注射部位腫脹／ワクチン接種部位腫脹（n=7）、注射部位そう痒／ワクチン接種部位そう痒（n=6）、
注射部位蜂巣炎／ワクチン接種部位蜂巣炎（n=5）、 注射部位発疹／ワクチン接種部位発疹（n=10）、注射部位硬結
／ワクチン接種部位硬結（n=7）、注射部位腫瘤（n=2）、注射部位蕁麻疹／ワクチン接種部位蕁麻疹（n=3）、注射
部位熱感（n=2）、注射部位萎縮（n=1）、注射部位血腫（n=1）、注射部位運動障害（n=1）、 注射部位小結節（n=1）、
注射部位水疱（n=1）および注射部位丘疹（n=1）。
3
錯感覚には MedDRA の PT の錯感覚（n=36）および口の錯感覚（n=2）が含まれる。
4
感覚鈍麻には MedDRA の PT の感覚鈍麻（n=26）およびロの感覚鈍麻（n=2）が含まれる。
5
痙攣には以下の MedDRA の PT が含まれる：痙攣（n=22）、大発作痙攣（n=7）、有熱性痙攣（n=2）、てんかん（n=3）
6
これらのワクチン不全の事象は、上記の髄膜炎菌性感染症の症例の Secondary coding である。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 72
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
失神及び GBS が最も多く報告された事象であった。
失神の症例報告の大部分は、思春期未成年又は若年成人層の血管迷走神経性失神を反映していた。
ワクチン接種は血管迷走神経性失神を起こす可能性のある誘因として報告されており、通常、思春期
未成年は高齢患者より血管迷走神経性反応のリスクが高い。血管迷走神経性失神の事象は、ワクチン
成分のいずれかに起因するものではなく、疼痛、情動ストレス又は注射行為に関連した不安によるも
のである。
MCV4-DT 被接種者における GBS の潜在的リスクを詳細に評価するために、サノフィパスツール社
はいくつかの大規模な管理医療機関からの保険金請求データに基づいた疫学的研究を支援した。この
研究は 2009 年後期に終了し、PSUR の DLP 後に発表されている(1)。この研究は MCV4-DT 投与後の
GBS のリスクを検討したもので、Harvard Medical School/Harvard Pilgrim Health Care Institute よって行
われた。この研究では 11～21 歳に注目し、1,260 万人以上の思春期未成年を選択し、そのうち 11～18
歳（主要コホート）の 140 万人以上が 3.5 年間の試験期間中に MCV4-DT の曝露を受けた。この研究
は米国の 5 ヵ所で行われ、GBS を示す保険金請求コードを用いて GBS の症例が確認された。GBS の
可能性がある症例が請求記録から確認されると、神経科医の専門家委員が厳密な臨床診断基準の適用
のために利用可能な診療録を調査した。11～21 歳の年齢群で確認された 585 例の GBS の可能性のあ
る症例のうち、395 例について専門家委員による調査に利用可能な診療録が得られた。合計で、調査
した 395 症例中 99 症例は GBS の診断基準を満たしていた。11～18 歳の主要コホートでは、429 例の
GBS の可能性のある症例が確認され、300 例では症例の状態を検討するのに利用可能な十分な情報が
得られ、そのうち 72 症例は GBS の診断基準を満たしていた。
この研究では、MCV4-DT 投与後 42 日間のリスク評価許容期間（risk window）内において GBS 症例
は認められなかった。この評価期間はワクチンにより GBS が発症する期間に相当する接種後期間とし
て一般的に用いられている。MCV4-DT を接種した 11～18 歳被験者の 42 日間のリスク期間外の発症
率は 100,000 人年当たり 0.45 人（95%CI：0.24～0.75）であった。一方、接種をしなかった被験者の
GBS の発症率は、100,000 人年当たり 0.55 人（95%CI：0.41～0.69）であった。MCV4-DT を接種した
被験者ではリスク期間内に GBS と確認された症例が認められなかったことから、この研究では接種し
た被験者と接種しなかった被験者間における GBS の相対リスクを直接評価することができなかった。
しかし、この研究は、この規模のコホートで確定症例が認められない場合でも排除できるほどの潜在
的過剰リスクのある程度の目安を示した。140 万人のコホートにおいて、確定症例が認められない場
合には、潜在的過剰リスクがワクチン接種を受けた 100 万人当たり 1.5 人を超える可能性は低い。欠
損データ及び 11～18 歳の主要コホートで見逃された可能性のある GBS 症例を考慮に入れた追加解析
では、ワクチン接種後 6 週間においてワクチン被接種者 1,000,000 人当たりの GBS 症例のリスクは 0
～5 人高いと予測される。
さらに、米国で CDC と管理医療機関との連携である Vaccine Safety Datalink project による安全性調
査では、MCV4-DT 投与に関連した GBS のリスクの増加は認められなかった。これらの研究の所見は
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 73
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2010 年 6 月 23 日の CDC の US Advisory Committee on Immunization Practices （ACIP 会議）で発表され
た。
6.1.3 最新情報
本報告の DLP 後では、新規の重要な安全性情報は受領していない。
6.1.4 結論
MCV4-DT は、7 年間の市販後調査及び 4,600 万接種以上の販売実績接種回数に基づいた十分に確立
された適切な安全性を有する。AE 報告の初期増加は、一般に医薬品の上市直後によくみられるもの
であり、その後の副反応の報告率は安定し、低い水準である（100,000 接種当たり 1～3 件の報告）。
市販後に最も高頻度で報告された AE は、通常にワクチン接種で認められる局所反応や他の一般的
に軽度の事象が主である（例えば発熱、頭痛、疲労）。神経学的事象、特に GBS 及び失神は、最も高
頻度で報告された SAE である。血管迷走神経性失神は、MCV4-DT を投与する思春期未成年のワクチ
ン接種後に認められる事象であり、一般的にはワクチン接種に伴う疼痛及び（又は）注射行為に伴う
ストレスによるものである。
MCV4-DT 接種による GBS の報告を受けた後、大規模な疫学的研究を行い、潜在的リスクを詳細に
評価した。 確認された GBS 症例が規定したリスク期間内に認められず、またこの疫学的研究では診
療録の調査が 100%未満であったことにより「見逃された」可能性のある症例の探索的解析を考慮し、
ワクチンによる GBS の寄与リスクはきわめて小さいと思われる。しかしながら、サノフィパスツール
社のリスク最小化活動の一環として、GBS は添付文書に記載している。
処方情報の適応に従った使用においては、MCV4-DT のベネフィット・リスクプロファイルは引き
続き良好である。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 74
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
参考文献
1.
Velentgas P, Amato AA, Bohn RB, K. Chan A, Cochrane T and Funch DP et al. Risk of Guillain–Barré
syndrome after meningococcal conjugate vaccination. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2012.
Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/pds.3321
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 75
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7
付録
7.1
即時反応
表 26 - 重症度別の即時反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Adverse Event
Grade 1
Grade 2
Grade 3
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1582)
Evt
n (%)
Evt
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
1 (<0.1%)
1
0
3
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
失神
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
神経系障害
浮動性めまい
耳および迷路障害
回転性めまい
Grade 1
Grade 2
Grade 3
胃腸障害
悪心
Grade 1
Grade 2
Grade 3
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given
preferred term in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_imm_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_imm_gr_s_t_3_i.rtf (26DEC2012 - 17:12)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 76
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 27 - 重症度別の即時反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Adverse Event
Grade 1
Grade 2
Grade 3
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
1 (0.2%)
1
0
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
1 (0.2%)
1
0
1
神経系障害
失神寸前の状態
Grade 1
Grade 2
Grade 3
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given
preferred term in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_imm_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_imm_gr_s_t_2_i.rtf (26DEC2012 - 17:13)
表 28 - 重症度別の即時反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Overseas
603-02
(N=696)
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Adverse Event
Grade 1
Grade 2
Grade 3
n (%)
0
0
0
Evt
0
0
0
n (%)
3 (0.4%)
0
0
Evt
3
0
0
一般・全身障害および投与部位の状態
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 77
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=696)
Evt
n (%)
Evt
注射部位紅斑
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
0
0
3
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given
preferred term in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_imm_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_imm_gr_s_t_1_i.rtf (26DEC2012 - 17:13)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 78
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7.2
特定注射部位反応
表 29 - 発現時期別の特定注射部位反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
MTA14
Pain
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
60/194 (30.9%)
0/194
791/1564 (50.6%)
2/1564 (0.1%)
Redness/erythema
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
109/194 (56.2%)
1/194 (0.5%)
194/1564 (12.4%)
4/1564 (0.3%)
Swelling
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
60/194 (30.9%)
2/194 (1.0%)
168/1564 (10.7%)
1/1564 (<0.1%)
Induration
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
253/1564 (16.2%)
4/1564 (0.3%)
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_onset_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_onset_s_t_3_i.rtf (13FEB2013 - 21:15)
表 30 - 発現日数別の特定注射部位反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Solicited reaction
Total No of Days of Occurrence Grp
(Num)
Pain
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Japanese
MTA76
Overseas
MTA14
49/194 (25.3%)
11/194 (5.7%)
0/194
0/194
689/1564 (44.1%)
96/1564 (6.1%)
7/1564 (0.4%)
1/1564 (<0.1%)
Page 79
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Total No of Days of Occurrence Grp
(Num)
Redness/erythema
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
Japanese
MTA76
Overseas
MTA14
61/194 (31.4%)
35/194 (18.0%)
14/194 (7.2%)
0/194
170/1564 (10.9%)
24/1564 (1.5%)
4/1564 (0.3%)
0/1564
Swelling
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
48/194 (24.7%)
13/194 (6.7%)
1/194 (0.5%)
0/194
133/1564 (8.5%)
31/1564 (2.0%)
4/1564 (0.3%)
1/1564 (<0.1%)
Induration
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
206/1564 (13.2%)
44/1564 (2.8%)
6/1564 (0.4%)
1/1564 (<0.1%)
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_nofdays_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_nofdays_s_t_3_i.rtf (13FEB2013 - 21:14)
表 31 - 発現時期別の特定注射部位反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
MTA02
Pain
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/2
0/2
Redness/erythema
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
2/2 (100%)
0/2
53/438 (12.1%)
0/438
Swelling
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
2/2 (100%)
0/2
61/438 (13.9%)
2/438 (0.5%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
302/438 (68.9%)
0/438
Page 80
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Induration
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
Japanese
MTA76
NA
NA
Overseas
MTA02
88/438 (20.1%)
1/438 (0.2%)
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_onset_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_onset_s_t_2_i.rtf (13FEB2013 - 21:15)
表 32 - 発現日数別の特定注射部位反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Solicited reaction
Total No of Days of Occurrence Grp
(Num)
Japanese
MTA76
Overseas
MTA02
Pain
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/2
0/2
0/2
0/2
Redness/erythema
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
1/2 (50.0%)
1/2 (50.0%)
0/2
0/2
50/438 (11.4%)
3/438 (0.7%)
0/438
0/438
Swelling
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
1/2 (50.0%)
0/2
1/2 (50.0%)
0/2
53/438 (12.1%)
8/438 (1.8%)
1/438 (0.2%)
1/438 (0.2%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
256/438 (58.4%)
44/438 (10.0%)
1/438 (0.2%)
1/438 (0.2%)
Page 81
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Total No of Days of Occurrence Grp
(Num)
Induration
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
Japanese
MTA76
NA
NA
NA
NA
Overseas
MTA02
79/438 (18.0%)
7/438 (1.6%)
2/438 (0.5%)
1/438 (0.2%)
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_nofdays_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_nofdays_s_t_2_i.rtf (13FEB2013 - 21:15)
表 33 - 発現時期別の特定注射部位反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
603-02
Pain
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
3/4 (75.0%)
0/4
332/692 (48.0%)
1/692 (0.1%)
Redness/erythema
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
3/4 (75.0%)
0/4
204/692 (29.5%)
0/692
Swelling
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
3/4 (75.0%)
0/4
140/692 (20.2%)
2/692 (0.3%)
Induration
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
153/692 (22.1%)
0/692
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_onset_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_onset_s_t_1_i.rtf (13FEB2013 - 21:15)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 82
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 34 - 発現日数別の特定注射部位反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Solicited reaction
Total No of Days of Occurrence Grp
(Num)
Pain
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
Japanese
MTA76
Overseas
603-02
2/4 (50.0%)
1/4 (25.0%)
0/4
0/4
308/692 (44.5%)
25/692 (3.6%)
0/692
0/692
Redness/erythema
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
1/4 (25.0%)
2/4 (50.0%)
0/4
0/4
177/692 (25.6%)
24/692 (3.5%)
3/692 (0.4%)
0/692
Swelling
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
1/4 (25.0%)
2/4 (50.0%)
0/4
0/4
128/692 (18.5%)
13/692 (1.9%)
1/692 (0.1%)
0/692
Induration
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
128/692 (18.5%)
23/692 (3.3%)
2/692 (0.3%)
0/692
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_injsol_nofdays_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_injsol_nofdays_s_t_1_i.rtf (13FEB2013 - 21:15)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 83
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7.3
特定全身反応
表 35 - 発現時期別の特定全身反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
MTA14
Fever
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
2/194 (1.0%)
1/194 (0.5%)
11/1547 (0.7%)
3/1547 (0.2%)
Headache
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
20/194 (10.3%)
2/194 (1.0%)
512/1564 (32.7%)
114/1564 (7.3%)
Malaise
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
26/194 (13.4%)
4/194 (2.1%)
297/1564 (19.0%)
52/1564 (3.3%)
Myalgia
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
47/194 (24.2%)
1/194 (0.5%)
NA
NA
Fatigue
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
474/1564 (30.3%)
49/1564 (3.1%)
Chills
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
99/1564 (6.3%)
15/1564 (1.0%)
Arthralgia
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
278/1564 (17.8%)
21/1564 (1.3%)
Anorexia
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
157/1564 (10.0%)
22/1564 (1.4%)
Vomiting
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
18/1564 (1.2%)
9/1564 (0.6%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 84
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Diarrhea
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
Seizures
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
Rash
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
Overseas
MTA14
220/1564 (14.1%)
47/1564 (3.0%)
0/1564
0/1564
14/1564 (0.9%)
8/1564 (0.5%)
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_onset_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_onset_s_t_3_i.rtf (22NOV2012 - 14:40)
表 36 - 発現日数別の特定全身反応：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Japanese
MTA76
Overseas
MTA14
Fever
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
3/194 (1.5%)
0/194
0/194
0/194
14/1547 (0.9%)
0/1547
0/1547
0/1547
Headache
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
18/194 (9.3%)
2/194 (1.0%)
2/194 (1.0%)
0/194
512/1564
93/1564
19/1564
2/1564
Malaise
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
26/194 (13.4%)
2/194 (1.0%)
2/194 (1.0%)
0/194
289/1564 (18.5%)
38/1564 (2.4%)
22/1564 (1.4%)
0/1564
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(32.7%)
(5.9%)
(1.2%)
(0.1%)
Page 85
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Myalgia
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
Japanese
MTA76
39/194 (20.1%)
9/194 (4.6%)
0/194
0/194
Overseas
MTA14
NA
NA
NA
NA
Fatigue
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
382/1564 (24.4%)
97/1564 (6.2%)
44/1564 (2.8%)
0/1564
Chills
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
103/1564 (6.6%)
9/1564 (0.6%)
2/1564 (0.1%)
0/1564
Arthralgia
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
232/1564 (14.8%)
49/1564 (3.1%)
18/1564 (1.2%)
0/1564
Anorexia
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
148/1564 (9.5%)
20/1564 (1.3%)
10/1564 (0.6%)
1/1564 (<0.1%)
Vomiting
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
26/1564 (1.7%)
0/1564
1/1564 (<0.1%)
0/1564
Diarrhea
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
230/1564 (14.7%)
26/1564 (1.7%)
10/1564 (0.6%)
1/1564 (<0.1%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 86
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Japanese
MTA76
Seizures
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
Rash
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
Overseas
MTA14
0/1564
0/1564
0/1564
0/1564
10/1564 (0.6%)
7/1564 (0.4%)
5/1564 (0.3%)
0/1564
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_nofdays_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_nofdays_s_t_3_i.rtf (22NOV2012 - 14:43)
表 37 - 発現時期別の特定全身反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
MTA02
Fever
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/2
0/2
10/439 (2.3%)
5/439 (1.1%)
Headache
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/2
0/2
162/439 (36.9%)
35/439 (8.0%)
Malaise
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/2
0/2
NA
NA
Myalgia
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/2
0/2
NA
NA
Fatigue
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
Property of the Sanofi group - strictly confidential
108/439 (24.6%)
16/439 (3.6%)
Page 87
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
MTA02
Anorexia
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
42/439 (9.6%)
12/439 (2.7%)
Vomiting
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
8/439 (1.8%)
2/439 (0.5%)
Diarrhea
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
41/439 (9.3%)
7/439 (1.6%)
Rash
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
4/439 (0.9%)
3/439 (0.7%)
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_onset_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_onset_s_t_2_i.rtf (22NOV2012 - 14:40)
表 38 - 発現日数別の特定全身反応：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Japanese
MTA76
Overseas
MTA02
Fever
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/2
0/2
0/2
0/2
14/439 (3.2%)
1/439 (0.2%)
0/439
0/439
Headache
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/2
0/2
0/2
0/2
158/439 (36.0%)
38/439 (8.7%)
1/439 (0.2%)
0/439
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 88
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Japanese
MTA76
Overseas
MTA02
Malaise
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/2
0/2
0/2
0/2
NA
NA
NA
NA
Myalgia
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/2
0/2
0/2
0/2
NA
NA
NA
NA
Fatigue
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
103/439 (23.5%)
21/439 (4.8%)
0/439
0/439
Anorexia
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
49/439 (11.2%)
5/439 (1.1%)
0/439
0/439
Vomiting
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
10/439 (2.3%)
0/439
0/439
0/439
Diarrhea
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
46/439 (10.5%)
2/439 (0.5%)
0/439
0/439
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 89
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Rash
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
Japanese
MTA76
NA
NA
NA
NA
Overseas
MTA02
5/439 (1.1%)
1/439 (0.2%)
1/439 (0.2%)
0/439
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_nofdays_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_nofdays_s_t_2_i.rtf (22NOV2012 - 14:44)
表 39 - 発現時期別の特定全身反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
603-02
Fever
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/4
0/4
48/674 (7.1%)
29/674 (4.3%)
Headache
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/4
0/4
NA
NA
Malaise
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/4
0/4
NA
NA
Myalgia
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
0/4
0/4
NA
NA
Anorexia
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
135/693 (19.5%)
22/693 (3.2%)
Vomiting
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
29/693 (4.2%)
12/693 (1.7%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 90
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Day of Onset Group Num. code
Japanese
MTA76
Overseas
603-02
Diarrhea
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
84/693 (12.1%)
26/693 (3.8%)
Hives
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
4/693 (0.6%)
4/693 (0.6%)
Fussiness
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
218/693 (31.5%)
26/693 (3.8%)
Drowsiness
Day 0 - Day 3
Day 4 - Day 7
NA
NA
164/693 (23.7%)
16/693 (2.3%)
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_onset_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_onset_s_t_1_i.rtf (22NOV2012 - 14:41)
表 40 - 発現日数別の特定全身反応：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Japanese
MTA76
Overseas
603-02
Fever
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/4
0/4
0/4
0/4
66/674 (9.8%)
10/674 (1.5%)
0/674
1/674 (0.1%)
Headache
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/4
0/4
0/4
0/4
Property of the Sanofi group - strictly confidential
NA
NA
NA
NA
Page 91
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Japanese
MTA76
Overseas
603-02
Malaise
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/4
0/4
0/4
0/4
NA
NA
NA
NA
Myalgia
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
0/4
0/4
0/4
0/4
NA
NA
NA
NA
Anorexia
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
128/693 (18.5%)
23/693 (3.3%)
6/693 (0.9%)
0/693
Vomiting
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
39/693 (5.6%)
2/693 (0.3%)
0/693
0/693
Diarrhea
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
90/693 (13.0%)
18/693 (2.6%)
2/693 (0.3%)
0/693
Hives
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
6/693 (0.9%)
2/693 (0.3%)
0/693
0/693
Fussiness
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
NA
NA
NA
NA
197/693 (28.4%)
40/693 (5.8%)
6/693 (0.9%)
1/693 (0.1%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 92
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Solicited reaction
Maximum intensity n/N (%)
Drowsiness
1-3 days
4-7 days
8 days or more
Missing stop date
Japanese
MTA76
Overseas
603-02
NA
NA
NA
NA
157/693 (22.7%)
20/693 (2.9%)
3/693 (0.4%)
0/693
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the corresponding solicited reaction is
available.
n = Number of subjects reporting at least one corresponding solicited reaction.
NA = Not applicable
PGM=PRODOPS/SP284/OVERALL/CTD_2012/REPORT/PGM/ae_syssol_nofdays_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_syssol_nofdays_s_t_1_i.rtf (22NOV2012 - 14:44)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 93
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7.4
非特定有害事象
表 41 - 重症度別の非特定有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA76、MTA14）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Adverse Event
Grade 1
Grade 2
Grade 3
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
21 (10.8%)
15 (7.7%)
3 (1.5%)
29
16
3
245 (15.9%)
125 (8.1%)
15 (1.0%)
356
158
16
6 (3.1%)
6 (3.1%)
3 (1.5%)
8
6
3
10 (0.6%)
6 (0.4%)
0
10
6
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
1 (0.5%)
0
0
1
0
1 (<0.1%)
3 (0.2%)
0
1
3
0
鼻炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1
1
1
胃腸炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
爪囲炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
副鼻腔炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
8 (0.5%)
7 (0.5%)
0
8
7
0
感染症および寄生虫症
鼻咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
インフルエンザ
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 94
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
尿路感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
8 (0.5%)
4 (0.3%)
0
8
4
0
気管支炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
6 (0.4%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
6
1
1
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
3
1
0
レンサ球菌性咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
3 (0.2%)
0
1
3
0
上気道感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
3
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
1 (<0.1%)
0
2
1
0
耳感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
中耳炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
0
咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
口腔ヘルペス
真菌感染
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 95
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
腟感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
0
蜂巣炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
憩室炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
皮膚真菌感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
コクサッキーウイルス感染
ウイルス性胃腸炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
伝染性単核症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
喉頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
ウイルス感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 96
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
ウイルス性咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
クラミジア感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.3%)
0
0
4
0
0
リンパ節炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
8 (0.5%)
0
1 (<0.1%)
10
0
1
ウイルス性上気道感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
骨盤内感染
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およ
びポリープを含む）
腫瘍疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
血液およびリンパ系障害
リンパ節症
免疫系障害
季節性アレルギー
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 97
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
過敏症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
うつ病
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
不眠症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
9 (0.6%)
2 (0.1%)
0
9
2
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
0
失見当識
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
内分泌障害
甲状腺機能低下症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
代謝および栄養障害
脱水
Grade 1
Grade 2
Grade 3
精神障害
不安
気分動揺
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 98
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
ストレス
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
3 (1.5%)
2 (1.0%)
0
3
3
0
1 (<0.1%)
3 (0.2%)
0
1
6
0
感覚鈍麻
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
8 (0.5%)
2 (0.1%)
0
8
2
0
浮動性めまい
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.3%)
3 (0.2%)
0
4
3
0
良性頭蓋内圧亢進
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
手根管症候群
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
片頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
神経系障害
頭痛
副鼻腔炎に伴う頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
失神
Grade 1
Grade 2
Grade 3
眼障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 99
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
結膜炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
眼の障害
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
回転性めまい
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
1 (<0.1%)
1
0
1
乗物酔い
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
0
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
16 (1.0%)
7 (0.5%)
0
16
7
0
眼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
耳および迷路障害
耳痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
心臓障害
動悸
Grade 1
Grade 2
Grade 3
呼吸器、胸郭および縦隔障害
口腔咽頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 100
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
咳嗽
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
10 (0.6%)
4 (0.3%)
0
11
4
0
鼻閉
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
13 (0.8%)
2 (0.1%)
0
13
2
0
0
0
0
0
0
0
5 (0.3%)
0
0
6
0
0
アレルギー性鼻炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
2 (0.1%)
0
3
2
0
副鼻腔うっ血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.3%)
1 (<0.1%)
0
4
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
4
0
0
季節性鼻炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
3
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
2
0
0
喘鳴
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
0
鼻漏
Grade 1
Grade 2
Grade 3
喘息
くしゃみ
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 101
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
鼻出血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
肺うっ血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
上気道咳症候群
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
下痢
Grade 1
Grade 2
Grade 3
3 (1.5%)
1 (0.5%)
0
3
1
0
0
3 (0.2%)
0
0
3
0
上腹部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
2
0
0
5 (0.3%)
0
1 (<0.1%)
5
0
1
悪心
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
11 (0.7%)
3 (0.2%)
0
11
3
0
消化不良
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
8 (0.5%)
1 (<0.1%)
0
8
1
0
0
0
0
0
0
0
8 (0.5%)
0
0
8
0
0
咽喉刺激感
胃腸障害
歯痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 102
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
腹部不快感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
3
1
0
腹痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
0
0
3
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
2 (0.1%)
0
1
2
0
下腹部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
0
胃食道逆流性疾患
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
胃潰瘍
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
歯肉痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
口腔内痛
嘔吐
消化器痛
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 103
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
口腔粘膜水疱形成
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
埋伏歯
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
2 (1.0%)
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
接触性皮膚炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
3 (0.2%)
0
2
3
0
発疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
0
0
3
0
0
ざ瘡
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
0
脱毛症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
皮膚および皮下組織障害
湿疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
そう痒症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
ばら色粃糠疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
筋骨格系および結合組織障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 104
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
筋力低下
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
関節痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
1 (0.5%)
0
0
1
0
6 (0.4%)
4 (0.3%)
0
6
4
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
25 (1.6%)
6 (0.4%)
2 (0.1%)
28
6
2
筋肉痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
8 (0.5%)
5 (0.3%)
0
9
5
0
四肢痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
7 (0.5%)
0
0
9
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.3%)
1 (<0.1%)
0
4
1
0
頚部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
4 (0.3%)
0
1
4
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
2 (0.1%)
0
1
3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
1 (<0.1%)
1
0
1
背部痛
筋痙縮
腱炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
筋骨格系胸痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 105
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
筋骨格硬直
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
0
関節炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
関節腫脹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
筋骨格痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
四肢不快感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
4 (0.3%)
0
0
4
0
0
骨痛
筋緊張
腎および尿路障害
膀胱痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
妊娠、産褥および周産期の状態
妊娠
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 106
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
生殖系および乳房障害
月経困難症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
2 (1.0%)
0
0
2
0
0
43 (2.8%)
13 (0.8%)
0
45
13
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
3 (0.2%)
0
0
3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
2 (0.1%)
0
1
2
0
月経過多
Grade 1
Grade 2
Grade 3
不正子宮出血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
精巣痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
先天性、家族性および遺伝性障害
陰嚢水瘤
Grade 1
Grade 2
Grade 3
一般・全身障害および投与部位の状態
注射部位熱感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
胸痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
発熱
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 107
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
インフルエンザ様疾患
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
0
疲労
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
腫脹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
裂傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
2 (0.1%)
0
0
2
0
挫傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.5%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
局所腫脹
腋窩痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
傷害、中毒および処置合併症
四肢損傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 108
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
靱帯捻挫
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
2 (0.1%)
0
2
2
0
肉離れ
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
2 (0.1%)
0
2
2
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
1 (<0.1%)
1
0
1
脳振盪
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1
1
処置による疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
1 (<0.1%)
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
銃創
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
節足動物咬傷
動物咬傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
節足動物刺傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
足骨折
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 109
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=194)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA14
(N=1545)
Evt
n (%)
Evt
手骨折
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
熱疲労
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
刺創
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
サンバーン
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (<0.1%)
0
0
1
0
肋骨骨折
関節損傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given
preferred term in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_gr_s_t_3_i.rtf (05OCT2012 - 19:23)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 110
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 42 - 重症度別の非特定有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA76、MTA02）
Overseas
MTA02
(N=440)
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Adverse Event
Grade 1
Grade 2
Grade 3
n (%)
Evt
n (%)
Evt
1 (50.0%)
0
0
1
0
0
121 (27.5%)
42 (9.5%)
2 (0.5%)
194
61
2
0
0
0
0
0
0
17 (3.9%)
6 (1.4%)
0
17
6
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
5 (1.1%)
3 (0.7%)
0
5
3
0
上気道感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
6 (1.4%)
1 (0.2%)
0
6
1
0
0
0
0
0
0
0
3 (0.7%)
3 (0.7%)
0
3
3
0
レンサ球菌性咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
4 (0.9%)
0
2
4
0
咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.9%)
0
0
4
0
0
ウイルス性咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
2 (0.5%)
0
2
2
0
感染症および寄生虫症
鼻咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
副鼻腔炎
インフルエンザ
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 111
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
気管支炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
麦粒腫
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
喉頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
急性中耳炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
白癬感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
ウイルス性上気道感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
胃腸炎
中耳炎
足部白癬
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 112
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
マイコプラズマ感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
気道感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
過敏症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.9%)
2 (0.5%)
0
4
2
0
動物アレルギー
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
口腔ヘルペス
Grade 1
Grade 2
Grade 3
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およ
びポリープを含む）
メラノサイト性母斑
Grade 1
Grade 2
Grade 3
血液およびリンパ系障害
貧血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
リンパ節炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
免疫系障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 113
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
季節性アレルギー
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
2 (0.5%)
0
1
2
0
不眠症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
3 (0.7%)
3 (0.7%)
0
3
3
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
1 (0.2%)
0
2
1
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
精神障害
うつ病
不安
Grade 1
Grade 2
Grade 3
注意欠陥多動性障害
Grade 1
Grade 2
Grade 3
神経系障害
頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
浮動性めまい
Grade 1
Grade 2
Grade 3
副鼻腔炎に伴う頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
眼障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 114
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
流涙増加
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
霧視
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
14 (3.2%)
2 (0.5%)
0
15
2
0
口腔咽頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
12 (2.7%)
3 (0.7%)
0
12
3
0
0
0
0
0
0
0
11 (2.5%)
1 (0.2%)
0
12
1
0
耳および迷路障害
耳痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
耳垢栓塞
Grade 1
Grade 2
Grade 3
心臓障害
頻脈
Grade 1
Grade 2
Grade 3
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽
鼻閉
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 115
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
喘息
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
5 (1.1%)
0
0
5
0
0
鼻漏
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.7%)
0
0
3
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
2
0
0
呼吸困難
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
2
0
肺うっ血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1 (0.2%)
0
1
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
喘鳴
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
運動誘発喘息
副鼻腔うっ血
副鼻腔分泌過多
Grade 1
Grade 2
Grade 3
気管支反応性亢進
Grade 1
Grade 2
Grade 3
胃腸障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 116
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
齲歯
Grade 1
Grade 2
Grade 3
1 (50.0%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5 (1.1%)
1 (0.2%)
0
5
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
5 (1.1%)
0
0
5
0
0
上腹部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
1 (0.2%)
0
3
1
0
消化不良
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
1 (0.2%)
0
2
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
腹痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
唾液変性
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
悪心
Grade 1
Grade 2
Grade 3
口腔内痛
腹部不快感
クローン病
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 117
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
歯痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
嘔吐
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
5 (1.1%)
0
0
5
0
0
発疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
接触性皮膚炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
蕁麻疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
背部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.9%)
1 (0.2%)
0
4
2
0
関節痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.7%)
0
0
3
0
0
残存乳歯
Grade 1
Grade 2
Grade 3
皮膚および皮下組織障害
ざ瘡
筋骨格系および結合組織障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 118
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
筋肉痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
四肢痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
頚部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
腱炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
14 (3.2%)
1 (0.2%)
0
14
1
0
疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.7%)
0
0
3
0
0
インフルエンザ様疾患
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1 (0.2%)
0
1
1
0
筋痙縮
筋骨格不快感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
生殖系および乳房障害
月経困難症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
一般・全身障害および投与部位の状態
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 119
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
注射部位そう痒感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
倦怠感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.5%)
0
0
2
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
発熱
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
半月板障害
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
四肢損傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
悪寒
臨床検査
血中プロラクチン増加
Grade 1
Grade 2
Grade 3
傷害、中毒および処置合併症
靱帯捻挫
Grade 1
Grade 2
Grade 3
過量投与
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 120
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=2)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
MTA02
(N=440)
Evt
n (%)
Evt
処置による疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
靱帯断裂
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
0
0
1
0
0
外科および内科処置
歯矯正
Grade 1
Grade 2
Grade 3
デンタルケア
Grade 1
Grade 2
Grade 3
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given
preferred term in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Intensity information is missing for the event Acne of subject 657 in Study MTA02.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_gr_s_t_2_i.rtf (05OCT2012 - 19:23)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 121
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 43 - 重症度別の非特定有害事象：小児－安全性解析対象集団（MTA76、603-02）
Overseas
603-02
(N=694)
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Adverse Event
Grade 1
Grade 2
Grade 3
n (%)
Evt
n (%)
Evt
1 (25.0%)
0
0
1
0
0
212 (30.5%)
123 (17.7%)
8 (1.2%)
439
169
12
1 (25.0%)
0
0
1
0
0
21 (3.0%)
25 (3.6%)
0
23
27
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
40 (5.8%)
12 (1.7%)
0
41
12
0
鼻咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
31 (4.5%)
2 (0.3%)
0
33
2
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
8 (1.2%)
5 (0.7%)
0
8
5
0
鼻炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
7 (1.0%)
2 (0.3%)
0
7
2
0
胃腸炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
2 (0.3%)
1 (0.1%)
3
3
1
レンサ球菌性咽頭炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
5 (0.7%)
0
2
5
0
感染症および寄生虫症
中耳炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
上気道感染
ウイルス感染
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 122
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
副鼻腔炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
4 (0.6%)
0
3
4
0
気管支炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
3 (0.4%)
0
3
3
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
6 (0.9%)
0
0
6
0
0
感染性クループ
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
3 (0.4%)
0
3
3
0
耳感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
5 (0.7%)
0
1
5
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
0
0
5
0
0
肺炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
2 (0.3%)
0
2
2
0
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
1 (0.1%)
0
3
1
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
1 (0.1%)
2
0
1
感染性結膜炎
咽頭炎
扁桃炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
ウイルス性胃腸炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 123
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
インフルエンザ
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
1 (0.1%)
0
2
1
0
尿路感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
1 (0.1%)
0
2
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
2 (0.3%)
0
1
2
0
真菌感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
膿痂疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
レンサ桿菌感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
菌血症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
ウイルス性上気道感染
ウイルス性咽頭炎
急性副鼻腔炎
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 124
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
体部白癬
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
細気管支炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
耳垂感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
伝染性紅斑
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
麦粒腫
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
爪囲炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
コクサッキーウイルス感染
皮膚真菌感染
下気道感染
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 125
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
膿疱性皮疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
腟感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
ウイルス性扁桃炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
リンパ節膿瘍
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
気道感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
ウイルス性発疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
ウイルス性気管支炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
ウイルス血症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
アデノウイルス感染
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 126
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
ウイルス性消化管感染
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
過敏症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
8 (1.2%)
2 (0.3%)
0
8
2
0
季節性アレルギー
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
2 (0.3%)
0
5
2
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
2 (0.3%)
0
1
2
食欲減退
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
1 (0.1%)
1
0
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
血液およびリンパ系障害
溶血性貧血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
免疫系障害
アトピー
Grade 1
Grade 2
Grade 3
代謝および栄養障害
脱水
精神障害
不眠症
Grade 1
Grade 2
Grade 3
神経系障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 127
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
11 (1.6%)
2 (0.3%)
0
13
2
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
9 (1.3%)
2 (0.3%)
0
10
2
0
眼脂
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
眼部腫脹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
7 (1.0%)
0
0
7
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
48 (6.9%)
7 (1.0%)
0
49
7
0
眼障害
結膜炎
霰粒腫
耳および迷路障害
耳痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
耳垢栓塞
Grade 1
Grade 2
Grade 3
呼吸器、胸郭および縦隔障害
咳嗽
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 128
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
鼻漏
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
27 (3.9%)
1 (0.1%)
0
28
1
0
鼻閉
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
24 (3.5%)
1 (0.1%)
0
25
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
3 (0.4%)
1 (0.1%)
5
3
1
口腔咽頭痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
7 (1.0%)
1 (0.1%)
0
8
1
0
喘鳴
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
2 (0.3%)
0
2
2
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
2 (0.3%)
0
1
2
0
気管支痙攣
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
喘息
気管支反応性亢進
発声障害
Grade 1
Grade 2
Grade 3
副鼻腔うっ血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 129
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
息詰まり
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
鼻茸
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
肺うっ血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
呼吸障害
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
4 (0.6%)
4 (0.6%)
0
4
4
0
肺臓炎
アレルギー性副鼻腔炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
アレルギー性呼吸器症状
Grade 1
Grade 2
Grade 3
上気道咳症候群
Grade 1
Grade 2
Grade 3
胃腸障害
下痢
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 130
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
嘔吐
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
5 (0.7%)
0
3
5
0
生歯
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
6 (0.9%)
1 (0.1%)
0
6
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.6%)
1 (0.1%)
0
4
1
0
便秘
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
1 (0.1%)
0
3
1
0
腹痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
0
0
3
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
1 (0.1%)
0
2
1
0
血便排泄
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
2
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
鼓腸
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
上腹部痛
悪心
小腸炎
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 131
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
歯痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
胃障害
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
5 (0.7%)
2 (0.3%)
0
5
2
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.6%)
0
0
4
0
0
蕁麻疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
3
0
0
接触性皮膚炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
2
0
0
湿疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
2
0
0
冷汗
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
皮膚および皮下組織障害
発疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
おむつ皮膚炎
斑状出血
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 132
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
粃糠疹
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.6%)
1 (0.1%)
0
5
1
0
鼡径部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
筋肉痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
頚部痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
顎痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
排尿困難
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
血尿
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
筋骨格系および結合組織障害
四肢痛
筋骨格痛
腎および尿路障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 133
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
頻尿
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
尿失禁
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
7 (1.0%)
10 (1.4%)
2 (0.3%)
7
10
2
注射部位そう痒感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
1 (0.1%)
0
2
1
0
疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
1 (0.1%)
0
2
1
0
インフルエンザ様疾患
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
注射部位血腫
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
2
0
非感染性尿道炎
Grade 1
Grade 2
Grade 3
一般・全身障害および投与部位の状態
発熱
Grade 1
Grade 2
Grade 3
倦怠感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 134
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
評価不能の事象
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
2 (0.3%)
0
0
2
0
0
熱感
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
注射部位疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
注射部位反応
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
壊死
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
3 (0.4%)
1 (0.1%)
0
4
1
0
肉芽腫
Grade 1
Grade 2
Grade 3
易刺激性
血管穿刺部位血腫
Grade 1
Grade 2
Grade 3
傷害、中毒および処置合併症
挫傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 135
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
節足動物咬傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
4 (0.6%)
0
0
4
0
0
頭部損傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
四肢損傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
0
1
1
0
手骨折
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
損傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
擦過傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
裂傷
人による咬傷
口腔内損傷
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 136
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Japanese
MTA76
(N=4)
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Overseas
603-02
(N=694)
Evt
n (%)
Evt
毒物曝露
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
口唇損傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
眼外傷
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
外傷後疼痛
Grade 1
Grade 2
Grade 3
0
0
0
0
0
0
1 (0.1%)
0
0
1
0
0
関節損傷
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given
preferred term in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Intensity information is missing for the event Tooth infection of subject 1002 in Study 603-02.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_gr_s_t_1_i.rtf (05OCT2012 - 19:24)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 137
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7.5
医学的に重要な非特定有害事象
表 44 - 医学的に重要な非特定有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA14）
Overseas
MTA14
(N=1465)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
Any Adverse Event
71 (4.8%)
96
0
0
感染症および寄生虫症
11 (0.8%)
12
0
0
伝染性単核症
3 (0.2%)
3
0
0
肺炎
3 (0.2%)
3
0
0
虫垂炎
2 (0.1%)
2
0
0
気管支炎
1 (<0.1%)
1
0
0
憩室炎
1 (<0.1%)
1
0
0
