1-アミノシクロヘキサン 誘導体 - バイオサイエンスデータベースセンター

JP 2006-506378 A 2006.2.23
(57)【 要 約 】
本 発 明 は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 、 た と え ば メ マ ン チ ン 又 は ネ ラ メ キ サ ン 及 び
ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 (AChEI)、 た と え ば ガ ラ ン タ ミ ン , タ ク リ ン , ド ネ ペ
ジル 又はリバスチグミンを投与することを特徴とする、痴呆の治療に有用な新規の薬物
併用治療に関する。
(2)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 の 治 療 上 有 効
な薬用量を含む、中枢神経系の疾患に関連する痴呆の治療用医薬調合物。
【請求項２】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 の 前 記 薬 用 量
が 、 そ れ ぞ れ 1 ∼ 200 mgの 範 囲 に あ る 、 請 求 項 １ 記 載 の 調 合 物 。
【請求項３】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 に 対 す る 前 記 薬 用 量 が 10∼ 40 mgの 範 囲 に あ り 、 そ し て
ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 に 対 す る 前 記 薬 用 量 が 5 ∼ 24 mgの 範 囲 に あ る 、 請 求
10
項２記載の調合物。
【請求項４】
ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 が 、 式 (I):
【化１】
20
｛式中、
R
*
1
2
3
4
は -(A)n -(CR R )m -NR R で あ り 、 こ の 際
n+m = 0, 1, 又 は 2,
A は 線 状 又 は 分 枝 状 C1 -C6 ア ル キ レ ン ,線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル ケ ニ レ ン 及
び 線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル キ ニ レ ン よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ ,
R
1
及びR
2
は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 C1 -C6 ア ル キ ル , 線 状 又 は 分 枝
30
状 C2 -C6 ア ル ケ ニ ル , 線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル キ ニ ル 、 ア リ ー ル , 置 換 さ れ た ア リ ー ル 及
びアラルキルより成る群から選ばれ、
R
3
及びR
4
は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 C1 -C6 ア ル キ ル , 線 状 又 は 分 枝
状 C2 -C6 ア ル ケ ニ ル , 及 び 線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル キ ニ ル よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ る か , 又
は 一 緒 に な っ て C2 -C1 0 ア ル キ レ ン 又 は C2 -C1 0 ア ル ケ ニ レ ン を 形 成 す る か 、 又 は Nと 一 緒
に な っ て 場 合 に よ り C1 -C6 ア ル キ ル -, C2 -C6 ア ル ケ ニ ル -置 換 さ れ た 3-7-員 の ア ザ シ ク ロ ア
ルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、又は独立してR
又は R
s
3
又は R
4
p
q
r
はR , R , R ,
6
と 一 緒 に な っ て ア ル キ レ ン 鎖 -CH(R )-(CH2 )t -,
（ 式 中 、 t= 0 又 は 1） を 形 成 す る こ と が で き 、 そ し て こ の ア ル キ レ ン 鎖
の 左 側 は U 又 は Yに 結 合 し 、 そ し て こ の ア ル キ レ ン 鎖 の 右 側 は Nに 結 合 し 、 そ し て R
6
は
40
水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 C1 -C6 ア ル キ ル , 線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル ケ ニ ル , 線 状 又 は 分 枝 状
C2 -C6 ア ル キ ニ ル , ア リ ー ル , 置 換 さ れ た ア リ ー ル 及 び ア ラ ル キ ル よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ
るか; あるいは
独立して R
3
又は R
4
はR
5
と 一 緒 に な っ て 式 -CH2 -CH2 -CH2 -(CH2 )t -で 表 わ
さ れ る ア ル キ レ ン 鎖 , 又 は 式 -CH=CH-CH2 -(CH2 )t -, -CH=C=CH-(CH2 )t - 又 は -CH2 -CH=CH-(
CH2 )t - (式 中 、 t= 0 又 は 1)で 表 わ さ れ る ア ル ケ ニ レ ン 鎖 を 形 成 す る こ と が で き , こ の
ア ル キ レ ン 鎖 又 は ア ル ケ ニ レ ン 鎖 の 左 側 は W に 結 合 し 、 そ し て ア ル キ レ ン 環 の 右 側 は Nに
結合し、
5
R は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 C1 -C6 ア ル キ ル , 線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル ケ ニ ル
5
及 び 線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル キ ニ ル よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ る か 、 又 は R は 、 こ れ が 結 合
50
(3)
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する炭素及び隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
p
q
r
s
R , R , R 及 び R は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 C1 -C6 ア ル キ ル , 線 状 又 は 分 枝 状 C2 C6 ア ル ケ ニ ル , 線 状 又 は 分 枝 状 C2 -C6 ア ル キ ニ ル , C3 -C6 シ ク ロ ア ル キ ル 及 び ア リ ー ル , 置
換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか、
又は
p
q
r
R , R , R 及びR
s
は独立してこれが結合するU 又は Y と一緒になって二重結合を形成
p
q
することができるか, 又は R , R , R
r
及びR
s
は 一 緒 に な っ て C2 -5 ア ル キ レ ン 又 は ア ル
5
ケ ニ レ ン 架 橋 を 形 成 す る こ と が で き , こ の 架 橋 は 次 い で R と 一 緒 に な っ て 別 の C1 -3 ア ル キ
レン- 又はアルケニレン架橋を形成することができ,
符 号 U, V, W, X, Y及 び Z は 炭 素 原 子 を 示 す 。 ｝
10
で 表 わ さ れ る 化 合 物 , 又 は そ の 光 学 異 性 体 , ジ ア ス テ レ オ マ ー , 多 形 体 , 対 掌 体 , 水 和
物, 薬学的に許容し得る塩, 及びそれらすべての混合物を含む、請求項１∼３ののいずれ
か１つに記載の調合物。
【請求項５】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 が :
1-ア ミ ノ -3-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン (メ マ ン チ ン ),
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-イ ソ プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
20
1-ア ミ ノ -3-n-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ -n-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-メ チ ル ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-エ チ ル ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-イ ソ プ ロ ピ ル -ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N,N-ジ メ チ ル -ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-メ チ ル -N-イ ソ プ ロ ピ ル -ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
30
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ヘ キ シ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ヘ キ シ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
40
1-ア ミ ノ -3-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-シ ク ロ ヘ キ シ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5,7-ト リ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル -7-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ エ チ ル -7-メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-ピ ロ リ ジ ノ 及 び 1-N-ピ ペ リ ジ ン 誘 導 体 ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
50
(4)
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1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
10
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
そ の 光 学 異 性 体 , ジ ア ス テ レ オ マ ー , 対 掌 体 , 水 和 物 , N-メ チ ル 誘 導 体 , N,N-ジ メ チ ル 誘
導 体 , N-エ チ ル 誘 導 体 及 び N-プ ロ ピ ル 誘 導 体 , 及 び そ の 薬 学 的 に 許 容 し 得 る 塩 ,及 び そ れ
20
らすべての混合物から選ばれる、請求項４記載の調合物。
【請求項６】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 が 、 メ マ ン チ ン 及 び そ の プ ロ ド ラ ッ グ 、 塩 、 異 性 体 、 同
族体及び誘導体より成る群から選ばれる、請求項１∼３ののいずれか１つに記載の調合物
。
【請求項７】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 が メ マ ン チ ン で あ る 、 請 求 項 １ ∼ ３ の い ず れ か １ つ に 記
載の調合物。
【請求項８】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 が :
30
1-ア ミ ノ -1,3,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1(ト ラ ン ス ),3(ト ラ ン ス ),5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1(シ ス ),3(シ ス ),5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン (ネ ラ メ キ サ ン ),
1-ア ミ ノ -1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -3,3-ジ エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -シ ス -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -(1S,5S)シ ス -3-エ チ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -ト ラ ン ス -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
40
1-ア ミ ノ -(1R,5S)ト ラ ン ス -3-エ チ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1-エ チ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1-プ ロ ピ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-メ チ ル -1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-エ チ ル -1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ) ピ ロ リ ジ ン ,
3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -l-プ ロ ピ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1 ア ミ ノ -1,3,3,5(ト ラ ン ス )-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン (ア キ シ ア ル ア ミ ノ 基 ),
3-プ ロ ピ ル -1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン 半 水 和 物 ,
50
(5)
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1-ア ミ ノ -1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3-ジ メ チ ル -3-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(ト ラ ン ス ),5(ト ラ ン ス )-ト リ メ チ ル -3(シ ス )-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3-ジ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
シ ス -3-エ チ ル -1(ト ラ ン ス )-3(ト ラ ン ス )-5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(ト ラ ン ス )-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1,3,3-ト リ メ チ ル -5,5-ジ プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(ト ラ ン ス )-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
10
1-メ チ ル -3(シ ス )-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(ト ラ ン ス )-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3-ト リ メ チ ル -5(シ ス )-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3-ト リ メ チ ル -5(ト ラ ン ス )-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
シ ス -3-プ ロ ピ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
ト ラ ン ス -3-プ ロ ピ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
N-エ チ ル -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
N-メ チ ル -l-ア ミ ノ -1,3,3,5.5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -l-メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N,N-ジ メ チ ル -1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
20
2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )エ チ ル ア ミ ン ,
2-メ チ ル -l-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )プ ロ ピ ル -2-ア ミ ン ,
2-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル l)-エ チ ル ア ミ ン 半 水 和 物 ,
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )-ピ ロ リ ジ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(ト ラ ン ス ),5(ト ラ ン ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(シ ス ),5(シ ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -(1R,SS)ト ラ ン ス -5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -(1S,SS)シ ス -5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5, 5-ト リ メ チ ル -3(シ ス )-イ ソ プ ロ ピ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -3(ト ラ ン ス )-イ ソ プ ロ ピ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
30
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(シ ス )-エ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(シ ス )-メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -5,5-ジ エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -3,3-ジ エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -l-エ チ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-エ チ ル -l-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-(1,3,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-[1,3(ト ラ ン ス ),5(ト ラ ン ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン
,
40
N-[1,3(シ ス ),5(シ ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,5,5-ト リ メ チ ル -3,3-ジ エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,3-ト リ メ チ ル -シ ス -5-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-[(1S,SS)シ ス -5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ
ン,
N-(1,3,3-ト リ メ チ ル -ト ラ ン ス -5-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-[(1R,SS)ト ラ ン ス -5-エ チ ル ,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ
50
(6)
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ジン,
N-(1-エ チ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1-プ ロ ピ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン ,
その光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物及びその薬学的に許容し得る塩, 及
びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項４記載の調合物。
【請求項９】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 が ネ ラ メ キ サ ン 及 び そ の プ ロ ド ラ ッ グ 、 塩 、 異 性 体 、 同
族体及び誘導体から選ばれる、請求項１∼３のいずれか１つに記載の調合物。
【請求項１０】
10
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 が ネ ラ メ キ サ ン で あ る 、 請 求 項 １ ∼ ３ の い ず れ か １ つ に
記載の調合物。
【請求項１１】
ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 が 可 逆 可 能 で あ る か 又 は 擬 似 （ pseudo-） 可 逆 可 能
である、請求項１∼１０のいずれか１つに記載の調合物。
【請求項１２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が ガランタミン, タクリン, ドネペジル, 及びリ
バスチグミンより成る群から選ばれる、請求項１∼１１のいずれか１つに記載の調合物。
【請求項１３】
単一製剤の形にある、請求項１∼１２のいずれか１つに記載の調合物。
20
【請求項１４】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 が 少 な く と も １
種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤と共に配合される、請求項１３記載の調合
物。
【請求項１５】
経口投与用固体投薬形である、請求項１３又は１４記載の調合物。
【請求項１６】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 を 、 中 枢 神 経 系
疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法。
【請求項１７】
30
前 記 疾 患 が 脳 血 管 疾 患 又 は ダ ウ ン 症 候 群 で あ る 、 請 求 項 1６ 記 載 の 使 用 す る 方 法 。
【請求項１８】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１６記載の使用する方法。
【請求項１９】
前 記 １ -ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 の 併 用 投
与 （ cojoint administration） の た め に 、 前 記 医 薬 を 製 造 す る 、 請 求 項 １ ６ ∼ １ ８ の い ず
れ か 1つ に 記 載 の 方 法 。
【請求項２０】
場合により更に少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を含む単一
調 合 物 と し て 前 記 １ -ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害
40
薬 の 複 合 投 与 （ combined administration） の た め に 、 前 記 医 薬 を 製 造 す る 、 請 求 項 １ ６
∼ １ ８ の い ず れ か 1つ に 記 載 の 方 法 。
【請求項２１】
中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用す
る 方 法 に お い て 、 こ の 治 療 を 必 要 と す る 患 者 に 、 請 求 項 １ ∼ １ ５ の い ず れ か 1つ に 記 載 の
医薬調合物を投与することを特徴とする、上記方法。
【請求項２２】
前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項２１記載の方法。
50
(7)
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【請求項２４】
１ -ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 の 量 が 、 重 度
障 害 検 査 (SIB) 試 験 , ア ル ツ ハ イ マ ー 病 共 同 調 査 -日 常 生 活 動 作 (ADCS-ADL) 一 覧 及 び 全
般 臨 床 症 状 の 評 価 尺 度 (CIBIC-plus)よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ た 評 価 の 少 な く と も １ つ の 改 善
に、併用の形で有効であるような量である、請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本 発 明 は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 の 併
10
用及びこれを痴呆の治療に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
痴 呆 は 、 65 才 以 上 の 人 の 10%ほ ど 、 そ し て 85才 以 上 の 人 の 24%よ り 多 く に 影 響 を 及 ぼ す
重 大 な 障 害 で あ る (非 特 許 文 献 1)。 ア ル ツ ハ イ マ ー 病 (AD) は 、 年 齢 65才 以 上 の 人 々 の 間
の 痴 呆 症 例 全 体 の う ち の 約 50 % - 60 %を 占 め る 神 経 変 性 の ま す ま す 広 ま る 形 態 で あ る 。 A
Dは 、 進 行 性 記 憶 喪 失 , 認 知 , 論 理 的 思 考 , 判 断 , 及 び 次 第 に 深 刻 な 精 神 機 能 低 下 及 び 最
終 的 に 死 に 至 る 情 緒 的 安 定 性 に よ っ て 臨 床 的 に 特 徴 づ け ら れ る 。 ADは 臨 床 症 状 の 開 始 及 び
死 の 間 の 平 均 約 8.5 年 の 持 続 期 間 を 有 す る 進 行 性 疾 患 で あ る 。 ADは 第 四 の 最 も 一 般 的 な 病
的 死 因 を 代 表 す る と 考 え ら れ 、 そ し て 米 国 で は 、 約 2-3百 万 人 に 影 響 を 及 ぼ し て い る 。 AD
20
有 病 率 は 、 65才 を 超 え る と 5年 ご と に 倍 に 成 る (非 特 許 文 献 2)。 現 在 、 ADは 世 界 中 で 約 15
百 万 人 (全 て の 人 種 及 び 少 数 民 族 を 含 め て )に 影 響 を 及 ぼ し 、 そ し て 人 口 の 中 で 高 齢 者 が 相
対的増加するために、その有病率は次の２０又は３０年にわたって増加する可能性がある
。 AD は 現 在 治 療 す る こ と が で き な い 。 効 果 的 に ADを 予 防 す る か 又 は そ の 症 状 及 び 進 行 を
無効にする治療は、現在全く知られていない。
【０００３】
ADは 、 錐 体 神 経 の 死 及 び よ り 高 度 の 精 神 機 能 に 関 連 す る 脳 領 域 中 で ニ ュ ー ロ ン シ ナ ッ プ
ス の 喪 失 に 関 与 す る (非 特 許 文 献 3)。 ADの 患 者 の 脳 は 、 老 人 (又 は ア ミ ロ イ ド ) 斑 , ア
ミ ロ イ ド 血 管 症 (血 管 中 の ア ミ ロ イ ド 沈 着 ) 及 び 神 経 原 線 維 の 変 化 と い う 特 徴 的 な 病 変
を 示 す 。 更 に 限 ら れ た 解 剖 分 布 （ anatomical distribution） 中 の 比 較 的 少 な い こ れ ら の
30
病 変 は 、 臨 床 的 ADの な い 最 高 齢 の ヒ ト の 脳 に も 見 出 さ れ る 。 ア ミ ロ イ ド 斑 及 び ア ミ ロ イ ド
血 管 症 は 、 ト リ ソ ミ ー 21 (ダ ウ ン 症 候 群 )及 び Dutch-型 ア ミ ロ イ ド 症 (HCHWA-D)を 伴 う 遺
伝 性 脳 卒 中 の 患 者 の 脳 の 特 徴 で も あ る 。 現 在 、 最 も 信 頼 の お け る AD診 断 は 、 常 に こ の 疾
患で死亡した患者の脳組織中の病変又は, まれに侵襲性脳外科的処置の間に取り出される
小さい生検サンプル中の上記病変を観察することを必要する。
【０００４】
ADは マ イ ネ ル ト （ Meynert） 基 底 核 内 で コ リ ン 作 動 性 ニ ュ ー ロ ン の 深 刻 な 損 失 に 関 連 す
る (非 特 許 文 献 4)。 こ れ ら の ニ ュ ー ロ ン の 情 報 伝 達 は 、 細 胞 外 に 遊 離 さ れ る 神 経 伝 達 物 質
ア セ チ ル コ リ ン (ACh)に よ っ て 媒 介 さ れ る 。 AD 並 び に 多 く の そ の 他 の 神 経 学 的 及 び 精 神 医
学的疾患（パーキンソン病, 統合失調症, 癲癇, 鬱病, 強迫障害及び双極性障害を含む）
40
に 関 連 す る 認 知 障 害 で の ACh 情 報 伝 達 系 の 機 能 障 害 の 役 割 を 認 知 し た こ と が 、 コ リ ン 作 動
性 作 用 を コ リ ン 作 動 性 分 解 酵 素 ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ (AChE) -------こ れ は Achを
、 Achが シ ナ ッ プ ス 間 隙 に 分 泌 さ れ た 後 に 分 解 す る --------の 阻 害 に よ っ て 選 択 的 に 増 加
さ せ る 医 薬 を 開 発 す る こ と を 導 い た (非 特 許 文 献 5)。 現 在 , 最 も 広 範 に 臨 床 上 使 用 さ れ
る ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 (AChEI)は タ ク リ ン (THA; 1,2,3,4-テ ト ラ ヒ ド ロ -9
-ア ミ ノ ア ク リ ジ ン 塩 酸 塩 ), DFP (ジ イ ソ プ ロ ピ ル フ ル オ ロ ホ ス フ ェ ー ト ), フ ィ ソ ス チ グ
ミ ン , ド ネ ペ ジ ル , ガ ラ ン タ ミ ン 及 び リ バ ス チ グ ミ ン で あ る 。 多 く の AChEI は 選 択 的 に Ac
hEを 阻 害 す る が , ブ チ リ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ (BuChE)を 標 的 と す る 剤 は 、 AD 進 行 及 び A
Ch 調 節 が ま す ま す BuChEに 依 存 す る の で 、 付 加 さ れ る 利 点 を 提 供 す る こ と が で き る 。 二 重
阻 害 は 、 ア ミ ロ イ ド 生 成 性 化 合 物 の 形 成 を 減 速 さ せ る の を 助 け る こ と も で き る (非 特 許 文
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献 6)。
【０００５】
ド ネ ペ ジ ル ([(R,S)-1-ベ ン ジ ル -4-[(5,6-ジ メ ト キ シ -1-イ ン ダ ン )-2イ ル ]-メ チ ル ピ ペ
リ ジ ン 塩 酸 塩 ]; ARICEPT, 以 前 は E-2020) は 可 逆 性 , 非 競 合 , ピ ペ リ ジ ン -タ イ プ AchEIで
あ り 、 こ れ は BuChEよ り む し ろ AchEに 対 し て 選 択 的 で あ る (非 特 許 文 献 7)。
Dooley 等 (
非 特 許 文 献 8)は 、 ド ネ ペ ジ ル を １ 日 あ た り 薬 用 量 5 及 び 10 mg投 与 す る 、 軽 度 な い し 中
程 度 の ADの 患 者 161 ∼ 818 人 の 短 期 間 試 験 (14∼ 30週 間 )で 、 偽 薬 に 比 べ て 認 知 及 び 全 体
臨 床 機 能 を 有 意 に 改 善 し た こ と を 実 証 し た (非 特 許 文 献 9も 参 照 )。 こ の 調 査 で 得 ら れ る 長
期 の 効 果 デ ー タ は 、 認 知 , 全 体 機 能 又 は 日 常 生 活 動 作 (ADL)の 改 善 が 約 21∼ 81 週 間 保 た
れ、そしてドネペジルが軽度で、そして一過性である大多数の有害事象に一般に十分に耐
10
えることを示唆させる。
【０００６】
ガ ラ ン タ ミ ン (REMINYL) は 可 逆 性 , 競 合 性 , 第 三 級 ア ル カ ロ イ ド （ tertiary alkaloid
） AchEIで あ り 、 こ れ は BuChEよ り む し ろ AChE に 対 し て 選 択 的 で あ る 。
Scott 等 に よ っ
て 実 証 さ れ た よ う に (非 特 許 文 献 10),１ 日 あ た り 薬 用 量 16mg 又 は 24 mg投 与 す る 、 軽 度
な い し 中 程 度 の ADの 患 者 285 ∼ 978人 の 3 ∼ 6 ヶ 月 間 試 験 で 、 偽 薬 受 容 者 に 比 べ て 認 知 及
び全体症状の有意に改善を達成した。この調査でガランタミンに関連する有害事象は、常
に強さ及び一過性に関して軽度∼中程度である。同様な結果が
Coyle等 に よ っ て 得 ら れ
る (非 特 許 文 献 11)。
【０００７】
20
リ バ ス チ グ ミ ン (EXELON)は 、 AChE 及 び BuChEの 二 重 阻 害 薬 で あ っ て 、 こ れ は AD 重 症
度 ス ペ ク ト ル に わ た る 利 点 を 実 証 し た (非 特 許 文 献 12)。 短 期 -作 用 の 剤 又 は 可 逆 性 の 剤 と
し て 分 類 さ れ る タ ク リ ン 及 び ド ネ ペ ジ ル と 異 な り , リ バ ス チ グ ミ ン は 、 10 時 間 ま で AchE
を 阻 害 す る 中 間 型 又 は 擬 似 -不 可 逆 性 剤 で あ る 。 臨 床 前 生 化 学 調 査 は リ バ ス チ グ ミ ン が 末
梢 阻 害 に わ た っ て 中 枢 神 経 系 (CNS) 選 択 性 を 有 す る こ と を 示 す 。 リ バ ス チ グ ミ ン は 、 前
脳 損 傷 の ラ ッ ト の 記 憶 障 害 を 改 善 す る こ と を 示 し て い る ； そ し て １ 日 あ た り 薬 用 量 6-12 m
g投 与 の ２ つ の 大 き な 多 施 設 臨 床 試 験
(全 部 で 患 者 1324人 )で 、
これは３つの認知及び
機 能 ス ケ ー ル に 関 し て 偽 薬 よ り 優 れ て い た (非 特 許 文 献 13)。
【０００８】
グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体 -------特 に こ れ は N-メ チ ル -D-ア ス パ ラ ギ ン 酸 (NMDA)に よ っ て 選
30
択 的 に 活 性 化 さ れ る ------- の 過 剰 の 又 は 病 理 学 的 活 性 化 は , AD 患 者 の 脳 中 の コ リ ン 作
動 性 細 胞 の 変 性 を 引 き 起 こ す 過 程 に も 関 与 し た (非 特 許 文 献 14∼ 17)。 NMDA 受 容 体 は 、 い
くつかの生理的 シナップス可塑性プロセス, たとえば記憶及び学習の要であると、高い
評価が確立している
(非 特 許 文 献 18)。 NMDA 受 容 体 の 機 能 は 、 グ ル タ マ ー ト に 対 す る ア
ゴ ニ ス ト 結 合 部 位 及 び グ リ シ ン 及 び D-セ リ ン に よ っ て 活 性 化 さ れ る ア ロ ス テ リ ッ ク コ -ア
ゴ ニ ス ト 部 位 の 双 方 の 活 性 化 を 必 要 と す る (非 特 許 文 献 19∼ 21)。 NMDA レ プ タ ー 上 の Dセ リ ン -感 受 性 調 節 部 位 (sensitive modulatory site ) の 活 性 化 は 、 長 期 増 強 の 誘 発 に
と っ て 必 須 条 件 (非 特 許 文 献 22)、 す な わ ち 記 憶 及 び 学 習 の イ ン ビ ト ロ 相 関 関 係 （ in vitr
o correlate） で あ る と こ と が 分 か っ た 。 更 に ,精 神 医 学 的 障 害 、 た と え ば 統 合 失 調 症 に
関 連 す る 認 識 障 害 は 、 D-セ リ ン を 用 い る 経 口 治 療 に よ っ て 緩 和 さ れ る こ と が 分 か っ た (非
特 許 文 献 23)。
40
た と え NMDA 受 容 体 活 性 化 が 学 習 に 重 要 で あ っ た と し て も 、 非 競 合 NMDA
受 容 体 ン タ ゴ ニ ス ト の 中 程 度 の 親 和 性 は 、 ヒ ト AD で も 、 ア ル ツ ハ イ マ ー 痴 呆 の 動 物 モ デ
ル で も 認 知 障 害 を 治 療 ／ 反 転 す る （ correct/reverse） こ と が 見 出 さ れ た 。
過剰のグル
タ ミ ン 酸 作 動 性 作 用 が ADで コ ン ト リ ビ ュ タ （ contributor） で あ る こ と に 応 じ て 、 NMDA 受
容 体 の 有 効 な 薬 理 学 的 拮 抗 作 用 は , 特 に オ ー プ ン チ ャ ネ ル ブ ロ ッ カ ー に よ っ て ADの 進 行 を
減 速 さ せ る こ と が で き る (非 特 許 文 献 24∼ 26)。
【０００９】
NMDA受 容 体 ン タ ゴ ニ ス ト は 、 潜 在 的 に 多 種 の CNS疾 患 、 た と え ば 急 性 神 経 変 性
ば 発 作 及 び 外 傷 に 関 連 す る ), 慢 性 神 経 変 性
(た と え
(た と え ば パ ー キ ン ソ ン 病 , AD,ハ ン テ ィ ン
グ ト ン 病 及 び 筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症 [ALS]に 関 連 す る ), 癲 癇 , 薬 物 依 存 , 鬱 病 , 不 安 及 び 慢
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性 疼 痛 で 広 範 な 治 療 用 途 を 有 す る (検 討 の た め に 参 照 : 非 特 許 文 献 27∼ 29 及 び 24)。
【００１０】
NMDA 受 容 体 の 機 能 的 阻 害 は 、 NMDA 受 容 体 複 合 体 , た と え ば : 第 一 伝 達 物 質 部 位 (競
合 ), カ チ オ ン チ ャ ネ ル 内 に 局 在 す る フ ェ ン シ ク リ ジ ン 部 位 (非 競 合 ), ポ リ ア ミ ン 調 節 部
位 及 び ス ト リ キ ニ ー ネ 非 感 受 性 , コ ア ゴ ニ ス ト 性 (co-agonistic) グ リ シ ン 部 位 (グ リ シ
ン B) 内 で 異 な る 認 知 部 位 で の 作 用 に よ っ て 達 成 す る こ と が で き る (上 記 非 特 許 文 献 24)。
【００１１】
NMDA 受 容 体 が 、 ま た シ ナ ッ プ ス 可 塑 性 の 種 々 の 形 態 、 た と え ば 学 習 及 び 記 憶 に 係 わ る
形 態 に 決 定 的 な 生 理 学 的 役 割 を 果 た す の で (た と え ば 非 特 許 文 献 30 参 照 ), NMDA 受 容 体 に
高い親和性を有する神経保護剤は正常のシナップス伝達を害する可能性があって、それに
10
よ っ て 多 く の 副 作 用 を 引 き 起 こ す 。 確 か に , 現 在 ま で に 同 定 さ れ た 、 多 く の NMDA 受 容 体
アンタゴニストは、その想定される治療範囲内での薬用量で非常に望ましくない副作用を
生 じ る 。 し た が っ て , 臨 床 試 験 は 、 ジ ゾ シ ル ピ ン （ Dizocilpine） ((+)MK-801; (+)-5-メ
チ ル -10,11-ジ ヒ ド ロ -5H-ジ ベ ン ゾ シ ク ロ ヘ プ テ ン -5,10-イ ミ ン マ レ ア ー ト ), セ レ ス タ
ト （ Cerestat） (CNS-1102), リ コ ス チ ネ ル （ Licostinel） (ACEA 1021), セ ル ホ テ ル （ S
elfotel） (CGS-19755), 及 び D-CPP-eneの よ う な NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト に 対 す る 多
数 の 副 作 用 の た め に 、 良 好 な 治 療 利 用 を 裏 付 け ら れ な か っ た (非 特 許 文 献 31∼ 33)。 そ れ
故 に 、 こ の 分 野 で の 要 求 が NMDA 受 容 体 の 病 理 学 的 活 性 化 を 妨 げ る が 、 そ の 生 理 学 的 活 性
を 可 能 に す る NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト を 開 発 さ せ た 。
【００１２】
20
メ マ ン チ ン (1-ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ) は 、 1-ア ミ ノ -シ ク ロ ヘ キ サ ン の
同 族 体 で あ る (た と え ば 特 許 文 献 1な い し 3に 開 示 さ れ て い る )。 ネ ラ メ キ サ ン (1-ア ミ ノ
-1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ) も 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン の 誘 導 体 で あ る
(た と え ば 特 許 文 献 4に 記 載 さ れ て い る )。 メ マ ン チ ン , ネ ラ メ キ サ ン 並 び に い く つ か の そ
の 他 の 1-ア ミ ノ ア ル キ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン 類 は 、 受 容 体 に 中 程 度 の 親 和 性 を 有 す る 、 系 統
的 に 活 性 な 非 競 合 NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト で あ る 。 こ れ ら は 強 い 電 圧 依 存 性 特 性 及 び
速 い 遮 断 ／ 非 遮 断 動 力 学 を 示 す (上 記 非 特 許 文 献 24;非 特 許 文 献 34∼ 38)。 こ れ ら の 化 合 物
は NMDA 受 容 体 チ ャ ネ ル か ら 、 高 い 親 和 性 の NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト 、 た と え ば (+)MK801 に 比 べ て は る か に 速 く 解 離 さ れ 、 そ し て 恐 ら く 信 号 対 雑 音 比 （ signal-to-noise rat
io） の 増 加 に 起 因 す る NMDA 受 容 体 の 持 続 性 過 刺 激 （ tonic overstimulation） に よ っ て
30
生じるニューロン性可塑性の崩壊を弱める。受容体に対するその比較的低い親和性, 強い
電圧依存性及び速い受容体非遮断動力学のゆえに, これらの化合物は治療範囲内の薬用量
で そ の 他 の NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト の 副 作 用 を 本 質 的 に も っ て い な い (非 特 許 文 献 39)
。 確 か に , メ マ ン チ ン は 15 年 以 上 に わ た っ て 臨 床 上 投 与 さ れ 、 200,000人 を 超 え る 、 多
くの治療された患者に良好な忍容性（ 許容性）を示している
(上 記 非 特 許 文 献 24)。
【００１３】
メ マ ン チ ン , ネ ラ メ キ サ ン 及 び そ の 他 の 1-ア ミ ノ ア ル キ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン 類 は 、 種 々 の
進 行 性 神 経 変 性 疾 患 、 た と え ば ADに よ る 痴 呆 , パ ー キ ン ソ ン 病 及 び 痙 縮 の 緩 和 に 有 用 で あ
る と 提 案 さ れ た (た と え ば , 特 許 文 献 3、 5及 び 4; 上 記 非 特 許 文 献 24; 非 特 許 文 献 40 ∼ 44;
上 記 非 特 許 文 献 34参 照 )。 こ れ ら の 疾 患 は 、 グ ル タ ミ ン 酸 伝 達 障 害 , す な わ ち NMDA 受 容
40
体チャネルによるカルシウムの過剰流入の結果としてして生じ, これが特異脳領域で脳細
胞 の 崩 壊 を 導 く (非 特 許 文 献 45∼ 47)。 成 熟 ラ ッ ト の メ マ ン チ ン で の 長 期 治 療 は 、 海 馬 長
期増強の形成を増強させ、シナップス可塑性の永続性を増し、空間記憶能力を改善し, そ
し て NMDA受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ っ て 生 じ る 記 憶 障 害 を 反 転 さ せ る こ と が 分 か っ た (非 特 許
文 献 48,49)。 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び 特 に メ マ ン チ ン は 、 ま た AIDS 痴 呆 (特
許 文 献 6), 神 経 障 害 性 苦 痛 (特 許 文 献 7), 脳 虚 血 (特 許 文 献 8), 癲 癇 , 緑 内 障 , 肝 性 脳 症
, 多 発 性 硬 化 症 , 発 作 及 び 遅 発 性 ジ ス キ ネ ジ ー (上 記 非 特 許 文 献 24)の 治 療 に 有 用 で あ る
と提案された。更に, メマンチン及びネラメキサンの比較的高い薬用量は、慢性及び神経
障害性苦痛のいくつかのモデルで運動反射神経への明確な効果なく選択的遮断温熱性痛覚
過 敏 及 び 機 械 的 異 痛 に 見 ら れ る 。 1-ア ミ ノ ア シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 は 、 免 疫 調 節 過 活 性 ,
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抗 マ ラ リ ヤ 活 性 , 抗 -ボ ル ナ ウ イ ル ス 活 性 及 び 抗 -肝 炎 C活 性 を 有 す る こ と も 実 証 さ れ た (
た と え ば 特 許 文 献 4及 び そ こ に 引 用 さ れ た 参 考 文 献 参 照 )。
【００１４】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 、 た と え ば メ マ ン チ ン 及 び ネ ラ メ キ サ ン (特 許 文 献 9;
特 許 文 献 4参 照 ) は 、 非 -NMDA-介 在 経 路 を 経 て 作 用 す る こ と も 示 唆 さ せ た 。 し た が っ て ,
メ マ ン チ ン は 、 5HT3-介 在 電 流 (native N1E-115 及 び 異 種 HEK-293 細 胞 中 で ) 及 び NM
DA 受 容 体 -介 在 電 流 (ラ ッ ト 海 馬 ス ラ イ ス 中 で )を ほ ぼ 等 し い 親 和 性 で 抑 制 す る こ と が
わ か っ た (上 記 非 特 許 文 献 24; 非 特 許 文 献 50)。
5HT3 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト は 、 動 物 の
学 習 及 び 記 憶 を 改 善 す る こ と が わ か っ た 。 (非 特 許 文 献 51, 52)。
【００１５】
10
上記のように、種々の局面の痴呆を引き起こす前脳基底部内のコリン作動性ニューロン
の 破 壊 は , ACh-介 在 情 報 伝 達 （ signalling） 及 び (又 は )NMDA 受 容 体 の 過 剰 活 性 化 で の 阻
害 （ disruption） を 結 果 と し て 生 じ る こ と が で き る 。
実 験 結 果 の 蓄 積 は 、 ACh- 及 び NM
DA 受 容 体 -介 在 情 報 伝 達 系 が 連 動 す る 、 す な わ ち NMDA 受 容 体 の 遮 断 が Achの 細 胞 外 遊 離
を 増 加 さ せ る こ と を 示 す 。 し た が っ て , NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト , (+)MK-801, の 全 身
投 与 は 、 ラ ッ ト 頭 頂 及 び 前 面 大 脳 皮 質 に お い て Achの 細 胞 外 遊 離 の 用 量 依 存 的 な 増 加 を
生 じ る こ と が 実 証 さ れ た (非 特 許 文 献 53、 54)。 同 様 に 、 別 の NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト
, CPP, の 脳 室 内 の (i.c.v.) 投 与 に よ っ て 、 ラ ッ ト 頭 頂 大 脳 皮 質 及 び 海 馬 で ACh 遊 離 を 増
加 さ せ る こ と が 分 か っ た (非 特 許 文 献 55、 56)。 グ ル タ マ ー ト が 、 GABA作 動 性 及 び ノ ル ア ド
レ ナ リ ン 作 動 性 ニ ュ ー ロ ン で の NMDA 受 容 体 に よ る 作 用 に よ っ て , 大 脳 皮 質 に 突 き 出 る 前
20
脳基底部コリン作動性ニューロンを介して持続性抑制コントロールを保つことが提案され
た (非 特 許 文 献 57)。 こ の 巡 回 （ circuit） に 基 づ き , NMDA 過 活 性 化 の 可 能 な 遮 断 に 加 え
て , NMDA 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト の 全 身 投 与 は 大 脳 皮 質 中 で Achの 増 加 さ れ た 遊 離 を も た ら
す ACh ニ ュ ー ロ ン で GABAの 抑 制 コ ン ト ロ ー ル を 減 少 さ せ る こ と を 期 待 さ せ る 。
【００１６】
薬 物 療 法 は 、 AchEを 抑 制 す る こ と (た と え ば ガ ラ ン タ ミ ン , タ ク リ ン , ド ネ ペ ジ ル 又 は
リ バ ス チ グ ミ ン を 用 い て ) に よ っ て 又 は NMDA 受 容 体 作 用 を 弱 め る こ と (た と え ば 1-ア ミ
ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 、 た と え ば メ マ ン チ ン 又 は ネ ラ メ キ サ ン を 用 い て )に よ っ て コ
リン作動性作用を増大させることを意図しているが, これら２つの治療法の組み合わせは
、 痴 呆 (た と え ば ADに 関 連 す る )の 進 行 の 遅 延 で よ り は る か に 有 効 で あ る こ と が 確 認 又 は
30
示唆されなかった。
【００１７】
こ れ に 反 し て , 多 く の 調 査 グ ル ー プ に よ っ て 、 メ マ ン チ ン が AchEIに よ っ て 提 供 さ れ た
有効な効果を潜在的に徐々に弱まらせることができることを示す証拠を公表された。
し
た が っ て , そ こ で メ マ ン チ ン は 可 逆 性 AChEIs カ ル ボ フ ラ ン (非 特 許 文 献 58) 及 び ア ル
ジ カ ル ブ (非 特 許 文 献 59) 及 び 不 可 逆 性 AChEIs ソ マ ン (非 特 許 文 献 60)に よ っ て 生 じ る ACh
E 阻害を弱めることができることが報告された。
【 特 許 文 献 １ 】 米 国 特 許 第 4,122,193号 明 細 書
【 特 許 文 献 ２ 】 米 国 特 許 第 4,273,774号 明 細 書
【 特 許 文 献 ３ 】 米 国 特 許 第 5,061,703号 明 細 書
40
【 特 許 文 献 ４ 】 米 国 特 許 第 6,034,134号 明 細 書
【 特 許 文 献 ５ 】 米 国 特 許 第 5,614,560号 明 細 書
【 特 許 文 献 ６ 】 米 国 特 許 第 5,506,231号 明 細 書
【 特 許 文 献 ７ 】 米 国 特 許 第 5,334,618号 明 細 書
【 特 許 文 献 ８ 】 米 国 特 許 第 5,061,703号 明 細 書
【 特 許 文 献 ９ 】 米 国 特 許 出 願 第 09/597,102号 明 細 書 及 び そ の 対 応 国 際 特 許 出 願 PCT EP 01
/06964 号 明 細 書 （ 2001年 12月 27日 に WO 01/98253と し て 公 表 ）
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20
【 非 特 許 文 献 １ ６ 】 Li et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, 56:901-911
