前立腺がんの 診断と治療／泌尿器科主任部長 寺井章人

前立腺がんの
診断と治療
泌尿器科 主任部長 寺井章人
前立腺癌の疫学
世界各地域における前立腺癌罹患率（1985年）
年齢調整罹患率（人口10万人対）
米国（アトランタ黒人）
米国（シアトル）
米国（コネティカット黒人）
米国（ハワイ白人）
米国（アトランタ白人）
スイス（バーセル）
スウェーデン
ノルウェー
オーストラリア（南部）
フィンランド
米国（ハワイ日本人）
デンマーク
ドイツ（ザールランド）
フランス（ドゥー）
英国（スコットランド）
イタリア（バレーゼ）
日本（広島）
ホンコン
インド（ボンベイ）
標準人口：世界人口
日本（大阪）
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Parkin, D.M., et al.: Cancer Incidence in Five Continents. Vol. Vl, IARC Scientific Publications, No. 120, Lyon, 1992.
米国における癌の部位別罹患率（1997年）
男
性
女
性
前立腺癌
43%
乳 癌
30%
肺 癌*
13%
肺 癌*
13%
11%
結腸・直腸癌
8%
結腸・直腸癌
膀胱癌
5%
子宮癌
8%
非ホジキン
リンパ腫
4%
卵巣癌
4%
非ホジキン
リンパ腫
4%
*肺・気管・気管支
Parker, S.L., et al.: Cancer J. Clin., 47(1), 5, 1997.
米国における癌の部位別死亡率（1997年）
男
性
女
性
肺 癌*
32%
肺 癌*
25%
前立腺癌
14%
乳 癌
17%
結腸・直腸癌
10%
結腸・直腸癌
膵臓癌
非ホジキン
リンパ腫
9%
5%
4%
卵巣癌
5%
膵臓癌
5%
非ホジキン
リンパ腫
4%
*肺・気管・気管支
Parker, S.L., et al.: Cancer J. Clin., 47(1), 5, 1997.
西欧諸国における癌の部位別罹患率（男性）
●
その他
36.4％
肺・気管・気管支
17.5%
●
●
胃
11.9％
前立腺
10.6％
●
●
●
直腸4.5％
膀胱5.7％
●
結腸5.9％
皮膚7.5％
Prostate Cancer Questions and Answers by A. Colin Buck. Published by Merit Publishing International, 1995.
わが国における癌の部位別罹患率の推移
大阪府の場合：3年単位の平均（1963～1989）
男
年齢調整罹患率（人口 万対）
10
性
女
全部位
全部位
性
300
胃
100
胃
肺
子宮
肝
10
乳房
結腸
肺
食道
肝
直腸
膵
胆囊・胆管
結腸
直腸
膵
前立腺
胆囊・胆管
1
’63- ’66- ’69- ’72-
’75- ’78- ’81- ’84- ’87-
’63- ’66- ’69- ’72-
’75- ’78- ’81- ’84- ’87- （年）
大阪府環境保健部ほか監修：「大阪府におけるがんの罹患と死亡1963-1989」（篠原出版）、1993.
標準人口：世界人口
わが国における癌の部位別死亡率の推移
全国調査1950～1996
男
性
女
性
年齢調整死亡率（人口 万対）
300
全部位
100
全部位
胃
胃
肺
肝
食道
10
膵
子宮
結腸
肝
肺
結腸
直腸 乳房
直腸
胆囊・胆管
10
卵巣
1
胆囊・胆管
前立腺
0.3
’50 ’55 ’60 ’65 ’70 ’75 ’80 ’85 ’90 ’95
膵
’50 ’55 ’60 ’65 ’70 ’75 ’80 ’85 ’90 ’95 （年）
標準人口：1985年の日本人口モデル
厚生省大臣官房統計情報部編：「平成8年人口動態統計」、1998.
わが国における前立腺癌の年齢階層別罹患率
1992年の全国推計
年齢階層別粗罹患率（人口 万対）
350
300
250
200
150
100
10
50
0
35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84
85-
年齢（歳）
山形、千葉、福井、大阪、鳥取、長崎の各県及び広島市のがん登録（1991-1993）をもとに推計
がんの統計編集委員会編集（委員長 垣添忠生）：「がんの統計」（財団法人がん研究振興財団発行）、 1997.