爪真菌症
1 (<0.1%)
1
0
0
扁桃炎
1 (<0.1%)
1
0
0
5 (0.3%)
5
0
0
血管腫
1 (<0.1%)
1
0
0
メラノサイト性母斑
1 (<0.1%)
1
0
0
新生物
1 (<0.1%)
1
0
0
甲状腺新生物
1 (<0.1%)
1
0
0
子宮平滑筋腫
1 (<0.1%)
1
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
免疫系障害
1 (<0.1%)
1
0
0
過敏症
1 (<0.1%)
1
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
異常体重減少
1 (<0.1%)
1
0
0
肥満
1 (<0.1%)
1
0
0
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および
ポリープを含む）
血液およびリンパ系障害
貧血
代謝および栄養障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 138
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA14
(N=1465)
All
Related
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
精神障害
3 (0.2%)
4
0
0
うつ病
3 (0.2%)
4
0
0
神経系障害
3 (0.2%)
4
0
0
健忘
1 (<0.1%)
1
0
0
痙攣
1 (<0.1%)
1
0
0
頭痛
1 (<0.1%)
1
0
0
片頭痛
1 (<0.1%)
1
0
0
心臓障害
1 (<0.1%)
1
0
0
動悸
1 (<0.1%)
1
0
0
血管障害
3 (0.2%)
3
0
0
血腫
1 (<0.1%)
1
0
0
高血圧
1 (<0.1%)
1
0
0
深部静脈血栓症
1 (<0.1%)
1
0
0
5 (0.3%)
6
0
0
喘息
2 (0.1%)
2
0
0
気胸
1 (<0.1%)
2
0
0
胸膜炎
1 (<0.1%)
1
0
0
肺塞栓症
1 (<0.1%)
1
0
0
胃腸障害
3 (0.2%)
3
0
0
胃潰瘍
1 (<0.1%)
1
0
0
胃食道逆流性疾患
1 (<0.1%)
1
0
0
直腸出血
1 (<0.1%)
1
0
0
肝胆道系障害
2 (0.1%)
2
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
5 (0.3%)
6
0
0
発疹
4 (0.3%)
5
0
0
丘疹性皮疹
1 (<0.1%)
1
0
0
呼吸器、胸郭および縦隔障害
胆石症
皮膚および皮下組織障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Evt
n (%)
Evt
Page 139
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA14
(N=1465)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
筋骨格系および結合組織障害
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
12 (0.8%)
14
0
0
関節痛
2 (0.1%)
2
0
0
関節腫脹
2 (0.1%)
2
0
0
椎間板突出
2 (0.1%)
2
0
0
背部痛
1 (<0.1%)
1
0
0
筋痙縮
1 (<0.1%)
1
0
0
頚部痛
1 (<0.1%)
1
0
0
足底筋膜炎
1 (<0.1%)
1
0
0
肩回旋筋腱板症候群
1 (<0.1%)
1
0
0
変形性脊椎症
1 (<0.1%)
1
0
0
腱炎
1 (<0.1%)
1
0
0
椎間板変性症
1 (<0.1%)
1
0
0
腎および尿路障害
1 (<0.1%)
1
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
6 (0.4%)
6
0
0
6 (0.4%)
6
0
0
腎結石症
妊娠、産褥および周産期の状態
妊娠
生殖系および乳房障害
5 (0.3%)
6
0
0
月経過多
2 (0.1%)
2
0
0
腟出血
2 (0.1%)
2
0
0
卵巣嚢胞
1 (<0.1%)
1
0
0
骨盤癒着症
1 (<0.1%)
1
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
3 (0.2%)
3
0
0
胸痛
1 (<0.1%)
1
0
0
嚢胞
1 (<0.1%)
1
0
0
疲労
1 (<0.1%)
1
0
0
臨床検査
2 (0.1%)
2
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
先天性、家族性および遺伝性障害
先天性ミオパチー
一般・全身障害および投与部位の状態
肝酵素上昇
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 140
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA14
(N=1465)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Related
n (%)
傷害、中毒および処置合併症
Evt
n (%)
Evt
10 (0.7%)
12
0
0
裂傷
2 (0.1%)
2
0
0
背部損傷
1 (<0.1%)
1
0
0
脳振盪
1 (<0.1%)
1
0
0
靱帯捻挫
1 (<0.1%)
1
0
0
交通事故
1 (<0.1%)
1
0
0
脊椎圧迫骨折
1 (<0.1%)
1
0
0
脾破裂
1 (<0.1%)
1
0
0
肉離れ
1 (<0.1%)
1
0
0
挫傷
1 (<0.1%)
1
0
0
半月板障害
1 (<0.1%)
1
0
0
術後イレウス
1 (<0.1%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred
term in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_m6_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_m6_s_t_3_i.rtf (04OCT2012 - 13:50)
表 45 - 重症度別の医学的に重要な非特定有害事象：成人－安全性解析対象集団（MTA14）
Overseas
MTA14
(N=1465)
Grade 1
Primary System Organ Class
Preferred Term
Grade 2
Grade 3
n (%)
26 (1.8%)
Evt
32
n (%)
28 (1.9%)
Evt
41
n (%)
17 (1.2%)
Evt
23
3 (0.2%)
3
6 (0.4%)
7
2 (0.1%)
2
伝染性単核症
1 (<0.1%)
1
2 (0.1%)
2
0
0
肺炎
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
虫垂炎
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
気管支炎
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
Any Adverse Event
感染症および寄生虫症
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 141
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA14
(N=1465)
Grade 1
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Grade 2
Evt
n (%)
Grade 3
Evt
n (%)
Evt
憩室炎
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
爪真菌症
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
扁桃炎
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
良性、悪性および詳細不明の新生物
（嚢胞およびポリープを含む）
3 (0.2%)
3
0
0
2 (0.1%)
2
血管腫
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
メラノサイト性母斑
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
新生物
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
甲状腺新生物
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
子宮平滑筋腫
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
免疫系障害
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
過敏症
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
0
0
異常体重減少
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
肥満
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
精神障害
1 (<0.1%)
2
2 (0.1%)
2
0
0
うつ病
1 (<0.1%)
2
2 (0.1%)
2
0
0
神経系障害
1 (<0.1%)
1
0
0
2 (0.1%)
3
健忘
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
痙攣
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
頭痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
片頭痛
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
心臓障害
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
動悸
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
血液およびリンパ系障害
貧血
代謝および栄養障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 142
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA14
(N=1465)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
血管障害
2 (0.1%)
2
0
0
1 (<0.1%)
1
血腫
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
高血圧
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
深部静脈血栓症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
3 (0.2%)
4
喘息
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
0
0
気胸
0
0
0
0
1 (<0.1%)
2
胸膜炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
肺塞栓症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
胃潰瘍
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
胃食道逆流性疾患
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
直腸出血
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
2 (0.1%)
3
3 (0.2%)
3
0
0
発疹
1 (<0.1%)
2
3 (0.2%)
3
0
0
丘疹性皮疹
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
3 (0.2%)
3
8 (0.5%)
10
1 (<0.1%)
1
関節痛
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
0
0
関節腫脹
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
椎間板突出
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
0
0
背部痛
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
筋痙縮
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
頚部痛
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
足底筋膜炎
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
肩回旋筋腱板症候群
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
変形性脊椎症
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
腱炎
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
椎間板変性症
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
呼吸器、胸郭および縦隔障害
胃腸障害
肝胆道系障害
胆石症
皮膚および皮下組織障害
筋骨格系および結合組織障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
Page 143
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA14
(N=1465)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
腎および尿路障害
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
4 (0.3%)
4
2 (0.1%)
2
0
0
4 (0.3%)
4
2 (0.1%)
2
0
0
腎結石症
妊娠、産褥および周産期の状態
妊娠
生殖系および乳房障害
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
2 (0.1%)
2
0
0
3 (0.2%)
4
月経過多
1 (<0.1%)
1
0
0
1 (<0.1%)
1
腟出血
1 (<0.1%)
1
0
0
1 (<0.1%)
1
卵巣嚢胞
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
骨盤癒着症
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
1 (<0.1%)
1
胸痛
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
嚢胞
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
疲労
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
2 (0.1%)
2
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
0
0
2 (0.1%)
2
5 (0.3%)
7
3 (0.2%)
3
裂傷
0
0
2 (0.1%)
2
0
0
背部損傷
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
脳振盪
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
靱帯捻挫
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
交通事故
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
脊椎圧迫骨折
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
脾破裂
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
肉離れ
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
挫傷
0
0
1 (<0.1%)
1
0
0
先天性、家族性および遺伝性障害
先天性ミオパチー
一般・全身障害および投与部位の状
態
臨床検査
肝酵素上昇
傷害、中毒および処置合併症
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 144
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA14
(N=1465)
Grade 1
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Grade 2
Evt
n (%)
Grade 3
Evt
n (%)
Evt
半月板障害
1 (<0.1%)
1
0
0
0
0
術後イレウス
0
0
0
0
1 (<0.1%)
1
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_m6_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_m6_gr_s_t_3_i.rtf (05OCT2012 - 19:22)
表 46 - 医学的に重要な非特定有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA02）
Overseas
MTA02
(N=436)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Related
n (%)
26 (6.0%)
Evt
35
5 (1.1%)
5
0
0
百日咳
1 (0.2%)
1
0
0
レンサ球菌性咽頭炎
1 (0.2%)
1
0
0
腎盂腎炎
1 (0.2%)
1
0
0
サルモネラ症
1 (0.2%)
1
0
0
尿路感染
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
Any Adverse Event
感染症および寄生虫症
血液およびリンパ系障害
貧血
代謝および栄養障害
脱水
神経系障害
頭痛
Property of the Sanofi group - strictly confidential
n (%)
5 (1.1%)
Evt
7
Page 145
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA02
(N=436)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
失神
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
1 (0.2%)
1
0
0
4 (0.9%)
5
0
0
運動誘発喘息
2 (0.5%)
2
0
0
気管支反応性亢進
1 (0.2%)
2
0
0
鼻中隔弯曲
1 (0.2%)
1
0
0
胃腸障害
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
腹痛
2 (0.5%)
2
1 (0.2%)
1
呼吸器、胸郭および縦隔障害
皮膚および皮下組織障害
10 (2.3%)
11
3 (0.7%)
3
発疹
6 (1.4%)
7
1 (0.2%)
1
蕁麻疹
3 (0.7%)
3
2 (0.5%)
2
発汗障害
1 (0.2%)
1
0
0
3 (0.7%)
3
2 (0.5%)
2
関節痛
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
頚部痛
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
腱炎
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
橈骨骨折
1 (0.2%)
1
0
0
骨端損傷
1 (0.2%)
1
0
0
筋骨格系および結合組織障害
生殖系および乳房障害
精巣捻転
一般・全身障害および投与部位の状態
インフルエンザ様疾患
傷害、中毒および処置合併症
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 146
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA02
(N=436)
All
Related
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
外科および内科処置
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
精巣固定
Evt
n (%)
Evt
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred
term in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_m6_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_m6_s_t_2_i.rtf (04OCT2012 - 13:51)
表 47 - 重症度別の医学的に重要な非特定有害事象：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA02）
Overseas
MTA02
(N=436)
Grade 1
Primary System Organ Class
Preferred Term
Any Adverse Event
感染症および寄生虫症
Grade 2
Grade 3
n (%)
12 (2.8%)
Evt
16
n (%)
10 (2.3%)
Evt
15
n (%)
4 (0.9%)
Evt
4
1 (0.2%)
1
2 (0.5%)
2
2 (0.5%)
2
百日咳
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
レンサ球菌性咽頭炎
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
腎盂腎炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
サルモネラ症
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
尿路感染
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
0
0
頭痛
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
失神
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
血液およびリンパ系障害
貧血
代謝および栄養障害
脱水
神経系障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 147
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA02
(N=436)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
呼吸器、胸郭および縦隔障害
3 (0.7%)
4
1 (0.2%)
1
0
0
運動誘発喘息
2 (0.5%)
2
0
0
0
0
気管支反応性亢進
0
1
1 (0.2%)
1
0
0
鼻中隔弯曲
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
胃腸障害
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
腹痛
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
皮膚および皮下組織障害
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
7 (1.6%)
8
3 (0.7%)
3
0
0
発疹
6 (1.4%)
7
0
0
0
0
蕁麻疹
1 (0.2%)
1
2 (0.5%)
2
0
0
発汗障害
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
3 (0.7%)
3
0
0
関節痛
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
頚部痛
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
腱炎
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
2 (0.5%)
2
0
0
橈骨骨折
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
骨端損傷
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
筋骨格系および結合組織障害
生殖系および乳房障害
精巣捻転
一般・全身障害および投与部位の状
態
インフルエンザ様疾患
傷害、中毒および処置合併症
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 148
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
MTA02
(N=436)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
外科および内科処置
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
精巣固定
Evt
n (%)
Evt
n (%)
Evt
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_m6_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_m6_gr_s_t_2_i.rtf (05OCT2012 - 19:22)
表 48 - 接種 29 日後から 6 ヵ月後までに発現した非特定有害事象：小児－安全性解析対象集団（603-02）
Overseas
603-02
(N=665)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
Related
n (%)
14 (2.1%)
Evt
20
6 (0.9%)
8
0
0
肺炎
3 (0.5%)
3
0
0
コクサッキーウイルス感染
1 (0.2%)
1
0
0
胃腸炎
1 (0.2%)
1
0
0
中耳炎
1 (0.2%)
1
0
0
副鼻腔炎
1 (0.2%)
1
0
0
感染性関節炎
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
2 (0.3%)
2
0
0
Any Adverse Event
感染症および寄生虫症
血液およびリンパ系障害
出血性貧血
代謝および栄養障害
脱水
Property of the Sanofi group - strictly confidential
n (%)
0
Evt
0
Page 149
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
603-02
(N=665)
All
Related
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
神経系障害
2 (0.3%)
2
0
0
熱性痙攣
2 (0.3%)
2
0
0
4 (0.6%)
4
0
0
喘息
3 (0.5%)
3
0
0
低酸素症
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
呼吸器、胸郭および縦隔障害
胃腸障害
鼡径ヘルニア
傷害、中毒および処置合併症
Evt
n (%)
Evt
2 (0.3%)
2
0
0
前腕骨折
1 (0.2%)
1
0
0
頭部損傷
1 (0.2%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred
term in each group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_m6_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_m6_s_t_1_i.rtf (04OCT2012 - 13:51)
表 49 - 接種 29 日後から 6 ヵ月後までに発現した非特定有害事象（重症度別）：小児－安全性解析対象集
団（603-02）
Overseas
603-02
(N=665)
Grade 1
Primary System Organ Class
Preferred Term
Grade 2
Grade 3
Any Adverse Event
n (%)
4 (0.6%)
Evt
4
n (%)
1 (0.2%)
Evt
5
n (%)
8 (1.2%)
Evt
10
感染症および寄生虫症
2 (0.3%)
2
1 (0.2%)
3
3 (0.5%)
3
肺炎
0
0
1 (0.2%)
1
2 (0.3%)
2
コクサッキーウイルス感染
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
胃腸炎
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 150
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Overseas
603-02
(N=665)
Grade 1
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
Grade 2
Evt
n (%)
Grade 3
Evt
n (%)
Evt
中耳炎
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
副鼻腔炎
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
感染性関節炎
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
1 (0.2%)
1
神経系障害
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
熱性痙攣
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
3 (0.5%)
3
喘息
0
0
0
0
3 (0.5%)
3
低酸素症
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
0
0
1 (0.2%)
1
前腕骨折
0
0
0
0
1 (0.2%)
1
頭部損傷
1 (0.2%)
1
0
0
0
0
血液およびリンパ系障害
出血性貧血
代謝および栄養障害
脱水
呼吸器、胸郭および縦隔障害
胃腸障害
鼡径ヘルニア
傷害、中毒および処置合併症
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term
in each group.
Note: Subjects are counted only once and classified by the event of maximum intensity in the preferred term.
Intensity information is missing for the event Febrile convulsion of subject 0609 in Study 603-02.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_m6_gr_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_m6_gr_s_t_1_i.rtf (05OCT2012 - 19:22)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 151
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7.6
死亡
表 50 - 死亡の一覧：成人（MTA14）
Subject ID
2726
Age (years)/
Sex/
Race
25/ F/
CAUCASIAN
Vaccination
date
Preferred term
2002-07-10
交通事故
Onset date/
Days to onset
(days)
2002-10-27/
109
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
1
Y/ Grade 3/ N
Outcome/
Resolution date
Death/
2002-10-27
MEDDRA 15.0
Day to onset = date of [first day of occurrence] - date of [vaccination]
Duration = (date of [last day of occurrence] - date of [first day of occurrence]) +1
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_death_s_l.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_death_s_l_i.rtf (04OCT2012 - 14:28)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 152
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
7.7
SAE
表 51 - 重篤な有害事象一覧：成人－安全性解析対象集団（MTA14）
Subject ID
Age (years)/
Sex/
Race
Vaccination
date
Preferred term
Onset date/
Days to onset
(days)
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
Outcome/
Resolution date
0146
47/ M/
CAUCASIAN
2002-06-10
胃潰瘍
2002-09-30/
112
5
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-10-04
0316
38/ F/
CAUCASIAN
2002-06-12
深部静脈血栓症
2002-10-12/
122
2002-10-25/
135
15
Y/ Grade 3/ N
2
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-10-26
Recovered without sequelae/
2002-10-26
2002-11-05/
133
2002-11-05/
133
3
Y/ Grade 3/ N
3
Y/ Grade 3/ N
肺塞栓症
0387
23/ F/
CAUCASIAN
2002-06-25
卵巣嚢胞
骨盤癒着症
Recovered without sequelae/
2002-11-07
Recovered without sequelae/
2002-11-07
0437
20/ F/
CAUCASIAN
2002-06-11
先天性ミオパチー
2002-11-29/
171
15
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-12-13
0480
26/ M/
CAUCASIAN
2002-06-14
脊椎圧迫骨折
2002-09-25/
103
.
Y/ Grade 2/ N
Event is continuing/
0620
45/ F/
CAUCASIAN
2002-06-04
肥満
2002-11-05/
154
5
Y/ Grade 2/ N
Recovered without sequelae/
2002-11-09
0678
26/ M/
CAUCASIAN
2002-06-05
貧血
2002-08-02/
58
5
Y/ Grade 2/ N
Recovered without sequelae/
2002-08-06
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 153
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Subject ID
Age (years)/
Sex/
Race
Vaccination
date
Preferred term
Onset date/
Days to onset
(days)
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
Outcome/
Resolution date
0744
39/ M/
CAUCASIAN
2002-06-27
血管腫
2002-12-15/
171
27
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2003-01-10
1070
42/ F/
CAUCASIAN
2002-06-11
虫垂炎
2002-11-09/
151
2002-11-12/
154
3
Y/ Grade 3/ N
4
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-11-11
Recovered without sequelae/
2002-11-15
術後イレウス
1598
39/ F/
CAUCASIAN
2002-06-26
椎間板突出
2002-10-15/
111
2
Y/ Grade 2/ N
Recovered without sequelae/
2002-10-16
1674
18/ M/
CAUCASIAN
2002-07-02
脾破裂
2002-10-12/
102
.
Y/ Grade 3/ N
Event is continuing/
1763
22/ M/
CAUCASIAN
2002-06-25
銃創
2002-07-07/
12
95
Y/ Grade 3/ N
Recovered with sequelae/
2002-10-09
1869
22/ M/
BLACK
2002-06-27
脳振盪
2002-07-07/
10
3
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-07-09
1877
18/ F/
CAUCASIAN
2002-06-11
伝染性単核症
2002-09-22/
103
26
Y/ Grade 1/ N
Recovered without sequelae/
2002-10-17
1949
43/ F/
BLACK
2002-06-27
貧血
2002-11-13/
139
7
Y/ Grade 2/ N
Recovered without sequelae/
2002-11-19
2101
47/ F/
CAUCASIAN
2002-06-19
月経過多
2002-07-30/
41
3
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-08-01
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 154
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Subject ID
Age (years)/
Sex/
Race
Vaccination
date
Preferred term
Onset date/
Days to onset
(days)
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
Outcome/
Resolution date
2131
36/ F/
CAUCASIAN
2002-06-20
子宮平滑筋腫
2002-10-30/
132
2
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-10-31
2269
25/ F/
CAUCASIAN
2002-07-10
良性頭蓋内圧亢進
2002-07-13/
3
9
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-07-21
2312
23/ M/
OTHER
2002-07-10
新生物
2002-12-10/
153
.
Y/ Grade 1/ N
Event is continuing/
2550
21/ M/
CAUCASIAN
2002-07-02
気胸
2002-10-07/
97
2002-12-30/
181
5
Y/ Grade 3/ N
10
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2002-10-11
Recovered without sequelae/
2003-01-08
気胸
2641
18/ M/
CAUCASIAN
2002-07-10
うつ病
2002-10-22/
104
4
Y/ Grade 2/ N
Recovered without sequelae/
2002-10-25
2726
25/ F/
CAUCASIAN
2002-07-10
交通事故
2002-10-27/
109
1
Y/ Grade 3/ N
Death/
2002-10-27
MEDDRA 15.0
Day to onset = date of [first day of occurrence] - date of [vaccination]
Duration = (date of [last day of occurrence] - date of [first day of occurrence]) +1
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_sae_s_l.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_sae_s_l_i.rtf (04OCT2012 - 14:28)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 155
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 52 - 重篤な有害事象一覧：思春期未成年－安全性解析対象集団（MTA02）
Subject ID
00053
Age (years)/
Sex/
Race
16/ F/
CAUCASIAN
Vaccination
date
Preferred term
2000-10-24
脱水
腎盂腎炎
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
2001-02-15/
114
2001-02-15/
114
15
Y/ Grade 2/ N
15
Y/ Grade 3/ N
Onset date/
Days to onset
(days)
Outcome/
Resolution date
Recovered without sequelae/
2001-03-01
Recovered without sequelae/
2001-03-01
00233
13/ M/
CAUCASIAN
2001-01-16
精巣固定
2001-07-24/
189
2
Y/ Grade 1/ N
Recovered without sequelae/
2001-07-25
00243
12/ M/
CAUCASIAN
2001-01-30
過量投与
2001-03-15/
44
27
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2001-04-10
00413
15/ M/
BLACK
2001-02-24
鼻中隔弯曲
2001-04-25/
60
2
Y/ Grade 1/ N
Recovered without sequelae/
2001-04-26
00920
16/ M/
CAUCASIAN
2000-12-28
半月板障害
2000-12-29/
1
15
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2001-01-12
MEDDRA 15.0
Day to onset = date of [first day of occurrence] - date of [vaccination]
Duration = (date of [last day of occurrence] - date of [first day of occurrence]) +1
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_sae_s_l.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_sae_s_l_i.rtf (04OCT2012 - 14:28)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 156
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 53 - 重篤な有害事象一覧：小児－安全性解析対象集団（603-02）
Subject ID
Age (years)/
Sex/
Race
Vaccination
date
Preferred term
Onset date/
Days to onset
(days)
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
Outcome/
Resolution date
0036
2/ F/
CAUCASIAN
2000-06-21
喘息
2000-12-06/
168
3
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2000-12-08
0081
2/ M/
CAUCASIAN
2000-12-20
喘息
2001-05-03/
134
2001-05-04/
135
12
Y/ Grade 3/ N
11
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2001-05-14
Recovered without sequelae/
2001-05-14
2000-11-28/
113
2000-11-30/
115
2000-12-02/
117
11
Y/ Grade 2/ N
3
Y/ Grade 3/ N
2
Y/ Grade 3/ N
2001-01-24/
166
2001-01-24/
166
2001-01-24/
166
2001-01-24/
166
2
Y/ Grade 2/ N
1
Y/ Grade 2/ N
6
Y/ Grade 2/ N
6
Y/ Grade 3/ N
2000-10-10/
25
13
Y/ Grade 2/ N
肺炎
0248
3/ F/
CAUCASIAN
2000-08-07
肺炎
胃腸炎
脱水
0250
2/ F/
CAUCASIAN
2000-08-11
脱水
低酸素症
中耳炎
肺炎
0256
3/ M/
CAUCASIAN
2000-09-15
Property of the Sanofi group - strictly confidential
肺臓炎
Recovered without sequelae/
2000-12-08
Recovered without sequelae/
2000-12-02
Recovered without sequelae/
2000-12-03
Recovered without sequelae/
2001-01-25
Recovered without sequelae/
2001-01-24
Recovered without sequelae/
2001-01-29
Recovered without sequelae/
2001-01-29
Recovered without sequelae/
2000-10-22
Page 157
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Subject ID
Age (years)/
Sex/
Race
Vaccination
date
Preferred term
Onset date/
Days to onset
(days)
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
Outcome/
Resolution date
0271
2/ F/
CAUCASIAN
2000-12-15
鼡径ヘルニア
2001-02-XX/
.
.
Y/ Grade 1/ N
Recovered without sequelae/
2001-06-07
0609
2/ M/
CAUCASIAN
2000-07-18
熱性痙攣
2000-09-10/
54
1
Y/
Recovered without sequelae/
2000-09-10
0929
3/ F/
CAUCASIAN
2001-01-09
コクサッキーウイルス感染
2001-06-18/
160
3
Y/ Grade 2/ N
Recovered without sequelae/
2001-06-20
0964
3/ M/
CAUCASIAN
2000-11-07
脱水
2000-12-01/
24
2000-12-01/
24
2
Y/ Grade 3/ N
2
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2000-12-02
Recovered without sequelae/
2000-12-02
ウイルス性胃腸炎
./ N
0965
3/ M/
CAUCASIAN
2000-11-07
熱性痙攣
2001-02-19/
104
1
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2001-02-19
1010
2/ F/
CAUCASIAN
2000-08-30
出血性貧血
2000-11-08/
70
2
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2000-11-09
1039
2/ M/
CAUCASIAN
2000-11-27
胃腸炎
2000-12-26/
29
2000-12-28/
31
5
Y/ Grade 2/ N
2
Y/ Grade 2/ N
Recovered without sequelae/
2000-12-30
Recovered without sequelae/
2000-12-29
2001-04-15/
16
2001-04-15/
16
4
Y/ Grade 3/ N
3
Y/ Grade 2/ N
脱水
1198
3/ M/
CAUCASIAN
2001-03-30
菌血症
発熱
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Recovered without sequelae/
2001-04-18
Recovered without sequelae/
2001-04-17
Page 158
2.7.4 臨床的安全性
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Subject ID
1386
Age (years)/
Sex/
Race
2/ F/
CAUCASIAN
Vaccination
date
Preferred term
2001-02-28
喘息
ウイルス性気管支炎
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
2001-03-07/
7
2001-03-07/
7
16
Y/ Grade 3/ N
16
Y/ Grade 3/ N
Onset date/
Days to onset
(days)
Outcome/
Resolution date
Recovered without sequelae/
2001-03-22
Recovered without sequelae/
2001-03-22
1393
3/ M/
CAUCASIAN
2001-02-15
喘息
2001-06-10/
115
3
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2001-06-12
1449
5/ M/
CAUCASIAN
2001-04-12
前腕骨折
2001-08-17/
127
81
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2001-11-05
1749
4/ F/
CAUCASIAN
2001-04-26
脱水
2001-06-07/
42
2001-06-07/
42
3
Y/ Grade 3/ N
3
Y/ Grade 3/ N
Recovered without sequelae/
2001-06-09
Recovered without sequelae/
2001-06-09
胃腸炎
MEDDRA 15.0
Day to onset = date of [first day of occurrence] - date of [vaccination]
Duration = (date of [last day of occurrence] - date of [first day of occurrence]) +1
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_sae_s_l.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_sae_s_l_i.rtf (04OCT2012 - 14:28)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 159
サノフィ株式会社
メナクトラ筋注
CTD 第二部－臨床概要
2.7.5 参考文献
Total number of pages:
Property of the Sanofi group - strictly confidential
2
Page 1
2.7.5 参考文献
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Module 2.7.1、2.7.2、2.7.3 及び 2.7.4 の参考文献は、それぞれの参考文献の項に示した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 2
サノフィ株式会社
メナクトラ筋注
CTD 第二部－臨床概要
2.7.6 個々の試験のまとめ
Total number of pages:
Property of the Sanofi group - strictly confidential
120
Page 1
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
目
次
2.7.6 個々の試験のまとめ............................................................................................................................... 1
表 目 次........................................................................................................................................................ 4
略号と用語の定義 ........................................................................................................................................... 6
1
臨床試験一覧表................................................................................................................................ 7
2
個々の試験の概要 ............................................................................................................................ 9
2.1
サノフィ株式会社及びサノフィ・パスツール株式会社実施試験.................................................... 9
2.1.1
MTA14：米国健康成人対象第Ⅲ相試験（評価資料）..................................................................... 9
2.1.1.1
概要.................................................................................................................................................. 9
2.1.1.2
治験対象集団 ................................................................................................................................. 23
2.1.1.3
免疫原性の評価.............................................................................................................................. 27
2.1.1.4
安全性の評価 ................................................................................................................................. 29
2.1.2
MTA02：米国健康思春期未成年対象第Ⅱ相試験（評価資料） .................................................... 39
2.1.2.1
概要................................................................................................................................................ 39
2.1.2.2
治験対象集団 ................................................................................................................................. 46
2.1.2.3
免疫原性の評価.............................................................................................................................. 48
2.1.2.4
安全性の評価 ................................................................................................................................. 50
2.1.3
603-02：米国健康小児対象第Ⅱ相試験（評価資料） ................................................................... 52
2.1.3.1
概要................................................................................................................................................ 52
2.1.3.2
治験対象集団 ................................................................................................................................. 60
2.1.3.3
免疫原性の評価.............................................................................................................................. 62
2.1.3.4
安全性の評価 ................................................................................................................................. 65
2.1.4
SFY12080/MTA76：国内成人、思春期未成年及び小児対象第Ⅲ相試験（評価資料） ................ 70
2.1.4.1
概要................................................................................................................................................ 70
2.1.4.2
治験対象集団 ................................................................................................................................. 77
2.1.4.3
免疫原性の評価.............................................................................................................................. 79
2.1.4.4
安全性の評価 ................................................................................................................................. 80
2.1.5
603-01 Stage 1：米国健康成人対象用量設定試験（評価資料） .................................................. 84
2.1.5.1
概要................................................................................................................................................ 84
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 2
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.5.2
治験対象集団 ................................................................................................................................. 91
2.1.5.3
免疫原性の評価.............................................................................................................................. 93
2.1.5.4
安全性の評価 ................................................................................................................................. 94
2.2
アレクシオンファーマ合同会社実施試験...................................................................................... 96
2.2.1
C10-005：国内発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）患者対象第Ⅱ相試験（評価資料） .......... 96
2.2.1.1
概要................................................................................................................................................ 96
2.2.1.2
治験対象集団 ............................................................................................................................... 106
2.2.1.3
免疫原性の評価............................................................................................................................ 107
2.2.1.4
安全性の評価 ............................................................................................................................... 112
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 3
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 目 次
表 1 - 臨床試験一覧表 ..................................................................................................................................... 7
表 2 - 概要（MTA14 試験） ............................................................................................................................ 9
表 3 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討） 24
表 4 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討） .......................... 25
表 5 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）............. 26
表 6 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討） ...................................... 27
表 7 - ベースライン及び接種 28 日後における SBA-BR 抗体価の GMT 及びその GMTR‐Per-Protocol
Population（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討） .......................................................... 28
表 8 - MCV4-DT ロットによる接種 28 日後時点の SBA-BR 抗体価の GMT の差並びに両側 90%信頼区間の
上限の差‐Per protocol Population（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）.................... 29
表 9 - SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合‐Per protocol
Population（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討） .......................................................... 29
表 10 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討） .. 30
表 11 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討） ............................ 30
表 12 - 重度の特定全身反応 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）
...................................................................................................................................................................... 31
表 13 - 重度の特定全身反応 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討）..................... 31
表 14 - 概要（MTA02 試験） ........................................................................................................................ 39
表 15 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（MTA02 試験） .............................................................. 47
表 16 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（MTA02 試験）........................................................................... 48
表 17 - SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合‐Per protocol
Population（MTA02 試験） .......................................................................................................................... 49
表 18 - ベースライン及び接種 28 日後の BA-BR 抗体価の GMT 並びにその GMTR‐Per protocol Population
（MTA02 試験） ........................................................................................................................................... 49
表 19 - 安全性プロファイルの要約 - 安全性解析対象集団（MTA02 試験） ................................................ 50
表 20 - 概要（603-02 試験）......................................................................................................................... 52
表 21 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（603-02 試験）............................................................... 61
表 22 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（603-02 試験） ........................................................................... 62
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 4
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 23 - SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合‐Per protocol
Population（603-02 試験）........................................................................................................................... 63
表 24 - SBA-BR 抗体価のベースライン、接種 28 日後及び 6 ヵ月後の GMT 及びその GMTR‐Per protocol
Population（603-02 試験）........................................................................................................................... 64
表 25 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（603-02 試験）................................................................... 65
表 26 - 概要（SFY12080/MTA76 試験） ...................................................................................................... 70
表 27 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由－登録被験者（SFY12080/MTA76 試験） ...................... 78
表 28 - 被験者背景- 安全性解析対象集団／免疫原性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）................. 78
表 29 - 年齢カテゴリー別の免疫原性基準 – 免疫原性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）............... 79
表 30 - 有害事象の要約：例数（%）- 安全性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験） ............................ 80
表 31 - 特定注射部位反応－安全性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験） ............................................ 81
表 32 - 特定全身反応－安全性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）.................................................... 83
表 33 - 概要（603-01 試験 Stage 1） ........................................................................................................... 84
表 34 - 被験者の内訳（603-01 試験 Stage 1） ............................................................................................. 92
表 35 - 被験者背景（603-01 試験 Stage 1） ................................................................................................ 92
表 36 - ベースライン及び接種 28 日後の SBA-BR 及び IgG ELISA の結果‐Per protocol Population（603-01
試験 Stage 1） .............................................................................................................................................. 93
表 37 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（603-01 試験 Stage 1） ..................................................... 95
表 38 - 概要（C10-005 試験） ...................................................................................................................... 96
表 39 - 患者背景（C10-005 試験）............................................................................................................. 107
表 40 - 各血清型に対する免疫応答－免疫原性解析対象集団（C10-005 試験） ........................................ 108
表 41 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験） .............................................................. 113
表 42 - 特定注射部位反応の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験） ............................................ 114
表 43 - 特定全身反応の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験） ................................................... 114
表 44 - 非重篤な非特定有害事象の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験） ................................. 115
表 45 - 非特定副反応の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験） ................................................... 116
表 46 - 再コード化により再集計した非重篤な非特定有害事象（MedDRA version 15.0、C10-005 試験）117
表 47 - 再コード化により再集計した SAE 一覧（MedDRA version 15.0、C10-005 試験コホート 2）.... 118
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 5
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
略号と用語の定義
AE
：
Adverse event
COSTART
：
Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms
CRF
：
Case Report Form（症例報告書）
CSR
：
Clinical Study Report（治験総括報告書）
ELISA
：
Enzyme Linked Immunosorbent Assay
GBS
：
Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群）
GM
：
Geometric mean
GMC
：
Geometric mean concentration（幾何平均濃度）
GMCR
：
Geometric mean concentration（幾何平均濃度比）
GMT
：
Geometric mean titer（幾何平均抗体価）
GMTR
：
Geometric mean titer ratio（幾何平均抗体価比）
MCV4-DT
：
Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid
Conjugate Vaccine（髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソ
イド結合体ワクチン）
MedDRA/J
：
Medical Dictionary for Regulatory Activities/J／ICH 国際医薬用語集日本語版
MPSV4
：
Meningococcal Polysaccharide Vaccine, Groups A, C, Y and W-135 Combined（髄
膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン）
PNH
：
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（発作性夜間ヘモグロビン尿症）
PP
：
Per-prptocol
PT
：
Preferred term
RCDC
：
Reverse cumulative distribution curves（逆累積分布曲線）
SAE
：
Serioue adverse event
SBA-BR
：
Serum bactericidal assay using baby rabbit complement（幼若ウサギ補体を用いた
血清殺菌活性測定法）
SOC
：
System Organ Class（器官別大分類）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 6
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1
臨床試験一覧表
表 1 - 臨床試験一覧表
試
験
の
種
類
治験実施計画書の
識別コード
添付資料番号
試験の目的
試験デザイン及び
対照の種類
被験薬：
-剤型
-投与方法･経路
被験者数
対象
-合計a/b/c
-投与群b
施設数（実施国）
報告書
の種類
対照：
-剤型
-投与方法･経路
実施期間
（年/月/日）
試験の
進行状
況
申請する適応症に関する比較対照試験
第
Ⅲ
相
試
験
第
Ⅱ
相
試
験
第
Ⅱ
相
試
験
MTA14
5.3.5.1-1
MCV4-DT：
- 注射剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
ランダム化
観察者二重盲検
多施設共同
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
MPSV4 との比較：
- 0.5 mL 単回皮下接種
- 1144/1144/1077
- MCV4-DT 群：686
MPSV4 群：458
免疫原性
安全性
非劣性
MCV4-DT：
- 注射剤（プレフィルド
シリンジ）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
23 施設（米国）
～
MTA02
5.3.5.1-2
11 施設（米国）
～
603-02
ランダム化
観察者二重盲検
実薬対照
多施設共同
免疫原性
安全性
非劣性
5.3.5.1-3
17 施設（米国）
～
MCV4-DT のロットの一貫性：
- 1582/1582/1461
- ロット 1 群：527
ロット 2 群：528
ロット 3 群：527
ロット間の一貫性
免疫原性
安全性
ランダム化
観察者二重盲検
実薬対照
多施設共同
- 881/881/871
- MCV4-DT 群：440
MPSV4 群：441
18～55 歳
の健康成
人
完了
11～18 歳
の健康思
春期未成
年
完了
2～10 歳
の健康小
児
完了
完全な
報告書
完全な
報告書
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回皮下接種
MCV4-DT：
- 注射剤（プレフィルド
シリンジ）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
- 1408/1398/1334
- MCV4-DT 群：696
MPSV4 群：702
完全な
報告書
MPSV4：
- 凍結乾燥剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回皮下接種
a ランダム化
b 投与
c 医師による試験完了
MCV4-DT＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
MPSV4＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 7
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
試
験
の
種
類
治験実施計画書の
識別コード
添付資料番号
試験の目的
試験デザイン及び
対照の種類
被験薬：
-剤型
-投与方法･経路
被験者数
対象
-合計a/b/c
-投与群c
施設数（実施国）
報告書
の種類
対照：
-剤型
-投与方法･経路
実施期間
（年/月/日）
試験の
進行状
況
非対照試験
第
Ⅲ
相
試
験
SFY12080/MTA76
5.3.5.2-1
免疫原性
安全性
MCV4-DT：
- 注射剤（バイアル）
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
成人：
- 194/194/194
- MCV4-DT 群：194
対照薬なし
思春期未成年：
- 2/2/2
- MCV4-DT 群：2
4 施設（日本）
～
非盲検
単群
多施設共同
2～55 歳
の健康被
験者
完了
18～55 歳
の健康成
人
完了
20 歳以上
の発作性
夜間ヘモ
グロビン
尿症患者
完了
完全な
報告書
小児：
- 4/4/4
- MCV4-DT 群：4
第
Ⅰ
相
試
験
603-01 stage 1
5.3.5.2-2
安全性
反応原性
用量漸増性
4 施設（米国）
～
非盲検
オープンラベル
用量漸増
MCV4-DT：
- 注射剤
- 0.5 mL（各血清型多糖
体を 1、4 又は 10 µg 含
有）単回筋肉内接種
- 90/90/89
- 1 µg 群：30
4 µg 群：30
10 µg 群：30
完全な
報告書
対照薬なし
その他の試験
第
Ⅱ
相
試
験
C10-005
安全性
免疫原性
5.3.5.4-1
MCV4-DT：
- 注射剤
- 0.5 mL 単回筋肉内接種
8 施設（日本）
～
オープンラベル
多施設共同
- 21/21/21
- コホート 1（20～55 歳）：11
コホート 2（56 歳以上）：10
完全な
報告書
対照薬なし
a ランダム化
b 投与
c 医師による試験完了
MCV4-DT＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
MPSV4＝髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 8
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2
個々の試験の概要
2.1
サノフィ株式会社及びサノフィ・パスツール株式会社実施試験
2.1.1 MTA14：米国健康成人対象第Ⅲ相試験（評価資料）
[Module 5.3.5.1-1：MTA14]
2.1.1.1 概要
治験の概要を表 2に示す。
有害事象は、治験総括報告書（CSR）作成当時、Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms
（COSTART）
を用いて集計されたが、
本項では、Medical Dictionary for Regulatory Activities/J（MedDRA/J）
ver. 15.0 を用いて読み替え、さらに COSTART での名称も併記した。
また、CSR 上の geometric mean fold rise は本項においては geometric mean titer ratio（GMTR）と訳し
た。
表 2 - 概要（MTA14 試験）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
治験の標題：米国人健康成人を対象とした髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキ
ソイド結合体ワクチンのロット間の一貫性の比較
治験責任医師：
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 9
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
治験実施医療機関：23 施設（米国）
公表文献：該当しない
治験期間：
最初の被験者の初回来院日：
年
月
日
最後の被験者の最終来院日：
年
月
日
開発のフェーズ：3
目的：
主要目的：
健康成人に髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン（MCV4-DT）
を単回接種したときの髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する幼若ウサギ補体を用いた血清殺菌活
性測定法（SBA-BR）抗体反応の一貫性を評価する。
主要仮説
MCV4-DT 接種 28 日後の SBA-BR の幾何平均抗体価（GMT）を評価することにより、各血清型に対する
MCV4-DT の免疫反応は 3 ロット間で同等である。
この仮説は、各血清型に対する免疫反応について 3 ロット間の最大値と最小値の差の両側 90%信頼区間の
上限が Log2 (1.5)未満である場合に支持される。
副次目的 1：
各ロット群における重度の特定全身反応の発現率を評価することにより、MCV4-DT のロットごとの安全性
プロファイルを比較する。
副次仮説 1
MCV4-DT 接種 7 日後までの重度の特定全身反応の発現率について、3 ロット間で同様である。
この仮説は、3 ロットにおける安全性の最大値及び最小値を pmax 及び pmin で表したとき、pmax – pmin の両側
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 10
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
95%信頼区間の上限が 0.1 未満である場合に支持される。
副次目的 2：
健康成人に MCV4-DT を単回接種したときの、SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した被験
者の割合を評価することにより、髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する免疫反応の一貫性を評価
する。
副次仮説 2
各血清型に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合に
ついて、3 ロット間で同等である。
この仮説は、3 ロットにおける被験者の割合の最大値及び最小値を pmax 及び pmin で表したとき、pmax – pmin
の両側 95%信頼区間の上限が 0.1 未満である場合に支持される。
副次目的 3：
MCV4-DT 群（3 ロット合計）における重度の特定全身反応の発現率と髄膜炎菌（A、C、Y 及び W-135）
多糖体ワクチン（MPSV4）群の 26 歳～55 歳の被験者おける重度の特定全身反応の発現率を評価すること
により、26～55 歳の集団における MCV4-DT と MPSV4 の安全性プロファイルを比較する。
副次仮説 3
ワクチン接種 7 日後までの重度の特定全身反応の発現率について、26～55 歳の集団における MCV4-DT と
MPSV4 は非劣性である。
この仮説は、26～55 歳の MCV4-DT の 3 ロット群と MPSV4 群におけるワクチン接種 7 日後までの重度の
特定全身反応の発現率をそれぞれ pMCV4-DT 及び pMPSV4 で表したとき、pMCV4-DT – pMPSV4 の両側 95%信頼区間
の上限が 0.10 未満である場合に支持される。
観察的目的：
安全性
1） MCV4-DT を単回接種したときのロットごとの安全性プロファイル（即時反応、特定注射部位反応、特
定全身反応、非特定有害事象、重要な有害事象及び重篤な有害事象）を示す。
2） MCV4-DT を単回接種したときの各血清型に対してワクチン接種前抗体価が高い被験者での安全性評価
する。
免疫原性
1） MCV4-DT の単回接種前及び接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価を示
す。
2） ワクチン接種 6 ヵ月後の MCV4-DT 群及び MPSV4 群における血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する
SBA-BR 抗体価を示す。なお、本結果は追加の免疫原性報告の対象とする。
3） MCV4-DT の単回接種 28 日後の各血清型に対する抗体陽転率［接種当日の抗体価は 8 未満で、接種 28
日後に 4 倍以上上昇（1:32 以上）となった被験者の割合］を示す。
治験方法：
多施設共同、ランダム化、観察者二重盲検試験。
成人 2040 名が本治験に登録された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 11
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討のために、1582 名の被験者が登録され 3 ロット群に割り付けられた。
458 名の被験者が MPSV4 の安全性比較群に登録された。
2 つの年齢カテゴリーがランダム化された。すなわち、18～25 歳の被験者 896 名は、MCV4-DT の 3 ロッ
トのうちいずれかを単回接種するためにランダム化され、26～55 歳の被験者 1144 名は MCV4-DT の 3 ロ
ットのうちのいずれかを又は MPSV4 を単回接種するためにランダム化された。
MCV4-DT の 3 つロット群のうち、26～55 歳の被験者から得られた安全性データをプールし、同じ年齢群
である MPSV4 群の安全性データと比較した。対照とした MPSV4 群は、26～55 歳の安全性データを更に
比較するため追加された。
併用ワクチンは接種されなかった。
採血は接種当日及び接種 28 日後に MCV4-DT 群に割り付けられた被験者に対して行われた。
MPSV4 群は、26～55 歳の安全性の比較評価に用いられた。被験者は、即時反応（接種後 30 分以内）、接
種当日の午後から接種 7 日後までの特定反応（注射部位反応及び全身性）、接種 28 日後までの非特定有害
事象、接種 29 日後から 6 ヵ月後までの重要な有害事象、並びに治験期間中の重篤な有害事象が観察された。
抗体反応を評価するため、接種 6 ヵ月後に 200 名（評価可能被験者数として各群 75 名以上）の被験者で採
血を行った。なお、本解析結果は別途、免疫原性報告の対象とした。
被験者数：
予定：2039 名
登録：2040 名（MCV4-DT 群 1582 名、MPSV4 群 458 名）
投与：2040 名［MCV4-DT 群（18～25 歳）896 名、MCV4-DT 群（26～55 歳）686 名、MPSV4 群（26～
55 歳）458 名）
MCV4-DT のロットの一貫性の検討（18～55 歳）
本治験に 1582 名（ロット 1 群 527 名、ロット 2 群 528 名、ロット 3 群 527 名）が登録され、性別、年齢、
人種の人口統計学的特性は 3 群間において統計学的有意差は認められなかった（表 5）。また、年齢カテ
ゴリー（18～25 歳及び 26～55 歳）についても、MCV4-DT のロット 1、ロット 2 及びロット 3 群で統計学
的有意差は認められなかった（表 5）。
治験を完了した被験者の割合は、ロット 1 群で 93.2%（491/527 名）、ロット 2 群で 90.9%（480/528 名）、
ロット 3 群で 93.0%（490/527 名）であった（表 3）。
MPSV4 との比較（26～55 歳）
本治験に 1144 名［MCV4-DT 群（ロット 1、ロット 2 又はロット 3）686 名、MPSV4 群 458 名）が登録さ
れ、性別、年齢、人種の人口統計学的特性は MCV4-DT 群と MPSV4 群間で統計学的有意差は認められなか
った（表 6 ）。
治験を完了した被験者の割合は、MCV4-DT 群 95.0%（652/686 名）及び MPSV4 群 92.8%（425/458 名）
であった（表 4 ）。
診断及び選択基準：
選択基準
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 12
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
1. 既往歴から判断して健康な者
2. ワクチン接種時の年齢が 18～55 歳である者
3. 治験審査委員会（IRB）で承認された同意文書に署名した者
除外基準
1. 重篤な慢性疾患（心疾患、腎疾患、神経疾患、代謝性疾患、リウマチ性疾患、精神疾患等）を有す
る者
2. 免疫機能障害の既往又は疑いを有する者
3. 発熱の有無にかかわらず 72 時間以内に急性疾患が見られた者、又は登録時に発熱（口腔体温 38℃
以上）が見られた者
4. 侵襲性髄膜炎菌性疾患の既往を有する者、又は髄膜炎菌性疾患に対して他のワクチン接種歴がある
者
5. 過去 3 ヵ月以内に免疫グロブリン又は血液製剤を投与された者、過去 6 週間以内に注射又は経口で
コルチコステロイド療法又は免疫調節療法を受けている者。投与期間が 7 日未満の経口ステロイド
漸減用量投与を受けているもので、登録前 2 週間以内に 2 コース以上投与されていない者は本治験
に組み入れられる。
6. Visit 1 又は Visit 2 の 72 時間前に抗生物質療法を受けた者
7. 登録前 28 日以内に何らかのワクチン接種を受けた者、又は登録後 28 日以内に何らかのワクチン接
種を予定している者
8. 治験ワクチンの成分に対して過敏性又はその疑いを有する者
9. 治験期間を通して参加できない者、予定された日に来院ができない者、又は治験手順を遵守できな
い者
10. 他の治験に参加している者
11. 治験責任医師及び治験分担医師により、治験に参加することで健康に被害が及ぶ、又はワクチンの
評価に影響を与えると判断された者
12. 女性においては、ワクチン接種時の妊娠検査（尿検査）で妊娠又は妊娠が疑われる者
13. 授乳中の者
被験薬：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン（MCV4-DT）
剤型：注射剤（バイアル）
用量：0.5 mL
投与方法：筋肉内
バッチ番号：U0566BA（ロット 1）、U0567BA（ロット 2）、U0568BA（ロット 3）
対照ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン（MPSV4）
剤型：凍結乾燥剤（バイアル）
用量：0.5 mL
投与方法：皮下
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 13
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
バッチ番号：UB104AA
治験のスケジュール：
18 歳～25 歳の被験者に対し、接種当日に MCV4-DT を単回接種した。
26 歳～55 歳の被験者に対し、接種当日に MCV4-DT 又は MPSV4 を単回接種した。
接種当日の接種前及び接種 28 日後に採血した。
既存対照と比較して抗体価を評価するため、接種 6 ヵ月後に MCV4-DT 群及び MPSV4 群の一部の被験者か
ら 5 mL の採血を実施した。
フォローアップ期間：接種後 6 ヵ月
評価基準：
主要評価項目（免疫原性）
・ 接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価の GMT。
副次評価項目
安全性：
・ 目的 1：MCV4-DT の各ロット群における接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応の発現率。
・ 目的 3：MCV4-DT 群（3 ロット群）の 26 歳～55 歳の被験者における接種 7 日後までに発現した重度
の特定全身反応の発現率、並びに MCV4-DT 群との比較検討として、MPSV4 群の同年齢群の被験者に
おける重度の特定全身反応の発現率。
免疫原性：
・ 目的 2：健康成人を対象とした際の、接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗
体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合の評価に基づく、MCV4-DT
の 3 ロット間の免疫反応の一貫性。
観察的評価項目
安全性：MCV4-DT の各ロット群の安全性プロファイル
・ 接種後 30 分以内の即時反応
・ 接種当日の午後、接種 1 日後、接種 2 日後、接種 3 日後、接種 4 日後、接種 6 日後、接種 7 日後に発
現した特定反応（注射部位及び全身性）
・ 接種当日から接種 28 日後までに発現した非特定有害事象
・ 接種 29 日から 6 か月後までのフォローアップ期間に発現した重要な有害事象
・ 治験期間中（接種当日から接種 6 ヵ月後まで）に発現した重篤な有害事象
免疫原性：ワクチンの血清型に対する免疫原性（接種当日及び接種 28 日後の SBA-BR 抗体価）
・
・
・
・
ベースライン（接種当日）から 4 倍以上上昇した被験者の割合
各 SBA-BR 抗体価の頻度分布
逆累積分布曲線（RCDC）
GMT
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 14
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
・ 接種当日からの GMTR
・ 接種 28 日後の抗体陽転率
統計手法：
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討のため、1599 名（評価可能な被験者数として 1440 名）を登録するこ
ととした。MPSV4 との安全性比較のため、MPSV4 群として 440 名（評価可能な被験者数として 400 名）
を登録することとした。
18～25 歳の被験者 900 名（評価可能な被験者数として 810 名）は、MCV4-DT の 3 ロット群のいずれかに
割り付けられ、26～55 歳の被験者 1139 名（評価可能な被験者数として 1030 名）は、MCV4-DT の 3 ロッ
ト群又は MPSV4 群のいずれかに割り付けられることとした。
主要仮説（免疫原性）の検出力：
評価可能な被験者数を 1440 名とすると、3 ロットの免疫反応（SBA-BR 抗体価の GMT）が同等であると
き、非同等性の仮説を棄却できる検出力は 90%である。
主要仮説に対する検出力の計算
Serogroup
Expected GMT and
(lower, upper) 95% CI
SD of Log2
(Titer)
Limits
Power
N=480
A
4228.41 (3723.52, 4801.76)
1.79447
0.66-1.5
99.8%
C
1878.94 (1589.91, 2220.51)
2.35718
0.66-1.5
93.2%
Y
1279.71 (1110.47, 1474.74)
2.00185
0.66-1.5
99.1%
W-135
1481.05 (1287.70, 1703.42)
1.97416
0.66-1.5
99.2%
Overall
91.5%
副次仮説の検出力
安全性：
仮説 1：評価可能な被験者数を 1440 名とすると、接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応の発現率
が 3 ロット間で非同等であるという仮説を棄却できる検出力は約 100%である。
仮説 3：評価可能な被験者数（26～55 歳）を MPSV4 群 400 名及び MCV4-DT の 3 ロット（26～55 歳の被
験者）をプールした群 630 名（合計 1030 名）とすると、接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応
の発現率について、MCV4-DT の 3 ロットをプールした群が MPSV4 群に対して劣性であるという仮説を棄
却できる検出力は約 100%である。
免疫原性：
仮説 2：評価可能な被験者数を 1440 名とすると、3 ロットの免疫反応（SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇し
た被験者の割合）が同等であるとき、非同等性の仮説を棄却できる検出力は 80%である。
一般に、異なる仮説間での検定の多重性の調整は行わなかった。主要仮説 1 及び副次仮説 2 での血清型に
対する抗体反応の独立性を考慮すると、これらの仮説の全体的な検出力は、算出されたそれぞれの血清型
の検出力を乗じることで調整された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 15
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
主要仮説：
接種 28 日後の SBA-BR 抗体価の GMT について、MCV4-DT の 3 ロット間で 4 種の血清型それぞれに対し
て同等であるとした。
両側 90%信頼区間は、SBA-BR 抗体価の接種前後の差の対数を従属変数に、ベースラインの抗体価の対数
を共変量にモデル化した共分散分析を用いて推定した、3 ロットから得られた効果を τi 及び τj、i≠j=1,2,3
としたとき、各群間の差 τi − τj から算出した。使用した変換関数として対数の底は 2 とした。
これは、以下の帰無仮説を片側有意水準 5％で検定した時と同等である。
H0: τi - τj ≥ log2 (1.5) or τi - τj ≤ log2 (0.67) for i≠j=1,2,3
vs.