【 非 特 許 文 献 １ ７ 】 Wu and Rowan, Neuroreport, 1995, 6:2409-2413
【 非 特 許 文 献 １ ８ 】 Collinridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11: 290296
【 非 特 許 文 献 １ ９ 】 Kleckner and Dingledine, Science, 1988, 241:835-837
【 非 特 許 文 献 ２ ０ 】 McBain et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36:556-565
【 非 特 許 文 献 ２ １ 】 Danysz and Parsons, Pharmacol. Rev., 1998, 50:597-664
【 非 特 許 文 献 ２ ２ 】 Bashir et al., Neurosci Lett., 1990, 108:261-266
【 非 特 許 文 献 ２ ３ 】 Tsai et al., Biol Psychiatry, 1998, 44:1081-1089
【 非 特 許 文 献 ２ ４ 】 Parsons et al., Neuropharmacol., 1999, 38:735-767
30
【 非 特 許 文 献 ２ ５ 】 Danysz and Mobius, 2002, Alzheimer’ s disease Neuroprotection
- Therapeutic Potencial of Ionotropic Glutamate receptor antagonists andModulato
rs
【 非 特 許 文 献 ２ ６ 】 Therapeutic Potencial of Ionotropic Glutamate receptor antagon
ists Modulators, Lodge et al. eds., 2002, in press, F.P. Graham Publishing Co.,
New York
【 非 特 許 文 献 ２ ７ 】 Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, 11:523-533
【 非 特 許 文 献 ２ ８ 】 Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-205
【 非 特 許 文 献 ２ ９ 】 Doble, Therapie, 1995, 50: 319-337
【 非 特 許 文 献 ３ ０ 】 Collingridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11:290-
40
296
【 非 特 許 文 献 ３ １ 】 Leppik , Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5):2-6
【 非 特 許 文 献 ３ ２ 】 Sveinbjornsdottir et al., Epilepsia, 1993, 34:493-521
【 非 特 許 文 献 ３ ３ 】 SCRIP 2229/30, 1997, p. 21
【 非 特 許 文 献 ３ ４ 】 Gortelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913
【 非 特 許 文 献 ３ ５ 】 Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146
【 非 特 許 文 献 ３ ６ 】 Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49
【 非 特 許 文 献 ３ ７ 】 Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43
【 非 特 許 文 献 ３ ８ 】 Jirgensons et. al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565
【 非 特 許 文 献 ３ ９ 】 Kornhuber et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 206:297-311
50
(12)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
【 非 特 許 文 献 ４ ０ 】 Mobius, ADAD, 1999,13:S172-178
【 非 特 許 文 献 ４ １ 】 Danysz et al., Neurotox. Res., 2000, 2:85-97
【 非 特 許 文 献 ４ ２ 】 Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14:135
-146
【 非 特 許 文 献 ４ ３ 】 Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-843
【 非 特 許 文 献 ４ ４ 】 Jirgensons et. al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565
【 非 特 許 文 献 ４ ５ 】 Choi, J. Neurobiol., 23: 1261-1276, 1992
【 非 特 許 文 献 ４ ６ 】 Rothman and Olney, Trends Neurosci., 10: 299, 1987
【 非 特 許 文 献 ４ ７ 】 Kemp et al., Trends Pharmacol. Sci., 8: 414, 1987
【 非 特 許 文 献 ４ ８ 】 Barnes et al., Eur. J. Neurosci., 1996; 8:65-571
10
【 非 特 許 文 献 ４ ９ 】 Zajaczkowski et al., Neuropharm, 1997, 36:961-971
【 非 特 許 文 献 ５ ０ 】 Rammes et al., 2001, Neurosci. Lett., 306:81-84
【 非 特 許 文 献 ５ １ 】 Carli et al., 1997, Behav. Brain Res., 82:185-194
【 非 特 許 文 献 ５ ２ 】 Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol., 77:517-521
【 非 特 許 文 献 ５ ３ 】 Hasegawa et al., 1993, Neurosci. Lett., 150:53-56
【 非 特 許 文 献 ５ ４ 】 Aquas et al., 1998, Neuroscience, 85:73-83
【 非 特 許 文 献 ５ ５ 】 Giovannini et al., 1994, Neurochem. Intl., 25:23-26
【 非 特 許 文 献 ５ ６ 】 Giovannini et al., 1994, J. Neurosci., 14:1358-1365
【 非 特 許 文 献 ５ ７ 】 Kim et al., 1999, Mol. Psychiat., 4:344-352
【 非 特 許 文 献 ５ ８ 】 Gupta et al., J. Toxicol. Environ. Hlth., 1989, 28:111-122
20
【 非 特 許 文 献 ５ ９ 】 Gupta et al., Drug Dev. Res., 1991, 24:329-341
【 非 特 許 文 献 ６ ０ 】 Mclean et al., Toxicol. Appl. Pharmacol, 1992, 112:95-103
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本 発 明 者 は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 、 た と え ば メ マ ン チ ン 又 は ネ ラ メ キ サ ン と
AchEI、 た と え ば ガ ラ ン タ ミ ン , タ ク リ ン , ド ネ ペ ジ ル 又 は リ バ ス チ グ ミ ン の 医 薬 併 用 が
痴呆に対する予想外に価値ある薬物療法であることを最初に着想し、そして実証した。本
発 明 者 は 、 ADの 患 者 に 併 用 投 与 し た 場 合 , 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEIs の
作用効果が予想外に有効であり、そしてある期間にわたって症状の予想外に極めて相加的
30
緩和をもたらし, これは症状の反転によって証明され、そしてこのようにして痴呆の治療
に特に有効であると仮定し、そして実証した。
【００１９】
図面の簡単な説明
図 1 は 、 認 知 の 重 度 障 害 検 査 （ Severe Impairment Battery (SIB)） 分 析 を 示 し 、 こ
れ は ド ネ ペ ジ ル 単 独 に 比 べ て メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル 併 用 治 療 の は る か に 優 れ た 有 効 性 を
証 明 す る 。 ベ ー ス ラ イ ン か ら 最 終 点 へ の 変 化 ［ Change from baseline to Endpoint (LOC
F)］ : LS平 均 変 化 (SE) は 偽 薬 グ ル ー プ に 関 し て -2.5 (0.69)で あ り 、 そ し て メ マ ン チ
ン グ ル ー プ に 関 し て 0.9 (0.67) で あ る ; p 値 <0.001。
【００２０】
40
図 2 は 、 日 常 作 用 の ア ル ツ ハ イ マ ー 病 共 同 調 査 -日 常 生 活 動 作 一 覧 (ADCS-ADL)評 価
を 示 し 、 こ れ は ド ネ ペ ジ ル 単 独 に 比 べ て メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル 併 用 治 療 の は る か に 優 れ
た有効性を証明する。
ベ ー ス ラ イ ン か ら 最 終 点 へ の 変 化 (LOCF): LS平 均 変 化 (SE) は
偽 薬 グ ル ー プ に 関 し て -3.4 (0.51) で あ り 、 そ し て メ マ ン チ ン グ ル ー プ に 関 し て -2.0 (
0.50) で あ る ; p 値 <0.028。
【００２１】
図 3 は 、 全 般 臨 床 症 状 の 評 価 尺 度 (CIBIC-Plus) 世 界 的 評 価 を 示 し 、 こ れ は ド ネ ペ ジ
ル 単 独 に 比 べ て メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル 併 用 治 療 の は る か に 優 れ た 有 効 性 を 証 明 す る 。 ベ
ー ス ラ イ ン か ら 最 終 点 へ の 変 化 (LOCF): LS平 均 変 化 (SE) は 偽 薬 グ ル ー プ に 関 し て 4.7
(1.05) で あ り 、 そ し て メ マ ン チ ン グ ル ー プ に 関 し て 4.4 (1.05) で あ る ; p 値 <0.027。
50
(13)
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【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明の要約
本 発 明 は 、 哺 乳 類 に お い て 、 中 枢 神 経 系 (CNS) 疾 患 に 関 連 す る 痴 呆 の 治 療 、 予 防 、
停 止 に 、 進 行 の 開 始 の 遅 延 及 び (又 は ) 痴 呆 の 進 行 の 恐 れ の 軽 減 に 有 用 な 新 規 の 複 合 薬 を
提 供 す る 。 別 の 局 面 で , 本 発 明 は こ の 目 的 の た め に 有 効 な 量 で 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン
誘 導 体 及 び ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 (AChEI) を 上 記 哺 乳 類 に 投 与 す る こ と を
特徴とする、１種以上の前記工程を達成する方法を提供する。具体的実施態様において、
本 発 明 の 併 用 療 法 に 有 用 な 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 は 、 メ マ ン チ ン 又 は ネ ラ
メ キ サ ン で あ り 、 そ し て AChEI は ガ ラ ン タ ミ ン , タ ク リ ン , ド ネ ペ ジ ル , リ バ ス チ グ ミ ン
10
, ヒ ュ ー ペ ル ジ ン A, ザ ナ ペ ジ ル , ガ ン ス チ グ ミ ン , フ ェ ン セ リ ン , フ ェ ネ チ ル ノ ル シ ム
セ リ ン (PENC), シ ム セ リ ン , チ ア シ ム セ リ ン , SPH 1371 (ガ ラ ン タ ミ ン プ ラ ス ), ER 12
7528, RS 1259, 又 は F3796で あ る 。 好 ま し く は , 哺 乳 類 は ヒ ト で あ り 、 そ し て CNS疾 患 は
ア ル ツ ハ イ マ ー 病 (AD), 脳 血 管 疾 患 (VaD), 又 は ダ ウ ン 症 候 群 で あ る 。
【００２３】
更に具体的実施態様において、本発明は認知障害又は痴呆の遅延, 又は更なる認知機能
低下又は認知障害の恐れの軽減, 又は痴呆の結果として生じる認知機能低下又は認知障害
の停止、又は反転又は軽減のための方法に関する。
【００２４】
し た が っ て , 本 発 明 の １ つ の 課 題 は 、 認 知 障 害 又 は ADの 臨 床 的 症 状 を ま だ 示 し て い な い
20
が 、 ADの 進 行 の 恐 れ が あ る ヒ ト 対 象 者 （ ヒ ト 対 象 者 ） (た と え ば ア ポ リ ポ プ ロ テ イ ン E
イ ソ ホ ル ム 4の 同 型 又 は 異 型 突 然 変 異 で あ る ゆ え に ; Goate, 1991, Nature, 349:704-706
に 記 載 さ れ た 遺 伝 学 的 ス ク リ ー ニ ン グ 及 び 臨 床 分 析 も 参 照 )に , 又 は 軽 度 認 知 障 害 の 症 状
を す で に 示 し て い る 個 体 に 又 は こ の よ う な 障 害 の 恐 れ の あ る 個 体 (た と え ば 下 記 例 2 に
記 載 さ れ た β -ア ミ ロ イ ド ペ プ チ ド [β AP]の よ り 高 い 値 を 有 す る 個 体 ; そ こ に 引 用 さ れ
た 文 献 も 参 照 )に 、 上 記 複 合 薬 を 投 与 す る こ と に あ る 。 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及
び AchEIを 含 む 複 合 薬 を 提 供 す る こ と に よ っ て 、 本 発 明 は 上 記 の 個 体 に お け る ADの 進 行 の
恐 れ を 軽 減 す る か 又 は ADの 開 始 を 遅 延 す る 調 合 物 及 び 方 法 を 提 供 す る 。 さ ら に , 本 明 細 書
では, このような併用療法は、少なくとも１種のマーカー又は方法によって測定されるよ
うに、更なる認知機能低下の比率を停止させるか又は軽減させ、そして長年にわたって認
30
知機能低下を反転させる。
【００２５】
本 発 明 の 別 の 課 題 は 、 認 知 障 害 又 は 臨 床 的 に 明 確 な ADの 臨 床 的 症 状 を す で に 有 す る ヒ ト
に 上 記 複 合 薬 を 与 え る こ と に あ る 。 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIを 投 与 す る
ことを特徴とする併用治療を提供することによって, 本発明は、このようなヒトにおける
AD の 進 行 を 停 止 さ せ る か 又 は 減 速 さ せ 、 そ し て こ の よ う な ヒ ト に お い て 長 年 に わ た っ て A
D の少なくとも１種のマーカー又は症状で機能低下を反転させる調合物又は方法を提供す
る 。 こ の よ う な 症 状 又 は マ ー カ ー の 例 は 、 患 者 の ADL, SIB又 は CIBIC ス コ ア で あ る 。
【００２６】
本 明 細 書 で は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIは 、 好 ま し く 併 用 で , 最 も 好
40
ましくは同時に及び更により好ましくは, １つの調合物の形で投与される。 これらの医
薬は治療上有効な薬用量で投与されのが好ましく、その量はそれぞれの医薬に対して１日
あ た り 1-200 mgの 範 囲 に あ る 。 AchEIを １ 日 あ た り 1-40 mg, 及 び 特 に 5-24 mg投 与 す る の
が 最 も 好 ま し い 。 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 を １ 日 あ た り 5-60 mg及 び 特 に 10-40 mg
投与するのが最も好ましい。
【００２７】
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIの 治 療 上 有 効 な 量 並 び に 場 合 に よ り 少 な く と
も １ 種 の キ ャ リ ヤ ー 又 は 賦 形 剤 (薬 学 的 に 許 容 し 得 る )を 含 む 医 薬 調 合 物 も 本 発 明 で 提 供
される。更に、それぞれの有効成分と薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を混合す
る こ と を 特 徴 と す る 上 記 調 合 物 を 製 造 す る 方 法 を 提 供 す る 。 ま た 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン
50
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誘 導 体 を 含 む 第 一 調 合 物 を 第 一 の 量 で , 及 び AchEIを 含 む 第 二 調 合 物 を 第 二 の 量 で 含 む キ
ッ ト も 本 発 明 で 提 供 さ れ る 。 こ の 際 、 前 記 併 用 量 は CNS 疾 患 に 関 連 す る 痴 呆 の 治 療 に 有 効
である。好ましい実施態様において, 一方の又は他方の有効成分あるいは双方の有効成分
の量は、最適値より少ないか又は閾値以下である。 別の好ましい実施態様において, そ
れぞれの成分の量は、２種の有効成分の併用投与した場合、少なくとも１種の症状又はマ
ーカーの反転をもたらすのに十分である。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明の組み合わせ
上 述 の よ う に 、 １ つ の 局 面 で , 本 発 明 は 、 中 枢 神 経 系 (CNS) 疾 患 , 特 に ア ル ツ ハ イ マ
10
ー 病 (AD), 脳 血 管 疾 患 (VaD)又 は ダ ウ ン 症 候 群 に 関 連 す る 痴 呆 の 少 な く と も １ 種 の 症 状
の 治 療 、 予 防 、 停 止 、 進 行 の 開 始 の 遅 延 及 び (又 は ) 進 行 の 恐 れ の 軽 減 、 又 は 反 転 に 有 用
な 新 規 の 複 合 薬 を 提 供 す る こ と あ っ て 、 上 記 哺 乳 類 に 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 及 び ア セ
チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 (AChEI)を 投 与 す る こ と を 特 徴 と す る 。 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ
キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIは 、 併 用 し た 場 合 に 有 益 な 効 果 を 生 じ る 治 療 上 有 効 な 投 薬 量 で 投
与されるのが好ましい。
【００２９】
定義
有 効 成 分 に 適 用 さ れ る 用 語 “ 組 み 合 わ せ （ combination） ” は 、 本 明 細 書 で は 、 本 発 明
の ２ つ の 医 薬 (す な わ ち 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEI)を 含 む 単 一 医 薬 調 合 物
20
（ 製 剤 ） 又 は ２ つ の 別 々 の 医 薬 調 合 物 (製 剤 ) --------- そ れ ぞ れ は 本 発 明 の 単 一 医 薬
(す な わ ち 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 又 は AChEI)を 含 む ---------を 併 用 投 与 す る こ
とと定義される。
【００３０】
本 発 明 の 意 味 で は , 用 語 “ 併 用 投 与 ” と は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchE
Iを １ つ の 調 合 物 中 で 同 時 に , 又 は 異 な る 調 合 物 中 で 同 時 に , 又 は 連 続 的 投 与 す る こ と を
意 味 す る 。 し か し “ 併 用 ” と み な さ れ る 連 続 投 与 と は , 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体
及 び AchEIを 、 哺 乳 類 に お い て 中 枢 神 経 系 (CNS) 疾 患 に 関 連 す る 痴 呆 の 治 療 、 予 防 、 停 止
、 進 行 の 開 始 の 遅 延 及 び (又 は )恐 れ の 軽 減 に 対 し て 結 果 と し て 得 ら れ る 有 益 な 効 果 が 依 然
と し て 容 認 さ れ る 時 間 間 隔 で 別 々 に 投 与 し な け れ ば な ら な い 。 た と え ば 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ
30
キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIを 同 一 日 に (た と え ば そ れ ぞ れ - 一 日 １ 回 又 は ２ 回 ), 好 ま し く
は相互に１時間以内に及び最も好ましくは同時に投与しなければならない。
【００３１】
用語“治療する” は、本明細書で患者の少なくとも１種の症状を軽減又は緩和すると
い う 意 味 で 使 用 さ れ る 。 た と え ば 痴 呆 に 関 連 し て , 用 語 “ 治 療 す る ” は 、 認 知 障 害 (た
と え ば 記 憶 障 害 及 び (又 は ) 適 応 障 害 ) 又 は 全 体 機 能 障 害 (日 常 生 活 動 作 , ADL)を 軽 減 又
は 緩 和 さ せ る こ と を 意 味 す る か 及 び (又 は ) ADL又 は 認 知 障 害 の 進 行 性 悪 化 を 減 速 又 は 反 転
させることを意味する。本発明の意味する範囲内で, 用語“治療する” は疾患の進行又
は 悪 化 の 開 始 (す な わ ち 疾 患 の 臨 床 症 状 の 前 の 期 間 )を 阻 止 、 遅 延 さ せ る か 及 び (又 は ) 疾
患 の 進 行 又 は 悪 化 の 恐 れ を 軽 減 さ せ る こ と も 意 味 す る 。 用 語 "保 護 す る " は 、 本 明 細 書
40
で 必 要 に 応 じ て ,患 者 の 疾 患 の 進 行 又 は 持 続 又 は 悪 化 の 遅 延 又 は 治 療 、 あ る い は す べ て を
妨害するという意味で使用される。 本発明の意味する範囲内で,
痴呆は、これらの制限
さ れ な い が CNS障 害 , 神 経 変 性 疾 患 、 た と え ば ア ル ツ ハ イ マ ー 病 (AD), ダ ウ ン 症 候 群 及
び 脳 血 管 性 痴 呆 (VaD)を 含 む CNS障 害 に 関 連 す る 。 痴 呆 は ア ル ツ ハ イ マ ー 病 (AD)に 関 連
するのが好ましい。
【００３２】
た と え ば 、 本 明 細 書 で は , AChEI と 組 み 合 わ せ る 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 予 防
投 与 が 痴 呆 の 進 行 の 恐 れ の あ る 服 用 患 者 を 保 護 す る こ と が で き る (た と え ば 下 記 例 2に 記 載
さ れ た β -ア ミ ロ イ ド ペ プ チ ド [β AP]の よ り 高 い 値 を 有 す る 個 体 ; ア ポ リ ポ プ ロ テ イ ン E
イ ソ ホ ル ム 4の 同 型 又 は 異 型 突 然 変 異 で あ る 個 体 ; Goate, 1991, Nature, 349:704-706
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に 記 載 さ れ た 遺 伝 学 的 ス ク リ ー ニ ン グ 及 び 臨 床 分 析 も 参 照 )。 同 様 に , 本 発 明 に よ れ ば ,
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 と AchEIの 併 用 に よ る 、 治 療 の た め の 投 与 が 、 臨 床 症 状
の進行の減速を又は症状の軽減さえも導くことができる。
【００３３】
用 語 “ ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 ” 又 は “ AChEI” は 、 本 明 細 書 で は 、 分 解
酵 素 ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ (AChE)を 阻 害 す る こ と に よ っ て コ リ ン 作 動 性 ニ ュ ー ロ
ン の 機 能 を 増 加 さ せ る 医 薬 と い う 意 味 で 使 用 さ れ る 。 こ の 用 語 は 、 可 逆 性 , 擬 似 -可 逆 性
及 び 不 可 逆 性 AchEI類 並 び に AchE を 阻 害 す る AchEI類 及 び あ ま り 選 択 的 で な い AchEI類 (
た と え ば ま た 標 的 ブ チ リ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ , BuChE)を 含 む 。 本 発 明 の 方 法 及 び 調 合 物
で 有 用 で あ る AchEI類 は 、 可 逆 性 又 は 擬 似 -可 逆 性 で あ る の が 好 ま し い 。
10
【００３４】
本 発 明 の 方 法 及 び 調 合 物 で 有 用 で あ る AchEIs類 の 具 体 的 例 は 、 こ れ ら に 限 定 さ れ な い が
, タ ク リ ン (THA; 1,2,3,4-テ ト ラ ヒ ド ロ -9-ア ミ ノ ア ク リ ジ ン 塩 酸 塩 ), ド ネ ペ ジ ル , ガ
ラ ン タ ミ ン , リ バ ス チ グ ミ ン , ヒ ュ ー ペ ル ジ ン A, ザ ナ ペ ジ ル , ガ ン ス チ グ ミ ン , フ ェ ン
セ リ ン , フ ェ ネ チ ル ノ ル シ ム セ リ ン (PENC), シ ム セ リ ン , チ ア シ ム セ リ ン , SPH 1371 (
ガ ラ ン タ ミ ン プ ラ ス ), ER 127528, RS 1259, 又 は F3796で あ る 。
【００３５】
本 発 明 の 意 味 す る 範 囲 で , 用 語 “ NMDA ア ン タ ゴ ニ ス ト 薬 ” は 、 NMDA 受 容 体 -介 在 性
ニ ュ ー ロ ン 発 火 （ firings） の 正 常 な 引 き 金 を 抑 制 す る こ と が で き る 医 薬 と い う 意 味 で 使
用 さ れ る 。 本 発 明 の 好 ま し い NMDA ア ン タ ゴ ニ ス ト 薬 は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体
20
、 た と え ば メ マ ン チ ン 及 び ネ ラ メ キ サ ン で あ る 。 こ れ ら の 化 合 物 は 5HT3 ア ン タ ゴ ニ ス ト
活 性 及 び (又 は ) ニ ュ ー ロ ン 性 ニ コ チ ン 受 容 体 ア ン タ ゴ ニ ス ト 活 性 も 有 す る 。
【００３６】
用 語 “ 同 族 体 ” 又 は “ 誘 導 体 ” は 、 本 明 細 書 で 通 常 の 薬 学 的 意 味 で , 基 本 分 子 (た と
え ば 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン )が 構 造 上 似 て い る 分 子 と い う 意 味 で 使 用 さ れ る が 、 目 標 と
された、そして制御された方法で基本分子の特定の置換基１種以上を代わりの置換基で置
換して変更し、それぞれ基本分子に構造上類似する分子をもたらす。同族体の分析及びス
ク リ ー ニ ン グ (た と え ば 構 造 分 析 及 び (又 は ) 生 化 学 分 析 を 用 い て )は ,あ る 公 知 化 合 物 の 僅
か に 変 更 さ れ た 種 々 の 形 態 ------- こ れ は 改 善 さ れ た 特 性 又 は 偏 っ た 特 性 (た と え ば よ り
特 異 的 標 的 受 容 体 型 で よ り 高 い 有 効 性 及 び (又 は ) 選 択 性 , 哺 乳 類 血 液 脳 関 門 を よ り 多 く
30
浸 透 す る 能 力 , よ り 僅 か な 副 作 用 等 々 ) を 有 す る ----------を 同 定 す る の に 薬 化 学 で よ く
知られた医薬品設計方法である。
【００３７】
用 語 "1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 "は 、 本 明 細 書 で 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン (又 は
その入手可能な誘導体, たとえばネラメキサン又はメマンチン) から、類似するが、ほん
の僅か異なる医薬を製造するのに使用される方法で誘導される化合物を示す際に使用され
る。
【００３８】
本 発 明 の 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 は 、 一 般 式 (I)
【００３９】
40
(16)
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【化１】
10
【００４０】
｛式中、
*
1
2
3
4
・ R は -(A)n -(CR R )m -NR R で あ り 、 こ の 際
n+m = 0, 1又 は 2,
A は 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ル (C1 -C6 ),線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル ケ ニ ル
(C2 -C6 ), 及 び 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ニ ル (C2 -C6 )よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ ,
R
1
及び R
2
は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ル (C1 -C6 ), 線 状
又 は 分 枝 状 低 級 ア ル ケ ニ ル (C2 -C6 ), 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ニ ル (C2 -C6 ) ア リ ー
ル, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれ,
R
3
及び R
4
20
は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ル (C1 -C6 ), 線 状
又 は 分 枝 状 低 級 ア ル ケ ニ ル (C2 -C6 ), 及 び 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ニ ル (C2 -C6 )よ り
成 る 群 か ら 選 ば れ る か 、 又 は 一 緒 に な っ て ア ル キ レ ン (C2 -C1 0 ) 又 は ア ル ケ ニ レ ン (C2 C1 0 )を 形 成 す る か 又 は Nと 一 緒 に な っ て 3-7-員 の ア ザ シ ク ロ ア ル カ ン 又 は ア ザ シ ク ロ ア
ル ケ ン [置 換 さ れ た (ア ル キ ル (C1 -C6 ), ア ル ケ ニ ル (C2 -C6 )) 3-7-員 の ア ザ シ ク ロ ア ル カ
ン 又 は ア ザ シ ク ロ ア ル ケ ン を 含 む ]を 形 成 す る か 、 あ る い は
独立して R
3
又は R
4
p
q
r
はR , R , R , 又は R
s
と一緒になって、アルキレン
6
鎖 -CH(R )-(CH2 )t - （ 式 中 、 t= 0 又 は 1） を 形 成 す る こ と が で き 、 そ し て ア ル キ レ ン
鎖 の 左 側 は U 又 は Yに 結 合 し 、 そ し て ア ル キ レ ン 鎖 の 右 側 は N に 結 合 し 、 そ し て R
6
は水
素 , 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ル (C1 -C6 ), 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル ケ ニ ル (C2 -C6 ),
30
線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ニ ル (C2 -C6 ), ア リ ー ル , 置 換 さ れ た ア リ ー ル 及 び ア リ ー
ルアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは
独立してR
3
又は R
4
はR
5
と 一 緒 に な っ て 式 -CH2 -CH2 -CH2 -(CH2 )t - で 表 わ
さ れ る ア ル キ レ ン 鎖 又 は 式 -CH=CH-CH2 -(CH2 )t -, -CH=C=CH-(CH2 )t - 又 は -CH2 -CH=CH-(CH
2
)t -, （ 式 中 、 t= 0 又 は 1） で 表 わ さ れ る ア ル ケ ニ レ ン 鎖 を 形 成 す る こ と が で き , そ し
て ア ル キ レ ン 鎖 又 は ア ル ケ ニ レ ン 鎖 の 左 側 は Wに 結 合 し 、 そ し て ア ル キ レ ン 環 の 側 は
N
に結合し、
5
-
R は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ル (C1 -C6 ), 線 状 又 は 分 枝 状 低 級
ア ル ケ ニ ル (C2 -C6 ), 及 び 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ニ ル (C2 -C6 )よ り 成 る 群 か ら 選 ば
れるか、又はR
5
はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合
40
を形成し、
p
q
r
・ R , R , R , 及び R
s
は 独 立 し て 水 素 , 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ル (C1 -C6 ), 線 状
又 は 分 枝 状 低 級 ア ル ケ ニ ル (C2 -C6 ), 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ニ ル (C2 -C6 ), シ ク ロ
ア ル キ ル (C3 -C6 ) 及 び ア リ ー ル , 置 換 さ れ た ア リ ー ル 及 び ア リ ー ル ア ル キ ル よ り 成 る
p
q
r
群から選ばれか、 又は R , R , R , 及び R
s
は 独 立 し て こ れ が 結 合 す る U 又 は Yと 一 緒
p
q
r
になって二重結合を形成することができるか、又は R , R , R , 及び R
s
は一緒になっ
て 低 級 ア ル キ レ ン -(CH2 )x - 又 は 低 級 ア ル ケ ニ レ ン 架 橋 （ 式 中 、 x は 2-5で あ る 。 ） を
示すことができ、 このアルキレン架橋はついで R
5
と一緒になって別の低級アルキレン
-(CH2 )y - 又 は 低 級 ア ル ケ ニ レ ン 架 橋 （ 式 中 、 y は 1-3で あ る 。 ） を 形 成 す る こ と が で き
、
50
(17)
-
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符 号 U, V, W, X, Y, Z は 炭 素 原 子 を 示 す 。 ｝
で 表 わ さ れ 、 そ し て 式 (I)で 表 わ さ れ る 化 合 物 の 光 学 異 性 体 , ジ ア ス テ レ オ マ ー , 多 形 体 ,
対掌体, 水和物, 薬学的に許容し得る塩及びその混合物を含む。
【００４１】
U-V-W-X-Y-Z に よ っ て 定 義 さ れ た 環 は 、 シ ク ロ ヘ キ サ ン , シ ク ロ ヘ キ シ -2-エ ン , シ ク
ロ ヘ キ シ -3-エ ン , シ ク ロ ヘ キ シ -1,4-ジ エ ン , シ ク ロ ヘ キ シ -1,5-ジ エ ン , シ ク ロ ヘ キ シ 2,4-ジ エ ン , 及 び シ ク ロ ヘ キ シ -2,5-ジ エ ン よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ る の が 好 ま し い 。
【００４２】
代 表 的 な C1 -C6 ア ル キ ル 基 は メ チ ル 基 、 エ チ ル 基 、 プ ロ ピ ル 基 及 び ブ チ ル 基 を 含 み 、 一
方 代 表 的 な C2 -C6 ア ル ケ ニ ル 基 及 び ア ル キ ニ ル 基 は エ テ ニ ル 基 、 プ ロ ペ ニ ル 基 、 エ チ ニ ル
基 及 び プ ロ ピ ニ ル 基 を 含 む 。 存 在 す る こ と が で き る ア リ ー ル 基 は C６ -C１
２ 10
基、たとえ
ば フ ェ ニ ル 又 は ナ フ チ ル を 含 み 、 こ れ は 場 合 に よ り C1 -C6 ア ル キ ル 基 、 た と え ば メ チ ル 又
は エ チ ル 、 C1 -C6 ア ル コ キ シ 基 、 た と え ば メ ト キ シ 又 は エ ト キ シ 、 ヒ ド ロ キ シ 基 及 び ハ ロ
ゲン原子、たとえば塩素又は臭素によって置換されている。存在することができるアラル
キ ル 基 は C６ -C１
２
ア リ ー ル -C
1 - 4
アルキル基、たとえばベンジル又はフェネチルを含む
。
【００４３】
本 発 明 に し た が っ て 使 用 さ れ る 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 限 定 さ れ な い 例 は 、
1-ア ミ ノ -1,3,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1(ト ラ ン ス ),3(ト ラ ン ス ),5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
20
1-ア ミ ノ -1(シ ス ),3(シ ス ),5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン (ネ ラ メ キ サ ン ),
1-ア ミ ノ -1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -3,3-ジ エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -シ ス -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -(1S,5S)シ ス -3-エ チ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -ト ラ ン ス -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -(1R,5S)ト ラ ン ス -3-エ チ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1-エ チ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
30
1-ア ミ ノ -1-プ ロ ピ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-メ チ ル -1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-エ チ ル -1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ) ピ ロ リ ジ ン ,
3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル メ チ ル ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -l-プ ロ ピ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1 ア ミ ノ -1,3,3,5(ト ラ ン ス )-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン (ア キ シ ア ル ア ミ ノ 基 ),
3-プ ロ ピ ル -1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン 半 水 和 物 ,
1-ア ミ ノ -1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
40
1-ア ミ ノ -1,3-ジ メ チ ル -3-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(ト ラ ン ス ),5(ト ラ ン ス )-ト リ メ チ ル -3(シ ス )-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3-ジ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
シ ス -3-エ チ ル -1(ト ラ ン ス )-3(ト ラ ン ス )-5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(ト ラ ン ス )-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1,3,3-ト リ メ チ ル -5,5-ジ プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(ト ラ ン ス )-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-メ チ ル -3(シ ス )-プ ロ ピ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(ト ラ ン ス )-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
50
(18)
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1-ア ミ ノ -1,3,3-ト リ メ チ ル -5(シ ス )-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3-ト リ メ チ ル -5(ト ラ ン ス )-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
シ ス -3-プ ロ ピ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
ト ラ ン ス -3-プ ロ ピ ル -1,5,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
N-エ チ ル -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン ,
N-メ チ ル -l-ア ミ ノ -1,3,3,5.5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -l-メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N,N-ジ メ チ ル -1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )エ チ ル ア ミ ン ,
2-メ チ ル -l-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )プ ロ ピ ル -2-ア ミ ン ,
10
2-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル l)-エ チ ル ア ミ ン 半 水 和 物 ,
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )-ピ ロ リ ジ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(ト ラ ン ス ),5(ト ラ ン ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3(シ ス ),5(シ ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -(1R,SS)ト ラ ン ス -5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -(1S,SS)シ ス -5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5, 5-ト リ メ チ ル -3(シ ス )-イ ソ プ ロ ピ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -3(ト ラ ン ス )-イ ソ プ ロ ピ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(シ ス )-エ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1-メ チ ル -3(シ ス )-メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
20
1-ア ミ ノ -5,5-ジ エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -1,5,5-ト リ メ チ ル -3,3-ジ エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
1-ア ミ ノ -l-エ チ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-エ チ ル -l-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ,
N-(1,3,5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-[1,3(ト ラ ン ス ),5(ト ラ ン ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン
,
N-[1,3(シ ス ),5(シ ス )-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
30
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,5,5-ト リ メ チ ル -3,3-ジ エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,3-ト リ メ チ ル -シ ス -5-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-[(1S,SS)シ ス -5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ
ン,
N-(1,3,3-ト リ メ チ ル -ト ラ ン ス -5-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-[(1R,SS)ト ラ ン ス -5-エ チ ル ,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ
ジン,
N-(1-エ チ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
40
N-(1-プ ロ ピ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン 又 は ピ ペ リ ジ ン ,
N-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ロ リ ジ ン ,
よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ た 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 、 こ れ ら の 光 学 異 性 体 , ジ ア ス
テレオマー, 対掌体, 水和物, その薬学的に許容し得る塩, 及びその混合物を含む。
【００４４】
ネ ラ メ キ ン (1-ア ミ ノ -1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン )は 、 た と え ば 米 国 特 許
出 願 第 09/597,102号 明 細 書 及 び 米 国 特 許 第 6,034,134号 明 細 書 に 記 載 さ れ て い る 。
【００４５】
一 般 式 (I)で 表 わ さ れ る 特 定 の 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 は 、 ３ つ の ア キ シ ャ ル ア
p
ルキル置換基, たとえば R , R
r
及び R
5
のすべてが一緒になって橋頭を形成し、下記式
50
(19)
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IIb - IId で 表 わ さ れ る 化 合 物 (い わ ゆ る 1-ア ミ ノ ア ダ マ ン タ ン 類 ) を 生 じ る 場 合 を 含
む:
【００４６】
【化２】
10
20
【００４７】
式 (I)で 表 わ さ れ る 特 定 の 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 （ 式 中 、 n + m = 0, U, V, W
, X, Y 及 び Zは シ ク ロ ヘ キ サ ン 環 を 形 成 し 、 R
p
q
r
、 R , R , R , R
s
又は R
5
3
及び R
4
のうちの１又は２つは独立して
によって形成されるアルキレン架橋を介して上記シクロヘキ
サ ン 環 に 結 合 す る 。 ） は 上 記 式 IIIa-IIIcに よ っ て 表 わ さ れ る :
【００４８】
30
【化３】
40
【００４９】
q
r
s
（式中、R , R , R , R
r
及び R
5
は 式 (I)に 対 し て 定 義 さ れ た 通 り で あ り , R
6
は水素,
線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ル (C1 -C6 ), 線 状 又 は 分 枝 状 低 級 ア ル ケ ニ ル (C2 -C6 ), 線 状
又 は 分 枝 状 低 級 ア ル キ ニ ル (C2 -C6 ), ア リ ー ル , 置 換 さ れ た ア リ ー ル 又 は ア リ ー ル ア ル
6
キルであり、 Y は飽和されているか、 又はR と一緒になって、これが結合する環炭素と
共 に 炭 素 -水 素 結 合 を 形 成 し て よ く , l= 0 又 は 1 及 び k= 0, 1 又 は 2 及 び
は単結合又は二重結合を示す。）
-----50
(20)
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本 発 明 に し た が っ て 使 用 さ れ る 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 限 定 さ れ な い 例 は 、
1-ア ミ ノ -3-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン (メ マ ン チ ン ),
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-イ ソ プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-n-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ -n-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
10
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-メ チ ル ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-エ チ ル ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-イ ソ プ ロ ピ ル -ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N,N-ジ メ チ ル -ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-メ チ ル -N-イ ソ プ ロ ピ ル -ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
20
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ペ ン チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ヘ キ シ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ヘ キ シ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-シ ク ロ ヘ キ シ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
30
1-ア ミ ノ -3,5,7-ト リ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル -7-エ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3,5-ジ エ チ ル -7-メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-N-ピ ロ リ ジ ノ 及 び 1-N-ピ ペ リ ジ ン 誘 導 体 ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-メ チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
