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変形性膝関節症の病態と 保存療法のアプローチ
第３回 膝OAと運動・装具療法セミナー 2013年１月11日 （金） 新大阪ワシントンホテルプラザ 運動器疾患は患者の活動性を著しく損ない，生活の質（QOL）を低下させる。 その代表的疾患の１つ である変形性膝関節症（膝 OA）は，わが国においても多数の患者が存在しており，その治療は急務の課 題である。膝 OA は悪化すると全人工関節置換術（TKA）の適用となるが，その回避のために運動療法， 装具療法，薬物療法などの保存療法を適切に実施することが重要である。 2013年１月に開催された「第３回膝OAと運動・装具療法セミナー」では，膝OAの疫学や保存療法の 有効性について４人の医師が講演を行った。 「変形性膝関節症の病態と 保存療法のアプローチ」 座長：池田 浩氏 名倉 武雄氏 1 順天堂大学医学部 整形外科学 先任准教授 池田 浩 氏 慶應義塾大学医学部 整形外科 講師 大規模住民調査からみた変形性膝関節症の疫学：ROAD Study 吉村 典子氏 東京大学医学部附属病院22世紀医療センター 関節疾患総合研究講座 特任准教授 2 名倉 武雄 氏 吉村 典子 氏 変形性膝関節症の運動療法としてのアプローチ 千田 益生氏 岡山大学病院 総合リハビリテーション部 教授 3 変形性膝関節症に対する膝装具の機能と効果 出家 正隆氏 千田 益生 氏 広島大学大学院 医歯薬保健学研究院 保健学分野 運動器機能医科学 教授 4 変形性膝関節症に対する薬物療法の有効性と課題 内尾 祐司氏 島根大学医学部 整形外科学 教授 5 総合討論 出家 正隆 氏 内尾 祐司 氏 Alcare_3rdOA2013.indd 1 14.5.8 11:19:34 AM 変形性膝関節症の病態と保存療法のアプローチ 大規模住民調査からみた変形性膝関節症の疫学：ROAD Study 東京大学医学部附属病院22世紀医療センター 関節疾患総合研究講座 特任准教授 吉村 典子氏 要介護・要支援となる原因として 骨・関節疾患は脳卒中に匹敵する割合を占める 代表される運動器疾患は慢性的に進行し，発生日時の特定が 難しいことから，一般住民の集団全体について経時的な調査 を行う必要があります。そこでわれわれは，2005年から運 日本人の平均寿命は，第２次世界大戦後，急激に延伸しま 動 器 疾 患 に 関 す る 大 規 模 住 民 調 査「The Research on した。1947年には男性50.1歳，女性54.0歳だった平均寿命 Osteoarthritis / osteoporosis Against Disability（ROAD ） が，2009年には男性79.6歳，女性86.4歳となり，2010年に Study」を開始しました。本日はその研究成果から，膝 OA の は65歳以上が全人口の21％以上を占める，世界でも有数の 疫学的実態について述べたいと思います。 超高齢社会となりました。しかし，平均寿命の延伸は幸福感 を増幅させたとは必ずしもいえません。荒井らによる「わが 1） 国の一般生活者の高齢社会に対する意識調査」の結果 では， 膝OAの有病率は高齢になるほど高くなる 年間の国内推定発症患者数は約190万人 約83％が高齢になることが不安と回答し，その理由として， ROAD Studyは，2005∼07年にベースライン調査，2008∼ 「寝たきり」， 「認知症」， 「病気」， 「収入」， 「配偶者の介護」 10年に追跡調査を行い，現在，第３回調査が進行中です。 を挙げており，多くの人が高齢になることに不安を抱いてい 都市型コホートとして東京都板橋区，山村型コホートとして ることは明らかです。 和歌山県日高川町，漁村型コホートとして和歌山県太地町を 平成22年度の厚生労働省国民生活基礎調査によると，要 対象としています。ベースライン調査では，この３カ所の合 介護および要支援に移行した理由の１位は脳卒中，２位が認 計3,040人（男性1,061人，女性1,979人，平均年齢70.3歳）を 知症，３位が高齢による衰弱です。しかし，４位の関節疾患， 対象に，400項目以上の問診票調査，医師による診察（全身 ５位の骨折・転倒を合わせて運動器疾患として見ると，１位 所見，局所所見，認知機能，骨密度測定など），単純 X 線撮 の脳卒中に匹敵する割合となります （図１） 。このような状況 影（膝，腰椎，股関節），血液尿検査およびゲノム解析用検体 にも関わらず，運動器疾患の予防に必要な有病率や発生率， 採取を行いました。 危険因子についての疫学研究は不十分です。特に，膝 OA に その結果，X 線像による Kellgren-Lawrence （KL） 分類２以 上を膝 OA と定義した場合，40歳以上で見ると，高齢である 図１ 要介護・要支援となった理由 ほど有病率が高く，女性に多いことが分かりました2）。 また追跡調査（追跡率81.5％） において，ベースライン調査 で KL 分類１以下だった人が２以上に移行していた場合を膝 呼吸器疾患 2.8％ OAの発生と定義し，その発生率を調査しました。その結果， 年間で40歳以上の男性の2.1％，女性の3.6％が新たに膝 OA 糖尿病 3.0％ その他 15.5％ を発症していることが判明しました3）。そして，この数値を 脳卒中 21.5％ 基にわが国における年間の膝 OA 発生数を推定すると，40歳 以上において約190万人（男性約50万人，女性約140万人）と なり，多くの人が毎年膝 OA に罹患している現状が伺われ 認知症 15.3％ 骨折・転倒 10.2％ 心疾患 3.9％ 関節疾患 10.9％ 高齢による衰弱 13.7％ ます。 