Ha: log2 (0.67) < τi - τj < log2 (1.5) for i≠j=1,2,3
血清型 A、C、Y 及び W-135 についてこの仮説を検証した。各血清型について帰無仮説が棄却されたとき、
同等であると結論付けられることとした。
副次仮説 1:
接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応の発現率が 3 ロット間で同様であるとした。安全性の仮説
を支持するために、両側 95%信頼区間は、重度の特定全身反応の発現率の 3 ロット群での最大値及び最小
値を pmax 及び pmin としたときの差 pmax − pmin から算出した。差の両側 95%信頼区間が 0.1 より小さいとき、
3 ロットの安全性の仮説は結論付けられることとした。
副次仮説 2：
MCV4-DT の 3 ロットの免疫反応（接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合）が、
4 種の各血清型に対してそれぞれ同等であるとした。免疫原性の副次仮説を支持するために、両側 95%信
頼区間は、すべての血清型に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合の 3 ロット群での最
大値及び最小値を pmax 及び pmin としたときの差 pmax − pmin から算出した。血清型 A、C、Y 及び W-135 に
ついてそれぞれ仮説を検証した。差の両側 95%信頼区間が 0.1 より小さいとき、3 ロットの免疫原性の仮
説は結論付けられることとした。
副次仮説 3：
接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応の発現率について、26～55 歳の MCV4-DT 群は MPSV4 群
に対して非劣性であるとした。MCV4-DT 群及び MPSV4 群の重度の特定全身反応の発現率を pMCV4-DT 及び
pMPSV4 で表したとき、差 pMCV4-DT – pMPSV4 の両側 95%信頼区間の上限が 0.1 未満である場合に仮説は支持さ
れることとした。
結果の要約：
本治験に 2040 名の被験者が登録された。MCV4-DT 群では、主要な免疫原性を評価するため、血清学的検
査用に接種当日のワクチン接種前（ベースライン）及び接種 28 日後に採血（全血 5 mL 以上）した。すべ
ての血清サンプルは SBA-BR 測定法により髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体を測定した。
安全性の結果：
被験者の安全性プロファイルの要約を表 10及び表 11に示す。
即時反応
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討（18 歳～55 歳）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 16
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
即時反応は MCV4-DT ロット 3 群の 2 名に認められた。被験者番号 1452
（22 歳女性）
には浮動性めまい
（light
headedness）［基本語：浮動性めまい（dizziness）］が発現し、被験者番号 2726（25 歳女性）には失神
（syncope）、回転性めまい（vertigo）及び悪心（nausea）が発現した。
MPSV4 との比較（26～55 歳）
即時反応は MCV4-DT 群及び MPSV4 群のいずれにも見られなかった。
特定注射部位反応
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討（18～55 歳）
接種当日から接種 7 日後までに発現した特定注射部位反応は、MCV4-DT のロット 1 群で 54.7%（285/521
名）、ロット 2 群で 53.4%（278/521 名）及びロット 3 群で 56.7%（296/522 名）に認められた。最も多
く発現した特定注射部位反応は疼痛［pain（soreness）］で、ロット 1 群で 50.7%（264/521 名）、ロッ
ト 2 群で 48.8%（254/521 名）及びロット 3 群で 52.7%（275/522 名）であった。いずれのロット群でも、
多くの特定注射部位反応は軽度で同程度の発現率であった。重度の特定注射部位反応は、
ロット 1 群で 1.0%
（5/521 名）、ロット 2 群で 0.8%（4/521 名）及びロット 3 群で 1.3%（7/522 名）に認められた。
多くの特定注射部位反応は、いずれのロット群でも接種 3 日後までに消失した。発現期間の中央値は 2.0
日であり、発現期間の平均値はロット 1 群 2.6 日、ロット 2 群 2.4 日及びロット 3 群 2.5 日であった。発現
期間が 8 日以上継続した特定注射部位反応は疼痛［pain（soreness）］が最も多く、その発現率はロット 1
群 0.4%（2/521 名）、ロット 2 群 0.4%（2/521 名）及びロット 3 群 0.8%（4/522 名）であった。
MPSV4 との比較（26～55 歳）
接種当日から接種 7 日後までに発現した特定注射部位反応は、MCV4-DT 群で 42.3%（290/685 名）及び
MPSV4 群で 26.0%
（118/454 名）
に認められた。
最も多く発現した特定注射部位反応は疼痛［pain
（soreness）］
で、MCV4-DT 群で 38.5%（264/685 名）及び MPSV4 群で 19.8%（90/454 名）であった。特定注射部位反
応の発現率は、概して MCV4-DT 群の方が高かった。
いずれの接種群でも、多くの特定注射部位反応は軽度であった。重度の特定注射部位反応は、MCV4-DT 群
で 0.9%（6/685 名）に認められたが、MPSV4 群では認められなかった。
いずれの接種群でも、
多くの特定注射部位反応は接種 3 日後までに消失した。
発現期間の中央値は MCV4-DT
群 2.0 日及び MPSV4 群 1.0 日であり、発現期間の平均値は MCV4-DT 群 2.5 日及び MPSV4 群 1.9 日であ
った。発現期間が 8 日以上継続した特定注射部位反応は紅斑（redness）が最も多く、その発現率は MCV4-DT
群 0.4%（3/685 名）及び MPSV4 群 0.7%（3/454 名）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 17
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
特定全身反応
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討（18～55 歳）
接種当日から接種 7 日後までに発現した特定全身反応は、MCV4-DT のロット 1 群で 59.7%（311/521 名）、
ロット 2 群で 59.5%（310/521 名）及びロット 3 群で 61.3%（320/522 名）に認められた。最も多く発現
した特定全身反応は頭痛（headache）で、ロット 1 群で 42.0%（219/521 名）、ロット 2 群で 38.0%（198/521
名）及びロット 3 群で 40.0%（209/522 名）に認められた。次に多く発現したのは疲労（fatigue）で、ロ
ット 1 群で 32.2%（168/521 名）、ロット 2 群で 33.0%（172/521 名）及びロット 3 群で 35.1%（183/522
名）に認められた。いずれのロット群でも、多くの特定全身反応は軽度で同程度の発現率であった。重度
の特定全身反応は、ロット 1 群で 3.5%（18/521 名）、ロット 2 群で 3.3%（17/521 名）及びロット 3 群で
2.7%（14/522 名）に認められた。
いずれのロット群でも、多くの特定全身反応は接種 3 日後までに消失した。発現期間の中央値は 3.0 日間
であり、発現期間の平均値はロット 1 群 4.9 日、ロット 2 群 4.5 日及びロット 3 群 4.2 日であった。発現期
間が 8 日以上継続した特定全身反応は疲労が最も多く、その発現率はロット 1 群 5.2%（27/521 名）、ロ
ット 2 群 2.5%（13/521 名）及びロット 3 群 4.0%（21/522 名）であった。
さらに、接種当日から接種 7 日後までの発疹（rash）の発現について着目した。発疹（rash）の発現率は、
ロット 1 群で 1.5%（8/521 名）、ロット 2 群で 1.3%（7/521 名）及びロット 3 群で 1.3%（7/521 名）であ
った。これらの発疹（rash）のうち、ロット 2 群の 1 名は全身性であったが、その他はすべて局所性であ
った。
発疹の状態と重症度を見越すことができず、分類することが困難なため、解析の際には接種当日から接種 7
日後までに発現した発疹はすべて重度の特定全身反応とした。治験責任医師には発疹に関する追加の記述
的説明とワクチン接種との関連性の判断を記載した Code 3 reaction form の提出を要請した。
Code 3 reaction form が提出されたのはロット 1 群では 8 名中 7 名、ロット 2 群では 7 名中 7 名及びロット
3 群 7 名中 7 名であった。治験責任医師が Code 3 reaction form に特に明記しない限り、すべての発疹はワ
クチン接種との関連があるとした。その結果、ロット 1 群では 7 名中 5 名はワクチン接種との因果関係を
「unrelated」とされたが、2 名は「definitely related」とされた。ロット 2 群では 7 名中 3 名はワクチン接
種との因果関係を「unrelated」とされたが、2 名は「possibly related」、2 名は「definitely related」とさ
れた。ロット 3 群では 7 名中 3 名はワクチン接種との因果関係を「unrelated」とされたが、3 名は「possibly
related」、1 名は「probably related」とされた。
3 ロット群で 21 名に局所性の発疹（rash）が報告され、注射部位又はその近くに発現したのは 4 名で、そ
の他の発疹は顔、首、胴体及び四肢などの全身の異なる部位であった。発疹（rash）の発現に明らかな傾
向はなかった。発疹（rash）の発現期間は、ロット 1 群では 2～21 日間（中央値 4.5 日間）、ロット 2 群
では 5 時間～26 日間（中央値 2.0 日間）、ロット 3 群では 1～15 日間（中央値 3.0 日間）であった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 18
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
MPSV4 との比較（26～55 歳）
接種当日から接種 7 日後までに特定全身反応は、MCV4-DT 群で 53.4%
（366/685 名）及び MPSV4 群で 49.2%
（224/455 名）に認められた。最も多く報告された特定全身反応は頭痛で、MCV4-DT 群で 35.0%（240/685
名）、MPSV4 群で 33.6%（153/455 名）であった。ついで疲労（fatigue）が多く報告され、MCV4-DT 群
で 28.0%（192/685 名）、MPSV4 群で 25.1%（114/455 名）に認められた。
多くの特定全身反応は軽度で、両群で同程度の発現率であった。重度の特定全身反応は、MCV4-DT 群で
2.2%（15/685 名）、MPSV4 群で 5.5%（25/455 名）に認められた。
両群とも、多くの特定全身反応は接種 3 日後までに消失し、発現期間（中央値）は 3.0 日間であった（平
均値は MCV4-DT 群 4.7 日間、MPSV4 群 4.1 日間）。発現期間が 8 日以上継続した特定全身反応は疲労
（fatigue）が最も多く、その発現率は MCV4-DT 群で 3.9%（27/685 名）、MPSV4 群で 1.5%（7/454 名）
であった。
接種当日から接種 7 日後までに発疹（rash）は MCV4-DT 群で 1.0%（7/685 名）、MPSV4 群で 2.4%（11/454
名）に認められ、これらの発疹（rash）は両群とも局所的であった。
Code 3 reaction form が提出されたのはこれらの発疹（rash）のうち MCV4-DT 群で 7 名中 6 名、MPSV4
群で 11 名中 11 名であった。MCV4-DT 群では 6 名中 1 名はワクチン接種との因果関係は「unrelated」と
されたが、3 名は「possibly related」、1 名は「probably related」、1 名は「definitely related」とされた。
MPSV4 群では 11 名中 5 名はワクチン接種との因果関係は
「unrelated」とされたが、5 名は
「possibly related」、
1 名は「definitely related」とされた。
MCV4-DT 群で報告された 7 名の局所性の発疹（rash）のうち、注射部位又はその近くに発現したのは 1 名
で、その他の発疹（rash）は顔、首、胴体及び四肢などの全身の異なる部位であった。発疹（rash）の発
現期間は 5 時間～5 日間（中央値 4.0 日間）であった。
MPSV4 群で報告された 11 名の局所性の発疹（rash）のうち、注射部位又はその近くに発現したのは 4 名
で、その他の発疹は顔、首、胴体及び四肢などの全身の異なる部位であった。発疹（rash）の発現に明ら
かな傾向はなかった。発疹（rash）の発現期間は 20 分～10 日間（中央値 2.0 日間）であった。
副次仮説 1 の検証結果
ワクチン接種 7 日後までの重度の特定全身反応の発現率は 3 ロット間で同等であるという仮説は、3 ロット
における発現率の最大値及び最小値を pmax 及び pmin で表したとき、差 pmax – pmin の両側 95%信頼区間の上
限が 0.1 未満である場合に支持される。差 pmax – pmin の両側 95%信頼区間の上限は 0.03 であることから、
この基準に合致した（表 12）。これらの結果に基づき、副次帰無仮説 1（H0: pmax - pmin : ≥ 0.1）が棄却さ
れ、片側有意水準 2.5%、同等性マージン 0.1 を用いて、MCV4-DT の 3 ロットの安全性は同等であると判
断された。
副次仮説 3 の検証結果
ワクチン接種 7 日後までの重度の特定全身反応の発現率について、26～55 歳の MCV4-DT の 3 ロットをプ
ールした群は MPSV4 群に対して非劣性であるという仮説は、MCV4-DT の 3 ロットをプールした群及び
MPSV4 群の重度の特定全身反応の発現率を pMCV4-DT 及び pMPSV4 で表したとき、差 pMCV4-DT − pMPSV4 の両側
95%信頼区間の上限が 0.1 未満である場合に支持される。
差の両側 95%信頼区間の上限は−0.01 であり、この基準に適合した（表 13）。これらの結果に基づき、副
次帰無仮説 3（H0: pMCV4-DT − pMPSV4 : ≥ 0.1）が棄却され、MCV4-DT の 3 ロットをプールした群は MPSV4
群に対して非劣性であると判断された。したがって、片側有意水準 2.5%、非劣性マージン 0.1 を用いて、
MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であると判断された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 19
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
非特定有害事象（接種当日～接種 28 日後）
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討（18～55 歳）
非特定有害事象は、ロット 1 群で 27.3%（141/517 名）、ロット 2 群で 23.2%（118/509 名）及びロット 3
群で 24.3%（126/519 名）に認められ、発現した有害事象の件数は、ロット 1 群で 202 件、ロット 2 群で
155 件、及びロット 3 群で 173 件であった。多く報告された有害事象は全身に関するもので、ロット 1 群
で 30.2%（61/202 名）、ロット 2 群で 39.4%（61/155 名）及びロット 3 群で 35.8%（62/173 名）に認め
られた。次いで呼吸器系の有害事象が多く報告され、ロット 1 群で 27.2%（58/202 名）、ロット 2 群で 18.1%
（28/155 名）及びロット 3 群で 20.2%（35/173 名）に認められた。
ロット 1 群では、92.6%（187/202 名）の有害事象がワクチン接種との因果関係を「unrelated」とされた
が、5.9%（12/202 名）が「possibly related」、1.5%（3/202 名）が「probably related」とされた。ロット
2 群では、91.0%（141/155 名）の有害事象がワクチン接種との因果関係を「unrelated」とされたが、7.7%
（12/155 名）が「possibly related」、1.3%（2/155 名）が「probably related」とされた。ロット 3 群では、
91.9%（159/173 名）の有害事象がワクチン接種との因果関係を「unrelated」とされたが、7.5%（13/173
名）が「possibly related」、0.6%（1/173 名）が「probably related」とされた。いずれの接種群でも「definitely
related」とされた事象はなかった。
いずれの接種群でも、
多くの非特定有害事象は軽度であった。
重度の有害事象は、
ロット 1 群で 5.4%
（11/202
名）、ロット 2 群で 1.9%（3/155 名）及びロット 3 群で 1.2%（2/173 名）に認められた。
MPSV4 との比較（26～55 歳）
非特定有害事象は MCV4-DT 群で 24.9%（169/679 名）及び MPSV4 群で 22.7%（101/445 名）に認められ、
発現した有害事象の件数は MCV4-DT 群で 232 件、MPSV4 群で 146 件であった。多く発現した有害事象は
全身性のもので、MCV4-DT 群で 37.1%（86/232 名）及び MPSV4 群で 36.3%（53/146 名）に認められた。
次いで、
呼吸器系の有害事象が多く報告され、MCV4-DT 群で 20.3%
（47/232 名）、MPSV4 群で 18.5%
（27/146
名）に認められた。
MCV4-DT 群では、88.8%（206/232 名）の非特定有害事象がワクチン接種との因果関係を「unrelated」と
されたが、9.1%（21/232 名）が「possibly related」、2.2%（5/232 名）が「probably related」とされた。
MPSV4 群では、90.4%（132/146 名）がワクチン接種との因果関係を「unrelated」とされ、9.6%（14/146
名）が「possibly related」とされた。両接種群とも「definitely related」とされた事象は認められなかった。
両接種群とも、
多くの非特定有害事象は軽度であった。重度の非特定有害事象は、
MCV4-DT 群で 2.2%
（5/232
名）、MPSV4 群で 4.1%（6/146 名）に認められた。
重要な有害事象（接種 29 日後～6 ヵ月後）
治験ワクチン接種 29 日後から 6 ヵ月後までに新たに発現し、被験者が診療所又は救急で医師の診察又は治
療を受けるような、あるいは入院が必要となるような徴候、症状、臨床検査値異常を重要な有害事象とし
た。ただし、上気道感染、尿路感染、副鼻腔炎、耳炎、運動による怪我又は既往症のような一般的疾患に
対する治療は除外した。
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討（18～55 歳）
重要な有害事象は、ロット 1 群で 6.5%（32/493 名）、ロット 2 群で 4.4%（21/480 名）及びロット 3 群で
3.7%（18/492 名）に認められ、発現した重要な有害事象の件数は、ロット 1 群で 52 件、ロット 2 群で 25
件及びロット 3 群で 19 件であった。
いずれの接種群でも、ワクチン接種との関連性があると判断された重要な有害事象はなかった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 20
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
ロット 1 群では、重要な有害事象の 19.2%（10/52 名）が軽度であり、51.9%（27/52 名）が中等度、28.8%
（15/52 名）が重度であった。ロット 2 群では 40.0%（10/25 名）が軽度であり、40.0%（10/25 名）が中
等度、20.0%（5/25 名）が重度であった。ロット 3 群では 63.2%（12/19 名）が軽度であり、21.1%（4/19
名）が中等度、15.8%（3/19 名）が重度であった。
MPSV4 との比較（26～55 歳）
重要な有害事象は、MCV4-DT 群で 7.0%（46/653 名）及び MPSV4 群で 7.3%（31/427 名）に認められ、
発現した重要な有害事象の件数は MCV4-DT 群で 61 件、MPSV4 群で 44 件であった。
MCV4-DT 群及び MPSV4 群のいずれも、ワクチン接種との関連性があると判断された重要な有害事象はな
かった。
MCV4-DT 群では、重要な有害事象の 31.1%（19/61 名）が軽度であり、45.9%（28/61 名）が中等度、23.0%
（14/61 名）が重度であった。MPSV4 群では 38.6%（17/44 名）が軽度であり、25.0%（11/44 名）が中等
度、36.4%（16/44 名）が重度であった。
重篤な有害事象（接種当日～接種 6 ヵ月後）
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討（18～55 歳）
重篤な有害事象は、ロット 1 群で 2.3%（12/527 名）に 15 件、ロット 2 群で 0.9%（5/528 名）に 6 件、及
びロット 3 群で 0.9%（5/527 名）に 5 件に認められ、すべての重篤な有害事象はワクチン接種との関連が
否定された。
ロット 3 群の被験者 1 名（被験者番号 2726）は交通事故により死亡した。当該被験者には 2002 年 7 月 10
日にワクチンを接種した。同年 10 月 27 日に交通事故が発生した。この重篤な有害事象は、治験責任医師
によりワクチン接種との関連性が否定された。
MPSV4 との比較（26～55 歳）
重篤な有害事象は、MCV4-DT 群で 1.6%（11/686 名）に 13 件、MPSV4 群で 2.6%（12/458 名）に 19 件
に認められ、すべての重篤な有害事象はワクチン接種との関連性が否定された。
MPSV4 群の被験者 1 名（被験者番号 2540）は薬物の過量投与により死亡した。当該被験者には 2002 年 6
月 27 日に MPSV4 を投与した。過量投与は同年 9 月 7 日発現した。この重篤な有害事象は、治験責任医師
によりワクチン接種との関連性が否定された。
免疫原性の結果：
18～55 歳の被験者における MCV4-DT の 3 ロット間の免疫原性を per-protocol（PP）集団を用いて解析し
た。
ベースライン及び接種 28 日後の SBA-BR 抗体価の GMT
ベースライン及び接種 28 日後における SBA-BR 抗体価の GMT を（表 7）に示す。MCV4-DT の 3 ロット
のいずれも、4 つの血清型に対して GMTR と同様、ベースラインから接種 28 日後までに顕著な上昇を示し
た。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 21
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
主要仮説の検証結果：ワクチン接種 28 日後の SBA-BR 抗体価の GMT の群間差
接種 28 日後の各血清型に対する SBA-BR 抗体価の GMT は、MCV4-DT の 3 ロット間で 4 種の血清型それ
ぞれに対して同等であるという仮説は、各血清型に対する免疫応答について 3 ロット間の最大値と最小値
の差の両側 90%信頼区間の上限が Log2 (1.5)未満である場合に支持される。これらの免疫応答はベースラ
インの抗体価の対数を共変量とし、接種 28 日後の抗体価の対数を共分散分析することにより推定した。血
清型 A、C、Y 及び W-135 に対する免疫応答の最大値と最小値の差は、それぞれ 1.228、1.375、1.493 及
び 1.261 であり、これらの差の両側 90%信頼区間の上限は、それぞれ 1.390、1.637、1.734 及び 1.491 で
あった（表 8）。
副次仮説 2 の検証結果：接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合
SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、ロット 1 群、ロット 2 群及びロット 3 群でそれぞれ、
血清型 A に対しては 85.1%（421/495 名）、85.4%（415/486 名）及び 81.6%（407/499 名）、血清型 C
に対しては 85.9%（425/495 名）、89.5%（435/486 名）及び 83.2%（415/499 名）、血清型 Y に対しては
74.9%（371/495 名）、71.6%（348/486 名）及び 80.6%（402/499 名）、血清型 W-135 に対しては 86.1%
（426/495 名）、88.1%（428/486 名）及び 91.8%（458/499 名）であり、いずれのロット群でも同様に高
かった（表 9）。
接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合が、MCV4-DT の 3 ロットで各血清型に対
してそれぞれ同等であるという仮説は、抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合の 3 ロット群での最大値
及び最小値を pmax 及び pmin としたときの差 pmax − pmin の両側 95%信頼区間が 0.1 より小さいときに支持さ
れる。なお、割合はパーセントとして扱った。
被験者の割合の最大値と最小値の差は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 3.8%、6.3%、9.0%
及び 5.7%であり、これらの差の両側 90%信頼区間の上限はそれぞれ 8.5%、10.6%、14.3%及び 9.6%であ
った。
抗体陽転率
MCV4-DT のロット 1、ロット 2、及びロット 3 について、各血清型に対する抗体陽転率［SBA-BR 抗体価
が接種当日に 1:8 未満で、接種 28 日後に 4 倍以上上昇（1:32 以上）となった被験者の割合］を検討した。
抗体陽転率は、ロット 1 群、ロット 2 群及びロット 3 群でそれぞれ、血清型 A に対しては 100.0%（94/94
名）、100.0%（87/87 名）及び 100.0%（99/99 名）、血清型 C に対しては 95.7%（133/139 名）、100.0%
（144/144 名）及び 96.9%（127/131 名）、血清型 Y に対しては 95.9%（70/73 名）、92.9%（79/85 名）
及び 96.6%（85/88 名）、血清型 W-135 に対しては 94.9%（167/176 名）、94.6%（158/167 名）及び 97.6%
（165/169 名）であり、いずれのロット群も各血清型に対して同様に高かった。
結論：
安全性及び免疫原性の検討結果に基づく結果を以下に示す。
・ 血清型 A 及び W-135 に対する免疫応答（接種 28 日後の SBA-BR 抗体価の GMT）は、MCV4-DT の 3
ロット間で同等であった（差の両側 90%信頼区間の上限が log 2(1.5)未満）。
・ 血清型 A 及び W-135 に対する接種 28 日後の SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合は、
MCV4-DT の 3 ロット間で同等であった（差の両側 95%信頼区間の上限が 10%未満）。
・ MCV4-DT の 3 ロットは成人において高い免疫原性を示した。
・ 血清型 Y 及び C において一部に一貫性からの逸脱が見られたが、これらの免疫応答は予防効果が認め
られるレベルを超えており、臨床的な意義はないと考えられた。
・ 接種 7 日後までに重度の特定全身反応を発現した被験者の割合は、3 ロット群で同等であった（片側有
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 22
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA14
意水準 2.5%とした場合、接種効果の差の両側 95%信頼区間の上限は 0.1 未満であった）。
・ 接種 7 日後までの重度の特定全身反応を発現した被験者の割合は、26～55 歳の集団における MCV4-DT
群と MPSV4 群間で非劣性であった（片側有意水準 2.5%とした場合、接種効果の差の両側 95%信頼区
間の上限は 0.1 未満であった）。
・ 18～55 歳の成人に MCV4-DT を接種したとき、安全で忍容性も良好であった。
・ 多くの特定注射部位反応及び特定全身反応は、軽度で短期間の発現であった。
・ 多くの非特定有害事象は、ワクチン接種との関連性を否定され、非重篤で、回復した。
報告書の日付：
年
月
日
2.1.1.2 治験対象集団
MCV4-DT 群及び MPSV4 群の被験者の内訳及び不採用例数とその理由をそれぞれ表 3及び表 4に、
被験者背景をそれぞれ表 5及び表 6に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 23
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 3 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）
MCV4-DT Lot 1
n (%)*
527 (100.0)
MCV4-DT Lot 2
n (%)*
528 (100.0)
MCV4-DT Lot 3
n (%)*
527 (100.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
527 (100.0)
528 (100.0)
527 (100.0)
Received Vaccine at Visit 1
527 (100.0)
528 (100.0)
527 (100.0)
Completed study
491 (93.2)
480 (90.9)
490 (93.0)
36 (6.8)
48 (9.1)
37 (7.0)
All Randomized
Randomized but did not Receive any
Vaccine
Safety Population (ITT for Safety)
†
Did not complete study
Reasons for withdrawal
Adverse event
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.2)
Lost to follow-up
19 (3.6)
34 (6.4)
24 (4.6)
Non-compliance
14 (2.7)
12 (2.3)
11 (2.1)
Voluntary Withdrawal
3 (0.6)
2 (0.4)
1 (0.2)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
526 (99.8)
527 (99.8)
526 (99.8)
24 (35.3)
27 (40.3)
21 (32.3)
Did not meet entry criteria
1 (1.5)
1 (1.5)
1 (1.5)
Visit out of window
8 (11.8)
11 (16.4)
5 (7.7)
Other
ITT Population for Immunogenicity
†,‡
Protocol Violators Excluded from PP
Population for Immunogenicity‡
Other
PP Population for Immunogenicity
†
15 (22.1)
15 (22.4)
15 (23.1)
496 (94.1)
486 (92.0)
499 (94.7)
*
Percentages are based on the total number of participants randomized to each study group.
PP: per-protocol; ITT: intent-to-treat.
‡
Participants 2404, 2220, and 1985 (Lots 1, 2, and 3, respectively) received the vaccine, but were not included in the ITT
population because no blood samples were taken from them. For the same reason, they were considered protocol violators and
were excluded from the PP population for immunogenicity.
Seven Lot 1 recipients, 15 Lot 2 recipients, and 7 Lot 3 recipients were not listed as protocol violators according to the violation
status recorded on the termination page of their CRF; however, these participants were excluded from the PP population for the
following reasons:
Visit 2 out of window (1 Lot 1, 2 Lot 2, and 1 Lot 3 recipients)
Came for Visit 2, but no blood sample was taken (5 Lot 1, 12 Lot 2, and 6 Lot 3 recipients)
Came for Visit 1, but no blood sample was taken (1 Lot 2 recipient)
Received vaccine, but came for blood sample on Day 1 (1 Lot 1 recipient)
‡
Protocol violators are counted only once according to their first violation.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.1]
†
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 24
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 4 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討）
All Randomized
Randomized but did not Receive any Vaccine
Safety Population (ITT for Safety) †
Received Vaccine at Visit 1
MCV4-DT
n (%)*
686 (100.0)
0 (0.0)
686 (100.0)
686 (100.0)
MPSV4
n (%)*
458 (100.0)
0 (0.0)
458 (100.0)
458 (100.0)
Completed study
652 (95.0)
425 (92.8)
34 (5.0)
33 (7.2)
0 (0.0)
21 (3.1)
11 (1.6)
2 (0.3)
0 (0.0)
1 (0.2)
19 (4.1)
8 (1.7)
5 (1.1)
0 (0.0)
Did not complete study
Reasons for withdrawal
Adverse event
Lost to follow-up
Non-compliance
Voluntary Withdrawal
Other
*
Percentages are based on the total number of participants randomized to each study group.
PP: per-protocol; ITT: intent-to-treat.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.2]
†
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 25
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 5 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）
Total
N=1582
MCV4-DT
Lot 1
N=527
MCV4-DT
Lot 2
N=528
MCV4-DT
Lot 3
N=527
Sex n (%)
Male
Female
581 (36.7)
1001 (63.3)
192 (36.4)
335 (63.6)
198 (37.5)
330 (62.5)
191 (36.2)
336 (63.8)
Age (years)
Mean
SD
Median
Range
29.0
10.91
24.0
18-55
29.1
11.24
24.0
18-55
28.9
10.70
24.0
18-55
28.9
10.81
24.0
18-55
Age Categories (years)
18 – 25
26 – 55
896 (56.6)
686 (43.4)
298 (56.5)
229 (43.5)
300 (56.8)
228 (43.2)
298 (56.5)
229 (43.5)
Race (%)†
Caucasian
Black
Hispanic
Asian
Other
1359 (85.9)
99 (6.3)
73 (4.6)
34 (2.1)
17 (1.1)
450 (85.4)
36 (6.8)
31 (5.9)
6 (1.1)
4 (0.8)
457 (86.6)
33 (6.3)
20 (3.8)
12 (2.3)
6 (1.1)
452 (85.8)
30 (5.7)
22 (4.2)
16 (3.0)
7 (1.3)
Demographic
Characteristics
†
p-value*
0.902
0.887
0.996
0.363
*
p-values are from a Fisher's Exact Test for sex and race and from a one-way ANOVA for age.
Because the Fisher's Exact Test for race required a large memory, a Monte Carlo estimation was used for the exact
p-value. p ≤ 0.05 is statistically significant.
