請求項1 - Questel

JP 5380465 B2 2014.1.8
(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
10
［式中：
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２
20
(2)
JP 5380465 B2 2014.1.8
）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ
７
２）ｎＯＲ
、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−
Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ
５
のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８
アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリ
ール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、
ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）
10
１０
）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２
２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
８
、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（
Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１∼３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−
Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、ＬのＣ１−Ｃ６
アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、
−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）
１０
）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択さ
２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
れる１∼４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
20
、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ
８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテ
ロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハ
ロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１∼３個のＲ１３基
で置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯ
Ｒ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、
−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｌ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１
１
９
、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ
８
９
、−ＬＮ（Ｒ
）２、−ＬＮＲ
９
−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
８
）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ
８
）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ
、−ＬＮＲ
、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ
30
Ｒ
１０
、
、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ
８
、−ＬＮＲ
９
９
８
９
Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
Ｒ
８
９
ＯＨ、−ＬＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９
）２、ＬＮＲ
９
Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｌ
Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）
（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アル
ケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１
−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８
40
のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロ
アルコキシは、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ
（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、お
よび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１∼３個の置換基で置換されて
いてもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−
50
(3)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアル
キルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ９は、独立して、Ｎ
と一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するＣ１−Ｃ６アルキルであ
り、ここで、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加
的なヘテロ原子を含有していてもよく、Ｒ９のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロア
ルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々
、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１
１
ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ
１１
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２
10
から独立して選択される１∼３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシク
ロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８
、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９
ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択され
る１∼３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のＣ
20
１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は
、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）
９
）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハ
２Ｎ（Ｒ
ロアルコキシから独立して選択される１∼３個の置換基で置換されていてもよく；
またはＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それらが結
合するＮ原子と一緒になって結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原
子を含有していてもよい、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形
30
成し；
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、ここで、環Ａのフェニルおよびピリジル基は
、１∼３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−
Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ
（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９
）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（Ｎ
８
ＯＲ
８
）Ｒ
、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
８
、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ
８
40
９
、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ
）２、−Ｓ（Ｏ
）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、
−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および
−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択され；
ｎは、各場合において独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、および
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
50
(4)
JP 5380465 B2 2014.1.8
化合物が、式（Ｘ−Ａ）：
【化２】
10
で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式（ＸＩ）：
【化３】
20
で示される構造を有する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式（ＸＩＩＩ）：
【化４】
30
で示される構造を有する、請求項１∼３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（
１１
Ｒ
Ｒ
１２
）、−Ｎ（Ｒ
９
）２、−ＮＨＮ（Ｒ
９
）２、−ＬＲ
１０
40
、−ＯＬＲ
８
、−Ｏ
ＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１
−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロア
ルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基が
、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８から独立し
て選択される１∼３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１∼４のいずれか１項に
50
(5)
JP 5380465 B2 2014.1.8
記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（
Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−Ｏ
ＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１
−Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基が、各
々、Ｒ７で置換されていてもよい、請求項１∼５のいずれか１項に記載の化合物。
10
【請求項７】
化合物が、式（ＸＩＶ）：
【化５】
20
で示される構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、所望により１∼３個のＲ１３基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ
１３
が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ
１０
、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、
−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−
ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ
９
）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）
８
、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮ
２Ｒ
９
Ｒ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−
９
ＬＮＲ
Ｓ（Ｏ）２Ｒ
８
、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ
９
ＬＮ（Ｒ
９
30
８
）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ
）
８
）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（
２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
ＯＲ１０）２から独立して選択される、請求項１∼７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、所望により１∼３個のＲ１３基で置換されていてもよいフェニルであり、各Ｒ
１３
が、独立して、ハロゲン、−ＬＲ８、−ＬＲ９、ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、-ＬＯＲ8
および-ＯＬＲ８から選択される、請求項１∼７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式（ＸＶＩ）：
【化６】
40
50
(6)
JP 5380465 B2 2014.1.8
で示される構造を有する、請求項１∼９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ１３が、独立して、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１
０
、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−
ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｌ
ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９
）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２
Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｌ
10
ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２
、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ１０）２から選択される、請求項１∼８または１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリ
ール基が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９および−Ｎ（Ｒ９）２か
ら選択される１∼３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１∼１１のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、および−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１∼３
20
個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１∼１２のいずれか１項に記
載の化合物。
【請求項１４】
各ＲＡが、独立して、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、
−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）
８
、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、（ＣＨ２
２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ
）ｎＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される；
各Ｒ１３は、独立して、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、および−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２から
選択され、かつ
30
Ｌが結合または-（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ-である、請求項１∼１３のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される、請求
項１∼１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
40
８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
50
(7)
JP 5380465 B2 2014.1.8
）エチル）安息香酸，
３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）安息香酸，
２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）フェニル）メタノール，
２−（４−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
10
−アミン，
２−（４−ブチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン，
２−（２，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
20
５−アミン，
８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン，
２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン，
２−（４−イソプロピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン，
２−（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン，
２−（４−イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
30
ン−５−アミン，
２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（２−フェノキシエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
40
７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニルオキシ）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン，
２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
50
(8)
JP 5380465 B2 2014.1.8
，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）アセトアミド，
Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェニル）アセトアミド，
Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
10
−イル）エチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルベンゾニトリル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド，
８−メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸メチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
20
−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸メチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸，
６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘキ
サン−１−オール，
７−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプ
タン酸，
１１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウ
30
ンデカン−１−オール，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸，
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキサン酸，
８−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
40
７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン，
２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（ペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（４−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１
50
(9)
JP 5380465 B2 2014.1.8
，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン，
（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール，
２−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン，
２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
10
ン−５−アミン，
２−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン，
２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−ニトロエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン，
２−（アミノメチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
，
Ｎ２，８−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン，
20
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１
−フェニルエタノール，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１
−（４−メトキシフェニル）エタノール，
２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン，
30
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）プロパン酸，
５−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン，
６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）ピリジン−３−オール
８−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
40
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸，
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル，
（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン，
50
(10)
JP 5380465 B2 2014.1.8
（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタ
ノール，
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−８−イル）メタノール，
３−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェノール，
２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
10
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン，
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン，
20
２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン，
８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）ベンゾニトリル，
８−メチル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン，
30
２−（４−アミノフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
８−メチル−２−（４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル，
２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン，
１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）ベンジル）ピペリジン−４−オール，
40
２−（４−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン，
２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン，
２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン，
１−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸，
８−メチル−２−（４−（１−（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
50
(11)
JP 5380465 B2 2014.1.8
２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノー
ル，
８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン，
８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン，
10
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン，
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン，
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェノール，
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
20
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタ
ノール，
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン，
１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロ
パン−２−オール，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセ
トニトリル，
Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセ
トアミド，
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１
30
−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール，
２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
40
−イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール，
２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン，
（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
50
(12)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸，
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−カルバルデヒド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）安息香酸エチル，
８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
10
ル）エチル）フェニル）メタノール，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル安息香酸エチル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル安息香酸，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール，
８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
20
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール，
８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン，
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸，
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル，
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸，
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
30
７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール，
８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−８−イル）メタノール，
８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
８−イル）メタノール，
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン，
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベ
40
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）メタノール，
（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−イル）メタノール，
（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル安息香酸メチル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
50
(13)
JP 5380465 B2 2014.1.8
）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド，
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド，
２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルベンズアミド，
10
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド，
20
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン，
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド，
４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド，
30
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール，
２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン，
２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン，
２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン，
40
２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル プロピル 炭酸塩，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル，
２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン，
50
(14)
JP 5380465 B2 2014.1.8
８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）エタノール，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，
10
８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチル，
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸，
２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン，
20
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェノキシ）エタノール，
２−（２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル，
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸，
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール，
30
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル エチル 炭酸塩，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸，
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸，
２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
40
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル ヘキシル 炭酸塩，
２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン，
（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）メタノール，
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチ
ル，
３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
50
(15)
JP 5380465 B2 2014.1.8
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル
ホスホン酸ジエチル，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル ジメチルスルファミン酸塩，
（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）メタノール，
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン，
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェノール，
10
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）エタノン，
２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）エタノン オキシム，
８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン，
20
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール，
８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン，
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン，
２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール，
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）エタノール，
30
８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン，
３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル，
（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール，
８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノ
40
ール，
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−
ジアミン，
３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸，
８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２
50
(16)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−ジアミン，
８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン，
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−
ジアミン，
２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン，
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸，
10
４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール，
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール，および
２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＸＶＩ）：
【化７】
20
［式中：Ｒ４がＨであり；
Ａ
各Ｒ
30
およびＲ
１３
は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ
２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ
２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４
ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルキ
ルから選択され、該Ｃ２−Ｃ６アルキルは、−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（
ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
ＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１∼３個の置換基で置換されている
］
での構造を有する、請求項１０記載の化合物。
40
【請求項１８】
該化合物が、１∼３個のＲ１３基を有する、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
ＲＡがＨまたは−ＣＨ３である、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、
−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−
Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−
Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２
）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、該Ｃ２−Ｃ
50
(17)
JP 5380465 B2 2014.1.8
６アルキルは−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−
Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２
ＣＨ３から選択される１∼３個の置換基で置換されている、２個のＲ１３基を有する、請
求項１７∼１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
10
ン；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン、および
２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン、
２−（４−イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン、および
２−(２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
20
ン-２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール、
から選択される請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１∼２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医
薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
感染症、炎症性疾患、呼吸性疾患、皮膚疾患または自己免疫疾患から選択される疾患ま
たは障害を処置するための医薬の製造における、請求項１∼２１のいずれか１項に記載の
化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２４】
30
請求項１∼２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、
ＴＬＲ７受容体の調節が関与している疾患または障害を処置するための医薬組成物であっ
て、該疾患または障害が、感染症、炎症性疾患、呼吸性疾患、皮膚疾患または自己免疫疾
患である、医薬組成物。
【請求項２５】
疾患または病態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲ
ＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、陰
部疣贅、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌
、乳癌、ＨＩＶまたはループスである、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
40
細胞増殖状態を処置するための、請求項１∼２１のいずれか１項に記載の化合物または
その医薬上許容される塩を含む医薬組成物、ここで該細胞増殖状態が、リンパ腫、骨肉腫
、黒色種、または乳房、腎臓、前立腺、大腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン、肺、子
宮もしくは胃腸の腫瘍である、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１∼２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、抗原お
よび医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物が、ミネラル含有組成物、油乳剤、サポニン製剤、ビロソーム、ウイルス様
粒子、細菌誘導体、微生物誘導体、ヒト免疫調節剤、生体接着性製剤、ムコ接着性製剤、
50
(18)
JP 5380465 B2 2014.1.8
微粒子製剤、リポソーム製剤、ポリオキシエチレンエーテル製剤、ポリオキシエチレンエ
ステル製剤、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、またはイミダゾキノロン化合物から
選択される付加的な免疫調節剤をさらに含む、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
アジュバントが油乳剤である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１∼２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および
抗原を含む、免疫原性組成物。
【請求項３１】
付加的なアジュバントをさらに含む、請求項３０記載の免疫原性組成物。
【発明の詳細な説明】
10
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）で２００８年３月３日出願の、米国仮特許
出願番号第６１／０３３，１３９号および２００９年１月２９日出願の、米国仮特許出願
番号第６１／１４８，３３６号に対する優先権の利益を主張する。優先出願の開示は、そ
の全体およびあらゆる点を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
（政府支援報告書）
20
本発明は、国防総省によって付与されたＤＴＲＡ認可番号ＨＤＴＲＡ１−０７−９−０
００１で一部政府支援を受けた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
（技術分野）
本発明は、トール様受容体（ＴＬＲ）のモジュレーター、およびかかる化合物の使用方
法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（背景技術）
特定の種類の病原体の早期検出は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）を用いて自然免疫系
30
によって達成される。検出された病原体には、ウイルス、細菌、原虫および真菌が含まれ
、各々、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と称される一群の種特異的、変異耐性分子
を本質的に発現する。これらの分子マーカーは、タンパク質、糖質、脂質、核酸またはそ
の組み合わせからなっていてもよく、内部または外部に位置していてもよい。ＰＡＭＰの
例として、細菌糖質（リポ多糖またはＬＰＳ、マンノース）、核酸（細菌性またはウイル
ス性ＤＮＡまたはＲＮＡ）、ペプチドグリカンおよびリポタイコ酸（グラム陽性菌由来）
、Ｎ−ホルミルメチオニン、リポタンパク質ならびに真菌グルカンが含まれる。
【０００５】
パターン認識受容体は、３種のＰＡＭＰ性質を利用するように進化している。第１に、
本質的発現は、宿主がそのライフサイクル段階にかかわらず病原体を検出することを可能
40
にする。第２に、ＰＡＭＰは、宿主が病原体間を識別することによってその反応を調整す
る、種特異的である。第３に、変異耐性は、宿主がその特定の株にかかわらず病原体を認
識することを可能にする。
【０００６】
パターン認識受容体は、そのＰＡＭＰを介する病原体の単なる認識以上のものに関与す
る。結合すると、パターン認識受容体は、クラスター化し、複合体に他の細胞外および細
胞内タンパク質を補充し、最終的に転写をもたらすシグナル伝達系を引き起こす傾向にあ
る。さらに、パターン認識受容体は、補体の活性化、凝集、食作用、炎症、および病原体
検出に対するアポトーシス機能に関与する。
【０００７】
50
(19)
JP 5380465 B2 2014.1.8
パターン認識受容体（ＰＲＲ）は、エンドサイトーシスＰＲＲまたはシグナル伝達ＰＲ
Ｒに分類されうる。シグナル伝達ＰＲＲには、大きなファミリーの膜結合型トール様受容
体（ＴＬＲ）および細胞質型ＮＯＤ様受容体が含まれるが、エンドサイトーシスＰＲＲは
、細胞内シグナルを中継することなく食細胞によって微生物の付着、貧食および破壊を促
進し、すべての食細胞上で見出され、アポトーシス細胞の除去を介在する。さらに、エン
ドサイトーシスＰＲＲは、糖質を認識し、マクロファージのマンノース受容体、すべての
食細胞上に存在するグルカン受容体および荷電したリガンドを認識するスカベンジャー受
容体を含む。
【発明の概要】
10
【課題を解決するための手段】
【０００８】
トール様受容体のモジュレーターとして有用である、化合物およびその医薬組成物が本
明細書に記載されている。
【０００９】
１の態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される構造を有する、かかる化合物
、ならびにその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ
−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合
物が、本明細書に記載されている。本発明のある実施態様には、式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
20
［式中：
Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、Ｘ５は−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；Ｒ３はＨであり；
４
Ｒ
およびＲ
５
30
は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
７
７
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（
Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１
０
、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ
１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アル
ケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリー
ル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキ
40
ル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（
Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ
）２Ｒ８から独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、隣接環原子上に存在する場合、所
望により一緒に結合して５∼６員環を形成してもよく、ここで、５∼６員環は、Ｒ７で所
望により置換されていてもよく；
各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−
Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、ＬのＣ１−Ｃ６
50
(20)
JP 5380465 B2 2014.1.8
アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、
−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）
１０
）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択さ
２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
れる１∼４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケンＣ２−
Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘ
テロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロア
ルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６
10
ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１∼３個のＲ１３
基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｌ
Ｒ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、
−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ
）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ
）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ
Ｒ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−Ｌ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ
）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ
（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２
１０
、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ
）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ
８
各Ｒ
20
１０
）から選択され；
１０
は、独立して、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ
）２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アル
ケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１
−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８
のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロ
アルコキシ基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）
１１
Ｒ
９
、−ＮＲ
１０
Ｒ
１１
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１１
Ｒ
１１
、−ＮＲ
１２
Ｒ
１２
Ｒ
９
、−Ｎ（Ｒ
）２、−ＯＲ
１１
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
１１
、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
９
１２
Ｒ
、−ＯＲ
、
１１
ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
１１
、−ＮＲ
30
１０
、−Ｓ（Ｏ）
１１
Ｓ（Ｏ）２Ｒ
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１１
）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１∼３個の置換基
で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアル
キルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ９は、独立して、そ
れらが結合するＮと一緒になってＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成するＣ１−Ｃ６
アルキルであり、ここで、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、ＯおよびＳから選
40
９
択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、Ｒ
のＣ１−Ｃ６アルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシ
クロアルキル基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ
１２
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２
ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、および−Ｏ
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換され
ていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロア
50
(21)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８
、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ
８
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１∼３個の置換基で所
望により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のＣ
１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は
、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ
10
（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）
９
）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハ
２Ｎ（Ｒ
ロアルコキシから独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよ
く、Ｒ１１およびＲ１２のアリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８
、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（
Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ
６ハロアルコキシから独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていて
もよく；または、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そ
20
れらが結合するＮ原子と一緒に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ
原子を所望により含有していてもよい、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８ヘテ
ロシクロアルキル環を形成し；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａのアリールおよびヘテロ
アリール基は、１∼３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは
、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ
Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｎ
Ｒ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２
Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（Ｃ
８
Ｈ２）ｎＣＯ２Ｒ
８
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
、−Ｃ（Ｓ）Ｒ
９
（Ｓ）Ｎ（Ｒ
８
Ｒ
）Ｒ
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
８
８
、−Ｃ（ＮＯＲ
９
（Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
９
８
）Ｒ
８
）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ
30
９
）２、−Ｃ
８
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ
８
、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ
、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
９
、−ＮＲ
ＳＯ２Ｎ（Ｒ
９
）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（
Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−
Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択され；または、環Ａ上の
２個の隣接したＲＡ置換基は、環メンバーとして２個までのヘテロ原子を含有する５−６
員環を形成し；ｎは、各場合において独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または
８であり；各ｍは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、ｔは、１、２
40
、３、４、５、６、７または８である］
で示される化合物、それらの使用方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物が含まれ
る。
【００１０】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ４およ
びＲ５の１つはＨであり；Ｒ４およびＲ５のもう１つは、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）
９
２、−ＮＨＮ（Ｒ
）２、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−ＳＲ７
、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−
50
(22)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シ
クロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およ
びＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ
２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコ
キシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロ
シクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（
Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよい
10
。
【００１１】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、環Ａは、
フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニルまたはアントラセニルであ
り、その各々は、１∼３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡ
は、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８
、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、
−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ
Ｏ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−
８
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ
９
−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
８
、−Ｃ（Ｓ）Ｒ
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
９
20
９
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）２、
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
８
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ
９
２Ｎ（Ｒ
）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｏ
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ
）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）ま
たは（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、環Ａは、フェニルまた
はナフチルである。
30
【００１２】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、環Ａは、
ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチア
ゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル
、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノ
リニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジ
ニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオ
キサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリ
ル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル
、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、
キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジ
40
Ａ
ニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、その各々は、１∼３個のＲ
基で所望に
より置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、
−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ
Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（
Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−
Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９
50
(23)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ
８
、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示されるかかる化合物のあ
る実施態様において、環Ａは、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チエニル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフラニル、またはインドリルである。
【００１３】
式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、
式（Ｘ−Ａ）：
【化２】
10
で示される構造を有する。
【００１４】
20
式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、
式（ＸＩ）：
【化３】
30
で示される構造を有する。
【００１５】
式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、
式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【化４】
40
【００１６】
式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＩＩ）で示さ
れるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ
１２
）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−
ＯＬＲ１０、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アル
50
(24)
JP 5380465 B2 2014.1.8
キル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−
Ｃ６アルコキシから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ
６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ
７
８
８
８
基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ
８
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
、−ＯＲ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
９
、−Ｎ（Ｒ
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１０
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
８
）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８
１０
）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）
８
２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８から独
立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよい。式（Ｉ）または
（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＩＩ）で示されるかかる化合物の
他の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７
10
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９
）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、−ＳＲ
７
、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハ
ロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから
選択され、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケ
ン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、各々、Ｒ７で所望により置換
されていてもよい。
【００１７】
式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のある実施態様において、該化合物は、
式（ＸＩＶ）：
【化５】
20
で示される構造を有する。
30
【００１８】
式（ＸＩＶ）で示されるかかる化合物のある実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ
１２
）、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル
、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキルおよびＣ１−Ｃ６
アルコキシから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハ
ロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は
、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、
８
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ
９
40
８
）２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ
から独立し
て選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよい。式（ＸＩＶ）で示さ
れるかかる化合物の他の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−ＳＲ７、−
（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択さ
れ、ここで、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ
７
２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、各々、Ｒ
で所望により置換されて
いてもよい。
【００１９】
50
(25)
JP 5380465 B2 2014.1.8
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＶ）で示される
かかる化合物のある実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから
選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１∼３個のＲ１３基
で所望により置換されていてもよく、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ
９
、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−
ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）
Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）
ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ
10
９
Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ
（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＳ（Ｏ）
９
）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（
２Ｎ（Ｒ
９
Ｏ）ＮＲ ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、
−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【００２０】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＶ）で示される
かかる化合物のある実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから
選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロ
20
１３
アルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１∼３個のＲ
基で所
１３
望により置換されていてもよく、各Ｒ
は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、ＬＲ８、ＬＲ９、−ＬＯＲ８および−ＯＬＲ８から選択される。
【００２１】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＩＶ）で示される
化合物のある実施態様において、該化合物は、式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）：
【化６】
30
で示される構造を有する。
【００２２】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示される
かかる化合物のある実施態様において、Ｒ１３は、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、
−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳ
40
Ｒ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−
ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
９
）２、ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ９Ｃ
（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２
Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＰ
（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および
−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【００２３】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示される
50
(26)
JP 5380465 B2 2014.1.8
かかる化合物のある実施態様において、Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、および−Ｎ
（Ｒ９）２から選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２４】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示される
かかる化合物のある実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、および
−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェ
ニルである。
【００２５】
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）、式（Ｘ−Ａ）および（ＸＩ）ないし（ＸＶＩ）で示される
10
かかる化合物のある実施態様において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ
６ハロアルキルから選択される。式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩで示される化合
物のある実施態様において、化合物は、２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン
−２−オール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；２−（
４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン、および２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
20
７］ナフチリジン−５−アミンから選択される。これらの化合物は、各々、個々に本明細
書に記載の化合物、組成物、および方法の好ましい実施態様を含む。
【００２６】
本明細書に記載の化合物、組成物および方法のある実施態様において、式（Ｉ）の化合
物は、
２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−プロピルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
30
７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；５−アミノ
−Ｎ−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボキサミド；（５−アミノ
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−イル）メタノール；８−フェニルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（エトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン
；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸
40
エチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；５
−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−３−カルバルデヒド；２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル；
８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メチルスルホニ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］
50
(27)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ナフチリジン−５−アミン；３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（ベンジル
オキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；Ｎ３，Ｎ３−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジア
ミン；Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；３−ビニ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル
−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
10
５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；３−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；２−（３−
クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）メタノール；２−（４−クロロフェネチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）−８−メチ
20
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−プロピルフェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（トリフルオロメチル）
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチ
ルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メ
チル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソブトキシフェネチ
30
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（２
−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−フェノキシエトキシ）フェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（アリルオキシ）
フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチ
ル−２−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチ
40
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メ
チルペンタ−３−エニルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロポキシフェネチル）−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（３，３−ジ
メチルブトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２−
メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８
−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（
50
(28)
JP 5380465 B2 2014.1.8
２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニ
ル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−メチル−９−ｐ−トリル−９，１０−ジ
ヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−３−メチルベンゾニトリル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズ
10
アミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル
ベンズアミド）−４−メチルペンタン酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミ
ド）酢酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸；
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸；６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘキサン−１−オール；７−（５−アミノ−
20
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプタン酸；１１−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウンデカン−１−
オール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル；２−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メ
チルフェノキシ）酢酸；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸；６−（４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）−３−メチルフェノキシ）ヘキサン酸；８−メチル−２−（２−メチル−４−（メ
チルチオ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル
30
−２−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ペンチルオ
キシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２
−（４−（４−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（２−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（３−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
40
リジン−５−アミン；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メ
タノール；２−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−
（２−ニトロエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（アミノ
メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２，８−ジ
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−フェニルエタノール；
50
(29)
JP 5380465 B2 2014.1.8
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−
（４−メトキシフェニル）エタノール；２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，６−ジメチルピリジン
−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸；５−（２−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４
−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−オール；８−メチル−２
10
−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（５
−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−８−イル）アクリル酸エチル；８−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−カルボニトリル；（Ｅ）−８−（３−メチルブタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［
20
１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（ペンタ−１−エニル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フ
ェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；９−フェネチルピリド［１
，２−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；５−アミノ−２−（４−メトキシフェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；８−ニトロベン
30
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；３−クロロ−８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド；２−（４−（２−（
５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベ
ンジルアミノ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］
40
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）プロパン−１−オール；
８−フルオロ−２−（４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−
メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−
（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノー
ル；２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
50
(30)
JP 5380465 B2 2014.1.8
］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ピペリジン
−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４
−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドア
ミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）ベンゾニトリル；８−メチル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェ
10
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−アミノフェネチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル）グアニジン；８−メチル−２−（４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）
アセトニトリル；２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジル）ピペリジン−４−オール；２−（４
−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
20
−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カ
ルボン酸；８−メチル−２−（４−（１−（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）メタノール；８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エトキシフェネ
30
チル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２
−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール；２−（２−（
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エタノール；３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベ
40
ンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；１−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロパン−２−オール；２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトニトリル；Ｎ−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド
；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１
−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール；２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピ
リジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール；３−（４−（２−（５−アミノ−
50
(31)
JP 5380465 B2 2014.1.8
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパ
ン酸メチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；４−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル
）−２−メチルブタン−２−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−
メチルフェニル）アクリル酸エチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
10
ン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール；３−（４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）−３−メチルフェニル）プロパン酸；５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチ
ルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安
息香酸エチル；８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール；（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
20
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息
香酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール；８−メチル−２−（２，４，６−
トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；８−メチル−２−（４−プロポキシ
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（５−ア
ミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−イル）アクリル酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネ
30
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル；３−（５−
アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール；５−
アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）エタノール；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）エタノン；８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−エチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］
40
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−（アミノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イ
ル）メタノール；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；
３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−イソブチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，
50
(32)
JP 5380465 B2 2014.1.8
７］ナフチリジン−５−アミン；８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−メト
キシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４
，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノ
ール；（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−８−イル）メタノール；（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）
10
−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−
３−メチル安息香酸メチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；Ｎ−（２−アセ
トアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；２−（４−メトキシフェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフ
ェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ
20
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベ
ンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−
１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベ
30
ンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メ
タノン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；４−（２
−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−
（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（
ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノベ
40
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパ
ン−２−オール；２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル プ
ロピル 炭酸塩；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
50
(33)
JP 5380465 B2 2014.1.8
フチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル；２−（４−（シクロペ
ンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノ
キシ）−１−フェニルエタノン；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）フェノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
10
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェ
ノキシ）エトキシ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホス
ホン酸ジエチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸；２−（
４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
20
２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；２−（２−（４−（２−（５
−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノ
キシ）エトキシ）エタノール；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチ
ル；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル
フェノキシ）エタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル エチル 炭酸塩；４−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキ
30
シ）ブタン酸メチル；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；４−（４−（２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチ
ルフェノキシ）ブタン酸；２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル ヘキシル 炭酸塩；２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メ
40
チルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（２−（２−（４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−３−メチルフェニル ジメチルスルファミン酸塩；（５−アミノ−２−（４−（ジメチ
ルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）フェノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン；２−（
50
(34)
JP 5380465 B2 2014.1.8
４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル
）エタノン オキシム；８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタ
ノール；８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（１−（４−（２−（
10
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェ
ニル）エチルアミノ）エタノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノール；８−メチル−
２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル；
（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール；８−
メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミ
20
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エ
チル）ピロリジン−２−イル）メタノール；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）
−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；３−（１−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エ
チルアミノ）プロパン酸；８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−
イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−
（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミ
ン；８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル
30
）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ１−（１−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；２−（４−
（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カル
ボン酸；４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール；１−（１−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール、および２−（４−（２−アミノプロパ
40
ン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミンから選択される。
【００２７】
本明細書に記載の化合物、組成物および方法のある実施態様において、式（Ｉ−Ａ）で
示される化合物は、以下の化合物およびその医薬上許容される塩から選択される：
２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−プロピルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチ
ル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベン
50
(35)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−３−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール
；２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（
４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−クロロ
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−９−カルボン酸エチル；８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メチル
10
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；３−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
安息香酸；２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
20
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；２−（４−クロロフェネ
チル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチ
ルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフ
ェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−
プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（
トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；８−メチル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベ
30
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロピルフェネチル）
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ヘプチルフ
ェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−
イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−フェノキシ
エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル
−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（３−フェニルプロポキシ
40
）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ヘプタ
ン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニルオキシ）フェネチ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−シクロヘキシ
ルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェネチル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル
）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメチルフェネチル）
50
(36)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトア
ミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスル
ホンアミド；３−メチル−９−ｐ−トリル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，
３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾニトリル；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド；８−メチル−２−（２
10
−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペ
ンタン酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸メチル；２−（４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベ
ンズアミド）酢酸；６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）ヘキサン−１−オール；７−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
20
７］ナフチリジン−２−イル）ヘプタン酸；１１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウンデカン−１−オール；２−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−
メチルフェノキシ）酢酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸；３−（
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸；６−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ
）ヘキサン酸；８−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（メチルスルホニ
30
ル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ヘキ
シルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンチル
オキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−フ
ルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−フル
オロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−フルオ
ロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（チオフ
ェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−ア
40
ミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；２−（３，４−ジメ
チルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジ
メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−ニトロエチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（アミノメチル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２，８−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２，５−ジアミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）−１−フェニルエタノール；２−（５−アミノ−８−メチル
50
(37)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）エタ
ノール；２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（５−メトキシピリ
ジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸；５−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）
−オン；６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）ピリジン−３−オール；８−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキ
10
シ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イ
ル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ
−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸
エチル；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
20
リジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−
メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−
（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノー
ル；２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
30
］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ピペリジン
−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４
−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドア
ミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）ベンゾニトリル；８−メチル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェ
40
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−アミノフェネチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル）グアニジン；８−メチル−２−（４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）
アセトニトリル；２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジル）ピペリジン−４−オール；２−（４
−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
50
(38)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カ
ルボン酸；８−メチル−２−（４−（１−（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）メタノール；８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エトキシフェネ
10
チル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２
−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール；２−（２−（
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エタノール；３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベ
20
ンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；１−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロパン−２−オール；２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトニトリル；Ｎ−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド
；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１
−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール；２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピ
リジン−３−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール；３−（４−（２−（５−アミノ−
30
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパ
ン酸メチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール；４−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル
）−２−メチルブタン−２−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−
メチルフェニル）アクリル酸エチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
40
ン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール；３−（４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）−３−メチルフェニル）プロパン酸；５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチ
ルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安
息香酸エチル；８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール；（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
50
(39)
JP 5380465 B2 2014.1.8
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息
香酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール；８−メチル−２−（２，４，６−
トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；８−メチル−２−（４−プロポキシ
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（５−ア
ミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−イル）アクリル酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネ
10
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル；３−（５−
アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール；５−
アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）エタノール；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）エタノン；８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−エチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］
20
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−（アミノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イ
ル）メタノール；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；
３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−イソブチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，
30
７］ナフチリジン−５−アミン；８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）メタノール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−
ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピル
エチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−プロ
ポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（２
−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
40
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル；４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メ
チルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチ
ルベンズアミド；２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ
50
(40)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−
トリメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズ
アミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−
（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル
10
フェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン；（４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェ
ニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリ
ジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３
−ジメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチ
ルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−ブトキシ
20
フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２
−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２
−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル プロピル 炭酸塩；５−（４−（２−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェ
ノキシ）ペンタン酸エチル；２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メ
30
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（シクロブチルメト
キシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８
−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン；５−
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール；２−（４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；８−メチル−２−（２−メチル−
40
４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール；３−
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（４−（２−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３
−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸；２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル
）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェ
ノキシ）エタノール；２−（２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
50
(41)
JP 5380465 B2 2014.1.8
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール；５−（
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル；５−（４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェ
ノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル エチル 炭酸塩；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル；４−（４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
10
フェノキシ）ブタン酸；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸；２−（４−
（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル ヘキシル 炭酸塩；２−（２，４，６−
トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミ
ノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イ
ル）メタノール；３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホ
スホン酸ジエチル；３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
20
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エ
トキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル ジメチルスルフ
ァミン酸塩；（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノー
ル；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）フェニル）エタノン；２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェ
ネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（
30
１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン オキシム；８−メチル−２
−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；８−メチル−２−（４−（ピロ
リジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール；１−
40
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル）エタノール；８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（１−（４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル；（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル
）エチルアミノ）プロパン−１−オール；８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−
１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（
（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノール
50
(42)
JP 5380465 B2 2014.1.8
；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−
ジアミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸；８−メチル−２
−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ
１
，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン；８−メチル−２−（４−（１−（２−
（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
10
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジ
エチルエタン−１，２−ジアミン；２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；４−（１−（４−（２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）
エチルアミノ）フェノール；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−
オール；および２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）−８−メチル
20
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン。
【００２８】
式（ＸＶＩ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩のある実施態様において
、各Ｒ４、ＲＡおよびＲ１３は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、
−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ
ＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）
２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−
Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６
アルキルから選択され、該Ｃ２−Ｃ６アルキルは−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−
Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１∼３個の置換基で置換されて
30
４
いる。式（ＸＶＩ）で示される化合物の他の実施態様において、Ｒ
はＨである。他の実
施態様において、式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物は、１∼３個のＲ１３基を有する
。式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物の他の実施態様において、ＲＡは、ＨまたはＭｅ
である。他の実施態様において、式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物は、−ＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２
ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２
、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２
−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ
（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、該Ｃ２−Ｃ６アルキルが−
ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２
40
−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択
１３
される１∼３個の置換基で置換されている、２個のＲ
基を有する。他の実施態様にお
いて、式（ＸＶＩ）で示されるかかる化合物は、２−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）
プロパン−２−オール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル
；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン、および２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
50
(43)
JP 5380465 B2 2014.1.8
］［１，７］ナフチリジン−５−アミンから選択される。
【００２９】
別の態様において、治療上有効な量の上記の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許
容される担体を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。
【００３０】