膝OAは脳卒中や認知症との関連性を持つ その予防は要介護・要支援移行者の減少のために重要 要介護原因疾患の１位である脳卒中は，メタボリックシン ドローム （以下，メタボ） によって発生リスクが上昇しますが， メタボの構成要素の１つでもある肥満が膝 OA などの関節疾 Parkinson病 3.2％ 患と深い関連を持つことは明らかです。そこで，ROAD Study データベースから，山村，漁村の住民1,690人（男性596人， （平成22年度厚生労働省国民生活基礎調査） 女性1,094人） の結果を解析し，メタボと膝OAとの関連を検討 2 Alcare_3rdOA2013.indd 2 14.5.8 11:19:36 AM しました。その結果，メタボの構成要素である肥満 （BMI ≧ ズ比は1.4にとどまり，有意差は見られませんでした。 25） ，高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上または拡張期血圧 最後に，膝 OA と要介護・要支援との関連については，山 85mmHg以上または治療中） ，脂質異常 （HDLコレステロール＜ 村と漁村の65歳以上の967人（男性368人，女性599人）を対 40mg/dLまたは治療中） ，耐糖能異常 （日本糖尿病学会基準で 象に５年間の追跡を行いました。その結果，年齢とともに要 HbA1c ≧5.5％または治療中） の４個のうち３個以上保持する 介護移行率は上昇し，85歳以上になると男性で10％，女性 4） 人は，０個の人に比べ有病率のオッズ比が2.7 ，また，３年 で13％にも上りました。日本の人口に当てはめると，65歳 間で膝OAが発生するオッズ比は9.8，KL分類２以上の膝OA患 以上の方では，年間108万人 （男性32万人，女性76万人） が要 者が３年間に増悪 （３年間でKL分類グレードの１以上の進行） 介護に移行していると推定されました。そこで，膝 OA の発 5） するオッズ比は2.8であることが明らかになりました （図２） 。 生と要介護移行との関連を見ると，３年間の追跡で膝 OA が すなわち，メタボの予防や改善は，脳卒中の発生リスクを低 発生した人は，そうでない人に比べて，要介護・要支援に移 減するのみならず，膝 OA の発生・増悪リスクも下げ，要介 行するオッズ比が5.7と高くなっていました（表２）7）。 護への移行を予防することにつながると考えられます。 以上の結果から，脳卒中や認知症との関連性の高い膝 OA 次に，要介護原因疾患２位の認知症と膝 OA の発生率との を予防することは，要介護・要支援移行者を減少させる上で 関連についても，同じく ROAD Study データベースの山村， 重要であると考えられます。 漁村の住民1,690人を対象に解析を行いました。その結果， Mini Mental State Examination法 （MMSE） 23点以下 （30点満 点） で軽度認知障害 （MCI） と判定された人は，そうでない人と 比較して，その後３年間の膝 OA の発生率のオッズ比が4.9と 6） 高い関連性が認められました （表１） 。一方，増悪率のオッ 1）荒井由美子. 週刊日本医事新報 2005; 4229: 23-27 2）Yoshimura N, et al. 2009; 27 （5）:620-628 3）Muraki S, et al. in press 4）Yoshimura N, et al. 2011; 38 （5）:921-930 5）Yoshimura N, et al. 2012; 20 （11）:1217-1226 6）Yoshimura N, et al. 2012; 2: 6 e001520 7）吉村典子. 日本骨形態計測学会雑誌 2011; 21: S86 図２ メタボ構成要素の個数と３年間の膝OAの発生率，増悪率の相関 膝OAの増悪 膝OAの発生 5 30 25 4 オッズ比 オッズ比 20 15 3 2 10 1 5 0 0 0 1 2 ≧3 1 0 2 メタボ構成要素の個数 メタボ構成要素の個数 （Yoshimura N, et al. 表１ ベースライン調査時の軽度記憶障害（MCI）の有無と 膝OAの発生の相関 MCIあり （vs.なし） オッズ比 95％信頼区間 P値 （有意確率） 4.90 1.20∼20.1 0.027 （Yoshimura N, et al. ≧3 2012; 2: 6 e001520） 2012; 20 （11） : 1217-1226） 表２ ３年間の膝OAの累積発生と 要介護への移行の相関 膝OAの発生あり （vs.なし） オッズ比 95％信頼区間 P値（有意確率） 5.70 1.32∼24.2 0.019 （吉村典子. 日本骨形態計測学会雑誌 2011; 21: S86） 3 Alcare_3rdOA2013.indd 3 14.5.8 11:19:37 AM 変形性膝関節症の病態と保存療法のアプローチ 変形性膝関節症の運動療法としてのアプローチ 岡山大学病院 総合リハビリテーション部 教授 千田 益生氏 膝OAに対する運動療法の有効性は 多くのRCTで認められている そして，本講演のテーマである運動療法も膝OAの治療とし て極めて重要です。海外の臨床試験においては，エアロビッ ク運動，抵抗運動，等運動性訓練，漸増運動などが，膝OAの わが国における膝 OA の有病率は高く，吉村らの調査によ 機能改善や疼痛軽減に有効だったと報告されています2∼4）。 ると，80歳以上では女性の８割，男性の５割が膝 OA に罹患 日本においても，2006年に日本整形外科学会が多施設ランダ 1） していると報告されています 。その中でも，歩行困難など ム化比較試験（RCT）を行っています。122例の膝 OA 患者を の重症例に対しては主にTKAが実施されることが多く，わが 大 国では年間約７万件行われています。