†
n: number of participants in the treatment group satisfying the condition. The denominator for the percentage is the
total number randomized in each treatment group.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.4]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 26
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 6 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討）
Demographic
Characteristics
Sex n (%)†
Male
Female
Age (years)
Mean
SD
Median
Range
Race n (%)†
Caucasian
Black
Hispanic
Asian
Other
Total
N=1144
MCV4-DT
N=686
MPSV4
N=458
p-value*
> 0.999
352 (30.8)
792 (69.2)
211 (30.8)
475 (69.2)
141 (30.8)
317 (69.2)
0.366
39.7
8.37
39.0
23-55
39.5
8.41
39.0
26-55
40.0
8.31
40.0
23‡-55
974 (85.1)
80 (7.0)
65 (5.7)
15 (1.3)
10 (0.9)
588 (85.7)
50 (7.3)
35 (5.1)
10 (1.5)
3 (0.4)
386 (84.3)
30 (6.6)
30 (6.6)
5 (1.1)
7 (1.5)
0.268
*
p-values are from a Fisher's Exact Test for sex and race and from a one-way ANOVA for age.
Because the Fisher's Exact Test for race required a large memory, a Monte Carlo estimation was used for the exact p-value.
p ≤ 0.05 is statistically significant.
†
n: number of participants in the treatment group satisfying the condition. The denominator for the percentage is the total
number randomized in each treatment group.
‡
Participant 1832, 23 years old at enrollment, was randomized to MPSV4 using an incorrect birth year.
This participant was included in the Safety population of the MPSV4 group.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.5]
2.1.1.3 免疫原性の評価
MCV4-DT のロット間の一貫性の検討の際の Per protocol Population におけるベースライン及び接種
28 日後時点の SBA-BR 抗体価の GMT 及びその GMTR を表 7に、接種 28 日後での GMT のロット間差
を表 8に、
SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合を表 9
に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 27
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 7 - ベースライン及び接種 28 日後における SBA-BR 抗体価の GMT 及びその GMTR‐Per-Protocol Population（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫
性の検討）
MCV4-DT Lot 1
Serogroup
A
Parameter
Titer
Fold rise
C
Titer
Fold rise
Y
‡
Titer
Fold rise
W-135
‡
‡
Titer
Fold rise‡
Bleed
MCV4-DT Lot 2
MCV4-DT Lot 3
N*
Geometric
Mean
95% CI †
N*
Geometric
Mean
95% CI †
N*
Geometric
Mean
95% CI †
Day 0
496
239.1
191.14, 298.98
486
271.4
217.88, 338.11
499
248.6
198.67, 311.17
Day 28
495
8169.1
7363.52, 9062.79
486
8215.4
7388.30, 9135.10
499
6679.0
5976.31, 7464.26
Day 28
495
30.0
24.41, 36.98
486
26.7
21.69, 32.96
499
23.4
19.00, 28.85
Day 0
496
72.6
58.60, 89.90
486
57.3
46.48, 70.74
499
79.3
63.71, 98.61
Day 28
495
3867.5
3299.38, 4533.35
486
4154.8
3621.36, 4766.90
499
3216.6
2743.10, 3771.74
Day 28
495
44.0
35.63, 54.43
486
59.0
47.87, 72.73
499
33.8
27.26, 41.98
Day 0
496
243.8
201.55, 294.86
486
184.7
151.09, 225.71
499
208.4
170.97, 254.09
Day 28
495
2898.3
2541.15, 3305.74
486
2472.2
2150.16, 2842.57
499
3805.3
3331.60, 4346.31
Day 28
495
10.7
9.03, 12.80
486
11.9
9.90, 14.21
499
16.2
13.44, 19.42
Day 0
496
47.4
38.83, 57.83
486
48.5
39.82, 59.14
499
44.5
36.71, 53.89
Day 28
495
2030.9
1742.81, 2366.53
486
2573.0
2199.05, 3010.47
499
2456.7.
2136.14, 2825.44
Day 28
495
33.4
27.64, 40.29
486
41.8
34.40, 50.74
499
43.7
36.70, 51.99
*
N: total number of participants with valid serology data (sera of sufficient quantity for analysis or not lost). The quantity of sera taken from Participant 1843 (MCV4-DT Lot 1) at Day 28 was
not sufficient for analysis.
†
95% CI for the GM is calculated based on an approximation to the normal distribution.
‡
Mean fold-rise = geometric mean of (titer at Day 28/titer at Day 0).
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.30]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 28
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 8 - MCV4-DT ロットによる接種 28 日後時点の SBA-BR 抗体価の GMT の差並びに両側 90%信頼区間の
上限の差‐Per protocol Population（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）
SBA
Serogroup/MCV4-DT Lot
Difference of
Treatment Effect
(Max-Min)
Anti-Log of
Treatment Effect
(Max-Min)
Upper Limit of the
Two-Sided 90% CI for
Anti-Log of Treatment
Effect
0.297
1.228
1.390
0.459
1.375
1.637
0.579
1.493
1.734
0.334
1.261
1.491
Serogroup A
Lot 1, Lot 2, Lot 3
Serogroup C
Lot 1, Lot 2, Lot 3
Serogroup Y
Lot 1, Lot 2, Lot 3
Serogroup W-135
Lot 1, Lot 2, Lot 3
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.31]
表 9 - SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合‐Per protocol
Population（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）
Serogroup
A
C
Y
W-135
MCV4-DT Lot 1
MCV4-DT Lot 2
MCV4-DT Lot 3
Difference
pMax-pMin
n/N* (%)
421/495 (85.1)
425/495 (85.9)
371/495 (74.9)
426/495 (86.1)
n/N* (%)
415/486 (85.4)
435/486 (89.5)
348/486 (71.6)
428/486 (88.1)
n/N* (%)
407/499 (81.6)
415/499 (83.2)
402/499 (80.6)
458/499 (91.8)
%†
3.8
6.3
9.0
5.7
Upper Two-Sided
95% CI of the
Difference
%‡
8.5
10.6
14.3
9.6
*
n = number of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline titer.
N = total number of participants with valid serology data (sera of sufficient quantity for analysis or not lost). The quantity of
sera taken from Participant 1843 (MCV4-DT Lot 1) at Day 28 was not sufficient for analysis.
†
Percentage difference in pmax and pmin, the maximum and minimum percentages of participants with a ≥ 4-fold rise from
baseline in SBA-BR titer among three MCV4-DT treatment groups.
‡
Upper two-sided 95% confidence limit for the difference of the percentage of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline in
SBA-BR titer by serogroup.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.33]
2.1.1.4 安全性の評価
被験者の安全性プロファイルの要約を表 10及び表 11に、
重度の特定全身反応の要約を表 12 及び表 13
に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 29
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 10 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）
Type of Adverse Events
Immediate Reactions
(Within 30 Minutes)
Solicited Local Reactions
(Days 0-7)
Solicited Systemic Reactions
(Days 0-7)
Unsolicited Adverse Events
(Days 0-28)
Unsolicited Significant Adverse
Events (Day 29-Month 6)
Serious Adverse Events
(Day 0-Month 6)
MCV4-DT
Lot 1
n/N*
%
MCV4-DT
Lot 2
n/N*
%
MCV4-DT
Lot 3
n/N*
%
0/527
0.0
0/528
0.0
2/527
0.4
285/521
54.7
278/521
53.4
296/522
56.7
311/521
59.7
310/521
59.5
320/522
61.3
141/517
27.3
118/509
23.2
126/519
24.3
32/493
6.5
21/480
4.4
18/492
3.7
12/527
2.3
5/528
0.9
5/527
0.9
* n: number of participants reporting at least one event in this category.
N: total number of participants who submitted safety information at each of these time points.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.6]
表 11 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討）
Type of Adverse Events
Immediate Reactions (Within 30 Minutes)
Solicited Local Reactions
(Days 0-7)
Solicited Systemic Reactions
(Days 0-7)
Unsolicited Adverse Events (Days 0-28)
Unsolicited Significant Adverse Events
(Day 29-Month 6)
Serious Adverse Events (Day 0-Month 6)
MCV4-DT
n/N*
%
0/686
0.0
n/N*
0/458
MPSV4
%
0.0
290/685
42.3
118/454
26.0
366/685
53.4
224/455
49.2
169/679
24.9
101/445
22.7
46/653
7.0
31/427
7.3
11/686
1.6
12/458
2.6
* n: number of participants reporting at least one event in this category.
N: total number of participants who submitted safety information at each of these time points.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.7]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 30
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 12 - 重度の特定全身反応 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MCV4-DT のロット間の一貫性の検討）
At Least One Severe
Systemic Reaction
MCV4-DT
Lot 1
MCV4-DT
Lot 2
MCV4-DT
Lot 3
n/N* (%)†
n/N* (%)†
n/N* (%)†
P(Max)-P(Min) ‡
18/521 (3.5)
17/521 (3.3)
14/522 (2.7)
0.008
Difference =
Upper Limit of
Two Sided 95%
CI for the
Difference
0.03
*
n: number of participants with at least one severe solicited systemic reaction, which included rash and seizures.
N: total number of participants who submitted safety information for this time period.
†
Percentages are based on N.
‡
P(Max) and P(Min) are the proportions of participants with at least one severe solicited systemic reaction, which included rash or
seizures.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.14]
表 13 - 重度の特定全身反応 - 安全性解析対象集団（MTA14 試験、MPSV4 との比較検討）
At Least One Severe
Systemic Reaction
MCV4-DT
n/N* (%)†
MPSV4
n/N* (%)†
Difference =
P(MCV4-DT)
-P(MPSV4) ‡
Upper Limit of Two
Sided 95% CI for the
Difference
15/685 (2.2)
25/455 (5.5)
-0.033
-0.01
*
n: number of participants with at least one severe solicited systemic reaction, which included rash and seizures.
N: total number of participants who submitted safety information for this time period.
†
Percentages are based on N.
‡
P(MCV4-DT) and P(MPSV4) are the proportion of participants with at least one severe solicited systemic reaction, which included rash
or seizures in the pooled three MCV4-DT groups and the MPSV4 group.
[Module 5.3.5.1-1：MTA14, Table 5.15]
重篤な有害事象を発現した MCV4-DT 群の被験者の詳細を以下に示す。
被験者番号 0146（48 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
胃潰瘍（somach ulcers）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 10 日
被験者は胃痛を発現し、接種 112 日後に入院した。胃潰瘍（stomach ulcers）と診断され、4 日後に継続治
療なしに退院した。被験者は後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該胃潰瘍（stomach
ulcers）はワクチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 31
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 0316（38 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
深部静脈血栓症（deep vein thrombosis）、肺塞栓症（bilateral pulmonary
embolus）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 12 日
被験者は左足の疼痛（pain）、ピリピリ感（tingling）及び腫脹（swelling）を訴え、接種 135 日後に入院し
た。臨床検査の結果、MPV 10.7、RDW 10.9 及びアルブミン・グロブリン比 1.1、S タンパク活性 51 であ
った以外、
その他に特に目立った所見は認められなかった。胸部 CT スキャンにより、
肺の硬化（consolidation）
や梗塞（infarction）の所見はなかったが、両肺底部の肺塞栓症（bibasilar pulmonary embolus）が認められ
た。
左下肢静脈の超音波検査では、膝窩の表在性の遠位左大腿静脈（popliteal and distal left superficial femoral
veins）に急性深部静脈血栓症（acute deep venous thrombosis）が認められた。Fragmin、Vioxx、ibuprofen
及び Coumadin を投与され、経口避妊薬の使用を中止した。被験者は翌日退院し、外来でフラグミンを処
方された。被験者は後遺症もなく回復し、治験は継続された。既往歴として、経口避妊薬の使用と高血圧
の家族歴があった。治験責任医師は、当該深部静脈血栓症（deep vein thrombosis）及び肺塞栓症（bilateral
pulmonary embolus）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 0387（23 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
卵巣嚢胞（large left ovarian cyst）、骨盤癒着症（pelvic adhesions）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 25 日
被験者は 1 ヵ月にわたる慢性的な腹痛及び骨盤痛を訴えて、接種 133 日後に入院した。全身麻酔下で腹式
子宮全摘除及び両側の卵管卵巣摘除術を受け、Levsin と Darvocet を投与された。被験者は 2 日後に退院し、
後遺症もなく回復し、治験は継続された。既往歴として、2 回の帝王切開及び複数回の腹腔鏡検査（1 回は
卵管結紮（tubal ligation）、1 回は骨盤痛及び卵巣嚢胞（ovarian cyst）、腹腔鏡下虫垂切除術）があった。
虫垂切除術により、子宮内膜症を伴う骨盤内炎症性疾患が見つかり、術後、大きな左卵巣嚢胞及び子宮頸
部細胞診異常が 1 年前に見つかった。治験責任医師は、当該卵巣嚢胞（large left ovarian cyst）及び骨盤癒
着症（pelvic adhesions）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 0437（21 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
先天性ミオパチー（congenital myopathy）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 11 日
被験者は接種 171 日後に、心臓の動悸を発現して入院した。Toprol の投与、筋腫核出術が行われ、3 日後
に退院した。被験者は後遺症もなく回復し、治験は継続された。既往歴として、非構造性の機能性心雑音
があった。治験責任医師は、当該先天性ミオパチー（congenital myopathy）はワクチン接種と関連なしと
判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 32
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 0480（27 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
脊椎圧迫骨折（compression fracture of the spine）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 14 日
被験者は接種 103 日後に就労中の外傷による脊椎圧迫骨折（compression fracture of the spine）からくる
疼痛を覚え、同日入院し、その 2 日後に退院した。被験者が医療記録の開示を拒んだため、最終的な回復
については確認できず、この事象の転帰は継続となっている。治験責任医師は、当該脊椎圧迫骨折
（compression fracture of the spine）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 0620（45 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
肥満（morbid obesity）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 4 日
被験者は病的な肥満により接種 154 日後に入院した。胃バイバス手術を受け、4 日後に退院した。被験者
は後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該肥満（morbid obesity）はワクチン接種
と関連なしと判断した。
被験者番号 0678（26 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
貧血（exacerbation of anemia）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 5 日
被験者は脱力感（weak）、疲労感（fatigued）、血色不良（pale）が徐々に増し、便秘と鮮血の混じった便
も認められ、接種 58 日後に入院した。検査の結果、ヘモグロビン 5.9 及びヘマトクリット 20.0 であった。
食道十二指腸内視鏡検査及び結腸内視鏡検査の結果では正常範囲内であった。小腸造影では正常であった。
貧血（anemia）の原因は不明である。濃厚赤血球輸血、静脈内輸液、Zantac、TED hose、Detrol、硫酸鉄
及び Colace を投与された。被験者は 4 日後に退院し、後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任
医師は、当該貧血（exacerbation of anemia）はワクチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 33
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 0744（39 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
血管腫（brain aneurysm）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 27 日
被験者は性交中に、突然、両側頭部の激しい頭痛（headache）を認め、この頭痛（headache）は再発し、
接種 171 日後に入院した。MRI の結果、右前頭葉後部に海綿状血管腫を伴う約 1 cm の亜急性実質出血が認
められた。再度行った MRI では血管腫のサイズの減少が認められた。疼痛コントロールのため、モルヒネ
が投与された。被験者は 2 日後、鎮痛と活動制限の目的で麻薬を処方され、退院した。被験者は後遺症も
なく回復し、治験は継続された。既往歴及び手術歴として、扁桃摘出、静脈瘤ストリッピング及び過敏性
腸症候群があった。被験者は現在うつ病のため Wellbutrin を服用し、家族歴として高血圧、片頭痛及び糖
尿病を有していた。治験責任医師は、当該血管腫（brain aneurysm）はワクチン接種と関連なしと判断し
た。
被験者番号 1070（42 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
虫垂炎（acute appendicitis）、術後イレウス（post-operative ileus）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 11 日
被験者は接種 151 日後に腹痛を起こし、翌日入院した。
臨床検査の結果は白血球数 18.6、ヘモグロビン 12.8、
血小板数 313,000 で、被験者は虫垂炎と診断され、虫垂切除術が行われた。手術の翌日、発熱及び腹痛の
悪化が認められた。緊急腹部造影検査（abdominal series）の結果、腸閉塞（bowel obstruction）が確認さ
れた。経鼻胃管による減圧処置（NG decompression）が行われ、モルヒネ、Percocet 及び Diflucan を投与
された。被験者は 5 日後に退院し、後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該虫垂
炎（appendicitis）及び術後イレウス（post-operative ileus）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 1598（40 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
椎間板突出（exacerbation of ruptured cervical disc）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 26 日
被験者は、接種 111 日後に椎間板突出（ruptured cervical disc）（C5-C6）の増悪による右腕のしびれ感
（numbness）及びピリピリ感（tingling）を発現して同日入院した。
治療には突出した椎間板
（ruptured cervical
disc）の外科的修復が行われた。被験者は翌日退院し、後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任
医師は、当該椎間板突出（exacerbation of ruptured cervical disc）はワクチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 34
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 1674（19 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
脾破裂（ruptured spleen）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 7 月 2 日
被験者は接種 102 日後に、フットボールの試合中に受けた損傷により脾破裂（ruptured spleen）を発現し、
同日入院した。脾摘術は行われず、診断検査及び治療は不明である。医療記録開示の同意が得られず、そ
れ以上の情報は得られなかった。被験者は 5 日後に退院した。当該事象は、回復日の記載はなく、継続と
報告された。治験責任医師は、当該脾破裂（ruptured spleen）の事象はワクチン接種と関連なしと判断し
た。
被験者番号 1763（22 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
銃創（gunshot wound to the right buttock）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 25 日
被験者は、接種 12 日後に鼡径部を貫通し陰嚢まで達した右臀部の銃撃の後、陰嚢に痛みを訴えて、同日入
院した。CT スキャンにより、銃弾が右陰嚢に留まっているのが確認された。銃創の創面切除術が行われ、
静脈内輸液、Levaquin 及び Lortab が投与された。この時、銃弾の除去手術は適応されなかった。被験者は
3 日後に退院し、後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該銃創はワクチン接種と関
連なしと判断した。
被験者番号 1869（22 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
脳振盪（concussion due to an automobile accident）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 27 日
被験者は接種 10 日後に、交通事故により意識消失と顔面裂傷を負い、同日入院した。報告によると、被験
者は脳震盪（concussion）と診断された。治療は行われず、2 日後に退院した。被験者は後遺症もなく回復
し、治験は継続された。治験責任医師は、当該脳振盪（concussion）はワクチン接種と関連なしと判断し
た。
被験者番号 1877（18 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
伝染性単核症（mononucleosis）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 11 日
被験者は接種 103 日後に伝染性単核症（mononucleosis）の症状を発現して入院した。被験者は 4 日後に退
院し後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該伝染性単核症（mononucleosis）はワ
クチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 35
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 1949（44 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
貧血（anemia）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 27 日
被験者は接種 139 日後に貧血（anemia）と診断され、同日入院した。検査及び治療については報告されな
かった。被験者は 6 日後退院し、後遺症もなく回復した。治験責任医師は、当該貧血（anemia）はワクチ
ン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 2101（47 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
月経過多（menorrhagia secondary to uterine fibroids）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 19 日
被験者は 6 ヵ月にわたる持続的な不規則な月経を有し、接種 41 日後に入院した。臨床検査の結果、赤血球
指数と血小板数は正常で、ヘモグロビンは 12 及びヘマトクリットは 39 であった。全身麻酔下で両側卵管
卵巣摘除術を伴う腹式子宮全摘術、並びに付随的に虫垂切除術が実施され、Lortab が投与された。被験者
は 2 日後に退院し、後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該月経過多（menorrhagia
secondary to uterine fibroids）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 2131（36 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
子宮平滑筋腫（uterine fibroid tumor）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 6 月 20 日
被験者は子宮平滑筋腫（uterine fibroid tumor）を発現して接種 132 日後に入院した。被験者は子宮摘出術
を受け、翌日退院し、後遺症もなく回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該子宮平滑筋腫（uterine
fibroid tumor）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 2269（25 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
良性頭蓋内圧亢進（pseudotumor cerebri）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 7 月 10 日
被験者は、接種 3 日後に霧視（blurred vision）及び両側の視神経乳頭浮腫（bilateral papilledema）を伴う
重度の両側前頭部痛（bi-frontal headache）を発現したが、入院はしなかった。神経科の診察、脳の CAT
スキャン及び MRI 検査の結果、異常は見られなかった。開口圧力 23 cm H2O での脊椎穿刺が行われた。
Diamox を投与された。視力がほぼ正常に戻った。被験者は回復し、治験は継続された。既往歴として、2001
年 9 月から Premarin によるホルモン補充療法、2001 年 8 月から Celexa によるうつ病治療、並びに喫煙が
あった。治験責任医師は、当該良性頭蓋内圧亢進（pseudotumor cerebri）は医学的に重要であると判断し
報告したが、ワクチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 36
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 2312（24 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
新生物（tumor on the left side of the neck with unknown etiology）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 7 月 10 日
被験者は、接種 153 日後に原因不明の左頸部腫瘍を発現し、生体検査及び CT スキャンを受けるために入
院した。生体検査の結果、腫瘍は良性であった。データベースロック後のフォローアップから、被験者は
退院後 44 日に回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該新生物（tumor on the left side of the neck
with unknown etiology）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 2550（21 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
気胸（spontaneous pneumothorax and a recurrent spontaneous
pneumothorax）
接種ワクチン及び接種日： MCV4-DT、2002 年 7 月 2 日
被験者は、接種 97 日後に断続的な息切れを伴う突発性の強い右側の胸痛を発現し、翌日入院した。胸部 X
線検査により右肺に 40～50%の自然気胸（spontaneous pneumothorax）が認められた。右胸腔チューブが
挿入され、Percocet が投与された。3 日後に被験者は胸腔チューブを取り除いてから退院し、胸部 X 線検
査で小さな気胸の改善が確認された。
退院後 80 日に、被験者は息切れを伴う右側の胸痛の再発を訴え再入院した。胸部 X 線検査では明らかな
50%の右側気胸が確認された。被験者は、ビデオ補助下での右二肺葉切除術、タルク胸膜癒着術、2 回目の
胸腔チューブ挿入が行われ、Percocet を投与された。9 日後に退院し、後遺症もなく回復し、治験は継続
された。治験責任医師は、当該気胸（spontaneous and recurrent pneumothorax）はワクチン接種と関連な
しと判断した。
被験者番号 2641（19 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
うつ病（exacerbation of depression）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 7 月 10 日
被験者は、接種 104 日後に過度のアルコール摂取後に両手首を切ろうと試みり、同日入院した。一連の治
療については不明である。被験者は、3 日後に経口の Lexapro を処方されて退院し、後遺症もなく回復し、
治験は継続された。既往歴として、2002 年 9 月にうつ病と診断され、Lexapro を投与されていた。治験責
任医師は、当該うつ病（exacerbation of depression）はワクチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 37
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 2726（25 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
交通事故（motor vehicle accident resulting in death）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2002 年 7 月 10 日
被験者は接種 109 日後に自動車事故に巻き込まれ、死に至った。被験者の家族はこれ以上の情報提供を拒
否した。治験責任医師は、当該交通事故（motor vehicle accident resulting in death）はワクチン接種と関
連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 38
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.2 MTA02：米国健康思春期未成年対象第Ⅱ相試験（評価資料）
[Module 5.3.5.1-2：MTA02]
2.1.2.1 概要
治験の概要を表 14に示す。
有害事象は、CSR 作成当時、COSTART を用いて集計されたが、本項では、MedDRA/J ver. 15.0 を用
いて読み替え、さらに COSTART での名称も併記した。
また、CSR 上の geometric mean fold rise は本項においては geometric mean titer ratio（GMTR）と訳し
た。
表 14 - 概要（MTA02 試験）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
治験の標題：米国人健康思春期未成年を対象とした髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテ
リアトキソイド結合体ワクチン及び髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチンを単回接種し
たときの安全性及び免疫原性の比較試験
治験責任医師：
治験実施医療機関：11 施設（米国）
公表文献：該当しない
治験期間：
最初の被験者の初回来院日：
年
最後の被験者の最終来院日：
年
月
月
日
日
開発のフェーズ：2
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 39
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
目的：
主要目的:
健康思春期未成年に髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
（MCV4-DT）及び髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン（MPSV4）を単回接種したと
きの SBA-BR 抗体反応を比較する。
主要仮説
ワクチン接種 28 日後の髄膜炎菌 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者
の割合について、MCV4-DT 群は MPSV4 群に対して非劣性である。
MCV4-DT が MPSV4 に対して非劣性であることを検証するためには、接種 28 日後における以下の基準を
同時に満たしていなければならない。
1） 血清型 A に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した被験者の割合を p で表したと
き、pMPSV4 − pMCV4-DT の片側 95%信頼区間の上限が 0.10 未満である。
2） 血清型 C に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した被験者の割合を p で表したと
き、pMPSV4 − pMCV4-DT の片側 95%信頼区間の上限が 0.10 未満である。
3） 血清型 Y に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した被験者の割合を p で表したと
き、pMPSV4 – pMCV4-DT の片側 95%信頼区間の上限が 0.10 未満である。
4） 血清型 W-135 に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した被験者の割合を p で表し
たとき、pMPSV4 − pMCV4-DT の片側 95%信頼区間の上限が 0.10 未満である。
副次目的:
1） MCV4-DT を単回接種したときの安全性プロファイル（特定注射部位反応、特定全身反応及び非特定有
害事象）を示す。
2） MCV4-DT 及び MPSV4 の安全性プロファイルを比較する。
副次仮説
重度の特定全身反応（接種当日～接種 7 日後）の発現率について、MCV4-DT 群は MPSV4 群に対して非劣
性であると仮定した。接種当日から接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応の発現率を p で表した
とき、pMCV4-DT − pMPSV4 の片側 95%信頼区間の上限が 0.10 未満である場合に、MCV4-DT は MPSV4 に対し
て非劣性である。
観察的目的
1） MCV4-DT 群及び MPSV4 群におけるワクチン接種前及び接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135
に対する SBA-BR 抗体反応を示し、比較する。
2） MCV4-DT 群及び MPSV4 群の部分集団におけるワクチン接種前及び接種 28 日後の IgG 抗体量及び IgM
抗体量を評価し、比較する。本部分集団は登録された初めの 160 名とした（各群 80 名）。
3） MCV4-DT 群及び MPSV4 群における接種 28 日後の各血清型（A、C、Y 及び W-135）に対する抗体陽
転率を示し、比較する。
4） MCV4-DT 群及び MPSV4 群において、各血清型に対してワクチン接種前抗体価が高い被験者での安全
性評価する。
治験方法：
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 40
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
多施設共同、ランダム化、観察者二重盲検、実薬対照試験。
被験者はランダム化され、MCV4-DT 又は MPSV4 のいずれかを単回接種された。併用ワクチンは接種され
なかった。
接種当日の接種前（ベースライン）及び接種 28 日後に採血し（全血約 5 mL）、髄膜炎菌血清型 A、C、Y
及び W-135 抗体価を測定した。さらに、部分集団における IgG 抗体及び IgM 抗体を測定した。
被験者数：
予定：812 名（MCV4-DT 群 406 名、MPSV4 群 406 名）
登録：881 名（MCV4-DT 群 440 名、MPSV4 群 441 名）
投与：881 名（MCV4-DT 群 440 名、MPSV4 群 441 名）
診断及び選択基準：
選択基準
1. 既往歴及び身体検査から健康と判断された者
2. 治験ワクチン接種日に 11 歳以上 19 歳未満である者
3. 治験審査委員会に承認された同意文書に、被験者あるいは被験者の親又は代諾者の署名が得られた
者
4. 治験審査委員会に承認されたアセント用紙に、被験者の署名が得られた者
除外基準
1. 重篤な慢性疾患（例：心疾患、腎疾患、神経疾患、代謝性疾患、リウマチなど）を有する者
2. 免疫不全症の既往又は疑いを有する者
3. 72 時間以内に発熱性又は発熱を伴わない急性疾患を有する者、若しくは登録時に口腔体温 38℃以
上の者
4. 侵襲髄膜炎菌性疾患の既往を有する者又は過去に髄膜炎菌ワクチンを接種した者
5. 治験ワクチン接種前 3 ヵ月以内に免疫グロブリン又は他の血液製剤を投与された者、接種前 6 週以
内に注射又は経口のコルチコステロイドの投与又は他の免疫調節療法を受けた者。経口ステロイド
の 7 日未満の漸減中にある者は、登録前 2 週以内に 1 コースを超えた投与を受けていない場合に限
り、本治験に登録可能とした。
6. 治験ワクチン接種前 72 時間以内に抗生物質療法を受けた者
7. 登録前 28 日間以内に何らかのワクチンを接種された者、若しくは登録後 28 日間以内に何らかのワ
クチン接種を予定している者
8. 治験ワクチン成分に対する過敏症の既往又は疑いを有する者
9. 治験期間通して参加できない者、予定された日に来院ができない者、又は治験手順を遵守できない
者
10. 他の臨床試験に登録されている者
11. 治験責任医師により、健康被害がもたらされる状態又はワクチン評価の妨げとなる状態にあると判
断された者
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 41
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
12. 女性においては、ワクチン接種時の妊娠検査（尿検査）で妊娠又は妊娠が疑われる者
被験ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
（MCV4-DT）
剤型：注射剤（プレフィルドシリンジ）
用量：0.5 mL
接種方法：筋肉内
バッチ番号：U0374AA
対照ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン（MPSV4）
剤型：凍結乾燥剤（バイアル）
用量：0.5 mL
接種方法：皮下
バッチ番号：U0360AA
治験のスケジュール：
Day 0 に治験ワクチンを単回接種した。
接種当日の接種前及び接種 28 日後（+28 日まで許容）に採血した。
フォローアップ期間：接種後 6 ヵ月
評価基準：
主要評価項目（免疫原性）
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇
した被験者の割合。
副次評価項目（安全性）
・ ワクチン接種後 30 分以内の即時反応
・ 特定注射部位反応及び特定全身性反応
治験ワクチン接種後（接種当日）から接種 7 日後までに発現し、被験者日誌にあらかじめ記載された
反応。
・ 非特定有害事象
接種当日から接種 28 日後までに発現し、特定反応に合致しないすべての有害事象。
・ 接種 29 日後から 6 ヵ月後までのフォローアップ期間に発現した重要な有害事象
ワクチン接種 29 日後から 6 ヵ月後までに新たに発現し、被験者が診療所又は救急で医師の診察又は治
療を受けるような、あるいは入院が必要となるような徴候、症状又は臨床検査値異常を重要な有害事象
としたが、上気道感染、尿路感染、副鼻腔炎、耳炎、運動による怪我又は既往症のような一般的な疾患
（これらに限定されない）に対する治療は除外した。
・ 治験期間中（接種当日から接種 6 ヵ月後まで）の重篤な有害事象
観察的評価項目
1） 血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する免疫原性（接種前及び接種 28 日後）
・ SBA-BR 反応（すべての評価可能な血清）（接種前及び接種 28 日後）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 42
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
-
-
SBA-BR 抗体価の分布
RCDC
接種当日及び接種 28 日後の GMT
接種当日から接種 28 日後までの GMTR
・ 血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する接種 28 日後の抗体陽転率
ワクチン接種前の SBA-BR 抗体価が 8 未満で、かつ接種後の SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍
以上上昇した被験者の割合
・ Enzyme Linked Immunosorbent Assay（ELISA）による IgG 抗体及び IgM 抗体（登録された最初の 160
名を対象。接種前及び接種 28 日後）
-
RCDC
幾何平均濃度（GMC）
接種当日からの抗体濃度の増加倍数及び Log fold rise
ベースラインからの GMTR
2） 接種 7 日後の反応原性と接種前の各血清型に対する抗体価との関連性
統計手法：
検出力の計算
主要仮説：血清型 C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍
以上上昇した被験者の割合について、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であるとした。
評価可能な被験者として各群 366 名としたときの主要仮説の検出力は以下のとおりである。
Antigen*
Expected Percentage
Delta
Power
Meningococcal Serogroup C (SBA-BR)
80%
10%
95.8%
Meningococcal Serogroup Y (SBA-BR)
80%
10%
95.8%
Meningococcal Serogroup W-135 (SBA-BR)
85%
10%
98.2%
Overall
90%
* Serogroup A was added to the analysis after the study was powered and enrolled.
Therefore, there is no power calculation for serogroup A.
主要基準
SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合を p で表したとき、pMPSV4 – pMCV4-DT の片側 95%信頼区間
の上限が 0.10 未満である場合に、ある血清型群（A、C、Y 及び W-135）について MCV4-DT は MPSV4 に
対して非劣性であるとした。全体的に、MCV4-DT が血清型 A、C、Y 及び W-135 に対して非劣性であった
とき、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であるとした。
副次基準
接種当日から接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応の発現率を p で表したとき、pMCV4-DT – pMPSV4
の片側 95%信頼区間の上限が 0.10 未満である場合に、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であるとした。
結果の要約：
治験審査委員会（IRB）の承認を得た後、本治験に 881 名（11～18 歳）が登録された。440 名に MCV4-DT
が及び 441 名に MPSV4 が接種された。ベースラインからワクチン接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び
W-135 に対する SBA-BR 抗体価の上昇を検討するために、接種当日（ワクチン接種前）及び接種 28 日後
に血液検体を採取した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 43
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
安全性の結果：
安全性は、治験期間中の 4 時点で観察された。それらは、即時反応（接種後 30 分以内）、接種 7 日後まで
の特定注射部位反応及び特定全身反応、接種 28 日後までの非特定有害事象、並びに接種 29 日後から 6 ヵ
月後までの重要な非特定有害事象であった。重篤な有害事象は治験期間を通して観察された。接種 7 日後
までに発現したすべての重度の特定反応は、Code 3 severe reaction form を用いて治験責任医師から治験
依頼者へ報告された。Code 3 severe reaction form は治験中の重度の特定反応のモニタリングのための社
内ツールとして使用された。これには重度の注射部位疼痛又はあらゆる重度の特定全身反応、若しくは発
疹は重度の特定反応に含まれた。症例報告書（CRF）で報告されたデータのみ反応原性の集計に使用した。
安全性の結果の要約を表 19に示す。
即時反応
MCV4-DT 群において 2 件の即時反応が認められた。それらは、被験者番号 724（男性、登録時 17 歳）及
び被験者番号 785（女性、登録時 11 歳）のそれぞれに発現した血管迷走神経に関係した症状（vasovagal
episode）［基本語：失神寸前の状態（presyncope）］であった。最初の即時反応（被験者番号 724）はワ
クチン接種との因果関係が否定されたが、2 番目の即時反応（被験者番号 785）は「definitely related」と
判断された。MPSV4 群では即時反応は認められなかった。
特定注射部位反応
接種当日から接種 7 日後までに認められた特定注射部位反応は、MCV4-DT 群で 72.4%（317/438 名）、
MPSV4 群で 34.7%（153/441 名）であった。最も多く報告された特定注射部位反応は疼痛（pain）で、
MCV4-DT 群で 68.9%（302/438 名）及び MPSV4 群で 30.2%（133/441 名）であった。
両接種群とも、多くの特定注射部位反応は軽度であった。MCV4-DT 群では 5 名の被験者に重度の特定注射
部位反応が認められた［疼痛（pain）1 名、紅斑（redness）1 名、腫脹（swelling）及び硬結（induration）
3 名］。両群とも、発現した注射部位反応の多くは接種 3 日後までに消失した。MCV4-DT 群の 4 名及び
MPSV4 群の 2 名では、少なくとも 1 件の注射部位反応が 8 日以上継続した。
特定全身反応
接種当日から接種 7 日後までに発現した特定全身反応は、MCV4-DT 群で 57.2%（251/439 名）MPSV4 群
で 51.9%（229/441 名）であった。最も多く報告された特定全身反応は頭痛（headache）で、MCV4-DT
群及び MPSV4 群でそれぞれ 44.9%（197/439 名）及び 39.5%（174/441 名）であり、次いで、疲労（fatigue）
がそれぞれ 28.2%（124/439 名）及び 23.6%（104/441 名）であった。
両接種群とも、多くの特定全身反応は軽度であった。重度の特定全身反応は MCV4-DT 群の 3.9%（17/439
名）及び MPSV4 群の 4.1%（18/441 名）に認められた。MCV4-DT 群の 1 名及び MPSV4 群の 3 名では少
なくとも 1 件の全身反応が 8 日以上継続した。
さらに、接種当日から接種 7 日後までの発疹（rash）の発現について着目した。発疹（rash）は両群とも
それぞれ 7 名（1.6%）に認められた（MCV4-DT7/439 名、MPSV4 群 7/441 名）。解析のため、これらの
発疹（rash）はすべて重度の特定反応とした。発疹を重度の反応とすることにより、発疹（rash）の詳細
情報を記載した Code 3 reaction form の提出を全治験実施医療機関に要請した。しかし、接種当日から接種
7 日後までに発現した 14 件の発疹（rash）のうち、Code 3 reaction form が提出されたのは 11 件（MCV4-DT
群 7 件、MPSV4 群 4 件）のみであった。Code 3 reaction form で発疹（rash）の記述が明記されない限り、
すべての発疹（rash）はワクチン接種との関連があるとした。いくつかのケースでは、ワクチン接種と発
疹（rash）との関連に関する治験責任医師の見解が提供された。接種当日から接種 7 日後までに発現した
発疹のうち、MCV4-DT 群の 7 件中 3 件、MPSV4 群の 7 件中 3 件はワクチン接種との因果関係が否定され
た。
全体的に発疹（rash）は局所に発現する傾向があった。両群に発現したすべての局所的な発疹（rash）の
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 44
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
うち、注射部位又はその近くに発現した発疹（rash）は、2 件（MCV4-DT 群 1 件及び MPSV4 群 1 件）の
みであった。その他の発疹は注射部位を含まず、全身の様々な部位で発現していた。発疹の発現に明らか
な傾向はなく、発現部位は顔、首、胴体及び四肢であった。
副次仮説の検証
接種 7 日後までに重度の特定全身反応が少なくとも 1 件発現した被験者の割合を用いた副次仮説の検証結
果から、MCV4-DT 群は MPSV4 群に対して非劣性であると見なされた（非劣性マージン 10%及び片側有
意水準 5%）。
非特定有害事象
接種当日から接種 28 日後までに発現した非特定有害事象の発現率は、MCV4-DT 群で 37.5%（165/440 名）
及び MPSV4 群で 38.4%（169/440 名）であった。発現した非特定有害事象の件数は MCV4-DT 群で 258
件及び MPSV4 群で 245 件であった。多くの非特定有害事象は、全身性のもの［MCV4-DT 群 39.5%（102
件）及び MPSV4 群 43.7%（107 件）］及び呼吸器系の有害事象［MCV4-DT 群 32.2%（83 件）及び MPSV4
群 31.4%（77 件）］であった。
接種 29 日後から 6 ヵ月後までに発現した重要な有害事象の発現率は、MCV4-DT 群で 6.0%（26/436 名）
及び MPSV4 群で 4.1%（18/435 名）であった。報告された重要な有害事象の件数は、MCV4-DT 群で 35
件及び MPSV4 群で 20 件であった。多くの重要な有害事象は、皮膚及び外肢（skin and appendages）
［MCV4-DT 群 31.4%（11 件）及び MPSV4 群 30.0%（6 件）］及び全身（body as a whole）［MCV4-DT
群 28.6%（10 件）及び MPSV4 群 30.0%（6 件）］であった。
本治験で喘息（bronchial asthma）、糖尿病（diabetes mellitus）、自己免疫疾患（autoimmune disease）
の新たな発現は報告されなかった。
重篤な有害事象
重篤な有害事象は 7 件認められた。そのうち 6 名は、MCV4-DT 群の 5 名［脱水（dehydration）及び腎盂
腎炎（pyelonephritis）1 名、精巣固定（bilateral testicular fixation）1 名、過量投与（acetaminophen overdose）
1 名、鼻中隔弯曲（deviated septum secondary to a baseball injury）1 名、並びに半月板障害（a torn right lateral
meniscus）1 名］、MPSV4 群のでは 1 名（既往症である上室性頻脈（supraventricular tachycardia）であ
った。すべての重篤な有害事象は治験責任医師によりワクチン接種との関連を否定された。
免疫原性の結果：
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇
した被験者の割合は、MCV4-DT 群ではそれぞれ 92.7%、91.7%、81.8%及び 96.7%であり、MPSV4 群で
はそれぞれ 92.4%、88.7%、80.1%及び 95.3%であった（表 17）。
主要仮説の検証
髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合を用いた
主要仮説の検証の結果から、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であった（非劣性マージン 10%及び片
側有意水準 5%）。
接種当日及び接種 28 日後の GMT、並びにその GMTR を投与群ごとに表 18に示す。MCV4-DT 接種 28 日
後から 56 日後までにおいて、多くの被験者は、各血清型に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した。
概して、ワクチン接種前の抗体価は血清型 C 及び W-135 に対する抗体価よりも血清型 A 及び Y に対する
抗体価の方が高かった。血清型 Y については、米国では当該年齢群の侵襲髄膜炎菌性疾患に関連した最も
一般的な血清型であると考えられることから、この血清型に対する自然曝露がより一般的であると考えら
れる。血清型 A については、長期間にわたり自然に生じた交差反応性抗原に、長期間にわたり断続的な曝
露の結果であると考えられる。血中抗体価が高いことは最近の自然曝露を反映したものであり、4 倍以上
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 45
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：MTA02
上昇した被験者の割合を減少させると考えられる。
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する GMTR は、MCV4-DT
群ではそれぞれ 45 倍、44 倍、12 倍及び 52 倍であり、MCV4 群ではそれぞれ 31 倍、34 倍、10 倍及び 51
倍であった。
既存の抗体価による影響を更に評価し、抗体陽転率（いずれかの血清型に対する SBA-BR 抗体価が、ワク
チン接種前は 1:8 未満で、接種後にベースラインから 4 倍以上上昇した被験者の割合と定義）を評価する
ために、ワクチンに含まれる 4 種の血清型のいずれかに対してワクチン接種前の抗体価が 1:8 未満であっ
た被験者を対象に解析を実施した。補体源として幼若ウサギを用いた SBA-BR 測定法では、1:8 未満の抗
体価は検出不可能なレベルと考えられた。この基準を用いて評価した場合、MCV4-DT 接種後の抗体陽転率
は、血清型 A では 100%、血清型 C では 98.7%、血清型 Y では 98.4%及び血清型 W-135 では 98.2%であ
った。
また、髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する高い既存の抗体価（1:1024 以上）と重度の特定全身
反応の発現に統計的に有意な関連は認められなかった。
結論：
・ 髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合につ
いて、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であった（非劣性マージン 10%及び片側有意水準 5%）。
・ 接種 7 日後までに発現した重度の特定全身反応の発現率について、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣
性であった（非劣性マージン 10%及び片側有意水準 5%）。
・ 思春期未成年に対する MCV4-DT 接種は安全で忍容性も良好であった。
・ 多くの特定注射部位反応及び特定全身反応は、軽度でその発現期間は短期間のものであった。
・ 特定注射部位反応の発現率は、MCV4-DT 群では MPSV4 群より高かったが、臨床的に意味のある違い
ではないと考えられた。
・ 多くの有害事象は、非重篤で、回復し、またワクチン接種との関連を否定された。
・ MCV4-DT は思春期未成年に対して高い免疫原性を示した。
・ 髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価がワクチン接種前に高かった被験者に
おいて、接種前抗体価が高いことと特定反応などの増加との関連性は認められなかった。
報告書の日付：
年
月
日
2.1.2.2 治験対象集団
被験者の内訳及び不採用例数とその理由、並びに被験者背景を、それぞれ表 15及び表 16に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 46
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 15 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（MTA02 試験）
All randomized
Randomized, but did not receive any vaccine
Safety population (ITT for safety)†
Received vaccine at Visit 1
Completed Month 6 safety follow-up
Did not complete Month 6 safety follow-up
Reasons for withdrawal
Adverse event
Lost to follow-up
Non-compliance
Voluntary withdrawal
Other
ITT population for immunogenicity
Protocol violators excluded from the PP population for
immunogenicity‡
Did not meet entry criteria
§
Visit out of window
Other
PP population for immunogenicity
MCV4-DT
n (%)*
440 (100.0)
0 (0.0)
440 (100.0)
440 (100.0)
436 (99.1)
4 (1.0)
MPSV4
n (%)*
441 (100.0)
0 (0.0)
441 (100.0)
441 (100.0)
435 (98.6)
6 (1.4)
0 (0.0)
2 (0.5)
0 (0.0)
2 (0.5)
0 (0.0)
440 (100.0)
0 (0.0)
4 (0.9)
0 (0.0)
2 (0.5)
0 (0.0)
441 (100.0)
15 (3.4)
18 (4.1)
2 (0.5)
10 (2.3)
3 (0.7)
425 (96.6)
4 (0.9)
13 (2.9)
1 (0.2)
423 (95.9)
*
†
‡
§
Percentages are based on the number of randomized participants in each study group.
