Ca関連遺伝子多型と縮瞳内Ca動態および 経lコCaの降圧効果 - J-milk

Ca
関連遺伝子多型と縮瞳内 Ca
動態および
経l
コCaの降圧効果との関連についての檎討
産室長軍手養護さ火学際学震予約終
議
師
事
男
饗約
経口 Ca
摂取による血圧低下作照は怨体差が大きく、必ずしも十分な務総を受けていな L。
ミ 近年、
閣寺の反応性の遠いを遺伝主主多様性(遺伝子多裂) 1
こ求める研究が主義んに千子わ
血圧症の治療に対する i
a
1
t総務司速道遺伝子の検討は
れるようになってきた。しかしながら、高血圧の波留として最蓮華さである C
a
動態たの関泌ついて解
ほとんど行われていなも、本研究はC喜喜喜連{美総遺伝子の遺伝子多型ど細胞内 C
析するととを民約する。
性検診ます霊長考 3
5
告名から知j主主を得たよでDNA
を抽出した。 高血圧の遺伝震の濃厚な総脱皮務
事
守
主
手
堅3
1
5
名と言語重量圧の遺伝泌を手まさない血圧災緩群2
0
名について、 E
p
s
t
e
i
n
B
a
r
rウィルスにより不死化リンノ T
妻子縁を作成し、季語費量・選遺伝子パンクを構築した。高血圧群は生体および細胞レベルでインスリン抵抗
伎を添した。さらに、一室長の症例で級飽レベルでのインスワン抵抗性に加えて、細胞内カルシウム効
薬撃の妻毒殺が室長線している可能伎が示唆された。インスリン抵抗性関連遺伝子としてインスリン受容体
siI多害援を検討し、正常互主任者においては、従来の報告とは異なり、 N
s
i1
の切断部俊をき寺た
選遺伝子の N
ないものでさま緩時インスリン儀が高健を示す、すなわち、インスリン抵抗性であるという結果を得た
0
4
予
約
、 i
綴伝子選挙析研究 i
こ対寸る倫理規定が厳しくなったことにより、検体収集に多くの H
寺隠を費やし
翁E
柱内 C
a総括撃の測定 i
こ関しては十分な解析結果を提示することができなかった。今後、も引き
たため、 f
絞雲、議事紛対象を穏やし、不安E1~ リンパ芽主主における刺股内 Ca動態およびCa関連候被遺伝子との践で
関室長研究者ずるうP
主主である。
[
K
e
yWordl 楽器口 Ca
級戦、五遺伝子:!tjil!、 Ca
関連候補遺伝子、縦胞内 Ca
動態、不死化ヲンパ芽徐
はじめに
経口
c
a
摂取による除究者燃は、…吉野のま露関では明らかにされたものの、多くの精力的検討にもかか
f:長戦による際 E
E
効果;こはi
濁体差が
わらず、いまだ十分な燃側告書葬ていないけ υ。言語脱皮懸者の緩ロ Ca
多く、そのE
理的として関I
似E
E慾守替の j島幸護教が線機されてきた。近年、言語i
ゑ
l
E
E
l
袋、賓の綴 f
本差は多様な多
こ関与する Ca
襲警護主途伝子はいまだ同
関子遺伝によると時まえられている。しかしながら、;言語成庄の成約 i
定されていない叫。
本研究は、 Ca
関連後者議滋伝子 (
J
)滋伝子多議選と議議3
設内 Ca
緩;霊祭との関幾ついて薬草扮することを日約する。
a
S
語室長の葬主総会主豪華 UCa
主翼線による線使交当主義をて予測することができるかを
さらに、遺伝子多重型と綴胞内 C
務革新するために遼切な対象のま議おを詰まみた。また、遺伝然語詩的阪の C
a
f
t話器爽常と並存することが来日ら
れており、動脈硬化を後進するよでも室長望書な E
母子となるインスリン主主綴牲について、級胞レベルでの
議録う子多芸さとの関連を追突した。
インスリン扱抗性を検討し、 インスリン扱抗性重高速透伝子のi
研究の背景と呂的
1幸容7'fの米混合同委主要会の達筆頭主主正治療に関する綴8次寄託)~昔終において、ようやく Ca摂取の街餓伎が
凝り込まれたヘ一方、殺事事俸の綴界保縫機構.~撃言語議i古挙会の高血圧治療のガイドザインマは、
非薬物療法の項で¥食器量語録際や律援減少の必婆伎はカ淡されているにもかかわらず、 Ca
摂取の手言問性
