新規抗真菌剤の創薬研究

N
-
阻 害作周 を 有 す る
新 規 抗真菌 剤 の 創 薬研 究
息訂a
M y T畳s息o y 且
n S f c 訂a S e
2 0 0 3
年
増 測 み や 子
日次
序論
…
4
…
本論
新規 N
第1 章
-
M y ri st
ylt r
o
a n sf e r a s e
(N
m
t)
阻害剤 の 合成 と 構造活性 相関
l
に 関す る 研 究
-
ド化合物 の 探索 と生 物活性
第1 節
リ
第2 節
誘 導 体 の 合成方針
第3 節
リ
ー
ド化 合 物
ー
第1 項 リ
) リ
ー
及 びベ
､
ド化合物 1
ド化合物 且
ー
a
1
､
及び
C 3
位 誘導体 の 合成
c
)
c 7
位誘導体 の 合 成
d)
C 5
位誘導体 の 合成
-
-
-
第2 項
c 4
第3 項
c
-
a
N
c 4
-
m t
-
ベ ン
ゾラ ラ
ン
阻害剤 の 複合体結晶構 造情報 を 利 用 し た
位 の 最適化
第5 項
c 5
位
-
第1 項
c 2
1
位
c 7
-
､
-
の
位
-
の リ ンカ
第 2 項 化合物 の 合 成
) ア ミ ド誘 導体
チオ
)
フ
d)
エ
c
ェ
ー
エ
-
ー
テル
-
-
ー
-
-
-
-
-
-
-
誘導体
ル
テル
誘導体
16
-
18
-
-
18
-
-
19
-
､
-
-
-
-
-
-
i
-
-
-
ェ
ニ
ル
-
基 の 導入
-
22
I
-
28
31
31
-
1
-
-
-
-
-
-
-
27
-
⊥
-
誘導体
ネチ
14
-
-
1
を介 した フ
14
-
-
置換 基 の 導 入
その
14
-
-
13
-
-
-
a
b)
-
-
置換 基 の 最 適化
c 2
-
12
-
-
c 3
第4 節
合成
-
側 鎖 の 最適化
第4 項
-
合 成 と 貴通化
-
-
側 鎖 部分 の 効率 的 な 最適化
-
ン 誘導体 の
個 鎖部誘 導体 の 合成
c 4
-
-
ン ゾ フ ラ ン 誘導体 の
及びベ
､
b)
ゾフ ラ
ン
12
-
一
32
32
-
-
-
-
-
32
33
33
) 比 較対 照 化合物
-
-
35
-
e
第3 項
誘導体 の 酵素 阻 害活 性
c 2
-
in
､
vi t r o
抗貴簡活性
､
な ら び に 体 内動 態
第4 項
フ
ニ
ェ
ル
エ
-
テ ル体の
ー
最 適化
ベ ン
ゾ フ ラ ン 阻 害剤 の 評 価 の た め の 擬 似 i n
とカ
セ
) 擬似 in
vi v o
a
b)
･
カセ
) ラ
c
(
第5 節
ト投 与
ア
ト投与 p
ッ
ト全 身 カ
ッ
in
v
ツ
iv
ン
p K
試験 及 び に i n
セ
イ
K
試験
-
iv
o
ツ セ
ル にお
抗真菌活性
-
-
その
a
N
m
t
2
-
-
に 対 す る 阻 害活性
新規 N
エ
第1 項
ー
エ
エ
-
-
ー
ー
47
-
50
-
51
55
-
55
-
-
M y ri st o y lt r
テル
-
-
-
a n sf e r a s e
(N
m
t)
阻害剤 4 4 g
誘導体 4 4 g
の in
-
テ ル 誘導体 4 4 g の ラ
ッ
の
抗貴簡活性
ト全 身 カ
ン
-
ジ ダ感 染 モ デ
テ ル 誘 導体 4 4 g の カ ン ジ ダ感 染 症 標的 臓 器 ア
に お け る効 果
55
56
-
-
viv o
46
47
-
-
･
-
-
-
-
-
ツ
57
-
-
57
ル における
抗真菌活性
第2 項
-
-
生 物活性 に 関す る 研 究
第1 節
-
-
酸安定性
第2 章
45
-
-
”
) 抗 真 蘭活性
結論
44
-
a
第6 節
44
-
第 4 項 抗真菌活性 と 酸安定性
b)
ー
-
-
第 2 項 ケ ト ン 誘導体 の 設計
c
43
け る 抗其菌 活性
第 1 項 ケ ト ン 誘導体 の 合 成
第3 項
ー
-
抗真 菌活性)
o
-
イ
-
ジ ダ感 染 モ デ
40
-
-
-
置換 基 の 最 適化
c 2
v
yi v o ア
36
-
-
-
35
-
-
-
第 6 項 阻害剤 の 選 択性
ッ
-
-
ノ 酸置換
第5 項 アミ
第7 項
-
-
-
57
セイ
-
ー
-
59
第2 節
エ
ー
第1 項
エ
第2 項
エ
第3 項
エ
テル
ー
ー
ー
誘導体
舶g の in
v it r o
テ ル 誘導体 4 4 g の C
抗葉蘭活 性
l bi c a
n s
テ ル 誘導体 4 4 g の 抗 真菌 ス
ペ
テ ル 誘導体 4 4 g の C
.
.
a
a
l bi c a
n
s
の
-
増殖 曲線 に お よ ぼ す作 用
ク トル
エ
ー
テ ル 誘 導体 4 4 g の
-
60
-
-
-
-
-
-
60
-
-
-
62
-
薬物動 態
-
-
-
-
-
-
63
l
第4 節
結論
総括
-
謝辞
-
Ⅹ 線結 晶 構 造 解析
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
71
72
-
72
I14
121
131
-
-
67
1 23
-
-
-
-
-
-
66
-
-
化合 物 の 評 価法
審 査委貞
-
-
化 合物 の 合成法
主 論文 日 録
-
-
実験 の 部
参考 文献
60
薬 剤排 出 ポ ン プ 欠損 株 に
村す る 抗真 菌 活 性
第3 節
-
13 2
序論
深 在性真 菌症 は 免疫不 全患者 に 発 症す る 日 和見感染症 で あ る が
痛
等 で 免疫能 が 低 下 し た 患者 が 多 く な る と 共 に
AID S
､
重篤 な 探在性真菌 症 は
f o T7n
A sp
e r
(C
a n C e
o
g ill u
P
s
n
.
fo
eo
ig a t u
L m
さ れ る 抗真菌剤 は
か
､
c
a n
di d
a
lb i c
a
a n
s
) 等 の 酵 母 状真菌 が 主 なも
ig
m
.
て は
つ
c e
n n a n
(A P
s
臓器移植 や
､
途を 辿 っ
一
時 に そ の 基 礎 疾患 以 上 に 生 命 を 脅 か す存 在 と な る
､
し て 分離 さ れ る 真菌 は
n e
増加の
､
近年
､
い
a lb i c a n s
) や
.
の で
等 の 糸状菌 が 増加 し て
t u s)
a
(C
あ
たが
っ
ト5
る｡
原 因菌と
｡
C ry p
to c o c c u s
最近 に な っ
､
従っ て
て
､
今 後 開発
､
酵 母 状真菌 と 糸状菌 の 両 方 に 有効 で あ る 辛 が 必 要 に な
､
て い る.
っ
て
きて
い
る｡
深在性真菌症 に 用 い られ て
Ⅰ
る 薬剤
い
深在性真 菌 症 は 死亡 率 の 高 い 重 篤 な 感 染 症 で ある に も か か わ ら ず
に使用 さ れ て
ビリ ミ ジ
1
.
ポリ
ン系
い
､
る 抗真菌剤 は
アゾ
リボ
､
ア ン ホ テ リ シ ン B (A M P H
OIi
l
t1 0
･ JL
/
l t}
0
′
:戸
一
′
ク
ク
ー
ク′
ク
ラ イ ド構 造 を 有 す る ｡
的 に結 合 し
(カ
ン
は
､
2
ジ ダ属
､
￣
｡
H
1962
E
N H
2
年 に 開発 さ れ た 最 も 古 い 抗 真 菌薬 で
ア ン ホ テリ シ ン B
は
､
真 菌細胞 膜 の
細胞膜 の 構造 を 直接的 に 破壊す る
､
6 8
種類 に 限 定 さ れ る
■
%
ア ン ホ テリ シ ン B
､
O H
CO
”
#
〆
ノ
4
ラ イ ド系
ロ
ク
マ
O il
O tr O ff
O tt
0 H
プ チ ド系 の
ペ
ン
エ
B)
,tl
0
･,
tth
-
0
Il l,
l
､
そ の 治療
､
ド系 抗 真 菌剤
ン マ ク ロ ライ
エ
系
ル
-
化学構 造 別 に 分類 し た 場 合 ポ リ
､
現在
､
クリ プ ト コ
ツ
カス
属)
の み
こ
な らず
エ
､
ポリ
ル ゴス テ ロ
と で 真菌 の 増殖 を 抑 え
､
糸状菌 ( ア ス
ペ ル
ギ
ー
､
エ
ンマ ク ロ
ル に不
可逆
酵 母 状 貴簡
ルス
属)
に対
し て も 殺菌 的 に 作 用 し強 力 な 抗貴簡活性 を 示す
ど の 重篤 な 副作 用 を 引 き 起 こ す た め
使 用 困難 で あ る
2
ビリ ミ ジ
.
と が 問題 と な
こ
っ
十 分 な 用 量 を 投与 で きな
､
て
い
&
シ トシ ン デ ア ミ ナ
9 ll
-
る｡
｡
5 F U
-
-
ビリ ミ ジ
ン
系 薬剤 の
フル シ
ンは
トシ
真菌 類 に 存在す る シ ト シ ン
､
り 其 菌 細 胞内 に 選択 的 に 取 り 込 ま れ た 後
ミ ノ化され 5
フ ル オ ロ ウ ラ シ ル(5 F U )
-
-
増殖 を 抑制す る
た 単剤で 使用 した 場合
アゾ
-
シ トシ ン デ アミ ナ
､
となり
糸状 菌 ( ア ス
､
ペ ル
耐性獲得 が 速 い
､
こ
真菌 の
､
酵 母 状 真菌 ( カ ン ジ ダ属
｡
た 抗真菌活性 を 示 す が
ギル
ー
ケトコ ナゾ
ル
ゼ によ
-
作用 に よ り
コ ツ
脱ア
､
真菌
､
に対 し て は 優 れ
カ ス 属)
に 対す る 抗真菌活性 は 弱く
属)
と が 臨床 上
-
問題 点 と さ れ て
の
い
る
ま
､
12
｡
t:
V
N
Q
ル ゴス テ ロ
(特 に フ ル
コ
ナゾ
-
現在最 も 汎用 さ れ て い る
､
ー
ルの
ル)
｡
は
し
!冨
n
ため
o
D i
N
N
ル 系薬剤
ル
-
N
N
r
フル コ ナゾ
〟
常
#T =
a
-
ス
ゼの
ミア
-
合 成 阻 害等 に よ り
D N A
ク リ プト
､
-
パ
ル 系抗 真菌剤
ミコ ナゾ
て い る
臨床 上
､
F
5 FC
アゾ
症 例 が あり
掛
ゼ
-
.
.
い
)
-
3
腎機能障害 や 造 血 器障害 な
､
ン 系抗 貴簡 剤
フ ル シ ト シ ン( 5 F C
の
しか し
｡
N
I
高 い 安 全 性 と 良好 な 組織 移行性 を 有 し
､
そ の 作 用 機作 は
生 合成 に 関与す る チ ト ク セ
-
ム P 450
､
真菌 の 細 胞膜 に 存在す る
依存性 ス テ ロ
ー
ル 14
α
一
エ
脱メ チ
ル
酵素 に 選 択 的 に 作 用 し 結果 と し て 細胞膜 の 合成 を 阻 害 し て 真 菌 の 増 殖 を 抑 制 す る
そ して 上記 ビリ ミ ジ
ス
ン 系抗 真菌剤 と 同 様
13
,
その た め
｡
互 作 用 な どが 臨床 上
な問題 と な
リボ
プ チ ド系
ペ
甲
て
っ
い
肝臓 の
､
属)
N
”
PO
代謝酵素 と の 相
P4 50
15
る｡
抗真菌剤
RB
HQ
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'
I
fL
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〃∼
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,
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㌔
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小
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0
0
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礼 メ
0
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FD
鴨
-
r
′
カ
ツ
に 対す る
.
-
･
H
O
O
H O
N a O IS O
H O∼
､
､ 一
句
ルス
コ
効果 を 発揮す る た め に 長
､
,
･
-
R O
､
耐性菌 の 出 現
､
ャ ン デ ィ ン 類)
あり
ク リ プト
､
ギ
ペ ル
t K)
｢
.
H N
で 大き
(キ
糸状菌 ( ア ス
､
こ の 薬 剤 の 作 用 は 静菌 的 で
14
｡
期 間 の 投与 が 必 要 と さ れ る
.
酵 母 状真菌 ( カ ン ジ ダ属
､
に 対 し て は 優 れ た 抗葉蘭活性 を 示 す が
属)
抗 真 菌活性 は 弱 い
4
｡
､
O Il
一
一
∼
句
O H
♂
日0
/g
F E)
カ ス ポフ
リボ
ジ
ァ ン
-
プ チ ド系薬剤 は
ペ
成酵素 を 阻 害す る
こ
て は
ー
ァ ン
症 の 治療薬 と し て
カ ン ジ ダ症 の
､
､
､
グル カ
ジ ン(
M K 0 9 9 1)
ミカフ
-
ァ ン
ジ
が
ン( F K 4 6 3)
い
ル ス に対
る｡
1
6 17
,
｡
グ
年 に 米国 と ヨ
が
1
2002
て
い
有し
るが
､
､
､
8 20
￣
つ
､
ル カ ン 合 成酵素 阻 害剤 と し
ー
両薬剤ともカ
ン ジ
ギ
ルス
ルス
症と
ダ に対 し て は 殺
し て は 静菌 的 に し か 作用 し か
､
い
合
真菌 の 細
ギ
現在臨床 で 使 用 さ れ て い る 抗貴簡剤 は
ン
ン は 其菌 の
ペ ル
強 い 副作用 や 耐性菌 出 現 な ど の 問題 が 生 じ て
有効 且
グル カ
年 に 日 本で ア ス
点 滴 静注 で の み と そ の 使 用 は 限 定 さ れ る
の よう に
-
ペ ル
収性 が 悪 い た め
以上
｡
-
アス
､
ペ ル
-
,
ロ ッ パ で
菌的 に作用 する が
アス
ギ
2 00 1
βD グ ル カ
1 3
ン 合 成 酵素 を 阻 害 す る 薬剤 は
細胞 に 致 死 的作 用 を 示 す
治療薬 と し て 認 可 さ れ て
､
ン( F K 4 6 3)
と で 抗 真 菌作 用 を 示す新 し い 抗真菌薬 で あ る
ジ を 与え
カ ス ポフ
､
ジ
真菌 の 細胞壁合成酵素 の ひ と つ で あ る
､
主 要 な細 胞壁 の 構成 成分 で あ る た め
胞壁 に ダ メ
ァ ン
ミカ フ
ン( M K 0 9 9 1)
ま た経口吸
､
｡
｡
そ れ ぞ れ 優 れ た 特徴 を 有 し
る ため
､
新 し い 作 用機 序を
安 全 性 の 高 い 新規抗真菌剤 の 開発 が 早 急 に 求 め ら れ て
い
る｡
しか し細
菌 感染症 の 場合 と 比
べ て
そ の 理 由と して
る の が 現状 で あ る ｡
い
深在性真菌症 に 対 す る 抗真菌薬 の 開発 は 著 しく 立 ち 遅 れ て
､
真菌類 は
､
原 核細胞 で あ る 細 菌 と は 異 な り
､
高等動植 物 と 同 じ 其 核細胞 に 属 し類似 の 代謝系 を 有 し て
質 的相 違点 が 少 な い
の
有 す る 薬剤
こ と が あ げ られ る
すなわち
､
る ため
い
刺 ( 目 的 と す る 薬 理 活性 が 強く
い
動物細胞 と
化 学療法係数 の 高 い 薬
､
副作 用 が 少 な い 薬剤) を 発見
､
､
こ の こ と が 真菌 に 対 し て 優 れ た 選択毒性 を
｡
人 に 対 し て は 毒性 や 副 作 用 が 少 な
､
植物
､
､
開発 す る こ と を 困難
､
1
に して
る｡
い
こ の よ う な背 景の
著者 は
強 い 抗真菌活性 ( 殺 菌 的)
の
性菌 に も 有 効
経 口 投与 可 能
5)
､
､
II
.
N
M
.
N
.
t の
m
a n sf e r a s e
(N
m
-
M y ri st o y lt r a n s f e r a s e
N
は
t
m
を 増加 さ せ
質の
互作 用を引 き起
r f2
c e ,
)
､
vi si a e
るが N
､
V
b
u n it
a c u ol a r
(S
m t
.
c
薬 物相 互 作 用 の 回避
6)
､
開発 を 目 指 し
た 深在性抗 真 菌剤 の
っ
7)
､
本
､
阻 害剤 の 創妻
t)
1
(G
)
るが
い
3
2 1 2
-
ミ リ ス トイ ル C
､
( F i g tl r e l)
｡
だ けで なく
,
p a l)
の
著者 は 以 下 の 理 由 か ら
､
細胞 質 に 存在す る 酵素 で
N
-
2
､
A D P
s o r ti n
6
o
g 15
-
､
27
,
ある
､
In
it
v
p s 1 5) の N
の
ro
f act
-
or
い
(A
f l)
r
､
ミ リ ス トイ ル
生 育 に 必須 で あ る と 報告 さ れ た
は 全身性貴簡感染 症 の 原 因菌 で あ る
C
.
-
実験 に お い て
1
細胞質 内申 の あ
化は
28 31
､
や C
.
n
基を
質 の 脂溶性
質問 の 相
シスなど
様 々 な生
-
-
､
プロ テイ
rib o s y l ati o n
ン類 : G
f act o
真菌 s a c ch a r o
ま たin
￣
ル
はタ ンパク
G
､
A D P
｡
a lb i c a n s
o
か ら ミ リ ス トイ
A
シ グ ナ ル 伝達系 ヤ ア ポ ト
rib o s yl ati o n
(V
o
､
ミ リ ス トイ ル 化 は タ ン パ ク
質 と 細胞膜 と の 可 逆 的 な 相 互 作 用
p r o t ei n
e r vi si a e
ル ス の
末端 グリ シ ン に
2 4 25
こす
て
い
現在数多く報告 され て
､
物学 的 プ ロ セ ス に 関 与 し て い る
α su
安全性
の
既 存 の 抗 貴 簡剤 の 耐
4)
､
m t
N
タ ンパク
､
ク トラ ム
ペ
) を 新規抗真 菌剤開 発 の 標 的 酵素 と し て 選択 した
(N
結合 さ せ る 転移酵素 で あ る
(A
イ ル を持
ァ
数多 く の 真核細胞 や ウ イ
､
る 特定 の タ ン パ ク
p r o t ei n
と 同等以 上
標的酵 素 と し て の 可 能性 に つ
真菌 の 生 育 に 必須 の 酵素 は
N
ル
-
ア ン ホ テ リ シ ン B と 同 等 以上
2)
､
｡
ri s t o vlt r
v
広 い 抗貴簡 ス
3)
､
ナゾ
フル コ
新 し い 作 用 機作
1)
､
と 理 想的 な プロ フ
研究 を 開始 し た
1
中
v it , v
fo r m
e o
a n
m
y
r
2
c e
s
の 実験 で あ
c e
の
生育に
ウス
へ
F ig
u re
感 染力 が 消失す る こ と が
の
1
N
.
0
M y ri st o y l C
ll
C
o
A
n sf e r a s e
y ri st o ylt r a
m
-
u n
g al N
N
m t
は
既に
N
m t
､
ロ
C
病原 性真 菌 の 中 で 最 も 症例 が 多 い カ
ミ ノ 酸 か ら 構成 さ れ て お り
に選択 的 に作用 す る N
また
m t
N
5
､
N
万 程度と小 さ
､
ト
ヒ
N
m t
い こ
とから
､
Ⅹ
ヒトの N
､
る 薬剤 の
い
e
を 阻 害す る 事 に よ
そ れ ら の 構 造が 明 ら か に さ れ
つ
n
jTo
e o
r m a n c e
ダ 症 の 原 因蘭
と の 相同性 は
m t
t
u s
.
c
.
4 5 0/o
a
A
,
.
ju
lbic a
と低 い
ns
m
こ
の N
の N
､
c
a
.
lb i c
細胞質 に 存在 す る 可 溶性酵素 で あ り
､
阻 害剤 は
､
1
｡
は 451 の ア
mt
とか ら
､
35 3 7
ある
つ
と
m t
a n
s
｡
線結晶解析 の た め
N
m
os o m
ig a t
C
､
ふt 阻 害剤 の 開発 が 期待 で き る
新規 な作 用 機序 に 立 脚す る
臨床 で 使 用 さ れ て
.
､
ンジ
ら
の 結 晶化 が 可 能 で
酵素 の 高次 構造 に 立 脚 し た 合 理 的薬物 設 計 が 可 能 で あ る
更に
2
C
に 選 択 的 な 阻 害剤 を 開発 す る こ と が 必 要
t
m
､
は 膜結 合 タ ン パ ク と 異 な り
m t
34
｡
R N A
ことか
albic a n s
.
グ さ れ て おり
ン
ニ
ー
マ
A
o
R ib
晴乳類細胞 に も 存 在す る
病 原 性真菌 で あ る
はク
M y ri s t o yl C
e
o so n
､
トの
量が
且
-
m
､
で は
a lb i c a n s
.
i
生 じ る 副 作 用 を 避 け る た め に 真菌 N
である｡
ヒ
o
m t
Rib
しか し
c
プ により明らか にされた
ー
?
A
o
を 欠損 さ せ た
m t
I
R N A
m
て
)
m t
C
F
N
当社 の 研 究 グ ル
､
(N
更に
,
し
-
㌔
っ
3 2 33
こ と が 証明 され て い る ｡
も 必須 で あ る
あり
分子
､
れら
こ
､
｡
耐 性発現 や 薬 物相 互 作 用 等
欠点 を 克服 出 来 る 可 能性 が あ る
現在
､
｡
創薬研究 の 戦略
感染 症 治療薬 を 開発す る 場合 薬物動態 の 問題 で 臨床 開発 が 失 敗 す る ケ
､
報告 さ れ て
い
次元 最 適化+
るため
: M
u lti
-
､
di
ー
ス
が多く
化合物 の 抗 貴簡作 用 の 増強 だ け で な く 体内 動 態 の 測定等 ｢ 多
､
■O ti 血 z ati o
p
m e n si o n al
n
(
M D O)
､
を 創 薬研 究 の 早期段 階 か ら 開始す
る 事が重 要で あ る と 考え た ｡
in
抗貴 簡活性 と i n
v it l V
れて
るが
い
酵素( N
を 行う こ とが 可 能 で あ る
方を組 み 合 わ せ る こ と に よ り
3
既存 の
.
現在
4l
42
,
､
N
ゾチ
ベ ン
が 真菌 N
m t
F i g Ⅵ･r e 2
K
?
”
.
＼
/
ゾ
ア
(I)
-
誘導体 c
ル
-
c 58272
N
n o w n
i n h ib it
m t
o rs
38 39
,
と が知ら
更に
｡
標的
､
ati o n al
D
m
g D
e si g n
)
の
両
｡
･
い
&
S C 5 8 2 7 2 ( I)
-
-
i
J
-
B
0
(I V )
U 監 3 7 0 ,4 8 5
･
､
M
o H
(V )
U K 3 7 0 ,7 5 3
･
､
( V I)
43 4 4
,
る ｡ ( F ig tl r e 2)
?
3
”
o
TT T f T P
･
H
r
e
O
悔: ㌻♭
>
-
NH
他:
o
> E
^
2
U K
C P 1 2 3 ,4 5 7 ( I V )
ⅠⅠⅠ
(
2
^
-
r
ミ リ ス テ ン 酸誘導体 I I I
､
3
NB
0
B
4
･
”
n l
s c 6 1 2 1 3 (I I)
･
､
p 1 2 3 ,4 5 7
阻 害剤 と し て 報告 さ れ て
v
こ
効率良く 化合物 の 最適化
､
創薬研 究 を 行 う こ と に し た
､
”
”
ことで
と 論 理 的 薬物 設 計( R
M D O
､
プが 存在す る
ッ
に
つ
阻害剤
t
プチ ド性誘 導 体 s
ペ
､
m
般 に 遭 遇す る 問 題点 の 1
間 題 を 早期 に 解 決 で き る と 考 え た
この
著者 は
｡
一
抗真菌活性 の 値 に 大 き な ギ ャ
o
次 元 構造情報 を 誘導体 設 計 に 用 い る
の 3
)
m t
iv
抗貴簡剤 の 研 究 で
､
を 行う こ と で
M D O
､
v
また
･
3 7 0 ,4 $ 5
W
‖
…
､N
tI 2
( V)
や
r
tI
”
-
他:
o
> H
^
W
U K 3 7 0 , 7 5 3 ( V I)
･
こ
れらのうち S C
ら によ
､
っ
･
5 82 7 2
て 報告 さ れ た ｡
(I) は 最初 の 真菌 N
この ペ
m t
選択 的 阻害剤 と し て 1 9 9 5 年 に D
プ チ ド性 阻 害剤 は
A rf 2
(A
D P
rib o s
yl ati o
n
f a ct
or
e
v ad as
2) の
基
質 ペ プチ ド
-
と 非常 に 強 い が
して
害 しな か
てi n
v
N
p
は
g
c
a
iL M
)
,
は c
.
a
lbic
A
､
N
.
2 0 FL M
=
a n
ig
n
(M
IC
(M
IC
s
e r
あ る と 考 え られ る
ゾチ ア ゾ
の グル
(I C
M
c
.
い
=
50
a
iv
4
.
s
N
-
<
o 5
M
1 400
n
,
)
の
ル
u K 3 7 0 ,7 5 3
阻 害剤 は
( V I) (I C
1
lb i c a
n
に対 し て in
s
F
1 0 0 FL M
gi ci d al C
u n
IC
C
､
)
5
=
0
C
s
6 4 FL M
)
N
jTo
a n s
に 対 し弱
い in
濃度 で
86%
2001
年の
v
it
r
2 B
･
:
M IC
(
r m
(a)
a
lbi c
c
､
減少 さ せ た
こ
50
I
生育を阻
に対 し
a l bi c a n s
.
)
S
､
･
c
d
] を 示す が
e c a n oic
e r e vi si a e
抗真菌活性 を示 す
o
の
a ns
15 0 iL M
=
ot et r a
ro m
･
50
と より
a ci d
(
M IC
､
｡
(ⅠⅠⅠ)
10
=
ま た 本化 合物
｡
真菌 の
､
2
優 れ た 選 択性 を 示
､
.
IC
選択性 は 著 しく低 下 した
2 0 FL M
=
c
M F C)
に対 する
m t
m t
(ⅠⅠ) は
(
-
) 阻害活性 は
N
濃度 で も
61213
･
a
倍 も 弱く
o n c e n t r ati o n
H
o
n e
(C
m t
の
ス テ ン 酸誘導体
･
N
n s
a
A LY A S K L S N H
N
m t
阻害剤 で
｡
､
) を 誘導化す る
M
は
阻 害活性 と
m t :
4 0 FL M
m
.
lb i c
a
.
に 対 して は 2 5 0
)
ベ ル で
u m
m t
40 p M
=
の で
=
50
86
n
)
l
ス ク
､
とで
こ
2 2 1 st A C S
､
M
強力 な
N
a
) に導い て
抗 真菌活性( M
v it 7 V
c
IC
=
at i o n
al
M
e e ti n
g で フ ァ
グか ら 発 見 さ れ た C
ン
ニ
-
N
m t
阻 害剤
る｡
い
u K
中
この
0 0 9 i L g/
L)
m
.
･
で
P 1 2 3 ,4 5 7
･
3 7 0 ,4 8 5
､
U K
イザ
( V ) (I C
3 7 0 ,7 5 3
･
社
ー
(I V )
42
=
50
( V I) は
を 示す こ とが 報告 され
て
る｡
こ の よう に既存 の N
v
N
a
の C
プ チ ド性 阻 害剤
ペ
ある
で
酸構造 を 持 た な い S
プ に よ り報告 され た も
ー
) と
C
､
H
､
=
活性 を
の
m t
ベ ン
m t
s
細胞 レ
､
アミ ノ
､
N
(H
m t
ら に よ り報告 さ れ た ミ リ
ar a n
､
N
(Ⅰ)
殺其 菌活性 【M i n i m
t : I C 50
m
方
一
｡
(I) と 比 較 し て
･
a
た
っ
it r o で
s c 5 8 2 72
(C
しか しな が ら
る｡
い
ト
ヒ
､
5$272
･
｡
M
n
と そ の 誘導体
2
構造 を 基 に 設 計 さ れ た S C
の
n
G LY A S K L S N H
o
で
m t
阻害剤 の 中 に は
in
､
抗貴簡活性 を示 す化合物 は 見 出 さ れ て
新親抗 貴簡剤 N
著者 は ラ
ン
を 本研 究 の リ
討した
｡
ダム
ー
m
t
ス クリ
ー
ニ
ン
グによ
ド化合 物 に 選 定 し
情報 を 誘導体 の 設計 に 用 い
｡
い
な
抗 真菌活性 を 示 す も の は あ る が
い
､
in
｡
阻害剤 の 創 薬研 究
､
っ
種々
て
の
本研究 を 効率 良く遂行 す る た め に
り評価 し た
v it r o
そ の 結果
､
一
､
発見 さ れ た
c
a
N
m t
阻 害刺 :
R O
-
0 9 3 47 2
･
( 1)
誘導体合成 を 行 い 構造 活性相関 を 詳細 に 検
､
阻害剤 と
c
連 の 合成 し た 誘導体 は
抗 真菌 活性 の 改 善 だ け で な く
10
､
､
a
N
m t
複合体 の
Ⅹ
線結晶解析
研 究初期段 階 か ら
薬物動態 ( p K)
M D O
によ
に関 して も改
善さ れ た
汲0 0 9 4 $7 9
･
-
本論文で は
物 の 最適化
Fig u
re
3
.
､
( 4 4 g) を 短期 間 に 見 出 す こ と に 成功 し た
著者 の 行
っ
な ら び に種 々
､
O p ti mi
z a ti o n
o f th e
た
の
一
抗真菌活性 と 薬物動態 の 評 価 に つ
l e ad
u re
s)
連 の 化 合物 合成 と 構 造活性相関研 究 に よ る リ
c o m
p
o u n
d
い
･
わ
&%
F
F
R O 0 9 4 8 7 9 ( 4 4 g)
R O 0 9 3 4 7 2 ( 1)
･
(Fig
.
-
･
-
ll
て 論述 する
ー
｡
ド化合
本論
第
且
章 新規
1
節
N
-
n sE e r a s e
M y ri st o y lt r a
(N
阻 害剤 の 合 成 と構造 活性相 関 に 関す る 研
t)
m
究
第
リ
ド化合物 の 探索 と生 物活性
ー
新規 な 化学 構 造 を 有す る
合物 ライ ブラ リ
に
ー
を 選択 的 に 阻 害す る
IC
Fig u
19 4 p
=
50
re
4
･
M)
Ch
(Fig u
mi
e
al
c
て
い
つ
R O
イス
09 3472
-
･
o f th e
st ru ct u r e
㌻
H
O
ハ
メ.
3
モ
メ
-
は
1
､
c
al b i c a n s
に対する i n
者は
をリ
こ
､
1
と にした
ー
a
N
ー
プ
トス ク リ
ッ
(i) が 見 出 さ れ た
(c
｡
a
を行
ン グ
ニ
ー
社保 有 の 約 2 0 万 の 化
o cb e
N
IC
m t:
50
≡
た結 果
っ
0 9 8 FL M
･
c
､
H
､
a
s
N
N
m t
m t:
vit r o
a
d
c o m
p
o u n
d
･
｡
ノ
2
0
･
m t
le
ヽ
R O 0 9 3 47 2
化合物
ル
R
､
人
4
ヽ
阻害剤 の 探索 を 目 的 に
m t
4)
re
H O
N
(I)
に 対 し て 括抗 的 な 阻 害作 用( K
抗 貴 簡 活性 は I C 5 0
ド化合物 に 選定 し
､
=
3 9 0 FL M
i
=
と低
0 60 FL M
.
い
も
ので
) を示 すも
あ
っ
た
｡
の の
そ
こで
C
.