40
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-プ ロ ピ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-エ チ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-ブ チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
50
(21)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
1-ア ミ ノ -3-プ ロ ピ ル -5-フ ェ ニ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-ペ ン チ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
1-ア ミ ノ -3-ブ チ ル -5-シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ダ マ ン タ ン ,
よ り 成 る 群 か ら 選 ば れ た 1-ア ミ ノ ア ダ マ ン タ ン 及 び そ の 誘 導 体 、 こ れ ら の 光 学 異 性 体 ,
ジ ア ス テ レ オ マ ー , 対 掌 体 , 水 和 物 , N-メ チ ル 誘 導 体 , N,N-ジ メ チ ル 誘 導 体 , N-エ チ ル
誘 導 体 , N-プ ロ ピ ル 誘 導 体 , そ の 薬 学 的 に 許 容 し 得 る 塩 , 及 び こ れ ら の 混 合 物 を 含 む 。
【００５０】
た と え ば メ マ ン チ ン (1-ア ミ ノ -3,5-ジ メ チ ル ア ダ マ ン タ ン ) は 、 米 国 特 許 第 4,122,1
93号 及 び 第 4,273,774号 明 細 書 の 対 象 で あ る 。
10
【００５１】
式 IIb 及 び IId で 表 わ さ れ る 1-ア ミ ノ ア ダ マ ン タ ン 誘 導 体 （ メ マ ン チ ン を 含 む ） は
一般にハロゲン化アダマンタンのアルキル化, 好ましくはブロモ- 又はクロロアダマンタ
ン 類 の ア ル キ ル 化 に よ っ て 製 造 さ れ る 。 ジ - 又 は ト リ -置 換 さ れ た ア ダ マ ン タ ン 類 は 付 加
的なハロゲン化及び アルキル化操作によって得られる。アミノ基は、三酸化クロムによ
る 酸 化 及 び HBrに よ る 臭 素 化 又 は 臭 素 に よ る 臭 素 化 及 び ホ ル ム ア ミ ド と 反 応 さ せ て 、 つ
いで加水分解して導入される。 アミノ官能基を一般に認められている方法にしたがって
アルキル化することができる。たとえば、メチル化はギ酸クロロメチルと反応させ、つい
で還元させることによって達成することができる。エチル基を、それぞれのアセトアミド
の 還 元 に よ っ て 導 入 す る こ と が で き る 。 合 成 に 関 し て 更 に 詳 細 は た と え ば 米 国 特 許 第 5,0
20
61,703号 及 び 第 6,034,134号 明 細 書 を 参 照 。 前 記 化 合 物 に 対 す る 別 の 合 成 法 を 、 仮 出 願 番
号 第 60/350,974号 明 細 書 （ 出 願 日 ： 2001年 11月 7日 ） , 仮 出 願 番 号 第 60/337,858 号 明 細
書 （ 出 願 日 ： 2001年 11月 8日 ） 及 び 仮 出 願 番 号 第 60/366,386号 明 細 書 （ 出 願 日 ： 2002年 3
月 21日 ） [ す べ て 参 考 の た め に 示 す 。 ] 並 び に 下 記 の 合 成 例 に 見 出 す こ と が で き る 。
【００５２】
本 発 明 に よ れ ば , 式 (I) で 表 わ さ れ る 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 は 、 そ の ま ま 投 与
することができるか又はその薬学的に許容し得る塩（たとえば酸付加塩、たとえば塩酸塩
, 臭化水素酸塩, 硫酸塩, 酢酸塩, コハク酸塩又は酒石酸塩, 又はこれをフマル酸, マレ
イン酸, クエン酸 又はリン酸との酸付加塩 を含めて）の形で使用することができる。
【００５３】
30
更に, 当業者に周知の方法を用いて, 本発明の化合物の同族対掌体及び誘導体を製造す
ることができる。これらは、痴呆のコントロールでの改善された治療効果, すなわち特異
的 標 的 受 容 体 タ イ プ で の よ り 高 い 有 効 性 及 び (又 は ) 選 択 性 、 哺 乳 類 の 血 液 脳 関 門 を 浸 透
す る よ り 大 き い 又 は よ り 低 い 能 力 (た と え ば よ り 高 い 又 は よ り 低 い 血 液 脳 関 門 浸 透 率 ),
より少ない副作用等を有する。
【００５４】
こ こ に 列 挙 さ れ る 医 薬 の 種 々 の 塩 及 び 異 性 対 掌 体 (立 体 異 性 体 及 び 対 掌 体 を 含 め て )を 使
用 す る こ と が で き る 。 用 語 "塩 " は 遊 離 酸 及 び 遊 離 塩 基 の 付 加 塩 を 含 む こ と が で き る 。
薬学的に許容し得る酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例は、無機酸、
たとえば塩酸、硫酸又はリン酸、及び有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸、コハク酸又は
40
ク エ ン 酸 等 を 含 む 。 こ れ ら の 塩 (又 は そ の 他 の 類 似 の 塩 )す べ て は 通 常 の 手 段 で 製 造 す る こ
とができる。塩又は異性対掌体の性質は、これが非毒性であり、そして所望の薬理学的活
性を実質上妨げないという条件で、厳密なものでない。
【００５５】
薬用量又は量に適用される用語 “治療上有効な” は、これを必要とする哺乳類に投与
した際に所望の活性を生じるのに十分である化合物又は医薬調合物のその量を意味する。
【００５６】
本 明 細 書 で は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び (又 は ) AchEIを 含 む 医 薬 調 合 物
に 関 し て , 用 語 “ 治 療 上 有 効 な 量 /薬 用 量 ” を 用 語 “ 神 経 学 的 に 有 効 な 量 /薬 用 量 ” と
交換して使用でき、そして哺乳類に投与した際に有効な神経学的応答を生じるのに十分で
50
(22)
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あ る 化 合 物 又 は 医 薬 調 合 物 の 量 /薬 用 量 を 意 味 す る 。 有 効 成 分 の 組 み 合 わ せ を 投 与 す る 場
合、その組み合わせの有効量は個々に有効である、それぞれの成分の量を含んでいてよい
ことに注目してください。
【００５７】
有効成分の量を示す用語 “閾値以下” は、応答を生じるのに不十分な量、すなわち最
小 の 有 効 量 に 満 た な い 量 を 意 味 す る 。 有 効 成 分 の 量 を 示 す 用 語 “ 最 適 値 よ り 少 な い （ sub
optimal） ” は 、 よ り 高 い 量 で 達 成 さ れ る で あ ろ う 応 答 を 、 完 全 な 程 度 で な い が 生 じ る 有
効成分の量を意味する。
【００５８】
本 発 明 の 調 合 物 に 関 連 し て 使 用 さ れ る 、 語 句 "薬 学 的 に 許 容 し 得 る " は 、 生 理 学 的 に 耐
10
性 で あ り 、 そ し て 哺 乳 類 (た と え ば ヒ ト )に 投 与 し た 場 合 、 典 型 的 に 不 利 な 反 応 を 生 じ な
い こ の よ う な 調 合 物 の 医 療 用 物 質 （ molecular entities） 及 び 他 の 成 分 を 意 味 す る 。 好
ま し く は , 本 明 細 書 で は , 用 語 "薬 学 的 に 許 容 し 得 る " は 米 国 連 邦 政 府 又 は 州 政 府 の 管 理
機関によって承認されているか、又は米国薬局方又は哺乳類に使用される, 及び 更に具
体的にはヒトに使用される、その他の一般に容認された薬物類中に列挙されていることを
意味する。
【００５９】
本 発 明 の 医 薬 調 合 物 に 適 用 さ れ る 用 語 "キ ャ リ ヤ ー " は 、 希 釈 剤 , 賦 形 剤 又 は 媒 体 （ ve
hicle） を 意 味 し 、 こ れ と 共 に 有 効 化 合 物 (た と え ば 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び (
又 は )AChEI) を 投 与 す る 。 こ の よ う な 医 薬 用 キ ャ リ ヤ ー は 滅 菌 液 体 , た と え ば 水 , 食 塩 水
20
, デ キ ス ト ロ ー ス 水 溶 液 , グ ル セ ロ ー ル 水 溶 液 及 び 油 状 物 （ 石 油 -, 動 物 -, 植 物 -又 は 合
成 -由 来 の も の , た と え ば ピ ー ナ ッ ツ 油 , 大 豆 油 , 鉱 油 , ご ま 油 等 々 を 含 む 。 ） で あ る こ
と が で き る 。 適 す る 医 薬 用 キ ャ リ ヤ ー は 、 "Remington's Pharaceutical Sciences" by E
.W. Martin, 18
t h
Edition中 に 記 載 さ れ て い る 。
【００６０】
本 明 細 書 で は 、 用 語 "対 象 者 （ subject） " は 哺 乳 類 (た と え ば げ っ し 類 、 た と え ば マ
ウ ス 又 は ラ ッ ト )を 意 味 す る 。 特 に , こ の 用 語 は ヒ ト 意 味 す る 。
【００６１】
用 語 "約 " 又 は "お よ そ "は 、 常 に 所 定 の 値 又 は 範 囲 の 20%以 内 , よ り 好 ま し く は 10%以
内 , 及 び 最 も 好 ま し く は ま た 5%以 内 を 意 味 す る 。 あ る い は , 特 に 生 体 系 で , 用 語 "約 " は
30
ほ ぼ 1 ロ グ （ a log） (す な わ ち 一 桁 )以 内 、 好 ま し く は ２ つ の 所 定 の 値 の フ ァ ク タ ー 内
であることを意味する。
【００６２】
医薬調合物
本 発 明 の 方 法 と 同 時 に , 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 (た と え ば メ マ ン チ ン 又 は
ネ ラ メ キ サ ン ) の 治 療 上 有 効 な 量 及 び (又 は )ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ 阻 害 薬 (AChEI)
(た と え ば ガ ラ ン タ ミ ン , タ ク リ ン , ド ネ ペ ジ ル 又 は リ バ ス チ グ ミ ン ) の 治 療 上 有 効 な 量
並 び に 場 合 に よ り 付 加 的 な キ ャ リ ヤ ー 又 は 賦 形 剤 (す べ て 薬 学 的 に 許 容 し 得 る )を 含 む 医
薬 調 合 物 も 提 供 す る 。 上 記 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEI を 、 単 一 調 合 物 と し
て又は併用投与することができる２つの別個の調合物として調製することができる。好ま
40
しくは, これらを単一調合物としてか又は好ましくは同時投与する２つの別個の調合物と
して調製する。この調合物を、１日１回投与又は１日２回投与に調製することができる。
し た が っ て ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 を １ 日 ２ 回 及 び AChEIを １ 日 ２ 回 、 そ れ ぞ れ の 投
与に対して１個の調合物として又は２個の別々の調合物として投与することができる。
あ る い は ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 を １ 日 ２ 回 、 つ い で AchEIを １ 日 １ 回 投 与 す る こ と
が で き る (又 は そ の 逆 も あ る )。 あ る い は こ れ ら を そ れ ぞ れ １ 個 の 調 合 物 と し て 又 は ２ 個 の
別々の調合物として１日１回投与することができる。
【００６３】
記 載 の 調 合 物 中 に 、 好 ま し く は ２ つ の 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEI は 治
療上有効な量で存在する。投与の厳密なモード、医薬が投与される形態、投与の対象とな
50
(23)
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る 症 状 、 関 係 す る 対 象 者 (subject involved)（ た と え ば 体 重 、 体 の 状 態 、 年 齢 、 性 別 等 々
）及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験を考慮にいれて、治療上有効な最適量は
実 験 で 決 定 さ れ ね ば な ら な い 。 本 明 細 書 で は 、 ヒ ト に 投 与 す る 場 合 , 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ
キ サ ン 誘 導 体 も 、 AchEIも 、 好 ま し い 形 で 、 そ れ ぞ れ の 医 薬 に 対 し て １ 日 あ た り 約 1∼ 20
0 mgの 投 薬 量 で 投 与 す る 。 更 に 詳 し く は , 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 を １ 日 あ た り 投
薬 量 5-60 mg, 及 び 特 に 10-40 mgで 投 与 す る の が 好 ま し い 。 AChEIs を １ 日 あ た り 投 薬 量 140 mg, 及 び 特 に 5-24 mgで 投 与 す る の が 好 ま し い 。 あ る 場 合 に お い て 最 適 値 よ り 少 な い か
又は閾値以下の量で有効成分の一方又は他方を投与することも望ましく、そしてこのよう
な投与も本発明の範囲内である。
【００６４】
10
本 発 明 は ま た 治 療 上 有 効 な 量 の 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び (又 は ) AchEI、 及
び 場 合 に よ り １ 種 以 上 の 生 理 学 的 に 許 容 し 得 る キ ャ リ ヤ ー 及 び (又 は ) 賦 形 剤 及 び (又 は
) 助剤物質を混合することを特徴とする、医薬調合物を製造する方法を提供する。
【００６５】
投与
本 発 明 の 有 効 な 剤 を 、 経 口 で , 局 所 に , 腸 管 外 に 又 は 粘 膜 に (た と え ば 口 腔 に , 吸 入 に
よ っ て , 又 は 直 腸 に )通 常 の 非 毒 性 薬 学 的 に 許 容 し 得 る キ ャ リ ヤ ー を 含 む 単 位 投 薬 剤 形 で
投与することができる。通常、経口経路を使用するのが望まれる。有効な剤を、カプセル
, 錠 剤 等 々 の 形 で 経 口 で 投 与 す る こ と が で き る (Remington's Pharaceutical Sciences,
Mack 5 Publishing Co., Easton, PA参 照 )。 経 口 投 与 さ れ た 医 薬 は 、 拡 散 律 速 系 , 浸 透 装
20
置 , 溶 解 調 節 さ れ た マ ト リ ッ ク ス 及 び 侵 食 性 /分 解 性 マ ト リ ッ ク ス を 含 む 、 時 間 調 節 さ
れた遊離媒体の形で投与することができる。
【００６６】
錠剤又はカプセルの形の経口投与に関して, 有効医薬成分を非毒性薬学的に許容し得る
賦 形 剤 、 た と え ば 結 合 剤 (た と え ば 前 糊 化 さ れ た ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン , ポ リ ビ ニ ル ピ ロ
リ ド ン 又 は ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス ); 増 量 剤 (た と え ば 乳 糖 , シ ョ 糖 , グ
ルコース, マンニトール, ソルビトール及び その他の還元糖
及び非還元糖, 微結晶セ
ル ロ ー ス , 硫 酸 カ ル シ ウ ム 又 は リ ン 酸 水 素 カ ル シ ウ ム ); 滑 沢 剤 (た と え ば ス テ ア リ ン 酸
マグネシウム, タルク又はシリカ, ステアリン酸, ステアリルフマル酸ナトリウム, ベヘ
ン 酸 グ リ セ リ ル , ス テ ア リ ン 酸 カ ル シ ウ ム 等 ); 砕 解 剤 (た と え ば ジ ャ ガ イ モ デ ン プ ン 又
30
は グ リ コ ー ル デ ン プ ン ナ ト リ ウ ム ); 又 は 湿 潤 剤 (た と え ば ラ ウ リ ル 硫 酸 ナ ト リ ウ ム ),
着 色 剤 及 び 矯 味 矯 臭 薬 , ゼ ラ チ ン , 甘 味 料 , 天 然 及 び 合 成 ゴ ム (た と え ば ア カ シ ア , ト ラ
ガ ン ト 又 は ア ル ギ ナ ー ト 類 ), 緩 衝 塩 , カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス , ポ リ エ チ レ ン グ リ
コール, ロウ等々と共に配合することができる。液体形での経口投与に関して、医薬成分
を 非 毒 性 薬 学 的 に 許 容 し 得 る 不 活 性 キ ャ リ ヤ ー (た と え ば エ タ ノ ー ル , グ リ セ ロ ー ル , 水
), 懸 濁 化 剤 (た と え ば ソ ル ビ ト ー ル シ ロ ッ プ , セ ル ロ ー ス 誘 導 体 又 は 水 素 添 加 さ れ た
食 用 油 ), 乳 化 剤 (た と え ば レ シ チ ン 又 は ア カ シ ア ), 非 水 性 賦 形 剤 (た と え ば ア ー モ ン ド
油 , 油 状 エ ス テ ル 類 , エ チ ル ア ル コ ー ル 又 は 分 留 植 物 油 ), 保 存 剤 (た と え ば メ チ ル 又
は プ ロ ピ ル -p-ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ エ ー ト 又 は ソ ル ビ ン 酸 )等 々 と 一 緒 に 配 合 す る こ と が で
きる。
安 定 化 剤 、 た と え ば 酸 化 防 止 剤 (BHA, BHT, 没 食 子 酸 プ ロ ピ ル , ア ス コ ル ビ ン 酸
40
ナ ト リ ウ ム , ク エ ン 酸 )を 投 薬 形 態 を 安 定 化 す る た め に 添 加 す る こ と が で き る 。
【００６７】
錠剤を従来公知の方法によってコーティングすることができる。本発明の調合物は、微
小 カ プ セ ル （ microspheres） 又 は マ イ ク ロ カ プ セ ル （ た と え ば ポ リ グ リ コ ー ル 酸 /乳 酸
(PGLA)か ら 製 造 さ れ る ） に 加 え る こ と も で き る
(た と え ば 米 国 特 許 第 5,814,344号 ; 第 5
,100,669号 及 び 第 4,849,222号 明 細 書 ; PCT 公 表 第 WO95/11010号 及 び 第 WO93/07861号
明 細 書 参 照 )。 経 口 投 与 用 液 体 調 合 物 は 、 た と え ば 溶 液 、 シ ロ ッ プ 、 エ マ ル シ ョ ン 又 は 懸
濁液の形をとることができるか又はこれらは使用前に水 又は その他の適当な媒体を用い
て再構成させるために乾燥製品として存在させることができる。 経口投与用調製物を、
調節された又は延期された有効物質の遊離を生じるように適当に製剤化することができる
50
(24)
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。 経 口 の 時 間 調 節 さ れ た 遊 離 医 薬 製 剤 の 具 体 例 は 、 米 国 特 許 第 5,366,738号 明 細 書 に 記 載
されている。
【００６８】
有効物質を、リポソーム供給システム, たとえば 単層小胞, 大単層小胞及び 多層小胞
の形で投与することもできる。リポソームを種々のホスホリピド, たとえば周知のコレス
テロール, ステアリルアミン又は ホスフファチジルコリンから形成することができる。
【００６９】
本発明の医薬を、化合物分子が結合する単一キャリヤーとしてモノクロナール抗体を使
用することによって供給してもよい。 薬物を標的医薬キャリヤーとしての可溶性ポリマ
ー と 結 合 さ せ て も よ い 。 こ の よ う な ポ リ マ ー は 、 ポ リ ビ ニ ル -ピ ロ リ ド ン , ピ ラ ン コ ポ リ
10
マ ー , ポ リ ヒ ド ロ キ シ -プ ロ ピ ル メ タ ア ク リ ル ア ミ ド -フ ェ ノ ー ル , ポ リ ヒ ド ロ キ シ -エ チ
ル -ア ス パ ル タ ー ト ア ミ ド -フ ェ ノ ー ル , 又 は パ ル ミ ト イ ル 残 基 に よ っ て 置 換 さ れ た ポ リ
エ チ レ ン オ キ シ ド -ポ リ シ ラ ン を 含 む こ と が で き る 。 更 に , 有 効 物 質 は 、 医 薬 の 調 節 さ れ
た遊離を達成させるのに有用な、生体分解性ポリマー類、たとえばポリ乳酸, ポリグリコ
ール酸, ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー, ポリイプシロンカプロラクタム, ポ
リヒドロキシ酪酸, ポリオルトエステル類, ポリアセタール類, ポリヒドロピラン類, ポ
リシアノアクリレート類, 及びヒドロゲル類の架橋された又は両親媒性ブロックコポリマ
ーに結合していてよい。
【００７０】
吸入投与のために、本発明の治療薬を、適する噴射剤, たとえばジクロロフルオロメタ
20
ン, トリクロロフルオロメタン, ジクロロテトラフルオロエタン, 二酸化炭素, 又はその
他の適当なガスの使用と共に、加圧パック又は噴霧器からのエアゾルスプレープレゼンテ
ーションの形で通常供給することができる。 加圧エアゾルの場合、単位投薬量は計量さ
れた量を供給するためにバルブを備えることによって決定することができる。たとえば吸
入 器 又 は 通 気 器 （ insufflator） 中 に 使 用 す る た め の ゼ ラ チ ン の カ プ セ ル 及 び カ ー ト リ ッ
ジを調製することができ、これは化合物と適する粉末ベース、たとえばラクトース又はデ
ンプンの粉末混合物を含有する。
【００７１】
本 発 明 の 製 剤 を 、 腸 管 外 に 、 す な わ ち 静 脈 内 (i.v.), 脳 室 内 (i.c.v.), 皮 下 (s.c.),
腹 腔 内 (i.p.), 筋 肉 内 (i.m.), 皮 下 (s.d.), 又 は 皮 内 (i.d.) 投 与 に よ っ て , 直 接 注
30
射、 たとえばボラス注射又は連続吸入によって供給することができる。 注射用製剤は、
添 加 さ れ た 保 存 剤 と 共 に 単 位 投 薬 形 、 た と え ば ア ン プ ル 又 は 多 薬 用 量 容 器 （ multi-dose
containers） 中 に あ る こ と が で き る 。 調 合 物 は 賦 形 剤 , 懸 濁 液 , 溶 液 又 は 油 状 媒 体 又 は 水
性媒体中でエマルションのような形態をとることができ、そしてこの調合物は製剤化剤（
formulatory agents） 、 た と え ば 沈 殿 防 止 剤 , 安 定 化 剤 及 び (又 は )分 散 剤 を 含 む こ と が で
きる。あるいは, 有効成分は、使用前に適当な媒体, たとえば 滅菌発熱物質不含水を用
いて再構成される粉末形にあることができる。
【００７２】
本 発 明 の 調 合 物 を 直 腸 投 与 、 た と え ば 座 薬 と し て 又 は 停 留 浣 腸 (た と え ば 通 常 の 座 薬 基
剤、たとえばココアバター又はその他のグリセリドを含む) のために製剤化することもで
40
きる。
【００７３】
本 明 細 書 で は , 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIを 、 薬 学 的 に 許 容 す る こ と
ができ、そして有効成分と適合すことができる賦形剤と混合することができる。更に、所
望 な ら ば , 調 製 物 は 少 量 の 助 剤 物 質 、 た と え ば 湿 潤 剤 又 は 乳 化 剤 , pH緩 衝 剤 , 及 び (又 は )
医薬調合物の効果を増大させる剤を含んでいてもよい。これらの助剤分子を蛋白質とし
て全身に又は局所に、あるいは分子の発現をコードするベクターの発現によって供給する
こ と が で き る 。 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEI の 供 給 の た め の 上 記 方 法 は 助 剤
分子の供給に使用することもできる。
【００７４】
50
(25)
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本 発 明 の 有 効 物 質 （ active agents） は 分 割 投 薬 量 で , た と え ば １ 日 ２ 又 は ３ 回 投 与 さ
れ て も よ い が , 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEI の そ れ ぞ れ の 単 一 １ 日 薬 用
量が好ましく、２つの有効物質の単一１日薬用量の場合、１つの調合物で又は２つの別個
の調合物で同時に投与するのが最も好ましい。
【００７５】
本 発 明 は ま た 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び (又 は ) AChEI を 薬 学 的 に 許 容 し 得
る キ ャ リ ヤ ー 及 び (又 は ) 賦 形 剤 と 共 に 含 む 医 薬 調 合 物 を 製 造 す る 方 法 を 包 含 す る 。
【００７６】
本 発 明 の 単 位 投 薬 量 中 に 使 用 す る こ と が で き る 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 好 ま し
い 具 体 的 な 量 は 、 た と え ば メ マ ン チ ン に 対 し て 5mg, 10 mg, 15 mg 及 び 20 mg 、 そ し て
10
ネ ラ メ キ サ ン に 対 し て 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 及 び 40 mgを 含 む 。 本 発 明 の 単 位 投
薬 量 中 に 使 用 す る こ と が で き る AChEI の 好 ま し い 具 体 的 な 量 は 、 た と え ば リ バ ス チ グ ミ ン
に 対 し て 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg, ガ ラ ン タ ミ ン に 対 し て 6 mg for, 4 mg, 8 mg 及 び 12 m
g , そ し て ド ネ ペ ジ ル に 対 し て 5 mg 及 び 10 mg を 含 む 。
【００７７】
本発明は、本発明の製剤の成分１種以上を含む容器１個以上からなる医薬パック又はキ
ットも提供する。関連する実施態様において、本発明は本発明の 医薬調合物の製造用キ
ッ ト を 提 供 す る 。 こ の キ ッ ト は 第 一 の 容 器 に 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 を 、 そ し て
第 二 の 容 器 に AChEI を 、 そ し て 場 合 に よ り ２ つ の 医 薬 の 混 合 に 関 す る 及 び (又 は )調 合 物 の
投与に関する指示書を含む。キットのそれぞれの容器は、 場合により１種以上の生理学
的に許容し得るキャリヤー
20
及 び (又 は ) 賦 形 剤 及 び (又 は ) 助 剤 物 質 を 含 む こ と も で き
る。このような容器類に関連して、医薬品 又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規
制する政府機関によって定められた形態での注意があり、その注意はヒトへの投与に関し
て、製造、使用又は販売の機関による承認に反映される。
【００７８】
調合物を、望むならば、有効成分を含む単位投薬形１種以上を含有するパック容器又は
ディスペンサ容器中に存在させることができる。このパックはたとえば金属又はプラスチ
ックホイル、たとえばブリスター包装を含むことができる。。パック容器又はディスペン
サ容器は投与の指示書を添付していてよい。適合する薬学的キャリヤー中で製剤化される
調合物は、製造され、適当な容器に入れられ、そして表示された病態の治療用であるとラ
30
ベル表示されてよい。
【００７９】
有効薬用量及び安全評価
本発明の方法にしたがって、本明細書に記載した医薬調合物を患者に治療上有効な薬用
量で、好ましくは最小の毒性でもって投与する。“定義”の項目では、用語 “神経学的
に有効な薬用量” 及び “治療上有効な薬用量”の定義を示した。好ましくは
1-ア ミ ノ
シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIを 、 組 み 合 わ さ れ た 場 合 、 増 大 し た 効 果 、 最 も 好 ま し
くはそれぞれの剤単独の投与で観察されない効果を提供する薬用量でそれぞれを適用する
。
【００８０】
40
本 発 明 の 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 有 効 性 は 、 ラ ッ ト 又 は ヒ ト 脳 組 織 中 に 結 合 す
3
る [ H]MK-801 の 転 移 （ displacement） ,
培養されたニューロン及び異種発現系中でのN
MDA 受 容 体 チ ャ ネ ル の 遮 断 , イ ン ビ ボ で の 抗 痙 攣 効 果 , チ ャ ネ ル -遮 断 及 び 抗 痙 攣 作 用 の
間 の 相 関 関 係 , 脳 虚 血 に 対 す る 保 護 、 NMDA-誘 発 さ れ た 大 量 死 に 対 す る 保 護 等 々 の 測 定
法 の よ う な イ ン ビ ト ロ 薬 理 学 的 試 験 を 用 い て 測 定 す る こ と が で き る (た と え ば 米 国 特 許 第
5,061,703号 明 細 書 参 照 )。
【００８１】
本 発 明 の AchEIの 有 効 性 は 、 Ellman 等 に よ っ て 記 載 さ れ た AchE活 性 の ス ペ ク ト ロ ホ ト
メトリックアッセイのような十分知られた方法を用いてインビトロで測定することができ
る (Biochem. Pharmacol., 7: 86-95, 1961; see also Wenk et al., Life Sci., 2000,
50
(26)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
66:1079-1083)。
【００８２】
ついで、技術的に十分に確立されている次の方法、本発明の化合物及び組み合わせの有
効な薬用量及び毒性（これらはインビトロ試験で十分に実施された）を、小動物モデル (
た と え ば マ ウ ス 又 は ラ ッ ト ) を 用 い る 臨 床 前 実 験 で 決 定 す る 。 こ の 実 験 で 、 ２ つ の 1-ア
ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIが 治 療 上 有 効 で あ る こ と が 見 出 さ れ 、 そ し て こ の 実
験でこれらの医薬をヒト臨床試験に対して提案された同一の経路によって投与することが
で き る 。 好 ま し い 本 発 明 の 動 物 モ デ ル は 、 下 記 例 2に 記 載 さ れ る ADの 遺 伝 子 導 入 モ デ ル で
ある。
【００８３】
10
本発明の方法で使用されるすべての医薬調合物に関して、治療上有効な薬用量を、予め
動 物 モ デ ル か ら 見 積 も っ て 、 IC5 0 を 含 む 血 中 血 漿 濃 度 範 囲 を 達 成 す る こ と が で き る (す な
わ ち 、 脳 の 関 連 領 域 で NMDA 受 容 体 活 性 及 び (又 は ) AChE 酵 素 活 性 の 半 -最 大 阻 害 を 達 成
す る 供 試 化 合 物 の 濃 度 )。 つ い で 動 物 系 に 由 来 す る 薬 用 量 -応 答 曲 線 を 使 用 し て 、 ヒ ト で の
最初の臨床試験のための供試薬用量を決定する。それぞれの組み合せに対する安全性の決
定で, 投薬量及び投与の傾向が臨床試験での使用に予想されるそれらを満たすか又は超え
ねば成らない。
【００８４】
本 明 細 書 で は , 本 発 明 の 調 合 物 中 の 成 分 の 投 薬 量 は 、 連 続 的 に 又 は 間 欠 的 に 投 与 さ れ
る薬用量が実験動物及び患者の個々の病態に生じる結果を考慮した後に決定された量を必
ず超えないことを定める。
20
具体的な薬用量は、当然のことながら投薬処理、患者又は対
象となる動物の状態、たとえば年齢体重、性別、感受性、食餌、投薬期間、組み合わせで
使用される医薬、疾患の過酷さにしたがって変化する。一定の条件下での適当な薬用量及
び投薬回数を、上記の指示に基づく試験によって決定することができるが、 精緻化し、
そ し て 最 後 に 医 師 の 判 断 に し た が っ て 及 び 標 準 臨 床 法 に よ る そ れ ぞ れ の 患 者 の 環 境 (年 齢
, 全身状態, 症状の重症度, 性別等々) にしたがって決めることができる。本明細書では
、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 適 当 な 薬 用 量 は 一 般 に 体 重 1kgあ た り 0.05-1.00 mg
の 範 囲 で , そ し て AChEI の 適 当 な 薬 用 量 は 一 般 に 体 重 1kgあ た り 0.015-0.57 mg の 範 囲 に
ある。
【００８５】
30
本発明の調合物の毒性及び治療有効性は、動物実験で標準医薬操作によって、たとえば
LD5 0 (人 口 の 50%が 死 に 至 る 量 ) 及 び ED5 0 (人 口 の 50% に 治 療 上 有 効 な 薬 用 量 )を 測 定 す る
ことによって決定することができる。治療効果と毒性効果の間の薬用量割合は治療指標で
あ り 、 そ し て こ れ を 比 率 ED5 0 /LD5 0 .と し て 表 わ す こ と が で き る 。 大 き な 治 療 指 標 を 示 す
調合物が好ましい。
【００８６】
動物実験から得られたデータを、ヒトに使用する薬用量の範囲を策定するのに使用する
こ と が で き る 。 ヒ ト に お け る 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEI の 治 療 上 有 効
な 薬 用 量 は 、 ほ と ん ど 又 は 全 く 毒 性 の な く ED5 0
を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ま
し い 。 た と え ば ,メ マ ン チ ン に 対 す る こ の よ う な 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 は 1 μ M で あ り 、
40
そ し て タ ク リ ン (AChEI)に 対 し て は 8-30 nM で あ る (Roberts 等 ., Eur. J. Clin. Pharm
acol., 1998, 54: 721-724)。 投 薬 量 は 、 使 用 さ れ る 投 薬 形 態 及 び 適 用 さ れ る 投 与 の 経 路
にしたがってこの範囲内を変化することができる。理想的には, それぞれの医薬の１回分
薬 用 量 （ a single dose） は 、 １ 日 あ た り で 使 用 さ れ ね ば な ら な い 。
【００８７】
本 発 明 の 複 合 薬 (drug combinations)は 比 較 的 に 低 い 薬 用 量 で 高 度 に 有 効 で あ る ば か り
か 、 低 い 毒 性 を 有 し そ し て ほ と ん ど 副 作 用 を 生 じ な い 。 確 か に , 本 発 明 の AchEIに 対 す る
唯 一 普 通 の 副 作 用 は た い し た こ と な い 胃 の 不 快 感 で あ り (た と え ば 吐 き 気 , 下 痢 又 は 嘔 吐
を も た ら す ), 一 方 、 本 発 明 の 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 使 用 で 生 じ る 最 も 普 通
の 副 作 用 は 、 マ イ ナ ー 運 動 障 害 及 び 認 知 障 害 (た と え ば 吐 き 気 , 嘔 吐 , め ま い , 又 は 意 識
50
(27)
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混 濁 )を 生 じ さ せ る 。
【実施例】
【００８８】
A.合 成 例
次の合成例は本発明を説明するだけであって、これによって限定されるものではない。
反 応 式 : 合 成 例 1 及 び 2。
【００８９】
【化４】
10
20
【００９０】
合成例 1
30
-3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (5)
a) エ チ ル 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )ア セ タ ー ト (2)
ア ル ゴ ン 下 で 乾 燥 THF (180 ml) 中 に ト リ エ チ ル ホ ス ホ ノ ア セ タ ー ト (49.32 g, 222 m
mol) を 有 す る 攪 拌 溶 液 に 、 氷 水 で 冷 却 し な が ら 少 量 づ つ NaH (8.8 g, 222 mmol, 鉱 油 中
で 60%懸 濁 液 )を 添 加 す る 。 攪 拌 を 1時 間 室 温 で 続 け , つ い で 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ
ヘ キ サ ノ ン (30.85 g, 200 mmol) を 有 す る 溶 液 を 10分 か け て 添 加 し 、 生 じ た 混 合 物 を 22
時 間 還 流 す る 。 つ い で 氷 (400 g)上 に 注 ぎ 、 生 成 物 を ジ エ チ ル エ ー テ ル (4x150 ml)で 抽
出 し 、 抽 出 物 を MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 溶 剤 を 減 圧 で 蒸 発 さ せ た 後 、 油 状 残 留 物 を 1
o
45 C (11 mm Hg) で 蒸 留 し 、 油 状 物 と し て 36.8 g (86%)の 2を 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (CDC
l3 , TMS) δ : 0.96 及 び 0.98 (全 体 12H, ２ つ の s, 3,5-CH3 ); 1.27 (3H, t, CH3 -エ チ
40
ル ); 1.33 (2H, m, 4-CH2 ); 1.95 及 び 2.65 (全 体 4H, ２ つ の s, 2,6-CH2 ); 4.14 (2H,
q, CH2 -エ チ ル ) 及 び 5.69 ppm (1H, s, =C-H)。
b) 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )エ タ ノ ー ル (3)。
【００９１】
乾 燥 エ ー テ ル (60 ml) 中 に LiAlH4 (1.7 g, 45 mmol)を 有 す る 攪 拌 溶 液 に 、 エ ー テ ル (2
0 ml)中 に ア セ タ ー ト 2 (3.2 g, 15 mmol)を 有 す る 溶 液 を 氷 水 で 冷 却 し な が ら 滴 加 す る 。
【００９２】
攪 拌 を 1時 間 続 け 、 残 存 LiAlH4 を 水 で 分 解 （ destroy） さ せ る 。 水 層 を 分 離 し 、 2回 エ ー
テ ル (30 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 抽 出 物 を ブ ラ イ ン (50 ml)で 洗 浄 し 、 MgSO4 を 介
し て 乾 燥 さ せ る 。 減 圧 で 濃 縮 後 、 油 状 残 留 物 を Kugelrohr シ ョ ー ト パ ス （ short path）
50
(28)
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o
蒸 留 (150-170 C, 11 mm Hg)に よ っ て 精 製 し 、 油 状 物 と し て 3 (2.3 g, 89%)を 生 じ さ せ る
。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.92 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.10 (1H, br s, OH); 1.28 (2H,
s, 4-CH2 ); 1.87 及 び 1.94 (全 体 4H, ２ つ の s, 2,6-CH2 ); 4.16 (2H, d, 7 Hz, CH2 O
) 及 び 5.50 ppm (1H, t, 7 Hz, =C-H)。
c) 2,2,2-ト リ ク ロ ロ -N-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ア セ ト ア ミ ド
(4)。
【００９３】
ジ エ チ ル エ ー テ ル (5 ml)中 に ア ル コ ー ル 3 (0.8 g, 4.7 mmol)を 有 す る 溶 液 に 、 NaH (
o
0.22 g、 鉱 油 (0.22 mmol)中 の 55% 分 散 液 ) を 添 加 す る 。 反 応 混 合 物 を 、 -10 C に 冷 却
さ せ 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (3 ml)中 に ト リ ク ロ ロ ア セ ト ニ ト リ ル (0.68 g, 4.7 mmol)を 有
10
す る 溶 液 を 滴 加 す る 。 溶 液 を 室 温 に 暖 め 、 つ い で 溶 剤 を 蒸 発 さ せ る 。 メ タ ノ ー ル (0.018
ml) を 含 有 す る ペ ン タ ン (8 ml)を 残 留 物 に 添 加 す る 。 生 じ た 混 合 物 を セ ラ イ ト （ celite
） の パ ッ ド を 介 し て ろ 過 し 、 蒸 発 さ せ る 。 残 存 油 状 物 を キ シ レ ン (10 ml) に 溶 解 さ せ 、
つ い で 10時 間 還 流 さ せ る 。 キ シ レ ン の 主 な 量 を 減 圧 (11mm Hg)で 蒸 留 し 、 つ い で 残 留 物 を
シ リ カ ゲ ル 上 で フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (ヘ キ サ ン , ヘ キ サ ン - 酢 酸 エ チ ル , 10:1
)に よ っ て 精 製 し て 、 油 状 物 と し て 4 (0.98 g, 66 %)を 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS
) δ : 0.95 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.18 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.1-1.5 (2H, m, 4-CH2 ); 1.32
(2H, d, 15 Hz, 2,6-CH2 ); 2.15 (2H, d, 15 Hz, 2,6-CH2 ); 5.08 (1H, d, 11 Hz, =CH2
); 5.13 (1H, d, 18 Hz, =CH2 ); 5.85 (1H, dd, 18 及 び 11 Hz, -HC=) 及 び 6.7 ppm (1
H, br s, NH)。
20
d) 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (5)
DMSO (3 ml)中 に ア ミ ド 4 (0.32 g, 1 mmol) 及 び 粉 末 状 NaOH (0.4 g, 10 mmol)を 有
す る 混 合 物 を 7日 間 室 温 で 攪 拌 す る 。 反 応 混 合 物 を H2 O (20 ml)で 希 釈 し 、 つ い で 室 温 で
一 晩 攪 拌 す る 。 生 成 物 を ヘ キ サ ン (3x10 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 抽 出 物 を ブ ラ イ ン
(20 ml)で 洗 浄 し , NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ 、 セ ラ イ ト （ celite） の パ ッ ド を 介 し て ろ 過 す
る 。 得 ら れ た 溶 液 に 、 乾 燥 エ チ ル エ ー テ ル (0.5 ml)中 の 4 M HClを 添 加 し 、 つ い で 溶 剤 を
蒸 発 さ せ る 。 残 留 物 を ア セ ト ニ ト リ ル (10 ml)で 処 理 し 、 沈 殿 を フ ィ ル タ ー 上 に 集 め 、
つ い で P2 O5 を 介 し て 減 圧 で 乾 燥 さ せ 、 無 色 固 体 と し て 5 (0.12 g, 53%) を 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.98 及 び 1.01 (全 体 12H, ２ つ の s, 3,5-CH3 ); 1.19 及 び 1
.29 (全 体 2H, ２ つ の d, 14 Hz, 4-CH2 ); 1.62 (2H, d, 13.5 Hz, 2,6-CH2 ); 1.72 (2H,
30
br s, H2 O); 2.16 (2H, d, 13.5 Hz, 2,6-CH2 ); 5.46 及 び 5.73 (2H, ２ つ の d, 18 及
び 11 Hz, =CH2 ); 6.16 (1H, dd, 18 及 び 11 Hz, =CH) 及 び 8.24 ppm (3H, br s, NH3
+
)。
【００９４】
合成例 2
N,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン 塩 酸 塩 (7)
a) メ チ ル 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル カ ル バ メ ー ト (6)
THF (6 ml)中 に ア ミ ン 塩 酸 塩 5 (0.25 g, 1.2 mmol) 及 び Na2 CO3 (0.73 g, 6.9 mmol
) を 有 す る 混 合 物 を 、 室 温 で 1時 間 攪 拌 す る 。 メ チ ル ク ロ ロ ホ ル マ ー ト (0.27 ml, 3.45 m
mol)を 添 加 し 、 反 応 混 合 物 を 室 温 で 15 時 間 攪 拌 す る 。 混 合 物 を ジ エ チ ル エ ー テ ル (20 m
40
l)で 希 釈 し , ろ 過 し 、 つ い で 蒸 発 乾 固 さ せ る 。 粗 生 成 物 を シ リ カ ゲ ル 上 で フ ラ ッ シ ュ ク ロ
マ ト グ ラ フ ィ ー (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 10:1)に よ っ て 精 製 し て 、 融 点 （ m.p.）
o
61-63 Cの 無 色 固 体 と し て 6 (0.24 g, 87%)を 生 じ さ せ る 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.9
2 及 び 1.15 (全 体 12H, ２ つ の s, 3,5-CH3 ); 1.00-1.40 (4H, m, 4-CH2 及 び 2,6-CH);
2.00 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 3.62 (3H, s, CH3 N); 4.72 (1H, br s, NH); 5.00 及 び
5.06 (全 体 2H, ２ つ の d, 10.5 及 び 17 Hz, =CH2 ) 及 び 5.83 ppm (1H, dd, 10.5 及
び 17 Hz, =CH)。
b) N,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン 塩 酸 塩 (7)。
【００９５】
THF (22 ml)中 に LiAlH4 (0.28 g, 7.4 mmol) 及 び カ ル バ メ ー ト 6 (0.22 g, 0.92 mmo
50
(29)
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l)を 有 す る 混 合 物 を 12 時 間 還 流 さ せ る 。 つ い で こ れ を 氷 浴 中 で 冷 却 さ せ 、 つ い で 水 (20
ml) を 滴 加 す る 。 生 じ た 懸 濁 液 を ヘ キ サ ン (3x20 ml)で 抽 出 し 、 一 緒 に さ れ た 抽 出 物 を
ブ ラ イ ン (20 ml)で 洗 浄 す る 。 抽 出 物 を
NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で
ジエ
チ ル エ ー テ ル (1 ml)中 で 2.4 M HCl 溶 液 を 用 い て 処 理 す る 。 生 じ た 懸 濁 液 を 蒸 発 乾 固 さ
せ る 。 残 留 物 を ジ エ チ ル エ ー テ ル (10 ml) 及 び ア セ ト ニ ト リ ル (1 ml)で 処 理 す る 。
【００９６】
沈 殿 を フ ィ ル タ ー 上 に 集 め 、 つ い で P2 O5 を 介 し て 減 圧 で 乾 燥 さ せ て 、 無 色 固 体 と し て 7
(0.11 g, 52%) を 生 じ さ せ る 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 1.00 及 び 1.02 (全 体 12H,
２ つ の s, 3,5-CH3 ); 1.23 及 び 1.32 (全 体 2H, ２ つ の d, 15 Hz, 4-CH2 ); 1.72 (2H,
d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.15 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.45 (3H, t, 5 Hz, CH3 N); 5.64
10
及 び 5.69 (全 体 2H, ２ つ の d, 11 及 び 17 Hz, =CH2 ); 5.98 (1H, dd, 11 及 び 17 Hz,
+
=CH) 及 び 9.30 ppm (2H, br s, NH3 )。
反応式: 合成例3 及び 4
【００９７】
【化５】
20
30
【００９８】
上 記 式 中 、 「 AllylMgBr」 は 「 ア リ ル MgBr」 を 意 味 す る 。
合成例 3
40
1-ア リ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (11)
a) 1-ア リ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (8)
ア リ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド (60 ml, 60 mmol)の 攪 拌 さ れ た 1 Mエ ー テ ル 溶 液 に 、 乾
燥 エ ー テ ル (20 ml)中 に 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン (3.86 g, 25 mmol)を 有
す る 溶 液 を 滴 加 す る 。 混 合 物 を 1時 間 室 温 で 攪 拌 し 、 つ い で 10 分 間 還 流 煮 沸 す る 。
い で 氷 水 で 冷 却 し 、 飽 和 NH4 Cl (40 ml)水 溶 液 で 慎 重 に 処 理 す る 。
つ
有機層を分離し、
つ い で 水 及 び ブ ラ イ ン で 洗 浄 す る 。 無 水 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 し た 後 , 溶 液 を 減 圧 で 濃 縮 す
o
る 。 残 留 物 を 減 圧 で 分 別 蒸 留 し て 、 3.5 g (72%)の 8 [沸 点 （ b.p.） 98-100 C/12 mm Hg
] を生じさせる。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.88 (6H, s, 3,5-CH3 e q ); 1.20 (6H, s, 3
,5-CH3 a x ); 0.95-1.60 (6H, m, 2,4,6-CH2 ); 2.15 (2H, d, 7.5 Hz, CH2 C=); 4.95-5.30
50
(30)
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(2H, m, =CH2 ) 及 び 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH)。
b) 1-ア リ ル -1-ア ジ ド -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン (9) 及 び 1-メ チ ル -2-(3,3
,5,5-テ ト ラ メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )エ チ ル ア ジ ド (10)
ア ル ゴ ン 下 に 乾 燥 ベ ン ゼ ン (20 ml)中 に シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル 8 (1.96 g, 10 mmol)を 有
o
す る 溶 液 に 、 ア ジ ド ト リ メ チ ル シ ラ ン (12 mmol)を 添 加 す る 。 こ の 冷 却 さ れ た (5 C) 溶
液 に 、 ス リ ン ジ を 介 し て 20 分 以 内 に BF3 *OEt2 (12 mmol)を 徐 々 に 添 加 す る 。 混 合 物 を 6 時
間 攪 拌 し , つ い で 水 を 徐 々 に 添 加 す る 。 有 機 層 を 分 離 し 、 つ い で 飽 和 NaHCO3 , 水 溶 液 、 つ
o
い で ブ ラ イ ン で 洗 浄 し 、 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 濾 過 し 、 25 C以 下 の 温 度 を 保 ち な が
ら溶剤を蒸発させて、 油状物を生じさせ、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフ
ィ ー (軽 石 油 エ ー テ ル )に よ っ て 分 離 す る 。 分 画 （ Rf 0.85 (ヘ キ サ ン )） を 集 め る 。 溶 剤 を
蒸 発 さ せ て 無 色 油 状 物 と し て 9を 生 じ さ せ る 。 (0.26 g, 11.7%).