lこは言言及していな~ ~ $)。このように、経口 Ca
摂取による隊E
五銭寒さは、一毒事の築綴では紛らかにされた
ものの、必ずしも期待するような評備は定着していない。豪華ね Ca:絞取による降夜労，~軽 iニ対する認談の
室長の背景に、高血圧慾当者の終日 C
a
摂取による降E
E
交車線 i
こは{潟体室長が多く、その原僚として長選倹E
E
忍者
の多様性があるごとが草壁えられる。
表在、滋尽きれている機E
E遺言の中で、日本人 i
こ対して C
a
i'喜抗楽が非常に優れた効策を7Rすことは市
場統計議室苦からも道義付げられている。乳製品の綴綴的奴般による経 C
J
C
a
の摂取f
設の機力日 l
立、溺Jfn圧患
者にとっては叉然の C
a
総統芸震を内霊長することにつながる訟も考えられる。しかしながら、硲瓜圧の成
因に関与する C
a問題主義滋伝子はいまだ荷定されていない。;このため、どのような溺磁波ゑ著者に Ca
摂取の
奨励が有効であり、別の慾容にはあまり大きな効5
裂が期待できないのか鳴らかにされておらず誓郊っ
a
摂取に対する簿価を損ねる危↑耳さえある。
て経ClC
そこで、本新潟においては、まず、一定の大きく均質なま長凶に属する検診対象帯電から、年齢が若く、
極主誌な血圧i
o!を添加舎i
滋f
A
'
1
主主芸血圧者と遺伝性低級ほおを f
商品し、細胞および越遺伝子パンクの構築を行
う。つぎに、ヒトIJ)議室係銭高互主E王室主 iこ合併する綴殿内 ca動態の異常を~Jf化リンパヲれまにおいて検討
する。いくつかのC
a
際主主後補遺伝子・の遺伝子多芸H
:
:級絡内
c
a
動態との務主主について解析し、最終的に
は、遺伝子~製と綴胞内 C通勤態の翼手首から豪華 11 Ca絞殺による罪事庄効果を予泌することができるかを検
討するごとを問的とする。
一方、多くの獲さ界的研究により、本燃性総I
鼠lB
.
i
E1
こインスリン抵抗伎を総後とした言語インスワン燦
疫が合併しやすいごとが報告されてきた。再審脱皮に合併するインスリン抵抗'伐の機序として次の 3段 磁
の関与が語替えられる。号事 1
1こ級自主レベル、事務2
1こ組織レベル、第3が側体レベルヤある。総胞レベルの関
与とは、綴々の多額鎗においてインスワンによる義告の取り込み能が低下していることを意味する。組織
レベ}L-においては、管格務や際君主幸運般における互主義主m;l'のため、総綴三主体としての舗の消費が際容さ
れる場合などが考えられる， 1
溺体レベルの関与として、交差芸争率豪華?言伎やレニンーアンジオテンシン 2
誌
の1C3
銭がインスリン作用に拾抗することや、舵j
織がTNFを介してインスワンの作F
器不全を 2
包 こす、と
)ン抵抗牲は、農民総レベルや鑓体レベ}L-での
いう機序が考えられる。従来、高血行1二合併するインス 1
表象、あるいは、高血圧発疲後の2
次的車器製とする仮説が提唱されており、一筋説明されてきた a 本 新
-36-
究における縦ぬレベル?の遺伝的インスワン主主主主性の主主緩 i
立、今までのま主税金綴す{泌綴ある鋭機とな
E
の際関究明に大きな一歩となろう。
り、今後の再認証I1E
主綴
また、高明日包レベルでのインスリン抵抗牲を検討する場合、これまでは食後した毒豪華襲警宇車線話器、JFsH
閥、米梢lÚlで l主主民主事が用いられてきた。脂肪細胞では稼約組綴の将殺を宅金設す<."~ぎる弱点を夜守るもの
の、級胞の祭主主性やサンプル霊の制約から、実験結果の湾総伎に際皇室が 3
ちるごとがお綴されてきた。
mリンパヲ平総における糖の取り込み能の測定はとのような欠点を繍うと泌隆寺に、これを広告踏まま潔
不安
a
動態の解析など f
自の級自話機会Eを会わそで検討できる弱
遺書とした関業主解析に発展させることや細胞内 C
点がある。
さらに、若手俸の滋伝性高血圧男性は後天的な繋凶の影轡をできる限り排除した最巡な対象集団と言
話予選き伝性疾患においては、遺伝的手雪景のきをや際機喜怒悶の関手線により、各遺伝子の効