著
誘導体 合成研 究 を 展 開 し 構 造活性相関 を 検討す る
｡
12
第
誘 導体 の 合成方針
節
2
ラ ン ダム ス ク リ
c
N
a
と
t
m
ゾフ ラ
ベ ン
ン
グよ り得 ら れ た ベ
ン
ニ
ー
ゾフ ラ
ン
ン
誘導体
阻 害剤 の 複合体 の 結晶構造情 報 に 基 づ
い
の
1
て行
最 適化 は
っ
､
主に
た ｡ 以 下 に 誘導
体 の 合成方針 を 示す ( 耶g tL r e 5)
｡
(i) 化合物 1
側 鎖部 分 の 水酸 基 の 除 去 と 側 鎖長 の 最適化
の C 4
-
｡
c 4
-
側 鎖部分 の ア ミ
l
基
へ
(ii)
(iii)
各種 置 換基 の 導 入 に よ る 構造活性相関 の 検討 と 貴 通化
の
C 3
-
位 部 分 の 構造 活性相関 の 検討 と 最適化
C 2
-
F ig tl r e 5
｡
位部 分 の 構 造 活性相 関 の 検討 と 最適 化
･
M
o
difi c a ti o
軍r
n
N
st r at e
､
4
勺
3
メ
･
be
0
2
n
z of u r a n
-
0
_
/
⊂ =
=
=
0
C 3
-
=
⇒
位 の 最適 化
R O
0 9 3 4 7 2 ( 1)
･
｡
co m
p
ou n
ds
･
￡
C 4 位 の 最適 化
ヽ
′
R O
o f th e
人
H
0
'
gy
｡
･
0 9 4 6 0 9 ( 1 3 h)
-
且
C 2 位 の 最適 化
-
､
ヽ
4
0
′
R O
･
53
､
､
0
モ
､
F
ノ
モ
ヽ
≠
0
F
0 9 4 8 7 9 ( 4 4 g)
R ｡
-
13
_
0 9 8 3 2 5 ( 5 7j)
.
0
〔
N
i:
♂
ノ
第
3
節
リ
第
1
項
1
) リ
A t ki n
-
45
し
4
､
a
中
ル
合成 と 最 適化
ベ ン
ゾ
フ ラ ン 誘導体 の
合成
及び
､
及び
､
側 鎖部 誘導体 の 合 成
c 4
･
ら に よ り 報告 さ れ て
る 方法 に 従
い
炭酸 カ リ ウ ム 存在 下
､
エ
､
ポ キ シ ド体
3
は
3b
4b
､
60
､
S che
m e
1
3
､
S y nt h e si s
.
K
a
2
､
a
を 合成 し た
3b
､
とイ
2
f th
o
l e ad
e
ロ ロ ヒ
ドリ
と
ン
位水酸 基 を
の 4
a
反応 或 い は
の
､
3
C H
,
CN
3
Or
ぺ}冨 ノ
o
-
N aI も D M F
(2 R) ＋) ト シ
-
に よ り 確認 した ｡
rt
,
M T P A Cl
した
｡
と7
6
配置 を
の
即ち
m o
d ifi c ati o
n
of t h e
C 4
E
ノ
: race m
3
a :
:
2
”
ic f
S for
66
or m
(
.,
-
M TP A Cl
-
o
60 C
,
95 % ;
R
=
R
=
H
と 決定 し た
｡
刑 g tl F e
6 に 改良 モ
ツ
-
M TPA
を測定 し
H N M R
R
､
(S
c
h
e m e
､
h
l)
e m e
･
: race m
4
: race
3
4
a :
:
4b
ノ基
を
の
絶 対配 置 は
酢酸存在 下
､
ム によ
り還元 的
ロ ロ メ
タン
と(s)
ケミ カ
-
中
-
トリ
､
M TP A
ル シフ
N
エ
ト値
ス テル
m
for
m
c
S for
m
R for
m
改良モ
､
ツ
シ ヤ
-
23 7
.
(c
0 9
.
,
C H C 1 3)
､
4b
ー
6
化し
に 変換 後
5
チ ル ア ミ ン の 存在 下
､
､
室
体 6 と 7 を そ れ ぞ れ 合成
の
比 較を行
a
と
っ
た 結果
4b
､
の
絶対
2)
法 の 結 果を示 す
が【α] 2 2 D
4
法
ー
ホ ル ム ア ル デ ヒ ドと ト
､
メ チ ル
エ
:
ic for
mi
､
シヤ
ー
R
1
:
C H
R for m
を ジク
り (R)
c
タ ノ
エ
J
m
級 アミ
の 2
(S
｡
ア ル キ
訟
”2 ”
'
T
Et O H
か ら 合成 し た
ル
を
si d e c h ai n
-
4b
4b
､
こと によ
I
d
an
85 %
-
及 び (R)
温 で 反応 させ る
ル アミ ン
プチ
-
D M F
＋
リ ア セ ト キ シ 水素化 ホ ウ 素 ナ トリ ウ
-
-
H N
3
3b
酸 グリ シ ジ
ル
d 1
&
,
o
上
83
ン ま た は te rt
o
､
ル アミ ン体
と t e rt プ チ
1
そ れ ぞれ 良好 別 又率 で 合成 し た
､
o u n
ド化合物
ー
(
69 %
a
p
}
C O
リ
｡
プロ ピル ア ミ
ソ
c o m
r e fl u x
J
:
a
3
､
反応 さ せ る こ と に よ り
C で
o
3
､
｡1
( s)
ビク
エ
､
て 合成 し た 化合物 2
っ
水 素化 ナ トリ ウ ム 存在 下 キ ラ ル な ト シ ル 酸 グ リ シ ジ ル と の 反 応 に よ り
､
ル化
4
フ ラ ン 誘 導体 の
ド化合物 1
ア セ ト ニ トリ ル 中
中
ゾ
及び ベ
ド化合物 1
so n
ン
ド化合物 且
､
)
ー
a
ー
＋2
3 8
.
(c
1 0
.
14
,
｡
なお
C H C l 3)
4
4b
の
旋光度 は
と 絶対値 が 同 じ で
､
､
4
a
が[ α]
22
D
符号 の み が 異
た
っ
て
を
s
と 決定 し た
s
h
c
い
2
e m e
｡
P r ep
･
結果 よ り ( 2 S) ( ＋) ト シ ル 酸 グ リ シ ジ ル か ら 合 成 し た 4 a
この
な
-
*
a r ati o n
e st e r s o f
f M TP A
o
' '′
c
4b
46
･
N a B H (O A
H C H O
o
M
O tl
e
､
,
A
,
rt
ち
c
,
O H
c
48 %
4b
虻
虻
C 日2 C ち rt
,
,
,
69 %
払
,
( R) M P A O
M T P A Cl
-
EちN
r T心
H O
.
￣
ヽ
( S) M T P A 0
-
5
( R)
M T P A CI
-
C H
,
C 12
2
,
rt
75 %
6
u re
M
･
o
'
difi e d M
o sh er s
＋0
M TPA O
=
8s
8R
-
.
.
､
､
0 OS 13
.
ノ
成した
｡
即ち
応させ
､
0
､
h
e m e
3
-
2
､
t e rt
.
M
o
を
a
D M F
モ アルキル
ブロ
C で te
o
60
が 異な る
c
モ
ヽ
＋0
≠
0
,
i
-
プ チ
プチ
中
o
｢
0 06 1
.
＋0
､
0 073
.
炭酸 カ リ ウ ム 存在 下
､
誘導体 8
ル アミ ン
ル ア ミ ン 誘導 体 1 2
difi c ati o
n
o f th e
C 4
a
a
:
J
B
K
2
㌦
r
C O
rt o r
63
-
3
,
r
D M F
o
lOO C
80 %
,
,
11
-
: 〝
9
a : n
h ai n
､
15
､
､
､
ル キ ル ジプロ ミ
化合物 S
H N
J
2
95
0
10
: n
ll
: n
=
-
を 高収率 で 合成 し た
十
Et O H
-
o
,
60 C
100 %
i
&
12
: n
1
13b
2
14
: n
3
15
: n
15
11
C 4
.
.
=
-
目 的 とする
T
=
に示 すよ う に 合
3
m e
F N
o
=
次に
｡
と により
こ
14
過剰の ア
､
r
&
S
13 b
､
si d e c
-
を合成 し た
と反 応さ せ る
B
2
an ti o m e r
,
-
s
en
-
側 鎖 にβ水酸 基 が な い ア) i キ ル 鎖長 の 異 な る 誘導体 は S c h e
c 4
中
R
0 070 8
.
.
_
ル
0 183
.
0 06l
.
･
() 11 87
十
＋0
A8
､
o o5
･
〃′
/ ,,
･
＋
0 4 27
.
､
7
e th o d
M
,I
6
E ちN
Fig
絶対 配 置
｡
( s)
B O
の
-
､
t
=
=
: 〝
=
=
0
=
2
3
1
J
｡
を
エ
ドと 皮
タノ
ー
側 鎖 の 長さ
プ ロ ピ ル オ キ シ 側 鎖 の 末端 に 各種
c 4
_
し た 誘 導体 は
か ら合成 し た
9a
ア ミ ン 誘導体 且3
理する
と
こ
方
で
a
そ して
､
ビリ ジ
j は
lsd
､
一
ン 3
した
S ch
タノ
エ
トキ シ体
-
ル メ
3
､
は
且6
ビリ ジ ン
-
ル
ー
中
､
50
ジル 体
ベ ン
は
イ
水 素化 ナ ト リ ウ ム 存在 下
､
を
a
ル オ キ シ 基を 導入
4)
e m e
ン体 13c
中
ー
､
h
c
級ア ミ
｡
､
9
-
した
一
(S
｡
び ビリ ジ ル メ チ
ア ミ ノ基及
0
､
メタ ノ
-
1 3f
ブロ
ル
ー
70
-
o
で 村応す る ア ミ ン と 処
C
を 接触 還 元 す る
プロ ピ
モ
こ
ル 誘導体 9
と 室 温 で 反応 さ せ る
a
こ
と
で 合成
を
D M F
と で 合成
｡
4
e m e
.
M
difi c ati o
o
o f th e
n
C 4
si d e c
1
h ai n
.
つ
B
グ f
r
ム
I
2
R R
J
Et O H
34
-
J
N H
50
,
C
,
98 %
13
9a
13
R
a :
1 3d
R
:
1 3f
l
Rl
:
13e
:
Rl
13h
:
R
R
l
1 3j
･
.
2
R
b
ro
=
ph
=
l
R
:
,
=
13g
l
is o p
=
l
l
R
:
1 3i
B
o
70
-
-
e n
R
p yl
c H
2
C H
C H
2
yl
e n zyl
2
2
R
2
R
2
2
=
2 pi c o lyl
R
=
3 p i c o l y]
R2
-
-
=
4 pi c olyl
=
3 pyr
i d yl et h yl
-
-
R
2
R
2
=
C H
=
H
=
H
=
H
=
H
=
H
=
H
2
H
10%
,
E tO H
,
Pd C
-
rt
,
45 %
3 p y ri di n
-
e m
e
tb a n o l
,
N
a
告
J
o
D M F
,
rt ,
11 %
.
∫
l6
位誘 導体 の 合成
C 3
c 3
位 に メ チ ル 基 以 外 の 置換 基 を 導 入 し た 誘導体 の 合成法 を s
化合物 1 8 b
中
-
､
78
-
e
は
℃ にて
しミて 対 応 す
(D
2
b)
ン
c
H
タa
-
=
r
i:
･
J
1 3
､
n
-
,
-
ビ ス( メ ト キ シ メ チ ル) レ ゾ ル シ ノ
プチル リチ ウ
る アシ ル ク
M F) に よ る ホ ル ミ ル
ロ
ム
化す る
こ
ル 17
ー
と の 反 応 に よ り オ)i トリ チ
,
リ ドに よ り ア シ
ル
と で 合成 し た
16
｡
化或
い
c
エ
h
及 び6 に示 す
5
e m e
を テ トラ
-
シ
ョ
ン
ヒ
ドロ
を行
い
フ ラ
｡
､
続
は N ル ジメ チ ル ホル ム ア ミ ド
化合物 1 8 b
-
e
の
構造 は
1
､
H
N M R
によ
り
∂6 7 2
､
.
(1
H
) に観測 さ れ て
オキサ
ン
中
ゾル シ
ノ
レ
45
塩酸 と
4N
､
､
誘導体
ル
ー
1 9b
ら に よ り 報告 され て
を
ア セ ト ン 中 炭酸 カ リ ウ ム
化を行 い
キル
と した 後
2⑳
h
とで
存在 下
タノ
4
4
ヒ
｡
-
ブロ
､
ル
ー
モ
ch e m e
5
.
S y nth
n
'
3
-
B
e si s
of
b
o
78 C
-
,
d e ri v ati v e s
e n z of u r a n
L i, R C O C l
u
T ⅢF
rt
-
,
3
1h
｡
25
ぬJ
.
/
o r ”
O
17
o
B
-
C
68%
-
Li D M F
u
,
rt ,
-
0
即ち
19
､
の フ
ノ
ェ
ム
ジ
ー
ア シル
は
2
-
､
ル
性水酸基
o
モ ノ アル
ー
-
ト キ シ ド に よ り 環化を 行 い
エ
フ ラ ン 誘導 体 ヱb
ゾ
ル
ー
誘導体
フラ ン
酢酸 エ チ ル と の 反 応 に よ り
3
､
を 合成 し た
e
｡
･
,
4 N H Cl
虻
M
/
｡
e
-
50 C
18b
･
O Et Et O H
,
C
,
9
O
a
H Cl
-
76 %
2b
ブ
ノ メチ ル
e
-
を
D M F
ビリ ジ
種類 の 化 合物 2 1
ン
-
と 反応 さ せ る
24
x a n e
eC
,
4b
O
v
/
-
0
R
K
19 b
H
.
60
e
C O
2
o
93%
-
:
･
C
3
･
a C et O n e
o r rt
38
を 合成 し た
こ
｡
ie
ム
b
存在 下
に変換後
と に よ. り
(S c h
J
e
中 炭酸 カ リ ウ
プ ロ ピ ル 誘導体 9 b
ロ モ
2
,
-
〈
r
-
,
,
15h
73 %
,
ユo b
J
化合物 2 b
-
e
e
､
0
a
o
2) 2 N
｡
O Ⅲ di o
o
B
0
O H
77
O
軌
､
ゾ
ベ ン
.
1 7h
1) N
させ
ノ
､
ドロ キ シ
ベ ン
51 %
次に
をメ タ
e
'
,
｡
20 b
-
s)
e m e
O H
且S b
､
トキ シ メ チ ル 基 を 除去 し
メ
中 ナ トリ ウ
ドロ キ シ
ヒ
-
た
い
次に
｡
る 方 法 で 合成 し た ｡
い
エ
､
位 に 目 的 の 置換 基 を 有 す る
c
に導
e
-
s｡ n
､
こ
℃ に て 処理 する
50
A t ki n
S
位 プ ロ ト ン が 消失 し 新 た に 導 入 した ア シ
且7 の 2
部 分 の シ グナ ル が 観測 され た こ と に よ り 確認 した
ル
(S
た
い
s
,
e m e
9b
､
c 3
-
､
6)
17
-
R
d
:
R
e :
R
=
氏
､
e
:
c :
=
=
=
Et
y clo p r o p yl
is o p r o p yl
c
H
過剰 の ジ プ ロ
を
エ
タノ
ー
ル
プロ
モ
中
70 C
o
､
パ ン
と反応
で3
-
アミ
位 に メ チ ル 基 以 外 の 置換 基 を 持 つ
4
Sch
6
e m e
M
｡
of t h e
o d ifi c ati o n
C 3 p
o siti o n
-
B
B
O B
､
良
勺
.
i
q
/”
J
B
0
K
/
,
C O
2
3
ー
,
爪
2b
･
e
30
･
次に
-
ら の 方法 に 従
位をブロ
S
モ
h
c
7
e m e
M
.
合成 し た 化合物
い
プロ ビル 化
を 合成 した
27
e
80
位 に メ チ ル 基 を 導 入 し た 誘導体 2 7
C 7
､
Et O H
70
,
刀
”
o
C
99 %
-
ノ
o
続く
､
d 泊 c a ti o n
o f th e
3
25
･
を
前 述 の 化合 物
､
21
-
=
氏
≡
23
:
良
≡
24
:
R
=
Et
cy cl o p r o p y1
is o p r op y1
H
m
e
に示す ｡
7
と 同様
24
ア ミ ノ メ チ ル ビリ ジ ン と の
-
C 7 p
o siti o n
-
/
､
の
y
方法 に て
反応 に よ り
､
u st e
47
C 4
-
､
目 的 化合 物
.
ノ
〈
-
r
B
r
”
0
ノ
｡
や
≠
R
:
｡
B
O H
勺
:
22
合成法 を s c h e
の
r
､
21
位誘導体 の 合 成
c 7
)
c
･
6
”
2
J
=
9b
88 %
-
P
H
￣U
V
D M F
,
r
&
r
･
､
K
0
2
C O)
,
D M F
･
一
ノ
｡
勺
U
”H
”
0
､
や
Et O Ⅲ 7 0
o
,
夕
i
2
m
”
)
勺
や
メ
0
C
0
.
.
｡
ノ
0
rt
81 %
25
d)
C
-
27
位 斎導体 の 合成
5
位 に ア リ ル 基 と ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル 基 を 導 入 し た 誘 導体 の 合成法 を s
- c 5
-
に 示す . A t ki n s
位をブ ロ
した
60 %
26
モ
45
o n
ら の 方法 に 従 い 合 成 し た 化 合物
プロ ビル化
､
続い て
t e rt
-
プチル ア ミ
ノ
28
を
､
c
h
前 述 と 同 様 の 方法 に て
基を導 入 し
目 的 化合物
､
30
8
e m e
C 4
-
､
を 合成
｡
＼
また
､
28
を
9B B N
酸基 を 導 入 した
｡
､
H
2
0
2
化合物 3 1
に よ り ヒ ドロ ボ レ
の
構造 は
1
､
H
N M R
18
ー
シ
ョ
ン
を行
い
､
アリ ル 基の
末端 に 水
基中 の オ
レフ ィ ン
によ り 28 の ア リ ル
プロ ト
ン【8 5 2 5
失し
新たに
J
=
､
(1 H
.
H O C
S
e m e
M
.
H
一
2
o f th e
n
z
2 H
,
)
z
5 26
,
り 確認 した
ノ 化す る こ
/
勺
､
や
B
ノ
o
＼
〈
-
B
r
C 5 p
1
o siti o n
,
K
2
C O3
･
.
D M F
2 H
)
z
6 05
.
,
=
,
(1
6 H
)
z
H
,
3 69
と 変換 し た
へ
R
,
0
2
､
勺
メ
.
ぺ
ノ
｡
28
O
o
C
rt
-
. .
項
2
リ
ー
B
0
､
Et O H
,
勺
『
4
0
60 C
J
0
83 %
r
K
0
C O3
2
V
B
D M F
,
u re
r
≒
ヾ
ク
′
.
･
rt
｡
･
M
o
d ifi c ati o
n s t r at e
幣十
行内
R O
､
ク
-
L
'
ー
-
o
2
09 3472
･
i
ふ
J
∼
0
､
や
E tO H
0
,
60
o
C
,
i
≒
4
｡
や
ノ
0
33
86%
-
乙/
､
b
=
=
=
=
⇒
h ai
n
o f th e c o m
∫E心
4
､
3
勺
/
るため
4
8
､
｡
s id e c
0
い
血 圧 低下
側 鎖部分 の 誘 導化 を 検討 し た ( F i g
C 4
-
､
g y f o r th 占 C 4
苫
＼
ノ
側 鎖 の 最 適化
C 4
･
｡
甘2
ド化合物 1 は 元 来β 交感神経遮 断物質 と し て 報告 さ れ て
7
-
)i
O Il
32
62 %
等 の 副 作 用 発現 を 抑 え る こ と を 目的 に
Fig
C 4
30
ノ
､
31
90 %
第
メ
『
J
,
メ
ユ
o
0
｡
t
i
O H
2
,
E[ N
r
O E
9B B N
H
｡
r
/
12
･
､
29
O il
)] が 消
m
,
化合物 3 1 は 前 述 と 同様 の 方法 に て
｡
や
･
72 %
,
q u i nt e t J
,
N｡
勺
.
z
.
rt
28
(2H
8 1 91
0
0
16 H
=
,
/
r
､
ノdS
Ⅲ dt J
と で 化合物 3 3
B
O H
(1
.
部分 の シ グナ ル[
こと によ
更に アミ
､
difi c a ti o
o
11 H
塾C 塾 C
z
位 に 側 鎖を導入 し
=
,
)] が 観測 され た
6 H
Sch
dt J
,
メ
-
0
1 3b
( 1)
19
｡
ヽ
0
ノ
p
o u n
d 1
･
ur e
7)
T
b le l
a
示 した
性
化合物 1
､
更に
｡
誘導体 に 関す る
の
C
1
.
f u ra
n zo
代 表 的 な 病原 性 真菌 で あ る
､
E
n z
i n h ib it
n
d e ri v ati v
e
ym
es
a cti v it y
ory
C
o m
a
.
阻 害活性 と
l bi c a
n
H
s
N
阻 害活性 の 結果 を
m t
に 対す る i n
s
で の 抗 貴簡活
v it r o
｡
g al
｡
ノ
a cti v it y
β ad re n o c ept o r
a nd
bl o
-
c
k ad
n o c e
pt or
e
f
o
.
d
o u n
p
m t
a ntif u n
,
〔邦
C
N
a
及 び β 遮断作用 の 結果 も 併 せ て 示 し た
､
T ab le
be
に
E
n zy m e
c
a
N
m
h hi bi ti
a
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H
N
s
l n V it r o A n ti f
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b
C
.
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n
A d re
β
c
-
B l o c k ad
C Y IOO2
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O 11
J
o
o
13
-
a
告
-
0 98
19 4
39 0
-
y
4 4
380
47 0
y
1 2
4 70
2 10
2()0
3 00
1 90
39
0 0 079
> 2 90
40
0 38
N T
N T
y
/
.
告
.
0 09 8
.
38
O H
J
o
-
S
.
0 0 0 43
.
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4
J
o
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-
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1 1
.
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( 0 5 F L M ) an d m y ri s t o yl C o A a t O 5 F L M b : I n hi bit o r y a
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y ri s t o yl C
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i ty a g ai n s t C a lb i c a n s C Y I O O 2 a s a s s e s s e d b y I C 50 i n Y N B P B
-
･
･
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-
-
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K 2H P O
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s el e ct i v e
g t o a lit e r at u r e m e t h o d w it h
著者 の 予 想通り
の み
A dren
､
水酸基 の 削除 は
を 著 しく低 下 さ せ た
｡
即ち
､
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､
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m t
b i n di n g
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阻 害活性 に は 影響 を 与 え ず β 遮 断作 用
､
水酸基 を 除去 した
13
と
a
1 3b
の
β 遮 断作 用 の
1
と
I C 50
ヽ
値は
､
38 〃 M
れぞれ
と
o o 9 8 /∠ M
.
25 〃 M
とo
.
と 非常 に 弱
oo43 〃 M
い の
であ
っ
に対し
た
｡
､
水酸 基 を 有す る
こ の IC
20
50
値は
､
4 の IC
5
0
値 はそ
既存 の β 遮 断薬 で あ る ア ル
プレ
c
a
と
N
ノ ロ
ル
ー
と 同 程度 の 強
阻害活性 は
m t
興味深 い
活性 で
こ
とに
以上の ように
a
ble 2
(R)
､
配 置) が
-
､
C
､
C 4
N
a
c
50
ンチオ
マ
1 2 〃 M
=
.
m
i z ati o
側 鎖 の 水酸基 を 除去す る
o f th e
n
4
C 4
(t e r t
-
B
u t yl
b s tit u
su
-
-
e nt
&
o m
o u n
p
C
0
0
15
C 4
アル キル
こ
-
in
am
o
*
-
-
′
-
詩
y
-
て
トリ
､
メ
そ の 結果 抗真菌 活性 は ペ
､
阻害 活性 は トリ メ チ
レ ン体13b
レ ン に 固定 し
C 4
､
次に
-
た
｡
この
｡
C
､
a
阻害
m t
N
結果は
水酸
､
al k
y) 3
o x
-
-
m e th
s
N
C
m t
a
.
lb i c a
15
'
550
53
プロ ピ
｡
エ
チ
ルアミノ
と
ノ
の N
レ ン体15
が 最 も 強く
側 鎖部 ア ミ
基
基を
レ ン体 12
レ ン体 13b
タメ テ
｡
阻 害活性 に は 影響
m t
y lb
e n z o f u r an
d
e ri v ati v e s :
IC
50 :
PM )
些
H
500
ソ
去
ノ
(
m t
N
a
い
､
こ と に 成功 し た ○
630
チ
ン
c
､
,
鎖長 の 最適化 を 検討 し た
つ い
水酸 基 を 有す る 1
､
とを 示唆 し て
50
位 の 側鎖末端部 の イ
テ レ ン体15 に
っ
の
･
｡
N
a
こ
と に より
聖 望空竺
d
12
次に
.
と･ 1 3 b
a
阻 害 活性 と β遮断作 用 発現 に 非常 に 重要 で あ る が
m t
a c ti v iti e s･ o f
で あり
1 7 〃 M
=
13
､
ラ セ ミ 体 4 と比較 して
､
β遮 断作 用 の み を 選択的 に低 下 さ せ る
､
O p ti
C
0
) と ほ ぼ同等 で あ
では
4b
-
5
方
一
｡
倍 の 著 し い 活性 の 低 下 が 見 られ た
90
N
IC
､
た
っ
.
.
IC
a
=
阻害 活性発現 に は必須 で は な い
m t
-
I n h ib it o r y
.
ナ
エ
-
0 0 0 2 3 FL M ) で あ
･
4 4 〃 M
=
50
､
.
､
水酸 基 の 存 在 は
を与え ず
0 98 〃 M
=
倍 β 遮断作 用 で
12 5
基 の 立 体化学( s
T
そ れぞ れ I C
､
阻害活性(I C 5 ｡
4 の
活性(I C 5 0
い
へ
､
の
21
t e rt
-
C Y IO O2
プチ
ル アミノ
基 に 固定 し
テ トラ メ チ レ ン 体 1 4
､
m t
阻害 活性 を 比 較 した
が最も 強か
若草 は
n s
C 4
-
､
っ
た(I C
50
=
､
.
53 〃 M
ペ ン
(T
a
)が
､
､
タメ
b l e 2)
酵素
位 の 側 鎖 の 長 さ を トリ メ チ
官能基 の 導 入 と 最適化 を 検討 し た
｡
第
項
3
c
N
a
m
t
ゾ フ ラ ン 阻 害剤 の
ペ ン
-
複合体結 晶構造 情報 を 利用 し た C
側銀部
4
･
,
分 の 効率 的 な最 適化
標 的 酵素( c
N
a
m
阻害剤 を 効率 的 に 創 製す る た め に は
t) の
結 合状 態 に 関 す る 構造情報 が 非 常 に 重要 で あ る
剤 の 複合体 の 結 晶化 を 検討 し た
試 み た 結果
分解 能 3
､
酵素 の 結晶 を 用
い
5Å で C
.
の ソ
｡
晶を
N
､
F ig
u r
SB
e
に C
a
Fig
m
合体 の 結 晶 構 造 を 示 し た
｡
F ig t L r e S
al
C
a
N
m t a
A
･
o
p
P r o t ei n
:
-
e n zy m e
c r ys t
C
･
:
t
a
Lbic
a n
C
.
lbic
c ry st a
l
A
m
a
N
皿t
(C
a
N
m t
t
.
たと
こ ろ
､
a
lb i c
N
a n s
m t
a n s
N
m
t
st ru c t u r e o f a
a
p
o
a
C
また
,
u re
n z
ym
y
co m
a r
に C
9
F i g tL r e
､
ボ
ー
ル
a
N
m t
lO に
C
&
a
N
m
と
4
a
3 5 Å)
.
m t
8C
e
r e
B
.
pl
に C
:
X
鉱
O
-
a
r
f C
a
N
c
t
の アミ ノ
m t
と
4
a
N
a
In
a
N
m
t
t
ア ポ
a
の
を 解析 し
,
ン パク の
と
4
a
と
の
c r y s t a l s t ru c t u r e
y
N
a
m
t
an
d 4
a
複
誘
結
複
o
f
.
C
と の 複合 体 の 結晶構 造
は
C
､
と 化 合物 4
m t
B
作用 を 有す る
基は
N
a
次に
｡
) ア ポ 酵素 の タ
N
F i g tl
､
-e
bi n
(C
ゾ フ ラ ン 阻害
ベ ン
) ア ポ 酵素 の 結 晶化 を
4
Fig
と
複 合体 の 結 晶構造( 分解 能
この
に C
a
N
s
ン グ を試 み
ア ポ 酵 素 の 結 晶構 造 を
of
X - ra y
8A
uJY
キ
-
｡
.
C
､
ア ポ 酵素 の 結 晶化 に 成 功 し た
t
m
合体 の 結 晶 を 得 る こ と に 成 功 し た
導体 の 設 計 に 利 用 し た
c
､
N
a
化合 物 4 a
､
まず
｡
こで
そ
｡
標 的 酵素 と そ の 阻 害剤 の
､
の
a
結合部位 を ス テ レ オ ビ ュ
と の 相 互 作用 を 模式 的 に 示 した
酸 残 基 を 緑 色 で 示 した
ス テ ィ ッ ク モ デ ル で 表 示 した ｡
22
｡
o
4
a
ー
で 示 す｡
と 疎水的相 互
水素結合 を 有 す る ア ミ ノ 酸残
F ig
is
s
u r e
h
o
9
w n
･
X
-
r
a
y
c r y st
al
st ru c t u r e
o
f
a
bin
a r
y
c o
m
pl e
x
o
f C
a
N
m
t
an
d 4
a
.
(O
nl y t h
e
b i n di n g
s
it e
)
.
㌫
日0
Ty
頂
4a
r
1 07
Ji
F i g u J T 1 0 S c h e m ati c d r a w i n g O f t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n C a N m t a n d 4 a g e n e r at e d b y
5 1
LI G P L O T
R e si d u e s f o r m l n g V a n d e r W a al s i n t e r a c ti o n s a r e i n d i c a t e d : t h o s e p ar [i c I P a t l n g l n
h y d r o g e n b o n d s a r e s b o w m i n a b a l トa n d s ti c k r e p r e s e n t a ti o n
T h e i n h ib it o r i s al s o s b o Ⅵ′n i n
b l
d- s t c k
e nta lo
H y d r o g e n b o n d s 打 e d e p i c t e d a s d o tt e d li n e s w it h t h e
. n
, a
c e t
, d
Å
p
g lV
.
,
1
-
.
昌 e :? i
器…: !i 監
.
%:
;
l
哀
17
1
<
B O
I.
恕
.
5
4
ヽ
o
.
､
a
鑑
∼
化合物 4 a と
が 判明 し た
c
a
N
m t
の
複合体 の 結 晶 構造解析( F i g tl r e
c
a
N
m
t
の
基 質結合部位 に 結合 し
8
,
9
､
10
を 参 照) か ら 以 下
の事
｡
化 合物 4 a は
23
､
ベ ン
ゾフ ラン
部分 は
c
a
N
m
I の
深
い
溝
( ポケ
l O7
､
によ
Ph
っ
ッ
ト)
e
l1 5
の 中央 に 位置 し て い る
P h e l1 7
､
T yr l1 9
､
て 構成 さ れ る 疎水性 ポケ
側 鎖 と 平行 に 積 み重 な り( ス タ
互作 用 し て
位置 し
4
イ ミ ダゾ
､
､
t e rt
-
ッ
基 とイ オ
役割 を 担
っ
H
c
て
ト に 囲ま れ て
る
い
ン 結合 し て い る ｡
い
る と 報告 さ れ で
水 素結 合 が 観 測 さ れ て
えられる
こ
か ､( T a b l e
52
トと
4
､
o
まず
c
､
の 相互 作用
ア
ニ
リ
なか
っ
た 事か ら
a
れる
m t
｡
ゾフ ラ
ベ ン
Ph
､
部分 は T y r
ン
イミ ダゾ
の
末靖 ロ イ シ
C
T yr l1 9
､
ポ
Ph
､
339
e
225
の
近く に
ル環の
-
N
a
C
Le
､
の
m t
N
a
ン( L
eu
によ
17 6
e
基は
ノ
ン酸が c
m t
u
っ
-
4 5 1) の
方向
て 構成 さ れ
45 1 の カ ル
ポキ
触媒作 用 に 重 要 な
阻害活性 に と っ
側鎖 の 水酸基 と T y r
の C 4
a
Tyr 354
､
側鎖 と 垂直方 向 に な る よ う に 相
相互 作用 は
の 酵 素阻害活性 が 4
225 の
て
間に
と比 較 し て 殆
a
相 互 作 用 は そ れ ほ ど重 要 で は か と 考
この
､
T y r 2 25
Tyr
､
る｡
体13 b
N
側 鎖部 分 に
C 4
-
､
の Tyr lO7
m t
を 増強す る
vit r o
､
こ
､
とビリ ジ
と を目的 に
ジル ア ミ
ル ア ミ ン 体 1 3j の
適訳性( H s N
m t
ン
､
Ph
C 4
-
､
ン 3
ー
-
イ
また
一
級アミ
ン 体 1 3f
､
ッ
に 対 して 5 00 0
te rt
プチル ア ミ
-
っ
たo
ビリ ジ
ル メ
チ
c aN
の
c
a
N
24
基 部分 を
bl e 3
a
に
酵
､
c
a
N
m t
m t
｡
阻 害活性 を 示 さ
阻害活性 発 現 に は 必須 で あ
m t
阻 害活性 が 弱
ル アミ ン体 13g
倍 以 上) を 示 し た
T
ノ
｡
い
理 由と し て
ト と 相 互 作 用す る 疎水性置 換基 が 無
中 で は 化 合物 1 3 h が
､
c
こ
て 構 成 さ れ る 疎水 性 ポケ
っ
側鎌部 の
塩基性 が
ン体 13
によ
176
e
トキ シ 体 16 が 全く
ルメ
い
更 に 詳細 な 最適化 を 検討 す る
､
ン 誘導体 の 合 成 を 行
ゾフ ラ
脂 肪族 ア ミ ノ 基 の 強
に 存 在す る 疎水 性 ポ ケ
ベ ン
T yr l 19
､
て
つ い
抗真菌 活性 の 結果 を 示す
ン 誘導体 1 3 e
る 事 が 示唆 さ れ た ｡
N
4
､
疎水性 ア ミ ノ 酸残 基
､
H is 2 27
､
ル
この
､
の
｡
素阻害活性 と i n
a
-
o H
とよ り
こ
様 々 な 疎水 的 置換 基 に 変換 し た ベ
c
脱
の
a
24 0
e
側鎖 の ア ミ
c 4
方
一
o
Ph
る｡
い
い
末端 カ
るため
い
参 照)
l
れ ら の 解析結果 を 基 に
と に した
ッ
い
るが
い
また
｡
m t
プチ ド鎖 の
ペ
この C
非常 に 重 要 で あ る と 考 え られ る
ど低 下 し て
ポリ
の
m t
ca N
Ty r 3 5 4 の
､
と 水 素 結合 し て
N
a
､
ン 環上酸 素は
ルの N
,
H is 2 2 7
､
キ ン グ)
ッ ツ
ゾフ ラ
-
は
a
プ チ ル 基 は芳香族 ア ミ ノ 酸 Ty r l O 7
る 疎水性 ポ ケ
シル
-
176
e
4
､
ト に位 置 して
ッ
の ベ ン
a
側鎖部分 は
-
に伸 び
る｡ 4
い
の C 4
a
Ph
､
即ち
｡
-
1 3i
に対 して 最 強の
､
い
､
13
c
には
た め と 考え ら
そ して ビ リ ジ
ル
エ
チ
阻害活性 と 非 常 に 高 い
T
a
b l e 3 I n hi bit
･
O p t i mi
r
o
a c ti viti e s
y
of
o f th e
z ati o n
4
C 4
(3
-
a m
i
op r o
p
b stit u e n t
su
-
-
p y l o x y) 3
-
m et h
-
yl b e
nz o
fu
d e ri v ati
r an
e s:
ァ
･
広
J
C
o m
p
o un
13
H ”
n z
C
a
y
I n h i biti o
m e
y
l n Vi t r o A
n
e
1 3f
H N
13g
a N
〉
C
m t
.
a
if u n g al A
lb i c
c
ti v i ty
C Y 1 002
a n s
380
470
1 7
20 0
300
720
2 60
38
84
>
”,
2
4 1
0
⑬
B3
.