しかし，TKA は高額か 動）群63例と NSAIDs（非副腎皮質ステロイド抗炎症薬）投与 つ長期間の入院が必要です。また，関節可動域の低下や深部 群59例に割り付け８週間比較したところ，JKOM （機能評価） ， 静脈血栓発症のリスクがある，人工関節は15∼20年で劣化 WOMAC （膝痛評価） ，SF-36 （QOL評価） ，VAS （疼痛評価） にお するなどの理由もあり，多くの患者はTKAに対して積極的で いて，大 四頭筋訓練＋SLR運動群はNSAIDs投与群と同等の はありません。そのため，膝 OA の治療は，症状の進行を抑 改善を示しました。 制し，TKAを回避することが大きな目標になります。 Karatosun らの報告では，KL 分類３以上の患者105例を対 膝 OA の治療を行うに当たっては，まず肥満を改善・予防 象に，運動療法53例とヒアルロン酸（HA）関節内注射52例で するために食生活の指導を行う必要があります。また，正座 それぞれの膝 OA に対する効果を比較したところ，両群とも は避ける，杖を持つなど，日常生活の中で膝への負担を軽減 に同等の効果が認められたことに加え，HA 関節内注射群で するようアドバイスを行っています。 は21例がドロップアウトしましたが，運動療法群ではドロッ 四頭筋訓練と SLR 運動（膝を伸ばしたまま足を上げる運 運動療法が膝OAに有効である理由を示す報告 表 ● 関節周囲筋の筋力強化は，軟骨の質の向上に重要 ● Mikesky AE, 2006; 55 （5）:690-699 運動療法による膝の安定性獲得は，膝OAの症状改善をもたらす Jan MH, et al. Keefe FJ, et al. Lee MS, et al. 1991; 90 （10）:1008-1013 2004; 110 （3）:539-549 2008; 27 （2）:211-218 軟骨の性状を保つには， 大 四頭筋，ハムストリングスの筋力が重要 ● 運動は，健常な軟骨を維持するために必要 Palmoski MJ, et al. Mikesky AE, ● 運動は，関節軟骨や関節内の構造物の変性を抑制する Miyaguchi M, et al. ● 1980; 23: 325-334 ● 膝伸展筋の筋力強化は，膝関節の安定性を改善する Huang MH, et al. 2003; 11 （4）:252-259 2005; 53 （6）:812-820 12週の大 四頭筋訓練後， 関節液中のヒアルロン酸の分子量が増加した Miyaguchi M, et al. ● 運動による体重減少も膝OAの症状軽減に役立つ Lee MS, et al. ● レジスタンストレーニングは，筋力の強化だけでなく， 協調によって膝関節に対する衝撃を緩和する Topp R, et al. ● 2006; 55 （5）:690-699 2002; 83 （9）:1187-1189 2003; 11 （4）:252-259 2008; 27 （2）:211-218 筋肉にはショック吸収機能があり，筋力強化を行うことにより， より多くのショック吸収機能を獲得できる ● レジスタンストレーニングで高齢者の抑うつを改善できた Baker KR, et al. Penninx BW, et al. ● 2001; 28 （7）:1655-1665 2001; 161 （19）:2309-2316 〔Beckwée D, et al. 2013; 12 （1） : 226-236〕 4 Alcare_3rdOA2013.indd 4 14.5.8 11:19:37 AM プアウトはありませんでした5）。そのため，Karatosun らは， 代謝を促進する働きがあり， 色脂肪細胞における熱産生適 運動療法と HA 関節内注射の効果が同等であるならば，運動 応にも関連しています。一方，糖尿病や加齢によるミトコン 療法の方が好ましいと結論付けています。 ドリアの機能低下に伴い，PGC-1αは低下していくことが分 肥満を合併する膝 OA 患者に対する報告では，水中エクサ かっています。 サイズ群，陸上エクササイズ群，薬物療法群の３群で有効性 以上のように多くのエビデンスにより，運動療法は膝 OA を比較したところ，水中エクササイズ群は疼痛，運動機能障 だけでなく，他疾患のリスクを減少させることにも寄与する 害，QOL で有意な改善が認められ，さらに疼痛においては， ことが示されています。メタボリックシンドロームおよび認 水中エクササイズ群が陸上エクササイズ群と比較して大き 知症は膝 OA との因果関係が示唆されていますが，この理由 な改善が見られたと報告しています6）。 として運動不足によって体内のPGC-1αの発現が少ないこと 運動療法単独と運動療法とマッサージとの併用療法の膝 もその１つであると考えられます。膝 OA の診断および治療 OA に対する効果を検証した Jansen らの報告では，両群とも に携わる皆さまには，臨床現場で運動療法を積極的に指導し に疼痛および運動機能障害が改善しましたが，疼痛に関して ていただきたいと思います。 は併用療法の方が運動療法単独と比較して大きな改善が認め られました7）。この他にも，RCT によってハムストリングス 訓練，股関節周囲筋訓練，足関節底背屈訓練など，さまざま な運動療法の膝OAに対する有効性が認められています。 運動療法による筋力強化によって 骨や関節への衝撃が減少し，膝関節の安定性が改善 運動療法が膝 OA に対して有効である理由は，さまざまな 角度から検証されています （表） 。