える。総選撃な多 E
築造t綴采童きに婚事選されたり、減弱・消失したりすることが知られており(ニtビスタシス)、遺伝的背景
や義革派的手寺畿を考皇室、した解析は、今まで喜倒壊に請をり上げていた議議員証にかかわる代謝性遺伝要因の解
籾告書岩波皮喜告に遂幾させる有力な
m去を緩依することとなるであろう。
錦3
変・研究計画および方法
a
① 様端な血圧健を示す遺伝性高血皮革雪と遺伝校低段 畿の綴綴および遺伝子 B
a
n
k
の構築
の家族緩の護妻美事な表王手男性の集長義から血圧
勝日露大学の検診対象者の中から隊重量の千寄られた、言語脇工E
1
践の高いものと、心血管疾患の家族E
査を有さない五違反綴It')fItいものをコントローんとして選択し、リ
p
s
t
e
i
n
B
a
r
r(
E
B
) ウィルスによりヰ主流 1
tさぜる。すなわち、若年性高盗庄怠容を主主くリク
ンパ織を E
ルートし、高血圧の遺伝歴の淡厚なものを話題択し対象どする。正常血圧コントローんとして‘威圧が
則公肢のない翁を滋択する。これらからへパリン採血を行い、ワ
{民健で、高血圧および心血管疾悠の i
ウイルスを滋染させ、不安f
1
tリンパ努球を作成する。
ンパ主主を分離後、 EB
②繍鱈レベルでのインスリン抵抗般の検討
主嘉血圧症にインスワン抵抗f
舎が合併するととはF
e
η阻 凶n
i
の報告以来、枚挙にいとまがな LWG
本慾f
高血圧の家族涯の濃厚な老若年正予言語並区殺における検討で、インスリン抵抗性があるごとから、インス
二遺伝絵があるごとが主災後されてきた7l。最近、若年者の双子のインスリン紙抗燃を検討
ワン主主主主性 i
.
6
6と検定されたへま
した成績から、 4ンスワン者五絞殺は議量級ナるととが明らかになり、遺伝率は、 0
盆E
E
1
警においですら、数Q
d
ym
a
s
si
n
d
e
x(BM
I)が拡張期政圧を去量定する聖書!潟となっ
た、捜せ裂の正予言i
こ関与し
ていることが示され、緩めて彰晃持のま受義者で李登療の完室主建造主インスワン抵抗性と血圧上採の双方 i
ていることが抱擁されているヘ
ご合併するインスリン総絞殺が滋伝性であるか否かを後援することを認約 2
ご
す
る
。
J
j
l
，1
体約
高血圧主張 I
王携を対象 i
二、若年で高麗定費心泌を警系会後主主It')議定案来夏護を
には、幸子年で衛血圧の家族援護を有する言語政E
王者手をコントロールとして送還択し、採取した標本から、不安E
化 Bヲンパ苦李総を紛いて主主
有さない{氏l
U
lE
a
ワ，
υ
q
討する α 不安E
{
t，ヲンパ芽王まにおける車協議レぺんでの襲警の取り込み書室、および、インスリン受容体結合
鼠E
記事をに合後する 4ンスワン総統伎は滋総的て、みることを
能に室長があるかを検討することにより、高率i
医院設を Z
台湾表務E
夜、級王五銭を議室警護王丸型として、
明らか1::;-る。さらに、細胞レベルでのインスリン t
著者総滋総体、インスリン受容体などのインスリン紙抗性関連遺伝子についマ、新たな一塩基多毅
(SNP) を ~t詰し倒i患研究を行う e
診
己 インスワン抵抗性廃連遺伝子の検討
インスワン主主抗争主が本態絵言語段!支援に僚主宰することの意義は、いくつかの機停に分けて考えるとわ
列。言語 1
1二、盛管浮浪芸Iil
こインスワンが作用すると、一重量化襲撃議長の霊童生や細胞内 C
a
の低下を
かりやす L
百
1
管平治筋の強豪愛が造語こるむとごろが、インスワン主主主完数があることにより、その弛緩
輩たし、本来I
目5し、血圧上昇に主寄与するというもの。第 2(二、骨格緩や潟泌総謀議で、著書代言語i
二対する選択
作閥均t減
の湾数i
夜を俊
的インスリン抵抗性があり、それに対;-る代後性の高 4ンスリンJfil主主治宝、事ぎにおける Na
a
H交検体総伎を )
1
遂させ、血管乎波書b
(
J
.