わが国における前立腺癌の将来的予測
年齢調整罹患率又は死亡率（
人 口 万対）
癌罹患率の予測（男子）
癌死亡率の予測（男子）
全部位
全部位
300
100
肺
肺
胃
肝
結腸
肝
胃
結腸
直腸
膵
10
前立腺
10
2
1970
1985
2000
前立腺
2015
1990
1995
2000
2005
2010
2015 （年）
罹患率：標準人口は世界人口
死亡率：標準人口は1985年の日本モデル人口
冨永祐民ほか編：「がん・統計白書－罹患／死亡／予後－1993」（篠原出版）, 1993.
わが国における部位別癌罹患率増加の予測(2015年:男性)
－1985年の粗罹患率を1とした場合－
前立腺
結腸
胆
4.6
4.2
4.1
肺
膵臓
膀胱
3.9
3.3
3.2
直腸
リンパ系
肝臓
白血病
食道
胃
3
3
2.7
2.3
1.9
1.5
0
1
2
3
4
5
津熊秀明ほか：「がん・統計白書－罹患／死亡／予後－1993」（冨永祐民ほか編：篠原出版）, P168, 1993をもとに算出.
前立腺癌の診断
前立腺癌の診断手順
スクリーニング
確定診断
臨床病期診断
●直腸診（DRE）
●腫瘍マーカー：PSA
●経直腸的超音波断層法（TRUS）
●前立腺針生検
●MRI
●CT
●骨シンチ、骨単純X線など
前立腺上皮細胞からのPSAの分泌
PSA濃度
PSA濃度
0.3～
5mg/mL
通常
3.0ng/mL未満
（70％が活性型）
前立腺上皮細胞
参考：Liｌja, H.：泌尿器外科, 11(8), 902, 1998.
Probability of PC based on PSA and DRE
Probability of Cancer on biopsy (%)
PSA <4.0
Study
Cooner
Huland
Ellis
Catalona
DRE(-)
9
4
6
-
PSA >4.0
DRE(+)
17
21
13
10
DRE(-)
25
12
24
32
DRE(+)
62
72
42
49
PSAが正常でもDREが異常であれば 10～21%にPC
DREで疑いなくともPSA異常であれば 12～32%にPC (T1c)
経直腸的超音波ガイド下前立腺生検
経直腸的生検
当院における生検数、癌発見数
67
86
239
260
(28%) (33%)
95
258
(37%)
113
275
(41%)
141
373
(38%)
156
322
(48%)
400
350
300
250
200
150
67
100
86
95
113
141
50
0
'99
'00
'01
'02
'03
'04
当院におけるPSA値別の癌検出率
PSA (ng/ml)
＜10
≧10
234 / 901
(26.0%)
268 / 462
(58.0%)
前立腺がん検診システム
１次検診
（基本健康診査との同時施行）
PSA ≦4.0
PSA測定
PSA 4.1～10.0
(Gray zone)
PSA ≧10.1
精密検査
（泌尿器科専門医が実施）
異常なし
（原則として逐年受診）
DRE・TRUSなど
TRUSガイド下
生 検
泌尿器科専門医
による経過観察
前立腺癌
前立腺集団検診全国集計（1998年）
41093人中、前立腺癌381人（0.93%）
D
13%
C
21%
B
66%
前立腺癌診断の面から見たPSAの評価
z 感度が極めて高い反面、前立腺肥大症での偽陽性
率が高く、早期癌との鑑別が困難
z 測定法によるバラツキが大きく、結果の解釈には
どの測定系を用いているかに留意する必要がある
z 前立腺癌スクリーニングの診断精度を上げるため、
特にグレーゾーンにある患者の特異性を向上させる
ための方法が種々検討されている
PSA≦4.0 における前立腺癌検出率
30
25
PPV (%)
20
15
10
5
0
≦0.5
0.6-1.0
1.1-2.0
2.1-3.0
3.1-4.0
Total PSA (ng/mL)
No. of
cases
CAP
32
80
170
115
52
NEM
454
711
828
367
141
(n=2950)
Thompson et al. (2004) N Eng J Med
年齢階層別PSAカットオフ値
年齢
PSAカットオフ値
50～64歳
≧3.0
65～69歳
≧3.5
70歳以上
≧4.0
倉敷市前立腺がん検診
前立腺のMRI診断
zT2強調像
z前立腺のzonal anatomyを描出する基本的な
シーケンス
z拡散強調像 （ADC map）
z微視的な水分子の運動を画像化
z細胞密度、組織の構築などを反映した画像
z造影ダイナミックMRI
z多くの前立腺癌は早期に急峻に強く濃染される
62歳
T2WI
PSA 8.5
ADC map
Dynamic
58歳
T2WI
PSA 13.633
ADC map
Dynamic