膝関節周囲筋の筋力強化が 1） 吉村典子 : ロコモティブシンドロームの疫学 . ロコモティブシンドローム診療 ガイド（日本整形外科学会編），文光堂，2010，pp38-43 2）Ettinger WH, et al. 1997; 277 （1）:25-31 3）Maurer BT, et al. 1999; 80 （10）:1293-1299 4）Petrella RJ, et al. 2000; 27 （9）:2215-2221 5）Karatosun V, et al. 2006; 26 （4）:277-284 6）Lim JY, et al. 2010; 2 （8）:723-731 7）Jansen MJ, et al. 2011; 57 （1）:11-20 8）Larson EB, et al. 2006; 144 （2）:73-81 9）Friedenerich CM, et al. 2001; 10 （4） : 287-301 10）Handschin C, et al. 2008; 454: 463-469 図 運動不足による慢性疾患発症のメカニズム 軟骨の質の向上および性状の保持に有用で，膝関節の安定性 の改善に寄与すること，筋肉はショック吸収機能を有するた め，筋力強化の実施でより多くの膝関節への衝撃を緩和でき るようになること，さらに高齢者において抑うつを改善した ことなどが報告されています。 老人性認知症およびアルツハイマー病の予防効果を示す 無活動 報告もあります。65歳以上の高齢者1,740人を対象に実施し た前向きコホート研究では，運動を１週間に３回以上行った 肥満 全身の慢性炎症 群は１週間に２回以下の群と比較して，これらの疾患の発生 率が７％低かったという結果でした8）。また，Friedenreich らは，運動は大腸がんや乳がんを中心としたがんを予防する とも報告しています9）。 脂肪細胞 免疫細胞 脳細胞 運動によって増加するPGC-1αが慢性炎症を抑制 運動は膝関節のみならず全身に良い影響をもたらす 運動が認知症やがんなどの慢性疾患を予防する理由につ 全身または局所に おけるサイトカイン 濃度の上昇 グルコース いて，Handschinらは，PGC-1αという遺伝子転写調節の活 性化を補助する物質が運動によって放出され，糖尿病，動脈 硬化，アルツハイマー病など脳細胞の疾患，がんなど，全身 の慢性炎症の抑制効果を有すると述べています。一方で，運 ・インスリン抵抗性 ・アテローム性 ・2型糖尿病 動脈硬化症 ・アルツハイマー病 ・ハンチントン病 ・パーキンソン病 ・がん 動をしないとPGC-1αが放出されないため，無気力状態や肥 満を引き起こして，全身で慢性炎症が発生し，体内の器官や 10） 細胞に悪影響が及ぶと論じています （図） 。 運動するとPGC-1αという物質が放出され， 慢性炎症を制御する PGC-1αは，骨格筋では運動によって増加されます。また， 絶食時に肝臓内で発現増加して，グリコーゲンを分解する糖 （Handschin C, et al. 2008; 454: 463-469を基に作成） 5 Alcare_3rdOA2013.indd 5 14.5.8 11:19:38 AM 変形性膝関節症の病態と保存療法のアプローチ 変形性膝関節症に対する膝装具の機能と効果 広島大学大学院 医歯薬保健学研究院 保健学分野 運動器機能医科学 教授 出家 正隆氏 やAAOS （米国整形外科学会）が発表している膝OAの治療ガイ 内側型膝OAの装具療法に求められるのは 内反モーメントとlateral thrustの軽減 ドラインにおいて，装具療法は，他の保存療法と比較すると エビデンスレベルおよび推奨度は低くなっています。 内側型膝OAは，膝の内反変形などにより，膝関節内側への 膝 OA 用の装具には，支柱付き膝装具（以下，膝軟性装具） 荷重が増加するという特徴があります。疼痛および変形の生 や機能的膝外反装具（以下，膝外反装具）などがあります。膝 体力学的因子として，床反力 （足底面が床を押す反力）×モー 外反装具は装着操作が煩雑で比較的重く，かつ高額というデ メントアーム （支点から運動点までの長さ）で導き出される内 メリットがありますが，膝関節の安定化とアラインメントの 反モーメント （膝関節を内反させようとする力） やlateral thrust 矯正に有効です。実際，膝外反装具による臨床的有効性およ （立脚初期に膝が急激に外側方向に動揺する現象）の増加が考 び内反モーメントを減少させる効果は，過去の数々の検討で えられています （図１） 。 証明されています1∼5）。またわれわれの施設において，膝外 膝 OA の装具療法に求められるのは，これらの因子の低減 反装具（オズール社；アンローダーワン）を用いて検討したと です。内反モーメントには①床反力低減のために踵への衝撃 ころ，非装着時と比較して，静的状態での関節裂隙をわずか を吸収させ，②モーメントアーム短縮のために膝関節へ外反 に拡大させることが確認できました。 力を加えること，lateral thrustには③荷重初期の膝関節外方 このように，膝OAに対する膝装具の有効性については数多 へのぶれを抑制することが求められます。①については踵に くの研究がなされていますが，長期間装具を装着した研究に クッションをつけることで対応しますが，②，③については 関して，バイオメカニクスの観点から得られたデータとの臨 膝装具を使用します。 床成績や進行度を検討したものが少ないことがガイドライン 膝外反装具は非装着時と比較して，内反モーメント， lateral thrust，疼痛を有意に軽減した の推奨度につながらない要因となっています。また，外反矯 正力を有さない膝軟性装具の装着で除痛効果が認められる患 者も存在し，膝装具の疼痛軽減に対する作用機序は明らかに 臨床現場では，KL分類の軽症から重症までのほとんどの患 なっていません。したがって，膝装具の有効性を証明するた 者が装具療法の適応となり，薬物療法や運動療法と同様に広 めには，疼痛軽減のメカニズムを明確にする必要があります。 く行われています。しかし，OARSI（国際変形性関節症学会） そこでわれわれは，膝外反装具装着時の歩行動作解析を行 いました。