この態様のある実施態様において、医薬組成物は、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内
投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、点眼投与または点耳投与用に
処方される。他の実施態様において、医薬組成物は、錠剤、ピル、カプセル、液体、吸入
剤、鼻腔用スプレー液、坐剤、液剤、乳化剤、軟膏、点眼剤または点耳剤の形態をしてい
る。他の実施態様において、かかる医薬組成物は、１種または複数の付加的な治療剤をさ
10
らに含む。
【００３１】
別の態様において、ＴＬＲ受容体の調節が関与している患者の疾患または障害を処置す
るための医薬が本明細書に記載されており、かかる医薬には、治療上有効な量の式（Ｉ）
で示される化合物が含まれる。かかる医薬のある実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬ
Ｒ７である。かかる医薬の他の実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ８である。かか
る医薬の他の実施態様において、該化合物はＴＬＲ受容体アゴニストである。かかる医薬
のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる医薬のあ
る実施態様において、該化合物はＴＬＲ８受容体アゴニストである。
【００３２】
20
別の態様において、ＴＬＲ受容体の調節が関与している患者の疾患または障害を処置す
るための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用が本明細書に記載されてい
る。
【００３３】
別の態様において、ＴＬＲ受容体の調節方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）で示
される化合物、またはその医薬上許容される塩または医薬組成物をそれを必要とする組織
または対象に投与して、ＴＬＲ受容体を調節することを含む、方法が本明細書に記載され
ている。かかる方法のある実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ７である。かかる方
法の他の実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ８である。かかる方法のある実施態様
において、該化合物はＴＬＲ受容体アゴニストである。かかる方法のある実施態様におい
30
て、該化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる方法のある実施態様において、
該化合物はＴＬＲ８受容体アゴニストである。かかる方法のある実施態様において、該方
法は、細胞または組織系にあるいはヒトまたは動物対象に該化合物を投与することを含む
。
【００３４】
本明細書に記載のＴＬＲが関与する特定の病態または障害の対象の処置方法のある実施
態様において、かかる方法は、かかる処置を必要とする対象を同定する所望の工程をさら
に含む。
【００３５】
本明細書に記載の別の態様には、ＴＬＲ受容体の調節が関与している疾患または障害の
40
処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩
もしくは医薬組成物をかかる処置を必要とする組織または対象に投与して、疾患または障
害を処置することを含む、方法が含まれる。かかる方法のある実施態様において、ＴＬＲ
受容体は、ＴＬＲ７である。かかる方法の他の実施態様において、ＴＬＲ受容体はＴＬＲ
８である。かかる方法のある実施態様において、該化合物はＴＬＲ受容体アゴニストであ
る。かかる方法の実施態様において、該化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かか
る方法の実施態様において、該化合物はＴＬＲ８受容体アゴニストである。かかる方法の
ある実施態様において、該方法は、細胞または組織系にあるいはヒトまたは動物対象に該
化合物を投与することを含む。
【００３６】
50
(44)
JP 5380465 B2 2014.1.8
かかる方法のある実施態様において、疾患または病態は、感染症、炎症性疾患、呼吸器
疾患、皮膚疾患または自己免疫疾患である。かかる方法のある実施態様において、疾患ま
たは病態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、
潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、アレルギー
性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまた
はループスである。
【００３７】
本明細書に記載の別の態様には、細胞増殖性疾患の処置方法であって、有効量の式（Ｉ
）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または医薬組成物をその処置を必
要とする組織または対象に投与することを含み、ここで、該細胞増殖性疾患が、リンパ腫
10
、骨肉腫、黒色種、または乳房、腎臓、前立腺、大腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン
、肺、子宮もしくは胃腸の腫瘍である、方法が含まれる。
【００３８】
本明細書に記載の別の態様は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示される化合物、抗原およ
び医薬上許容される担体を含む医薬組成物であり、ここで、該医薬組成物は、免疫原性組
成物であり、該化合物が免疫増強剤であって、該組成物を投与する対象において、抗原に
対する免疫反応を強化するのに十分な量で存在する。ある実施態様において、かかる医薬
組成物には、１種または複数の免疫調節剤がさらに含まれる。ある実施態様において、１
種または複数の免疫調節剤には、１種または複数のアジュバントが含まれる。ある実施態
様において、かかるアジュバントは、ミネラル含有組成物、油乳剤、サポニン製剤、ビロ
20
ソーム、ウイルス様粒子、細菌誘導体、微生物誘導体、ヒト免疫調節剤、生体接着性製剤
、ムコ接着性製剤、微粒子製剤、リポソーム製剤、ポリオキシエチレンエーテル製剤、ポ
リオキシエチレンエステル製剤、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、またはイミダゾ
キノロン化合物から選択される。ある実施態様において、アジュバントは、油乳剤である
。ある実施態様において、免疫原性組成物は、ワクチンとして有用であり、該化合物は、
投与すると免疫活性化効果をもたらすのに十分な量で存在する。
【００３９】
本明細書に記載の別の態様には、免疫原性組成物の有効性の強化方法であって、有効量
の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示される化合物を該免疫原性組成物に加えることを含む、
方法が含まれる。
30
【００４０】
本明細書に記載の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、および抗原を含む免疫原性
組成物であり、ここで、該化合物量は、該組成物を投与する対象において抗原に対する反
応を強化するのに十分な量である。かかる免疫原性組成物のある実施態様において、抗原
は、細菌抗原である。かかる免疫原性組成物のある実施態様において、細菌抗原は、ナイ
セリア・メニンジティディス（Neisseria meningitides）株の抗原である。かかる免疫原
性組成物の他の実施態様において、抗原は、ウイルス抗原または真菌抗原である。他の実
施態様において、かかる免疫原性組成物は、付加的なアジュバントをさらに含む。かかる
免疫原性組成物のある実施態様において、抗原は、ポリペプチドである。かかる免疫原性
組成物のある実施態様において、ポリペプチドは、本明細書に記載の配列番号１∼６から
40
なる群より選択される配列に対し少なくとも８５％の同一性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
（図面の簡単な説明）
【図１】図１は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の特定の化
合物の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、Ｍ
Ｆ５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果
は、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（Immiquim
od）（ＩｍｉＱ）と比較される。
【図２】図２は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の化合物４
50
(45)
JP 5380465 B2 2014.1.8
７の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、ＭＦ
５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果は
、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（ＩｍｉＱ）
と比較される。
【図３】図３は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の化合物４
７の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、ＭＦ
５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果は
、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（ＩｍｉＱ）
と比較される。
【図４】図４は、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記載の化合物１
10
６９の血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を示す。該化合物のμｇ量は、左側に示され、Ｍ
Ｆ５９／３ＭｅｎＢで誘発された反応に対する変化率は、各バーの右側に示される。結果
は、「ＣｐＧ」（ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、Ｒ８４８、およびイミキモド（ＩｍｉＱ
）と比較される。
【図５】図５は、図１−４に示されるデータの集積である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
定義
本明細書に用いられる、「アルケニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結
20
合を有する部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素をいう。二重結合に対し配向さ
れた原子は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置のいずれかである。アルケニル基は、
所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」、
「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」、「
Ｃ２−Ｃ７アルケニル」、および「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」なる語は、各々、少なくとも
２個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルケニル基をいう。
特に明記しない限り、アルケニル基は、一般に、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。本明細書
に用いられる、アルケニルの非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペ
ンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる
。
30
【００４３】
本明細書に用いられる、「アルケニレン」なる語は、アルケニル基から生じる部分的に
不飽和な分枝鎖または直鎖の二価炭化水素ラジカルをいう。アルケニレン基は、所望によ
り置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルケニレン」、「Ｃ２
−Ｃ４アルケニレン」、「Ｃ２−Ｃ５アルケニレン」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニレン」、「
Ｃ２−Ｃ７アルケニレン」、および「Ｃ２−Ｃ８アルケニレン」なる語は、各々、少なく
とも２個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルケニレン基を
いう。特に明記しない限り、アルケニレン基は、一般に、Ｃ１−Ｃ６アルケニレンである
。本明細書に用いられる、アルケニレン基の非限定的な例として、エテニレン、プロペニ
レン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニ
40
レン、デセニレンなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる語は、飽和分枝鎖または直鎖の炭化水素をい
う。アルキル基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ１−
Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６アル
キル」、「Ｃ１−Ｃ７アルキル」および「Ｃ１−Ｃ８アルキル」なる語は、各々、少なく
とも１個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキル基をいう
。特に明記しない限り、アルキル基は、一般に、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。本明細書に
用いられるアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
50
(46)
JP 5380465 B2 2014.1.8
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書に用いられる、「アルキレン」なる語は、アルキル基から生じる飽和分枝鎖ま
たは直鎖の二価炭化水素ラジカルをいう。アルキレン基は、所望により置換されていても
よい。本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」、
「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１−Ｃ７アルキレン」およ
び「Ｃ１−Ｃ８アルキレン」なる語は、各々、少なくとも１個、最大で３、４、５、６、
７または８個の炭素原子を含有するアルキレン基をいう。特に明記しない限り、アルキレ
ン基は、一般に、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。アルキレン基の非限定的な例として、メ
チレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓ
10
ｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどが挙
げられる。
【００４６】
本明細書に用いられる、「アルキニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結
合を有する部分的に不飽和な分枝鎖または直鎖の炭化水素をいう。アルキニルは、所望に
より置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルキニル」、「Ｃ２
−Ｃ４アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」、「Ｃ２−
Ｃ７アルキニル」、および「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」なる語は、各々、少なくとも２個、
最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキニル基をいう。特に明
記しない限り、アルキニルは、一般に、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。本明細書に用いら
20
れる、アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書に用いられる、「アルキニレン」なる語は、アルキニレン基から生じる部分的
に不飽和な分枝鎖または直鎖の二価炭化水素ラジカルをいう。アルキニレン基は、所望に
より置換されていてもよい。本明細書に用いられる、「Ｃ２−Ｃ３アルキニレン」、「Ｃ
２−Ｃ４アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ５アルキニレン」、「Ｃ２−Ｃ６アルキニレン」、
「Ｃ２−Ｃ７アルキニレン」、および「Ｃ２−Ｃ８アルキニレン」なる語は、各々、少な
くとも２個、最大で３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキニレン基
をいう。特に明記しない限り、アルキニレン基は、一般に、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであ
30
る。本明細書に用いられるアルキニレン基の非限定的な例として、エチニレン、プロピニ
レン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニ
レン、デシニレンなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書に用いられる、「アルコキシ」なる語は、−ＯＲａ基をいい、ここで、Ｒａは
、本明細書に記載のアルキル基である。アルコキシ基は、所望により置換されていてもよ
い。本明細書に用いられる、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」、「
Ｃ１−Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ７アルコキシ」および
「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」なる語は、アルキル部分が少なくとも１個、最大で３、４、５
、６、７または８個の炭素原子を含有する、アルコキシ基をいう。本明細書に用いられる
40
、アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプ
チルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、全部で５∼１４員環を有する単環系、
二環系、および三環系をいい、ここで、該系における少なくとも１個の環は芳香族であり
、該系における各環は３∼７員環を含有する。アリール基は、所望により置換されていて
もよい。本明細書に用いられる、アリール基の非限定的な例として、フェニル、ナフチル
、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００５０】
50
(47)
JP 5380465 B2 2014.1.8
本明細書に用いられる、「アリーレン」なる語は、アリール基から生じる二価ラジカル
を意味する。アリーレン基は、所望により置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書に用いられる、「シアノ」なる語は、−ＣＮ基をいう。
【００５２】
本明細書に用いられる、「シクロアルキル」なる語は、飽和または部分的に不飽和な、
単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環アセンブリーをいう。本明細書に用いら
れる、「Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ７シ
クロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」、「Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル」および
「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」なる語は、シクロアルキル基をいい、ここで、該飽和ま
10
たは部分的に不飽和な、単環式、縮合二環式または架橋多環アセンブリーは、少なくとも
３個、最大で５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基
は、所望により置換されていてもよい。本明細書に用いられる、シクロアルキル基の非限
定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シク
ロヘキセニル、デカヒドロナフタレニル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−インデニルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（
Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。
20
【００５４】
本明細書に用いられる、「ハロ」なる語は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、ク
ロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００５５】
本明細書に用いられる、「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」なる語は、１個
または複数のハロゲン基で置換された、本明細書に記載のアルキル基をいい、ここで、該
ハロゲン基は同一または異なるものである。ハロアルキル基は、所望により置換されてい
てもよい。本明細書に用いられる、かかる分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の非限定的な
例として、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなど
を含む、ハロゲン基が同一または異なるものである、１個または複数のハロゲン基で置換
30
された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げ
られる。
【００５６】
本明細書に用いられる、「ハロアルケニル」または「ハロ置換アルケニル」なる語は、
１個または複数のハロゲン基で置換された、本明細書に記載のアルケニル基をいい、ここ
で、該ハロゲン基は同一または異なるものである。ハロアルケニル基は、所望により置換
されていてもよい。本明細書に用いられる、かかる分枝鎖または直鎖のハロアルケニル基
の非限定的な例として、１個または複数のハロゲン基で置換された、エテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル
などが挙げられ、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。
40
【００５７】
本明細書に用いられる、「ハロアルキニル」または「ハロ置換アルキニル」なる語は、
１個または複数のハロゲン基で置換された、上記のアルキニル基をいい、ここで、該ハロ
ゲン基は同一または異なるものである。ハロアルキニル基は、所望により置換されていて
もよい。本明細書に用いられる、かかる分枝または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な
例として、１個または複数のハロゲン基で置換された、エチニル、プロピニル、ブチニル
、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどが挙げら
れ、ここで、該ハロゲン基は同一または異なるものである。
【００５８】
本明細書に用いられる、「ハロアルコキシ」なる語は、１個または複数のハロゲン基で
50
(48)
JP 5380465 B2 2014.1.8
置換された、本明細書に記載のアルコキシ基をいい、ここで、該ハロゲン基は同一または
異なるものである。ハロアルコキシ基は、所望により置換されていてもよい。本明細書に
用いられる、かかる分枝鎖または直鎖のハロアルキニル基の非限定的な例として、１個ま
たは複数のハロゲン基で置換された、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチ
ルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられ、ここで、該ハ
ロゲン基は同一または異なるものである。
【００５９】
本明細書に用いられる、「ヘテロアルキル」なる語は、１個または複数の炭素原子が、
独立して、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせで置き換えられる
10
、本明細書に記載のアルキル基をいう。
【００６０】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」なる語は、全部で５∼１４員環を有する単
環系、二環系、および三環系をいい、ここで、該系における少なくとも１個の環は芳香族
であり、該系における少なくとも１個の環は窒素、酸素および硫黄から選択される１個ま
たは複数のヘテロ原子を含有し、該系における各環は３∼７員環を含有する。ヘテロアリ
ール基は、１個または複数の置換基を含有していてもよい。ヘテロアリール基は、所望に
より置換されていてもよい。本明細書に用いられる、ヘテロアリール基の非限定的な例と
して、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベン
ズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピ
20
ラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、
シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イン
ドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサイ
ンドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プ
リニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリ
ニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ト
リアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
【００６１】
本明細書に用いられる、「ヘテロシクロアルキル」なる語は、１個または複数の環炭素
30
が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）
２−から選択される部分で置き換えられる（式中：Ｒが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは
窒素保護基である）、本明細書に記載のシクロアルキルをいう、ただし、該基の環は、２
個の隣接したＯまたはＳ原子を含有していない。ヘテロシクロアルキル基は、所望により
置換されていてもよい。本明細書に用いられる、ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例
として、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル
、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１，３−ジオキソラニル、２−イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，４−ジオキ
サニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−
40
ジアゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テト
ラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオキサニル、アゼ
チジニル、オキセタニル、チエタニル、オキセパニル、チエパニル、１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオ
キソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒド
ロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サニル、および３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書に用いられる、「ヘテロ原子」なる語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素
、リン、またはケイ素をいう。
50
(49)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【００６３】
本明細書に用いられる、「ヒドロキシル」なる語は、−ＯＨ基をいう。
【００６４】
本明細書に用いられる、「ヒドロキシアルキル」なる語は、１個または複数のヒドロキ
シル基で置換された、本明細書に記載のアルキル基をいう。本明細書に用いられる、分枝
または直鎖「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」基の非限定的な例として、１個または複数
のヒドロキシル基で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル
およびｎ−ブチル基が挙げられる。
【００６５】
本明細書に用いられる、「シクロシアナト」なる語は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基をいう。
10
【００６６】
本明細書に用いられる、「イソチオシアナト」なる語は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基をいう。
【００６７】
本明細書に用いられる、「メルカプチル」なる語は、（アルキル）Ｓ−基をいう。
【００６８】
本明細書に用いられる、「所望により置換されていてもよい」なる語は、目的の基が、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニ
ル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、パーハ
ロアルキル、パーフルオロアルキル、およびモノ−およびジ−置換アミノ基を含む、アミ
20
ノから個別にかつ独立して選択される、１個または複数の付加的な基（群）で置換されて
いてもいなくてもよいことを意味する。所望の置換基の非限定的な例として、ハロ、−Ｃ
Ｎ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（
Ｏ）ＮＨＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨＲ
、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ
（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−
ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１−Ｃ８アルキル
、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシが挙げられ
30
、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ
８アルキル、およびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから選択される。かかる置換基の配置
および数は、各基の十分に理解された原子価制御（valence limitations）に従う、例え
ば、＝Ｏは、アルキル基の適当な置換基であるが、アリール基の適当な置換基ではない。
【００６９】
本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（一例として、本明細書に記載の
、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量
の複合体をいう。溶媒の非限定的な例には、水、アセトン、メタノール、エタノールおよ
び酢酸がある。
40
【００７０】
本明細書に用いられる、製剤、組成物または成分に関する「許容される」なる語は、処
置を受けている対象の一般的健康に対して持続的な有害作用を有しないことを意味する。
【００７１】
目的化合物の「投与」または「投与すること」なる語は、処置を必要とする対象に式（
Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、またはプ
ロドラッグを提供することを意味する。
【００７２】
本明細書に用いられる、「癌」なる語は、制御されない方法で増殖し、ある場合には、
転移する（広がる）傾向にある細胞の異常増殖をいう。癌の種類には、限定されるもので
50
(50)
JP 5380465 B2 2014.1.8
はないが、固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ
組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）の腫瘍、前立腺、皮膚（
黒色腫）または血液系腫瘍（例えば、白血病））が含まれる。
【００７３】
本明細書に用いられる、「担体」なる語は、細胞または組織への本明細書に記載の化合
物の取り込みを促進する化合物または物質をいう。
【００７４】
本明細書に用いられる、「共投与」または「併用投与」なる語は、一人の患者への選択
された治療剤の投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも投与の同一経路によってま
たは同時に投与されない治療計画を含むことを意図とする。
10
【００７５】
本明細書に用いられる、「皮膚病」なる語は、皮膚疾患をいう。かかる皮膚病には、限
定されるものではないが、皮膚の増殖性または炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、
水疱性疾患、膠原線維症（collagenoses）、接触性皮膚炎湿疹（contact dermatitis ecz
ema）、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、光線角化症、基底細胞癌および
じんま疹が含まれる。
【００７６】
本明細書に用いられる、「希釈剤」なる語は、輸送前に本明細書に記載の化合物を希釈
するために用いられる化合物をいう。希釈剤はまた、本明細書に記載の化合物を安定化す
るために用いられうる。
20
【００７７】
本明細書に用いられる、「有効量」または「治療上有効な量」なる語は、処置を受けて
いる疾患または病態の１つまたは複数の症状をある程度軽減するであろう投与されている
本明細書に記載の化合物の十分な量をいう。結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の
減少および／または緩和、あるいは生態系のあらゆる所望の変化でありうる。例えば、治
療的用途のための「有効量」は、疾患症状において臨床的に有意な減少をもたらすのに必
要な本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適当な
「有効」量は、技法、例えば、用量漸増試験を用いて測定されてもよい。
【００７８】
本明細書に用いられる、「強化する」または「強化すること」なる語は、所望の効果の
30
有効性または持続時間のいずれかを増大または延長することを意味する。したがって、治
療剤の効果の強化に関して、「強化すること」なる語は、組織に対する他の治療剤の効果
の有効性または持続時間のいずれかを増大または延長する能力をいう。本明細書に用いら
れる、「強化に有効な量」は、所望の組織における別の治療剤の効果を強化するのに十分
な量をいう。
【００７９】
本明細書に用いられる、「線維症」または「線維化障害」なる語は、急性または慢性炎
症を引き起こし、細胞および／またはコラーゲンの異常蓄積に付随する疾患をいい、限定
されるものではないが、個々の器官または組織、例えば、心臓、腎臓、関節、肺、または
皮膚の線維症を含み、特発性肺線維症および特発性線維化性肺胞炎などの障害を含む。
40
【００８０】
本明細書に用いられる、「医原性の」なる語は、薬物療法または外科的療法によって発
症または悪化する病態、障害、または疾患を意味する。
【００８１】
本明細書に用いられる、「免疫学的に有効な量」なる語は、単回量でまたは複数回量の
一部として、免疫疾患または障害の処置または予防に有効である、十分な量を個体に投与
することを意味する。その量は、処置を受ける個体の健康および身体状態、年齢、処置を
受ける個体の分類群（例えば、ヒト以外の霊長類、霊長類など）、個体の免疫系の抗体合
成能、望ましい防御の程度、ワクチン製剤、医学的状況の臨床医の判断、および他の関連
要因によって変化する。その量が、所定の試験によって測定されうる比較的広範囲に収ま
50
(51)
JP 5380465 B2 2014.1.8
るであろうことが期待される。
【００８２】
本明細書に用いられる、「炎症性疾患」なる語は、疼痛（有害物質の発生および神経の
刺激からの、痛み）、発熱（血管拡張からの、発熱）、発赤（血管拡張および血流の増加
からの、発赤）、腫れ（流体の過度の流入または制限された流出からの、腫瘍）および機
能喪失（部分的または完全、一時的または永続的でありうる、機能喪失）の１以上の兆候
によって特徴付けられる疾患または病態をいう。炎症は多くの形をとり、限定されるもの
ではないが、１以上の以下：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、広汎性
、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、病巣性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性
、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、
10
（seroplastic）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性（suppurative）、毒性、外
傷性、および／または潰瘍性の炎症を含む。炎症性疾患には、限定されるものではないが
、血管に影響を及ぼす炎症（多発性動脈炎、一時的関節炎）；関節に影響を及ぼす炎症（
関節炎：結晶性、変形性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター症候群）；胃腸管に影
響を及ぼす炎症（疾患）；皮膚に影響を及ぼす炎症（皮膚炎）；または多器官および組織
に影響を及ぼす炎症（全身性エリテマトーデス）がさらに含まれる。
【００８３】
本明細書に用いられる、「調節する」なる語は、ほんの一例として、標的の活性を強化
すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を
延長することを含む、標的の活性を変化させるように直接的または間接的に標的と相互作
20
用することを意味する。
【００８４】
本明細書に用いられる、「モジュレーター」なる語は、直接的または間接的に標的と相
互作用する分子をいう。相互作用には、限定されるものではないが、アゴニストまたはア
ンタゴニストの相互作用が含まれる。
【００８５】
本明細書に用いられる、「眼疾患（ocular disease）」または「眼科疾患（ophthalmic
disease）」なる語は、片眼または両眼に影響を及ぼし、同様に、周辺組織に影響を及ぼ
す可能性がある疾患をいう。眼または眼科疾患には、限定されるものではないが、結膜炎
、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乳頭結膜炎およびサ
30
イトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎が含まれる。
【００８６】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される」なる語は、本明細書に記載の化合物の生
物活性または特性を阻害しない、物質、例えば、担体または希釈剤をいう。かかる物質は
、望ましくない生物学的効果を引き起こさずにまたは有害な方法で含有される組成物の成
分のいずれかと相互作用せずに個体に投与される。
【００８７】
本明細書に用いられる、「医薬上許容される塩」なる語は、投与される生物に対し顕著
な刺激を与えず、本明細書に記載の化合物の生物活性および特性を阻害しない化合物の製
剤をいう。
40
【００８８】
本明細書に用いられる、「組み合わせ」または「医薬組み合わせ」なる語は、１種以上
の有効成分の混合または組み合わせをもたらす製品を意味し、有効成分の一定および不定
の組み合わせの両方を含む。「一定の組み合わせ（fixed combination）」なる語は、有
効成分、例として、式（Ｉ）で示される化合物および付加的な治療剤の両方が、単体また
は単回量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「不定の組み合わせ（non-fi
xed combination）」なる語は、有効成分、例として、式（Ｉ）で示される化合物および
付加的な治療剤の両方が、特定期間を制限することなく同時に、一緒にまたは連続して独
立した存在として患者に投与され、ここで、かかる投与は、患者の体内にて治療上有効な
濃度の２種の化合物を提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３
50
(52)
JP 5380465 B2 2014.1.8
種以上の有効成分の投与に適用する。
【００８９】
本明細書に用いられる、「組成物」または「医薬組成物」なる語は、少なくとも１つの
化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物と少なくとも１つのおよび
所望により１つ以上の他の医薬上許容される化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、
分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤との混合物をいう。
【００９０】
本明細書に用いられる、「プロドラッグ」なる語は、インビボで親薬剤に変換される物
質をいう。本明細書に記載の化合物のプロドラッグの非限定的な例は、細胞内に入ると、
次いで、カルボン酸、活性体（active entity）に代謝的に加水分解されるエステルとし
10
て投与される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが
活性部分を示すように代謝される酸基に結合している短ペプチドである。
【００９１】
本明細書に用いられる、「呼吸器疾患」なる語は、呼吸に関与する器官、例えば、鼻、
喉、喉頭、気管、気管支、および肺に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器疾患には、限定さ
れるものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非
アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲ
ン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（isocapnic
hyperventilation）、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロ
イド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性
20
気管支炎または肺気腫を含む、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症および／
または気道炎症、および嚢胞性線維症、および低酸素症が含まれる。
【００９２】
本明細書に用いられる、「対象」または「患者」なる語は、哺乳動物または非哺乳動物
を包含する。哺乳動物の例として、限定されるものではないが、ヒト、チンパンジー、類
人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、
モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例として、限定されるものではないが、鳥、
魚などが挙げられる。対象はヒトであることが多く、本明細書に記載の疾患または障害の
処置を必要とする診断されているヒトであってもよい。
【００９３】
30
本明細書に用いられる、「ＴＬＲモジュレーター」なる語は、ＴＬＲ受容体を調節する
化合物をいう。
【００９４】
本明細書に用いられる、「ＴＬＲ病」または「ＴＬＲ活性に付随する疾患または障害」
なる語は、トール様受容体に付随する任意の病状をいう。かかる疾患または障害には、限
定されるものではないが、感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患および自己免疫疾患、例えば
、ほんの一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲ
ＤＳ）、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、
関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよびループスが含まれる。
【００９５】
40
本明細書に用いられる、「治療上有効な量」なる語は、その量を投与されていない対応
する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の処置の改善、治療、予防または改善、
あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の化合物量をいう。該用語はま
た、正常な生理的機能を強化するのに有効な量をその範囲内に含む。
【００９６】
本明細書に用いられる、「処置する」、「処置すること」または「処置」なる語は、疾
患または病態の症状を軽減、除去または改善するか、付加的な症状を予防するか、症状の
根本的な代謝の原因を改善または予防するか、疾患または病態を阻止するか、疾患または
病態の発症を抑えるか、疾患または病態を軽減するか、疾患または病態の軽減を引き起こ
すか、疾患または病態によってもたらされる状態を軽減するか、あるいは予防的および／
50
(53)
JP 5380465 B2 2014.1.8
または治療的に疾患または病態の症状を阻止する方法をいう。
【００９７】
本明細書に記載の方法、組成物および組み合わせの他の目的、特徴および利点は、以下
の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、具
体的な実施態様を示しながら、ほんの一例として与えられることを理解すべきである。
【００９８】
（好ましい実施態様の説明）
トール様受容体（ＴＬＲ）のモジュレーターである、化合物およびその医薬組成物が本
明細書に記載されている。ある実施態様において、本明細書に記載のある化合物、および
その医薬組成物は、トール様受容体のアゴニストである。他の実施態様において、かかる
10
化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ７のアゴニストである。他の実施態様において、か
かる化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ８のアゴニストである。他の実施態様において
、かかる化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ７およびＴＬＲ８両方のアゴニストであり
、すなわち、かかる化合物およびその医薬組成物はＴＬＲ７およびＴＬＲ８のデュアルア
ゴニストである。
【００９９】
ＴＬＲ活性に付随する疾患および／または障害の処置および／または予防のための化合
物、医薬組成物および方法が本明細書に記載されている。ある実施態様において、かかる
ＴＬＲはＴＬＲ７およびＴＬＲ８である。
【０１００】
20
本明細書に記載のＴＬＲモジュレーターには、式（Ｉ）で示される化合物、ならびにそ
の医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体が含まれる
。
【０１０１】
式（Ｉ）：
【化７】
30
［式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＮ（Ｒ１Ｒ２）であり；Ｘ２は、ＮまたはＣＮ（Ｒ１Ｒ２）であり
、ただし、Ｘ１がＣＮ（Ｒ１Ｒ２）である場合、Ｘ２はＮであり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり；および、Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝Ｎ
−または−Ｎ＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−
40
Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ１およびＲ２の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル
基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−Ｃ８
ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ
）２Ｒ８、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ１０）２、−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６
50
(54)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ハロアルコキシから独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていても
よく、
Ｒ１およびＲ２のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキル、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）
９
）２、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−
２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯ
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１∼３
10
個の置換基で所望により置換されていてもよく，
または、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、上記の置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ア
ルキルであり、それらが結合するＮ原子と一緒になって結合し、所望により置換されてい
てもよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ３およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８ア
ルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ
１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ
３
８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ
およびＲ６の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ま
たはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｒ７、−Ｏ
８
Ｒ
８
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
９
８
、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
Ｏ）Ｎ（Ｒ
８
）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ
20
９
、−Ｎ（Ｒ
）２、−Ｃ（
９
、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ
）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ
８
）２Ｒ
から独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
３
およびＲ６の該アリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ７
Ｒ
、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９
Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていても
よく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（
９
Ｒ
７
）２、−ＳＲ
０
８
、−ＯＬＲ
７
、−（ＣＨ２）ｎＯＲ
、−（ＣＨ２）ｎＲ
７
、−ＬＲ
８
30
１
、−ＬＲ
、−ＯＬＲ
１０
、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１
−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５のＣ１−
Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケ
ン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ
８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ
（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−
ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されて
40
いてもよく、
Ｒ４およびＲ５のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ
７
、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２
Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から
独立して選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
50
(55)
JP 5380465 B2 2014.1.8
またはＲ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、環原子上に
存在する場合、所望により一緒になって結合して、５∼６員環を形成してもよく、ここで
、該５−６員環は、Ｒ７で所望により置換されていてもよく；
各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−
Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、ＬのＣ１−Ｃ６
アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンは、各々、ハロゲン、
−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）
１０
）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立して選択さ
２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
れる１∼４個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアル
10
キル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２
−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８
ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シ
クロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケ
ン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ
１３
３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１∼３個のＲ
１３
いてもよく、各Ｒ
基で所望により置換されて
は、独立して、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９
、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−Ｌ
ＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、
−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）
９
ＮＲ
８
Ｒ
９
、−ＬＮ（Ｒ
９
）２、−ＬＮＲ
９
Ｒ
８
Ｒ
、−ＬＮＲ
８
８
Ｒ
、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（
、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−ＬＮＲ
、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ
９
Ｃ（Ｏ）Ｒ
20
１０
８
）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ
９
９
、−ＬＮＲ
８
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
、−ＬＣ（＝Ｎ−ＯＲ８）Ｒ８、−ＬＣ（＝
ＮＨ）−ＮＨＯＲ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＬ
Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ９）
８
）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０
２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ
）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され；
ここで、Ｒ７のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、１∼３個のＲ１３基で所望に
より置換されていてもよく、各Ｒ１３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−
ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ
８
８
、−ＬＳＲ
８
ＯＲ
１０
、−ＬＳＲ
、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ
１０
、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ
８
、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ
、−ＬＣ（Ｏ）
８
９
、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ
30
８
、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ１１、−Ｌ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、
−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（＝Ｎ−ＯＲ８）Ｒ８、−
ＬＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＲ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２
、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ
（Ｒ９）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（
ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アル
40
ケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ
６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１
−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８
のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロ
アルコキシ基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）
Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）
50
(56)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１１
）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１∼３個の置換基
で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ
１−Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または各Ｒ
９
は、独立して、それらが結合するＮと一緒になって、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル
を形成するＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は
、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく、
Ｒ９の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
10
またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ
Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１
２
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（
Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ１１）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立して選択される１∼３個の置
換基で所望により置換されていてもよく；
各Ｒ１０は、独立して、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシク
ロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ
８
、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ
９
８
ＣＯ２Ｒ
８
、−ＣＯ２Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
20
および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
９
）２から選択さ
れる１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２のＣ
１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シ
クロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、ハロゲン、ＣＮ、＝
Ｏ、Ｒ８、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９
）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３
−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９
30
８
Ｓ（Ｏ）２Ｒ
、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して
選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２のアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、
Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）
８
２、−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３−
Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ
（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから独立して選
択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよく、
またはＲ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それらが結
合するＮ原子と一緒になって結合し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子
40
を所望により含有する所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル
を形成し；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａのアリールまたはヘテロ
アリール基は、１∼３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、各ＲＡは、独立し
て、ハロゲン、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、
−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−
ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−
ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ
８
２Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（
ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−
50
(57)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２
Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）
−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択され、環Ａ上の２個の
隣接した置換基は結合して、環メンバーとして最大２個のヘテロ原子を含有しうる５∼６
員環を形成してもよく；
ｎは、各場合において独立して、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
各ｍは、独立して、１、２、３、４、５および６から選択され、および
10
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である］
で示される構造を有する、化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物
（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異
性体および異性体の混合物が本明細書に記載されている。
【０１０２】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【化８】
20
で示される化合物を有する。
【０１０３】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
30
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化９】
40
で示される構造を有する。
【０１０４】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＩ）：
(58)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１０】
で示される構造を有する。
【０１０５】
10
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
20
で示される構造を有する。
【０１０６】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＶ）：
【化１２】
30
で示される構造を有する。
【０１０７】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
40
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｖ）：
【化１３】
50
(59)
JP 5380465 B2 2014.1.8
で示される構造を有する。
【０１０８】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＶＩ）：
【化１４】
10
で示される構造を有する。
【０１０９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
20
で示される構造を有する。
【０１１０】
30
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
40
で示される構造を有する。
【０１１１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＩＸ）：
(60)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１７】
10
で示される構造を有する。
【０１１２】
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態
様において、環Ａは、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよ
びアントラセニルから選択され、その各々は、１∼３個のＲＡ基で所望により置換されて
いてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ
１０
、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９
）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（
Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８
９
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
９
20
）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ
９
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）２、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８
、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９
）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８
から選択される。式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合
物の他の実施態様において、環Ａは、フェニルまたはナフチルであり、その各々は、１∼
３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８
、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、
９
−Ｎ（Ｒ
９
）２、−ＮＲ
９
Ｒ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
９
）２、−ＮＲ
８
）Ｒ
８
、−ＮＲ
、−ＮＲ
ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
８
Ｃ（Ｏ）Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
９
２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
８
８
（ＮＯＲ
）２、−ＮＲ
）Ｒ
９
８
ＮＲ
30
Ｃ（Ｏ）Ｎ（
ＮＲ９Ｃ（Ｏ
、−ＮＲ
ＣＯ２Ｒ
、−Ｃ（Ｏ）
８
、−ＣＯ２Ｒ
８
、−Ｃ（Ｓ）Ｒ
９
、−ＮＲ
ＣＯ２Ｒ
８
８
８
９
、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
９
９
）２、−ＮＲ
９
８
Ｃ（Ｓ）Ｒ
９
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ
９
９
、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ
９
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
８
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ
、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）
８
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）
２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
８
）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、お
２、−Ｎ（ＯＲ
よび−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
40
【０１１３】
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態様
において、環Ａは、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピ
ラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、
ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ
］チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、イン
ドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソ
キノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリ
ル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテ
50
(61)
JP 5380465 B2 2014.1.8
リジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリ
ニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、
チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、その各々は、
１∼３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−
Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ
（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（
Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ
８
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ
２Ｒ
９
10
）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、
−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
８
）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１
０
）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２
、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ
−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物の他の実施態様において、環Ａは、ピリジル
、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、または
インドリルから選択され、その各々は、１∼３個のＲＡ基で所望により置換されていても
よく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、
１０
８
−ＯＲ
、−ＳＲ
９
８
ＮＲ
９
、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ
Ｃ（Ｓ）Ｒ
９
、−ＮＲ
）２、−ＮＲ
９
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
９
Ｃ（Ｏ）Ｒ
９
）２、−ＮＲ
20
８
、−
９
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ
）２、
−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）
９
２、−ＮＲ
８
ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ
、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ
（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
８
２Ｒ
９
、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ
30
８
）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
から選
択される。
【０１１４】
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態
様において、環Ａは、フェニル、チエニル、およびピリジルから選択され、他の実施態様
において、かかるフェニル、チエニル、およびピリジル基は、１∼３個のＲＡ基で所望に
より置換されていてもよく、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、
−ＯＲ８、−Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ
Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ
９
９
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）２、−ＮＲ
９
ＮＲ
９
ＣＯ２Ｒ
８
40
、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
８
、−Ｃ（
Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−
Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９
ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ
８
、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択される。
【０１１５】
50
(62)
JP 5380465 B2 2014.1.8
式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある実施態
様において、環Ａは、１∼３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよいフェニルであ
り、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１０、−
ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ
Ｒ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−
ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２
、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８
、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（
10
Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−
ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２
Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８から選択
される。式（Ｉ）−（ＩＸ）、式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物のある
実施態様において、環Ａは、１∼３個のＲＡ基で所望により置換されていてもよいピリジ
ルであり、ここで、各ＲＡは、独立して、−Ｒ８、−Ｒ７、−ＯＲ７、−ＯＲ８、−Ｒ１
０
、−ＯＲ１０、−ＳＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８
、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）
９
ＣＯ２Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
２、−ＮＲ
９
）２、−ＮＲ９ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ
）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）
９
ＳＯ２Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（
２、−ＮＲ
Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ９）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８か
20
ら選択される。
【０１１６】
30
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｘ）：
【化１８】
40
で示される構造を有する。
【０１１７】
ある実施態様において、式（Ｘ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（Ｘ−Ａ）：
(63)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１９】
10
で示される構造を有する。
【０１１８】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＩ）：
【化２０】
20
で示される構造を有する。
【０１１９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）：
【化２１】
30
で示される構造を有する。
【０１２０】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物の
４
ある実施態様において、Ｒ
40
およびＲ
５
は、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２
）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ
７
２）ｎＲ
、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８
アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリー
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ４およびＲ５の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ
６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ
１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ８ヘテロシクロア
50
(64)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ルキル基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２
、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−
Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１∼３
個の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５の該アリールおよびヘテ
ロアリール基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ
）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓｉ（Ｒ８）３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
10
（Ｒ９）２、および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択される１∼３個の置換基で
所望により置換されていてもよい。他の実施態様において、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４
およびＲ５、またはＲ５およびＲ６は、隣接環原子上に存在する場合、所望により一緒に
なって結合して、５∼６員環を形成してもよく、ここで、該５∼６員環はＲ７で所望によ
り置換されていてもよい。
【０１２１】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物の
ある実施態様において、各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−
Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、こ
こで、Ｌの該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレ
８
ンは、各々、ハロゲン、−Ｒ
８
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
、−ＯＲ
８
９
、−Ｎ（Ｒ
20
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
８
）２、
）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
１０
）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０
）２から独立して選択される１∼４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１２２】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物の
ある実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（
Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７
、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６
ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、
30
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−
Ｃ８シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ
４
およびＲ５の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハ
ロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリール基は、各々、１∼３個のＲ７基で所望により置換されていてもよい
。
【０１２３】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
40
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＩＶ）：
【化２２】
50
(65)
JP 5380465 B2 2014.1.8
で示される構造を有する。
【０１２４】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のあ
る実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ
１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８ア
ルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシ
クロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ
２−Ｃ８アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ３−Ｃ
１３
基で所望により置換されていても
８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１∼３個のＲ
１３
９
９
よく、各Ｒ
は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＬＲ
、−ＬＯＲ
10
、−ＯＬ
Ｒ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、
−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ
８
、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（
Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ８ＯＨ、−Ｌ
ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（＝Ｎ−ＯＲ８）Ｒ８、−ＬＣ
（＝ＮＨ）−ＮＨＯＲ８、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−
ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９ＬＮ（Ｒ
９
）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ
１０
20
１０
）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ
）２から選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のあ
る実施態様において、Ｒ７は、１∼３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよいア
リールまたはヘテロアリール基であり、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｌ
Ｒ９、−ＬＯＲ９、−ＯＬＲ９、−ＬＲ１０、−ＬＯＲ１０、−ＯＬＲ１０、−ＬＲ８、
−ＬＯＲ８、−ＯＬＲ８、−ＬＳＲ８、−ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＬＣ（Ｏ
）Ｒ８、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＬＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＣ（Ｏ
）ＮＲ９Ｒ１１、−ＬＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＮＲ９Ｒ８、−ＬＮ
Ｒ９Ｒ１０、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＣ
８
（Ｏ）ＮＲ
９
ＯＨ、−ＬＮＲ
８
−ＯＲ
Ｃ（Ｏ）Ｒ
９
、−ＬＮＲ
８
８
９
９
）Ｒ
、−ＬＣ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＲ
Ｏ）２Ｎ（Ｒ
30
Ｃ（Ｏ）ＯＲ
８
、−ＬＣ（＝Ｎ
、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＬＳ（
）２、−ＬＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｌ
）２、−ＯＬＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ
９
Ｃ（Ｏ）ＮＲ
８
９
）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）
ＬＮ（Ｒ
１０
２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ
）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から選択される。
【０１２６】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のあ
る実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、お
よびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基は、各々、１∼３個のＲ１３
40
１３
基で所望により置換されていてもよく、各Ｒ
は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ１−
Ｃ６ハロアルキル、ＬＲ８、ＬＲ９、ＯＬＲ８および−ＬＯＲ８から選択される。
【０１２７】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のあ
る実施態様において、Ｒ７は、１∼３個のＲ１３基で所望により置換されていてもよいア
リールまたはヘテロアリール基であり、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハ
ロアルキル、ＬＲ８、ＬＲ９、ＯＬＲ８および−ＬＯＲ８から選択される。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＶ）で示される化合物のあ
る実施態様において、各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ
50
(66)
JP 5380465 B2 2014.1.8
６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここ
で、Ｌの該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレン
は、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）
２から独立して選択される１∼４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１２９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＶ）：
【化２３】
10
で示される構造を有する。
【０１３０】
20
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、医薬上
許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保
護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物は、式（ＸＶＩ）：
【化２４】
30
で示される構造を有する。
【０１３１】
式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）で示される特定の化合物において、Ｒ４、ＲＡおよびＲ１
３
は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３
、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２
ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２
）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯ
ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＨ（ＣＨ３）２、ならびに−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプ
40
ロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１∼３個の置換基で
置換されたＣ２−Ｃ６アルキルから選択される。かかる化合物のいくつかの実施態様にお
いて、Ｒ４はＨである。これらのある化合物において、フェネチル基のフェニル環は、１
∼３個のＲ１３基を有する。好ましくは、ＲＡはＨまたは−ＣＨ３である。ある実施態様
において、これらの化合物は、２個のＲ１３基が存在し、そのＲ１３基は、−ＣＨ３、−
ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２
ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）
２、−（（Ｏ（ＣＨ２）２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）
２−４−（ＰＯ３Ｈ２）、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−Ｃ
50
(67)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｈ（ＣＨ３）２、ならびに−ＯＨ、−ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−
ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２−４（ＰＯ３Ｈ２）、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、および−
ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１∼３個の置換基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルか
らなる群より選択される。
【０１３２】
式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩで示される化合物のある実施態様において、該
化合物は、２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール；２−（４−メ
トキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
10
５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル；２−（４−（ジメチルアミノ）フェ
ネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン、および２−（
４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ンから選択される。これらの各化合物は、個々に、本明細書に記載の化合物、組成物、お
よび方法の好ましい実施態様を含む。
【０１３３】
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、抗原、および
所望により担体、医薬上許容される賦形剤またはアジュバントと組み合わせて、免疫原性
組成物を得る。ある実施態様において、本明細書に記載の式（ＸＶＩ）で示される化合物
20
は、抗原、および所望により担体、医薬上許容される賦形剤またはアジュバントと組み合
わせて、免疫原性組成物を得る。他の実施態様において、かかる免疫原性組成物は、式（
Ｉ）で示される化合物および抗原を含み、ここで、該抗原には、限定されるものではない
が、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、腫瘍抗原、またはＳＴＤ、アルツハイマー病、
呼吸器疾患、自己免疫疾患、例えば、ほんの一例として、関節リウマチもしくはループス
、小児科疾患および肥満に付随する抗原が含まれ、該化合物の量は、組成物が投与される
対象における抗原に対する免疫反応を強化するのに十分な量である。他の実施態様におい
て、かかる免疫原性組成物は、式（ＸＶＩ）で示される化合物および抗原を含み、ここで
、該抗原には、限定されるものではないが、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、腫瘍抗
原、またはＳＴＤ、アルツハイマー病、呼吸器疾患、自己免疫疾患、例えば、ほんの一例
30
として、関節リウマチまたはループス、小児科疾患および肥満に付随する抗原が含まれ、
該化合物の量は、組成物が投与される対象における抗原に対する免疫反応を強化するのに
十分な量である。かかる免疫原性組成物にて用いるための好適な抗原は、本明細書に記載
されている。
【０１３４】
ある実施態様において、かかる免疫原性組成物には、ナイセリア・メニンジティディス
株、例えば、血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙおよび／またはＢの細菌抗原が含まれる。これ
らの組成物にて用いるための特異的抗原は、本明細書に記載されている。他の実施態様に
おいて、かかる免疫原性組成物、および本明細書に記載の他のものは、ワクチンとして用
いられ、組成物に含まれる抗原に付随する障害の処置におけるそれらの使用は、本明細書
40
に記載されている。
【０１３５】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のあ
る実施態様において、各Ｒ１３は、独立して、ＬＲ１０、ＬＯＲ１０、ＬＲ８、−ＬＯＲ
８
、−ＬＳＲ８、ＬＳＲ１０、−ＬＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＬＮ（Ｒ９）２、−ＬＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ９）２、−ＬＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＬＳ（Ｏ）Ｒ８、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｏ
ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＬＰ（Ｏ）（ＯＲ１０
）２から選択される。
【０１３６】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のあ
50
(68)
JP 5380465 B2 2014.1.8
る実施態様において、各Ｌは、独立して、結合手、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、ここ
で、Ｌの該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレン
は、各々、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）
２から独立して選択される１∼４個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のあ
る実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、Ｈである。
10
【０１３８】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のあ
る実施態様において、Ｒ３およびＲ６は、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケン、Ｃ２−Ｃ８アルキンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ
から選択される。
【０１３９】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物のあ
る実施態様において、Ｒ１０は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリ
ールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、ＬＲ９および−Ｎ（Ｒ９
）２から選択される１∼３個の置換基で所望により置換されていてもよい。式（Ｉ）、（
Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＶＩ）で示される化合物の他の実施態様にお
１０
いて、Ｒ
は、ハロゲン、−Ｒ
８
、−ＯＲ
８
20
、および−Ｎ（Ｒ
９
）２から選択される１
∼３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである。
【０１４０】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ）−（ＸＩＩＩ）で示される化合物の
ある実施態様において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキル
から選択される。
【０１４１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、３−クロロ−２−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−５−アミン；２−（エトキシメ
30
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ピリミド［４，５−ｃ］キノ
リン−３，５−ジアミン；３−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｃ］キノリン−５−ア
ミン；（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；（Ｅ）−２−（ペンタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；４−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−
２−メチルブタ−３−イン−２−オール；２−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（３−フェニルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
40
ジン−２−イル）−２−メチルブタン−２−オール；２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−フェニルプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−
（２，４−ジフルオロスチリル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（
Ｅ）−２−（ヘキサ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
（Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；（Ｅ）−２−（３−（トリフルオロメチル）スチリル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（３−メトキシスチリル）ベンゾ［ｆ］［１，
50
(69)
JP 5380465 B2 2014.1.8
７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；（Ｅ）−８−メチル−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（２−シクロヘキシルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（２，４−ジフルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−ヘキシルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エ
チル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］
10
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−３−カルボン酸メチル；５−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−３−カルボキサミド；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−イル）
メタノール；８−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（エ
トキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミ
ノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−カルボン酸エチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）メタノール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３
20
−カルボン酸；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルバルデヒド；
２−（ｏ−トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（
ｍ−トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（ｐ−ト
リルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−メチルフ
ェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メチルフェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メチルフェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロ−２−（エトキシメチ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ピラジノ［２，３−ｃ］キノリ
ン−５−アミン；９−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ク
ロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；９−メチルベンゾ［ｆ］［１，
30
７］ナフチリジン−５−アミン；１０−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル；５
−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸；８−メトキシベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；７−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−メトキシベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−ク
３
ロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ
40
，Ｎ
３
−ジメチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−３，５−ジアミン；３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロ
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（トリフルオロメチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；２−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フェニ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
50
(70)
JP 5380465 B2 2014.1.8
リジン−５−アミン；（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；２−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；ベンゾ
［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−アミン；ピリド［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−６−アミン；チエノ［２，３−ｃ］キノリン−４−アミン；８−メチル−２−（ナ
フタレン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−
メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［
10
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（ナフタレン−１−イルエ
チニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸；３−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）安息香酸；２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；２−（４−クロロフェ
ネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（トリフ
ルオロメチル）フェナントリジン−６−アミン；ベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−
20
５−アミン；２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−ｔｅｒｔ−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−
アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−オール；２−（（４−ブチルフェニル
）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−ベンジル−５−クロロ
−７−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン；２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブチルフェネチル）−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（トリフルオロメチル）フェネ
30
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェ
ネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−
２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
８−メチル−２−（２，４，５−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；２−（４−イソプロピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｚ）−２−（２−（ビフェニル−４
−イル）ビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−
（４−イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
40
−アミン；２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−フェ
ノキシエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−
（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェネチル）−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ブトキシ−２−メ
チルフェネチル）−Ｎ−ブチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（３−
フェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
50
(71)
JP 5380465 B2 2014.1.8
２−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニ
ルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−
（２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェ
ネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピ
ルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
10
リジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメチルフェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（２−（４−（２−（
２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−イルアミノ）プロピルホスホン酸ジエチル；（Ｅ）−Ｎ
−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ビニル）
フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセト
アミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；３−メチル−
20
９−ｐ−トリル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチ
リジン−６−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾニトリル；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−３−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノ−３−クロロ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズ
アミド）酢酸；（Ｓ）−２−（４−（２−（５−アミノ−３−クロロ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−
メチルペンタン酸；４−（２−（５−アミノ−３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ
30
，３−ジメチルベンズアミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸メチル；２−（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−
３−メチルベンズアミド）酢酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４
−メチルペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸；６−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘキサン−１−オール
40
；７−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプ
タン酸；１１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）ウンデカン−１−オール；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル；２−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−
メチルフェノキシ）酢酸；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸；６−（
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキサン酸；８−メチル−２−（２−メチル−４−（
50
(72)
JP 5380465 B2 2014.1.8
メチルチオ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチ
ル−２−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−シクロブトキシフェネチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−
（４−（ペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ブロモ−３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）エチニル）ベン
10
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（２−フルオロフェニル）エチニ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（３−フルオロフェニル
）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（４−フルオロ
フェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（チオフ
ェン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチ
ニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−フルオロフェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−フルオロフェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（チオフェン−３−イル）
エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ［ｆ］［
20
１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチル；５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチル；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）メタノール；２−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−１−（３−フェニルプロピル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｚ）−２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオ
キソール−５−イル）ビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；（Ｚ）−２−（４−メトキシ−２−メチルスチリル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメチルフェネチ
30
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−
（１−フェニルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル
−２−（４−フェニルブチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−
メチル−２−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−エトキシエチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（クロロメチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−ニトロエチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（５−アミノ−８−メチル
40
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メチル）マロン酸ジエチル；２−（イ
ソプロピルスルホニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（（メトキシメトキシ）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；８−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；８−メチル−２−（（フェニルアミノ）メ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（アミノメチル）−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（ピロリジ
ン−１−イルメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−（２，
４−ジメトキシベンジル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−
50
(73)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ジアミン；Ｎ２，Ｎ２，８−トリメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−
ジアミン；Ｎ２，８−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン
；８−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）−１−フェニルエタノール；２−（２−アミノエチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−ヒドラジニル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル
）エタノール；２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
10
チリジン−５−アミン；２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（５−メトキ
シピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸；５−（２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４−メチルピリジン−２（
１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）ピリジン−３−オール；３−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，７
］ナフチリジン−６−アミン；８−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒド
20
ロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メ
チルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチ
ルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル；
Ｎ３，Ｎ５−ジブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン；８−（
プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−
アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル；（Ｅ）−８−（３−
メチルブタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２
30
−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ
）−８−（ペンタ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（
Ｅ）−８−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（
２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８
−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８
−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；ピリド［１，２−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；９−フェネ
チルピリド［１，２−ｃ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；５−アミノ−２−（４
−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；
40
８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−クロロ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；５−アミノ−３−フルオロベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル；３−クロロ−８−ニトロベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（２−（５−アミノ−８−フル
オロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド；２−
（４−（２−（５−アミノ−８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−フルオ
50
(74)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）プロパン
−１−オール；８−フルオロ−２−（４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）フェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−
メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−
（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノー
ル；２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
10
ミン；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ピペリジン
−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４
−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
20
ン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル；８−メチ
ル−２−（４−（１−モルホリノエチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；２−（４−アミノフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）グアニジン；８−メチル−２−（
４−（１−（フェネチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル；２−（４−（ピペリジン
30
−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１
−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
ベンジル）ピペリジン−４−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−アミノプ
ロパン−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１
−（１−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；８−メチル−２−（４−（１−
（フェニルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５
40
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；８
−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−
（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−
メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
50
(75)
JP 5380465 B2 2014.1.8
チル）−３−メチルフェノール；２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル
）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノール；３−
メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］
ナフチリジン−６−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−
ジアミン；１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）プロパン−２−オール；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）アセトニトリル；Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノー
10
ル；２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−
１−オール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル；３−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プ
ロパン−１−オール；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール；２−
（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
20
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル；３−
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベン
ジル）プロパン−１，３−ジオール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
；５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−カルバルデヒド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸エチル；８−メチル−２−（４−メ
チルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−
30
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル）プロパン−２−オール；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；４−（２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチ
ル安息香酸エチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）
メタノール；８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２
40
−オール；８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフ
ェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル；（Ｅ）
−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２
−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチ
ル；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−
２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１
−オール；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；
50
(76)
JP 5380465 B2 2014.1.8
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−８−イル）エタノール；１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）エタノン；８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−エチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（メトキシメチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−（４−メトキシフ
ェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−（アミノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，
10
７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−イル）メタノール；３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−
ジアミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−
イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（プロパ−
１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−プロピルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチ
20
ル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シク
ロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（５−アミノ−２−
（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノ
ール；（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミ
ド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
30
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−
（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；２−（４−メトキ
シフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ
−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド；４−（２
40
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）
（ピロリジン−１−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）