1
10
H NMR (CDCl3 , TMS)
δ : 0,89 (6H, s, 3,5-CH3 e q ); 0.90 (1H, d, 14 Hz, 4-CHa x ); 1.05 (2H, d, 14 Hz, 2,
6-CHa x ); 1.18 (6H, s, 3,5-CH3 a x ); 1.37 (1H, d, 14 Hz, 4-CHe q ); 1.60 (2H, d, 14 H
z, 2,6-CHe q ), 2.29 (2H, d, 7 Hz, CH2 C=); 4.95-5.25 (2H, m, =CH2 ) 及 び 5.65-6.15
ppm(1H, m, =CH)。 別 の 分 画 (Rf 0.65 (ヘ キ サ ン )) を 蒸 発 さ せ て 、 無 色 油 状 物 と し て 0.4
1
25 g (20.3%) の ア ジ ド 10を 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.91 (6H, s), 0.94
(3H, s) 及 び 0.96 (3H, s, 3`,5`-CH3 ); 1.23 (3H, d, 6.5 Hz, 1-CH3 ); 1.26 (2H, s,
4`-CH2 );1.89 (2H, s) 及 び 1.96 (2H, s, 2`,6`-CH2 ); 4.31 (1H, dq, 6.5 及 び 9.5 H
z, 1-CH) 及 び 5.21 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH)。
c) 1-ア リ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (11)
20
乾 燥 エ ー テ ル (4 ml)中 に ア ジ ド 9 (0.221 g, 1.0 mmol)を 有 す る 溶 液 を 、 エ ー テ ル (1
0 ml)中 に リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム ヒ ド リ ド (0.152 g , 4 mmol)を 有 す る 攪 拌 懸 濁 液 に 10
分 以 内 に 滴 加 す る 。 混 合 物 を 4 時 間 攪 拌 し , つ い で 20% NaOH (8 ml)水 溶 液 で 処 理 す る 。
【００９９】
水 層 を 分 離 し 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (2x15 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 抽 出 物 を ブ
ラ イ ン で 洗 浄 し 、 NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 濾 過 さ れ た 溶 液 を ジ エ チ ル エ ー テ ル 中 の 乾 燥
HCl 溶 液 で 処 理 し 、 蒸 発 さ せ る 。
乾燥ジエチルエーテルを固体残留物に添加し、フィ
ル タ ー 上 に 集 め 、 乾 燥 エ ー テ ル で 洗 浄 し て 、 無 色 固 体 と し て 11 (0.105 g, 47%)を 生 じ さ
1
せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 1.03 (6H, s, 3,5-CH3 e q ); 1.06 (6H, s, 3,5-CH3 a x );
1.29 (2H, s, 4-CH2 ); 1.63 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CHa x ); 1.80 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CHe q
30
), 2.71 (2H, d, 7 Hz, CH2 C=); 5.10-5.40 (2H, m, =CH2 ); 5.75-6.25 (1H, m, =CH) 及
+
び 8.25 ppm (3H, br s, NH3 )。
【０１００】
合成例 4
1-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )-2-プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (24)
乾 燥 ジ エ チ ル エ ー テ ル (4 ml)中 に 1-メ チ ル -2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ
デ ン )エ チ ル ア ジ ド (10) (0.33 g, 1.5 mmol)を 有 す る 溶 液 を 、 エ ー テ ル (15 ml)中 に リ チ
ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム ヒ ド リ ド (0.152 g , 4 mmol)を 有 す る 攪 拌 懸 濁 液 に 10 分 以 内 に 滴 加 す
る 。 混 合 物 を 4 時 間 攪 拌 し , つ い で 20% NaOH (8 ml)水 溶 液 で 処 理 す る 。
水層 をエーテ
ル (2x15 ml)で 抽 出 す る 。 有 機 抽 出 物 を 一 緒 し 、 ブ ラ イ ン で 洗 浄 し 、 つ い で NaOHを 介 し
40
て 乾 燥 さ せ る 。 濾 過 さ れ た 溶 液 を エ ー テ ル 中 の 乾 燥 HCl 溶 液 で 処 理 し 、 つ い で 減 圧 で 蒸
発させる。乾燥エーテルを固体残留物に添加し、フィルター上に集め、 乾燥エーテルで
1
洗 浄 し 、 無 色 固 体 と し て 24 (0.18 g, 54%) を 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.8
9 (6H, s), 0.92 (3H, s) 及 び 0.98 (3H, s, 3`,5`-CH3 ); 1.27 (2H, s, 4`-CH2 ); 1.47
(3H, d, 6.5 Hz, 3-CH3 ); 1.84 (1H, d, 13.5 Hz, 2`-CH); 1.87 (2H, s, 6`-CH2 ), 2.0
6 (1H, d, 13.5 Hz, 2`-CH); 4.17 (1H, dq, 6.5 及 び 9.5 Hz, 2-CH); 5.35 (1H, d, 9.
+
5 Hz, =CH) 及 び 8.25 ppm (3H, br s, NH3 )。
反 応 式 : 合 成 例 5, 6, 及 び 7 。
【０１０１】
下 記 式 中 、 「 piperidine」 は 「 ピ ペ リ ジ ン 」 を 、 「 propargylBr」 は 「 プ ロ パ ル ギ ル Ｂ
50
(31)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
ｒ」を意味する。
【０１０２】
【化６】
10
【０１０３】
合成例 5
20
1-(1-ア リ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ペ リ ジ ン 塩 酸 塩 (13)
a) 1-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-シ ク ロ ヘ キ セ ニ ル -1)ピ ペ リ ジ ン (12)
水 の 共 沸 除 去 と 共 に ベ ン ゼ ン 中 で 加 熱 す る こ と に よ っ て 、 ピ ペ リ ジ ン (1.2 当 量 ) 及 び
o
3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン を 縮 合 し て 製 造 す る 。 減 圧 蒸 留 条 件 (100 C/ 10
1
mm Hg)で 出 発 化 合 物 を 除 去 す る こ と に よ っ て 粗 生 成 物 を 得 る 。 琥 珀 色 油 状 物 。 H NMR (
CDCl3 , TMS) δ : 0.94 (6H, s) 及 び 0.97 (6H, s, 3`,5`-CH3 ); 1.25 (2H, s, 4`-CH2 );
1.40-1.70 (6H, m, ピ ペ リ ジ ン 3,4,5-CH2 ); 1.76 (2H, s, 6`-CH2 ); 2.60-2.85 (4H, m
, ピ ペ リ ジ ン 2,6-CH2 ) 及 び 4.40 ppm (1H, s, =CH)。
b) 1-(1-ア リ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ピ ペ リ ジ ン 塩 酸 塩 (13)
THF (20 ml)中 に エ ナ ミ ン 12 (2.1 g, 9 mmol)を 有 す る 溶 液 に 、 酢 酸 （ 0.675 g, 11.25
30
mmol） を 添 加 す る 。 混 合 物 を 5 分 間 攪 拌 し 、 亜 鉛 粉 末 (0.74 g, 11.25 mgA) を 添 加 す る
。 つ い で THF (20 ml)中 に ア リ ル ブ ロ マ イ ド (1.63 g, 13.5 mmol)を 有 す る 溶 液 を 滴 加 し 、
混 合 物 を 環 境 温 度 で 6 時 間 攪 拌 す る 。 Na2 CO3 水 溶 液 を 添 加 し 、 生 じ た 混 合 物 を エ ー テ ル
で 抽 出 す る 。 抽 出 物 を ブ ラ イ ン で 洗 浄 し , 無 水 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ 、 減 圧 で 濃 縮
す る 。 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル 上 で の カ ラ ム ク ロ マ ト フ ラ フ ィ ー に よ っ て 分 離 す る (ヘ キ サ ン
, ヘ キ サ ン 中 の 5% EtOAc)。
分 画 （ Rf 0.85 (ヘ キ サ ン -EtOAc, 13:2) ） を 集 め , 蒸 発
さ せ て 、 つ い で エ ー テ ル 中 の 乾 燥 HCl 溶 液 で 処 理 す る 。 沈 殿 を 濾 過 し 、 ヘ キ サ ン -EtOAc
1
混 合 物 で 洗 浄 し て 、 無 色 固 体 と し て 13 (0.79 g, 29%)を 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TM
S) δ : 1.07 (6H, s, 3`,5`-CH3 e q ), 1.10 (6H, s, 3`,5`-CH3 a x ); 1.34 (1H, d, 12.2 H
z) 及 び 1.45 (1H, d, 12.2 Hz, 4`-CH2 ); 1.70-1.95 (6H, m, 2`,6`-CHa x 及 び ピ ペ リ ジ
40
ン 3,5-CH, 4-CH2 ,); 2.37 (2H, d, 13.4 Hz, 2`,6`-CHe q ); 2.40-2.70 (2H, m, ピ ペ リ
ジ ン 3,5-CH); 2.76 (2H, d, 7.2 Hz, CH2 C=); 2.75-3.00 (2H, m, ピ ペ リ ジ ン 2,6-CH);
3.64 (2H, d, 11.6 Hz, ピ ペ リ ジ ン 2,6-CH); 5.13 (1H, d, 9.6 Hz) 及 び 5.24 (1H, d
, 17.8 Hz, =CH2 ); 5.85-6.15 (1H, m, =CH) 及 び 10.72 ppm (1H, br s, NH)。
【０１０４】
合成例 6
1-[3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-(3-メ チ ル -2-ブ テ ニ ル )シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ペ リ ジ ン 塩 酸 塩
(14)
ア リ ル ブ ロ マ イ ド の 代 わ り に 4-ブ ロ モ -2-メ チ ル -2-ブ テ ン を 用 い て 化 合 物 13 (合 成 例
5, b) に 対 す る 操 作 に し た が っ て ピ ペ リ ジ ン 12か ら 製 造 す る 。
収 率 : 20%.
1
H NMR (CD
50
(32)
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Cl3 , TMS) δ : 1.07 及 び 1.08 (全 体 12H, ２ つ の s, 3`,5`-CH3 ), 1.32 及 び 1.44 (2H
, ２ つ の d, 14.2 Hz, 4`-CH2 ); 1.69 及 び 1.76 (6H, ２ つ の s, =C(CH3 )2 ); 1.68-1.96
(4H, m, 3,5-CH 及 び 4-CH2 ,); 1.84 (2H, d, 13.4 Hz, , 2`,6`-CHa x ); 2.31 (2H, d,
13.4 Hz, , 2`,6`-CHe q ); 2.40-2.80 (4H, m, N(CH)2 , 3,5-CH); 2.60 (2H, d, 7.2 Hz,
CH2 C=); 3.63 (2H, d, 10.4 Hz, N(CH)2 ); 5.31 (1H, t, 6.8 Hz, =CH) 及 び 10.55 ppm
(1H, br s, NH)。
【０１０５】
合成例 7
1-[3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-(2-プ ロ ピ ニ ル )シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ピ ペ リ ジ ン 塩 酸 塩 (15)
ア リ ル ブ ロ マ イ ド の 代 わ り に 3-ブ ロ モ プ ロ ピ ン を 用 い て 化 合 物 13 (合 成 例 5, b) に 対
す る 操 作 に し た が っ て ピ ペ リ ジ ン 12か ら 製 造 す る 。 収 率 : 6%.
1
10
H NMR (CDCl3 , TMS) δ
: 1.07 (6H, s, 3`,5`-CH3 e q ), 1.11 (6H, s, 3`,5`-CH3 a x ); 1.23 及 び 1.44 (全 体 2H,
２ つ の d, 14.3 Hz, 4`-CH2 ); 1.75-2.00 (4H, m, ピ ペ リ ジ ン 3,5-CH, 4-CH2 ,); 1.91
(2H, d, 13.2 Hz, 2`,6`-CHa x ); 2.28 (1H, s, HCC); 2.34 (2H, d, 13.2 Hz, 2`,6`-CHe
q
); 2.40-2.70 (2H, m, ピ ペ リ ジ ン 3,5-CH); 2.81 (2H, s, CH2 CC); 2.85-3.10 (2H, m,
ピ ペ リ ジ ン 2,6-CH); 3.69 (2H, d, 10.2 Hz, ピ ペ リ ジ ン 2,6-CH) 及 び 11.12 ppm (1H
, br s, NH).
反応式:
合 成 例 8 及 び 9。
【０１０６】
【化７】
20
30
【０１０７】
40
上 記 式 中 、 「 cat.」 は 「 触 媒 」 を 、 「 aq.HCl」 は 「 Ｈ Ｃ ｌ 水 溶 液 」 を 、 「 benzene」 は 「
ベ ン ゼ ン 」 を 、 そ し て 「 reflux」 は 還 流 を 意 味 す る 。
【０１０８】
合成例 8
2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )エ タ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (19)
a) エ チ ル 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ア セ タ ー ト (16)
ト リ エ チ ル オ ル ト 酢 酸 (18.6 ml, 102 mmol), 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -シ ク ロ ヘ キ シ
リ デ ン )エ タ ノ ー ル (3) (4.63 g, 25.4 mmol) 及 び プ ロ ピ オ ン 酸 (0.19 ml, 2.5 mmol)
の 混 合 物 を 、 145
o
Cで 10時 間 加 熱 す る 。 エ タ ノ − ル を 反 応 の 過 程 で 混 合 物 か ら 留 去 す る
。 反 応 混 合 物 を 冷 却 し 、 水 (100 ml)中 に 注 ぐ 。 水 相 を ヘ キ サ ン (2x50 ml)で 抽 出 し 、 つ
50
(33)
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い で 一 緒 に さ れ た 有 機 相 を 5% KHSO4 (50 ml)水 溶 液 及 び ブ ラ イ ン (50 ml) で 洗 浄 す る 。
【０１０９】
抽 出 物 を MgSO4 , を 介 し て 乾 燥 さ せ 、 濾 過 し 、 つ い で 蒸 発 さ せ る 。 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル
上 で フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (軽 石 油 エ ー テ ル 及 び 軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル ,
1
100:2)に よ っ て 精 製 し て 、 油 状 物 と し て 16 (4.64 g, 73 %)を 生 じ さ せ る 。
H-NMR (CDC
l3 , TMS) δ : 0.91 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.01 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.23 (3H, t, 7 Hz, エ
チ ル CH3 ) 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 及 び 2,6-CH); 1.86 (2H, d, 13 Hz, 2,6-CH); 2.2
2 (2H, s, CH2 C=O); 4.08 (2H, q, 7 Hz, エ チ ル CH2 ); 5.06 及 び 5.07 ( 全 体 2H, ２
つ の d, 11 及 び 17.5 Hz, =CH2 ) 及 び 5.95 ppm (1H, dd, 11 及 び 17.5 Hz, -CH=)。
b) 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )酢 酸 (17)
10
メ タ ノ ー ル (26 ml)中 に NaOH (1.03 g, 25.8 mmol) 及 び ア セ タ ー ト 16 (1.3 g, 5.1
5 mmol)を 有 す る 溶 液 を 3 時 間 還 流 さ せ る 。 混 合 物 を 室 温 で 冷 却 し 、
つ い で 水 (100 ml
)中 に 注 ぐ 。 水 相 を 濃 HCl水 溶 液 に よ っ て 酸 性 化 し 、 ヘ キ サ ン (3x30 ml)で 抽 出 す る 。
【０１１０】
一 緒 に さ れ た 有 機 相 を ブ ラ イ ン で 洗 浄 し 、 つ い で CaCl2 を 介 し て 乾 燥 さ せ 、 蒸 発 さ せ る
。 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル 上 で フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て (軽 石 油 エ ー
o
テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 10:1)、 無 色 固 体 と し て 17 (0.7 g, 71%) （ m.p. 92-94 C） 生 じ さ せ
る。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.92 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.00-
1.30 (4H, m, 4-CH2 及 び 2,6-CH); 1.90 (2H, d, 14 Hz, 2,6-CH); 2.27 (2H, s, CH2 C=
O); 5.11 及 び 5.13 (全 体 2H, ２ つ の d, 11 及 び 18 Hz, =CH2 ); 5.99 (1H, dd, 18 及
20
び 11 Hz, =CH) 及 び 10.80 ppm (1H, br s, COOH)。
c) 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ア セ ト ア ミ ド (18)
N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド (0.25 g, 2.2 mmol) 及 び N,N’ -ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル カ ル
ボ ジ イ ミ ド (0.45, 2.2 mmol) を 、 THF (5 ml)中 に シ ク ロ ヘ キ シ ル 酢 酸 17 (0.45 g, 2 m
mol)を 有 す る 溶 液 に 添 加 す る 。 混 合 物 を 18 時 間 室 温 で 攪 拌 し 、 つ い で 氷 浴 中 で 冷 却 す
る。
25% NH4 OH水 溶 液 (2 ml)を 一 度 に 添 加 し 、 つ い で 混 合 物 を 室 温 で 2 時 間 攪 拌 す る
。 沈 殿 を 濾 過 し 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (30 ml) で 洗 浄 す る 。 濾 液 の 有 機 層 を 分 離 し 、 5% KH
SO4 (10 ml)水 溶 液 、 つ い で ブ ラ イ ン で 洗 浄 す る 。 抽 出 物 を MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ 、 つ い
で蒸発させる。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 4:1 to 1:1)、 無 色 固 体 と し て 18 (0.34 g, 76%) （
o
m.p. 44-46 C） 生 じ さ せ る 。
1
30
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.91 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.02 (
6H, s, 3,5-CH3 ); 1.00-1.30 (4H, m, 4-CH2 及 び 2,6-CH); 1.85 (2H, d, 14 Hz, 2,6-C
H); 2.13 (2H, s, CH2 C=O); 5.18 及 び 5.19 (全 体 2H, ２ つ の d, 18 及 び 11 Hz, =CH2
); 5.40 及 び 5.60 (全 体 2H, ２ つ の br s, NH2 ) 及 び 6.03 ppm (1H, dd, 18 及 び 11
Hz, =CH).
d) 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )エ タ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (19)
THF (18 ml)中 に LiAlH4 (0.41 g, 11 mmol) 及 び ア ミ ド 18 (0.30 g, 1.4 mmol)を 有 す
る 混 合 物 を 17 時 間 還 流 さ せ る 。 つ い で 氷 浴 中 で 冷 却 し 、 水 (30 ml) を 滴 加 す る 。 生 じ
た 懸 濁 液 を ヘ キ サ ン (3x30 ml) で 抽 出 し 、 つ い で 一 緒 に さ れ た 有 機 相 を ブ ラ イ ン で 洗 浄
す る 。 抽 出 物 を NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で ‾10 ml 容 量 に 濃 縮 す る 。 ジ エ チ
ル エ ー テ ル (1 ml)中 の 4.8 M HCl 溶 液 を 添 加 し 、 生 じ た 懸 濁 液 を 蒸 発 乾 固 さ せ る 。
40
残
留 物 を ア セ ト ニ ト リ ル (5 ml) で 処 理 し 、 つ い で 沈 殿 を フ ィ ル タ ー 上 に 集 め 、 NaOHを 介
1
し て 減 圧 で 乾 燥 さ せ て 、 無 色 固 体 と し て 19 (0.16 g, 50%)を 生 じ さ せ る 。 H-NMR (CDCl3 ,
TMS) δ : 0.89 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.02 (6H, s, 3,5-CH3 ); 0.90-1.80 (8H, m, 環 プ ロ
ト ン 及 び エ タ ン ア ミ ン 2-CH2 ); 2.92 (2H, br s, CH2 N); 5.05 及 び 5.15 (2H, ２ つ の
d, 18 及 び 11 Hz, =CH2 ); 5.77 (1H, dd, 18 及 び 11Hz, =CH) 及 び 8.10 ppm (3H, br
+
s, NH3 )。
【０１１１】
合成例 9
3-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (32)
50
(34)
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ト リ エ チ ル ア ミ ン (0.25 ml, 1.76 mmol) 及 び ジ フ ェ ニ ル ホ ス ホ リ ル ア ジ ド (0.38 ml
, 1.76 mmol) を 、 ベ ン ゼ ン (6 ml)中 に 酸 17 (0.36 g, 1.6 mmol)を 有 す る 溶 液 に 添 加 す
o
る 。 混 合 物 を 2 時 間 還 流 さ せ , 室 温 に 冷 却 さ せ 、 つ い で 蒸 発 乾 固 さ せ る 。 冷 (‾5 C) 濃
HCl水 溶 液 (3 ml) を 残 留 物 に 添 加 す る 。 生 じ た 混 合 物 を 18時 間 室 温 で 攪 拌 し 、 つ い で 10%
NaOH水 溶 液 の 添 加 に よ っ て 積 極 的 に ア ル カ リ 性 に す る 。 ヘ キ サ ン (20 ml)を 混 合 物 に 添
加 し 、 つ い で 二 相 を ろ 過 す る 。 沈 殿 を ヘ キ サ ン (2x5 ml) 及 び 水 (2x5 ml)で 洗 浄 す る
。 ろ 液 の 有 機 相 を 分 離 す る 。 水 相 を ヘ キ サ ン (2x10 ml)で 洗 浄 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機
相 を ブ ラ イ ン (10 ml)で 洗 浄 し , NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ 、 つ い で ろ 過 す る 。 ジ エ チ ル エ ー
テ ル (1 ml) 中 の 4.8 M HCl 溶 液 を 添 加 し 、 生 じ た 懸 濁 液 を 蒸 発 さ せ る 。 残 留 物 ア セ ト ニ
ト リ ル か ら 再 結 晶 し 、 つ い で P2 O5 を 介 し て 減 圧 で 乾 燥 さ せ て 、 無 色 固 体 と し て 32 (0.1 g,
43%) を 生 じ さ せ る 。
1
10
H-NMR: (CDCl3 , TMS) δ : 0.90 及 び 0.92 (全 体 12H, ２ つ の
s, c-Hex-3,5-CH3 ); 1.23 (2H, s, c-Hex- 4-CH2 ); 1.86 及 び 1.92 (全 体 4H, ２ つ の s
, c-Hex- 2,6-CH2 ); 2.49 (2H, q, 7 Hz, プ ロ パ ン ア ミ ン - 2-CH2 ); 2.98 (2H, t, 7 Hz,
+
プ ロ パ ン ア ミ ン - 1-CH2 ); 5.15 (1H, t, 7 Hz, =CH-) 及 び 8.30 ppm (3H, br s, NH3 )
。
【０１１２】
反応式:
合 成 例 10 及 び 11
【０１１３】
【化８】
20
30
【０１１４】
合 成 例 10
2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )エ タ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (22)
a) 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン ア セ ト ニ ト リ ル (20)
鉱 油 (0.96 g, 24 mmol) 中 の 60% NaH 分 散 液 を 、 氷 水 で 冷 却 し な が ら 、 THF (30 ml)中
に ジ エ チ ル シ ア ノ メ チ ル ホ ス ホ ネ ー ト (4.25 g, 24 mmol)を 有 す る 溶 液 に 添 加 す る 。
40
混 合 物 を 30 分 間 攪 拌 し 、 THF (10 ml)中 に 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン (3.
08 g, 20 mmol)を 有 す る 溶 液 を 滴 加 す る 。 冷 却 浴 を 除 き 、 混 合 物 を 室 温 で 72 時 間 攪 拌 す
る 。 氷 水 (100 ml)中 に 注 ぎ 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (3x50 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有
機 相 を ブ ラ イ ン で 洗 浄 し 、 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で 蒸 発 さ せ る 。
粗生
成 物 を 、 シ リ カ ゲ ル 上 で フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て (軽 石 油 エ ー テ
1
ル - 酢 酸 エ チ ル , 10:1) 、 無 色 油 状 物 と し て 20 (2.38 g, 71 %)生 じ さ せ る 。 H-NMR (CD
Cl3 , TMS) δ : 0.97 及 び 1.01 (全 体 12H, ２ つ の s, 3`,5`-CH3 ); 1.36 (2H, s, 4`-CH
2
); 2.01 (2H, s, 2`-CH2 ); 2.26 (2H, s, 6`-CH2 ) 及 び 5.14 ppm (1H, s, =CH)。
b) 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )エ タ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (22)
ジ エ チ ル エ ー テ ル (30 ml) 中 に LiAlH4 (0.68 g, 18 mmol)を 有 す る 懸 濁 液 を 氷 浴 中 で 冷
50
(35)
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却 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル (9 ml, 9 mmol) 中 の 1M ZnCl2 溶 液 を 添 加 す る 。 生 じ た
混 合 物 を 15 分 間 攪 拌 し 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (30 ml)中 に ニ ト リ ル 20 (1 g, 6 mmol)を 有
o
す る 溶 液 を 、 温 度 を 0-5 Cで 保 ち な が ら 滴 加 す る 。 つ い で 氷 浴 を 除 き 、 混 合 物 を 24 時 間 室
温 で 攪 拌 す る 。 氷 浴 で 冷 却 し な が ら 、 水 (30 ml) 及 び 20% NaOH水 溶 液 (20 ml) を 添 加
す る 。 水 相 を ジ エ チ ル エ ー テ ル (4x50 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 相 ブ ラ イ ン (5
0 ml)で 洗 浄 し 、 NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で 蒸 発 さ せ る 。 残 留 物 を 160
o
C/
20 mm Hgで Kugelrohr シ ョ ー ト パ ス 蒸 留 に よ っ て 精 製 す る 。 蒸 留 液 を ジ エ チ ル エ ー テ ル で
希 釈 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル (3 ml)中 の 4.8M HCl 溶 液 を 添 加 す る 。
生じた沈殿を
フ ィ ル タ ー 上 に 集 め , ジ エ チ ル エ ー テ ル (3x5 ml)で 洗 浄 し 、 つ い で NaOH を 介 し て 減 圧 で
乾 燥 さ せ て 、 無 色 固 体 と し て 22を 生 じ さ せ る 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.91 及 び 0.9
10
2 (全 体 12H, ２ つ の s, 3`,5`-CH3 ); 1.28 (2H, s, 4`-CH2 ); 1.89 及 び 1.93 (全 体 4H
, ２ つ の s, 2`,6`-CH2 ); 3.62 (2H, d, 7 Hz, CH2 N); 5.41 (1H, t, 7 Hz, -C=CH) 及 び
+
8.3 ppm (3H, br s, NH3 )。
【０１１５】
合 成 例 11
2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (23)
a) 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )プ ロ ピ オ ニ ト リ ル (21)
化 合 物 20 (合 成 例 10, a)を 、 ジ エ チ ル (1-シ ア ノ エ チ ル )ホ ス ホ ネ ー ト を 用 い て 化 合 物
20 (合 成 例 10, a)に 対 す る 操 作 に し た が っ て 製 造 す る 。 ニ ト リ ル 21が 41% の 収 率 で 無 色
油状物として得られる。
1
H-NMR: (CDCl3 , TMS) δ : 0.96 及 び 1.00 (全 体 12H, ２ つ の
20
s, c-Hex-3,5-CH3 ); 1.34 (2H, s, c-Hex-4-CH2 ); 1.91 (3H, s, プ ロ ピ オ ニ ト リ ル -3-C
H3 ); 2.04 及 び 2.28 ppm (全 体 4H, ２ つ の s, c-Hex-2,6-CH2 )。
b) 2-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (23)
化 合 物 22 (合 成 例 10, b)に 対 す る 操 作 に し た が っ て ニ ト リ ル 21か ら 製 造 す る 。 ア ミ
ン 塩 酸 塩 23 が 無 色 固 体 と し て 得 ら れ る 。
1
H-NMR: (CDCl3 , TMS) δ : 0.92 及 び 0.93 (
全 体 12H, ２ つ の s, c-Hex-3,5-CH3 ); 1.27 (2H, s, c-Hex-4-CH2 ); 1.89 (3H, s, プ ロ
パ ン ア ミ ン -3-CH3 ); 1.99 及 び 2.01 (全 体 4H, ２ つ の s, c-Hex-2,6-CH2 ); 3.64 (2H,
+
br s, プ ロ パ ン ア ミ ン -1-CH2 ) 及 び 8.40 ppm (3H, br s, NH3 )。
反応式:
合 成 例 12
【０１１６】
30
【化９】
40
【０１１７】
上 記 式 中 、 「 AllylMgBr」 は 「 ア リ ル MgBr」 を 意 味 す る 。
【０１１８】
50
(36)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
合 成 例 12
(E,Z)-1-(3,3-ジ エ チ ル -5,5-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ エ ン )-2-プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (
28)
a) 1-ア リ ル -3,3-ジ エ チ ル -5,5-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (26)
ア リ ル マ グ ネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド (20 ml, 20 mmol)の 攪 拌 さ れ た 1 Mエ ー テ ル 溶 液 に 、 乾
燥 エ ー テ ル (5 ml)中 に 3,3-ジ エ チ ル -5,5-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン (25) (1.47 g, 8.0
6 mmol)を 有 す る 溶 液 を 滴 加 す る 。 混 合 物 を 1時 間 室 温 で 攪 拌 し 、 つ い で 10 分 間 還 流 煮 沸
す る 。 つ い で 氷 水 で 冷 却 し 、 飽 和 NH4 Cl 水 溶 液 (40 ml)で 処 理 す る 。 有 機 層 を 分 離 し 、 つ
い で 水 及 び ブ ラ イ ン で 洗 浄 す る 。 無 水 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 し た 後 , 溶 液 を 減 圧 で 濃 縮 す る
。 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル 上 で カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (軽 石 油 エ ー テ ル )に よ っ て 分 離 す る
10
。 Rf 0.7 (ヘ キ サ ン : EtOAc, 13:2) の 分 画 を 集 め る 。 溶 剤 を 蒸 発 さ せ て 、 無 色 油 状 物 と
1
し て 26 (1.35 g, 74%)を 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.74 (6H, t, 7 Hz, 2CH
of エ チ ル ); 0.88 (3H, s, 5-CH3 e q ); 1.19 (3H, s, 5-CH3 a x ); 0.80-2.05 (10H, m, 2
3
,4,6-CH2 及 び 2CH2 of エ チ ル ); 2.14 (2H, d, 7 Hz, CH2 C=); 4.95-5.30 (2H, m, =CH2
) 及 び 5.65-6.20 ppm (1H, m, =CH)。
b) (E,Z)-1-メ チ ル -2-(3,3-ジ エ チ ル -5,5-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ エ ン )エ チ ル ア ジ ド
(27)
化 合 物 9 及 び 10 (合 成 例 3, b)に 対 す る 操 作 に し た が っ て シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル 26か ら
1
製 造 す る 。 ア ジ ド 27が 15% の 収 率 で 無 色 油 状 物 と し て 得 ら れ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS
) δ : 0.73 及 び 0.74 (全 体 6H, ２ つ の t, 7 Hz, 2CH3 エ チ ル ); 0.91, 0.94 及 び 0.9
20
7 (全 体 6H, す べ て の s, 5`,5`-CH3 ); 1.10-1.45 (4H, m, 2CH2 エ チ ル ); 1.22 (3H, d,
6.5 Hz, 1-CH3 ); 1.26 (2H, s, 4`-CH2 ); 1.89 (2H, s) 及 び 1.97 (2H, m, 2`,6`-CH2 )
; 4.08-4.48 (1H, m, 1-CH) 及 び 5.18 ppm (1H, dm, 9.5 Hz, =CH)。
c) (E,Z)-1-(3,3-ジ エ チ ル -5,5-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ エ ン )-2-プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸
塩 (28)
化 合 物 24 (合 成 例 4)の 操 作 に し た が っ て ア ジ ド 27か ら 製 造 す る 。 ア ミ ン 塩 酸 塩 28
が 16% の 収 率 で 無 色 固 体 と し て 得 ら れ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.72 (6H, br t,
7 Hz, 2CH3 エ チ ル ), 0.90, 0.92 及 び 0.98 (全 体 6H, す べ て の s, 5`,5`-CH3 ); 1.25
(6H, m, 4`-CH2 及 び 2CH2 エ チ ル ); 1.47 (3H, d, 6.5 Hz, 2-CH3 ); 1.70-2.25 (2H, br
AB q, 13 Hz, 2`-CH2 ); 1.87 (2H, s, 6`-CH2 ), 4.18 (1H, m, 2-CH); 5.34 (1H, br d,
30
+
9.5 Hz, =CH) 及 び 8.38 ppm (3H, br s, NH3 )。
反 応 式 : 合 成 例 13
【０１１９】
【化１０】
40
【０１２０】
上 記 式 中 、 「 benzene」 は ベ ン ゼ ン を 意 味 す る 。
【０１２１】
合 成 例 13
2-メ チ ル -1-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )-2-プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (31)
50
(37)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
・ 2-メ チ ル -1-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )-2-プ ロ パ ノ ー ル
・ (29)
ジ エ チ ル エ ー テ ル (20 ml)中 に ア セ タ ー ト 2 (2.14 g, 10 mmol)を 有 す る 溶 液 を 、 氷 浴
中 で 冷 却 し な が ら 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (26 ml, 40 mmol)中 の 1.6 M MeLi 溶 液 に 添 加 す る
。 反 応 混 合 物 を 室 温 で 1時 間 攪 拌 す る 。 つ い で 氷 浴 中 で 冷 却 し 、 飽 和 NH4 Cl水 溶 液 (20 ml)
を 滴 加 す る 。 水 相 を ジ エ チ ル エ ー テ ル (2x30 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 相 を
ブ ラ イ ン (30 ml)で 洗 浄 し 、 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で 蒸 発 さ せ る 。 残 留 物
o
を Kugelrohr シ ョ ー ト パ ス 蒸 留 (100 C/ 4 mm Hg)に よ っ て 精 製 し 、 29 (1.86 g, 86%)
を無色油状物として生じさせる。
1
H-NMR: (CDCl3 , TMS) δ : 0.91 及 び 0.96 (全 体 12H
, ２ つ の s, c-Hex-3,5-CH3 ); 1.25 (2H, s, c-Hex- 4-CH2 ); 1.38 (6H, s, -C(CH3 )2 O);
10
1.79 及 び 2.23 (２ つ の 2H, ２ つ の s, c-Hex- 2,6-CH2 ) 及 び 5.39 ppm (1H, s, =CH)。
b) 2-ア ジ ド -2-メ チ ル -1-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )プ ロ パ ン (30)
BF3 Et2 O (0.3 ml, 2.4 mmol) を 、 ベ ン ゼ ン (4.5 ml)中 に ア ル コ ー ル 29 (0.42 g, 2 m
mol) 及 び TMSN3 (0.31 ml, 2.4 mmol)を 有 す る 溶 液 に 、 氷 浴 で 冷 却 し な が ら 3 分 間 添 加 す
る。
o
反 応 混 合 物 を 5-10 Cで 1時 間 攪 拌 し 、 つ い で シ ョ ー ト シ リ カ ゲ ル カ ラ ム を 通 し て ろ
過する。溶液を蒸発させて、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによ
っ て 精 製 し て (軽 石 油 エ ー テ ル )、 30 (0.30 g, 64%)を 無 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.92 及 び 0.98 (全 体 12H, ２ つ の s, c-Hex-3,5-CH3 ); 1.27
(2H, s, c-Hex- 4-CH2 ); 1.40 (6H, s, -C(CH3 )2 N3 ); 1.85 及 び 2.23 (２ つ の 2H, ２ つ
20
の s, c-Hex- 2,6-CH2 ) 及 び 5.27 ppm (1H, s, =CH-)。
c) 2-メ チ ル -1-(3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ リ デ ン )-2-プ ロ パ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (
31)
ア ミ ン 24 (合 成 例 4)に 対 す る の と 同 一 の 操 作 に よ っ て ア ジ ド 30か ら 製 造 す る 。 ア ミ
1
ン 塩 酸 塩 31 が 無 色 固 体 と し て 69%の 収 率 で 得 ら れ る 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.91 及
び 0.98 (全 体 12H, ２ つ の s, c-Hex-3,5-CH3 ); 1.26 (2H, s, c-Hex- 4-CH2 ); 1.68 (6
H, s, -C(CH3 )2 N); 1.84 及 び 2.10 (２ つ の 2H, ２ つ の s, c-Hex- 2,6-CH2 ); 5.15 (1H
+
, s, =CH-) 及 び 8.5 ppm (3H, br s, NH3 )。
反 応 式 : 合 成 例 14 及 び 15
【０１２２】
30
【化１１】
40
【０１２３】
合 成 例 14
3,5,5-ト リ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ セ ン -1-ア ミ ン 塩 酸 塩 (35)
50
(38)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
a) 3-ア ジ ド -1,5,5-ト リ メ チ ル -1-シ ク ロ ヘ キ セ ン (34)
CH2 Cl2 (5 ml)中 に ナ ト リ ウ ム ア ジ ド
o
(0.81 g, 12.5 mmol)を 有 す る 冷 却 さ れ た (0 C)
懸 濁 液 に 、 53% H2 SO4 水 溶 液 (8 ml) を 滴 加 す る 。 混 合 物 を 10 分 間 攪 拌 し , つ い で CH2 Cl2 (
8 ml)中 に 3,5,5-ト リ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (33) (0.70 g, 5 mmol)を 有 す る 溶 液
を 添 加 す る 。 混 合 物 を 20 時 間 攪 拌 し , 氷 水 中 に 注 ぎ 、 NH4 OH水 溶 液 で 中 和 し 、 つ い で CH2 C
l2 で 抽 出 す る 。 抽 出 物 を ブ ラ イ ン で 洗 浄 し 、 つ い で MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 濾 過 し 、 2
o
5 C以 下 の 温 度 を 保 ち な が ら 溶 剤 を 蒸 発 さ せ て 、 油 状 物 を 生 じ さ せ 、 こ れ を
シリカゲル
上 で カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (軽 石 油 エ ー テ ル )に よ っ て 分 離 す る 。 Rf 0.8の 分 画 (ヘ キ
サ ン ) を 集 め る 。 溶 剤 を 蒸 発 さ せ て 、 34を 無 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る (0.365 g, 44%)
1
。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.89 及 び 1.01 (全 体 6H, ２ つ の s, 5,5-CH3 ); 1.34 (1H,
10
m, c-4-CH); 1.55-1.95 (3H, m, 4-CH, 6-CH2 ); 1.71 (3H, s, 1-CH3 ); 3.90 (1H, m, 3
-CH) 及 び 5.39 ppm (1H, s, C=CH)。
b) 3,5,5-ト リ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ セ ン -1-ア ミ ン 塩 酸 塩 (35)
化 合 物 11 (合 成 例 3, c)の 操 作 に し た が っ て ア ジ ド 34か ら 製 造 す る 。 ア ミ ン 塩 酸 塩 3
1
5 が 無 色 固 体 と し て 57%の 収 率 で 得 ら れ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.89 及 び 1.03 (
全 体 6H, ２ つ の s, 5,5-CH3 ); 1.25-2.15 (4H, m, 4,6-CH2 ); 1.72 (3H, s, 3-CH3 ); 3.