61歳
PSA 17.0
過去1回経直腸的生検 no malignancy
T2WI
ADC map
Dynamic
67歳
PSA 11.5
過去1回経直腸的生検 no malignancy
T2WI
ADC map
Dynamic
前立腺の領域区分と前立腺癌の発生頻度
矢状割面
水平割面
Transition zone=25％
腹側
Central zone=5％
腹側
Peripheral zone=70％
McNeal, J.E., et al : “Anatomy of the prostate. Implication for disease” (edited by Bostwick, D.G. :Churchill Livingstone). P1-14. 1990
当科での前立腺生検方法（2004年～）
原則として全例、生検前にMRI撮影
MRIで癌を疑う部の
＋
標的生検（適宜）
②③
③②
PZ 10ヶ所生検
前立腺癌の治療
前立腺癌患者は
前立腺癌で死ぬのか？
Host側の要因
Virginia州における死因（1987-89に診断）
前立腺癌患者
67歳以上男性
(1207人死亡/1996人)
脳血管障害 6%
呼吸器疾患 6%
他の癌
12%
BPH患者
(2877人死亡/6586人)
その他
14%
その他
24%
前立腺癌
心疾患
37%
38%
脳血管障害 9%
心疾患
24%
他の癌
呼吸器疾患 11%
19%
A,B:59%
C: 13
D: 28
(Newschaffer et al. J.Natl.Cancer Inst.2000;92:613)
限局性前立腺癌に対する
前立腺全摘除術 vs 無治療
● T1b、T1c、T2 695例
● RCT（前立腺全摘 or 無治療）
● Median F/U 6.2年
● 癌死
4.6% vs 8.9%, HR 0.50, P=0.02
● 遠隔転移 9.8% vs 15.5%, HR 0.63, P=0.03
● 全生存率 84.7% vs 82.2%, HR 0.83, P=0.31
Holmberg et al., NEJM 347: 781, 2002
A
B
C
A 癌死
B 遠隔転移出現
C すべての死亡
前立腺癌の臨床病期分類
A
切除組織の≦5％
切除組織の＞5％
B
片葉の腫瘍
両葉にわたる腫瘍
（被膜を含む）
触知不能
PSA高値等のために
行った針生検で発見
C
片葉又は両葉の被膜をこえる腫瘍
精嚢に浸潤
D
固定又は精囊以外の
隣接臓器に浸潤
（膀胱頸部、外尿道括
約筋、直腸、肛門括約
筋又は骨盤壁）
所属リンパ節
への転移
所属リンパ節以外の
リンパ節、骨、その他の
臓器への転移
前立腺癌の組織学的分類
Gleason分類と本邦規約分類の対比
1
本邦規約分類
2
高分化
3
中分化
4
5
低分化
前立腺癌の臨床病期別生存率
厚生省前立腺研究班 9施設統計（1988）
％
100
A1 89.2％（n＝20）
実測生存率 （
％）
A1
B
A2 66.1％
A2 （n＝16）
C 51.0％
C （n＝101）
D1 47.5％
D1 （n＝37）
D2
D2 高分化＋中分化
39.6％（n＝98）
D2 （n＝211）
D2 28.0％
D2 16.0％（n＝83）
D2 低分化
B 72.7％（n＝73）
50
0
0
1
2
3
4
5 （年）
赤倉貢功一郎ほか：泌尿紀要, 34(1), 123, 1988.
前立腺癌の組織学的分化度別生存率
(％)
100
高分化（n＝161）
90
80
生存率
70
60
中分化（n＝550）
50
40
30
低分化（n＝320）
20
10
logrank test: p＜0.0001
0
100
200
観察期間（ヵ月）
原田昌興：臨泌, 50(4), 153, 1996増刊
前立腺癌の病期別治療方針
A
A1
B
A2
B1
C
B2
D1
術前内分泌療法
前立腺全摘除術または放射線療法
無治療
経過観察
D
術後内分泌療法
D2
内分泌療法
補助療法
手術療法
放射線療法
化学療法
腫瘍の進展速度と患者の年齢、全身状態を考慮して決定
前立腺癌の治療法
● 局所療法
① 根治的前立腺全摘除術
② 放射線療法
● 全身療法
① 内分泌療法
② 化学療法
早期前立腺癌は予後良好
治療法の多様化
z前立腺全摘除術
z 恥骨後式、会陰式、腹腔鏡手術
z放射線療法
z 外照射（3次元原体照射、IMRT、粒子線）
z 密封小線源（125I、192Ir）
z無治療経過観察
z（内分泌療法）
前立腺癌の局所療法
前立腺周囲の解剖（腹面）
恥骨前立腺靱帯
深陰茎背静脈
の浅枝
前立腺
下腹壁動静脈
精管（切断後）
閉鎖神経
内腸骨動静脈
上膀胱動脈
外腸骨動静脈
膀胱
総腸骨動脈
参考
鳶巣賢一：「癌の外科－手術手技シリーズ
泌尿器癌」（垣添忠生編）, メジカルビュー社, 1992.