>
/
H N
N
s
:
nt
4 4
11
N H
lsd
H
m t
.
y
13c
N
.
H ”
1 3b
13
E
d
a
I C 50
(
570
570
>
280
530
10
270
200
180
3 3
.
碍
>
ll
イ
ー
圭3
H N
1 3i
〈
. ,j
H N
｡
.6
v
A3
”
1 9
>
540
0 39
>
5 20
>
540
N T
>
14 0
200
.
止∋
v
A3
.
N
>
5 40
S C 5 8 2 7 2 (I)
0 83
･
また
て
い
ベ ン
ジ ル 誘導体 1 3 f と 比 較 し て
る 事 か ら 1 3 h の ビリ ジ ン の
､
が 示唆 さ れ た
ル
.
基は
る ため
､
､
｡
c
a
N
m t
と
4
a
窒素と
の
化合物 1 3 h
c
a
N
m t
.
の C
a
N
m t
阻 害活性 が 3
の ア ミ ノ 酸残 基 の
窒素 と T y r
lO 7
､
､
Tyr lO7
､
T y r l1 9 の
25
Ty r l1 9
､
どち らか
Ph
e
17 6
3
倍増強 し
間 に 水素結合 の 存在
と の 複 合体 の 結晶構造 解析 の 結 果 か ら
疎水性芳香 族 ア ミ ノ 酸残 基
ビリ ジ ン
､
7 8
､
13h
の 3
-
ビリ ジ
に 囲 ま れ る 位置 に あ
の 水酸基 の
間 に 水素結 合 が 存
在 す る 可 能性 が 示 唆 さ れ る
活性 が
と比 較 して 弱
且3 h
に重要 で あ る こ と が 判
｡
果 か ら も裏付 け さ れ て い る
｡
c
a
N
m t
(Y
は
Ki
=
をアラ
0 27 FI M )
c
､
a
N
ン に 置換
N
a
c
N
a
野 生 型 酵素 に 対す る 阻 害 活性 と 同 等 で あ
､
間 に 重 要 な 相互 作 用 ( 水 素結 合) が 存 在 す る
鎖に
3
ビリ ジ ル 基 が な
-
い
リ
ド化 合 物
ー
T a b l e 4 I n hi bit
.
or
y
a c ti viti e s a
g ai
n st
C
.
E
C
o m
p
n z
d
ou n
Fig u
らなか
とが 判
こ
と
13 h
､
､
た｡
っ
た
っ
｡
c
N
l n h ib iti o
n
(K
u M
:
i
ニ
)
13h
0 27
Y I O プA
1 7
0 33
Y l19 A
0 36
3 9
.
.
ut a nt s
ll
･
.
.
.
H y p o t h e ti c al i n t
臥
,
0
.
w een
13h
＼
ヽ･
/
b et
Tyr 119
民
m
e r a c ti o n
′
｡
/
倍丁
*
ミ
N
4
J
訂語
-
1 3b
26
,
an
d T y r I1 9
o
f C
a
N
m
a
N
m t
･
､
ころ
c
a
N
､
野
t の
m
阻 害活性
m t
と
t の T yr l1 9
こ れ に対
( T a b l e 4)
｡
方
一
の C
a
をア ラ
Tyr l19
0 60
re
阻害
m t
ン に 置換 し た 変異体
ニ
.
l
W il d T y p e
M
こ
m e
y
N
を 測定 し た と
.
と が示 唆 さ れ た
場合
a lb i c a n s
をア ラ
たた め
の
1
体酵 素 に 対す る 阻 害 活性 の 低 下 は 全 く 起
っ
こ
a
中 の ア ミ ノ 酸置換 の 結
m t
N
a
1 0 7 A ) に 村す る 1 3 h
(Y
m t
の C
､
3 9 FL M )
=
i
倍低 下 す る
14
､
c
､
Ty r 1 1 9
阻害活性 ( K
m t
した 変 異体
考察 は
の
m t
且3 畳 且3j
､
窒 素 の 位 置 も 酵 素 と の 相 互 作 用 に 非常
ンの
この
l l)
に比較して
.
ニ
の C
ビリ ジ
､
u re
即ち
l 1 9 A ) に対 する 1 3 h
生 型酵 素 (
T y r l O7
( Fig
他 の ビ リ ジ ン 誘導体 1 3 g
､
事から
い
た
っ
更に
｡
して
C 4
-
､
の
側
ン に 置換 し た 変 異
の よう に C
以上
a
､
N
とベ
m t
-
が最適で あ る
こ
と が 判 明 した
ピ ル オ キ シ基 に 固定 し
第
ゾフ ラ
側鎖 部分 の 貴 通化 を 行 っ た 結果
c 4
ロ
ン
-
･
基
21
こ
と に した
Figtlr e 1 2
.
プロ ピル基
ロ
シク
､
(Fig
｡
M
22
-
≠
′
｡
ヽ
イ
､
ソ
g y f o r th
n st r at e
=
th
-
=
-
､
と
13h
3
ー
-
ノ
プ ロ ピルオ キ シ基
イ
ル メ チ ル ア ミノ
プ
｡
13h
位 メ チ ル 基 を 水素 2 4
の C 3
-
プ ロ ピ ル 基 2 3 に 変換 した 誘導体 に
=
=
=
e c o m
d 13 h
ou n
p
つ
い
､
エ
チル
て 比 較す る
(p
o siti o n
3)
.
⇒
ノ
4
､
2
0
側 鎖部 を ビ リ ジ ン
C 4
､
チル アミ
レメ
､
1 2)
u re
difi c ati o
o
4
ヽ
ビ リ ジ ン㌧3
位 の 貴 通 化 を 検討 した
C 3
位 の 貴通化 を 検 討す る た め に
c 3
と の 複合体 の 結晶構 造情報 を 基 に
位 の 最 適化
c 3
項
4
a
そこ で
｡
次に
､
､
ン 誘導体 4
モ
態
ク
0
､
ノ
.
2
J
0
13h
ら化合物 に 対 す る 活性試 験 結果 を
これ
最強 の
から
て い
C
a
c 3
-
､
たが
､
N
m t
T
b l e 5 に 示す ｡
a
阻害活 性 を 示す こ と が 判 っ た
実際 に は メ チ ル 体 以 外 は
基 を持 た な
い 24
下 した
ことよ
c 3
た して
い
り
-
､
は
位の
と
c
ル 基 よ り も立 体 的 に 嵩高 い
位 の 周辺 に メ チ
メ チル
4a
｡
､
メ
メ
c
a
N
m t
c 4
-
N
m
の 結果
､
べ
て C
a
メ チ ル 体 1 3h
t の 複合体 の Ⅹ
＼
が
線結晶解析
置換基 が入 る 可 能性 が 示唆 さ れ
阻 害活性 の 低 下 を 引 き起
チ ル 体 1 3 h に比
チル 基が
a
そ
N
m t
阻 害活性 が
こ
した
800
｡
分の
ま た1
1 に低
側鎖 の 方向 を 規定す る な ど重要 な 役 割 を 果
る と考 え ら れ る ｡
27
払且e
5
T
a
d
e ri v ati v e s
su
b s tit
h h ib it
｡
it h
w
u e nt
a c ti v iti e s
o ry
diff e r e n t
a
b s tit
su
4
of
【3 (3
-
-
p y ri d yl
th e
at
u e nt
-
C 3
-
m et h
yl a
o siti o n :
p
o m
O p ti
E
n z
c
a
m e
y
IC
(
I n h i biti o
I n Vi t r o
n
An tif u
n
d
o u n
p
)p
o
p yl o
x
i z ati o
n
r
m
o
y] b
e nz o
of
fu
th e
r
a n
C 3
-
.
∫
C
in
m
1 3 b.
CH
之1
C H
22
c
N
H
m t
0 1
3
C H
10
3
C
m t
.
a
lb i c a
g al A
PM )
c
ti v ity
C Y I 0 02
.
12
91
ll
･
n s
:
1 6
280
4 4
y c l o p r o p y1
N
540
>
･
2
s
5 0
'
24
第
5
H
項
位
c 5
･
化合物 4 a と
ベ ン
ゾフ ラ
によ
っ
c
79
･
a
の 複 合体 の
m t
N
c
､
a
て 構 成 さ れ る 疎水性 ポ ケ
明した
(Fig
,
位周 辺 に は
-
ns
.
P
￣
￣
oc
-
m
1
､
ヽ
ヽ
ヽ
･
･
･
ッ
解析 か ら
N
m t
トに
の
､
更に以下 の
､
ポリ
ペ
主
ニ
e
b
e n z e n e ri n
g
i
L
e
u 3 94
.
､
￣ 一
も
｢ 句
ク d
ー
こ
プ チ ド鎖 の
｡
とが 明 らか に な
Tyr 225
ほ ぼ 貴通 な 形 で 収 ま
Il o
-
､
N T
新 た な 置換 基 を 導 入 す る ス
､
d th
ar o u n
k et
￣
-
560
1 3)
u r e
1 3 I nt e r a cti o
′
N T
>
2 60
置換基 の 導入
の
-
ン の ベ ン ゼ ン環は
-
re
位
c 7
､
ラ ンの C 6 とc 7
Fig u
83
i s o p r o p y1
23
ノ
ー
7
C ys 39 3
28
Of
4
a
･
ペ
っ
ー
､
L
て い る
ス
e u
3 94
ため
た
っ
､
が 殆 ど無 い
､
｡
Cy
ベ ン
s
こ
393
ゾフ
とが 判
構造情報 を 検証 す る た め に イヒ合 物 且3 h
この
との
27
C
害活性 は
a
N
阻 害活性 の 比 較 を 行
m t
と 比較 し て
13 h
､
55 0
確認 で き た
b le 6
a
･
E
n z
実際の
､
C
y
i n h ib it o r y
m e
a cti viti e s
of
13h
E
o m
ou n
p
d
ノ
阻 害活性 に も 反 映 さ れ て
い
る こ とが
m t
m e th
-
勺
｡
ヽ
ロ
ク
は
､
h hi b iti o n
n zy m e
a
N
c
a
N
m
t の
(I C
m t
yl d
c ys 393
る
の 導入
､
m t
e ri v ati v e
を行
C
a
N
っ
m t
た｡
､
によ
っ
.
けM )
m t
>
450
>
5 20
ベ ン
､
ゾフ ラ
ンの C 5
-
13
アリ ル
､
-
っ
ッ
トと ぶ
｡
29
a
N
m
C 5
-
､
t
と
位周
ドロ キ シ プ
ヒ
た ｡ ( T a b l e 7)
位周 辺 の 空間 の 方向 へ 伸 びず に
て 構 成 され る 疎水性 ポ ケ
C
､
体 3 0 及 び ヒ ドロ キ シ プ ロ ピ ル 体 3 3
こ す結果と な
阻 害活性 の 低 下 を 引 き起
c 5
位近 傍 に 空間
参 照) そ こ で
脂溶性 の ア リ ル 基 と 水溶性置換 基 を 有す る
しか しな が ら
導 入 し た 置換基 が
27
位 に 官能 基 を 導 入 す る こ と で
c 5
-
､
50:
sN
H
複合体 の 解 析 か ら
とが 明 らか に さ れ た た め
共に著しい
因 と して
N
a
0
55
空間 に 適合す る よ う に
ピル 基
c
ノ
.
化合物 4 a と
こ
d it s 7
｡
の
阻
フ ラ ン誘
新 た な 相 互 作 用 を生 じさ せ る 可 能性 が 示唆 さ れ た ( F ig u r e
辺
mt
ゾ
0 10
27
が 存在す る
N
ヱ7
C
13h
､
N
a
ン
､
とベ
の C
㍗
0
､
a n
13h
また
a
化合物 2 7
､
した 化合物
｡
∫
C
そ の 結果
倍 も 低 下 す る こ と が わか り
導体 の 複合体 の 結晶構 造情報 が
T
-
た ｡ ( T a b 且e 6)
っ
ル 基を 導入
位 にメ チ
の C 7
､
つ
かり
､
､
T y r 2 25
､
L
e u
こ の原
3 94
反 発 し たも の と 考察 し て
､
い
T
b 且e 7
a
･
E
n z
a cti v iti e s
i n h ib it o r y
m e
y
of
十
の
も
､
≒
や
≠
0
d
C
N
a
y
m
e
C
a
N
n z
い て
ラ
ッ
く
c
=
阻 害活性 で 約
N
ころ
10
の in
0 4 0 h)
.
肝臓 中の
､
阻 害活性 を 示 さ な
m t
re
14
M
.
et a b oli s m
G
r
､
of c o m
勺
ヽ
/5
0
/
a
.
､
_
､
7
位 に 新 た な 置換 基 を 導 入 す る
貴 通化 に よ り得 ら れ た 化合物 1 3 b. は
lb i c
a n
s
に 対す る i n
をラ
13h
ッ
い
p
分解酵素 に よ
っ
｡
､
こ
ン
ジ ダ感染 症
とが 判 明 し た
代 謝安定性( ラ
事実
､
の C 2
-
d 13h
ou n
13h の
エ
ス テル
.
jT
｡
ノ
〔芽∋
13 h
34
30
OR
”
と
と
モ デル
｡
この
原
ッ
トで
の
て 容易 に 加水 分 解 さ れ て
｡
分 解酵 素
1
ス テ ル基 は
い
置換 基 の 最適化 を 検討 し た ( F i g u r e
G
､
こ
抗真菌活性 で 約 2 5 0
カ ル ポ ン 酸 3 4 に代 謝さ れ る こ と が 判明 して
13h
､
ス テル
エ
itr o
ト全 身性 カ
抗真菌活性が ま だ 弱 い 事 と
o
v
抗貴簡活性 を 示 さ な い
vi v o
”
エ
0
it r
c
､
位
が 不 十 分 で あ る 事 が 考 え られ る
ら の 欠点 を 克服す る た め に
F ig u
v
倍
6
､
の
しか し
｡
全くin
､
位
ンの 5
)
200
ド化合物 1
ー
0
t
m
510
ト に お ける 血 祭
a
N
s
>
m t
消失半減期: t l/ 2
H
m t
P M
69
化合物 1 3 h
､
(I C 5 0 :
33
評 価 した と
因として
I n h ib iti o n
540
リ
ノ
33
>
､
｡
や
≠
330
ゾフ ラ
i
勺
′
30
倍 強 い 作 用 を 示す こ と が 判 っ た
を用
､
H O
.
ベ ン
･
0
/
1 7
､
es
ノ
_
30
は 断念 し た ｡ こ の 段 階 で
､
b stit u t e d d e ri v a ti v
HN
0
く
､
ノ
o u n
結果 よ り
比 較 して
su
､
13 b
以上
-
0
E
p
d it s 5
ノ
5
13b
o m
an
i
H N
J
C
13 b
る｡
1 4)
､
､
全
これ
第
4
節
c 2
置 換基 の 最適化 そ の
第
1
項
c 2
位
c
は
ph
で
､
e
N
a
･
d
と
m t
4
1 5 に 示す よ う に C
Fig u
re
339
に囲ま れ て
C
､
更に
N
a
C
N
a
の 3
m t
m t
r
.
つ の フ
a c ti o n s
導 入 を 検討 し た
.
､
の 3
つ
の フ
-
-
､
勺
4
o siti o n
-
4
a
e
l1 5
､
Phe 240
基 を導入 する
I n t e r a c ti o
7t
置換 基
､
こと
) が生 じ
n
､
3
5
･
.
P 也e 1 1 5
.
Ph
240
e
C H
2
S
-
-
､
n s t r at e g
ー
CH
0
2
0
と して は
2
C H
y f or
2
co m
-
-
､
p
∼
￣
＼
､
エ
C fI 2 0
o u n
㌔も
-
d 13h
モ
4
や
0
礼 #J
43
31
を用
(p
て
い
C 2
-
､
位 にフ
ユ
ニ
ル
り も 代謝 的 に 安定 で あ る と 考 え
o siti o n
成
蕊
､
ヾ
ー
を 選択 した
38
J
ンカ
ス テル よ
36
# %
蕊
なリ
ス に様 々
ー
13 h
44 a
of
る｡
-
-
3
0
､
.
C 2 p
い
ル
ニ
ェ
ンの C 2
P 也e 3 3 9
リ ンカ
｡
difi c ati o
o
e
ン 残基 p h
ニ
位に フ
c 2
-
､
ゾフ ラ
ベ ン
､
ル アラ
ニ
ユ
れは
こ
より
且0)
､
ン 残基 と 新 たな 相互 作 用(7t
ニ
.
C O N H
M
d th
ar o u n
化合物 1 3 h を ベ
の
F i g tl r e 1 6
ル アラ
ニ
ユ
t
こ で 著者 は
-
m t
9
導入
o
そ
､
N
a
ル基の
ニ
ェ
re
る こ とが 判 明 し た ｡
い
(
H
られ る
フ
阻 害活性 を 増強す る 可 能性 を 示唆 し て
F i g tl r e 1 5 I n t e
基
を介 した
ー
複 合体 の 結晶構造( F ig u
の
a
の 1) ン カ
へ
且
(Fig
2)
｡
･
u re
1 6)
第
化合物 の 合成
項
2
ア ミ ド諌導体
)
a
N
た
フ
-
即ち
.
酸
9
､
を
35
ル カルバ モ
ニ
ユ
の
a
誘導体 3 6 は
ル
ル で酸ク ロ
ニ
よ り ア ミ ド体 を 合成 した ｡
エ
タ ノ
中
ル
ー
o
70
､
C
で
誘導体 3 6 を 得 た (s
c
Sch
of
｡
9
e m e
.
P
re
a r a ti o n
p
更に
-
反応させ る
he
m e
9)
N ph
en
-
こ
yl c a r b
続い て ア
､
B
ノ
とに より
a m o
目的とする
､
y l d e ri v ati v
36
e
L i O fi
0
o
､
O C
勺
2
o
o
チオ
チオ
＼
エ
エ
rt
テ ル体 38 は
ー
タ ン中
ユ
Sch
,
チオ
､
テル
e m
e
フ
ノ
化 合物
の
13h
エ
ビリ ジ
ル カル バ モ
ンを
イ
ル
･
re
fl u x
ili n e , T E A C H C
an
ニ
ェ
-
,
ち rt
,
3) 3 a m i n o m e t b yl p y rid i n e
o
EtO H , 7 0 C
H
￡
,
70 %
P
r
e p a r ati o n
潤
a;
ル
と トリ
13 h
of
LA H
O C
o
｢
91 %
､
ス テル
体 3 7 か ら 合成 し た
フ ルオロ
,
2 ph
-
T tl F
,
e n
y l s u lf a
n
yl
｡
を 水素化 リ チ ウ
即ち
e m e
m e th
コ
アル
､
酢酸 で 処 理 す る
｡
.
〃 フ
-
ル
ー
ー
､
誘導体 3 S を 定量的 に 得 た ( S c h
10
メチ ル
とに
テ ル 誘導体
ー
ル コ
ー
0
ン と 反 応さ せ る こ
35
し て 得 られ る ア
エ
2
l oo 鞄
￣
タa
也)
I
＼
≠
ノ!
-
TI 肝 H
,
2)
) で 合成 し
得られ た カ ル ポ ン
､
-
a:
r
リ
ニ
し
位 側鎖 の ブ ロ ミ ド と 3 ア ミ ノ
1) S O C 1 ,
2
〈
4 工 程( 収率 7 0 %
から
a
ム 水 溶液 中 で 加水分解
リ ド に 変換後
C 4
､
ス テル 9
エ
､
を 水 酸化 リ チ ウ
ス テル
エ
塩化 チ オ
､
イ
こ
ー
､
yl d
e ri v ati v e
38
,
ち
,
lo o 鞄
､
-
,
ウム 還元
ジク
ロ ロ メ
目的とするチ オ
･
成
38
32
を
ニ
1 0)
T hi o p h e n o l T F A
o
C H 2C
O C
rt
37
ル体 37
と により
”
aP
ム アルミ
フ
)
a
ネ チ ル 誘導体
ェ
アル
コ
ン ガ ン に て 酸化
酸化 マ
次に
n
ル体 37 の ア ミ ノ
ー
を テ トラ
40
､
プチル リチ ウ
-
に 変換後
い
フ
､
S ch
オ
､
ll
e m e
P
.
〈
a:
､
ドロ
ヒ
常法 に よ り
､
フラン
中
re
p
か ら 調製 され る イリ ドを 用
頂
a r ati o n
B oc2 0
of
2 phe
0
E ちN
,
C IちC ち O
o
,
C
,
rt
-
H
37
I
yl d e ri
g
d5
､
､
ノ
モ
,
P d/ C
Et O H
や
≠
2
､
エ
ニ
ル
アル
コ
ー
ル
_
エ
1
-
ー
テ ル 誘導体 4 4
オ
ー
-
ル 3
ー
ル
-
オ
､
a
フ
ル '3
ー
-
ノ
TH F
,
,
o
0
-
20 C
rt
-
86 %
≠
o
O
,
C H
2
Cち
,
C
J
0
,
ヽ
ク
､
k
礼 メ
モ
ヽ
4
0
礼 メ
89 %
43
ヒ
-
と 複素 環 を 有す る
ノ
ェ
､
ル
ー
誘導体
､
目的 とす る
条件 を 検討 し た
｡
エ
テ ル( D
ー
テル
T ab le 8
E A D)
と トリ
フ
ユ
誘導体 の 収 率 が 低 か
に
､
アル
コ
ー
ル
光延 反 応 に関す る 条件検討 の 結 果 を 示 し た
｡
33
誘導体
テル
ー
ドロ キ シ ビリ ジ ン あ る
｡
ュ
エ
または
か ら 光延反応 に よ.り 合成 し た ( s c h
ア ゾジカ ル ポ ン酸 ジ
の
o c
67 %
体 37 と対応する
ピラ ゾ
フ ラン 5
法で は
モ
Li
u
r
テ ル 誘 導体
ー
ユ
_
B
42
フ
ル 1H
､
､
41
d)
･
40
や
≠
ゝ メ
･
TFA
ノ
0
2
rt
84%
勺
l l)
m e
･
C C l4
,
rt
,
脱保護 を 行
の
o
. H
B
H
基
oc
収率 で 合成 した (S t h e
ノ
∫甲
0
B
体41
シ ン ナミ ル
､
｡
ミ ドと
ロ
Ph C H 2P P h3 B
O
n
39
85 %
43
ウムブ
ニ
い
酢酸 に て
ルオロ
収率 で 合成 した
”
M
l
ル ホス ホ
ニ
ユ
51 % の
v at i v e
n
.
フ
得 られ た 3 9 を 二
､
71 % の
て W itti g 反 応 を 行
い
続 い て トリ フ
､
e th
n
-
基 で 保護 し た 後
oc
ジ ル トリ
ベ ン
､
誘導体 4 3 を 4 0 か ら 3 工 程 で
ル
B
デ ヒ ド体 4 0 を 3 7 か ら 2 工 程 で
ル
レ フ ィ ン 部分 を 還 元
ネテ
ェ
ム
し ア
基を
トメ チ ル 5
-
は2
い
エ
-
トリ
トキ シ
ニ
ル ホス
ラィ
っ
たため
( 収率 1 8
3 4
,
､
46
､
フ ル
は
47
オ
ロ メ
､
テ
メ チ ル ベ ンゾ
1 2)
e m e
体 37 と 2
45
,
-
トリ
ン( T P P )
-
を用
3 5 %)
フ ルオ ロ フ
､
ェ
い
る 従来
光 延反 応
ノ
ー
ルの
S ch
12
e m e
.
P r ep
a r ati o n
∫
f2
o
a r y l et h e r
-
Ⅹ
B
e ri v ati v e s
z
37
M it s u
E
O
一
bu
n o
度
tf
O
'
N N N
,
を用
'
1 1
a
( ア ゾジカ
E
.
d iti o
n s
ル
ポ
ニ
が 得 られ
44g
b le 8
c on
い
『
N,N
I 1･
'
,
'
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-
,
x a
4 4c : X
=
Z
4 4d
:
X
=
Y
=
H
44e
:
X
Y
=
･F
=
X
d 47
･
Y
=
H
=
F
=
Y
=
=
F
=
F
Y
,
:
X
=
Y
F
4 4j
:
X
=
N O
H
=
H
=
2
,
3
′≒
44 k
H
X
:
H
=
Y
I
e
=
>
r
Z
,
=
H
中
､
N
J
N
t1
F3
席
-
CH
=
B
=
C N
=
Y
,
Z
,
Z
F
=
Y
X
z
4 4i
=
Z
,
:
-
H
=
Z
,
,
=
Y
,
Z
=
44h
Z
=
噌
=
H
=
Y
Z
=
Z
=
,
k : R
-
4 7: R
勺
グ や
=
o
へ
0
目 的物 4 4 g
､
噌
-
収率 が 2 6
の
% であ
っ
たが
TH F
､
mi
n ati o n
ル)
ジピペ リ ジ
of
収率 が
ン( A D D P)
に 上 昇 した .
56 %
と
TB P
37
a n
を用
い
更 に トル
る 方法 で は
エ
ン
中
収率 8 0
､
'
-
di c a rb
o x
% で
,
｡
M it s
b
u n o
r e a c ti o n
u
of
%
O
H
M it s u
45
-
o
n
ob
C
d 2 3 4 t ri n
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-
,
,
F
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-
∫
F
,
ti o n
1 4 h rs
ph
e n ol
d
u n
er
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v
F
F
44g
e n
g
s ol v e n
t
yl at e ( D E A D )
t e t r a m e th yl a z o di c a r b o 且 a m
甲di6 a rb o h yl) di pip
串鵡
､
54 55
きた
て
､
.
a z o
N
a
F
45 : R
へ
o
る 従 来法 で は
re a
,
44
Y
:
a n
,
X
=
37
N
46
,
0
∫
di e th y l
X
:
44g : Ⅹ
た 角 田 ら の 改良 型 光 延 反 応 で は
い
目 的物
T
-
-
,
を用
45
,
テ ト ラ メ チ ル ア ゾ ジ カ ル ポ キ サ ミ ド( T M A D ) と ト 1) プ チ ル ホ ス フ ィ ン( T B P )
'
N
,
,
TP P
-
k
=
a
4 6: R
D E A D
･
､
屯
r
a
4 4b : Ⅹ
4 4f
怨
-
H O
.r
､ ▲
O
44
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F3
r
44
∫
Y
各
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d
n
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M A D
)
D P )･
tr
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p h e n ylp h
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i b u t yl p h
tr
34
o s
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e
e
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t
T H F
y
.
T H F
y
.
T
o
h
e n e
･･ ア
･
=
26 %
=
56 %
=
80 琴
) 比較対照化合物
e
に 置換基 の
c 2
-
ヒ
ドロ キ シ
fl
(s
o
Sch
h
c
e m
13
e
P
･
ゾフ ラ
ベ ン
e m e
無 い 化合物 5 0 は
から
ン 4S
r e p a r ati o n
∼
/
B
o f th e r e f e r e n c e c o m
48
T
ble 9
a
.
r
D M F
,
rt
,
･
E
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ド体
エ
13h
p
o u n
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C
N
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H
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c o n c e n t r ati o n
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ネテ ル 体
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■■ ■
■ u
c o m
m
p
■ ■ ■ ■
p
ー
テル
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0
体 の 酵素 阻 害活性
｡
ki n eti c
/ 暢
m
局
､
や
≠
0
(P K)
p r op
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43
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n
C
g al A c ti v ity
al
.
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n
44
( I C 5. : 什M ) P K P
A U C
C Y I O O2
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i n R at s
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･
L)
m
450
11
390
1 4
12
13
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■ ■ ■ ■
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
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0 37
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､
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エ
､
な ら び に 体内動態
､
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”
77
■ ■
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0 072
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50
0 4
.
巾
-
と で 合成 し
こ
330
.
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や
t
m
450
■ ■
勺
′
>
.
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､
n
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2
E tO H 7 0 C
W
､
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,
0 10
44
●
a
U
”H
3S
d
C
13h
-
n
ト に お け る 体内動態 の 結果 を 示す
ッ
a cti vit y
ory
il
､
色I n hibiti o n (I C 50 :P M )
n zy m
”
62 %
36
E
o m
メチル 4
-
.
r
テ ル体
ー
ならびに ラ
､
i n h i b it
m e
チオ
､
ガガ
C
ら の 報告 に 順 じ て 合成 し た 3
d 50
49
誘 導体 の 酵素 阻 害活性
c 2
抗其菌活性
vit T V
3
B
80 %
T ab le 9 に ア ミ
in
6
o u n
p
よ
へ
/
-
r
K2C O
項
ger
1 3)
&
3
n
常法 に 従 っ て 4 位 に 側鎖 を 導 入 す る
､
B
第
5
B il a
､
1 9
.
■ ■ ■ 巾 ■
一 ■ ■ l■■■ ■ ■
a r at a n
■■
■ ■ ■
■ ■ ■
■ ■ ■
d t h e pl a s
m a
リ
-
ド化合物 1 3 h と 比 較 した と
ー
c Ⅲ2 0
更に
で
の中で
-
エ
､
エ
､
チ
ー
ル
エ
､
テ ル体 44
ー
テ ル 体 44
祭 中 濃度
判 明 した
なお
時間曲線 下 面 積( A
一
-
ゾフ ラ
ベ ン
､
そ の 結果
ンの
は
50
､
44
c
用 が 導 き 出さ れ る
こ
F ig
エ
テル
ー
u re
17
U C
( 本実験 に
て は第 7
い
つ
ト に お け る 消失半 減期 (t l /2
ッ
67 0
=
St
.
a
-
N
フ
g h/
n
を示 し
L)
m
･
C
､
m t
エ
N
a
､
-
I
､
C H
2S
-
C H
-
､
=
ンカ
2
C H
2
の
ー
項 参照) に お い て
-
､
｡
中
エ
と 2 倍高 い 血
1 9 h)
.