+
88 (1H, m, 1-CH); 5.41 (1H, s, C=CH) 及 び 8.40 ppm (3H, br s, NH3 )。
【０１２４】
合 成 例 15
1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ セ ン -1-ア ミ ン 塩 酸 塩 (40)
20
a) 1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1,3-シ ク ロ ヘ キ サ ジ エ ン (37) 及 び 1,5,5-ト リ メ チ ル -3-メ チ
レ ン -1-シ ク ロ ヘ キ セ ン (38) 混 合 物
メ チ ル マ グ ネ シ ウ ム ヨ ー ダ イ ド (15 ml, 30 mmol) の 攪 拌 さ れ た 2 M エ ー テ ル 溶 液 に 、
乾 燥 エ ー テ ル (15 ml)中 に 3,5,5-ト リ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ セ ン -1-オ ン (36) (1.38 g,
10 mmol) を 有 す る 溶 液 を 滴 加 す る 。 混 合 物 を 1時 間 攪 拌 し , 氷 水 で 冷 却 し 、 慎 重 に 15% CH
3
COOH水 溶 液 (15 ml)で 処 理 す る 。 混 合 物 を 更 に １ 時 間 攪 拌 す る 。 有 機 層 を 分 離 し 、 つ い
で 水 及 び 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 で 洗 浄 す る 。 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 し た 後 , 溶 液 を 減 圧 で 濃 縮 す
る 。 残 留 物 を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て (軽 石 油 エ ー テ ル , Rf 0.9
5 (ヘ キ サ ン ))、 37 及 び 38の 混 合 物 (0.955 g, 70%) (7:10, GCを 主 体 と す る )を 油 状 物
1
と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.89, 0.98 及 び 1.03 (全 体 10.2H, す べ
30
て の s, 5,5-CH3 ); 1.55-2.20 (全 体 12.6H, m, CH2 C= 及 び CH3 C=); 4.69 (2H, dm, 4 H
z, =CH2 ); 5.06 (0.7H, m, =CH); 5.50 (0.7H, sept, 1.5 Hz, =CH) 及 び 5.92 ppm (1H,
m, =CH)。
b) 3-ア ジ ド -1,5,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-シ ク ロ ヘ キ セ ン (39)
化 合 物 34 (合 成 例 14, a)に 対 す る 操 作 に し た が っ て 37 及 び 38 混 合 物 か ら 製 造 す る
。 ア ジ ド 39 が 無 色 油 状 物 と し て 43% の 収 率 で 得 ら れ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.
93 及 び 0.99 (全 体 6H, ２ つ の s, 5,5-CH3 ); 1.31 (3H, s, 1-CH3 ); 1.36 及 び 1.62 (
全 体 2H, ２ つ の d, 13 Hz, 4-CH2 ); 1.72 (5H, s, 1-CH3 , 6-CH2 ); 5.32 (1H, s, C=CH)
。
c) 1,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ セ ン -1-ア ミ ン 塩 酸 塩 (40)
40
化 合 物 11 (合 成 例 3, c)に 対 す る 操 作 に し た が っ て ア ジ ド 39か ら 製 造 す る 。 ア ミ ン 塩
酸 塩 40 が 無 色 固 体 と し て 60%の 収 率 で 得 ら れ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.96 及 び
1.07 (全 体 6H, ２ つ の s, 5,5-CH3 ); 1.56 (3H, s, 1-CH3 ); 1.73 (3H, s, 3-CH3 ); 1.6
+
0-2.05 (4H, m, 4,6-CH2 ); 5.49 (1H, s, C=CH) 及 び 8.27 ppm (3H, br s, NH3 )。
反応式:
合 成 例 16
【０１２５】
(39)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
【化１２】
10
【０１２６】
合 成 例 16
1,3, ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル -シ ス -3-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (45)
a) 3,5-ジ メ チ ル -3-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン (42)
THF (90 ml, 90 mmol) 中 に 臭 化 ビ ニ ル マ グ ネ シ ウ ム を 有 す る 1M 溶 液 を 、 不 活 性 雰 囲
20
o
気 で 乾 燥 氷 -ア セ ト ン 浴 中 で -20 Cに 冷 却 さ せ 、 つ い で CuCl (4.45 g, 45 mmol)を 一 度
に 添 加 し す る 。 混 合 物 を 30 分 間 攪 拌 し 、 THF (40 ml)中 に 3,5-ジ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ セ
ン -1-オ ン (41) (3.73 g, 30 mmol)を 有 す る 溶 液 を 反 応 温 度 を -20℃ で 保 ち な が ら 、 滴
加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温に2 時間で達させる。氷浴で冷却しながら、飽
和 NH4 Cl 水 溶 液 (50 ml) を 完 全 に 添 加 す る 。 つ い で ヘ キ サ ン (150 ml)を 添 加 し 、 水 層 を
分 離 し 、 つ い で ヘ キ サ ン (2x100 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 抽 出 物 を 20% 酢 酸 水
溶 液 (100 ml)で 、 つ い で 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (3x200 ml)で 洗 浄 す る 。 抽 出 物 を MgSO4 を 介
して乾燥させ、ろ過し、ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマ
ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 20: 1) 、 42 (2.4 g,
52 %)を 無 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.99 (3H, d, 6 Hz, 5
30
-CH3 ); 1.11 (3H, s, 3-CH3 ); 1.2-2.6 (7H, m, 環 プ ロ ト ン ); 4.94 及 び 5.01 (全 体 2H
, ２ つ の d, 17 及 び 10.5
Hz, CH2 =) 及 び 5.64 ppm (1H, dd, 17 及 び 11 Hz, =CH)。
b) 1,3, ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル -シ ス -3-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (43)
ジ エ チ ル エ ー テ ル (10 ml) 中 に ケ ト ン 42 (1g, 6.6 mmol)を 有 す る 溶 液 を 、 氷 浴 中 で
冷 却 し な が ら 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (12 ml, 19.6 mmol)の 1.6 M メ チ ル リ チ ウ ム 溶 液 に 添
o
加 す る 。 生 じ た 混 合 物 を 1時 間 0-5 Cで 攪 拌 し 、 飽 和 NH4 Cl水 溶 液 (10 ml) を 完 全 に 添 加
す る 。 水 層 を 分 離 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル (2x15 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有
機 相 を ブ ラ イ ン (20 ml)で 洗 浄 し 、 つ い で MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 抽 出 物 を ろ 過 し 、
ついで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精
製 す る (軽 石 油 エ ー テ ル 中 の 3% 酢 酸 エ チ ル )。 シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル 43 (0.82 g, 74%)
40
が無色油状物として得られ、これは特性指摘することなく次の工程に使用される。
c) 1-ア ジ ド -1,3, ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル -シ ス -3-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン (44)
化 合 物 9 (合 成 例 3, b)に 対 す る 操 作 に し た が っ て シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル 43か ら 製 造 す
る 。 ア ジ ド 44が 無 色 油 状 物 と し て 17% の 収 率 で 得 ら れ る 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0
.94 (3H, d, 6.5 Hz, 5-CH3 ); 0.97 (3H, s, 3-CH3 ); 1.27 (3H, s, 1-CH3 ); 0.7-2.0 (7
H, m, 環 プ ロ ト ン ); 4.95 及 び 4.97 (全 体 2H, ２ つ の d, 18 及 び 11 Hz, =CH2 ) 及 び
5.77 ppm (1H, dd, 18 及 び 11 Hz, =CH)。
d) 1,3, ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル -シ ス -3-ビ ニ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (45)
化 合 物 11 (合 成 例 3, c)に 対 す る 操 作 に し た が っ て ア ジ ド 44か ら 製 造 す る 。 ア ミ ン 塩
酸 塩 45 が 無 色 固 体 と し て 32% の 収 率 で 得 ら れ る 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.92 (3H,
50
(40)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
d, 6.5 Hz, 5-CH3 ); 0.96 (3H, s, 3-CH3 ); 1.45 (3H, s, 1-CH3 ); 0.8-2.1 (9H, m, 2,
4,6-CH2 , 5-CH 及 び H2 O); 4.94 及 び 4.97 (2H, ２ つ の d, 18 及 び 11 Hz, =CH2 ); 5.7
+
6 (1H, dd, 18 及 び 11 Hz, =CH) 及 び 8.26 ppm (3H, br s, NH3 )。
反 応 式 : 合 成 例 17
【０１２７】
【化１３】
10
【０１２８】
合 成 例 17
20
2-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )-4-ペ ン テ ニ ル ア ミ ン 塩 酸 塩 (49)
a) エ チ ル 2-シ ア ノ -2-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )ア セ タ ー ト (47)
塩 化 銅 (I) (0.05 g, 0.5 mmol) を 、 ア ル ゴ ン 雰 囲 気 中 で 冷 却 さ れ た (-10
o
C ) 、エチ
ル エ ー テ ル (15 ml, 15 mmol)中 の 1M メ チ ル マ グ ネ シ ウ ム ヨ ー ダ イ ド の 添 加 し 、 つ い で
5 分 間 攪 拌 す る 。 つ い で THF (25 ml)中 に ア セ タ ー ト 46 (2.5 g, 10 mmol)を 有 す る 溶 液
o
を 、 20 分 以 内 に 0 C以 下 の 温 度 を 保 ち な が ら 、 滴 加 す る 。 混 合 物 を 1時 間 攪 拌 し 、 飽 和 NH
4
Cl 水 溶 液 で 急 冷 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル で 抽 出 す る 。
抽出物をブラインで洗浄し
, 無 水 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で 蒸 発 さ せ る 。 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル 上 で
フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 20:1)
1
、 47 (1.5 g, 56.5%)を 無 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 1.01, 1
30
.07 及 び 1.09 (全 体 12H, s, 3`,5`-CH3 ); 1.00-1.85 (6H, m, 環 CH); 1.30 (3H, s, 1`
-CH3 ); 1.33 (3H, t, 7 Hz, CH3 -エ チ ル ); 3.44 (1H, s, 2-CH) 及 び 4.27 ppm (2H, q,
7 Hz, OCH2 )。
b) エ チ ル 2-シ ア ノ -2-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )-4-ペ ン テ ノ エ ー ト (48
)
無 水 DMSO (10 ml)中 に シ ア ノ ア セ タ ー ト 47 (1.25 g, 4.71 mmol)を 有 す る 溶 液 に 、 水
素 化 ナ ト リ ウ ム (0.284 g, 7.09 mmol; 60% 鉱 油 分 散 液 )を 添 加 す る 。 混 合 物 を 30 分 間 50
o
o
Cで 攪 拌 し つ い で 20 Cに 冷 却 す る 。 こ れ に ア リ ル ブ ロ マ イ ド (0.86 g, 7.1 mmol) を 添 加
o
し 、 混 合 物 を 3 時 間 室 温 で , つ い で 30 分 間 50 Cで 攪 拌 す る 。 混 合 物 を 冷 却 し , 水 で 処 理
し、ついでジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水、ついでブラインで洗浄し , 無水
40
MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で 蒸 発 さ せ る 。 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル 上 で フ ラ ッ シ
ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 20:1) 、 48 (0
1
.92 g, 63.7 %) を 無 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) δ : 0.98 (6H, s
, 3`,5`-CH3 e q ); 1.11 (6H, s, 3`,5`-CH3 a x ); 1.00-1.85 (6H, m, 環 CH); 1.31 (3H, t,
7 Hz, CH3 -エ チ ル ); 1.33 (3H, s, 1`-CH3 ); 2.42 及 び 2.86 (全 体 2H, ２ つ の dd, 13
及 び 7 Hz, 3-CH2 ); 4.02 (2H, q, 7 Hz, OCH2 ); 5.05-5.37 (2H, m, =CH2 ) 及 び 5.556.05 ppm (1H, m, =CH)。
c) 2-(1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )-4-ペ ン テ ニ ル ア ミ ン 塩 酸 塩 (49)
DMSO (10 ml)中 に エ ス テ ル 48 (0.9 g, 2.95 mmol)を 有 す る 溶 液 に 、 水 (0.53 ml, 2.9
o
5 mmol) 及 び 塩 化 リ チ ウ ム (0.25 g, 5.9 mmol) を 添 加 す る 。 混 合 物 を 3 時 間 175-180 C
50
(41)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
で 攪 拌 し , つ い で こ れ を 冷 却 し 、 水 (30 ml) を 添 加 す る 。 混 合 物 を ジ エ チ ル エ ー テ ル で
抽 出 す る 。 抽 出 物 を 水 、 つ い で ブ ラ イ ン で 洗 浄 し , 無 水 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過
し 、 濃 縮 し て 10 ml 容 量 と す る 。 得 ら れ た 溶 液 を 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (15 ml)中 に リ チ ウ
ム ア ル ミ ニ ウ ム ヒ ド リ ド (0.25 g, 6.6 mmol)を 有 す る 懸 濁 液 に 滴 加 し 、 3 時 間 還 流 攪 拌
す る 。 混 合 物 を 冷 却 し 、 20% NaOH水 溶 液 で 処 理 し , つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル で 抽 出 す る
。抽出物をブラインで洗浄し,
NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ
ル 中 の 無 水 HCl 溶 液 で 処 理 す る 。 溶 剤 を 蒸 発 さ せ た 後 、 残 留 物 を シ リ カ ゲ ル 上 で ク ロ マ ト
グラフィーによって精製して
(ク ロ ロ ホ ル ム - メ タ ノ ー ル , 20:1) 、 49 (0.245 g, 31
%)を 無 色 固 体 と し て 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (DMSO-D6 , TMS) δ : 0.92, 0,96 及 び 1.04 (
全 体 15H, す べ て の s, 3`,5`-CH3 及 び 1`-CH3 ), 1.00-1.65 (全 体 6H, m, 環 CH2 ); 1.8
10
5-2.40 (3H, m, 3-CH2 , 4-CH); 2.60-3.10 (2H, m, CH2 N); 4.90-5.25 (2H, m, =CH2 ); 5
+
.62-6.10 (1H, m, =CH) 及 び 7.92 ppm (3H, br s, NH3 )。
【０１２９】
合 成 例 18
1,エ キ ソ -3,5-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-1)
・ 1,エ キ ソ -3,5-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク ト -6-エ ン (5-1)
乾 燥 ベ ン ゼ ン (125 ml)中 に 1,3,3, ト ラ ン ス -5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン (
4-1) (3.88 g, 25 mmol), K2 CO3 (28 g, 0.2 mol) 及 び 四 酢 酸 鉛 (22.2 g, 50 mmol)を
有する混合物を、還流煮沸しながら3 時間攪拌する。ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈
殿をジエチルエーテルで洗浄し、ついでろ液を減圧下に蒸発させる。 油状残留物をシリ
20
カ ゲ ル 上 で の カ ラ ム ク ロ マ ト フ ラ フ ィ ー に よ っ て 分 離 す る (ジ ク ロ ロ メ タ ン - イ ソ -プ ロ
ピ ル ア ル コ ー ル , 20:1, 10:1)。 Rf 0.7 (EtOAc)の 分 画 を 集 め 、 減 圧 下 に 濃 縮 後 1.0 g (2
6%) の イ ミ ン 5-1を コ ハ ク 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.86 (
3H, d, 6 Hz, 3-CH3 ), 0.90-1.80 (7H, m, 環 CH); 1.12 (3H, s, 1-CH3 ); 1.34 (3H, s,
5-CH3 ) 及 び 7.36 ppm (1H, s, HC=)。
・ 1,エ キ ソ -3,5-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-1)
MeOH (2 ml)中 に イ ミ ン 5-1 (0.8 g, 5.3 mmol)を 有 す る 溶 液 を MeOH (6 ml)中 に 水 素 化
ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム (0.4 g, 10.6 mmol)を 有 す る 懸 濁 液 に 滴 加 す る 。 混 合 物 を 室 温 で 24 時
間 攪 拌 し 、 つ い で 10 mlの 5% NaOH水 溶 液 を 添 加 す る 。 混 合 物 を ジ エ チ ル エ ー テ ル で 抽 出
す る 。 有 機 相 を 飽 和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し 、 NaOHペ レ ッ ト を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 濾 過 さ れ
30
た 溶 液 を ジ エ チ ル エ ー テ ル 中 の 乾 燥 HCl溶 液 で 処 理 し 、 減 圧 下 に 蒸 発 さ せ 、 つ い で 残 留 物
を 乾 燥 CH3 CNか ら 再 結 晶 さ せ 、 化 合 物 1-1を 無 色 固 体 と し て 生 じ さ せ る (0.33 g, 35%)。
【０１３０】
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.96 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3 ), 0.95-1.15 (1H, m, 2-CH); 1.11
(3H, s, 1-CH3 ); 1.41 (1H, d, 12.4 Hz, 8-CH); 1.55-1.70 (1H, m, 2-CH); 1.57 (3H,
s, 5-CH3 ); 1.70-1.90 (2H, m, 4-CH 及 び 8-CH); 2.00-2.30 (2H, m, 3-CH 及 び 4-CH)
+
; 3.00-3.25 (2H, m, 7-CH2 ) 及 び 9.30-9.85 ppm (2H, br s, NH2 )。
合 成 例 19
5-エ チ ル -1,エ キ ソ -3-ジ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-2).
・ 1-ア ジ ド -1-エ チ ル -3,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン (7).
40
ク ロ ロ ホ ル ム (50 ml)中 に 1-エ チ ル -3,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (6
) (3.3 g, 18.1 mmol), ナ ト リ ウ ム ア ジ ド
(2.36 g, 36.3 mmol) 及 び ト リ フ ル オ ロ 酢
o
酸 (10.7 ml) を 有 す る 冷 却 さ れ た (‾0 C) 混 合 物 を 、 24 時 間 攪 拌 す る 。 つ い で 希 釈 さ
れ た ア ン モ ニ ア 水 の 添 加 に よ っ て 塩 基 性 に す る 。 有 機 相 を 分 離 し , 水 で 洗 浄 し 、 つ い で K2
CO3 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 ろ 過 し 、 減 圧 で 溶 剤 を 蒸 発 さ せ て 、 油 状 残 留 物 を 生 じ さ せ 、 こ
れをシリカゲル上で軽石油エーテル で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって
分 離 し 、 ア ジ ド 7 (2.0 g, 56%) を 軽 い 無 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (CDCl3 ,
TMS) d: 0.64 (1H, d, 14 Hz, 環 CH); 0.85-2.15 (8H, m, 環 CH 及 び Et-CH2 ); ); 0.90
(3H, d, 7 Hz, 5-CH3 ); 0.92 (3H, s, 3-CH3 e q ); 0.97 (3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3 ) 及 び 1
.10 ppm (3H, s, 3-CH3 a x )。
50
(42)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
・ 1-エ チ ル -3,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン (4-2)
ジ エ チ ル エ ー テ ル (10 ml)中 の ア ジ ド 7 (1.97 g, 10 mmol) 溶 液 を 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル
(30 ml)中 に リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム ヒ ド リ ド (1.13 g, 30 mmol)を 有 す る 懸 濁 液 に 滴 加 す
る 。 混 合 物 を 20 時 間 室 温 で 攪 拌 す る 。 つ い で こ れ を 10% NaOH水 溶 液 で 慎 重 に 急 冷 す る 。
【０１３１】
有機相を分離し、ついで水相をジエチルエーテルで抽出する。 一緒にされた有機相を飽
和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し 、 つ い で NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 ろ 過 し 、 減 圧 で 溶 剤 を 蒸 発 さ
1
せ て 、 ア ミ ン 4-2 (1.36 g, 80%) を 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0
.55-2.15 (9H, m, 環 CH 及 び Et-CH2 ); 0.88 (3H, s, 3-CH3 e q ); 0.89 (3H, d, 6.5 Hz, 5
-CH3 ); 0.89 (3H, t, 7 Hz, Et-CH3 ) 及 び 1.12 ppm (3H, s, 3-CH3 a x )。
10
・ 5-エ チ ル -1,エ キ ソ -3-ジ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-2)
例 18bに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て イ ミ ン 5-2か ら 30%の 収 率 で 無 色 固 体 と し て 製 造
1
す る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.95-1.15 (7H, m, 環 CH, 3-CH3 及 び CH3 -Et); 1.12 ( 3
H, s, 1-CH3 ); 1.48 (1H, d, 13.6 Hz, 8-CH); 1.55-1.76 (3H, m, 環 CH 及 び CH2 -Et);
1.84-2.04 (2H, m, 環 CH) 及 び 2.04-2.28 (2H, m, 4,8-CH); 3.14 (2H, m, 7-CH2 ) 及 び
+
9.40 ppm (2H, br s, NH2 )。
d) 5-エ チ ル -1,エ キ ソ -3-ジ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク ト -6-エ ン (5-2)
例 18aに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ア ミ ン 4-2か ら 32%の 収 率 で 製 造 す る 。 油 状 物 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.82-0.95 (1H, m, 環 CH); 0.91 (3H, d, 6 Hz, 3-CH3 ), 0.94 (
3H, t, 7.5 Hz, Et-CH3 ); 1.15-1.75 (6H, m, 環 CH); 1.15 (3H, s, 1-CH3 ); 1.71 (2H,
20
q, 7.5 Hz, Et-CH2 ) 及 び 7.38 ppm (1H, s, HC=)。
【０１３２】
合 成 例 20
エ キ ソ -3-エ チ ル -1,5-ジ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-3)
・ tert-ブ チ ル ト ラ ン ス -5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル カ ル バ メ ー ト (81)
THF (20 ml)中 に 1,3,3-ト リ メ チ ル -ト ラ ン ス -5-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (4
-3) (1.54 g, 7.5 mmol)を 有 す る 溶 液 に 、 Na2 CO3 (3.18 g, 30 mmol)を 添 加 し 、 混 合 物
を 30 分 間 攪 拌 す る 。 つ い で 氷 水 で 冷 却 し 、 ジ -tert-ブ チ ル ジ カ ル ボ ネ ー ト (1.7 g, 7.65
mmol) を 添 加 し 、 攪 拌 を 20 時 間 続 け る 。 水 を 添 加 し 、 つ い で 混 合 物 を ２ 回 ジ エ チ ル エ
ーテルで抽出する。
30
一 緒 に さ れ た 抽 出 物 を 飽 和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し , MgSO4 を 介 し て 乾
燥させ、ついで蒸発させる。固体残留物をヘキサンで処理し, ろ過し、ついでヘキサンで
洗 浄 し て 、 カ ル バ メ ー ト 8-1を 生 じ さ せ る 。 ろ 液 を 蒸 発 さ せ 、 ア セ ト ニ ト リ ル で 処 理 し た
o
後 、 別 の 量 の 8-1を 単 離 さ せ る 。 カ ル バ メ ー ト 8-1 (1.18 g, 57%)が mp 70-71 Cの 無 色 固
1
体 と し て 得 ら れ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.65-1.65 (7H, m, CH2 -Et 及 び 環 CH); 0.
88 (3H, t, 6.5 Hz, CH3 -Et); 0.88 及 び 0.99 (２ つ の 3H, s, 3,3-CH3 ); 1.42 (9H, s,
t-Bu); 1.85 (1H, dq, 13.5 及 び 2.5 Hz, 6-CHe q ); 2.24 (1H, d, 14 Hz, 2-CHe q ) 及
び 4.30 ppm (1H, br s, NH)。
・ tert-ブ チ ル エ キ ソ -3-エ チ ル -1,5-ジ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン -6-カ
ル ボ キ シ レ ー ト (9-1)
40
乾 燥 ベ ン ゼ ン (35 ml)中 に カ ル バ メ ー ト 8-1(1.05 g, 3.85 mmol) 及 び ヨ ウ 素 (1.95 g
, 7.7 mmol)を 有 す る 混 合 物 に 、 四 酢 酸 鉛 (3.92 g, 8.85 mmol)を 一 度 に 添 加 す る 。 混 合
物を、4 時間還流煮沸しながら攪拌し、ついで氷水で冷却し、ろ過する。沈殿をジエチル
エーテルで洗浄し、ついでろ液を慎重に飽和メタ重亜硫酸カリウム水溶液、ついで飽和 N
aHCO3 水 溶 液 で 洗 浄 す る 。
有 機 相 を 飽 和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し 、 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ
、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精
製 し て (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 20:1) 、 化 合 物 9-1 (0.76 g, 73%)を 無 色 油 状
1
物 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.86 (3H, t, 6.5 Hz, CH3 -Et); 1.00 (3
H, s, 1-CH3 ); 1.00-1.80 (7H, m, CH2 -Et 及 び 環 CH); 1.46 (12H, s, t-Bu 及 び 5-CH3
); 1.95-2.45 (2H, m, 環 CH); 3.06 及 び 3.36 ppm (２ つ の 1H, d, 11 Hz, 7-CH2 )。
50
(43)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
c) エ キ ソ -3-エ チ ル -1,5-ジ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-3)
カ ル バ メ ー ト 9-1 (0.73 g, 2.7 mmol) を 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン (15 ml)中 に ト リ フ ル オ ロ
酢 酸 (3 ml) を 有 す る 溶 液 に 添 加 し 、 混 合 物 を 室 温 で 10時 間 攪 拌 す る 。 溶 液 を 減 圧 下 に 蒸
発 さ せ 、 つ い で 残 留 物 を 10% NaOH水 溶 液 (5 ml)で 処 理 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル で 抽
出 す る 。 抽 出 物 を 飽 和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し 、 つ い で NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ る 。
濾過され
た 溶 液 を ジ エ チ ル エ ー テ ル 中 の 乾 燥 HCl溶 液 で 処 理 し 、 溶 剤 を 減 圧 下 で 蒸 発 さ せ 、 残 留 物
を 乾 燥 ア セ ト ニ ト リ ル で 処 理 し て 、 ア ミ ン 塩 酸 塩 1-3を 無 色 固 体 と し て 生 じ さ せ る (0.34
g, 62%)。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.85-2.45 (9H, m, 2, 4, 8- CH2 , 3-CH 及 び CH2
-Et); 0.90 (3H, t, 7 Hz, CH3 -Et); 1.12 ( 3H, s, 1-CH3 ); 1.59 (3H, s, 5-CH3 ); 3.1
+
3 (2H, t, 6 Hz, 7-CH2 ) 及 び 9.55 ppm (2H, br s, NH2 )。
10
【０１３３】
合 成 例 21
1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-4)
a) tert-ブ チ ル 1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル カ ル バ メ ー ト (8-2)
例 20aに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て 1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩
酸 塩 (4-4)か ら 70% の 収 率 で 製 造 す る 。 シ リ カ ゲ ル 上 で フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に
よ っ て 精 製 す る (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 20:1)。
1
無 色 油 状 物 。 H NMR (CDCl3 ,
TMS) d: 0.87 (6H, s, 3,5-CH3 e q ); 0.90-1.45 (4H, m, 4-CH2 及 び 2,6-CHa x ); 1.12 (6
H, s, 3,5-CH3 a x ); 1.27 (3H, s, 1-CH3 ); 1.42 (9H, s, t-Bu); 2.24 (2H, d, 15 Hz, 2
,6-CHe q ) 及 び 4.30 ppm (1H, br s, NH)。
20
b) tert-ブ チ ル 1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン -6-カ ル ボ キ シ レ
ー ト (9-2)
例 20bに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て カ ル バ メ ー ト 8-2か ら 48% の 収 率 で 製 造 す る 。
1
無 色 油 状 物 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.91, 0.94 及 び 0.99 (全 体 9H, す べ て の s, 1,
3,3-CH3 ); 0.80-1.75 (5H, m, 環 CH); 1.34 及 び 1.52 (全 体 3H, ２ つ の s, 5-CH3 ); 1.
41 及 び 1.44 (全 体 9H, ２ つ の s, t-Bu); 1.91 及 び 2.09 (全 体 1H, ２ つ の d, 14.5
Hz, 6-CH); 3.00 及 び 3.28 (一 方 の 回 転 異 性 体 ); 及 び 3.03 及 び 3.33 (他 方 の 回 転 異
性 体 ; 全 体 2H, す べ て の dd, 11 及 び 2 Hz, 7-CH2 )。
c) 1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-4)
例 20cに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て カ ル バ メ ー ト 9-2か ら 68%の 収 率 で 製 造 す る 。 無 色
固体。
1
30
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 1.00, 1.13 及 び 1.29 (全 体 9H, s, 1,3,3-CH3 ); 1.2
5-1.65 (4H, m, 2-CH2 及 び 4,8-CH ); 1.64 (3H, s, 5-CH3 ); 1.81 (1H, dt, 12.4 及 び 2
.3 Hz, 4-CH); 2.21 (1H, d, 14.5 Hz, 8-CH); 3.10-3.40 (2H, m, 7-CH2 ); 9.10 及 び 9
+
.90 ppm (全 体 2H, ２ つ の br s, NH2 )。
【０１３４】
合 成 例 22
1,3,3,5,6-ペ ン タ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-5)
・ メ チ ル 1,3,3,5-テ ト ラ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン -6-カ ル ボ キ シ レ ー ト
(11)
例 20b に 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て メ チ ル 1,3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル
カ ル バ メ ー ト (10)か ら 50% の 収 率 で 製 造 す る 。
無色油状物。
1
40
H NMR (CDCl3 , TMS) d:
0.87 及 び 0.96 (全 体 9H, ２ つ の s, 1,3,3-CH3 ); 1.00-1.70 (4H, m, 2-CH2 及 び 4,8CH); 1.33 及 び 1.46 (全 体 3H, ２ つ の s, 1-CH3 ); 1.70-1.20 (2H, m, 4,8-CH); 3.04
及 び 3.34 (大 （ major） 回 転 異 性 体 ) 及 び 3.10 及 び 3.39 (小 （ minor） 回 転 異 性 体 ;
全 体 2H, す べ て の dd, 11.5 及 び 1.5 Hz, 7-CH2 ); 3.59 (大 ) 及 び 3.64 (全 体 3H, ２
つ の s, OCH3 )。
・ 1,3,3,5,6-ペ ン タ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-5)
ジ エ チ ル エ ー テ ル (10 ml)中 に カ ル バ メ ー ト 11 (1.0 g, 4.44 mmol) を 有 す る 溶 液 を
、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (25 ml)中 に リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム ヒ ド リ ド (0.34 g, 9 mmol) を 有
す る 懸 濁 液 に 添 加 す る 。 混 合 物 を 20 時 間 室 温 で 攪 拌 す る 。 つ い で 氷 水 で 冷 却 し 、 10% N
50
(44)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
aOH水 溶 液 で 慎 重 に 急 冷 す る 。 有 機 相 を 分 離 し 、 水 相 を ジ エ チ ル エ ー テ ル で 抽 出 す る 。
一 緒 に さ れ た 有 機 相 を 、 飽 和 NaCl水 溶 液 で で 洗 浄 し 、 NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ る 。
ろ過
さ れ た 溶 液 を 、 過 剰 の 乾 燥 HCl 溶 液 を 用 い て ジ エ チ ル エ ー テ ル 中 で 処 理 す る 。 溶 剤 を 減 圧
下 で 蒸 発 さ せ 、 残 留 物 を 乾 燥 ア セ ト ニ ト リ ル 及 び ジ エ チ ル エ ー テ ル (2:1)で 処 理 し 、
つ い で 24 時 間 冷 蔵 庫 中 で 冷 却 す る 。 沈 殿 を 濾 過 し 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル で 洗 浄 し て 、 ア
ミ ン 塩 酸 塩 1-5 (0.25 g, 26%)を 無 色 固 体 と し て 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d:
1.03, 1.09, 1.16 及 び 1.22 (全 体 9H, す べ て の s, 1, 3,3-CH3 ); 1.44 (3H, s, 5-CH
3
); 1.50-2.50 (6H, m, 2, 4, 8- CH2 ); 2.73 (d, 5 Hz) 及 び 2.80 (全 体 3H, d, 5.5
Hz, N-CH3 ); 2.55 (m) 及 び 2.94 (全 体 1H, dd, 12 及 び 6 Hz, 7-CH ); 3.73 (dd, 12
及 び 8.5 Hz) 及 び 4.07 (全 体 1H, dd, 13 及 び 7 Hz, 7-CH); 9.50 及 び 10.80 ppm (
10
+
全 体 1H, br s, NH )。
【０１３５】
合 成 例 23
5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-6)
・ 5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク ト -6-エ ン (5-3)
例 18aに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て 1-エ チ ル -3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン
ア ミ ン (4-5) か ら 28% の 収 率 で 製 造 す る 。 油 状 物 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.93 (3
H, s, 3-CH3 ); 0.94 (3H, t, 7.4 Hz, Et-CH3 ); 0.98 (3H, s, 3-CH3 ); 1.15 (3H, s, 1CH3 ); 1.20-1.50 (5H, m, 環 CH); 1.57 (1H, dt, 12.4 及 び 2 Hz, 環 CH); 1.69 (2H, dq
, 7.5 及 び 2.8 Hz, Et-CH2 ) 及 び 7.47 ppm (1H, s, HC=)。
20
b) 5-エ チ ル -1,3,3-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩 (1-6)
例 18bに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て イ ミ ン 5-3 か ら 33%の 収 率 で 製 造 す る 。 無 色 固 体
。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 1.01 (3H, s, 3-CH3 ); 1.03 (3H, t, 7.5 Hz, CH3 -Et); 1.1
3 及 び 1.31 (２ つ の 3H, s, 1,3-CH3 ); 1.25-1.35 (1H, m, 環 CH); 1.35-1.65 (4H, m,
CH2 -Et 及 び 環 CH); 1.69 (1H, d, 12 Hz, 2-CH); 1.92-2.12 (2H, m, 4,8-CH); 3.05-3.
+
45 (2H, m, 7-CH2 ): 9.05 及 び 9.65 ppm (２ つ の 1H, br s, NH2 ).