ITT = Intent-to-treat, PP = Per-protocol
Protocol violators are counted only once according to their first violation.
Three participants (1 MCV4-DT, 2 MPSV4) are included both in “Lost to follow-up” under reasons for withdrawal from the study and
in “Out of window” under protocol violators excluded from the PP population for immunogenicity.
[Module 5.3.5.1-2：MTA02, Table 5.1]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 47
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 16 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（MTA02 試験）
Demographic
Characteristics
Total
N=881
MCV4-DT
N=440
MPSV4
N=441
0.379
Sex n (%)
Male
486 (55.2)
236 (53.6)
250 (56.7)
Female
395 (44.8)
204 (46.4)
191 (43.3)
0.892
Age (Years)
Mean
14.3
14.3
14.3
Median
14.0
14.0
14.0
SD
1.9
1.9
1.9
11 - 18
11 - 18
11 - 17
Range
0.919
Race n (%)
Caucasian
839 (95.2)
421 (95.7)
418 (94.8)
Black
29 (3.3)
14 (3.2)
15 (3.4)
Hispanic
3 (0.3)
1 (0.2)
2 (0.5)
Asian
2 (0.2)
1 (0.2)
1 (0.2)
8 (0.9)
3 (0.7)
5 (1.1)
Other
†
p-value*
*
Fisher’s exact test for sex and race; one-way analysis of variance (ANOVA) for age.
p < 0.05 is statistically significant.
†
MCV4-DT: 1 Caucasian/Black, 1 Caucasian/Asian, 1 Black/Caucasian
MPSV4: 1 Pacific Islander, 2 Indian, 1 Caucasian/Black, 1 Black/Caucasian
[Module 5.3.5.1-2：MTA02, Table 5.3]
2.1.2.3 免疫原性の評価
Per protocol Population における SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇
した被験者の割合を表 17に、
ベースライン及び接種 28 日後の GMT 並びにその GMTR を表 18に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 48
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 17 - SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合‐Per protocol
Population（MTA02 試験）
MCV4-DT
Serogroup
MPSV4
Difference‡
UL of the
One-sided 95% CI
of the Difference§
n/N*
%†
n/N
%*
A
392/423
92.67
391/423
92.43
-0.24
2.73
C
388/423
91.73
375/423
88.65
-3.07
0.29
Y
346/423
81.80
339/423
80.14
-1.65
2.78
W-135
409/423
96.69
403/423
95.27
-1.42
0.80
*
n: number of participants with ≥ 4-fold rise from baseline titer.
N: total number of participants with valid serology data.
†
%: n/N expressed as a percentage.
‡
% MPSV4 – % MCV4-DT
§
UL: Upper limit.
CI: Confidence interval.
[Module 5.3.5.1-2：MTA02, Table 5.18]
表 18 - ベースライン及び接種 28 日後の BA-BR 抗体価の GMT 並びにその GMTR‐Per protocol Population
（MTA02 試験）
MCV4-DT
Serogroup
A
N*
GMT
or Mean
Fold Rise
95% CI†
87.60, 128.95
423
88.67
73.05, 107.64
5483.21
4920.12, 6110.74
423
3245.67
2909.97, 3620.11
423
44.92
36.98, 54.57
423
31.43
26.62, 37.10
Day 0
425
33.71
27.54, 41.28
423
37.39
30.40, 45.98
Day 28
423
1924.36
1662.08, 2228.03
423
1638.87
1405.55, 1910.93
Day 28
423
43.83
36.40, 52.78
423
34.17
28.31, 41.24
Day 0
425
103.21
87.80, 121.32
423
111.91
96.03, 130.41
Day 28
423
1322.26
1161.85, 1504.82
423
1228.27
1088.20, 1386.37
Day 28
423
11.62
9.94, 13.60
423
10.16
8.76, 11.79
Day 0
425
20.70
17.70, 24.22
423
23.90
20.40, 28.02
Day 28
423
1407.22
1232.07, 1607.27
423
1544.99
1383.63, 1725.16
Mean fold rise‡ Day 28
423
51.98
44.36, 60.90
423
51.47
44.32, 59.76
Parameter
GMT
Mean fold rise
GMT
C
‡
Mean fold rise
GMT
Y
‡
Mean fold rise
*
†
‡
GMT
N*
95% CI†
Day 0
425
106.28
Day 28
423
Day 28
Bleed
‡
W-135
MPSV4
GMT
or Mean
Fold Rise
N: Total number of participants with valid serology data.
The 95% confidence interval for the geometric mean is calculated based on an approximation to the normal distribution.
Mean fold rise: Geometric mean of (Titer at Day 28/Titer at Day 0).
[Module 5.3.5.1-2：MTA02, Table 5.19]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 49
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.2.4 安全性の評価
安全性プロファイルの要約を表 19に示す。
表 19 - 安全性プロファイルの要約 - 安全性解析対象集団（MTA02 試験）
MCV4-DT
Type of AE
Immediate reactions
(within 30 minutes)
Solicited local reactions (Days 0-7)
Unsolicited adverse events (Days 0-28)
Unsolicited significant adverse events (Day 29-Month 6)
All serious adverse events (Day 0-Month 6)
n/N*
%†
n/N*
%†
2/440
0.5
0/441
0.0
317/438‡
72.4
153/441
34.7
‡
57.2
229/441
51.9
165/440
37.5
‡
38.4
26/436
6.0
18/435
4.1
5/440
1.1
1/441
0.2
251/439
Solicited systemic reactions (Days 0-7)
MPSV4
169/440
* n: Number of participants reporting at least one event in this category. N: Total number of participants who submitted
safety information at each of these time points.
†
%: n/N expressed as a percentage.
‡
Participant 125 (MCV4-DT) did not submit any solicited local or systemic diary card information. Participant 605
(MCV4-DT) did not submit any solicited local diary card information. Participant 480 (MPSV4) voluntarily withdrew
during the time period Days 0-28.
[Module 5.3.5.1-2：MTA02, Table 5.4]
重篤な有害事象を発現した MCV4-DT 群の被験者の詳細を以下に示す。
被験者番号 53（16 歳、女性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
腎盂腎炎（pyelonephritis）、脱水（dehydration）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 10 月 24 日
被験者は接種 114 日後に症状を発現し、その 7 日後に入院した。被験者には尿検査、尿培養及び全血培養
による診断を行い、静脈内輸液及び抗生物質を投与された。被験者は後遺症もなく回復し、入院の 2 日後
に退院し、治験は継続された。治験責任医師は、当該腎盂腎炎（pyelonephritis）及び脱水（dehydration）
はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 233（13 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
精巣固定（bilateral testicular fixation）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 1 月 16 日
被験者は接種 176 日後に症状を発現し、その 13 日後に入院した。精巣捻転（testicular torsion）の治療の
ため両側精巣固定術を行った。被験者は後遺症もなく回復して入院の翌日退院し、治験は継続された。治
験責任医師は、当該精巣固定（elective bilateral testicular fixation）はワクチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 50
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 243（12 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
過量投与（acetaminopfen overdose）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 1 月 30 日
被験者は接種 44 日後に症状を発現し、その翌日入院した。被験者には肝機能検査、全血培養、BUN、クレ
アチニン、電解質及びタイレノールレベルによる診断を行ない、Mucomyst 及び Zofran を投与された。被
験者は後遺症もなく回復して入院の 3 日後退院し、治験は継続された。治験責任医師は、当該過量投与
（acetaminopfen overdose）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 413（15 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
鼻中隔弯曲（deviated septum secondary to baseball injury, pre-existing）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 2 月 24 日
被験者には既往症として野球をしている最中に受けた鼻骨骨折があった。接種 60 日後に鼻中隔造鼻術を行
った。被験者は後遺症もなく回復して入院の翌日退院し、治験は継続された。治験責任医師は、当該鼻中
隔弯曲（deviated septum secondary）はワクチン接種と関連なしと判断した。
被験者番号 920（16 歳、男性）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
半月板障害（torn right lateral meniscus）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 12 月 28 日
症状の発現は、治験登録前であり、野球での損傷であった。被験者は接種 14 日後、外科的修復のために入
院し、部分的な半月板切除及び再建のため右膝関節鏡手術を受けた。被験者は後遺症もなく回復して入院
の翌日退院し、治験は継続された。治験責任医師は、当該半月板障害（torn right lateral meniscus）及びそ
のための手術はワクチン接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 51
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.3 603-02：米国健康小児対象第Ⅱ相試験（評価資料）
[Module 5.3.5.1-3：603-02]
2.1.3.1 概要
治験の概要を表 20に示す。
有害事象は、CSR 作成当時、COSTART を用いて集計されたが、本項では、MedDRA/J ver. 15.0 を用
いて読み替え、さらに COSTART での名称も併記した。
また、CSR 上の geometric mean fold rise は本項においては geometric mean titer ratio（GMTR）と訳し
た。
表 20 - 概要（603-02 試験）
治験実施計画書の識別コード：603-02
治験の標題：米国人健康小児を対象とした髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキ
ソイド結合体ワクチン及び髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチンを単回接種したときの
安全性及び免疫原性の比較試験
治験責任医師：
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 52
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
* : 被験者が登録されなかった施設。
治験実施医療機関：17 施設（米国）
公表文献：
・ Blatter M, Casey JR, Papa T, Bybel M, Pichichero ME. Comparison of a novel quadrivalent (A, C, Y,
W-135) meningococcal diphtheria conjugate vaccine (MCV-4) with quadrivalent polysaccharide vaccine
®
(Menomune ) in 2-10 year-old children. Abstracts of the 4th International Pediatric Infectious Disease
Conference; September 14-17, 2003 Oct 13-14; Rancho Bernardo, California. PIDS.
・ Keyserling H, Papa T, Bybel M. Age-related immune response to meningococcal vaccines. Abstracts of
the 4th International Pediatric Infectious Disease Conference; September 14-17, 2003 Oct 13-14;
Rancho Bernardo, California. PIDS.
・ Pichichero ME, Casey JR, Papa T, Ryall R, Bybel M. A Comparative Trial of the Safety and
Immunogenicity of Quadrivalent (A, C, Y, W-135) Meningococcal Diphtheria Conjugate Vaccine
®
(MCV-4) Versus Quadrivalent Polysaccharide Vaccine (Menomune , PS) in Children 2-10 Years of Age.
Abstracts of the 43rd Annual ICAAC; 2003 Sep 14-17; Chicago, Illinois. American Society for
Microbiology. p. 286
治験期間：
最初の被験者の初回来院日：
年
最後の被験者の最終来院日：
年
月
月
日
日
開発のフェーズ：2
目的：
主要目的：
健康小児に MCV4-DT 及び MPSV4 を単回接種したときの SBA-BR 抗体反応を比較する。MCV4-DT は筋肉
内接種、MPSV4 は皮下接種とした。
主要仮説
ワクチン接種 28 日後の髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した
被験者の割合について、MCV4-DT 群は MPSV4 群に対して非劣性である。
副次目的：
客観的な指標として全身反応の発現率について、MCV4-DT 群及び MPSV4 群を比較する。
副次仮説
ワクチン接種後 3 日間に腋下体温 38.0℃（口腔体温 38.5℃）以上が認められた被験者の割合について、
MCV4-DT 群は MPSV4 群に対して非劣性である。
観察的目的：
安全性
1） MCV4-DT を単回接種したときの安全性プロファイル（即時反応、特定注射部位反応、特定全身反応及
び非特定有害事象）を示す。
2） MCV4-DT 及び MPSV4 の安全性プロファイルを比較する。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 53
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
3） 重度の特定全身反応及び各血清型に対する既存の抗体価との関連性を評価する。
免疫原性
1） MCV4-DT 群及び MPSV4 群におけるワクチン接種前及び接種 28 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135
に対する SBA-BR 抗体反応を示し、比較する。
2） MCV4-DT 群及び MPSV4 群の部分集団（各群 115 名）におけるワクチン接種前及び接種 28 日後の IgG
抗体反応（合計 IgG と高親和性 IgG、IgG1、IgG2）及び IgM 抗体反応を示し、比較する。本治験の登
録期間を通して被験者間に IgG 及び IgM 抗体反応に大きな変化はないと考えられたことから、本部分
集団の解析は登録された最初の 230 名の小児から採取した血清で実施することとした。
3） SBA-BR と SBA-HC 測定結果の相関を評価する。本治験で採取された血清をこの相関の評価に用いる
こととした。各群で評価可能な 50 名から採取された接種前後の血清サンプルで測定することとした。
4） 免疫反応の持続性
治験ワクチン（MCV4-DT 又は MPSV4）接種 6 ヵ月後の各血清型に対する SBA-BR 抗体反応、IgG 抗
体反応（合計、高親和性、IgG1 及び IgG2）及び IgM 抗体反応を示し、比較する。
-
SBA-BR 測定をすべての利用可能なサンプルで実施することとした。
IgG 及び IgM 測定を MCV4-DT 群及び MPSV4 群の部分集団（各群 115 名）の血清で実施する
こととした。本治験の登録期間を通して被験者間に IgG 及び IgM 抗体反応に大きな変化ないと
考えられたことから、本部分集団の解析は登録された最初の 230 名の小児から採取した血清で
実施することとした。
治験方法：
多施設共同、ランダム化、観察者二重盲検、実薬対照試験。
被験者はランダム化され MCV4-DT 又は MPSV4 のいずれかを単回接種された。併用ワクチンは接種されな
かった。
試験期間を通して安全性パラメータを評価した。即時反応を観察するため接種後 30 分間、被験者の観察を
行った。親又は代諾者は子供の健康状態について、接種日の夕方及び接種後 7 日間の特定反応（注射部位
及び全身性）を記録し、接種後 28 日間のすべての非特定有害事象を記録した。接種 29 日後から 6 ヵ月後
までの期間は、接種当日から接種 28 日後に発現し、継続している非特定有害事象のみを記録した。6 ヵ月
の治験期間中、すべての重篤な有害事象を記録した。
接種当日の接種前（ベースライン）、接種 28 日後及び 6 ヵ月後に採血し（全血約 5 mL）、髄膜炎菌血清
型 A、C、Y 及び W-135 抗体価を測定した。
被験者数：
予定：1184 名（MCV4-DT 群 592 名、MPSV4 群 592 名）
登録：1408 名（MCV4-DT 群 702 名、MPSV4 群 706 名）
投与：1398 名（MCV4-DT 群 696 名、MPSV4 群 702 名）
診断及び選択基準：
選択基準
1. 既往歴及び身体検査から健康と判断された者
2. 2 歳以上 11 歳未満である者
3. 登録前 28 日以前にジフテリア・破傷風・百日せきワクチンを 4 回以上接種した者
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 54
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
4. 治験審査委員会に承認された同意文書に、被験者の親又は代諾者の署名が得られた者
除外基準
1. 重篤な慢性疾患（例：心疾患、腎疾患、神経疾患など）を有する者
2. 免疫不全症の既往又は疑いを有する者
3. 72 時間以内に発熱性又は発熱を伴わない急性疾患を有する者、若しくは登録時に腋下体温 37.5℃
以上の者
4. 侵襲髄膜炎菌性疾患の既往を有する者又は過去に髄膜炎菌ワクチンを接種した者
5. 治験ワクチン接種前 8 週（56 日）以内に免疫グロブリン、他の血液製剤又はコルチコステロイド
を投与された者。経口ステロイドの 7 日未満の漸減中にある者は、登録前 2 週以内に 1 コースを超
えた投与を受けていない場合に限り、本治験に登録可能とした。
6. 登録前 28 日間以内に何らかのワクチンを接種された者、若しくは登録後 28 日間以内に何らかのワ
クチン接種を予定している者
7. 治験ワクチン成分に対する過敏症の既往又は疑いを有する者
8. 治験期間通して参加できない者、予定された日に来院ができない者、又は治験手順を順守できない
者
9. 他の臨床試験に登録されている又は参加が予定されている者
10. 治験責任医師により、健康被害がもたらされる状態又はワクチン評価の妨げとなる状態にあると判
断された者
被験ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
（MCV4-DT）
剤型：注射剤（プレフィルドシリンジ）
用量：0.5 mL
接種方法：筋肉内
バッチ番号： U0282BA
対照ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ワクチン（MPSV4）
剤型：凍結乾燥剤（1 回用量バイアル）
用量：0.5 mL
接種方法：皮下
バッチ番号：UA159AA
治験のスケジュール：
2～10 歳（11 歳未満）の小児にワクチンを単回接種した。
接種当日の接種前、接種 28 日後及び 6 ヵ月後に採血した。
フォローアップ期間：接種後 6 ヵ月
評価基準：
主要評価項目
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 55
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価がベースラインから Day 28 までに 4 倍以上上昇した
被験者の割合。
副次評価項目
接種当日から接種 3 日後までに腋下体温 38.0℃（口腔体温 38.5℃）以上となった被験者の割合。
観察的評価項目
1） 安全性
・ ワクチン接種後 30 分以内の即時反応
・ ワクチン接種 7 日後までの特定反応（注射部位及び全身性）
・ Visit 2（接種 28 日後）までの非特定有害事象
・ 本治験期間中の重篤な有害事象
・ 特定全身反応の発現率と接種前の各血清型に対する SBA-BR 抗体価との関連性
2） 血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する免疫原性（接種前及び接種 28 日後）及び抗体反応の継続期間（接
種 6 ヵ月後）
・ SBA-BR 抗体価（すべての評価可能な血清）
-
各 SBA-BR 抗体価の分布
接種前及び接種 28 日後の RCDC
接種 28 日後の累積度数（抗体価 1:128 以上及び 1:32 以上）
幾何平均抗体価（GMT）
Day 0 からの GMTR
接種 28 日後の抗体陽転率
・ ELISA による IgG 抗体及び IgM 抗体（各群 115 名）
-
接種前及び接種 28 日後の RCDC（IgG 抗体のみ）
GMC
Day 0 からの GMTR
・ ELISA による他の測定（各群 115 名）
-
高親和性 IgG 抗体
IgG1 及び IgG2
3） SBA-BR と SBA-HC 測定結果の相関の評価。すなわち、血清型 C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗
体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合と、接種 28 日後の血清型
C、Y 及び W-135 に対する SBA-HC 抗体価が 1:4 以上又は 1:8 以上の被験者の割合とを比較した。
統計手法：
検出力の計算
評価可能な被験者として各群 532 名（総数 592 名、脱落率 10%と想定）としたとき、検出力 90%以上で免
疫原性の主要な非劣性の仮説を棄却できる。検出力の計算は各血清型について真の被験者の割合は同じで
あるとの仮説に基づいた。これらの割合を下表に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 56
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
Antigen
Expected Proportion
Delta
Power
Meningococcal Serogroup A (SBA-BR)
70%
10%
97.2%
Meningococcal Serogroup C (SBA-BR)
80%
10%
99.2%
Meningococcal Serogroup Y (SBA-BR)
85%
10%
99.0%
Meningococcal Serogroup W-135 (SBA-BR)
55%
10%
94.7%
Overall
90%
主要仮説のみに基づき検出力を計算した。
主要仮説
SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合を p で表したとき、pMPSV4 – pMCV4-DT の片側 95%信頼区間
の上限が 0.10 未満である場合に、ある血清型について MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であるとした。
全体的に、MCV4-DT が 4 種の血清型群すべてに対して非劣性であったとき、MCV4-DT は MPSV4 に対し
て非劣性であるとした。
これは、以下の帰無仮説（H0）を片側有意水準 5%で検定した時と同等である。
H0: pMPSV4 – pMCV4-DT ≥ 0.10
vs.
Ha: pMPSV4 – pMCV4-DT < 0.10
各血清型 A、C、Y 及び W-135 についてこの仮説を検証した。帰無仮説が棄却されたとき、非劣性はであ
ると結論付けられることとした。
副次仮説
Day 0 から Day 3 までに腋下体温 38.0℃（口腔体温 38.5℃）以上となった被験者の割合を p で表したとき、
pMCV4-DT/pMPSV4 の片側 95%信頼区間の上限が 3 未満である場合に、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性で
あるとした。
これは、以下の帰無仮説（H0）を片側有意水準 5%で検定した時と同じである。
H0: pMPSV4 / pMCV4-DT ≥ 3
vs.
Ha: pMPSV4 / pMCV4-DT < 3
帰無仮説が棄却されたとき、非劣性であると結論付けられた。
結果の要約：
本治験に 1408 名（2～10 歳）が登録された。そのうち 10 名の被験者でワクチン接種を確認できなかった
ため、これらの被験者はすべての解析から除外された。したがって、解析対象集団は 1398 名（MCV4-DT
群 696 名、MPSV4 群 702 名）であった（表 21）。被験者の内訳及び被験者背景の要約は表 21及び表 22
に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 57
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
免疫原性の結果：
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価、総 IgG 抗体、総 IgM 抗体、高親和性 IgG 抗体、IgG1
抗体及び IgG2 抗体、並びに血清型 C、Y 及び W-135 に対する SBA-HC 抗体価の測定のため、ワクチン接
種当日（接種前）、接種 28 日後及び 6 ヵ月後に採血した。
主要仮説の検証
MCV4-DT 又は MPSV4 の接種 28 日後で、多くの被験者の SBA-BR 抗体価は 4 倍以上上昇した（表 23）。
各血清型において、SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合
は、MCV4-DT 群が MPSV4 群よりも高かった。血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4
倍以上上昇した被験者の割合の差の片側 95%信頼区間の上限は、それぞれ− 0.75%、− 0.33%、− 6.43%及
び− 2.65%であり、非劣性の限界値である 10%より小さかった。これらの結果から、髄膜炎菌血清型 A、C、
Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合について、MCV4-DT は MPSV4
に対して非劣性であると結論した（非劣性の限界値 10%及び片側有意水準 5%）。
SBA-BR 抗体価の GMT
ベースライン、接種 28 日後及び 6 ヵ月後の SBA-BR 抗体価の GMT を表 24に示す。接種 28 日後及び 6 ヵ
月後のすべての血清型に対する SBA-BR 抗体価の GMT は、MCV4-DT 群で MPSV4 群より高かった。
安全性の結果：
安全性解析対象集団における有害事象の要約を表 25に示す。
即時反応
即時反応は 9 名の被験者（MCV4-DT 群 3 名、MPSV4 群 6 名）に認められた。すべての即時反応は軽度で
非重篤なものであり、後遺症なく回復した。
特定注射部位反応
接種当日から接種 7 日後までに特定注射部位反応は、MCV4-DT 群で 58.8%（407/692 名）及び MPSV4 群
で 58.3%（408/700 名）に認められた。最も多く報告された特定注射部位反応は疼痛（pain）で、MCV4-DT
群で 48.1%（333/692 名）及び MPSV4 群で 46.9%（328/700 名）であった。
いずれの接種群でも、多くの特定注射部位反応は軽度であった。接種当日から接種 7 日後までに、重度の
特定注射部位反応は、MCV4-DT 群で 5.1%（35/692 名）及び MPSV4 群で 0.7%（5/700 名）に認められた。
発現時期別の特定注射部位反応の発現率は、MCV4-DT 群及び MPSV4 群でそれぞれ、接種当日から接種 3
日後まででは 58.8%（407/692 名）及び 58.0%（406/700 名）であり、接種 4 日後から 7 日後まででは 5.3%
（37/692 名）及び 2.4%（17/700 名）であった。なお、接種 4 日後から 7 日後まで発現した特定注射部位
反応には、接種 4 日後から 7 日後までに発現した反応、並びに接種当日から接種 3 日後までに発現し接種
4 日後から 7 日後にも継続していた反応を含めた。
いずれの接種群でも、多くの特定注射部位反応は Day 3 までに回復し、発現期間（中央値）は 2 日であっ
た（平均発現期間は MCV4-DT 群 2.3 日及び MPSV4 群 1.9 日）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 58
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
特定全身反応
接種当日から接種 7 日後までに、特定全身反応は MCV4-DT 群で 53.5%（371/693 名）及び MPSV4 群で
52.0%（364/700 名）に認められた。最も多く認められた特定全身反応は易刺激性（fussiness）で、MCV4-DT
群及び MPSV4 群でそれぞれ、35.2%
（244/693 名）及び 30.1%
（211/700 名）であり、
次いで、
傾眠（drowsiness）
がそれぞれ 26.0%（180/693 名）及び 24.1%（169/700 名）であった。
いずれの接種群でも、多くの特定全身反応は軽度であった。接種当日から接種 7 日後までの重度の特定全
身反応は MCV4-DT 群で 7.6%（53/693 名）及び MPSV4 群で 3.6%（25/700 名）に認められた。
発現時期別の特定全身反応の発現率は、MCV4-DT 群及び MPSV4 群でそれぞれ、接種当日から接種 3 日後
まででは 48.5%（336/693 名）及び 45.1%（316/700 名）であり、接種 4 日後から 7 日後まででは 20.6%
（143/693 名）及び 22.7%（159/700 名）であった。なお、接種 4 日後から 7 日後までに発現した特定全
身反応には、接種 4 日後から 7 日後までに発現した反応、並びに接種当日から接種 3 日後までに発現し接
種 4 日後から 7 日後にも継続していた反応を含めた。
いずれの接種群でも、多くの特定全身反応は接種 3 日後までに回復し、発現期間（中央値）は 2 日であっ
た（平均発現期間は MCV4-DT 群 3.5 日及び MPSV4 群 3.6 日）。
接種当日から接種 7 日後までに発現した蕁麻疹（hives）は特に注意すべきものとし、すべて重度として扱
い、解析した。
接種当日から接種 7 日後までの蕁麻疹（hives）の発現率は、MCV4-DT 群で 1.2%（8/693 名）及び MPSV4
群で 0.4%（3/700 名）であった。その発現期間は 1～6 日の範囲であり、発現期間の中央値は MCV4-DT
群で 2 日及び MPSV4 群で 5 日、平均発現期間は MCV4-DT 群で 2.9 日及び MPSV4 群で 4.0 日であった。
副次仮説の検証
接種当日から接種 3 日後までの腋下体温が 38.0℃（口腔体温 38.5℃）以上となった被験者の割合は、
MCV4-DT 群では MPSV4 群に比べて低かった
［MCV4-DT 群 2.82%
（19/674 名）及び MPSV4 群 4.09%
（28/684
名）］。これらの割合の比（pMCV4-DT/pMPSV4）は 0.6886 で、その比の片側 95%信頼区間の上限は 1.11 であ
り、非劣性の限界値の 3 より低かった。この結果から、口腔体温 38.5℃以上となった被験者の割合につい
て、MCV4-DT 群は MPSV4 群に対して非劣性であると考えた（非劣性の限界値 3 及び片側有意水準 5%）。
片側 97.5%信頼区間を用いた場合も同様の結論が得られた。
非特定有害事象
接種当日から接種 28 日後までの非特定有害事象の発現率は、MCV4-DT 群で 49.6%（344/694 名）及び
MPSV4 群で 44.0%（306/696 名）であった。報告された非特定有害事象の件数は MCV4-DT 群で 621 件及
び MPSV4 群で 555 件であった。
発現した非特定有害事象とワクチン接種との関連性について、MCV4-DT 群では、88.6%（550/621 件）が
「unrelated」、9.7 %（60/621 件）が「possibly related」、0.2%（1/621 件）が「probably related」、1.6%
（10/621 件）が「definitely related」と判断された。また、MPSV4 群では、85.0%（472/555 件）「unrelated」
が、13.9%（77/555 件）が「possibly related」、0.4%（2/555 件）が「probably related」、0.7%（4/555
件）が「definitely related」と判断された。「probably related」又は「definitely related」と判断された非
特定有害事象 17 件（MCV4-DT 群 11 件及び MPSV4 群 6 件）はすべて非重篤であった。このうち最も多
く報告された事象は、注射部位反応であった。
治験実施計画書の規定に従い、接種 29 日後から 6 ヵ月後までは重篤な有害事象のみを収集した。しかし、
一部の治験責任医師／治験分担医師は、同期間中に非重篤な有害事象が報告されたものの、これらの事象
はワクチン接種との因果関係が否定された。
接種当日から接種 6 ヵ月後までに発現した重篤な有害事象は、MCV4-DT 群では 28 件［2.4%（17/696 名）］、
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 59
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-02
MPSV4 群では 15 件［1.0%（7/702 名）］であった。これらの重篤な有害事象は、治験責任医師／治験分
担医師によりワクチン接種との因果関係が否定された。
本治験で死亡例は報告されなかった。
結論：
・ 髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験者の割合につ
いて、MCV4-DT は MPSV4 に対して非劣性であった（非劣性の限界値 10%及び片側有意水準 5%）。
・ 腋下体温が 38.0℃（口腔体温 38.5℃）以上となった被験者の割合について、MCV4-DT は MPSV4 に
対して非劣性であった（非劣性の限界値 3 及び片側有意水準 5%）。
・ 2～10 歳の小児に MCV4-DT を接種したとき、概して安全で忍容性も良好であった。
・ ほとんどの特定反応（注射部位及び全身性）は軽度で、その発現期間は短期間であった。
・ ほとんどの非特定有害事象はワクチン接種との因果関係が否定され、非重篤であり、また回復した。
報告書の日付：
年
月
日
2.1.3.2 治験対象集団
被験者の内訳及び不採用例数とその理由、並びに被験者背景を、それぞれ表 21及び表 22に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 60
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 21 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由（603-02 試験）
All randomized
Randomized, but did not receive any vaccine
Randomized, but vaccine received could not be verified†
Safety population (ITT population for safety)‡
Received vaccine at Visit 1
Completed Visit 2 (Day 28)
Did not complete Visit 2 (Day 28)§
Reasons for withdrawal
Adverse event
Lost to follow-up
Non-compliance
Voluntary withdrawal
Other
Completed Visit 3 (Month 6)
Did not complete Visit 3 (Month 6)
Reasons for withdrawal
Adverse event
Lost to follow-up
Non-compliance
Voluntary withdrawal
Other
ITT population for immunogenicity‡
Protocol violators excluded from the PP population for
immunogenicity (Days 0-28)**
Did not meet entry criteria
Visit out of window
Other
PP population for immunogenicity‡
MCV4-DT
n (%)*
702 (100.0)
0 (0.0)
6 (0.9)
696 (100.0)
696 (100.0)
687 (98.7)
9 (1.3)
MPSV4
n (%)*
706 (100.0)
0 (0.0)
4 (0.6)
702 (100.0)
702 (100.0)
688 (98.0)
14 (2.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
2 (0.3)
2 (0.3)
5 (0.7)
664 (95.4)
32 (4.6)
0 (0.0)
1 (0.1)
0 (0.0)
7 (1.0)
6 (0.9)
670 (95.4)
32 (4.6)
0 (0.0)
7 (1.0)
7 (1.0)
18 (2.6)
0 (0.0)
696 (100.0)
0 (0.0)
6 (0.9)
3 (0.4)
21 (3.0)
2 (0.3)
702 (100.0)
58 (8.3)
45 (6.4)
6 (0.9)
46 (6.6)
6 (0.9)
638 (91.7)
1 (0.1)
41 (5.8)
3 (0.4)
657 (93.6)
*
In the first three rows of this table, percentages are based on the number of randomized participants in each treatment group
(participants classified according to their randomization). In the remaining rows, percentages are based on the number of
participants in the safety population in each treatment group (participants classified according to the vaccine received).
†
10 participants from Dr. Taylor’s site had randomization and accountability record discrepancies. Because the treatment
group for these participants could not be verified, they were excluded from all analyses.
‡
ITT: intent-to-treat; PP: per-protocol.
§
Participants 1301 and 1733 (MPSV4 group) were terminated from the study at Visit 2 after their parent/legal guardian refused the
blood draw; however, since their safety information had been collected at Visit 2, these participants were considered in the analysis as
having completed Visit 2.
** Protocol violators are counted only once according to their first violation.
[Module 5.3.5.1-3：603-02, Table 5.1]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 61
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 22 - 被験者背景- 安全性解析対象集団（603-02 試験）
Demographic
Characteristics
Total
N = 1398
MCV4-DT
N = 696
MPSV4
N = 702
Sex n (%)†
0.748
Male
731 (52.3)
367 (52.7)
364 (51.9)
Female
667 (47.7)
329 (47.3)
338 (48.1)
0.780
Age (Years)
Mean
3.7
3.7
3.6
Median
3.0
3.0
3.0
SD
2.2
2.2
2.2
2 - 10
2 - 10
2 - 10
Range
Race [n (%)]
p-value*
†
Caucasian
0.999
1263 (90.3)
630 (90.5)
633 (90.2)
Black
56 (4.0)
28 (4.0)
28 (4.0)
Hispanic
17 (1.2)
8 (1.1)
9 (1.3)
Asian
6 (0.4)
3 (0.4)
3 (0.4)
Other
56 (4.0)
27 (3.9)
29 (4.1)
*
p-values were calculated using Fisher’s Exact Test for sex and race, and an F-test in an ANOVA for age.
†
n: number of participants in the treatment group satisfying the condition. The denominator for the percentage is the total
number of randomized participants in each treatment group.
[Module 5.3.5.1-3：603-02, Table 5.3]
2.1.3.3 免疫原性の評価
Per-protocol Population における SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇
した被験者の割合を表 23に、ベースライン、接種 28 日後及び 6 ヵ月後の GMT 及びその GMTR を表 24
に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 62
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 23 - SBA-BR 抗体価がベースラインから接種 28 日後までに 4 倍以上上昇した被験者の割合‐Per protocol
Population（603-02 試験）
MCV4-DT
Serogroup
MPSV4
Difference (%)
(Pm - Pt)
One-sided 95%
confidence interval of
the difference
n/N*
P t†
n/N*
Pm‡
A
558/636
87.74
548/654
83.79
-3.94
-7.14, -0.75
C
466/635
73.39
450/653
68.91
-4.47
-8.62, -0.33
Y
359/634
56.62
298/653
45.64
-10.99
-15.55, -6.43
W-135
578/635
91.02
557/652
85.43
-5.59
-8.53, -2.65
* n: number of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline in SBA-BR post-vaccination titer.
N: total number of participants with valid serology data.
†
pt: percentage of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline in SBA-BR post-vaccination titer in the MCV4-DT group.
‡
pm: percentage of participants with a ≥ 4-fold rise from baseline in SBA-BR post-vaccination titer in the MPSV4 group.
[Module 5.3.5.1-3：603-02, Table 5.8]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 63
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 24 - SBA-BR 抗体価のベースライン、接種 28 日後及び 6 ヵ月後の GMT 及びその GMTR‐Per protocol Population（603-02 試験）
Serogroup
Parameter
GMT
A
Geometric Mean
Fold Rise†
GMT
C
Geometric Mean
Fold Rise†
GMT
Y
Geometric Mean
Fold Rise†
GMT
W-135
Geometric Mean
Fold Rise†
Bleed
Day 0
Day 28
Month 6
Day 28
Month 6
Day 0
Day 28
Month 6
Day 28
Month 6
Day 0
Day 28
Month 6
Day 28
Month 6
Day 0
Day 28
Month 6
Day 28
Month 6
N*
637
637
607
636
607
637
636
607
635
607
636
636
608
634
607
637
636
607
635
607
MCV4-DT
GMT or Geometric
Mean Fold Rise†
35.56
1700.28
1053.65
35.18
23.19
20.68
353.85
136.92
11.86
4.49
118.60
636.70
591.77
4.83
4.63
12.11
749.78
362.25
40.24
19.19
95% CI
29.86, 42.35
1512.08, 1911.90
912.93, 1216.07
29.72, 41.65
19.20, 28.00
17.63, 24.27
307.95, 406.58
116.40, 161.06
10.19, 13.81
3.85, 5.25
102.45, 137.29
563.06, 719.97
514.65, 680.43
4.25, 5.49
4.00, 5.37
10.64, 13.79
657.37, 855.18
311.67, 421.03
34.30, 47.21
16.31, 22.56
N*
656
655
624
654
623
656
654
624
653
623
655
655
623
653
621
655
654
625
652
623
MPSV4
GMT or Geometric
Mean Fold Rise†
32.61
893.33
215.75
20.29
5.07
18.67
231.23
65.58
8.44
2.42
117.98
408.24
240.00
3.13
1.85
12.13
426.23
136.66
23.09
7.46
95% CI
27.63, 38.50
791.10, 1008.78
180.52, 257.86
17.49, 23.53
4.24, 6.07
15.94, 21.87
198.21, 269.77
54.71, 78.61
7.26, 9.81
2.06, 2.84
102.12, 136.31
362.38, 459.91
205.64, 280.10
2.79, 3.52
1.60, 2.15
10.67, 13.78
372.77, 487.34
118.59, 157.47
19.83, 26.89
6.37, 8.74
* N: number of participants with valid serology data.
†
Geometric mean fold rise = geometric mean of [(titer at Day 28 or Month 6)/(Titer at Day 0)]
[Module 5.3.5.1-3：603-02, Table 5.9]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 64
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.3.4 安全性の評価
有害事象の要約を表 25に示す。
表 25 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（603-02 試験）
MCV4-DT
Type of Adverse Events
MPSV4
n/N*
%
n/N*
%
3/696
0.4
6/702
0.9
Solicited Local Reactions (Days 0-7)
407/692
58.8
408/700
58.3
Solicited Systemic Reactions (Days 0-7)
371/693
53.5
364/700
52.0
Unsolicited Adverse Events (Days 0-28)
344/694
49.6
306/696
44.0
17/696
2.4
7/702
1.0
Immediate Reactions (within 30 minutes)
Serious Adverse Events (Day 0-Month 6)
* n: number of participants reporting at least one event in this category. N: total number of participants who submitted safety
information at each of these time points.