−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン
−１−イル）メタノン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
50
(77)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メ
タノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズア
ミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５
−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２
10
−オール；２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラ
ン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル プロピル
炭酸塩；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル；２−（４−（シクロペンチル
20
オキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）
−１−フェニルエタノン；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェ
ノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；８
30
−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ
）エトキシ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸
ジエチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸；２−（４−ブ
トキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノベン
40
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノ
ール；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル；５−（４−（２−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３
−メチルフェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール
；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル エチル 炭酸塩；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル；４
−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
50
(78)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸
；２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル ヘキシル 炭酸塩；２−（
２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）メタノール；３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ
）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチ
10
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）
エトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル ジ
メチルスルファミン酸塩；（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−（ジメチルアミ
ノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン；２−（４−（（ジメチルアミノ）
メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
20
２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン オキシム；８
−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エタノール；８−メチル−２−
（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン； ２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エ
30
タノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノール；８−メチル−２−（４−（オキサゾー
ル−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−（
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル；（２Ｒ）−２−（１−（４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール；８−メチル−２−（４−（１−
（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イ
40
１
ル）メタノール；Ｎ
−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエ
タン−１，２−ジアミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸；
８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−（１−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル
）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン；８−メチル−２−（４
−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−
50
(79)
JP 5380465 B2 2014.1.8
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−
Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；２−（４−（ジメチルアミノ）−２−
メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１
−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；４−（１−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェニル）エチルアミノ）フェノール；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピ
ロリジン−３−オール；および２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル
）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンである。
10
【０１４２】
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、
Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物はまた、かかる化合物、
ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体
、ならびに医薬組成物のすべての好適な同位体変化を含む。本明細書に記載の化合物また
はその医薬上許容される塩の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を
有するが、通常自然界で見出される原子量とは異なる原子量を有する原子によって置き換
えられるものとして定義される。本明細書に記載の化合物およびその医薬上許容される塩
に組み込まれうる同位体の例として、限定されるものではないが、水素、炭素、窒素およ
び酸素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８
３５
Ｏ、
Ｓ、
１８
Ｆ、
３６
20
１２３
Ｃｌおよび
Ｉが挙げられる。本明細書に記載の化合物の
特定の同位体変化およびその医薬上許容される塩、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ
または１４Ｃが取り込まれるものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である
。具体例として、３Ｈおよび１４Ｃ異性体は、調製および検出を容易にするために用いら
れうる。他の例として、同位体、例えば、２Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性をもた
らす特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少を提供し
うる。本明細書に記載の、化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オ
キシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物の同位体変化は、好適な試薬の
適当な同位体変化を用いて従来の製法によって調製される。
【０１４３】
30
式（Ｉ）で示される化合物の製法
式（Ｉ）で示される化合物を調製する一般的製法は、下記の実施例に記載されている。
記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたは
カルボキシ基は、これらが最終生成物に求められる場合、反応におけるその不要な関与を
避けるために保護されうる。通常の保護基は、標準的技法にしたがって用いられうる（例
えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにおける「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。
【０１４４】
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示
40
される化合物の遊離塩基形態を医薬上許容される有機酸または無機酸と反応させることに
よって医薬上許容される酸付加塩として調製される。他の実施態様において、本明細書に
記載の式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）で示される
化合物の遊離酸形態を医薬上許容される有機塩基または無機塩基と反応させることによっ
て調製される。あるいは、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の塩形態は、出発
物質または中間体の塩を用いて調製される。ある実施態様において、本明細書に記載の式
（Ｉ）で示される化合物は、限定されるものではないが、シュウ酸塩およびトリフルオロ
酢酸塩を含む、他の塩の形態である。ある実施態様において、酸および塩基のヘミ塩（he
misalt）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される。
【０１４５】
50
(80)
JP 5380465 B2 2014.1.8
式（Ｉ）で示される化合物のその医薬上許容される酸付加塩には、限定されるものでは
ないが、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、
酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、
ヘキサン酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル
酸塩、エシレート（esylate）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキ
サフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水
素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシレート（me
10
sylate）、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、２−ナプシル酸塩、ニコチン
酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／
リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、
トシレート（tosylate）、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。
【０１４６】
式（Ｉ）で示される化合物のある医薬上許容される酸付加塩を形成するために用いられ
る有機酸または無機酸には、限定されるものではないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒
石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホ
20
ン酸、例えば、２−ナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸が含まれる。
【０１４７】
式（Ｉ）で示される化合物のその医薬上許容される塩基付加塩には、限定されるもので
はないが、アルミニウム塩、アルギニン、ベンザチン（benzathine）、カルシウム塩、コ
リン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム塩、メグルミン、
オラミン、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１４８】
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の遊離酸または遊
離塩基形態は、各々、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製される。例えば、
酸付加塩形態中の式（Ｉ）で示される化合物は、好適な塩基（ほんの一例として、水酸化
30
アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって対応する遊離塩基に
変換される。例えば、塩基付加塩形態中の式（Ｉ）で示される化合物は、好適な酸（ほん
の一例として、塩酸）で処理することによって対応する遊離酸に変換される。
【０１４９】
ある実施態様において、未酸化形態の式（Ｉ）で示される化合物は、０∼８０℃で好適
な不活性有機溶媒（ほんの一例として、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンな
ど）中にて還元剤（ほんの一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理する
ことによって式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドから調製される。
【０１５０】
40
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に
周知の方法を用いて調製される（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら
，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適当なプロ
ドラッグは、式（Ｉ）で示される非誘導体化化合物を好適なアルバミル化剤（ほんの一例
として、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート（acyloxyalkylcarbanochl
oridate）、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）と反応させることによって調製される。
【０１５１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に周知の方法を用いて保
護誘導体として調製される。保護基の構築およびその除去に適用される技法の詳細な説明
50
(81)
JP 5380465 B2 2014.1.8
は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，」 第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉ
ｎｃ．，１９９９にて見出されうる。
【０１５２】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）と
して調製または形成される。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の水和物
は、有機溶媒、例えば、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、水
性／有機溶媒混合液からの再結晶によって調製される。
【０１５３】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、その個々の立体異性体として調
10
製される。他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、一組
のジアステレオ異性化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と
反応させ、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収すること
によってその個々の立体異性体として調製される。ある実施態様において、エナンチオマ
ーの分割は、式（Ｉ）で示される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて、
または解離性複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を用いることによって行われ
る。ジアステレオマーは、異なった物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性な
ど）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離される。ある実施態様に
おいて、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または溶解度の相違に基づ
く分離／分割法によって分離される。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ
20
化を引き起こさない任意の実用的手段によって、分割剤と一緒に、回収される。そのラセ
ミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技法のより詳細な説明は、Ｊｅａ
ｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，」Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１にて見出されうる。
【０１５４】
式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載のおよび実施例に示される方法によって
製造される。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、
（ａ）所望により式（Ｉ）で示される化合物を医薬上許容される塩に変換すること；
（ｃ）所望により式（Ｉ）で示される化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
30
（ｄ）所望により式（Ｉ）で示される化合物の未酸化形態を医薬上許容されるＮ−オ
キシドに変換すること；
（ｅ）所望により式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド形態を未酸化形態に変換
すること；
（ｆ）所望により式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分
割すること；
（ｇ）所望により式（Ｉ）で示される非誘導化化合物を医薬上許容されるプロドラッ
グ誘導体に変換すること；および
（ｈ）所望により式（Ｉ）で示されるプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変
換すること
40
によって製造される。
【０１５５】
本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するのに用いられる合成スキームの
非限定的な例は、反応スキーム（Ｉ）−（ＸＩ）にて説明される。
【０１５６】
スキーム（Ｉ）は、パラジウム触媒の存在下において、置換されたまたは置換されてい
ない２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）フェニルボロン酸（１）を置換され
たまたは置換されていない３−ハロピコリノニトリル誘導体（２）と結合させることによ
って、ベンゾナフチリジン（３）の合成を示す。ほんの一例として、３−ハロピコリノニ
トリル誘導体のハロ部分は、ブロモまたはクロロである。ベンゾナフチリジン（３）上の
50
(82)
JP 5380465 B2 2014.1.8
官能基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）は、本明細書に記載されるように、所望によりさらに
修飾されていてもよい。
【化２５】
10
【０１５７】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の合成に用いられるフェニルボロン
酸は、スキーム（ＩＩ）にしたがって合成された。スキーム（ＩＩ）において、置換され
たまたは置換されていないアニリン（４）は、塩基条件下でＢｏｃ−保護され、（５）を
得、次いで、オルトリチオ化およびホウ酸トリメチルとの反応、次いで、水性後処理を介
してボロン酸（１）に変換される。
【化２６】
20
【０１５８】
ホウ酸（１）は、スキーム（Ｉ）と同様に用いられ、置換されたまたは置換されていな
いシアノピリジン（２）と反応させて、置換されたまたは置換されていないベンゾナフチ
30
リジン（３）を得る。
【０１５９】
ある実施態様において、ボロン酸等価物は、限定されるものではないが、置換されたま
たは置換されていないボロン酸エステルを含み、式（Ｉ）で示される化合物の合成に用い
られた。スキーム（ＩＩＩ）は、置換されたまたは置換されていないベンゾナフチリジン
（３）の合成においてボロン酸等価物として用いられた、該置換されたまたは置換されて
いないボロン酸エステル（８）の合成を示す。スキーム（ＩＩＩ）において、置換された
または置換されていない２−ハロアニリン（６）は、塩基条件下でＢｏｃ−保護され、（
７）を得、次いで、パラジウム媒介触媒反応を用いて置換されたまたは置換されていない
ボロン酸エステル（８）に変換される。これらのボロン酸エステル（８）は、スキーム（
Ｉ）と同様に用いられ、置換されたまたは置換されていないシアノピリジン（２）と反応
させて、置換されたまたは置換されていないベンゾナフチリジン（３）を得る。
40
(83)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２７】
10
【０１６０】
ある実施態様において、スキーム（ＩＩＩ）に用いられる置換されたまたは置換されて
いない２−ブロモアニリンは、以下に示すように、対応する置換されたまたは置換されて
いないニトロベンゼン化合物から合成された：
【化２８】
【０１６１】
ある実施態様において、酸素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキー
ム（ＩＶ）に記載の方法を用いて合成された。
20
(84)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２９】
10
20
【０１６２】
スキーム（ＩＶ）において、ベンゾニトリル（９）は、最初にメタ−クロロ過安息香酸
（ｍＣＰＢＡ）でＮ−オキシド（１０）に酸化され、次いでピリドン（１１）に変換され
る。特定の塩基条件下、ピリドン（１１）は、酸素上で選択的にアルキル化され、アルコ
キシピコリノにトリル（１２）を得る。スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム媒介条件を
用いて、アルコキシピコリノにトリル（１２）の誘導体は、置換されたまたは置換されて
いないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（
30
８））と結合して、酸素結合置換基を有する置換されたまたは置換されていないベンゾナ
フチリジン（１３）を得る。ある実施態様において、酸素結合置換基を有するベンゾナフ
チリジン（１３）は加水分解され、対応するベンゾナフチリドン（１４）を得る。
【０１６３】
他の実施態様において、種々の置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム
（Ｖ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３０】
40
【０１６４】
スキーム（Ｖ）において、２位が置換された５−ブロモピリジン（１５）（スキーム（
Ｖ）ではＲ２として示される）は、最初にメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化
されて、Ｎ−オキシド１６を得、次いで、ベンゾニトリル（１７）に変換される。スキー
ム（Ｉ）と同様に、パラジウム媒介条件を用いて、ベンゾニトリル（１７）の誘導体は、
50
(85)
JP 5380465 B2 2014.1.8
置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換され
ていないボロン酸エステル（８））と結合して、３位に種々の置換基を有する置換された
または置換されていないベンゾナフチリジン（１８）を得る。他の実施態様において、２
位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、３位が置換された５−ブロモピリジン
から出発することによって得られる。
【０１６５】
ある実施態様において、ベンゾナフチリジン（１８）の３位における置換基は、塩素原
子であり、該３−クロロ−ベンゾナフチリジン（１９）をさらに修飾して、ベンゾナフチ
リジンの３位にて他の置換基を得る。かかる修飾の非限定的な例は、スキーム（ＶＩ）に
て示される。
【化３１】
10
20
30
【０１６６】
ある実施態様において、スキーム（ＶＩ）に示されるように、Ｎ−結合置換基を有する
式（Ｉ）で示される化合物（（２０）の誘導体）は、かかるクロロ誘導体（１９）を種々
のアミンと加熱することによってＳＮＡｒ反応を介して得られた。ある実施態様において
、スキーム（ＶＩ）に示されるように、炭素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される化合
物（（２１）の誘導体）は、パラジウム媒介条件を用いて種々のボロン酸またはボロン酸
エステルとの鈴木カップリングを介して得られた。ある実施態様において、スキーム（Ｖ
Ｉ）に示されるように、式（Ｉ）で示される化合物を、かかるクロロ誘導体（１９）をフ
ッ化カリウムで処理することによってフッ素化して、（３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，
７］−ナフチリジン−５−アミン（２２））を得た。
【０１６７】
他の実施態様において、種々の置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム
（ＶＩＩ）に記載の方法を用いて合成された。
40
(86)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化３２】
10
【０１６８】
スキーム（ＶＩＩ）において、３−クロロベンズアルデヒド（２３）（５位に置換基Ｒ
３を有する）は、最初に対応するヒドロキシルアミン（２４）に変換され、次いで対応す
るニトリル（２５）を生成するために用いられる。スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム
20
媒介条件を用いて、ニトリル（２５）の誘導体は、置換されたまたは置換されていないボ
ロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と
結合して、２位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジン（２６）を得る。
【０１６９】
他の実施態様において、酸素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される特定の化合物は、
スキーム（ＶＩＩＩ）に記載の方法を用いて合成された。
【化３３】
30
【０１７０】
スキーム（ＶＩＩＩ）において、２位に種々の異なる酸素結合Ｒ３置換基を有するベン
ゾナフチリジンは、３，５−ジハロピコリノにトリル、例えば、ほんの一例として、３，
５−ジクロロピコリノニトリル（２７）を用いて調製され、最初にアルコキシ付加部分で
一置換されて、対応するピコリノニトリル（２８）を得る。次いで、スキーム（Ｉ）と同
様にパラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（２７）の誘導体は、置換されたまたは置換
されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エス
テル（８））と結合して、２位に種々の酸素結合置換基を有するベンゾナフチリジン（２
９）を得る。
【０１７１】
他の実施態様において、２位にヒドロキシ置換基を有するベンゾナフチリジンを含む、
ヒドロキシ置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム（ＩＸ）に示される合
成経路を用いて調製された。
40
(87)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化３４】
10
20
【０１７２】
スキーム（ＩＸ）において、５−ハロピリジン−３−オール、例えば、ほんの一例とし
て、３，５−ブロモピリジン−３−オール（３０）は、ヒドロキシル基でベンジル保護さ
れ、（３１）を得、次いで、対応するＮ−オキシド（３２）に変換される。Ｎ−オキシド
（３２）は、さらにニトリル（３３）に変換される。次いで、スキーム（Ｉ）と同様に、
パラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（３３）の誘導体は、置換されたまたは置換され
ていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル
30
（８））と結合して、ベンゾナフチリジン（３４）を得、水素化して、２位にヒドロキシ
ル基を有するベンゾナフチリジン（３５）を得る。
【０１７３】
他の実施態様において、２位に種々の炭素結合置換基を有するベンゾナフチリジンを含
む、炭素結合置換基を有する式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（Ｘ）に示さ
れる合成経路を用いて調製された。
【化３５】
40
【０１７４】
スキーム（Ｘ）において、３，５−ジハロピコリノニトリル、例えば、ほんの一例とし
て、３，５−ジクロロピコリノニトリル（２７）は、最初に１当量のボロン酸／エステル
を用いて一置換され、それにより対応するピコリノにトリル（３６）を得る。スキーム（
50
(88)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｉ）と同様に、より激しいパラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（３６）の誘導体は、
置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換され
ていないボロン酸エステル（８））と結合して、２位に炭素結合置換基を有するベンゾナ
フチリジン（３７）を得る。ある実施態様において、炭素結合置換基はアルケンであるが
、他の実施態様において、該アルケンをさらに水素化によって修飾して、２位にアルキル
基を有するベンゾナフチリジンを得る。
【０１７５】
他の実施態様において、１位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジンを含む、種々
の置換基を有する式（Ｉ）で示されるある化合物は、スキーム（ＸＩ）に記載の方法を用
いて合成された。
【化３６】
10
20
【０１７６】
スキーム（ＸＩ）において、４位が置換された２，５−ジハロピリジン、例えば、ほん
の一例として、５−ブロモ−２−シクロピリジン（３８）は、最初に対応するＮ−オキシ
ド（３９）に変換され、次いで対応するニトリル（４０）に変換される。スキーム（Ｉ）
30
と同様にパラジウム媒介条件を用いて、ニトリル（４０）の誘導体は、置換されたまたは
置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていないボロン酸
エステル（８））と結合して、１位が置換基を有するベンゾナフチリジン（４１）を得る
。ある実施態様において、ベンゾナフチリジン（４１）はさらに脱塩素化されて、ベンゾ
ナフチリジン（４２）を得る。
【０１７７】
他の実施態様において、２位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジンを含む、種々
の置換基を有する式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＩＩ）に記載の方法
を用いて合成された。
【化３７】
40
【０１７８】
スキーム（ＸＩＩ）において、５位が置換された２，３−ジハロピリジン（４３）、例
50
(89)
JP 5380465 B2 2014.1.8
えば、ほんの一例として、（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールは、対応
するニトリル（２５）に最初に変換される。スキーム（Ｉ）と同様のパラジウム媒介条件
を用いて、ニトリルの誘導体（２５）は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（
１）（あるいは置換されたまたはボロン酸エステル（８））と結合して、２位に置換基を
有するベンゾナフチリジン（２６）を得る。
【０１７９】
種々の３−ハロナフチリジンは、スキームＸＩＩＩに示される一般法にしたがって調製
された。
【化３８】
10
【０１８０】
20
スキーム（ＸＩＩＩ）において、スキーム（Ｉ）と同様にパラジウム媒介条件を用いて
、３，６−ジハロ−２−シアノピリジン、例えば、ほんの一例として、３−ブロモ−６−
クロロピコリノニトリルは、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるい
は置換されたまたは置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、３位にハロ
ゲン置換を有するベンゾナフチリジン（４５）を得る。さらにベンゾナフチリジン（４５
）のハロゲン交換が起こり、３位に異なるハロゲン置換基を有するベンゾナフチリジン（
４６）を得た。
【０１８１】
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＩＶ）に記
載の方法を用いて合成された。
30
【化３９】
40
【０１８２】
スキーム（ＸＩＶ）において、種々のＲ３’基で置換された臭化アリールまたはヨウ化
アリール（４７）は、パラジウム媒介条件を用いてトリエチル（エチニル）シラン（また
はその等価物）と結合して、４８を得る。シリル保護基の脱保護の後に、アセチレン誘導
体（４９）は、パラジウム媒介条件を用いて３，５−ジクロロピコリノニトリル（５０）
と結合して、３−クロロ−２−シアノピリジン（５１）を得る。５１の誘導体、例えば、
50
(90)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ほんの一例として、３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピコリノにトリルは、置換さ
れたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまたは置換されていな
いボロン酸エステル（８））と結合して、ベンゾナフチリジン（５２）を得る。次いで、
化合物５２は、水素化条件に曝され、Ｒ３’位に異なる置換基を有するベンゾナフチリジ
ン５３を得る。
【０１８３】
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＶ）に記載
の方法を用いて合成された。
【化４０】
10
20
【０１８４】
スキーム（ＸＶ）において、種々のＲ３’基で置換された臭化アリールまたはヨウ化ア
リール（４７）は、パラジウム媒介条件を用いてトリエチル（エチニル）シラン（または
その等価物）と結合して、４８を得る。シリル保護基の脱保護の後、アセチレン誘導体（
４９）は、パラジウム媒介条件を用いて３，５−ジクロロピコリノニトリル（５０）と結
合して、３−クロロ−２−シアノピリジン（５１）を得る。５１の誘導体、例えば、ほん
の一例として、３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピコリノニトリルは、水素化条件
下で対応する３−クロロ−５−フェネチルピコリノニトリル（５４）に還元される。化合
物５４は、置換されたまたは置換されていないボロン酸（１）（あるいは置換されたまた
は置換されていないボロン酸エステル（８））と結合して、Ｒ３’位に異なる置換基を有
するベンゾナフチリジン５３を得る。
【０１８５】
種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、標準的有機変換を用いて他の官能基にさ
らに変換されうる。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキー
ム（ＸＶＩ）に記載の方法を用いて合成された。
30
(91)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化４１】
10
20
【０１８６】
例として、スキーム（ＸＶＩ）では、ヒドロキシル基を有するベンゾナフチリジン（５
５）は、対応するエーテルまたは炭酸塩（５６）に変換される。例えば、カルボン酸基を
有するベンゾナフチリジン（５７）は、対応するエステル（５８）またはアミド（５９）
に変換される。例えば、アルデヒドまたはケトン基を有するベンゾナフチリジン（６０）
は、対応するアミン（６１または６２）に変換される。これらのベンゾナフチリジンは、
標準的有機変換を用いてさらに修飾されうる。
【０１８７】
他の実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＶＩＩ）に
記載の方法を用いて合成された。
30
(92)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化４２】
10
【０１８８】
スキーム（ＸＶＩＩ）において、種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、標準的
有機変換により異なる官能基にさらに変換される。例えば、エステル基を有するベンゾナ
フチリジン（６３）は、標準的還元剤を用いて還元によって対応するアルコール（６４）
に変換される。化合物６４は対応するアルデヒド（６５）に酸化され、ウィッティヒ反応
、次いで、水素化によりさらにアルキル化され、誘導体６６を得る。これらのベンゾナフ
20
チリジンは、標準的有機変換を用いてさらに修飾されうる。
【０１８９】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、スキーム（ＸＶＩＩＩ）
に記載の方法を用いて合成された。
【化４３】
30
【０１９０】
スキーム（ＸＶＩＩＩ）において、種々の置換基を有するベンゾナフチリジンは、標準
的有機変換により異なる官能基にさらに変換される。例えば、ニトロ基（６７）またはシ
アノ基（６９）を有するベンゾナフチリジンは、標準的還元剤を用いて還元によって対応
するアミン（６８）またはメチルアミン（７０）に変換される。これらのベンゾナフチリ
ジンは、標準的有機変換を用いてさらに修飾されうる。
【０１９１】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示されるある化合物は、スキーム（ＸＩＸ）に記載
の方法を用いて合成された。
40
(93)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化４４】
【０１９２】
10
スキーム（ＸＩＸ）において、２，３−ジクロロ−５−メチルピリジン（７１）は、対
応するニトリル（７２）に変換される。アルコール７３は、アルドール縮合条件下で形成
され、ここで、化合物７２はアルデヒドまたはケトンと反応する。次いで、７３の誘導体
は、ボロン酸（１）またはボロン酸エステル（８）と結合して、ベンゾナフチリジン（７
４）を得る。
【０１９３】
以下の実施例は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、および該化合物の調製
を説明するものであり、それらを限定するものではない。
【０１９４】
薬理学および有効性
20
外来抗原が免疫系を攻撃する場合、それは、先天性および後天性免疫反応の両方の協調
相互作用によって特徴付けられる防御反応を起こすことによって反応する。これらの２つ
の相互依存的機構は、２つの相互に排他的な要件：速度（先天性機構が一因となる）およ
び特異性（適応機構が一因となる）を満たす。
【０１９５】
先天性免疫系は、適応反応を大きくする間に病原体を抑制する、侵入病原体に対する防
御の最前線として機能する。（非特異的ではなく、自己と病原体を識別することができる
にもかかわらず）病原体において広く保存されたパターンに応じて、抗原依存的方法で感
染の数分内に誘発される。重要なことに、それはまた、適応免疫系を強化し、感染体に抵
抗するのに最も適当な細胞性または液性反応へと誘導する（またはそれを分極する）炎症
30
性および共刺激環境（時々、危険信号と称されることもある）をもたらす。先天性免疫の
処置標的のためのＴＬＲモジュレーターの開発は再検討されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，５５２−５５９；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏ
ｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔａｔｅｇｉｅｓ，２００６，３，３４３−３５２
ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１７４，１２５９
−１２６８を参照のこと）。
【０１９６】
適応反応は、数日から数週間かけて効果的になるが、最終的には、病原体の完全除去お
よび免疫記憶の生成に必要な優れた抗原特異性を提供する。それは、主に、生殖細胞遺伝
子再構築を受け、特異性および長期記憶によって特徴付けられるＴおよびＢ細胞によって
40
介在される。しかしながら、それはまた、細菌および比較的大きい原虫でさえ取り込むプ
ロフェッショナル食細胞（マクロファージ、好中球など）および顆粒球（好塩基球、好酸
球など）を含む、先天性免疫系の要素の動員に関与する。適応免疫反応を大きくすると、
それに続く病原体への暴露が、それらの同種抗原に続けて暴露されると急速に活性化され
る非常に特異的な記憶細胞が産生されてその急速除去をもたらす。
【０１９７】
自己免疫疾患は、（ｉ）自己抗原に対する液性または自己抗体反応（ほんの一例として
、ＴＳＨ受容体に対する抗体とのグレーブス原発性副甲状腺機能亢進症）、または（ｉｉ
）免疫細胞が自己抗原由来である非免疫細胞を破壊する細胞性反応（ほんの一例として、
甲状腺細胞（橋本甲状腺炎）または膵β島細胞（１型糖尿病））によって定義される。多
50
(94)
JP 5380465 B2 2014.1.8
数の自己免疫疾患は、両現象の組み合わせであり、例えば、橋本病および１型糖尿病はま
た、自己抗体、自己甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）または自己グルタミン酸脱炭酸酵
素（ＧＡＤ）島細胞を有する。自己免疫疾患は、多くの場合、限定されるものではないが
、接着分子（ほんの一例として、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１））の増加、なら
びに血管系に対する白血球接着の変化、例えば、ほんの一例として、大腸炎、全身性ルー
プス、全身性硬化症、および疾患の血管合併症を含む、炎症性要素を有する。
【０１９８】
トール様受容体（ＴＬＲ）は、細胞外Ｎ末端のロイシンに富んだ繰り返し（ＬＲＲ）ド
メイン、次いで、システインに富んだ領域、ＴＭドメイン、およびトール／ＩＬ−１受容
体（ＴＩＲ）ドメインと称される保存領域を含有する細胞内（細胞質）尾部によって特徴
10
付けられるＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、限定されるものではないが、樹状細
胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞を含む、免疫細胞に
主に発現されるパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。ＬＬＲドメインは、リガンド結合
および関連シグナル伝達に重要であり、ＰＲＲの共通特徴を有する。ＴＩＲドメインは、
タンパク質−タンパク質相互作用に重要であり、先天性免疫に関連する。ＴＩＲドメイン
はまた、３つのサブグループからなるより大きなＩＬ−１ Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリ
ーとする。第１グループのメンバーは、その細胞外領域の免疫グロブリンドメインを有し
、ＩＬ−１およびＩＬ−１８受容体およびアクセサリータンパク質ならびにＳＴ２を含む
。第２グループは、ＴＬＲを包含する。第３グループは、シグナル伝達に重要な細胞内ア
ダプタータンパク質を含む。
20
【０１９９】
ＴＬＲは、細菌、真菌、原虫およびウイルス由来の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ
）に結合するパターン認識受容体の一群であり、侵入病原体に対する防御の最前線として
機能する。ＴＬＲは、炎症反応に関与する遺伝子の発現を誘発するのに必須であり、ＴＬ
Ｒおよび先天性免疫系は、抗原特異的獲得免疫の開発の重要な段階である。
【０２００】
適応（液性または細胞媒介性）免疫は、先天性免疫のＴＬＲシグナル機構に付随する。
先天性免疫は、限定されるものではないが、細菌またはウイルスを含む、環境障害に抵抗
するために急速に機能する防御免疫細胞反応である。適応免疫は、ナイーブＴリンパ球の
分化および活性化にＴヘルパー１（Ｔｈ１）またはＴヘルパー２（Ｔｈ２）細胞型が関与
30
する、より遅い反応である。Ｔｈ１細胞は主に、細胞性免疫を強化する一方、Ｔｈ２細胞
は、液性免疫を強化する。主に宿主防御機構を介して、ＴＬＲ経路から生じる先天性免疫
シグナル伝達の病原体発現は、先天性自己免疫性−炎症性疾患に関与する。
【０２０１】
すべてのＴＬＲは、細菌性細胞表面リポ多糖、リポタンパク質、細菌性フラジェリン、
細菌およびウイルスの両方からのＤＮＡならびにウイルスＲＮＡを含む病原生物に存在す
る特異的な、または一組の特異的な分子決定基の認識においてホモ二量体またはヘテロ二
量体のいずれかとして機能するように思われる。ＴＬＲ活性化に対する細胞反応は、サイ
トカインおよび共刺激分子、例えば、病原性侵襲の致死および除去に寄与するインターフ
ェロン、ＴＮＦ−、インターロイキン、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１の産生および分泌を
40
引き起こす、１つまたは複数の転写因子の活性化に関与する。
【０２０２】
ＴＬＲ空間的発現は、宿主環境インターフェースと一致する。ほんの少しの他のトール
様タンパク質がショウジョウバエにてクローン化されていたにすぎないが、細胞発現の相
違によるより明確な生物学的反応およびそれらが開始するシグナル伝達経路の重複をもた
らす、ヒトＴＬＲファミリーは、少なくとも１１のメンバー、ＴＬＲ１ないしＴＬＲ１１
からなる。各ＴＬＲは、白血球の異なるサブセット上で発現され、各ＴＬＲは、その発現
パターンおよびＰＡＭＰ感受性が特異的であり、免疫系によって慎重な観察を可能にする
病原体の異なるサブセットを検出する。
【０２０３】
50
(95)
JP 5380465 B2 2014.1.8
トール様受容体１（ＴＬＲ１）
ＴＬＲ１は、染色体４ｐ１４に位置し、その配列は、１８個のＮ−末端ＬＲＲおよび計
算分子量８４ｋＤａを有する推定７８６個のアミノ酸（ａａ）タンパク質をコードする。
ＴＬＲ１は、各々、６８％および４８％の全（ａａ）配列同一性を有する、ＴＬＲ６およ
びＴＬＲ１０と最も密接に関連する。
【０２０４】
ＴＬＲ１ ｍＲＮＡは、普遍的に発現され、他のＴＬＲより高レベルで見出される。主
な白血球集団のうち、ＴＬＲ１は、単球によって最も高度に発現されるが、マクロファー
ジ、樹状細胞、多形核白血球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、およびＮＫ細胞によっても発現される。
インビボでは、２種類の異なる大きさのＴＬＲ１についての転写物が観察され、別法とし
10
て、ｍＲＮＡが２種類の異なる形態のタンパク質を生成するようにスプライスされること
を示唆する。インビトロでは、ＴＬＲ１ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘導
性分化における単球白血病（ＴＨＰ−１）細胞において上方制御される。ＴＬＲ１発現は
、自己分泌ＩＬ−６によって上方制御され、ＩＦＮ−γβ、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−
αによっても高められる。しかしながら、ＴＬＲ１レベルは、グラム陽性菌およびグラム
陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、単球および顆粒球の両方のＴ
ＬＲ１発現は、グラム陰性細菌への暴露後に下方制御される。ＴＬＲ１は、ＴＬＲ２とヘ
テロ二量体を形成する。ＴＬＲ１はまた、ＴＬＲ４とヘテロ二量体となり、ＴＬＲ４活性
を抑制する。
【０２０５】
20
トール様受容体２（ＴＬＲ２）
ＴＬＲ２は、染色体４ｑ３１−３２に位置し、１９個のＮ−末端ＬＬＲおよび計算分子
量８４ｋＤａを有する推定７８４個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ２は、３
１％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ６と最も密接に関連する。
【０２０６】
ＴＬＲ２ ｍＲＮＡ発現は、脳、心臓、肺、および脾臓組織にて観察され、ＰＢＬ、特
に、骨髄単球起源のものにて最も高度である。インビボでは、２種類の異なる大きさのＴ
ＬＲ２についての転写物が観察され、別法として、ｍＲＮＡがスプライスされることを示
唆する。インビトロでは、ＴＬＲ２ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘導性分
化における単球白血病（ＴＨＰ−１）細胞において上方制御される。ＴＬＲ２は、自己分
30
泌ＩＬ−６およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１０によって上方制御される。
ＴＬＲ２ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高め
られる。ＴＬＲ２は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ６、および場合によりＴＬＲ１０とのヘテロ二量
体を形成し、その場合、各複合体は、特にＴＬＲ２関連ＰＡＭＰのサブセットに対して感
受性がある。ＴＬＲ２複合体は、主に細菌からの、広範囲のＰＡＭＰを認識する。これら
には、限定されるものではないが、リポアラビノマンナン（ＬＡＭ）、リポ多糖（ＬＰＳ
）、リポタイコ酸（ＬＴＡ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）、ならびに他の糖脂質、糖タ
ンパク質、およびリポタンパク質が含まれる。ＴＬＲ２複合体はまた、限定されるもので
はないが、麻疹ウイルス（ＭＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、およびＣ型
肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含む、ウイルスならびに限定されるものではないが、ザイモサ
40
ンを含む、真菌ＰＡＭＰを検出することが可能である。ＴＬＲ２は、種々の病原体、例え
ば、ほんの一例として、グラム陽性菌、マイコバクテリア、クルーズ・トリパノソーマ、
真菌およびトレポネーマからの種々のリポタンパク質／リポペプチドを認識する。さらに
、ＴＬＲ２は、非腸内細菌、例えば、ほんの一例として、レプトスピラ・インテロガン（
Leptospira interrogan）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivali
s）およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）からのＬＰＳ調製物を認識す
る。ＴＬＲ２複合体は、非自己パターンの検出および自己パターンの変化、例えば、壊死
細胞によって示されるものを検出することが可能である。ＴＬＲ２は、ファゴソームに取
り込まれ、細胞による微生物産物の内在化に関与する。
【０２０７】
50
(96)
JP 5380465 B2 2014.1.8
トール様受容体３（ＴＬＲ３）
ＴＬＲ３は、染色体４ｑ３５に位置し、その配列は、２４個のＮ−末端ＬＲＲおよび計
算分子量９７ｋＤａを有する推定９０４個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ３
は、各々、２６％の全（ａａ）配列同一性を有する、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ
８と最も密接に関連する。
【０２０８】
ＴＬＲ３ ｍＲＮＡは、胎盤および膵臓において最も高いレベルで発現される。ＴＬＲ
３は、樹状細胞、Ｔ細胞およびＮＫ細胞によって発現される。インビボでは、２種類の異
なる大きさのＴＬＲ３についての転写物が観察され、別法として、ｍＲＮＡが２種類の異
なる形態のタンパク質を生成するようにスプライスされることを示唆する。インビトロで
10
は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１ ＴＬＲ３は、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、
ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって適度に上方制御される。ＴＬＲ３ ｍＲＮＡは、
グラム陰性菌への暴露およびグラム陽性菌にさらに大きく反応した後に高められる。エク
スビボでは、ＴＬＲ３発現は、グラム陰性菌に暴露すると単球および顆粒球の両方におい
て高められる。ＴＬＲ３はホモ二量体を形成し、ウイルス二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を
認識する。ＴＬＲは細胞表面上に発現されると一般的に想定されるが、内在性ＰＡＭＰ例
えば、ＴＬＲ３の場合におけるｄｓＲＮＡに感受性があるＴＬＲは、リソソーム区画にて
細胞内に局在する。
【０２０９】
トール様受容体４（ＴＬＲ４）
20
ＴＬＲ４は、染色体９ｑ３２−３３に位置し、全（ａａ）配列に対してｄＴｏｌｌと高
度な類似性を示す。ＴＬＲ４配列は、２２個のＮ−末端ＬＲＲ領域および計算分子量９０
ｋＤａを有する８３９個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬＲ４は、各々、２５％
の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ１およびＴＬＲ６と最も密接に関連する。
【０２１０】
インビボでは、ＴＬＲ４ ｍＲＮＡは、単一転写物として発現され、脾臓およびＰＢＬ
において最も高いレベルで見出される。ＰＢＬ集団のうち、ＴＬＲ４は、Ｂ細胞、樹状細
胞、単球、マクロファージ、顆粒球、およびＴ細胞によって発現される。ＴＬＲ４はまた
、骨髄単核細胞において発現され、単核細胞において最も高度である。インビトロでは、
ＴＬＲ４ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘導性分化におけるＴＨＰ−１細胞
30
において上方制御される。ＴＬＲ４は、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによって適度に
上方制御される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ４ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およ
びグラム陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、顆粒球および単球の
ＴＬＲ４発現は、グラム陰性菌に暴露すると上方制御される。
【０２１１】
ＴＬＲ４は、ホモ二量体を形成し、追加成分、ＭＤ−２の細胞外結合を必要とする。Ｔ
ＬＲ２複合体はリポ多糖（ＬＰＳ）を認識することが可能であるが、ＴＬＲ４は、一般に
、ＬＰＳ受容体と考えられる。ＭＤ−２関連ＴＬＲ−４ホモ二量体は、直接的にＬＰＳと
結合しないが、ＬＰＳは最初に可溶性ＬＰＳ結合タンパク質（ＬＢＰ）と結合しなければ
ならない。次いで、ＬＢＰは、可溶性またはＧＰＩ結合ＣＤ１４のいずれかと結合する。
40
ＴＬＲ４によるＬＰＳ検出に必要な追加の細胞型依存性成分には、ＣＸＣＲ４、ＧＤＦ−
５、ＣＤ５５、種々の熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、および補体受容体（ＣＲ）が含
まれる。ＴＬＲ４複合体はまた、ＬＴＡを含む少数の他の細菌ＰＡＭＰを認識する。さら
に、ＴＬＲ４複合体は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）
、およびマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）を含むウイルスを認識する。ＴＬＲ４複合体は
また、内因性リガンド、例えば、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ６０およびＨＳＰ７０）
、フィブリノゲン、フィブロネクチンのドメインＡ、ヒアルロン酸のオリゴ糖、ヘパラン
硫酸、サーファクタントタンパク質Ａ（ＳＰ−Ａ）、およびβ−ディフェンシンを認識す
る。ＴＬＲ４はまた、その活性を強化するＴＬＲ５と、およびその活性を抑制するＴＬＲ
１ともヘテロ二量体を形成する。
50
(97)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０２１２】
トール様受容体５（ＴＬＲ５）
ＴＬＲ５は、染色体１ｑ４１−４２に位置し、遺伝子は計算分子量９１ｋＤａを有する
推定８５８個の（ａａ）タンパク質をコードする。それは、２６％の全（ａａ）配列同一
性を有するＴＬＲ３と最も密接に関連する。
【０２１３】
インビボでは、ＴＬＲ５ ｍＲＮＡは、卵巣、精巣、ＰＢＬにおいて単一転写物として
発現される。ＴＬＲ５は、単球において見出された最も高度に発現する複数のＰＢＬ集団
によって発現される。ＴＬＲ５はまた、上皮下区画の腸上皮細胞および腸内皮細胞の基底
外側に発現される。インビトロでは、ＴＬＲ５は、自己分泌ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およ
10
びＴＮＦ−αによってＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞において上方制御されるが、ＩＦＮ−γ
βによっても高められる。ＴＬＲ５ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
の両方に暴露した後に高められる。エクスビボでは、顆粒球および単球のＴＬＲ５発現は
、グラム陰性菌に暴露すると下方制御される。ＴＬＲ５は、ホモ二量体ならびにＴＬＲ４
とのヘテロ二量体を形成する。両複合体は、有鞭毛細菌のフラジェリンタンパク質を認識
する機能を果たす。ＣＨＯ細胞におけるヒトＴＬＲ５の発現は、フラジェリン、細菌鞭毛
の単量体成分に対する反応をもたらす。フラジェリンは、炎症性サイトカイン産生を誘導
するために肺上皮細胞を活性化する。ＴＬＲ５の終止コドン多型は、有鞭毛細菌レジオネ
ラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）によって引き起こされる肺炎に対する感
受性に関連している。
20
【０２１４】
トール様受容体６（ＴＬＲ６）
ＴＬＲ６は染色体４ｐ１４に位置し、ＴＬＲ６配列は計算分子量９１ｋＤａを有する２
０個のＮ−末端ＬＲＲモチーフを含有する７９６個の（ａａ）タンパク質をコードする。
ＴＬＲ６は、各々、６８％、４６％、および３１％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬ
Ｒ１、ＴＬＲ１０、およびＴＬＲ２と密接に関連する。
【０２１５】
インビボでは、ＴＬＲ６転写物は、胸腺、脾臓、および肺において観察される。ＴＬＲ
６ ｍＲＮＡ発現は、Ｂ細胞および単球において最も高度である。インビトロでは、ＴＬ
Ｒ６ ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導性分化におけるＴＨＰ−１細胞において上方制御され
30
る。ＴＬＲ６は、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによって適度に上方制御される。しか
しながら、ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ６ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、単球および顆粒球のＴＬＲ
６発現は、グラム陰性菌に暴露すると下方制御される。ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２とヘテロ二
量体を形成する。ＴＬＲ１のように、ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２のＰＡＭＰ感受性を特定する
かまたは強化し、ヘテロ二量体化を介してそのシグナル伝達機能に寄与すると考えられる
。
【０２１６】
トール様受容体７（ＴＬＲ７）
ＴＬＲ７はヒト染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ７配列は計算分子量１２１ｋＤａを有
40
する２７個のＮ−末端ＬＲＲを含有する１０４９個の（ａａ）タンパク質をコードする。
ＴＬＲ７は、各々、４３％および３６％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ８および
ＴＬＲ９と最も密接に関連する。
【０２１７】
インビボでは、ＴＬＲ７ ｍＲＮＡは、肺、胎盤、脾臓、リンパ節、および扁桃腺にお
いて発現される。ＴＬＲ７ ｍＲＮＡ発現は、単球、Ｂ細胞、および形質細胞様樹状細胞
において最も高度である。インビトロでは、ＴＬＲ７ ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導性分
化におけるＴＨＰ−１細胞において上方制御される。ＴＬＲ７は、ＩＬ−６への暴露によ
って非常に上方制御され、自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによってその程度がわずかに
小さくなる。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ７ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグ
50
(98)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。エクスビボでは、ＴＬＲ７の発現は、単球
においておよびより大きく顆粒球においてグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露
した後に高められる。ＴＬＲ７は、エンドソームにおいて発現される。ＴＬＲ７の役割は
、ウイルス侵入に対する反応の手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出
することである。ＴＬＲ７は、ウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎
ウイルスおよびインフルエンザウイルスからのグアノシンまたはウリジンに富んだ一本鎖
ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を認識する構造上高度に保存されたタンパク質である。
【０２１８】
トール様受容体８（ＴＬＲ８）
ＴＬＲ８は染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ８配列は計算分子量１２０ｋＤａを有する
10
２６個のＮ−末端ＬＲＲを含有する１０４１個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬ
Ｒ８は、各々、４３％および３５％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ７およびＴＬ
Ｒ９と最も密接に関連する。
【０２１９】
インビボでは、ＴＬＲ８ ｍＲＮＡは、骨髄系細胞、例えば、単球、顆粒球および骨髄
樹状細胞にて見出された最も高度に発現する、肺、胎盤、脾臓、リンパ節、骨髄、および
ＰＢＬにおいて発現される。インビトロでは、ＴＬＲ８ ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導体
分化におけるＴＨＰ−１細胞において上方制御される。ＴＬＲ８は、自己分泌ＩＬ−１β
、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって非常に上方制御され、ＩＦＮ−γへ
の暴露によってさらにより強化される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ８ ｍＲＮＡ発現
20
は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高められる。エクスビボでは
、単球のＴＬＲ８発現は増加するが、顆粒球の発現はグラム陰性菌に暴露すると減少する
。ＴＬＲ８はエンドソームにおいて発現される。ＴＬＲ８の役割は、ウイルス侵入に対す
る反応の手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することである。ＴＬ
Ｒ８は、ウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびインフ
ルエンザウイルスからのグアノシンまたはウリジンに富んだ一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）
を認識する構造上高度に保存されたタンパク質である。
【０２２０】
トール様受容体９（ＴＬＲ９）
ＴＬＲ９は染色体３ｐ２１に位置し、ＴＬＲ９配列は計算分子量１１６ｋＤａを有する
30
２７個のＮ−末端ＬＲＲを含有する１０３２個の（ａａ）タンパク質をコードする。ＴＬ
Ｒ９は、各々、３６％および３５％の全（ａａ）配列同一性を有するＴＬＲ７およびＴＬ
Ｒ８と最も密接に関連する。
【０２２１】
インビボでは、ＴＬＲ９ ｍＲＮＡは、脾臓、リンパ節、骨髄、およびＰＢＬにおいて
発現される。具体的には、ＴＬＲ９ ｍＲＮＡは、Ｂ細胞および樹状細胞において最も高
いレベルで発現される。インビトロでは、ＴＬＲ９は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞におい
て自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって
適度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ９ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌の両方への暴露に影響を受けない。エクスビボでは、単球および特
40
に、顆粒球におけるＴＬＲ９発現は、グラム陰性菌において下方制御される。ＴＬＲ９は
、ホモ二量体を形成し、非メチル化細菌ＤＮＡを認識する。ＴＬＲ９は、細菌ＤＮＡおよ
び非メチル化ＣｐＧ ＤＮＡ配列を含有するオリゴヌクレオチドに対する炎症反応に関与
する。ＴＬＲ９は、内部に、おそらく非メチル化ＣｐＧ ＤＮＡ配列を含むＰＡＭＰと遭
遇する可能性がより大きいリソソームまたは細胞内区画に局在する。
【０２２２】
ＴＬＲ９は、ＣｐＧ ＤＮＡに対する受容体であり、細菌およびウイルスＣｐＧ ＤＮ
Ａを認識する。細菌およびウイルスＤＮＡは、非メチル化ＣｐＧモチーフを含有し、その
免疫刺激活性をもたらす。脊椎動物では、ＣｐＧモチーフの頻度は大幅に減少しＣｐＧモ
チーフのシトシン残基は高度にメチル化されて、免疫刺激活性の喪失をもたらす。構造上
50
(99)
JP 5380465 B2 2014.1.8
、少なくとも２種類のＣｐＧ ＤＮＡが存在する：Ｂ／Ｋ型ＣｐＧ ＤＮＡは、炎症性サ
イトカイン、例えば、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αの強力な誘発剤である；Ａ／Ｄ型Ｃｐ
Ｇ ＤＮＡは、形質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）からのＩＦＮ−α産生を誘導するより大き
な能力を有する。ＴＬＲ９はまた、自己免疫疾患の発症に関与し、グレーブス自己免疫性
甲状腺機能亢進症および自己反応性Ｂ細胞によってリウマチ因子の産生に重要でありうる
。同様に、Ｆｃ受容体による内在化は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発症に関与
する、ＩｇＧおよびクロマチンを含有する免疫複合体によってＩＦＮ−αのＴＬＲ９媒介
性ＰＤＣ誘導をもたらしうる。ＴＬＲ９は、クロマチン構造の認識を介して複数の自己免
疫疾患の発症に関与する。
【０２２３】
10
トール様受容体１０（ＴＬＲ１０）
ＴＬＲ１０配列は、分子量９５ｋＤａを有する推定８１１個の（ａａ）タンパク質をコ
ードする。ＴＬＲ１０は、各々、４８％および４６％の全（ａａ）同一性を有するＴＬＲ
１およびＴＬＲ６と最も密接に関連する。
【０２２４】
インビボでは、ＴＬＲ１０ ｍＲＮＡ発現は、脾臓、リンパ節、胸腺、および扁桃腺を
含む免疫系関連組織において最も高度である。ＴＬＲ１０ ｍＲＮＡは、Ｂ細胞および形
質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）において最も高度に発現される。インビトロでは、ＴＬＲ１
０は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞における自己分泌ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、
ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって適度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞における
20
ＴＬＲ１０ ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に暴露した後に高
められる。エクスビボでは、単球のＴＬＲ１０発現は増加するが、顆粒球の発現は、グラ
ム陰性菌に暴露すると減少する。
【０２２５】
トール様受容体１１（ＴＬＲ１１）
ＴＬＲ１１は、膀胱上皮細胞において発現され、マウスの尿路疾患性細菌による感染に
対する耐性を媒介する。
【０２２６】
上記のように、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４は、各々、グラム陽性菌およびグラム陰性菌細
胞壁産物を認識する；ＴＬＲ５は、細菌フラジェリンの構造的エピトープを認識する；Ｔ
30
ＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、異なる形態の微生物由来核酸を認識す
る。
【０２２７】
ＴＩＲドメインは、転写因子誘導をもたらす事象のカスケードを活性化する複数のＴＩ
Ｒドメイン含有アダプター分子（ＭｙＤ８８）、ＴＩＲドメイン含有アダプタータンパク
質（ＴＩＲＡＰ）、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘導性ＩＦＮ−β（ＴＲＩＦ）、およ
びＴＲＩＦ関連アダプター分子（ＴＲＡＭ）と相互作用する。
【０２２８】
ＴＬＲシグナル伝達経路
ＴＬＲは、細胞全体に分布している。ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４は
40
、細胞表面上に発現される一方、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は、細胞
内区画、例えば、エンドソームにおいて発現される。それらのリガンドのＴＬＲ３−、Ｔ
ＬＲ７−またはＴＬＲ９−媒介性認識は、エンドソーム成熟および処理を必要とする。抗
原提示細胞になるマクロファージ、単球、樹状細胞または非免疫細胞が食作用によって細
菌を取り込む場合、細菌は分解され、ＣｐＧ ＤＮＡはファゴソーム−リソソームまたは
エンドソーム−リソソーム中に放出され、ここで、それらは、ＣｐＧ ＤＮＡの非特異的
取り込みにおける小胞体から補充されているＴＬＲ９と相互作用しうる。さらに、ウイル
スが受容体媒介性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する場合、ウイルス含量は、ウ
イルス膜とエンドソーム膜の融合によって細胞質に暴露される。これは、ＴＬＲリガンド
、例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡおよびＣｐＧ ＤＮＡのファゴソーム／リソソーム区
50
(100)
JP 5380465 B2 2014.1.8
画またはエンドソーム／リソソーム区画におけるＴＬＲ９への暴露をもたらす。
【０２２９】
シグナル伝達経路において、ＴＩＲドメインの下流、ＴＩＲドメイン含有アダプター、
ＭｙＤ８８は、全てのＴＬＲを介する炎症性サイトカイン、例えば、ＴＮＦ−αおよびＩ
Ｌ−１２の誘導に必須である。ＴＩＲドメイン含有アダプター分子（ＭｙＤ８８）は全て
のＴＬＲに共通しているが、個々のＴＬＲシグナル伝達経路は分岐であり、特異的ＴＬＲ
の活性化は、わずかに異なるパターンの遺伝子発現プロファイルをもたらす。ほんの一例
として、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４シグナル伝達経路の活性化はＩ型インターフェロン（Ｉ
ＦＮ）の誘導をもたらすが、ＴＬＲ２−およびＴＬＲ５−介在経路の活性化はもたらさな
い。しかしながら、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９シグナル伝達経路の活性化はまた
10
、Ｉ型ＩＦＮの誘導をもたらすけれども、これはＴＬＲ３／４媒介性誘導とは異なる機構
によって生じる。
【０２３０】
関与すると、ＴＬＲは、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８
８）を介するＮＦκＢの活性化およびＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員を
もたらすシグナル伝達カスケードを開始する。ＭｙＤ８８依存性経路は、ＩＬ−１受容体
によるシグナル伝達に類似しており、Ｃ−末端ＴＩＲドメインおよびＮ−末端死ドメイン
を含む、ＭｙＤ８８は、ＴＬＲのＴＩＲドメインに関連すると考えられている。刺激する
と、ＭｙＤ８８は、両分子の死ドメインの相互作用によってＩＲＡＫ−４をＴＬＲに補充
し、ＩＲＡＫ−１のＩＲＡＫ−４媒介リン酸化を促進する。次いで、ＩＲＡＫ−１のリン
20
酸化は、２つの異なるシグナル伝達経路の活性化を引き起こす、ＴＮＦ受容体関連因子６
（ＴＲＡＦ６）の動員をもたらす。１つの経路は、ＭＡＰキナーゼの活性化によってＡＰ
−１転写因子の活性化を引き起こす。別の経路は、ＴＡＫ１／ＴＡＢ複合体を活性化して
、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性化を強化する。活性化すると、ＩＫＫ複合体は
、ＮＦκＢ阻害薬ＩκＢのリン酸化、次いで、分解を誘導して、転写因子ＮＦκＢの核転
座およびプロモーターがＮＦκＢ結合部位を含有する遺伝子、例えば、サイトカインの転
写開始を引き起こす。ＭｙＤ８８依存性経路は、重要な役割を果たし、すべてのＴＬＲに
よる炎症性サイトカイン産生に必須である。
【０２３１】
ＴＬＲ８発現細胞、例えば、ＰＢＭＣの刺激は、高レベルのＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、
30
ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６および他の炎症性サイトカインの産生をもたらす。同様
に、ＴＬＲ７発現細胞、例えば、形質細胞様樹状細胞の刺激は、高レベルのインターフェ
ロン−α（ＩＦＮα）および低レベルの炎症性サイトカインの産生をもたらす。したがっ
て、樹状細胞および他の抗原提示細胞の活性化によって、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬ
Ｒ９関与およびサイトカイン産生は、病原体、感染細胞または腫瘍細胞の破壊を引き起こ
す種々の先天性および後天性免疫反応機構を活性化すると期待されている。
【０２３２】
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、
Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および／または組み合わせは、
トール様受容体活性のモジュレーターとして有用であり、かかる受容体に付随する種々の
40
疾患および／または障害の処置に用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の
、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロ
ドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＴＬＲ７活性のモジュレーターであり、
ＴＬＲ７に付随する疾患および／または障害の処置に有用である。ある実施態様において
、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、
Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＴＬＲ７活性のアゴ
ニストであり、ＴＬＲ７に付随する疾患および／または障害の処置に有用である。ある実
施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される
塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、ＴＬ
Ｒ８活性のモジュレーターであり、ＴＬＲ８に付随する疾患および／または障害の処置に
50
(101)
JP 5380465 B2 2014.1.8
有用である。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、そ
の医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに
医薬組成物は、ＴＬＲ８活性のアゴニストであり、ＴＬＲ８に付随する疾患および／また
は障害の処置に有用である。
【０２３３】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および
／または組み合わせは、限定されるものではないが、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘
息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息（アスピリンおよびＮＳ
ＡＩＤ誘発性喘息を含む）およびダスト誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感
10
染性および好酸球性気管支炎を含む、気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；
サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性
間質性肺炎、線維症合併型抗腫瘍療法を含む、肺線維症ならびに結核およびアスペルギル
ス症を含む、慢性感染症ならびに他の真菌感染症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎疾
患および血栓疾患、および肺高血圧症；炎症および気道の分泌疾患、および医原性咳に付
随する慢性咳の処置を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性
および慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性および季節性アレルギー鼻炎；鼻ポ
リープ；風邪、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲ
Ｓを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス性感染症を含む、呼吸
器疾患および／または障害の処置に用いられる。
20
【０２３４】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および
／または組み合わせは、限定されるものではないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮
膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性
皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド（
skin sarcoid）、基底細胞癌、光線角化症、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡
、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱
毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；
蜂巣炎、感染性および非感染性両方；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他
30
の異形成病変；固定薬疹を含む薬物誘導性疾患を含む、皮膚病の処置に用いられる。
【０２３５】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および
／または組み合わせは、限定されるものではないが、眼瞼炎；通年性および春季アレルギ
ー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響
を及ぼす自己免疫疾患、変性疾患または炎症性疾患；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイド
ーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性を含む感染症を含む、眼疾患および／または障
害の処置に用いられる。
【０２３６】
40
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および
／または組み合わせは、限定されるものではないが、間質性腎炎および糸球体腎炎を含む
腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀
胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；
ペイロニー病；勃起障害（男性および女性両方）を含む、泌尿生殖器疾患および／または
障害の処置に用いられる。
【０２３７】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および
50
(102)
JP 5380465 B2 2014.1.8
／または組み合わせは、限定されるものではないが、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨
髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植
片対宿主病を含む、同種移植の拒絶反応の処置に用いられる。
【０２３８】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／
または組み合わせは、限定されるものではないが、関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身
性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ
）、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、
高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー症候群を含む、他の自己免疫疾患およ
10
びアレルギー疾患の処置に用いられる。
【０２３９】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物
は、限定されるものではないが、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、
腸腫瘍および結腸腫瘍、胃腫瘍、皮膚腫瘍および脳腫瘍ならびに骨髄に影響を及ぼす悪性
腫瘍（白血病を含む）ならびにリンパ球増殖系、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジ
キンリンパ腫を含み、転移性疾患および腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の予防および処置
を含む、癌の処置に用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で
示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよ
20
び異性体、および医薬組成物は、トール様受容体活性のモジュレーターとして有用であり
、限定されるものではないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線角化症、黒色種、癌、肉腫
、白血病、腎細胞癌、カポジ肉腫、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および多発性骨
髄腫を含む、新生組織形成の処置に用いられる。
【０２４０】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および
／または組み合わせは、限定されるものではないが、ウイルス疾患、例えば、陰部疣贅、
尋常性疣贅、足底疣贅、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デング
ウイルス、単純ヘルペスウイルス（ほんの一例としては、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、Ｃ
30
ＭＶ、またはＶＺＶ）、伝染性軟属腫、牛痘、天然痘、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウ
イルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、
水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス
、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ムンプ
スウイルス、麻疹ウイルス、パポバウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナ
ウイルス（ほんの一例としては、ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリ
トウイルスおよびラッサ熱）およびフィロウイルス（ほんの一例としては、エボラウイル
スまたはマールブルグウイルス）を含む、感染症の処置に用いられる。
【０２４１】
ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許
40
容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物、および
／または組み合わせは、限定されるものではないが、結核およびトリ型結核菌、ハンセン
病；ニューモシスティス・カリニ（pneumocystis carnii）、クリプトスポリジウム症、
ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症、エシ
ェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ）属、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、およびクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）属の細菌によって
引き起こされる感染症、ならびに真菌感染症、例えば、ガンジダ症、アスペルギルス症、
50
(103)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含む、細菌、真菌、および原虫感染症の処
置に用いられる。
【０２４２】
ある実施態様において、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）で示される化合物、その医薬上許容
される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は、免疫増強剤として用
いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、免疫原性組成物に含まれ
るかまたは免疫原性組成物との組み合わせに用いられる。ある実施態様において、免疫原
性組成物は、ウイルスとして有用であり、化合物は、ワクチン、または化合物と混合され
る抗原に対する免疫反応を強化するのに十分な量が存在する。ワクチンは、少なくとも１
つの抗原を含み、それは細菌抗原または癌関連抗原、あるいはウイルス抗原であってもよ
10
い。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示される化
合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、
ならびに医薬組成物は、治療ワクチンに含まれるかまたは治療ワクチンとの組み合わせに
用いられる。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、そ
の医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに
医薬組成物は、予防ワクチンに含まれるかまたは予防ワクチンとの組み合わせに用いられ
る。ある実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上
許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成
物は、治療ウイルスワクチンに含まれるかまたはそれとの組み合わせに用いられる。ある
実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容され
20
る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、ならびに医薬組成物は、癌
ワクチンに含まれるかまたはそれとの組み合わせに用いられる。
【０２４３】
他の実施態様において、本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその
医薬上許容される塩または溶媒和物は、損傷した皮膚または老化皮膚、例えば、瘢痕およ
びしわの処置に有用である。
【０２４４】
投与および医薬組成物
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒
和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用について、かかる化合物は
30
、単独でまたは医薬組成物の一部として治療上有効な量にて投与される。したがって、本
明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩お
よび／または溶媒和物、および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤、または
賦形剤を含む、医薬組成物が本明細書に記載されている。さらに、かかる化合物および組
成物は、単独であるいは１種または複数の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。か
かる化合物および組成物の投与方法には、限定されるものではないが、経口投与、直腸投
与、非経口投与、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与
、点眼投与または点耳投与が含まれる。
【０２４５】
治療上有効な量は、とりわけ、適応疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的検討
40
、投与化合物の有効性、投与方法および所望の処置によって変化するであろう。ある実施
態様において、式（Ｉ）で示される化合物の日用量について、約０．０３∼２．５ｍｇ／
ｋｇ／体重の日用量が全身にて得られることが十分な結果を示す。ある実施態様において
、吸入投与される、式（Ｉ）で示される化合物の日用量は、０．０５マイクログラム／体
重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）∼１００マイクログラム／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）の範囲内にある
。他の実施態様において、経口投与される、式（Ｉ）で示される化合物の日用量は、０．
０１マイクログラム／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）∼１００ミリグラム／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋ
ｇ）の範囲内である。大型哺乳動物、例えば、ヒトの所望の日用量は、例えば、１日最大
４回の分割投与でまたは放出制御形態で、便宜上投与される、式（Ｉ）で示される化合物
の約０．５ｍｇ∼約１００ｍｇの範囲内である。ある実施態様において、経口投与の単位
50
(104)
JP 5380465 B2 2014.1.8
量形態は、約１∼５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【０２４６】
本明細書に記載の他の態様は、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される
化合物、あるいはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物の調
製方法である。ある実施態様において、かかる方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示さ
れる化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物と１種または複数の医薬上許
容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することを含む。ある実施態様において、少
なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を伴う、遊離形態あるいは医
薬上許容される塩または溶媒和物形態の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、
混合、造粒および／またはコーティング方法によって製造される。他の実施態様において
10
、かかる組成物は、賦形剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、流動促進剤
（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を所望により
含有していてもよい。他の実施態様において、かかる組成物は滅菌される。
【０２４７】
経口剤形
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、別々の剤形として経口投与され、ここで、かかる剤形には、限定されるものでは
ないが、カプセル、ゼラチンカプセル、カプレット、錠剤、チュアブル錠、散剤、顆粒剤
、シロップ剤、フレーバー・シロップ剤、水性または非水性液体の液剤または懸濁剤、食
用泡またはホイップ、および水中油型エマルションまたは油中水型エマルションが含まれ
20
る。
【０２４８】
少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物の経口投与に用いられる、カプセル、ゼラ
チンカプセル、カプレット、錠剤、チュアブル錠、散剤または顆粒剤は、通常の医薬配合
方法を用いて少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物（有効成分）と少なくとも１つ
の賦形剤とを混合することによって調製される。本明細書に記載の経口剤形に用いられる
賦形剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤
滑剤、吸収剤、着色剤、香味料、保存剤および甘味剤が挙げられる。
【０２４９】
かかる結合剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、コーンスターチ、ジ
30
ャガイモデンプン、デンプン糊、アルファ化デンプン、または他のデンプン、砂糖、ゼラ
チン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他
のアルギン酸塩、トラガカント、グァーガム、セルロースおよびその誘導体（ほんの一例
としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよび微結晶性セルロース）、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビ
ニルピロリドンおよびその組み合わせが挙げられる。
【０２５０】
かかる充填剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、炭酸カルシウム（例
えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dext
40
rate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプ
ン、およびその混合物が挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成
物中の結合剤または充填剤は、医薬組成物または剤形の約５０∼約９９重量パーセントで
存在する。
【０２５１】
かかる崩壊剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、
アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロス
カルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、デン
プングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン
、他のデンプン、クレー（clays）、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびその
50
(105)
JP 5380465 B2 2014.1.8
組み合わせが挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物に用いら
れる崩壊剤の量は、約０．５∼約１５重量パーセントの崩壊剤であるが、他の実施態様に
おいて、その量は、約１∼約５重量パーセントの崩壊剤である。
【０２５２】
かかる潤滑剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、ステアリン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール
、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（ほんの一例としては、ラッカセイ油、
綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル、および大豆油）、ステアリン
酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル（ethyl laureate
10
）、寒天、シリカ、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、Ｗ
．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．ｏｆ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．が製造）、合成シリカの凝
固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．ｏｆ Ｐｌａｎｏ，Ｔｅｘ．が販売）、ＣＡＢ−
Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．が販売する発熱性二酸
化ケイ素製品）およびその組み合わせが挙げられる。ある実施態様において、本明細書に
記載の医薬組成物に用いられる潤滑剤の量は、医薬組成物または剤形の約１重量パーセン
ト未満の量である。
【０２５３】
かかる希釈剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、乳糖、デキストロー
ス、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはその組み合
20
わせが挙げられる。
【０２５４】
ある実施態様において、錠剤およびカプセルは、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される
化合物（有効成分）と液体担体、微粉固体担体またはその両方を均一に混合し、次いで、
必要に応じて生成物を所望の形に成形することによって調製される。ある実施態様におい
て、錠剤は圧縮によって調製される。他の実施態様において、錠剤は成形によって調製さ
れる。
【０２５５】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物は、制御放出剤形
として経口投与される。かかる剤形は、１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合物の徐
30
放または制御放出を提供するために用いられる。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層
コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組み合わせを用いてえ
られる。ある実施態様において、制御放出剤形は、式（Ｉ）で示される化合物の活性を延
長し、投与回数を減少させ、患者コンプライアンスを増大させる。
【０２５６】
経口流体、例えば、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤としての式（Ｉ）で示される
化合物の投与は、所定量の液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が、所定量の式（Ｉ）で
示される化合物を含有するように単位剤形で調製される。シロップ剤は、化合物を適当に
風味付けされた水性溶液に溶解することによって調製される一方、エリキシル剤は、非毒
40
性アルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクル
に分散させることによって処方される。経口投与用の経口流体として用いられる賦形剤の
非限定的な例として、限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルが挙
げられる。保存剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、安息香酸ナトリウ
ムが挙げられる。フレーバー剤の非限定的な例として、限定されるものではないが、ハッ
カ油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料が挙げられる。
【０２５７】
非経口剤形
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
50
(106)
JP 5380465 B2 2014.1.8
成物は、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、お
よび動脈内を含む、種々の経路によって非経口投与される。
【０２５８】
かかる非経口剤形は、注入（復元可能な粉末）および乳化のための医薬上許容されるビ
ヒクルに溶解または懸濁することができる滅菌または滅菌可能な注射剤、懸濁液、乾燥お
よび／または凍結乾燥製品の形態で投与される。かかる剤形に用いられるビヒクルには、
限定されるものではないが、注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されるもので
はないが、塩化ナトリウム注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロースおよ
び塩化ナトリウム注射、および乳酸加リンガー液；水混和性ビヒクル、例えば、限定され
るものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレン
10
グリコール；および非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、コーンオイル
、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、およ
び安息香酸ベンジルが含まれる。
【０２５９】
経皮剤形
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、経皮投与される。かかる経皮剤形には、所望の量の式（Ｉ）で示される化合物を
一定期間内浸透させるために皮膚および衣類に適用される、「リザーバー型」または「マ
トリックス型」パッチ剤が含まれる。ほんの一例として、かかる経皮デバイスは、支持部
材、該化合物を所望の担体とともに含有するリザーバー、長時間にわたって制御および所
20
定の速度で宿主の皮膚に該化合物を送達するための所望の速度制御バリアー、およびデバ
イスを皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。他の実施態様において、マト
リックス経皮製剤が用いられる。
【０２６０】
式（Ｉ）で示される化合物の経皮デリバリーのための製剤には、有効量の式（Ｉ）で示
される化合物、担体および所望の希釈剤が含まれる。担体には、限定されるものではない
が、宿主の皮膚の通過を補助するための吸収性薬理学的に許容される溶媒、例えば、水、
アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−
ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその組
み合わせが含まれる。
30
【０２６１】
ある実施態様において、かかる経皮デリバリーシステムには、１つまたは複数の式（Ｉ
）で示される化合物を組織に送達するのを補助するための浸透促進剤が含まれる。かかる
浸透促進剤には、限定されるものではないが、アセトン；種々のアルコール、例えば、エ
タノール、オレイルアルコール、およびテトラヒドロフリルアルコール；アルキルスルホ
キシド、例えば、ジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド
；ポリエチレングリコール；ピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄ
ｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；および種々の水溶性または不溶性糖エス
テル、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステア
リン酸ソルビタン）が含まれる。
40
【０２６２】
他の実施態様において、かかる経皮医薬組成物または剤形のｐＨ、あるいは医薬組成物
または剤形が適用される組織のｐＨは、１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合物の送
達を改善するために調節される。他の実施態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強
度、または張性は、送達を改善するために調節される。他の実施態様において、ステアリ
ン酸塩などの化合物は、送達を改善するために１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化合
物の親水性または親油性を有利に変化させるために加えられる。ある実施態様において、
かかるステアリン酸塩は、製剤の液体ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、
および送達促進剤または浸透促進剤として機能する。他の実施態様において、式（Ｉ）で
示される化合物の異なる塩、水和物または溶媒和物は、得られた組成物の性質をさらに調
50
(107)
JP 5380465 B2 2014.1.8
節するために用いられる。
【０２６３】
局所剤形
他の実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物は、ローション、
ゲル、軟膏、溶液、乳液、懸濁液またはクリームの形態で少なくとも１つの式（Ｉ）で示
される化合物を含有する医薬組成物の局所適用によって投与される。皮膚への局所適用の
ための好適な製剤は、水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである一方、点眼投与のため
の製剤は、水性溶液である。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤およ
び保存剤を所望により含有しうる。
【０２６４】
10
かかる局所製剤には、少なくとも１つの担体、および所望の少なくとも１つの希釈剤が
含まれる。かかる担体および希釈剤には、限定されるものではないが、水、アセトン、エ
タノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその組み合わせが含
まれる。
【０２６５】
ある実施態様において、かかる局所製剤には、１つまたは複数の式（Ｉ）で示される化
合物を組織に送達するのを補助するための浸透促進剤が含まれる。かかる浸透促進剤には
、限定されるものではないが、アセトン；種々のアルコール、エタノール、オレイルアル
コール、およびテトラヒドロフリルアルコール；アルキルスルホキシド、例えば、ジメチ
20
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコー
ル；ピロリドン、例えば、例えば、ポリビニルピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（
ポビドン、ポリビドン）；尿素；および種々の水溶性または不溶性糖エステル、例えば、
Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタ
ン）が含まれる。
【０２６６】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、吸入によって投与される。吸入投与のための剤形は、エアロゾルまたはドライパ
ウダーとして処方される。吸入投与のためのエアロゾル製剤は、少なくとも１つの式（Ｉ
）で示される化合物の医薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を
30
含む。さらに、かかる医薬組成物は、粉末基剤、例えば、乳糖、グルコース、トレハロー
ス、マンニトールまたはスターチを、所望の機能修飾剤（performance modifier）、例え
ば、Ｌ−レシチンまたは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウムを所望により含んでいてもよい。
【０２６７】
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、好適な低沸点推進剤、例えば、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素、または他の好適なガスを含有する容器を利用する、定量吸入器（「ＭＤＩ
」）、または患者が吸入する、容器内のドライパウダーの霧を作り出すためにガスを爆発
させて用いるドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスを用いて吸入により肺に直接投与
40
されうる。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物および粉末基剤、例えば、
乳糖またはスターチの粉末混合物を含有する、インヘラー（inhaler）またはインサフレ
ーター（insufflator）で用いるゼラチンのカプセルおよびカートリッジが処方される。
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、液体スプレーデバイスを用いて肺
に送達され、ここで、かかるデバイスは、非常に小さなノズル穴を用いて液体薬物製剤を
エアロゾル化して、肺に直接吸入しうる。他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化
合物は、ネブライザーデバイスを用いて肺に送達され、ここで、ネブライザーは、容易に
吸入されうる微粒子を形成するために超音波エネルギーを用いることによって液体薬物製
剤のエアロゾルを作り出す。他の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、電気
流体力学的（「ＥＨＤ」）エアロゾルデバイスを用いて肺に送達され、ここで、かかるＥ
50
(108)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＨＤエアロゾルデバイスは、電気エネルギーを用いて液体薬物溶液または懸濁液をエアロ
ゾル化する。
【０２６８】
ある実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
、またはその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、１種または複数の吸収促進剤を
含有する。ある実施態様において、かかる吸収促進剤には、限定されるものではないが、
グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラ
ノシド、ＥＤＴＡ、および混合ミセルが含まれる。
【０２６９】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
10
成物は経鼻投与される。経鼻投与のための剤形は、エアロゾル、液剤、滴剤、ゲルまたは
ドライパウダーとして処方される。
【０２７０】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、坐薬、浣腸、軟膏、クリーム、直腸泡沫または直腸ゲルの形態で直腸投与される
。ある実施態様において、かかる坐薬は、脂肪乳剤または懸濁剤、ココアバターまたは他
のグリセリドから調製される。
【０２７１】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、点眼薬として点眼投与される。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、
20
緩衝剤および保存剤を所望により含有していてもよい水性溶液である。
【０２７２】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、点耳薬として点耳投与される。かかる製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、
緩衝剤および保存剤を所望により含有していてもよい水性溶液である。
【０２７３】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、デポー製剤として処方される。かかる長時間作用型製剤は、移植によって（例え
ば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉注射によって投与される。ある実施態様において
、かかる製剤は、ポリマー性または疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）ま
30
たはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として含む。
【０２７４】
本明細書に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和
物、および少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容さ
れる塩および溶媒和物を含有する医薬組成物が、ＴＬＲ活性を調節するのに用いられるこ
とによって、ＴＬＲ活性に付随する疾患および／または障害の予防または処置に用いられ
る、ある実施態様において、かかる式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩
および溶媒和物、および医薬組成物が、ＴＬＲ７のアゴニストであることによって、ＴＬ
Ｒ７に付随する疾患および／または障害の処置に用いられる。ある実施態様において、係
る式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物、および医薬組成
40
物が、ＴＬＲ８のアゴニストであることによって、ＴＬＲ８に付随する疾患および／また
は障害の処置に用いられる。
【０２７５】
本明細書にはまた、ＴＬＲ活性に付随する疾患および／または障害に罹患している対象
の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩
、溶媒和物を単独でまたは本明細書に記載の医薬組成物の一部として対象に投与すること
を含む方法が記載されている。
【０２７６】
本明細書には、ＴＬＲ活性に付随する疾患または障害の処置のための医薬の調製におけ
る、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用
50
(109)
JP 5380465 B2 2014.1.8
が記載されている。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医
薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ８に付随する疾患または障害の処置のための
医薬の調製に用いられる。ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あるいは
その医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ８に付随する疾患または障害の処置の
ための医薬の調製に用いられる。
【０２７７】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する医
薬組成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随するウイルス性疾患および／または障害
の処置のための経口投与に適している。
【０２７８】
10
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する感染性疾患および／または障害の処置の
ための経口投与に適している。
【０２７９】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する細菌性疾患および／または障害の処置の
ための経口投与に適している。
【０２８０】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する真菌性疾患および／または障害の処置の
20
ための経口投与に適している。
【０２８１】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する癌の処置のための経口投与に適している
。
【０２８２】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する癌の処置のための静脈内投与に適してい
る。
【０２８３】
30
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する同種移植拒絶反応による疾患および／ま
たは障害の処置のための経口投与に適している。
【０２８４】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する泌尿生殖器疾患および／または障害の処
置のための経口投与に適している。
【０２８５】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する眼疾患および／または障害の処置のため
40
の点眼薬としての投与に適している。
【０２８６】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する皮膚疾患および／または障害の処置のた
めの局所投与に適している。
【０２８７】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、光線角化症の処置のための局所投与に適している。さらなる実施態様において、
少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、光線角化症の処置のた
めのクリームとして局所投与に適している。
50
(110)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０２８８】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、基底細胞癌の処置のための局所投与に適している。さらなる実施態様において、
少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物は、基底細胞癌の処置のた
めのクリームとして局所投与に適している。
【０２８９】
さらなる実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組
成物は、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８活性に付随する呼吸器疾患および／または障害の処置の
ための吸入による投与に適している。ある実施態様において、呼吸器疾患はアレルギー性
喘息である。
10
【０２９０】
組み合わせ処置
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あ
るいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１
つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ）を含有する医薬組成物は、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随
する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のために単独で（付加的な治療剤を
伴わずに）投与される。
【０２９１】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あ
るいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１
20
つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、本明細書に記載の
ＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のために、１種ま
たは複数の付加的な治療剤と組み合わせて投与される。
【０２９２】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あ
るいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１
つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ）を含有する医薬組成物は、１種または複数の付加的な治療剤と
組み合わせて処方され、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１つまたは複数の疾患お
よび／または障害の処置のために投与される。
【０２９３】
30
本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容さ
れる塩または溶媒和物、あるいは本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）−（ＸＶＩ
）で示される化合物を含有する医薬組成物は、本明細書に記載のＴＬＲ活性に付随する１
つまたは複数の疾患および／または障害の処置のために、１種または複数の付加的な治療
剤とともに連続して投与される。
【０２９４】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬ
Ｒ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、１種または
複数の付加的な治療剤の投与前の、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化
合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）−（ＸＶＩ）
40
で示される化合物を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９５】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬ
Ｒ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、１種または
複数の付加的な治療剤の投与後の、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはそ
の医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物
を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９６】
ある実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬ
Ｒ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、１種または
50
(111)
JP 5380465 B2 2014.1.8
複数の付加的な治療剤と同時の、本明細書に記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合
物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で
示される化合物を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９７】
ある実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ処置には、本明細書に記載のＴＬ
Ｒ活性に付随する１つまたは複数の疾患および／または障害の処置のための、本明細書に
記載の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または
溶媒和物、あるいは１種または複数の付加的な治療剤とともに処方された式（Ｉ）−（Ｘ
ＶＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物の投与が含まれる。
【０２９８】
10
本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ活性のモジュレーターであ
る。本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合
物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ７アゴニストである。本
明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物、あ
るいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、ＴＬＲ８アゴニストである。
【０２９９】
本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および付加的な治療剤（群）は相加
的に作用する。本明細書に記載の組み合わせ処置のある実施態様において、式（Ｉ）で示
20
される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および付加的な治療剤
（群）は相乗的に作用する。
【０３００】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医
薬上許容される塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組
成物は、別の治療剤との処置を以前受けていなかったかまたは現在受けていない患者に投
与される。
【０３０１】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる付加的な治療剤には、限定されるも
30
のではないが、抗生物質または抗菌剤、制吐剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、免
疫調節剤、サイトカイン、抗うつ剤、ホルモン剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗
生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗浸潤剤、血管新生
阻害剤、成長因子機能の阻害剤、ウイルス複製の阻害剤、ウイルス酵素阻害剤、抗癌剤、
α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、ホルモン、サイトカイン、
および他のトール様受容体モジュレーターが含まれる。
【０３０２】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗生物質または抗菌剤には、限定さ
れるものではないが、バルガンシクロビル塩酸塩、メトロニダゾール、ベータ−ラクタム
40
、マクロライド系（ほんの一例として、アジスロマイシン、トブラマイシン（ＴＯＢＩ（
登録商標））など）、セファロスポリン系（ほんの一例として、セファクロル、セファド
ロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファマンドール、セファトリジン、セファゼ
ドン、セフィキシム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフロキシム、セフピラミド、
セフプロジル、セフピロム、ＫＥＦＬＥＸ（登録商標）、ＶＥＬＯＳＥＦ（登録商標）、
ＣＥＦＴＩＮ（登録商標）、ＣＥＦＺＩＬ（登録商標）、ＣＥＣＬＯＲ（登録商標）、Ｓ
ＵＰＲＡＸ（登録商標）およびＤＵＲＩＣＥＦ（登録商標）など）、クラリスロマイシン
（ほんの一例として、クラリスロマイシンおよびＢＩＡＸＩＮ（登録商標）など）、エリ
スロマイシン（ほんの一例として、エリスロマイシンおよびＥＭＹＣＩＮ（登録商標）な
ど）、シプロフロキサシン、ＣＩＰＲＯ（登録商標）、ノルフロキサシン（ほんの一例と
50
(112)
JP 5380465 B2 2014.1.8
して、ＮＯＲＯＸＩＮ（登録商標）など）、アミノグリコシド系抗生物質（ほんの一例と
して、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネ
オマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルミシン、パルモマイシン、リボスタマ
イシン、シソマイシン、およびスペクチノマイシンなど）、アンフェニコール系（amphen
icol）抗生物質（ほんの一例として、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フ
ロルフェニコール、およびチアムフェニコールなど）、アンサマイシン系抗生物質（ほん
の一例として、リファミドおよびリファンピンなど）、カルバセフェム系（ほんの一例と
して、ロラカルベフなど）、カルバペネム系（ほんの一例として、ビアペネムおよびイミ
ペネムなど）、セファマイシン系（ほんの一例として、セフブペラゾン、セフメタゾール
、およびセフミノクスなど）、モノバクタム系（ほんの一例として、アゼトレオナム、カ
10
ルモナム、およびチゲノナムなど）、オキサセフェム系（ほんの一例として、フロモキセ
フ、およびモキサラクタムなど）、ペニシリン系（ほんの一例として、アムジノシリン、
アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、
ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナ
ムシリン、ペネサメートヒドリオジド（penethamate hydriodide）、ペニシリン ｏ−ベ
ネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラ
バミン、ペニメピサイクリン、フェンシヒシリンカリウム、Ｖ−ＣＩＬＬＩＮ Ｋ（登録
商標）およびＰＥＮ ＶＥＥ Ｋ（登録商標）など）、リンコサミド系（ほんの一例とし
て、クリンダマイシンおよびリンコマイシンなど）、アンフォマイシン、バシトラシン、
カプレオマイシン、コリスチン、エンドゥラシジン（enduracidin）、エンビオマイシン
20
など）、テトラサイクリン系（ほんの一例として、アピサイクリン、クロルテトラサイク
リン、クロモサイクリン、およびデモクロサイクリンなど）、２，４−ジアミノピリミジ
ン系（ほんの一例として、ブロジモプリムなど）、ニトロフラン系（ほんの一例として、
フラルタゾン、および塩化フラゾリウムなど）、キノロン系およびその類似体（ほんの一
例として、フルオロキノロン、オフロキサシン、シノキサシン、クリナフロキサシン、フ
ルメキン、グレパグロキサシンおよびＦＬＯＸＩＮ（登録商標）など）、スルホンアミド
系（ほんの一例として、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノ
プリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、スルファクリソイジン、およびスルフ
ァシチン）、スルホン系（ほんの一例として、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリ
ウム、およびソラスルホンなど）、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンおよびその組み
30
合わせが含まれる。
【０３０３】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる制吐剤には、限定されるものではな
いが、メトクロプロミド、メトクロプラミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロク
ロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセト
ロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン モノエタノールアミン、ア
リザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモ
プリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール
、ドラセトン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル
40
（oxyperndyl）、ピパマジン（pipamazine）、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロ
カンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその組
み合わせが含まれる。
【０３０４】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗真菌剤には、限定されるものでは
ないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ホス
フルコナゾール、イントラセカル（intrathecal）、フルシトシン、ミコナゾール、ブト
コナゾール、ブトコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、クロトリマゾール
、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロクス、
50
(113)
JP 5380465 B2 2014.1.8
エコナゾール、ハロプログリン（haloprogrin）、ナフチフィン、テルビナフィン、ウン
デシレナート、およびグリセオフルビンが含まれる。
【０３０５】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗炎症剤には、限定されるものでは
ないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル
酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミ
ノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナミン
酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセ
ン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン
10
（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム
、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトム（nabumetome）、フェニルブ
タゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリ
ド、限定されるものではないが、ジレウトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナ
トリウムおよびオーラノフィンを含むロイコトリエンアンタゴニスト、限定されるもので
はないが、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタ
ゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタ
メタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロ
コルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾ
ン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド、フルランドレノリド、ハルシノ
20
シド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン（methprednisolo
ne acetate）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラ
メタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テ
ブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド
、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニドを含むステロイド剤な
らびに限定されるものではないが、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プ
ロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジト
ラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含む
他の抗炎症剤が含まれる。
【０３０６】
30
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗ウイルス剤には、限定されるもの
ではないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（Ｎ
ＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ＣＣＲ１アンタゴニスト
、ＣＣＲ５アンタゴニスト、およびヌクレオシド類似体が含まれる。抗ウイルス剤には、
限定されるものではないが、ホミビルセン、ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザ
ルシタラビン、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシ
クロビル、ガングシクロビル、シドホビル、ザナミビル、オセルタミビル（oseltamavir
）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン、ビラミジンおよびリ
バビリン、ならびにホスカネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナ
40
ビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロ
ン；β−インターフェロン；アデホビル、クレバジン、エンテカビル、プレコナリル、Ｈ
ＣＶ−０８６、ＥＭＺ７０２、エムトリシタビン、セルゴシビル、バロピシタビン、ＨＣ
Ｖプロテアーゼの阻害薬、例えば、ＢＩＬＮ ２０６１、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭ
Ｎ−１９１またはＶＸ−９５０、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬、例えば、ＮＭ１０７（
およびそのプロドラッグＮＭ２８３）、Ｒ１６２６、Ｒ７０７８、ＢＩＬＮ１９４１、Ｇ
ＳＫ６２５４３３、ＧＩＬＤ９１２８またはＨＣＶ−７９６、エファビレンツ、ＨＢＹ−
０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン）、ＴＭＣ−１２５、ＢＸ−４７１、