合 成 例 24
1, エ キ ソ -3,5, エ キ ソ ,エ ン ド -7-テ ト ラ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン 塩 酸 塩
(1-7)
・ tert-ブ チ ル シ ス -3-エ チ ル -1,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル カ ル バ メ ー
30
ト (8-3)
例 20aに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て 1,3,5-ト リ メ チ ル -シ ス -3-エ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン
ア ミ ン 塩 酸 塩 (4-6)か ら 81% の 収 率 で 製 造 す る 。
シリカゲル上でフラッシュクロマトグ
1
ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 す る (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 20:1)。 無 色 油 状 物 。 H NM
R (CDCl3 , TMS) d: 0.63 (1H, d, 12.5 Hz, 環 CH); 0.70-0.90 (1H, m, 環 CH); 0.79 (3H
, t, 7.5 Hz, CH3 -Et); 0.86 (3H, d, 6.4 Hz, 5-CH3 ); 1.28 (3H, s, 3-CH3 ); 1.25-1.8
5 (6H, m, 環 CH 及 び CH2 -Et); 1.41 (9H, s, t-Bu); 1.52 (3H, s, 1-CH3 ); 2.35 (1H,
d, 12.5 Hz, 2-CH) 及 び 4.31 ppm (1H, br s, NH)。
b)
tert-ブ チ ル 1, エ キ ソ -3,5, エ キ ソ ,エ ン ド -7-テ ト ラ メ チ ル 6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2
.1]オ ク タ ン -6-カ ル ボ キ シ レ ー ト (9-3)
40
例 20bに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て カ ル バ メ ー ト 8-3 か ら 57% の 収 率 で 製 造 す る 。
1
無 色 油 状 物 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.60-1.85 (6H, m, 環 CH); 0.85-1.15 (6H, m, 1,
3-CH3 ); 1.35-1.55 (6H, m, 5,7-CH3 ); 1.45 (9H, s, t-Bu); 2.06 及 び 2.27 (全 体 1H,
m, 環 CH); 3.36 及 び 3.51 ppm (全 体 1H, m, 7-CH)。
c)
1, エ キ ソ -3,5, エ キ ソ ,エ ン ド -7-テ ト ラ メ チ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン
塩 酸 塩 (1-7)。
【０１３６】
例 20cに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て カ ル バ メ ー ト 9-3か ら 70%の 収 率 で 製 造 す る 。
無色固体。
3
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.96 (3H, d, 5.8 Hz, 3-CH3 ); 1.00 (3H, s, 1-CH
); 1.00-1.15 (1H, m, 2-CH); 1.36 (1H, d, 12 Hz, 8-CH); 1.43 (3H, d, 7.4 Hz, 7-C
50
(45)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
H3 ); 1.55-1.75 (2H, m, 2-CH 及 び 4-CH); 1.62 (3H, s, 5-CH3 ); 1.90 (1H, d, 12.6 Hz
, 8-CH); 2.15-2.35 (2H, m, 3-CH 及 び 4-CH); 3.65 (1H, m, 7-CH); 9.00 及 び 9.95 pp
+
m (全 体 2H, ２ つ の br s, NH2 )。
【０１３７】
合 成 例 25
1, エ キ ソ -3,5-ト リ メ チ ル -エ キ ソ ,エ ン ド -7-フ ェ ニ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ ン
塩 酸 塩 (1-8)
・ 3-ベ ン ジ ル -3,5-ジ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン (13)
o
ア ル ゴ ン 下 で ジ エ チ ル エ ー テ ル (50 ml)中 の 冷 却 さ れ た (-20 C) 1M ベ ン ジ ル マ グ ネ シ
ウ ム ブ ロ マ イ ド 溶 液 に 、 CuCl (0.52 g, 5.3 mmol)を 添 加 し 、 混 合 物 を 5 分 間 攪 拌 す る 。
ついで
10
ジ エ チ ル エ ー テ ル (15 ml)中 に 3,5-ジ メ チ ル -2-シ ク ロ ヘ キ セ ン -1-オ ン (12) (4
o
.4 g, 35.1 mmol)を 有 す る 溶 液 を 、 -10 C以 下 の 温 度 を 保 ち な が ら 滴 加 す る 。 混 合 物 を 2
時 間 攪 拌 し 、 つ い で 10%酢 酸 水 溶 液 (40 ml)で 急 冷 す る 。 有 機 層 を 分 離 し 、 水 , 飽 和 NaHC
O3 水 溶 液 及 び 飽 和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し 、 つ い で MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 ろ 過 し 、 減 圧
で濃縮して、油状残留物が得られ、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
に よ っ て 分 離 す る (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル , 10:1)。 シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン 13 (4.0 g
, 53%) を 無 色 油 状 物 と し て 得 る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.92 (3H, s, 3-CH3 ); 1.06
(3H, d, 6 Hz, 5-CH3 ), 1.10-2.45 (7H, m, 環 CH); 2.42 及 び 2.56 (全 体 2H, ２ つ の
d, 13 Hz, CH2 Ph) 及 び 7.05-7.35 ppm (5H, m, Ph)。
・ シ ス -3-ベ ン ジ ル -1,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (14)
20
ジ エ チ ル エ ー テ ル (10 ml)中 に ケ ト ン 13 (3.9 g, 18.1 mmol)を 有 す る 溶 液 を 、 ジ エ チ
ル エ ー テ ル (40 ml)中 に 1M MeMgI に 滴 加 す る 。 混 合 物 を 室 温 で 1時 間 攪 拌 す る 。 グ リ ニ ャ
ー ル 反 応 に 対 す る 伝 統 的 な 後 処 理 の 後 に 得 ら れ た エ ー テ ル 抽 出 物 を 、 Na2 SO4 を 介 し て 乾 燥
させ, ろ過し、ついで蒸発させ、油状残留物を生じさせ、これをシリカゲル上でフラッシ
ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 す る (軽 石 油 エ ー テ ル - 酢 酸 エ チ ル )。 シ ク ロ ヘ キ サ
ノ ー ル 14 (3.2 g, 76%) が 無 色 油 状 物 と し て 得 ら れ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.75
(3H, s, 3-CH3 ); 0.95-1.25 (3H, m, 環 CH); 0.92 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3 ), 1.23 (3H,
s, 1-CH3 ); 1.45-1.75 (3H, m, 環 CH); 2.05-2.25 (1H, m, 5-CH); 2.77 及 び 3.04 (２
つ の 1H, d, 13 Hz, CH2 Ph) 及 び 7.05-7.35 ppm (5H, m, ア リ ー ル CH)。
・ N-(シ ス -3-ベ ン ジ ル -1,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )-2-ク ロ ロ ア セ ト ア
30
ミ ド (15)
硫 酸 (2.1 ml, 3.83 g, 39 mmol) を 、 酢 酸 (2.1 ml)中 に シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル 14 (3.0
g, 13 mmol) 及 び ク ロ ロ ア セ ト ニ ト リ ル (4.0 g, 52 mmol)を 有 す る 攪 拌 溶 液 に 、 氷 水 で
冷 却 す な が ら 滴 加 す る 。 混 合 物 を 24 時 間 室 温 で 攪 拌 し 、 つ い で 氷 水 (10 ml)中 に 注 ぐ 。
【０１３８】
混 合 物 を 20% NaOH水 溶 液 で 中 和 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル (3´ 15 ml)で 抽 出 す る 。
【０１３９】
一 緒 に さ れ た 有 機 相 を 飽 和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し 、 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 抽 出 物
をろ過し、溶剤を蒸発させる。残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び 酢酸エチル
(10:1)の 混 合 物 で 溶 離 す る 、 フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 ア ミ ド 1
40
1
5 (1.32 g, 33%)を 無 色 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.73 (3H, s,
3-CH3 ); 0.90-1.40 (3H, m, 環 CH); 0.98 (3H, d, 6.6 Hz, 5-CH3 ), 1.42 (3H, s, 1-CH
3
); 1.63 (1H, m, 環 CH); 1.80-2.05 (1H, m, 5-CH); 2.12 (1H, dq, 13.8 及 び 3 Hz, 6
-CH); 2.33 (1H, d, 12.7 Hz, CH2 Ph); 2.51 (1H, dt, 15 及 び 2.2 Hz, 2-CH); 3.17 (1
H, d, 12.7 Hz, CH2 Ph); 3.95 及 び 3.96 (全 体 2H, ２ つ の s, CH2 CO); 6.52 (1H, br s
, NH) 及 び 7.00-7.35 ppm (5H, m, ア リ ー ル CH)。
・ シ ス -3-ベ ン ジ ル -1,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ア ミ ン 塩 酸 塩 (4-7)
エ タ ノ ー ル (5 ml) 及 び 酢 酸 (1 ml) に 混 合 物 中 に ア ミ ド 15 (0.62 g, 2 mmol) 及 び
チ オ 尿 素 (0.18 g, 2.4 mmol) を 有 す る 溶 液 を 10時 間 還 流 さ せ る 。 反 応 混 合 物 を 室 温 で 冷
却 し 、 20 mlの 10% NaOH水 溶 液 を 攪 拌 し な が ら 添 加 す る 。 生 じ た 混 合 物 を ジ エ チ ル エ ー テ
50
(46)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
ル (3´ 10 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 抽 出 物 を 飽 和 NaCl水 溶 液 で 洗 浄 し ,
NaOHを 介
し て 乾 燥 さ せ , ろ 過 し 、 つ い で ジ エ チ ル エ ー テ ル 中 の 乾 燥 HCl 溶 液 で 処 理 す る 。 溶 剤 を 減
圧 下 で 蒸 発 さ せ 、 つ い で 残 留 物 を 乾 燥 ジ エ チ ル エ ー テ ル で 処 理 し て 、 ア ミ ン 塩 酸 塩 4-7
1
(0.33 g, 35%) を 無 色 固 体 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.68 (3H, d,
6.5 Hz, 5-CH3 ); 0.70-1.30 (3H, m, 環 CH); 0.73 (3H, s, 3-CH3 ); 1.28 (3H, s, 1-CH3
); 1.50 (1H, d, 15.4 Hz, 環 CH); 1.60-1.85 (1H, m, 環 CH); 2.05 (1H, d, 16 Hz, 環 C
H); 2.15-2.50 (1H, m, 5-CH); 2.47 及 び 3.33 (２ つ の 1H, d, 12.8 Hz, CH2 Ph); 7.00
+
-7.35 (5H, m, ア リ ー ル CH) 及 び 8.42 ppm (3H, br s, NH3 )。
・ 1, エ キ ソ -3,5-ト リ メ チ ル -7-フ ェ ニ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク ト -6-エ ン (5-4)
例 18aに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て 遊 離 ア ミ ン 4-7か ら 40%の 収 率 で 製 造 す る 。 油 状
10
1
物 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.94 (3H, d, 6.6 Hz, 3-CH3 ); 0.90-1.15 (2H, m, 環 CH);
1.26 (3H, s, 1-CH3 ); 1.30-1.90 (5H, m, 環 CH); 1.43 (3H, s, 5-CH3 ) 及 び 7.30-7.6
5 ppm (5H, m, ア リ ー ル CH)。
f) 1, エ キ ソ -3,5-ト リ メ チ ル -エ キ ソ ,エ ン ド -7-フ ェ ニ ル -6-ア ザ ビ シ ク ロ [3.2.1]オ ク タ
ン 塩 酸 塩 (1-8)
例 18bに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て イ ミ ン 5-4か ら 33%の 収 率 で 製 造 す る 。 無 色 固 体
1
。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.75-1.95 (4H, m, 環 CH); 0.86 (3H, d, 5,8 Hz, 3-CH3 ); 1
.20 (3H, s, 1-CH3 ); 1.56 (3H, s, 5-CH3 ); 1.99 (1H, d, 14.4 Hz, 8-CH); 2.05-2.15
(1H, m, 環 CH); 2.20-2.30 (1H, m, 環 CH); 4.57 (1H, m, 7-CH); 7.24 及 び 7.65 (全 体
+
5H, ２ つ の br s, Ph); 9.15 及 び 10.40 ppm (全 体 2H, ２ つ の br s, NH2 )。
20
【０１４０】
合 成 例 26
1,5,エ キ ソ -7-ト リ メ チ ル -2-ア ザ ビ シ ク ロ [3.3.1]ノ ナ ン 塩 酸 塩 (1-9)
・ 2-{シ ス -3-[(2-ク ロ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]-1,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル
}酢 酸 (16)
ア セ ト ニ ト リ ル (16 ml), テ ト ラ ク ロ ロ メ タ ン (16 ml) 及 び 水 (23 ml) の 混 合 物 中 で
化 合 物 15, 例 25c)を 合 成 し た 後 に 分 離 さ れ た 1.5 g (4.9 mmol) の N-(シ ス -3-ベ ン ジ ル 1,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル )-2-ク ロ ロ ア セ ト ア ミ ド (Rf 0.7-0.8 (ヘ キ
サ ン -EtOAc, 2:1の 分 画 か ら 得 ら れ る ) を 有 す る 溶 液 に 、 過 ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ ム (10.5 g, 4
9 mmol) 及 び 二 酸 化 ル テ ニ ウ ム (7 mg, 0.06 mmol)を 添 加 す る 。 混 合 物 を 室 温 で 72 時 間
30
攪拌し, ついでこれをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液の有機相を
分 離 し 、 水 相 を ジ ク ロ ロ メ タ ン で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 相 を CaCl2 を 介 し て 乾 燥
させ, ろ過し、ついで蒸発させる。残留物をシリカゲル上でクロロホルムで溶離する、フ
ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 酸 16 (0.55 g, 41%) を 油 状 物 と し て 生
1
じ さ せ る 。 H NMR (DMSO-d6 , TMS) d: 0.8-2.6 (7H, m, 環 CH); 0.84 及 び 0.85 (全 体 3
H, d, 6 Hz, 5-CH3 ); 0.92 及 び 1.01 (全 体 3H, s, 1-CH3 ); 1.21 及 び 1.22 (全 体 3H,
s, 3-CH3 ); 2.19 及 び 2.39 (全 体 2H, ２ つ の d, 13.5 Hz, CH2 CO); 3.97 ppm (2H, s,
CH2 Cl); 7.57 及 び 7.70 (全 体 1H, ２ つ の br s, NH) 及 び 12.05 ppm (1H, br s, COO
H)。
・ エ チ ル 2-{シ ス -3-[(2-ク ロ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]-1,3,ト ラ ン ス -5-ト リ メ チ ル シ ク ロ
40
ヘ キ シ ル }ア セ タ ー ト (17)
チ オ ニ ル ク ロ ラ イ ド (0.73 ml, 10 mmol) を 、 乾 燥 エ タ ノ ー ル (5 ml)中 に 酸 16 (0.55
g, 1.99 mmol)を 有 す る 溶 液 に 氷 水 で 冷 却 す な が ら 滴 加 す る 。 生 じ た 溶 液 を 、 15 時 間 室
温で攪拌し、減圧で蒸発させる。 残留物をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び 酢酸エ
チ ル (6:1) の 混 合 物 で 溶 離 す る フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 し て 、 エ チ
ルエステル
1
17(0.32 g, 54%)を 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.7-
1.6 (4H, m, 環 CH); 0.88-0.94 (3H, m, 5-CH3 ); 1.04 及 び 1.14 (全 体 3H, s, 1-CH3 );
1.25 (2H, t, 7 Hz, CH3 -エ チ ル ); 1.35 及 び 1.36 (全 体 3H, s, 3-CH3 ); 1.6-1.8 (1H
, m, 5-CH); 2.05-2.35 (2H, m, 環 CH); 2.16 及 び 2.79 (全 体 2H, d, 13 Hz, CH2 CO);
3.92 及 び 3.95 (全 体 2H, s, CH2 Cl); 4.12 (2H, q, 7 Hz, CH2 O); 6.42 及 び 7.28 ppm
50
(47)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
(全 体 1H, br s, NH)。
・ 1,5,エ キ ソ -7-ト リ メ チ ル -2-ア ザ ビ シ ク ロ [3.3.1]ノ ナ ン -3-オ ン (18)
エ タ ノ ー ル (5 ml) 及 び 酢 酸 (1.2 ml)の 混 合 物 中 に エ チ ル エ ス テ ル
17 (0.32 g, 1
.07 mmol) 及 び チ オ 尿 素 (0.098g, 1.3 mmol)を 有 す る 溶 液 を 20 時 間 還 流 さ せ る 。 反 応
混 合 物 室 温 で 冷 却 し 、 つ い で 溶 剤 を 蒸 発 さ せ る 。 10% NaOH水 溶 液 を 添 加 し 、 混 合 物 を ク
ロ ロ ホ ル ム (3´ 10 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 抽 出 物 を CaCl2 を 介 し て 乾 燥 さ せ
, ろ過し、ついで蒸発させる。 残留物 をシリカゲル上で軽石油エーテル 及び酢酸エチ
ル (6:1, 3:1)の 混 合 物 で 溶 離 す る 、 フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て 精 製 す る 。
o
Rf 0.4 (ヘ キ サ ン -EtOAc, 2:1) の 分 画 を 集 め 、 mp 176-177 Cの ラ ク タ ム 18 (0.12 g, 3
9%) を 無 色 固 体 と し て 生 じ さ せ る 。
1
H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.89 (3H, d, 5.8 Hz, 7-C
10
H3 ); 0.75-1.05 (3H, m, 環 CH); 0.99 (3H, s, 5-CH3 ); 1.20 (3H, s, 1-CH3 ); 1.24-1.3
6 (1H, m, 環 CH); 1.45-1.60 (2H, m, 環 CH); 1.60-1.84 (1H, m, 7-CH); 2.14 (2H, s,
4-CH2 ) 及 び 5.40 ppm (1H, br s, NH)。
・ 1,5,7-ト リ メ チ ル -2-ア ザ ビ シ ク ロ [3.3.1]ノ ナ ン 塩 酸 塩 (1-9)
-テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (2 ml, 2 mmol)中 の 1 M ボ ラ ン 溶 液 を 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (2 ml
)中 に ラ ク タ ム 18 (0.07 g, 0.385 mmol)を 有 す る 溶 液 に 添 加 し 、 15 時 間 還 流 さ せ る 。 混
合 物 を 室 温 で 冷 却 し 、 つ い で 濃 HCl水 溶 液 の 添 加 に よ っ て 酸 性 に す る 。 溶 剤 を 減 圧 下 に 蒸
発 さ せ 、 ヘ キ サ ン (10 ml) 及 び 20% NaOH水 溶 液 (10 ml)を 残 留 物 に 添 加 す る 。
有機
相 を 分 離 し 、 水 相 を ヘ キ サ ン (2´ 5 ml)で 抽 出 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 相 を 飽 和 NaCl水
溶 液 (10 ml)で 洗 浄 し 、 つ い で NaOHを 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 抽 出 物 を ろ 過 し 、 ジ エ チ ル エ
20
ー テ ル 中 の 乾 燥 HCl 溶 液 を 添 加 す る 。 溶 剤 を 蒸 発 さ せ 、 残 留 物 を ジ エ チ ル エ ー テ ル (5 ml
)で 処 理 す る 。 沈 殿 を フ ィ ル タ ー 上 に 集 め 、 ア ミ ン 塩 酸 塩 1-9 (0.02 g, 25%)を 無 色 固
1
体 と し て 生 じ さ せ る 。 H NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.80-1.85 (7H, m, 環 CH); 0.88 (3H, d,
6.5 Hz, 7-CH3 ); 0.96 (3H, s, 5-CH3 ); 1.50 (3H, s, 1-CH3 ); 2.10-2.40 (2H, m, 7-C
H 及 び 8-CH); 3.15-3.35 及 び 3.30-3.55 (２ つ の 1H, m, 3-CH2 ); 9.15 及 び 9.55 ppm
+
(２ つ の 1H, br s, NH2 )。
【０１４１】
合 成 例 27
7,7,9,9-テ ト ラ メ チ ル -1-ア ザ ス ピ ロ [4.5]デ カ ン 塩 酸 塩 (3-1)
a) 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-(2-フ ェ ニ ル エ チ ル )シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (20-1)
30
ジ エ チ ル エ ー テ ル (10 ml) 中 に 3,3,5,5-ペ ン タ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ノ ン (19) (1.54 g
, 10 mmol)を 有 す る 溶 液 を 、 ジ エ チ ル エ ー テ ル (25 ml, 20 mmol)中 に 臭 化 フ ェ ニ ル エ チ
ル マ グ ネ シ ウ ム を 有 す る to 0.85 M 溶 液 に 氷 浴 で 冷 却 し な が ら 添 加 す る 。 生 じ た 混 合 物 を
0.5 時 間 攪 拌 し 、 つ い で 飽 和 NH4 Cl水 溶 液 (30 ml) を 完 全 に 添 加 す る 。 有 機 相 を 分 離
し 、 つ い で 水 相 を ジ エ チ ル エ ー テ ル (2´ 20 ml)で 洗 浄 す る 。 一 緒 に さ れ た 有 機 相 を 飽 和 N
aCl水 溶 液 (20 ml)で 洗 浄 し 、 MgSO4 を 介 し て 乾 燥 さ せ る 。 溶 液 を ろ 過 し 、 蒸 発 さ せ て 、
残 留 物 を 生 じ さ せ 、 こ れ を シ リ カ ゲ ル 上 で 軽 石 油 エ ー テ ル 及 び 酢 酸 エ チ ル (10:1)の 混 合
物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロヘキサノール 2
1
0-1 (2.1 g, 82%)を 油 状 物 と し て 生 じ さ せ る 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,
5-CH3 ); 1.23 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.0-1.6 (7H, m, 環 プ ロ ト ン 及 び OH); 1.6-1.8 (2H,
40
m, PhCH2 CH2 ); 2.6-2.8 (2H, m, PhCH2 CH2 ) 及 び 7.0-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
b) 2-ク ロ ロ -N-[3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-(2-フ ェ ニ ル エ チ ル )シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ア セ ト ア
ミ ド (21-1)
例 25cに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル 20-1か ら 96% の 収 率 で 製 造
する。 無色油状物。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.93 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.17 (6H, s,
3,5-CH3 ); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2 , 2,6-CH); 2.0-2.2 (2H, m, PhCH2 CH2 ); 2.24 (2H, d
, 14 Hz, 2,6-CH); 2.5-2.6 (2H, m, PhCH2 CH2 ); 3.90 (2H, s, CH2 Cl); 6.60 (1H, br s
, NH) 及 び 7.1-7.3 ppm (5H, m, Ph)。
c) 3-{1-[(2-ク ロ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]-3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル }プ ロ ピ オ ン
酸 (22-1)
50
(48)
JP 2006-506378 A 2006.2.23
例 26a に 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ア ミ ド 21-1 か ら 53% の 収 率 で 製 造 す る 。 mp 1
o
1
30-131 Cの 無 色 結 晶 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.92 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.17 (6H, s, 3
,5-CH3 ); 1.0-1.5 (4H, m, 4-CH2 , 2,6-CH,); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2 CH2 , 2,6-CH); 3.9
7 (2H, s, CH2 Cl) 及 び 6.6 ppm (1H, br s, NH)。
d) エ チ ル 3-{1-[(2-ク ロ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]-3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル }プ ロ
パ ノ エ ー ト (23-1)
例 26bに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て 酸 22-1か ら 82%の 収 率 で 製 造 す る 。 油 状 物 。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.25 (3H, t,
7 Hz, CH3 CH2 O); 0.8-1.6 (4H, m, 4-CH2 , 2,6-CH); 2.0-2.4 (6H, m, OCCH2 CH2 , 2,6-C
H); 3.95 (2H, s, CH2 Cl); 4.11 (2H, q, 7 Hz, CH3 CH2 O) 及 び 6.50 ppm (1H, br s, NH
10
)。
e) 7,7,9,9-テ ト ラ メ チ ル -1-ア ザ ス ピ ロ [4.5]デ カ ン -2-オ ン (24-1)
例 26cに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て エ ス テ ル 23-1 か ら 54%の 収 率 で 製 造 す る 。 mp 15
o
1
8-160 Cの 無 色 固 体 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 1.01 (12H, s, 7,9-CH3 ); 1.19 (1H, d, 1
4 Hz, 8-CH); 1.27 (1H, d, 14 Hz, 8-CH); 1.45 (4H, s, 6,10-CH2 ); 2.02 (2H, t, 7.5
Hz, 4-CH2 ); 2.36 (2H, t, 7.5 Hz, 3-CH2 ) 及 び 5.8 ppm (1H, br s, NH)。
f) 7,7,9,9-テ ト ラ メ チ ル -1-ア ザ ス ピ ロ [4.5]デ カ ン 塩 酸 塩 (3-1)
例 26d に 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ス ピ ロ ラ ク タ ム 24-1か ら 76%の 収 率 で 製 造 す る 。
1
無 色 固 体 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 1.01 (6H, s, 7,9-CH3 ); 1.08 (6H, s, 7,9-CH3 ); 1
. 2 3 ( 1 H , d , 1 4 H z , 8 - C H ) ; 1 . 3 5 ( 1 H , d , 1 4 H z , 8 - C H ) ; 1 . 8 ( 4 H , b r s , 6 , 1 0 - C H2 ) ; 2
20
+
.0-2.2 (4H, m, 3,4-CH2 ); 3.3 (2H, br s, 2-CH2 ) 及 び 9.4 ppm (2H, br s, NH2 )。
【０１４２】
合 成 例 28
8,8,10,10-テ ト ラ メ チ ル -1-ア ザ ス ピ ロ [5.5]ウ ン デ カ ン 塩 酸 塩 (3-2)
・ 3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-(3-フ ェ ニ ル プ ロ ピ ル )シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル (20-2)
例 27aに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ケ ト ン 19 か ら 無 色 油 状 物 と し て 90 %の 収 率 で 製
1
造 す る 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.86 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.19 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.0
-1.8 (11H, m, 環 プ ロ ト ン , OH 及 び PhCH2 CH2 CH2 ); 2.60 (2H, t, 7.5 Hz, PhCH2 CH2 CH2
) 及 び 7.1-7.4 ppm (5H, m, Ph)。
・ 2-ク ロ ロ -N-[3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル -1-(3-フ ェ ニ ル プ ロ ピ ル )シ ク ロ ヘ キ シ ル ]ア セ ト
30
ア ミ ド (21-2)
例 25cに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て シ ク ロ ヘ キ サ ノ ー ル 20-2か ら 37%の 収 率 で 製 造 す
o
1
る 。 mp 83-85 Cの 無 色 固 体 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.89 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.13 (6H
, s, 3,5-CH3 ); 0.9-1.9 (8H, m, 4-CH2 , 2,6-CH 及 び PhCH2 CH2 CH2 ); 2.15 (2H, d, 14.
5 Hz, 2,6-CH); 2.56 (2H, t, 8 Hz, PhCH2 CH2 CH2 ); 3.93 (2H, s, CH2 Cl); 6.5 (1H, br
s, NH) 及 び 7.1-7.4 ppm. (5H, m, Ph)。
・ 4-{1-[(2-ク ロ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]-3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル }ブ タ ン 酸
(22-2)
例 26aに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ア ミ ド 21-2か ら 74%の 収 率 で 製 造 す る 。 mp 140-1
o
1
41 Cの 無 色 固 体 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.15 (6H, s, 3,5-C
40
H3 ); 0.9-1.8 (8H, m, 4-CH2 , 2,6-CH, OCCH2 CH2 CH2 ); 2.17 (2H, d, 14.2 Hz, 2,6-CH);
2.33 (2H, t, 7.2 Hz, OCCH2 CH2 CH2 ); 3.97 (2H, s, CH2 Cl) 及 び 6.6 ppm. (1H, br s,
NH)。
・ エ チ ル 4-{1-[(2-ク ロ ロ ア セ チ ル )ア ミ ノ ]-3,3,5,5-テ ト ラ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ シ ル }ブ
タ ノ エ ー ト (23-2)
例 26b に 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て 酸 22-2か ら 98%の 収 率 で 製 造 す る 。 無 色 油 状 物
1
。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.91 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.14 (6H, s, 3,5-CH3 ); 1.25 (3H,
t, 7 Hz, CH3 CH2 O); 0.9-1.8 (4H, m, 4-CH2 , 2,6-CH, OCCH2 CH2 CH2 ); 2.18 (2H, d, 15
Hz, 2,6-CH); 2.26 (2H, t, 8.4 Hz, OCCH2 CH2 CH2 ); 3.95 (2H, s, CH2 Cl); 4.13 (2H,
q, 7 Hz, CH3 CH2 O) 及 び 6.52 ppm. (1H, br s, NH)。
50
(49)
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・ 8,8,10,10-テ ト ラ メ チ ル -1-ア ザ ス ピ ロ [5.5]ウ ン デ カ ン -2-オ ン (24-2)
例 26cに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て エ ス テ ル 23-2か ら 76%の 収 率 で 製 造 す る 。 mp 126o
1
128 Cの 無 色 固 体 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10- CH3 ); 1.09 (6H, s, 8,
10-CH3 ); 1.19 及 び 1.30 (２ つ の 1H, d, 14 Hz, 9-CH2 ); 1.39 及 び 1.46 (２ つ の 2H,
d, 14 Hz, 7,11-CH2 ); 1.63-1.90 (4H, m, 4,5-CH2 ); 2.33 (2H, t, 6 Hz, 3-CH2 ) 及 び
5.8 ppm. (1H, br s, NH)。
・ 8,8,10,10-テ ト ラ メ チ ル -1-ア ザ ス ピ ロ [5.5]ウ ン デ カ ン 塩 酸 塩 (3-2).
例 26dに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ス ピ ロ ラ ク タ ム 24-2 か ら 45%の 収 率 で 製 造 す る
1
。 無 色 固 体 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 1.01 (6H, s, 8,10-CH3 ); 1.09 (6H, s, 8,10-CH3
); 1.0-2.1 (12H, m, 3,4,5,7,9,11-CH2 ); 3.1 (2H, br s, 2-CH2 ) 及 び 9.1 ppm. (2H,
10
+
br s, NH2 )。
【０１４３】
合 成 例 29
8,10,10-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ト リ シ ク ロ [6.3.1.0
1 , 6
]ド デ カ ン 塩 酸 塩 (2)
・ 8,10,10-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ト リ シ ク ロ [6.3.1.0
1 , 6
]ド デ カ ン -5-オ ン (25)
例 20bに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ス ピ ロ ラ ク タ ム 24-2 か ら 20%の 収 率 で 製 造 す る
1
。 油 状 物 。 H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.95 (3H, s, 10-CH3 ); 1.00 (3H, s, 10-CH3 ); 1.0
8 (3H, s, 8-CH3 ); 1.20 (1H, d, 12 Hz) 及 び 1.25-1.70 (5H, m, 9,11,12 CH2 ); 1.751.90 (4H, m, 2,3-CH2 ); 2.25-2.40 (2H, m, 4-CH2 ); 3.14 及 び 3.43 ppm (２ つ の 1H,
d, 12.0 Hz, 7-CH2 )。
b) 8,10,10-ト リ メ チ ル -6-ア ザ ト リ シ ク ロ [6.3.1.0
20
1 , 6
]ド デ カ ン 塩 酸 塩 (2)
例 26dに 記 載 さ れ た 操 作 に し た が っ て ラ ク タ ム 25か ら 36%の 収 率 で 製 造 す る 。 無 色 固
体。
1
H-NMR (CDCl3 , TMS) d: 0.85-2.45 (12H, m, 2,3,4,9,11,12-CH2 ); 0.99 (3H, s,
10-CH3 ); 1.05 (3H, s, 10-CH3 ); 1.19 (3H, s, 8-CH3 ); 3.12 (2H, m, 5-CH2 ); 3.20-3.
+
75 (2H, m, 7-CH2 ) 及 び 9.05 ppm. (1H, br s, NH )。
【０１４４】
Ｂ．治療例
次の治療例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない
。
【０１４５】
30
治 療 例 1:
メマンチンとアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組み合わせは、大規模なヒト臨床試
験で十分に容認され、そして有効である。
【０１４６】
本 発 明 者 は ド イ ツ 人 の 医 者 の 間 で 調 査 を 実 施 す る 。 メ マ ン チ ン と AchEIで 処 置 さ れ た 平
均 74才 の 痴 呆 症 患 者 158人 で 調 査 を 行 う 。 メ マ ン チ ン を 広 い 範 囲 の １ 日 投 薬 量 (１ 日 あ た
り 5-60 mg,平 均 20 mg) で 処 方 し 、 そ し て AchEIと 、 84%の 症 例 で ド ネ ペ ジ ル と 配 合 さ せ る
。 併 用 療 法 は 、 不 変 の 薬 用 量 で 4 ヶ 月 の 平 均 観 察 期 間 内 で ほ と ん ど す べ て の 患 者 (98%)に
対して十分に容認される。 血液化学における重大な有害事象又は変化を、ほとんどの患
者 (96% 及 び 80%, そ れ ぞ れ )が 経 験 し な い ; 報 告 さ れ た 6 つ の 有 害 事 象 の す べ て が 後 遺
40
症なしに及びいずれの医薬の中断なしに解決される。ほとんどの患者の臨床全般状態は改
善 さ れ る か (54%) 又 は 依 然 と し て 安 定 で あ る (39%)。
これらのデータは、メマンチン
と AchEIの 併 用 薬 物 治 療 は 安 全 で あ り , 十 分 に 容 認 さ れ , そ し て 有 効 で あ る こ と を 示 す 。
【０１４７】
方法
次 の 医 薬 を 調 査 に 使 用 し た : メ マ ン チ ン (AXURA（ 登 録 商 標 ） Merz Pharmaceuticals
GmbH, フ ラ ン ク フ ル ト , ド イ ツ ; 前 商 品 名 AKATINOL（ 登 録 商 標 ） ); ド ネ ペ ジ ル (ARICEPT
（ 登 録 商 標 ） , Eisai GmbH, フ ラ ン ク フ ル ト 及 び Pfizer GmbH, Karlsruhe, ド イ ツ );
リ バ ス チ ン (EXELON（ 登 録 商 標 ） , Novartis Pharma GmbH, ニ ュ ル ン ベ ル グ , ド イ ツ );
タ ク リ ン (COGNEX（ 登 録 商 標 ） , OTL Pharma, パ リ , フ ラ ン ス )。
50
(50)
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【０１４８】
この調査を、ドイツで該当の規制法にしたがって行う。調査は、ドイツで私的な診療及
び記憶クリニックによって管理される。求められる情報は、基礎デモグラフィックス, 投
薬, 全般臨床格付け, 耐性, 臨床化学及び併用薬物療法での変化を含む。 データは少な
く と も 4週 間 、 安 定 な １ 日 投 薬 量 で 、 ２ つ の 医 薬 の そ の 個 々 の 最 良 の 投 薬 量 ま で 増 量 さ れ
た 患 者 に 対 し て の み 集 め ら れ る 。 患 者 の 大 部 分 に 関 し て , そ の 4ヶ 月 観 察 期 間 は 、 併 用 薬
物療法のイニシエーションで開始する。開始時に及び観察休止期間の最後に集められた変
数 を 、 臨 床 印 象 及 び 前 /後 変 化 判 定 に よ っ て 統 計 学 的 に 評 価 さ れ る 。
【０１４９】
評 価 さ れ る 158人 の 患 者 の う ち 、 81 (51 %) が 女 性 で あ り 、 そ し て 69 (44%)が 男 性 で あ
10
る ; 8人 の 患 者 の 性 別 の 情 報 は 紛 失 し た 。 年 齢 は 26 ∼ 100才 に 及 び 平 均 し て 74 才 で あ る
。 26才 の 患 者 を 、 器 質 性 認 知 障 害 に 関 し て 、 更 に 特 定 し な い で 治 療 す る 。
診 断 [ICD 10
コ ー ド と し て も 表 わ さ れ る ] は 、 ア ル ツ ハ イ マ ー 病 (AD) [F 00 及 び G 30] (121 人 の
患 者 , 77%), 血 管 性 痴 呆 [F 01] (14人 の 患 者 , 9%), 非 特 異 的 痴 呆 [F 03] (14 患 者 ,
9%), 進 行 性 神 経 系 疾 患 [G 31] (2人 の 患 者 , 1%), 及 び 他 の 疾 患 に よ る 痴 呆 [F 02 及 び
G 04] (2 人 の 患 者 , 1%)を 含 む ; 診 断 は 5 人 の 患 者 (3%)に 対 し て 非 特 異 的 で あ る 。 多 く
の 患 者 は 合 併 症 を 示 さ な い が (43 患 者 , 27%), 循 環 系 疾 患 は 普 通 に 報 告 さ れ る (58人 の
患 者 , 37%)。
【０１５０】
１ 日 あ た り の メ マ ン チ ン 投 薬 量 は 5∼ 60 mgに 及 ぶ ; 中 央 値 （ the median dose） は 提 言
20
通 り １ 日 あ た り 20 mg で あ る (72人 , 46%)。 同 時 に ド ネ ペ ジ ル ; リ バ ス チ グ ミ ン 及 び タ ク
リ ン を 投 与 さ れ た ほ と ん ど の 患 者 (132人 , 84%)に 、 別 の AchEIを 投 与 す る ; ガ ラ ン タ ミ
ン は そ の 時 点 で 全 く 市 場 に な か っ た ; AchEIは 2人 の 患 者 に 関 し て 医 師 に よ っ て 特 定 さ れ な
い (表 1)。
【０１５１】
表 1: メ マ ン チ ン 及 び AchEIの 一 日 投 薬 量
【０１５２】
【表１】
30
【０１５３】
AchEIの 投 薬 量 は 中 央 値 で あ る 。 略 号 : n = 患 者 の 数
統計学的分析に定められた参考データで、 治療継続期間を中央値として算出する。
メ マ ン チ ン を 0.5 年 の 中 央 値 (0.09-7.27, n=157)に 対 し て 投 与 し 、 そ し て AchEIを 0.6 年
の 中 央 値 (0.1-4.99, n= 141) に 対 し て 投 与 す る 。 140 人 の 患 者 に 対 し て , メ マ ン チ ン
及 び AchEl, そ れ ぞ れ を 用 い る 治 療 に 関 す る 開 始 順 序 を 記 載 す る (表 2)。
表 2: 治 療 順 序
【０１５４】
40
(51)
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【表２】
10
【０１５５】
結果
医 師 に よ る 併 用 薬 物 療 法 の 許 容 性 （ 許 容 性 ） 評 価 は 、 ほ と ん ど の (89人 , 56%) 患 者 に
関 し て "極 め て 良 好 " で あ り 、 そ し て 残 り の 患 者 の ほ と ん ど (66人 , 42%)に 関 し て "良 好 "
で あ る 。 ２ つ の 許 容 性 評 価 が 欠 け 、 許 容 性 を 1人 の 患 者 に 対 し て "悪 い "と 判 定 す る 。 併 用
治 療 で 158人 の 患 者 の う ち , 6 人 が 有 害 事 象 を 経 験 す る 。 全 て の 有 害 事 象 が 後 遺 症 及 び 薬
物投与中止もなく解決される。6 つの有害事象のうちの５つが、メマンチン及びネペジル
の組み合わせの間に報告され、一方１つがメマンチン及びリバスチグミンの次の併用薬物
療 法 を 生 じ る 。 こ の 6 つ の 有 害 事 象 の う ち , 2つ が 多 分 、 そ し て 恐 ら く メ マ ン チ ン に 関
連 す る と 考 え ら れ る (軽 度 の 重 症 度 ); １ つ か 恐 ら く ド ネ ペ ジ ル に 関 連 す る と 考 え ら れ (中
程 度 の 重 症 度 ), そ し て 残 り に 関 し て 因 果 関 係 の な い 評 価 が 示 さ れ る 。
20
有害事象のどれ
も 過酷又は予想されないと判定されない。
【０１５６】
併用治療の有効性を決定するために, 調査資料形式は医師による全般臨床印象の評価に
対 す る 4-ポ イ ン ト カ テ ゴ リ ー ス ケ ー ル を 含 む (極 め て 良 好 /良 好 /悪 い /よ り 悪 い )。
評 価 を 155人 の 患 者 に 行 う 。
この
患 者 に 大 多 数 が 改 善 さ れ た (84人 , 54%) 又 は 安 定 化 さ れ
た (60人 , 39%)と 判 定 さ れ る 。 残 り の 11人 の 患 者 に 対 し て , 臨 床 状 態 は 悪 化 す る か (9人 ,
6%) 又 は そ の 状 態 は 特 定 化 さ れ な い (2人 , >1%)。 こ の 観 察 形 式 の 操 作 さ れ て い な い 自 由 な
コメントセクションで、医師は改善された伝達能力及び高められた気分に関連する記載を
しばしば加えた。
30
【０１５７】
議論
最 近 , ADに 利 用 で き る ２ つ の 許 可 さ れ た 治 療 方 法 が あ る : AChE 阻 害 又 は NMDA 受 容 体
ア ン タ ゴ ニ ズ ム 。 種 々 の 神 経 伝 達 物 質 系 に 影 響 を 及 ぼ す ADの 性 質 を 考 慮 し て , そ し て こ
の調査からのデータの裏付けをもって、本発明者は、最適な薬物療法及び臨床効果をいく
つかの方法の組み合わせによって増大させることができると仮定する。この調査の前に,
２つの治療薬を伴うヒトにおける併用医療の有効性, 安全性及び許容性は、知られていな
かった。
【０１５８】
AchEIは コ リ ン 作 動 性 伝 達 を 促 進 し 、 そ し て い く つ か は 軽 度 ∼ 中 程 度 ADに 適 し て い る (
40
Farlow 等 , Arch. Neurol., 2001, 58:417-422; Knapp等 , JAMA, 1994, 271:985-991; Mo
hs 等 , Neurology, 2001, 14:481-488; Zurad, 薬 物 Benefit Trends, 2001, 13:27-40)
。
メマンチンはグルタマート誘発されたニューロン性 興奮毒性を減少させると思われ
、 そ し て 症 状 に よ り 進 行 性 （ advanced） AD に も 有 効 で あ る (上 記 Winblad 及 び Poritis,
1999)。 最 近 、 欧 州 連 合 認 可 の た め に CPMP に よ っ て 肯 定 的 な 意 見 が 得 ら れ た 。 メ マ ン チ
ン はすでにドイツ市場で長年にわたってアルツハイマー病及びその他の痴呆を含むいわ
ゆる“痴呆症候群” 兆候に分野にあった。
【０１５９】
現 在 の 調 査 は 、 メ マ ン チ ン と AchEIの 組 み 合 わ せ の 有 益 な 効 果 を 第 一 に 実 証 す る こ と に
よ っ て 、 ADの 最 初 の 道 理 に か な っ た 組 み 合 わ せ 薬 物 療 法 を 提 供 す る 。 調 査 さ れ る 患 者 の 半
50
(52)
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分より多くが、臨床上改善されたとしてかれらの医師によって評価される。 この種の結
果は、以前観察されなかった。以前の治療法は、悪化の減速しか達成しなかった。現在の
治 療 は 、 ヒ ト の 特 定 の 症 状 及 び 改 善 (す な わ ち 悪 化 の 反 転 )の よ り 減 速 さ れ た 進 行 を 顕 著 に
達成した。更に、 本明細書で報告される臨床データは、過酷な有害事象又は医薬反応が
何ら存在しないことを示す: 膨大な割合の患者が組み合わせを十分に容認した。 コント
ロールされた実験環境とは対照的に、 本発明の所見は、メマンチンのかなり広い投薬範
囲 , あ る 場 合 に は 推 奨 さ れ る 20 mg の １ 日 投 薬 量 よ り は る か に 多 く を 用 い る 日 常 生 活 条 件
に 基 づ く ; 一 方 、 実 際 に 処 方 さ れ る AChEI一 日 投 薬 量 は 、 む し ろ こ れ ら の 物 質 , 特 に リ バ
スチグミンに対する投薬量範囲の下端に及ぶと思われた。
【０１６０】
10
こ れ ら の 結 果 の 後 押 に よ っ て , 本 発 明 者 は 、 メ マ ン チ ン と AchEIの 組 み 合 わ せ を 用 い る
治療が興奮毒性から神経保護を供与することによって疾患の進行を減速させ、そして２つ
の グルタミン酸作動性及びコリン作動性神経伝達を改善することによって認知行為を増
大 さ せ る か も し れ な い と 結 論 づ け た (Jacobson, Evidence Based Mental Health, 1999, 2
:112-113; 上 記 非 特 許 文 献 19; 上 記 Danysz 等 , 2000).