代謝安 定 性 も 蔵 も 高 い
an
d it s C
N
a
テ ル 部 分の
ー
とが
こ
重要性 を 検証 す る た め に
阻害活性 の 測 定 を 行 っ た ( F i g
m t
｡
阻 害活性 が
酸素 の 疎水 ポ ケ ッ
m t
50
C
､
N
a
ル
ニ
ユ
5 0 に つ. い て
と が示 唆さ れ た
of
ct u r e
ru
位の
C 2
と比 較 し て
a
部分 が
ル
-
｡
位 に 置換 基 を 持 た な い
C 2
: C O N H
-
阻害活性 と 抗貴簡活性 に 改善 が 見 ら れ た
m t
は 薬物 動態( p K ) 実験
a
体 1 3 ll よ り も 約 5 倍 長 い ラ
ス テル
N
a
ンカ
り も 代 謝 的 に 安定 で あ る と 考え ら れ た こ れ ら の リ
ス テルよ
エ
､
の C
a
種類 の リ
こ ろ 4
80
倍低 下 し た
ト に適切 に 収ま る
こ
ことか
とで
ら
ur
1 7)
e
フ
､
､
ニ
ユ
重 要な相 互作
､
｡
m ti n
h ib it o r y
a c ti v it y
.
m
T
ガ
Cc
N
a
m t:
I C 50
=
5 8 u M
･
50
第
項
4
フ
ニ
ェ
こ の よう に フ
側 鎖部 分 の
導入 し
(p h e
えた
｡
､
フ
ベ ン
115
､
上述
界を T a b l e
ユ
ル
エ
ユ
ニ
ル
ニ
ル
基に
エ
ー
テル
ハ ロ
ゲ
最適化
体 4 4 a が 有 望 で あ る こ と が 判 明 し た た め 著者 は
､
ン
､
ある い は シ ア ノ 基
ゼ ン 環 上 の 電 子 密 度 を 減少 さ せ る こ と で
Ph
e
240
､
と
P h e 3 3 9)
の よう に 4 4
10
テ ル体 の
ー
a
の
相 互 作 用(7t
の 合 成法 に 従 い
( 本 T able 中 に は
活性 の 結果 も 記載 し て あ る が
､
､
擬似 i n
こ
-
､
ア
れら に
い
つ
36
ツ
N
a
I n t e r a c ti o
n
合成 し た各 種 エ
viv o
C
セイ
ては
､
､
ー
c
-
2
ト ロ 基 な どの 電 子 吸 引基を
ニ
､
､
の
m t
芳香族 ア ミ ノ 酸 残基
) を 更 に 増強す る
n
ッ
とを 考
誘導体 の 阻害活性 の 結
テル
カセ
こ
ト投 与 p
第 7 項 を 参 照)
K
試験
に 示す ｡
､
in
v
iv
o
T
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a
E
･
n z
y
i n h i bit
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44
a
:
Ⅹ
=
Y
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:
Ⅹ
=
F
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:
X
=
Z
44d
=
Y
=
tI
:
Ⅹ
=
Y
=
F
X
:
n zy
m e
Z
=
=
F
=
Y
ニ
Y
=
,
X
44 g : Ⅹ
E
H
=
,
Z
=
I n hib iti o
4 41 1
Z
=
Z
,
=
Z
,
=
Y
=
Ⅹ
:
F
=
44i : Ⅹ
=
F
4 4j : X
=
Y
,
Y
NO
H
=
H
=
2
Z
,
Y
,
Z
,
=
B
=
r
C H 3 Z
=
,
'5
44 k : X
H
-
Y
,
H
-
Z
,
ー
ニ
N
3
H
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o
m
o
p
C
a
N
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44
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n
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‥
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･
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_
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.
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.
.
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3 3
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1 5
N T
.
.
.
.
.
.
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0 052
67
0 02 1
0 70
340
1 9
N T
44
0 0037
62
0 0 80
0 57
500
1 9
N T
420
1 6
.
.
.
0
.
.
.
.
03
.
.
7 1
.
.
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2 0
.
30
4 4h
0 028
>
400
0 07 4
1 3
360
3 6
4 4i
0 0094
>
460
0 16
1 4
340
1 2
20
4 4j
0 0039
>
280
0 12
0 65
320
1 4
22
44k
0 19
430
0 21
5 5
400
1 6
45
0 0071
420
0 12
0 86
2 60
1 7
46
0 05 7
120
0 20
5 2
4 20
0 37
47
0 034
88
0 32
8 8
220
0 68
c o n a z ol e
N T
N T
0 72
0 5
19 600
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c alf s e ru
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1 6
0 60
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.
e
C YIOO2
C13 6 H
･
2
37
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.
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15
16
.
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4 0
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･
･
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,
>
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50
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in
e
,
c alf s e ru
2 % gl u
)
co s e
m
･
(8 0
%
著 者 が 期待 し た 通 り
換の
フ
オロ 体
トリ
c
N
a
ル
ニ
ェ
4 4b
エ
4
､
テ ル 誘導体 4 4
ー
オロ 体
フ ル
オ
フ ル
-
体
ロ
(R O
44g
方
3
､
い て
をス テ
た
4
･
考察 を 行
っ
オビ
で
レ
優れた
こで
､
N
a
体
ロ
ー
ュ
た
N
a
､
44
e
2 4
､
2
､
-
.
9 4
M
n
.
等の 中で は
46
)
に C
連の
一
､
N
a
に C
F i g tl r e 1 9
と
m t
a
N
c
フ
ル
ニ
44
エ
が
っ
た
倍
c
20
-
と
m t
ユ
2 3 4
､
,
4 4j Lま
ニ
ユ
オ
ロ フ
-
,
､
ル
エ
ユ
ニ
｡
N
a
阻 害活性 の
m t
複 合 体 の 結晶 構 造
の
e
フ ル
-
フ
､
フル
2
44f
体
ル
無置
､
テ ル 誘 導 体 の 阻 害 活性
ー
と の 複 合体 の 結晶 構 造 の 結合 部位
44e
と
m t
N
a
10
､
体
更に
｡
45
､
チ
メ
-
特に
｡
ル オロ
3
1
阻 害活性 を 示 す こ と が 判
m t
と により
こ
トロ
ニ
-
3 7
=
50
ジフ
-
,
無置換体 4 4 a と比 較 し て
､
Figtl r e 1 8
｡
また
､
c
ビリ ジ ル 体
､
誘導体 の 多く は
テル
-
阻 害活性 を 示 し た
シ ア ノ 体 4 4i
-
エ
m t
共 結晶 と し て 得 ら れ た
､
を 解析 す る
.
44
と の 相 互 作 用 を 模式 的 に 示 し
e
｡
まず44e は
p he 17 6
ケ
ッ
と 同様 に 疎水性 ア ミ
a
い
位の
C 2
-
240
e
T yr 2 2 5
､
ノ 酸 残基
､
Tyr 354
ノ キ シ メ チ ル基 の
エ
一
エ
sn
性 に 反映 さ れ て
接す る ベ
N
m t
､
の アミ
ン ゼ ン 環上 の
c
a
の 3
N
m t
つ
c
ド
-
N H
る と考 え られ る
い
電子密度 の 差 が
また
392
a
と
N
m t
ユ
ニ
,
2
｡
､
ン 残基 p h
用 を 形成 し て い る こ とが 判 っ た 特 に
｡
に 挟 ま る よう に位 置 して
い
この
エ
c
､
a
N
位の
C 2
-
､
る こ とから
-
テ ル 酸素 が c
ー
エ
フ
テル
ー
位の
ニ
ユ
ル
､
フ
この
､
ニ
ェ
､
c
a
pb
e
エ
た
こ
と
N
m t
阻 害活
､
隣
テ ル酸素の
ー
基 は 予 想通り
､
､
と 疎水的 な 相 互 作
240
と
ph
相 互 作 用 を 増強す る た め に フ
っ
m t
57
ル
P be 33 9
基は
N
酸素 の 電 子 密度 は
異なり
て
P he 240
､
電子吸引 基 を 導 入 した 最適化 の 方向性 は 正 しか
38
エ
a
テ ル 酸 素原 子 上 の 電
ー
る と考え ら れ る ｡
-
l1 5
7t
っ
の C 2
e
位の
-
n
44
e
C 2
､
､
い
､
の アス パ ラ
m t
､
実際 に
T y r l1 9
､
て 構 成さ れ る 疎水 性ポ
っ
お そ らく
1 9)
,
P h e l1 7
､
と の 間 の 水 素結 合 の 強 さ に 影 響 し
複合体 の 解析 か ら
ニ
によ
テ ル 酸素 で あ る が
ー
阻害 活性 に 影響 を 与え て
ル アラ
l1 5
e
1 9)
置換 基 の 種類 と 置換位置 に よ
44e の
の フ
18
Ph
､
P he 339
re
18
｡
A
lO7
r
級 ア ミ ドと 水素結 合 し て お り
結合 に 重 要 で あ る 事が 判 明 し た ( F i g tl r e
､
Ty
､
､
る こ と が 判 明 した ｡ ( F i g u
フ
3 9 2) の
sn
荷 の 変化 が
a
Ph
､
ト に 位置 し て
ギ ン 残基( A
の
4
H is 2 2 7
､
次い で
c
そ
｡
3 5Å
)
( 分解 能
つ
ジ フル オ
-
,
0 9 4 8 7 9)
･
体44 c は
フル オロ
-
低 下 が 見 ら れた
に
2 3
､
ル
ニ
ユ
よ りも 強 い C
a
ル 誘導体 4 5
-
ル 誘導体 と ほ ぼ 同 程 度 の
一
44d
フ
に 対 し て 非常 に 強力 な 阻 害活性 を 示 した(I C
m t
テ ル 以外の ピラ ゾ
ー
電 子吸引基 を 有す る
､
と が 証明 さ れ た
｡
e
ェ
33 9 の
ニ
ル
間
基に
Fig
u
18
re
Th
･
e c r y st
al
s t ru
c
tu
re
o
f
C
a
a
N
m t c o m
ple
x
w
it h 4 4
e
･
”
9
p
i
F ig u r e 1 9 S c h e
H yd r o g e n b o n d s
.
i c d r a w i n g O f th e i n t e r
d e p i c t e d a s d o tt e d li n
m at
ar
e
s
e
PJ] e 17 占
,
_
#
i
罵言
謡
b et w e e n C
it h ht e d o n o r
o n s
w
N
暮
%
d 44e
d i st an
an
r
･
gi
c e
v e
n
in
Å
･
”
i
蓉
.
44
e
ユ
ニ
F
B
萎
I
W
pt o
9
115
c,
t
e
9
1 17
T y･
m
a c c e
f
葛諒
P
÷
a
-
節
句 TT ♂
_
ti
ac
B
.
44
F
'
刀｡
i
3 P 叱
PJt 亡
A
m
3 町
¥
以上
の
の こ
2
4
ー
とから
種類 と 位置 に よ
フ
､
っ
て
ェ
,
ニ
三7
ル
次の
エ
2
ー
つ
テル
の
誘 導体 の 場 合
c 2
-
､
位の
フ
相 互 作 用 に 大 き な 影響 を 与 え
39
､
c
a
ル
N
基上
m
t
の
置換 基
阻害活性 が
増減 し て
①
る と 考察 し た ｡
い
c 2
1
位の
エ
位の
フ
酸素 と
c
基と
N
テル
ー
N
a
の
m t
As
ド
の アミ
392
n
ー
N H
と
2
.
間
の
の 水 素結合 の
強
皮
②
c 2
-
ェ
ル
ニ
c
a
の Ph
m t
115
e
Ph
,
240
e
Ph
､
と
339
e
の
-
7t
相互 作用
7r
･ の 撃度
次に
44
の ベ ン ゾ フ ラ ン 環 上 酸素 に 着 目 す る
e
環 の 近 く に 位置 し イ ミ ダ ゾ
ル
ル の N
-
､
4 4f の ベ ン ゾ フ ラ ン
した と
ころ
,
約
酸素 と
ラ ン環の
を
ベ ン
､
F ig
u re
ト の 存在 と
ッ
20
.
I n t e r a c ti
o ns
ェ
,
c
a
N
4
､
b et
と 同様 に
a
い
る こ と が判
環 に 変え た 化合物 の
ン
､
C
N
a
C
a
N
m t
っ
m t
,
つ
と4 4
F i g tl
の
w een
e
r e
の
a
N
o
た
,
に示 すよ
20
うに
,
阻 害活 性
の
m t a Jl d
b
a
en z o
r[ y d
o
p
ro
fu r a n d
e
r i v a ti v e
､
発現 には
ベ ン
ゾフ
の C
N
､
複合体 の 結晶構造 の 解析 及 び こ れ ま で
重 要 な 水素結合 の 存 在が 判 明 し た
C
た 実際に
ー
阻 害活性 を 測 定
阻 害活性 発 現 に は
皿t
イ ミ グゾ
の
H is 2 2 7
水素結合 も 非常 に 重 要 で あ る こ とが 明確 に な っ
His 227 の
阻 害活性 の 測 定結 果 か ら
的ポケ
フ
4
,
と 水素結合 し て
E
倍 以 上 も 低 下 し た事 か ら
1 0 0
以 上 をま と め る と
ゾチ オ
-
と
o
2
つ
t1
451
a
t
m
の 疎水
｡
.
ph obic
I
ck e t
Le
<:
:::::::::::::: コ
fl y d
p
A
s n
的
;㌻
392
ph obic
e t II
ro
)
o ck
H is 2 2 7
y
.
}
T w o H
第
項
5
次に
い
て
c
N
a
､
m
､
-
b
o n
di n g
r
w
o
H
b
-
1 19
ア ミ ノ 酸 置換
ベ ン
ゾ
フ ラン
よ り 詳細 に 調
I の
Ty
T
べ
阻 害剤 と 重 要 な 相 互 作 用 を し て
る た め に アミ ノ
基 質結合部 位 を 構 成 し て
い
る C
い
酸置換 実験 を 行 っ た
る 合計 2 4
40
の アミノ
a
N
m t
構成 ア ミ ノ 酸 に
つ
｡
酸を
1
残基 ず つ ア ラ
ニ
ン に置
o ndin
g
換 した 変異体 を 生 産 し
リ
､
ド化合物 1 と ア リ
ー
ル
ー
エ
テ ル 誘 導体 4 7 の ア ミ ノ 酸変
ー
異体 に 対す る 阻害活性 を 測 定 し た 変異体 に 対す る 阻 害活 性 は 阻 害剤 の
.
する
こ
と で 評価 し た
置換 した 変異体( F
倍以 上
l 17 A
l l)
Y 35 4 A ) に対 して
､
に対 し て も
256 A
体 の 酵素活性 ( v
と
1
､
47 の
い
た
っ
る ことから
m
と
こ ろで
L
､
451 の ア ラ
eu
用 が 観測 さ れ て
K
な
い
4 5 1 △) は
よう に
K
､
L
､
eu
と
1
､
u
451 の
とか ら
こ
の
へ
した 変異体
ン 置換
2 5 占A
y
は
Tyr 256
は
C
､
a
それ 自
､
N
が機
m t
い
ると
側 鎖部分 が
､
億 に ほ と ん ど影響 を 与 え て
ソ
プチ ル 基)
メ
と が よ く理 解 で き る
る｡
い
る こ と を示 して
い
い
阻 害様 式 の 違 い に つ
の
Ki
な
い
方
一
Le
､
も
､
を 欠損 さ せ た 場合( L
451
u
ン に 置換 し て
ニ
れ は 結晶 構 造 か らも 裏 付 け ら れ て
こ
｡
と 阻 害剤 と の 間 に 相 互 作
チ ル 基 で ある ア ラ
｡
い
る
い
末端 カ ル ポキ シ ル 基 が 阻 害剤 と 重 要 な 水素結合 を 形 成す る こ と
451 の C
47
､
側鎖 ( イ
備 に 大 き な 影響 を 与 え て
i
で 活性 が 発 現 さ れ て
次に
ン
変換 は
ニ
Le
､
い こ
備 に 影響を 与え な い
i
は 阻 害剤 が 結 合す
形成 に 大 き な 関 与 を し て
の
ン
こ
値が そ れ ぞれ 1 5 0
i
こ
しか し
｡
値 を 測定
｡
れ は 結晶構 造 解析 よ り
こ
アラ
､
お そ らく
､
K
i
をア ラ
T y r 3 5 4)
､
T y r 25 6
､
る に も か か わら ず
能発 現 す る た め に 必 要 な立 体構造 ( 折 り畳 み 構造)
考 え られ る
また
｡
親和性 は 著 しく 低 下 した
) が低下 し て い
/K
n w ,
l1 7
化合物 1 と 4 7 は 共 に
､
こ と が判
る 部位 か ら 少 し 離 れ た 位置 に 存 在 し て
y
酸残基 ( p h e
2 つ の アミ ノ
倍 以 上 と 著 しく 低 下 す る
330
､
( T a bl e
｡
K
､
る ｡ (Fig u
18
re
解析 を 行
い て
っ
19
参 照)
た｡
まず
,
化合物 1 に 関 し て
､
､
､
Ty r l1 9 の ア ラ
ニ
ン 変異体 に 対す る K i
そ れ ら は 同程度 の 億 を 示 し た
の アラ
ら
､
ン 変異体 に 対す る K
ニ
T y r l1 9 の フ
ェ
ノ
ー
と
ン
共 に大 き な
47
ゾフ ラ
ベ ン
ル の
ン
K
i
致す る
-
｡
H
､
一
｡
の
ビリ ジ
方
T yr 22 5
､
が
ベ ン
(Figtlr e
ゾフ ラ
18
た状 態
(ス
i
値 を 比 較 した と こ ろ
と H is
れら
T yr l1 9
こ の 結果 か
( 水 素結合) が 非常 に
ン 変異体 に 対 し て は
つ
の アミノ
2
い
る と 考 え られ る ｡
ン
グ)
れは
こ
､
､
T y r 2 25
イ ミ ダゾ
ン 環 上 の 酸素 と 水素結合す る 結晶構 造解 析 か ら の
結果 とも
ッ ッ
参照)
41
に 位置 し
酸残 基 は
､
の
タ
キ
こ
｡
､
ニ
2 27 の ア ラ
､
場合
の
倍低 下 し た
1 60
と の 間 の 相 互 作用
ン
阻害剤 と の 結 合 に 大 き く関与 し て
っ
K
ビ リ ジ ン 環 を 有す る 化合物 4 7
値 の 変化 を 示 した こ と か ら
ゾ フ ラ ン 環 と重 な
N
､
億 が 野 生 塑 酵素 に 比 べ て
i
重要 で あ る こ と が示唆 さ れ た
1
しか し
.
部と 4 7
ル
値 と 野 生 型 酵素 に 対す る
､
H is
227
ベ
が
-
一
､
T
ble ll
a
T h e i n hi bit
･
a c ti vit y
o ry
of c o m
p
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o u n
a n
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C
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.
〈
ブ 惜
人
わ ∫
｡
｡
､
ハ
N
E
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･
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u
1
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W il d T y p
R
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o
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0 60
e
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ノ
くモ
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ゝ J4
n zy m e
I n hi bi ti o
( K i: P M )
W il d t y p e)
n
47
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o
(M
u ta n ts/
1 0
0 03
1 0
.
)
e
.
Y IO 7 A
1 7
2 8
0 07
2 3
V IO8 A
0 69
1 2
0 07
2 3
D l lO A
0 39
0 65
0 03
1 0
Il l l A
2 6
4 3
0 46
D l1 2 A
0 14
0 23
0 03
1 0
T l 14 A
0 45
0 75
0 04
1 3
F l15 A
0 28
0 47
0 02
0 67
Fl
>
N 17 5 A
0 42
0 7
0 03
1 0
T 2 11 A
0 26
0 43
0 05
1 7
Y 225 A
.
.
.
.
.
.
.
.
15 0
.
10
>
.
.
.
.
.
>
15
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
89
.
>
33 0
.
.
.
.
.
2 2
3 7
0 46
H 2 27 A
1 9
3 2
3 2
P 229 A
054
0 9
0 05
1 7
W 23 2 A
0 45
0 75
0 10
3 3
F240 A
0 24
0 4
0 09
3 0
S 24 1 A
1 1
1 8
0 24
8 0
Y 25 6 A
6 9
F 33 9 A
1 0
Ⅰ3 5 2 A
0 45
.
.
.
.
.
.
.
.
10
>
1 7
0 22
0 75
0 07
.
.
.
.
12
.
.
.
.
.
.
.
.
.
11 0
.
.
.
15
.
.
>
33 0
7 3
.
.
.
2 3
.
1 5 01<
.
1
> 33 0
10
>
D 41 2 A
0 05
0 08
0 03
1 0
G 41 3 A
0 86
1 4
0 11
3 7
IA 5 1 A
0 54
0 9
0 15
5 0
の よう に
､
W ild ty p
ta n ts
.
.
.
､
.
.
.
8
置す る
､
.
>
以上
'
47
1
C
+
｡
.
.
>
.
.
.
15 0
10
>
ア ミ ノ 酸置換 実 験 を 行 う こ と に よ り
､
c
.
a
N
.
m t
酵素 の
阻害剤 と の 結 合 に 非 常 に 重要 な ア ミ ノ 酸残 基 が 同 定 さ れ た
酸置換実験 の 結 果 は
､
結 晶 構 造 解析 か ら得 られ た 結 果 と 殆 ど
42
>3
一
｡
30
C
末端 近傍 に 位
また
､
致して い る
こ の アミ
こ
とか ら
､
こ
れまで
著者 の 最適化( R
の
ati o n al
D
･
ru
)は
D
g
e si g n
高 い 精度 で 行 われ て き た こ と が 改
､
め て 証 明 され た ｡
第
阻害剤 の 選択性
項
6
ゾ
ベ ン
阻害剤 は
フラン
阻害活性 は 弱 い
この
｡
c
､
N
a
よ う な 貴簡 と
剤 を 開 発 す る に は不 可 欠 で あ る
定す る
こ
と を試 み た
既知 の
N
N
a
N
m t
の Ph
e
33 9 と n
C
a
N
m t
の Le
u
3 50
は
､
fl s N
e
は
3 52
は A fu
m
.
､
ig a t u
の ア ミ ノ 酸残基 に 置換 し た c
の
､
化合物 4 7
の K
i
に示 すよ う に
中で は
Le
れた
｡
u
451
そ れで も
､
､
の
a
N
C
a
N
s
s
N
N
ての N
はバ リ
生 じて
の
る
に 対す る
m t
優 れ た抗真菌
､
い
ン に変 わ
る｡
い
ほ ぼ 同 じ よ う な立 体
ン に変 わ
て
更に
る｡
い
､
H
､
Ⅰ3 5 2 A
s
､
と
A
L 350 V
､
N
m t
て
っ
阻 害剤 の 高選択 性 は
339 S
c
､
N
a
m t
と他
わずか な相 違が 見 ら れ る
ニ
っ
る も の と考え
変異体(F
､
しか しな が ら
｡
の ア ミ ノ 酸残 基 に
t で
の
い
は
m t
で は セ l) ン と ア ラ
m t
m
m t
m t
全
､
､
.
る
い
C
a
N
また
｡
m t
｡
､
の Le
u
この ように
fu
m
ig
L 4 51
a
tu s
N
一
mt
q) を 調 製
｡
構成 ア ミ
ノ酸の
ン に 変換 し た L 4 5 1 Q
うち
で
一
-
残基 の み を 置換 し た 変異体
番大き な 親和 性 の 低 下 が 見 ら
変異体 と 野 生 型 酵素 と の 比 は 1 8 倍 と 小 さ い
よ2 残基 以 上 の ア ミ
実 際 に古
た
H
て
っ
を グル タミ
そ
H 旨N
に 対す る 高 い 選 択性 は
m t
る こ と が 判明 して
い
値 の 変化 を 調 べ た
T a b le 12
､
N
､
選択性 と 関連 した 特定 の ア ミ ノ 酸残 基 を 同
､
で は グ ル タ ミ ン に 変換 し て
m t
部 の ア ミ ノ 酸残 基 の 相違 に よ
し
こで
阻 害剤結 合 部位
､
c
451
｡
トの
酵素 の 結晶構造 を 比 較 し た場合
m t
との 間 に は
m t
そ
ヒ
強力 な 阻 害活性 を 示 す が
｡
構造 ( 折り 畳 み 構造) を 有 し て
の
に村 して
m t
ノ 酸 の 相違 に よ り高 い
｡
43
選択性 が 生 じ て
こ
とから
い
る も の と 結論付 け
､
著者 は
､
T a ble 1 2
.
Th
i n h ib it o r y
e
E
C
.
y
ti v iti e
p K
o
f 47
n
(K
a
g
:
i
a
i n st
m
u
t
ts
a n
o
LL M )
(M
'
f C
R
47
lb l c
a
･
･
ハV il d t y p e)
ut a nt s
1
F339S
O 09
3
Ⅰ3 5 2 A
O 07
2 3
u 5.1
O 54
.
a D S
ati o
0 03
e
ut a nt s
･
･
Q
7
･
18
･
>
M 51A
第
s
I n h ib iti o
m e
a lb i c a n s
W il d T y p
M
n z
a c
ゾフ ラ
ベ ン
項
試験 及 び に i n
第4 項の
T
a
viv o
ン
10
>
阻害剤 の 評価 の た め の 擬似
ッ
ト全 身 カ
後半 の
い
て こ こ に 概説す る ｡
に
つ
) 擬似 i n
a
つ
v iv o
ア
ツ
ン ジ
､
in
v
一
擬似 i n
､
iv
v
活性
o
け る 抗真菌活性 を 示 し た
ル にお
般 に 遭 遇 す る 問題 点 の
抗真 菌 活 性 の 備 に 大 き な ギ ャ
ッ
一
つ
に in
､
vit r o
とが あ げら れ る
｡
結 合力 の 強 さ で あ る
｡
プが 存在 す る
て 考 え ら れ る の が 薬剤 の 血 清 タ ン パ ク と の
る ため
セイ とカ セ
ツ
ッ
ト投与
薬物動
､
この
うち
抗真菌活性 と i n
vi v o
｡
セイ
抗其 菌 剤 の 開発研 究 で
ク との
抗真菌活 性
it r o
ダ感免 モ デ
態 (p K) 及 び ラ
3
ア
vi v o
抗 真 菌 活性
に 酵素 阻 害活性
ble 1 0
in
33 3
こ
その 原因の
般に
一
､
とし
つ
一
ンパ
血清タ
結合率 が 高 い 薬剤 の 場 合 薬効 を 発 現 で き る 非結合型薬剤 の 血 中 濃度 が 低 く な
､
､
in
vi v o
測す る た め
､
in
抗真菌活性 が 弱 く な る 傾 向 が あ る
v it r o
､
､
培地 に 牛血 清を
測 す る 報告例 は あ
っ
こ で in
抗貴簡活性 の 測 定 を 当社 の 研究 グ ル
牛 血 清 中 で 行う評価系 ( 擬似 i n
今まで に
そ
｡
たが
､
一
80 %
vi v o
ア
ツ
セ イ)
ー
vi v o
での
､
0
プ に よ り開発 さ れ た
を 新 た に 利用す る
部 添加す る こ と で
抗 真菌活性 を予
薬物 と血 中 タ
こ
とに した
ンパク
5
8 0 /.
8
｡
と の 結合 を予
牛 血 清 中 と い う 血 中 と ほ ぼ 同 じ 条件 で 貴 簡 を 生 育 さ せ
多 数 の 化合物 の 抗真菌活性 を 測定 す る と い う 評価法 の 報告 は な か
44
っ
た
59
｡
こ の
方法 は
､
､
よ り 生体 内 に 近
条件 で 抗 真 菌活性 を 測定 し て
い
影響 を よ り 正 確 に 反 映 で き
であ
た in
っ
v
通常の
､
抗其菌活性 を
ivo
in
vit r o
る こ とから
い
薬物 夕
一
､
ン パ タ 結合 の
抗 真 菌 ア ツ セ イ で は 予 測す る
あ る 程度 ま で 予 測す る こ と が 可 能 と な る
､
と が 困難
こ
｡
牛 血 清 の 添加 に よ り 全 て の 化合物 に お い て 抗貴簡活性 の 低 下 が 見 ら れ たが
44b
､
44 d
され て
い
カセ
b)
44e
､
4 4f
､
44g
､
4 4j
､
45
,
る 抗真菌剤 で あ る フ ル
ト投与
ッ
p K
い
る
従
｡
5 0:
ナゾ
コ
.
.
ル(I C
-
)は
0 3 3 + ) 8 6 FL M
5｡:
0 5 〃M
.
､
て
っ
薬物動態 の 問題 で 臨床開発 が 失敗す る ケ
､
化 合物 の 抗貴簡作用 の 増強 だ け で な く
､
多 数 の 合成化合物 を 短 時間 に ス
クリ
ン
グする
と が 要求 さ れ る
こ
p K
測 定 を 創薬
の
創薬研 究 の 早期段階 で は
経 済 的 及 び 時 間 的 に 大 き な負 担 が 強 い られ て
､
投与 p K 試験 を 導 入 し た
即ち
一
､
匹
のラ
しか し従 来
｡
､
pK
､
更 に 多数 の 化合物 の
投与 p
K
する
化合物( 各 2
5
削減 で き る よ う に な
優 れ た 化合物 と
o
分
試験 に よ り
よ りも 長 い
､
46
た
｡
を 静脈 か ら 投与 し
この
､
ッ
ト
い
っ
た
｡
一
､
定時 間後
る こ と により
､
き る よう に をり
また
､
この カ
セ
ッ
､
､
ト
体内動態 の 悪 い 化合物 ( 血 中 半減期 が 短 い 化 合 物 な ど)
､
こ とが で き
不 必要 な.i n
た｡
方法 を用
の 1 に 減数す る こ と が で
を 短期 間 に 測定す る 事 が 可 能 に な
擬 似 in
､
5
っ
viv o
､
in
iv
v
o
試験 用 の 候補化合 物 を 確実 に 選 定
試験 用 サ ン プ ル
の 合成
( 大 量 合成実験等) を
ま た同 じ様 な 化 学構造 を 有す る 化合物 の 場合
vi v o
ア
ツ
セ
を 除く 全 て
の
､
体内動態 の
イ で 強 い 抗其菌活性 を 示 した 化合物 を 中 心 に
試験 用 の 候補 化合 物 と し て の 選定 を 行 っ た
この
13b
っ
g 化 g)
m
に よ り 測定 を 行
M S
-
試験 の 導 入 に よ り
こ とが 可 能 と な り
カセ
､
試
P K
-
研究 の 早期段階 で 削除す る
､
そこ で
｡
6 0 62
L C
PK
た
更 に 短 時間 に 評価す る こ と が可 能 な
､
試 験 に 用 い る 実 験 動 物 の 数 を 通常 の
p K
い
.
ト に 同時 に
ッ
各化合物 の 血 中 濃 度 を
iv
ニ
ー
｡
､
が 多く
ス
ー
､
験 で 使 用 す る 実験 動 物 の 数 を 減 ら し
v
｡
測定 は 1 化合物 に つ き 1 匹 の 実験動物 を 用 い る た め 評 価す る 化合物 の 数 だ け 実験
動物 が 必 要 と な り
を
臨床 上 で 最 も 使 用
､
) と 同 等 の 阻害活性 を 示 した
研 究 の 早期段 階 か ら 開始す る 事 が 重 要 で あ る と 考 え られ る
の
現在
試験
感染 症 治療薬 を 開発す る 場合
報告 さ れ て
(I C
化合物
､
エ
ー
テル
45
in
｡
誘導体 は
消失半 減期 を 示す こ とが 判 づ た
､
｡
､
予想通 り
､
エ
チル
エ
ス テル
体
) ラ
c
In
ト全 身 カ
ッ
抗真菌活性 の 評価 は
vi v o
示す方法 に よ り E
1)
フ ィ
ッ
シ ャ
を
c y lO O2
ジ ダ感染 モ デ
ン
ト の 全 身性 カ
ッ
値 の 算 出 を行 っ た
50
ラ
ー
ラ
､
D
ラ
､
に お け る 抗真菌 活性 (i n
ル
ッ
(
ト
投 与群 に
-
数 回 投与 ( 1 日 3 回 2 日 間) を 行
っ
き
つ
た
匹 ず つ 使用)
5
感染 ラ
2)
｡
る 各投与群 の 生 存数 よ り 5 0 % 生 存 さ せ る 投 与量
In
44g
(I C
感 簸症 モ デ ル に お い て も
しか しな が ら
た
っ
ル(t l/ 2
-
と
4 4f
､
に は及 ば な か
ナゾ
めin
v
iv
方
.
化合物 4 4 h
､
ッ セ
イ にお
の場合は
悪
D
い て
.
4 4f
､
い こ
での
抗 其 歯 痛性 も 弱 か っ た( E D
ル体 13h
い 46
よ り も 消失半減期(t l/ 2
は
こ の様 に
､
､
30
ラ
ッ
セ イ と 体 内動 態 の
m
g 化g の
50 >
=
30
m
ト全 身 カ
結果 か ら
ン
､
D
50
=
､
い
以下 に
､
7 1
フ ル コ
ic a
v
iv
活性 を 示 し た
o
ト の 全 身性 カ
ル( E D
-
=
1 6 h
っ
て
50
=
0 5
ン
ジタ
っ
た
が
.
強 力 な in
､
m
.
2 O h)
､
.
した が
｡
3 6 h) は 優 れ て い る に も 拘
=
.
.
iv
ジ ダ 感兜 モ デ
o
) し か示 さ な か
も の と考 察 し て
､
擬似 i n
vi v o
い
た事 か ら
っ
る｡ ま た
抗真菌活性 を 示 さ な か
か な り的確 に 予 想す る
こ
､
エ
チ
抗 真 菌 活性(I C 5 0
ル に お け る 抗真 菌活性 は
46
らず
.
1 3 iL M
=
n s
感染 7 日 後 に お け
､
フ ル
､
vi v o
と が可 能 に な
抗
｡
擬 似 in
､
in
､
ル
エ
vi v o
ス テ
5 5 FL M
.
)
た｡
っ
､
=
｡
g/ k g)
更 な る 体 内動態 の 改善 が 必 要 と な っ た
､
0 3 7 h) が 短く
v
a lb
.
を 示す こ と が 判
ナゾ
体 内動 態(t l /2
｡
ッ
g /k g)
m
C
試験化合物 を 静脈 か ら 複
実際にラ
､
.
､
44g の
､
g 瓜 g)
投与量 で も i n
を用
値) を 算出 し た
50
と が 考え ら れ た
弱 い 阻 害活性(I C 5 0
ア
)は
0 33 〃 M
体 内動態(t l/ 2
､
vi v o
も弱
(E
抗真菌 活性 は
o
原 因 と して
4 O h) に 比 べ て
=
､
.