エトラビリン、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピ
ビリン、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
50
(114)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリル、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、
ＭＩＶ−１５０、カラノリド、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロック
（ancriviroc）、ビクリビロック（vicriviroc）、マラビロック（maraviroc）、ＰＲＯ
−１４０、アプラビロック（aplaviroc）４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）、Ａ
ＭＤ−８８７ ＣＭＰＤ−１６７、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミ
ノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．−２．１］オ
クタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセ
トアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．−
１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ
10
［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−
（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３
．−２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−
［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ［４，−５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタ−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）、ＢＭＳ−
８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２
−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキ
シ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４
20
−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキ
シ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、エンフビルチド（Ｔ−２０）、シフビル
チドＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ ５４２、ＡＭＤ−３１００、可溶性ＣＤ４、Ｈ
ＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチン、３−Ｏ−（３’，３’−ジメチル
スクシニル）ベツリン酸（あるいは、ＰＡ−４５７として既知）およびαＨＧＡが含まれ
る。
【０３０７】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる免疫調節剤には、限定されるもので
はないが、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリン、メトトレキサート、レフノ
30
ミド、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリン
Ｇ、マイコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、パラマイシン
（シロリムス）、ＦＫ−５０６、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、ミ
コフェノール酸、マロノニトリロアミド類（ほんの一例として、レフルナミド（leflunam
ide）など）、Ｔ細胞受容体モジュレーター、およびサイトカイン受容体モジュレーター
、ペプチド模倣薬、および抗体（ほんの一例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクロー
ナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２フラグメントま
たはエピトープ結合フラグメントなど）、核酸分子（ほんの一例として、アンチセンス核
酸および三重へリックスなど）、低分子、有機化合物、および無機化合物が含まれる。Ｔ
細胞受容体モジュレーターの例として、限定されるものではないが、抗Ｔ細胞受容体抗体
40
（ほんの一例として、抗ＣＤ４抗体（ほんの一例として、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（登録商標）（ＩＤＥＣおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ ４
１６２Ｗ９４、ＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅおよびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌ
ａｇ）など）、抗ＣＤ３抗体（ほんの一例として、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅ
ｓｉｇｎ Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、またはＲｉｔｕ
ｘａｎ（ＩＤＥＣ）など）、抗ＣＤ５抗体（ほんの一例として、抗ＣＤ５リシン結合型免
疫コンジュゲートなど）、抗ＣＤ７抗体（ほんの一例として、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａ
ｒｔｉｓ）など）、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（ほんの一例
として、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ）など）、抗ＣＤ５２抗体（ほんの一例として、Ｃ
ＡＭＰＡＴＨ １Ｈ（Ｉｌｅｘ）など）、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（ほんの一例
50
(115)
JP 5380465 B2 2014.1.8
として、Ｘａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）、抗Ｂ７抗体（ほんの一例として
、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）など）、ＣＴＬＡ４−免疫コンジュゲート、および他の
トール受容体様（ＴＬＲ）モジュレーターなど）が挙げられる。サイトカイン受容体モジ
ュレーターの例として、限定されるものではないが、可溶性サイトカイン受容体（ほんの
一例として、ＴＮＦ−α受容体またはそのフラグメントの細胞外ドメイン、ＩＬ−１β受
容体またはそのフラグメントの細胞外ドメイン、およびＩＬ−６受容体またはそのフラグ
メントの細胞外ドメイン）、サイトカインまたはそのフラグメント（ほんの一例として、
インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、
ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、
インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦなど）
10
、抗サイトカイン受容体抗体（ほんの一例として、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容
体抗体（ほんの一例として、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ
）など）、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、お
よび抗ＩＬ−１２受容体抗体など）、抗サイトカイン抗体（ほんの一例としては、抗ＩＦ
Ｎ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（ほん
の一例として、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ）など）、および抗ＩＬ−１２抗体な
ど）が挙げられる。
【０３０８】
少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるサイトカインまたはサイトカイン機
20
能のモジュレーターには、限定されるものではないが、インターロイキン−２（ＩＬ−２
）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インター
ロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７
（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１
０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、
インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエ
チン（Ｅｐｏ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球マク
ロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）
、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、α−、β−、および
γ−インターフェロン、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インタ
30
ーフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ（ロフェロン）、インターフェロンα−２
ｂ、ペグ化インターフェロン（ほんの一例として、ペグインターフェロンα−２ａおよび
ペグインターフェロンα−２ｂ）、イントロン、ペグイントロン（Peg-Intron）、ペガシ
ス（Pegasys）、コンセンサスインターフェロン（インフェルゲン）、アルブミンインタ
ーフェロンαおよびアルブフェロンが含まれる。
【０３０９】
少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または
溶媒和物と組み合わせて用いられる抗うつ剤には、限定されるものではないが、ビネダリ
ン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸イン
デロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキ
40
セチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、ヨウ化エチノプシジン
（echinopsidine）、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキ
サジド、メバナジン、メトフェンドラジン（metfendrazine）、ニアラミド、パージリン
、オクタモキシン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラ
ジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム
、マプロチリン、メトラルインドール、ミアンセリン、ミルタザピン、アジナゾラム、ア
ミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、
デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、
イミプラミン、イミプラミン Ｎ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリト
ラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリ
50
(116)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、
アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロ
キセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、
フルロキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラ
ン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オ
キサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール（pyrisuccideanol）
、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザ
リノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベン
ラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが含まれる。
【０３１０】
10
ある実施態様において、少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗うつ薬は
、限定されるものではないが、ベンモキシン、ヨウ化エチノプシジン、エトリプタミン、
イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジ
ン、モクロベミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキ
シプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、トロキサト
ンおよびトラニルシプロミンを含む、ＭＡＯ阻害薬である。
【０３１１】
少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるホルモンには、限定されるものでは
20
ないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホル
モン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状
腺ホルモン、視床下部性放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレ
シン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、チモスチムリン（th
ymostimulin）、合成および天然オピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、およびエ
ンドルフィンが含まれる。
【０３１２】
少なくとも１つの本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるアルキル化剤には、限定されるもの
ではないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸
30
アルキル、ニトロソウレア、カルマスティン、ロムスチン、トリアゼン、メルファラン、
メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミ
ド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ
、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが
含まれる。
【０３１３】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる代謝拮抗剤には、限定されるもので
はないが、シタラビン（cytarabile）、ゲムシタビンおよび葉酸拮抗剤、例えば、ほんの
一例として、フルオロピリミジン（ほんの一例としては、５−フルオロウラシルおよびテ
40
ガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒド
ロキシウレアが含まれる。
【０３１４】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗腫瘍抗生物質には、限定されるも
のではないが、アントラサイクリン系、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシ
ン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマ
イシンが含まれる。
【０３１５】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
50
(117)
JP 5380465 B2 2014.1.8
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗有糸分裂剤には、限定されるもの
ではないが、ビンカアルカロイド系（ほんの一例として、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビンデシンおよびビノレルビン）、タキソイド系（ほんの一例として、タキソール、
パクリタキセル、およびタキソテール）およびポロキナーゼ阻害剤が含まれる。
【０３１６】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられるトポイソメラーゼ阻害剤には、限定
されるものではないが、エピポドフィロトキシン類、ほんの一例として、エトポシドおよ
びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトセシンが含まれ
る。
10
【０３１７】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる細胞増殖抑制剤には、限定されるも
のではないが、抗エストロゲン剤（ほんの一例として、タモキシフェン、フルベストラン
ト、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなど）、
抗アンドロゲン剤（ほんの一例として、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢
酸シプロテロンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（ほんの一例
として、ゴセレリン、リュープロレリン、リュープロリドおよびブセレリンなど）、プロ
ゲステロン剤（ほんの一例として、酢酸メゲストロールなど）、アロマターゼ阻害剤（ほ
んの一例として、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンな
20
ど）および５α−レダクターゼの阻害剤（ほんの一例として、フィナステライドなど）が
含まれる。
【０３１８】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる抗浸潤剤には、限定されるものでは
ないが、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤（ほんの一例として、４−（６−クロロ−
２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）
エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０）お
よびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−ｌ−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５
30
−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５）など）、およびメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤（ほんの一例として、マリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性
化受容体機能の阻害剤およびへパラナーゼに対する抗体など）が含まれる。
【０３１９】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる血管新生阻害剤には、限定されるも
のではないが、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの、例えば、ほんの一例として、抗
血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））およびＶＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−
６−メトキシ−７−（ｌ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４
40
７４）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ
−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、バタラ
ニブ（ＰＴＫ７８７）およびＳＵｌ １２４８（スニチニブ）、リノミド、およびインテ
グリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチンが含まれる。
【０３２０】
本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許
容される塩または溶媒和物と組み合わせて用いられる成長因子機能の阻害剤には、限定さ
れるものではないが、成長因子抗体および成長因子受容体抗体（ほんの一例として、抗ｅ
ｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、抗ＥＧＦＲ抗体パニ
ツムマブ、抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５）、チロシンキナ
50
(118)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ーゼ阻害剤、例えば、ほんの一例として、上皮成長因子ファミリー（例えば、ＥＧＦＲフ
ァミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ほんの一例として、Ｎ−（３−クロロ−４−
フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−オルホリノプロポキシ）キナゾリン−４
−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤｌ ８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−
ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４
）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−
モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、ｅｒｂＢ２チロ
シンキナーゼ阻害剤、例えば、ほんの一例として、ラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリ
ーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ、ＧＬＥＥＶ
ＥＣ（登録商標）、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（ほんの一例として、Ｒａｓ／
10
Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシル転移酵素阻害剤、例えば、ソラフェニ
ブ（ＢＡＹ ４３−９００６）など）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細
胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂ
ｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキ
ナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤｌ １５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬν８
０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）およ
びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤が
含まれる。
【０３２１】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
20
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、血管損傷剤、例えば、ほんの一例
として、コンブレタスタチンＡ４と組み合わせて用いられる。
【０３２２】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、抗アンチセンス療法、例えば、ほ
んの一例として、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスと組み合わせて用いられる
。
【０３２３】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、例えば、異常遺伝子、例えば、異
30
常ｐ５３または異常ＢＲＣＡｌもしくはＢＲＣＡ２の置換法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性
酵素プロドラッグ治療）法、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細
菌ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法および化学療法または放射線治療、例えば、多剤
耐性遺伝子治療に対する患者の耐性を増大する方法を含む、遺伝子治療法と組み合わせて
用いられる。
【０３２４】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性
を増大するためのエクスビボおよびインビボ法、例えば、サイトカイン、例えば、インタ
ーロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のト
40
ランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるための方法、トランスフェクト免疫
細胞、例えば、サイトカイントランスフェクト樹状細胞を用いる方法、サイトカイントラ
ンスフェクト腫瘍細胞株を用いる方法ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる方法を含む
、免疫療法と組み合わせて用いられる。
【０３２５】
他の実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、限定されるものではないが、手術
および放射線治療（γ照射、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線
源治療、および全身性放射性同位体）を含む他の処置方法と組み合わせて用いられる。
【０３２６】
50
(119)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ある実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医
薬上許容される塩または溶媒和物は、限定されるものではないが、グリココール酸ナトリ
ウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ、お
よび混合ミセルを含む吸収促進剤と組み合わせて投与されるかまたは処方される。他の実
施態様において、かかる吸収促進剤は、リンパ系を標的とする。
【０３２７】
ある実施態様において、本明細書に記載の組み合わせ療法に用いられる付加的な治療剤
（群）には、限定されるものではないが、薬剤、例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ
−α）阻害剤（例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（ほんの一例として、レミケード、
ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（ほんの一
10
例として、エンブレル））；非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害
剤（ほんの一例として、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロ
キセン、フルルビプロフェン（flubiprofen）、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよ
びイブプロフェン、フェナム酸系、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク
、アザプロパゾン、ピラゾロン系、例えば、フェニルブタゾン、サリチル酸系、例えば、
アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（ほんの一例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロ
フェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブおよび
エトリコキシブ）；糖質コルチコステロイド；メトトレキサート、レフルノミド（lefuno
mide）；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口も
しくは経口金剤が含まれる。
20
【０３２８】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ロイコトリエン
生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活
性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば、ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フ
ェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；
Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば、Ｚｅｎｅｃａ Ｚ
Ｄ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合
物、例えば、Ｌ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６，５
30
３０；あるいはインドールまたはキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６
、およびＢＡＹｘ１００５との組み合わせが含まれる。
【０３２９】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、フェノチアジン
−３−オール（phenothiazin-3-ls）、例えば、Ｌ−６５１，３９２；アミジノ化合物、
例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン（benzoxalamines）、例えば、オンタ
ゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド（benzenecarboximidamides）、例えば、Ｂ
ＩＩＬ ２８４／２６０；および化合物、例えば、ザフィルルカスト、アブルカスト、モ
ンテルカスト、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ
40
−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ ４５７１
５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５からなる群より選択されるロイコトリエン（ＬＴＢ４、
ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４）に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせが
含まれる。
【０３３０】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ホスホジエステ
ラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサ
ンタニン；限定されるものではないが、シロミラストまたはロフルミラストを含む、ＰＤ
Ｅ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤ
50
(120)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｅアイソザイム阻害剤との組み合わせが含まれる。
【０３３１】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ヒスタミンタイ
プＩ受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキ
ソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボ
カバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンとの
組み合わせが含まれる。
【０３３２】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
10
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、胃保護ヒスタミ
ンタイプ２受容体アンタゴニストとの組み合わせが含まれる。他の実施態様において、本
明細書に記載の組み合わせには、式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上許容さ
れる塩または溶媒和物と、ヒスタミンタイプ４受容体アンタゴニストとの組み合わせが含
まれる。
【０３３３】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、αｌ／α２アド
レナリン受容体アゴニスト、血管収縮剤、交感神経様作用薬、例えば、プロピルヘキセド
リン、フェニルエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエ
20
フェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸
キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせ
が含まれる。
【０３３４】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ムスカリン受容
体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）アンタゴニスト、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリ
コピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピ
レンゼピンまたはテレンゼピンを含む、抗コリン剤との組み合わせが含まれる。
【０３３５】
30
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、β−アドレナリ
ン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１−４を含む）、例えば、イソプレナリン、サ
ルブタモール、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オ
ルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールとの組み合わせが含ま
れる。
【０３３６】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、クロメン、例え
ば、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムとの組み合わせが含まれる
40
。
【０３３７】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、インスリン様成
長因子タイプＩ（ＩＧＦ−Ｉ）模倣剤との組み合わせが含まれる。
【０３３８】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、糖質コルチコイ
ド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾ
ン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンとの
50
(121)
JP 5380465 B2 2014.1.8
組み合わせが含まれる。
【０３３９】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、マトリックスメ
タロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゲラ
チナーゼ、ならびにカグリカナーゼ；特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−Ｉ）、コラゲナ
ーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（
ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−ＩＯ）、およびストロメライシン−３（
ＭＭＰ−Ｉｌ）およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせが含まれる
。
10
【０３４０】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、ケモカイン受容
体機能モジュレーター、例えば、ＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ
３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９，ＣＣＲｌＯおよび
ＣＣＲｌ１（Ｃ−Ｃファミリーについて）；ＣＸＣＲｌ、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸ
ＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリ
ーについてのＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組み合わせが含まれる。
【０３４１】
他の実施態様において、本明細書に記載の組み合わせには、本明細書に記載の式（Ｉ）
20
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、免疫グロブリン
（Ｉｇ）、γグロブリン、Ｉｇ調製物またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは
抗体、例えば、抗ＩｇＥ（オマリズマブ）との組み合わせが含まれる。
【０３４２】
免疫増強剤としての式（Ｉ）で示される化合物
ある実施態様において、本明細書に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含有する医薬組成物は、免疫原性組
成物である。ある実施態様において、かかる免疫原性組成物は、ワクチンとして有用であ
る。ある実施態様において、かかるワクチンは、予防薬（すなわち、感染症を予防するた
めのもの）であるが、他の実施態様において、かかるワクチンは治療薬（すなわち、感染
30
症を処置するためのもの）である。
【０３４３】
他の実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物（群）、あるいは
その医薬上許容される塩または溶媒和物は、免疫増強剤であり、式（Ｉ）で示される化合
物（群）を含有しない免疫原性製剤と比較すると投与により免疫活性化作用をもたらす。
ある実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、１種または複数の免疫調節剤を有
する免疫原性組成物に含まれる場合に投与されると免疫活性化作用をもたらすが、他の実
施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、他の免疫調節剤を含まない免疫原性組成
物に含まれる場合に投与されると免疫活性化作用をもたらす。
【０３４４】
40
本明細書に記載の免疫活性化作用は大抵、免疫原性組成物の効果の強化である。ある実
施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果
に比べて少なくとも１０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は
、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも２０％強化される。あ
る実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の
効果に比べて少なくとも３０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効
果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも４０％強化される
。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成
物の効果に比べて少なくとも５０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組成物
の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも６０％強化さ
50
(122)
JP 5380465 B2 2014.1.8
れる。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性
組成物の効果に比べて少なくとも７０％強化される。ある実施態様において、免疫原性組
成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも８０％強
化される。ある実施態様において、免疫原性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫
原性組成物の効果に比べて少なくとも９０％強化される。ある実施態様において、免疫原
性組成物の効果は、免疫増強剤を含まない免疫原性組成物の効果に比べて少なくとも１０
０％強化される。
【０３４５】
ある実施態様において、免疫原性組成物の効果の強化は、その保護効果を達成する免疫
原性組成物の有効性の増加によって測定される。ある実施態様において、該有効性の増加
10
は、免疫原性組成物を投与する対象が免疫原性組成物が防御すると考えられる病態になる
可能性の減少、あるいはかかる病態の効果の持続時間または重症度の減少として測定され
る。他の実施態様において、該有効性の増加は、処置された対象において免疫原性組成物
によって誘発される抗体力価の増加として測定される。
【０３４６】
本明細書に記載の、１種または複数の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはその医薬上
許容される塩または溶媒和物を伴う、かかる免疫原性組成物には、有効量の１種または複
数の抗原、および医薬上許容される担体が含まれる。かかる担体には、限定されるもので
はないが、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ
酸コポリマー、スクロース、トレハロース、乳糖、脂質凝集物（例えば、油滴またはリポ
20
ソーム）、および不活性ウイルス粒子が含まれる。免疫原性組成物は、典型的には、希釈
剤、例えば、水、セイライン、およびグリセロールも含有し、他の賦形剤、例えば、湿潤
剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝物質を所望により含有していてもよい。
【０３４７】
ある実施態様において、免疫原性組成物は、１種または複数の免疫調節剤を所望により
含んでいてもよい。ある実施態様において、１種または複数の免疫調節剤は、１種または
複数のアジュバントを含む。かかるアジュバントには、限定されるものではないが、ＴＨ
１アジュバントおよび／またはＴＨ２アジュバント、さらに下記のものが含まれる。ある
実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられるアジュバントには、限
定されるものではないが、
30
Ａ．ミネラル含有組成物；
Ｂ．油乳剤；
Ｃ．サポニン製剤；
Ｄ．ビロソームおよびウイルス様粒子；
Ｅ．細菌または微生物誘導体；
Ｆ．ヒト免疫調節剤；
Ｇ．生体接着性製剤およびムコ接着性製剤；
Ｈ．微粒子製剤；
Ｉ．リポソーム製剤；
Ｊ．ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤；
40
Ｋ．ポリホスファゼン（ＰＣＰＰ）；
Ｌ．ムラミルペプチド、および
Ｍ．イミダゾキノロン化合物
が含まれる。
【０３４８】
アジュバントとして用いるのに好適なミネラル含有組成物には、限定されるものではな
いが、無機塩、例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩が含まれる。ほんの一例とし
て、かかる無機塩には、水酸化物（例えば、水酸化アルミニウムおよびオキシ水酸化アル
ミニウムを含む、オキシ水酸化物）、リン酸塩（例えば、リン酸アルミニウム、ヒドロキ
シリン酸アルミニウム、オルトリン酸アルミニウムおよびリン酸カルシウムを含む、ヒド
50
(123)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ロキシリン酸塩およびオルトリン酸塩）、硫酸塩（例えば、硫酸アルミニウム）、または
異なる無機化合物の混合物が含まれる。かかる無機塩は、任意の好適な形態、例えば、ほ
んの一例として、ゲル、結晶、および非晶形である。ある実施形態において、かかるミネ
ラル含有組成物は、金属塩の粒子として処方される。ある実施態様において、本明細書に
記載の免疫原性組成物の成分は、かかる無機塩に吸着する。ある実施態様において、水酸
化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントは、本明細書に記載の免
疫原性組成物に用いられる。他の実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物に
用いられる抗原は、かかる水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュ
バントに吸着する。ある実施態様において、リン酸カルシウムアジュバントは、本明細書
に記載の免疫原性組成物に用いられる。他の実施態様において、本明細書に記載の免疫原
10
性組成物に用いられる抗原は、かかるリン酸カルシウムアジュバントに吸着する。
【０３４９】
ある実施態様において、リン酸アルミニウムは、本明細書に記載の免疫原性組成物のア
ジュバントとして用いられる。他の実施態様において、リン酸アルミニウムは、本明細書
に記載の免疫原性組成物のアジュバントとして用いられ、ここで、かかる組成物は、イン
フルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）糖抗原を含む。ある実施態様において、アジ
ュバントは、０．６ｍｇＡｌ３＋／ｍｌで含まれる、０．８４∼０．９２のＰＯ４／Ａｌ
モル比を有する非晶質ヒドロキシリン酸アルミニウムである。他の実施態様において、低
量のリン酸アルミニウムでの吸着は、ほんの一例として、５０∼１００μｇＡｌ３＋／複
合体／用量を用いる。１以上の複合体が組成物に存在する場合、すべての複合体が吸着に
20
必要であるとは限らない。
【０３５０】
アジュバントとして用いるのに好適な油乳剤には、限定されるものではないが、スクア
レン−水乳剤（例えば、マイクロフルイダイザーを用いてサブミクロン粒子に処方される
、ＭＦ５９（５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５）
）、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）およびフロイント不完全アジュバント（ＩＦ
Ａ）が含まれる。
【０３５１】
サポニンは、種々の植物種の樹皮、葉、茎、根、さらに花で見出されるステロール配糖
体およびトリテルペノイド配糖体の異種グループである。アジュバントとして用いるのに
30
好適なサポニン製剤には、限定されるものではないが、スミラックス・オルナタ（Ｓｍｉ
ｌａｘ ｏｒｎａｔａ）（サルサパリラ）、シュッコンカスミソウ（Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌ
ｌａ ｐａｎｉｃｕｌａｔａ）（ブライドベール（ｂｒｉｄｅｓ ｖｅｉｌ））およびサ
ポナリア・オフィシアナリス（Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｓ）（サボ
ンソウ根）由来の、バラ科キラヤ（Ｑｕｉｌｌａｉａ ｓａｐｏｎａｒｉａ Ｍｏｌｉｎ
ａ）の木の樹皮からのサポニンが含まれる。ある実施態様において、アジュバントとして
用いるのに好適なサポニン製剤には、限定されるものではないが、ＱＳ７、ＱＳ１７、Ｑ
Ｓ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−ＢおよびＱＨ−Ｃを含む精製製剤が含まれる。ＱＳ
２１は、ＳＴＩＭＵＬＯＭ（登録商標）として市販されている。他の実施態様において、
サポニン製剤は、ステロール類、コレステロール類および脂質製剤、例えば、免疫刺激複
40
合体（ＩＳＣＯＭ）と称されるサポニン類およびコレステロール類の組み合わせによって
形成される特異的粒子が含まれる。ある実施態様において、ＩＳＣＯＭはまた、リン脂質
、例えば、ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンを含む。任意の
既知のサポニンは、ＩＳＣＯＭに用いられうる。ある実施態様において、ＩＳＣＯＭには
、１種または複数のＱｕｉｌＡ、ＱＨＡおよびＱＨＣが含まれる。他の実施態様において
、ＩＳＣＯＭは、所望により追加の洗浄剤を含んでいなくてもよい。
【０３５２】
アジュバントとして用いるのに好適なビロソームおよびウイルス様粒子（ＶＬＰ）には
、限定されるものではないが、所望によりリン脂質と合されるかまたは処方されるウイル
ス由来の１種または複数のタンパク質が含まれる。かかるビロソームおよびＶＬＰは、一
50
(124)
JP 5380465 B2 2014.1.8
般に、非病原性であって複製せず、一般に、いかなる天然ウイルスゲノムを含有しない。
ある実施態様において、ウイルスタンパク質は、組換え技術によって生成されるが、他の
実施態様において、ウイルスタンパク質は、全ウイルスから単離される。
【０３５３】
ビロソームおよびＶＬＰに用いるのに好適なウイルスタンパク質には、限定されるもの
ではないが、インフルエンザウイルス（例えば、ＨＡまたはＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルス（
例えば、コアまたはカプシドタンパク質）、Ｅ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビ
ス・ウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス
、ヒトハピローマウイルス、ＨＩＶ、ＲＮＡファージ、Ｑβファージ（例えば、外被タン
パク質）、ＧＡファージ、ｆｒファージ、ＡＰ２０５ファージ、およびＴｙ（例えば、レ
10
トロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐ１）由来のタンパク質が含まれる。
【０３５４】
アジュバントとして用いるのに好適な細菌または微生物誘導体には、限定されるもので
はないが、細菌または微生物誘導体、例えば、腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導
体、脂質Ａ誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドおよびＡＤＰリボシル化毒素およびその
非毒性誘導体が含まれる。かかるＬＰＳの非毒性誘導体には、限定されるものではないが
、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）および３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）が含
まれる。３ｄＭＰＬは、３−脱−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａと４、５または６−
アシル化鎖との混合物である。他の非毒性ＬＰＳ誘導体には、モノホスホリル脂質Ａ模倣
体、例えば、リン酸アミノアルキルグルコサミド誘導体（例えば、ＲＣ−５２９）が含ま
20
れる。脂質Ａ誘導体には、限定されるものではないが、大腸菌からの脂質Ａの誘導体（例
えば、ＯＭ−１７４）が含まれる。
【０３５５】
アジュバントとして用いられる免疫刺激オリゴヌクレオチドには、限定されるものでは
ないが、ＣｐＧモチーフを含有するヌクレオチド配列（グアノシンへのリン酸結合によっ
て非メチル化シトシンを含有するジヌクレオチド配列）が含まれる。かかるＣｐＧ配列は
二本鎖または一本鎖でありうる。ある実施態様において、かかるヌクレオチド配列は、二
本鎖ＲＮＡあるいはパリンドローム配列またはポリ（ｄＧ）配列を含有するオリゴヌクレ
オチドである。他の実施態様において、ＣｐＧには、ヌクレオチド修飾／アナログ、例え
ば、ホスホロチオエート修飾が含まれる。
30
【０３５６】
ある実施態様において、ＣｐＧ配列はＴＬＲ９を対象とし、ある実施態様において、モ
チーフはＧＴＣＧＴＴまたはＴＴＣＧＴＴである。ある実施態様において、ＣｐＧ配列は
、Ｔｈ１免疫反応の誘発に特異的であり、例えば、ほんの一例として、ＣｐＧ−Ａ ＯＤ
Ｎであるかあるいは、他の実施態様において、ＣｐＧ配列は、Ｂ細胞反応の誘発により特
異的であり、例えば、ほんの一例として、ＣｐＧ−Ｂ ＯＤＮである。ある実施態様にお
いて、ＣｐＧは、ＣｐＧ−Ａ ＯＤＮである。
【０３５７】
ある実施態様において、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、５’末端が受容体認識に利用で
きるように構築される。他の実施態様において、２種のＣｐＧオリゴヌクレオチド配列は
40
、所望によりその３’末端で結合され、「イムノマー（immunomer）」を形成する。
【０３５８】
免疫刺激オリゴヌクレオチドについての特に有用なアジュバントは、ＩＣ３１（登録商
標）として知られている。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物とと
もに用いられるアジュバントには、（ｉ）少なくとも１つ（および好ましくは多重）のＣ
ｐＩモチーフ（例えば、ほんの一例として、ジヌクレオチドを形成するためのイノシンに
結合したシトシン）を含むオリゴヌクレオチド（例えば、ほんの一例として、１５−４０
個のヌクレオチド）および（ｉｉ）少なくとも１つ（および好ましくは多重）のＬｙｓ−
Ａｒｇ−Ｌｙｓトリペプチド配列（群）を含むポリカチオン性ポリマー、例えば、ほんの
一例として、オリゴペプチド（例えば、ほんの一例として、５−２０個のアミノ酸）の混
50
(125)
JP 5380465 B2 2014.1.8
合物が含まれる。ある実施態様において、オリゴヌクレオチドは、２６−ｍｅｒ配列５’
−（ＩＣ）１３−３’を含むデオキシヌクレオチドである。他の実施態様において、ポリ
カチオン性ポリマーは、１１−ｍｅｒアミノ酸配列ＫＬＫＬＬＬＬＬＫＬＫを含むペプチ
ドである。
【０３５９】
ある実施態様において、細菌ＡＤＰリボシル化毒素およびその非毒性誘導体は、本明細
書に記載の免疫原性組成物のアジュバントとして用いられる。ある実施態様において、か
かるタンパク質は、大腸菌（大腸菌易熱性エンテロトキシン「ＬＴ」）、コレラ（「ＣＴ
」）、または百日咳（「ＰＴ」）に由来する。他の実施態様において、毒素またはトキソ
イドは、ＡおよびＢサブユニット両方を含む、ホロ毒素の形態である。他の実施態様にお
10
いて、Ａサブユニットは、無毒化変異を含有し、一方、Ｂサブユニットは、変異していな
い。他の実施態様において、アジュバントは、無毒化ＬＴ変種、例えば、ＬＴ−Ｋ６３、
ＬＴ−Ｒ７２、およびＬＴ−Ｇ１９２である。
【０３６０】
アジュバントとして用いるのに好適なヒト免疫調節剤には、限定されるものではないが
、サイトカイン、例えば、ほんの一例として、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２）、インターフェロン（例えば、
ほんの一例として、インターフェロン−γ）、マクロファージコロニー刺激因子、および
腫瘍壊死因子が含まれる。
【０３６１】
20
本明細書に記載の免疫原性組成物のアジュバントとして用いられる生体接着性製剤およ
びムコ接着性製剤には、限定されるものではないが、エステル化ヒアルロン酸マイクロス
フェア、ポリ（アクリル酸）の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ポリ多糖およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。ある実施態様において、キ
トサンおよびその誘導体は、本明細書に記載のワクチン組成物のアジュバントとして用い
られる。
【０３６２】
アジュバントとして用いるのに好適な微粒子には、限定されるものではないが、ポリ（
ラクチド−コ−グリコライド）とともに、生分解性および非毒性である物質（例えば、ポ
リ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポ
30
リカプロラクトンなど）から形成される微粒子が含まれる。ある実施態様において、かか
る微粒子は、負に荷電した表面（例えば、ＳＤＳで）または正に荷電した表面（例えば、
陽イオン洗剤、例えば、ＣＴＡＢで）を有するように処置される。アジュバントとして用
いるのに好適な微粒子は、直径約１００ｎｍ∼約１５０μｍの粒径を有する。ある実施態
様において、粒径は約２００ｎｍ∼約３０μｍであり、他の実施態様において、粒径は約
５００ｎｍ∼１０μｍである。
【０３６３】
アジュバントとして用いるのに好適なポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエ
チレンエステル製剤には、限定されるものではないが、オクトキシノールと組み合わせる
ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤、および少なくとも１つの追加の非イ
40
オン性界面活性剤、例えば、オクトキシノールと組み合わせるポリオキシエチレンアルキ
ルエーテルまたはエステル界面活性剤が含まれる。ある実施態様において、ポリオキシエ
チレンエーテルは、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ラウレス９）、ポリオ
キシエチレン−９−ステアリル（steoryl）エーテル、ポリオキシエチレン−８−ステア
リルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５
−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテルから選択され
る。
【０３６４】
アジュバントとして用いるのに好適なムラミルペプチドには、限定されるものではない
が、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）
50
(126)
JP 5380465 B2 2014.1.8
、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）
、およびＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−
２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓ−ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキ
シ）−エチルアミン（ＭＴＰ−ＰＥ）が含まれる。
【０３６５】
ある実施態様において、免疫増強剤として用いられる１種または複数の式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、１種または複数の上記のアジュバントの組み合わせを有する組成物に含ま
れる。かかる組み合わせには、限定されるものではないが、
（１）サポニンおよび水中油型エマルション；
（２）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）；
10
（３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）＋コ
レステロール；
（４）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＴＬ＋ＩＬ−１２（所望によりステロー
ルを含む）；
（５）３ｄＭＰＬと、例えば、ＱＳ２１および／または水中油型エマルションとの組み合
わせ；
（６）サブミクロン乳剤にマイクロフルイダイズされるかまたはより大きな粒径乳剤を生
成するためにボルテックスされる、１０％スクアラン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０．ＴＭ．
、５％プルロニック型ブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰを含有する、Ｓ
ＡＦ；
20
（７）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、ならびにモノホスホリル脂質Ａ（ＭＰ
Ｌ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ
＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ．ＴＭ．）からなる群より選択される１種または複数の細菌細胞壁
成分を含有するＲＩＢＩ（登録商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ Ｉｍ
ｍｕｎｏｃｈｅｍ）；および
（８）１種または複数の無機塩（例えば、アルミニウム塩）＋ＬＰＳの非毒性誘導体（例
えば、３ｄＭＰＬ）
が含まれる。
【０３６６】
他の実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組み合わせに用いられるアジュバン
30
ト組み合わせには、他の実施態様において、Ｔｈ１およびＴｈ２アジュバント、例えば、
ほんの一例として、ＣｐＧおよびミョウバンまたはレシキモドおよびミョウバンの組み合
わせが含まれる。
【０３６７】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、細胞性免疫反応ならびに
液性免疫反応両方を引き起こす。他の実施態様において、免疫反応は、長期（例えば、中
和）抗体および感染体に暴露するとすぐに反応する細胞性免疫を誘導する。
【０３６８】
２種類のＴ細胞、ＣＤ４およびＣＤ８細胞は、一般に、細胞性免疫および液性免疫を開
始および／または促進するのに必要であると考えられている。ＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＤ８
40
共受容体を発現することができ、一般に細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）と称される。Ｃ
Ｄ８ Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子上に示される抗原を認識するかまたはそれと相互作
用しうる。
【０３６９】
ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＣＤ４共受容体を発現することができ、一般にＴヘルパー細胞と称
される。ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する抗原ペプチドを認識しうる
。ＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用すると、ＣＤ４細胞は、サイトカインなどの因子を分
泌しうる。これらの分泌サイトカインは、Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、マクロファージ、
および免疫反応に関与する他の細胞を活性化しうる。ヘルパーＴ細胞またはＣＤ４＋細胞
は、２つの機能的に異なるサブセット：そのサイトカインおよびエフェクター機能が異な
50
(127)
JP 5380465 B2 2014.1.8
るＴＨ１表現型およびＴＨ２表現型にさらに分類されうる。
【０３７０】
活性化ＴＨ１細胞は、細胞性免疫（抗原特異的ＣＴＬ産生の増加を含む）を強化し、そ
のため、細胞内感染に対する反応に特に有用である。活性化ＴＨ１細胞は、１種または複
数のＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−βを分泌してもよい。ＴＨ１免疫反応は、マ
クロファージ、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞、およびＣＤ８細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ
）を活性化することによって局所炎症反応をもたらしてもよい。ＴＨ１免疫反応はまた、
ＢおよびＴ細胞の成長をＩＬ−１２で刺激することによって免疫反応を強化するように作
用してもよい。ＴＨ１刺激Ｂ細胞は、ＩｇＧ２ａを分泌してもよい。
【０３７１】
10
活性化ＴＨ２細胞は、抗体産生を強化し、そのため、細胞内感染に対する反応に有用で
ある。活性化ＴＨ２細胞は、１種または複数のＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、およびＩ
Ｌ−１０を分泌してもよい。ＴＨ２免疫反応は、将来の保護のためにＩｇＧ１、ＩｇＥ、
ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞の産生をもたらしてもよい。
【０３７２】
免疫反応の強化は、１つまたは複数の強化したＴＨ１免疫反応およびＴＨ２免疫反応を
含んでいてもよい。
【０３７３】
ＴＨ１免疫反応は、１つまたは複数のＣＴＬの増加、ＴＨ１免疫反応に付随する１種ま
たは複数のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−β）の増加、
20
活性化マクロファージの増加、ＮＫ活性の増加、またはＩｇＧ２ａ産生の増加を含んでい
てもよい。好ましくは、強化したＴＨ１免疫反応は、ＩｇＧ２ａ産生の増加を含むであろ
う。
【０３７４】
ＴＨ１アジュバントは、ＴＨ１免疫反応を引き起こすために用いられうる。ＴＨ１アジ
ュバントは、一般に、アジュバントを含まない抗原の免疫に比べてＩｇＧ２ａ産生のレベ
ルの増加をもたらすであろう。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なＴＨ
１アジュバントには、限定されるものではないが、サポニン製剤、ビロソームおよびウイ
ルス様粒子、腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチド
が含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物のＴＨ１アジュバ
30
ントとして用いられる免疫刺激オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧモチーフを含有する。
【０３７５】
ＴＨ２免疫反応は、１つまたは複数のＴＨ２免疫反応に付随する１種または複数のサイ
トカインの増加（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１０）、またはＩ
ｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞の産生の増加を含んでいてもよい。好ましくは
、強化したＴＨ２免疫反応は、ＩｇＧ１産生の増加を含むであろう。
【０３７６】
ＴＨ２アジュバントは、ＴＨ２免疫反応を引き起こすために用いられる。ＴＨ２アジュ
バントは、一般に、アジュバントを含まない抗原の免疫に比べてＩｇＧ１産生のレベルの
増加をもたらすであろう。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なＴＨ２ア
40
ジュバントには、限定されるものではないが、ミネラル含有組成物、油乳剤、ならびにＡ
ＤＰ−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体が含まれる。ある実施態様において、本明
細書に記載の免疫原性組成物のＴＨ２アジュバントとして用いられるミネラル含有組成物
は、アルミニウム塩である。
【０３７７】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、ＴＨ１アジュバントおよ
びＴＨ２アジュバントを含む。他の実施態様において、かかる組成物は、ＴＨ１反応の強
化およびＴＨ２反応の強化、例えば、アジュバントを含まない免疫に比べてＩｇＧ１およ
びＩｇＧ２ａ両方の産生の増加をもたらす。さらに他の実施態様において、ＴＨ１および
ＴＨ２アジュバントの組み合わせを含むかかる組成物は、単一アジュバントでの免疫に比
50
(128)
JP 5380465 B2 2014.1.8
べて（すなわち、ＴＨ１アジュバント単独での免疫またはＴＨ２アジュバント単独での免
疫に比べて）増大したＴＨ１免疫反応および／または増大したＴＨ２免疫反応をもたらす
。
【０３７８】
ある実施態様において、免疫反応は、ＴＨ１免疫反応およびＴＨ２免疫反応の１つまた
は両方である。他の実施態様において、免疫反応は、強化したＴＨ１反応および強化した
ＴＨ２反応の１つまたは両方を提供する。
【０３７９】
ある実施態様において、強化した免疫反応は、全身および粘膜免疫反応の１つまたは両
方である。他の実施態様において、免疫反応は、強化した全身免疫反応および強化した粘
10
膜免疫反応の１つまたは両方である。ある実施態様において、粘膜免疫反応は、ＴＨ２免
疫反応である。ある実施態様において、粘膜免疫反応は、ＩｇＡ産生の増加を含む。
【０３８０】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、ワクチンとして用いられ
、ここで、かかる組成物は、免疫学的に有効な量の１種または複数の抗原を含む。
【０３８１】
本明細書に記載の免疫原性組成物とともに用いる抗原には、限定されるものではないが
、１種または複数の下記の抗原、あるいは１種または複数の下記の病原体由来の抗原が含
まれる。
【０３８２】
20
細菌抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適な細菌抗原には、限定されるもので
はないが、タンパク質、多糖類、リポ多糖、および細菌から単離、精製または得られる外
膜ベシクルが含まれる。ある実施態様において、細菌抗原は、細菌溶解物および不活化細
菌製剤を含む。ある実施態様において、細菌抗原は、組み換え発現によって産生される。
ある実施態様において、細菌抗原は、そのライフサイクルの少なくとも１つの段階で細菌
の表面上に暴露されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは、多数の血清型にわた
って保存される。ある実施態様において、細菌抗原は、１種または複数の下記の細菌由来
の抗原ならびに下例の特異的抗原を含む：
ナイセリア・メニンジティディス：メニンジティディス抗原は、限定されるもので
30
はないが、タンパク質、サッカリド（多糖、オリゴ糖、リポオリゴ糖またはリポ多糖を含
む）、あるいは髄膜炎菌血清型、例えば、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、Ｘおよび／またはＢか
ら精製または得られる外膜ベシクルを包含する。ある実施態様において、メニンジティデ
ィスタンパク質抗原は、接着タンパク質、オートトランスポーター、毒素、Ｆｅ取り込み
タンパク質、および膜関連タンパク質（好ましくは、内在性外膜タンパク質）から選択さ
れる。
ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）：ストレプトコ
ッカス・ニューモニエ抗原は、限定されるものではないが、ストレプトコッカス・ニュー
モニエからのサッカリド（多糖またはオリゴ糖を含む）および／またはタンパク質を包含
する。サッカリドは、サッカリドを細菌から精製する間に生じる大きさの多糖であっても
40
よく、あるいはかかる多糖をフラグメンテーションすることで得られるオリゴ糖であって
もよい。７価のＰＲＥＶＮＡＲ（登録商標）の製品にて、該サッカリドのうち６個は無傷
の多糖類として提供されるのに対して、１個（１８Ｃ血清型）はオリゴ糖として提供され
る。ある実施態様において、サッカリド抗原は１または複数の以下の肺炎球菌血清型１、
２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、
１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆ
より選択される。免疫原性組成物は複数の血清型、例えば２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２
、２３またはそれ以上の血清型を包含してもよい。７−価、９−価、１０−価、１１−価
および１３−価のコンジュゲートの組み合わせは、２３−価のコンジュゲートしていない
50
(129)
JP 5380465 B2 2014.1.8
組み合わせであるとして、当該分野にて既知である。例えば、１０−価の組み合わせは、
血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆからのサッカ
リドを包含しうる。１１−価の組み合わせはさらに血清型３からのサッカリドを含んでも
よい。１２−価の組み合わせは、１０−価の混合物に、血清型６Ａおよび１９Ａ、６Ａお
よび２２Ｆ、１９Ａおよび２２Ｆ、６Ａおよび１５Ｂ、１９Ａおよび１５Ｂ、またはｒ２
２Ｆおよび１５Ｂを付加するものであってもよい。１３−価の組み合わせは、１１−価の
混合物に、血清型１９Ａおよび２２Ｆ、８および１２Ｆ、８および１５Ｂ、８および１９
Ａ、８および２２Ｆ、１２Ｆおよび１５Ｂ、１２Ｆおよび１９Ａ、１２Ｆおよび２２Ｆ、
１５Ｂおよび１９Ａ、または１５Ｂおよび２２Ｆ等を付加するものであってもよい。ある
実施態様において、タンパク質抗原はＷＯ９８／１８９３１、ＷＯ９８／１８９３０、米
10
国特許第６，６９９，７０３号、米国特許第６，８００，７４４号、ＷＯ９７／４３３０
３、ＷＯ９７／３７０２６、ＷＯ０２／０７９２４１、ＷＯ０２／３４７７３、ＷＯ００
／０６７３７、ＷＯ００／０６７３８、ＷＯ００／５８４７５、ＷＯ２００３／０８２１
８３、ＷＯ００／３７１０５、ＷＯ０２／２２１６７、ＷＯ０２／２２１６８、ＷＯ２０
０３／１０４２７２、ＷＯ０２／０８４２６、ＷＯ０１／１２２１９、ＷＯ９９／５３９
４０、ＷＯ０１／８１３８０、ＷＯ２００４／０９２２０９、ＷＯ００／７６５４０、Ｗ
Ｏ２００７／１１６３２２、ＬｅＭｉｅｕｘら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍ．（２００６）７
４：２４５３−２４５６、Ｈｏｓｋｉｎｓら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（２００１）１
８３：５７０９−５７１７、Ａｄａｍｏｕら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（２００１）
６９（２）：９４９−９５８、Ｂｒｉｌｅｓら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２０００
20
）１８２：１６９４−１７０１、Ｔａｌｋｉｎｇｔｏｎら、Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇ
．（１９９６）２１（１）：１７−２２、Ｂｅｔｈｅら、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ
．Ｌｅｔｔ．（２００１）２０５（１）：９９−１０４、Ｂｒｏｗｎら、Ｉｎｆｅｃｔ．
Ｉｍｍｕｎ．（２００１）６９：６７０２−６７０６、Ｗｈａｌｅｎら、ＦＥＭＳ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２００５）４３：７３−８０、Ｊｏｍａａ
ら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００６）２４（２４）：５１３３−５１３９にて同定されるタン
パク質より選択されてもよい。他の実施態様において、ストレプトコッカス・ニューモニ
エタンパク質は、ポリヒスチジントライアド（Poly Histidine Triad）ファミリー（Ｐｈ
ｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸトランケート、Ｌｙｔ
Ｘファミリー、ＬｙｔＸトランケート、ＣｂｐＸトランケート−ＬｙｔＸトランケートキ
30
メラタンパク質、肺炎球菌溶血素（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐｌ２８、ＳｐＩ
０１、Ｓｐｌ３０、Ｓｐｌ２５、Ｓｐｌ３３、肺炎球菌ピルスサブユニットより選択され
てもよい。
ストレプトコッカス・パイオゲネス（Streptococcus pyogenes）（Ａ群ストレプト
コッカス）：Ａ群連鎖球菌抗原は、限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１ま
たはＷＯ２００５／０３２５８２にて同定されるタンパク質（ＧＡＳ４０を含む）、ＧＡ
Ｓ Ｍタンパク質のフラグメントの融合体（ＷＯ０２／０９４８５１、およびＤａｌｅ、
Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９９）１７：１９３−２００、およびＤａｌｅ、Ｖａｃｃｉｎｅ１
４（１０）：９４４−９４８に記載されているものを含む）、フィブロネクチン結合タン
パク質（Ｓｆｂ１）、ストレプトコッカスヘム結合タンパク質（Ｓｈｐ）およびストレプ
40
トリジンＳ（ＳａｇＡ）を包含する。
モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）：モラクセラ抗原は、限定さ
れるものではないが、ＷＯ０２／１８５９５およびＷＯ９９／５８５６２にて同定される
抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ−抗原および／またはＬＰＳを包含す
る。
ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella pertussis）：百日咳抗原は、限定されるも
のではないが、百日咳ホロトキシン（ＰＴ）およびボルデテラ・ペルツシスから由来の線
維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）を包含する。それらはまた、所望により、ペルタクチンおよ
び／またはアグルチノゲン２および３と組み合わせられていてもよい。
ボークホルデリア（Burkholderia）：ボークホルデリア抗原は、限定されるもので
50
(130)
JP 5380465 B2 2014.1.8
はないが、ボークホルデリア・マレイ、ボークホルデリア・シュードマレイ、ボークホル
デリア・セパシアを包含する。
スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）：黄色ブドウ球菌性
抗原は、限定されるものではないが、スタフィロコッカス・アウレウスから由来の多糖お
よび／またはタンパク質を包含する。スタフィロコッカス・アウレウス多糖は、限定され
るものではないが、ＳｔａｐｈＶＡＸ（登録商標）、３３６型多糖（３３６ＰＳ）、多糖
細胞間接着分子（ＰＩＡ、ＰＮＡＧとしても知られている）などの非毒性組換えシュード
モナス・アエルギノサ外毒素Ａにコンジュゲートしてもよい、５型および９型莢膜多糖（
ＣＰ５およびＣＰ８）を包含する。スタフィロコッカス・アウレウスタンパク質は、限定
されるものではないが、表面タンパク質より由来の抗原、インバシン（ロイコシジン、キ
10
ナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食細胞飲み込み作用を阻害する表面因子（被膜、タンパク
質Ａ）、カロテノイド、カタラーゼ生成物、タンパク質Ａ、コアグラーゼ、凝固因子、お
よび／または真核細胞膜を溶解する膜傷害毒素（解毒されていてもよい）（溶血素、白血
球毒素、ロイコシジン）を包含する。ある種の実施態様において、スタフィロコッカス・
アウレウス抗原は、ＷＯ０２／０９４８６８、ＷＯ２００８／０１９１６２、ＷＯ０２／
０５９１４８、ＷＯ０２／１０２８２９、ＷＯ０３／０１１８９９、ＷＯ２００５／０７
９３１５、ＷＯ０２／０７７１８３、ＷＯ９９／２７１０９、ＷＯ０１／７０９５５、Ｗ
Ｏ００／１２６８９、ＷＯ００／１２１３１、ＷＯ２００６／０３２４７５、ＷＯ２００
６／０３２４７２、ＷＯ２００６／０３２５００、ＷＯ２００７／１１３２２２、ＷＯ２
００７／１１３２２３、ＷＯ２００７／１１３２２４にて同定されるタンパク質より選択
20
されてもよい。他の実施態様において、スタフィロコッカス・アウレウス抗原は、Ｉｓｄ
Ａ、ＩｓｄＢ、ＩｓｄＣ、ＳｄｒＣ、ＳｄｒＤ、ＳｄｒＥ、ＣｌｆＡ、ＣｌｆＢ、Ｓａｓ
Ｆ、ＳａｓＤ、ＳａｓＨ（ＡｄｓＡ）、Ｓｐａ、ＥｓａＣ、ＥｓｘＡ、ＥｓｘＢ、Ｅｍｐ
、ＨｌａＨ３５Ｌ、ＣＰ５、ＣＰ８、ＰＮＡＧ、３３６ＰＳより選択されてもよい。
スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）：スタフ
ィロコッカス・エピデルミディス抗原は、限定されるものではないが、粘液結合抗原（Ｓ
ＡＡ）を包含する。
クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）（破傷風）：破傷風抗原は、限
定されるものではないが、破傷風トキソイド（ＴＴ）を包含する。ある実施態様において
、かかる抗原は、本願明細書に記載の免疫原性組成物と結合／接合したキャリアタンパク
30
質として用いられる。
クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）：抗原は、
限定されるものではないが、クロストリジウム・パーフリンジェンから由来のイプシロン
毒素を包含する。
クロストリジウム・ボツリヌス（Clostridium botulinum）（Botulism）：ボツリ
ヌス抗原は、限定されるものではないが、ボツリヌス菌より由来のものを包含する。
コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheriae）（Diphtheria
）：ジフテリア抗原は、限定されるものではないが、ジフテリア毒素、好ましくはＣＲＭ
１９７などの解毒毒素を包含する。加えて、ＡＤＰリボシル化を調節する能力、阻害する
能力または該ＡＤＰリボシル化に付随する能力を有する抗原も本願明細書に記載の免疫原
40
性組成物と組み合わせること／共同投与すること／コンジュゲートすることを意図とする
。ある実施形態において、ジフテリアトキソイドがキャリアタンパク質として用いられる
。
ヘモフィルス・インフルエンザＢ（Haemophilus influenzae B）（Hib）：Ｈｉｂ
抗原は、限定されるものではないが、Ｈｉｂサッカリド抗原を包含する。
シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）：シュードモナス菌抗
原は、限定されるものではないが、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、シュードモナス・アエ
ルギノサＬＰＳ、ＰＡ０１より単離されるＬＰＳ（Ｏ５血清型）および／または外膜タン
パク質Ｆ（ＯｐｒＦ）を含む、外膜タンパク質を包含する。
レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）：在郷軍人病菌より由来
50
(131)
JP 5380465 B2 2014.1.8
の細菌性抗原
コクシエラ・バーネッティ（Coxiella burnetii）：Ｑ熱リケッチアより由来の細
菌性抗原
ブルセラ（Brucella）：限定されるものではないが、ブルセラ・アボルタス、ブル
セラ・カニス、ブルセラ・メリテンシス、ブルセラ・ネオトマス、ブルセラ・オビス、ブ
ルセラ・スイスおよびブルセラ・ピンニペヂエを包含する、ブルセラ菌より由来の細菌性
抗原
フランシセラ（Francisella）：限定されるものではないが、フランシセラ・ノビ
シダ、フランシセラ・フィロミラギアおよびフランシセラ・ツラレンシスを包含する、フ
ランシセラ菌より由来の細菌性抗原
10
ストレプトコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）（Ｂ型スタフィ
ロコッカス）：Ｂ型連鎖球菌性抗原は、限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７
１、ＷＯ０３／０９３３０６、ＷＯ０４／０４１１５７またはＷＯ２００５／００２６１
９（タンパク質ＧＢＳ８０、ＧＢＳ１０４、ＧＢＳ２７６およびＧＢＳ３２２を含み、血
清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ）に
て同定されるタンパク質またはサッカリドを包含する。
ナイセリア・ゴノレエ（Neiserria gonorrhoeae）：淋菌性抗原は、限定されるも
のではないが、Ｐｏｒ（またはポーリン）タンパク質、例えばＰｏｒＢ（Ｚｈｕら、Ｖａ
ｃｃｉｎｅ（２００４）２２：６６０−６６９を参照のこと）、移動結合タンパク質、例
えばＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ（Ｐｒｉｃｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎ
20
ｉｔｙ（２００４）７１（１）：２７７−２８３を参照のこと）、不透明性タンパク質（
ＯＰａ等）、還元修飾可能なタンパク質（Ｒｍｐ）および外膜ベシクル（ＯＭＶ）調製物
（Ｐｌａｎｔｅら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（２０００）１８２：８
４８−８５５を参照のこと、例えばＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ
９９／５７２８０、ＷＯ０２／０７９２４３も参照のこと）を包含する。
クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）：クラミジア・トラコマチ
ス抗原は、限定されるものではないが、血清型Ａ、Ｂ、ＢａおよびＣ（失明の原因である
、トラコーマの薬剤）、血清型Ｌ１、Ｌ２およびＬ３（性病性リンパ肉芽腫と関連する）
および血清型Ｄ−Ｋより由来の抗原を包含する。ある実施態様において、クラミジア・ト
ラコーマ（chlamydia trachomas）抗原は、限定されるものではないが、ＰｅｐＡ（ＣＴ
30
０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）
、ＣＴ３９８、Ｏｍｐ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ
４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（
ＣＴ８２３）およびＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）を含む、ＷＯ００／３７４９４、ＷＯ０３／
０４９７６２、ＷＯ０３／０６８８１１またはＷＯ０５／００２６１９にて同定される抗
原を包含する。
トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）（Syphilis）：梅毒菌性抗原は、
限定されるものではないが、ＴｍｐＡ抗原を包含する。
ヘモフィルス・デュクレイイ（Haemophilus ducreyi）（軟性下癇を惹起する）：
デュクレイイ抗原は、限定されるものではないが、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）を包含す
40
る。
エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッ
カス・フェシウム（Enterococcus faecium）：抗原は、限定されるものではないが、三糖
繰返し単位または他のエンテロコッカス誘導性抗原を包含する。
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）：ヘリコバクター・ピロリ抗原
は、限定されるものではないが、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹおよび／
またはウレアーゼ抗原を包含する。
スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）：抗
原は、限定されるものではないが、スタフィロコッカス・サプロフィティカス抗原の１６
０ｋＤａの血球凝集素を包含する。
50
(132)
JP 5380465 B2 2014.1.8
エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）抗原は、限定される
ものではないが、ＬＰＳを包含する。
イー・コリ（E. coli）：イー・コリ抗原はエンテロトキシン産生イー・コリ（Ｅ
ＴＥＣ）、腸管凝集性イー・コリ（ＥＡｇｇＥＣ）、びまん性付着性イー・コリ（ＤＡＥ
Ｃ）、病原性イー・コリ（ＥＰＥＣ）、腸管外病原性イー・コリ（ＥｘＰＥＣ）および／
または腸管出血性イー・コリ（ＥＨＥＣ）より誘導されてもよい。ＥｘＰＥＣ抗原は、限
定されるものではないが、アクセサリーコロニー形成因子（ｏｒｆ３５２６）、ｏｒｆ３
５３、細菌性Ｉｇ−様ドメイン（群１）タンパク質（ｏｒｆ４０５）、ｏｒｆ１３６４、
ＮｏｄＴ−ファミリー外膜因子リポタンパク質排出トランスポーター（ｏｒｆ１７６７）
、ｇｓｐＫ（ｏｒｆ３５１５）、ｇｓｐＪ（ｏｒｆ３５１６）、ｔｏｎＢ−依存性親鉄受
10
容体（ｏｒｆ３５９７）、線毛タンパク質（ｏｒｆ３６１３）、ｕｐｅｃ−９４８、ｕｐ
ｅｃ−１２３２、１型線毛タンパク質の鎖先駆体（ｕｐｅｃ−１８７５）、ｙａｐＨ相同
体（ｕｐｅｃ−２８２０）およびヘモリジンＡ（ｒｅｃｐ−３７６８）より誘導されても
よい。
バシラス・アンスラシス（Bacillus anthracis）（anthrax）：バシラス・アンス
ラシス抗原は、限定されるものではないが、Ａ−成分（致死因子（ＬＦ）および浮腫因子
（ＥＦ））を包含し、その両方が保護抗原（ＰＡ）として知られる共通のＢ−成分を共有
しうる。ある実施態様において、バシラス・アンスラシス抗原は所望により解毒されてい
てもよい。
エルシア・ペスティス（Yersinia pestis）（ペスト）：ペスト菌性抗原は、限定
20
されるものではないが、Ｆ１莢膜抗原、ＬＰＳ、エルシア・ペスティスＶ抗原を包含する
。
マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）：結核菌
性抗原は、限定されるものではないが、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、抗原８５
Ｂの融合タンパク質（Ａｇ８５Ｂ）、カチオン性脂質ベシクルにて処方されていてもよい
ＥＳＡＴ−６、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｔｂ）イソクエン酸脱水素酵
素関連抗原、およびＭＰＴ５１抗原を包含する。
リケッチア（Rickettsia）：抗原は、限定されるものではないが、外膜タンパク質
Ａおよび／またはＢ（ＯｍｐＢ）、ＬＰＳおよび表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）を含む、
外膜タンパク質を包含する。
30
リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）：細菌性抗原は、限定
されるものではないが、リステリア・モノサイトゲネスより誘導されるものを包含する。
クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）：抗原は、限定されるもので
はないが、ＷＯ０２／０２６０６にて同定されるものを包含する。
ビブリオ・コレレ（Vibrio cholerae）：抗原は、限定されるものではないが、プ
ロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特にビブリオ・コレレＩＩのリポ多糖類、Ｏ１イナバＯ−特
異的多糖類、ビブリオ・コレレＯ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原、および閉鎖帯ト
キシン（Ｚｏｔ）を包含する。
サルモネラ・ティフィ（Salmonella typhi）（腸チフス）：抗原は、限定されるも
のではないが、莢膜多糖類、好ましくはコンジュゲート（Ｖｉ、すなわち、ｖａｘ−Ｔｙ
40
Ｖｉ）を包含する。
ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）（ライム病）：抗原は、限
定されるものではないが、リポタンパク質（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣおよ
びＯｓｐＤ）、他の表面タンパク質、例えばＯｓｐＥ−関連性タンパク質（Ｅｒｐｓ）、
デコリン結合タンパク質（例えば、ＤｂｐＡ）および抗原的に異なるＶＩタンパク質、例
えばＰ３９およびＰ１３と結合する抗原（内在性膜タンパク質、ＶＩｓＥ抗原性可変タン
パク質）を包含する。
ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）：抗原は、限定さ
れるものではないが、ポルフィロモナス・ジンジバリス外膜タンパク質（ＯＭＰ）を包含
する。
50
(133)
JP 5380465 B2 2014.1.8
クレブシエラ（Klebsiella）：抗原は、ＯＭＰ Ａを含む、ＯＭＰ、または破傷風
トキソイドにコンジュゲートしてもよい多糖を包含する。
【０３８３】
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いられる他の細菌抗原には、限定されるものでは
ないが、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原またはタンパク質抗原が含まれる。本明細
書に記載の免疫原性組成物に用いられる他の細菌抗原には、限定されるものではないが、
外膜ベシクル（ＯＭＶ）調製物が含まれる。加えて、本明細書に記載の免疫原性組成物に
用いられる他の細菌抗原には、限定されるものではないが、前述の細菌のいずれかの生、
弱毒化、および／または精製型が含まれる。ある実施態様において、本明細書に記載の免
疫原性組成物に用いられる細菌抗原は、グラム陰性菌に由来するが、他の実施態様におい
10
て、それらはグラム陽性菌に由来する。ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原
性組成物に用いられる細菌抗原は、好気性菌に由来するが、他の実施態様において、それ
らは嫌気性菌に由来する。
【０３８４】
ある実施態様において、上記の細菌由来サッカライド（多糖、ＬＰＳ、ＬＯＳまたはオ
リゴ糖）のいずれかは、別の物質または抗原、例えば、キャリアタンパク質（例えば、Ｃ
ＲＭ１９７）にコンジュゲートしている。ある実施態様において、かかるコンジュゲーシ
ョンは、サッカリドのカルボニル部のタンパク質のアミノ基への還元的アミノ化によって
もたらされる直接的コンジュゲーションである。他の実施態様において、サッカリドは、
リンカーを介して、例えば、スクシンアミドまたはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈ
20
ｎｉｑｕｅｓ，１９９６およびＣＲＣ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ，１９９３に記載の他の
リンケージとコンジュゲートしている。
【０３８５】
ナイセリア感染ならびに関連疾患および障害の処置または予防に有用なある実施態様に
おいて、本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための髄膜炎菌からの組み換えタンパ
ク質は、ＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ０
０／２２４３０、ＷＯ９６／２９４１２、ＷＯ０１／６４９２０、ＷＯ０３／０２０７５
６、ＷＯ２００４／０４８４０４、およびＷＯ２００４／０３２９５８にて見出されうる
。かかる抗原は、単独または組み合わせて用いられうる。多数の精製タンパク質が組み合
30
わされる場合、その場合、１０個以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２）の精
製抗原の混合物を用いるのに有用である。
【０３８６】
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いる抗原の特に有用な組み合わせは、Ｇｉｕｌｉ
ａｎｉら．（２００６） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０３
（２９）：１０８３４−９およびＷＯ２００４／０３２９５８に開示されているので、免
疫原性組成物は、１、２、３、４または５個の（１）「ＮａｄＡ」タンパク質（ａｋａ ＧＮＡ１９９４およびＮＭＢ１９９４）；（２）「ｆＨＢＰ」タンパク質（ａｋａ「７４
１」、ＬＰ２０８６、ＧＮＡ１８７０、およびＮＭＢ１８７０）；（３）「９３６」タン
パク質（ａｋａ ＧＮＡ２０９１およびＮＭＢ２０９１）；（４）「９５３」タンパク質
40
（ａｋａ ＧＮＡ１０３０およびＮＭＢ１０３０）；および（５）「２８７」タンパク質
（ａｋａ ＧＮＡ２１３２およびＮＭＢ２１３２）を含みうる。他の可能な抗原組み合わ
せは、トランスフェリン結合タンパク質（例えば、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ）お
よびＨｓｆ抗原を含む。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いる他の可能な精製抗原に
は、以下のアミノ酸配列：ＷＯ９９／２４５７８からの配列番号６５０；ＷＯ９９／２４
５７８からの配列番号８７８；ＷＯ９９／２４５７８からの配列番号８８４；ＷＯ９９／
３６５４４からの配列番号４；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号５９８；ＷＯ９９／
５７２８０からの配列番号８１８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号８６４；ＷＯ９
９／５７２８０からの配列番号８６６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１１９６；
ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１２７２；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１
50
(134)
JP 5380465 B2 2014.1.8
２７４；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号１６４０；ＷＯ９９／５７２８０からの配
列番号１７８８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２２８８；ＷＯ９９／５７２８０
からの配列番号：２４６６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２５５４；ＷＯ９９／
５７２８０からの配列番号２５７６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２６０６；Ｗ
Ｏ９９／５７２８０からの配列番号２６０８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２６
１６；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２６６８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列
番号２７８０；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２９３２；ＷＯ９９／５７２８０か
らの配列番号２９５８；ＷＯ９９／５７２８０からの配列番号２９７０；ＷＯ９９／５７
２８０からの配列番号２９８８（前述の各アミノ酸配列は、出典明示により引用文献から
本明細書の一部とする）の１つを含むタンパク質、あるいは（ａ）前記配列に対して５０
10
％以上の同一性（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％以上）を有
する；および／または（ｂ）ｎが７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、
２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２０
０、２５０以上）である前記配列からの少なくともｎ個の連続アミノ酸のフラグメントを
含むアミノ酸配列を含むポリペプチドが含まれる。（ｂ）に対する好ましいフラグメント
は、関連配列からのエピトープを含む。１以上（例えば、２、３、４、５、６）のこれら
のポリペプチドは、免疫原性組成物に含まれうる。
【０３８７】
ｆＨＢＰ抗原は、３種の異なる変種に分類される（ＷＯ２００４／０４８４０４）。本
明細書に記載の１つの化合物を利用する本明細書に記載の免疫原性組成物に基づく髄膜炎
20
菌血清型ワクチンには、単一ｆＨＢＰ変種が含まれうるが、２種または３種すべての各変
種からのｆＨＢＰが有用に含まれるであろう。したがって、免疫原性組成物には、（ａ）
配列番号１に対し少なくともａ％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むおよび／また
は配列番号１から少なくともｘ個の隣接アミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を
含む、第１のタンパク質；（ｂ）配列番号２に対し少なくともｂ％の配列同一性を有する
アミノ酸配列を含むおよび／または配列番号２から少なくともｙ個の隣接アミノ酸のフラ
グメントからなるアミノ酸配列を含む、第２のタンパク質；ならびに／あるいは（ｃ）配
列番号３に対し少なくともｃ％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むおよび／または
配列番号３から少なくともｚ個の隣接アミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含
む、第３のタンパク質から選択される、２種または３種の異なる精製ｆＨＢＰの組み合わ
30
せが含まれうる。
【０３８８】
配列番号１
ＶＡＡＤＩＧＡＧＬＡＤＡＬＴＡＰＬＤＨＫＤＫＧＬＱＳＬＴＬＤＱＳＶＲＫＮＥＫＬＫ
ＬＡＡＱＧＡＥＫＴＹＧＮＧＤＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＶＳＲＦＤＦＩＲＱＩＥＶＤＧＱ
ＬＩＴＬＥＳＧＥＦＱＶＹＫＱＳＨＳＡＬＴＡＦＱＴＥＱＩＱＤＳＥＨＳＧＫＭＶＡＫＲ
ＱＦＲＩＧＤＩＡＧＥＨＴＳＦＤＫＬＰＥＧＧＲＡＴＹＲＧＴＡＦＧＳＤＤＡＧＧＫＬＴ
ＹＴＩＤＦＡＡＫＱＧＮＧＫＩＥＨＬＫＳＰＥＬＮＶＤＬＡＡＡＤＩＫＰＤＧＫＲＨＡＶ
ＩＳＧＳＶＬＹＮＱＡＥＫＧＳＹＳＬＧＩＦＧＧＫＡＱＥＶＡＧＳＡＥＶＫＴＶＮＧＩＲ
ＨＩＧＬＡＡＫＱ
40
【０３８９】
配列番号２
ＶＡＡＤＩＧＡＧＬＡＤＡＬＴＡＰＬＤＨＫＤＫＳＬＱＳＬＴＬＤＱＳＶＲＫＮＥＫＬＫ
ＬＡＡＱＧＡＥＫＴＹＧＮＧＤＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＶＳＲＦＤＦＩＲＱＩＥＶＤＧＱ
ＬＩＴＬＥＳＧＥＦＱＩＹＫＱＤＨＳＡＶＶＡＬＱＩＥＫＩＮＮＰＤＫＩＤＳＬＩＮＱＲ
ＳＦＬＶＳＧＬＧＧＥＨＴＡＦＮＱＬＰＤＧＫＡＥＹＨＧＫＡＦＳＳＤＤＡＧＧＫＬＴＹ
ＴＩＤＦＡＡＫＱＧＨＧＫＩＥＨＬＫＴＰＥＱＮＶＥＬＡＡＡＥＬＫＡＤＥＫＳＨＡＶＩ
ＬＧＤＴＲＹＧＳＥＥＫＧＴＹＨＬＡＬＦＧＤＲＡＱＥＩＡＧＳＡＴＶＫＩＧＥＫＶＨＥ
ＩＧＩＡＧＫＱ
【０３９０】
50
(135)
JP 5380465 B2 2014.1.8
配列番号３
ＶＡＡＤＩＧＴＧＬＡＤＡＬＴＡＰＬＤＨＫＤＫＧＬＫＳＬＴＬＥＤＳＩＰＱＮＧＴＬＴ
ＬＳＡＱＧＡＥＫＴＦＫＡＧＤＫＤＮＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＩＳＲＦＤＦＶＱＫＩＥＶ
ＤＧＱＴＩＴＬＡＳＧＥＦＱＩＹＫＱＮＨＳＡＶＶＡＬＱＩＥＫＩＮＮＰＤＫＴＤＳＬＩ
ＮＱＲＳＦＬＶＳＧＬＧＧＥＨＴＡＦＮＱＬＰＧＧＫＡＥＹＨＧＫＡＦＳＳＤＤＰＮＧＲ
ＬＨＹＳＩＤＦＴＫＫＱＧＹＧＲＩＥＨＬＫＴＬＥＱＮＶＥＬＡＡＡＥＬＫＡＤＥＫＳＨ
ＡＶＩＬＧＤＴＲＹＧＳＥＥＫＧＴＹＨＬＡＬＦＧＤＲＡＱＥＩＡＧＳＡＴＶＫＩＧＥＫ
ＶＨＥＩＧＩＡＧＫＱ
【０３９１】
ａの値は、少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９
10
３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５またはそれ以上である。ｂの値は、
少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９
５、９６、９７、９８、９９、９９．５、またはそれ以上である。ｃの値は、少なくとも
８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、
９７、９８、９９、９９．５、またはそれ以上である。ａ、ｂおよびｃの値は、本質的に
は相互に関連しない。
【０３９２】
ｘの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１
６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９
、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、
20
１６０、１８０、２００、２２５、２５０である。ｙの値は、少なくとも７、例えば、８
、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２
２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０
、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５
０である。ｚの値は、少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２
８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、
１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０である。ｘ、ｙおよびｚの値は、本質
的には相互に関連しない。
【０３９３】
30
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、Ｎ−末端システ
インで脂質化されているｆＨＢＰタンパク質（群）が含まれるであろう。他の実施態様に
おいて、それらは脂質化されていないであろう。
【０３９４】
本明細書に記載の有用な免疫原性組成物には、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有す
る第１ポリペプチド；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を有する第２ポリペプチド；お
よび（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を有する第３ポリペプチドの混合物を含む精製
タンパク質が含まれる。Ｇｉｕｌｉａｎｉら（２００６） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａ
ｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０３（２９）：１０８３４−９およびＷＯ２００４／０３２
９５８を参照のこと。本明細書に記載の有用な免疫原性組成物には、（ｉ）配列番号４の
40
アミノ酸配列に対し少なくともａ％の配列同一性を有する第１ポリペプチド；（ｉｉ）配
列番号５のアミノ酸配列に対し少なくともｂ％の配列同一性を有する第２ポリペプチド；
および（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列に対し少なくともａ％の配列同一性を有する
第３ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質が含まれる。
【０３９５】
配列番号４
ＭＡＳＰＤＶＫＳＡＤＴＬＳＫＰＡＡＰＶＶＳＥＫＥＴＥＡＫＥＤＡＰＱＡＧＳＱＧＱＧ
ＡＰＳＡＱＧＧＱＤＭＡＡＶＳＥＥＮＴＧＮＧＧＡＡＡＴＤＫＰＫＮＥＤＥＧＡＱＮＤＭ
ＰＱＮＡＡＤＴＤＳＬＴＰＮＨＴＰＡＳＮＭＰＡＧＮＭＥＮＱＡＰＤＡＧＥＳＥＱＰＡＮ
ＱＰＤＭＡＮＴＡＤＧＭＱＧＤＤＰＳＡＧＧＥＮＡＧＮＴＡＡＱＧＴＮＱＡＥＮＮＱＴＡ
50
(136)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＧＳＱＮＰＡＳＳＴＮＰＳＡＴＮＳＧＧＤＦＧＲＴＮＶＧＮＳＶＶＩＤＧＰＳＱＮＩＴＬ
ＴＨＣＫＧＤＳＣＳＧＮＮＦＬＤＥＥＶＱＬＫＳＥＦＥＫＬＳＤＡＤＫＩＳＮＹＫＫＤＧ
ＫＮＤＧＫＮＤＫＦＶＧＬＶＡＤＳＶＱＭＫＧＩＮＱＹＩＩＦＹＫＰＫＰＴＳＦＡＲＦＲ
ＲＳＡＲＳＲＲＳＬＰＡＥＭＰＬＩＰＶＮＱＡＤＴＬＩＶＤＧＥＡＶＳＬＴＧＨＳＧＮＩ
ＦＡＰＥＧＮＹＲＹＬＴＹＧＡＥＫＬＰＧＧＳＹＡＬＲＶＱＧＥＰＳＫＧＥＭＬＡＧＴＡ
ＶＹＮＧＥＶＬＨＦＨＴＥＮＧＲＰＳＰＳＲＧＲＦＡＡＫＶＤＦＧＳＫＳＶＤＧＩＩＤＳ
ＧＤＧＬＨＭＧＴＱＫＦＫＡＡＩＤＧＮＧＦＫＧＴＷＴＥＮＧＧＧＤＶＳＧＫＦＹＧＰＡ
ＧＥＥＶＡＧＫＹＳＹＲＰＴＤＡＥＫＧＧＦＧＶＦＡＧＫＫＥＱＤＧＳＧＧＧＧＡＴＹＫ
ＶＤＥＹＨＡＮＡＲＦＡＩＤＨＦＮＴＳＴＮＶＧＧＦＹＧＬＴＧＳＶＥＦＤＱＡＫＲＤＧ
ＫＩＤＩＴＩＰＶＡＮＬＱＳＧＳＱＨＦＴＤＨＬＫＳＡＤＩＦＤＡＡＱＹＰＤＩＲＦＶＳ
10
ＴＫＦＮＦＮＧＫＫＬＶＳＶＤＧＮＬＴＭＨＧＫＴＡＰＶＫＬＫＡＥＫＦＮＣＹＱＳＰＭ
ＡＫＴＥＶＣＧＧＤＦＳＴＴＩＤＲＴＫＷＧＶＤＹＬＶＮＶＧＭＴＫＳＶＲＩＤＩＱＩＥ
ＡＡＫＱ
【０３９６】
配列番号５
ＭＶＳＡＶＩＧＳＡＡＶＧＡＫＳＡＶＤＲＲＴＴＧＡＱＴＤＤＮＶＭＡＬＲＩＥＴＴＡＲ
ＳＹＬＲＱＮＮＱＴＫＧＹＴＰＱＩＳＶＶＧＹＮＲＨＬＬＬＬＧＱＶＡＴＥＧＥＫＱＦＶ
ＧＱＩＡＲＳＥＱＡＡＥＧＶＹＮＹＩＴＶＡＳＬＰＲＴＡＧＤＩＡＧＤＴＷＮＴＳＫＶＲ
ＡＴＬＬＧＩＳＰＡＴＱＡＲＶＫＩＶＴＹＧＮＶＴＹＶＭＧＩＬＴＰＥＥＱＡＱＩＴＱＫ
ＶＳＴＴＶＧＶＱＫＶＩＴＬＹＱＮＹＶＱＲＧＳＧＧＧＧＶＡＡＤＩＧＡＧＬＡＤＡＬＴ
20
ＡＰＬＤＨＫＤＫＧＬＱＳＬＴＬＤＱＳＶＲＫＮＥＫＬＫＬＡＡＱＧＡＥＫＴＹＧＮＧＤ
ＳＬＮＴＧＫＬＫＮＤＫＶＳＲＦＤＦＩＲＱＩＥＶＤＧＱＬＩＴＬＥＳＧＥＦＱＶＹＫＱ
ＳＨＳＡＬＴＡＦＱＴＥＱＩＱＤＳＥＨＳＧＫＭＶＡＫＲＱＦＲＩＧＤＩＡＧＥＨＴＳＦ
ＤＫＬＰＥＧＧＲＡＴＹＲＧＴＡＦＧＳＤＤＡＧＧＫＬＴＹＴＩＤＦＡＡＫＱＧＮＧＫＩ
ＥＨＬＫＳＰＥＬＮＶＤＬＡＡＡＤＩＫＰＤＧＫＲＨＡＶＩＳＧＳＶＬＹＮＱＡＥＫＧＳ
ＹＳＬＧＩＦＧＧＫＡＱＥＶＡＧＳＡＥＶＫＴＶＮＧＩＲＨＩＧＬＡＡＫＱ
【０３９７】
配列番号６
ＡＴＮＤＤＤＶＫＫＡＡＴＶＡＩＡＡＡＹＮＮＧＱＥＩＮＧＦＫＡＧＥＴＩＹＤＩＤＥＤ
ＧＴＩＴＫＫＤＡＴＡＡＤＶＥＡＤＤＦＫＧＬＧＬＫＫＶＶＴＮＬＴＫＴＶＮＥＮＫＱＮ
30
ＶＤＡＫＶＫＡＡＥＳＥＩＥＫＬＴＴＫＬＡＤＴＤＡＡＬＡＤＴＤＡＡＬＤＡＴＴＮＡＬ
ＮＫＬＧＥＮＩＴＴＦＡＥＥＴＫＴＮＩＶＫＩＤＥＫＬＥＡＶＡＤＴＶＤＫＨＡＥＡＦＮ
ＤＩＡＤＳＬＤＥＴＮＴＫＡＤＥＡＶＫＴＡＮＥＡＫＱＴＡＥＥＴＫＱＮＶＤＡＫＶＫＡ
ＡＥＴＡＡＧＫＡＥＡＡＡＧＴＡＮＴＡＡＤＫＡＥＡＶＡＡＫＶＴＤＩＫＡＤＩＡＴＮＫ
ＤＮＩＡＫＫＡＮＳＡＤＶＹＴＲＥＥＳＤＳＫＦＶＲＩＤＧＬＮＡＴＴＥＫＬＤＴＲＬＡ
ＳＡＥＫＳＩＡＤＨＤＴＲＬＮＧＬＤＫＴＶＳＤＬＲＫＥＴＲＱＧＬＡＥＱＡＡＬＳＧＬ
ＦＱＰＹＮＶＧ
【０３９８】
細菌ベシクル抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物には、外膜ベシクルが含まれうる。かかる外膜ベシク
40
ルは、種々の病原菌から得られ、本明細書に記載の免疫原性組成物の抗原成分として用い
られうる。かかる免疫原性組成物の抗原成分として用いるためのベシクルには、外膜のタ
ンパク質成分を含むベシクルを形成するために細菌外膜を破壊することによって得られた
任意のプロテオリポソームベシクルが含まれる。したがって、その用語には、ＯＭＶ（「
ブレブ」と称される場合がある）、微小胞（ＭＶ、例えば、ＷＯ０２／０９６４３を参照
のこと）および「天然ＯＭＶ」（「ＮＯＭＶ」、例えば、Ｋａｔｉａｌら（２００２） Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０：７０２−７０７を参照のこと）が含まれる。１種また
は複数の病原菌からのベシクルを含む本明細書に記載の免疫原性組成物は、かかる病原菌
による感染症ならびに関連疾患および障害の処置または予防に用いられうる。
【０３９９】
50
(137)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＭＶおよびＮＯＭＶは、細菌増殖中に自然に形成する天然膜ベシクルであり、培地に放
出される。ＭＶは、細菌、例えば、ナイセリアをブロス培地中で培養し、ブロス培地中で
全細胞をより小さいＭＶから（例えば、濾過によってまたはより小さなベシクルではなく
細胞のみをペレットするために低速遠心分離によって）分離し、次いで、細胞欠損培地か
らＭＶを（例えば、濾過によって、ＭＶの示差的沈殿または凝集によって、ＭＶをペレッ
トにするために高速遠心分離によって）回収することによって得られうる。ＭＶ産生に用
いるための株は、一般に、培養液中で産生されるＭＶ量に基づき選択されうる（例えば、
高ＭＶ産生を有するナイセリアについて記載の米国特許番号第６，１８０，１１１号およ
びＷＯ０１／３４６４２を参照のこと）。
【０４００】
10
ＯＭＶは、細菌から人工的に調製され、洗剤処置（例えば、デオキシコール酸塩で）を
用いて、または非洗剤処置（例えば、ＷＯ０４／０１９９７７を参照のこと）によって調
製されうる。好適なＯＭＶ調製物を得るための方法は、当該分野にて周知である。ＯＭＶ
を形成するための方法には、洗剤が沈殿しない十分に高いｐＨで細菌を胆汁酸塩洗剤（例
えば、ナイセリアを処置するのに好ましいデオキシコール酸ナトリウム（ＥＰ００１１２
４３およびＦｒｅｄｒｉｋｓｅｎら（１９９１） ＮＩＰＨ Ａｎｎ．１４（２）：６７
−８０）を伴う、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオ
キシコール酸、コール酸、ウルソコール酸などの塩）で処置することが含まれる（例えば
、ＷＯ０１／９１７８８を参照のこと）。他の技法は、技法、例えば、超音波処理、均質
化、マイクロフルイダイゼーション、キャビテーション、浸透圧衝撃、破砕、フレンチプ
20
レス、混合などを用いて実質的に洗剤を含まない場合に行われうる（例えば、ＷＯ０４／
０１９９７７を参照のこと）。洗剤を用いないかまたは少ない洗剤を用いる方法は、ナイ
セリアＯＭＶ中に有用な抗原、例えば、ＮｓｐＡを保持しうる。したがって、方法は、約
０．５％以下、例えば、約０．２％、約０．１％、＜０．０５％または０のデオキシコー
ル酸塩を有するＯＭＶ抽出緩衝液を用いてもよい。
【０４０１】
ＯＭＶ製剤のための有用なプロセスは、ＷＯ０５／００４９０８に記載され、高速遠心
分離の代わりというよりむしろ、粗ＯＭＶの限外濾過に関与する。該プロセスは、限外濾
過の実施後の超遠心分離法の工程に関与しうる。
【０４０２】
30
ベシクルは、本発明とともに用いるための任意の病原株、例えば、髄膜炎菌から調製さ
れうる。血清型Ｂ髄膜炎菌からのベシクルは、任意の血清型（例えば、１、２ａ、２ｂ、
４、１４、１５、１６など）、任意の血清亜型、および任意の免疫型（例えば、Ｌ１；Ｌ
２；Ｌ３；Ｌ３，３，７；Ｌ１０；など）であってもよい。髄膜炎菌は、高侵襲性および
高悪性系統、例えば、以下の７種の高悪性系統：サブグループＩ；サブグループＩＩＩ；
サブグループＩＶ １；ＥＴ５複合体；ＥＴ３７複合体；Ａ４クラスター；系統３を含む
、任意の好適な系統に由来していてもよい。これらの系統は、多遺伝子座酵素電気泳動（
multilocus enzyme electrophoresis）（ＭＬＥＥ）によって特定されているが、多遺伝
子座配列タイピング（multilocus sequence typing）（ＭＬＳＴ）はまた、髄膜炎菌を分
類するために用いられている、例えば、ＥＴ３７複合体はＭＬＳＴによるＳＴ１１複合体
40
であり、ＥＴ５複合体はＳＴ−３２（ＥＴ−５）であり、系統３はＳＴ ４１／４４であ
る。ベシクルは、以下の亜型の１つを有する株から調製されうる：Ｐ１．２；Ｐ１．２，
５；Ｐ１．４；Ｐ１．５；Ｐ１．５，２；Ｐ１．５，ｃ；Ｐ１．５ｃ，１０；Ｐ１．７，
１６；Ｐ１．７，１６ｂ；Ｐ１．７ｈ，４；Ｐ１．９；Ｐ１．１５；Ｐ１．９，１５；Ｐ
１．１２，１３；Ｐ１．１３；Ｐ１．１４；Ｐ１．２１，１６；Ｐ１．２２，１４。
【０４０３】
本明細書に記載の免疫原性組成物に含まれるベシクルは、野生型病原株、例えば、髄膜
炎菌株からまたは変異株から調製されうる。一例として、ＷＯ９８／５６９０１は、髄膜
炎菌から得られたベシクルと修飾ｆｕｒ遺伝子との調製物を開示している。ＷＯ０２／０
９７４６は、ｎｓｐＡ発現がｐｏｒＡおよびｃｐｓノックアウトを伴って上方制御される
50
(138)
JP 5380465 B2 2014.1.8
と教示している。ＯＭＶ産生のための髄膜炎菌のさらなるノックアウト変種は、ＷＯ０２
／０９７４、ＷＯ０２／０６２３７８、およびＷＯ０４／０１４４１７に開示されている
。ＷＯ０６／０８１２５９は、ｆＨＢＰが上方制御されているベシクルを開示している。
Ｃｌａａｓｓｅｎら（１９９６） １４（１０）：１００１−８は、６種の異なるＰｏｒ
Ａ亜型を発現するように修飾された株からのベシクルの構築を開示している。ＬＰＳ生合
成に関与する酵素のノックアウトによって達成される、低い内毒素レベルのナイセリア変
種はまた、用いられてもよい（例えば、ＷＯ９９／１０４９７およびＳｔｅｅｇｈｓら（
２００１） ｉ２０：６９３７−６９４５を参照のこと）。これらのまたは他の変種はす
べて、本発明とともに用いられうる。
【０４０４】
10
したがって、本明細書に記載の免疫原性組成物に含まれる血清型Ｂ株髄膜炎菌は、いく
つかの実施態様において、１以上のＰｏｒＡ亜型を発現してもよい。６価および９価のＰ
ｏｒＡ株は、すでに構築されている。株は、２、３、４、５、６、７、８または９種のＰ
ｏｒＡ亜型を発現してもよい：Ｐ１．７，１６；Ｐ１．５−１，２−２；Ｐ１．１９，１
５−１；Ｐ１．５−２，１０；Ｐ１．１２−１，１３；Ｐ１．７−２，４；Ｐ１．２２，
１４；Ｐ１．７−１，１および／またはＰ１．１８−１，３，６。他の実施態様において
、株は、野生型レベルに比べて（例えば、ＷＯ０３／１０５８９０に記載のＨ４４／７６
株に比べて）、ＰｏｒＡ量が少なくとも２０％（例えば、＞３０％、＞４０％、＞５０％
、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞９５％など）減少している、ＰｏｒＡ発
現を下方制御しているか、場合によってはノックアウトしている。
20
【０４０５】
いくつかの実施態様において、血清型Ｂ株髄膜炎菌は、あるタンパク質を（対応する野
生型株と比べて）過剰発現しうる。例えば、株は、ＮｓｐＡ、タンパク質２８７（ＷＯ０
１／５２８８５−ＮＭＢ２１３２およびＧＮＡ２１３２とも称される）、１種または複数
のｆＨＢＰ（ＷＯ０６／０８１２５９およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｐｕｂ．２００８／０２４
８０６５−タンパク質７４１、ＮＭＢ１８７０およびＧＮＡ１８７０とも称される）、Ｔ
ｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ（ＷＯ００／２５８１１）、Ｃｕ，Ｚｎ−スーパーオキシ
ドジスムターゼ（ＷＯ００／２５８１１）などを過剰発現しうる。
【０４０６】
いくつかの実施態様において、血清型Ｂ株髄膜炎菌には、１種または複数のノックアウ
30
トおよび／または過剰発現変異が含まれうる。下方制御および／またはノックアウトの好
ましい遺伝子には、（ａ）Ｃｐｓ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ
、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、Ｐ
ｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／また
はＴｂｐＢ（ＷＯ０１／０９３５０）；（ｂ）ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ
、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、
Ｏｐｃ、ＰｈｏＰ、ＰｉｌＣ、ＰｍｒＥ、ＰｍｒＦ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、Ｓ
ｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０２／０９７４６）；（ｃ）ＥｘｂＢ
、ＥｘｂＤ、ｒｍｐＭ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＧａｌＥ、ＬｂｐＡ、ＬｐｂＢ
、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、Ｔ
40
ｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０２／０６２３７８）；ならびに（ｄ）ＣｔｒＡ
、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＯｐＡ、ＯｐＣ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＤ、Ｓ
ｙｎＡ、ＳｙｎＢ、および／またはＳｙｎＣ（ＷＯ０４／０１４４１７）が含まれる。
【０４０７】
変異株が用いられる場合、いくつかの実施態様において、それは、１つまたは複数の。
あるいはすべての以下の特徴：（ｉ）髄膜炎菌ＬＯＳを切断するための下方制御またはノ
ックアウトされたＬｇｔＢおよび／またはＧａｌＥ；（ｉｉ）上方制御されたＴｂｐＡ；
（ｉｉｉ）上方制御されたＨｓｆ；（ｉｖ）上方制御されたＯｍｐ８５；（ｖ）上方制御
されたＬｂｐＡ；（ｖｉ）上方制御されたＮｓｐＡ；（ｖｉｉ）ノックアウトされたＰｏ
ｒＡ；（ｖｉｉｉ）下方制御またはノックアウトされたＦｒｐＢ；（ｉｘ）下方制御また
50
(139)
JP 5380465 B2 2014.1.8
はノックアウトされたＯｐａ；（ｘ）下方制御またはノックアウトされたＯｐｃ；（ｘｉ
ｉ）欠失ｃｐｓ遺伝子複合体を有しうる。切断されたＬＯＳは、シアリル−ラクト−Ｎ−
ネオテトラオースエピトープを含まないものでありうる、例えば、それはガラクトース欠
損ＬＯＳでありうる。ＬＯＳはα鎖を有していなくてもよい。
【０４０８】
ＬＯＳがベシクル中に含まれる場合、そのＬＯＳおよびタンパク質成分を結合するよう
にベシクルを処理することが可能である（「ブレブ内（intra-bleb）」コンジュゲーショ
ン（ＷＯ０４／０１４４１７））。
【０４０９】
本明細書に記載の免疫原性組成物は、異なる株からのベシクルの混合物を含みうる。一
10
例として、ＷＯ０３／１０５８９０は、使用国に流行している血清亜型の髄膜炎菌株から
得られる第１ベシクル、および使用国に流行している血清亜型を有する必要がない株から
得られる第２ベシクルを含む、多価髄膜炎菌ビシクル組成物を含むワクチンを開示してい
る。ＷＯ０６／０２４９４６は、異なるベシクルの有用な組み合わせを開示している。Ｌ
２およびＬ３免疫型のそれぞれにおける株由来のベシクルの組み合わせは、いくつかの実
施態様において用いられうる。
【０４１０】
ベシクルに基づく抗原は、血清型Ｂ以外の血清型の髄膜炎菌から調製されうる（例えば
、ＷＯ０１／９１７８８は血清型Ａについての方法を開示している）。適宜本明細書に記
載の免疫原性組成物には、Ｂ以外の血清型（例えば、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹ
20
）から調製されるベシクルおよびナイセリア以外の細菌性病原体から調製されるベシクル
が含まれうる。
【０４１１】
ウイルス抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なウイルス抗原には、限定されるも
のではないが、不活性化（または死滅）ウイルス、弱毒化ウイルス、分割ウイルス製剤、
精製サブユニット製剤、ウイルスから単離、精製または得られうるウイルスタンパク質、
およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）が含まれる。ある実施態様において、ウイルス抗原は、
細胞培養物または他の基質で増殖されるウイルスに由来する。他の実施態様において、ウ
イルス抗原は、組み換え技術によって発現される。ある実施態様において、ウイルス抗原
30
は、好ましくは、そのライフサイクルの少なくとも１つの段階でウイルスの表面上に暴露
されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、多数の血清型または単離物にわ
たって保存される。本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるのに好適なウイルス抗原に
は、限定されるものではないが、１種または複数の下記のウイルス由来の抗原ならびに下
例の特異的抗原が含まれる。
オルトミクソウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、オルトミ
クソウイルス、例えば、インフルエンザＡ、ＢおよびＣ由来のものが含まれる。ある実施
態様において、オルトミクソウイルス抗原は、血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（
ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２
）を含む、１種または複数のウイルスタンパク質、１種または複数の転写酵素成分（ＰＢ
40
１、ＰＢ２およびＰＡ）から選択される。ある実施態様において、ウイルス抗原は、ＨＡ
およびＮＡを含む。ある実施態様において、インフルエンザ抗原は、大流行間期（通年性
）ｆｌｕ株から得られるが、他の実施態様において、インフルエンザ抗原は、世界的流行
の発生を引き起こす可能性がある株（すなわち、現在循環している株における血球凝集素
に比べて新しい血球凝集素を有するインフルエンザ株、または鳥対象の病原体となり、ヒ
ト集団に水平伝播する可能性があるインフルエンザ株、またはヒトの病原体となるインフ
ルエンザ株）から得られる。
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、
パラミクソウイルス科ウイルス、例えば、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイ
ルス（ＰＩＶ）、メタ肺炎ウイルスおよび麻疹ウイルス（麻疹）に由来するものが含まれ
50
(140)
JP 5380465 B2 2014.1.8
る。
ニューモウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ニューモウイ
ルス、例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス、マウスの
肺炎ウイルス、および七面鳥鼻気管支炎ウイルスに由来するものが含まれる。好ましくは
、ニューモウイルスはＲＳＶである。ある実施態様において、ニューモウイルス抗原は、
表面タンパク質、融合タンパク質（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および低疎水性タンパク質
（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、Ｐお
よびＬならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２を含む、１種または複数のタンパク
質から選択される。他の実施態様において、ニューモウイルス抗原には、Ｆ、ＧおよびＭ
が含まれる。ある実施態様において、ニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルス、例
10
えば、ほんの一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶ両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウ
イルスで処方されるかまたはそれから得られる。
パラミクソウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、パラミクソ
ウイルス、例えば、パラインフルエンザウイルス１∼４型（ＰＩＶ）、ムンプス、センダ
イウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス、へ
ニパウイルスおよびニューカッスル病ウイルスが含まれる。ある実施態様において、パラ
ミクソウイルスは、ＰＩＶまたはムンプスである。ある実施態様において、パラミクソウ
イルス抗原は、１種または複数の以下のタンパク質：血球凝集素−ノイラミニダーゼ（Ｈ
Ｎ）、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、
巨大タンパク質（Ｌ）、およびマトリックスタンパク質（Ｍ）から選択される。他の実施
20
態様において、パラミクソウイルスタンパク質には、ＨＮ、Ｆ１およびＦ２が含まれる。
ある実施態様において、パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルス、例えば、ほん
の一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶ両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルス中で
処方されるかまたはそれから得られる。市販のムンプスワクチンには、一価形態のまたは
はしかおよび風疹ウイルスとの組み合わせ（ＭＭＲ）の、生弱毒化ムンプスウイルスが含
まれる。他の実施態様において、パラミクソウイルスは、ニパウイルスまたはへニパウイ
ルスであり、抗原は、１種または複数の以下のタンパク質：融合（Ｆ）タンパク質、糖（
Ｇ）タンパク質、マトリックス（Ｍ）タンパク質、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質、
巨大（Ｌ）タンパク質およびリンタンパク質（Ｐ）から選択される。
ポックスウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、オルトポック
30
スウイルス、例えば、限定されるものではないが、大痘瘡および小痘瘡を含む、天然痘ウ
イルスに由来するものが含まれる。
メタ肺炎ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、メタ肺炎ウイ
ルス、例えば、ヒトメタ肺炎ウイルス（ｈＭＰＶ）およびトリメタ肺炎ウイルス（ａＭＰ
Ｖ）が含まれる。ある実施態様において、メタ肺炎ウイルス抗原は、表面タンパク質、融
合タンパク質（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および低疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリッ
クスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬを含む、１種
または複数のタンパク質から選択される。他の実施態様において、メタ肺炎ウイルス抗原
には、Ｆ、ＧおよびＭが含まれる。ある実施態様において、メタ肺炎ウイルス抗原はまた
、キメラウイルスで処方されるかまたはそれから得られる。
40
麻疹ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、麻疹ウイルス、例
えば、麻疹に由来するものが含まれる。ある実施態様において、麻疹ウイルス抗原は、１
種または複数の以下のタンパク質：血球凝集素（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（
Ｆ）、巨大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ
）、およびマトリックス（Ｍ）から選択される。市販の麻疹ウイルスには、生弱毒化麻疹
ウイルス、典型的には、ムンプスおよび風疹との組み合わせ（ＭＭＲ）が含まれる。
ピコルナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ピコルナウイ
ルス、例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス、カルディオウイ
ルスおよびアフトウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、抗原はエ
ンテロウイルスに由来するが、他の実施態様において、エンテロウイルスはポリオウイル
50
(141)
JP 5380465 B2 2014.1.8
スである。さらに他の実施態様において、抗原はライノウイルスに由来する。ある実施態
様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
エンテロウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、エンテロウイ
ルス、例えば、ポリオウイルス１型、２型または３型、コクサッキーＡ群ウイルス１∼２
２型および２４型、コクサッキーＢ群ウイルス１∼６型、エコーウイルス１∼９型、１１
∼２７型および２９∼３４型ならびにエンテロウイルス６８∼７１に由来するものが含ま
れる。ある実施態様において、抗原は、エンテロウイルスに由来するが、他の実施態様に
おいて、エンテロウイルスはポリオウイルスである。ある実施態様において、エンテロウ
イルス抗原は、１種または複数の以下のカプシドタンパク質：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、
ＶＰ３およびＶＰ４から選択される。市販のポリオワクチンには、不活性化ポリオワクチ
10
ン（ＩＰＶ）および経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が含まれる。ある実施態様に
おいて、抗原は、ウイルス様粒子に処方される。
ブニヤウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、オルトブニヤウ
イルス、例えば、カルフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス、例えば、リフトバレー
熱ウイルス、またはナイロウイルス、例えば、クリミア・コンゴ出血熱ウイルスから得ら
れるものが含まれる。
ライノウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ライノウイルス
に由来するものが含まれる。ある実施態様において、ライノウイルス抗原は、１種または
複数の以下のカプシドタンパク質：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ２およびＶＰ４から選
択される。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
20
ヘパルナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ヘパルナウイ
ルス、例えば、ほんの一例として、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）に由来するものが含まれ
る。市販のＨＡＶワクチンには、不活性化ＨＡＶワクチンが含まれる。
トガウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、トガウイルス、例
えば、ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルスに由来するものが含ま
れる。ある実施態様において、抗原は、ルビウイルス、例えば、ほんの一例として、風疹
ウイルスから得られる。ある実施態様において、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３
、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３またはＮＳＰ−４から選択される。ある実
施態様において、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３から選択される。市販の風
疹ウイルスには、生低温適応ウイルス、典型的には、ムンプスおよび麻疹ワクチンとの組
30
み合わせ（ＭＭＲ）が含まれる。
フラビウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、フラビウイルス
、例えば、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング熱（１型、２型、３型または４型）
ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、西ナイル
脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポーワッサン脳炎
ウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、フラビウイルス抗原は、Ｐ
ｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、お
よびＮＳ５から選択される。ある実施態様において、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ
およびＥから選択される。市販のＴＢＥワクチンには、不活性化ウイルスワクチンが含ま
れる。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
40
ペスチウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ペスチウイルス
、例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ）
またはボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）に由来するものが含まれる。
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ヘパルナウイ
ルス、例えば、Ｂ型肝炎ウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において、ヘ
パルナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、ＭおよびＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から
選択される。市販のＨＢＶワクチンには、表面Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチン
が含まれる。
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎ウイ
ルス（ＨＣＶ）に由来するものが含まれる。ある実施態様において、ＨＣＶ抗原は、１種
50
(142)
JP 5380465 B2 2014.1.8
または複数のＥ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ ３４５−コア
ポリタンパク質、コア、および／または非構造領域からのペプチドから選択される。ある
実施態様において、Ｃ型肝炎ウイルス抗原には、１種または複数の以下：ＨＣＶ Ｅ１お
よび／またはＥ２タンパク質、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質および非
構造タンパク質、あるいはこれらの抗原のフラグメントが含まれ、ここで、非構造タンパ
ク質は、所望により酵素活性を取り除くために修飾されうるが、免疫原性を保持しうる。
ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
ラブドウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ラブドウイルス
、例えば、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（ＶＳＶ）に由来
するものが含まれる。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）
10
、巨大タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択されうる。市販の狂犬病ウ
イルスワクチンは、ヒト二倍体細胞または胎児アカゲザル肺細胞で増殖する死滅ウイルス
を含む。
カリシウイルス；ウイルス抗原には、限定されるものではないが、カリシウイルス
、例えば、ノーウォークウイルス、およびノーウォーク様ウイルス、例えば、ハワイウイ
ルスおよびスノーマウンテンウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態様において
、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
コロナウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、コロナウイルス
、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）、マウ
ス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）に由来するも
20
のが含まれる。ある実施態様において、コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベ
ロープ（Ｅ）、マトリックス（Ｍ）、ヌクレオカプシド（Ｎ）、および血球凝集素−エス
テラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択される。ある実施態様において、コロナウイルス
抗原は、ＳＡＲＳウイルスに由来する。ある実施態様において、コロナウイルスは、ＷＯ
０４／９２３６０に記載のＳＡＲＳウイルス抗原から得られる。
レトロウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、レトロウイルス
、例えば、オンコウイルス、レンチウイルスまたはスプーマウイルスに由来するものが含
まれる。ある実施態様において、オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２ま