[Module 5.3.5.1-3：603-02, Table 5.16]
重篤な有害事象を発現した MCV4-DT 群の被験者の詳細を以下に示す。
被験者番号 0036（2 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
喘息（asthma）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 6 月 21 日
被験者は接種 168 日後に急性の喘息（asthma exacerbation）を発現して入院し、Ventolin®と Prelone®を投
与された。被験者には喘息（asthma）の既往症があった。被験者は 2 日後に退院し、回復して、治験は継
続された。治験責任医師は、当該喘息（asthma attack）は治験ワクチンとの関連性はないと判断した。
被験者番号 0081（2 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
喘息（asthma exacerbation）、肺炎（pneumonia）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 12 月 20 日
被験者は接種 133 日後に鼻汁及び呼吸困難が認められ、翌日入院した。Albuterol
（吸入）、
Tylenol®、Prednisone
®
及び Pediazole を投与された。胸部 X 線により右肺門部の肺炎と診断された。被験者には喘鳴（wheezing）
発作の既往症があった。被験者は 2 日後に退院し、回復して、治験は継続された。治験責任医師は、当該
喘息（asthma exacerbation）及び肺炎（pneumonia）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 65
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 0248（2 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
胃腸炎（acute gastroenteritis）、脱水（dehydration）、肺炎（pneumonia）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 8 月 7 日
被験者は接種 117 日後に咳嗽（cough）、嘔吐（vomiting）及び下痢（diarrhea）を発現して入院し、抗生
物質と静脈内輸液を投与された。翌日退院し、回復して、治験は継続された。治験責任医師は、当該胃腸
炎（acute gastroenteritis）、脱水（dehydration）及び肺炎（pneumonia）は治験ワクチンとの関連性は否
定された。
被験者番号 0250（2 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
肺炎（pneumonia）、低酸素症（hypoxia）、中耳炎（otitis media）、脱水
（dehydration）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 8 月 11 日
被験者は接種 166 日後に肺炎（pneumonia）、低酸素症（hypoxia）、中耳炎
（otitis media）及び脱水（dehydration）
の症状を発現して入院した。胸部 X 線により両側性の頭蓋底浸潤を認め、呼吸系発疹ウイルス（respiratory
syncytial virus）検査は陰性であった。被験者は、酸素、静脈内輸液及び抗生物質を投与された。2 日後に
退院し、回復して、治験は継続された。治験責任医師は、当該肺炎（pneumonia）、低酸素症（hypoxia）、
中耳炎（otitis media）、脱水（dehydration）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 0256（3 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
肺臓炎（pneumonitis）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 9 月 15 日
被験者は接種 25 日後に喘鳴（wheezing）及び咳嗽（coughing）を発現し、翌日診療所を訪れて反応性気
道疾患の増悪による肺臓炎（pneumonitis）と診断された。被験者は、Albuterol（吸入）及び Amoxicillin を
投与され、回復して、治験は継続された。治験責任医師は、当該肺臓炎（pneumonitis）は医学的に重要で
あるが治験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 0271（2 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
鼡径ヘルニア（left Inguinal hernia）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 12 月 15 日
被験者は接種 174 日後に左側の鼡径ヘルニア（left inguinal hernia）の徴候を示し、外来で左側の鼡径ヘル
ニア（left inguinal hernia）修復術を受けた。被験者は回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該
鼡径ヘルニア（left inguinal hernia）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 66
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 0609（2 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
熱性痙攣（febrile seizure）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 7 月 18 日
被験者は接種 54 日後に発熱（fever）を伴う全身性強直性間代性発作（generalized tonic-clonic seizure）を
起こした。
この発作は約 10 秒間続き、
発作後に発熱（fever）を確認した。
被験者は医療施設で熱性痙攣（febrile
seizure）及び咽頭炎（pharyngitis）と診断され、同日帰宅した。連鎖球菌の簡易検査が陰性であったこと
を含め、臨床検査結果は非特異的とされた。被験者は回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該
熱性痙攣（febrile seizure）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 0929（3 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
コクサッキーウイルス感染（Coxsackie virus infection）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 1 月 9 日
被験者は接種 160 日後に高熱及び譫妄（delirium）を発現して入院し、入院中にスパイク熱（spiking fever）
が継続した。中咽頭の検査で、コクサッキーウイルス感染（Coxsackie virus infection）と一致する軟口蓋
の小潰瘍が認められ、発熱管理並びに抗生物質及び静脈内輸液を投与された。診断検査の結果は概ね陰性
であった。被験者は 2 日後に退院し、回復して、治験は継続された。被験者には熱性痙攣（febrile seizure）
の既往症があった。治験責任医師は、当該コクサッキーウイルス感染（Coxsackie virus infection）は治験
ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 0964（3 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
脱水、ウイルス性胃腸炎（dehydration secondary to gastroenteritis）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 11 月 7 日
被験者は接種 24 日後に嘔吐（vomiting）、下痢（diarrhea）、結膜炎（conjunctivitis）及び咳嗽（cough）
を発現して入院し、静脈内輸液、Tylenol®及び ibuprofen を投与された。診断検査では、ケトーシスを除き
陰性であった。被験者は翌日に退院し、回復して、治験は継続された。治験責任医師は、当該脱水及びウ
イルス性胃腸炎（dehydration secondary to gastroenteritis）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 0965（3 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
熱性痙攣（febrile seizure）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 11 月 7 日
被験者は接種 103 日後に発熱（fever）し、翌日には 40.3℃の発熱（fever）を伴う発作を発現した。被験者
は緊急治療室で処置され、同日退院した。回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該熱性痙攣（febrile
seizure）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 67
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 1010（2 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
出血性貧血（post-tonsillectomy/adenoidectomy bleeding and anemia）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 8 月 30 日
被験者は接種 70 日後に、チューブ留置を伴う両側鼓膜切開とともに行った扁桃摘出／アデノイド切除後の
出血により入院し、輸血及び静脈内輸液を投与された。被験者は翌日退院し、回復して、治験は継続され
た。治験責任医師は、当該出血性貧血（post- tonsillectomy/adenoidectomy bleeding and anemia）は、治
験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 1039（2 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
胃腸炎（viral gastroenteritis）、脱水（dehydration）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2000 年 11 月 27 日
被験者は接種 29 日後に嘔吐（vomiting）及び下痢（diarrhea）を発現し、その 2 日後ウイルスが原因と考
えられる胃腸炎（gastroenteritis）と脱水（dehydration）により入院した。被験者は、静脈内輸液を投与さ
れ、翌日退院した。回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当該胃腸炎（viral gastroenteritis）及び
脱水（dehydration）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 1198（3 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
菌血症、発熱（suspected bacteremia with fever）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 3 月 30 日
被験者は接種 16 日後に発熱（fever）及び嘔吐（vomiting）を発現し、同日、診療所で抗生物質を投与され
た。白血球数は 18,500 で、血液培養の結果は陰性であった。被験者は回復し、治験は継続された。治験責
任医師は、当該発熱（fever）を伴う菌血症（possible bacteremia）は医学的に重要であると判断したが、
治験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 1386（3 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
喘息（asthma）、ウイルス性気管支炎（viral bronchitis）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 2 月 28 日
被験者は接種 7 日後に咳嗽（cough）、喘鳴（wheezing）、食欲減退（decreased appetite）、鼻漏（rhinorrhea）
及び発熱（fever）を発現して、その 4 日後に入院し、静脈内輸液、ステロイド、Tylenol®、Advil®、Pulmicort™
及び Albuterol を投与された。胸部 X 線により多発性実質性浸潤（multifocal parenchymal infiltrates）及び
寛解型気縦隔症（resolving pneumomediastinum）を認め、他の検査では確定診断できなかった。被験者は
2 日後に安定した状態で退院し、回復して、治験は継続された。治験責任医師は、これらの喘息（asthma）
及びウイルス性気管支炎（viral bronchitis）は、治験ワクチンとの関連性は否定された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 68
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 1393（3 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
喘息（bronchial asthma）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 2 月 15 日
被験者は接種 109 日後に咳嗽（coughing）を発現し、その 6 日後に入院した。被験者は入院時、鼻閉（nasal
congestion）、頻呼吸（tachypnea）、喘鳴（wheezing）及び発熱（fever）を呈し、酸素飽和度（室内気）
は 91～93%であった。被験者は、Albuterol 及び Atrovent（吸入）、Zyrtec®及び Prelone®を投与された。
既往症は喘息（asthma）とクループ（croup）の既往症があった。被験者は 2 日後に退院し、回復して、治
験は継続された。治験責任医師は、当該喘息（bronchial asthma）は治験ワクチンとの関連性は否定された。
被験者番号 1449（5 歳、男児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
前腕骨折（fracture of right forearm）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 4 月 12 日
被験者は接種 127 日後に右腕を骨折し、同日入院した。X 線により右橈骨及び尺骨骨折を確認し、全身麻
酔下で非観血的整復術を行い、長い補助棒付ギプスをはめた。被験者は翌日退院して回復し、治験は継続
された。治験責任医師は、当該前腕骨折（fracture of the right forearm）は治験ワクチンとの関連性は否定
された。
被験者番号 1749（4 歳、女児）
治験責任医師：
重篤な有害事象：
胃腸炎、脱水（gastroenteritis with dehydration）
接種ワクチン及び接種日：
MCV4-DT、2001 年 4 月 26 日
被験者は接種 42 日後に嘔吐（vomiting）、下痢（diarrhea）、発熱（fever）、下腹部痛（lower abdominal
pain）及び体重減少（weight loss）を発現し、翌日、緊急治療室にて、静脈内輸液を投与された。嘔吐（vomiting）
による脱水（dehydration）の既往症があった。被験者は回復し、治験は継続された。治験責任医師は、当
該胃腸炎及び脱水（gastroenteritis with dehydration）は、医学的に重要であるが、治験ワクチンとの関連性
は否定された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 69
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.4 SFY12080/MTA76：国内成人、思春期未成年及び小児対象第Ⅲ相試験（評価資料）
[Module 5.3.5.2-1：SFY12080/MTA76]
2.1.4.1 概要
治験の概要を表 26に示す。
有害事象名は MedDRA/J ver. 15.0 を用いて記載した。
表 26 - 概要（SFY12080/MTA76 試験）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
治験の標題：日本人における髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体
ワクチンの単回接種の免疫原性及び安全性の評価
治験責任医師：
治験実施医療機関：4 施設（日本）
公表文献：該当しない
治験期間：
最初の被験者の初回来院日：
年
月
日
最後の被験者の最終来院日：
年
月
日
開発のフェーズ：3
目的：
主要目的:
免疫原性：
2 歳から 55 歳の日本人に MCV4-DT を接種したときの髄膜炎菌抗原（血清型 A、C、Y 及び W-135）に対
する抗体保有率（SBA-BR 抗体価が 1:128 以上になった被験者の割合）を評価する。
副次目的:
安全性：
2 歳から 55 歳の日本人に MCV4-DT を接種したときの安全性を評価する。
免疫原性：
2 歳から 55 歳の日本人に MCV4-DT を接種したときの髄膜炎菌抗原（血清型 A、C、Y 及び W-135）に対
する免疫応答を評価する。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 70
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
治験方法：
多施設共同、非盲検、単群試験。
すべての被験者は MCV4-DT を単回接種され、ベースライン時（MCV4-DT 接種前）及び Visit 2（MCV4-DT
接種 28～35 日後）に免疫原性評価用の採血を行った。
被験者に MCV4-DT 接種後 30 分間、即時性の有害事象（AE）の観察を行った。また、接種後 7 日間、特
定注射部位反応及び特定全身反応を記録し、接種から Visit 2（28 日間、許容範囲は 28～35 日）まで SAE
を含む非特定有害事象を記録した。
被験者数：
予定：200 名
登録：200 名
投与：200 名
評価：
免疫原性：200 名（成人 194 名、思春期未成年 2 名、小児 4 名）
安全性：200 名（成人 194 名、思春期未成年 2 名、小児 4 名）
診断及び選択基準：
選択基準
以下の基準をすべて満たす者を本治験に登録した。
1. 登録時の年齢が 2～55 歳である者
2. 20～55 歳の被験者：被験者が署名及び同意取得日を記載した同意文書が得られている者
2～19 歳の被験者：被験者の親又は代諾者が署名及び同意取得日を記載した同意説明文書が得られ
ている者
7～11 歳の被験者についてはアセントが得られ、12～19 歳の被験者については被験者が署名及び
アセント取得日を記載したアセント文書が得られる者
3. 治験で規定するすべてのスケジュール及び手順を遵守できる者
4. 妊娠する可能性のある女性の場合、MCV4-DT 接種の少なくとも 4 週間前から 4 週間後まで有効性
の高い避妊方法を用いている者
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 71
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
除外基準
以下の基準のいずれかに該当するものは治験から除外した。
1. 治験責任医師及び治験分担医師により治験が実施又は完了できない可能性があると判断される急性
疾患又は重篤な疾患又は障害を有する者
2. 臨床的、血清学的又は微生物学的のいずれかにより確認がなされている髄膜炎菌性疾患の既往を有
する者
3. MCV4-DT の成分に対する既知の全身性過敏症の既往又は MCV4-DT と同一成分を含有するワクチ
ンによる生命を脅かす反応歴を有する者
4. 先天性免疫不全症の既往又は疑いを有する、若しくは後天性免疫不全症を合併又は既往を有する、
過去 6 ヵ月以内に抗癌化学療法又は放射線療法などの免疫抑制療法を受けている、又は長期全身性
コルチコステロイド療法を受けている者（過去 3 ヵ月以内に連続 2 週間を超えてプレドニゾロン又
は同等製剤の投与を受けている者）
5. 本治験登録前 4 週間以内にワクチン、薬剤、医療機器又は医学的処置の別の臨床試験へ参加した者
6. 本治験期間中に別の臨床試験への参加が予定されている者
7. 過去 3 ヵ月以内に免疫応答の評価を妨げる可能性のある血液又は血液由来製剤を投与された者
8. MCV4-DT の接種前 4 週間以内に何らかのワクチン接種受けている者（MCV4-DT 接種前の少なく
とも 2 週間前までに接種したインフルエンザワクチンは該当しない）
9. 本治験期間中に何らかのワクチン接種を予定している者
10. B 型肝炎、C 型肝炎又は HIV 感染などの全身性疾患の臨床的又は血清学的徴候を有する者
11. 治験責任医師及び治験分担医師が臨床的に不適格と判断した者
12. 妊婦、妊娠の疑い又は妊娠検査（血液検査又は尿検査）にて陽性反応を示す者
13. 授乳中の者
14. 筋注ワクチン接種が禁忌である血小板減少症の者
15. 筋注ワクチン接種が禁忌である出血性疾患又は登録前 3 週間以内に抗凝固薬投与を受けている者
16. 行政命令又は裁判所の命令により自由が奪われている者、緊急事態にある者、又は非自発的に入院
している者
17. 治験手順の遵守を妨げる可能性のあるアルコール乱用者又は薬物依存症の者
18. 治験責任医師又は実施医療機関の被雇用者、及び治験責任医師又は実施医療機関の指示を受けて計
画されている試験又は他の試験に直接関与する者とその家族（すなわち、肉親、配偶者及び子供、
養子）
19. 髄膜炎菌性疾患に対して、MCV4-DT 又は他のワクチンの接種歴がある者
20. ギラン・バレー症候群（GBS）の既往歴を有する者
登録延期基準
被験者となる予定の者は、以下の状況又は症状が改善するまで本治験に組み入れてはならないこととした。
1. MCV4-DT 接種日に発熱性疾患（体温 37.5℃以上）、中等度又は重度の急性疾患又は急性感染症を
有する者（治験責任医師及び治験分担医師の判断による）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 72
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
2. 採血前 72 時間以内に経口又は注射による抗生物質療法を受けた者
被験ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
剤型：注射剤（バイアル）
用量：0.5 mL（各血清型多糖体を 4 µg 含有）
接種方法：筋肉内
バッチ番号：U4243AA
対照ワクチン：該当しない
治験への参加期間：28～35 日
治験のスケジュール：
Visit 1 に MCV4-DT 接種前の採血を行った。
Visit 1 に MCV4-DT を単回接種した。
Visit 2 に MCV4-DT 接種後の採血を行った。
安全性データの収集
被験者は、MCV4-DT の接種当日から接種 7 日まで、特定反応及び非特定有害事象（SAE を含む）に関す
る情報を被験者日誌に記録した。また、接種 8 日後から Visit 2 までは非特定有害事象（SAE を含む）の情
報を被験者日誌に記録した。
治験責任医師又は治験分担医師は、接種 8 日後（許容範囲は 6～10 日）に電話で被験者に連絡し、接種当
日から接種 7 日後までの安全性データを被験者日誌に記載すること及び Visit 2 に被験者日誌を持参するこ
とを伝えた。
治験責任医師又は治験分担医師は Visit 2 に、接種当日から Visit 2 までの安全性データを被験者と共に確認
した。
治験期間中に禁止される治療
・ 抗癌化学療法又は放射線療法、（連続 2 週間を超える）長期全身性コルチコステロイド療法などの免
疫抑制療法
・ 血液又は血液製剤の投与
併用ワクチン
・ 治験期間中のいかなるワクチンも接種を禁止した。
・ MCV4-DT の接種前 4 週間以内に何らかのワクチン接種を受けたもの。ただし、MCV4-DT 接種前の少
なくとも 2 週間前に接種したインフルエンザワクチンは該当しない。
評価基準：
主要評価項目
免疫原性：
MCV4-DT 接種 28 日後～35 日後の血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 1:128 以上の被
験者の割合。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 73
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
副次評価項目
安全性：
・ MCV4-DT 接種後 30 分以内に報告されたあらゆる非特定全身性有害事象の発現の有無、種類（MedDRA
基本語）、重症度及び MCV4-DT 接種との因果関係。
・ MCV4-DT 接種後の接種当日から接種 7 日後までに発現した特定注射部位反応及び特定全身反応［被験
者日誌及び症例報告書（eCRF）中で予め規定している項目］の発現の有無、発現までの時間、発現期
間、重症度。
・ MCV4-DT 接種 28 日後までに発現した非特定有害事象の発現の有無、種類（MedDRA 基本語）、発現
までの時間、発現期間、最大重症度（重篤ではない有害事象のみ対象）及び MCV4-DT 接種との因果関
係（全身性の有害事象のみ対象）。
・ 本治験に組み入れられた各被験者の治験参加期間中の SAE の発現の有無、種類（MedDRA 基本語）、
発現までの時間、発現期間、MCV4-DT 接種との因果関係及び転帰。
免疫原性：
接種当日の MCV4-DT 接種前に採血した血清検体及び接種 28 日後で採血した血清検体を SBA-BR で測定し、
4 倍上昇、GMT、抗体陽転率、SBA-BR 抗体価 1: 8 以上となる被験者の割合を含むパラメータと共に算出
する髄膜炎菌抗原（血清型 A、C、Y 及び W-135）抗体価である。
統計手法：
本治験では仮説の検証は行わず、記述統計量のみ算出した。
免疫原性の解析：
95%信頼区間を以下のように算出した。
・ 割合は、二項分布による正確な方法（Clopper-Pearson 法）を用いた。
・ GMT は、底を 2 とする対数変換による正規近似により信頼区間を算出し、その後に逆変換して求めた。
血液検体採取時点（接種当日及び接種 28 日後）ごとに、各血清型（A、C、Y 及び W-135）に対して、以
下の結果を示した。
・ 各 SBA-BR 抗体価の分布
・ SBA-BR 抗体価の Visit 2 におけるベースラインに対する 4 倍上昇の割合
・ GMT
・ SBA-BR 抗体価が 1:8 以上及び 1:128 以上を有する被験者数及び割合
・ 幾何平均抗体価の比（接種 28 日後／接種当日）
各 SBA-BR 抗体価の RCDC も示した。
被験者数の設定：
本治験では統計学的仮説は設定していないが、被験者数は MCV4-DT が日本人集団に単回用量として接種
された場合に、免疫原性及び安全性データの評価が可能になるように設定した。
安全性：
設定した症例数は一般的な有害事象が確認できるサイズであった。評価可能例数 180 名は 1.6%以上の頻度
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 74
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
で生じる有害事象を、95%の確率で検出できる被験者数であった（3 倍ルールによる）。
有効性：
抗体保有率（SBA-BR 抗体価が 1:128 以上となる被験者の割合）の閾値を、4 種の血清型ともに 90%と設
定した。
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対して SBA-BR 抗体価が 1:128 以上となる被験者の割合をそれぞれ 99.8%、
98.8%、97.0%及び 97.1%と仮定すると、全体の検出力 90%以上で閾値を超える 95%信頼区間下限値に必
要な被験者数は 180 例となった。
結果の要約：
本治験に 200 名（成人 194 名、思春期未成年 2 名、小児 4 名）の被験者が登録された。すべての被験者が
実施計画書違反なく試験を完了した。
被験者背景：
成人では 194 名のうち男性 97 名、女性 97 名が登録され、その平均年齢は 35.6 歳（18 歳～55 歳）であっ
た。思春期未成年では 2 名の被験者が登録され、2 名とも 11 歳の男性であった。小児では 4 名のうち 男児
2 名、女児 2 名が登録され、その平均年齢は 4.3 歳（2 歳～7 歳）であった。
免疫原性の結果：
MCV4-DT を接種したすべての被験者を免疫原性解析対象集団とし、その解析結果を以下に述べる。
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 1:128 以上、1:8 以上及び 4 倍以上の被験者数、並
びに各抗原の GMT を表 29 に示す。
MCV4-DT 接種 28 日後における抗体保有率（SBA-BR 抗体価が 1:128 以上の被験者の割合）は、すべての
年齢区分でいずれの血清型においても高かった。成人では、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体保
有率はそれぞれ 91.2%、80.2%、93.8%及び 89.1%であった。思春期未成年並びに小児では、すべての被
験者で血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体価が免疫原性の主たるエンドポイントである 1:128 以上
を示した。
MCV4-DT 接種 28 日後における抗体保有率（SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合）も、すべての年
齢区分でいずれの血清型においても高かった。成人では、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体保有
率はそれぞれ 92.8%、87.0%、99.0%及び 96.4%であった。思春期未成年並びに小児では、すべての被験
者で血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する抗体価が 1:8 以上を示した。
さらに、SBA-BR 抗体価が 4 倍以上を示した被験者の割合は、すべての年齢区分でいずれの血清型におい
ても高かった。成人では、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇した被験
者の割合は、それぞれ 77.7%、79.1%、72.8%及び 88.0%であった。思春期未成年並びに小児では、血清
型 Y に対する思春期未成年の 1 名と血清型 C に対する小児 1 名を除き、被験者の多くで SBA-BR 抗体価が
4 倍以上を示した。
成人では、MCV4-DT 接種当日（接種前）の血清型 C 及び W-135 に対する GMT は、血清型 A 及び Y に対
する GMT よりも低かった。MCV4-DT 接種 28 日後ではすべての血清型に対して GMT は上昇しており、血
清型 A に対する GMT は 26.0 から 1202.6 に、血清型 C に対する GMT は 5.6 から 389.1 に、血清型 Y に対
する GMT は 64.2 から 1244.4 に、血清型 W-135 に対する GMT は 12.8 から 995.0 に上昇した。
思春期未成年では、MCV4-DT 接種当日（接種前）の血清型 A 及び C に対する GMT は、血清型 Y 及び W-135
に対する GMT よりも低かった。MCV4-DT 接種 28 日後ではすべての血清型に対して GMT は上昇しており、
血清型 A に対する GMT は 2.0 から 2896.3 に、血清型 C に対する GMT は 2.0 から 2048.0 に、血清型 Y に
対する GMT は 181.0 から 724.1 に、血清型 W-135 に対する GMT は 128.0 から 8192.0 に上昇した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 75
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
小児では、MCV4-DT 接種当日（接種前）の血清型 A 及び C に対する GMT は、血清型 Y 及び W-135 に対
する GMT よりも低かった。MCV4-DT 接種 28 日後ではすべての血清型に対して GMT は上昇しており、血
清型 A に対する GMT は 2.0 から 16384.0 に、血清型 C に対する GMT は 5.7 から 512.0 に、血清型 Y に対
する GMT は 107.6 から 3444.3 に、血清型 W-135 に対する GMT は 38.1 から 9742.0 に上昇した。
一部の被験者では年齢とは無関係に MCV4-DT 接種前の SBA-BR 抗体が 128 倍以上であったが、MCV4-DT
接種 28 日後の SBA-BR 抗体価がベースライン時に比べ 4 倍以上上昇している被験者の割合が高かったこ
とから、MCV4-DT は接種前の抗体価にかかわらずすべての被験者に対して強い免疫応答を誘導している。
この優れた免疫原性プロファイルは、接種 28 日後の GMT が高いことによっても裏付けられる。
安全性の結果：
治験中に、即時反応又は即時副反応、治験中止に至った有害事象又は副反応、SAE、並びに死亡は認めら
れなかった。
成人では、50.0%の被験者に特定反応が認められた（特定注射部位反応：32.5%、特定全身反応：34.5%）。
また、20.1%の被験者に非特定有害事象が認められた。
思春期未成年では、2 名の被験者に特定注射部位反応が認められたが、特定全身反応は認められなかった。
また、2 名中 1 名（50.0%）に非特定有害事象が認められた。
小児では、4 名の被験者すべてに特定注射部位反応が認められたが、特定全身反応は認められなかった。
また、4 名中 1 名（25.0%）に非特定有害事象が認められた。
特定反応：
MCV4-DT 接種後の年齢区分ごとの特定反応の発現率を表 31 及び表 32 に示す。
特定注射部位反応：
成人では、被験者の 30.9%に注射部位疼痛、2.6%に注射部位紅斑、1.0%に注射部位腫脹が認められた。ほ
とんどの注射部位反応は重症度が Grade 1 であり、Grade 3 の反応は認められなかった。すべての被験者
において、注射部位反応は MCV4-DT 接種当日から接種 3 日後までに発現し、その多くは 3 日間以内に消
失した。
思春期未成年では、注射部位紅斑及び注射部位腫脹がそれぞれ 2 名（100.0%、2/2 名）の被験者に認めら
れた。1 名には Grade 3 の注射部位紅斑（>100 mm）
が認められた。また、
すべての被験者において MCV4-DT
接種当日から接種 3 日後までに特定注射部位反応が認められた。注射部位紅斑の 2 件と注射部位腫脹の 1
件は 7 日間以内に消失したが、注射部位腫脹の 1 件は 8 日間以上継続した。
小児では、注射部位疼痛、注射部位紅斑、並びに注射部位腫脹がそれぞれ 3 名の被験者（75.0%、3/4 名）
に認められたが、Grade 3 の特定注射部位反応は認められなかった。
また、
すべての被験者において MCV4-DT
接種当日から接種 3 日後までに特定注射部位反応が発現し、7 日間以内に消失した。
特定全身反応：
成人では、被験者の 24.7%に筋肉痛、15.5%に倦怠感、11.3%に頭痛、並びに 1.5%に発熱が認められた。
ほとんどの被験者では MCV4-DT 接種当日から接種 3 日後までに特定全身反応が認められ、7 日間以内に消
失した。
また、
多くの特定全身反応は重症度が Grade 1 であった。3 名に発現した 4 事象はいずれも Grade 3
の倦怠感又は筋肉痛であった。
思春期未成年及び小児被験者に全身性反応は認められなかった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 76
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：SFY12080/MTA76
非特定有害事象／非特定副反応：
成人では 2 名の被験者に特定されない注射部位反応（1 名の被験者に筋力低下が 2 件、並びに 1 名の被験
者に注射部位熱感が 1 件）が認められ、これらは注射部位で発現したためワクチン接種との因果関係あり
と判断された。最も多く発現した非特定有害事象は鼻咽頭炎（7.7%）で、次いで頭痛（2.6%）、下痢（2.1%）、
湿疹（1.0%）並びに月経困難症（1.0%）であった。4 名に発現した 4 事象（感覚鈍麻、下痢、湿疹及び関
節痛）は、治験責任医師／治験分担医師により MCV4-DT 接種との因果関係ありと判断された。
思春期未成年では、1 名の被験者に非特定有害事象（齲歯）が認められた。
小児では、1 名の被験者に非特定有害事象（中耳炎）が認められた。
結論：
本試験では以下のことが示された。
• MCV4-DT を成人（18 歳～55 歳）、思春期未成年（11 歳～17 歳）並びに小児（2 歳～10 歳）に単回接
種した際、接種 28 日後の SBA-BR 抗体価は上昇していた。
- MCV4-DT 接種 28 日後では、SBA-BR 抗体価が 1:128 以上の被験者の割合は、すべての年齢区分でい
ずれの血清型においても高かった。
- MCV4-DT 接種 28 日後では、SBA-BR 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は、すべての年齢区分でいず
れの血清型においても高かった。
- MCV4-DT 接種 28 日後では、SBA-BR 抗体価が 4 倍以上上昇したの被験者の割合は、すべての年齢区
分でいずれの血清型においても高かった。
• MCV4-DT の単回接種は、成人（18 歳～55 歳）、思春期未成年（11 歳～17 歳）並びに小児（2 歳～10
歳）に対して安全かつ良好な忍容性があった。
以上の結果は、過去の重要な試験の年齢区分ごとの MCV4-DT の安全性及び免疫原性プロファイルを裏付
けた。また、日本で実施された本試験の成績は、MCV4-DT が安全で、かつ、成人、思春期未成年並びに小
児において、血清型 A、C、Y 及び W-135 に起因する髄膜炎菌性疾患の防御抗体を生じる強い免疫応答を
誘導していることを示した。
報告書の日付：
年
月
日
2.1.4.2 治験対象集団
被験者の内訳及び不採用例数とその理由、並びに被験者背景を、それぞれ表 27及び表 28に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 77
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 27 - 被験者の内訳及び不採用例数とその理由－登録被験者（SFY12080/MTA76 試験）
Adults
[18-55]
(N=194)
Adolescents
[11-17]
(N=2)
Children
[2-10]
(N=4)
Registered
Subject's request for not vaccinated
194/194 (100%)
0/194
2/2 (100%)
0/2
4/4 (100%)
0/4
Registered and vaccinated
194/194 (100%)
2/2 (100%)
4/4 (100%)
Subjects completed study
Subjects discontinued
Subject's request for treatment discontinuation
194/194 (100%)
0/194
0/194
2/2 (100%)
0/2
0/2
4/4 (100%)
0/4
0/4
0/2
0/2
0/2
0/2
0/4
0/4
0/4
0/4
Reason for permanent discontinuation
Adverse event
Poor compliance to protocol
Lost to follow-up
Other
0/194
0/194
0/194
0/194
PGM=PRODOPS/SP284/SFY12080/CSR/REPORT/PGM/dis_add_disp_vac_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dis_add_disp_vac_r_t_i.rtf (24JUL2012 - 14:36)
[Module 5.3.5.2-1: SFY12080/MTA76, Table 5]
表 28 - 被験者背景- 安全性解析対象集団／免疫原性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）
Age (years)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
Adults
[18-55]
(N=194)
Adolescents
[11-17]
(N=2)
Children
[2-10]
(N=4)
194
35.6 (11.2)
33.0
18 : 55
2
11.0 (0.0)
11.0
11 : 11
4
4.3 (2.6)
4.0
2:7
Sex [n (%)]
Number
Male
Female
194
97 (50.0%)
97 (50.0%)
2
2 (100%)
0
4
2 (50.0%)
2 (50.0%)
Race [n (%)]
Number
Asian/Oriental
194
194 (100%)
2
2 (100%)
4
4 (100%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 78
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Weight (kg)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
Adults
[18-55]
(N=194)
Adolescents
[11-17]
(N=2)
Children
[2-10]
(N=4)
194
60.63 (12.60)
58.50
38.2 : 118.9
2
38.50 (6.36)
38.50
34.0 : 43.0
4
17.15 (5.86)
16.25
11.1 : 25.0
PGM=PRODOPS/SP284/SFY12080/CSR/REPORT/PGM/dem_add_std_demo_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/dem_add_std_demo_s_t_i.rtf (24JUL2012 - 14:39)
[Module 5.3.5.2-1: SFY12080/MTA76, Table 7]
2.1.4.3 免疫原性の評価
免疫原性解析対象集団における SBA-BR 抗体価を表 29 に示す。
表 29 - 年齢カテゴリー別の免疫原性基準 – 免疫原性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）
SBA BR Titers (1/dil)
Adults [18-55]
(N=194)
Adolescents [11-17]
(N=2)
Children [2-10]
(N=4)
Serogroup A
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
177/194
91.2
2/2
100.0
4/4
100.0
≥ 1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
180/194
92.8
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
150/193
77.7
2/2
100.0
4/4
100.0
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
193
26.0
2
2.0
4
2.0
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
194
1202.6
2
2896.3
4
16384.0
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
154/192
80.2
2/2
100.0
4/4
100.0
≥ 1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
167/192
87.0
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
151/191
79.1
2/2
100.0
3/4
75.0
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
193
5.6
2
2.0
4
5.7
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
192
389.1
2
2048.0
4
512.0
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
180/192
93.8
2/2
100.0
4/4
100.0
≥ 1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
190/192
99.0
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
139/191
72.8
1/2
50.0
4/4
100.0
193
64.2
2
181.0
4
107.6
Serogroup C
Serogroup Y
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 79
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
SBA BR Titers (1/dil)
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
Adults [18-55]
(N=194)
Adolescents [11-17]
(N=2)
Children [2-10]
(N=4)
192
1244.4
2
724.1
4
3444.3
≥1:128 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
172/193
89.1
2/2
100.0
4/4
100.0
≥ 1:8 (1/dil) at D28: n/M1 (%)
186/193
96.4
2/2
100.0
4/4
100.0
≥4-fold increase from D0 to D28: n/M1 (%)
169/192
88.0
2/2
100.0
4/4
100.0
D0 - GMT Pre-vaccination: M (1/dil)
193
12.8
2
128.0
4
38.1
D28 - GMT Post vaccination: M (1/dil)
193
995.0
2
8192.0
4
9742.0
Serogroup W-135
N = Immunogenicity Analysis Set
Note: The numerator is the number of subjects with titers ≥1:128, ≥1:8 or ≥4-fold increase. The denominator is the
number of subjects with valid serology data.
[Module 5.3.5.2-1: SFY12080/MTA76, synopsis]
2.1.4.4 安全性の評価
有害事象の要約、特定注射部位反応並びに特定全身反応を、表 30 、表 31 、並びに表 32 に示す。
表 30 - 有害事象の要約：例数（%）- 安全性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）
Subjects experiencing at least one:
Immediate unsolicited systemic event
Immediate unsolicited systemic reaction
Adults
[18-55]
(N=194)
0/194
0/194
Adolescents
[11-17]
(N=2)
Children
[2-10]
(N=4)
0/2
0/2
0/4
0/4
Solicited reaction
Solicited injection site reaction
Solicited systemic reaction
97/194 (50.0%)
63/194 (32.5%)
67/194 (34.5%)
2/2 (100%)
2/2 (100%)
0/2
4/4 (100%)
4/4 (100%)
0/4
Unsolicited event
Unsolicited reaction
Unsolicited injection site reaction
Unsolicited systemic event
Unsolicited systemic reaction
39/194 (20.1%)
6/194 (3.1%)
2/194 (1.0%)
38/194 (19.6%)
4/194 (2.1%)
1/2 (50.0%)
0/2
0/2
1/2 (50.0%)
0/2
1/4 (25.0%)
0/4
0/4
1/4 (25.0%)
0/4
0/2
0/2
0/2
0/2
0/4
0/4
0/4
0/4
Solicited reaction leading to study discontinuation
Unsolicited event/reaction leading to study discontinuation
SAE
Related SAE
Property of the Sanofi group - strictly confidential
0/194
0/194
0/194
0/194
Page 80
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Subjects experiencing at least one:
Death
Adults
[18-55]
(N=194)
Adolescents
[11-17]
(N=2)
0/194
Children
[2-10]
(N=4)
0/2
0/4
N = Number of Safety Analysis Set
Note: The numerator is the number of subjects experiencing the endpoint listed in the first column. The denominator is
the number of subjects with available data for the the relavant endpoint.
PGM=PRODOPS/SP284/SFY12080/CSR/REPORT/PGM/ae_add_overview_vac_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_add_overview_vac_s_t_i.rtf (24JUL2012 - 14:36)
[Module 5.3.5.2-1: SFY12080/MTA76, Table 14]
表 31 - 特定注射部位反応－安全性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）
Subjects experiencing at least one:
Any Solicited Injection Site Reaction
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Adults
[18-55]
(N=194)
Adolescents
[11-17]
(N=2)
Children
[2-10]
(N=4)
63/194 (32.5%)
56/194 (28.9%)
7/194 (3.6%)
0/194
2/2 (100%)
1/2 (50.0%)
0/2
1/2 (50.0%)
4/4 (100%)
3/4 (75.0%)
1/4 (25.0%)
0/4
Injection Site Pain
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
60/194 (30.9%)
55/194 (28.4%)
5/194 (2.6%)
0/194
0/2
0/2
0/2
0/2
3/4 (75.0%)
3/4 (75.0%)
0/4
0/4
2/2 (100%)
1/2 (50.0%)
0/2
1/2 (50.0%)
3/4 (75.0%)
2/4 (50.0%)
1/4 (25.0%)
0/4
Injection Site Erythema
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Property of the Sanofi group - strictly confidential
5/194 (2.6%)
4/194 (2.1%)
1/194 (0.5%)
0/194
Page 81
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Subjects experiencing at least one:
Injection Site Swelling
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Adults
[18-55]
(N=194)
2/194 (1.0%)
1/194 (0.5%)
1/194 (0.5%)
0/194
Adolescents
[11-17]
(N=2)
2/2 (100%)
2/2 (100%)
0/2
0/2
Children
[2-10]
(N=4)
3/4 (75.0%)
3/4 (75.0%)
0/4
0/4
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for any solicited reaction is available
Note: The numerator is the number of subjects experiencing at least one corresponding solicited reaction. The
denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the solicited reaction is
available.
In "Any solicited Injection Site Reactions", subjects are counted only once and classified in maximum intensity.
PGM=PRODOPS/SP284/SFY12080/CSR/REPORT/PGM/ae_add_injsol_intensity_vac_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_add_injsol_intensity_vac_s_t_i.rtf (24JUL2012 - 14:38)
[Module 5.3.5.2-1: SFY12080/MTA76, Table 15]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 82
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 32 - 特定全身反応－安全性解析対象集団（SFY12080/MTA76 試験）
Subjects experiencing at least one:
Any Solicited Systemic Reactions
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Adults
[18-55]
(N=194)
Adolescents
[11-17]
(N=2)
Children
[2-10]
(N=4)
67/194 (34.5%)
52/194 (26.8%)
12/194 (6.2%)
3/194 (1.5%)
0/2
0/2
0/2
0/2
0/4
0/4
0/4
0/4
Fever
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
3/194 (1.5%)
3/194 (1.5%)
0/194
0/194
0/2
0/2
0/2
0/2
0/4
0/4
0/4
0/4
Headache
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
22/194 (11.3%)
15/194 (7.7%)
7/194 (3.6%)
0/194
0/2
0/2
0/2
0/2
0/4
0/4
0/4
0/4
Malaise
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
30/194 (15.5%)
20/194 (10.3%)
7/194 (3.6%)
3/194 (1.5%)
0/2
0/2
0/2
0/2
0/4
0/4
0/4
0/4
Myalgia
All
Grade 1
Grade 2
Grade 3
48/194 (24.7%)
40/194 (20.6%)
7/194 (3.6%)
1/194 (0.5%)
0/2
0/2
0/2
0/2
0/4
0/4
0/4
0/4
N = Number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for any solicited reaction is
available
Note: The numerator is the number of subjects experiencing at least one corresponding solicited reaction.
The denominator is the number of vaccinated subjects for whom at least one safety record for the
concerned solicited reaction is available
In "Any solicited Systemic Reactions", subjects are counted only once and classified in maximum intensity.