主
建
費
道義したり、3t感神経活性を苅主主させたり、血宇野王子滑筋の N
足遂して、昇圧に寄与するというもの。書官 3，こ、インスリン抵抗燃と i
潟政援を同時に起とす5J
I
Jの
差
京
斉
護
をi
幾f
公約な交感神経活性の苅遂、 f
堂本認定詰への血流低下、細胞における
協がみるとする毛の。これには、 i
I'l議警などの関与が考えられる。特 i
こ
、 H
l
'i
殺に{宇って H
'il肪組織から分泌されるレ
隊イオン輸送の異常、 H
umorn
e
c
r
o
s
i
sf
u
c
t
o
r
a
l
p
h
a(
T
N
F
α 〉などのサイトカインの笠聖書牲が指摘されている。これ
ブチンやT
らのシステムに関わる巡伝子をナベ七インスワン抵抗校総主主滋伝子として葬革新する必裂がある。今燃
i
I
g
f
.f
授の凝らを検討した。
はその発端として、インスリン受務体遺伝子について、 Ns
@ 細胞内 Ca
動態の検討
a
動態の検討 l
主役として漁小坂を用いて f
fわれて i
きたへ
従来、本態性高血圧疲に合併する細胞内 C
a
の変化は胤ノj
、絞凝集を也たらすことた、Jfil'l寄平滑筋における縦胞内 C
a
の警変化
漁小綴における絡線内 C
荻綴・ 3
車緩をもたらすことから、血管平滑筋 i
二対する綴ぬよそう〆jしと想定して検討が行われてきた。
がi
ま
議l
謀総為ち君事易 i
こ採取できる E
宣
言
語
、 3
滋{強化を起こさない条件での分織がゴド散に
しかしながら、盗小板 i
a
{
i
誌の総支立の手専務憶に葉差点があるのではないかとの疑問が指掃されてきたへまた、
基盤しく、細胞内 C
t
r
e
鵠をさまけ、 23た約;ご王室血圧の狭量きでは級協内 Ca~長誌が機
血小板は高血圧にさらされるととで治問rS
加する可能性があることが繍織されていた。
ニ合併する高D
I胞内 Ca
動態の笑宇舎は泌総自きであるかどうかを認ままする上守、互主ノj
、
ま
読
そこで、高血圧!lE1
こ血圧1
肢による 2;;1.:的な影響を受ける之とのない縦胞において検討する必裂がある。軍ムどもは、
の他 L
動態の異常
まず¥')ンパ擦に E設ウィルスを感染させて、不死化した Bリンパ芽球を用いて、細胞内 Ca
1t，リンパ妻子
が高血圧患者のワンパ妻子業主;こ認められるかどうかを検討するととを第]の目的とした。不安E
E
去においては、総数争議後で総激した状態での義援ぬがlC
a
ま遺棄芸を得後供よく検討することが河機となる則。
ura2 を防いで級胞内 Ca を蒸際線、事議録タ十 Ca~ド存在下での認証小綴滋↑定化劉子、
蛍光色室長 F
τbapsigargÍn 、および、イオノ 71 シンでの総数憾のどーク~夜、長ID宣告外 Ca存主主下での立証IN護活役{t，~喜
子での刺激H寺のi:::"…ク f飽について検討する。~話lIil E巨慾翁が正常血圧者 i二兆していくつかの設u定値 iこお
…3
8-
いて従来の報告から予測されるように高値となるかどうかを検討する。
⑤ Ca
関連遺伝子の多型解析
値を中間表現型、血圧値を最終表現型として、高血圧の原因遺
不死化リンパ芽球における細胞内 Ca
伝子の候補として考えられる Ca
関連遺伝子との間で関連解析を行う。
Ca
関連遺伝子の日本人における多型のいくつかのものは、骨粗最重症における研究ですでに明らかに
されている多型を用いて検討する。また、高血圧に深く関与する Ca
関連遺伝子の多型は、 DNA
チップ
を用いて S
i
n
g
l
eN
u
c
l
e
o
t
i
d
eP
o
l
y
m
o
r
p
h
i
s
m(
S
N
P
) を新たに見出し検討する。高血圧者の中から不死化
値が高値を示す患者を選択し、例えばG蛋白質 β3サブユニット
リンパ芽球の細胞内 Ca
(
G
s
3
)の翻
訳開始点から 8
2
5
番目の塩基がシトシンからチミジンに変異 (
C
8
2
5
T
) しているものが、高い頻度で検
出されかどうかを関連解析において検討するへさらに細胞内 Ca
動態に異常を有する対象者において
家系調査を行い、擢患家系における連鎖解析を行い、染色体上の責任座位を決定し、統合的な解析検
討を行う。
⑥ 経口 Ca
摂取との関連の検討
Ca関連遺伝子の遺伝子型と細胞内 Ca
動態に関連が認められた高血圧者に食事調査を行い、乳製品の
摂取量の変化と血圧値およびその他の動
摂取を奨励する食事指導を行い、再度、食事調査を行い、 Ca
脈硬化にかかわる代謝性因子への影響を検討する。同定された Ca
関連高血圧遺伝子の遺伝子型が経口
Ca