最 強 の 抗真 菌活性( E
､
44g
この
｡
0 34 〃 M
5 0:
真菌活性 を 示 す化合物 を 見 出 す た め に は
一
トに
ッ
､
と
ル
致死量の
､
試験 の 候補化合物 に 選 定 した 化 合物 の 中 で 最強 の 擬 似 i n
vi v o
フ ッ 素誘導体 4 4 f
コ
に
化合物 の 抗真蘭活性 は
3)
｡
ジ タ 感染症 モ デ
ン
｡
ト の 静脈 よ り接種 し た
ッ
抗 真菌活性)
viv o
擬似 i n
っ
た
｡
vi v o
ア
ツ
第
5
節
c 2
置換基 の 最適化 そ の 2
第
1
項
ケ ト ン 誘導体 の 合成
･
経 口 で 有効 な 抗真菌剤 を 開発す る た め に は
に 存在 す る こ と が 必 要 で あ る
44g
(E
D
7 I
=
50
m
.
.
た 結果
Fig u
21
re
おける
pH 1 2 に
､
.
p H S t a bilit y
.
of
ト全 身性 カ
ッ
安定性 を測定 した
g /k g) の p H
6 0 に 調整 し た 化合物 4 4 g の
べ
ラ
｡
サ
阻 害剤 が 胃酸 と 同 じ 酸 性条件 下 で 安定
､
ダ感染症 モ デ
を そ れぞ れ
pH
｡
プ ル 溶液( l o o
ン
ンジ
″g/ m L) に
時 間 後 の 未変化体 量 は わ ず か 6
2
44g
℃
37
at
p H S t a b 血y
of
.
-
2 0
､
3 0
､
.
､
.
て 37 ℃ で の
い
つ
l 2
ル で 効果 を 示
あ
4 % で
.
､
た . (Fig u
っ
5 0
.
､
安定性 を 調
､
.
4 0
した
2 1)
re
.
44g
10 0
＋
pH 1 2
#
p H 2 0
＋
pH 3 0
＋
pH 4 0
＋
p H 5 0
＋
p fI 6 0
.
80
^
邑
60
笥
∈∃
p H 2 0
'
.
.
.
g
40
･
C)
亡d
pⅡ1 ヱ
.
20
･
.
0
0
30
I
そ
こで
者は
c
､
a
90
60
b a ti o
n c u
ti
n
e
m
ur
22
e
､
一
酸性 条件 下 で の 安定性 を 改善 し
N
m t
M
.
と
o
44
e
d ifi c ati o
0
勺
〆
0
la b
in )
m
､
の
2
n s t r at e
=
｢
且
つ
高活性 な 抗真菌剤 を 得 る た め に
=
=
gy
⇒
位にカ
勺
夕
p
o u n
d 13h
F
ヽ
0
0
(p
o siti o n
⊂: =
F
各
ル
ポ
2) t o
=
⇒
a
k et
o nic c o m
､
､
ノ
F
モ
≠
47
p
o u n
0
や
0
57
44 g
を 介 し て 硬素
ル
ニ
著
､
2 2)
｡
of c o m
､
c 2
-
､
設計 を 行 っ た ( F i g u r e
の
一
o
､
複 合件 の 結晶構造 を 解析 し
環 を 含 む芳香環 を 導入 し た 5 7 a
Fig
(
1 20
”
a
d 57
･
まず
2
か ら 合成 し た
う に9
a
S ch
e
e m
ビリ ジ ル ケ ト ン 体
-
15
S y n th
.
&s
及 び 対応す る 還元 体 5 4
a
(2
-
p y ri d y l) b
D IB A L H
Ch
2
､
o
C
_
91 %
C
B
Li , n P
tl
”
,
o
78
-
,
C
モ
､
OH
や
≠
ノ
M
.
n
O
C H
q
.H
2
P
,
!
や
≠
0
0
U
Ⅶ
2
,
o
70
C
勺
や
メ
0
や
O2
n
TF A
,
ヽ
′.
モ
や
メ
0
0
O H
ヽ
a
B H
4
,
TF A
-
'
や
C
D IP E A
,
o
,
＼
C
,
rt
-
83 %
C
-
托C ち
,
rt
-
0
勺
′
90 %
＼
勺
や
ク
0
y
≠
や
0
y
や
a
や
42 %
体 9 a を 水素化 ジイ
-
と 変換 した 後
2
､
ル
中7
ブロ
-
を リ チ オ 化後
℃で
0
ビリ ジ
3
-
基 を
酸 に よ る脱
化 を行 い
ア レ ン ス
o c
ル アル ミ
ニ
ウ ム( D Ⅱi A L H ) に て 還 元 し ア ル
-
､
を
T H F
こ
中
-
､
とに より
78
､
℃で
n
-
収率 4 9
B
B
o c
､
基 で 保護 後
､
二
酸化 マ
目 的 の ビリ ジ ル ケ ト
化合物 で あ る メ チ レ
ン 誘導 体 5? は
u
しビリ ジ
Li に て 処 理
% で 53
を得 た
48
ン ガ ン 酸化
ン体 5 7
､
コ
ー
ア ル デ ヒ ド体 5 2 を 収率 7 3 % で
､
続い て
｡
ア ミ ノ メ チ ル ビ リ ジ ン と 反応 さ せ 5 4 を 合成 し た ｡
ノ
B
ン
と 反応 さ せ る
52
､
モ
プチ
ソ
二 酸化 マ ン ガ ン 酸 化 を 行 い
､
ジル メ チル ア ミ
リ7
0
5S
次に
ー
2
C Ii 2 C ち,
r【
y
ル体 51
タノ
o c
57
ノ
0
0
C H 2Cち O
56
ス テ ル
｡
O H
､
y
54
得た
o
O
N
N
エ
'
54
55
≠
＼
B
､
一
y
80 %
1
y
N
ノ
0
73 %
52
EtO H
C H C ち, rt
0 Ⅲ
勺
勺
や
〆
′
75 %
M
､
勺
､
53
′
r
rt
,
､
49 %
､
に示す よ
15
e m e
r
-
B
s ch
､
51
2 b r o m o p y rid i n e
”
e ri v ati v e s
kL
,
0
,
d
p
-
CH
e n z ofu r a n
少a
-
を
5S
､
｡
e si s o f
c
57
ア ル
a
コ
､
エ
得 ら れ た ビリ
続く トリ
ル体 54
を
53
､
フル
を 収率 良 く 合成 し た
ー
位
ンの 2
を トリ
｡
フ ル
オロ 酢
また
オ
ロ
､
酢
酸中
水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム で 処理 す る
､
方
一
種々
､
ケ ト ン 体 を 効率 良く 得 る た め に
の
ド に 変換 した 鍵中間体 6 1 を 合成 し た 後
確 立 した ( S c h e
まず
､
ホ リ ン と 反 応 さ せ て ア ミ ド体 5 9 と す る
ビリ ジ
ン と 反 応 さ せ る こ と に よ り ビリ
ノ 基 を 骨法 に て B
ジ ンの 2
基 で 保護 した 後
oc
位リ チ オ体 を
は 常法 に よ り脱
56
B
化を行 い
o c
複素環あ る い は ア リ
っ
ch e m
S
た
e
ル
ー
59 は
｡
ロ
リ ドに て 酸ク
エ
タノ
ジル メ チ
2
､
ブロ
-
と反 応さ せ る
61
､
ル アミ ノ
ビリ ジ
モ
と によ り
こ
57 b
-
5 71 は
ブ ロ ミ ドを用
い
p y ri d yl) b
fu
2
､
n
へ
-
B
3
-
と導 い た
を得た
56
と 変換 した
へ
.
｡
代 わり に対応す る
ンの
a
60 の アミ
.
L i よ り調 製 した ビリ
ン体 5 7 a
ビリ ジ
モ
モ ル
､
アミ ノ メ チ ル
ビリ ジ ル ケ ト ン 体
ビリ ジ ル ケ ト ン 体 5 7
､
u
リ ド に 変換 後
℃で
70
､
体60
ンと
､
ブロ
-
ロ
と 同 様 の 方法 で 合 成
｡
16
S y n t h e si s
.
c
&:
I)
2)
(C
O C l)
o
m
of
rp
2
(2
-
o
0 C
,
-
rt
.
E
90
r
an
57
a
k F,
,
h o li n e
en zo
p
D M F rt
,
%
an
2 b r o m op y r
i di n e
o
n
B u Li 7 8 C
r el at e
F
”
”H
Et O H
-
T FA
,
､
J
81 %
61
1) 良 u
-
-
,
2) T F A
O
o
41
-
78
o
C IちC ち
C
勺
や
4
0
O
H39
o
co m
o
-
o u n
ds
*
”
R
C
勺
､
呼
診
57 c
≠
夕
0
0
57 f
γ
協
*
57 d
･
*
や
49
57e
1
}
*
悔
*
57g
/
*
90 %
や
*
57b
ノ
91 %
0
57 a
* ､
勺
,
,
F3
､
B oc2 0
Cち
2
C
90 %
汲
-
･
配
2
C H
p
一
1
56
c
C
,
-
0
-
,
70
,
d
77 %
-
琴
d
5タ
35
C:
中
ル
ー
目的と する ビリ ジ ル ケ ト
､
他 の 複素環 を 含 む ケ ト ン 誘導体
を行
ル ホリ ン アミ
村応す る 複 素環 と 反応 さ せ る 別途合成法も
､
カ ル ポ ン酸 35 を オキサリ ル ク
､
｡
位 の カ ル ポ ン 酸を モ
2
､
63
した
1 6)
m e
｡
即ち
こ と に よ り 合成
鉛
*
＼
鳴
5,h
5 ,i
t
G
唱
”
5 7j
57 k
571
o
C
-
rt
第
位
2
ン 誘導体 の
ケト
項
2
エ
設計
テ ル 基周辺 に関 し て は c
ー
で に 得 ら れ た 構 造活性相 関 か ら
あ る と判 明 して
結合
｡
339
の
こ
2) 4 4
個の
｡
フ
ル アラ
ニ
ユ
､
ビリ ジ
-
トラ
ゾ
ゾ
ン
cr
23
re
)
a
.
y st all o g r a p h i c
I nt
N H
と
2
44
a
N
活性発現 に 重要 で
m t
位の
の 2
e
エ
テ ル 酸 素と の
ー
ニ
ン 残基 p h
a
の デ ザイ ン
ル アラ
ニ
ェ
e
l1 5
っ
を行
間 にカ
シ
-
疎水 的 ポ ケ
ル
c
N
a
ポ
結果 と し て
､
C
a
N
m
C
a
した
c
､
( Fig u
｡
a
N
re
の アミ
392
sn
即ち
｡
反発 力 に よ り
ビリ ジ
､
た
っ
m
の 3
t
こ
と
と 最適 な 形 で 相 互 作 用 す る よ う
m t
ロ ン
ー
ン に固定され
ョ
P he
､
ト と相互 作 用 す る
ッ
ル 基 を 挿入
ニ
酸 素原 子 と の ク
フ ランの
A
､
更 に導 入 す る ビリ ジ ン 環が
､
て 構成 さ れ る
フ ラ ン環の
P he 240
､
水素
)
環 中 の 窒素原 子 が
ン
と の 効 果的 な 水 素結合 に 関与 し
Fig u
-
c
れま
こ
､
a
と が 可 能 で あり
ンス コ ンホメ
成 で き る と 考えた
ド
ビリ ジ ル ケ ト ン 体 5 7
､
ン 残基 に よ
ニ
ン 環と ベ ン
基 の 酸 素原 子と ベ
原子 は s
こ
ま た ビリ ジ
｡
23
結晶解析 の 結果 と
の 複 合体 の
e
窒素 原 子 は 優 れ た 水 素 結 合 受 容体 で あ る こ と か ら
ン環の
と 水素結合す る
2
著者 は
､
re
44
よう な相互 作用 が
の
ル基と フ
ニ
ユ
間 の 疎水 的相 互 作用 ( F i g u
を 期待 し た
に
以下
､
と
m t
3 92 の ア ミ
sn
の ジフ ル オロ フ
e
ビリ ジ
N H
-
1) A
｡
れ ら の 知見 を 基 に
2 3 b)
ド
る
い
N
a
ン環中の
こ
､
カル ポ
､
れらの
窒 素原 子 が
､
ヘ
c
ニ
ル
テ
ロ
N
m t
a
活性 発 現 に 重 要 な 相 互 作 用 が 形
t
｡
e r a cti o n
a n al y si s
.
b et
As
w ee n
b) H y p
o t h e ti c al
n
392
i nt e r
of
a cti o n s
N
an
w ee n
A
b et
m t
d
44
s n
3 92
e
su
g g e st e d
of
C
Ph
e
a
N
by
m t an
X
d 57
-
a
ra
y
.
b)
)
a
､
モ
ノ
44
e
Ph
′
e
0
､
ヽ
ク
0
57
3 39
y
㌍
a
＼
339
′
Ph
J
e
′
11 5
P 九e 1 1 5
′
′
J
㍗3
A
sn
こ の
a
e
㍗3
A
240
sn
分子 軌道法計 算
64
､
によ
モ デル
っ
P 也e 2 4 0
2
92
考 察を確 か め る ため に
b i n iti o
-
Pb
化合物 と し て
て発生さ せた A
50
､
A
B
､
B
92
を用
い
て 構造解析 を 行
そ れ ぞ れ の 安 定構造 ( F i g u
っ
た
re
｡
2 4)
から
､
B
方
､
2
一
ビリ ジ
の
ン 窒素 は
位 にカ ル ポ ニ
ル
A
､
ン 窒素 の 位置 と 方向 は
た
れ ら の 解析結果 か ら
こ
ル基
ニ
Fig
A
､
57
､
24
C
･
o m
a ri s o n
p
of t h e
lo
テル
ー
い
の
c
､
エ
a
N
酸素 と ほ ぼ 同 じ位置 に あ る こ と が 判 っ た
化合物 の 場合 の 最 安定 コ
a
N
m t
w e st e n e r g
シ
-
ンで は
ョ
y
に 対 し て 優 れ た 結合能 を 示す が
m t
､
､
カル ポ
に 村す る 結合 能 は 乏 しく な る と 予 測 した ｡
c o n f o r m a ti o n s o
O H
f A
a n
d B
.
O Ⅰ1
､､
m
o
-
a
/
モ
ヽ
メ
0
N
丘Ⅹ b y k e t o
y
＼
n e
〆
J Q
▲
(J
ン ホメ
｡
テ ル 酸素 の 位置 と完 全 に 異 な る こ とが 判 明 し
ー
は c
a
を 持 た な い 化合物 の 場合
u re
エ
基 を持 たな
ビリ ジ
｡
の
･
′
.
一
V
ち
●
･ ･
.
∼.
ヽ
･
ヽ
辛 ;i
隼33
t
”
H
i
A
第
2
392
s°
項
3
C
2
を 示 した(I C
､
5.
-
=
ビリ ジ ル カ
ル
0 00 3 5 FL M
｡
.
A
)
C
a
N
mt
ポニ
一
ル
阻 害 活性 の 結果 を
｡
57
れた
こ
｡
a
の
3 92
H is 2 2 7
T a t?l e 1 3 に ま と
基 を 有 し た 化合物 5 7 a は
方 カル ポニ
ル
､
基 を 持 たな い
倍 阻 害活性 が 低 下 し た 更 に ビ リ ジ ン を フ
そして
sn
･
阻害活性
t に対 する
位 に 関 す る 各種誘導体 の
想 した 通り
54 0
m
N
o
H is 2 27
N
a
-
ユ
､
ニ
ル
､
強力 な
メテ レン
c
め た 著者 が 予
｡
N
a
m t
阻寄活性
誘導体 5 8 で は
基 に 変換 し た 5 7 1 で は 3 4 0 倍
､
､
位置 異性体 で あ る 3 ビ リ ジ ル 体 5 7 k で は 1 8 0 倍 の 阻害活性 の 低 下 が 見 ら
れ ら の 結果 か ら
-
､
ビリ ジ
ン 窒素 の
存在
51
､
更 に は そ の 位置が
c
a
N
m t
と の 結合
に 非常 に 重要 で あ る こ と が 示 さ れ た ｡
T
a
b le
C
a
N
13
m t
E
.
i n h ib it o r y
m e
0
も
､
や
#
57
y
a c ti viti e s
of
v a ri o u s
p y ri d y l
0
.
グ
顎
4
0
O il
勺
『
､
.
V
o m
IC
次に
ク
d
50
M)
(P
0
や
54
a
0 0035
0 047
･
活性 と ラ
ッ
ト に お け る 体 内動 態 を 示 す
誘 導体 5 7 g
g
al n St
い
て最
a
の C
N
a
N
a
m t
ン体 57
ラ ンの
酸素 原 子 が 弱 い 水 素受容体 で あり
よ る と 考 え られ る
m t
≡
方
一
｡
阻 害活性 が
体 5 7 b (I C 5 0
べ て フ
10
H
､
s
N
チア ゾ
ルの
-
えられる
｡
る 疎水 ポ ケ
る
｡
れは
､
=
57 d
(I C
､
の
A
､
0 00071 〃 M
)
.
即ち
｡
要 因 の ひと つ と 考 え ら れ る
､
5 71
1 2
･
､
､
sn
ph
e
=
抗其蘭
vit r o
52
の に比 べ て
.
.
と
-
0 091 〃 M
.
(I C
､
0 0035 〃 M)
=
50
.
ル体 57
チ
メ
メチ ル
､
基
の
e
Pb
るの は
の
e
とそ
(I C
合
50
≡
こ
､
フ
とに
とで
の メ
チ
､
ル
0 0020 〃
.
導 入 に よ り 阻 害活性 が
基 を 導入 す る こ と で
と
い
環 に メ チ ル 基 を導入 す る
) とその
392
l15
a
､
) を 示 した
の 水 素結合作 用 が 弱 ま る こ
､
ビリ ジ ン 及 び
水素結合能 が 増強 し た ため と 考
240
､
て 構成 さ れ
e
3 39 に よ
っ
い
る こ とも
阻害活性改善
Pb
疎水 的相 互 作 用 を し て
｡
1 4 FL M)
0 00039 〃 M
=
57
､
メ チル
A
(I C 5 0
い
ル
-
の よう に
電 子供与 基 で あ る
ト に 適 し た 形 で 位置 し
5 71
､
392
s n
.
導入 した メ チ ル 基 が
グ 『
阻 害活性 が 大 き く低 下 し て
0 091 〃 M
=
50
窒 素 の 電 子密 度 が 増加 し
更に
ッ
こ
50
､
0
に 対す る 阻 害活性 i n
m t
ビリ ジ ン 環 や チ ア ゾ
､
)
0 0 0 03 9 〃 M
) と ジ メ チ ル 体 5 7 f (I C
い
誘導体 5 7 g
倍 以 上 改善 さ れ た
.
向上 して
ラン
ク
｡
ビリ ジ
と比
や
様 々 な 複素 環 を 有 す る ケ ト ン 体 に つ
阻 害 活性 が 非常 に 弱
m t
0
守
一
･
､
の
e ri v a ti v e s
で
0 62
壁 素複素環誘導体 で は 非常 に 強 い 阻 害活性 (I C 5 0
a
0
57 k
･
た ｡ T a b le 14 に そ れ ら の C
M
yl d
ヽ
V
1 9
･
､
フ ラン
#
や
58
っ
N
e n
57 k
更 な る 阻 害活性 の 改 善 を 目 指 し
､
や
J
y
適化 を 行
a
d ph
0
勺
『
58
57
d
o u n
p
､
勺
54
a
C
C
a n
.
､く
J
n z
｡
T a b 且e 1 4
E
･
nz
p r o p e rt i e s i n
y
i n hi b it
m e
r at s o f v ar
io
or
us
a c ti vit y
y
b
in
,
e n z of ur a n
vit r o
yl k e t o
a n tif u n
g al
57
5 7j
es
n
a
-
a c ti v it y
d ph
an
ar
m
? c o ki n e ti c ( P K )
.
/
c
ui9
”
*
R
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=
a
*
b
F1
.
､
C
o m
F l tl
4 4g
m e
協
C
a
I n hibiti o n (I C
5｡
H sN
m
N m t
57
a
57
c
ー0 0 4 3
57 d
0 09 1
57
0 00 2 0
0 003 5
.
>
.
e
5 7i
ノ
5 ,f
*
診
悔
5, g
5 7j
.
＼
路
ntif u
I
g
S
S
-
5
:P
M)
y
,
()
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y
.
a
t
(
?c ?b2: TB ;%B
”)
:
57 h
eru m
( ＋)
p K P
in R
ar a m e t e, s
A U C ( n g h/ m L)
･
at s
t lr 2 ( h)
34 0
0 0 65
0 47
410
0 54
430
0 34
5 1
590
0 56
25
0 54
8 3
N T
N T
1 30
0 14
0 74
470
0 34
0 039
0 19
320
0 65
4 6
25
N T
N T
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
57f
0 0007 1
57 g
1 4
57 b
0 0 0 13
69
0 12
3 0
530
0 45
5 7i
0 0004 0
94
0 03 5
1 2
4 50
0 59
57j
0 000 58
85
0 048
0 42
5 70
0 80
N T
0 72
0 5
> 430
0 0 35
0 33
.
.
.
N T
･
25
に
ン体 57h
は
エ
∼
C
､
わ せ て 表 示 した
ー
･0 0 0 5 冨
≡
｡
.
a
N
44
テル
m t
e
.
280
.
C O n a Z Ol e
u re
83
.
( R O 0 9 †4 8 7 9)
F ig
y
d
o u n
p
nz
悔
57 e
/
*
57d
A
E
＼
57c
≠
′
*
や
吋
*
勺
*
と
44
e
の
を 貴緑色
.
.
線
.
.
.
.
.
.
､
､
57h
及び
c
N
m t
と
53
い
.
.
3 30
2 0
57h の
を 草色 の 線 で 示 し て
体 4 4 e と ほ ぼ 同 じ部位 に 結合 し て
.
4 0
.
a
.
1 9 ,6 0 0
.
.
複合体
の
.
.
.
複合体 の 構造 を 重 ね 合
い
予 想通 り
る｡
る こ と が判
っ
た
｡
即ち
､
､
ケト
活性
発現 に 重要 で あ る 1)
p 也e 1 1 5
た
Ph
,
e
24 0
A
Pb
､
3 92 の ア ミ
s n
ー
N H
と
2
の 水 素結 合
2)
､
フ
ユ
と の 疎水 的 相 互 作 用 が 同 様 に 観 測 さ れ て
339
e
ド
ン 残基
ニ
ル ア ラ
い
る こ と が判 明 し
ニ
｡
F ig
57h
u re
25
St e r
･
e o v ie w
f i nte
o
a ct
i o n s
r
b et
C
e en
w
a
N
m t
a nd
c o m
p
o
d 44
u n
e
o v e rl a p
p
e
d
w
i th
.
､
モ
44
T a t )1 e 1 4
見出 され た
以上
合成 し た と こ ろ
こ
エ
ー
テル
体
44 g
【と
44
e
,
c
a
N
に 対 し非 常 に 強
m t
と比 較 し て も
10
阻 害活 性 を 示 し
い
､
こ
倍 以 上 活性 が 改 善 さ れ た 化合物 が
｡
の よう に
を見 出 す
5 7 11
e
に示 した 殆 ど の ケ ト ン 体 は
れまで で 最も強い
や
ク
ノ
,
､
C
a
エ
N
m
ー
テ ル体 44g
と に 成功 し た
構造解析 を 行
っ
相互 作用 を して
た結 果
い
の
､
｡
こ れら
ケト
複合 体 の 結 晶解析 を基 に
よ りも更 に 強 力 な c
ケト
ン 諌 導体 の
ン 誘導体 も
エ
､
る こ と が 観測 さ れ た ｡
54
ー
a
N
m
ケ ト ン 誘導体 を 設 計 及 び
､
t
阻 害活性 を 有 す る 化合物
中 で 57 h と
､
テ ル体 4 4e
c
a
N
m t
と 同様 に c
の
a
複合体 の 結 晶
N
m t
と重要 な
第
抗 其菌活性 と 酸安 定性
項
4
抗 貴簡活性
)
a
強力 な c
in
セイ で
の
中で は
と
､
カセ
ッ
を in
v
評価 を 行
い て
が
15
コ
ナゾ
b)
と
g /k g
m
44g
､
o
っ
た
8 7
ー
対し
して
(t l/ 2
=
.
の in
ッ
活性 は
アリ
､
ー
.
エ
テル
ー
消 失半減期(t l/ 2
の
.
5
体44g ヤ
倍短 い 事 が 原 因 で あ る と 考 え て
2 5
-
.
がケトン体
5 7j
､
ダ感 染 症 モ デ ル を
ン ジ
ル
､
2 O h) に 比 べ て 3 5
iv o ア
は 明 確 な 抗貴簡活性 を 示 し た ｡ ( E D
5 7j
vi v o
.
ト全 身性 カ
v
を 示 した 事 か ら
0 8 h)
=
れ はお そ ら く ケ ト ン 体 5 7 h と 5 7j
こ
｡
と
ラ
､
及び
､
し て も 強力 な
が擬 似 i n
5 7b
､
) を 示 した事
0 0 8 2 FL M
≡
57b
､
しか し こ
g /k g)
の ひと
であ
つ
テ ル 体 4 4g と ケ ト ン体 57
57
､
い
a
､
H PL C
57b
､
､
a
っ
た
57b
､
ケ ト ン 体 の 酸性条件 下
､
ble 1 5
分析 を 行 っ た と こ ろ
5 7j で は
､
それ ぞ れ 1 0 0
エ
%
､
鑑
44 g
o f th e
b eh
､
,
勺
『
4
.
57
z o
0
fu
ran c o m
テル
こ の ように
o u n
p
0
､
勺
/g
7
ー
86 %
､
『
ds
や
い
=
値
0
フル
0 58
､
.
る｡
､
テル
ー
pH l 2
at
･
0
7
､
勺
笥
♂
0
5 7j
57b
5 7j
o
100
1 00
1 00
100
120
6
100
86
99
i n)
55
♂
N
ク
e m ai ni n
5 7h
(m
0
(
や
44g
m e
､
137
℃) で
2
構造 を ケ ト ン に 変換す る
･
(R
Ti
･
｡
時
カぎ未変 化 の ま ま で 安定 に 存在
99 %
エ
l 2
の 安定性 は 改善 され た ｡
57b
a
安定性 を 検討 し た
体 4 4 g で は 9 4 % が 分解 し た の に
′
0
での
胃酸 と 同 じ 条件( p H
､
当初 の 目 的 で あ っ た 酸性条件 下 で
､
S t a bilit y
･
を
5 7j
､
る こ と が 判 明 し た ｡ ( T a b l e 1 5)
とによ り
a
m
.
ら の 化合物 の 中 で
これ
且4)
C Y I O O 2 に対
a lb i c a n s
.
試験 で 比 較 的 良好 な 体内動態(t l/ 2
K
そ の 結果
｡
c
､
酸安定性
間 処理 した 後
T
5 7j 6 ま
-
評 価 用 の 化合物 に 選 定 し
iv
ル に比 べ て 弱 い
-
が
ト投与 p
最 適化 の 目 的 で
エ
と57h
5 7f
最 も 強力 な 抗真菌活性(I C 5 0
､
5 7j
用
.
-
｡
ツ
o 8 0 b)
阻 害剤 5 7 a
m t
抗真菌活性 を 示 した ( T a b l e
vit r o
57b
N
a
も
1
ー
､
g %)
こ
第
節
6
結論
新規 N
よ
a n sf e r a s e
) 阻害剤 の 創製 を 目 的 に
(N
て 得 ら れ た 化合物 1 をリ
っ
リ
の
M y ri st o ylt r
-
m t
最適化研究 を 行
､
ド化 合物 1 は 元 来 β 交感神経遮 断 物質 と し て 報告 さ れ て
ー
副作 用 発 現 を 抑 え る
こ
とを目的に
の C 4
側 鎖 の 水酸基 を 除去 す る
断作 用
のみ
-
C3
ド化合物 と し て
ー
ラ ン ダム ス ク リ
､
(t ri
m e th
関 して は
な 誘導 体
を 選択 的 に 低 下 さ せ る
yl e
､
の
こ
) が 最適 で あ る
ne
ベ ン
ゾフ ラ
ン
と に より
c
､
-
c
た
っ
a
N
m t
た
血 圧 低下 等
､
その 結果
｡
｡
また
-
側 鎖 の 末端部 分 は
で
ある こ とが判 っ た
-
つ い
ては
側 鎖 の 末端部 分 の 最 適 化 に
C 4
､
長さ に
メ テ レ ン鎖の
､
結果
c 4
i
､
､
の
､
グに
阻 害 活性 に は 影響 を 与 え ず β 遮
N
更に
｡
っ
ン
｡
複 合 体結 晶 の 構 造 解析 結 果 を 利用 し
m t
そ
｡
a
とが で き た
こ
と が 判 明 した
こ
阻 害剤
設 計 及 び 合成を行
-
た
る ため
い
側鎖 の 貴 通化 を 最 初 に 行
C 4
､
っ
ニ
ー
3
､
-
､
効率 的
ビリ ジ ル メ
チ ル 基 が 最適 で あ る こ と が 判 明 した ｡
位 に 関 して は
C 3
-
､
メ
チ ル 基 が最適
ジ ン 3 イ ル メ チ ル アミ ノ プ
ー
1
ラ ン 阻 害剤 c
-
果
-
判 明 した
また
､
た
ッ
ル
ー
ル
エ
次に
側鎖部 を ビ リ
C 4
-
､
オ キ シ 基 に 固定 し た 化合物 1 3 h に 関 し て
ー
テ ル
､
ある
位 の 最 適化 を 検討 した
C 2
-
､
い
､
ベ ン
｡
そ
ゾフ
の
結
は 複 素環 ケ ト ン が 最適 で あ る こ と が
｡
合成 した
だ け で なく
ラ
ピ
複合体結晶構造情 報 を 基 に
m t
側 鎖 と して は ア リ
c 2
､
N
a
ロ
｡
､
p K
ト全 身性 カ
一
連 の 誘 導体 を
M D O
に よ り評 価
する
も 改善 さ れ た 化合物 を 短期 間 に 選 定 す る
ン
ジ ダ感染症 モ デ
ル で 有効
な
｡
56
R O
･
こ
0 9 4 879
-
とで
こ
､
抗貴簡活性 の 最 適化
とがで きた 結果と して
( 4 4 g) や
｡
5 7j の 創 製 に 成 功
､
し
第
2
新規
章
最 も 有効 な i n
N
M y r畳s t o y且t r
･
a n sEe r a s e
(N
抗真菌活性 を 示す エ
vi v o
阻害剤 4 4 g
t)
m
誘導体 4 4 g ( F i g u r e
テル
ー
詳 細 な 生 物学 的特性 を 以下 に 示す 第 1 節 で は よn
v
｡
in
抗真菌活性 に
vit r o
F i g tl r e 2 6
St
.
of c o m
ct u r e
ru
い
つ
て述
p
ぷ
べ
iv
o
2 6) に 関す る
抗真菌活性 に つ
更 に 第 3 節 で は薬物動態 に つ
るo
d 44g
o u n
生 物活性 に 関 す る 研究
の
い
て
､
より
､
第 2 節で
て 論 述す る ｡
い
.
F
F
44g
第
1
節
エ
第
1
項
エ
誘 導体 4 4 g
テル
ー
の in
テ ル 誘 導体 4 4 g の ラ
ー
ン ジ 夕 感 染症 モ デ ル に お
ッ
ト 全 身性 カ
で述
べ
たよ う に 次 の よう に算 出 した
で 1
を 静脈内接種 した 後
Y I O O 2)
(C
日 3 回 2 日 間投与(i
投与 量 で
1
ル コ
ナゾ
日
回
3
2
-
.
Ⅴ
.
した
2 ti d)
､
を用
ル(F C Z)
日 間投与(i
.
Ⅴ
フィ
ッ
シャ
を 静脈 か ら 5
､
い
結果 を
44g
は
及び
=
5) に 致 死 量 の
15
m
､
同 様 に 静脈 か ら
､
2 ti d) を 行
っ
た
｡
o 1
･
0 2
､
･
､
･
化合物 の 効 果 は
値:
5｡
m
･
g/k g の 投与 量
及び o
0 3
C
7
､
g /k g)
･
4
対照
､
m
g 収g
日 目 の 各抗
65
を p r o bit 法
て算出した｡
化合物 4 4 g と フ
の
ト( n
ッ
10
真菌剤投与 群 の 生 存 数 よ り 5 0 % を 生 存 さ せ る 推定投与 量( E D
を用
第 1 章 第 4 節第 7 項 c
､
ラ
ー
にお け る 抗貴簡活性
ル
既 存 の 抗真菌剤 と の 比 較 を 行う た め に
｡
い
､
.
､
44g
､
ジ ダ感 染 モ デ
ン
け る 抗貴簡活性 は
即ち
｡
､
薬剤 と し て フ
の
ト全 身 カ
ッ
ラ
a lb i c a n s
抗貴 簡活性
viv o
ル コ
F i g tl r e 2 7
ン
コ
44g の E D
5.
トロ
ー
値 は7
ル
･
1
ナゾ
-
に 示す ｡
ッ
全 ての
コ ン
群 と 比較 し て
m
g 化g で
ト全 身カ
ルの ラ
あり
､
､
トロ
ー
ン
ジ ダ 感染モ デ
ル群 の ラ
ッ
ル に お け る 抗真菌活性
トは
2
日 以 内 に 死 亡 した
統計的 に 優位 な 延命 効果を 用 量 依存 的 に 示 した
10
m
g/ k g
57
以 上 投与 し た 場合
､
全 ての ラ
ッ
｡
o
トが生 存
して
い
フ ル コ
た
一
｡
ナゾ
-
方
N
1
､
つ
m
o
u re
d el
27
.