PGM=PRODOPS/SP284/SFY12080/CSR/REPORT/PGM/ae_add_syssol_intensity_vac_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_add_syssol_intensity_vac_s_t_i.rtf (24JUL2012 - 14:35)
[Module 5.3.5.2-1: SFY12080/MTA76, Table 16]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 83
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.1.5 603-01 Stage 1：米国健康成人対象用量設定試験（評価資料）
[Module 5.3.5.2-2：603-01]
2.1.5.1 概要
治験の概要を表 33に示す。本試験では Stage 1、2、3 でそれぞれ成人（18 歳～55 歳）、幼児（12 ヵ
月～22 ヵ月）及び乳児（6 週～12 週）を対象とした安全性及び用量設定の検討を行ったが、本項では
本申請の評価資料とした Stage 1 の成人の試験概要及び結果のみ示すこととした。
有害事象は、CSR 作成当時、COSTART を用いて集計されたが、本項では、MedDRA/J ver. 15.0 を用
いて読み替え、さらに COSTART での名称も併記した。
また、CSR 上の geometric mean fold rise は本項においては geometric mean titer ratio（GMTR）と訳し
た。
表 33 - 概要（603-01 試験 Stage 1）
治験実施計画書の識別コード：603-01
治験の標題：成人、幼児及び乳児を対象とした髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリア
トキソイド結合体ワクチンの安全性及び用量漸増試験
治験責任医師：
治験実施医療機関：5 施設（米国）
公表文献：該当しない
治験期間：
最初の被験者の組入れ日：
最後の被験者の完了日：
年
年
月
月
日
日
開発のフェーズ：1
目的：
主要目的
髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン（MCV4-DT）の安
全性、反応原性及び用量漸増による反応性、並びに接種 1 ヵ月後の免疫応答を評価する。
副次目的
なし
治験方法：非盲検、オープンラベル、用量漸増試験。
健康成人（18 歳～55 歳）90 名に治験ワクチンを単回接種。
MCV4-DT の 3 用量（各血清型につき多糖体を 1 µg、4 µg 及び 10 µg 含む）が評価された。
1 µg 用量から治験を開始した。治験実施計画書に従い、接種 4 日後までにワクチン接種に関連した発熱（華
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 84
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-01
氏 104.0 度を超える発熱）もしくは日常活動に支障をきたすようなワクチン接種に関連した有害事象が発
現しなかった場合は、次の用量のワクチンを接種し、その後、次の年齢ステージの被験者を登録した。各
用量での登録が完了後、治験責任医師及び治験依頼者は、被験者から回収した接種 3 日後までの被験者日
誌をレビューし、この結果に基づき治験責任医師及び治験依頼者は次のステップへの移行について合意し
た。一例として、成人被験者 1 名（被験者番号 1042、4 µg 群）は、重度の疼痛（local pain/soreness）、
悪寒（chills）、関節痛（arthralgia）、倦怠感（malaise）及び食欲不振（anorexia）、中等度の圧痛（local
tenderness upon touch）及び嘔吐
（vomiting）、並びに軽度の頭痛（headache）及びアデノパシー（adenopathy）
を発現した。これらの反応は接種 2 日後までに消失し、被験者は後遺症なく回復し、治験責任医師及び治
験依頼者の判断により治験を継続することとした。しかし、10 µg 群では追加被験者を登録する前に、10 µg
用量の安全性を評価するために、まず 5 名の成人被験者を登録することとした。この 5 名の被験者で発熱
及び重度の特定反応が見られなかったことから、治験責任医師及び治験依頼者はこの用量の残りの成人被
験者を登録することに合意した。治験責任医師及び治験依頼者は、成人での全体的な安全性プロファイル
に基づき、幼児の登録を開始することを決定した。
成人では併用ワクチンは接種されなかった。
被験者数：
予定：90 名
登録：90 名
診断及び選択基準：
選択基準
特別な選択基準は設定しなかった。18 歳～55 歳の健康成人で、既往歴、問診及び診察により適格性が確認
された者を対象とした。
除外基準
以下の基準に合致するものは除外した。
1. 治験ワクチンの成分に対して過敏症を有する者
2. 髄膜炎菌性疾患に対して他のワクチン接種歴がある者
3. ワクチンの血清型のいずれかによる侵襲性髄膜炎菌性疾患の既往を有する者
4. 72 時間以内に発熱性疾患（口腔体温で 38℃超）が見られた者
5. 治験ワクチンの接種前 4 週間以内に何らかのワクチンを接種した者又は治験ワクチン接種後 4 週間
以内に何らかのワクチン接種が予定されている者
6. 過去 3 ヵ月以内に免疫グロブリン療法を受けた者、血液又は血液由来製剤を投与された者
7. 過去 3 ヵ月以内に経口又は非経口で免疫抑制剤を投与された者
8. がん又は HIV 陽性を含む免疫抑制疾患の既往歴を有する者
9. 主な慢性疾患（心臓病、腎臓病、糖尿病）の既往歴を有する者
10. 18 歳未満又は 56 歳以上の者
11. 同意が得られない者
12. 他の治験に参加中の者
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 85
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-01
13. 尿検査又は血液検査で確認された妊娠中の女性
14. 治験期間中（1 ヵ月）継続できない者
被験ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
（MCV4-DT）
剤型：液剤
用量：0.5 mL（各血清型多糖体を 1、4 又は 10 µg 含有）
接種方法：筋肉内
バッチ番号：
1 µg：バイアル 960389、バルク D01798
4 µg：バイアル 960390、バルク D01797
10 µg：バイアル 960391、バルク D01796
対照ワクチン：該当しない
治験のスケジュール：
接種日に単回接種。他のワクチンは接種しない。
接種後 30 分間、即時反応を観察した。被験者は、ワクチン接種日の夜及び接種 3 日後までの間、被験者日
誌に、日々の最高体温（口腔内）並びに特定反応（注射部位及び全身性）の発現の有無及び重症度を記録
することとした。接種 4 日後の来院時に記入済みの日誌を治験医療機関に返却した（被験者日誌は治験記
録とともに保管された）。併発症、未報告の事象、重症又は予期しない有害事象、入院の有無を確認する
ために問診を行い、各訪問時に安全性を評価した。
接種当日及び接種 28 日後～30 日後に静脈穿刺により採血した血液サンプル（全血 10 mL）を用いて、血
清学的測定（髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 莢膜多糖体に対する抗体）を行った。また、接種当日、
接種 4 日後、28 日後～30 日後に採血（約 20 mL）及び採尿した検体を用いて、全血球算定、血液生化学検
査［血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）、血清グルタミン酸ピルビン酸トラン
スアミナーゼ（SGPT）、血中尿素窒素（BUN）、クレアチニン及びグルコース］並びに尿検査により毒
性を評価した。
治験への参加期間：28～30 日
評価基準：
主要評価項目
安全性及び免疫原性の主要評価項目を設定した。安全性の主要評価項目として毒性評価を含めた。
安全性
特定注射部位反応：紅斑（erythema）、挫傷（bruising）、腫脹（swelling/hardness）、圧痛（tenderness
upon touch）、疼痛（pain/soreness）、そう痒（itching）
特定全身反応：発熱（fever）、悪寒（chills）、頭痛（headache）、食欲不振（anorexia）、下痢（diarrhea）、
嘔吐（vomiting）、倦怠感（malaise）、そう痒（itching）、関節痛（arthralgia）、発疹（rash）、アデノ
パシー（adenopathy）
毒性評価：全血球算定、血液生化学検査（SGOT、SGPT、BUN、クレアチニン、グルコース）、尿検査
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 86
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-01
免疫原性
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR による抗体価
・ 1:8 以上、1:16 以上、1:32 以上、1:64 以上となった被験者の割合
・ 2 倍以上上昇した被験者の割合
・ 4 倍以上上昇した被験者の割合
・ GMT
・ 接種当日からの GMTR
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する ELISA による抗体価
・ 2 µg/mL 以上となった被験者の割合
・ 2 倍以上上昇した被験者の割合
・ 4 倍以上上昇した被験者の割合
・ GMC
・ 接種当日からの GMCR
副次評価項目
なし
統計手法：
被験者数
本治験は第Ⅰ相試験で、少人数による探索的試験であることから、被験者数の設定に十分な統計的検出力
を確保することを意図しなかった。
主要評価解析
安全性解析対象：治験ワクチンを少なくとも単回接種されたすべての被験者
免疫原性解析対象：ITT 解析（治験ワクチンを少なくとも単回接種されたすべての被験者）及び Per-protocol
解析（治験実施計画書に規定されたとおり治験ワクチンを接種され、規定された期間内に採血された被験
者）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 87
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-01
統計手法
安全性：
特定注射部位反応及び特定全身反応の個々の反応、並びに全体について、重症度別及びすべての重症度、
接種ごと及びすべての接種、接種後日数ごと及び接種後 3 日間で群ごとに集計した。さらに、最大重症度
及びすべての重症度、接種ごと及びすべての接種、接種後 3 日間の発現率を、両側 Fisher の直接確率検定
（有意差の検出）及び両側 Cochran-Armitage 傾向検定（有意な線形傾向の検出）で群間比較した。Fisher
の直接確率検定は、1 群は異なるが線形傾向ではない場合に検出力が高く、線形傾向がある場合は、
Cochran-Armitage 傾向検定の検出力が高い。この解析では、1 µg、 4 µg 及び 10 µg 群をそれぞれ 1、2、
及び 3 とした。
非特定有害事象は、COSTART 及び器官分類で示した。すべての有害事象及び器官分類ごとの有害事象の
各群の発現率を、両側 Fisher の直接確率検定を用いて比較した。すべての有害事象及び各器官分類につい
て、重症度別の各群の被験者数を、その器官分類での有害事象を発現した被験者の割合として算出した。
すべての有害事象及び各器官分類について、接種と関連した有害事象を発現した各群の被験者数を、その
器官分類での有害事象を発現した被験者の割合として算出した。
免疫原性：
ある一定レベル以上の抗体価となった被験者の割合について、両側 Fisher の直接確率検定（有意差の検出）
及び両側 Cochran-Armitage 傾向検定（有意な線形傾向の検出）で群間比較した。Fisher の直接確率検定は、
1 群は異なるが線形傾向ではない場合に検出力が高く、線形傾向がある場合は、Cochran-Armitage 傾向検
定の検出力が高い。この解析では、1 µg、 4 µg 及び 10 µg 群をそれぞれ 1、2、及び 3 とした。
GMT の算出では、個々の抗体価の測定値を、抗体価の分布を正規化するため対数変換を用いて変換した。
算出のため、x 未満の値は解析では 0.5x に変換し、x 超の値は解析では 2x に変換した。接種前後の抗体価
及び殺菌活性の測定値は、分散分析を用いて比較された。殺菌活性の測定値のような連続データでは、群
間比較には分散分析（ANOVA）モデルを用いて群間比較した。一般線形モデルの仮定から著しく外れた場
合、ノンパラメトリック法を用いた。該当する場合、接種前の測定値が接種後の測定値に与える影響は、
共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて検討された。
すべての抗原に対する抗体価の分布を見るため、RCDC を算出した。度数及び累積度数表もまた集計した。
髄膜炎菌血清型 A、 C、Y 及び W-135 に対する SBA-BR 抗体価について、追加解析が行われた。サブグル
ープ解析は、ある特定の抗原に対する抗体価が 1:64 未満及び 1:64 以上である被験者について、PP 集団及
び ITT 集団を対象に行われ、ベースラインの抗体価が接種後の抗体価に与える影響について検討した。ベ
ースライン時に各血清型に対する感受性を有する被験者は 1:64 未満の集団に含まれるように、カットポイ
ントとして 64 を事前に選択した。
結果の要約：
安全性の結果：
MCV4-DT 接種後 30 分以内の即時反応は認められなかった。すべての用量で、全体的に特定注射部位反応
及び特定全身反応は軽度で、接種後 3 日以内に消失した。
特定注射部位反応の発現率は、1 µg 群で 58.6%（17/29 名）、4 µg 群で 83.3%（25/30 名）及び 10 µ 群で
93.3%（28/30 名）であり、高用量群で有意に増加した［p=0.004（Fisher の直接確率検定）、p=0.001
（Cochran-Armitage 傾向検定）］。最も多く報告された特定注射部位反応は紅斑（erythema）及び腫脹
（swelling/hardness）あった。
多くの特定注射部位反応は直径 1 インチ以下であった。圧痛（tenderness upon
touch）及び疼痛（pain/soreness）も多く報告されたが、多くは軽度であった。すべての用量で、多くの特
定注射部位反応は接種 3 日後までに消失した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 88
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-01
特定全身反応の発現率は、1 µg 群で 41.4%（12/29 名）、4 µg 群で 50.0%（15/30 名）及び 10 µ 群で 46.7%
（14/30 名）であり、3 用量群間に統計学的有意差は認められなかった。多く報告された特定全身反応は、
倦怠感（malaise）及び頭痛（headache）であった。すべての用量で、多くの特定全身反応は軽度で接種 3
日後までに回復した。
重度の特定反応が、1 名の被験者（被験者番号 1042、4 µg 群）に認められた。被験者 1042 は、重度の疼
痛（pain/soreness）、悪寒（chills）、関節痛（arthralgia）、食欲不振（anorexia）及び倦怠感（malaise）、
中等度の圧痛（local tenderness upon touch）及び嘔吐（vomiting）、軽度の頭痛（headache）及びアデノ
パシー（adenopathy）を発現した。10 µg 群の 2 名の被験者（被験者番号 1083 及び 1085）には同様の、
しかし重度でない特定注射部位反応及び特定全身反応が認められた。被験者 1083 には、に中等度の疼痛
（pain/soreness）が発現したが接種 4 日後に消失し、接種 1 日後に 38.1℃の発熱、軽度の悪寒（chills）、
倦怠感（malaise）及び関節痛（arthralgia）が発現し、すべて同日回復した。被験者 1085 には、特定注射
部位反応として、1 インチ以下の紅斑（erythema）、中等度の圧痛（tenderness upon touch）及び疼痛
（pain/soreness）が発現し、すべて接種 4 日後までに消失した。さらに本被験者 1085 は、中等度の悪寒
（chills）、関節痛（arthralgia）及び倦怠感（malaise）が発現し、すべて接種 2 日後までに消失した。成
人被験者 90 名中 1 名に重度の反応原性プロファイルが認められた。90 名中 3 名には、接種 2 日後までに
消失した悪寒（chills）、関節痛（arthralgia）及び倦怠感（malaise）を含む同様の反応原性プロファイル、
並びに接種 4 日後までに消失した特定注射部位反応が認められた。別の成人被験者（被験者番号 1007、1 µg
群）には、軽度の悪寒（chills）（接種当日）、倦怠感（malaise）（接種 1 日後）、圧痛（local tenderness
upon touch）（接種当日）、頭痛（headache）（接種当日）及び食欲不振（anorexia）（接種 1 日後）が
発現した。
治験期間中に、1 件の有害事象［尿路感染症（ urinary tract infection）］が 4 µg 群の女性被験者（被験者
番号 1069）に発現した。本事象は軽度で、ワクチン接種との関連を否定された。治験期間中に重篤な有害
事象は認められなかった。
いずれの用量でも、接種 4 日後及び接種 28 日後に認められた重要な臨床検査値異常は、接種当日のワクチ
ン接種前に認められた異常値の再発であった。正常値からの同様の逸脱が 3 回の来院時に認められた。1 µg
群の被験者（被験者番号 1024）には、接種当日、接種 4 日後及び接種 28 日後に臨床的に意味のある尿検
査値異常が認められた。4 µg 群の被験者 3 名（被験者番号 1067、1068 及び 1069）には、治験中に臨床的
に意味のある臨床検査値異常が認められた。被験者 1067 には接種当日、接種 4 日後及び接種 28 日後に尿
検査値異常が認められ、被験者 1068 には、接種当日、接種 4 日後及び接種 28 日後に全血球算定に貧血
（anemia）所見が認められた（接種当日、接種 4 日後及び接種 28 日後のヘマトクリット値がそれぞれ 29.2、
30.0 及び 29.9）。被験者 1069 には接種当日にのみに臨床的に意味のある臨床検査値異常が認められた。
10 µg 群では、被験者 1 名（被験者番号 1102）に接種 28 日後にのみ臨床的に意味のある尿検査値異常が
認められた（白血球エラスターゼ：2+、尿白血球：20-22）。特定注射部位反応、悪寒（chills）、関節痛
（arthralgia）及び倦怠感（malaise）の反応原性プロファイルが認められた 3 名の被験者（被験者番号 1042、
1083 及び 1085）には、臨床的に意味のある臨床検査値異常は認められなかった。
免疫原性の結果：
髄膜炎菌血清型に対する反応：Per-protocol 解析
すべての成人被験者は、血清型 A に対する SBA-BR 抗体価（SBA (A) 抗体価）がベースラインで 1:8 以上
であった。ベースラインの SBA (A) の GMT は、1 µg 群の 460.2 から 10 µg 群の 525.3 の範囲であった。
ベースラインの SBA (A) 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合及びベースラインの GMT において、用量群間に
統計学的有意差は認められなかった。MCV4-DT 接種 28 日後では、すべての成人被験者は SBA (A) 抗体価
が 1:8 以上であった。接種当日から接種 28 日後までの間に、SBA (A) の GMT はいずれの用量群でも上昇
した。接種 28 日後の GMT は 1 µg 群の 3054.9 から 10 µg 群の 10865.1 の範囲であり、用量反応性が認め
られた。接種 28 日後の GMT は用量群間に統計学的有意差が認められた［p<0.001（ANOVA）］。ベース
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 89
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-01
ラインの抗体価を考慮しても、接種 28 日後の SBA (A) の GMT は用量群間で統計学的有意差が認められた
［p<0.001（ANCOVA）］。
血清型 A に対する ELISA による IgG（IgG ELISA (A)）抗体のベースラインの GMC は、群間で統計的に有
意な差は見られなかった。接種当日から接種 28 日後までにおいて、IgG ELISA (A) の GMC はいずれの用
量群でも上昇した。接種 28 日後の IgG ELISA (A)の GMC は高用量群でより高く、最も高かったのは 10 µg
群の 56.4 であった。接種 28 日後の IgG ELISA (A) の GMC は用量群間に統計学的な有意差が認められた
［p=0.021（ANOVA）］。ベースラインの抗体価を考慮しても、接種 28 日後の IgG ELISA (A) の GMC は
用量群間に統計学的有意差が認められた［p<0.001（ANCOVA）］。
血清型 C に対する SBA-BR 抗体価（SBA (C) 抗体価）がベースラインで 1:8 以上であった成人被験者の割
合は、4 µg 群の 35.7%（10/28 名）から 1 µg 群の 42.3%（11/26 名）の範囲であった。ベースラインの SBA
(C) の GMT は、4 µg 群の 16.4 から 1 µg 群の 20.9 の範囲であった。ベースラインの SBA (C) 抗体価が 1:8
以上の被験者割合及びベースラインの GMT は、用量群間で統計的に有意な差は認められなかった。接種当
日から接種 28 日後までの間に、SBA (C) 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合はいずれの用量群でも上昇した。
接種 28 日後の SBA (C) 抗体価は、1 µg 群で 88.5%（23/26 名）、4 µg 群で 100.0%（28/28 名）及び 10 µg
群で 100.0%（27/27 名）であった。接種 28 日後の SBA (C) 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合は用量群間
に統計学的な有意差が認められ［p=0.030（Fisher の直接確率検定）］、統計学的に有意な傾向が示された
［p=0.027（Cochran-Armitage 傾向検定）］。SBA (C) 抗体価の GMT は、接種当日から接種 28 日後まで
いずれの用量群でも上昇した。
接種 28 日後の SBA (C) の GMT は 1 µg 群（540.0）に比べて 4 µg 群（1559.8）
及び 10 µg 群（1755.6）で高かった。接種 28 日後の SBA (C) の GMT は用量群間に統計学的な有意差が認
められた［p=0.041（ANOVA）］。ベースラインの抗体価を考慮しても、接種 28 日後の SBA (C)の GMT
は用量群間に統計学的な有意差が認められた［p=0.022（ANCOVA）］。
血清型 C に対する ELISA による IgG（IgG ELISA (C)）抗体のベースラインの GMC は、用量群間に統計学
的有意差は認められなかった。接種当日から接種 28 日後までの間、IgG ELISA (C)の GMC はいずれの用
量群でも上昇した。接種 28 日後では高用量群でより高く、接種 28 日後の IgG ELISA (C)の GMC が最も高
かったのは、10 µg 群（11.1）であった。接種 28 日後の IgG ELISA (C)の GMC は用量群間に統計学的有意
差が認められた［p=0.002（ANOVA）］。ベースラインの抗体価を考慮しても、接種 28 日後の IgG ELISA
(C)の GMC は用量群間に統計学的有意差が認められた［p=0.003（ANCOVA）］。
血清型 Y に対する SBA-BR 抗体価（SBA (Y) 抗体価）がベースラインで 1:8 以上であった成人被験者の割
合は、1 µg 群で 42.3%（11/26 名）、4 µg 群で 46.4%（13/28 名）及び 10 µg 群で 63.0%（17/27 名）で
あった。ベースラインの SBA (Y) の GMT は、1 µg 群で 9.4、4 µg 群で 19.0 及び 10 µg 群で 28.1 であった。
ベースラインの SBA (Y) 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合及びベースラインの GMT は、用量群間に統計学
的有意差は認められなかった。接種当日から接種 28 日後までの間に、SBA (Y) 抗体価が 1:8 以上の被験者
の割合は、いずれの用量群でも上昇し、接種 28 日後では、1 µg 群で 84.6%（22/26 名）、4 µg 群で 89.3%
（25/28 名）及び 10 µg 群で 88.9%（24/27 名）であった。接種 28 日後の SBA (Y) 抗体価が 1:8 以上の被
験者の割合は、用量群間に統計学的有意差は認められなかった。SBA (Y) 抗体価の GMT は、接種当日から
接種 28 日後までにいずれの用量群でも上昇した。接種 28 日後の SBA (Y) の GMT は 1 µg 群（95.5）に比
べて 4 µg 群（390.0）及び 10 µg 群（386.0）で高かった。接種 28 日後の GMT は用量群間に統計学的有意
差は認められなかった。ベースラインの抗体価を考慮しても、接種 28 日後の GMT は用量群間に統計学的
有意差は認められなかった。
血清型 Y に対する ELISA による IgG（IgG ELISA (Y)）抗体のベースラインの GMC は、用量群間に統計学
的有意差は認められなかった。接種当日から接種 28 日後の間に、IgG ELISA (Y)の GMC はいずれの用量群
でも上昇した。接種 28 日後の IgG ELISA (Y)の GMC は高用量群でより高く、接種 28 日後の IgG ELISA (Y)
の GMC が最も高かったのは、10 µg 群（7.7）であった。接種 28 日後の IgG ELISA (Y)の GMC は用量群
間に統計学的有意差は認められなかった。ベースラインの抗体価を考慮しても、接種 28 日後の IgG ELISA
(Y)の GMC は用量群間に統計学的有意差は認められなかった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 90
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：603-01
血清型 W-135 に対する SBA-BR 抗体価（SBA (W-135) 抗体価）がベースラインで 1:8 以上であった成人被
験者の割合は、1 µg 群で 30.8%（8/26 名）、4 µg 群で 53.6%（15/28 名）及び 10 µg 群で 29.6%（8/27
名）であった。ベースラインの GMT は、1 µg 群で 13.6、4 µg 群で 10.0 及び及び 10 µg 群で 9.8 であった。
ベースラインの SBA (W-135) 抗体価が 1:8 以上の被験者の割合及びベースラインの GMT は、用量群間に
統計学的有意差は認められなかった。接種当日から接種 28 日後までの間に、SBA (W-135) 抗体価が 1:8 以
上の被験者の割合はいずれの用量群でも上昇し、接種 28 日後では、1 µg 群で 88.5%（23/26 名）、4 µg
群で 85.7%（24/28 名）及び 10 µg 群で 100.0%（27/27 名）であった。接種 28 日後の SBA (W-135) 抗体
価が 1:8 以上の被験者の割合は、用量群間に統計学的有意差は認められなかった。SBA (W-135) 抗体価の
GMT は、接種当日から接種 28 日後までにいずれの用量群でも上昇した。接種 28 日後の GMT は用量の依
存的に上昇し、1 µg 群で 498.5、4 µg 群で 608.9 及び 10 µg 群で 1848.1 であった。接種 28 日後の GMT
は用量群間に統計学的有意差が認められた［p=0.041（ANOVA）］。ベースラインの抗体価を考慮しても、
接種 28 日後の GMT は用量群間に統計学的有意差が認められた［p=0.022（ANCOVA）］。
血清型 W-135 に対する ELISA による IgG（IgG ELISA (W-135)）抗体のベースラインの GMC は、用量群
間に統計学的有意差は認められなかった。
接種当日から接種 28 日後までの間に、IgG ELISA (W-135)の GMC
はいずれの用量群でも上昇した。接種 28 日後の IgG ELISA (W-135)の GMC は高用量群でより高く、接種
28 日後の GMC が最も高かったのは、10 µg 群（9.3）であった。接種 28 日後の IgG ELISA (W-135)の GMC
は用量群間に統計学的有意差が認められた［p=0.026（ANOVA）］。ベースラインの抗体価を考慮しても、
接種 28 日後の IgG ELISA (W-135)の GMC は用量群間に統計学的有意差が認められた［p=0.001
（ANCOVA）］。
ITT 解析
ITT 解析の結果は、per-protocol 解析の結果と同様であった。
結論：
・ 成人に対する MCV4-DT の接種は、安全で忍容性も良好であった。成人被験者 90 名中 3 名に、接種 2
日後までに消失した悪寒（chills）、関節痛（arthralgia）、倦怠感（malaise）を含む同様の反応原性プ
ロファイル、並びに接種 4 日後までに消失した特定注射部位反応が発現した。このプロファイルは今
後の治験で検討される。
・ 成人に MCV4-DT を単回接種することで免疫原性が得られた。
報告書の日付：
年
月
日
2.1.5.2 治験対象集団
被験者の内訳及び被験者背景を、それぞれ表 34 及び表 35に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 91
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 34 - 被験者の内訳（603-01 試験 Stage 1）
Disposition
All adults
Satisfied inclusion criteria
Received injection #1
Received injection #1 and baseline blood drawn
All previous and Day 28 blood drawn
Completed study activities †
Did not complete †
Adverse Reaction
Lost to follow-up
Non-compliance
Voluntary
Other
Evaluable adults §
Polysaccharide Dosage
1 µg
4 µg
10 µg
N (%)*
N (%)*
N (%)*
30 (100)
30 (100)
30 (100)
30 (100)
30 (100)
29 (97)
30 (100)
30 (100)
30 (100)
30 (100)
30 (100)
30 (100)
29 (97)
30 (100)
30 (100)
29 (97)
30 (100)
30 (100)
0 (0)
0 (0)
1 (3)
0 (0)
0 (0)
26 (87)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
28 (93)
p-value Fisher’s
exact test
N/A
1.000
N/A
N/A
1.000
1.000
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
27 (90)
0.905
N: Number of adults meeting a certain criterion.
N/A: Not applicable (cannot be determined).
*Percentages are based on the number of adults enrolled in each treatment group.
†
Per investigator assessment.
§
Per sponsor assessment. Participants may have had multiple reasons for non-evaluability.
[Module 5.3.5.2-2：603-01, Table 5.1]
表 35 - 被験者背景（603-01 試験 Stage 1）
Demographic Attribute
Sex
Male
Female
Age*
N
Mean
SD
Median
Range
1 µg
(N = 30)
N (%)
Stage I (Adults)
Polysaccharide Dosage
4 µg
10 µg
(N = 30)
(N = 30)
n (%)
n (%)
9 (30.0)
21 (70.0)
10 (33.3)
20 (66.7)
p-value Fisher’s
exact test
1.000
10 (33.3)
20 (66.7)
0.502
30
31.2
10.0
29.5
19 – 54
Property of the Sanofi group - strictly confidential
30
29.2
8.5
27.5
19 - 45
30
28.2
10.8
24.5
19 - 52
Page 92
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
1 µg
(N = 30)
N (%)
Stage I (Adults)
Polysaccharide Dosage
4 µg
10 µg
(N = 30)
(N = 30)
n (%)
n (%)
Race
Caucasian
Black
Hispanic
Asian
Other
19 (63.3)
8 (26.7)
3 (10.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
15 (50.0)
9 (30.0)
2 (6.7)
4 (13.3)
0 (0.0)
20 (66.7)
9 (30.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (3.3)
Caucasian
Non-Caucasian
19 (63.3)
11 (36.7)
15 (50.0)
15 (50.0)
20 (66.7)
10 (33.3)
Demographic Attribute
p-value Fisher’s
exact test
0.485
N: Number of participants enrolled in dosage group.
n: Number of participants meeting a certain criteria.
%: Percentages are based on the number of randomized participants in each treatment group.
*For Stage I, age is in units of years; for Stage II, age is in units of months, for Stage III, age is units of weeks.
SD: Standard Deviation
[Module 5.3.5.2-2：603-01, Table 5.7] 一部抜粋
2.1.5.3 免疫原性の評価
Per protocol Population におけるベースライン及び接種 28 日後の SBA-BR及び IgG ELISA の結果を表 36
に示す。
表 36 - ベースライン及び接種 28 日後の SBA-BR 及び IgG ELISA の結果‐Per protocol Population（603-01
試験 Stage 1）
Serogroup
& dosage level
GMT/GMC* (95% CI)
ND0/ND28
Mean Fold ↑
at Day 28
(95% CI)
Day 0
Day 28
460.2
(223.0-949.7)
487.3
(231.2-1027.2)
525.3
(286.6-962.9)
3054.9
(1872.9-4982.9)
6720.2
(4666.5-9677.7)
10865.1
(7651.5-15428.2)
6.6
(2.9-15.4)
13.8
(6.0-31.7)
20.7
(11.7-36.6)
20.9
(8.8-49.6)
16.4
(7.1-37.7)
19.2
(8.0-45.8)
540.0
(238.1-1224.7)
1559.8
(799.9-3041.5)
1755.6
(880.5-3500.4)
25.9
(9.7-68.6)
95.1
(39.7-227.7)
91.7
(37.6-223.5)
9.4
(5.9-14.9)
95.5
(40.5-225.0)
10.2
(4.9-20.9)
% ≥ 4-Fold ↑
SBA (A)
1 µg
26/26
4 µg
28/28
10 µg
27/27
65.4
71.4
96.3
SBA (C)
1 µg
26/26
4 µg
28/28
10 µg
27/27
73.1
89.3
96.3
SBA (Y)
1 µg
26/26
Property of the Sanofi group - strictly confidential
73.1
Page 93
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Serogroup
& dosage level
Day 0
Day 28
19.0
(8.8-41.2)
28.1
(12.9-61.6)
390.0
(143.3-1061.3)
386.0
(145.2-1026.2)
Mean Fold ↑
at Day 28
(95% CI)
20.5
(8.9-47.4)
13.7
(5.8-32.7)
13.6
(5.7-32.4)
10.0
(5.9-16.9)
9.8
(5.0-19.1)
498.5
(203.2-1223.2)
608.9
(250.3-1480.9)
1848.1
(1075.4-3176.2)
36.6
(13.7-97.7)
60.9
(23.7-156.7)
188.1
(94.0-376.7)
3.4
(1.8-6.6)
3.3
(2.3-4.8)
3.1
(1.7-5.6)
19.4
(11.6-32.3)
38.4
(22.2-66.4)
56.4
(31.8-99.9)
5.7
(3.8-8.3)
11.5
(7.4-18.0)
18.1
(12.2-26.9)
0.3
(0.2-0.5)
0.4
(0.2-0.7)
0.5
(0.3-0.9)
2.2
(1.2-4.1)
5.5
(3.0-10.1)
11.1
(5.5-22.5)
7.3
(4.0-13.4)
14.2
(8.7-23.2)
22.8
(13.4-38.8)
0.6
(0.4-1.0)
1.3
(0.7-2.5)
1.0
(0.5-2.1)
2.8
(1.5-5.2)
6.8
(3.2-14.6)
7.7
(3.4-17.2)
4.6
(2.7-7.6)
5.4
(3.2-9.0)
7.4
(5.1-10.8)
0.5
(0.3-0.9)
0.6
(0.3-1.0)
0.4
(0.2-0.7)
2.3
(1.0-5.3)
5.8
(2.9-11.7)
9.3
(4.8-18.1)
4.4
(2.4-7.9)
10.2
(6.1-16.9)
22.7
(11.9-43.2)
GMT/GMC* (95% CI)
ND0/ND28
4 µg
28/28
10 µg
27/27
% ≥ 4-Fold ↑
82.1
66.7
SBA (W-135)
1 µg
26/26
4 µg
28/28
10 µg
27/27
76.9
85.7
100.0
IgG ELISA (A)
1 µg
26/26
4 µg
28/28
10 µg
27/27
69.2
75.0
88.9
IgG ELISA (C)
1 µg
26/26
4 µg
28/28
10 µg
27/27
61.5
82.1
88.9
IgG ELISA (Y)
1 µg
26/26
4 µg
28/28
10 µg
27/27
53.8
53.6
77.8
IgG ELISA (W-135)
1 µg
26/26
4 µg
28/28
10 µg
27/27
46.2
71.4
85.2
Day 0: Baseline blood sample drawn prior to vaccination.
Day 28: Blood sample drawn 28 days following vaccination.
% ≥ 4-fold rise: the percent of adults who had a ≥ 4-fold rise in GMT at Day 28 in comparison to Day 0.
N: number of evaluable participants
*GMTs were computed for the SBA data; GMCs were computed for the IgG ELISA data.