たはＨＴＬＶ−５に由来する。ある実施態様において、レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−
１またはＨＩＶ−２に由来する。ある実施態様において、抗原は、限定されるものではな
30
いが、ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｏを含
む、ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）に由来する。他の実施態様において、抗原は、限
定されるものではないが、Ａ／Ｂ、Ａ／Ｅ、Ａ／Ｇ、Ａ／Ｇ／Ｉなどを含む、ＨＩＶ−１
循環組み換え型（ＣＲＦ）に由来する。ある実施態様にいて、レトロウイルス抗原は、ｇ
ａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、お
よびｖｐｒから選択される。ある実施態様において、ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａ
ｇおよびｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０およびｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅ
ｆ、ｒｅｖ ｖｐｕ、ミニタンパク質、（好ましくは、ｐ５５ ｇａｇおよびｇｐ１４０
ｖ ｄｅｌｅｔｅ）から選択される。ある実施態様において、ＨＩＶ抗原は、１種または
複数の以下の株：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶ
40
ＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４、ＨＩＶ−１ＳＦ１６２、ＨＩＶ−１Ｔ
Ｖ１、ＨＩＶ−１ＭＪ４に由来する。ある実施態様において、抗原は、限定されるもので
はないが、ＨＥＲＶ−Ｋ（「オールド」ＨＥＲＶ−Ｋおよび「ニュー」ＨＥＲＶ−Ｋ）を
含む、内因性ヒトレトロウイルスに由来する。
レオウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、レオウイルス、例
えば、オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルティウイルスに
由来するものが含まれる。ある実施態様において、レオウイルス抗原は、構造タンパク質
λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２、またはσ３、あるいは非構造タンパク質σ
ＮＳ、μＮＳ、またはσ１ｓから選択される。ある実施態様において、レオウイルス抗原
は、ロタウイルスに由来する。ある実施態様において、ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、Ｖ
50
(143)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｐ２、ＶＰ３、ＶＰ４（または開裂産物ＶＰ５ＶＰ８）、ＮＳＰ １、ＶＰ６、ＮＳＰ３
、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４、またはＮＳＰ５から選択される。ある実施態様において
、ロタウイルス抗原には、ＶＰ４（または開裂産物ＶＰ５およびＶＰ８）、およびＶＰ７
が含まれる。
パルボウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、パルボウイルス
、例えば、パルボウイルスＢ１９に由来するものが含まれる。ある実施態様において、パ
ルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１およびＮＳ−２から選択
される。ある実施態様において、パルボウイルス抗原は、カプシドタンパク質ＶＰ１また
はＶＰ−２である。ある実施態様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方さ
れる。
10
デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、
ＨＤＶに由来するもの、特にＨＤＶからのδ抗原が含まれる。
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、Ｈ
ＥＶに由来するものが含まれる。
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、Ｈ
ＧＶに由来するものが含まれる。
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原には、限定されるものではないが、ヒトヘル
ペスウイルス、例えば、ほんの一例として、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状
疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイル
ス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ
20
７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）に由来するものが含まれる。ある実施
態様において、ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質（α）、初期タンパク質
（β）、および後期タンパク質（γ）から選択される。ある実施態様において、ＨＳＶ抗
原は、ＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２株に由来する。ある実施態様において、ＨＳＶ抗原は
、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤおよびｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、または免疫回避
タンパク質（ｇＣ、ｇＥ、またはｇＩ）から選択される。ある実施態様において、ＶＺＶ
抗原は、コア、ヌクレオカプシド、テグメント、またはエンベロープタンパク質から選択
される。生弱毒化ＶＺＶワクチンは、商業的に入手可能である。ある実施態様において、
ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルス性カプシド抗原（ＶＣＡ）、およ
び膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択される。ある実施態様において、ＣＭＶ抗原は
30
、カプシドタンパク質、エンベロープタンパク質（例えば、ｇＢおよびｇＨ）、およびテ
グメントタンパク質から選択される。他の実施態様において、ＣＭＶ抗原は、１種または
複数の以下のタンパク質：ｐｐ６５、ＩＥ１、ｇＢ、ｇＤ、ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＮ、ｇ
Ｏ、ＵＬ１２８、ＵＬ１２９、ｇＵＬ１３０、ＵＬ１５０、ＵＬ１３１、ＵＬ３３、ＵＬ
７８、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＲＬ５Ａ、ＲＬ６、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１
３、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、Ｕ
Ｌ１１、ＵＬ１４、ＵＬ１５Ａ、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ２２Ａ、ＵＬ３８
、ＵＬ４０、ＵＬ４１Ａ、ＵＬ４２、ＵＬ１１６、ＵＬ１１９、ＵＬ１２０、ＵＬ１２１
、ＵＬ１２４、ＵＬ１３２、ＵＬ１４７Ａ、ＵＬ１４８、ＵＬ１４２、ＵＬ１４４、ＵＬ
１４１、ＵＬ１４０、ＵＬ１３５、ＵＬ１３６、ＵＬ１３８、ＵＬ１３９、ＵＬ１３３、
40
ＵＬ１３５、ＵＬ１４８Ａ、ＵＬ１４８Ｂ、ＵＬ１４８Ｃ、ＵＬ１４８Ｄ、ＵＳ２、ＵＳ
３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ１３、ＵＳ
１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ
２９、ＵＳ３０およびＵＳ３４Ａから選択される。ＣＭＶ抗原はまた、１種または複数の
ＣＭＶタンパク質の融合、例えば、ほんの一例として、ｐｐ６５／ＩＥ１であってもよい
（Ｒｅａｐら，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００７） ２５：７４４１−７４４９）。ある実施態
様において、抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。
パポバウイルス：抗原には、限定されるものではないが、パポバウイルス、例えば
、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルスに由来するものが含まれる。ある実施態
様において、パピローマウイルスには、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１
50
(144)
JP 5380465 B2 2014.1.8
３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３
および６５が含まれる。ある実施態様において、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６ま
たは１８に由来する。ある実施態様において、ＨＰＶ抗原は、カプシドタンパク質（Ｌ１
）および（Ｌ２）、またはＥ１−Ｅ７、またはその融合から選択される。ある実施態様に
おいて、ＨＰＶ抗原は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方される。ある実施態様において
、ポリオーマウイルスには、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスが含まれる。ある実施態様
において、ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２またはＶＰ３から選択される。
アデノウイルス：抗原には、アデノウイルスに由来するものが含まれる。ある実施
態様において、アデノウイルス抗原は、アデノウイルス血清型３６（Ａｄ−３６）に由来
する。ある実施態様において、抗原は、Ａｄ−３６コートタンパク質またはそのフラグメ
10
ントをコードするタンパク質またはペプチド配列に由来する（ＷＯ２００７／１２０３６
２）。
【０４１２】
本明細書に記載の免疫原性組成物とともに考えられる、Ｖａｃｃｉｎｅｓ，第４版（Ｐ
ｌｏｔｋｉｎ ａｎｄ Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ｅｄ．２００４）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ第４版（Ｍｕｒｒａｙら．ｅｄ．２００２）；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，
第３版（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ ｅｄ．１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏ
ｌｏｇｙ，第２版（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，ｅｄｓ．１９
９１）に含まれる抗原、組成物、方法および微生物がさらに提供される。
【０４１３】
20
真菌抗原
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための真菌抗原には、限定されるものではな
いが、下記の１種または複数の真菌に由来するものが含まれる。
真菌抗原は、エピデルモフィトン・フロコッサム（Epidermophyton floccusum）、
ミクロスポラム・オドウィニ（Microsporum audouini）、ミクロスポラム・カニス（Micr
osporum canis）、ミクロスポラム・ジストルツム（Microsporum distortum）、ミクロス
ポラム・エクイヌム（Microsporum equinum）、ミクロスポラム・ギプセウム（Microspor
um gypsum）、ミクロスポラム・ナヌム（Microsporum nanum）、トリコフィートン・コン
セントリカム（Trichophyton concentricum）、トリコフィートン・エクイヌム（Trichop
hyton equinum）、トリコフィートン・ガリネ（Trichophyton gallinae）、トリコフィー
30
トン・ギプセウム（Trichophyton gypseum）、トリコフィートン・メグニニ（Trichophyt
on megnini）、トリコフィートン・メンタログロフィテス（Trichophyton mentagrophyte
s）、トリコフィートン・クインケアナム（Trichophyton quinckeanum）、トリコフィー
トン・ルブラム（Trichophyton rubrum）、トリコフィートン・シェーンレイン（Trichop
hyton schoenleini）、トリコフィートン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）、
トリコフィートン・バルコサム（Trichophyton verrucosum）、ティー・バルコサム・バ
ー・アルブム（T.verrucosum var.album）、バー・ディスコイデス（var.discoides）、
バー・オカラセウム（var.ochraceum）、トリコフィートン・バイオラセウム（Trichophy
ton violaceum）、および／またはトリコフィートン・ファビフォルム（Trichophyton fa
viforme）を含む皮膚糸状菌から得られ；ならびに
40
真菌病原体は、アスペルジルス・フミガタ（Aspergillus fumigatus）、アスペル
ジルス・フラバス（Aspergillus flavus）、アスペルジルス・ニガー（Aspergillus nige
r）、アスペルジルス・ニデュランス（Aspergillus nidulans）、アスペルジルス・テレ
ウス（Aspergillus terreus）、アスペルジルス・シドウィー（Aspergillus sydowi）、
アスペルジルス・フラバタス（Aspergillus flavatus）、アスペルジルス・グラカス（As
pergillus glaucus）、ブラストシゾマイセス・キャピタタス（Blastoschizomyces capit
atus）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・エノラーゼ（Candid
a enolase）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・グラブラー
タ（Candida glabrata）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・パラシロ
ーシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・ステラトイデア（Candida stellatoidea）
50
(145)
JP 5380465 B2 2014.1.8
、カンジダ・クセイ（Candida kusei）、カンジダ・パラクセイ（Candida parakwsei）、
カンジダ・ルシタニエ（Candida lusitaniae）、カンジダ・シュードトロピカリス（Cand
ida pseudotropicalis）、カンジダ・ギレモンディ（Candida guilliermondi）、クラド
スポリウム・カリオニイ（Cladosporium carrionii）、コシジオイデス・イミチス（Cocc
idioides immitis）、ブラストマイセス・デルマチジス（Blastomyces dermatidis）、ク
リプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、ゲオトリカム・クラ
バタム（Geotrichum clavatum）、ヒストプラズマ・カプスレータム（Histoplasma capsu
latum）、クレブシエラ・ニューモニア（Klebsiella pneumoniae）、ミクロスポリジア（
Microsporidia）、エンセファリトゾーン属（Encephalitozoon spp.）、セプタタ・イン
テスティナリス（Septata intestinalis）およびエンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Ente
10
rocytozoon bieneusi）に由来する；ブラキオラ属（Brachiola spp）、ミクロスポリジウ
ム属（Microsporidium spp.）、ノセマ属（Nosema spp.）、プレイストフォラ属（Pleist
ophora spp.）、トラキプレイストフォラ属（Trachipleistophora spp.）、ヴィタフォル
マ属（Vittaforma spp）、パラコシジオイデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides b
rasiliensis）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、フィチウム・イ
ンシジオサム（Pythiumn insidiosum）、ピチロスポラム・オーバル（Pityrosporum oval
e）、サッカロマイセス・セレビッシェ（Sacharomyces cerevisae）、サッカロマイセス
・ブラウディ（Saccharomyces boulardii）、サッカロマイセス・ポンベ（Saccharomyces
pombe）、セドスポリウム・アピオスペラム（Scedosporium apiosperum）、スポロトリ
ックス・シェンキイ（Sporothrix schenckii）、トリコスポロン・ベイゲリ（Trichospor
20
on beigelii）、トキソプラズマ・ゴンディー（Toxoplasma gondii）、ペニシリウム・マ
ルネフェイ（Penicillium marneffei）、マラセチア属（Malassezia spp.）、フォンセチ
ア属（Fonsecaea spp.）、ワンギエラ属（Wangiella spp.）、スポロトリックス属（Spor
othrix spp.）、バシジオボーラス属（Basidiobolus spp.）、コニジオボーラス属（Coni
diobolus spp.）、リゾパス属（Rhizopus spp）、ムコール属（Mucor spp）、アブシジア
属（Absidia spp）、モルチエレラ属（Mortierella spp）、クズマタカビ属（Cunningham
ella spp）、サクセネア属（Saksenaea spp.）、アルテナリア属（Alternaria spp）、カ
ーブラリア属（Curvularia spp）、ヘルミントスポリウム属（Helminthosporium spp）、
フサリウム属（Fusarium spp）、アスペルジルス属（Aspergillus spp）、ペニシリウム
属（Penicillium spp）、モノリニア属（Monolinia spp）、リゾクトニア属（Rhizoctoni
30
a spp）、パエシロマイセス属（Paecilomyces spp）、ピトマイセス属（Pithomyces spp
）、およびクラドスポリウム属（Cladosporium spp）はあまり一般的ではない。
【０４１４】
ある実施態様において、真菌抗原の産生方法は、方法が、生真菌細胞を得る工程；細胞
壁が実質的に取り除かれているかまたは少なくとも部分的に取り除かれている真菌細胞を
得る工程；細胞壁が実質的に取り除かれているかまたは少なくとも部分的に取り除かれて
いる真菌細胞をバーストする工程；不溶性画分を得る工程；および可溶化画分を不溶性画
分から抽出かつ分離する工程を含むことを特徴とする、不溶性画分を抽出および分離した
可溶化画分が細胞壁が実質的に取り除かれているかまたは少なくとも部分的に取り除かれ
ている真菌細胞から得られうる方法を含む。
40
【０４１５】
原虫抗原／病原体
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための原虫抗原／病原体には、限定されるも
のではないが、１種または複数の原虫：赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリ
ジウム・パルブム（Cryptosporidium parvum）、シクロスポラ・カイエタネンシス（Cycl
ospora cayatanensis）およびトキソプラズマから得られるものが含まれる。
【０４１６】
植物抗原／病原体
本明細書に記載の免疫原性組成物に用いるための植物抗原／病原体には、限定されるも
のではないが、トウゴマから得られるものが含まれる。
50
(146)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０４１７】
ＳＴＤ抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、性行為感染症（ＳＴＤ
）に由来する１種または複数の抗原が含まれる。ある実施態様において、かかる抗原は、
ＳＴＤ、例えば、クラミジア、性器ヘルペス、肝炎（例えば、ＨＣＶ）、陰部疣贅、淋病
、梅毒および／または軟性下疳の予防薬を提供する。他の実施態様において、かかる抗原
は、ＳＴＤ、例えば、クラミジア、性器ヘルペス、肝炎（例えば、ＨＣＶ）、陰部疣贅、
淋病、梅毒および／または軟性下疳の療法を提供する。かかる抗原は、１種または複数の
ウイルス性または細菌性ＳＴＤに由来する。ある実施態様において、ウイルス性ＳＴＤ抗
原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒトパピローマ
10
ウイルス（ＨＰＶ）、および肝炎（ＨＣＶ）に由来する。ある実施態様において、細菌性
ＳＴＤ抗原は、淋菌、クラミジア・トラコマチス、梅毒トレポネーマ、軟性下疳菌、大腸
菌およびストレプトコッカス・アガラクチエに由来する。これらの病原体に由来する特異
的抗原の例は、上記のとおりである。
【０４１８】
呼吸器抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、呼吸器疾患をもたらす
病原体に由来する１種または複数の抗原が含まれる。ほんの一例として、かかる呼吸器抗
原は、呼吸器ウイルス、例えば、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウ
イルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、麻疹ウイルス（麻疹）、トガウイル
20
ス（風疹）、ＶＺＶ、およびコロナウイルス（ＳＡＲＳ）に由来する。ある実施態様にお
いて、呼吸器抗原は、呼吸器疾患をもたらす細菌、例えば、ほんの一例として、肺炎連鎖
球菌、緑膿菌、百日咳菌、ヒト型結核菌、マイコプラズマ肺炎菌、クラミジア肺炎菌、炭
疽菌、およびカタラリス菌に由来する。これらの病原体に由来する特異的抗原の例は、上
記のとおりである。
【０４１９】
小児用ワクチン抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、小児対象に用いるのに
好適な１種または複数の抗原が含まれる。小児対象は、典型的には、約３歳未満、または
約２歳未満、または約１歳未満である。小児用抗原は、６カ月、１、２または３年にわた
30
って何回も投与される。小児抗原は、小児集団を標的としうるウイルスおよび／または小
児集団が感染しやすいウイルスに由来する。小児ウイルス抗原には、限定されるものでは
ないが、１種または複数のオルトミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス
（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびムンプス）、麻疹ウイルス（麻疹）、ト
ガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ
）、および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）
に由来する抗原が含まれる。小児用細菌抗原には、１種または複数の肺炎連鎖球菌、髄膜
炎菌、化膿連鎖球菌（Ａ型連鎖球菌）、カタラリス菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷
風菌（破傷風）、ジフテリア菌（ジフテリア）、Ｂ型インフルエンザ菌（Ｈｉｂ）、緑膿
菌、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｂ型連鎖球菌）、および大腸菌に由来する抗原
40
が含まれる。これらの病原体に由来する特異的な抗原の例は上記のとおりである。
【０４２０】
高齢者または免疫不全者に用いるのに好適な抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、高齢者または免疫不全
者に用いるのに好適な１種または複数の抗原が含まれる。かかる個体は、標的抗原に対す
る免疫反応を改善するために高用量でまたはアジュバント製剤でさらに頻繁にワクチン化
される必要がありうる。高齢者または免疫不全者に用いるために標的とされる抗原には、
１種または複数の以下の病原体：髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌（Ａ型連鎖球菌
）、カタラリス菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌（破傷風）、
ジフテリア菌（ジフテリア）、Ｂ型インフルエンザ菌（Ｈｉｂ）、緑膿菌、レジオネラ・
50
(147)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ニューモフィラ、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｂ型連鎖球菌）、大便連鎖球菌、
ヘリコバクター・ピロリ、クラミジア肺炎菌、オルトミクソウイルス（インフルエンザ）
、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびムンプス）、麻疹ウ
イルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナ
ウイルス（ＳＡＲＳ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス
（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に由来する抗原が含まれる。これらの病原
体に由来する特異的抗原の例は上記のとおりである。
【０４２１】
青年用ワクチンに用いるのに好適な抗原
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物には、青年対象に用いるのに
10
好適な１種または複数の抗原が含まれる。青年は、予め投与された小児用抗原の強化の必
要がある。青年に用いるのに適している小児用抗原は上記のとおりである。さらに、青年
は、性的行為の開始前に予防的または治療的免疫を確保するためにＳＴＤ病原体に由来す
る抗原を投与することを目標とされている。青年に用いるのに適しているＳＴＤ抗原は上
記のとおりである。
【０４２２】
腫瘍抗原
ある実施態様において、腫瘍抗原または癌抗原は、本明細書に記載の免疫原性組成物と
組み合わせて用いられる。ある実施態様において、腫瘍抗原は、ペプチド含有腫瘍抗原、
例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖たんぱく質腫瘍抗原である。ある実施態様におい
20
て、腫瘍抗原は、サッカリド含有腫瘍抗原、例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシ
ド腫瘍抗原である。ある実施態様において、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原、例
えば、ＲＮＡベクター構築物またはＤＮＡベクター構築物、例えば、プラスミドＤＮＡを
発現するポリヌクレオチド含有腫瘍である。
【０４２３】
本明細書に記載の免疫原性組成物と組み合わせて用いるのに適当な腫瘍抗原は、種々の
分子、例えば、（ａ）ポリペプチド（例えば、８∼２０個のアミノ酸長の範囲でありうる
が、該範囲外の長さはまた共通である）、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含む、
ポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）ポリサッカリド、ムチン、ガングリオシド、糖脂質お
よび糖タンパク質を含む、サッカリド含有腫瘍抗原、および（ｃ）抗原ポリペプチドを発
30
現するポリヌクレオチドを含む。
【０４２４】
ある実施態様において、腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連する全長分子、（ｂ
）欠損、付加および／または置換タンパク質を有する分子を含む、その同一物のホモログ
および修飾形態、および（ｃ）その同一物のフラグメントである。ある実施態様において
、腫瘍抗原は、組換え型で提供される。ある実施態様において、腫瘍抗原には、例えば、
ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ制限抗原またはＣＤ４＋リンパ球によって
認識されるクラスＩＩ制限抗原が含まれる。
【０４２５】
ある実施態様において、腫瘍抗原には、限定されるものではないが、（ａ）癌−精巣抗
40
原、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡ
ＧＥおよびＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、Ｍ
ＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６
、およびＭＡＧＥ−１２（例えば、黒色腫、肺腫瘍、頭頸部腫瘍、ＮＳＣＬＣ、乳房腫瘍
、胃腸腫瘍、および膀胱腫瘍を処置するために用いられうる）、（ｂ）変異抗原、例えば
、ｐ５３（種々の固形腫瘍、例えば、結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌に関連する）、ｐ２１
／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌および結腸直腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば、
黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば
、頭頸部癌に関連する）、ＣＩＡ０２０５（例えば、膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２
−Ｒ１７０１、β−カテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非
50
(148)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する
）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ
−ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現抗原、例えば、ガレクチン４（例えば、結腸直腸癌に関連する
）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性
骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ１（例えば、種々の白血病に関連する）、炭酸脱水酵素
（例えば、腎癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ
（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌およ
び卵巣癌に関連する）、α−フェトプロテイン（例えば、肝癌に関連する）、ＫＳＡ（例
えば、結腸直腸癌に関連する）、ガストリン（例えば、膵臓癌および胃癌に関連する）、
テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳癌および卵巣癌に関連する）、Ｇ
10
−２５０（例えば、腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば、乳癌、結腸癌に関連する）
、および癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、および消化管の癌、例えば、結腸直腸癌に
関連する）、（ｄ）共通抗原、例えば、黒色腫−メラニン細胞分化抗原、例えば、ＭＡＲ
Ｔ−１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、チ
ロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１およびチロシナーゼ関連タンパ
ク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する）、（ｅ）例えば、精巣癌に関連する、
精巣関連抗原、例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳ
Ｍ−Ｐ２（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫）
、および（ｇ）他の腫瘍抗原、例えば、（ｉ）糖タンパク質、例えば、シアリルＴｎおよ
びシアリルＬｅｘ（例えば、乳癌および結腸直腸癌に関連する）ならびに種々のムチン；
20
糖タンパク質はキャリアタンパク質と結合する（例えば、ＭＵＣ−１はＫＬＨと結合する
）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に結合したＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）
キャリアタンパク質と（例えば、ＫＬＨと）結合する、多糖（例えば、Ｇｌｏｂｏ Ｈ合
成六糖類）、（ｉｖ）キャリアタンパク質と（例えば、ＫＬＨと）も結合する、ガングリ
オシド、例えば、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳腫瘍、肺癌、黒色腫に
関連する）を含む、ポリペプチドおよびサッカリド含有抗原が含まれる。
【０４２６】
ある実施態様において、腫瘍抗原には、限定されるものではないが、ｐ１５、Ｈｏｍ／
Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−
ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６およびＥ７を含むヒトパピロ
30
ーマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ向性
ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅ
ｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ １９−９、ＣＡ ７２−４、ＣＡＭ １
７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５
Ｔ４、７９１ Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ １２５、ＣＡ
１５−３（ＣＡ ２７．２９／ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ−５０
、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３ （ＥｐＣＡ
Ｍ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７
０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タ
ンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰ
40
Ｓなどが含まれる。
【０４２７】
本明細書に記載の免疫原性組成物と組み合わせて用いられるポリヌクレオチド含有抗原
には、ポリペプチド癌抗原、例えば、上記のものをコードするポリヌクレオチドが含まれ
る。ある実施態様において、ポリヌクレオチド含有抗原には、限定されるものではないが
、インビボでポリペプチド癌抗原を発現可能である、ＤＮＡまたはＲＮＡベクター構築物
、例えば、プラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）が含まれる。
【０４２８】
ある実施態様において、腫瘍抗原は、変異または改変細胞成分に由来する。改変後、細
胞成分はもはやその制御機能を果たさないので、細胞は増殖が制御されない。改変細胞成
50
(149)
JP 5380465 B2 2014.1.8
分の具体例として、限定されるものではないが、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍
遺伝子によってコードされる改変タンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣ、お
よびＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造
、例えば、ｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体、イ
ンスリン受容体、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受
容体が挙げられる。
【０４２９】
加えて、細菌およびウイルス抗原は、癌の処置のために本明細書に記載の免疫原性組成
物と組み合わせて用いられる。ある実施態様において、キャリアタンパク質、例えば、Ｃ
ＲＭ１９７、破傷風トキソイド、またはネズミチフス菌抗原は、癌の治療のために本明細
10
書に記載の化合物と組み合わせて／併用して用いられる。癌抗原組み合わせ療法は、従来
の療法に比べて有効性およびバイオアベイラビリティの増加を示すであろう。
【０４３０】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原
性組成物には、少なくとも２つの髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹからの莢膜
サッカリドが含まれる。他の実施態様において、かかるワクチンは、１種または複数の以
下のもの：（ａ）血清Ｂ型髄膜炎菌；（ｂ）Ｂ型インフルエンザ菌；および／または（ｃ
）肺炎連鎖球菌からの抗原を含む。
【０４３１】
ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原
20
性組成物には、髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様におい
て、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、髄膜炎
菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１
つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、髄膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ
、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示
される化合物を含有する免疫原性組成物には、髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５お
よびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物
を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ
１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示され
る化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌ならびに髄膜炎菌の血清
30
型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（
Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌ならびに髄
膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくと
も１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ
菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様に
おいて、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、肺
炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様に
おいて、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、肺
炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態
様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には
40
、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実
施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物
には、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる
。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原
性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｃ、Ｗ１
３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される
化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄
膜炎菌の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある実施態様において、少なくと
も１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成物には、Ｂ型インフルエンザ
菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹが含まれる。ある
50
(150)
JP 5380465 B2 2014.1.8
実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物を含有する免疫原性組成
物には、Ｂ型インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌ならびに髄膜炎菌の血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ
１３５およびＹが含まれる。
【０４３２】
キット
トール様受容体に付随する疾患または障害の処置または予防に有用な式（Ｉ）−（ＸＶ
Ｉ）で示される化合物を含有する１つまたは複数の容器を含む医薬包装またはキットもま
た本明細書に記載されている。他の実施態様において、かかる医薬包装またはキットには
、トール様受容体に付随する疾患または障害の処置または予防に有用な式（Ｉ）−（ＸＶ
Ｉ）で示される化合物を含有する１つまたは複数の容器ならびに限定されるものではない
10
が、上記のものを含む、付加的な治療剤を含有する１つまたは複数の容器が含まれる。あ
る実施態様において、かかる医薬包装またはキットには、所望により本明細書に記載の式
（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物の投与のための指示書が含まれうる。かかるキット
のいくつかの実施態様において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物は、本明細書に
記載のワクチン組成物の形態で提供され、所望により対象にワクチン組成物を注射するた
めのシリンジを含みうる。
【０４３３】
ワクチンの処置、予防および投与の方法
本明細書に記載の免疫原性組成物は、ワクチンの免疫原性を改善するためにワクチンと
組み合わせて用いられうるかあるいは免疫原性組成物が１種または複数の抗原を含む場合
20
、免疫原性組成物は、ワクチンとして用いられうる。したがって、ある実施態様において
、本明細書に記載の免疫原性組成物は、哺乳動物の免疫反応を高めるかまたは強化する方
法であって、有効量の本明細書に記載の免疫原性組成物を投与する工程を含む方法に用い
られうる。免疫反応は、好ましくは、予防的なものであり、好ましくは、抗体および／ま
たは細胞性免疫に関する。該方法は、ブースター反応を高めうる。
【０４３４】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、例えば、哺乳動物の免疫
反応を高めるかまたは強化するのに用いるための医薬として用いられうる。
【０４３５】
ある実施態様において、本明細書に記載の免疫原性組成物は、哺乳動物の免疫反応を高
30
める医薬の製造に用いられうる。
【０４３６】
本発明はまた、本明細書に記載の免疫原性組成物で予め充填された輸送デバイスを提供
する。
【０４３７】
これらの使用および方法による哺乳動物の免疫反応を高めることによって、哺乳動物は
、免疫原性組成物に含まれるかまたは免疫原性組成物と組み合わせて投与される抗原を含
む病原体による感染を減少またはさらに予防しうる。哺乳動物は、好ましくは、ヒトであ
るが、例えば、ウシ、ブタ、ニワトリ、ネコ、またはイヌであってもよく、本明細書に含
まれる病原体は広範囲の種にわたって問題となりうる。ワクチンが予防的用途とする場合
40
、ヒトは、好ましくは、子供（例えば、幼児または乳児）または十代であり、ワクチンが
治療的用途とする場合、ヒトは、好ましくは、十代または成人である。子供を対象とする
ワクチンはまた、例えば、安全性、用量、免疫原性などを評価するために成人に投与され
てもよい。
【０４３８】
治療的処置の有効性をチェックする１つの方法は、本明細書に記載の免疫原性組成物の
投与後の病原体感染をモニターすることに関する。予防的処置の有効性をチェックする１
つの方法は、免疫原性組成物（および別々に投与される場合の抗原）の投与後の本明細書
に記載の免疫原性組成物に含まれるかまたはそれとともに投与される抗原に対する、全身
性免疫反応（例えば、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ産生もレベルをモニターすること）およ
50
(151)
JP 5380465 B2 2014.1.8
び／または粘膜性免疫反応（例えば、ＩｇＡ産生のレベルをモニターすること）をモニタ
ーすることに関する。典型的には、抗原特異的血清抗体反応は、予防接種後であるが抗原
接種前に測定され、一方、抗原特異的粘膜抗体反応は、予防接種後かつ抗原接種後に測定
される。
【０４３９】
抗原がタンパク質である本明細書に記載の免疫原性組成物の免疫原性を評価する別法は
、免疫ブロットおよび／またはマイクロアレイによって患者血清または粘膜分泌物をスク
リーニングするためのタンパク質を組み換え技術により発現することである。タンパク質
と患者試料の間の陽性反応は、患者が問題のタンパク質に対する免疫反応を引き起こして
いることを示す。該方法はまた、免疫優勢抗原および／またはタンパク質抗原内のエピト
10
ープを同定するために用いられうる。
【０４４０】
免疫原性組成物の有効性はまた、対象とする病原体感染の適当な動物モデルを抗原投与
することによってインビボで決定されうる。
【０４４１】
本明細書に記載の免疫原性組成物は、一般には、対象に直接投与されるであろう。直接
的輸送は、非経口注射（例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、または組織の間質腔）
、または粘膜投与、例えば、直腸投与、経口投与（例えば、錠剤、スプレー）、膣内投与
、局所投与、経皮投与（transdermal）または経皮投与（transcutaneous）、鼻腔内投与
、点眼投与、点耳投与、肺内投与または他の粘膜投与によって達成されうる。
20
【０４４２】
免疫原性組成物は、全身および／または粘膜免疫をもたらす、好ましくは、強化した全
身および／または粘膜免疫をもたらすために用いられうる。
【０４４３】
好ましくは、全身および／または粘膜免疫の強化は、ＴＨ１および／またはＴＨ２免疫
反応の強化に反映される。好ましくは、免疫反応の強化は、ＩｇＧ１および／またはＩｇ
Ｇ２ａおよび／またはＩｇＡの産生の増加を含む。
【０４４４】
用量は、単回投与計画または複数回投与計画に基づくものでありうる。複数回投与は、
一次免疫計画および／またはブースター免疫計画に用いられうる。複数回投与計画におい
30
て、種々の投与量は、同一または異なる経路、例えば、非経口プライムおよび粘膜ブース
ター、粘膜プライムおよび非経口ブースターなどによって投与されうる。複数回投与は、
典型的には、少なくとも１週間間隔（例えば、約２週、約３週、約４週、約６週、約８週
、約１０週、約１２週、約１６週など）で投与されるであろう。
【０４４５】
１種または複数の抗原を含むかあるいは１種または複数の抗原と組み合わせて用いられ
る本明細書に記載の免疫原性組成物は、子供および成人両方を処置するために用いられう
る。したがって、ヒト対象は、１歳未満、１∼５歳、５∼１５歳、１５∼５５歳、または
少なくとも５５歳であってもよい。
【０４４６】
40
かかる免疫原性組成物を投与するための好ましい対象は、高齢者（例えば、＞５０歳、
＞６０歳、および好ましくは、＞６５歳）、若者（例えば、＜５歳）、入院患者、医療従
事者、軍隊および軍人、妊婦、慢性疾患患者、または免疫不全患者である。しかしながら
、免疫原性組成物は、これらのグループのみに適しているのではなく、より一般的な集団
にも用いられうる。
【０４４７】
１種または複数の抗原を含むかあるいは１種または複数の抗原と組み合わせて用いられ
る本明細書に記載の免疫原性組成物は、他のワクチンと実質的に同時に（例えば、医療従
事者または予防接種センターに対する医療相談または訪問と同時に）、例えば、麻疹ワク
チン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、ＭＭＲワクチン、水痘ワクチン、ＭＭＲＶワク
50
(152)
JP 5380465 B2 2014.1.8
チン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ＤＴＰワクチン、共役ｂ
型インフルエンザ菌ワクチン、不活性化ポリオウイルスワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスワク
チン、髄膜炎菌共役ワクチン（例えば、四価ＡＣＷ１３５Ｙワクチン）、呼吸器合胞体ウ
イルスワクチンなどと実質的に同時に患者に投与されうる。
【実施例】
【０４４８】
以下の実施例は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、およびかかる化合物の
調製を説明するものであって、それらに限定するものではない。
【０４４９】
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン類似体の調製
10
実施例１
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化４５】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テト
20
ラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリ
ウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷
却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し
、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０
％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−
６）：δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８
６（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），６．６５
（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９６．１
30
【０４５０】
実施例２
ピラジノ［２，３−ｃ］キノリン−５−アミン
【化４６】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
40
３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶
液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水
性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した
。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二
相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン
中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ
）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセト
ンｄ−６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），
７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ，２Ｈ）。Ｌ
50
(153)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９７．１
【０４５１】
実施例３
９−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化４７】
10
工程１：２−ブロモ−４−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−４−クロロアニリン（１．０当量）のテトラヒド
ロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物
を０℃で１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加
えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣｌ
水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン
中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４５２】
20
工程２：４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−４−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．
０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１
，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５
当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加
熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾
過して、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中０−１０％酢酸エチルを用い
てＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフ
30
ィーに付して精製し、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５３】
工程３：９−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）およ
び３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テ
トラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カ
リウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に
冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離
40
し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−
５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、次いで、ジクロロメタン中０−５％メタノ
ールを用いて再精製し、固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．０８（ｄ
，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｄｄ，
１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１
【０４５４】
実施例４
50
(154)
JP 5380465 B2 2014.1.8
８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化４８】
工程１：２−ブロモ−５−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−クロロアニリン（１．０当量）のテトラヒド
ロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物
10
を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を
加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣ
ｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン
中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４５５】
工程２：５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．
20
０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１
，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５
当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加
熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾
過して、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いて
ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５６】
30
工程３：８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）およ
び３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テ
トラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カ
リウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に
冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離
し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン
中０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、ヘキサン中
熱１０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ア
セトンｄ−６）：δ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ
），７．８５−７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）
，６．９４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１
【０４５７】
実施例５
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
40
(155)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化４９】
工程１：２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−メチルアラニン（１．０当量）のテトラヒド
ロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物
を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を
10
加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣ
ｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を
、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサ
ン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ
）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４５８】
工程２：５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．
０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（
20
１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．
５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に
加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を、常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライト
で濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８％エーテルを用いて
ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４５９】
工程３：８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
30
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および
３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テト
ラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリ
ウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷
却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈した。二相を分離し、水層を
ジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、
無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン中０−４０％酢酸
エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュク
ロマトグラフィーに付して精製し、純粋固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：
δ８．９８（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７
．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６（ｂｒ，
２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．１
【０４６０】
実施例６
９−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
40
(156)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化５０】
工程１：２−ブロモ−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−４−メチルアラニン（１．０当量）のテトラヒド
ロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物
を０℃で１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加
10
えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣｌ
水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン
中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４６１】
工程２：４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−４−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．
０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１
20
，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５
当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加
熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾
過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８％エーテルを用いてＣＯ
ＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４６２】
工程３：９−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
30
４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および
３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テト
ラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリ
ウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷
却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し
、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中
０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）の
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、熱酢酸エチル
中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ
９．０２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．
８４（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｂｒ，２
Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．２
【０４６３】
実施例７
１０−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
40
(157)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化５１】
工程１：２−ブロモ−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−３−メチルアラニン（１．０当量）のテトラヒド
ロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物
を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を
10
加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣ
ｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン
中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４６４】
工程２：３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１．
０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１
20
，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５
当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加
熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を、常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで
濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１０％エーテルを用いて
ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４６５】
工程３：１０−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
30
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）および
３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テト
ラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリ
ウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷
却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し
、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン中０−４
０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次いで、ヘキサン中１０％
熱酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン
ｄ−６）：δ９．２２（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｄｄ
，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．
６（ｂｒ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．２。
【０４６６】
実施例８
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル
40
(158)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化５２】
工程１：３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸エチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、４−アミノ−３−ブロモ安息香酸塩（１．０当量）のテトラヒ
ドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応
10
物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液
を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ Ｈ
Ｃｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を
、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサ
ン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ
）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４６７】
工程２：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル
３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸エチル（工程１か
20
ら）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２
’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウ
ム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１
００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を、常温に冷却し、エーテルで希釈し、
セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１０％エーテ
ルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマ
トグラフィーに付して精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチ
ルを得た。
30
【０４６８】
工程３：５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（工程２から）（１．０当
量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン／エタノール（１０
：１、０．２３Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５
ｍｏｌ％）および無水炭酸カリウム（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し
、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水
で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物
40
質を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シス
テム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次
いで、ヘキサン中熱１０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。
１
Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．１１（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８
．９５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．
６３（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝２６８．２。
【０４６９】
実施例９
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸
50
(159)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化５３】
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル（実施例８）
（１．０当量）を、エタノール（０．１２Ｍ）中で１Ｎ ＮａＯＨ（２．０当量）と合し
た。反応物を８０℃に加熱し、３６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水中
で懸濁し、ｐＨを５％クエン酸水性溶液を用いて中性に調整した。懸濁液を遠心分離して
10
（２５００ｒｐｍ、５分）、上清を除去した。得られた固体を、ボルテックスして水中で
再懸濁し、遠心分離して（２５００ｒｐｍ、５分）、上清を除去した。熱メタノール、熱
酢酸エチル、およびエーテルでの再懸濁、遠心分離、および上清の除去の工程を繰り返し
て、純粋固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），９．１５
（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），
７．８８−７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝２４０．１
【０４７０】
実施例１０
８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
20
【化５４】
工程１：２−ブロモ−５−メトキシアニリン
１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．０当量）、鉄粉（３．０当量）
、および濃ＨＣｌ（１．０４当量）の溶液を、エタノール（０．６４Ｍ）中で一緒に合し
、加熱還流した。反応物を２４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エ
30
チルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、
合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した
。粗物質を、ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標
）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、油として生成
物を得た。
【０４７１】
工程２：２−ブロモ−５−メトキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−メトキシアニリン（１．０当量）（工程１か
ら）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を
滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒド
40
ロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣
を０．１Ｎ ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した
。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。
粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シ
ステム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生
成物を得た。
【０４７２】
工程３：５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−メトキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１
50
(160)
JP 5380465 B2 2014.1.8
．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（
１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．
５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に
加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで
濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１５％エーテルを用いて
ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４７３】
10
工程４：８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程３から）（１．０当量）およ
び３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン／エタノール（１０：１、０
．２３Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％
）および無水炭酸カリウム（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪
拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈し
た。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機
層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、
ジクロロメタン中０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システ
20
ム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、半純粋固体を得、次い
で、酢酸エチル中で再結晶し、濾過し、乾燥して、純粋固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセ
トンｄ−６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）
，７．７６−７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），
６．６（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１
【０４７４】
実施例１１
７−フロオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５５】
30
工程１：２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−フルオロアニリン（１．０当量）のテトラヒドロフラン（
０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて
１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反
応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣｌ水性溶液
でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブライン
40
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５
％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４７５】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニルボロン酸
Ｎ２雰囲気下−７８℃にて、２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工
程１から）（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２５Ｍ）中溶液に、１．７Ｍ ｔ
ｅｒｔ−ブチルリチウム（２．４当量）を滴下した。反応物を２時間かけて徐々に−４０
℃に昇温し、ニートなボロン酸トリメチル（３．８当量）を加えた。反応物を３０分かけ
て室温に昇温した。１Ｎ ＮａＯＨの水性溶液を反応物に徐々に加え、１５分間攪拌した
50
(161)
JP 5380465 B2 2014.1.8
。混合物を酢酸エチルに注ぎ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化して、固体を溶解した。水層を酢酸
エチルで２回抽出し、合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、
真空中で濃縮した。得られた固体を１：１ エーテル／ヘキサン中で攪拌し、濾過して、
乾燥した。固体をさらに生成することなく次の工程に進めた。
【０４７６】
工程３：７−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニルボロン酸（工程
２から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン
（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏ
ｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加
10
熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよ
び水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した
。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。
後処理後、粗生成物を、熱トルエン中で懸濁し、遠心分離して（２５００ｒｐｍ、５分）
、上清を除去した。熱酢酸エチル、エーテル、およびヘキサンでの懸濁、遠心分離、およ
び上清の除去の工程を繰り返して、純粋固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：
δ９．０４（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８６−７
．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．１
【０４７７】
20
実施例１２
８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５６】
工程１：２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）アニリン
30
１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−２−ニトロベンゼン（１．０当量）、鉄粉（
３．０当量）、および濃ＨＣｌ（１．０４当量）の溶液をエタノール（０．６４Ｍ）中で
一緒に合し、加熱還流した。反応物を２４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣
を酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回
抽出し、合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃
縮した。粗物質を１：１ ヘキサン／エーテル中でトリチュレートして精製し、淡黄色固
体を得た。
【０４７８】
工程２：２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）アニリン（工程１から
40
）（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２
．５当量）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
のテトラヒドロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、
得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２
回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で
濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登
録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−ブ
ロモ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０４７９】
工程３：５−（メチルスルホニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
50
(162)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程
２から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２
，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナト
リウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物
を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈し
、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸
エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュク
ロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、１０％エーテル／ヘキサン中でト
10
リチュレートして、白色固体として５−（メチルスルホニル）−２−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルを得た。
【０４８０】
工程４：８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−（メチルスルホニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程３から）（１．
０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．２４Ｍ）
中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２
Ｎ水性炭酸カリウム溶液（４．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌
20
した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した
。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層
を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ジク
ロロメタン中０−５％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（
ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、１：１
ヘキサン／酢酸エチル中でトリチュレートして、８−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９
．１６（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１
Ｈ），７．９３−７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．０（ｂｒ，２Ｈ
），３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７４．１
30
【０４８１】
実施例１３
８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５７】
工程１：２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
40
ル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０当
量）のテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を
滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒド
ロフラン中溶液を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣
を、０．１Ｎ ＨＣｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を、酢酸エチルで２回抽出し
た。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した
。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）
システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として
生成物を得た。
50
(163)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０４８２】
工程２：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工
程１から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−
２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナ
トリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応
物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルで希釈
し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１０％エ
10
ーテルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュク
ロマトグラフィーに付して精製し、不純生成物を得、さらに精製することなく次の工程に
進めた。
【０４８３】
工程３：８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１
．０当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．２４Ｍ
）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および
２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（４．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪
20
拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈し
た。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機
層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ト
ルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（Ｉ
ＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、ヘキサン
中１０％酢酸エチル中でトリチュレートして、８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．
１３（ｄ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．９４
（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｂｒ，２Ｈ）
。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．１
30
【０４８４】
実施例１４
８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化５８】
工程１：２−ブロモ−５−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
40
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（１．０当量）のテトラヒ
ドロフラン（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応
物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン中溶液
を加えた。反応物を一晩室温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ Ｈ
Ｃｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を
、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサ
ン中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ
）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として生成物を得た。
【０４８５】
工程２：５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
50
(164)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１から）（１
．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（
１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．
５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に
加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を常温に冷却し、エーテルに希釈し、セライトで
濾過して、濾液を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％エーテルを用いてＣ
ＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、黄色固体として生成物を得た。
10
【０４８６】
工程３：８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２から）（１．０当量）およ
び３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．２４Ｍ）中溶液を、テ
トラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カ
リウム溶液（４．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に
冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離
し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン中０−
20
４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、ヘキサン中１０％酢酸エチル中
でトリチュレートして、８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１
Ｈ），８．４６−８．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．２
６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
２１４．１
【０４８７】
実施例１５
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
【化５９】
30
工程１：３−ブロモ−２−シアノピリジン １−オキシド
３−ブロモピコリノニトリル（１．０当量）のクロロホルム（０．３Ｍ）中溶液に、７
７％メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１．８当量）を加え、６０℃にて２日間加
熱した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（２．５当量）を加え、得られた沈殿物を３
40
０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン中５％メタノールで洗浄した。濾液を
飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層を、ジクロロメタン中３％メタノールで複数
回抽出した。合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を
、熱ヘキサン／酢酸エチル（１：１）中で攪拌し、濾過し、乾燥して、白色固体として所
望の生成物を得た。
【０４８８】
工程２：３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−２−シアノピリジン １−オキシド（工程１から）の酢酸無水物（０．５
Ｍ）中溶液を、１５０℃にて２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で
除去した。残渣を、ヘキサン中０−９０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登
50
(165)
JP 5380465 B2 2014.1.8
録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、Ｏ−酢酸塩を得、室温にて２時間２Ｎ ＮａＯＨ／メタノール（１：１、０．２Ｍ）中で加水分解した。得られた混合物を水で希
釈し、５％クエン酸で酸性化した。淡黄色沈殿物を濾過し、９：１ ヘキサン／酢酸エチ
ルおよびエーテルで洗浄して、３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２
−カルボニトリルを得た。
【０４８９】
工程３：３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピコリノニトリル
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（工程２か
ら）（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（１．８
当量）、およびイミダゾール（２．５当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中溶液を、６０℃に加
10
熱し、一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合した有機層を、
無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０−２０％酢酸エチ
ルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３
−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピコリノニトリルを得た。
【０４９０】
工程４：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピコリノニトリル（工程３
から）（１．０当量）のトルエン／エタノール（１０：１、０．２Ｍ）中溶液を、テトラ
20
キス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウ
ム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却
した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水で希釈した。二相を分離し、
水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％
酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得た。
【０４９１】
工程５：５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
30
−５−アミン（工程４から）（１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．０５Ｍ）中溶液
に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１．０当量）および酢酸（１
．０当量）を加えた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣を水
中で懸濁し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ７に中和した。固体を濾過し、アセ
トンで洗浄し、乾燥して、５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３（４Ｈ）
−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．２０（
ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７
．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＝２１２．１
【０４９２】
40
実施例１６
３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６０】
工程１：３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリル
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（実施例１
50
(166)
JP 5380465 B2 2014.1.8
５／工程２から）（１．０当量）、炭酸銀（１．３当量）、およびヨードメタン（１．２
当量）のトルエン（０．２Ｍ）中溶液を、室温にて一晩暗所で攪拌した。溶媒を真空中で
濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳ
Ｈ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−ブロモ−６−メトキシピコリ
ノニトリルを得た。
【０４９３】
工程２：３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）のトルエン（
０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ
10
％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱
し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび
水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。
合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗
生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）
システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として
３−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（
アセトンｄ−６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１
Ｈ），７．５１−７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．６５
（ｂｒ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１
20
【０４９４】
実施例１７
３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６１】
工程１：３−ブロモ−６−ブトキシピコリノニトリル
30
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（実施例１
５／工程２から）（１．０当量）、炭酸カリウム（１．３当量）、および１−ヨードブタ
ン（１．２当量）のアセトン（０．３Ｍ）中溶液を、７０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真
空中で濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチルで溶解した。水層を酢酸エチルで３回
抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃
縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（
登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、無色固体を得た。
【０４９５】
工程２：３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
40
３−ブロモ−６−ブトキシピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）のトルエン（
０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ
％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱
し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび
水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。
合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗
生成物を、メタノール中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）
システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として
３−ブトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（
アセトンｄ−６）：δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１
50
(167)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｈ），７．４８−７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５１
（ｂｒ，２Ｈ），６．５５（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５０−
１．５９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．１
【０４９６】
実施例１８
３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６２】
10
工程１：６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル
３−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（実施例１
５／工程２から）（１．０当量）、炭酸銀（１．３当量）、および臭化ベンジル（１．２
当量）のトルエン（０．１６Ｍ）中溶液を、５０℃にて一晩暗所で攪拌した。溶媒を真空
中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０−２０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬ
ＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、６−（ベンジルオキシ）−３
−ブロモピコリノニトリルを得た。
【０４９７】
20
工程２：３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
６−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）の
トルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム
（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１０
０℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノ
ールおよび水で希釈した。二相を分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回
抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃
縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（
登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色
30
固体として３−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを
得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ
），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−
７．４４（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｂｒ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＝３０２．１
【０４９８】
実施例１９
３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６３】
40
工程１：５−ブロモ−２−メチルピリジン １−オキシド
５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．０当量）のクロロホルム（０．３８Ｍ）中溶液
に、７７％メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４．０当量）を加え、６０℃にて２
０時間加熱した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（５．３当量）を加え、得られた沈
殿物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、３：１ ＣＨＣｌ３／メタノールで洗浄した
。濾液を真空中で濃縮して、固体を得、ヘキサン中３０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過し
て、所望のＮ−オキシドを得た。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−１００％
50
(168)
JP 5380465 B2 2014.1.8
酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精
製し、より多量の所望のＮ−オキシドを得た。２つのバッチを合し、次の工程に進めた。
【０４９９】
工程２：３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル
５−ブロモ−２−メチルピリジン １−オキシド（工程１から）（１．０当量）のアセ
トニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（４．０当
量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃にて一晩加熱し
た。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−５０％酢酸エチル
を用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−
ブロモ−６−メチルピコリノニトリルを得た。
10
【０５００】
工程３：３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量）のトルエン（０
．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％
）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し
、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールおよび水
で希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生
成物を、ヘキサン中０−７０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シ
20
ステム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として３
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタ
ノールｄ−４）：δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ
），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（
ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．１
【０５０１】
実施例２０
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６４】
30
工程１：５−ブロモ−２−クロロピリジン １−オキシド
５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．０当量）のクロロホルム（０．３８Ｍ）中溶液
に、７７％メタ−過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４．０当量）を加え、６０℃にて２０時間
加熱した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（５．３当量）を加え、得られた沈殿物を
３０分間攪拌した。沈殿物を濾過し、３：１ ＣＨＣｌ３／メタノールで洗浄した。濾液
を真空中で濃縮して、固体を得、ヘキサン中３０％酢酸エチル中で攪拌し、濾過して、所
40
望のＮ−オキシドを得た。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−１００％酢酸エ
チルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、
より多量の所望のＮ−オキシドを得た。２つのバッチを合し、次の工程に進めた。
【０５０２】
工程２：３−ブロモ−６−クロロピコリノニトリル
５−ブロモ−２−クロロピリジン １−オキシド（工程１から）（１．０当量）のアセ
トニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（４．０当
量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃にて一晩加熱し
た。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−４０％酢酸エチル
を用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−
50
(169)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ブロモ−６−クロロピコリノニトリルを得た。
【０５０３】
工程３：３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−ブロモ−６−クロロピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量）のトルエン（０
．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％
）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し
、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈し
た。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有機
層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、
10
ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（
ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、ヘキサ
ン中１０％酢酸エチル中でトリチュレートして、３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．１０（ｄ，１Ｈ
），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ），
７．３５−７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２
３０．１
【０５０４】
実施例２１
Ｎ３，Ｎ３−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン
【化６５】
20
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０
当量）の溶液を、４０％水性ジメチルアミン（０．２６Ｍ）に溶解し、１００℃にて３０
分間マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０
−９０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に
３
付して精製し、Ｎ
30
，Ｎ
３
−ジメチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジ
１
アミンを得た。
Ｈ ＮＭＲ（メタノールｄ−４）：δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２０
（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２９−
７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＝２３９．１
【０５０５】
実施例２２
Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミン
【化６６】
40
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０
当量）の溶液をｎ−ブチルアミン（０．１Ｍ）に溶解し、１１０℃にて一晩加熱した。反
応混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−９０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩ
ＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、Ｎ３−ブチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−３，５−ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノールｄ−４
）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３８
50
(170)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ）
，３．４８（ｔ，２Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，
２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．２
【０５０６】
実施例２３
３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化６７】
10
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０
当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（
１．２当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、お
よび２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（４：１、０．１
Ｍ）中溶液を、１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチ
ルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層
を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキ
サン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳ
20
ＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、固体を得、次いで、ヘキサン中
１０％酢酸エチル中でトリチュレートして、３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９９（ｄ，１Ｈ），
８．４２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．
３０−７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ，
２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．
１
【０５０７】
実施例２４
３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
30
【化６８】
３−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２３）の酢酸エ
チル／エタノール（１：１、０．０７Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０
．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を一晩攪拌した。混合物を、
ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、白色
１
固体として３−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ８．９３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７６
（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−
７．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ，２Ｈ），６．０３（ｑ，２Ｈ），１．４１（
ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．１
【０５０８】
実施例２５
３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
40
(171)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化６９】
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２０）（１．０
当量）、フッ化カリウム（３．０当量）、および１８−クラウン−６（０．２当量）のＮ
−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（０．４Ｍ）中溶液を、２１０℃にて８０分間マイクロ波
反応器中で加熱した。室温に冷却した後、粗反応混合物を水中１０−５０％アセトニトリ
10
ルを用いてＨＰＬＣに付して精製し、３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ−６）：δ１１．４０（ｂｒ，２Ｈ），
９．３８−９．４２（ｄｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｄｄ
，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２１４．１
【０５０９】
実施例２６
２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７０】
20
工程１：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド オキシム
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１．０当量）、塩酸ヒ
ドロキシルアミン（５．０当量）、およびピリジン（４．０当量）のエタノール中溶液を
、９５℃に加熱し、１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈
した。有機層を、ブライン、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、
固体を得、さらに精製することなく次の工程に進めた。
30
【０５１０】
工程２：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド オキシム（１．０当量
）およびバージェス試薬（１．５当量）のテトラヒドロフラン（０．５Ｍ）中溶液を、６
５℃に加熱し、１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した
。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、固体
を得、さらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５１１】
工程３：２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
40
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量
）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジ
ウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を
１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メ
タノールで希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出
した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮し
た。粗生成物を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録
商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−（ト
リフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（アセトンｄ−６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６５−
50
(172)
JP 5380465 B2 2014.1.8
８．６３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１
Ｈ），６．８４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．２
【０５１２】
実施例２７
２−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７１】
10
工程１：３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
（０．５Ｍ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（１．５当量）を加え、７５℃に加熱した
。１４時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３で３回、水で２回抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗残
渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム
（ＩＳＣＯ）に付して精製し、２種のメトキシ位置異性体、その１つが所望の生成物であ
った混合物を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５１３】
20
工程２：２−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）のトルエン（
０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ
％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱
し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノールで希釈
した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した。合した有
機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を
、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シス
テム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−メトキシベンゾ
30
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０５１４】
実施例２８
２−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７２】
40
工程１：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン
５−ブロモピリジン−３−オール（１．０当量）、臭化ベンジル（１．２当量）、およ
び炭酸銀（１．３当量）のトルエン（０．１Ｍ）中溶液を、５０℃に加熱し、１８時間攪
拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルで溶出しながら濾過した。濾液を
真空中で残渣に濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登
録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピ
リジンを得た。
【０５１５】
工程２：３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン １−オキシド
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（工程１から）（１．０当量）およびメタ
50
(173)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（４．０当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中溶液
を、室温にて１８時間攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジク
ロロメタンで３回抽出した。合した有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮
した。粗残渣を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登
録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピ
リジン １−オキシドを得た。
【０５１６】
工程３：５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン １−オキシド（工程２から）（１．０
当量）のアセトニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ
10
）（４．０当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃に
て一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−４０
％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して
精製し、２種のベンゾキシ異性体、その１つが所望の生成物であった混合物を得た。混合
物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０５１７】
工程４：２−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピコリノニトリル（工程３から）（１．０当量）の
トルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム
20
（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１０
０℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をジクロロメタン中２％メタノ
ールで希釈した。二相に分離し、水層をジクロロメタン中２％メタノールで２回抽出した
。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。
粗生成物を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録
商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２−（ベ
ンジルオキシ）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ
（アセトンｄ−６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．
５６（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｄ，１Ｈ
），７．２０−７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８８−
30
６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｄｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４
．７４（ｂｒ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．３。
【０５１８】
実施例２９
２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７３】
40
工程１：３−クロロ−５−ビニルピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−
２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル
−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４
当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、９５℃にて一晩攪拌し
た。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を
酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥
して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢ
50
(174)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、白色固体を得た。
【０５１９】
工程２：２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−クロロ−５−ビニルピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テトラキス（
トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム
溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃
にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾
去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エ
10
チルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製し、黄色固体として２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４−ＣＤＣｌ３）：δ８．
８７（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５８
（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ
），５．５４（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．１。
【０５２０】