摂取による降圧効果を予測することに役立つことを確かめる。
結果
① 極端な血圧値を示す遺伝性高血圧者と遺伝性低血圧者の細胞および遺伝子 B
ank
の構築
5
0
名の検診対象者か
遺伝子解析および細胞機能解析に関するインフォームドコンセントが得られた 3
ら、家族歴を有する高血圧(または血圧正常高値)群から 1
8
名、高血圧および心血管疾患の家族歴が
無く、血圧が 1
10mmHg
以下の正常低値群から 2
5
名を選択し、不死化リンパ芽球系を樹立した (
F
i
g
.1
。
)
それらの中で、高血圧群 8名、および、血圧低値群 7名について糖の取り込み能に対する細胞機能解析
を終了した。高血圧群は、血圧低値群および母集団と比較して B
o
d
ym
a
s
si
n
d
e
x
が有意に高く (
T
a
b
l
e1
、
)
また、空腹時血糖値、インスリン値および総コレステロール、中性脂肪、
LDLコレステロールのすべ
てが有意に高値を示した (
T
a
b
l
e2，
3)。従って、若年性遺伝性高血圧には、肥満を背景とした個体レ
ベルのインスリン抵抗性が合併していることが明らかとなった。
② 細胞レベルでのインスリン抵抗性の検討
つぎに、高血圧群と血圧低値群の細胞機能を細胞増殖とインスリンによる糖の取り込み能によって
検討した。まず、細胞増殖能は、通常の培養条件とLi
p
o
p
o
l
y
s
a
c
c
h
a
r
i
d
eを投与し増殖刺激をした場合の
それぞれにおいて比較したが、高血圧群と血圧低値群の細胞増殖能に有意差を認めなかった(町i
g
.
2，
3)。
つぎに、糖の取り込み能は、インスリンを負荷する前の段階ですでに高血圧群では低下しており、イ
-39ー
器集題(350名
〉
N
ν
ν
家
獄
族
夢
摂
ギ
ん
シ
ドドド
f
多
が
"
〆
〆
/
〆
//
+
.
川
.
吻
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"
.
川
.
*
“
ω
縛
J
逐
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該
100
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'1
1
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120
議事政レベノ't-"
t
:
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のイシスグシ絞殺主主・鍾
i
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J
.
…
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l
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宝
I
)
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霊堂毒事総代言語
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総代議
脂質
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1
義f
J
l
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宮内Ca
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1
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I
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2
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dg
l
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e
路 闘p
o
r
t
献を介した糖の取り込み総
G
l
u
e
o
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e
t
嶋
F
i
g1
血圧高佳群と車在偲櫨群の臨探データ
母集団
.r1nff.高値群血圧修復群
P
N田 237
N出 8
N謂 7
年齢
23+2
23+1
24+2
0
.