A
た
ル の E D
値は o
50
5
.
n tif u n
､
明 らか な i n
､
viv o
､
抗 真菌活性 を 示 し た
g al
a cti vit y
of
44 g
an
d Fl u
c o n a z ole
(F
C Z) i n
.
＋
c on
＋
b ol
･
1 5 m gnig
80
･ -
･ ･
J
-
*
60
＋
10
m
5
g kg
m
gn(g
.
40
20
0
10
0
15
D ay s
FC Z
1 ∝I
-
-
80
◆
･ ･ ･
･ ･ ･
＋
望
a)
-
む
｢
>
p
･
･ ･ ･
-
喜
40
I
∽
20
0
10
0
D ay
15
s
58
-
･
米
#
tr
m
ol
g / kg
0 2 Ⅰ喝 / kg
.
･
∼
c o n
0 l
.
く弓
.
こ
ゾフ ラ
ン
とは
ン
阻害剤 が
､
非常 に 画期 的 な 成
､
｡
1 (X )
a
4 4 g の 抗 真 菌 活性 は
､
創薬研 究 の 中 で も 最 も 困
､
今 回 著者 の 創 製 した ベ
4 4g
B
あり
g/ k g で
m
｡
で あ る ｡ そう した中 で
果で あ る と い え る
Fig
っ
-
新 規作 用 機 序 を 有す る 抗貴簡剤 の 開発 は
阻 害剤 で 初 め て
m t
ナゾ
ル に 及 ばな か
しか しな が ら
難 な分 野 の
フ ル コ
､
-
･ ･
0 3
.
Ⅱ唱/ k g
0 4 喝/kg
.
a
r
at
s
yst e
m
ic
c a n
di di a si s
第
項
2
エ
テ
ー
標 的 臓器 と し て 脳 と 腎臓 を 選択 し
セ イ を行
る 標 的 臓器 ア
ッ
種 した フ ィ
ッ
シ ャ
(F
C Z)
ナゾ
コ
ル
-
腎臓 に お け る
C
と
ル
トロ
コ ン
ロ ニ
ー
に
ッ
っ
た
｡
c
ト
(n
=
3)
の
を示す
C
.
a
lb i c
認され
れ に よ り 延命効果 を 示 し て
.
即ち
E ffi c
､
ac
y
4 4 g は in
､
o
44 g / B
3
c ell s/ g
及び30
15
m
Fig u
｡
re
28 に
C
.
a
,
0 5
lb i c
た｡
っ
2
f 4 4g i n
にお
vi v o
W
a 7
平均 1 o g
ても c
い
い
して
る こ と が 示唆 さ れ た ｡
di di a si s t a r g e t
a c an
の 増 殖 を 抑制
a lb i c a n s
.
o rg a n
a ss ay
･
5 0
.
.
*
0 ( 氾1 1
.
* *
4
40
0
* *
.
.
0 0 α10
育
.
.
* *
.
* *
o (x 氾30
.
.
ー
0 ( X)1 2
bD
I -
0 0 0 14
3.
* *
* *
.
ぎ
O
v
0 0 之5
育
ど
言
U
30
OJ
*
賀
0
20
.
0 αカ50
管
.
5
.
喜
*
2 0
㈱ 10
.
.
1 0
.
10
.
J
･ ･
真 書 善書 誓
-
害善書善書
臣
E
*
P
v
al u e
<
0 05
.
* *
<
脳と
ー
C F U(
プ
コ
､
4 4 g / Kid n e y
*
､
フル
生 菌数 を 投与 量 に 依存 し て 明 ら か に
の
r ai n
50
日後
､
処 理 した グ ル
の
s
け
L ) を 静脈内接
ず つ 投与 し
g 化g
a n
m
.
44g で
､
ル にお
ジ ダ感染 モ デ
｡
｡
F i g tl r e 2 8
5
､
減少 さ せ た
こ
株 (3 ×1 0
ン
セ イ にお け る 効果
ツ
を 腹腔 内 よ り投与 を 行
生 菌数 を測定 した
化 合 物 4 4 g は 脳 と 腎臓 に お け る
､
ト全 身性 カ
ッ
を
44 g
､
g/ k g
m
.
のラ
C Y IO O 2
s
a n
に
ては o 5
い
つ
l bi c
a
.
44g
､
群 の 感染 2 日 後 に お け る 脳 と 腎臓 中 の
形成 単位)
ー
ラ
ー
a l bi c a n s
.
ジ ダ感染症標的臓器 ア
ル 誘導体 4 4 g の カ ン
b
M
-
→
一n
d
ra
臣
in
0 01
.
59
眺 d
n ey
い
る事が確
第
2
節
エ
第
1
項
エ
テ ル 誘 導体 4 4 g の i n
ー
剤濃 度 に お け る
調べ た
(Fig
｡
コ ロ ニ
牛血 清 中 で
80 %
､
そ の 結果
2 9)
u re
形成単位) を 用 量
ー
活性 を 有す る 事 が 判 明 し た
同
Fig
実験 に お い
の
一
の C
.
29
u re
c alf s e m
.
m
Ti
e
m
-
て
､
kill
IC
50
一
｡
.
の IC
44g
､
albic a n s
C Y 3003
倍 の 濃度 で も
20 0
44 g
a n
d Fl u
c o n a z ole
15
､
とから
倍の 薬
30
､
フ ル コ
C Z) fo r C
a
.
､
CFU
本化合物 が 殺貴簡
､
ナゾ
-
を 減少 さ せ なか
cF U
(F
4
､
倍 と 3 0 倍 の 濃度 で
こ
方 静菌 的 阻 害作 用 を示 す
2
増殖曲線 に お よ ぼ す作 用 を
15
時間依存 的 に 減少 さ せ た
値の
値の
50
の
､
of
cu rv e
の C
ため に
化合物 4 4 g は I C 5 0 値 の
､
､
の 増殖 曲線 に お よ ぼ す 作用
al b i c a n s
の 抗 真菌活性 を 更 に 詳 細 に 調 べ る
44g
(
誘導体 4 4 g
テル
ー
抗 真菌活性
v it F O
lb i c a
n
ル
(F
っ
た｡
C Z)
は
､
C Y 3 0 03 in 8 0 %
s
.
F C Z d rr E k n
-
4 4 g ti m
e
姐1
-
ct m e
c urv e
1 E ト10
.
1 E ＋1 0
1
.
1 E ＋0 9
1
.
1 E
＋0 8
1 E
＋0 7
.
.
.
醐
醐
l 良 廿7
.
.
:
ヨ;芸
ぜ
6
1 E
＋0 4
1 E
＋0 3
.
･
:器
巨壬
5
1ユ1
U
1 B 雌
1 EW 3
,
.
1 B
.
1 E
.
1 E
.
1 E
.
＋0 1
十0 0
0
12
24
Tim
台
一
-
-
｢
ト収
＋0 2
c o nt r o
-
▲-
4 4g
第
l
4
ナゾ
-
ル
48
m
q
u a n ti
it
of
fi
1 B ト01
li
m
1 E m
q
u
.
c ati o n
12
0
60
24
-
50
づ ト
エ
フ ル コ
ー
36
r lrr
30
ⅩI C
4 4g
一
50
2
ⅩI
旬｢
C
4 4g
15
Ⅹ
IC
-
と比 較 し て
-
､
-
50
-
50
テ ル 誘 導体 4 4 g の 抗 真菌 ス
ナゾ
it
of
i丘c
a nt
i
at
o
n
.
( 也)
-
ⅩI C
と
44g
e
○ 4 4g
-
項
2
36
li
■
ル の 抗 其菌 ス ペ ク
-
e
1
-
ト
c o n tr o l
F C Z
5
#
x
IC
E
任)
O l)
FC Z
-
50
48
20 0
サ
ⅩI
C
一
50
FC Z 1
IC
20
x
IC
50
ク トル
ペ
トル を
T
a
b le 16
に 示す ｡
化合物 4 4 g は
様 々 な 真 菌類 に 対 し て 優 れ た 抗真菌 活性 を 示 し
60
x
層ト F C Z
､
フル コ
広 い 抗真菌 ス
50
ク ト ル を有 し て
ベ
る こ とがわか
い
た
っ
｡
全 身性貴簡感 免症 の 主 な 原 因菌 の ひ と
の
阻 害活 性 を 調
44g は c
また
M IC
(
g la b
.
r
が 無効 で あ る
ル
-
た 結果
べ
:
0 055
-
.
at a
が
44g は M IC
以外 の
o n
n
-
o 11 〃 M
.
al bi c a n s
C
a n
d id
t r o p i c a li s
を 含 む広 範 囲 の
) を 示 した
ま た 本化合物 は
C
.
0 4 4 FL M
.
皮膚寄 生 真菌 の
､
で ある C
つ
T r i c h o p h yt
o n
.
m
e nta
g
r
h y te
op
s
､
フル コ
a
ル よ り若干強 い
-
活性 を 示 し て
と 弱 い 阻 害活性 しか 示 さ な か
55 〃 M
T
ナゾ
ble 1 6
.
A
n tif u n
g al
s
pe
S t r ai n
s
ct r a o f
44g
っ
た
C
るも の の
い
ig a t u
に対 して
s
がそれぞれ6
.
9 〃M
､
｡
M
(p
Fl u
)
co n azo
(p
M
)
22
82
A T C C905 8
0 081
0 13
0 44
2 4
10
A T C C13 803
0 033
0 04 6
0 11
A T C C220 19
0 0054
0 01
M T U 13001
4 6
ig a t u s
M T U O600 2
er
g u illi e
C
a n
did
a
t r o p i c a li s
C
a n
d id
a
p
r at a
y7
IF O OO O5
n O n
dii
a r a p sil o s i s
f? r m
tO CO C C uS n e O
a n s
b lf e r a
s ol a ni
T ri c h o p h y t o
n
T ric h o p h y t o
n
T ri c h o p h y t o
n ru
to n s u r a n s
m e nt a
b
r
u
g
m
r op
h yt e s
.
.
.
.
.
.
.
.
IC
le
11
a
u s a ri u m
u m
14
di d
F
j
a lb i c a n s
.
7 5
a n
c o 7T m
やA
M IC
､
c
､
や
a
2 1
C
A b sidi a
しか し
r
1 2
gl a b
g
n an s
b lf e
o f7 m
c
0 82
a
m
fo n
e o
n
.
い 抗 真 菌活性
強
ル 類 の A b s i di a
ー
80
.
.
M IC
650
>
.
650
>
0 055
1 6
2 30
20
5 9
6 9
4 6
9 5
41
7 2
12
55
313
555
IF O 6341
7 2
19
55
>
650
>
IF O 8084
0 64
2 9
14
>
65 0
IF O 850 9
13
22
55
>
65 0
IF O 5 928
1 4
2 1
14
30
144
330
IF O 5 974
0 44
0 7
1 7
0 98
1 2
5 1
IF O 5807
0 64
0 83
3 A
2 22
3 6
10
.
.
.
.
.
.
.
.
.
61
.
.
.
.
.
.
.
.
>
.
.
.
.
.
6 50
650
>
.
.
.
｡
ナゾ
コ
0 11
did
ill u s
コ
､
やフ ル
0 0 44
a n
e rg
類 に対 し
a
a p sil o si s
0 026
C
A sp
d id
a r
.
c li ni c al l s o l at e
a n s
m
a n
.
IC 50
a a
ill u s f u
C p
ム
う優 れ た抗貴簡活性 を 示 した
M IC
did
e rg
ある
臨床分離株 で
I C 80
a n
A sp
で
､
I C 50
C
C TT P
い て
つ
い
C
44g
lbi c
に
と
a
､
a l bi c a n s
に も効果 を示 した ｡
以 外 の 主 要な 全 身性貴簡感染 症 の 原 因菌 で あ る
は
.
.
>
650
650
>
650
>
650
>
65 0
>
650
>
650
.
.
.
第
項
3
エ
誘導体 4 4 g
テル
ー
の C
.
薬剤排 出 ポ ン プ 欠損殊 に 対 す る 抗 真 菌活
albic a n s
悼
薬 剤排 出 ポ ン プ
c
an
di d
lb i c
a
a
a n s
M
u lti
D
ru
c
a
did
n
D
66 7 0
(C
a
化合物
､
( T a b le
-
｡
g R
ru
e si st a n c e
g R
変 異株 に 対す る
簡活性 を 調 べ た
a
e si st a n c e
1
M D R l)
Fl u
D R l)
ル
-
C
､
a n
c o n a z ole
R
ナゾ
ル
フ ル コ
44 臥
アゾ
1 7)
､
(C
-
did
D
a
g R
ru
e si st a n c e
(F
e si st a n c e
L U l)
及 びイ ト ラ
系抗真菌剤 の 場合
感 受性 を 示 し た
い
方
一
｡
44g
､
の
抗真菌活性 は
に 対 し て も ほ と ん ど影響 を 受 け な か
い
a
a
o rs
と 考え ら れ た
lbic
T
f a cilit at
a n s
ble 17
It r a c
su
erf a m
p
従っ て
｡
il y
,
C
a
c a s s ett e
M D Rl
an
ポ
ン
Ef
o n a z ol e
o f t r a n s p o rt e r
e ct
in C
.
albic a n s
dis
ru
p ti o
n s
o n
はアゾ
44g
､
トラ
ンス ポ
a n ti f u n
g al
い
る
ンス
タ
ー
プを 過剰発現 し て
に 村 し て も 抗真菌活性 を 示す 可 能性 を 示唆 し て
.
の
ー
い
ル
-
ポ
タ
ー
ー
や M FS
基 質 に は な り難
ル
-
耐性
a c ti viti e s
of
44 g
,
Flu
c o n a z ol e
.
4 4g
C
C
C
C
C
C
.
.
.
.
.
.
( w il d
a
lb i c a
n s
C A F2 1
p
a
lbi c a
n s
D S Y 44 8
A
a
lbi c a
n s
D S Y 465
A
a
lbi c a
n s
D S Y 468
A
cd rl
a lbi c a n s
D S Y 653
A
cd r2
a lbi c a n s
D S Y 654
A
cd rl
a lb i c a n s
D S Y IO24
-
a r e nt
0 04 2
t yp e )
.
A
c
co n a zo
>
0 04 2
cd rl
c a m
Fl u
A
)
d rl
d rl A
c
d T2
c
d r2 A
c a m
d rl
62
280
>
0 00 68
.
0 78
0 0 032
0 04 6
7 8
0 028
0 039
2
0 0025
0 021
0 24
0 0017
.
Jl u l A
a c o n a z ol e
0 0 39
.
.
650
l tr
>
.
A
.
le
0 0 59
.
c a m
650
1 9
.
d rl
c
.
｡
S tr ai n s
.
欠損
系抗真菌剤
るアゾ
I C50( p M
C
抗貴
に対 し て最 も 強
S Y I O 2 4)
C D R 2)
,
トラ
d F L U l)
4 4 g は 薬剤排 出
､
結果 か ら
C D Rl
,
.
薬剤排 出 ポ ン プを 欠 損 さ せ た 変 異株
､
この
た｡
っ
に 見 られ る よ う な A B C ( A T P b i n di n g
( m aj o r
重 欠損変異 株 ( D
4
､
c
､
ル 系抗 真菌剤 は
-
｡
､
D R 2)
ルの
-
親株 と 比 較 し て
､
株 に 対 し て 著 し い 抗 真 菌活性 の 上 昇 が 見 ら れ た 特 に こ れ ら の ア ゾ
試験 し た 排 出 機構遺伝子変異株 の 中 で
(C
を 欠損 した
ナゾ
コ
2
.
.
.
0 78
.
.
.
.
.
,
a n
d
､
第
節
3
エ
テ ル 誘 導体 4 4 g の
ー
臨床 上 に お い て
動態 パ ラ メ
めに
､
タ
ー
ー
が 経 口 剤 と し て 使 用 され る 可 能性 を 調 べ る た め に
44 g
､
測 定を行
の
各 種動物 の 肝 ミ ク
やサ ル に比
明 した
べ
(Fig
｡
Figtl r e 30
て
u re
た
ム
-
まず
｡
of
､
各 種薬物
動 物 モ デ ル で の 代 謝安定 性 の 予 測 を 行う た
､
中で
の 4 4g の
安定性 を 測定 し た
44g
が 肝ミ ク
ロ ソ
ム
-
そ
o
の 結果
ラ
､
中 で 安定 に 存在す る
こ
ト
ッ
とが 判
-
3 0)
S t a b ilit y
.
ロ ソ
っ
トと イ ヌ で は
ヒ
､
薬物動態
4 4 g in 1i v
e
r
ic
m
o s o m e s o f v a ri o u s a n i m al s
r
･
100
H
36
召1 0
w
m a n
<
M
o n
k ey
∼
･
cd
己
め
cd
R at
1
0
20
Ti
こ の in
( m ュn )
m e
it r o で の 代 謝安定性 の
v
る 薬 物動 態 を 測定 した ｡ 3 匹 の ピ
経 口 (p
m
.
o
)
.
60
40
か ら投 与 を行
っ
た｡
結果をふ ま え て
ー
ラ
グ ル 犬 を用
ッ
トとイ
ヌ の
血 衆中濃 度を示 し
まとめ て示した
､
､
実際 に 4 4 g
44g
を2
m
の ラ
g /k g
ッ
ずつ
トと イ ヌ に お け
､
静脈 (i Ⅴ) と
ト に 対 し て も 同 様 に 静脈 と 経 口 か ら
ず つ 投与 し 薬物動態 を測定 した
g /k g
い
､
｡
T ab le 1 8
Fig u
re
にラ
｡
63
ッ
31
に 44g の
･
･
を
2
静脈内投 与 に お け る ラ
ッ
トと イ ヌ に お け る
P K
44 g
パ ラメ
ー
タ
ー
を
Fig u
31
re
Pl a s
.
m a c o n c e n t r ati o n
of
44g in
r a ts
an
d d
o
gs
(2
g/ k g i
m
,
)
v
･
･
I
10 00
育
b L)
臼
)
G
o
こ;
1 00
●
-1
cd
∼
卜
∈コ
qJ
O
ri 証s
d og
#
告
s
lo
亡d
≡
帆
く弓
T
-
D
<
0
Tim
T
bl e 1 8
a
PK p
.
8
6
a r a m et e rs of
44g in
R
a
t l/ 2
c
H
･
e
(
f
alf
lif e b : M
.
ar a n c e
.
e
:
L)
L)
m
イ
､
2 7
.
D
P
.
ッ
u k g)
a xi m u m
.
v
p
.
,
1 27
481
31
19 16
63 2
3 9
1 0
8 4
3 4
.
.
6 5
･ 3 3.
.
D i s t rib u ti o
n
v ol u m e
.
Ⅴ
c o n c e n t r ati o n
c:
.
(St e a d y
A
re a u n
d
S t at e) ∫: B i
er cu rv e
･
o a v ail a b ilit y
.
.
投 与 で の 血 祭 中 濃度 時 間 曲線 下 面 積 ( A
い
る
｡
[A
U C
(ng
時間 と ほ ぼ 同程 度 で あ
っ
たが
倍大きく な っ て
い
.
Ⅴ
.
･
がラ
､
ラ
ッ
ク リ ア ラ ン ス ( C L) が ラ
､
る
ッ
ヌ: 1916
｡
ト
こ の 結 果か
トで は 6
64
.
｡
ら
また
5 % で
､
､
44g
ッ
はラ
､
ラ
トよ
ッ
2 1
時
3 9 L m 化g
と
そ れぞ れ
トで は
ッ
､
4 8 1]
投与 で の 消 失 半減 期(t l/ 2) は
代 謝 お よ び 排壮 が 速 い と い う こ とが 示唆 さ れ た
B A)
イ
h/ m L)
は
u °)
一
.
ヌ に 対す る 4 4 g の i
的利 用 率 ( b i o a v ail a b ilit y ;
･
2 7
.
44g の i
0
･
73 0
g
.
i
g
ll
ru
ヌ に比 べ て 3 9
■
･
o
320
d
トと イ
0
･
.
りも 4 倍 高 い 値を 示 して
ま たラ
･
at
( %)
イヌ にお ける
間
v
gs
.
( L / h a g)
ss
d : Cle
g h/
(n
.
o
2 1
( n g/ m
d
B A
a:
b
c
A U C
c L
i
( h)
m a x
V
et e r s
a ra m
d d
at s a n
P K
P
12
( 也)
e
r
10
.
トで は
経 口 投与 の 場合
.
､
､
イヌ よ り
そ の 生 物学
あ っ た の に対 して イ ヌ で は 3 3
､
%
と 良好 な 値 を 示 し た
高 い ため
､
44g
｡
イ ヌ で は 肝臓 で
上 昇 し たと 考 え られ る
44g の
イ
ヌ にお
が イ ヌ と 同等以 上
ける
の
で
安定性 が ラ
の
肝ミ ク
の
初 回通 過 効 果 が 低く なり
ロ ソ
-
ム
中で
の
､
ト に比
ッ
べ
イ
ヌ の
方が
そ の 結果 と し て 経 口 吸収性 が
｡
B A
が
3 3 0/ . で あ
ある こ とから
､
ヒ
っ
た事と
トにお
い
､
ヒ
トの 肝 ミ ク
ロ ソ
ム
中で
の
安定性
て も 優 れ た 経 口 吸収性 が 期待 さ讃1
薬剤 が 臨床 で 経 口 剤 と し て 使 用 さ れ る 可 能性 が 強く示唆 さ れ た
65
-
｡
､
こ
第
節
4
新規
結論
N
阻害剤 4 4 g に 関 し て
m t
が明らか にな
In
た
っ
標 的臓 器 ア
モ デ ル にお い て
に
N
､
また
｡
ても c
して
い
る こ と が 示唆 され た ｡
次に
ル
化合物 4 4 g
､
そして
､
の結果
C
a
.
性 を 示す こ と が 判
は
n
o n
a
-
lb i c
の in
lbi c a
n
C
a n s
っ
た
a n
d id
い
更に
ク
-
ム
イ
中で
の
a n
di d
､
ム コ
.
a
ヌ にお
lb i c
m
.
はラ
とカ
ル
の こ
と
を示 す こ と が判
g/ k g)
い
器ア
ツ
る 事 が 確認 さ れ
セ
､
a n
ナゾ
ル コ
安定性 が
､
､
-
ル
ンジ
た
っ
ダ 感染
こ の よう
｡
非常 に 画期的 な
､
イ に より
は in
44g
a
.
s
p
抗貴 簡 ス
､
とは異なり
類 に 対 して 強
ー
ヒ
フ ル コ
ヤ
a r a p sil o s i s
い
っ
た
また
｡
､
ナゾ
抗貴簡 活性( M
ル 類 や 皮膚 寄 生 真 菌 に
44 g
vi v o
れ に よ り延命効 果 を示
こ
殺真菌活性
､
ジ ダ 感炎 症
ン
ト 全 身性 カ
ッ
抗 真 菌 活性 を 示 し た こ と は
い て
調べ た
IC
:
そ
｡
明 確 な 殺真菌活
､
ル
-
ク ト
ペ
44g
､
が 無効 で あ る
0 055
-
･
も効果 を示 し
0 4 4 il M
･
C
.
)を
広 い 抗真菌
､
は 薬 剤排 出 ポ ン プを 過 剰発 現 し
に 対 し て も 抗 真 菌 活性 を 示す 可 能性 が 示唆 さ れ た ｡
け る 生 物学 的利 用 率 ( B
れ た 経 口 吸収性 が 期待 さ れ
され た
C
る こ とが わ か
い
ル 耐性 c
44g の
､
ロ ソ
-
C
本化合物 は
ト ル を有 し て
る アゾ
､
様 々 な 真 菌類 に 対 す る 抗真菌活性 を 調 べ た 結果
､
である
a
更に
て
vi v o
7 1
=
50
ダ 感染 モ デ
44g
､
抗真 菌活性 に 関 し て は
o
r
また
｡
示した
､
た結 果 以 下
っ
薬剤排 出 ポ ン プ 欠損 株 に 対 す る 抗 真 菌活性 に つ
s
を含 む広範囲の
ス ペ ク
it
v
t r o p i c a li s
｡
D
は 静菌 的 な 阻 害活性 を 示す フ
44 g
､
の
n s
そ の 結果
｡
増殖 を 抑 制 し て
い
lb i c a
ン ジ
カ ン ジ ダ感染症標 的臓
､
にお
a
ト全 身性 カ
た
っ
て 明 ら か な in
い
成果 で あ る と い え る
.
ッ
明 確 な 抗真菌活性 ( E
､
阻 害剤 に お
m t
ラ
､
イ に よ り評価 を行
セ
ツ
り 詳 細 な生 物活性試験 を 行
｡
抗貴簡 活性 に 関 し て は
vi v o
よ
､
トとイ
この
ヌ で
が
A)
同等 で あ
っ
33 % で
あ
た事と
っ
た こ とより
､
ヒ
､
44g
トにお
い
の肝ミ
ても優
薬 剤 が 臨床 で 経 口 剤 と し て 使 周 さ れ る 可 能性 が 示 唆
｡
66
給括
現在 臨床 で 使 用 さ れ て
る 抗 貴簡剤 は
い
そ れぞ れ 優 れ た 特徴 を 有 し て
､
副作 用 や 耐性菌 出 現 な ど の 問 題 が あ る た め
中
著者 は
､
に選び
貴簡 の 生 育 に 必須 の 酵素 で あ る
､
新規抗真 菌剤 の 創薬研究 を 開始 し た
､
N
M y ri s t o ylt r a
-
sf e r a s e
n
｡
■
) を 標 的酵 素
(N
m t
,
ー
､
著者 は
､
定等 ｢ 多次 元 最 適化+
､
ulti
: M
化合物 の 抗 貴 簡作 用 の 増強 だ け で な く
､
-
m e n si o n al
di
ら開 始す る 事が 重要 で あ る と 考 え た
の 1
こ
に
つ
in
､
抗貴簡活性 と i n
vit r o
と が知 ら れ て
い
るが
早期 に 解決 で き る と 考 え た
ある
とから
こ
､
更に
｡
第1 章 で は 新規 N
､
( Fig u
新規 N
､
ニ
ー
神経 遮 断 物 質 と し て 報告 さ れ て
的に
C 4
-
､
､
c
a
N
る こ と が判 明 した
更に
-
c
行っ た
a
N
｡
判明した
い
るため
m t
っ
､
c 4
-
､
こ で 著者 は
て 得 ら れ たリ
そ の 結果
メ テ レ ン 鎖の
､
C 4
-
､
長さ に つ
こ
､
ら
N
酵素 の 高次
m t
れ ら 最 先端 の 創 薬研
た｡
っ
て 論 述 した ｡
い
つ
ド化合物 1 は 元 来 β交 感
ー
､
1 の C 4
-
､
こ
とを 目
側 鎖 の 水 酸基 を 除 去す
い
ては
･
､
c3
(t ri
m et h
側鎖 の 末端部 分 の 最 適化 に 関 し て は
複合体結晶 の 構造 解析結果 を 利 用 し
そ の 結果
これ
､
血 圧 低 下 等 の 副作 用 発 現 を 抑 え る
た｡
間題を
) は 細胞質 に 存 在す る 可 溶性酵素 で
阻 害剤 の 創 薬研 究 を 行
っ
この
､
､
また
害剤
とで
プが 存在 す る
m t
そ
｡
こ
ッ
阻害活性 に は 影響 を 与 え ず β 遮 断作 用 の み を 選択的 に 低 下 さ
m t
せ る こ と が で き た｡
｡
m t
グに よ
ン
側 鎖 の 最適化 を 最初 に 行
る こ と により
を 行う
イ 等)
阻 害 剤 の 合成 と 構 造活性相関 に 関す る 研 究 に
m t
ラ ン ダム ス ク リ
3 2)
re
ツ セ
ア
v iv o
早期段階 か
D O ) を 創薬研 究 の
(M
が 多く
般 に 抗真菌剤 の 研 究 で 遭 遇 す る 問 題点
一
標 的 酵素( N
､
n
線 結 晶解 析 の た め の 結晶化 が 可 能 で あり
Ⅹ
る こ と によ り
い
i z ati o
､
構 造 に 立 脚 し た 合 理 的薬物 設 計 が 可 能 で あ る
究技術 を 用
m
ス
体内動態 の 測
､
抗其 菌活性 の 備 に 大 き な ギ ャ
iv o
( 擬似 i n
M D O
､
特に
｡
v
O p ti
､
こ の よ うな背景
｡
新規抗 真菌剤 を 開発 す る 場合 薬物 動態 の 問 題 で 臨床開 発 が 失 敗 す る ケ
報告 さ れ て い る た め
強い
､
新 し い 作 用 磯序 を 有 し ( 殺 真菌効 果)
､
有効 且 つ 安全 性 の 高 い 新規抗貴簡剤 の 開発 が 早急 に 求 め ら れ て い る
の
るが
い
側 鎖 の 末端部 分 は
､
｡
67
3
-
､
､
yl e n
) が 最適 で あ
e
ベ ン
ゾフ ラ
ン阻
効率 的 に 誘 導体 の 設計 及 び 合成 を
ビリ ジル メ チ
ル 基 が 最適 で あ る こ と が
位 に関 して は
c 3
_
メ チル
､
基 が 貴通 で あ る こ とが 判
ジ ン 3 イ ル メ チ ル ア ミ ノ プ ロ ピ ル オ キ シ 基 に 固定 し た
_
ラ ン
果
､
c
-
ラ
､
re
一
32
･
M
o
口0
エ
テル
ー
ある
､
連 の 誘導体 を
､
勺
≠
ノ
difi c a ti o
st r at e
n
し
C 4位
o f th e
gy
の
-
3
｡
や
2
0
に よ り評価す る こ と で
M D O
こ
お
ル に
い
ベ ン
､
そ
｡
ゾフ
の
とが 判 明 し た
｡
抗真菌活性 の 最 適化
､
結果 と し
｡
'
て 有効 な R O 0 9 4 $ 7 9 ( 4 4 g) や 5 73 の
･
結
･
創
｡
0
4
-
は 複 素環 ケ ト ン が 最適 で あ る
い
ジ ダ感 簸症 モ デ
ン
水 酸基
0
の
e n z o
fu
ran
co m
除去
p
ds
o u n
･
C 4 位 の 最適化
最適化
<
ノ
b
*
/
N
Il
-
位 の 最 適化 を 検討 した
C 2
､
側 鎖 部を ビ リ
C 4
､
も 改善 さ れ た 化合物 の 選定 を 短 期間 に 行う こ と が で き た
ト全 身性 カ
ッ
製 に 成功 し た
F ig u
ル
-
pK
､
複合体 結晶構造情報 を 基 に
m t
合成 し た
､
だ け で なく
て
N
a
位 は ア 1)
2
また
c
-
次に
｡
化合物 1 3 h に 関 し て
_
阻害 剤
た
っ
-
J
#
J
0
ア ミ ノ 基 の 置 換基
の･最
適化
13 h
北
C 3 位 の 最適化
-
､
モ
､
ノ
ク
ぷ温
′
♂
､
･
ベ ン
理 的薬物設計( r ati o n
ゾフ ラ
al
d
う こ と が で きた ま た
｡
ラ
ッ
s A R
ト を用
分析 も
い
､
の
最適化
､
たカセ
m
阻害剤 と
) によ り
n
a
､
N
の
m t
リ
ー
複 合体 の
pK
によ
っ
て
､
_
ノ
0
0
次 元 構 造 情報 を用
試験 な ど
､
加 vi v
o
様 々 な 生 物学 的評 価 に よ
酵素 阻 害活性 しか 示 さ な か
68
い
た論
ド化合 物 の 最適化 を 非常 に 効 率良く行
本研 究 の 遂行 に 非常 に 有効 に 活 用 さ れ た
に進める M D O
3
血 清中 で 抗真 菌活 性 の 測定 を 行う 擬 似
ト投与
ッ
c
ク
0
ヽ
13 h
･
g d e si g
80 %
､
ン
勺
ノ
R O 0 9 4 8 7 9 ( 4 4 g)
T:
本研 究 で は
位
F
N
5 7j
-
F
0
や
0
C 2
っ
｡
この
たリ
ア
っ
ツ
セイや
て
導か れ た
､
様 な 多 方面 な 解析 を 同 時
ー
ド化 合物 1 か ら
､
in
vit , v
抗真 菌 活 性 を 示 す 且3 h
を 比 較 的 短期 間
5 7j
第2 章で は
( 約 2 年)
v
iv
o
N
m t
阻 害剤 に お
い
また
｡
い
る こ と が 示唆 さ れ た ｡
化合物
そ して
結果
の
lb i c
C
a
.
44g の in
lb i c
性 を示 す こ と が判
は
n o n
a
-
t r o p i c a li s
lb i c
C
a n s
っ
た
a n
d id
｡
ス ペ ク
ト ル を有 し て
い
耐性
c
更に
て い る アゾ
ク
ロ ソ
-
ム
-
の C
an
ル
イ
い
て
did
p
.
そ の 結果
｡
D
7 1
=
50
はラ
44g
､
ッ
g/ k g) を 示 す こ
m
.
とカ
ル
い
､
こ
とが 判
｡
っ
.
lb i c a
a
n
s
a r a
､
こ の よう
非常 に 画期 的 な
､
は
44g
in
抗 貴簡 ス
､
と は 異な り
ル
-
ヒ
や
p sil o si s
ル
ー
て調
い
っ
い
フ ル コ
た｡
また
､
ナゾ
ル
-
抗貴簡活性( M I C :
44g
ivo
v
べ
ク ト
ペ
た
そ
｡
明 確 な 殺真菌活
､
4 4g
､
が 無効 で あ る
0 055
-
.
類 や 皮膚寄 生 真 菌 に も 効果 を 示 し
.
)を
0 4 4 FL M
.