まず，正常膝の歩行解析を行ったところ，装具装 図１ 内側型膝OAにおける生体力学的因子 着による関節可動域制限は見られず，立脚期全般に膝外反作 用および膝内旋作用が働くことが分かりました。膝内旋角度 生体力学的因子 疼痛の要因 の増加は，膝外反角度が増大する要因となるという報告があ り6），装具による外反矯正力に加え，内旋角度が膝外反角度の 増大に寄与する可能性が示唆されました。 内反モーメント （膝関節を内反させようとする力） 表 機能的膝外反装具による歩行能力への影響 lateral thrust （立脚初期に膝が急激に外側方向に動揺する現象） 装具なし 装具あり 差異（％） 歩行速度（m/sec） 0.86±0.21 0.91±0.15 4.2＊ ケイデンス（steps/min） 99.1±9.2 103.3±7.1 5.6＊ 単脚支持時間（sec） 0.44±0.05 0.42±0.04 −5.5＊ 下肢軸 両脚支持時間（sec） 0.34±0.11 0.32±0.06 −5.3 床反力 ストライド長（cm/BH） 0.70±0.14 0.69±0.10 −1.1 関節面へのストレス （mean±SD，＊P＜0.05） 歩行速度，ケイデンス，単脚支持時間に有意差あり （出家正隆氏提供） （出家正隆氏提供） 6 Alcare_3rdOA2013.indd 6 14.5.8 11:19:38 AM 次に，膝外反装具による膝 OA 患者の歩行への影響を検討 モーメントおよびlateral thrustの減少，疼痛の軽減をするこ しました。KL 分類２以上の内側型膝 OA 患者14例を対象に検 とが認められました。 討を行ったところ，歩行速度，ケイデンス（１分間の歩数） ， 膝軟性装具はlateral thrustの抑制効果を有するが故に 内側型膝OAの疼痛軽減に寄与する 単脚での立脚時間において，装具装着時の方が非装着時と比 較して有意に改善したという結果が得られました（表） 。ま た，立脚期歩行周期１∼34％の膝関節内反角度，立脚期歩行 一方，膝軟性装具は，膝外反装具と比較して装着操作も簡 周期17∼23％および40∼53％の内反モーメント，立脚歩行 便で軽量かつ安価なため，臨床現場で多く使用されます。ま 周期の最大内反モーメントは，装具装着時は非装着時と比較 た，膝外反矯正力はありませんが，除痛効果が認められたと して有意に減少し，VAS も約60％減少しました （図２） 。この いう報告もあります7）。 検討の結果，膝外反装具は，膝の動きを制限しない上，内反 そこで，われわれはKL分類３以上の内側型膝OAの患者６例 を対象とし、膝軟性装具 （アル 図２ 膝外反装具装着による疼痛軽減効果 （N・m/BW） 0.9 ケア社；ニーグリップ・OA3） について動作解析を行いまし （mm） 80 ＊ た。装具装着時と非装着時を † 比較したところ，内反モーメ 70 0.8 最大内反モーメント 0.7 んでしたが，lateral thrustおよ びVASは，装具装着時の方が有 50 ＶＡＳ 0.6 ントに有意差は認められませ 約60％ 減少 60 意に改善しました （図３） 。この 40 0.5 ことは，膝軟性装具がlateral 30 thrustを抑制することよって疼 20 痛の軽減に寄与することが示 唆されました。言い方を変え 0.4 10 れば，lateral thrustを有する患 0 0.3 装具装着時 非装着 非装着 装具装着時 †P＜0.01 ＊P＜0.05 広島大学大学院医歯薬保健学研究科 保健学分野運動器機能医科学の臨床試験結果 （出家正隆氏提供） 者は膝軟性装具の装着によっ て疼痛軽減効果が得られる可 能性が高いと考えられます。 患者が膝装具に求める条件 には，①効果がある②着脱が 図３ 膝軟性装具装着によるlateral thrust減少と疼痛軽減効果 容易である③軽量である④膝 の動き（関節可動域）を制限し ※非装着を100％ （％） 120 （％） 120 lateral thrust ＊ 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 ない，という４つがあります。 疼痛（VAS） 臨床現場においては，これら † の４つの要素を踏まえた上 で，患者にとって最も適切な装 0 非装着 装具装着時 装具装着時でlateral thrustが減少 ＊P＜0.01 0 具を選択する必要があります。 非装着 装具装着時 装具装着時でVASが減少 †P＜0.05 広島大学大学院医歯薬保健学研究科 保健学分野運動器機能医科学の臨床試験結果 （出家正隆氏提供） 1）城内若菜, ほか: 理学療法 2008; 25 （6）: 909-915 2 ）Brouwer RW, et al. 2006; 14 （8）:777-783 3） Pollo FE, et al. 2002; 30（3）:414-421 4 ）Fantini Pagani CH, et al. 2010; 25 （1）:70-76 5）Kutzner I, et al. 2011; 44 （7） : 1354-1360 6）菅川祥枝: 理学療法 2007; 24（4）:565572 7）Beaudreuil J, et al. 2009; 76 （6）:629-636 7 Alcare_3rdOA2013.indd 7 14.5.8 11:19:38 AM 変形性膝関節症の病態と保存療法のアプローチ 変形性膝関節症に対する薬物療法の有効性と課題 島根大学医学部 整形外科学 教授 内尾 祐司氏 膝OAにおける疼痛発生のメカニズムは多様かつ複雑 治療薬の評価指標の設定は容易ではない 慢性疾患である膝OAの薬物選択は 長期的な有効性および安全性も十分考慮すべき 膝 OA に対する薬物療法について， 「薬物療法の意義と課 次に薬物療法の有効性と安全性について述べたいと思い 題」 ，「薬物療法の有効性と安全性」， 「薬物療法の展望」，以 ます。