前立腺周囲の解剖（側面）
恥骨前立腺靱帯
深陰茎背静脈
膀胱
前部尿道
精
嚢
骨盤神経節
参考
神経血管束
鳶巣賢一：「癌の外科－手術手技シリーズ
膜様部尿道と外尿道括約筋
泌尿器癌」（垣添忠生編）, メジカルビュー社, 1992.
根治的前立腺全摘除術の概略
サントリーニ静脈叢の処理
尿道の切断
恥骨後式逆行性
R. Kirby, 1997
精嚢、精管膨大部の剥離切断
膀胱との切断
恥骨後式逆行性
R. Kirby, 1997
尿道膀胱吻合
摘出標本
精
嚢
精管膨大部
前立腺
恥骨後式逆行性
R. Kirby, 1997
前立腺全摘除術に伴う合併症
●勃起不全
z 神経温存を行わなかった場合は必発
z 神経温存を行った場合、十分な勃起能が回復するまでに
数カ月～約1年位を要する（回復しないこともある）
●尿失禁
z 多くはカテーテル抜去後の一過性のもの
●その他
z 尿道狭窄、直腸損傷
z 尿道損傷、リンパ膿腫と感染
荒井陽一：臨泌, 50(4), 195, 1996年増刊
術中電気刺激による勃起神経温存の確認
陰茎海綿体
内圧測定装置
膀胱 +
-
前立腺
電気刺激装置
神経刺激シェーマ
摘出前
④
③
②
①
⑥
①
③
①
⑥
⑤
④
摘出後
（左神経温存、右神経切除）
⑥
③
①
②
根治的前立腺全摘除術後の成績
評価対象：臨床的局所限局性前立腺癌（T1、T2）955例
病理学的病期別PSA非再発率（PSA 0.2ng/mL未満）
1.00
限局癌
被膜局所浸潤
被膜外浸潤
Gleason＜7
被膜外浸潤Gleason≧7
非再発率
0.75
0.50
精嚢浸潤
0.25
リンパ節転移
0.00
0
2
4
6
追跡期間（年）
8
10
Johns Hopkins Hospital
Walsh, P.C., et al.: J. Urol., 152, 1831, 1994.
前立腺全摘後PSA再燃症例の経過
前立腺全摘
PSA再燃
追跡期間
1997例
315例（15％）
0.5～15年（平均5.3年）
治療
PSA再燃
８年
転移出現
癌死
5年
(Pound C.R., et al., JAMA, 1999)
前立腺全摘後PSA再燃症例
に対する治療
z 放射線療法
z 内分泌療法
前立腺全摘後PSA再燃に対する放射線療法
(n=37)
(n=501)
3y 74%
5y 54%
（当院）
(Stephenson AJ, et al., JAMA, 2004)
前立腺全摘後PSA再燃に対する
内分泌療法後の骨転移出現率
PSA再燃
1352例
内分泌療法開始 355例
Moul J, et al., J Urol, 2004; 171: 1141
放射線療法
● 体外照射法
種類
方法
高エネルギーX線（リニアック）、重粒子線
多門BOX照射、原体照射
強度変調放射線治療 （IMRT）
● 組織内照射法
種類
方法
密封小線源 (192Ir、125I)
アフターローディング （192Ir）
永久留置 （125I）
当院の旧ライナック装置
4門対向照射
„
照射線量
„
„
66 Gy (内分泌療法併用)
60 Gy (全摘後PSA再発)
当院の新ライナック装置
多分割しぼり
(multileaf collimator)
照射野確認
(ライナックグラフィー)
治療時の患者固定
（バックロック、体幹部シェル、足枕を用いて固定する）
3次元原体照射法
照射線量 (3D-CRT)
„ cT2-T3
„ 内分泌療法併用
„ 70 Gy (2 Gy×35回)
„ 経験蓄積とともに徐々に線量増加予定
„ 全摘後PSA再発
„ 64.8 Gy (1.8 Gy×36回)
従来の一様なビーム
IMRT
強度に変化のあるビーム
粒子線治療
粒子線医療センター
高線量率線源（HDR）
アフターローディング法
192Ir
125I
シード線源永久挿入
前立腺癌の内分泌療法
前立腺癌の主な内分泌療法
内分泌療法
薬
剤
主な作用機序
去勢
抗アンドロゲン剤
精巣摘出術
（除睾術）
－
テストステロン産生臓器の摘出
薬物的去勢