治 療 例 2:
1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 /AChEI 併 用 治 療 の 種 々 の パ ラ メ ー タ ー の 評 価 に ア ル ツ
ハイマー病の細胞培養及び動物モデルを使用する。
【０１６１】
ヒ ト に お け る ADの 臨 床 的 症 状 は 、 記 憶 , 認 知 行 為 及 び 人 格 に 重 要 な 意 味 を も つ 脳 領
20
域に、ニューロンの選択的変性を生じる。 機能障害及びこれらのニューロンの死は その
標的領域でシナップスマーカーの減少した数の原因となる。シナップス情報伝達の崩壊は
、精神障害、そして最後に 重度の痴呆によって現れる。
【０１６２】
脳 中 に 見 出 さ れ る 蛋 白 質 凝 集 体 に 2種 類 は 、 ADの 病 理 学 的 特 徴 : 細 胞 内 神 経 原 線 維 の 変
化 及 び 細 胞 外 ア ミ ロ イ ド 斑 で あ る (最 近 の 検 討 に 関 し て 、 Wong等 , Nature Neurosci., 2
002, 5: 633-639参 照 )。 変 化 （ tangle） 、 斑 も 優 先 的 に 皮 質 , 海 馬 及 び 扁 桃 腺 に 局 在 化
さ れ る 。 神 経 原 線 維 の 変 化 は 、 細 胞 体 及 び 近 位 樹 枝 状 突 起 （ proximal dendrites） 内 に ,
及 び 末 端 神 経 突 起 及 び シ ナ ッ プ ス 末 端 で の 糸 状 の 腫 れ （ filamentous swellings） 内 に 見
つかる内包物である。微小管構成成分タウ蛋白質のハイパーリン酸化されたイソホルム（
30
これは不完全に可溶性の対のらせんフィラメントに集まる）は、これらの神経原線維の変
化 の 主 た る 特 徴 で あ る (Goedert等 , Curr. Opin. Neurobiol., 1998, 8: 619-632)。 細 胞
外 斑 は 、 β -ア ミ ロ イ ド ペ プ チ ド (β AP) 又 は と き に は Aβ , Aβ P 又 は β /A4 と 名 づ け
ら れ た 約 39-43個 の ア ミ ノ 酸 の お よ そ 4.2 キ ロ ダ ル ト ン (kD)蛋 白 質 の 高 め ら れ た 量 を 生
じ る （ Glenner 及 び Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890, 1984; 米 国
特 許 No. 4,666,829参 照 ） 。 分 子 生 物 学 分 析 及 び 蛋 白 質 化 学 分 析 は 、 β AP が は る か に 大
き い 前 駆 体 蛋 白 質 （ β -ア ミ ロ イ ド 前 駆 体 蛋 白 質 (APP)と し て 呼 ば れ る ） の 小 さ い フ ラ グ
メントであることを示した。
APP は 、 多 種 の 細 胞 タ イ プ 中 で 正 常 に 発 現 さ れ る タ イ プ I
膜 貫 通 蛋 白 質 で あ る が 、 特 に ニ ュ ー ロ ン 中 に 豊 富 に あ る 。 β AP モ ノ マ ー は オ リ ゴ マ ー 及
びマルチマーを形成し、これらはプロトフィラメント、ついで原線維に集まる。場合によ
40
り , β AP 原 線 維 は 、 神 経 炎 又 は 老 人 斑 (ア ミ ロ イ ド 症 )の ア ミ ロ イ ド コ ア と し て 沈 着 し
、 こ れ ら は ジ ス ト ロ フ ィ ー 神 経 突 起 , 星 状 細 胞 及 び ミ ク ロ グ リ ア も 有 す る 複 雑 な )構 造 で
ある。
【０１６３】
病 原 性 β AP ペ プ チ ド を 、 ３ つ の 異 な る プ ロ テ ア ー ゼ （ α -, β - 及 び γ -セ ク レ タ ー ゼ
と 呼 ば れ る ） に よ っ て APP の 分 解 （ cleavage） を 経 て 発 生 す る 。 α -セ ク レ タ ー ゼ は Aβ
内 で APP を 分 解 さ せ て 分 泌 さ れ た 誘 導 体 （ sAPPα ） を 生 じ さ せ 、 こ れ は Aβ 形 成 を 妨 げ る
。 こ れ に 反 し て , β - 及 び γ -セ ク レ タ ー ゼ に よ る APPの 分 解 は β AP 産 生 を 生 じ さ せ 、
ア ミ ロ イ ド 沈 着 に 至 る （ 上 記 文 献 Wong 等 , 2002 参 照 ） 。
【０１６４】
50
(53)
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早 発 型 開 始 ADの 幾 人 か の 個 体 で , 病 気 は 常 染 色 体 優 性 と し て 遺 伝 さ れ る (す な わ ち 突
然 変 異 遺 伝 子 の 単 一 複 写 の み が 疾 患 を 引 き 起 こ す の に 必 要 で あ る 。 )。 こ の よ う な 突 然 変
異 は 少 な く と も ３ つ の 異 な る 遺 伝 子 中 で 認 め ら れ る : APP, プ レ セ ニ リ ン 1 (PS1) 及 び
プ レ セ リ ニ ン 2 (PS2) (Price 等 , Annu. Rev. Genet., 1998, 32: 461-493; Hardy 等 , S
cience, 1998, 282: 1075-1079; Tanzi, Neuron, 2001, 32: 181-184; Selkoe, ibid., p
p. 177-180; Sherrington 等 , Nature, 1995, 375: 754-760; Levy-Lahad et al., Scien
ce, 1995, 269: 973-977; Rogaev等 , Nature, 1995, 376: 775-778)。
【０１６５】
FAD (家 族 型 AD)の 症 例 で 報 告 さ れ た 種 々 の APP突 然 変 異 は 、 β APの 形 成 に 関 与 す る 分 解
部 位 に 近 い (た と え ば Goate等 , 1991, Nature, 349:704-706; Harlan等 , 1991, Nature, 3
10
53:844-846; Murrell等 , 1991, Science, 254:97-99; 及 び Mullan等 , 1992, Nature Gen
et., 1:345-347)。 APP 717 突 然 変 異 は β APの C-末 端 の 近 く に 位 置 し 、 そ し て β -セ ク レ タ
ー ゼ 活 性 を 促 進 し て 、 よ り 長 い 及 び よ り 毒 性 の β AP ペ プ チ ド , β AP4 2 の 増 加 さ れ た 分 泌
に 至 ら し め る 。 こ の よ り 長 い β AP4 2 ペ プ チ ド は 、 β AP 凝 集 体 及 び ア ミ ロ イ ド 斑 の 形 成
を 促 進 す る と 考 え ら れ る 。 APPswe突 然 変 異 、 β APの N-末 端 で の 二 重 突 然 変 異 , は BACE1 分
解 を 増 加 さ せ 、 そ し て β AP4 2 を 含 む β AP ペ プ チ ド の 高 め ら れ た 量 に 関 与 す る 。 こ れ に 反
し て ,β AP ペ プ チ ド ド メ イ ン 中 の APP 突 然 変 異 (た と え ば 、 APP-E693Q, A692G 又 は E69
3G) は β AP の 量 を 上 昇 さ せ な い が 、 β AP オ リ ゴ マ ー 又 は プ ロ ト フ ィ ブ リ ル 形 成 を 増
加させることによってアミロイド症を引き起こす。
【０１６６】
20
PS1 及 び PS2は 、 安 定 な N-末 端 フ ラ グ メ ン ト 及 び C-末 端 フ ラ グ メ ン ト に さ れ る 高 度 に 相
同 な 43- ∼ 50-kD 複 数 回 貫 通 型 膜 蛋 白 質 を コ ー ド し 、 広 範 に 発 現 さ れ る が 、 中 枢 神 経 系
で 低 い 量 （ at low abundance） で 発 現 さ れ る 。 PS1 は APP プ ロ セ シ ン グ に 影 響 を 与 え る (
Borchelt等 、 Neuron, 1997, 19: 939-945; 上 記 文 献 Wong等 , 2002)。 PS1 遺 伝 子 は 、 80
よ り 多 く の 異 な る FAD 突 然 変 異 を 有 す る harbor） と 報 告 さ れ (AD 突 然 変 異 デ ー タ ベ ー ス ,
http://molgen-www.uia.ac.be参 照 ), 一 方 、 ほ ん の 少 数 の 突 然 変 異 が PS2-関 連 フ ァ ミ リ
ー （ linked families） に 見 出 さ れ た 。 PS遺 伝 子 で の 異 常 の 圧 縮 的 多 数 は 単 一 ア ミ ノ 酸 置
換を生じるミスセンス突然変異であり, これが一般にセクレターゼ活性に影響を与え、β
AP4 2 ペ プ チ ド の 発 生 を 増 加 さ せ る と 考 え ら れ る 。
【０１６７】
30
ADに お け る 最 近 の 治 療 戦 略 の １ つ は 、 毒 性 β APの レ ベ ル の 減 少 で あ る 。
【０１６８】
AchEIが APP プ ロ セ シ ン グ に 影 響 を 与 え る こ と を 裏 付 け る 証 拠 が 増 し て い る 。 た と え ば
タ ク リ ン は 、 す べ て の 検 出 可 能 な 細 胞 損 傷 又 は 毒 性 の 不 在 下 に ヒ ト 神 経 芽 腫 細 胞 中 で APP
, sAPPα , 及 び 全 体 β AP, β AP4 0 及 び β AP4 2 の 分 泌 型 の 遊 離 を 減 少 さ せ る こ と が 分 か
っ た (Lahiri 等 ., Mol. Brain Res. 1998, 62: 131-140)。
【０１６９】
NMDA 受 容 体 は 、 APP プ ロ セ シ ン グ に 影 響 を 及 ぼ す 又 は APP プ ロ セ シ ン グ に よ っ て 影 響
を 及 ぼ さ れ る 情 報 伝 達 カ ス ケ ー ド （ signalling cascades） に も 係 わ っ て い た 。
したが
っ て 培 養 さ れ た 海 馬 ニ ュ ー ロ ン で , sAPPα は NMDA-媒 介 さ れ た 電 流 を 選 的 に 抑 制 す る こ と
が 分 か っ た (Furukawa 及 び Mattson, Neurscience, 1998, 83: 429-438)。
40
本発明者及
び そ の 同 僚 は 、 培 養 さ れ た ヒ ト 神 経 芽 腫 細 胞 SK-N-SH中 で メ マ ン チ ン (NMDA 受 容 体
ア
ン タ ゴ ニ ス ト )の APPの プ ロ セ シ ン グ へ の 影 響 を 調 査 し た 。 細 胞 を メ マ ン チ ン (1-4 μ M)
又 は 賦 形 剤 で 処 理 し 、 つ い で 条 件 つ き の 培 地 中 で sAPP 及 び β AP4 0 の 量 及 び 全 細 胞 内 APP
の 量 を 、 特 異 抗 体 を 用 い て ウ エ ス タ ン イ ム ノ ブ ロ ッ テ ィ ン グ 又 は ELISAで 測 定 し た 。 そ
の 結 果 は 、 メ マ ン チ ン (1-4 μ M)の 治 療 濃 度 で の ヒ ト 神 経 芽 腫 細 胞 の 治 療 は 、 全 細 胞 内 A
PPの 量 に 影 響 を 与 え る こ と な く 条 件 つ き 培 地 中 で sAPP 及 び β AP4 0 量 の 増 加 を 生 じ さ せ る
こ と を 示 す 。 MTT 及 び LDH ア ッ セ イ で 決 定 さ れ た 細 胞 生 存 及 び 毒 性 は , 上 記 濃 度 で メ マ
ン チ ン に よ っ て 影 響 を 及 ば さ れ な か っ た 。 メ マ ン チ ン に よ る 細 胞 APP 量 の 同 時 増 加 な し に
生 じ る sAPP 及 び β AP4 0 量 の 観 察 さ れ る 増 加 は 、 メ マ ン チ ン が ア ミ ロ イ ド 生 成 性 (ア ミ
50
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ロイド 形成) パスウエイを潜在的に阻害するらしいことを示唆する。それゆえに, 脳中
で フ ィ ブ リ ロ ジ ェ ニ ッ ク Aβ ペ プ チ ド の 沈 着 を 減 少 さ せ る 可 能 性 を 有 す る よ う で あ る 。
【０１７０】
本 発 明 者 は 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 (た と え ば メ マ ン チ ン 又 は ネ ラ メ キ サ ン )
及 び AChEI (た と え ば ガ ラ ン タ ミ ン , タ ク リ ン , ド ネ ペ ジ ル 又 は リ バ ス チ グ ミ ン ) の 組
み 合 わ せ の 種 々 の 濃 度 の 投 与 が 、 細 胞 培 養 で イ ン ビ ト ロ で 種 々 の APP 誘 導 体 (sAPPα , 及
び 全 体 β AP, β AP4 0 及 び β AP4 2 ) の 分 泌 及 び プ ロ セ シ ン グ に 影 響 を 与 え る こ と を 測 定
することを決めた。
【０１７１】
適 当 な 細 胞 株 は ヒ ト 及 び 動 物 細 胞 株 、 た と え ば ヒ ト 神 経 芽 腫 細 胞 株 (た と え ば SK-N-S
H), ヒ ト 神 経 膠 腫 細 胞 株
10
, ヒ ト ヒ ー ラ 細 胞 , ヒ ト 肝 臓 細 胞 株 HEK-293, 第 一 ヒ ト 内
皮 細 胞 (た と え ば HUVEC cells), 第 一 ヒ ト 線 維 芽 細 胞 1又 は リ ン パ 芽 球 、 第 一 ヒ ト 混 合 脳
細 胞 (ニ ュ ー ロ ン , 星 状 細 胞 , 及 び 神 経 膠 を 含 む ), チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー 卵 巣 (CHO) 等
々 を 含 む 。 本 発 明 に よ る 使 用 に あ た り 、 APP バ リ ア ン ト を 発 現 す る か 又 は β APを 過 産 生
す る ヒ ト 細 胞 株 が 好 ま し い 。 た と え ば APP バ リ ア ン ト は 、 β AP 分 解 部 位 の N-末 端 で 直 接
1種 又 は 数 種 の ア ミ ノ 酸 置 換 を 有 す る (た と え ば 米 国 特 許 第 6,284,221号 明 細 書 に 記 載 さ れ
た 、 正 常 APPを 発 現 す る 細 胞 に 比 べ て 約 ６ ∼ ８ 倍 多 い β APを 産 生 す る ス ウ ェ ー デ ン の FAD家
族 に 見 ら れ る 二 重 突 然 変 異 [Lys
5 9 5
→ Asn
5 9 5
及 び Met
5 9 6
→ Leu
5 9 6
]に 耐 え る APP DNAを 発
現 す る K293細 胞 )。
【０１７２】
20
細 胞 培 養 で ア ミ ロ イ ド 生 成 性 β APの プ ロ セ シ ン グ 及 び (又 は ) 分 泌 作 用 の 治 療 上 重 要
な 増 加 を 生 じ る 、 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AChEI の 濃 度 は 、 ADの ト ラ ン ス ジ
ェ ニ ッ ク 動 物 モ デ ル 、 た と え ば FAD-関 連 APP 突 然 変 異 体 を コ ー ド す る APP ミ ニ 遺 伝 子 (た
と え ば 米 国 特 許 第 5,912,410号 明 細 書 に 記 載 さ れ た swe 又 は 717)を 発 現 す る マ ウ ス 動 物
モ デ ル 又 は Borchelt等 に よ っ て 記 載 さ れ て い る 二 重 突 然 変 異 体 マ ウ ス モ デ ル (Neuron, 19
: 939-945, 1997)で β AP 量 を 監 視 す る こ と に よ っ て 、 更 に イ ン ビ ボ で 試 験 さ れ る 。 後 者
の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス は 、 早 発 型 開 始 家 族 AD (FAD)-関 連 ヒ ト プ レ セ ニ リ ン 1 (PS
1) バ リ ア ン ト (A246E) 及 び ス ウ ェ ー デ ン FAD 親 類 に 関 連 す る 突 然 変 異 の あ る キ メ ラ マ
ウ ス /ヒ ト APP(APPswe)を 共 発 現 す る 。 こ れ ら の マ ウ ス は 、 APPswe 及 び ワ イ ル ド -タ イ プ
ヒ ト PS1を 発 現 す る 年 齢 -適 合 マ ウ ス に よ り も は る か に 早 く お び た だ し い ア ミ ロ イ ド 沈 着
30
を 生 み 出 す 。 FAD-関 連 APP 突 然 変 異 体 及 び ,特 に , 突 然 変 異 体 ヒ ト PS1 A246E 及 び APPs
weの 共 発 現 を コ ー ド す る APPミ ニ 遺 伝 子 の 発 現
は 、 脳 中 で β APの 量 を 上 昇 さ せ , そ し て
こ れ ら の マ ウ ス は 海 馬 及 び 皮 質 で 非 常 に 多 く の 広 が っ た β AP 沈 着 及 び 斑 を 生 み 出 す (
Calhoun 等 , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96: 14088-14093)。 こ れ ら の 斑 は 、 神
経 突 起 (ハ イ パ ー リ ン 酸 化 さ れ た tau 免 疫 反 応 性 を を 示 す い く つ か ), 星 状 細 胞 及 び ミ
クログリアを含む; しかし神経原線維の変化存在しない。２つの 斑 及び変化のあるマウ
ス を 得 る た め に , 突 然 変 異 体 APP ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス は 、 P301L tau 突 然 変 異
体 (Lewis等 , Science, 2001, 293: 1487-1491), パ ー キ ン ソ ン 病 の あ る 家 族 フ ロ ン ト テ ン
ポ ラ ル 痴 呆 に 関 連 す る 突 然 変 異 (FTDP)、 を 発 現 す る マ ウ ス と 交 尾 さ せ る こ と が で き る 。 A
Dの こ れ ら の 及 び そ の 他 の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク 動 物 モ デ ル は 、 種 々 の 認 知 欠 陥 、 た と え ば
40
ニ ュ ー ロ ン 障 害 , 学 習 障 害 , 物 体 認 識 記 憶 に あ る 問 題 及 び 交 互 -空 間 関 連 （ alternationspatial reference） を 有 す る 問 題 及 び 作 動 記 憶 (Chen等 , Nature, 2000, 408: 975-97
9)に よ っ て 特 徴 づ け ら れ る 。 こ の よ な 障 害 の 改 善 は ま た 本 発 明 の 併 用 療 法 の 有 効 性 を 判
断 す る の に 使 用 さ れ る (相 加 及 び 相 乗 作 用 の 決 定 を 含 む )。
【０１７３】
具体的に, トランスジェニック 動物 の４つのグループを調べた: コントロールグルー
プ I は 治 療 し な い , コ ン ト ロ ー ル グ ル ー プ II は 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 (た と
え ば メ マ ン チ ン 又 は ネ ラ メ キ サ ン ), コ ン ト ロ ー ル グ ル ー プ IIIは AChEI (た と え ば ガ ラ
ン タ ミ ン , タ ク リ ン , ド ネ ペ ジ ル , 又 は リ バ ス チ グ ミ ン )を 与 え , 及 び 実 験 グ ル ー プ IV
は 1-ア ミ ノ シ ク ロ ヘ キ サ ン 誘 導 体 及 び AchEIの 併 用 治 療 を 行 う 。 薬 物 投 与 は 範 囲 の 決
50
(55)
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め ら れ た 時 間 期 間 に わ た っ て 実 施 さ れ 、 つ い で た と え ば (i) 学 習 能 力 , (ii) 記 憶 , (ii
i) 体 液 中 の β AP4 0 又 は β AP4 2 フ ラ グ メ ン ト の 量 , (iv) 脳 内 の β -ア ミ ロ イ ド 斑 の
量 及 び (v) 脳 内 の ハ イ パ ー リ ン 酸 化 さ れ た tau 免 疫 反 応 性 を 試 験 す る 。 実 験 グ ル ー プ IV
に お い て 最 初 の ２ つ の 基 準 の ど ち ら か の 改 善 及 び 最 後 の 3つ の 基 準 の ど れ か の 減 少 (コ ン
ト ロ ー ル グ ル ー プ に 比 べ て )を 、 本 発 明 の 併 用 療 法 の 有 効 性 の 尺 度 と し て 使 用 す る 。 ト ラ
ンスジェニック動物モデルを、更に最適投薬量, 有効性, 毒性並びに本発明の併用療法に
関連する副作用を決定するのに使用する。
治 療 例 3:
健 康 な 若 い 被 験 者 採 用 に お い て 、 メ マ ン チ ン 及 び ARICEPT （ 登 録 商 標 ） の 薬 物 動 態 学 的
相互作用調査
10
男 性 に 経 口 投 与 し た 後 , メ マ ン チ ン は 完 全 に 吸 収 さ れ る の が 分 か っ た (お よ そ 100%の 絶
対 的 バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リ テ ィ )。
1 4
Cメ マ チ ン の 投 与 後 , 投 薬 量 の 84%が 、 主 に 尿 中 に 回 収
さ れ た 。 10 ∼ 40 mgの メ マ ン チ ン の 経 口 投 与 後 に 最 大 血 漿 濃 度 (Tm a x )に な る 時 間 は 、 3
∼8 時間に及ぶ。
１ 回 分 20 mgの 経 口 投 与 後 の ピ ー ク 血 漿 濃 度 (Cm a x )は 22∼ 46 ng/m
Lに 及 ぶ 。 メ マ ン チ ン の AUC 及 び Cm a x 値 は 、 5 ∼ 40 mgの 投 薬 量 範 囲 に わ た る 投 薬 量
と 比 例 し て 増 加 す る 。 メ マ ン チ ン の 半 減 期 は お よ そ 60-80 時 間 で あ る 。 イ ン ビ ト ロ 調 査
は 、 サ イ ト ク ロ ム P450系 を 介 し て 代 謝 さ れ る 、 メ マ ン チ ン と 薬 物 の 間 の 低 い ポ テ ン シ ャ
ルの薬物相互作用を示した。
【０１７４】
ド ネ ペ ジ ル HCl (ARICEPT（ 登 録 商 標 ） は 、 ピ ペ リ ジ ン -主 体 の ,ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ
20
ラ ー ゼ (AChE) の 特 異 阻 害 剤 で あ り 、 こ れ は 最 近 米 国 な ど で 軽 度 ∼ 中 程 度 の ア ル ツ ハ イ マ
ー 病 (AD)に 治 療 に 認 可 さ れ た 。 経 口 投 与 後 の 薬 物 動 態 学 は 、 投 薬 量 に 直 線 的 に 比 例 す る
。 健 康 な 被 験 者 に 28 日 間 、 １ 日 あ た り 5 mgの ド ネ ペ ジ ル を 投 薬 し た 後 、 ピ ー ク 血 漿 濃 度
(Cm a x = 34.1 ng/mL) が 、 3 時 間 で 得 ら れ る (Tiseo等 , Br. J. Clin. Pharmacol., 46 (
Suppl. 1): 13-18, 1998)。 ド ネ ペ ジ ル は 、 お よ そ 70 時 間 の 半 減 期 を 有 す る 。
【０１７５】
本 発 明 者 は 、 (i) メ マ ン チ ン と ド ネ ペ ジ ル の 間 に イ ン ビ ボ 薬 物 動 態 学 的 相 互 作 用 が あ る
か 及 び (ii) メ マ ン チ ン の 併 用 投 与 が ド ネ ペ ジ ル の 能 力 に 影 響 を 与 え 、 AchE活 性 を 阻 害 す
るかを決定することに着手する。
調査計画
30
被験者集団:
試 験 は 書 面 に よ る の イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン ト の 後 に 始 め る 。 24人 に 若 い 健 康 な 被 験 者
(16人 の 男 性 及 び 8人 の 女 性 ) を 登 録 す る 。 平 均 年 齢 , 体 重 及 び 身 長 は 、 そ れ ぞ れ 27.6才
(18-35 才 ), 73.6 kg 及 び 171.4 cmで あ る 。 ６ 人 の 被 験 者 は 白 人 で あ り 、 そ し て 18人 は
非 白 色 人 種 (黒 人 )で あ る 。 通 常 の 身 体 検 査 、 バ イ タ ル サ イ ン (心 臓 拡 張 期 及 び 心 臓 収 縮
期 血 圧 , 脈 拍 数 、 呼 吸 数 , 体 温 及 び 体 重 ), 血 液 生 化 学 検 査 , 血 液 学 , 尿 検 査 , 陰 性 AntiHIV 1 及 び 2, HbsAg, anti-HCV 及 び VDRL/RPRが 、 登 録 時 及 び 終 了 時 に 求 め ら れ る 。 女
性被験者は、調査の開始前に陰性血清妊娠テストを、そして１日目に陰性尿妊娠テストを
受 け な く て は な ら な ず 、 そ し て ス ク リ ー ニ ン グ の 前 の 少 な く と も 30日 間 、 医 学 的 に 容 認 さ
れ た 避 妊 法 (経 口 避 妊 薬 は 含 ま な い )を 適 用 し な け れ ば な ら ず 、 そ し て
避妊を調査の間継
40
続 し な け れ ば な ら な い 。 被 験 者 は タ バ コ を 吸 わ な い (過 去 2年 以 内 、 た ば こ を 吸 っ て い な
い )。
【０１７６】
19人 の 被 験 者 は 調 査 を 終 了 し た 。 被 験 者 8人 目 , 12人 目 及 び 21人 目 は コ ン セ ン ト を 撤 回
し , 被 験 者 9人 目 を 不 承 諾 で 除 き , そ し て 被 験 者 22人 目 は 興 味 を 失 っ た 。
調査手順
被 験 者 は 、 １ 個 の 10 mg メ マ ン チ ン 錠 剤 を 調 査 1日 目 に 服 用 す る 。 メ マ ン チ ン に 対 す る
血 液 検 体 プ ロ フ ィ ー ル が 、 1日 目 を 起 点 と し て 、 つ い で 14-日 の 回 復 期 間 (washout period
) に 得 ら れ る 。 15日 目 を 起 点 と し て , 被 験 者 は １ 個 の 5 mg ARICEPT（ 登 録 商 標 ） 錠 剤
を 7 日 間 、 １ 日 １ 回 服 用 す る 。 22日 目 を 起 点 と し て , 被 験 者 は ２ 個 の 5 mg ARICEPT（ 登
50
(56)
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録 商 標 ） 錠 剤 (10 mg ド ネ ペ ジ ル ) を 22日 間 １ 日 １ 回 服 用 す る 。 42日 目 に , ド ネ ペ ジ ル 投
薬 前 に 被 験 者 は 採 血 さ れ る 。 ド ネ ペ ジ ル 濃 度 及 び 赤 血 球 (RBC) AChE 活 性 の 薬 物 動 態 学 的
検 査 用 血 液 検 体 を 採 取 す る 。 43日 目 に , 被 験 者 は 朝 、 10 mgの メ マ ン チ ン を 10 mgの ド ネ
ペジルの最後の服用と同時に服用する。ドネペジル及びメマンチン濃度の薬物動態学的検
査 及 び RBC AChE 活 性 の 薬 理 作 用 検 査 用 血 液 検 体 が 、 調 査 の 43日 目 を 起 点 と し て 得 ら れ る
。
血液検体コレクション及びプロセシング
43個 の 血 漿 サ ン プ ル を 、 薬 物 動 態 学 的 及 び 薬 理 作 用 分 析 の 調 査 の 間 採 取 す る 。 メ マ ン
チ ン 濃 度 測 定 用 血 液 検 体 は 、 1日 目 に ゼ ロ 時 間
(服 用 前 ), 並 び に l, 2, 3, 4, 6, 8, 12
, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168及 び 192 時 間 （ 服 用 後 ） で 服 用 後 に 採 取 す る 。 服 用
10
前 の ド ネ ペ ジ ル 濃 度 測 定 用 血 液 検 体 を 、 各 被 験 者 か ら 15, 40及 び 41日 目 に 0 時 間 で 採 取
す る 。 ド ネ ペ ジ ル 濃 度 測 定 用 血 液 検 体 を 、 42日 目 に 0 時 間 (服 用 前 ), 1, 2, 3, 4, 6
, 8 及 び 12 時 間 （ 服 用 後 ） で 採 取 す る 。 ド ネ ペ ジ ル 及 び メ マ ン チ ン 濃 度 測 定 用 血 液
検 体 を 43日 目 に 0 時 間 (服 用 前 ), 並 び に 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 及 び 24 時 間 （ 服 用
後 ） で 採 取 す る 。 メ マ ン チ ン 濃 度 測 定 用 の 別 の 血 液 検 体 を , 43日 目 に 服 用 後 , 48, 72, 9
6, 120, 144, 168, 及 び 192 時 間 （ 服 用 後 ） で 採 取 す る 。 15 日 目 (0 時 間 ), Day 42 日
目 (0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 及 び 12 時 間 ) 及 び 43 日 目 (0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 及 び
24 時 間 ) に 採 血 さ れ た 血 液 検 体 を ま た RBC中 の AChE 活 性 測 定 に 使 用 す る 。
【０１７７】
メマンチン及びドネペジルに関する血液検体プロセシング:
20
お よ そ 7 mLの 血 液 を 直 接 予 め 冷 や さ れ た 7 mL 又 は 10 mLの グ リ ー ン ト ッ プ Vacutaine
r（ 登 録 商 標 ） 管 (ナ ト リ ウ ム ヘ パ リ ン 含 有 )に 採 取 す る 。 血 液 検 体 を 、 採 血 の 時 点 か ら
30分 以 内 に 2,500 g で 10 分 間 4° Cで 遠 心 分 離 し 、 血 漿 を 集 め 、 予 め 冷 や さ れ 、 コ ー ド 化
さ れ た ポ リ プ ロ ピ レ ン 管 中 に 移 す 。 つ い で 検 体 を イ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル /乾 燥 氷 浴 中 で
急 速 冷 凍 さ せ 、 70° Cの フ リ ー ザ ー 中 に 貯 蔵 す る 。
【０１７８】
RBC AchE活 性 に 関 す る 血 液 検 体 プ ロ セ シ ン グ :
15, 42 及 び 43日 目 に 血 漿 を 集 め た 後 に 残 存 す る 血 液 残 渣 か ら , 軟 膜 部 分 (RBC と 血 漿
の 間 の 残 存 し た 、 遠 心 分 離 血 液 の 上 部 ) を 除 き 、 廃 棄 す る 。 残 存 RBCを ス ク リ ュ ー キ ャ ッ
プ ポ リ プ ロ ピ レ ン 管 に い れ 、 イ ソ プ ロ ピ レ ン ア ル コ ー ル 浴 中 で 急 速 冷 凍 さ せ 、 つ い で 70
° Cの フ リ ー ザ ー 中 に 入 れ る 。
30
RBCサ ン プ ル を 採 血 の 20 分 以 内 に 凍 結 さ せ ね ば な ら な い
。
【０１７９】
分析処理
メマンチン
メ マ ン チ ン 血 漿 濃 度 を 、 マ ス ス ペ ク ト ル 検 出 法 (LC/MS/MS)を 用 い て 高 速 液 体 ク ロ マ ト
2
グラフィー分離によって測定する。
[ H6 ]メ マ ン チ ン 内 部 標 準 を 使 用 す る 。 血 漿 サ ン
プ ル を 70 μ L の 0.01 N 塩 酸 を 用 い て 酸 性 化 す る 。 0.5 M 重 炭 酸 ナ ト リ ウ ム 緩 衝 液 を 添
加し、化合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を室温で減圧で蒸発させる。乾燥残留物を
移 動 相 中 で 再 構 成 後 に 分 析 す る 。 再 構 成 さ れ た 検 体 の 成 分 を Zorbax SBC8 カ ラ ム (4.6 x
40
150 μ m, 3.5gm) 上 で 分 離 し 、 陽 性 イ オ ン モ ー ド で 選 択 さ れ た 反 応 モ ニ タ リ ン グ (SRM)
を 用 い て 大 気 圧 化 学 イ オ ン 化 (APCI)に よ っ て 検 出 す る 。 SRM は 、 m/z 180 → 163 及 び m/z
186 → 169 の 前 駆 体 陽 性 生 成 物 イ オ ン を 使 用 し 、 メ マ ン チ ン 及 び そ の 内 部 標 準 の そ れ
ぞれを監視する。メマンチン 及び [
2
H6 ]メ マ ン チ ン の プ ロ ト ン 化 さ れ た 分 子 イ オ ン は SR
M モードのための前駆体イオンである。メマンチン生成物イオンのピーク高さとその内部
標準のピーク高さの比率は、定量化に使用される応答である。
ヒト 血漿中でメマンチ
ン 特 性 コ ン ト ロ ー ル サ ン プ ル に 対 す る 精 密 及 び 精 度 は 7.7%内 に あ り 、 そ し て そ れ ぞ れ 0.4
∼ 6.9%の 間 に 及 ぶ (外 れ 値 を 含 む )。 定 量 の 下 限 は 0.5 ng/mLで あ る 。
ドネペジル
液 体 /液 体 抽 出 及 び LC/MS/MS含 む 、 ヒ ト 血 漿 中 の ド ネ ペ ジ ル の 測 定 分 析 法
50
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アセチルコリンエステラーゼ 阻害アッセイ
放 射 酵 素 測 定 法 を 、 赤 球 細 胞 (RBC) 中 の AChE 活 性 の 測 定 に 及 び ド ネ ペ ジ ル in RBC中
の ド ネ ペ ジ ル に よ る AChE 活 性 の 阻 害 の 測 定 に 使 用 す る 。 コ ン ト ロ ー ル 及 び 調 査 サ ン プ ル R
3
BCホ モ ジ ナ ー ト の ア リ コ ー ト を [ H]ア セ チ ル コ リ ン ヨ ウ ダ イ ド と 共 に イ ン キ ュ ベ ー ト し ,
こ れ を RBC サ ン プ ル 中 で AchEに よ っ て 加 水 分 解 す る 。 酵 素 反 応 を ク ロ ロ 酢 酸 の 添 加 に よ
3
っ て 停 止 さ せ 、 加 水 分 解 生 成 物 , [ H]ア セ タ ー ト , を 液 体 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ク テ ル に 抽
出 し 、 カ ウ ン ト す る 。 AchE活 性 (１ 分 あ た り で 加 水 分 解 さ れ た nmole の ア セ チ ル コ リ ン )
を １ 分 あ た り の カ ウ ン ト に 基 づ い て 算 出 す る 。 15日 目 (最 初 の ド ネ ペ ジ ル 投 薬 の 前 )の 活
性 測 定 を 100% 活 性 に 設 定 す る 。
【０１８０】
10
薬物動態学的 及び 薬理作用データ分析
薬物動態学的分析
次 の パ ラ メ ー タ を 、 メ マ ン チ ン 単 独 及 び ド ネ ペ ジ ル と の 併 用 の 1回 分 薬 用 量 投 与 の 後 に
メ マ ン チ ン の 血 漿 濃 度 か ら 測 定 す る : 血 漿 濃 度 対 時 間 曲 線 下 の 面 積 (AUC0 - t 及 び AUC
0 - ∞
), 最 大 血 漿 濃 度 (Cm a x )、 最 大 血 漿 濃 度 の 時 間 (Tm a x ), 排 出 半 減 期 (T1 / 2 ), 平 均 滞
留 時 間 (MRT), 経 口 限 界 測 定 (oral clearance) (CL/F) 及 び 分 布 の 見 か け 体 積 (Vz/F)。
【０１８１】
ドネペジル単独及びメマンチンとの併用の複数回投与の後, 次のパラメータを血漿ドネ
ペ ジ ル 濃 度 デ ー タ : Cm a x , Tm a x , AUC0 - 2 4 , 及 び CL/Fか ら 決 定 す る 。
【０１８２】
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メ マ ン チ ン 及 び ド ネ ペ ジ ル に 対 す る 最 大 血 漿 濃 度 (Cm a x ) 及 び 最 大 濃 度 (Tm a x )の 時 間
を観察して決定する。
【０１８３】
薬理作用分析
RBC AchE活 性 を 、 ベ ー ス ラ イ ン (ド ネ ペ ジ ル 投 与 の 前 ) 及 び 引 き 続 き の ド ネ ペ ジ ル 単
独 (42日 目 ) 及 び メ マ ン チ ン と 併 用 (43日 目 )投 与 で 決 定 す る 。 次 の 薬 理 作 用 パ ラ メ ー タ を
、 AchE活 性 デ ー タ : Am a x , Am i n , AUCA , %阻 害 , Im a x 及 び AUCI か ら 決 定 す る 。
【０１８４】
最 初 の ネ ペ ジ ル 投 与 前 に 、 15日 目 に 測 定 さ れ た AchE活 性 は ベ ー ス ラ イ ン 活 性 値 を 示 し 、
100% 活 性 に 設 定 さ せ る 。
30
【０１８５】
Am a x は 最 大 AchE活 性 で あ り , ベ ー ス ラ イ ン (コ ン ト ロ ー ル )の パ ー セ ン ト と し て 表 わ さ
れ る , 42日 目 及 び 43日 目 で 0-24 時 間 間 隔 で 観 察 さ れ る 。
【０１８６】
Am i n は 最 小 AChE 活 性 で あ り , ベ ー ス ラ イ ン の パ ー セ ン ト と し て 表 わ さ れ る , 42日 目
及 び 43日 目 で 0-24 時 間 間 隔 で 観 察 さ れ る 。
【０１８７】
AUCA は AChE 活 性 (ベ ー ス ラ イ ン に 対 す る %) 対 0-24 時 間 か ら の 時 間 曲 線 下 の 面 積 で
ある。
【０１８８】
40
% 阻 害 は ド ネ ペ ジ ル に よ る AChE 活 性 阻 害 で あ り 、 服 用 前 値 か ら の パ ー セ ン ト 変 化 と し
て表わされる。
【０１８９】
Im a x は 最 大 パ ー セ ン ト 阻 害 で あ り 、 42日 目 及 び 43日 目 で 0-24 時 間 間 隔 で 観 察 さ れ
る。
【０１９０】
AUCI は 、 % 阻 害 対 線 状 台 形 公 式 を 用 い て 算 出 さ れ た 時 間 曲 線 下 の 面 積 で あ る 。
【０１９１】
統計学的評価
調査を終了しなかった被験者は、薬物動態学的 及び 薬理作用パラメータの評価に含ま
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れない。
【０１９２】