C
広 い 抗貴簡
､
は 薬剤排 出 ポ ン プを 過剰発現 し
に 対 し て も 抗真菌活性 を 示す 可 能性 が 示 唆 さ れ た .
ヌ に お け る 生 物学的利用率
､
ナゾ
コ
た
ダ感 決
れ に よ り延命効 果 を 示
殺貴簡活性
､
ダ感染 症
ン ジ
器ア ッ セイ により
る 事 が 確認 さ れ
ンジ
ト 全 身性 カ
抗真菌活性 を 示 した こ と は
類 に対して 強
a
る こ とがわか
中 で の 安定性 が
トとイ
この
ヌ で
(B
が
A)
同等で あ
っ
33 % で
た
あ っ た事と
ことよ
り
､
ヒ
､
44g の肝 ミ
トにお
い
ても優
薬剤 が 臨床 で 経 口 剤 と して 使 用 さ れ る 可 能性 が 示唆
｡
本研究 に お い
お
た
ジ ダ感染 モ デ
ン
様 々 な 真 菌類 に 対す る 抗真菌活性 を 調 べ た 結果
､
ム コ
､
れ た 経 口 吸収性 が 期待 さ れ
された
ト全 身性 カ
ッ
っ
である C
本化 合 物 は
､
44g の
､
ラ
､
抗貴簡活性 に 関 し て は
vit r o
また
｡
a
を 含 む広 範 囲
､
よ り 詳細 な生 物活性
､
薬剤排 出 ポ ン プ 欠損株 に 対す る 抗貴 簡 活性 に つ
a n s
示 した
更に
の
s
阻害剤 4 4 g に 関 し て
は 静菌 的 な 阻 害活性 を 示 す フ ル
44g
､
a n
m t
増殖 を 抑制 し て
して
a
.
N
カ ン ジ ダ感 染症 標 的臓
､
ても c
､
｡
て 明 らか な ill V i v o
い
ル
きた
明確 な 抗真菌活性( E
､
にお
､
で 見 出 す事 が で
ル で 有効 な 化合物 4 4 g
て 論述 し た ｡
い
つ
成果 で あ る と い え る
次に
ダ感染 モ デ
イ に よ り評価 を 行
ツ セ
モ デ ル にお い て
､
ンジ
抗其菌活性 に 関 し て は
標 的 臓器 ア
に
ト全身性 カ
ッ
第 1 章 で 創製 し た 新規
､
試験 を 行 っ た 結 果 に
In
そして ラ
､
､
て 創 製 し た 化合物 4 4 g
抗真菌 活性 が フ
ル コ
ナゾ
-
､
5 7j
は
､
ラ
ッ
ル に ま だ 及ば な い
69
ト全 身性 カ
ため
､
ン
ジ ダ感染 モ デ
ル に
更 な る 改 良 が 必要 で あ る
が
､
c
a
N
m t
耐性等)
阻 害剤 は そ の
ユ
ニ
ー
ク な作用 機序 よ り
を 克服す る 可 能性 が あ る
新規作 用 機序
､
殺貴 簡活性
､
本研 究 に お
｡
そ して
in
v
症 の 治療薬 と し て 開発 が 期待 さ れ て い る
たス イ
ス の
待されて
い
B
a sil e a
社 に 引 き継 が れ
､
iv
｡
o
い
､
既存 の 抗真菌剤 の 欠点 ( ア ゾ
て創製した
ベ ン
抗 貴簡活性 を 示 す こ と か ら
現在
､
本研 究 は ロ シ
ュ
改 良研究 が 進 め ら れ て お り
る｡
70
ゾフ ラ
､
ン
-
ル
誘導体 は
､
全 身性真菌
社からス ピン オ フ し
､
そ の 研 究成 果が期
謝辞
本論文の 作成 に あ たり
御 指導 と 御 助 言 を 賜 り
､
更 に御校閲 を頂き ま した千
､
葉 大 学 大 学 院薬 学 研 究 院 石 川 勉 教 授 に 厚 く 御 礼 申 し 上 げ ま す
本研 究 の 機 会を 与 え て 下 さ
雄 博士
戦 略 部課 長
大塚 達 男
申 し 上 げま す
｡
製 薬 株 式 会社
グ 計算
､
森上賢治
博士
っ
て い た
方々
､
博士
ト
ル
測 定 を行
､
川崎健
っ
て
博 士 を は じ めと す る 中 外
一
修士
､
藤 井俊 彦
｡
また
｡
更に
｡
医薬 研 究本 部
､
また
､
分子 モ デ リ
ただきま した 化学研 究第二 部
い
武 田 薬品 工 業株 式 会 社
､
博 士 に 感謝申 し上 げま す
頂き ま した 坂 田清 明
の
た だ き ま し た 中 外 製 薬 株 式 会社 製品
修 士 に 深く 感 謝 い た し ま す
中 山登
だきま した
曽 我 部智
ー
､
ス ペ ク
｡
創薬 研 究 第 三 部 部 長 青 木 裕 子 博 士 に 深 く 感 謝
､
海老池啓達
､
い
化 学 研 究 第 二 部 の 諸氏 に 厚 く 御 礼 申 し上 げま す
高分 解 質量
修士
直接御指導
､
実 験 に 御協 力頂 き ま し た
を行
ま し た 中 外 製 薬 株 式 会社 研 究 本 部 長 有 沢 幹
い
化 学研 究 第 二 郡部 長 新 聞 信 夫 博 士 に 心 よ り 感 謝 申 し 上 げ ま す
､
本研 究 の 遂 行 に あ た り
ン
｡
Ⅹ
線 結晶構 造解析
医薬探 索 セ
ンタ
化合物 の 薬 理 活性試験 を 行 っ て
氏 を は じ め と す る 創薬研 究第 三 部 の 関係 者
修士
薬物動態試験 を 行 っ て 頂 き ま し た 進藤英俊
と す る 前臨床科学 第 二 部 の 皆様 に 深 く 感謝 申 し上 げま す
､
小林和 子 博 士 を は じ め
｡
､
最 後 に 本研 究 に 際 し
会社
､
温か
い
御支援 と御協力を
鎌 倉 研 究所 関係 者 の 皆 様 に 感 謝
い
71
た しま す
い
｡
た だ き ま し た 中 外 製 英株 式
実験 の 部
化合物 の 合成 法
ン 核 磁気共 鳴 ス ペ ク
プロ ト
て
､
は
､
1
ト ル(
ま た はJ
J E O L J M S D X 3 0 3( E I)
-
R
旋光計 を 用
-
-
プレ
T LC
54
2
D X
い て行
(メ
ト
ー
て行
い
ル ク 社)
A tk i n
ン酸
チ ル
エ
S) 3
･
,
4
-
M
-
を用
第
th y l 4
e
o Xir a n
･
･
1
3
-
H
-
m
(1
H
J
11 H
=
L
m
3 80
,
qd
J
z
,
80
=
エ
) を 加え
エ
3 H
)
z
,
,
4 5 H
･
4 44
.
fu
en z o
(3
(2
)
z
H
,
,
H
,
3 40
1
q
,
J
m ol
4
酸
3
ー
(3
-
ワ
､
フ イ( T L C ) は
プチ
-
チ ル
エ
ゾ
メ チ ル ベ ン
-
t e rt
-
り( R S)
-
,
7 H
=
3 46
7 H
)
z
(1
,
b
c ar
-
コ
ゲル
-
シリ カ ゲル
､
フ ラ ン㌧ 2
ル アミ ノ 2
ー
カル ポ
-
ヒ
ドロ キ シ
の
光学 活性
-
とそ
ス テ ル( 4)
エ
yli c
o x
酸
3
H
,
,
6 62
.
ー
69 %
,
)
トグラ
メ チ ル 4
-
z
マ
2 77
.
m
)
(1
,
チ ル
エ
e st e r
yl
(3
H
(l
･
H; d
,
)
s
,
J
=
H
,
,
8 H
)( 1 0
トキ シ
ルメ
2 82
.
dd
)
z
,
,
(1
J
=
,
dd
11 H
7 15
･
H
(1 H
z
,
J
,
=
5 H
･
d
,
J
I
g
46
,
ロ ロ ヒ
櫨液 を 減 圧
､
n
キサ ン
ヘ
-
ゾフ ラ
ベ ン
ン
｡
5 5 H
,
.
ビク
エ
フ ィ に よ り精製 し た ｡
ニ
.
a
､
無機物 を 漉過 し
｡
( 3)
ス テ ル(2
エ
L) 溶 液 に
m
オキシラ
-
et h
) を 無色粉末 と し て 得 た
4 08
72
a c id
ル(5 0 0
時 間 加熱 還 流 し た
6
､
2
･
ト ニ トリ
の アセ
)
･
=
フィ は
JA SC O
､
-
カ ル ポン
-
ル カ ラム ク ロ
t, J
-
･
ra n
フ ラ ン 2
.
.
z
カ ル ポン
-
ス テ ル(3 )(8 7 5 g
D C 1 3) 8 : 1 4 4
5 H
yb
ゾ
ol
チ ル
節
3
ドロ キ シ
ヒ
-
測定 は
の
ク
ペ
｡
章 第
4
トグラ
マ
ク ト ル( M S)
ペ
｡
m
メ タ ン( 4 : 1) 溶 出 部 よ
(C
,
,
残留 物 を シ リ カ ゲ
､
ロ ロ
N M R
,
ル ベ ン
ン( 3 0
カ ル ポン酸
-
チ
メ
た
い
トグラ
ロ マ
装置に
ム
高分解能質 量 ス
､
比 旋光 度([ α] D)
｡
薄層 ク ロ
ド化合物 1 と
ー
ー
した
測定 し た
｡
1
フ ラ ン 2
m eth o x
ム( l l g
ジク
2
yl
) と 炭酸 カ リ ウ
m ol
下 濃縮 し
1
2 工 程 で 合成
リ
､
ゾ
メ チ ル ベ ン
-
ドロ キ シ
ヒ
ドリ
ー
3
-
を
4b
､
)から
a
た
っ
合成 し た
に準 じ て
ス テ ル(2
エ
プ ロ ポ キ シ)
体4 a
45
ら の 方法
s on
質量 ス
｡
-
にて
トラ
E X 270 ス ペ ク
-
測定 し た
い
シ リ カゲ ル カ ラム ク
｡
一
ー
JE O L J N M
､
E O L J M S S X /S X 1 0 2 A (F A B)
303
-
た
っ
( 和光純薬 工 業) を 用
⑧ c 200
60 F
M S) は J E O L J M S
-
D IP 1 4 0
m
は
N M R)
-
テ ト ラ メ チ ル シ ラ ン( T M S) を 内 部 標準 と し て 用
ト ル( H
(R
H
=
z
z
)
8 H
2 5 H
.
,
4 37
･
,
)
z
,
(1
7 31
･
)
z
,
H
(1
2 95
.
,
H
dd
,
,
t,
J
8 H
=
EI M S :
)
z ;
数値 と 実質 的 に
(s )
3
1
M
-
沖4
et h
/i 2 7 6
m
-
致した
一
o Xir a n
･
yl
1
十
M
(
)
H
.
N M R
-
ホ ル ム ア ミ ド( 3
m et h o x
L) 懸濁 液 に
m
タは s
ー
a n
71
w an
g
ら によ
報告 さ れ て い る
て
っ
｡
e n z of u r a n
yb
トリ ウ ム[ 流 動 パ ラ
6 0 % 7] く素化 ナ
デ
4
､
c a rb o x
･
ドロ キ シ
3
ー
y li c
添加]( 2 2
フ ィ ン 40 %
ヒ
-
2
-
a ci d
m
g
h yl
0 55
ゾ
(3 a)
est e r
m
.
,
メチ ル ベ ン
-
et
の N
ol
)
m
フラ ン 2
ー
ス テ ル(2
エ
)(l o o
a
s 0 45
m
,
) を 加 え 室温 に て
m ol
m
.
カ ル ポ ン酸
-
(2 S) ( ＋) ト シ ル 酸 グリ シ ジ ル( 1 0 2
-
反 応 液 に 飽和食 塩 水( 5 0
ル 4
_
＋1
,
J
,
z
d
8
)
.
J
7 9
=
z
2 5 H
)
z
.
,
(l
E
7 31
.
)
z
.
H
(R )
･
3
/
収率:
･
2
-
M
H
4 06
(1
H
dd
z
,
J
,
チ ル( 5 0
ゾフ ラ
(C
ン 2
-
d
,
J
=
8 H
ポ
ル
yl 4
･
)
z
4 5 H
,
z ;
z
.
(2
･
H
H R M S
)
H
z
4 44
,
(3
.
ン酸
チル
エ
o Xi r a n
･
yl
m et
)
(
3 41
J
,
酸エ チル
t, J
,
3 46
c al c
)
z
7 Ⅰi
=
(1
.
7 H
=
/z):
m
-
.
,
q
,
H
H
( s)
､
ス テ ル( 3
エ
)
z
)
(l
H
･
C
H
15
2 77
(3
H
4 08
(1
H
･
,
m
,
6 62
,
d for
h
)
2 82
.
,
(1
H
,
dd
,
5 5 H
,
J
yb
o x
-
17 7
.
5 H
=
ゾフ ラ
メチ ル ベ ン
-
(R)
､
-
3
チ
メ
-
z
,
e n z o
fu
0 5
(c
.
2 5 H
r a n
2
･
)
,
2 95
.
b
c ar
1
C H C 1 3);
,
z
.
･
(l
H
ン 2
ー
ル 4
-
ス テ ル( 3 b ) を 合成 し た
エ
D
.
s
,
3
ー
酸 グリ シ ジ ル よ り
無 色粉 末 [ α】
.
dd
,
)
z
,
2 7 6 0 9 9 8; fo
.
○
有機層 を 無水
タ ン( 5 : 1) 溶 出 部 よ り
o x
-
,
･
,
6
1
d
,
-
3
-
マ
メチ
)( 1 0 4
m
a
0
5
)
s
,
2 83
,
･
dd
,
J &8 H
g
,
)
z
J
,
=
11 H
7 15
･
,
(1 R
z
,
(1 H
2 7 6 0 99 8 ; f o u
,
,
d
n
･
,
,
J
=
11 H
7 15
(1
.
un
d
,
z
H
,
.
d
,
J
276 1003
.
=
)
z
8
,
H
4 37
.
)
z
,
(1
H
7 31
.
,
dd
J
,
(1由
,
=
ll H
t, J
.
73
=
z
a c id
y li c
dd
,
8 H
エ
ル メ
こ
チル
ス テル
エ
ゾ
ベ ン
トキ シ
｡
,
J
=
3 H
)
z ;
)
z
yl
e ste r
.
5 H
,
eth
( 3 b)
D C 1 3) 8 : 1 4 4
(C
払N M R
,
カ ル ポ ン酸
-
オキ シ ラ
'
.
時 間 撹拝 し た
23
残留物を シリ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ
､
カル ポン
-
室温 に て
､
L) に て 抽 出 し た ｡
m
ロ ロ メ
D C 1 3) 8 : 1 4 4
5 H
=
3 H
8
=
22
85 %
(3
.
カ
-
eth
2 77
エ
ー
N M R
ドロ キ シ
ヒ
-
ル
-
'
-
,
J
,
酢酸
､
ol
､
｡
11 H
t
,
4
､
( 2 a) と( 2 R ) ( ＋ ト シ
フ ラ
H
=
m
懸濁 液 に
この
｡
チ
エ
.
と 同様 に し て
a
J
,
m
.
キサ ン ジク
ヘ
-
ベ ン
H
(1 H
.
(1
.
,
2 96
,
dd
,
1
C fI C 1 3);
,
.
4 37
,
276 0996
3
0 5
(c
.
5 H
=
5 5 H
,
トキ シ
ル メ
ニ
n
.
) を 無 色 粉末 と し て 得 た
22
[ α]
dd
オキシラ
_
)を加え
0 45
,
櫨液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
り 精 製 した
フィ によ
トグラ
g
を 加え
L)
m
硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥後
83 %
m
-
分間撹拝 した
15
､
ル ジメ チ ル
,
-
ル
･
z
4 44
･
H R M S
,
4 H
)
z
(2
H
(
/i) :
m
,
3 40
･
,
q
(3
,
c
J
al
=
-
H
t, J
,
3 46
)
z
,
=
(1
･
7 H
cd
･
7 H
H
6 61
f or C
･
15
H
,
)
z
m
)
(1 H
16
0
,
,
,
5
,
(R
S) 4
(2
-
-
,
蝕 y且 e st e
e
(R
S) 3
( 3)( 1 0 0
を
ク
-
ポ
ル
1
H
J
(2
-
4 4 4 (2 H
.
EI M S
(S)
･
et h
4
(3
-
yl
( S)
-
-
J
7
=
(
H
)
z
チ
g
o
イ
1
)
H
m
ル 4
1
H
ン(2
L
m
24
,
d
,
ro x
･
ニ
)
z
J
,
)
z
,
(3
.
H
3 00
(l H
)
7 13
.
H
8
=
1 44
,
z
,
t, J
,
dd
,
(1
.
ro
yp
o x
p
y) 3
-
m et
･
J
22
[ α]
)
D
-
) と te
rt
o1
m
-
トキ シ
プチ
ル ア ミ ン(0 4
時間援拝 し た
I
L)
n
.
2 75
s
,
H
z
C
19
･
)
,
H
タ ン メタ ノ
水( 5
､
ゾ
ベ ン
d
,
-
2 80
･
6 64
(1
.
27
(c
N O
5
,
H
0 9
3
-
チ
メ
-
ル( 2 0 : 1
ー
3
チ ル
エ
ス テ ル
ル(3
m
L) 溶 液
ー
)
(3
.
z
3 H
,
H
)
z
)
z
H
)
s
,
fu
ra n
フ ラ ン 2
ー
b
c ar
･
H
I 15
(3
H
J
8
+
.
(l
.
2
-
(1
.
7 31
,
2 82
.
,
4 06
,
数値 と 実質 的 に
e n z o
ゾ
カ
-
｡
2 75
,
8
=
5 : 1) 溶 出 部 よ り
-
メ チ ル ベ ン
-
z
フ ラ ン 2
ー
L
反応 液 を 酢酸
3 8
,
H
t
,
,
=
致 した
一
dd
,
H
,
)
m
,
,
)
z ;
｡
y li c
o x
エ
チ
,
)
m
,
d J
=
,
8 H
2 95
･
)
z
3 4 9 1 88 9; f o u
.
1
H
(1
-
H
7 13
,
.
n
d
,
5 : l)
-
ゾ
a ci d
)
の
タ ノ
エ
L) で 希釈
m
チ
エ
ー
し
ル
エ
ル( l
m
ス テ ル
溶液
L)
飽和炭酸水
､
有機層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て
ト グラ
ロ マ
-
4
(3
-
カ ル ポン
-
-
m ol
ル( 1 0
溶 出 部 よ り( s)
フ ラ ン 2
カ ル ポ ン酸
-
m
.
L) に て 洗浄 し た ｡
m
ル ベ ン
C H C 1 3);
,
.
(1 H
,
-
J
,
る
い
h ylb
m
.
｡
)I ,(5 0 : 1
ー
ー
ポ キ シ)
23 7
a c id
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム
､
12 H
=
タノ
エ
の
)
7 H
=
,
H
タ は 報告 さ れ て
ー
ル メ
を 無色油状物 と し て 待 た
76 % )
m ol
m
プ ロ ポ キ シ)
､
ロ
y l畳c
o x
エ
-
) を 無 色 粉末 と し て 得 た
95 %
,
6 H
=
2 hyd
オ キシ ラ
-
､
キシ プ
b
ca r
-
ー
乾燥後 減圧 下 濃 縮 し 残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
ロ ロ メ
2
･
ゾ フ ラ ン 2 カ ル ポ ン酸
ベ ン
ル アミノ
6 H
=
,
デ
･
g
J
,
N M R
-
n o
d
,
(1
1
.
.
素 ナ トリ ウ ム 溶液( 5
ジク
m
.
にて13
C
蝕r a
en zo
反応液を 減圧 下濃 縮 し
｡
pt et J
se
,
6 63
1
＋
M
0 36
,
地 y 且b
m e
･
･
ピル アミ
ロ
プロ ピ
ソ
(6 H
H
,
-
m
3
ー
(1
･
t e Tt B u t y l a m
i
メ
プ
ソ
ス テ ル( 1)( 1 1 5
エ
2 89
,
3
60
､
)
( 4 a)
(3 a)( 9 8
を
ル
e st e r
-
y) 3
O X
p
トキ シ
ル メ
ニ
時間撹拝 した
ドロ キ シ
z
,
rO
ー
dz 3 3 5
: n
-
) とイ
m ol
.
q
,
オキ シ ラ
D C 1 3) 8 : 1 1 4
7 H
,
i弧O p
m
フ ィ に よ り精 製 し た ｡ ジ ク ロ ロ メ タ ン メ タ ノ
チ
エ
p yl a
ro
･
-
m
.
ヒ
-
(C
1 2 巳z
=
ー
にて 1
ン酸
N M R
-
ル 4
トグラ
S) 4
,
･
.
0 36
,
C
o
ロ マ
(R
g
y 3 is o p
F O X
チ
メ
-
m
60
､
( i)
r
-
,
H yd
･
-
酸
t e rt
エ
-
チ
フ ィ によ
り 精製 し た
プチ
ル アミ ノ 2
ル
ス テ ル(4
エ
ー
ドロ
ヒ
-
｡
)( 9 4
m
2 76
(3
a
g
,
｡
N M R
dd
,
(1
H
,
,
J
d
,
(9
H
)
4 00
.
12 H
=
349 1896
.
D C 1 3) 8 : 1 1 5
(C
J
=
8 H
z
3 5 H
,
)
z
.
74
.
,
7 31
.
z
,
(l
,
)
s
,
一
.
H
,
t
,
1 44
(3
H
斗1 7
(3
H
.
.
J
=
8 H
)
z ;
,
,
t, J
m
)
7 H
=
,
4 44
H R M S
.
(
m
)
z
,
(2
/I) :
.
H
,
q
c al c
,
J
H
=
,
7
d for
と 同様 に して (R)
舶
-
､
チ ル
エ
ス テ ル(3 b )
ン酸
エ
チル
成した
(R )
4
et h
･
(3
(3
H
,
(1
H
,
)
(1
yl
(3
C
2
(R)
4
･
a ci d
(4)
d
5
h yl
4
(3
-
ポン酸
エ
のメ タ ノ
m
g
,
m
,
J
,
リウ
｡
ro x
･
)
2 96
.
,
8 H
=
)
z
.
･
B
utyl
(5)
t e rt
プチ
-
チル
と
ル アミン
0 69
.
･
(2
H
ox
r
-
.
(1
q J
,
トキ シ
ル メ
ニ
ゾ
ベ ン
-
フラン 2
-
カル ポ
-
反応 に よ り 以 下 の 化合物( 4 b ) ( 4) を 合
の
､
m eth
A
ylb
H
ro
)
z
H
2 94
鮎ra
e n zo
6 64
(l
.
27
y) 3
･
N O
5
H
,
,
d
H
n
2
-
(C
c a rb o x
･
如i d
宮1i c
dd
J
,
12
=
8 H
=
fu
e n z o
H
)
z
ra n
z
4 H
,
7 13
)
3 98
d
･
,
d J
c a rb o x
=
,
,
･
-
)
s
,
1 43
.
,
1 07
-
･
349 1884
,
2
z
(1 H
･
,
u n
1
y lb
H
.
J
,
(9
D C 1 3) 8 : 1 1 4
3 4 9 1 88 9; f o
,
m et h
-
N M R
-
(1
.
,
,
H
19
o x
p
)
m
,
d f or C
yp
1
C H C 1 3);
,
7 H
=
,
c al c
2 h yd
1 0
(c
.
( n y(z):
-
8
2 80
-
.
.
n o
.
2 75
,
4 44
,
m
1
.
H
(1
･
8 H
)
z
,
･
yli c
a ci d
7 13
,
dd
.
d
u n
,
m
D C 1 3) 8 : 1 1 5
J
,
.
)
n o
z
H
)
z
z
)
4 01
)
s
,
( 1 fI
･
1 43
(3
･
t
,
(3
.
,
l 18
+
.
,
7 31
,
H
J
,
=
H
8 H
H
,
m
,
)
t,J
,
7 H
=
2 76
q
,
･
(3
.
,
4 4 4 .( 2 H
H R M S
)
z ;
)
z
,
( n d z) :
J
=
H
)
s
,
7 H
c al c d
)
z
fo
,
,
r
.
2 h yd
･
4
,
8 H
=
3 4 9 1 88 6
yl a mi
(9
.
12 H
=
d
,
ル アミノ 2
ー
L)
･
ro x
ro
yp
p
o x
y] 3
･
-
･
ド ロ キ シ プ ロ ポ キ シ)
ヒ
m
g
,
0 08 6
及 び酢 酸溶液( 6 0
m ol
)
m
.
p L) に
､
m et h
y lb
fu
e n z o
ra か
2
･
c ar
b
ox
y li c
L)
を加 え
残留物 に 飽和重曹水( 2 0
m
L)
を 加え
､
の メタノ
した
､
｡
､
ー
ル
溶液( o
.
飽和食埠水( 2 0
3
1
メ チ ル ベ ン
リ
ゾ
フ ラ ン 丁2
ン 溶液( 5 2 p L
,
m
室温 に て
､
､
18
酢酸 エ チ ル( 2 0
L) に て 洗 浄 し た .
Ⅰ止
) にて
m ol
)
m
タ ン メ タ ノ
ー
75
ー
ル( 2 0 :1)
｡
ム
溶
回抽
2
有機層 を 無水硫酸 ナ ト
､
ロ ロ メ
･
時間撹拝 し た
櫨液 を 減 圧 下 濃縮 し 残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ
ジク
0 69
カル
-
トリ ア セ ト キ シ 水素化 ホ ウ 素 ナ トリ ウ
､
m
)
-
37 % ホ ル マ
5
ol
m
(C
J
,
(1 H
L
,
N M R
.
乾燥後
ィ に よ り精製
-
H
有機層 を 合 わ せ
ム にて
y) 3
r op o x
yp
＋2 3
D
ス テ ル(4 b )( 3 0
エ
ル( 1
ー
)
m
m eth
･
este r
-
)
s
,
H R M S
)
z ;
媒を 減圧留去 し
出 した
,
3 4 9 1 8 8 9; fo
,
･
-
(2 H
H
無色油状物
【3 (t e r t
et
オ キシラ
-
ー
.
(1 H
,
-
(R)
(14 6
8 H
=
(3
.
･
.
N O
7
2 75
,
.
%
(1 H
H
z
t e r t B tlt yl a m
i
･
-
6 64
19
)
H
t, J
,
.
.
ー
プチ
-
2 hyd
.
.
H
･
無 色 油状物 [ α】
7
2 81
-
rt
-
22
este r
.
メチ ル 4
-
ゾ フ ラ ン 2 カ ル ポ ン酸エ
ベ ン
-
4 0 8 4 17
収率: 9 5
2 75
S) 3
,
トキ シ
ルメ
ニ
.
-
-
et h
(4 b )
.
=
,
S) 4
,
n o
-
t, J
73 1
(R
t e r t B tl t y l a m
i
66 %
m
4
と te
ス テ ル( 3)
エ
･
est e r
収率:
及 び( R
､
オ キ シラ
チル
メ
-
｡
-
yl
3
溶 出 部 よ り ( R)
､
-
4
マ
ト グラ
[3 (t e
-
-
rt
-
フ
プチ
ル
ル
1
メ チ ル ア ミ ノ) 2
ー
-
ス テ ル( 5)( 1 5
エ
H
N M R
-
3 H
)
z
6 64
(1
.
4
(( R )
∼
r o
p
(R)
1
d J
,
8 H
=
,
･
-
m eth
･
ヰ [(3 t e r t
-
o o18
.
,
ル) フ
m ol
を合わせ
n o
e n z o
-
a n
2
ー
ル
1
メ
トキ シ
ポ
ン酸
-
H
(3
H
N M R
-
H
)
z
,
7 28
.
)
s
,
,
フ
2
2 79
.
(1
H
7 32
(1
H
ゾフ ラ
を 合成 し た
)
m
,
,
dd
m
)
J
,
7 32
,
(R)
ン 2
(1
.
-
-
4
(1
H
【(3
-
m et
･
et h
4
m
.
ピオ
ロ
-
m
H
z
H
,
-
,
,
)
s
,
d
,
t, J
te rt
カ ル ポ ン酸
=
-
(3
.
J
)
z
=
8 H
,
H
,
3 53
e rt
H
)
z
,
ル
チ ル
)
z
t, J
H
8 H
)
FA B
e ste r
エ
( 6)
H
=
,
.
(2
) と トリ
α
C l] ( 3 p L
3
q
p io
ylo
n
J
,
/z 3 6 4
m
( トリ
7 H
=
)
z
,
'
M H
(
,
)
.
y]
x
ゾ
フラ
,
フ ル オロ メテ
恥
ー
) を加 え 室温 に
ol
m
m
トグラ
ロ マ
プ チ
H
7 H
)
s
､
回 抽 出 した
フ イ[ 展開溶媒 :
ルア ミノ 2
ー
d
,
2 28
-
-
[( R )
-
3 3 3
て 18
有機層
｡
(2
.
H
,
d
,
J
=
H
J
,
7 5 H
)
-
-
J
)
z
=
,
2 56
.
FA B
-
7 22
)
z
フ ラン 2
1
(1
4 43
H
,
d
H
,
dz 5 80
n
H
J
(
=
-
M T PA
-
Cl
と
の
)
m
,
(2
.
,
(2
M S:
-
2 65
.
.
.
フル オ ロ
カ
-
｡
3 5 H
,
ゾ
キサン
ヘ
-
2 63
.
,
q
,
=
H
.
M H
J
,
7 5
ド ロ キ シ プ ロ ポ キ シ]
ヒ
と( R ) ( )
,
H
z ;
.
)
s
,
d
,
8
=
-
H
n
トリ
-
,
,
3 メチ ル ベ ン
(3
.
4 36
,
(l
,
)
z
ス テ ル( 5)
76
,
z
.
メ チル ベ ン
-
L) に て 2
m
H
12 5 H
=
.
.
タ ン( 5
(2
J
,
チ ル ア ミ ン( 2 5 p L
エ
0 016
,
ro
dd
,
.
M S:
-
-
トキ シ
メ
-
-
｡
チ
エ
.
ol
-
H
4 44
,
ylp
en
-
･
)
m
,
y 2 ph
x
メ チ ル ア ミ ノ) 2
ー
z ;
(1
.
(3
プ ロ ポ キ シ)
7 16
,
7 53
.
2 45
,
を無色 油 状物 と し て 得 た
(3
.
8
プチ
エ
-
69 %)
,
1 43
8 H
,
g
yl
m
カ ル ポ ン酸
-
有 機 層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥
ル オ キ シ]
ニ
b.o
-
ロ ロ メ
3 t
-
=
)
s
,
I 16
.
(S) ( ＋)
､
M TPA
(( R )
-
H
ド ロ キ シ プ ロ ポ キ シ]
残留物 を 分取薄層 ク
､
-
t, J
,
(3
.
.
a cid
L) に
-
2
2 33
,
フ ラ ン㌧ 2
｡
4 07
,
0 014
,
ジク
､
1
L) に て 洗 浄 し た｡
m
13 H
6 62
,
､
ー
=
(9
g
m
-
.
,
m
リ ド[( s) ( ＋)
､
プ
rO
ヒ
-
)
z
)
z
(1 H
.
yli c
o x
タ ン 溶液(1
ス テ ル( 6) ( 5 5
エ
H
6 と 同様 に して
ル ベ ン
ル
ニ
.
(2
b
c ar
-
ス テ ル( 5)( 5
エ
9 H
,
ゾ
メチ ル ベ ン
-
7 H
=
7 31
,
-
ロ ロ メ
ェ
)
z
-
D C 13) 8 : 0 9 9
5 54
.
-
チル
エ
(C
.
-
2
ー
3
-
J
,
･
酢 酸 エ チ ル(3 : 1)] に よ り精 製 し
ー
8 H
反応液 に水 を加 え
｡
z
.
=
t
,
3 ,3 ,3 t ri 皿t1 0
･
･
H
12 5 H
=
,
[( R )
飽和 食 塩 水( 1 0
､
J
d J
,
(3
.
,
･
軌I r
櫨 液 を 減圧 下 濃縮 し
､
H
1 44
,
dd
,
2
)
s
,
ル メ チ ル ア ミ ノ) 2
チ ル
エ
H
(1
.
ylb
H
ル ア セテ ル ク ロ
ニ
ユ
7 13
,
ジク
時間撹 拝 し た
後
)
プチ
-
の
)
m
(9
(1
.
z
カ ル ポン酸
-
2 87
,
t y l a mi
u
･
y‡3
)
s
,
3 t e rt B
･
o x
p
ン 2
H
H
ポ キ シ]
ロ
) を 無 色 油状物 と し て 得 た
48 %
,
.
(3
.
g
D C 1 3) 8 : 1 1 3
(C
2 77
,
m
ドロ キ シ プ
ヒ
-
7
)
z
,
'
)
.
メ
チ
反応 に よ り
7
-
3
-
(( R )
4
-
ro
p
3 t e rt B
･
-
y ‡3
o x
p
･
収率: 7 5
2 56
(3
.
5 47
H
.
(2
･
4
･
B
(2 H
(1
H
)
(l
H
o1
)
m
.
,
y) 3
-
3
(1
.
(l
H
H
,
m eth
･
)
d
3 57
(3
H
J
H
)
.