はじめに，症状を改善・緩和する薬剤の代表である 上３つの観点から述べたいと思います。 NSAIDsについてです。NSAIDsは炎症を惹起するプロスタグ ランディン（PG）の合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ まず意義と課題についてですが，NICE（英国立医療技術評 1） 2） （COX） を阻害し，抗炎症作用を呈します。COXには全身に存 価機構）ガイドラインの記述 や OARSI 前会長の発言 に見ら れるように，膝 OA 治療における薬物療法の位置付けは，患 在する COX-1と局所に存在する COX-2の２種類があります。 者教育や患者指導，運動療法の後に実施されるべきという考 非選択的 NSAIDs は両者をともに阻害するため，胃腸障害や えが一般的です。 腎障害が発現しやすいのですが，COX-2選択的阻害薬は副作 膝 OA は膝関節内組織全体に変性が見られるのが特徴で， 用の発現が比較的少ない傾向にあります。 関節痛，圧痛，可動域制限，軋轢音，関節水症，局所炎症な 2007年のOARSIの疼痛に対する各薬物療法のEffect Size （ES, ど，多彩な症状を呈します。薬物治療では， 特に主症状である膝痛の緩和・除去が最重要 図１ 膝OAの疼痛に対する各薬剤のES 課題であり，他にも病変の進行抑制，ADL お 0.21（0.02∼0.41） アセトアミノフェン よびQOLの向上が目的となります。一般的に 非選択的NSAIDs 0.32 （0.24∼0.39） COX-2選択的阻害薬 0.44（0.33∼0.55） 害性疼痛が主ですが，膝OAにおいては神経障 NSAIDs外用薬 0.41（0.22∼0.54） 害性疼痛や，疼痛が慢性的に持続することで コルチコステロイド関節内注射 0.72（0.42∼1.02） 疼痛を伝えやすくなる脊髄感作などの要素も ヒアルロン酸関節内注射 0.32（0.17∼0.47） グルコサミン硫酸塩 0.61（0.28∼0.95） コンドロイチン硫酸塩 0.52（0.37∼0.67） 関節痛は炎症性サイトカインで誘導される侵 3, 4） 絡み合っており ，疼痛の発生機序は非常に 複雑です。その上，疼痛の部位によっても発 生機序が異なるという報告もあります5）。 ジアセレイン 0.22 （0.01∼0.42） 併用療法 0.39 （0.31∼0.47） また，患者の QOL は膝痛と同様に X 線像の 0 0.3 0.6 0.9 1.2 重症度と関連しないため6, 7），薬物療法の適 ＊相違（95％信頼区間） 用や評価を局所の画像所見のみで行うことは 〔Zhang W, et al. 2007; 15 （9） : 981-1000〕 できません。なぜQOLと局所の評価が一致し ないのでしょうか。その一因として，膝 OA による運動認知機能障害との関連が指摘され ています8）。われわれは日常，過去に得た経 図２ HA関節内注射の膝OA進行抑制効果 認知機能に障害を及ぼします。運動認知機能 32％ となっています。 40 26％ 20 30％ 15％ 62膝 42例 以上に見られるような，膝疼痛の複雑性と すなわちエンドポイントの設定は極めて困難 55％ 60 つながっている可能性があります。 多様性のために，膝OAの治療薬の評価指標， 72％ 40 は膝関節局所というよりは運動器全体に関わ る障害といえますので，それがQOLの低下に X線グレード（KL分類）悪化率 （％） 80 53％ 験や情報を参照しながら空間を認知し，運動 を行っています。しかし，膝 OA はこの運動 疼痛の悪化率 （％） 60 25膝 17例 31膝 24例 20％ 20 62膝 42例 20膝 15例 25膝 17例 31膝 24例 20膝 15例 0 0 自然経過 NSAIDs ステロイド HA 自然経過 NSAIDs ステロイド HA ３年以上経過観察例 〔宗圓聰: リウマチ科 2002; 27（1）:84-89〕 8 Alcare_3rdOA2013.indd 8 14.5.8 11:19:38 AM 薬剤の有効性を表す指標）の報告では，アセトアミノフェン 裂隙の狭小化を抑制したと報告しています21）。しかし，この 0.21， 非 選 択 的 NSAIDs 0.32，COX-2選 択 的 阻 害 薬0.44， 研究における内側関節裂隙の X 線像は，臥位姿勢のものであ 9） NSAIDs外用薬0.41となっています （図１） 。しかし，膝OAは ることの他，さまざまな問題点があることが判明しました。 慢性疾患であることから，薬剤の選択に当たってはESのみな 近年では，ESに関する検討10）やメタ解析22）の結果，臨床効果 らず長期的な有効性および安全性を考慮すべきです。OARSI はないと報告されています。 10, 11） と AAOS もこの点に関して具体的な見解を示しており ， コンドロイチン硫酸塩 （CS）についても，1987∼2006年の 消化管保護剤の併用投与や有害事象リスクの低いアセトアミ 20のRCTのメタ解析において，膝OAの予防や疼痛軽減がない ノフェンの投与を推奨しています。また，インドメタシンの と報告されています23）。以上を受けてOARSIおよびAAOSは， 長期投与により X 線像が増悪した12, 13）という報告や，非選択 それぞれGSとCSについて「６カ月以内に反応が見られなけれ 的NSAIDsの長期投与群は，非使用群と比較して約３倍の軟骨 ば中止すべき10）」 ， 「疼痛に対する効果は認められない11）」 ， 「処 消失が認められた14）などの報告があり，膝 OA の軟骨代謝に 方すべきでない20）」 と勧告しています。 