Tm a x を 除 く す べ て の 薬 物 動 態 学 的 及 び 薬 理 作 用 パ ラ メ ー タ に 関 し て 処 理 (薬 物 併 用
対 薬 物 単 独 ) 間 の 統 計 学 的 比 較 を 、 差 異 分 析 (ANOVA)を 用 い て 実 施 す る 。 Tm a x パ ラ メ
ー タ を Wilcoxon テ ス ト を 用 い て 比 較 す る 。
【０１９３】
メマンチン 及び ドネペジルの間の薬物動態学的 及び 薬理作用相互作用の可能性を、
次 の 最 初 の 薬 物 動 態 学 的 及 び 薬 理 作 用 パ ラ メ ー タ に 対 す る ２ つ の 片 側 , 90% 信 頼 区 間 を
構成させることによって評価する。:
メ マ ン チ ン Cm a x , AUC0 - t 及 び AUC0 -
∞
パラメータ （メマンチンとドネペジルの併用投
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与 対 メマンチン単独投与の後）。
ド ネ ペ ジ ル Cm a x 及 び AUC0 - 2 4 パ ラ メ ー タ （ ド ネ ペ ジ ル と メ マ ン チ ン の 併 用 投 与 対
ドネペジル単独投与の後）。
AChE Im a x 及 び AUCI パ ラ メ ー タ （ ド ネ ペ ジ ル と メ マ ン チ ン の 併 用 投 与 対 ド ネ ペ ジ ル
単独投与の後）。
【０１９４】
PK 及 び PD パ ラ メ ー タ に 関 す る 統 計 学 的 推 論 は 対 数 変 換 値 に 基 づ く 。 T1 / 2 MRT 及 び T
m a x
に対する比較は、オリジナルデータに基づく。
【０１９５】
対 数 変 換 第 一 PK 及 び PD パ ラ メ ー タ に 対 す る 90% 信 頼 区 間 が 80%∼ 125%の 範 囲 内 に あ
20
るならば、一回分投与メマンチン及び複数回投与ドネペジルの間の薬物動態学的 及び 薬
理作用相互作用の不在を決定する。
【０１９６】
ド ネ ペ ジ ル に 対 す る 定 常 状 態 の 到 達 を 、 40, 41及 び 42日 目 で 線 状 軽 減 の 傾 斜 に 関 す る p
値 が 0.05よ り も 大 き い な ら ば 、 決 定 す る 。
【０１９７】
結果
メ マ ン チ ン 及 び ド ネ ペ ジ ル へ の 暴 露 の 程 度 （ Extent of Exposure）
【０１９８】
【表３】
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【０１９９】
有害事象
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どの被験者も有害事象の理由で調査からはずれない。 報告された過酷な有害事象はな
い 。 ２ ４ 人 の 被 験 者 の う ち の ２ ０ 人 (83.3%)が 合 計 27の 有 害 事 象 を 報 告 し た 。 被 験 者 が ド
ネペジル単独で服用した場合、有害事象の大多数が起こった。この事象は一般に重症度の
点 で 軽 度 ∼ 中 程 度 で あ る 。 最 も 通 常 の 有 害 事 象 (す な わ ち 3人 以 上 の 被 験 者 に 起 こ る ) は
、頭痛, 吐き気, 倦怠感, 弱さ, めまい, 嘔吐及び 軽い頭痛である。
メマンチン薬物動態学的パラメータ
10 mg の 経 口 錠 剤 の 一 回 分 投 与 の 後 の メ マ ン チ ン 吸 収 の 割 合 は 、 ド ネ ペ ジ ル を 用 い て 又
は 用 い ず に 6.5 時 間 で 達 成 さ れ る ピ ー ク 血 漿 濃 度 と 共 に 中 程 度 で あ る 。 メ マ ン チ ン (Cm a
x
)の 最 大 濃 度 は 、 メ マ ン チ ン を 単 独 投 与 (12.8 ng/mL)し た 場 合 及 び ド ネ ペ ジ ル (13.0 ng
/mL)と の 併 用 投 与 の 間 と 似 て い る 。 末 端 半 減 期 , MRT及 び 分 布 値 の 容 量 は 、 メ マ ン チ ン
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単独の投与及び ドネペジルとの併用投与の後と似ている。
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平均経口メマンチン 限界測
定 （ clearance） は メ マ ン チ ン と ド ネ ペ ジ ル の 併 用 投 与 の 間 に 5.6 %に 減 少 さ せ ら れ る 。 対
数 変 換 さ れ た Cm a x , AUC0 - t 及 び AUC0 -
∞
の 比 較 に 対 す る 90% 信 頼 区 間 は 、 10 mgの ド ネ ペ
ジ ル の １ 日 に 複 数 回 投 与 が 一 回 分 10 mgの メ マ ン チ ン 投 与 の 吸 収 の 割 合 又 は 程 度 を 著 し く
変 え な か っ た こ と を 示 す 80-125%の 範 囲 内 に あ る 。
ドネペジル 薬物動態学的 パラメータ
ド ネ ペ ジ ル の 複 数 回 投 与 後 の 定 常 状 態 の 到 達 は 、 40, 41, 及 び 42日 目 に 服 用 前 ド ネ ペ
ジ ル 濃 度 の 線 状 軽 減 分 析 に よ っ て 評 価 さ れ る 。 軽 減 ラ イ ン の 傾 斜 に 対 す る p-値 に 基 づ い
て , 定 常 状 態 は 全 体 で 15人 の 被 験 者 (p > 0.05) に 到 達 さ れ る が 、 調 査 を 終 了 し た 被 験
者 の う ち の 4人 に は な い (p<0.05)。
被 験 者 1, 5, 6 及 び 17は 顕 著 な 非 ゼ ロ 傾 斜 を 有 す
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る (p<0.05)。 10 mgの ド ネ ペ ジ ル の １ 日 １ 回 の 複 数 回 投 与 （ once daily multiple dosing
） 後 の ド ネ ペ ジ ル 吸 収 の 割 合 は 、 メ マ ン チ ン の 不 在 及 び 存 在 そ れ ぞ れ 3.4 及 び 3.3 時 間
で 達 成 さ れ る ピ ー ク 血 漿 濃 度 と 共 に 中 程 度 で あ る 。 ド ネ ペ ジ ル (Cm a x ) の 平 均 最 大 濃 度
は 、 ド ネ ペ ジ ル と メ マ ン チ ン の 併 用 投 与 の 後 に 13% よ り 高 い 。 ド ネ ペ ジ ル 単 独 に 比 べ て ド
ネ ペ ジ ル を メ マ ン チ ン と 一 緒 に 投 与 し た 場 合 、 平 均 AUC0 - 2 4 は 9%増 加 し 、 そ し て CL/F は 15
%減 少 し た 。
【０２００】
対 数 変 換 AUC0 - 2 4 に 対 す る 90% 信 頼 区 間 は 、 10 mgの メ マ チ ン の １ 回 分 投 与 が 複 数 回 投
与 の ト ゛ ネ ペ ジ ル の 吸 収 の 割 合 又 は 程 度 を 著 し く 変 え な か っ た こ と を 示 す 80-125%の 範 囲
内にある。
対 数 変 換 Cm a x に 対 す る 90% 信 頼 区 間 は 、 80-125% 範 囲 の 僅 か に 外 側 で あ る
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(104.2-126.5%)。
【０２０１】
定 常 状 態 に 到 達 し な か っ た 4 人 の 被 験 者 (被 験 者 1, 5, 6, 及 び 17) (p < 0.05)を ド ネ
ペ ジ ル 薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ デ ー タ の 統 計 学 的 比 較 か ら 除 外 し た 後 、 対 数 変 換 Cm a x
及 び AUC0 - 2 4 の 比 較 に 対 す る 90% 信 頼 区 間 は 、 80-125%の 範 囲 内 に あ る 。
AChE 測 定
ベ ー ス ラ イ ン 値 (Im a x ) か ら AChE 活 性 の パ ー セ ン ト 最 大 阻 害 は 、 ド ネ ペ ジ ル 単 独 で 及 び
ド ネ ペ ジ ル と メ マ ン チ ン を 一 緒 に 用 い て そ れ ぞ れ 77.8% 及 び 81.1%に 平 均 し て な る 。 対 数
変 換 さ れ た Im a x 及 び AUCI に 対 す る 90% 信 頼 区 間 は 、 RBC AChE 活 性 の 阻 害 が ド ネ ペ ジ ル
単独投与に比べてドネペジル 及び メマンチンの併用投与 によって著しく変化されなか
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っ た こ と を 示 す 80-125%の 範 囲 内 に あ る 。
結論
こ の 調 査 で , 10 mgの メ マ ン チ ン 単 独 の 一 回 分 投 与 及 び 10 mgの ネ ペ ジ ル の 複 数 回 １ 日
投与との組み合わせは、安全であって、十分に許容されることが分かった。薬物動態学的
又は薬理作用相互作用はメマンチンとドネペジルの間で観察されなかった。これは、これ
ら２つの薬物が安全に併用投与されうることを示唆する。
治 療 例 4:
メ マ ン チ ン 及 び ド ネ ペ ジ ル (ARICEPT（ 登 録 商 標 ） )を 含 む 併 用 治 療 の ア ル ツ ハ イ マ ー 病
の治療で治療効果の可能性の評価
ア ル ツ ハ イ マ ー 病 (AD)の 患 者 の 治 療 の 目 標 は 、 記 憶 喪 失 及 び 認 知 を 改 善 又 は 少 な く と
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も遅延させ、そして独立した機能を維持させることにある。コリン作動性パスウエイの低
下 が 早 期 に 起 こ り 、 記 憶 障 害 と 相 互 に 関 係 す る の で 、 AD に 対 す る 対 照 療 法 は コ リ ン 作 動
性 神 経 伝 達 を 増 大 さ せ る こ と に 注 目 し た 。 軽 度 ∼ 中 程 度 ADに 対 す る 、 最 近 許 可 さ れ た 薬
物 治 療 は い く つ か の AChEI (タ ク リ ン , ド ネ ペ ジ ル , リ バ ス チ グ ミ ン 及 び ガ ラ ン タ ミ ン )を
含 む 。 こ れ ら は AchEを 経 て ア セ チ ル コ リ ン の 代 謝 を 阻 害 す る こ と に よ っ て コ リ ン 作 動 性 神
経 伝 達 を 増 加 さ ぜ る 。 し か し , 米 国 に お い て 、 よ り 重 病 AD 患 者 に 対 し て 最 近 許 可 さ れ た
治 療 は な い 。 病 気 が か な り 進 行 し た ADの 段 階 に 対 す る 有 効 な 薬 物 療 法 （ 疾 患 に 関 連 す る 認
知 , 機 能 , 及 び 全 般 低 下 （ global
deterioration） の 速 度 を 遅 延 さ せ る こ と に よ る ） は
、患者の健康及び生活の質を改善するばかりでなく、介護者に改善された生活の質をもた
らし、そして介護施設への入所を遅らせることによって病気の経済的影響を減少させるこ
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とになる。
【０２０２】
メ マ ン チ ン は 、 す で に ド イ ツ 及 び 41の 他 の 国 で 痴 呆 の 治 療 , 痙 縮 及 び パ ー キ ン ソ ン
病 の た め に 市 販 さ れ 、 そ し て 最 近 す べ て の 欧 州 連 合 で 中 程 度 に 重 い ∼ 重 度 AD の 治 療 に
対 し て 許 可 さ れ た 。 現 在 , 米 国 で 容 認 さ れ た 軽 度 ∼ 中 程 度 ADに 対 す る 治 療 の み が 、 AchE
Iを 用 い る 単 剤 治 療 で あ る 。 メ マ ン チ ン , 中 程 度 の 親 和 性 , 非 競 合 NMDA 受 容 体
アンタ
ゴニスト, がこの疾患の治療に付加的な治療選択肢を提供する。
【０２０３】
調査計画
本 調 査 は 、 マ ン チ ン 及 び ド ネ ペ ジ ル (ARICEPT（ 登 録 商 標 ） )か ら な る 併 用 治 療 の AD処 置
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での治療効果の可能性を評価することを目的とする。具体的には、メマンチンの安全性及
び 有 効 性 (偽 薬 に 対 す る )は 、 お そ ら く 中 程 度 な い し 重 度 の ア ル ツ ハ イ マ ー 型 痴 呆 の 外 来 患
者（かれらはドネペジルを継続して服用する最近の治療も受けている）で判断される。
【０２０４】
調 査 は 多 施 設 臨 床 試 験 で あ り 、 任 意 の 選 ば れ , 二 重 盲 検 , 並 行 し た 治 療 群 （ parallel
arm） で あ り 、 そ し て 偽 薬 コ ン ト ロ − ル さ れ て い る 。 試 験 対 象 患 者 基 準 は :NINCDS-ADRDA
基 準 に よ る probable ADの 診 断 , 簡 易 知 能 評 価 ス コ ア （ Mini Mental State Exam score (M
MSE)）
5∼ 14, probable ADの 診 断 と 同 一 の MRI 又 は CT ス キ ャ ン 及 び 過 去 6ヶ 月 間 日 常
ド ネ ペ ジ ル 治 療 (過 去 3ヶ 月 間 継 続 服 用 )で あ る 。
【０２０５】
20
調 査 は 、 1週 間 の 単 一 盲 検 偽 薬 ス ク リ ー ニ ン グ 期 間 、 つ い で 24週 間 の 二 重 盲 検 治 療 か ら
成 る 。 患 者 を 任 意 に 選 び 、 そ の ド ネ ペ ジ ル 治 療 に 加 え て 、 メ マ ン チ ン １ 日 あ た り 20 mg
(10 mg を １ 日 ２ 回 ; 4 週 間 か け て 増 量 し た ) 又 は 偽 薬 の ど ち ら か で 6ヶ 月 治 療 す る 。 痴 呆
の 認 知 治 療 効 果 を 評 価 す る た め に , 患 者 に 重 度 障 害 検 査 （ Severe Impairment Battery (S
IB)を 行 い (Schmitt 等 , Alzheimer Dis. Assoc. Dis., 11[Suppl. 2]: S51-S56, 1997),
成果に基づく他覚的認知評価機器（これは既定の感度及び効力を備える）, 及び 変化さ
れ た ア ル ツ ハ イ マ ー 病 共 同 調 査 一 覧 -日 常 生 活 動 作 (ADCS-ADL) (Galasko 等 , Alzheimer
Dis. Assoc. Dis., 11[Suppl. 2]: S33-S39, 1997), 日 常 機 能 の 測 定 を 行 う 。 医 師 の 全 般
評 価 , the Clinician’ s Interview-Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus) も
行 わ れ る (Schneide等 , Alzheimer Dis. Assoc. Dis., 11 [Suppl. 2]: S22-S32, 1997)。
30
調査対象集団
403 人 の 患 者 を 、 お よ そ 200人 の 患 者 を 含 む 二 重 盲 検 処 置 グ ル ー プ (メ マ ン チ ン 又 は
偽 薬 )の そ れ ぞ れ と 共 に こ の 調 査 に 登 録 さ れ る 。 調 査 対 象 集 団 は 、 年 齢 少 な く と も 50才 で
あ る 男 性 及 び 女 性 外 来 患 者 か ら な る 。 AD 重 症 度 は 、 簡 易 知 能 評 価 ス コ ア （ Mini Mental
State Examination scores (MMSE)） に 基 づ い て 判 断 さ れ た 中 程 度 な い し 重 度 の 範 囲 に 及
ぶ (5 及 び 14)。 資 格 の あ る 患 者 に 関 し て 、 ス ク リ ー ニ ン グ 往 診 の 間 ,身 体 検 査 , 実 験 室 評
価 及 び ECG の 結 果 は 正 常 で あ る (又 は 異 常 の 知 見 は 臨 床 上 有 意 で な い と 判 断 す る こ と が
で き た )。 す べ て の 資 格 の あ る 患 者 は 、 継 続 す る 日 常 ド ネ ペ ジ ル (ARICEPT（ 登 録 商 標 ） )
治 療 を 少 な く と も 過 去 6 ヶ 月 間 受 け 、 そ し て 継 続 服 用 (１ 日 あ た り 5-10 mg)で 最 近 の ３ ヶ
月間受ける。
40
【０２０６】
調査手順
有効性評価
重 度 障 害 検 査 (SIB) 試 験 を 、 ベ ー ス ラ イ ン で 開 始 す る 、 そ れ ぞ れ の 外 来 往 診 で 実 施 す る
。 SIB 試 験 は 認 知 , す な わ ち 記 憶 , 言 語 , 習 慣 、 信 条 及 び 注 意 力 を 評 価 す る 。 試 験 は
ス コ ア 0-100で あ る (100を 最 も 悪 い と す る )。
【０２０７】
AD 共 同 調 査 - 日 常 生 活 動 作 (ADCS-ADL) 一 覧 を 使 用 し て 、 調 査 被 験 者 の 機 能 能 力 を 測
定 す る 。 完 全 な 42-項 目 一 覧 か ら 選 ば れ た 中 程 度 な い し 重 度 痴 呆 の 患 者 に 適 合 す る 19項 目
か ら 成 る 。 Galasko等 , Alzheimer’ s disease 及 び Associated Disorders 11, Suppl. 2
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(61)
: S33, 1997。
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ADCS-ADLを ベ ー ス ラ イ ン で 開 始 す る 、 そ れ ぞ れ の 外 来 往 診 で 実 施 す る 。
【０２０８】
Clinician’ s Interview-Based Impression of Change-Plus Version(CIBIC-plus)は 、
全般臨床症状の評価尺度である。これは臨床医による患者及び介護者との独立した, 包括
的な面談によって引き出される。この臨床医は、プロトコルの一部として実施されるすべ
てのその他の心理試験スコアの認識を使用できない。参考用ベースラインからの結果を用
い て , 臨 床 医 は 患 者 及 び 介 護 者 を 4, 8, 12, 18 及 び 24週 目 の 最 後 に (又 は 期 限 前 終 了
時 に )面 談 し ,"変 化 の 印 象 （ Impression of Change） "評 価 尺 度 を 得 る 。 こ の 尺 度 用 フ ォ マ
ッ ト は ア ル ツ ハ イ マ ー 病 共 同 調 査 - 変 化 に 対 す る 医 師 の 包 括 的 印 象 (ADCS-CGIC)に 由 来 す
る (Schneider等 , Alzheimer’ s disease and Associated Disorders, 1997, Vol. 11 (2
10
): S22-S32)。
【０２０９】
Resource Utilization in dementia (RUD) 評 価 は 、 ADの 患 者 を 担 当 す る 介 護 者 に と っ
て 苦 痛 で あ る 介 護 を 判 断 す る た め に 作 成 さ れ て い る (Wimo等 , Evaluation of the health
care resource utilization and caregiver time in anti-dementia drug trials: a qua
ntitative battery. In: The Health Economics of dementia., eds. Wimo等 , Wiley pre
ss London, 1998)。 評 価 は 調 査 被 験 者 の 介 護 者 と の 構 成 的 イ ン タ ビ ュ ー か ら な る 。 RUD
は で 実 施 さ れ る ア ン ケ ー ト で あ り 、 そ し て パ ー ト Bは 追 跡 ア ン ケ ー ト で あ る 。 基 本 の デ モ
グラフ思い出すために介護者に尋ねる。患者と過ごす時間の変化, 介護者の仕事状況の変
化 及 び 健 康 管 理 運 用 の 変 化 も 質 問 す る 。 RUDを ベ ー ス ラ イ ン で , 及 び 24週 目 の 最 後 に (又
20
は 期 限 前 終 了 時 に )行 う 。
【０２１０】
Functional Assessment Staging (FAST) は ADの 患 者 で 進 行 性 機 能 崩 壊 を 判 断 す る た め
に 作 成 さ れ る (Reisberg, Psychopharmacol. Bull., 24: 653-659, 1988)。 こ れ は 、
日
常 及 び 必 要 ば 生 活 活 動 を 行 う 患 者 の 能 力 を 評 価 す る 。 FASTを 、 "正 常 " (段 階 1) な い し "重
度 " (段 階 7)の ７ つ の 重 要 な 段 階 に わ け る 。
段 階 6 及 び 7 を さ ら に 11 副 段 階 (6a な
い し 6e 及 び 7a な い し 7f)に 細 分 さ れ る 。 各 段 階 は 、 機 能 的 能 力 の 具 体 的 欠 損 に 基 づ く 。
FAST を ベ ー ス ラ イ ン で 、 及 び 24週 目 の 最 後 に (又 は 期 限 前 終 了 時 に )行 う 。
【０２１１】
老 人 患 者 に 対 す る 行 動 評 価 尺 度 （ Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients (
30
BGP) ） は 、 介 護 者 に よ っ て 記 入 さ れ る 観 察 者 評 価 尺 度 で あ る 。 こ の 尺 度 は 、 ス ト ッ ク ト
ン老人尺度から適合され 、そして痴呆の老人患者の機能及び行動障害を測定する信頼で
き か つ 確 か な 方 法 で あ る と 証 明 さ れ て い る (Diesfeldt, Gerontologie, 11: 205-212, 198
0)。 こ の 尺 度 は 35項 目 か ら な る 。 BGP を ベ ー ス ラ イ ン で 、 及 び 24週 目 の 最 後 に (又 は 期 限
前 終 了 時 に )行 う 。
【０２１２】
調査薬物療法 及び投薬計画
メ マ ン チ ン (5mgの 錠 剤 ) 及 び 偽 薬 薬 物 療 法 を 、 同 一 外 観 の フ ィ ル ム コ ー テ ィ ン グ さ れ
た錠剤として供給する。資格のある患者をベースライン二重盲検薬物療法で分配する。
治 療 の 最 初 の １ 週 間 、 患 者 を 任 意 に 選 び 、 １ 日 あ た り 5mgの メ マ ン チ ン , つ い で 第 二 週 の
40
間 １ 日 あ た り 10mg 、 そ し て 第 三 週 の 間 １ 日 あ た り 15mgを 与 え る 積 極 的 治 療 を 受 け る 。 ４
つ の 偽 薬 錠 剤 又 は 錠 の メ マ ン チ ン の ど ち ら か か ら な る 日 常 の 投 薬 を 4週 目 で 開 始 す る 。 １
日 あ た り 20mgの 標 的 薬 用 量 の 服 用 を (10mg １ 日 ２ 回 )二 重 盲 検 治 療 の 第 ４ 週 に 開 始 し 、 調
査の間続ける。二重盲検治療の期間の間, 患者は薬物療法の４つの錠剤を毎日摂取し続け
る。
【０２１３】
統計学的評価
第 一 有 効 性 パ ラ メ ー タ は 、 24週 目 で SIB 及 び ADCS-ADL 一 覧 ス コ ア に お い て ベ ー ス ラ イ
ンからの変化である。
【０２１４】
50
(62)
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第二有効性対象は、メマンチンと偽薬の有効性を比較することである。パラメータ は
、 24週 目 で CIBIC-plus 評 価 尺 度 で あ る 。
【０２１５】
第一有効性パラメータに関するメマンチンと偽薬グループの比較を、二元配置分散分析
(ANCOVA)を 用 い て 行 う 。
第 一 有 効 性 分 析 は 24週 目 の 最 後 に 得 ら れ た ス コ ア に 注 目 し 、 S
IB 及 び ADCS-ADLに 関 し て ベ ー ス ラ イ ン か ら の 変 化 を 調 べ る 。 CIBIC-Plus ス コ ア に 関 し
て 、 変 化 さ れ た リ ジ ト ス コ ア (van Elterenテ ス ト ) を 用 い る Cochran-Mantel-Haenszel
統計値 を採用して、メマンチン 及び 偽薬 グループの間の分布を比較する。
【０２１６】
すべての有効性分析は、調査薬物療法の少なくとも１回分を摂取し、そして少なくとも
10
１ つ の ポ ス ト -ベ ー ス ラ イ ン 第 一 有 効 性 評 価 を 有 す る 、 任 意 に 選 ば れ た 患 者 に 基 づ く 。 す
べ て の 統 計 的 検 定 は 、 両 側 あ り 、 p 値 ≦ 0.05 は 統 計 学 的 に 有 意 で あ る と み な さ れ る 。 第
一 分 析 を 、 24週 目 で Last Observation Carried Forward (LOCF)法 を 用 い て ITT 集 団 に
ついて実施した。これらの分析で, 欠損値前の最後の測定値を繰り越して、欠損値に負わ
せ る 。 観 測 ケ ー ス （ the observed cases (OC)） 法 を 対 照 分 析 に 使 用 し 、 そ こ で そ れ ぞ れ
の 往 診 （ each visit） で の 測 定 値 の み が 分 析 に 使 用 さ れ る 。 LOCF法 も 、 対 照 分 析 に 対 す る
それぞれの往診で使用される。
【０２１７】
24週 目 で 総 SIB 及 び ADCS-ADL 一 覧 ス コ ア に お い て ベ ー ス ラ イ ン か ら の 変 化 に 関 し て ,
メ マ ン チ ン と 偽 薬 の 比 較 は 、 二 元 配 置 分 散 分 析 (ANCOVA)を 用 い て 治 療 グ ル ー プ 及 び ２ つ
20
の フ ァ ク タ ー と し て の セ ン タ ー , 及 び 共 変 量 と し て の ベ ー ス ラ イ ン ス コ ア CMH テ ス ト を 用
いて分析し, 調査センターのために管理する。記述的統計値を往診によって算出する。
【０２１８】
解 析 を UNIX（ 登 録 商 標 ） 操 作 シ ス テ ム 下 で SAS (バ ー ジ ョ ン 6.12 又 は よ り 新 し い も の )
を用いて行う。
【０２１９】
結果
調査グループ
403人 の 中 程 度 な い し 重 度 ADの 患 者 ［ か れ ら は 任 意 に 選 ば れ 、 そ し て そ れ ら の 背 景 の ド
ネ ペ ジ ル (ARICEPT（ 登 録 商 標 ） ) 治 療 投 薬 計 画 に 加 え て 、 １ 日 ２ 回 10 mg の メ マ ン チ ン
(n=202) 又 は 偽 薬 (n=201)を 用 い て 37の 施 設 で 治 療 さ れ る ］ の う ち , 85% の メ マ ン チ ン
-処 置 患 者 及 び 75% の 偽 薬 処 置 患 者 は 試 験 を 終 了 し た 。 有 害 事 象 は 離 脱 の 最 も 普 通 の 理
由であり、つぎが納得して離脱した。
【０２２０】
参 加 者 の 平 均 MMSEは 10人 で あ る 。 任 意 に 選 ば れ た 治 療 グ ル ー プ の 間 で 患 者 デ モ グ ラ フ
ィックス特徴で臨床上重要な差異はなかった。
【０２２１】
30
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【表４】
10
20
【０２２２】
有効性
24週 目 で , ド ネ ペ ジ ル 単 独 に 比 べ て 、 併 用 メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル 治 療 に 対 す る 臨 床 及
び統計学的に著しく優れた治療は、すべて３つの大きな調査指標で実証された。したがっ
て ,メ マ ン チ ン 及 び ド ネ ペ ジ ル で 治 療 さ れ た 患 者 は 、 ド ネ ペ ジ ル 及 び 偽 薬 で 治 療 さ れ た 患
者 に 比 べ て 認 知 機 能 (SIB)で 臨 床 的 、 統 計 学 的 に 著 し い 重 要 性 を 示 し (p<0.001) (図 1),
及 び 日 常 機 能 (ADCS-ADL) で 明 ら か に よ り 小 さ い 減 少 を 示 す (p=0.028) (図 2)。 メ マ ン
チ ン /ド ネ ペ ジ ル を 支 持 す る 顕 著 な 差 異 は 全 般 尺 度 で も 見 ら れ る (CIBIC-Plus) (p=0.027;
図 3)。
安全性
30
1日 あ た り メ マ ン チ ン 20 mg (10 mg 1日 2回 ) と ド ネ ペ ジ ル の 併 用 治 療 は 、 安 全 で あ り
、 そ し て 十 分 に 許 容 さ れ た 。 一 般 に ,治 療 -緊 急 有 害 事 象 の 発 生 は 、 メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ
ル 又 は 偽 薬 /ド ネ ペ ジ ル で 治 療 さ れ た 患 者 で 類 似 し た 。
【０２２３】
以 下 の 表 中 で 、 「 Donep+Mem」 は 「 ド ネ ペ ジ ル ＋ メ マ ン チ ン 」 を 、 「 Donep+Plc」 は 「 ド
ネペジル＋偽薬」を意味する。
表 7
有 害 事 象 (>3% 、 メ マ ン チ ン を 用 い て )。
び メ マ ン チ ン 5-20mg。
【０２２４】
1日 投 薬 量 範 囲 ： ド ネ ペ ジ ル 5-10 mg 及
メ マ ン チ ン 維 持 量 1日 あ た り 20 mg。
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【表５】
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20
30
40
【０２２５】
表 8
中程度ないし重度アルツハイマー病の患者において調査薬物療法に関係なくドネペ
ジ ル + メ マ ン チ ン vs ド ネ ペ ジ ル + 偽 薬 の ≧ 3% 差 異 を 有 す る 最 も 頻 発 す る 有 害 事 象 。
【０２２６】
ド ネ ペ ジ ル 5-10 mg 及 び メ マ ン チ ン 5-20mgの 1日 投 薬 範 囲 。 メ マ ン チ ン 維 持 量 1日 あ た
り 20 mg 。
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【０２２７】
【表６】
10
【０２２８】
メマンチン及びドネペジル投薬患者の百分率とドネペジル及び偽薬投薬患者の百分率の
間 の 通 常 最 小 3% 差 異 に よ れ ば , 併 用 及 び ド ネ ペ ジ ル 及 び 偽 薬 グ ル ー プ の 間 に ≧ 3%の 異 な
る 発 生 率 を 有 す る ５ つ の タ イ プ の 有 害 事 象 (意 識 混 濁 , 頭 痛 , 加 害 損 傷 , 下 痢 及 び 高 血 圧
)し か な か っ た 。
20
【０２２９】
こ れ ら の う ち , ３ つ の タ イ プ の 有 害 事 象 (意 識 混 濁 , 頭 痛 , 高 血 圧 )に 関 し て の み 、 よ
り高い頻度がドネペジル単独に比べて添加されたメマンチンで観察された。
これらは周
知 で あ り 、 そ し て メ マ ン チ ン の 副 作 用 を < 10%範 囲 内 に 予 想 し て い る 。 ２ つ の 有 害 事 象 (
加 害 損 傷 及 び 下 痢 )に 関 し て , よ り 高 い 頻 度 が ド ネ ペ ジ ル -メ マ ン チ ン 併 用 に 比 べ て ド ネ ペ
ジル＋偽薬で観察された。
【０２３０】
概して, 併用治療は単独で考えられる、２つの薬物のあらゆる公知の副作用を増加させ
ないようである。さらに、メマンチンとの併用は、極めて多くの患者数に証明されたコリ
ン作動性薬物ドネペジルの典型的な胃腸副作用を低下させるようである。下痢及び 時折
30
生じる便失禁が、これらの重度の疾病患者を必要な養護施設に移す要因となることは周知
である。
【０２３１】
したがって, この結果は、それぞれの薬物単独投与にある公知の有害事象プロフィール
に 基 づ く 相 対 的 付 加 的 な 有 害 事 象 発 生 の 証 拠 を 何 ら 示 さ な い 。 こ れ と は 対 照 的 に 、 AChEI
有害事象はむしろ調節されるようであるが、一方公知のメマンチン有害事象は性質及び発
生の点でその双方を基本的に残した。さらに、本例で示した結果は、メマンチンとの併用
に 起 因 す る と 考 え ら れ る 、 AchEIの 顕 著 な 胃 腸 副 作 用 の 改 善 さ れ た 許 容 性 を 示 唆 す る 。 ま
た認知的利益の性質及び効果は新規であり、そして予期されておらず、併用法に対する治
療的優位性を裏付ける。
40
【０２３２】
論議
上 記 結 果 は 、 中 程 度 な い し 重 度 ADの 患 者 に 対 す る メ マ ン チ ン 治 療 の 安 全 性 及 び 有 効 性 を
裏付け、そしてメマンチンをドネペジルと併用治療がドネペジル単独に比べてはるかに優
れていることを実証する。メマンチンをドネペジルの投薬計画に加える有益な効果は、
認知 , 日常機能及び臨床全般状態の尺度で観察された。併用治療の優位性は、任意に選
ば れ た 後 、 4週 間 ほ ど の 早 さ で 現 わ れ 、 そ し て そ れ は 調 査 往 診 （ study visit） の 6ヶ 月 末
に 明 ら か で あ る 。 ド ネ ペ ジ ル と 併 用 し て １ 日 あ た り 20 mgの 投 薬 量 と し て 与 え ら れ た メ マ
ン チ ン は 安 全 で あ り 、 そ し て 中 程 度 な い し 重 度 ADの 患 者 に 十 分 に 許 容 さ れ た 。
【０２３３】
50
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結論
メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル の 治 療 は 、 ベ ー ス ラ イ ン に 対 し て 改 善 さ れ た 認 知 行 為 を も た ら
した。一方、ドネペジル単独の治療は、連続した認知機能低下を伴った。換言すると、現
在 使 用 さ れ て い る AD 治 療 -----こ の 治 療 の う ち の す べ て は 認 知 の 予 想 さ れ た 機 能 低 下 の 減
速 を せ い ぜ い 実 証 す る だ け で あ る --------と 対 照 的 に , 本 発 明 の 調 査 で 記 載 し た 組 み 合 わ
せ は 、 ６ ヶ 月 の 調 査 期 間 内 で す で に メ マ ン チ ン と AchEIは 認 知 の 改 善 を 生 じ る 。
このよ
うな結果はメマンチン単独でも観察されなかった。したがってこれらは驚きであり、予想
されないことである。
本発明はここに記載した具体的な実施態様によって範囲を限定するものではない。確かに
, ここの記載した変更に加えて、本発明の種々の変更は、前述の記載から当業者に明にな
10
る。このような変更は付加された請求項の範囲内にあることを意図している。
【０２３４】
すべての特許明細書, 出願明細書, 公表明細書, 試験法, 文献及びここに引用されたそ
の他の記事を参考としてここに援用する。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【 図 １ 】 図 1 は 、 認 知 の 重 度 障 害 検 査 (SIB) 分 析 を 示 し 、 こ れ は ド ネ ペ ジ ル 単 独 に 比 べ
て メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル 併 用 治 療 の は る か に 優 れ た 有 効 性 を 証 明 す る 。
【 図 ２ 】 図 2 は 、 日 常 作 用 の ア ル ツ ハ イ マ ー 病 共 同 調 査 -日 常 生 活 動 作 一 覧 (ADCS-ADL)
評 価 を 示 し 、 こ れ は ド ネ ペ ジ ル 単 独 に 比 べ て メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル 併 用 治 療 の は る か に
優れた有効性を証明する。
【 図 ３ 】 図 3 は 、 全 般 臨 床 症 状 の 評 価 尺 度 (CIBIC-Plus) 世 界 的 評 価 を 示 し 、 こ れ は ド
ネ ペ ジ ル 単 独 に 比 べ て メ マ ン チ ン /ド ネ ペ ジ ル 併 用 治 療 の は る か に 優 れ た 有 効 性 を 証 明 す
る。
【図１】
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.
ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/4453
Ａ６１Ｋ 31/473
Ａ６１Ｋ 31/55
Ａ６１Ｋ 45/00
Ａ６１Ｐ 9/10
Ａ６１Ｐ 25/28
Ａ６１Ｐ 43/00
テーマコード（参考）
(2006.01)
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Ａ６１Ｐ
9/10
Ａ６１Ｐ 25/28
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 43/00
１１１ (81)指定国 AP(GH,GM,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(AT,
BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IT,LU,MC,NL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,
GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,
EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,M
N,MW,MX,MZ,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,YU
,ZA,ZM,ZW
(74)代理人 100111486
弁理士 鍛冶澤 實
(72)発明者 メビウス・ハンス−イェルク
ドイツ連邦共和国、フランクフルト・アム・マイン、イム・トゥルッツ・フランクフルト、１３
Ｆターム(参考) 4C076 AA36 BB01 CC01
4C084 AA17 MA02 MA34 MA52 NA14 ZA151 ZA161 ZA361 ZC20
4C086 AA01 AA02 BC21 BC27 CB22 MA02 MA04 MA34 MA52 NA14
ZA15 ZA16 ZA36 ZC20
4C206 AA01 AA02 HA24 MA02 MA04 MA54 MA72 NA14 ZA15 ZA16
ZA36 ZC20