[Module 5.3.5.2-2：603-01, Table 5.17]
2.1.5.4 安全性の評価
有害事象の要約を表 37に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 94
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 37 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（603-01 試験 Stage 1）
TetraMenD Dosage Level
1 µg
4 µg
10 µg
Immediate Reactions (within 30 minutes)
n/N§
%
Solicited Local Reactions (within 3 days)
n/N
%
Solicited Systemic Reactions (within 3 days)
n/N
%
All Adverse Events (during study)
n/N
%
Serious Adverse Events (during study)
n/N
%
p-value
Exact*
Trend†
0/30
0.0
0/30
0.0
0/30
0.0
Not calculable
Not calculable
17/29
58.6
25/30
83.3
28/30
93.3
0.004
0.001
12/29
41.4
15/30
50.0
14/30
46.7
0.833
0.688
0/30
0.0
1/30
3.3
0/30
0.0
1.000
1.000
0/30
0.0
0/30
0.0
0/30
0.0
Not calculable
Not calculable
*Exact: Fisher’s exact test
†
Trend: Cochran-Armitage trend test
§
n/N: Number of intent-to-treat adults reporting an event as a proportion of the total intent-to-treat population
[Module 5.3.5.2-2：603-01, Table 5.8]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 95
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.2
アレクシオンファーマ合同会社実施試験
2.2.1 C10-005：国内発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）患者対象第Ⅱ相試験（評価資料）
[Module 5.3.5.4-1：C10-005]
2.2.1.1 概要
治験の概要を表 38に示す。
表 38 - 概要（C10-005 試験）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
治験の標題：日本におけるソリリス®投与前の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象とした髄膜炎菌（血
清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチンの第Ⅱ相試験
開発のフェーズ：2
治験調整医師：
治験実施医療機関：8 施設（日本）
公表文献：該当しない
治験期間：
最初の被験者の初回来院日：
年
最後の被験者の最終来院日：
年
月
日
月
日
治験の根拠：
®
本治験は、製造販売承認を受けたソリリス （エクリズマブ）を投与予定の発作性夜間ヘモグロビン尿症
（Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria、以下 PNH）患者を対象に、髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135
によって引き起こされる侵襲性髄膜炎菌性疾患の予防ワクチンである MCV4-DT を用いた試験である。PNH
は造血細胞の終末補体制御タンパク CD55 及び CD59 の欠損により、赤血球が溶解し慢性溶血に至るとい
う進行性の生命を脅かす疾患である。補体による溶血は、PNH に伴う多くの重篤な疾患の発生又は死亡の
原因となっている。
エクリズマブはヒト C5 終末補体タンパクに特異的に結合し、補体活性化時における C5 の C5a と C5b へ
の開裂を阻害して、溶血及びそれに関連する臨床的後遺症を著しく軽減する。終末補体欠損症は莢膜形成
細菌の感染率の増加に関与しているが、第一に最も顕著であるのは髄膜炎菌感染率の増加に関与している。
このため、エクリズマブを投与予定の患者には侵襲性髄膜炎菌性疾患を予防するワクチンの接種が必要で
ある。しかし本邦では、本治験実施時点で承認された髄膜炎菌ワクチンは存在しなかった。
治験方法：
多施設共同、オープン、非対照試験。
エクリズマブ投与予定の PNH 患者を対象とした MCV4-DT の安全性及び免疫原性を評価した。被験者には
MCV4-DT を接種し、エクリズマブ初回投与前までの 30 日間にわたり観察することとした。
以下の 2 群を設定した（合計 15 名以上）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 96
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
コホート 1：20 歳から 55 歳までの患者 10 名以上
コホート 2：56 歳以上の患者 5 名以上
目的：
主要目的:
MCV4-DT を単回接種したときの安全性プロファイルを示す。
副次目的:
髄膜炎菌血清型 A、C、Y 及び W-135 に対する免疫原性として、MCV4-DT を単回接種前及び接種 30 日後
の SBA-BR 抗体価及び IgG 濃度を示す。
評価項目：
主要評価項目
・ ワクチン接種後 30 分以内に報告された即時反応の発現の有無、
重症度及びワクチン接種との因果関係。
・ ワクチン接種当日から接種 7 日後までに発現した特定注射部位反応及び特定全身反応の発現の有無、
発現までの時間、発現日数及び重症度。「特定」とは CRF にあらかじめ事象名が記載されたすべての
反応とした。
・ ワクチン接種 30 日後までに発現した非特定（自発的な報告）の非重篤有害事象の発現の有無、事象名
（MedDRA 基本語）、最大重症度、発現期間及びワクチン接種との因果関係（全身性有害事象のみ）。
・ 本治験期間中に発現した重篤な有害事象の発現の有無、事象名（MedDRA 基本語）、ワクチン接種と
の因果関係及び重篤度。
副次評価項目
ワクチン接種前及び接種 30 日後の SBA-BR 抗体価及び IgG 濃度。
主要目的の統計手法
即時反応
即時反応を発現した被験者について、その数及びワクチンを接種した被験者数に対する割合を 95%信頼区
間と共に求めた。即時反応は、器官別大分類、基本語及び年齢コホートごとにまとめた。
特定注射部位反応
ワクチン接種後の接種当日から接種 7 日後までの特定注射部位反応の発現の有無、発現までの時間、発現
日数及び重症度を集計した。治験の中止に至った特定注射部位反応を一覧表に示した。特定注射部位反応
の頻度、発現割合及び 95%信頼区間を集計表に示した。期間中、最も高い重症度を記載した。特定反応の
発現割合について、Clopper-Pearson 法を用いて正確な両側 95%信頼区間を求めた。発現割合は、1 つ以上
の特定注射部位反応のデータが得られたワクチン接種被験者数を分母として計算した。
特定全身反応
ワクチン接種後の接種当日から接種 7 日後までの特定全身反応の発現の有無、発現までの時間、発現日数
及び重症度を集計した。治験の中止に至った特定全身反応を一覧表に示した。特定全身反応の頻度、発現
割合及び 95%信頼区間を集計表に示した。期間中、最も高い重症度を記載した。特定反応の割合について、
Clopper-Pearson 法を用いて正確な両側 95%信頼区間を求めた。CRF に記録された発熱は 3 ヵ所（口腔、
直腸又は腋下）で測定し、測定位置による調整は行わなかった。発現割合は、1 つ以上の特定全身性反応の
データが得られたワクチン接種被験者数を分母として計算した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 97
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
非特定有害事象
Visit 2（接種当日）から Visit 4（接種 30 日後）までに発現したすべての非特定有害事象を集計表に示した。
発現日にかかわらず、すべての非特定有害事象を有害事象の一覧に含めた。全身性の非特定有害事象は、
ワクチン接種との因果関係を「関連あり」又は「関連なし」で評価した。非特定有害事象（注射部位及び
全身性）のいずれも、重症度をグレート 1、グレード 2 又はグレード 3 で評価した。すべての非特定有害
事象は器官別大分類及び基本語、最大発現期間、最大重症度及び最も早い発現日を用いて要約した。非特
定有害事象の発現率は、ワクチン接種被験者数を分母とした。非特定有害事象及び重篤な有害事象は別々
の表に要約することとし、非特定有害事象の表に重篤な有害事象は含めなかった。
治験期間中の重篤な有害事象
ワクチンを接種された被験者の Visit 2 から Visit 4 までに発現したすべての重篤な有害事象を、年齢コホー
トごとに集計表に示した。重篤な有害事象は、非特定有害事象と同様、ワクチン接種との因果関係につい
て評価し、発現割合について 95%信頼区間も算出した。治験期間中に発現したすべての重篤な有害事象及
びワクチン接種との関連を否定されなかった重篤な有害事象を、重篤度、器官別大分類、基本語を用いて
集計した。発現割合は、ワクチン接種被験者数を分母とした。非特定有害事象及び重篤な有害事象は収集
され、データマネジメントグループにより、器官別大分類及び基本語を用いてコード化された。発現した
被験者数及びすべての件数を報告した。また、重症度別及びワクチンとの因果関係の有無別についても集
計した。
被験者数：
予定：15 名以上［コホート 1（20～55 歳）10 名以上、コホート 2（56 歳以上）5 名以上］
登録：21 名［コホート 1（20～55 歳）11 名、コホート 2（56 歳以上）10 名］
投与：21 名［コホート 1（20～55 歳）11 名、コホート 2（56 歳以上）10 名］
治験のスケジュール：
治験期間中の来院は、スクリーニング時、ワクチン接種時、中間時及びフォローアップ時の計 4 回とした。
また、抗体価測定のため、2 回採血した。
ワクチン接種当日に MCV4-DT を 1 回筋肉内接種した。
接種当日の接種前及び接種 30 日後に 3 mL 採血した。
被験者はワクチン接種 30 日後まで観察された。
フォローアップ期間：接種後 30 日まで
被験ワクチン：髄膜炎菌（血清型 A、C、Y 及び W-135）多糖体ジフテリアトキソイド結合体ワクチン
剤型：注射剤
用量：0.5 mL
接種方法：筋肉内
バッチ番号：U3468A
対照ワクチン：該当しない
診断及び選択基準：
選択基準
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 98
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
1. エクリズマブ投与の対象となる PNH の患者
2. 20 歳以上である者
3. 同意文書に署名が得られた者
4. 妊娠する可能性のある女性の場合、少なくとも接種 4 週間前から接種 4 週間後まで、医学的に許容
されかつ効果的な避妊方法を用いている者
除外基準
1. 妊娠する可能性のあるの場合、妊娠又は妊娠が疑われる者、あるいは妊娠検査（尿検査）で陽性を
示す者
2. 授乳中の女性
3. 治験ワクチンの接種前 4 週間以内にワクチン、薬剤、医療機器又は医学的処置の別の臨床試験に参
加した者
4. 本治験期間中に別の臨床試験への参加が予定されている者
5. 先天性又は後天性免疫不全症の既往又は疑いを有する者、過去 6 ヵ月以内に抗癌化学療法又は放射
線療法などの免疫抑制療法を受けている者（注：PNH 治療のための全身性コルチコステロイド療
法は除く）
6. 治験ワクチン成分に対する全身性過敏症の既往、あるいは治験ワクチン又はバイアルのゴムキャッ
プによるラテックスアレルギーを含め、同一成分のいずれかを含有するワクチンに対する生命を脅
かす反応の既往を有する者
7. 治験責任医師及び治験分担医師により治験が実施又は完了できない可能性があると判断された慢性
疾患を有する者
8. 治験手順の遵守を妨げる可能性のあるアルコール乱用者又は薬物依存症の者
9. 治験ワクチン接種前 4 週間以内及び接種後 4 週間以内に何らかのワクチン（治験ワクチン接種の 2
週間以上前までに接種されたインフルエンザワクチンを除く）を接種された者、若しくは接種を予
定している患者
10. 患者報告又は既往歴に基づき、HIV、HBs 抗原又は C 型肝炎に対して血清反応陽性の既往を有する
者
11. 侵襲性髄膜炎菌性疾患の既往を有する者
12. 髄膜炎菌性疾患に対して治験ワクチン又は他のワクチンの接種歴のある者
13. ギラン・バレー症候群の既往歴又は家族歴を有する者
登録延期基準
治験の対象となる患者は、以下の状況又は症状が改善されるまで本治験に組み入れてはならなかった。
1. 治験ワクチン接種日に発熱性疾患（体温 37.5℃以上）を有する者、あるいは中等度又は重度の急性
疾患又は急性感染症を有する者
2. 採血前 72 時間以内に経口又は注射による抗生物質療法を受けた者
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 99
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
統計手法：
連続変数は記述統計量（免疫学的評価項目の平均値及び標準偏差、免疫原性評価項目の幾何平均及びその
信頼区間）で示し、カテゴリー変数は度数分布（頻度数、割合及びその信頼区間）により示した。
すべての解析は記述的なものとし、仮説検定は行わなかった。主なパラメーターについては、定量的デー
タは正規近似及び割合は二項分布による正確な方法（Clopper-Pearson 法）を用い、点推定値の 95%信頼
区間を求めた。
データは年齢コホートにより要約した。
主要評価項目の解析は上述の統計手法を用いた。
免疫原性：
各採血時点（接種当日及び接種 30 日後）での各血清型（A、C、Y 及び W-135）について以下の解析を行
った。
・ SBA-BR 抗体価 1:4 以上、1:8 以上、1:128 以上となった被験者の割合及び SBA-BR 抗体価がベースラ
インから 4 倍以上上昇した被験者の割合を要約し、これらの割合の信頼区間を Clopper-Pearson の正
確な方法を用いて求めた。
・ SBA-BR 抗体価の幾何平均及び個々の抗体価の比（接種 30 日後／接種当日）の幾何平均を要約した。
GMT の信頼区間は、抗体価の対数が正規分布していると仮定し、正規近似に基づいて求めた。
・ SBA-BR 抗体価の RCDC を示した。
・ IgG 抗体濃度について、接種当日及び接種 30 日後の記述統計量及び個々の濃度の比（接種 30 日後／接
種当日）の幾何平均を血清型ごとに算出した。
・ 各被験者の血液サンプル及び測定結果を一覧表にまとめた。
被験者数：
本治験では統計的検出力のある仮説は設定していない。日本の規制当局の依頼により、MCV4-DT 接種 30
日後にエクリズマブを投与される予定の PNH 患者での安全性及び免疫原性に関する追加データが得られる
よう被験者数を設定した。
結果の要約：
患者の内訳：
合計 21 名の患者を年齢に基づき各コホートへ割り付けた。コホート 1 には 20～55 歳の患者 11 名、コホ
ート 2 には 56 歳以上の患者 10 名が割り付けられ、これらの患者のうち安全性解析対象集団及び免疫原性
解析対象集団から除外された患者はいなかった。すべての患者にワクチンが接種され、治験を完了した（す
なわち、ワクチン接種 30 日後までのフォローアップ期間を完了）。治験を完了した患者者の割合は、コホ
ート 1 で 100.0%（11/11 名）、コホート 2 で 100.0%（10/10 名）であり、治験を中止した患者はいなか
った。
逸脱：
治験実施計画書からの逸脱はなかった。コホート 2 の患者 1 名が除外基準 5（先天性又は後天性免疫不全
症の既往又はその疑い）に合致したが、本治験に登録された。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 100
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
解析データセット：
免疫原性解析対象集団は免疫原性解析に用いられた集団であり、21 名（コホート 1：11 名、コホート 2：
10 名）が該当した。安全性解析対象集団は安全性解析に用いられた集団であり、21 名（コホート 1：11
名、コホート 2：10 名）が該当した。
人口統計学的特性：
登録された被験者 21 名のうち、男性は 14 名（66.7%）、女性は 7 名（33.3%）であった。コホート 1 で
は、11 名中 8 名（72.7%）が男性、3 名（27.3%）が女性であり、コホート 2 では、10 名中 6 名（60.0%）
が男性、4 名（40.0%）が女性であった。
登録時の平均年齢は 53.1 歳（26.9～82.4 歳）であり、コホート 1 では 39.6 歳（26.9～46.8 歳）、コホー
ト 2 では 68.1 歳（59.6～82.4 歳）であった。
どちらのコホートも、被験者はすべてアジア人であった。
安全性の結果：
即時反応
即時反応は認められなかった。
特定注射部位反応
接種当日から接種 7 日後までに発現した特定注射部位反応は、2 名（9.5%）の患者に認められた。報告さ
れた特定注射部位反応は、コホート 1 の 18.2%（2/11 名）に疼痛（pain）が認められ、コホート 2 では認
められなかった。紅班（erythema）及び腫脹（swelling）は認められなかった。
コホート 1 の 2 名で認められた疼痛（ pain）はグレード 1 であり、接種当日から接種 3 日後までに発現し、
1～3 日間継続した。グレード 3 の特定注射部位反応は認められなかった。
特定全身反応
接種当日から接種 7 日後までに発現した特定全身反応は、19.0%（4/21 名）に認められ、コホート 1 では
18.2%（2/11 名）、コホート 2 で 20.0%（2/10 名）の患者に発現した。
最も多く報告された特定全身反応は頭痛（headache）で、全患者の 19.0%（4/21 名）に認められた。頭痛
（headache）の発現率は、コホート 1 で 18.2%（2/11 名）、コホート 2 で 20.0%（2/10 名）であり、両
コホートで同様であった。倦怠感（malaise）はコホート 1 の 18.2%（2/11 名）、コホート 2 の 10.0%（1/10
名）の患者に認められた。筋肉痛（myalgia）はコホート 1 の 9.1%（1/11 名）の患者に認められたが、コ
ホート 2 では認められなかった。発熱（fever）はいずれのコホートでも認められなかった。
コホート 1 で認められた頭痛（headache）、倦怠感（malaise）及び筋肉痛（myalgia）はいずれもグレー
ド 1 であり、コホート 2 で認められた頭痛（headache）もグレード 1 であった。コホート 2 の 1 名の患者
にグレード 3 の倦怠感（malaise）が認められた。いずれのコホートでも、特定全身反応は接種当日から接
種 7 日後までに発現し、その多くは 1～3 日間継続した。8 日間以上継続した特定全身反応は認められず、
接種 8 日後まで継続した特定全身反応はなかった。
非特定有害事象
接種当日から接種 30 日後までに発現した非重篤な非特定有害事象の発現率は、
コホート 1 では 27.3%
（3/11
名）、コホート 2 では 60.0%（6/10 名）であり、コホート 2 の方が高かった。
多くの非重篤な非特定有害事象は感染症および寄生虫症（Infections and Infestations）
［器官別大分類（SOC）］
で、28.6%（6/21 名）の患者に認められた［コホート 1 では 9.1%（1/11 名）、コホート 2 では 50.0%（5/10
名）］。感染症および寄生虫症（Infections and Infestations）（SOC）の中で最も多く発現した非特定有
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 101
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
害事象は鼻咽頭炎（nasopharyngitis）で、コホート 1 の 9.1%（1/11 名）、コホート 2 の 20.0%（2/10 名）
の患者に認められた。コホート 2 で、蜂巣炎（cellulitis）、膀胱炎（cystitis）及び上気道感染（upper respiratory
tract infection）がそれぞれ 1 名（10.0%）の患者に認められた。
胃腸障害（Gastrointestinal Disorders）（SOC）に含まれる非重篤な非特定有害事象は 14.3%（3/21 名）
の患者に認められ、コホート 1 では 18.2%（2/11 名）、コホート 2 では 10.0%（1/10 名）であった。胃腸
障害（Gastrointestinal Disorders）（SOC）の中で最も多く発現した非特定有害事象は下痢（diarrhea）で、
コホート 1 の 18.2%（2/11 名）、コホート 2 の 10.0%（1/10 名）の患者に認められた。コホート 2 の 1 名
（10.0%）の患者に便秘（constipation）が報告された。
（Injury, Poisoning and Procedural
コホート 2において、
挫傷（contusion）［SOC：障害、
中毒および処置合併症
Complications）］及び神経因性膀胱（neurogenic bladder）［SOC：腎および尿路障害（Renal and Urinary
Disorders）］がそれぞれ 1 名（10.0%）の患者に認められた。
いずれのコホートでも、最も多く報告された非特定有害事象はグレード 1 であり、グレード 3 の非重篤な
非特定有害事象は認められなかった。
非特定副反応
接種当日から接種 30 日後までに発現した非特定副反応は、コホート 2 の 1 名（10.0%）の患者に発現した
溶血（hemolysis）［SOC：血液およびリンパ系障害（Blood and Lymphatic System Disorders）］であり、
本事象は SAE として該当セクションで考察した。コホート 1 では非特定副反応は認められなかった。
死亡
本治験において死亡例は認められなかった。
重篤な有害事象
ワクチン接種 30 日後までに、コホート 2 の 2 名（20.0%）の患者に重篤な有害事象が認められ、いずれも
血液およびリンパ系障害（Blood and Lymphatic System Disorders）（SOC）であった。
1 名は接種 5 日後に溶血（hemolytic episode）［PT：溶血（haemolysis）］を発現し、10 日間継続した。
本 SAE は、経時的な関連性（症状はワクチン接種 4 日後で発現）があることから、治験責任医師は治験ワ
クチン接種と関連性があると判断したが、治験依頼者は、溶血（hemolysis）は PNH に関連した事象であ
るため接種との関連性はないと判断した。本事象は、治験責任医師の判断に従い報告されるべきであると
判断された。なお、当該患者は本事象から回復した。
別の 1 名は接種 4 日後に貧血（anemia）（PNH に起因）［PT：貧血（anaemia）］を発現し、9 日間継続
した。本 SAE は、治験責任医師によって治験ワクチン接種との関連性はないと判断された。当該患者は本
事象から回復した。
バイタルサイン及び身体所見
いずれのコホートでも、接種 8 日後（+2 日間許容）又は接種 30 日後（+5 日間許容）の時点で、ベースラ
イン（接種当日）からの明らかな変化は認められなかった。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 102
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
免疫原性の結果：
接種 30 日後の SBA-BR 抗体価が 1:4 以上、1:8 以上及び 1:128 以上
コホート 1：
SBA-BR 抗体価が 1:4 以上となった患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
100.0%、90.9%及び 90.9%であった。
SBA-BR 抗体価が 1:8 以上となった患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
100.0%、81.8%及び 81.8%であった。
SBA-BR 抗体価が 1:128 以上となった患者の割合は、
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
90.9%、72.7%及び 72.7%であった。
SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対し
てそれぞれ 90.9%（10/11 名）、90.9%（10/11 名）、72.7%（8/11 名）及び 63.6%（7/11 名）であった。
コホート 2：
SBA-BR 抗体価が 1:4 以上となった患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
80.0%、80.0%及び 80.0%であった。
SBA-BR 抗体価が 1:8 以上となった患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
80.0%、80.0%及び 80.0%であった。
SBA-BR 抗体価が 1:128 以上となった患者の割合は、
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
60.0%、80.0%及び 80.0%であった。
SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対し
てそれぞれ 90.0%（9/10 名）、60.0%（6/10 名）、80.0%（8/10 名）及び 80.0%（8/10 名）であった。
コホート 1 及びコホート 2：
SBA-BR 抗体価が 1:4 以上となった患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
90.5%、85.7%及び 85.7%であった。
SBA-BR 抗体価が 1:8 以上となった患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
90.5%、81.0%及び 81.0%であった。
SBA-BR 抗体価が 1:128 以上となった患者の割合は、
血清型 A、C、Y 及び W-135 に対してそれぞれ 100.0%、
76.2%、76.2%及び 76.2%であった。
SBA-BR 抗体価がベースラインから 4 倍以上上昇した患者の割合は、血清型 A、C、Y 及び W-135 に対し
てそれぞれ 90.5%（19/21 名）、76.2%（16/21 名）、76.2%（16/21 名）及び 71.4%（15/21 名）であった。
SBA-BR 抗体価の GMT
接種 30 日後の GMT は、すべての血清型でベースライン（接種当日）から増加した。
血清型 A：
コホート 1：接種 30 日後 1805.5、ベースライン 21.9
コホート 2：接種 30 日後 1176.3、ベースライン 8.0
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 1472.3、ベースライン 13.6
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 103
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
血清型 C：
コホート 1：接種 30 日後 512.0、ベースライン 5.5
コホート 2：接種 30 日後 128.0、ベースライン 11.3
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 264.6、ベースライン 7.7
血清型 Y：
コホート 1：接種 30 日後 290.4、ベースライン 2.6
コホート 2：接種 30 日後 294.1、ベースライン 3.5
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 292.1、ベースライン 3.0
血清型 W-135：
コホート 1：接種 30 日後 290.4、ベースライン 4.5
コホート 2：接種 30 日後 274.4、ベースライン 4.9
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 282.6、ベースライン 4.7
GMTR（接種 30 日後／接種当日）
コホート 1 における GMTR はすべての血清型で 38.7～72.6 の範囲であり、コホート 2 のおける GMTR は
すべての血清型で 7.46～90.5 の範囲であった。
血清型 A：
コホート 1：72.6
コホート 2：90.5
コホート 1 及びコホート 2：80.6
血清型 C：
コホート 1：56.4
コホート 2：7.46
コホート 1 及びコホート 2：21.5
血清型 Y：
コホート 1：64.0（95%信頼区間：9.17; 446）
コホート 2：45.3（95%信頼区間：6.66; 308）
コホート 1 及びコホート 2：54.3（95%信頼区間：15.7; 188）
血清型 W-135：
コホート 1：38.7
コホート 2：29.9
コホート 1 及びコホート 2：34.2
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 104
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
幾何平均 IgG 濃度：
接種 30 日後の血清型特異的 IgG の GMC は、すべての血清型でベースライン（接種当日）から増加した。
血清型 A：
コホート 1：接種 30 日後 24869、ベースライン 1138
コホート 2：接種 30 日後 32579、ベースライン 2085
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 28282、ベースライン 1518
血清型 C：
コホート 1：接種 30 日後 3100、ベースライン 235
コホート 2：接種 30 日後 3366、ベースライン 625
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 3224、ベースライン 374
血清型 Y：
コホート 1：接種 30 日後 1771、ベースライン 114
コホート 2：接種 30 日後 2817、ベースライン 192
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 2209、ベースライン 146
血清型 W-135：
コホート 1：接種 30 日後 4661、ベースライン 95.2
コホート 2：接種 30 日後 1673、ベースライン 77.8
コホート 1 及びコホート 2：接種 30 日後 2861、ベースライン 86.5
幾何平均 IgG 濃度の比（接種 30 日後／接種当日）：
コホート 1 における幾何平均 IgG 濃度の比（GMCR）は、すべての血清型で 13.2～49.0 の範囲にあり、コ
ホート 2 における GMCR はすべての血清型で 5.39～21.5 の範囲であった。
血清型 A：
コホート 1：21.9
コホート 2：15.6
コホート 1 及びコホート 2：18.6
血清型 C：
コホート 1：13.2
コホート 2：5.39
コホート 1 及びコホート 2：8.62
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 105
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
治験実施計画書の識別コード：C10-005
血清型 Y：
コホート 1：15.5
コホート 2：14.6
コホート 1 及びコホート 2：15.1
血清型 W-135：
コホート 1：49.0
コホート 2：21.5
コホート 1 及びコホート 2：33.1
結論：
低用量コルチコステロイド療法を継続した患者もいた（9/21 名）が、SBA-BR 抗体価の GMT 及び ELISA
による血清型特異的 IgG の GMCR の結果から、日本人 PNH 患者に対して、すべてのワクチン抗原に対す
る強固な免疫応答が得られたことが確認された。ワクチン接種 30 日後の SBA-BR 抗体価が接種前に比較
して、1:128 以上の protective titer に達した観点、あるいは SBA-BR 抗体価が 4 倍以上に達した患者の割合
の観点から、いずれの年齢グループ（20～55 歳及び 56 歳以上）においても同様に強固な免疫応答を示し
ていた。免疫原性プロファイルは、健康成人を対象とした米国の承認申請用の臨床試験で報告されたプロ
ファイルと同様であった。このことは、日本人 PNH 患者に MCV4-DT を接種することで、血清型 A、C、
Y 及び W-135 侵襲性髄膜炎菌性疾患の予防というベネフィットが同様に得られることを示唆している。エ
クリズマブ治療中は、終末補体系の効果が一時的に減少するものの不足はしないので、血清型 A、C、Y 及
び W-135 侵襲性髄膜炎菌性疾患に対する免疫応答も減少するか否かについて予測するのは難しい。しかし
ながら、米国 Advisory Committee on Immunization Practices（ACIP）が終末補体欠損状態にある者に
MCV4-DT 接種を推奨していることを念頭に置き、エクリズマブ投与を受けている患者にも同様に推奨され
るべきである。
さらに、本治験から、MCV4-DT の接種は日本人 PNH 患者に対して良好な忍容性が示された。接種後 30
分以内の即時反応は認められず、接種 7 日後までの特定反応の発現率は、本ワクチンの過去の治験で認め
られたように予想される範囲内であった。
本治験結果から、エクリズマブを投与されている成人や高齢者などの侵襲性髄膜炎菌性疾患のリスクの高
い者に対する MCV4-DT の使用が裏付けられた。
報告書の日付：
年
月
日
2.2.1.2 治験対象集団
患者背景を表 39 に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 106
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 39 - 患者背景（C10-005 試験）
Cohort 1
(N=11)
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
n (%)
8 (72.7)
6 (60.0)
14 (66.7)
n (%)
3 (27.3)
4 (40.0)
7 (33.3)
Mean
39.6
68.1
53.1
STD
6.8
6.7
16.0
Median
39.6
67.7
46.8
Minimum
26.9
59.6
26.9
Maximum
46.8
82.4
82.4
11 (100.0)
10 (100.0)
21 (100.0)
Demographic Attribute
Sex
Male
Female
Age (Years)
Race/Ethnic origin
Asian
n (%)
Source: Section 9, Table 9.3
Cohort 1: Adults 20 - 55 years of age
Cohort 2: Adults >= 56 years of age.
N: the number of subjects being enrolled according to the age and Total in the column headers.
n: the number of subjects satisfying the listed demographic attribute.
[Module 5.3.5.4-1：C10-005, Table 4.2]
2.2.1.3 免疫原性の評価
各血清型に対する免疫応答を表 40 に示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 107
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 40 - 各血清型に対する免疫応答－免疫原性解析対象集団（C10-005 試験）
Serogroup A
Pre-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128 n
(%) (95%
CI)
Serogroup A
Post-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128
n(%)
(95% CI)
Serogroup A
Available data (M)
>=4-fold rise
n/M
%
(95% CI)
Titers Ratio (V4/V2)
Geometric Mean (GM)
(95% CI)
Median
Q1;Q3
Min;Max
Log2: Mean (SD)
Cohort 1
(N=11)
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
11
10
21
9 (81.8)
(48.2; 97.7)
3 (30.0)
(NC)
12 (57.1)
(34.0; 78.2)
6 (54.5)
(23.4; 83.3)
3 (30.0)
(NC)
9 (42.9)
(21.8; 66.0)
4 (36.4)
(10.9; 69.2)
2 (20.0)
(NC)
6 (28.6)
(11.3; 52.2)
11
10
21
11 (100.0)
(71.5; 100.0)
10 (100.0)
(69.2; 100.0)
21 (100.0)
(83.9; 100.0)
11 (100.0)
(71.5; 100.0)
10 (100.0)
(69.2; 100.0)
21 (100.0)
(83.9; 100.0)
11 (100.0)
(71.5; 100.0)
10 (100.0)
(69.2; 100.0)
21 (100.0)
(83.9; 100.0)
11
10
21
10/11
90.9 (58.7;
99.8)
9/10
90.0 (55.5;
99.7)
19/21
90.5 (69.6;
98.8)
72.6 (12.7;
414)
128
8.00; 512
0.500; 4096
6.18 (3.74)
90.5 (17.6;
467)
128
32.0; 256
1.00; 4096
6.50 (3.31)
80.6 (27.1;
240)
128
32.0; 512
0.500; 4096
6.33 (3.45)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 108
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Serogroup C
Pre-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128
n(%)
(95% CI)
Serogroup C
Post-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128
n(%)
(95% CI)
Serogroup C
Available data (M)
>=4-fold rise
n/M
%
(95% CI)
Serogroup C
Available data (M)
Titers Ratio (V4/V2)
Geometric Mean (GM)
(95% CI)
Median
Q1;Q3
Min;Max
Log2: Mean (SD)
Cohort 1
(N=11)
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
11
10
21
3 (27.3)
(NC)
4 (40.0)
(12.2; 73.8)
7 (33.3)
(14.6; 57.0)
3 (27.3)
(NC)
4 (40.0)
(12.2; 73.8)
7 (33.3)
(14.6; 57.0)
1 (9.1)
(NC)
3 (30.0)
(NC)
4 (19.0)
(5.4; 41.9)
11
10
21
11 (100.0)
(71.5; 100.0)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
19 (90.5)
(69.6; 98.8)
11 (100.0)
(71.5; 100.0)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
19 (90.5)
(69.6; 98.8)
10 (90.9)
(58.7; 99.8)
6 (60.0)
(26.2; 87.8)
16 (76.2)
(52.8; 91.8)
11
10
21
10/11
90.9 (58.7;
99.8)
6/10
60.0 (26.2;
87.8)
16/21
76.2 (52.8;
91.8)
11
10
21
56.4 (14.9;
213)
64.0
8.00; 256
2.00; 1024
5.82 (2.86)
7.46 (0.917;
60.7)
8.00
0.500; 64.0
0.063; 512
2.90 (4.23)
21.5 (6.52;
71.2)
32.0
4.00; 128
0.063; 1024
4.43 (3.79)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 109
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Serogroup Y
Pre-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128
n(%)
(95% CI)
Serogroup Y
Post-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128
n(%)
(95% CI)
Serogroup Y
Available data (M)
>=4-fold rise
n/M
%
(95% CI)
Titers Ratio (V4/V2)
Geometric Mean (GM)
(95% CI)
Median
Q1;Q3
Min;Max
Log2: Mean (SD)
Cohort 1
(N=11)
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
11
10
21
2 (18.2)
(NC)
1 (10.0)
(NC)
3 (14.3)
(NC)
1 (9.1)
(NC)
1 (10.0)
(NC)
2 (9.5)
(NC)
0 (0.0)
(NC)
1 (10.0)
(NC)
1 (4.8)
(NC)
11
10
21
10 (90.9)
(58.7; 99.8)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
18 (85.7)
(63.7; 97.0)
9 (81.8)
(48.2; 97.7)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
17 (81.0)
(58.1; 94.6)
8 (72.7)
(39.0; 94.0)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
16 (76.2)
(52.8; 91.8)
11
10
21
8/11
72.7 (39.0;
94.0)
8/10
80.0 (44.4;
97.5)
16/21
76.2 (52.8;
91.8)
64.0 (9.17;
446)
256
2.00; 512
0.500; 2048
6.00 (4.17)
45.3 (6.66;
308)
90.5
32.0; 128
0.500; 2048
5.50 (3.87)
54.3 (15.7;
188)
128
32.0; 256
0.500; 2048
5.76 (3.94)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 110
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
Serogroup W-135
Pre-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128
n(%)
(95% CI)
Serogroup W-135
Post-vaccination
Available data (M)
>=4 n(%)
(95% CI)
>=8 n(%)
(95% CI)
>=128
n(%)
(95% CI)
Serogroup W-135
Available data (M)
>=4-fold rise
n/M
%
(95% CI)
Titers Ratio (V4/V2)
Geometric Mean (GM)
(95% CI)
Median
Q1;Q3
Min;Max
Log2: Mean (SD)
Cohort 1
(N=11)
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
11
10
21
3 (27.3)
(NC)
1 (10.0)
(NC)
4 (19.0)
(5.4; 41.9)
2 (18.2)
(NC)
1 (10.0)
(NC)
3 (14.3)
(NC)
2 (18.2)
(NC)
1 (10.0)
(NC)
3 (14.3)
(NC)
11
10
21
10 (90.9)
(58.7; 99.8)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
18 (85.7)
(63.7; 97.0)
9 (81.8)
(48.2; 97.7)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
17 (81.0)
(58.1; 94.6)
8 (72.7)
(39.0; 94.0)
8 (80.0)
(44.4; 97.5)
16 (76.2)
(52.8; 91.8)
11
10
21
7/11
63.6 (30.8;
89.1)
8/10
80.0 (44.4;
97.5)
15/21
71.4 (47.8;
88.7)
38.7 (4.02;
372)
32.0
2.00; 256
0.500; 16384
5.27 (4.86)
29.9 (4.64;
192)
45.3
8.00; 128
0.500; 2048
4.90 (3.75)
34.2 (8.90;
131)
32.0
2.00; 128
0.500; 16384
5.10 (4.27)
Source: Section 9, Table 9.25
Cohort 1: Adults 20 - 55 years of age
Cohort 2: Adults >= 56 years of age.
N: the number of subjects analyzed according to immunology analysis set.
M: the number of subjects available for the listed endpoint.
n: the number of subjects satisfying the corresponding criteria
NC: if the count <=3, then 95% CI is Not Computable. V4/V2: post-vac/pre-vac
[Module 5.3.5.4-1：C10-005, Table 6.1]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 111
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
2.2.1.4 安全性の評価
有害事象の要約を表 41に、特定注射部位反応、特定全身反応、非特定有害事象及び非特定副反応の
発現率を、それぞれ表 42、表 43、表 44及び表 45に示す。
なお、MedDRA15.0 に再コードし再集計した非重篤な非特定有害事象を表 46 に、SAE 一覧を表 47 に
示す。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 112
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 41 - 有害事象の要約 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験）
Cohort 1
(N=11)
Subjects experiencing at least one:
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
n/M
%
(95% CI)
n/M
%
(95% CI)
n/M
%
(95% CI)
Immediate unsolicited AE
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
Immediate unsolicited AR
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
Solicited reaction
3/11
27.3
(6.0; 61.0)
2/10
20.0
(2.5; 55.6)
5/21
23.8
( 8.2; 47.2)
Solicited injection site reaction
2/11
18.2
(2.3; 51.8)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
2/21
9.5
( 1.2; 30.4)
Solicited systemic reaction
2/11
18.2
(2.3; 51.8)
2/10
20.0
(2.5; 55.6)
4/21
19.0
( 5.4; 41.9)
Unsolicited AE
3/11
27.3
(6.0; 61.0)
6/10
60.0
(26.2; 87.8)
9/21
42.9
( 21.8; 66.0)
Unsolicited AR
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
1/10
10.0
(0.3; 44.5)
1/21
4.8
( 0.1; 23.8)
Unsolicited non-serious AE
3/11
27.3
(6.0; 61.0)
6/10
60.0
(26.2; 87.8)
9/21
42.9
( 21.8; 66.0)
Unsolicited non-serious AR
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
Unsolicited non-serious injection site AR
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Unsolicited non-serious systemic AE
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Unsolicited non-serious systemic AR
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
AE leading to study discontinuation*
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
SAE
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
2/10
20.0
(2.5; 55.6)
2/21
9.5
( 1.2; 30.4)
Death
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
Source: Section 9, Table 9.7
Cohort 1: Adults 20 - 55 years of age; Cohort 2: Adults >= 56 years of age.
N: the number of subjects who received the vaccine.
n: the number of subjects experiencing the listed endpoint.
M: the number of subjects with available data for the relevant endpoint.
NA: information not collected in CRF
* Identified in the termination form as SAE or other AE.
[Module 5.3.5.4-1：C10-005, Table 5.1]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 113
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 42 - 特定注射部位反応の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験）
Cohort 1
(N=11)
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
Subjects experiencing at
least one:
n/M
%
(95% CI)
n/M
%
(95% CI)
n/M
%
(95% CI)
Solicited reaction
3/11
27.3
(6.0; 61.0)
2/10
20.0
(2.5; 55.6)
5/21
23.8
( 8.2; 47.2)
Injection site reaction
2/11
18.2
(2.3; 51.8)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
2/21
9.5
( 1.2; 30.4)
Injection site pain
2/11
18.2
(2.3; 51.8)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
2/21
9.5
( 1.2; 30.4)
Injection site erythema
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
Injection site swelling
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
Source: Section 9, Table 9.8
Cohort 1: Adults 20 - 55 years of age
Cohort 2: Adults >= 56 years of age.
N: the number of subjects who received the vaccine.
n: the number of subjects experiencing the listed endpoint.
M: the number of subjects with available data for the relevant endpoint.
[Module 5.3.5.4-1：C10-005, Table 5.2]
表 43 - 特定全身反応の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験）
Cohort 1
(N=11)
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
Subjects experiencing
at least one:
n/M
%
(95% CI)
n/M
%
(95% CI)
n/M
%
(95% CI)
Solicited reaction
3/11
27.3
(6.0; 61.0)
2/10
20.0
(2.5; 55.6)
5/21
23.8
( 8.2; 47.2)
Systemic reaction
2/11
18.2
(2.3; 51.8)
2/10
20.0
(2.5; 55.6)
4/21
19.0
( 5.4; 41.9)
Fever
0/11
0.0
(0.0; 28.5)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
0/21
0.0
( 0.0; 16.1)
Headache
2/11
18.2
(2.3; 51.8)
2/10
20.0
(2.5; 55.6)
4/21
19.0
( 5.4; 41.9)
Malaise
2/11
18.2
(2.3; 51.8)
1/10
10.0
(0.3; 44.5)
3/21
14.3
( 3.0; 36.3)
Myalgia
1/11
9.1
(0.2; 41.3)
0/10
0.0
(0.0; 30.8)
1/21
4.8
( 0.1; 23.8)
Source: Section 9, Table 9.8
Cohort 1: Adults 20 - 55 years of age
Cohort 2: Adults >= 56 years of age.
N: the number of subjects who received the vaccine.
n: the number of subjects experiencing the listed endpoint.
M: the number of subjects with available data for the relevant endpoint.
[Module 5.3.5.4-1：C10-005, Table 5.3]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 114
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 44 - 非重篤な非特定有害事象の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験）
Cohort 1
(N=11)
Subjects experiencing at least one:
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
n
%
(95% CI)
n AEs
n
%
(95% CI)
n AEs
n
%
(95% CI)
n AEs
Unsolicited non-Serious AE
3
27.3
(6.0; 61.0)
3
6
60.0
(26.2; 87.8)
9
9
42.9
( 21.8; 66.0)
12
Gastrointestinal Disorders
2
18.2
(2.3; 51.8)
2
1
10.0
(0.3; 44.5)
2
3
14.3
( 3.0; 36.3)
4
Constipation
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
Diarrhoea
2
18.2
(2.3; 51.8)
2
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
3
14.3
( 3.0; 36.3)
3
1
9.1
(0.2; 41.3)
1
5
50.0
(18.7; 81.3)
5
6
28.6
( 11.3; 52.2)
6
Cellulitis
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
Cystitis
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
Nasopharyngitis
1
9.1
(0.2; 41.3)
1
2
20.0
(2.5; 55.6)
2
3
14.3
( 3.0; 36.3)
3
Upper Respiratory Tract Infection
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
Infections And Infestations
Injury, Poisoning And Procedural
Complications
Contusion
Renal And Urinary Disorders
Neurogenic Bladder
Source: Section 9, Table 9.21
Cohort 1: Adults 20 - 55 years of age
Cohort 2: Adults >= 56 years of age.
N: the number of subjects who received the vaccine.
n: the number of subjects experiencing the listed endpoint.
n AEs: the number of unsolicited non-serious AEs.
[Module 5.3.5.4-1：C10-005, Table 5.4]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 115
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 45 - 非特定副反応の発現率 - 安全性解析対象集団（C10-005 試験）
Cohort 1
(N=11)
Subjects experiencing at least one:
Cohort 2
(N=10)
Total
(N=21)
n
%
(95% CI)
n ARs
n
%
(95% CI)
n ARs
n
%
(95% CI)
n ARs
Unsolicited AR
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
Blood And Lymphatic System Disorders
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
0
0.0
(0.0; 28.5)
0
1
10.0
(0.3; 44.5)
1
1
4.8
( 0.1; 23.8)
1
Haemolysis
Source: Section 9, Table 9.20
Cohort 1: Adults 20 - 55 years of age
Cohort 2: Adults >= 56 years of age.
N: the number of subjects who received the vaccine.
n: the number of subjects experiencing the listed endpoint.
n ARs: number of unsolicited ARs.
[Module 5.3.5.4-1：C10-005, Table 5.5]
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 116
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 46 - 再コード化により再集計した非重篤な非特定有害事象（MedDRA version 15.0、C10-005 試験）
20 - 55 year old
(N=11)
All
Primary System Organ Class
Preferred Term
n (%)
≥ 56 year old
(N=10)
Related
Evt
n (%)
All
Evt
n (%)
Related
Evt
n (%)
Evt
Any class
3 (27.3%)
3
0
0
6 (60.0%)
9
0
0
感染症および寄生虫症
1 (9.1%)
1
0
0
5 (50.0%)
5
0
0
蜂巣炎
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
膀胱炎
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
鼻咽頭炎
1 (9.1%)
1
0
0
2 (20.0%)
2
0
0
上気道感染
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
2 (18.2%)
2
0
0
1 (10.0%)
2
0
0
便秘
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
下痢
2 (18.2%)
2
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
胃腸障害
腎および尿路障害
神経因性膀胱
傷害、中毒および処置合併症
挫傷
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
0
0
0
0
1 (10.0%)
1
0
0
MEDDRA 15.0
N = Number of subjects in each group with safety information for this time period.
n (%) = Number and % of subjects reporting at least one event corresponding to a given SOC or a given preferred term in each
group.
Evt = Number of events
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_unsol_c10_005_s_t.sas
OUT=REPORT\OUTPUT\ae_unsol_c10_005_s_t_i.rtf (11OCT2012 - 17:27)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 117
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
表 47 - 再コード化により再集計した SAE 一覧（MedDRA version 15.0、C10-005 試験コホート 2）
Subject ID
Age (years)/
Sex/
Race
Vaccination
date
Preferred term
Onset date/
Days to onset
(days)
Duration
(days)
Seriousness/
Intensity/
Relation ship
Outcome/
Resolution date
211-002
64.4/ F/
ASIAN
2011-01-13
溶血
2011-01-18/
5
10
Y/ Grade 2/ Y
Recovered/
2011-01-27
213-007
69.2/ F/
ASIAN
2010-12-13
貧血
2010-12-17/
4
9
Y/ Grade 1/ N
Recovered/
2010-12-25
MEDDRA 15.0
Day to onset = date of [first day of occurrence] - date of [vaccination]
Duration = (date of [last day of occurrence] - date of [first day of occurrence]) +1
PGM=PRODOPS\SP284\OVERALL\CTD_2012\REPORT\PGM\ae_sae_c10_005_s_l.sas OUT=REPORT\OUTPUT\ae_sae_c10_005_s_l_i.rtf (11OCT2012 - 17:27)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 118
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
重篤な有害事象を発現した MCV4-DT 群の患者の詳細を以下に示す。
被験者番号 211-002（64 歳、女性、日本人）
重篤な有害事象：
溶血（haemolytic crisis）
MCV4-DT 接種日：
2011 年 1 月 13 日
既往症：
PNH（2009 年 11 月 25 日より継続）、輸血（2010 年 12 月 10～16 日）、肺腺癌（2010
年 3 月 29 日、同日回復）、根尖性歯周炎（2010 年 10 月より継続）、花粉症（継続
中）
併用薬：
クラビット（レボフロキサシン水和物）、カロナール（アセトアミノフェン）、メ
ジコン（デキストロメトルファン）、ムコソルバン（アンブロキソール塩酸塩）
患者は接種 3 日後（2011 年 1 月 16 日）の夜に、咳嗽（cough）及び発熱（pyrexia）（37～38℃）を伴う
鼻咽頭炎（nasopharyngitis）を発現し、翌日（2011 年 1 月 17 日）も体温は 38℃を超えていた。接種 5 日
後（2011 年 1 月 18 日）、患者は来院し、採血、採尿及び胸部 X 線検査を実施した。尿潜血陽性（3+）が
判明し、胸部 X 線では異常が見られず、臨床検査の結果からヘモグロビン尿症（hemoglobinuria）と診断
された［ヘモグロビン 7.9 g/dL（基準値：11～16 g/dL）、総ビリルビン 3.5 mg/dL（基準値：0.3～1.2 mg/dL）、
4
4
3
3
赤血球数 2.43×10 /µL（基準値：3.6～5.0×10 /µL）、白血球数 3.7×10 /µL（基準値：3.8～8.5×10 /µL）、
3
3
好中球 2.8×10 /µL（基準値：1.672～6.970×10 /µL）、乳酸脱水素酵素（LDH）2721 IU/L（基準値：119
～229 IU/L）、SGOT（AST）183 IU/L（基準値：13～33 IU/L）］。患者は、抗生物質、解熱剤及び一般的
な風邪薬を処方され、症状経過次第では入院の可能性があることを伝えられた。その後、患者は帰宅した。
患者は接種 6 日後（2011 年 1 月 19 日）に、溶血（hemolytic crisis）（同時感染によると思われる PNH の
急性増悪）によるとみなされる持続性の発熱（pyrexia）
（37～38℃）及びヘモグロビン尿症（hemoglobinuria）
の増悪により入院した。入院前の臨床検査結果は、ヘモグロビン 7.1 g/dL、総ビリルビン 4.8 mg/dL、赤血
4
3
3
球数 2.13×10 /µL、白血球数 2.5×10 /µL、好中球 1.7×10 /µL、LDH 3730 IU/L、SGOT（AST）318 IU/L
及び尿潜血陽性（3+）であった。入院当日、脱水（dehydration）に対する補液及び濃厚赤血球 2 単位が投
与された。接種 7 日後（2011 年 1 月 20 日）、発熱（fever）は消失し風邪症状（cold symptoms）も軽減
して、患者は濃厚赤血球 2 単位とハプトグロビン（人ハプトグロビン）4000 単位を投与された。接種 8 日
後（2011 年 1 月 21 日）、患者は発熱（fever）及び風邪症状（cold symptoms）から回復し、再度ハプト
グロビン 4000 単位を投与された。接種 13 日後（2011 年 1 月 26 日）、臨床検査結果は以前の値より全体
4
3
的に改善し、ヘモグロビン 8.5 g/dL、総ビリルビン 1.9 mg/dL、赤血球数 2.73×10 /µL、白血球数 2.5×10 /µL、
3
好中球 1.5×10 /µL、LDH 2501 IU/L、SGOT（AST）84 IU/L、尿潜血陽性（2+）であった。接種 14 日後
（2011 年 1 月 27 日）、患者はクリーゼ（crisis）から回復し、退院した。
PNH 患者における溶血（hemolytic crisis）は、感染又は外科手術により誘発されることが知られている。
治験責任医師は、上気道の炎症（upper respiratory tract inflammation）及び褐色尿を伴う発熱（pyrexia）
といった徴候及び症状から、この溶血（hemolytic crisis）が感染によるものであるとした。ワクチン接種部
位に発赤（redness）や炎症（inflammation）が見られないことから、治験責任医師は治験ワクチン接種部
位を感染源から除外したが、接種 4 日後に症状が発現したため溶血（hemolytic crisis）の事象は接種と関連
があり得ると判断した。一方、治験依頼者は、この事象は基礎疾患である PNH と関連した溶血（hemolytic
crisis）であり、治験ワクチンの接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 119
2.7.6 個々の試験のまとめ
SP284 - 4 価髄膜炎菌ワクチン（ジフテリアトキソイド結合体）
被験者番号 213-007（69 歳、女性、日本人）
重篤な有害事象：
貧血（anaemia）
MCV4-DT 接種日：
2010 年 12 月 13 日
既往症：
PNH（2007 年 10 月より継続）、再生不良性貧血（2001 年 3 月 29 日より継続）
併用薬：
プレドニン（プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム）、ワンアルファ（アル
ファカルシドール）、グラン注射液（フィルグラスチム）、ワーファリン（ワルフ
ァリンカリウム）、オメプラール（オメプラゾール）、マーロックス（水酸化アル
ミニウムゲル）、フォリアミン（葉酸）、ボンゾール（ダナゾール）、アイトロー
ル（一硝酸イソソルビド）
患者は接種 3 日後（2010 年 12 月 16 日）に、咽頭痛（pharyngeal pain）、鼻汁（nasal discharge）及び微
熱（slight fever）を発現し、翌日（2010 年 12 月 17 日）午前中に下痢（diarrhea）、全身倦怠感（general
malaise）及び混濁血尿（turbid haematuria）を呈し、医師の診察を受けた。血液検査の結果、総ビリルビ
ン 3.1 mg/dL（基準値：0.2～1.0 mg/dL）、LDH 4990 IU/L（基準値：120～245 IU/L）、ヘモグロビン 5.1 g/dL
4
3
（基準値：11.4～15.0 g/dL）、血小板数 13.3×10 /µL（基準値：15.1～34.9×10 /µL）及び溶血 2+であっ
た。これらの重要な所見に基づき、上気道の炎症（upper respiratory tract inflammation）及び貧血（anaemia）
を伴う溶血発作（hemolytic episode）と診断され、被験者は緊急入院し、輸血療法が開始された。
2010 年 12 月 17 日から 21 日までの 5 日間、洗浄白血球除去濃厚赤血球（LR-PRBC）（2 単位／日）を投
与された。接種 5 日後（2010 年 12 月 18 日）に、PL 顆粒（1 包／日）の投与が開始された。接種 6 日後
（2010 年 12 月 19 日）、患者に湿性咳嗽（productive cough）が認められ、睡眠障害（sleep disorder）が
疑われたことから、濃厚ブロチンコデイン配合シロップが処方された。翌日には湿性咳嗽（productive cough）
は乾性咳嗽となった。接種 9 日後（2010 年 12 月 22 日）にヘモグロビンが 11.0 g/dL 超に上昇したため、
輸血療法を終了した。接種 11 日後（2010 年 12 月 24 日）に血尿（haematuria）は消失し、総ビリルビン
は依然として上昇していたが（2.3 mg/dL）、以前に認められた眼球黄染（yellow ocular coloring）は軽快
していた。また、乾性咳嗽（nonproductive cough）が継続して認められたので、排便管理が正常であるこ
3
とを確認した後、リン酸コデイン散を処方された。この時点で、血小板数は 11.2×10 /µL と減少したまま
で、LDH は上昇（5000 IU/L）したままであった。接種 12 日後（2010 年 12 月 25 日）、全身倦怠感（general
malaise）は消失し、溶血発作（hemolytic episode）は消失し退院した。接種 14 日後（2010 年 12 月 27 日）、
貧血（anaemia）は消失したと考えられた。
治験責任医師は、当該貧血（anaemia）は上気道の炎症（upper respiratory tract inflammation）による PNH
の増悪であり、治験ワクチンの接種と関連なしと判断した。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
Page 120