与える影響も考慮した上で，薬剤の処方には十分注意すべき です。 薬物の正しい効果を評価するために 「CONSORT」に基づいた臨床試験が必須 HAは関節内組織の変性を抑制し 膝OAの疼痛に対してNSAIDsよりも高いESを示した 最後に，薬物治療の展望と課題について述べたいと思いま 次にHA関節内注射についてです。HA関節内注射は膝OAの薬 れており，疼痛緩和のESは0.51，膝疼痛のESは0.54という報告 物治療の中では唯一，病態そのものを変化させうる薬剤で，進 もあります24）。このため正確な薬効評価を行うためには，プ 行抑制の可能性があると考えられています。膝OAでは滑液中 ラセボ効果を除外できる適切な研究デザインにのっとって， 15） のHA分子量や粘弾性が低下すると報告されていますが ，HA 16） す。膝OA治療薬は，プラセボ効果が高く見られることが知ら RCTに代表される試験を行う必要があります。2001年にMoher 関節内注射によりそれらが増加したという報告があります 。 らによってRCTが備えるべき基本条件として「Consolidated また家兎OAモデルでの検討では，軟骨変性の抑制効果も示さ standards of reporting trials （CONSORT） 」 が提唱されましたが25）， 17） れています 。さらにHA関節内注射は，関節裂隙の狭小化を 18） これはRCTのバイアスのかかった結果や解釈を排し，信用性の 低減し ，長期投与では他剤と比較して疼痛の悪化やX線像の 高い科学的根拠を示すために有用な指針です。膝OAの薬物治 進行を防止したと報告されています （図２） 。 療が進歩を遂げるために，今後は「CONSORT」 に基づいた的確 2006年に報告された76研究のメタ解析においては，長期の な薬効評価が行われることが必要だと考えます。 HA 関節内注射による症状緩和の有効性が示され19），2010年 に出された報告では，疼痛に対するESは0.60とNSAIDsの0.29 よりも高く，機能障害，こわばりの改善にも有効だと認めら れています10）。一方で，高分子量のHAでは，局所発赤，疼痛， 腫脹が比較的高率に発現するという報告もあります10）。 コルチコステロイド関節内注射に関しては，AAOSは短期間 （１∼２週）の疼痛緩和の有効性は認めているものの，長期使 用の有効性はほとんど根拠が示されていないとしています20）。 また，アセトアミノフェンは，国内で保険適用となったも のの，まだ一般的ではありません。また，オピオイドは疼痛 改善と機能改善があると報告されていますが，悪心，便秘， めまいなどの副作用によって中断した例が多いため，リス ク- ベネフィットを慎重に判断して投与すべきです。 GSとCSに疼痛軽減効果は期待できない AAOSは両者を 「処方すべきでないと」と勧告 グルコサミン硫酸塩 （GS） は，ReginsterらのLancetの報告 により，一時，膝OAの症状改善とX線像の進行を抑制すると して注目を浴びました。Reginster らは３年間の RCT で，GS 投与群はプラセボ群と比較して，臨床症状の改善と内側関節 1）Conaghan PG, et al. 2008; 336 （7642）:502-503 2） http://www.oarsi.org/pdfs/publications_newsroom/2011_japanese_roundtable. pdf 3）Hochman JR, et al. 2010; 62 （7） : 1019-1023 4）Sofat N, et al. 2011; 50 （12）:2157-2165 5） O Reilly, S and Doherty M. Chapter 8: Signs, symptoms, and laboratory tests. In: Brandt K, Doherty M, Lohmander S（Eds.） . Osteoarthritis, 2nd ed, Oxford: Oxford University Press, Oxford, 2003 6） Bedson J, et al. 2008; 9: 116 7） Muraki S, et al. 2011; 63 （12）:3859-3864 8）Hurley MV. Neuromuscular protective mechanisms. In: Brandt K, Doherty M, Lohmander S （eds）Osteoarthritis, 2nd ed, Oxford University Press, New York, 2003, pp167-171 9） Zhang W, et al. 2007; 15 （9）:981-1000 10）Zhang W, et al. 2008; 16 （2） : 137-162 11）Zhang W, et al. 2010; 18 （4） : 476-499 12）Huskisson EC. 1995; 22 （10） : 1941-1946 13）Scott DL, et al. 2000; 39 （10）:1095-1101 14）Ding C, et al. 2009; 122 （9）:836-842 15）Balazs EA, et al. 1993; 39: 3-9 16）Peyron JG, et al. 1974; 22 （8）:731-736 17）Kikuchi T, et al. 1996; 4 （2）:99-110 18）Jubb RW, et al. 2003; 57 （6）:467-474 19）Bellamy N, et al. 2006; （2）:CD005321 20） American Academy of Orthopaedic