2
8
q
立綴織認証E
123+15
141:
け3
102:
:
t5
<
0
.
0
0
0
1
71+9
84+8
62:
と
§
<
0
.
0
0
0
1
脈拍 (
/
m
i
n
.
)
76士 14
85土 7
72+13
0
.
0
0
0
7
2)
(
主g/m
BMI
21.2+2.6
22.6+3.1
19.8+1.1
0
.
0
4
(mmHg)
拡張期風圧
(mmHg)
:
:
l
:S
.
D
.
Mean:
BMI:Body決f
説s
sIndex
T
a
b
l
e1
-40
J
血圧高値群と血圧低値群の精代謝
母集団
血圧低値群
N=237
84+7
N=8
90+10
N=7
82士 8
0
.
1
4
6.8+5.2
8.9+4.1
4.2+2.2
0
.
0
2
1.4+1.1
2
.
1+1.2
0.9+0.5
0
.
0
3
空腹時血糖
(mg/dJ
)
I
R
I(
μU
1ml)
HOMA
・
R
Index
P
血圧高値群
Mean+S.D.
I
R
I
:ImmunoreactiveI
n
s
u
l
i
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HOMA:H
o
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sModelA
s
s
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s
s
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n
t
T
a
b
l
e2
血圧高値群と血圧低値群の脂質
血圧高値群
血圧低値群
P
N=237
175+32
N=8
199+25
N=7
158+15
0
.
0
0
1
6
中性脂肪
(
m
g
/
d
l
)
81+56
104+63
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5)。従って、高血圧若干の不死化 1) ンパ主r~去においては、 2謀長老レぺんでのインスワン
畿でむ襲警の絞り込ふ書きが低下してい
総統校があることが訴された。一方、 インスリンを負荷する書官の状1
ることは、必ずしもインスリンを介さない細胞レベルでの総代総終予言告会後していることも示唆され
た
。 このような事関脇レベルでのインスリン抵抗性は、従長長報告告されてj1gた長駐車設や総体レぺんでのイン
スワン総統牲を、際立たせる一回となっていることが示唆された。
③
インスワン主主抗性罵遼遺伝子の検討
童話伝子議革新および級ぬ機能解析に関するインブオームドコン1::ントが害事られた 3
5
0
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議後僚のや可子、遺伝子議事析の先行した 1
7
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人による検討で、インスリン感受'快指数 (
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軍吉血圧やインスワン抵抗牲の縁者苦遺伝子として発李総されてきたアンジオテンシン変換酵素遺伝子の
多授、G-6M
答君主をi
王手話母集 i
遣において開始し、1lt:
欠炎変撲、 アンジオテンシノーゲン遺伝子の M235T
来の報告と遺伝子頻度の相違についての検討を閥会合した。
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今回、 Ca関連主滋伝子の車卒新を悶約に本串著書著書をま怒出したが、遺伝子商事析に詩書する倫理護士隠後が、研究
学i
まで改定され、インフォームドコン佼ントを得た試料金ト分収集するた主舎に終問を費やし、総 i
ニ滋
憾ながら、準備段階で研究期間の終了を泌えた。一裁の総餅j
で剣胞レベルでのインスリン抵抗性 l
こ
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J
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えて、細胞内カルシウム動室長の災予言が並存している可能性が示唆された。今後、
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取り組み、最悪新来事裂を煩次報f
きするそ予定である。
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警
察
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Jfおよび細胞機能解析iこ関するインフォームドコンセントが持率られた検診対象華ぎのうち、
家主薬埋まを手ぎする高血圧(または血圧正微罪善後)護学から 8名、議議長証圧および心血管淡憾の家族径が然く、
血圧が l
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金巡依然高血圧には、
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らかとなった。
淡夜、解析対委設を緩やすと￨司時 i
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l:;リンパ努仁王去を脱いて級胞レベルでのインスワンによる糠
の絞りこみ能および創立組内 Ca~痘を滅浴中である。領体レベルヤインスリン抵抗燃を示す高血圧鮮のや
-44-
に、細胞レベルでのインスリン抵抗性を示すものがあることを示唆する結果を得ている。懸案の細胞
内C
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l
直については今後の更なる検討が必要であるが、このような集団は、今後の遺伝性高血圧の代謝
性因子に関するゲノム解析を進める上で最も有用なサンプルになることと考えられる。