実施例３０
２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７４】
20
２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例２９）の酢酸エ
チル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０
．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物を
、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘ
キサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（Ｉ
30
ＳＣＯ）に付して精製し、固体として２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．７８−８．８１（ｍ，２
Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４０（
ｍ，１Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２
４．１。
【０５２１】
実施例３１
２−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７５】
40
工程１：３−クロロ−５−フェニルピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−
２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（トリフェニ
ル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．
４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃にて２時間
、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水
50
(175)
JP 5380465 B2 2014.1.8
で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブライ
ンで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−
８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。
【０５２２】
工程２：２−フェニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−クロロ−５−フェニルピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テトラキス
（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウ
ム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００
10
℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈した。不溶性固
体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−８０
％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として２−フェニルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．１３
（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），
７．４３−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，２Ｈ）。Ｌ
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７２．２。
【０５２３】
実施例３２
20
（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７６】
工程１：（Ｅ）−３−クロロ−５−スチリルピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラ
メチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、テトラキス（ト
30
リフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶
液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃に
て２時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチル
および水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を
、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキ
サン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳ
ＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た。
【０５２４】
工程２：（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
40
（Ｅ）−３−クロロ−５−スチリルピコリノニトリル（工程１から）（１．０当量）、テ
トラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸
ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を
、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶
性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０−
８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体として（Ｅ）−２−スチリルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）
：δ９．２２（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．７８（
ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，
50
(176)
JP 5380465 B2 2014.1.8
２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＝２９８．２。
【０５２５】
実施例３３
２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７７】
10
（Ｅ）−２−スチリルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例３２
）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラ
ジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した
。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で
濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（
登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色
固体として２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１０
（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．３２
20
（ｍ，６Ｈ），６．１６（ｂｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ）
。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１。
【０５２６】
実施例３４
（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン
【化７８】
30
工程１：（Ｅ）−３−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ピコリノニトリ
ル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロ
パ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１
．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、およ
び２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０
４Ｍ）中溶液を、１００℃にて２時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却
した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２
40
回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で
濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ
（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白
色固体として（Ｅ）−３−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ピコリノニ
トリルを得た。
【０５２７】
工程２：（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
（Ｅ）−３−クロロ−５−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ピコリノニトリル（工程
50
(177)
JP 5380465 B2 2014.1.8
１から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏ
ｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２
：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物を
メタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。
粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標
）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体とし
て（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．２４（ｄ，１Ｈ），９
．１８（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３
１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，２Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，２Ｈ），４．１８
10
（ｄ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６６．２。
【０５２８】
実施例３５
２−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化７９】
20
（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン（実施例３４）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液
に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入
し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッド
で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用
いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラ
フィーに付して精製し、白色固体として２−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｄ
，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．
５３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２
30
Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ）
。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．１。
【０５２９】
実施例３６
２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８０】
40
工程１：３−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−
２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭
酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液
を、１００℃にて２時間、次いで、８０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応
物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。
合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗
生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）
50
(178)
JP 5380465 B2 2014.1.8
システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として
３−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリルを得た。
【０５３０】
工程２：２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリル（工程１から）（１
．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、およ
び２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０
３Ｍ）中溶液を１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希
10
釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘ
キサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（Ｉ
ＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として２−（プロパ
−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ９．０３（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．５
５（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（
ｂｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．２。
【０５３１】
実施例３７
20
２−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８１】
２−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン（実施例３６）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量
％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を
30
３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。
濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢ
ＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、黄色固体として２−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．６９（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ
，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），
７．３１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｓ，２Ｈ），３．１５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ），１
．３７（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．２。
【０５３２】
実施例３８
40
１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８２】
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン １−オキシド
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（１．０当量）およびメタ−クロロ過安
息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２．５当量）のクロロホルム（０．１Ｍ）中溶液を、５０℃にて
50
(179)
JP 5380465 B2 2014.1.8
一晩攪拌した。室温に冷却した後、Ｃａ（ＯＨ）２（２．５当量）を反応混合物に加えた
。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン中５％メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液
を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合した有機
層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で淡色固体に濃縮し、さらに
精製することなく次の工程に進めた。
【０５３３】
工程２：３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピコリノニトリル
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン １−オキシド（工程１から）（１．０
当量）のアセトニトリル（０．２Ｍ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．０当量）およびトリエ
チルアミン（３．０当量）を加えた。反応物を１００℃にて一晩加熱した。室温に冷却し
10
た後、溶媒を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢ
ＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、３−ブロモ−６−クロ
ロ−４−メチルピコリノニトリルを得た。
【０５３４】
工程３：３−クロロ−１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．０当量）および
３−ブロモ−６−クロロ−４−メチルピコリノニトリル（工程２から）（１．０当量）、
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭
酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液
を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不
20
溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中０
−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）の
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として３−クロロ−１−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ
６）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ
），７．０２（ｂｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４４．１
。
【０５３５】
工程４：１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
３−クロロ−１−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（工程３か
30
ら）の酢酸エチル／メタノール（１：２、０．０３Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パ
ラジウム（０．２当量）を加えた。反応容器を、５０ｐｓｉの水素圧下で一晩水素パール
装置にて振盪した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した
。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳ
Ｈ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、白色固体として１−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８
．６３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，
１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．
０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１０．１。
【０５３６】
40
実施例３９
ベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−アミン
【化８３】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
リジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）および２−ブロモベンゾ
50
(180)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ニトリル（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏ
ｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２
：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物を
メタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。
粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標
）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体とし
てベンゾ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール
−ｄ４）：δ８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．６７−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄ
，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ）
。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９６．１
10
【０５３７】
実施例４０
ピリド［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン
【化８４】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
20
リジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）および３−ブロモピコリ
ノニトリル（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍ
ｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（
２：１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物
をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮し、粗残渣を得た。
粗生成物を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標
）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体とし
てピリド［３，２−ｆ］［１，７］ナフチリジン−６−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ
ｍｓｏ−ｄ６）：δ９．１４（ｄｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ
，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ）
30
。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９７。
【０５３８】
実施例４１
２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８５】
40
工程１：８−メチル−２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．０当
量）および３−クロロ−５−ビニルピコリノニトリル（実施例２９／工程１）（１．０当
量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ
水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）
中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をメタノールで希
釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキ
サン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳ
50
(181)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として８−メチル−２
−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０５３９】
工程２：２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
８−メチル−２−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程か
ら）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パ
ラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌し
た。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮
し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システ
ム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、オフホワイト色固体として２−エチル−８−メチルベン
10
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，
１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２
．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．１。
【０５４０】
実施例４２
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール
【化８６】
20
工程１：５−クロロ−６−シアノニコチン酸エチル
５，６−ジクロロニコチン酸エチル（１当量）、シアン化亜鉛（０．７５当量）および
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．１０当量）のＤＭＦ（０．３
Ｍ）中溶液を脱気し、次いで、１００℃にて３時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、
粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳ
Ｈ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
30
白色固体として５−クロロ−６−シアノニコチン酸エチルを得た。
【０５４１】
工程２：５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸
エチル
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．０当
量）および５−クロロ−６−シアノニコチン酸エチル（前工程から）（１．０当量）、テ
トラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸
ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液を
、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈した。不溶
40
性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８
０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチルを得た。
【０５４２】
工程３：２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
氷水浴中で冷却された５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−カルボン酸エチル（前工程から）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中攪拌溶液に、スーパーハイ
ドライド（ｓｕｐｅｒ ｈｙｄｒｉｄｅ）のＴＨＦ中１Ｎ溶液（１０当量）を加えた。反
応が終了すると、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有
50
(182)
JP 5380465 B2 2014.1.8
機抽出液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチ
ルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマ
トグラフィーに付して精製し、白色固体として（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，
１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２
．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．１
【０５４３】
実施例４３
８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化８７】
10
工程１：（Ｅ）−３−クロロ−５−（プロパ−１−エニル）ピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラ
メチル−２−（プロパ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０当量）、
20
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭
酸ナトリウム溶液（３．４当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０４Ｍ）中溶液
を、９５℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し
た。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中
０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として（Ｅ）−３−クロロ−
５−（プロパ−１−エニル）ピコリノニトリルを得た。
【０５４４】
工程２：（Ｅ）−８−メチル−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
30
チリジン−５−アミン
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．０当
量）および（Ｅ）−３−クロロ−５−（プロパ−１−エニル）ピコリノニトリル（前工程
から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ
％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：
１、０．０３Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応物をメ
タノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗
物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シ
ステム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として（
40
Ｅ）−８−メチル−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミンを得た。
【０５４５】
工程３：８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
（Ｅ）−８−メチル−２−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン（前工程から）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液
に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入
し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッド
で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢ
ＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、オフホワイト色固体と
50
(183)
JP 5380465 B2 2014.1.8
して８−メチル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．
１０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，
２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９
５（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５２．１
【０５４６】
実施例４４
２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン
【化８８】
10
工程１：５−（（トリエチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インドール
シンチレーションバイアルに、−ヨード−１Ｈ−インドール（１．１当量）、トリエチ
ル（エチニル）シラン（１当量）、トリエチルアミン（５当量）、および無水ＤＭＦ（０
20
．２Ｍ）を加えた。吸引および窒素洗浄を３回行った。ＣｕＩ（０．１当量）およびビス
（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を加えた。バ
イアルを密封にし、６０℃にて一晩加熱した。ＴＬＣのモニターにより反応が終了すると
、バイアルの含有物を、ヘキサンで予め処理されたシリカゲルカラム上に充填した。生成
物を含有するすべての溶出液を回収するまでカラムをヘキサンおよびジエチルエーテルで
洗浄した。最小限に加熱して回転式エバポレーターを用いてヘキサンおよびエーテルを慎
重に留去して、無色油として生成物５−（（トリエチルシリル）エチニル）−１Ｈ−イン
ドールを得、次の工程に直接進めた。
【０５４７】
工程２：５−エチニル−１Ｈ−インドール
30
０℃にて冷却した５−（（トリエチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インドール（前工程
から）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中攪拌溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０
．５当量）で滴下処理した。反応混合物は黒色に変わり、室温に昇温する前に３０分間攪
拌し続けた。ＴＬＣはすべて変化したことを示した。反応物を水でクエンチし、ジエチル
エーテルで抽出した。合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、最小限に加熱して回
転式エバポレーターを用いて濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエー
テル）に付して、無色油として生成物５−エチニル−１Ｈ−インドールを得た。
【０５４８】
工程３：５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリ
ル
40
隔膜で覆われた丸底フラスコに、５−エチニル−１Ｈ−インドール（前工程から）（１
．１当量）、３，５−ジクロロピコリノニトリル（１当量）、トリエチルアミン（５当量
）、および無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）を加えた。吸引および窒素洗浄を３回行った。ＣｕＩ
（０．０５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）
（０．０５当量）を加えた。隔膜を還流コンデンサーに交換し、フラスコは窒素雰囲気下
で６０℃にて一晩加熱した。ＴＬＣのモニターにより反応が終了すると、フラスコの含有
物を、ヘキサンで予め処理した巨大シリカゲルカラムに充填した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：４％））に付して、生成物５−（（
１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリルを得た。
【０５４９】
50
(184)
JP 5380465 B2 2014.1.8
工程４：２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン
還流コンデンサーを有する丸底フラスコに、５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エ
チニル）−３−クロロピコリノニトリル（前工程から）（１当量）、２−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、および２−ジシ
クロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１当量）を加えた。
ｎ−ブタノールおよび水（５：２、０．２Ｍ）を加え、含有物を３回脱気した（吸引、次
いで、窒素洗浄）。反応混合物を、窒素下１００℃にて一晩油浴中で勢いよく攪拌した。
10
含有物を冷却し、２００ｍＬの水で溶解し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合した有
機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、黄色固体として生成物２−（（１
Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミンを得た。
【０５５０】
工程５：２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
丸底フラスコに、攪拌棒とともに２−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１当量）
20
を加えた。エタノールおよび塩化メチレン（１：２、０．２Ｍ）を、次いで、炭素担体パ
ラジウム（活性化粉末、湿式、１０％炭素担体、０．１当量）を加えた。含有物を、３回
吸引、次いで、水素洗浄した。反応混合物を、水素バルーン下室温にて一晩勢いよく攪拌
した。次いで、反応混合物を、セライトパッドで濾過し、セライトパッドを、濾液がＵＶ
吸収しなくなるまで塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで続けて洗浄した。合した有機洗浄物
を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％Ｅ
ｔＯＡｃ）に付して、黄色固体として生成物２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを
得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），
８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．
30
５０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７，２４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．０８
（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ，２
Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４３（
ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５３．２
【０５５１】
実施例４５
２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン
【化８９】
40
工程１：３−クロロ−５−（（４−エトキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
隔膜で覆われた丸底フラスコに、１−エトキシ４−エチニルベンゼン（１．１当量）、
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１当量）、トリエチルアミン（５当量）、および無
水ＤＭＦ（０．２Ｍ）を加えた。吸引および窒素洗浄を３回行った。ＣｕＩ（０．０５当
量）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０５当
50
(185)
JP 5380465 B2 2014.1.8
量）を加えた。隔膜を還流コンデンサーに交換し、フラスコを窒素雰囲気下６０℃にて一
晩攪拌した。ＴＬＣのモニターにより反応が終了すると、フラスコの含有物を、ヘキサン
で予め処理された巨大シリカゲルカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：４％））に付して、生成物３−クロロ−５−（（
４−エトキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを得た。
【０５５２】
工程２：２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン
還流コンデンサーを有する丸底フラスコに、３−クロロ−５−（（４−エトキシフェニ
ル）エチニル）ピコリノニトリル（前工程から）（１当量）、５−メチル−２−（４，４
10
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２）（１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、および２−ジ
シクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１当量）を加えた
。ｎ−ブタノールおよび水（５：２、０．２Ｍ）を加え、含有物を３回脱気した（吸引、
次いで、窒素洗浄）。反応混合物を、窒素下１００℃にて一晩油浴中で勢いよく攪拌した
。含有物を冷却し、２００ｍＬの水で溶解し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合した
有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、生成物２−（（４−エトキシ
フェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを
20
得た。
【０５５３】
工程３：２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン
丸底フラスコに、攪拌棒とともに２−（（４−エトキシフェニル）エチニル）−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１当量）を加え
た。エタノールおよび塩化メチレン（１：２、０．２Ｍ）を、次いで、炭素担体パラジウ
ム（活性化粉末、湿式、１０％炭素担体、０．１当量）を加えた。含有物を、吸引、次い
で、水素洗浄で脱気した（３回）。反応混合物を、水素バルーン下室温にて一晩勢いよく
攪拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドを、濾液がＵ
30
Ｖ吸収しなくなるまで塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで続けて洗浄した。合した有機洗浄
物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％
ＥｔＯＡｃ）に付して、黄色固体として生成物を得た。トルエンを用いてさらに再結晶し
て、白色微結晶として生成物２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２
（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），
７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．９５（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｄｄ，２Ｈ），２．９５−２
．９０（ｄｄ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝３５８．２
【０５５４】
実施例４６
８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン
40
(186)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化９０】
工程１：３−クロロ−５−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを、実施
例４５、工程１に記載の製法にしたがって、１−エチニル−４−フェノキシベンゼン（商
10
業的に入手可能）から調製した。
【０５５５】
工程２：８−メチル−２−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン
８−メチル−２−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミンを、実施例４５、工程２に記載の製法にしたがって、３−クロロ
−５−（（４−フェノキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（前工程から）から調
製した。
【０５５６】
工程３：８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
20
リジン−５−アミン
８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミンを、実施例４５、工程３に記載の製法にしたがって、８−メチル−２−（（
４−フェノキシフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），
８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．
２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０７−６．８４（ｍ，８Ｈ），６．０
０（ｂｓ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｄｄ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｄｄ，２
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０６．２
【０５５７】
30
実施例４７
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化９１】
工程１：（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）トリエチルシラン
40
（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）トリエチルシランを、実施例４４、工程１
に記載の製法にしたがって、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン（商業的に入手可能
）から調製した。
【０５５８】
工程２：１−エチニル−２，４−ジメチルベンゼン
１−エチニル−２，４−ジメチルベンゼンを、実施例４４、工程２に記載の製法にした
がって、（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）トリエチルシラン（前工程から）か
ら調製した。
【０５５９】
工程３：３−クロロ−５−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
50
(187)
JP 5380465 B2 2014.1.8
３−クロロ−５−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを、実
施例４４、工程３に記載の製法にしたがって、１−エチニル−２，４−ジメチルベンゼン
（前工程から）から調製した。
【０５６０】
工程４：２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン
２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミンを、実施例４４、工程４に記載の製法にしたがって、３−クロロ−５−（（
２，４−ジメチルフェニル）エチニル）−ピコリノニトリル（前工程から）から調製した
。
10
【０５６１】
工程５：２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン
２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ンを、実施例４４、工程５に記載の製法にしたがって、２−（（２，４−ジメチルフェニ
ル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）から調
製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）
，８．１４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ
，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｓ，２Ｈ），３．０４−３．
１０（ｄｄ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．
20
２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．２。
【０５６２】
実施例４８
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン
【化９２】
30
工程１：２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４，工程４に記載の製法にしたがって、３−クロ
ロ−５−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（実施例４７／工
程３から）および５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２か
ら）から調製した。
40
【０５６３】
工程２：２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン
２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミンを、実施例４４、工程５に記載の製法にしたがって、１−エチニル−４−
フェノキシベンゼン（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．
５６（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ
），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｂｓ，２Ｈ
），３．０８−３．０２（ｄｄ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｄｄ，２Ｈ），２．４５
（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３
50
(188)
JP 5380465 B2 2014.1.8
４２．２
【０５６４】
実施例４９
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン
【化９３】
10
工程１：３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノ
ニトリル
３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリ
ルを、実施例４４／工程３に記載の製法にしたがって、１−エチニル−４−メトキシ−２
−メチルベンゼン（商業的に入手可能）から調製した。
【０５６５】
工程２：２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
20
２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４，工程４に記載の製法にしたがって、
３−クロロ−５−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ピコリノニトリル（前工程か
ら）から調製した。
【０５６６】
工程３：２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミンを、実施例４４、工程５に記載の製法にしたがって、２−（（４
−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
30
１
チリジン−５−アミン（前工程から）から調製した。
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８
．５３（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１
Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６
０（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０
０（ｄｄ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｄｄ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８．２
【０５６７】
実施例５０
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルフェノール
40
【化９４】
氷水浴中で、２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例４９）の塩化メチレン（０．２Ｍ）中攪拌
溶液に、ＢＢｒ３（２当量）のＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ溶液を滴下した。３０分間、反応物を
50
(189)
JP 5380465 B2 2014.1.8
メタノールでクエンチし、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ジクロロメタン
中０−２０％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ
）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−（２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチ
ルフェノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．
７５（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ
），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．４
９（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．０２−２．９６（ｄｄ，２Ｈ），２．８
６−２．８１（ｄｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．２
10
【０５６８】
実施例５１
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化９５】
20
工程１：（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）トリエチルシラン
（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）トリエチルシランを、実施
例４４、工程１に記載の製法にしたがって、５−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾフラン
（商業的に入手可能）から調製した。
【０５６９】
工程２：５−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
５−エチニル−２，３−ジヒドロベンゾフランを、実施例４４／工程２に記載の製法に
したがって、（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）トリエチルシラ
30
ン（前工程から）から調製した。
【０５７０】
工程３：３−クロロ−５−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）ピ
コリノニトリル
３−クロロ−５−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）ピコリノ
ニトリルを、実施例４４／工程３に記載の製法にしたがって、５−エチニル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン（前工程から）から調製した。
【０５７１】
工程４：２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
40
２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４／工程４に記載の製法にしたが
って、３−クロロ−５−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ピコリノニトリル（前
工程から）から調製した。
【０５７２】
工程５：２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４／工程５に記載の製法にした
がって、２−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチニル）−８−メチルベ
50
(190)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）から調製した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，
１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．
９５（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｂｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，
２Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９８（ｄｄ，２Ｈ），２．５
４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５６．２
【０５７３】
実施例５２
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノ
ール
【化９６】
10
工程１：（Ｚ）−３−クロロ−５−（２−エトキシビニル）ピコリノニトリル
（Ｚ）−３−クロロ−５−（２−エトキシビニル）ピコリノニトリルを、実施例４３／
工程１に記載の製法にしたがって、（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，
20
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（商業的に入手可能）から調製した。
【０５７４】
工程２：（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン
（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミンを、実施例４３／工程２に記載の製法にしたがって、（Ｚ）−３−クロロ
−５−（２−エトキシビニル）ピコリノニトリル（前工程から）から調製した。
【０５７５】
工程３：２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エタノール
30
（Ｚ）−２−（２−エトキシビニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン（前工程から）の２：５ 濃ＨＣｌおよびジオキサンの混合液（０．１Ｍ
）中溶液を、６０℃にて一晩加熱した。室温に冷却すると、反応混合物を過剰のＮａＨＣ
Ｏ３飽和溶液で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を濃縮し、Ｔ
ＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、０℃にて１ＮスーパーハイドライドのＴＨＦ中溶液（１０当
量）で処理した。反応混合物を室温に昇温し、一晩攪拌した。反応物を実施例４２／工程
３に記載の製法にしたがって後処理して、白色固体として２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），
７．４１（ｓ，１Ｈ），７，１０（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ
，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５４．１
【０５７６】
実施例５３
３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，
７］ナフチリジン−６−アミン
40
(191)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化９７】
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン １−オキシド
５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン １−オキシドを、実施例１９／工程１
に記載の製法にしたがって、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン（商業的に入
手可能）から調製した。
10
【０５７７】
工程２：３−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピコリノニトリル
３−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピコリノニトリルを、実施例１９／工程２に記載
の製法にしたがって、（Ｚ）−３−クロロ−５−（２−エトキシビニル）ピコリノニトリ
ル（前工程から）から調製した。
【０５７８】
工程３：３−ブロモ−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピコリ
ノニトリル
３−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピコリノニトリル（前工程から）のＴＨＦ（０．
２Ｍ）中溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（２Ｎ溶液、２当量）を滴下した。反応物
20
を−７８℃にて１時間攪拌し続け、次いで、ベンズアルデヒド（１当量）を加えた。反応
物を、−７８℃にてさらに３０分間攪拌し続けた後に、室温に徐々に昇温した。反応物を
、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機洗浄物を濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付
して、黄色固体として生成物３−ブロモ−６−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル）ピコリノニトリルを得た。
【０５７９】
工程４：３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ
］［１，７］ナフチリジン−６−アミン
３−メチル−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１
30
，７］ナフチリジン−６−アミンを、実施例４４／工程４に記載の製法にしたがって、３
−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピコリノニトリル（前工程から）から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４５（
ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｔ，
１Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ）
，２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．１
【０５８０】
実施例５４
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン
【化９８】
40
工程１：５，６−ジクロロピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃にて攪拌された、５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（商業的に入手可能）の
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１．２当量）を加えた。すべての変換が
ＴＬＣによりモニターされるまで、反応混合物を４０℃にて加熱した。次いで、反応混合
50
(192)
JP 5380465 B2 2014.1.8
物を濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−
５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、５，６−ジクロロピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルを得た。
【０５８１】
工程２：５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例
４２／工程１に記載の製法にしたがって、５，６−ジクロロピリジン−３−イルカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）から調製した。
【０５８２】
工程３：８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン
10
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミンを、実施例５／工
程２に記載の製法にしたがって、５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）から５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（主生成物として）とともに調製
した（副生成物として）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ）
，９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ
，１Ｈ），７，１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。Ｌ
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２５．１
【０５８３】
実施例５５
20
１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロパ
ン−２−オール
【化９９】
工程１：３−ブロモ−５−メチルピコリノニトリル
30
３−ブロモ−５−メチルピコリノニトリルを、実施例４２／工程１に記載の製法にした
がって、２，３−ジブロモ−５−メチルピリジン（商業的に入手可能）から調製した。
【０５８４】
工程２：３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシプロピル）ピコリノニトリル
３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシプロピル）ピコリノニトリルを、実施例５３／工程
３に記載の製法にしたがって、３−ブロモ−５−メチルピコリノニトリル（前工程から）
およびアセトアルデヒドから調製した。
【０５８５】
工程３：１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）プロパン−２−オール
40
１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プロ
パン−２−オールを、実施例５３、工程４に記載の製法にしたがって、３−ブロモ−５−
（２−ヒドロキシプロピル）ピコリノニトリル（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（メタノール−ｄ４）：δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２４（
ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７，１８（ｄｄ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ
，１Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４
７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．１
【０５８６】
実施例５６
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセト
50
(193)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ニトリル
【化１００】
工程１：２，３−ジクロロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン
０℃にて、（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（商業的に入手可能）
のＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（３当量）およびクロロ（
10
メトキシ）メタン（２当量）を加えた。０℃にて３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し
、粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付
して精製し、無色油として２，３−ジクロロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリ
ジンを得た。
【０５８７】
工程２：３−クロロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピコリノニトリルを、実施例４２／
工程１に記載の製法にしたがって、２，３−ジクロロ−５−（（メトキシメトキシ）メチ
ル）ピリジン（前工程から）から調製した。
【０５８８】
20
工程３：３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル
２，３−ジクロロ−５−（（メトキシメトキシ）メチル）ピリジン（前工程から）のメ
タノール（０．２Ｍ）中攪拌溶液に、濃ＨＣｌ（１０当量）を加えた。室温にて一晩攪拌
した後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３−クロロ−５−（ヒドロキ
シメチル）ピコリノニトリルを得た。
【０５８９】
工程４：３−クロロ−５−（クロロメチル）ピコリノニトリル
０℃にて、３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル（前工程から）の
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中攪拌溶液に、塩化チオニル（１０当量）を加えた。室温にて
30
一晩攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、無色油として３−クロロ−５
−（クロロメチル）ピコリノニトリルを得た。
【０５９０】
工程５：３−クロロ−５−（シアノメチル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（クロロメチル）ピコリノニトリル（前工程から）のＤＭＳＯ（０．
２Ｍ）中溶液に、シアン化ナトリウム（１．２５当量）を加えた。反応混合物を、マイク
ロ波照射して１３０℃にて加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに溶解し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗製物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、３
40
−クロロ−５−（シアノメチル）ピコリノニトリルを得た。
【０５９１】
工程６：２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）アセトニトリル
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセ
トニトリルを、実施例４４／工程４に記載の製法にしたがって、３−クロロ−５−（シア
ノメチル）ピコリノニトリル（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−
ｄ４）：δ８．７９（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．
６６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７，１８（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２
Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．１
50
(194)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０５９２】
実施例５７
Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセト
アミド
【化１０１】
10
工程１：Ｎ−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）アセトアミド
０℃にて、５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（商業的に入手可能）およびトリエ
チルアミン（３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中攪拌溶液に、塩化アセチル（２当量
）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製物を
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し
、Ｎ−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。
【０５９３】
工程２：Ｎ−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）アセトアミドを、実施例４２／工
20
程１に記載の製法にしたがって、Ｎ−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）アセトア
ミド（前工程から）から調製した。
【０５９４】
工程３：Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）アセトアミド
Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）アセ
トアミドを、実施例４４／工程４に記載の製法にしたがって、Ｎ−（５−クロロ−６−シ
アノピリジン−３−イル）アセトアミド（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１
Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７，３５（ｄｄ，１Ｈ），２．４
30
３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．１
【０５９５】
実施例５８
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−
（２，４−ジメチルフェニル）エタノール
【化１０２】
40
工程１：３−ブロモ−５−（２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル
）ピコリノニトリル
３−ブロモ−５−（２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピコ
リノニトリルを、実施例５３／工程３に記載の製法にしたがって、３−ブロモ−５−メチ
ルピコリノニトリル（実施例５５／工程１）および２，４−ジメチルベンズアルデヒドか
ら調製した。
【０５９６】
工程２：２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
50
(195)
JP 5380465 B2 2014.1.8
）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１
−（２，４−ジメチルフェニル）エタノールを、実施例５３／工程４に記載の製法にした
がって、３−ブロモ−５−（２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル
）ピコリノニトリル（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．
６７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ
），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０１（
ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ
，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８
．２
10
【０５９７】
実施例５９
２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１０３】
20
工程１：２−メトキシ−４−メチル−５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリジン
２−メトキシ−４−メチル−５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピリジンを、実施
例４４／工程１に記載の製法にしたがって、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリ
ジン（商業的に入手可能）から調製した。
【０５９８】
工程２：５−エチニル−２−メトキシ−４−メチルピリジン
５−エチニル−２−メトキシ−４−メチルピリジンを、実施例４４／工程２に記載の製
法にしたがって、２−メトキシ−４−メチル−５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピ
リジン（前工程から）から調製した。
30
【０５９９】
工程３：３−クロロ−５−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル
）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）ピコ
リノニトリルを、実施例４４／工程３に記載の製法にしたがって、５−エチニル−２−メ
トキシ−４−メチルピリジン（前工程から）から調製した。
【０６００】
工程４：２−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）−８−メチルベン
40
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４／工程４に記載の製法にし
たがって、３−クロロ−５−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニ
ル）ピコリノニトリル（前工程から）から調製した。
【０６０１】
工程５：２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４４／工程５に記載の製法に
したがって、２−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）から調製した。
50
(196)
JP 5380465 B2 2014.1.8
１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１
３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ
），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１７
−３．１１（ｄｄ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｄｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
，２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．２
【０６０２】
実施例６０
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール
【化１０４】
10
工程１：４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ブタ−３−イン−１−
オール
４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オール
を、実施例４４／工程１に記載の製法にしたがって、（（４−ブロモフェニル）エチニル
）トリメチルシラン（商業的に入手可能）およびブタ−３−イン−１−オール（商業的に
20
入手可能）から調製した。
【０６０３】
工程２：４−（４−エチニルフェニル）ブタ−３−イン−１−オール
４−（４−エチニルフェニル）ブタ−３−イン−１−オールを、実施例４４／工程２に
記載の製法にしたがって、４−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ブタ
−３−イン−１−オールから調製した。
【０６０４】
工程３：５−（（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）エチニル）−３−
メチルピコリノニトリル
５−（（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）エチニル）−３−メチル
30
ピコリノニトリルを、実施例４４／工程３に記載の製法にしたがって、４−（４−エチニ
ルフェニル）ブタ−３−イン−１−オール（前工程から）から調製した。
【０６０５】
工程４：４−（４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチニル）フェニル）ブタ−２−イン−１−オール
４−（４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチニル）フェニル）ブタ−２−イン−１−オールを、実施例４４／工程４に記載の
製法にしたがって、５−（（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）エチニ
ル）−３−メチルピコリノニトリル（前工程から）から調製した。
【０６０６】
40
工程５：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オール
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−オールを、実施例４４／工程５に記載の製法に
したがって、４−（４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチニル）フェニル）ブタ−２−イン−１−オール（前工程から）から調
製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ）
，８．０７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（
ｄｄ，４Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．１５（
ｄｄ，２Ｈ），３．０６−３．０１（ｄｄ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５２（
50
(197)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ｓ，３Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．２
【０６０７】
実施例６１
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル
【化１０５】
10
工程１：３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸メチル
０℃にて、３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸（商業的に入手可能）のトルエンお
よびメタノール（９：１、０．２Ｍ）中攪拌溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン
（Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ溶液、２当量）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、反応混合物を真空
下で濃縮し、得られた粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０−５０
％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０６０８】
20
工程２：３−（４−エチニルフェニル）プロパン酸メチル
３−（４−エチニルフェニル）プロパン酸メチルを、実施例４４／工程１および２に記
載の製法にしたがって、３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸メチル（前工程から）か
ら調製した。
【０６０９】
工程３：３−（４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）フェニ
ル）プロパン酸メチル
３−（４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）プ
ロパン酸メチルを、実施例４４／工程３に記載の製法にしたがって、３−（４−エチニル
フェニル）プロパン酸メチル（前工程から）から調製した。
30
【０６１０】
工程４：３−（４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチニル）フェニル）プロパン酸メチル
３−（４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチニル）フェニル）プロパン酸メチルを、実施例４４／工程４に記載の製法にした
がって、３−（４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）フェニ
ル）プロパン酸メチル（前工程から）から調製した。
【０６１１】
工程５：３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル
40
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチルを、実施例４４／工程５に記載の製法にし
たがって、３−（４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチニル）フェニル）プロパン酸メチル（前工程から）から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．３
２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０５（
ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１３
（ｄｄ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６０
（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４００．２
【０６１２】
50
(198)
JP 5380465 B2 2014.1.8
実施例６２
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オール
【化１０６】
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
10
−イル）エチル）フェニル）プロパン−１−オールを、実施例４２／工程３に記載の製法
にしたがって、３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル（実施例６１から）から調製
した。ＴＦＡ塩の１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．２
４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ）
，７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ），７．０５（
ｄｄ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．０２−
２．９５（ｄｄ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６５−１
．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２
【０６１３】
20
実施例６３
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール
【化１０７】
30
０℃にて、３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル（実施例６１から）のＴＨＦ（
０．２Ｍ）中溶液に、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ（１．０Ｍ、２当量）中溶液を滴
下した。室温にて一晩攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７
．５７（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，４Ｈ
），６．６７（ｂｓ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｄｄ，２Ｈ），３．０８−３．０１
（ｄｄ，２Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８２−
１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝４００．２
【０６１４】
実施例６４
２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン
40
(199)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１０８】
工程１：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）ベンゾニトリル
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）ベンゾニトリルを、実施例４４／工程３ないし５に記載の製法にしたがって、
10
４−エチニルベンゾニトリル（商業的に入手可能）から調製した。
【０６１５】
工程２：２−（４−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン
室温にて攪拌された、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル（前工程から）のエタノールおよび水酸
化アンモニウム（４：１、０．２Ｍ）中溶液に、ラネーニッケル（１０当量）を加えた。
変換の終了がＴＬＣにより示されるまで、反応混合物を水素雰囲気下で攪拌した。反応混
合物を、短セライトパッドで濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合した
有機抽出液を真空下で濃縮し、得られた粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
20
サン中５０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−（４−（アミノメチル）フェネ
チル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。ＴＦＡ塩
の１Ｈ ＮＭＲ：（メタノール−ｄ４）：δ８．８１（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ
），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３６
（ｄｄ，４Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１４（
ｄｄ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４３．２
【０６１６】
実施例６５
（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル
30
【化１０９】
工程１：（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール
40
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノールを、実施例４２／工程３に記載の製法に
したがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル（実施例１１５）から調製した。
【０６１７】
工程２：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルベンズアルデヒド
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール（前工程から）のＤＭＳＯ中溶液に、２
−ヨード安息香酸（ＩＢＸ、２．５当量）を加えた。反応物を室温にて３時間攪拌した後
50
(200)
JP 5380465 B2 2014.1.8
、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、濃縮して、粗残渣を得、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−
３−メチルベンズアルデヒドを得た。
【０６１８】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル
０℃にて攪拌された、ＮａＨ（３当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中懸濁液に、２−（ジエ
トキシホスホリル）酢酸エチル（商業的に入手可能）（３当量）を加えた。３０分間攪拌
した後、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
10
−イル）エチル）−３−メチルベンズアルデヒド（前工程から）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中
溶液を滴下した。反応物を室温に昇温し、一晩攪拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液
でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を乾燥し、濃縮して、粗残渣を
得、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して
精製し、白色固体として（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチ
ルを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１
Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２３
（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ
），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，４Ｈ），
20
２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝４２６．２
【０６１９】
実施例６６
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル
【化１１０】
30
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチルを、実施例４４／工程５に記
載の製法にしたがって、（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチ
ル（実施例６５から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄ，
１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１
２（ｄｄ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．０６
（ｑ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ
），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（
ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２８．２
【０６２０】
実施例６７
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール
40
(201)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１１１】
工程１：２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）マロン酸ジエチル
10
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール（実施例６５／工程１から）（０．２Ｍ
）およびマロン酸ジエチル（２当量）の乾トルエン中攪拌溶液に、トリブチルホスフィン
（２当量）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキ
サミド（２当量）を加えた。反応混合物を、１２０℃にて一晩攪拌した。反応が終了する
と、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色固体として２−（４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−３−メチルベンジル）マロン酸ジエチルを得た。
【０６２１】
20
工程２：２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオール
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルベンジル）プロパン−１，３−ジオールを、実施例４２／
工程３に記載の製法にしたがって、２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル）マロン酸ジエ
チル（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（メタノール−ｄ４）：δ８．５１（
ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７
．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），３
．４２（ｄ，４Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ
30
），２．４７（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝４１６．２
【０６２２】
実施例６８
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸
【化１１２】
40
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（実施例６６から）の１Ｎ ＮａＯＨ、ＴＨＦおよびメタノール（１：５：２、０．１Ｎ）中溶液を、６０℃にて３時
間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和し、濃縮して
、粗残渣を得、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０−２０％メタノー
ル）に付して精製し、白色固体として（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチ
50
(202)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）ア
クリル酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（メタノール−ｄ４）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ）
，８．５４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ
，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２
Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．５０
（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４００．２
【０６２３】
実施例６９
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−カルバルデヒド
【化１１３】
10
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−カルバルデヒドを、実施例６５／工程２に記載の製法にしたがって、（
20
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）メタノール（実施例１０８から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（
ＣＤＣｌ３）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ
），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．００
（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ）
，３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，２Ｈ），２．２９
（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２
【０６２４】
実施例７０
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
30
エチル）安息香酸エチル
【化１１４】
工程１：４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）安息香酸エチ
40
ル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（商業的に入手可能）（１．０当量）、４−エチニ
ル安息香酸エチル（商業的に入手可能）（１．０当量）、トランス−ジクロロビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｏ
ｌ％）、およびトリエチルアミン（５．０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液を、５０℃
にて３時間攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび１０％水性水酸
化アンモニウムで希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有
機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、
ヘキサン中０−２０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（
ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−（（５
50
(203)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）安息香酸エチルを得た。
【０６２５】
工程２：４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチニル）安息香酸エチル
４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）安息香酸エチル（前
工程から）（１．０当量）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５
／工程２から）（２．６当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１
０ｍｏｌ％）、および炭酸カリウム（５．３当量）のトルエン／エタノール（２：１、０
．２Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ
10
中２％ＭｅＯＨで希釈した。二相を分離した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを
用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製し、４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチニル）安息香酸エチルを得た。
【０６２６】
工程３：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）安息香酸エチル
４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チニル）安息香酸エチル（前工程から）（１．０当量）のＴＨＦ／酢酸エチル（１：１、
20
０．０５Ｍ）中溶液を、窒素で洗浄し、炭素担体パラジウム（１０重量％）を加えた。反
応容器を真空にし、水素で洗浄し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、セライトで濾
過し、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで洗浄して、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中０−５
％ＭｅＯＨを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）フラッシュ
のクロマトグラフィーに付して精製し、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（
アセトン−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１
Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）
，６．５５（ｂｒ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），２．
４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．２
30
【０６２７】
実施例７１
８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン
【化１１５】
40
工程１：３−クロロ−５−（ｐ−トリルエチニル）ピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（商業的に入手可能）（１．０当量）、１−エチニ
ル−４−メチルベンゼン（商業的に入手可能）（１．０当量）、トランス−ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２
０ｍｏｌ％）、およびトリエチルアミン（５．０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液を、
５０℃にて３時間攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび１０％水
性水酸化アンモニウムで希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物
質を、熱エーテル／ヘキサン混合液中で攪拌することによって精製し、濾過して、３−ク
ロロ−５−（ｐ−トリルエチニル）ピコリノニトリルを得た。
50
(204)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０６２８】
工程２：８−メチル−２−（ｐ−トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン
３−クロロ−５−（ｐ−トリルエチニル）ピコリノニトリル（前工程から）（１．０当
量）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．
２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％）、および
２Ｎ炭酸ナトリウム水性溶液（４．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．２Ｍ
）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ中２％
ＭｅＯＨで希釈した。二相を分離し、水層をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで２回抽出した。合し
10
た有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を
、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム
（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、８−メチル−２−（ｐ−
トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０６２９】
工程３：８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン
８−メチル−２−（ｐ−トリルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン（前工程から）（１．０当量）のＥｔＯＨ／酢酸エチル（１：１、０．０５Ｍ）中
溶液を窒素で洗浄し、炭素担体パラジウム（１０重量％）を加えた。反応容器を真空にし
20
、水素で洗浄し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、ＤＣＭ中２
％ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨを用いて
ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、８−メチル−２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，
１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１
３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．６（ｂｒ，２Ｈ），３．１９（
ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。Ｌ
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．１
【０６３０】
30
実施例７２
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）プロパン−２−オール
【化１１６】
40
０℃にて、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）安息香酸エチル（実施例７０から）（１．０当量）のＤＣＭ中溶液
に、エーテル中３．０Ｍヨウ化メチルマグネシウム（１０当量）を加え、一晩室温に昇温
した。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水性溶液およびエーテルでクエンチした。１
５分間攪拌した後、反応混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で中和した。二相を分
離し、水層をエーテルで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４
で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、水中１０−５０％ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ
−ＨＰＬＣに付して精製し、次いで、ＤＣＭ中で抽出して、２−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プ
ロパン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７３（ｍ，２Ｈ）
50
(205)
JP 5380465 B2 2014.1.8
，８．２２（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７
．１２（ｄ，１Ｈ），６．５（ｂｒ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｔ，２
Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２
【０６３１】
実施例７３
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル）メタノール
【化１１７】
10
０℃にて、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）安息香酸エチル（実施例７０）（１．０当量）のＴＨＦ（０．１Ｍ
）中溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍトリエチル水素化ホウ素リチウム（１０当量）を加え、２
時間かけて室温に昇温した。１Ｎ ＨＣｌ水性溶液を徐々に加え、反応物をクエンチし、
混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で中和した
。二相を分離し、水層を酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。合した有機層を、ブラインで洗
20
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、水中１０−５０％Ｍｅ
ＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製し、次いで、ＤＣＭ中で抽出し、（４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）フェニル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，１
Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１
−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．５（ｂｒ，２Ｈ），４．５６（ｓ
，２Ｈ），４．１（ｂｒｔ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，
３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．２
【０６３２】
実施例７４
30
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチル安息香酸エチル
【化１１８】
40
工程１：４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（商業的に入手可能）（１．０当量）のＥｔＯＨ（０
．３Ｍ）中溶液に、塩化チオニル（１．５当量）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を真
空中で濃縮し、残渣をエーテルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で中和した。二
相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルを得た。
【０６３３】
工程２：３−メチル−４−（（トリエチルシリル）エチニル）安息香酸エチル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチル（前工程から）（１．０当量）、トリエチル（
エチニル）シラン（１．１当量）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）
50
(206)
JP 5380465 B2 2014.1.8
パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｏｌ％）、およびトリエ
チルアミン（５．０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液を、６０℃にて一晩攪拌した。常
温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび１０％水性水酸化アンモニウムで希釈し
た。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５％酢酸
エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュク
ロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として３−メチル−４−（（トリエチルシリル
）エチニル）安息香酸エチルを得た。
【０６３４】
工程３：４−エチニル−３−メチル安息香酸エチル
10
０℃にて、３−メチル−４−（（トリエチルシリル）エチニル）安息香酸エチル（前工
程から）（１．０当量）のＴＨＦ（０．３Ｍ）中溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ ＴＢＡＦ（
１．２当量）を滴下した。０℃にて１０分間攪拌した後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリ
ウム溶液でクエンチした。二相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合した有機層を、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン
中０−５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−エチニル−３−メ
チル安息香酸エチルを得た。
【０６３５】
工程４：４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）−３−メチル
20
安息香酸エチル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４−エチニル−３−メチル安息香
酸エチル（前工程から）（１．０当量）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｏｌ％）、および
トリエチルアミン（５．０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液を、５０℃にて３時間攪拌
した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび１０％水性水酸化アンモニウム
で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブライ
ンで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−
１０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−（（５−クロロ−６−
30
シアノピリジン−３−イル）エチニル）−３−メチル安息香酸エチルを得た。
【０６３６】
工程５：４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチニル）−３−メチル安息香酸エチル
４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）−３−メチル安息香
酸エチル（前工程から）（１．０当量）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（実施例５／工程２から）（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（８ｍｏｌ％）、および炭酸カリウム（３．０当量）のトルエン／エタノール（
９：１、０．２Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合
40
物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで希釈した。二相を分離した。合した有機層を、ブラインで洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、トルエン中０−４０％
酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチニル）−３−メチル安息香酸エチルを得た。
【０６３７】
工程６：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル
４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チニル）−３−メチル安息香酸エチル（前工程から）（１．０当量）のＴＨＦ／酢酸エチ
50
(207)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ル（１：１、０．０５Ｍ）中溶液を、窒素で洗浄し、１０％炭素担体パラジウム（１０重
量％）を加えた。反応容器を真空にし、水素で洗浄し、室温にて一晩攪拌した。反応混合
物を、セライトで濾過し、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで洗浄して、真空中で濃縮した。粗物質
を、ヘキサン中３０−１００％ＥＡを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム
（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安
息香酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．
７１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ
），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．５（ｂ
ｒ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，
10
３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４００．
２
【０６３８】
実施例７５
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチル安息香酸
【化１１９】
20
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル安息香酸エチル（実施例７４から）（１．０当量）のＥｔＯＨ中
溶液に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１．５当量）を加え、５時間８０℃に加熱した。反
応混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌ（１．５当量）を加えて中和し、真空中で濃縮した。粗物質
を、水中１０−５０％ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製し、次いで、真
空中で濃縮して、ＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩の１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．
30
９４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１
（ｄ，１Ｈ），６．６２−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），２．３６−２
．５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝３７２．２
【０６３９】
実施例７６
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル）メタノール
【化１２０】
40
−７８℃にて、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル（実施例７４から）（１．０当量
）のＴＨＦ（０．１Ｍ）中溶液に、トルエン中１．０Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０当量）を
加え、２時間かけて室温に昇温した。１．５Ｍロッシェル塩水性溶液を徐々に加え、反応
物をクエンチし、次いで、ＥＡを加え、混合物を４５分間攪拌した。二相を分離し、水層
50
(208)
JP 5380465 B2 2014.1.8
をＥＡで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して
、真空中で濃縮した。粗物質を、水中１０−５０％ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣ
に付して精製し、次いで、ＤＣＭ中で抽出し、（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタノ
ールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ
，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，４
Ｈ），６．５（ｂｒ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ，１Ｈ），３．０
８−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝３５８．２
【０６４０】
10
実施例７７
８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン
【化１２１】
工程１：３−クロロ−５−（メシチルエチニル）ピコリノニトリル
20
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、２−エチニル−１，３，５−トリ
メチルベンゼン（商業的に入手可能）（１．０当量）、トランス−ジクロロビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｏｌ
％）、およびトリエチルアミン（５．０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液を、５０℃に
て３時間攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび１０％水性水酸化
アンモニウムで希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機
層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘ
キサン中０−１０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（Ｉ
ＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として３−クロロ−
５−（メシチルエチニル）ピコリノニトリルを得た。
30
【０６４１】
工程２：２−（メシチルエチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン
３−クロロ−５−（メシチルエチニル）ピコリノニトリル（前工程から）（１．０当量
）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．１
当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｏｌ％）、および２Ｎ
水性炭酸ナトリウム溶液（３．０当量）のトルエン／エタノール（４：１、０．２Ｍ）中
溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ中２％Ｍｅ
ＯＨで希釈した。二相を分離した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４
40
で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣ
ＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、２−（メシチルエチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミンを得た。
【０６４２】
工程３：８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン
２−（メシチルエチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン（前工程から）（１．０当量）のＥｔＯＨ（０．０５Ｍ）中溶液を、窒素で洗浄し、
炭素担体パラジウム（１０重量％）を加えた。反応容器を真空にし、水素で洗浄し、室温
50
(209)
JP 5380465 B2 2014.1.8
にて一晩攪拌した。反応混合物を、セライトで濾過し、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで洗浄し、
真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬ
ＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７３−８．７
４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）
，６．８３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｂｒ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４７（
ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５
６．２
【０６４３】
10
実施例７８
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール
【化１２２】
20
０℃にて、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸エチル（実施例７４から）（１．０当量）の
ＤＣＭ中溶液に、エーテル中３．０Ｍヨウ化メチルマグネシウム（１０当量）を加え、一
晩室温に昇温した。反応物を０℃に冷却し、水でクエンチした。１５分間攪拌した後、反
応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥＡを加えた。二相を分離し、水層
をＥＡで３回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して
、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳ
Ｈ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ア
30
セトン−ｄ６）：δ８．７２−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．４１
（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ
，２Ｈ），６．６（ｂｒ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，４
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．２
【０６４４】
実施例７９
８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン
【化１２３】
40
工程１：３−クロロ−５−（（４−プロポキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、１−エチニル−４−プロポキシベ
ンゼン（商業的に入手可能）（１．０当量）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｏｌ％）、お
50
(210)
JP 5380465 B2 2014.1.8
よびトリエチルアミン（５．０当量）のＤＭＦ（０．３Ｍ）中溶液を、５０℃にて３時間
攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび１０％水性水酸化アンモニ
ウムで希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブ
ラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中
０−１０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として３−クロロ−５−（（
４−プロポキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを得た。
【０６４５】
工程２：３−クロロ−５−（４−プロポキシフェネチル）ピコリノニトリル
３−クロロ−５−（（４−プロポキシフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（前工程
10
から）（１．０当量）のＥｔＯＨ（０．０５Ｍ）中溶液を、窒素で洗浄し、酸化白金（Ｖ
Ｉ）（０．５当量）を加えた。反応容器を真空にし、水素で洗浄し、室温にて５時間攪拌
した。反応混合物を、セライトで濾過し、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで洗浄して、真空中で濃
縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登
録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、３−ク
ロロ−５−（４−プロポキシフェネチル）ピコリノニトリルを得た。
【０６４６】
工程３：８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン
３−クロロ−５−（４−プロポキシフェネチル）ピコリノニトリル（前工程から）（１
20
．０当量）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）
（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｏｌ％）、お
よび２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（３．０当量）のトルエン（０．２Ｍ）中溶液を、１０
０℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで希釈し
た。二相を分離した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、
真空中で濃縮した。粗物質を、トルエン中０−４０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬ
ＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８
30
．６７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１
７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．５（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ）
，３．１８（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ
，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２
【０６４７】
実施例８０
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル
【化１２４】
40
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチルを、実施例６５／工程３に記載
の製法にしたがって、５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ
50
(211)
JP 5380465 B2 2014.1.8
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド（実施例６９から）および２−（ジ
エトキシホスホリル）酢酸エチル（商業的に入手可能）から調製した。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＝４４２．２
【０６４８】
実施例８１
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸
【化１２５】
10
（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸を、実施例６８に記載の製法にしたが
って、（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル（実施例８０から）から調
20
１
製した。ＴＦＡ塩の
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），９．
０９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ
），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７７−
６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ
，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１４
．２
【０６４９】
実施例８２
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−８−）プロパン酸エチル
30
【化１２６】
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
40
７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチルを、実施例４４／工程５に記載の製法に
したがって、（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸エチル（実施例８０から）
から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，
１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．
０２（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｓ
，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，４Ｈ），２
．９９（ｄｄ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，
２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４４．２
【０６５０】
50
(212)
JP 5380465 B2 2014.1.8
実施例８３
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
【化１２７】
10
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を、実施例６８に記載の製法にしたがって、３
−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル（実施例８２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ
，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７
．０９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，
３Ｈ），３．０９（ｄｄ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，４Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２
20
．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．２
【０６５１】
実施例８４
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オール
【化１２８】
30
３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−１−オールを、実施例４２／工程３に記載の製
法にしたがって、３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸エチル（実施例８２）から調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），
８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ
，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）
，３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，２Ｈ），２．９１（
ｄｄ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ
，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．２
【０６５２】
実施例８５
（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール
40
(213)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１２９】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）フ
ェニルボロン酸
２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸 塩酸塩（商業的に入手可
能）（１．０当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（
10
１．１当量）、およびＤＭＡＰ（０．１当量）のＣＨ３ＣＮ（０．３Ｍ）中溶液を、４０
℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た
。粗物質を、０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シ
ステム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、褐色固体として２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロ
ン酸を得た。
【０６５３】
工程２：５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル
ボロン酸（前工程から）（１．０当量）および３−ブロモピコリノニトリル（１．０当量
20
）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水
性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中
溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を濾過して、沈殿物
を回収した。沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄して、淡褐色固体として５−アミノベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルを得た。
【０６５４】
工程３：（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（前工程から
）（１．０当量）のＥｔＯＨ（０．０３Ｍ）中溶液に、２５℃にてＮａＢＨ４（１０当量
）を加えた。溶液を５時間８０℃に加熱した。常温に冷却した後、反応混合物を真空中で
30
濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水層をＥ
ｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真
空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭ
ＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、オフホワイト色固体として（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−イル）メタノールを得た：１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．８２（ｄ
ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ）
，７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝２２６．１。
【０６５５】
40
実施例８６
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オール
【化１３０】
８−メトキシベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例１０から）（
50
(214)
JP 5380465 B2 2014.1.8
１．０当量）のＤＣＭ（０．０４Ｍ）中溶液に、Ｎ２下−２０℃にてＢＢｒ３（２．５当
量）を滴下した。反応物を３０分かけて常温に昇温した。次いで、反応物を一晩攪拌した
。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０
−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣ
Ｏ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として５−アミノベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−オールを得た：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：
δ８．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８３
（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，
１Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１２．１。
10
【０６５６】
実施例８７
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド
【化１３１】
20
（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール（実施例８
５から）（１．０当量）および活性化ＭｎＯ２（２０当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中溶液
を、常温にて一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＭｎＯ２を濾去し、濾液を
真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯ
ＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、黄色固体として５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カ
ルバルデヒドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９
．１４（ｄｄ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ
，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，２Ｈ
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．１
30
【０６５７】
実施例８８
１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノール
【化１３２】
40
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド（実施例８７か
ら）（１．０当量）のＴＨＦ（０．０２Ｍ）中溶液に、−７８℃にてＭｅＬｉ（２．５当
量）を加えた。反応物を一晩常温に昇温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中
で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦ
ＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精
製し、黄色固体として１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル
）エタノールを得た：１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ），
８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（
50
(215)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｑ，１Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．１。
【０６５８】
実施例８９
１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノン
【化１３３】
10
１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノール（実施
例８８から）（１．０当量）および活性化ＭｎＯ２（２０当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中
溶液を、常温にて一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。ＭｎＯ２を濾去し、濾
液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣ
ＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、黄色固体として１−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−８−イル）エタノンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ９．１１（ｄｄ，１
20
Ｈ），８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９
４−７．８８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．１。
【０６５９】
実施例９０
８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１３４】
30
工程１：２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−
２−オール
５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル（実施例８５
／工程２から）（１．０当量）のＴＨＦ（０．０２Ｍ）中溶液に、−７８℃にてＭｅＬｉ
（１０当量）を加えた。反応物を一晩常温に昇温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエン
チし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣ
40
ＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、黄色油として２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
８−イル）プロパン−２−オールを得た。
【０６６０】
工程２：８−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン
２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン−２−オ
ール（前工程から）（１．０当量）およびｐ−ＴｓＯＨ（２当量）のトルエン（０．０１
Ｍ）中溶液を、９０℃にて６時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中
50
(216)
JP 5380465 B2 2014.1.8
で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦ
ＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精
製し、黄色固体として８−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミンを得た。
【０６６１】
工程３：８−イソプロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
８−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン（前工程から）（１．０当量）およびＰｄ／Ｃ（湿式、１０重量％）のＥｔＯＨ中混合
物を、Ｈ２バルーン下で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。Ｐｄ／Ｃをセラ
イトで濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−６０％ＥｔＯＡ
10
ｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として８−イソプロピルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．
９８（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ
，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）
，３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３
８．１。
【０６６２】
実施例９１
８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１３５】
20
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（６．０当量）の溶液に、−７８℃にてｎＢｕ
Ｌｉ（７．０当量）を加えた。反応混合物を０℃に昇温し、３０分間攪拌した（濃橙色）
。反応物を再度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−カルバルデヒド（実施例８７）（１．０当量）を反応物に滴下した。反応物を
30
一晩常温に昇温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗残渣を得
た。粗物質を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商
標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体と
して８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ
（アセトン−ｄ６）：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｄｄ，１Ｈ），８
．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ
，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，２Ｈ
），５．９７（ｄｄ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．
１
40
【０６６３】
実施例９２
８−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１３６】
８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（１．０当量）（実施例
50
(217)
JP 5380465 B2 2014.1.8
９１から）およびＰｄ／Ｃ（湿式、１０重量％）のＥｔＯＨ中混合物を、Ｈ２バルーン下
で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾去し、濾液を
真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて
ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製し、白色泡沫として８−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．８
８（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１
Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１
．３０（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２４．１。
【０６６４】
10
実施例９３
８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１３７】
工程１：２−クロロ−５−（メトキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−クロロ−５−（メトキシメチル）アニリン（商業的に入手
20
可能）（１．０当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量
）を滴下した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ
中溶液を加えた。反応物を一晩昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ Ｈ
Ｃｌ水性溶液でクエンチした。水性懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を
、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、０−３
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣ
Ｏ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として２−クロロ−５−（
メトキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６６５】
工程２：５−（メトキシメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
30
ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−クロロ−５−（メトキシメチル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程
から）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，
２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．５％
）、ＸＰｈｏｓ（１０％）、およびＫＯＡｃ（３当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン
（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１１０℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を
、常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過して、濾液を真空中で濃縮した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物
質を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シス
テム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡沫として５−
40
（メトキシメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６６６】
工程３：８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−（メトキシメチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）（１．０
当量）および３−ブロモピコリノ−ニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中
溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ
水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌し
た。常温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨおよび水で希釈した。二相を
50
(218)
JP 5380465 B2 2014.1.8
分離し、水層をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、０−１００％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として８−（メトキシメチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：
δ８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．８
３（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２
Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４０．１。
【０６６７】
実施例９４
10
（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノ
ール
【化１３８】
工程１：５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボ
ン酸メチル
20
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル
ボロン酸（実施例８５／工程１から）（１．０当量）および２−クロロ−６−フェネチル
ニコチノニトリル（実施例１１４／工程３に記載の製法にしたがって、（Ｅ）−３−クロ
ロ−５−スチリルピコリノニトリル（実施例３２／工程１）から調製）（１．０当量）、
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭
酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液
を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で
希釈した。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、ブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、０−６０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システムの（ＩＳＣＯ）フラ
30
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として５−アミノ−２−フェネチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルを得た。
【０６６８】
工程２：（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル
）メタノール
５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メ
チル（前工程から）（１．０当量）のＴＨＦ（０．０３Ｍ）中溶液に、０℃にてＳｕｐｅ
ｒ−Ｈ（１０当量）を加えた。溶液を３０分かけて常温に昇温した。発泡がなくなるまで
、反応物を水でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層
を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質
40
を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（
ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、オフホワイト色固体として
（５−アミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノ
ールを得た：１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．５６
（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ
），７．２７−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），
３．０６（ｔ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．１。
【０６６９】
実施例９５
（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
50
(219)
JP 5380465 B2 2014.1.8
８−イル）メタノール
【化１３９】
工程１：５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−カルボン酸メチル
10
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル
ボロン酸（実施例８５／工程１から）（１．０当量）および２−クロロ−６−（４−メト
キシフェネチル）ニコチノニトリル（実施例４４／工程３に記載の製法にしたがって３，
５−ジクロロピコリノニトリルと１−エチニル−４−メトキシベンゼンとの反応および実
施例１１４／工程３に記載の製法にしたがって生成物の還元から調製）（１．０当量）、
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭
酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３Ｍ）中溶液
を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で
希釈した。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、ブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、０−８０％ＥｔＯ
20
Ａｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として５−アミノ−２−（４−メト
キシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチルを得た。
【０６７０】
工程２：（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−８−イル）メタノール
５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
８−カルボン酸メチル（前工程から）（１．０当量）のＴＨＦ（０．０３Ｍ）中溶液に、
０℃にてＳｕｐｅｒ−Ｈ（１０当量）を加えた。溶液を３０分かけて常温に昇温した。発
泡がなくなるまで、反応物を水でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し
30
た。合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗残
渣を得た。粗物質を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ
（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、オ
フホワイト色固体として（５−アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノールを得た（３１％）：１Ｈ ＮＭＲ（アセト
ン−ｄ６）：δ８．７９（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），
７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ
，２Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ
），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝３６０．２。
40
【０６７１】
実施例９６
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン
【化１４０】
50
(220)
JP 5380465 B2 2014.1.8
工程１：２−ブロモ−５−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２雰囲気下０℃にて、２−ブロモ−５−ニトロアニリン（商業的に入手可能）（１．
０当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中溶液に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した
。反応物を０℃にて１５分間攪拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ中溶液を加え
た。反応物を一晩常温に昇温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．１Ｎ ＨＣｌ水
性溶液でクエンチした。水性溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、ブライ
ンで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、０−３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として２−ブロモ−５−ニトロフェ
ニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
10
【０６７２】
工程２：５−ニトロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−ニトロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）（１．
０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１
，３，２−ジオキサボロラン）（１．８当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５
当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で合した。反応物を１００℃に加
熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を、常温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで
濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣ
20
ＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、白色泡沫として５−ニトロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た
。
【０６７３】
工程３：８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−ニトロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）（１．０当量）および
３−ブロモピコリノニトリル（１．０当量）のトルエン（０．４４Ｍ）中溶液を、テトラ
キス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および２Ｎ水性炭酸カリウ
30
ム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩攪拌した。常温に冷却
した後、反応混合物を濾過して、沈殿物を回収した。沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄して、黄
色固体として８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０６７４】
工程４：ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン
８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１．０
当量）およびＰｄ／Ｃ（湿式、１０重量％）のＥｔＯＨ中混合物を、Ｈ２バルーン下で一
晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。不溶性固体を、セライトで濾去し、濾液を
真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質をアセトンで洗浄して、オフホワイト色固体と
してベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（メ
タノール−ｄ４）：δ８．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ
，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２１１．１。
【０６７５】
実施例９７
８−（アミノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
40
(221)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１４１】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノフェニルボロン酸
標題化合物を、出発物質として２−アミノ−４−シアノフェニルボロン酸 塩酸塩（商
業的に入手可能）を用いること以外は、実施例８５／工程１に記載の製法にしたがって調
製した。粗物質を、０−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商
10
標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、オフホワイ
ト色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノフェニルボロ
ン酸を得た。
【０６７６】
工程２：５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリル
標題化合物を、出発物質として２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シ
アノフェニルボロン酸（前工程から）を用いること以外は、実施例９６／工程３に記載の
製法にしたがって調製した。粗物質を、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、淡黄
色固体として５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニトリルを得
た。
20
【０６７７】
工程４：ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン
８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１．０
当量）およびラネーニッケル（湿式、１０重量％）のＥｔＯＨ／アンモニア（２：１）中
混合物を、Ｈ２バルーン下で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。不溶性固体
をセライトで濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭおよび７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、オフホワイト色固体としてベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（メタノー
ル−ｄ４）：δ８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ
），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．９
30
６（ｓ，２）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２９．１。
【０６７８】
実施例９８
３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１４２】
40
工程１：３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５／工程２から）（１．０当
量）および３−ブロモ−６−クロロピコリノニトリル（実施例２０／工程２から）（１．
０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、および
２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（２：１、０．０３
Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ
および水で希釈した。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を
、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、０−４
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣ
50
(222)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｏ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として３−クロロ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０６７９】
工程２：３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
３−クロロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程か
ら）（１．０当量）、フッ化カリウム（４．０当量）、および１８−クラウン−６（０．
４当量）のＮＭＰ（０．１Ｍ）中混合物を、２１０℃にて２時間マイクロ波反応器中で加
熱した。常温に冷却した後、反応残渣を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯ
ＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、白色固体として３−フルオロ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
10
リジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ９．２０（ｄｄ，１Ｈ
），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２１
（ｄｄ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＝２２８．１。
【０６８０】
実施例９９
（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノー
ル
【化１４３】
20
工程１：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、出発物質として５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチ
ル）−２−クロロアニリン（商業的に入手可能）を用いること以外は、実施例９３／工程
１および２に記載の製法にしたがって調製した。粗物質を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
30
サンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製し、白色泡沫として５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６８１】
工程２：８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−クロロベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
標題化合物を、出発物質として５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチ
ル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）を用いること以外は、実施例９
40
８／工程１に記載の製法にしたがって調製した。粗物質を、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）メチル）−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを
得た。
【０６８２】
工程３：（５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メ
タノール
８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−クロロベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１．０当量）およびＴＢＡＦ（１
50
(223)
JP 5380465 B2 2014.1.8
．１当量）のＴＨＦ中溶液を、常温にて一晩攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエ
ンチした。二相を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、０−５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュク
ロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として（５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノールを得た。
【０６８３】
工程４：（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）
メタノール
標題化合物を、出発物質として（５−アミノ−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
10
チリジン−８−イル）メタノール（前工程から）を用いること以外は、実施例９８／工程
２に記載の製法にしたがって調製した。粗物質を、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラ
フィーに付して精製し、白色固体として（５−アミノ−３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−８−イル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：
δ９．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５５（
ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
２４４．１。
【０６８４】
実施例１００
20
３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン
【化１４４】
工程１：３−クロロ−８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
標題化合物を、出発物質として５−ニトロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１
30
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（商業
的に入手可能）を用いること以外は、実施例９８／工程１に記載の製法にしたがって調製
した。粗物質を、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録
商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固
体として３−クロロ−８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得
た。
【０６８５】
工程２：３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン
８−ニトロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１．０
当量）およびラネーニッケル（湿式、１０重量％）のＥｔＯＨ中混合物を、Ｈ２バルーン
40
下で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。不溶性固体をセライトで濾去し、濾
液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製し、白色固体として３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５，８−ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．７５（ｄ，１
Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５．１。
【０６８６】
実施例１０１
３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン
50
(224)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１４５】
標題化合物を、出発物質として３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，
８−ジアミン（実施例１００から）を用いること以外は、実施例９８／工程２に記載の製
法にしたがって調製した。粗物質を、０−７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＣＯＭＢＩＦＬ
10
ＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、白色固体として３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミ
ンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．９３（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（
ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＝２２９．１。
【０６８７】
実施例１０２
８−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１４６】
20
８−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例９１（ウ
ィッティヒ反応）および実施例９２（還元）に記載の製法にしたがって、臭化イソプロピ
ル（トリフェニル）ホスホニウムとともに５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−カルバルデヒド（実施例８７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）
：δ８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８
２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｂｒｓ
30
，２Ｈ），２．６３（ｄ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６
Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５２．１。
【０６８８】
実施例１０３
（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１４７】
40
（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ンを、実施例９１に記載の製法にしたがって、臭化エチル（トリフェニル）ホスホニウム
とともに５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド（実施例
８７から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｄｄ，１Ｈ）
，８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．５４
（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６０−６．４
２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．１。
【０６８９】
実施例１０４
50
(225)
JP 5380465 B2 2014.1.8
８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１４８】
８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例９２に記載
の製法にしたがって、（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン（実施例１０３）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）
10
：δ８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８
３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ
，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｑｔ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。Ｌ
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３８．１。
【０６９０】
実施例１０５
８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１４９】
20
８−（２−シクロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
を、実施例９１（ウィッティヒ反応）および実施例９２（還元）に記載の製法にしたがっ
て、臭化（シクロプロピルメチル）トリフェニルホスホニウムとともに５−アミノベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド（実施例８７）から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８
．３５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ
30
，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６０（ｑ，２Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ
，１Ｈ），０．９１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１
１−０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６４．１。
【０６９１】
実施例１０６
８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１５０】
40
８−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例９１（ウ
ィッティヒ反応）および実施例９２（還元）に記載の製法にしたがって、臭化ベンジルト
リフェニルホスホニウムとともに５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−
カルバルデヒド（実施例８７から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ
８．９９（ｄｄ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．８３（
ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．１５（ｄｄ，６Ｈ），６．７０（
50
(226)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３００．１。
【０６９２】
実施例１０７
（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８
−イル）メタノール
【化１５１】
10
（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
８−イル）メタノールを、実施例８６に記載の製法にしたがって、（５−アミノ−２−（
４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール
（実施例９５から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．８１（ｄ，
１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３
９（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，
２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ）。ＬＲＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４０８．１。
20
【０６９３】
実施例１０８
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）メタノール
【化１５２】
30
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−８−イル）メタノールを、実施例４４／工程４に記載の製法および実施例
９９／工程３に記載のＴＢＳ基の脱保護にしたがって、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９９／工程１）
および３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニ
トリル（実施例４９／工程１から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ
８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，
１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６
８（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．３２（ｔ，
１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．３
０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．２。
【０６９４】
実施例１０９
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン
40
(227)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１５３】
および
実施例１１０
８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベン
10
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１５４】
工程１：５−ブロモ−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物を、出発物質として５−ブロモ−２−クロロアニリン（商業的に入手可能）
20
を用いること以外は、実施例５／工程１に記載の製法にしたがって調製した。粗物質を、
０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（
ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として５−ブロ
モ−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６９５】
工程２：（Ｅ）−２−クロロ−５−（２−シクロプロピルビニル）フェニルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）（１．
０当量）および（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）−４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン（商業的に入手可能）（１．０当量）トルエン（０
30
．２Ｍ）中溶液を、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）
および２Ｎ水性炭酸カリウム溶液（２．０当量）と合した。反応物を１００℃に加熱し、
一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。二相を
分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗生成物を、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製し、淡黄色固体として（Ｅ）−２−クロロ−５−（２−シクロプロ
ピルビニル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６９６】
工程３：（Ｅ）−５−（２−シクロプロピルビニル）−２−（４，４，５，５−テトラメ
40
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル
標題化合物を、出発物質として（Ｅ）−２−クロロ−５−（２−シクロプロピルビニル
）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）を用いること以外は、実施例９
３／工程２に記載の製法にしたがって調製した。粗生成物を、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュク
ロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色固体として（Ｅ）−５−（２−シクロプロピル
ビニル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６９７】
50
(228)
JP 5380465 B2 2014.1.8
工程４：２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミンおよび８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−
メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
標題化合物を、出発物質として（Ｅ）−５−（２−シクロプロピルビニル）−２−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前工程から）および３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２
−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（実施例４９／工程１）を用いること以
外は、実施例４４／工程４（鈴木カップリング）および５（還元）に記載の製法にしたが
って調製した。粗生成物を、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡ
ＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し
10
、白色固体として実施例１０９：１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７６（ｄ，１
Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１８
（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ
），６．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．０
４（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６８（
ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝４１４．３；およびオフホワイト色固体として実施例１１０：１Ｈ ＮＭＲ（アセ
トン−ｄ６）：δ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）
，７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．７４（
ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ
20
），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６０（
ｑ，２Ｈ），１．２９−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．
４４−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０７（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
４１２．３を得た。
【０６９８】
実施例１１１
（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）メタノール
【化１５５】
30
（５−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）メタノールを、実施例４４／工程４、実施例９９／工程３（ＴＢ
Ｓの脱保護）および実施例７７／工程３（還元）に記載の製法にしたがって、５−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
実施例９９／工程１から）、２−エチニル−１，３，５−トリメチルベンゼン（商業的に
40
入手可能）および３−クロロ−５−（メシチルエチニル）ピコリノニトリル（実施例７７
／工程１から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，２Ｈ
），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．８４（
ｓ，２Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ）
，３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２９（ｍ，４Ｈ）。Ｌ
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２。
【０６９９】
実施例１１２
（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−８−イル）メタノール
50
(229)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１５６】
（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−イル）メタノールを、実施例４４／工程４および実施例９９／工程３（ＴＢＳの
脱保護）に記載の製法にしたがって、８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
10
メチル）−３−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例９９／
工程１から）および３−クロロ−５−（４−プロポキシフェネチル）ピコリノニトリル（
実施例７９／工程２から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７９
（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），
７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），
３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．
００（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８８．２。
【０７００】
実施例１１３
20
（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−８−イル）メタノール
【化１５７】
（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１
30
，７］ナフチリジン−８−イル）メタノールを、実施例４４／工程４および実施例９９／
工程３（ＴＢＳの脱保護）に記載の製法にしたがって、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９９／工程１か
ら）および５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−３−クロロピコリノニト
リル（実施例４４／工程３から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ１
０．１９（ｔ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，
１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ
），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ），４
．７７（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２
Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６９．２。
【０７０１】
実施例１１４
Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）アセトアミド
40
(230)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１５８】
工程１：Ｎ−（４−エチニルフェニル）アセトアミド
４−エチニルアニリン（商業的に入手可能）（１．０当量）、およびトリエチルアミン
（１．０当量）の塩化メチレン（０．０４Ｍ）中溶液に、塩化アセチル（１．５当量）を
10
徐々に加えた。次いで、反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。常温に昇温した後、反応
混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出し
た。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した
。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標
）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体とし
てＮ−（４−エチニルフェニル）アセトアミドを得た。
【０７０２】
工程２：Ｎ−（４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）フェニ
ル）アセトアミド
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、Ｎ−（４−エチニルフェニル）ア
20
セトアミド（前工程から）（１．０当量）、塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラ
ジウム（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（１０ｍｏｌ％）、およびトリエチルアミン（５．０
当量）のＤＭＦ（０．０４Ｍ）中溶液を、６０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後
、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離した。合した有機層を、水で
２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−
８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体としてＮ−（４−（（５−クロロ
−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）アセトアミドを得た。
【０７０３】
工程３：Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチル）フェ
30
ニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）フェニル）ア
セトアミド（前工程から）の酢酸エチル／メタノール（１：４、０．０５Ｍ）中溶液に、
１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、
反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾
過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦ
ＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、Ｎ−（４−（２−（５−ク
ロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチル）フェニル）アセトアミドを得た。
【０７０４】
工程４：Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
40
ン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（２−（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチル）フェニル）
アセトアミド（前工程から）（１．０当量）、４−メチル−２−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（実施例５／工程２から）（１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウム（０）（１０ｍｏｌ％）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェ
ニル−２−イル）ホスフィン（２０ｍｏｌ％）、およびリン酸カリウム（２．０当量）の
ｎ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（２．５：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌し
た。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水
層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で
50
(231)
JP 5380465 B2 2014.1.8
乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯ
ＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、白色固体としてＮ−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミドを得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，
１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１９
（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｂｒ，２Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４−
２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝３７１．２。
【０７０５】
10
実施例１１５
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチル安息香酸メチル
【化１５９】
20
工程１：３−メチル−４−（（トリエチルシリル）エチニル）安息香酸メチル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（１．０当量）、トリエチル（エチニル）シラ
ン（１．０当量）、塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％）
、ヨウ化銅（１０ｍｏｌ％）、およびトリエチルアミン（５．０当量）のＤＭＦ（０．０
４Ｍ）中溶液を、６０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチ
ルおよび水で希釈した。二相を分離した。有機層を、水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で
乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯ
ＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、白色固体として３−メチル−４−（（トリエチルシリル）エチニル）安息
30
香酸メチルを得た。
【０７０６】
工程２：４−エチニル−３−メチル安息香酸メチル
３−メチル−４−（（トリエチルシリル）エチニル）安息香酸メチル（前工程から）（
１．０当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中溶液に、０℃にてＴＢＡＦ（０．２当量）を徐々に
加えた。次いで、反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。常温に昇温した後、反応混合物
を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物
質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シス
テム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−
40
エチニル−３−メチル安息香酸メチルを得た。
【０７０７】
工程３：４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）−３−メチル
安息香酸メチル
３，５−ジクロロピコリノニトリル（１．０当量）、４−エチニル−３−メチル安息香
酸メチル（前工程から）（１．０当量）、塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジ
ウム（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（１０ｍｏｌ％）、およびトリエチルアミン（５．０当
量）のＤＭＦ（０．０４Ｍ）中溶液を、６０℃にて４時間攪拌した。常温に冷却した後、
反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離した。有機層を、水で２回洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢
50
(232)
JP 5380465 B2 2014.1.8
酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−（（５−クロロ−６−シアノピ
リジン−３−イル）エチニル）−３−メチル安息香酸メチルを得た。
【０７０８】
工程４：４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチニル）−３−メチル安息香酸メチル
４−（（５−クロロ−６−シアノピリジン−３−イル）エチニル）−３−メチル安息香
酸メチル（前工程から）（１．０当量）、４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（実施例５／工程２から）（１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
10
ジウム（０）（１０ｍｏｌ％）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル
−２−イル）ホスフィン（２０ｍｏｌ％）、およびリン酸カリウム（２．０当量）のｎ−
ブタノール／Ｈ２Ｏ（２．５：１、０．０４Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。
常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を
酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥
して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢ
ＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、白色固体として４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチニル）−３−メチル安息香酸メチルを得た。
【０７０９】
20
工程５：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチル安息香酸メチル
４−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チニル）−３−メチル安息香酸メチル（前工程から）の酢酸エチル／メタノール（１：４
、０．０５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量）を加えた。水素
ガスをバルーンで注入し、反応物を３時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで洗浄し
ながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０−８０％酢酸エ
チルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチル安息香酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１
30
（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），
７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．
１７（ｂｒ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．５
３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．２。
【０７１０】
実施例１１６
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
【化１６０】
40
工程１：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチル安息香酸
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル安息香酸メチル（実施例１１５から）（１．０当量）、および１
50
(233)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｎ水酸化ナトリウム（１．５当量）のメタノール（０．０４Ｍ）中溶液を、６０℃にて４
時間攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を
分離した。有機層を水で二回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗
物質を、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シ
ステム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）−３−メチル安息香酸を得た。
【０７１１】
工程２：塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル
10
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル安息香酸（前工程から）の塩化チオニル中溶液を、６０℃にて３
時間攪拌した。常温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質をさらに精製
することなく次の工程にて用いた。
【０７１２】
工程３：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（前工程から）（実施例５）およびトリエチルア
ミン（２．５当量）のエーテル（０．０５Ｍ）中溶液に、メタンアミン（５．０当量）を
20
加えた。反応混合物を一晩かけて攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で
希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブライン
で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８
０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチル
ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２
（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ
，２Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ，２Ｈ），３．０９−３．
１７（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ
30
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８５．２。
【０７１３】
実施例１１７
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
【化１６１】
40
塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工程２）およびトリエチルアミ
ン（２．５当量）のエーテル（０．０５Ｍ）中溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエ
タン−１，２−ジアミン（５．０当量）を加えた。反応混合物を一晩かけて攪拌した。次
いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで
２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中
で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ
（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白
50
(234)
JP 5380465 B2 2014.1.8
色固体として４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベン
ズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ
，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．３０（ｍ，４
Ｈ），３．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．０１−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ
），２．７２（ｂｒ，５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．３。
【０７１４】
実施例１１８
２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１６２】
10
２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを
、実施例４５／工程１ないし３に記載の製法にしたがって、１−エチニル−４−メトキシ
ベンゼン（実施例１１６／工程２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．
20
６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ
），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ
，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３
．１３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝３３０．２。
【０７１５】
実施例１１９
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン
【化１６３】
30
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミンを、実施例４５／工程１ないし３に記載の製法にしたがって、１−エチニル−
４−メトキシ−２−メチルベンゼン（商業的に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）
，７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，
１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．５６−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｂｒ，２
Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９６（
ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．２。
【０７１６】
実施例１２０
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルベンズアミド
40
(235)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１６４】
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルベンズアミドを、実施例１１７に記載の製法にしたがって、塩化
10
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工程２）およびアンモニアから調製し
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８
．０５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１
３−７．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），
２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．２
【０７１７】
実施例１２１
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド
【化１６５】
20
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミドを、実施例１１７に記載の製法にした
30
がって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工程２）およびジメチル
アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２
（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），
７．０６−７．１８（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，３
Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝３９９．２
【０７１８】
実施例１２２
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
40
エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミド
【化１６６】
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンズアミドを、実施例１１７
50
(236)
JP 5380465 B2 2014.1.8
に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工程
２）および２−アミノエタノールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５
９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．６２（
ｍ，３Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，
２Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５．２
【０７１９】
実施例１２３
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
10
エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド
【化１６７】
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
20
）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミドを、実施
例１１７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１
６／工程２）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジオアミンから調製した。１
Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８
．０８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１
９−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ
，４Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６
Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．３
【０７２０】
30
実施例１２４
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１６８】
40
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンを、実施例１１
７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工
程２）およびピロリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．６０
（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），
７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．
２７（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６
（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ）。Ｌ
50
(237)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５．２
【０７２１】
実施例１２５
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミド
【化１６９】
10
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベンズアミドを、実施
例１１７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１
６／工程２）およびＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンから調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．
１０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３
（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ
20
，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．４
２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
４７０．３
【０７２２】
実施例１２６
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１７０】
30
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノンを、
実施例１１７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例
１１６／工程２）および１−エチルピペラジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール
−ｄ４）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７
．３２（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｂｒ，２Ｈ），３．
０６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｂｒ，４Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），２．４
１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６８．３
【０７２３】
実施例１２７
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
40
(238)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１７１】
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノンを、実施例１１
７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
10
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工
程２）およびピペラジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．６６
（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），
７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ，
６Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４０．２
【０７２４】
実施例１２８
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７２】
20
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドを
、実施例１１７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
30
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施
例１１６／工程２）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンから調製した。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７
（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７
．２０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．０５−３
．１２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ，４Ｈ），２．５０（ｓ，
３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８５（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝４６８．３
【０７２５】
実施例１２９
40
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド
【化１７３】
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
50
(239)
JP 5380465 B2 2014.1.8
）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミドを、実施例１１７に記
載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工程２）
およびエタン−１，２−ジアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５
９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
，７．５１（ｂｒ，２Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ，２Ｈ）
，３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，
２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．
２
【０７２６】
10
実施例１３０
４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ
−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
【化１７４】
20
４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを、実施例１１
７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工程２）および
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（
メタノール−ｄ４）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，
１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７
（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｔ
，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．
０６（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．３
30
【０７２７】
実施例１３１
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７５】
40
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを、実施
例１１７に記載の製法にしたがって、塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１
６／工程２）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンから調製し
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８
．０５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１
Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．２５
（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），
50
(240)
JP 5380465 B2 2014.1.8
２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２．３
【０７２８】
実施例１３２
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オール
【化１７６】
10
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オールを、工程４における２−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルを用いること以外は、実施例１１５と同様に調製した４−（２−（５−
アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸
メチルを用いること以外は、実施例７８に記載の製法にしたがって調製した。ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝３７２．２
【０７２９】
20
実施例１３３
２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン
【化１７７】
30
２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミンを、工程１における３，５−ジクロロピコリノニトリル（商業的に入手可能）
とともに１−ブトキシ−４−エチニルベンゼン（商業的に入手可能）を用いること以外は
、実施例４５／工程１ないし３に記載の製法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセ
トン−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）
，７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６
．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，
２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５８
（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８６．２。
【０７３０】
実施例１３４
２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン
40
(241)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１７８】
２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
10
フチリジン−５−アミンを、工程１における３，５−ジクロロピコリノニトリル（商業的
に入手可能）とともに４−エチニルビフェニル（商業的に入手可能）を用いること以外は
、実施例４５／工程１ないし３に記載の製法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセ
トン−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ）
，７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，
２Ｈ），６．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．
４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９０．２
【０７３１】
実施例１３５
２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［
20
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１７９】
工程１：２−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチニル）フェニル）メタノール
30
２−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チニル）フェニル）メタノールを、工程１における３，５−ジクロロピコリノニトリル（
商業的に入手可能）とともに（２−エチニルフェニル）メタノール（商業的に入手可能）
を用いること以外は、実施例４５／工程１ないし２に記載の製法にしたがって調製した。
【０７３２】
工程２：２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チニル）フェニル）メタノール（１．０当量）（前工程から）のエタノール（０．０５Ｍ
）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２当量重量）を加えた。次いで、水素
40
ガスをバルーンで注入し、反応物を１８時間攪拌した。この段階で、混合物を、メタノー
ルで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。揮発物を真空中で除去し、得られた残渣を
、ヘキサン中０−６０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム
（ＩＳＣＯ）に付して精製し、固体として２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得
た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）
，８．２４（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，
３Ｈ），６．６１（ｂｒ，２Ｈ），５．６３−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．８９−５．０
０（ｄｄ，２Ｈ），３．５１−３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．２８−３．３４（ｄｄ，１
Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２．１
50
(242)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０７３３】
実施例１３６
８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン
【化１８０】
10
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェノール（実施例１７０から）（１．０当量）のジメチルホルムアミド（０
．１０Ｍ）中溶液に、無水炭酸カリウム（１．５当量）、次いで、臭化メタリル（１．２
当量）を加えた。得られた混合物を１００℃にて１８時間攪拌した。常温に冷却した後、
混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄し
た。合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空中で除去した。得られた残
渣を、ヘキサン中０−６０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シス
20
テム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、固体として８−メチル−２−（４−（２−メチルアリ
ルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２
７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８７（
ｄ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），
４．４３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，
３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８４．２
【０７３４】
実施例１３７
２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
30
フチリジン−５−アミン
【化１８１】
２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
40
ナフチリジン−５−アミンを、１−ブロモ−３−メチルブタンを用いること以外は、実施
例１３６に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から）から調製
した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ
），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），
６．８４（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ
，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１
Ｈ），１．６１−１．６７（ｄｄ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９５（３Ｈ）。
ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４００．２
【０７３５】
50
(243)
JP 5380465 B2 2014.1.8
実施例１３８
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）フェニル プロピル 炭酸塩
【化１８２】
10
０℃にて、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から）（１．０当量）およびトリエチル
アミン（２当量）のジクロロメタン（０．１０Ｍ）中溶液に、クロロギ酸エチル（１．２
当量）を加えた。得られた混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、その後、水およびジクロ
ロメタンで希釈した。二層を分離し、水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合した有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空中で除去した。得られた残渣を、ヘキサン
中０−５０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ
）に付して精製し、固体として４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニルエチル炭酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ア
20
セトン−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ
），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ），
６．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ
，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３
Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．２
【０７３６】
実施例１３９
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル
【化１８３】
30
２２℃にて、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から）（１．０当量）のジメチルホル
ムアミド（０．１０Ｍ）中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（１．５当量
）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。この段階で、５−ブロモペンタン酸エチ
40
ル（１．２当量）を該混合物に加えた。次いで、反応混合物を１８時間攪拌し、その後、
酢酸エチルおよび水で希釈した。二層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、水中１０−５０
％ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製した。次いで、得られたトリフルオ
ロ酢酸塩を、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）ＰＬ−ＳＯ３Ｈ ＳＰＥイオン交
換樹脂を用い、固体として５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチルを供給すること
によって遊離塩基形態に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，
１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２
４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ）
50
(244)
JP 5380465 B2 2014.1.8
，３．９７（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２），２．５０（ｓ，
３Ｈ），２．３７（ｔ，３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５８．２
【０７３７】
実施例１４０
２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン
【化１８４】
10
２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミンを、ブロモシクロペンタンを用いること以外は、実施例１３
６に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から）から調製した。
１
Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７５（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７
20
．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２
Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ）
，２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，
４Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９８．２
【０７３８】
実施例１４１
２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン
【化１８５】
30
２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミンを、（ブロモメチル）シクロブタンを用いること以外は、実
施例１３６に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から）から調
40
１
製した。
Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１
Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１６
（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），
３．０６（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．
０５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
３９８．２
【０７３９】
実施例１４２
８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン
50
(245)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１８６】
８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミンを、４−（２−ブロモエチル）モルホリンを用いること以
外は、実施例１３９に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
10
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から
）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７２
（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ
，３Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，４
Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ）
，２．７３（ｔ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。Ｌ
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４３．２
【０７４０】
実施例１４３
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
20
イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン
【化１８７】
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
30
−イル）エチル）フェノキシ）−１−フェニルエタノンを、２−ブロモ−１−フェニルエ
タノンを用いること以外は、実施例１３９に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノー
ル（実施例１７０から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７６（
ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７
．６７（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，３
Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０６
（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４８．２
【０７４１】
実施例１４４
40
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸
【化１８８】
50
(246)
JP 5380465 B2 2014.1.8
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル（１．０当量）（実施例１３９から）の
エタノール（０．１０Ｍ）中溶液に、無水水酸化ナトリウム（２．０当量）を加え、得ら
れた混合物を８０℃にて２時間攪拌した。常温に冷却した後、混合物を酢酸エチルおよび
水で希釈した。二層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合した有機層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空中で除去した。得られた残渣を、ジクロロメタン中０
−１０％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に
付して精製し、固体として５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（メタノール−ｄ４）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ
10
，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．
８１（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ
），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），
０．８６−０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．２
【０７４２】
実施例１４５
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェノキシ）エタノール
【化１８９】
20
工程１：２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェネ
チル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェネチル）
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、（２−ブロモエトキ
シ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを用いること以外は、実施例１３９に記載の製
30
法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から）から調製した。
【０７４３】
工程２：２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）フェネチル）
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）（１．０
当量）のテトラヒドロフラン（０．１０Ｍ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム
（５当量）のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を加え、得られた混合物を２２℃にて２時間攪拌した
。この段階で、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二層を分離し、水層を酢酸エチ
40
ルで２回洗浄した。合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を真空中で除去し
た。得られた残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡ
ＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）に付して精製し、固体として２−（４−（２−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェ
ノキシ）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）
，８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ
，３Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３
．８３（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３
Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．２
【０７４４】
50
(247)
JP 5380465 B2 2014.1.8
実施例１４６
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１９０】
10
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドを用いること以外は、実施例１３９に記載の製法にしたがって、
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）フェノール（実施例１７０）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：
δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ
，１Ｈ），７．１８（ｔ，３Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ，２Ｈ），４
．７２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２
Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５．２
20
【０７４５】
実施例１４７
８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化１９１】
30
８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（実施
例５０から）および４−（２−ブロモエチル）モルホリンを用いること以外は、実施例１
３９に記載の調製に類似の製法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）
：δ８．７３（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１７（
ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１），４．
０４−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ）
，３．１６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．５０−２
．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＝４５７．３
【０７４６】
実施例１４８
２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール
40
(248)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化１９２】
工程１：２−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）
エトキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン
10
２−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）エトキ
シ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）ジメチルシランと
ともに４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノール（実施例５０から）を用いること以外は、実施例
１４５／工程１に記載の調製に類似の製法にしたがって調製した。
【０７４７】
工程２：２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノール
２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
20
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エタノールを、実施例１４
５／工程２に記載の製法にしたがって、２−（４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（アセトン−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，
１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．７
５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１），６．５４（ｂｒ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ）
，３．７９（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ
，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３２．２
30
【０７４８】
実施例１４９
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチル
【化１９３】
40
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸ジエチルを、３−ブロモ
プロピルホスホン酸ジエチルとともに４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（実施例５０から
）を用いること以外は、実施例１３９に記載の調製に類似の製法にしたがって調製した。
１
Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９
．０３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１
50
(249)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｈ），７．６０（ｂｒ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１），７．４５（ｄ，１Ｈ），４．７６
−４．９１（ｍ，６Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｓ
，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７
２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２２．２
【０７４９】
実施例１５０
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸
【化１９４】
10
塩酸（０．１０Ｍ）の１２Ｎ溶液を、３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピ
ルホスホン酸ジエチル（実施例１４９から）に加え、得られた混合物を１００℃にて１８
時間攪拌した。この段階で、塩酸を減圧下で除去し、得られた残渣を、水中１０−５０％
20
ＭｅＣＮ勾配を用いてＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製した。次いで、得られたトリフルオロ
酢酸塩を、重炭酸ナトリウムの飽和水性溶液を加え、次いで、酢酸エチルで３回洗浄する
ことによって遊離塩基形態に変換した。合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮
発物を真空中で除去して、固体として３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピル
ホスホン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ９．７２（ｂｒ，
１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．
５４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１）
，６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ
，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．
30
８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
４６６．２
【０７５０】
実施例１５１
２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン
【化１９５】
40
２−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミンを、１−ブロモブタンとともに４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール
（実施例５０）を用いること以外は、実施例１３９に記載の調製に類似の製法にしたがっ
て調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ
，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．
０７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ，２
50
(250)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｈ） ３．９５（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．４７
（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１
．５４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４００．２
【０７５１】
実施例１５２
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチルフェノキシ）エタノール
【化１９６】
10
工程１：４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェノール
４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−
３−メチルフェノールを、２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例１１９から）を用いること以外は、実施例１
４５に記載の調製に類似の製法にしたがって調製した。
【０７５２】
20
工程２：２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェノキシ）エタノールを、実施例１４５／工程１ないし２に記載の製
法にしたがって、４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）−３−メチルフェノール（前工程から）から調製した。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝３７４．２
【０７５３】
実施例１５３
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
30
）−３−メチルフェノキシ）エタノール
【化１９７】
工程１：４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェノール
４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−
40
３−メチルフェノールを、２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例１１９から）を用いること以外は、実施例５
０に記載の調製に類似の製法にしたがって調製した。
【０７５４】
工程２：２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール
２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）−３−メチルフェノキシ）エタノールを、実施例１４８／工程１ないし２に記載の製
法にしたがって調製した。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１８．２
【０７５５】
50
(251)
JP 5380465 B2 2014.1.8
実施例１５４
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル
【化１９８】
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
10
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチルを、５−ブロモペンタン酸
エチルを用いること以外は、実施例１３９に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メ
チルフェノール（実施例５０から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．
６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ
），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６３（
ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２
．９９（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３
Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
４７２．３
20
【０７５６】
実施例１５５
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸
【化１９９】
30
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸を、実施例１４４に記載の製法に
したがって、５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸エチル（前工程から）
から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，
１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．８
６（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ）
，３．１５（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ
，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＝４４４．２
【０７５７】
実施例１５６
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール
40
(252)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２００】
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノールを、４−（２−（５−アミノ−８
10
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノ
ール（実施例５０）を用いること以外は、実施例１４５／工程１ないし２に記載の製法に
したがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．
６９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ
），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５７（
ｂｒ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ
，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８８．５。
【０７５８】
実施例１５７
20
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）フェニル エチル 炭酸塩
【化２０１】
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
30
）エチル）フェニル エチル 炭酸塩を、カルボノクロリド酸エチルを用いること以外は
、実施例１３８に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から）か
ら調製した。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０２．２
【０７５９】
実施例１５８
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル
【化２０２】
40
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチルを、４−ブロモブタン酸メチルを用いるこ
と以外は、実施例１３９の調製について記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール（
50
(253)
JP 5380465 B2 2014.1.8
実施例１７０から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，
１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０
９−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ，２Ｈ），３．９７
（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），
２．４８（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），０．８４−０．９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．２。
【０７６０】
実施例１５９
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸
【化２０３】
10
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸を、実施例１４４に記載の製法にしたがって、４
20
−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル）エチル）フェノキシ）ブタン酸メチル（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（
アセトン−ｄ６）：δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１
Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄ，２Ｈ），５．５２
（ｄ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｔ，２Ｈ），
１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，２Ｈ），０．７０−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．２。
【０７６１】
実施例１６０
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
30
イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸
【化２０４】
工程１：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
40
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸メチル
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸メチルを、４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフ
ェノール（実施例５０から）を用いること以外は、実施例１５８の調製と同一の製法にし
たがって調製した。
【０７６２】
工程２：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
50
(254)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸を、実施例１４４に記載の製法にし
たがって、４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブタン酸メチル（前工程から）から
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，
１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５
４−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），３．４０（
ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１
．８０（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｔ，２Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．２。
【０７６３】
10
実施例１６１
２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化２０５】
20
２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、１−ブロモ−３−メチルブタンを用いること
以外は、実施例１３６に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（実
施例５０から）調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），
８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（Ｄ，
１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５
６（ｂｒ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ
），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ
，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１４．２。
30
【０７６４】
実施例１６２
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）フェニル ヘキシル 炭酸塩
【化２０６】
40
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェニル ヘキシル 炭酸塩を、カルボノクロリド酸ヘキシルを用いること以
外は、実施例１３８に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノール（実施例１７０から
）から調製した。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５８．２。
【０７６５】
実施例１６３
２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
50
(255)
JP 5380465 B2 2014.1.8
アミン
【化２０７】
工程１：２−（メシチルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（メシチルエチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施
例４５／工程１に記載の製法にしたがって、３−クロロ−５−（メシチルエチニル）ピコ
10
リノニトリル（実施例７７／工程１）および２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（商業的
に入手可能）から調製した。
【０７６６】
工程２：２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン
２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミンを、実施例４５／工程２ないし３に記載の製法にしたがって、２−（メシチルエ
チニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から）から調製した
。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），
20
７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，
２Ｈ），６．６１（ｂｒ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．
２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４２．２。
【０７６７】
実施例１６４
（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−イル）メタノール
【化２０８】
30
工程１：５−アミノ−２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−８−カルボン酸メチル
５−アミノ−２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−８−カルボン酸メチルを、実施例９５／工程１に記載の製法にしたがって
、３−クロロ−５−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（実施
例４７／工程３）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシ
40
カルボニル）フェニルボロン酸（実施例８５／工程１）から調製した。
【０７６８】
工程２：５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−カルボン酸メチル
５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−カルボン酸メチルを、実施例４４／工程５に記載の製法にしたがって、５−アミ
ノ−２−（（２，４−ジメチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−８−カルボン酸メチル（前工程から）から調製した。
【０７６９】
工程３：（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
50
(256)
JP 5380465 B2 2014.1.8
フチリジン−８−イル）メタノール
（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−８−イル）メタノールを、実施例９５／工程２に記載の製法にしたがって、５−ア
ミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−
カルボン酸メチル（前工程から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８
．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１
Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１
（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ．２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．２０（
ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，
３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８．２。
10
【０７７０】
実施例１６５
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル
【化２０９】
20
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチ
ルを、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノール（実施例１５６から）および３−（２−ブロモエ
トキシ）プロピルホスホン酸ジエチルを用いること以外は、実施例１３９に記載の製法に
したがって調製した。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６６．３。
【０７７１】
実施例１６６
30
３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルホ
スホン酸ジエチル
【化２１０】
40
３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル
ホスホン酸ジエチルを、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（実施例１４８から）および３
−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチルを用いること以
外は、実施例１３９に記載の製法にしたがって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６
）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．４２
（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），
50
(257)
JP 5380465 B2 2014.1.8
６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ，２Ｈ），３．９５−４．１１（ｍ，６Ｈ），３
．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５８
（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３
．０４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７
１−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６
１０．３。
【０７７２】
実施例１６７
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）−３−メチルフェニル ジメチルスルファミン酸塩
【化２１１】
10
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェニル ジメチルスルファミン酸塩を、塩化ジメチルスルファ
20
モイルを用いること以外は、実施例１３８に記載の製法にしたがって、４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メ
チルフェノール（実施例５０から）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ
８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，
１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０
５−７．１０（ｄ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ
，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５１．２。
【０７７３】
実施例１６８
30
（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）メタノール
【化２１２】
（５−アミノ−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
40
フチリジン−８−イル）メタノールを、実施例４５／工程１ないし４に記載の製法、次い
で、実施例９９／工程３と同様のＴＢＳ基の脱保護にしたがって、５−（（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９９
／工程１から）および４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニン（商業的に入手可能）か
ら調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ
，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｄ，１
Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ，２Ｈ），４．７
８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０３−
３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
50
(258)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｈ］＝３７３．２。
【０７７４】
実施例１６９
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン
【化２１３】
10
２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミンを、工程１における４−エチニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニンを用
いること以外は、実施例４５／工程１ないし３に記載の製法にしたがって調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）遊離塩基：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）
，８．１５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ
，２Ｈ），６．５６（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），
２．８８（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
20
Ｈ］＝３５７．２
【０７７５】
実施例１７０
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）
エチル）フェノール
【化２１４】
30
工程１：２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン
２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミンを、工程１における１−エチニル−４−メトキシベンゼンを用いること以外は
、実施例７９／工程１ないし３に記載の製法にしたがって調製した。
【０７７６】
工程２：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェノール
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）フェノールを、実施例５０に記載の製法にしたがって、２−（４−メトキシフ
ェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程から
）から調製した。１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．５９
【０７７７】
実施例１７１
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）エタノン
40
(259)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２１５】
工程１：５−（（４−アセチルフェニル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリル
１−（４−エチニルフェニル）エタノン（商業的に入手可能）（１当量）、３，５−ジ
10
クロロピコリノニトリル（１当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム（ＩＩ）（２０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（１０ｍｏｌ％）のＤＭＦ：トリエチルアミン
（１０：１）（０．１３Ｍ）中溶液に、常温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢
酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。二相を分離し、水相を酢酸エチルで２
回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で
濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ
（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄
色固体として５−（（４−アセチルフェニル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリル
を単離した。
【０７７８】
20
工程２：５−（４−アセチルフェネチル）−３−クロロピコリノニトリル
５−（（４−アセチルフェニル）エチニル）−３−クロロピコリノニトリル（前工程か
ら）（１当量）のエタノール（０．１Ｍ）中溶液に、酸化白金（３０ｍｏｌ％）を加えた
。水素ガスをバルーンで注入し、反応混合物を０．５時間攪拌した。混合物を、ジクロロ
メタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン中０
−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）
のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、オフホワイト色固体として５−（４−
アセチルフェネチル）−３−クロロピコリノニトリルを得た。
【０７７９】
工程３：１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
30
ン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン
５−（４−アセチルフェネチル）−３−クロロピコリノニトリル（前工程から）（１当
量）および５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニルカルバミンｔｅｒｔ−酸ブチル（１．０当量）、テトラキス
（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１０ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリ
ウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール（１：１、０．０９Ｍ）中溶液に、１５
０℃にて２０分間ＢＩＯＴＡＧＥ ＩＮＩＴＩＡＴＯＲ ２．０を用いてマイクロ波条件
下で加熱した。常温に冷却した後、反応混合物をエタノール／水で希釈した。不溶性固体
を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢
酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュ
40
クロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として１−（４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）ＴＦＡ塩：δ８．６９（ｄ，２Ｈ），８．３
０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）
，７．２８（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ
，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５６．２
【０７８０】
実施例１７２
２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
50
(260)
JP 5380465 B2 2014.1.8
７］ナフチリジン−５−アミン
【化２１６】
工程１：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）ベンズアルデヒド
10
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）ベンズアルデヒドを、実施例１７１／工程１ないし３に記載の製法にしたがっ
て、４−エチニルベンズアルデヒド（商業的に入手可能）から調製した。
【０７８１】
工程２：２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
１，２−ジクロロエタン（０．０４Ｍ）で溶解された４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド（前工
程から）（１当量）、酢酸ナトリウム（３．５当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミン塩
酸塩（３．５当量）の溶液を、密封バイアル中で８０℃にて２時間加熱した。常温に冷却
20
した後、反応混合物をさらに０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（
１．２５当量）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルお
よび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、
ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を勾配として
１０−９０％アセトニトリル／水を用いて分取ＨＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩のオフ
ホワイト色粉末として２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノ
ール−ｄ４）ＴＦＡ塩：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ
，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．
４０（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．７９
30
（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．２
【０７８２】
実施例１７３
２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化２１７】
40
２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例１７２／工程２に記載の製法にしたがっ
て、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１７１から）から調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（メタノール−ｄ４）ＴＦＡ塩：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８
．４０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３
８−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．１９（
50
(261)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ｔ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１
．７０（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８５．２
【０７８３】
実施例１７４
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）エタノン オキシム
【化２１８】
10
無水エタノール（０．０２８Ｍ）で溶解された、１−（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（
実施例１７１から）（１当量）、塩酸ヒドロキシルアミン（２当量）および１滴のＨＯＡ
ｃの溶液を、室温にて１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二
相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無
20
水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１０−８０％酢酸エ
チルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製し、白色固体として１−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン オ
キシムを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２
（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），
７．１２（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｓ，ＯＨ），３．１５（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，
２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．
２
【０７８４】
30
実施例１７５
８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン
【化２１９】
40
８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例１７２、工程２に記載の製法にしたがって、４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）ベンズアルデヒド（実施例１７２／工程１）およびメチルアミンから調製した。１
Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ
），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４２（
ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，
４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５７．
２
50
(262)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０７８５】
実施例１７６
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）ベンジルアミノ）エタノール
【化２２０】
10
無水エタノール（０．０１８Ｍ）で溶解された、４−（２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド（実施例１
７２／工程１から）（１当量）、エタノールアミン（８当量）および１滴のＨＯＡｃの溶
液を、８０℃にて２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（３．５当量）
を加え、反応混合物を室温にてさらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希
20
釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、水（０．０５％ＴＦ
Ａ）中１０−９０％アセトニトリル（０．０３５％ＴＦＡ）を用いて１９ｘ５０ｍｍのＡ
ＴＬＡＮＴＩＳ（登録商標）１０ミクロンＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）システム
の分取ＨＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩として淡黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセ
トン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ
，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．
２２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ
），３．０７（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｂｓ，ＯＨ），２．４１（ｓ，３Ｈ）、ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝３８７．２
30
【０７８６】
実施例１７７
８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン
【化２２１】
40
８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例１７２、工程２に記載の製法にしたがって
、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）ベンズアルデヒド（実施例１７２／工程１から）およびピロリジンから調製し
た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ
，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．
５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ
50
(263)
JP 5380465 B2 2014.1.8
），３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ
，４Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．２
【０７８７】
実施例１７８
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン
【化２２２】
10
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミンを、実施例４５／工程１ないし３に記載の製法にしたがって、４−エチ
ニル−１，２−ジメトキシベンゼン（商業的に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（
アセトン−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１
Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１
（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ）
20
，３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＝３７４．２
【０７８８】
実施例１７９
２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール
【化２２３】
30
２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）エタノール（実施例１７１から）を、
実施例１７６に記載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノンおよびエタ
40
１
ノールアミン（商業的に入手可能）から調製した。ＴＦＡ塩の
Ｈ ＮＭＲ（アセトン−
ｄ６）：δ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．
４５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ
），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５（
ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０
１．２
【０７８９】
実施例１８０
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）フェニル）エタノール
50
(264)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２２４】
１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）エタノール（実施例１７１から）を、実施例１７３に記載の
10
１
還元的アミノ化中に副生成物として単離した。ＴＦＡ塩の
Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６
）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．５７
（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），
４．８２（ｑ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．０１−２．
５５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５８．２
【０７９０】
実施例１８１
８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン
【化２２５】
20
８−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例４５／工程１ないし３に記載の製法にしたがっ
て、５−（４−エチニルフェニル）オキサゾール（商業的に入手可能）から調製した。Ｔ
30
１
ＦＡ塩の
Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ
），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８（
ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３
．０７（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８１．２
【０７９１】
実施例１８２
３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル
【化２２６】
40
無水エタノール（０．０１４Ｍ）で溶解された１−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実
50
(265)
JP 5380465 B2 2014.1.8
施例１７１から）（１当量）、３−アミノプロパンニトリル（商業的に入手可能）（２．
５当量）の溶液を、８０℃にて２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３
（２当量）を加え、反応混合物を室温にてさらに１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルお
よび塩化アンモニウムで希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物
質を、水（０．０５％ＴＦＡ）中１０−９０％アセトニトリル（０．０３５％ＴＦＡ）を
用いて１９ｘ５０ｍｍのＡＴＬＡＮＴＩＳ（登録商標）１０ミクロンＣ１８（Ｗａｔｅｒ
ｓ Ｃｏｒｐ．）システムの分取ＨＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩の淡黄色固体として
３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ
10
（アセトン−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，
１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．０
３（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ
），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２（
ｓ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．２
【０７９２】
実施例１８３
（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール
【化２２７】
20
（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
30
ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オールを、
実施例１８２に記載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１
７１から）および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（商業的に入手可能）から調
製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ：８．９４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｍ，
１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７
．４１（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，２
Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２９
（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５．２
【０７９３】
実施例１８４
８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
40
(266)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２２８】
10
８−メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例１８２に記載の製法にしたがって
、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１７１から）およびピペラジン（商業的に
入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）ＴＦＡ塩：δ８．８３（ｓ
，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．
４６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ
），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５６（
ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２６．２
20
【０７９４】
実施例１８５
（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノー
ル
【化２２９】
30
（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−イル）メタノ
ールを、実施例１８２に記載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（
実施例１７１から）および（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（商業的に入手可能
）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），
８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，６Ｈ），４．
６８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５５
（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＝４４１．２
【０７９５】
実施例１８６
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジ
アミン
40
(267)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２３０】
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−
10
ジアミンを、実施例１８２に記載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノ
ン（実施例１７１から）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（商業的
に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８５（ｍ
，２Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．
４０（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ
），３．１８−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），
１．６９（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２８．２
【０７９６】
実施例１８７
20
３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン酸
【化２３１】
30
無水エタノール（０．０４２Ｍ）で溶解された、１−（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（
実施例１７１から）（１当量）、３−アミノプロパン酸（商業的に入手可能）（５当量）
、トリエチルアミン（３当量）の溶液を、５０℃にて３時間攪拌した。混合物を０℃に冷
却し、ＮａＣＮＢＨ３（１当量）を加え、反応混合物を室温にてさらに６時間攪拌した。
次いで、追加量のＮａＣＮＢＨ３を加え、反応混合物を５０℃にてさらに１時間攪拌した
。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。
二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、
無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、水（０．０５％ＴＦＡ）中１
０−９０％アセトニトリル（０．０３５％ＴＦＡ）を用いて１９ｘ５０ｍｍのＡＴＬＡＮ
40
ＴＩＳ（登録商標）１０ミクロンＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）システムの分取Ｈ
ＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩として白色固体の３−（１−（４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチ
ルアミノ）プロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）ＴＦＡ塩：δ８．７４
（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），
７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，
２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ
），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２９．２
【０７９７】
実施例１８８
50
(268)
JP 5380465 B2 2014.1.8
８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化２３２】
10
８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェネチ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例１８２に記載の製法に
したがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１７１から）および１−メチル
ピペラジン（商業的に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ
塩：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．５２
（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），３
．５３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２
Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９９
（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４
20
４０．２
【０７９８】
実施例１８９
Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−
ジアミン
【化２３３】
30
Ｎ２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２
−ジアミンを、実施例１８２に記載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタ
ノン（実施例１７１から）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（商
40
業的に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８３
（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ
，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．
１９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ
），２．４１（ｄ，２Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝４４２．２
【０７９９】
実施例１９０
８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）フ
ェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
50
(269)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２３４】
８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル）
10
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、実施例１８２に記載
の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１７１から）および２
−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（商業的に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．９４（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｄ，２Ｈ），８．
７３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ
），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），
２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝４６２．２
【０８００】
20
実施例１９１
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジ
アミン
【化２３５】
30
Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−
ジアミンを、実施例１８２に記載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノ
ン（実施例１７１から）およびＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（商業的
に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ：８．８１（
ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７
．３９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１
Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．４６
（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｔ，６Ｈ）。
ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．２
【０８０１】
実施例１９２
２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン
40
(270)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【化２３６】
工程１：４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルアラニン
４−ヨード−３−メチルアラニン（商業的に入手可能）（１当量）、ＮａＨＣＯ３（２
10
．５当量）、ヨードメタン（２．５当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中溶液に、常温にて一晩
攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水相を
酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢ
ＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）フラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、黄色固体として４−ヨード−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルアラニンを単離した。
【０８０２】
工程２：Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンの合
成
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−３−トリメチルアラニン（前工程から）（１当量）、エチニルト
20
リメチルシラン（１．５当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（ＩＩ）（２０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（２０ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（０．４
Ｍ）の溶液を、常温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび塩化ア
ンモニウム溶液で希釈した。二相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有
機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、
ヘキサン中０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム
（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体としてＮ，Ｎ，
３−トリメチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンを単離した。
【０８０３】
工程３：４−エチニル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルアラニン
30
Ｎ，Ｎ−３−トリメチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（前工程か
ら）（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）のＭｅＯＨ（０．１５Ｍ）中溶液を、常温に
て６時間攪拌した。固体を濾去し、液体を真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０−
８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として４−エチニル−Ｎ，Ｎ−３
−トリメチルアラニンを単離した。
【０８０４】
工程４：３−クロロ−５−（（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）エチニル
）ピコリノニトリル
４−エチニル−Ｎ，Ｎ−３−トリメチルアラニン（前工程から）（１当量）、３，５−
40
ジクロロピコリノニトリル（１．２当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−
パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（１０ｍｏｌ％）のＤＭＦ：トリエチル
アミン（０．２８Ｍ）中溶液を、常温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチ
ルおよび塩化アンモニウム溶液で希釈した。二相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出
した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮し
た。粗物質を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録
商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、オフイエ
ロー色固体として３−クロロ−５−（（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）
エチニル）ピコリノニトリルを単離した。
【０８０５】
50
(271)
JP 5380465 B2 2014.1.8
工程５：２−（（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３当量）および３−クロロ−５
−（（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（前
工程から）（１．０当量）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１０
ｍｏｌ％）、および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（２．０当量）のトルエン／エタノール
（２：１、０．１７Ｍ）中溶液を、１００℃にて一晩攪拌した。常温に冷却した後、反応
混合物をメタノールで希釈した。不溶性固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、粗残渣
を得た。粗物質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登
10
録商標）システム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固
体として２−（（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。
【０８０６】
工程６：２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
２−（（４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（１当量）（前工程から）の酢酸エチル／
エタノール（１：５、０．０３５Ｍ）中溶液に、１０重量％炭素担体パラジウム（０．２
当量）を加えた。水素ガスをバルーンで注入し、反応物を３．５時間攪拌した。混合物を
20
、ジクロロメタンで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、水
（０．０５％ＴＦＡ）中１０−９０％アセトニトリル（０．０３５％ＴＦＡ）を用いて１
９ｘ５０ｍｍのＡＴＬＡＮＴＩＳ（登録商標）１０ミクロンＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏ
ｒｐ．）システムの分取ＨＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩として白色固体の２−（４−
（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８１（
ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７
．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｔ，２
Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．２
30
【０８０７】
実施例１９３
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化２３７】
40
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸を、この場合に
おいては酢酸をトリエチルアミン（３０％）の代わりに用いること以外は、実施例１８７
に記載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１７１から）お
よびピロリジン−３−カルボン酸（商業的に入手可能）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ア
セトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７０（
ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），４
．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ １Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２
50
(272)
JP 5380465 B2 2014.1.8
Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７
（ｓ，３Ｈ） １．７７（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．２
【０８０８】
実施例１９４
４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール
【化２３８】
10
４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノールを、この場合においては酢
酸をトリエチルアミン（２８％）の代わりに用いること以外は、実施例１８７に記載の製
法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
20
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１７１から）および４−ア
ミノフェノールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８．８３（
ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７
．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２
Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ） ３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１２
（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４
４９．２
【０８０９】
実施例１９５
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
30
−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール
【化２３９】
１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
40
ン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オールを、この場合におい
ては酢酸をトリエチルアミン（２０％）の代わりに用いること以外は、実施例１８７に記
載の製法にしたがって、１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン（実施例１７１から）および
ピロリジン−３−オールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）ＴＦＡ塩：δ８
．８３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１
Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ）
，４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ
，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．
７５（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２７．２
50
(273)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【０８１０】
実施例１９６
２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン
【化２４０】
10
乾ＴＨＦ（０．０２９Ｍ）で溶解された、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル（実施例６４、工程
１から）（１当量）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（６当量）を非常にゆっくり加え
、反応混合物を室温にて半時間攪拌した。次いで、反応フラスコにチタンテトライソプロ
ポキシド（３当量）を１０分かけて加えた。反応混合物を１６時間還流した。常温に冷却
した後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。二相を分離し
、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ
４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物質を、水（０．０５％ＴＦＡ）中１０−９０％ア
20
セトニトリル（０．０３５％ＴＦＡ）を用いて１９ｘ５０ｍｍのＡＴＬＡＮＴＩＳ（登録
商標）１０ミクロンＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）システムの分取ＨＰＬＣに付し
て精製し、ＴＦＡ塩の白色固体として２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェ
ネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）ＴＦＡ塩：δ９．０１（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）
，８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ
，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８２（６Ｈ）。ＬＲＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．２。
【０８１１】
実施例１９７
30
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド
【化２４１】
40
塩化４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルベンゾイル（実施例１１６／工程２）およびトリエチルアミ
ン（２．５当量）のエーテル（０．０５Ｍ）中溶液に、Ｎ−（２−アミノエチル）アセト
アミド（５．０当量）を加えた。反応混合物を一晩かけて攪拌した。次いで、反応混合物
を酢酸エチルおよび水で希釈した。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合
した有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮した。粗物
質を、ヘキサン中０−８０％酢酸エチルを用いてＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）シス
テム（ＩＳＣＯ）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体としてＮ−
（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
50
(274)
JP 5380465 B2 2014.1.8
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ
），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ
，２Ｈ），６．２５（ｂｒ，２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．
１６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ
）。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．２。
【０８１２】
上記の製法にしたがって調製された、さらに具体的な式（Ｉ）で示される化合物は、表
１に記載されている。
(275)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１】
10
20
30
40
(276)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２】
10
20
30
40
(277)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−３】
10
20
30
40
(278)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−４】
10
20
30
40
(279)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−５】
10
20
30
40
(280)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−６】
10
20
30
40
(281)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−７】
10
20
30
40
(282)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−８】
10
20
30
40
(283)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−９】
10
20
30
40
(284)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１０】
10
20
30
40
(285)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１１】
10
20
30
40
(286)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１２】
10
20
30
40
(287)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１３】
10
20
30
40
(288)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１４】
10
20
30
(289)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１５】
10
20
30
40
(290)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１６】
10
20
30
40
(291)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１７】
10
20
30
40
(292)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１８】
10
20
30
(293)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−１９】
10
20
30
40
(294)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２０】
10
20
30
40
(295)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２１】
10
20
30
40
(296)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２２】
10
20
30
40
(297)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２３】
10
20
30
40
(298)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２４】
10
20
30
40
(299)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２５】
10
20
30
40
(300)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２６】
10
20
30
(301)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２７】
10
20
30
(302)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２８】
10
20
30
(303)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−２９】
10
20
30
40
(304)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−３０】
10
20
30
40
(305)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−３１】
10
20
30
40
(306)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−３２】
10
20
30
(307)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表１−３３】
10
20
30
【０８１３】
実施例１９８
免疫反応の強化での化合物のインビボ効果
抗原を対象に投与する場合、細菌抗原に対する免疫反応を強化するための本明細書に記
載の化合物の能力を測定するために、３種の化合物が、組換え血清型Ｂ株髄膜炎菌ワクチ
ンと組み合わせて用いられた。Ｇｉｕｌｉａｎｉら．（２００６） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０３（２９）：１０８３４−９およびＷＯ２００４
40
／０３２９５８に十分に記載されている−本明細書にて「３ＭｅｎＢ」とも称される、ワ
クチンは、マウスにてＭＦ５９またはＭＦ５９＋本明細書に記載の化合物の１つのいずれ
かでインビボ試験された。マウスは、陽性対照としての３ＭｅｎＢ／ＭＦ５９＋６個の化
合物のうちの１つあるいはＣｐＧオリゴヌクレオチド（「ＣｐＧ」）、Ｒ８４８、または
イミキモド（ＩｍｉＱ）の量で筋肉内投与される２つの用量で免疫を与えられた。３Ｍｅ
ｎＢ／ＭＦ５９＋ＯＭＶ（血清型Ｂ株髄膜炎菌ＮＺ９８／２５４に由来する外被ベシクル
）のさらなる陽性対照もまた比較した。血清殺菌抗体（「ＳＢＡ」）力価を、血清型株髄
膜炎菌ＮＺ９８を用いて標準的ＣＦＵ法またはアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ
）法を用いて第２投与の２週間後にアッセイした。ＳＢＡ力価は、ヒトの髄膜炎菌ワクチ
ンの有効性についてＦＤＡ／ＥＭＥＡ受入代理マーカーである。結果は、図１（化合物の
50
(308)
JP 5380465 B2 2014.1.8
μｇ量が左側に示される）に示される。ＭＦ５９／３ＭｅｎＢとともに引き起こされる反
応に対する変化率は、図１における各バーの右側に示される。
【０８１４】
第２の実験において、１の化合物、実施例４７の用量反応を、同一プロトコールを用い
て試験した。図２は、エラーバーとして示される標準偏差を有する３つの独立したＳＢＡ
試験からの平均結果を示す。ＳＢＡ力価を、標準的ＣＦＵ法を用いてあらゆる場合におい
て測定した。各化合物のμｇ量は、図２の左側に示される。
【０８１５】
図３は、実施例番号４７に対する用量反応をＭＦ５９アジュバントの代わりにミョウバ
ンで補助された３ＭｅｎＢと比較する２つの独立試験からのＳＢＡ力価を示す。
10
【０８１６】
図４は、別の化合物、実施例１６９に対する用量反応を比較する別の試験からのＳＢＡ
力価を示す。
【０８１７】
図５は、６つの全実験からのデータを要約する。＞１０００の力価は、ＳＢＡ力価が試
験される病原体（すなわち、ＮＺ／９８血清型Ｂ株髄膜炎菌）に対して防御する免疫に相
関する。したがって、１００μｇで、実施例４７、実施例１６９、および実施例４９の各
々は、マウスにおける防御反応を提供しうるので、抗原に対する免疫反応を強化する本明
細書に記載の化合物の能力が立証された。３ＭｅｎＢ／ＭＦ５９を用いる６つの実験の１
つのみが、ＮＺ９８細菌に対する防御反応をもたらした。比較すると、本明細書に記載の
20
化合物を用いる８つの実験のうち７つは、ＮＺ９８細菌に対する防御反応をもたらした。
図５における化合物の上部の＊＊および＊は、化合物での免疫と化合物なしの免疫（すな
わち、３ＭｅｎＢ／ＭＦ５９対照との比較）の間のｐ値による実質的に有意な相違を示す
。ｎｓは、ｐ値による相違が実質的に有意ではないことを示す。ＣｐＧオリゴ対実施例４
７での免疫は、ｐ値による実質的に有意な相違をもたらさなかった。
【０８１８】
マウスの体重を、免疫後の初期（１日目および２日目）および後期（１４日目および２
８日目）に測定した。３ＭｅｎＢ／ＭＦ５９対３ＭｅｎＢ／ＭＦ５９＋実施例１６９での
免疫は、体重減少の実質的に有意な相違をもたらさなかった。ＣｐＧオリゴまたは３Ｍｅ
ｎＢ／ＯＭＶの免疫があるマウスは、免疫後１日目に非常に小さいが、実質的に有意な体
30
重減少をもたらした。
【０８１９】
アッセイ
本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、トール様受容体を調節するためのその
能力を測定するためにアッセイされる。
ヒト末梢血単核細胞アッセイ
【０８２０】
記載された化合物の生物活性を、国際調査委員会によって承認された指針にしたがって
一群の正常なヒト供血者を用いてヒト末梢血アッセイ（ヒトＰＢＭＣ）で試験する。ヒト
ＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ １７−１４４０−０
40
３）を用いて新鮮な末梢血から単離する。３０−３５ｍＬのヒト末梢血を、５０ｍｌコニ
カルチューブ中で１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ上に層状にし、次いで、加速および抑制するこ
となく室温にて３０分間１８００ｒｐｍ（チューブバケットの上にバイオハザードキャッ
プを有するＥｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５８１０Ｒ）にて遠心分離する
。次いで、淡黄色層を回収し、新しい５０ｍｌコニカルチューブ上に移し、１０％熱不活
性化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ １００９９−１４１）、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉ
ｂｃｏ＃１５１４０−１２２）、１ｍＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ＃１１１４０−０５
０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ＃１１３６０−０７０）、２ｍＭ Ｌ−
グルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃２５０３０−０８１）および１ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ
＃１５６３０−０８０）を補充したＲＰＭＩ １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒ
50
(309)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａからの１１８７５０８５）
含有完全培地中で２回洗浄する。次いで、生存細胞を、全量２００μｌの完全培地中にて
２ｘ１０５細胞／ウェルで９６ウェル平底プレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ
＃３５３０７０）中にプレートされた、トリパンブルー染色を用いてカウントする。次い
で、化合物を、１００μＭ、３倍希釈で開始する１０点の用量反応形式で加える。陰性対
照ウェルに、等濃度のＤＭＳＯを加えた。培養液上清を５％ＣＯ２下３７℃での培養後１
８∼２４時間後に回収し、さらに使用するまで−２０℃で保存する。
【０８２１】
培養上清中のＩＬ−６濃度を、Ｌｕｍｉｎｅｘキット（Ｂｉｏｒａｄ）を用いて測定す
る。ＧｒａｐｈＰａｄ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）からのＰｒｉｓｍソフトウェアを用
10
いてデータ解析を行う。用量反応曲線を各化合物について作成し、ＥＣ５０値を５０％の
最大シグナルを得る濃度として測定する。
【０８２２】
レポーター遺伝子アッセイ
ヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞は、ヒトＴＬＲ７またはＴＬＲ８およびＮＦ
−ｋＢ−駆動型ルシフェラーゼレポーターベクター（ｐＮｉｆｔｙ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓ
ｅ）で安定にトランスフェクトされる。対照アッセイとして、ｐＮｉｆｔｙ−Ｌｕｃをト
ランスフェクトした正常Ｈｅｋ２９３が用いられる。細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、
１０％熱不活性化（ｈｅａｒｔ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）ＦＢＳ、１％ペニシリンおよ
びストレプトマイシン、２μｇ／ｍｌピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ＃ａｎｔ
20
−ｐｒ−５）および５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃４６−
１１２０）を補充したＤＭＥＭ中にて培養する。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（登録商標）ルシ
フェラーゼアッセイバッファーおよび基質を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ２６３Ｂおよび＃Ｅ
２６４Ｂ（それぞれ、アッセイ基質およびバッファー）によって供給する。３８４ウェル
透明底プレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ（＃７８９１６３−Ｇ）によって提
供され、ＧＮＦカスタムバーコード化プレートである。
【０８２３】
細胞を、３８４−ウェルプレート中、培地の５０μｌの最終容量で２５，０００細胞／
ウェルにてプレートする。３７℃５％ＣＯ２下で一晩（１８時間）培養した後、細胞をプ
レートに接着させる。次いで、連続希釈した実験および陽性対照化合物を、各ウェルに分
30
注し、３７℃５％ ＣＯ２下で７時間培養する。ＤＭＳＯ単独で刺激された細胞を、陰性
対照として作用する。培養後、製造業者の指示書にしたがって、３０μｌの予混合アッセ
イバッファーおよび基質バッファーを各ウェルに加える。発光シグナルを、プレート当た
り２０秒の積分時間でＣＬＩＰＲ機にて読み取る。
【０８２４】
用量反応曲線は、各化合物について作成され、ＥＣ５０値は、５０％の最大シグナルを
得る濃度として測定された。
【０８２５】
特定のアッセイ結果
フリー体または医薬上許容される塩形態の式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される種々の化合
40
物は、例えば、本願に記載のインビトロ試験によって示される、薬理学的特性を示す。そ
の実験におけるＥＣ５０値は、基準と最大反応の真ん中の反応を引き起こす問題となる試
験化合物の濃度として得られる。ある例において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合
物は、１ｎＭ∼２００μＭのＥＣ５０値を有する。いくつかの例において、式（Ｉ）−（
ＸＶＩ）で示される化合物は、０．０１μＭ∼１００μＭのＥＣ５０値を有する。他の例
において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物は、０．０１μＭ∼５０μＭのＥＣ５
０値を有する。他の例において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物は、０．０１μ
Ｍ∼２５μＭのＥＣ５０値を有する。他の例において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される
化合物は、０．０１μＭ∼２０μＭのＥＣ５０値を有する。他の例において、式（Ｉ）−
（ＸＶＩ）で示される化合物は、０．０１μＭ∼１５μＭのＥＣ５０値を有する。他の例
50
(310)
JP 5380465 B2 2014.1.8
において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物は、０．０１μＭ∼１０μＭのＥＣ５
０値を有する。他の例において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化合物は、０．０１μ
Ｍ∼５μＭのＥＣ５０値を有する。他の例において、式（Ｉ）−（ＸＶＩ）で示される化
合物は、０．０１μＭ∼２μＭのＥＣ５０値を有する。他の例において、式（Ｉ）−（Ｘ
ＶＩ）で示される化合物は、０．０１μＭ∼１μＭのＥＣ５０値を有する。ある例におい
て、かかるＥＣ５０値は、１００％に設定されたレシキモドの活性に対して得られる。
【０８２６】
他の例において、以下の式（Ｉ）∼（ＸＶＩ）の化合物は、１ｎＭ∼２００μＭのＥＣ
５０値を有する：２−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−プ
ロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−エチルベンゾ［ｆ］［１
10
，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；８−メチル−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチル；（５−アミ
ノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３−イル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−
イル）メタノール；２−（２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（３−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（４−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；５−アミノベンゾ
20
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸エチル；８−メトキシベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；３−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ナフタレ
ン−２−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安
息香酸；３−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
30
−イル）エチル）安息香酸；２−（３−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（３−（２−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；２−（
４−クロロフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；２−（４−ブチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（４−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；２−（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−５−アミン；２−（２，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
40
７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−プロピルフェネチル）ベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２，４，５−トリメチル
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，５−ジメチ
ルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−イソプロ
ピルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−
（４−ヘプチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；２−（４−イソブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェネチル）−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−
（２−フェノキシエトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
50
(311)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ミン；８−メチル−２−（４−（４−フェニルブトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（アリルオキシ）フェネチル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（３−フ
ェニルプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（４−（ヘプタン−４−イルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４−メチルペンタ−３−エニル
オキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（
２−シクロヘキシルエトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（４−イソプロポキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（３，３−ジメチルブトキシ）フェネ
10
チル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シク
ロプロピルエチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（２，４−ジメ
チルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ−（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−４−メ
チルベンゼンスルホンアミド；３−メチル−９−ｐ−トリル−９，１０−ジヒドロベンゾ
［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチリジン−６−アミン；４−（２−（５−アミ
20
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル
ベンゾニトリル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−メチルベンズアミド；８−
メチル−２−（２−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド
）−４−メチルペンタン酸メチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）酢酸メチ
ル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタン酸；２−（４−（
30
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチルベンズアミド）酢酸；６−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）ヘキサン−１−オール；７−（５−アミノ−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ヘプタン酸；１１−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）ウンデカン−１−オール；２−
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル
）エチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキ
シ）酢酸；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸；６−（４−（２−（５
40
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−
メチルフェノキシ）ヘキサン酸；８−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルチオ）フ
ェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−
（メチルスルホニル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（４−（ヘキシルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェネトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（ペンチルオキシ）フェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（４
−メチルペンチルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；２−（２−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
50
(312)
JP 5380465 B2 2014.1.8
；２−（３−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（４−フルオロフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２
−（２−（チオフェン−３−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；２
−（３，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（３，４−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；２−（３，５−ジメチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル）−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−ニトロ
エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（アミノメチル）−８
10
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２，８−ジメチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミン；２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−フェニルエタノール；２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（４−メトキ
シフェニル）エタノール；２−（ビフェニル−２−イル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）
エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（
５−メトキシピリジン−２−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸；５−（２−（５−アミノ−
20
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−４−メチルピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−２−イル）エチル）ピリジン−３−オール；８−メチル−２−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）エチル）−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−５−イル）エチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ
）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２
−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−
30
イル）アクリル酸エチル；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）−２−フェネチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；（Ｅ）−８−（２−シクロプロピルビニル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−フェネ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−ア
ミノ−２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；（
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−２−イル）エチル）フェノール；２−（２−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［
40
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−エチルフェネチル）−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（ピペリジン−１−イ
ル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
；８−メチル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，５−ジメトキシフェネチル）−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（２−（ト
リフルオロメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４
50
(313)
JP 5380465 B2 2014.1.8
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル；８−メチル−２
−（４−（１−モルホリノエチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（４−アミノフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）グアニジン；８−メチル−２−（４−（
１−（フェネチルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）フェニル）アセトニトリル；２−（４−（ピペリジン−１−
10
イルメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４
−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジ
ル）ピペリジン−４−オール；２−（４−（アミノメチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（（エチルアミノ）メチル）フェネチル
）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−アミノプロパン
−２−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（１
−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
フェニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸；８−メチル−２−（４−（１−（フェ
ニルアミノ）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；
２−エチル−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミ
20
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）メタノール；８−メチ
ル−２−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（１Ｈ
−インドール−５−イル）エチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
５−アミン；２−（４−エトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−フェノキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２，４−ジメチルフェネチル）−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチル
フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
30
−３−メチルフェノール；２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エタノール；３−メチル
−９−フェニル−９，１０−ジヒドロベンゾ［ｆ］フロ［２，３−ｂ］［１，７］ナフチ
リジン−６−アミン；８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２，５−ジアミ
ン；１−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）プ
ロパン−２−オール； ２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）アセトニトリル；Ｎ−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）アセトアミド；２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）エタノール；
40
２−（２−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）エチル）−８−メチルベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メ
チルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）ブタン−１−
オール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）フェニル）プロパン酸メチル；３−（４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）プロパ
ン−１−オール；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）−２−メチルブタン−２−オール；２−（４
−（アミノメチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；（Ｅ）−３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
50
(314)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）アクリル酸エチル；３−（４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル；２−（４−（２−（５−アミノ−８−
メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンジル
）プロパン−１，３−ジオール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン酸；５
−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−８−カルバルデヒド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）安息香酸エチル；８−メチル−２−（４−メチル
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５
10
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニ
ル）プロパン−２−オール；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）メタノール；４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル安
息香酸エチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチル安息香酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メチル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）メタ
ノール；８−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン−２−オ
20
ール；８−メチル−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；（Ｅ）−３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネ
チル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）アクリル酸；３−（５−アミノ
−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
８−イル）プロパン酸エチル；３−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェ
ネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミ
ノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−８−イル）プロパン−１−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−
８−オール；５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルバルデヒド；１
−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノール；１−（５
30
−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エタノン；８−イソプロピル
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−ビニルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；８−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン；８−（メトキシメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−
アミノ−２−（４−メトキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イ
ル）メタノール；ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；８−（アミ
ノメチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；３−フルオロ−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−３−フルオロベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−クロロベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−５，８−ジアミン；３−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
40
ジン−５，８−ジアミン；８−イソブチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；（Ｅ）−８−（プロパ−１−エニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
アミン；８−プロピルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−（２−シ
クロプロピルエチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−フェネチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（４−ブロモ
フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；２−（４−
メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−ペンチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−５−アミン；８−（２−シクロプロピルエチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフ
ェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２
，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メ
50
(315)
JP 5380465 B2 2014.1.8
タノール；（５−アミノ−２−（４−プロポキシフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−８−イル）メタノール；（２−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エチ
ル）−５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチル安息香酸メチル；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；Ｎ−（２−
アセトアミドエチル）−４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；２−（４−メトキシフェネチ
10
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−メトキシ−２−メチ
ルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−ア
ミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチ
ル
ベンズアミド； ４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−２−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−３−メチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−３−メチルベンズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
20
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピロリジン−１
−イル）メタノン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチルベン
ズアミド；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタ
ノン；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；４−（２
−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）
−３−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；４−（２−
（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（
30
ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド；４−（２−（５−アミノ−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；２−（４−（２−（５−アミノベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）プロパン
−２−オール；２−（４−ブトキシフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−５−アミン；２−（２−（ビフェニル−４−イル）エチル）−８−メチルベ
ンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（（１，３−ジヒドロイソベンゾ
フラン−１−イル）メチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン；８−メチル−２−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［
１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（イソペンチルオキシ）フェネチル）−
40
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル プロ
ピル カルボン酸塩；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸エチル；２−（４−（シク
ロペンチルオキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５
−アミン；２−（４−（シクロブチルメトキシ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキ
シ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェノキシ）−１−フェニルエタノン；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
50
(316)
JP 5380465 B2 2014.1.8
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ペンタン酸；２−（４
−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エ
チル）フェノキシ）エタノール；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ
］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド；８−メチル−２−（２−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェネチル）
ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（２−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチル
フェノキシ）エトキシ）エタノール；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピル
ホスホン酸ジエチル；３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７
10
］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸；２
−（４−ブトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチ
リジン−５−アミン；２−（４−（２−（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エタノール；２−（２−（４−（２−
（５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフ
ェノキシ）エトキシ）エタノール；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［
ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸
エチル；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジ
ン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンタン酸；２−（４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メ
20
チルフェノキシ）エタノール；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，
７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル エチル 炭酸塩；４−（４−（２−（
５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェ
ノキシ）ブタン酸メチル；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェノキシ）ブタン酸；４−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−
メチルフェノキシ）ブタン酸；２−（４−（イソペンチルオキシ）−２−メチルフェネチ
ル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；４−（２−（５−
アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル
ヘキシル 炭酸塩；２−（２，４，６−トリメチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７
30
］ナフチリジン−５−アミン；（５−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェネチル）ベン
ゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール；３−（２−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−
メチルフェノキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；３−（２−（２−（４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロピルホスホン酸ジエチル；４−（
２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル
）−３−メチルフェニル ジメチルスルファミン酸塩；（５−アミノ−２−（４−（ジメ
チルアミノ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール
；２−（４−（ジメチルアミノ）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
40
チリジン−５−アミン；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
フチリジン−２−イル）エチル）フェノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチ
ルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノン；２−
（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］
ナフチリジン−５−アミン；２−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）フェネチル）
−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；１−（４−（２−（５
−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニ
ル）エタノン オキシム；８−メチル−２−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェネチ
ル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）ベンジルアミノ）エ
50
(317)
JP 5380465 B2 2014.1.8
タノール；８−メチル−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；２−（１−（４−（２−
（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フ
ェニル）エチルアミノ）エタノール；１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ
［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エタノール；８−メチル
−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリ
ジン−５−アミン；３−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１
，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパンニトリル；
（２Ｒ）−２−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナ
10
フチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）プロパン−１−オール；８−
メチル−２−（４−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−５−アミン；（（２Ｓ）−１−（１−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エ
チル）ピロリジン−２−イル）メタノール；Ｎ１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８
−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）
−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン；３−（１−（４−（２−（５−アミ
ノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エ
チルアミノ）プロパン酸；８−メチル−２−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−
イル）エチル）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ２−
20
（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２
−イル）エチル）フェニル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミ
ン；８−メチル−２−（４−（１−（２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）エチル
）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン；Ｎ１−（１−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェニル）エチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン；２−（４−
（ジメチルアミノ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
チリジン−５−アミン；１−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−カル
ボン酸；４−（１−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフ
30
チリジン−２−イル）エチル）フェニル）エチルアミノ）フェノール；１−（１−（４−
（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチ
ル）フェニル）エチル）ピロリジン−３−オール；および２−（４−（２−アミノプロパ
ン−２−イル）フェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン。
【０８２７】
ほんの一例として、化合物ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（実施例
１）は、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ７、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ８およびＩＬ−６ ｈＰＢＭＣ
アッセイにおいて、各々、＞１００μＭ、１４μＭおよび０．８４μＭのＥＣ５０を有す
る。
40
【０８２８】
ほんの一例として、化合物８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン（実施例５）は、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ７、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ８およびＩＬ−６ ｈＰＢＭＣアッセイにおいて、各々、１５．８μＭ、９．０１μＭおよび０．３９６μＭ
のＥＣ５０を有する。
【０８２９】
ほんの一例として、化合物８−フルオロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−ア
ミン（実施例１４）は、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ８およびＩＬ−６ ｈＰＢＭＣアッセイに
おいて、各々、３７μＭおよび６．３８μＭのＥＣ６０を有する。
【０８３０】
50
(318)
JP 5380465 B2 2014.1.8
ほんの一例として、化合物５−アミノベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−３（４Ｈ
）−オン（実施例１５）は、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ７アッセイにおいて、２４．１μＭの
ＥＣ５０を有する。
【０８３１】
ほんの一例として、化合物２−エチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミ
ン（実施例３０）は、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ７、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ８およびＩＬ−６
ｈＰＢＭＣアッセイにおいて、各々、８．６４μＭ、１３μＭおよび２．２８μＭのＥ
Ｃ５０を有する。
【０８３２】
ほんの一例として、化合物２−フェネチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−
10
アミン（実施例３３）は、ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ７およびＩＬ−６ ｈＰＢＭＣアッセイ
において、２．４４μＭおよび２．２８μＭのＥＣ５０を有する。
【０８３３】
ほんの一例として、式（Ｉ）の特定の他の化合物によるＴＬＲ−７刺激に対するＥＣ５
０は、下表２に列挙されている。各化合物の識別番号は、その合成を記載する上記の実施
例の番号である。
【０８３４】
【表２】
20
30
【０８３５】
ほんの一例として、式（Ｉ）の特定の他の化合物によるＴＬＲ−８刺激に対するＥＣ５
０は、下表３に列挙されている。各化合物の識別番号は、その合成を記載する上記の実施
例の番号である。
【０８３６】
(319)
JP 5380465 B2 2014.1.8
【表３】
10
【０８３７】
本明細書に記載の実施例および実施態様は、説明を目的とするのみであり、そのことを
踏まえた種々の修正または変更は、当業者に示唆されるものであって、本願の精神および
範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものであることが理解されている
。本明細書に挙げられた全ての刊行物、特許、および特許出願は、すべてを目的として出
典明示により本明細書の一部とする。
【図１】
【図２】
20
(320)
【図３】
【図５】
【図４】
JP 5380465 B2 2014.1.8
(321)
【配列表】
0005380465000001.app
JP 5380465 B2 2014.1.8
(322)
JP 5380465 B2 2014.1.8
フロントページの続き
(51)Int.Cl.
ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/4375
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 31/4985 Ａ６１Ｋ 31/5377
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/496
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 43/00
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 31/496
Ａ６１Ｐ 31/04
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 43/00
１１１ Ａ６１Ｐ 29/00
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 31/04
Ａ６１Ｐ 17/00
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 29/00
Ａ６１Ｐ 37/06
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 17/00
Ａ６１Ｐ 11/06
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 37/06
Ａ６１Ｐ
1/04
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 11/06
Ａ６１Ｐ 35/00
(2006.01)
Ａ６１Ｐ
1/04
Ａ６１Ｐ 37/08
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 11/02
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 37/08
Ａ６１Ｐ 17/06
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 11/02
Ａ６１Ｐ 17/04
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 17/06
Ａ６１Ｐ 19/02
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 17/04
Ａ６１Ｐ 25/00
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 29/00
１０１ Ａ６１Ｐ 31/18
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 19/02
Ａ６１Ｐ 35/02
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 25/00
Ａ６１Ｋ 39/39
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 31/18
Ａ６１Ｋ 39/00
(2006.01)
Ａ６１Ｐ 35/02
Ａ６１Ｋ 39/02
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 39/39
Ａ６１Ｋ 39/12
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 39/00
Ｇ
Ａ６１Ｋ 39/095
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 39/02
Ａ６１Ｐ 11/00
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 39/12
Ａ６１Ｋ 31/675
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 39/00
Ｋ
Ｃ０７Ｆ
9/40
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 39/00
Ｈ
Ｃ０７Ｋ 14/22
(2006.01)
Ａ６１Ｋ 39/095
Ａ６１Ｐ 11/00
Ａ６１Ｋ 31/675
Ｃ０７Ｆ
9/40
Ｂ
Ｃ０７Ｋ 14/22
ＺＮＡ 10
20
30
(74)代理人 100101454
弁理士 山田 卓二
(74)代理人 100106518
弁理士 松谷 道子
40
(74)代理人 100067035
弁理士 岩崎 光隆
(74)代理人 100156144
弁理士 落合 康
(72)発明者 トム・ヤオ−シアン・ウ
アメリカ合衆国９２１２２カリフォルニア州サンディエゴ、ユニット６５１４、ジューディシャル
・ドライブ９１７５番
(72)発明者 ヨンカイ・リ
アメリカ合衆国９２１２９カリフォルニア州サンディエゴ、ユニット７、バボータ・ロード９３２
５番
50
(323)
JP 5380465 B2 2014.1.8
(72)発明者 アレックス・コーテズ
アメリカ合衆国９２１３０カリフォルニア州サンディエゴ、アパートメント１９１、トーリー・ブ
ラフ・ドライブ１２７０２番
(72)発明者 ゾウ・イェフェン
アメリカ合衆国９２１２２カリフォルニア州サンディエゴ、コスタ・ベルデ・ブールバード８７３
０番
(72)発明者 プラナブ・ミシュラ
アメリカ合衆国９２１３１カリフォルニア州サンディエゴ、サイプレス・キャニオン・ロード１１
９４８−３番
(72)発明者 チャン・シャオユエ
10
アメリカ合衆国９２１３０カリフォルニア州サンディエゴ、ユニット４３、ビア・カンディディス
４１２１番
(72)発明者 デイビッド・スキビンスキー
イタリア、イ−５３１００シエナ、ヴィア・フィオレンティア１番、ノバルティス・バクシーンズ
・アンド・ダイアグノスティックス・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ内
(72)発明者 マンモハン・シン
アメリカ合衆国９４６０８カリフォルニア州エメリービル、ホートン・ストリート４５６０番、ノ
バルティス・バクシーンズ・アンド・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド内
(72)発明者 ニコラス・バリアント
アメリカ合衆国９４６０８カリフォルニア州エメリービル、ホートン・ストリート４５６０番、ノ
20
バルティス・バクシーンズ・アンド・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド内
審査官 伊藤 幸司
(56)参考文献 特表平０６−５０４７８９（ＪＰ，Ａ） 国際公開第２００７／１０９８１３（ＷＯ，Ａ１） 国際公開第２００８／１３５７９１（ＷＯ，Ａ１） 特表２００５−５１３０２１（ＪＰ，Ａ） 薬学雑誌，１９７８年，９８（９），ｐｐ．１２７９−１２８５
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３年，４６（１４）
，ｐｐ．３１３８−３１５１
(58)調査した分野(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
30