Surgeons （2008） . Treatment of Osteoarthritis of the Knee （Non-arthroplasty） : Full Guideline 21）Reginster JY, et al. 2001; 357 （9252）:251-256 22）Vlad SC, et al. 2007; 56 （7）:2267-2277 23）Reichenbach S, et al. 2007; 146 （8）:580-590 （12）:1716-1723 24）Zhang W, et al. 2008; 67 25）Moher D, et al. 2001; 134 （8）:657-662 9 Alcare_3rdOA2013.indd 9 14.5.8 11:19:39 AM 総合討論 運動療法により主に下肢の筋力強化をすると 膝OAの発症や進行の抑制効果も期待される の見解です。 千田 運動療法による疼痛軽減のメカニズムは明確には証明 池田 膝 OA に対する運動療法の有効性について先生方のご されていません。しかし，膝関節の不安定性に起因する軟骨の 意見をお伺いします。 炎症が疼痛に深く関連していると考えているので，運動療法 内尾 下肢の筋力強化は，膝 OA によって低下した下肢およ による膝関節の安定は，疼痛軽減に寄与すると考えています。 び全身の感覚を活性化させ，運動認知機能を回復させると考 名倉 薬物療法についてはいかがでしょうか。 えています。 内尾 疼痛には NSAIDs が投与されることが多いのですが， 出家 運動療法による下肢の筋力強化は，膝関節の安定化を 痛みを抑制してしまうと，膝 OA の進行に気付くことができ もたらします。重度のlateral thrustの場合，効果は現れにく ず，むしろ症状を悪化させてしまう可能性もあります。その いと思いますが，軽度の場合は運動療法によって改善すると ため，運動療法を実施するなど，進行を抑制する治療を並行 考えています。したがって，運動療法を行う際には，膝関節 して行うべきです。また，膝 OA の疼痛の発生機序は複雑で の動揺を軽減することを目的としたトレーニングを行うべ あり，NSAIDs 単剤では全ての疼痛に対処することは困難で きです。 す。神経ペプチドや炎症性サイトカインなどの物質の抑制効 千田 私は膝の安定化のみならず，衝撃吸収などあらゆる 果を有する HA は，神経障害性疼痛を軽減するのに有効だと 面での効果を期待して，軽症例から重症例まで，KL 分類の 考えられています。 全グレードにおいて運動療法を推奨し，最低１カ月は継続 名倉 膝OAの疼痛に関する疫学的見解を教えてください。 させています。実際に運動療法が有効である患者は多く， 吉村 われわれの研究では， 「過去１カ月以内に１日以上疼 薬物療法や装具療法を行う際でも，必ず運動療法は並行し 痛があった日がありますか」という質問をして「はい」と答え て行います。 た方を「疼痛あり」としたところ，変形性腰椎症と比較して 名倉 運動療法においてはどの筋をトレーニングするのが 膝 OA の方が疼痛と KL 分類の一致度が高いという結果が得ら よいのでしょうか。 れており1），重症例ほど疼痛のリスクは高まると考えていま 千田 第一に膝関節に直接作用する大 四頭筋を中心に行 うべきです。また，内転筋，外転筋のトレーニングも行って いただきたいですね。体積が大きいこの２つの筋のトレーニ ングは，熱量の消費が大きく，膝関節の安定化のみならず体 重の減量にも寄与するため，膝関節への負荷を軽減すること す。また，問診の際，女性の方が疼痛を訴える患者が多い傾 向にあります。 運動療法の限界を判断する評価指標は 患者それぞれの症状，ADLおよびQOLに依存する にもつながります。 池田 最後に，運動療法の限界と適応，そしてTKAとの併用 会場 運動療法は，膝 OA の発症予防に効果があるのでしょ について，先生方の見解をお聞かせください。 うか。 内尾 当院では，運動療法を一定期間継続して，除痛効果が 千田 筋力低下が抑制できれば，膝 OA の発症は予防できる 見られず，ADL および QOL の低下が抑制できない症例には と考えられますので，運動療法は有効だと思います。 TKAを勧めます。TKAに踏み切る評価指標は，症状とADLお 運動療法および装具療法は 炎症およびメカニカルストレスによる疼痛を除去 よびQOLに依存するため，筋力値やX線画像所見といった客 観的指標は設定しにくいのが現状です。TKA を実施する場 合，術前・術後ともに運動療法は継続するという方針です。 池田 次に，装具療法と運動療法の疼痛軽減のメカニズムに 出家 私も内尾先生と同意見です。患者本人もしくは家族 ついてお聞きします。 が，運動療法の限界を訴えてきた場合にTKAを勧めるように 出家 軟骨自体には神経組織がないため，膝 OA の疼痛は変 しています。 性した軟骨が，痛みの受容体が多い滑膜を刺激することによ 池田 今後もこの研究会を継続的に実施し，膝 OA の臨床現 り発現すると考えます。装具療法は変性した軟骨および軟骨 場に還元される知見を少しでも多く提供していきたいと考 下骨に荷重が加わっている状態から，正常な軟骨の方へ荷重 えています。本日はありがとうございました。 部位を移行させることにより，疼痛を抑制するというのが私 1）岡敬之, ほか: 日整会誌 2009; 83 （8）:S1040 10 Alcare_3rdOA2013.indd 10 14.5.8 11:19:39 AM Alcare_3rdOA2013.indd 11 14.5.8 11:19:39 AM 発行：アルケア株式会社 編集・制作：株式会社メディカルトリビューン 2013年 6月作成 Alcare_3rdOA2013.indd 12 14.5.8 11:19:33 AM