インスリン抵抗性関連遺伝子の中で、今回、インスリン受容体遺伝子の多型解析を行った。高血圧
とインスリン低受容体遺伝子のかかわりについて、 1
9
9
1年オーストラリアでYingらは、両親とも高血
圧のイギリス系コーカサス人高血圧患者と家族歴の希薄な正常血圧対照者において、インスリン受容
体遺伝子のイントロン 9の挿入/欠失変異を Bg
l
Iで判別し、 Bg
l
I多型が高血圧と関連すると報告した。
その後、 Y
i
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gらは、 Rsa1
多型との関連も報告した。エクソン 8のNsiI多型と高血圧との関連を示す報
告もある回。その後、日本人おいては、マイクロサテライト多型と高血圧との関連が報告された回。マ
イクロサテライト多型と高血圧との関連はオーストラリア人では否定的であった回。一方、中国人に
おいては、 NsiI多型と高血圧との関連が示唆された 17)。われわれの若年正常血圧者の検討では、従来
の報告とは逆に、 N
si1
の切断部位を持たないもので空腹時インスリン値が高値を示すという結果を得
たので、解析数を増やして確認している。
おわりに
Ca
関連候補遺伝子の遺伝子多型と細胞内 Ca
動態との関連ついての解析は、まだ始まったばかりであ
る。今後この分野の研究は薬物の選択、新たなゲノム創薬、牛乳による Ca
摂取の奨励などの対象の選
択など様々な影響を与える可能性がある。現況においては経口 Ca
摂取による降庄効果は、一部の集団
では明らかにされたものの、必ずしも十分な評価を得ていない。高血圧患者の経口 Ca
摂取による降庄
効果には個体差が多く、その理由として高血圧患者の遺伝的多様性が指摘されてきた。私どもの今年
度の研究は、サンプルの収集がようやく軌道に乗ったところであるが、カルシウム関連遺伝子の解析
を通して経口 Ca
摂取の有用性を明確にする乙とが期待され、今後も鋭意解析を進める予定である。
参考文献
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E!iIの治療に対する綴々の主主必殺の遠いを主主伝的多様澄(滋伝子多重型) 1
二求める研究が盛んに行わ
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代謝関連遺伝子の検討は
れるようになってきた。しかしながら、高血圧の成因として最緩主主である C
1
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関迷候補遺伝子の遺伝子多烈と細胞内 C
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君主主長との関連ついて最悪
ほとんど行われていないのオ主務多 まC
訴することを目的する o 話語版症の巡{公阪の濃厚な若年正常血圧者と溺瓜庄の通話{云監査を有さないコント
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動車騒の爽燃がインスリン抵抗性と官官接悲惨選定患を後ちながら言語血圧の発症に
ロー)1-において、細胞内 C
寄与している乙とを示した。さらに、これらの異常にはわずかな体主重機泌が守寄与することが示唆され
t~ 。
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こ、若年男性検診対象考 3
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名から 1
l'lJ重量を害事た上でDNA
を彼出したり話器製昼夜のi
察伝空襲の濃厚な高
蜂lEE奪事 15名と高蕗庄の遺伝療を幸まきない1愈EEm;~遺書手20名について、 Epstein-Barr ウィルスにより不死化
りンパ芽王手を作成し、総差益 l
盤伝子パンクを綴築した。高血圧鮮は生体および縦胸レベルでインスリ
ン総統稔を示した。さらに、…き告の選定例?級協レベルでのインスリン抵抗憶に加えて、細胞内カルシ
ウム効擦の異常が並存している可能性院が示後古れた。インスリン抵抗性関巡滋{公子としてインスリン
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多型を検討し、政機lID.
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圧殺においては、従来の報告とは爽なり、 N
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の切重苦幸喜位
ぎを液体遺伝子のN
寺たない也ので空腹時インスリン儀が高高値を f
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ーす、すなわち、インスワン総主主役であるという幸喜楽
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こ絡げる綴殿内 C
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合終た。今後、解析対象を高血圧若手および風圧低健審撃に広げ、不死化ワンパヲ李総 i
主義およびC
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隣室主候補遺伝子との隊で詩書室長級交をする予主主である。
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]豪華ロ Ca:摂取、遺伝子多媛、 C
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袋線機遺伝子、細胞内 C
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動態、不列化リンパ苦手球
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