（LH-RHアゴニス
ト）
酢酸ゴセレリン
酢酸リュープロレリン
下垂体LH-RH受容体のdown
regulation
（テストステロン低下）
ステロイド性
酢酸クロルマジノン
アンドロゲン受容体との結合阻害
間脳へのnegative feedback作用
（テストステロン低下）
非ステロイド性
ビカルタミド
フルタミド
アンドロゲン受容体との結合阻害
エストロゲン剤
副腎皮質ステロイド
間脳へのnegative feedback作用
ホスフェストロール
（テストステロン低下）
エチニルエストラジオール 癌細胞への直接効果？
デキサメタゾン
プレドニゾロン
副腎由来アンドロゲンの抑制
各種内分泌療法の作用機序
視床下部
LH-RHアゴニスト
エストロゲン剤
抗アンドロゲン剤
（ステロイド性）
副腎皮質ステロイド
下垂体
精巣摘出術
精
巣
副
腎
抗アンドロゲン剤
（ステロイド性、
非ステロイド性）
前立腺
前立腺癌のホルモン抵抗性の獲得
内分泌療法の選択
● 1st line
去勢術
LH-RHアゴニスト
LH-RHアゴニスト+抗アンドロゲン剤
（Combined androgen blockade; CAB）
抗アンドロゲン剤
Antiandrogen withdrawal syndrome （AWS）
● 2nd line
エストロゲン剤
副腎皮質ステロイド
MAB療法 対 去勢単独
■NCI INT-0036：全例の生存率
100
生存期間
中央値
80
酢酸リュープロレリン
＋フルタミド
303例
35ヵ月
酢酸リュープロレリン
＋プラセボ
300例
29ヵ月
病期D2
生存率（％）
60
酢酸リュープロレリン
a)
40
＋フルタミドb)
酢酸リュープロレリン
20
a)
＋プラセボ
p＝0.03
0
0
24
48
72
96
120
追跡期間（月）
a)酢酸リュープロレリン1.0mg／日（本邦の承認用量3.75mg／4週）
b)フルタミド750mg／日（本邦の承認用量375mg／日）
Crawford, E.D.: Eur. Urol., 29(Suppl. 2), 54, 1996.
MAB療法 対 去勢単独
■EORTC-30853：全例の疾患特異生存率
生存期間
中央値
100
90
酢酸ゴセレリン
＋フルタミド
163例
42ヵ月
除睾術
163例
29ヵ月
病期D2
80
70
生存率（％）
追跡期間の中央値7.2年
60
酢酸ゴセレリンa)
＋フルタミドb)
50
40
30
除睾術
20
10
p＝0.0008
0
0
2
4
a)酢酸ゴセレリン3.6mg／4週
b)フルタミド750mg／日（本邦の承認用量375mg／日）
6
8
10
追跡期間（年）
Denis, L.J., et al.: Eur. Urol., 33, 144, 1998.
Antiandrogen withdrawal syndrome
間欠的アンドロゲン除去療法の考え方
PSA検診は最終的に
前立腺癌死亡率を
減少させ得るか？
米国における前立腺癌の推移
発生率
死亡率
PLCO trial
(The Prostate, Lung, Colorectal and
Ovarian Cancer Screening trial)
z 米国NCI、1993～2009年の16年計画
z 55～74歳の男女155,000人を介入群と対照群に
無作為割付け（2001年7月に症例組入れが終了）
z 前立腺癌 直腸診（組入れ時）
PSA（組入れ時と年1回5年間）
z 直腸診とPSAで検出した前立腺癌の死亡率減少
効果と本法の感度・特異度・PPV・罹患率・病期・
生存率
ERSPC trial
（European Randomized Screening
for Prostate Cancer trial）
z ヨーロッパ 7カ国
z 55～69歳男性18万人を介入群と対照群に無作
為割付け（2001年末で16.3万人組入れ済）
z PLCO trialとほぼ同様の方法
PSAによるスクリーニングが主体
z 2010年頃までに結果が判明する予定