8
=
)
z
z
し
L ) で 希釈
2 3
ド( 2
-
2
H
H
H
d
J
,
)と
1 2
J
,
洗浄 し た
ゾフ ラ
ン
1
H
ン2
(C
D C l 3) 8 : 1 4 4
4 44
(2
H
)
z
.
,
EI M S
: m
4
ro m o
-
(3
･
4
･
-
B
m ol
)
m
エ
し
n
､
4
H
-
)
z
(M )
r o
y) 3
ox
p
ー
3
･
-
m eth
1
.
64
､
N M R
-
m
g
(C
,
(1
H
ン
酢酸
ー
プ
ロ モ
80 %
ylb
7 H
z
d
J
,
,
)
2 79
=
(3
.
,
H
m
,
)
s
8 II z) 7 1 6
,
ロ
エ
g
fu
ra n
ゾフ ラ
ン 2
en z o
1 12
,
ド( 1 0
減圧 下 濃 縮 し
(3 ブ
-
=
メ チル ベ ン
､
キサ
ヘ
-
､
t, J
.
ス テ ル(8) ( 9 4
エ
･
エ
4 44
(2 H
.
M S
-
(3
.
q J
,
=
,
J
,
/z 5 8 0
: m
(8 )
est e r
d
,
2 32
,
( 2 Ii
,
7 20
,
)
z
H
7 H
7 5
=
)
,
z
H
.
(M
)
s
,
,
)
z
,
'
H
)
.
.
ス テ ル( 2
)( 1 0
0
a
タ ン( 2 0 0 p L 2 3
時 間 撹拝 した
g 0 45
m
.
,
m ol
の
)
m
反 応 液 を 酢酸
.
g
,
,
(2 ブ
-
ト キ シ)
ロ モ エ
-
6 3 % ) を 無色粉末 と
3 74
( 2 Ⅰi
.
(l H
,
d
J
,
=
t, J
,
6 H
z
eth
yl
=
8 H
)
り 精製 し た
フ ィ によ
トグ ラ
ロ マ
,
)
z
7 31
･
3
-
-
メチル ベ
して得 た
4 4 2 (2 H
,
,
.
H
(1
,
｡
t,J
=
｡
t, J
8 H
=
6
)
z ;
.
L ) で 希釈
m
,
6 59
,
し
チ ル( 1 0 0
｡
7 H
=
H
メ≠ル ホ ル ム アミ
(9 a)( 6 2 0
1
p
J
,
チ ル
エ
チル
,
7 H
=
有機層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て
｡
1 0 : 1) 溶 出 部 よ り 4
-
y 且o x y]
m
＋
/I 3 2 6
て 乾燥後
た
q
炭酸 カ リ ウ ム( 1
､
ル ジ
N
,
ン( 5 0 :1
(3
.
ドロ キ シ
ヒ
タ
カ ル ポ ン酸
-
N M R
-
H
ロ ロ メ
-
yl
て l
､
キサ ン ジク
ノ ＼
n
eth
ロ モ エ
乾燥後 減圧 下 濃縮 し 残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
)
z
FA B
)
a ci d
℃に
100
､
)
z
z ;
.
エ
H
t,J
,
.
8
=
H
3 5 H
=
,
pi o
r o
.
(3
.
d J
,
yli c
( 7)
1 44
,
y且p
en
-
7 5 H
=
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-
,
-
)
s
,
(2
,
y 2 ph
e ste r
カ ル ポ ン酸
-
L) に て
m
d
,
c a rb o x
-
L) 懸 濁 液 を
m
水( 2 0
､
(2 H
m ol
m
.
,
(9
(1
.
.
也 yl
e
43 0
,
7 14
7 53
,
e n z o f tl r a n
g
)
,
-
m
a c id
s
,
メ チル ベ ンゾフラ ン 2
-
m eth o x
1
.
8 H
=
y且i c
2
･
D C 1 3) 8 : 1 0 4
(C
,
,
t, J
y lb
ルホ ルム アミ
m
c a rb o x
-
z
,
rO
･
2
-
7 H
=
3 , 3 ,3 t Tif h l O
･
N M R
-
,
.
ー
[(S )
･
H
d J
,
7 30
,
1
.
6 57
,
2
-
炭酸 カ リ ウ ム( 3 2 0
､
チ ル( 2 0
エ
)
m
,
ドロ キ シ
ル ジメ チ
N
m
,
r o m o et h o x
ヒ
-
o
e n z of u r a n
2 81
)
25
.
畳m
無色油状物
s
,
也y 且b
m e
-
.
.
7 22 )
4
%
5 49
-
.
t lt y l a m
-
m
2
1
ー
-
･
m
)と
m ol
ジ プロ
-
,
a ci d
チ ル
エ
室温 に て
､
-
3
-
H
,
t, J
=
エ
プロ
モ
est e r
ス テ ル(2
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ゾ
7 H
)
z
,
2 42
.
･
)( 5 0 0
m
L
m
a
m
.
,
12
g
,
2 27
.
)の
m ol
反応液 を 酢酸
｡
有機層 を 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム に
ロ マ
トグラ
溶 出 部 よ り 得 られ た 粗結晶 を
メ チ ル ベ ン
( 9 a)
時間捜 拝 し た
4
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
チ ル(5 0 :1)
(3
1 3
L) に て 洗 浄 し た ｡
) を無色針状晶と して 得 た
.
yli c
カ ル ポ ン酸
L) 懸濁液 を
m
水( 1 0 0
ポ キ シ)
D C 1 3) 8 : 1 4 3
c a rb o x
フ ラ ン 2
ー
n
-
フ ィ に よ り精製 し
キサ
ヘ
カ ル ポ ン酸
1
ン
か ら 再 結晶
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エ
エ
ス テ ル
.
(2
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H
,
q u i n t et J
,
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6 5 H
.
)
z
,
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.
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H
,
)
s
,
3 65
･
(2
H
,
t, J
J
6 5 H
=
8
=
)
z
.
H
)
z
.
9
(ユa) と
( 1 0)
(4
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(2 H
(1
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.
,
(5
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･
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2 75
8 H
4
(3
,
r o
p
(1
H
M
-
t,
,
.
3 1 9 178 9
.
,
1
H
.
q
,
J
,
7 H
=
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)
z
d
6 65
,
(1
.
f or
,
-
,
1
.
H
-
t, J
=
8 H
z ;
C
H
H
15
)
n o
r op o x
y lb
e n z o
)
z
-
.
y) 3
･
1
3
J 7 5 H
=
)
,
d
B
17
J
,
O
r
8 H
=
4
)
z
7 13
,
(1
.
H
3 4 0 0 3 1 0; f o
,
,
u n
.
d
,
d
,
カ ル ポ ン酸
チ
ル
エ
ス テル
と の 反応 に よ り以 下
の
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-
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(2
.
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H
m eth
H
/I 3 5 4
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･
t, J
,
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=
ゾ
.
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-
.
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,
.
,
.
z
-
3
-
メ
･
1 2
エ
)
J
,
)
･
-
,
)
m
,
t
,
,
J
=
,
.
,
t,
78
H
,
6 61
(1
H
,
.
,
)
m
d
)
の
(2
.
H
q J
,
2 75
.
,
J
,
(3
8 H
=
)
z
H
)
s
,
,
7 12
.
,
)
a ci d
)
)
z
,
,
l 94
.
6 60
(4
(1
.
H
H
d
,
)
m
,
,
yl
酸エ チル
エ
e st e r
ス テ ル(9
ル( 1
ー
(1 3 a )
a
･
)(5
L ) 溶液 を
m
ー
ゾ
ル( 5 0 : 1
フ ラン 2
ー
-
-
0
､
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
,
.
eth
タノ
エ
m
,
･
'
M
(
H
( l l)
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=
,
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o x
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,
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yl
/I 3 6 8
m
b
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)
z
(2
.
eth
t,
,
ロ
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カ ル ポ ン酸
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=
=
( n y(I) :
m
-
,
.
J 6 H z) 4 4 3 ( 2 H
8 H z); H R M S
.
(4
.
チ
エ
ル
エ
ス
｡
.
4 1 6 (2 H
7 H
=
ー
ベ ン
2 10
.
,
)
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チル
)
( 1 0)
r
.
4 44
,
2
y 且e st e
'
m
.
6 5 H z) 1 4 3 ( 3 H
.
z
-
ra n
,
7 H
=
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)
z ;
L
m
z
y li c
t
eth
7 H
=
J
M
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,
6 H
=
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,
J
,
,
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H
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b
c ar
t,J
,
t
,
q
2
･
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｡
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,
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=
,
fu
H
,
m
-
メ チ ル ベ ン
-
(3
yli c
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.
.
-
,
4 44
,
を 無色粉 末 と し て 得 た
98 %)
z
.
)
z
D C 1 3) 8 : 1 4 4
,
7 30
,
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ソ
ル アミ ノ
,
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･
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)
z
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6 H
=
6 5 H
=
p
t, J
.
2
･
.
(C
d J
,
=
r a n
D C 13) 8 : 1 4 4
N M R
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g
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-
,
fu
(C
,
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m
･
H
プ ロ ポ キ シ)
m
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-
1 5
en zo
N M R
-
y) 3
x
yl b
t,J
(2 H
H
m eth
･
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7 l l (1 H
,
H
｡
(1 H
.
3
ー
およ び
(2
7 31
プロ ピ
H
)
(2
.
H R M S
)
z ;
フ ィ に よ り精 製 し た ｡
(2 H
z
H
4 45
,
ドロ キ シ
.
) とイ
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.
8
4 12
,
m ol
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)
z
p yl a mi
m
ソ
-
･
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ロ モ
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,
.
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-
)
3 46
.
.
C
)
z
.
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,
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4
)
s
-
,
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-
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x
6 H
en
p
.
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-
g
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o
･
4
m
z
,
)
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･
4
､
無 色 粉末
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74 %
z
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=
=
H
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t, J
,
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(3
.
=
t, J
,
ジプロ
.
,
･
-
,
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t, J
,
.
1 4
B
･
収率:
J
H
H
( l l) を 合成 し た
､
･
4
(1
.
と 同様 に し て
a
4
(2
.
7 31
,
340 030 6
4 23
,
,
.
c a
,
.
,
q J
,
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=
7 H
z
N O
4
25
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,
.
) 6 5 9 (1 H
,
,
.
,
d
H
)
s
,
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=
,
3 1 9 1 78 4 ; f o
.
,
u n
d
,
13a
と 同様 に し て
ル
ス テ ル( 9
4
エ
(3
t e rt B
･
収率:
m
J
)
･
8
=
95 %
2 73
,
H
)
z
) と 対応す る ア ミ
t y l a mi
(3
H
)
s
,
7 ll
M
･
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収率:
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H
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(3
H
7 30
.
3
)
H
)
s
,
et
h yl 4
収率: 3 4 %
H
)
z
(3
H
6 66
(3
H
-
.
J
4
=
･
.
8 H
(3
･
収率:
J
q
C
=
,
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85 %
6 5 H
.
J
22
=
H
7 H
2
5
ph
)
)
z
.
)
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mi
2 67
z
(3
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1
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H
p
)
s
,
H
･
,
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H
H
t
,
ー
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,
t, J
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4 43
H
,
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t, J
,
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･
z
(3
.
z
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1 43
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･
s
,
8 H
=
2
･
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z
t
,
t
,
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,
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1
H
N M R
-
(2
8 H
=
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-
,
H
)
z
H
)
z
23
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)
z
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7 H
20
a n
4 21
2
･
(1
.
N O
4
カ ル ポ ン酸
-
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7 H
=
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,
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J
,
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H
)
z
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H
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4
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6 57
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.
,
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.
(2
-
.
d f o; c
c al c
(1 3 b )
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z
チ
エ
｡
e st e r
,
7 H
=
)
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H
,
=
,
H
6 62
(1
H
.
b
fu
ra n
2
･
･
,
N O
27
z
6 5 H
(2
z
d
)
,
3 83
,
J
.
79
.
=
8 H
b
H
z
)
H
,
,
)
,
7 27
.
7 15
,
)
-
4 45
7 21
.
.
y li c
7 H
=
4 17
.
(6
H
)
z
(2
,
m
,
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,
H
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,
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-
.
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,
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.
H
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,
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.
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)
z
.
.
,
(2
.
,
.
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n
(2
.
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,
6 5 H
=
(1 H
.
.
)
m
,
t, J
,
7 ll
,
yl
2 20
,
.
,
,
t, J
s
z
et h
d 353 1612
ox
,
)
z
H
.
)
u n
)
z
,
a c id
6 5
8 H
(2 H
.
d 8 H
,
7 H
=
=
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,
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(2 H
.
.
y li c
o x
)
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-
.
m
,
yl
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4
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,
.
D C 1 3) 8 : 1 4 4
,
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,
eth
,
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N O
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.
z
d J
,
-
c ar
-
y li e
o x
t, J
,
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,
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H
(2 H
.
,
.
.
.
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.
.
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,
J
b
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,
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,
y lb
t, J
,
,
･
(3
.
.
H
q
,
en z o
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21
2
･
D C l 3) 8 : 1 4 4
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=
)
z
.
c al c
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J
6 5 H
=
(2 H
.
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p
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.
4 44
,
fu
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D C 1 3) 8 : 1 4 3
(C
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-
y) b
,
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･
.
J
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.
q uint et J
,
S
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.
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-
fu
en zo
4 15
,
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p
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,
d
,
H
H
c al c
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.
p
/ z) :
p
(1
.
n o
(1
.
m
m o
6 62
,
4
(
M
(2 H
6 71
,
H
H
.
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.
,
)
m
,
r o
.
y l a mi
.
)
z
.
6 5 H
=
);
z
y lb
.
7 29
,
3
-
D C 1 3) 8 : 1 4 1
N M R
-
(2
t, J
,
3 42
,
H
.
H
en
s
,
H R M S
);
z
B
-
1
2 08
,
8 H
=
)
･
.
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.
.
6 61
(3
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,
t, J
･
1
(2
.
,
)
(C
z
キ シ)
.
･
z
m eth
7 H
=
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e
6 H
4 12
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.
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M
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J
,
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.
,
2 75
J
,
t
,
.
p ip
･
q u i n t et J
,
z
(3
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d
,
,
･
-
H
H
ロポ
と の 反応 に よ り以 下 の 化合物 を 合成 し た
ン
･
･
N M R
-
d 333 1935
n
.
(2
.
(1
.
3 3 3 1 9 4 0; f o u
3
3 10
,
H
.
y) 3
o x
p
1
無色粉末
.
,
n op r o
プ
ロ モ
-
a
tl
･
･
(3 ブ
4
､
t, J
2 ll
(2
6 5 H
z
.
=
(1 3f)
.
H R M S
(
m
)
H
q ui n t et
,
4 43
.
,
/i)
.
'
･
c al c
(2
H
,
,
d for
3
M
-
et
est e r
h yl
H
z
H
z
)
,
)
,
6 62
7 60
(1
.
H
H
dt
,
M
eth
収率:
H
z
H
z
H
z
,
2 67
(3
)
,
6 62
(1 H
)
,
7 66
(l
M
･
et
est e r
J
q
H
h yl 4
J
,
z
)
eth
･
収率:
)
,
)
,
H
z
H
z
)
z
)
z
H
8 53
3 95
d
,
(2
.
,
J
,
(1 H
.
,
e a rb o x
･
y 弧c
a c id
eth
yl
8 H
z
J
4
=
d
,
H
,
)
=
)
s
,
H
4 18
,
7 16
-
･
H
7 H
=
(2 H
･
7 12
,
t, J
,
t,J
,
(1
･
H R M S
)
z ;
)
z
H
(
2 10
,
6 5 H
=
)
m
)
z
･
,
H
al
c
c ar
b
6 5
=
･
,
(2
H
(2
t
J
･
･
c
q u i n t et J
,
4 44
,
7 30
,
/z):
m
(2
.
H
,
,
q
,
7
=
8 Ii z)
=
d f or C 21 H
J
,
24
N
0
2
,
4
,
.
ri d i n 3 yl
･
m et h
-
J
,
al
c
(2
.
c
8 H
=
,
1
J
)
z
]p
y l) a mi
N M R
-
t, J
,
n o
ro
(1
H
1 5
H
z
.
,
･
)
m eth
･
d
,
21 H 2 4 N 2 0 4
y ri d i n 4 y l
z
.
.
z
)
6 5 H
=
D C l 3) 8
(C
7 12
,
8 H
=
H
.
H
d f or C
･
1
淡黄色 油状物
(3
.
H
H
)
s
,
(l H
6 63
,
dd
,
=
.
2 89
J
,
5
H
H
3 84
e n z ofu r a n
y] b
ox
p
8 H
=
8 49
(1
.
,
1 44
:
)
z
H
)
s
,
7 21
,
dd
,
.
y l) a mi
]p
n o
ro
,
J
n
d
t
,
2
･
5 H
H
dd
,
z
7 H
=
(2
･
H
J
,
4 17
,
=
J
,
-
y li c
ox
1 5 H
,
fu
(2
.
z
･
z
)
5 H
,
a ci d
et h
yl
(2
7 30
(1 H
･
d
,
H
J
=
7
t, J
=
8
q
,
,
(l
H
J
1 5 H
･
,
6 5
=
,
･
)
･
q ui n t e t J
,
4 44
,
z
8 57
,
H
)
6 5 H
=
z
･
e n 2: 0
2 07
,
8 H
=
･
y] b
)
z
t, J
,
36 8 1742
,
o x
p
H
(1
･
3 6 8 1 7 3 6; f o u
,
(3
.
(2 H
･
,
J
,
8 H
=
z
N M R
-
(2 H
.
,
d
,
J
,
【3 【2 ( p
･
･
75%
･
,
=
,
);
z
･
･
ra n
2
･
b
c ar
-
y li c
o x
a c id
eth
yl
)
z
t
,
,
J
,
(C
D C 1 3) 8 : 1 4 4
6 5 H
=
)
z
.
7 12
･
(l
H
d
,
2 Ⅰ‡z); H R M S
,
,
3 85
,
J
.
(2 H
8 H
=
)
s
,
)
z
t, J
,
4 19
-
･
7
=
(2
･
,
7 24
,
c al c
( n d z) :
H
(3
.
H
7 27
H
21
24
z
)
H
N
(2
.
0
4
q u int et
,
,
･
m
H
6 5 Ⅰ‡z) 4 4 4
=
,
2
2 08
,
t, J
,
(2
･
d fo r C
H
)
,
7 31
(1
･
(2
･
H
t
,
J
,
368 1736; fo
,
8
=
u n
･
,
H
,
d
,
･
y ri d i n 3 y l et h y l) a mi
･
]p
n o
･
r o
ox
p
y] b
en z o
fu
r a n
･
2
b
C ar
1
ox
y li c
a ci d
eth
yl
.
.
1
無色 油 状物
2 73
(叩
7 r1 2
(1
.
(1
(3
.
.
.
2 H
,
2 89
,
dd
,
.
yl 4
.
2
･
.
(1 3j)
e st e r
H
(2
.
.
3 M
)
z
368 1742
d
2 69
,
8 52
,
)
,
.
)
7 H
=
e m z of u r a m
y] b
o x
p
.
z
.
ro
.
s
,
･
45%
6 5 H
=
]p
o
D C 1 3) 8 : 1 4 4
(C
6 5 H
=
7 ll
,
368 1730
,
【3 [(p
･
( 1 3 i)
収率:
H
/i) :
(m
z
z
N M R
-
t, J
,
)
H
無色 油 状 物
.
.
H
･
)
.
畳n
m
.
77 %
H R M S
3
･
･
.
8
=
8
=
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(p y
yl 4
(1 3 h)
e st e r
J
,
d
un
.
･
J
.
H
.
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2 91
,
d
,
,
3 6 8 1 7 3 6; fo
3
)
s
,
(1 H
.
1
無色油 状 物
.
(3
.
ぬ yi) a
e
･
｡
89 %
2 68
-
-
( 1 3 g)
収率:
y Ti d i n 2 y 且m
叫 3 i(p
-
H
,
,
)
s
d
,
2 87
,
J
･
=
(6
8 H
H
.
H
)
z
,
,
-
N M R
)
m
,
7 18
.
(C
4 14
･
(1
H
D C 1 3) 8 : 1 4 3
.
(2
,
H
dd
,
,
t, J
J
=
=
6 5 H
8 H
80
･
z
(3
z
5 H
･
,
)
,
H
,
t
J
,
4 44
(2
･
)
z
,
=
7 30
･
7 H
H
)
z
,
q
(l
H
,
,
,
J
2 05
.
=
7 H
t, J
=
(2
)
z
8 H
H
,
q ui nt et J
6 61
(l
･
)
z
6 5
=
,
,
,
7 52
･
H
,
･
d J
(1 H
,
,
=
8
dd
,
J
8 Ⅲz
=
1 5 H
,
f o r C 2 2Ⅰ寸2 6 N
2
4
p
(3
･
A mi
-
4
(3
-
-
n o
(l
.
dd
,
3 8 2 1 8 9 3; f o
,
y) 3
-
ジル アミ
g 0 22
,
5 H
d
=
.
m ol
タ ノ
エ
の
)
ロ ロ メ
チ ル
ベ ン
ゾ フ ラ ン 2 カ ル ポ ン酸
得た
｡
1
H
H
N M R
-
)
z
.
13
D C l3) 8 : l 4 4
4 17
(2
H
(1
t, J
.
H
,
8 H
=
ス テ ル(8)
エ
t, J
,
4
､
-
ル( 1 0) お よ び 4
(2
･
(1
.
H
d J
,
(4
-
)
,
,
)
z
=
,
7 29
.
90 %
.
1
.
4 23
.
,
H
(2
c alc
ゾフ ラ
t, J
b
t o x y) 3
R
M
,
1
メ
-
h y lb
(C
)
3
-
z
(2 H
6 63
(1
.
,
H
5
1
);
e st e r
( 1 3 c)
ン 2
ー
4
ム
(
/I) :
m
c al c
d
,
H R M S
d
,
m
fu
ra n
2
･
4 44
(2
.
(m
/ z) :
fu
r a n
(3
.
=
8 H
)
2 7 7 13 1 4; fo
.
,
H
z
ゾフ ラ
ル ベ ン
b
c ar
･
d
(9
H
H
q
,
)
s
,
,
c al c d
J
,
(3
for C
)
z
1
8
H
(l H
,
t
,
6 62
･
25
N O
3
-
メ
-
d
J
,
t, J
,
=
H
7 H
,
)
z
エ
チル
エ
ス テ
エ
チル
d J
=
,
(3
.
8 H
)
fou
.
,
.
z
｡
･
2 75
,
,
.
(1 2 )
3 1 9 1 7 84
,
)
z
を 合成 した
este r
7
=
8 H
=
チル
エ
15
yl
(1
4
､
J
,
H
カ ル ポン酸
-
eth
H
を加
カ ル ポ ン酸
14
､
,
(2
.
-
ー
1 44
7 H
=
.
2 7 7 13 1 6
,
ン 2
a c id
.
2 99
,
･
u n
y li c
o x
)
s
,
7 12
,
化合物 1 2
の
g)
プ ロ ポ キ シ)
カ ル ポ ン酸
-
ス テ
を 無 色 粉末 と し て
45 %)
,
2 75
,
J
,
g
m
エ
フ ィ に よ り精 製し
ノ
-
-
チ
メ
.
)
-
チ ル
エ
触媒 を セ ラ イ ト櫨 過
(3 ア ミ
4
.
炭素( 2 0
ム
ト グラ
ロ マ
)
m
ジウ
-
-
カ ル ポ ン酸
-
パ ラ
,
H
yl
ル ベ ンゾフ ラ ン 2
チ
メ
-
N O
9
1
D C 1 3) 8 : 1 2 0
z
cth
ル ベ ンゾ フラ ン 2
チ
en z o
5 H
=
H R M S
ジウ
｡
2 08
.
z
d fo r C
3
-
.
ト キ シ)
t, J
8 H
=
i 98
,
7 H
=
)
10 % パ ラ
､
と の 反応 に よ り 以 下
m et
H
H
J
,
z ;
.
ス テ ル( 1 3 c)( 2 7
エ
-
N
-
)
z
1 5 H
=
a c id
溶出 部よ り
チ ル オ キ シ) 3
･
(1
,
J
,
H
,
7 11
･
,
d
n
,
.
n o
･
2 23
)
z
q
,
ル アミ ン
プ チ
5 H
t e l l B u ty l a m
i
収率:
m
t, J
.
H
ロ モ エ
ロ モ ペ ン
-
y li c
L ) 溶液 に
5 :1)
-
7 H
ブ トキ シ)
モ
-
c a rb o x
-
m
チル
エ
=
/z) :
m
-
無色 油 状 物
.
8 H
=
,
.
･
%
(2 H
319 1788
4
-
(4 ブ ロ
(5 ブ
(
(2 ブ
4
､
(2
.
･
3 08
,
4 44
,
t e rt B u t yl a m i n o e t h o x y) 3
収率: 1 0 0
)
)
t, J
,
･
･
s
z
H
H R M S
)
z ;
ス テ ル(l l) と t e r t
エ
4
6 H
=
と 同様 に し て
a
(3
.
2
時 間擾 拝 した
ル( 5 0 :I
ー
-
(C
,
7 31
タ ン㌧ メ タ ノ
ー
･
ル(4
14
d
,
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
ジク
o
(1 王i
.
メチ ル ベ ン
-
ー
室温 に て
､
3
8 48
,
.
e n z of u r a n
-
)
z
.
3 8 2 18 9 9
,
y lb
1 5 H
z;
プ ロ ポ キ シ)
ノ
m
.
m et h
-
J
,
u n
.
r op o x
m
H
櫨液 を 減 圧下 濃 縮 し
､
た
4
8 44
,
水 素 ガ ス 雰囲気 下
､
後
0
ベ ン
ル( 1 3f)(8 0
え
)
z
.
-
.
無色 粉末
2 34
.
u
(2
H
,
m
)
,
･
1
.
H
-
N M R
2 74
.
m et h
-
(3
H
)
s
e n zp
D C 1 3) 8 : l 4 3
(C
,
yl b
.
,
3 02
.
(2
H
(3
2
H
,
=
81
,
y li c
c a rb o x
･
t,J
br t J 8 H
-
,
･
=
7 H
)
z
,
)
z
4 02
.
,
a ci d
1 46
.
(2
H
,
eth
(9
yl
H
t,J
,
=
e ste r
)
s
6 H
,
( 1 4)
1 89
-
.
)
z
,
･
1 97
.
4 43
･
(2
(2
H
H
q
,
,
,
J
7 H
=
for C
4
(5
･
)
z
20
･
)
J
H
95 %
M
z
eth
( 1 6)
n o
,
4 42
(2
H
,
.
yl 4
[3 (p y
1
･
･
ル
反 応液 に 水( 3 0
m
｡
酸エ チ
開溶媒 :
n
-
H
d
)
z
,
dd
J
O
m et
3 1N
h
H
4
,
(1
･
鮎r
en z o
(3
H
8 H
z
2 71
d
,
.
=
H
(3
,
J
an
y] b
o x
p
t
H
,
Ca r
b
)
)
,
1
J
,
s
,
t
J
,
8 H
=
7 09
( lf I
･
d
ⅢR M S
);
z
br t J
d
J
2
･
･
/ z) :
(m
al
c
d
(2
H
H
t
c
)
z
est e r
1 50
)
z
･
4 02
,
(2
･
7 28
(l
･
,
1 65
-
.
,
( 1 5)
H
t
,
･
,
J
,
,
,
8
=
･
b
c ar
8 H
=
)
8 H
,
,
yl
s
,
=
-
,
･
ra n
et h
(9 H
.
H
,
a e 畳d
1 51
,
3 61 2254
,
fu
e n 2:0
)
z
(2
･
yli c
ox
7 H
=
2 95
,
u n
･
ro
2
･
,
3 6 1 2 2 5 3; fo
,
y)p
o x
)
m
7 25
,
.
h y lb
,
H
N M R
,
o x
y li c
a c id
8 H
)
J
=
5
z
3 6 9 15 7 8
.
H
,
z
,
t
J
,
7 20
(1
.
,
I 5
.
=
H
,
)
z
4
､
)(1 0 0
a
m
酢酸
､
ン メ
タノ
(3 ブ
g
0 29
m
.
,
0 44
,
et h
0 44
.
,
ポ キ シ)
ロ
) を加え
ol
m
3
-
-
o1
の N
m
o1
)
m
.
yl
e ste r
Ⅰ止
ゾフ ラ
ベ ン
ン2
カ ル ポン酸
-
エ
3
チ
メ
-
チ ル
ー
フラ ン
有機層 を 無水硫酸
｡
トグラ
マ
-
ー
g
m
･
,
フ イ【展
イ
ン 3
-
ス テ ル(1 6)(1 1 6
エ
室温
､
週 間 撹拝 し
2
[( 3 ビ リ ジ
ル 4
ゾ
メチ ル ベ ン
､
､
メ チル
ル ジ
) を加 え
室温 に て
､
) にて 抽出した
チ ル(3 0
エ
プ
ロ モ
-
g
ル( 4 3 LL L
ー
酢酸 エ チ ル( 1 : 1)] に よ り精 製 し
11 %
ル メ
) を無
｡
6 H
H
ビリ ジ
m
洩液 を 減 圧 下 濃 縮 し 残 留物 を 分取薄層 ク ロ
､
(3
.
(2 H
.
-
添加]( 1 9
フ ィ ン 40 %
懸濁 液 に
を加 え
D C 1 3) 8 : 1 4 4
4 20
=
,
(C
3
､
ス テ ル( 9
L)
色油 状 物と して 得 た
-
H
(l
21
この
｡
エ
キサ ン
-
ト キ シ) プ ロ ポ キ シ]
H
･
ム に て 乾燥後
ナ トリ ウ
I
(2
.
懸濁 液 に
L)
m
分 間 撹拝 し た
カ ル ポン
た
for C
)
z
.
6 57
,
8 H
=
,
D C 1 3) 8 : 1 4 3
(C
水素化 ナ トリ ウ ム[ 流 動 パ ラ
にて 15
-
)
m et
･
1
z
ri d i n 3 y l
･
ホ ル ム ア ミ ド( 1
2
cd
y) 3
.
7 H
=
d J
,
.
2 24
-
H
3 4 7 2 0 95
,
N M R
-
.
J
al
c
d
u n
2 12
,
,
H
(1
.
.
60 %
ー
1
.
)
q
7 09
,
e ntyl o x
p
m
/ I):
(m
)
z
.
H
,
8 H
=
3 4 7 2 0 9 7; f o
,
(2
.
)
J
,
無 色 粉末
.
H R M S
)
･
4
d
,
1 93
-
.
z ;
3
N O
29
H
-
6 H
=
H
I 83
,
(1
.
i
t e r t B tlt yl a m
収率:
m
6 61
,
)
z
4 44
,
.
dd J
=
,
,
8 57
.
H
t, J
,
(2
8 H
(1
z
H
H
,
,
=
,
7 H
q
5 H
)
s ;
)
z
J
,
)
z
=
,
,
2 14
7 H
7 31
.
H R M S
-
.
)
z
,
.
82
(2
.
4 55
･
(1 H
(m
2 22
,
(2
t,J
/z):
c
=
al
H
H
)
s
,
8 H
c
m
,
,
)
z
)
2 68
,
･
6 63
(1
･
,
d for
7 64
･
C
21
(3
H
(1
H
H
,
H
23
d
,
)
,
s
,
J
d J
N O
,
5
,
,
=
=
3 73
(2
･
8 H
z
8 H
z
)
)
,
,
H
,
t, J
7 12
(1
H
8 51
(1
H
･
･
3 6 9 1 5 7 6; f o
･
6
=
u n
d
,
,
,
1 ,3 B is
･
m eih o x
-
m et
y
h
yb
o x
(且7)
en zem e
水素化 ナ トリ ウ ム[ 流動 パ ラ フ ィ
ム アミ
ド( 1 0 0
ク
メテル メ チル
ロ ロ
･
L ) 溶液 に
m
エ
た
m
乾燥後
リウム にて
イ に よ り精製
18 6
,
m
飽和食 塩 水( 1 0 0
､
96 g
) を加 え
ol
93
,
洗浄 した
L) に て
) を 加え た
n
キサ ン
ヘ
-
-
｡
L) に て 抽 出
m
し
有機層 を 無水硫酸 ナト
｡
酢酸 エ チ ル( 1 0 0 : 1) 溶 出 部 よ り
1 3
､
トグ ラ
マ
､
｡
更に
｡
時間撹拝 し た
1
酢酸 エ チ ル( 3 0 0
､
メ チ ル ホル
m ol
m
室温 に て
､
ル ジ
の N
)
m ol
m
.
を 加え
m
199
,
ル( 1 0 2 2 g
ー
m
L)
m
.
櫨液 を 減 圧 下 濃 縮 し 残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク d
､
した
L)
L
m
溶液( 1 0 0
ウム
ニ
加](7
にて レ ゾ ル シ ノ
C
.
ンモ
有機層 を 水( 1 0 0
ン 4 0 髄億
テ ル( 1 4 1
ー
反応液 に 飽和 塩 化 ア
｡
o
O
､
｡
フ
ビス メ トキシ メ ト
-
,
キ シ ベ ン ゼ ン( 1 7)( 1 7 8 g 9 7 % ) を 無色 油 状 物 と し て 得 た ｡
.
1
H
-
N M R
m
-
(2
6 凋i s
,
1 3
･
/I 1 9 8
m et h o x
)
L
yp h
n
､
-
プチ
ル
m ol
m
.
)
5 16
(4
.
,
y l) c y c l o p
e n
リチ ウ
ム[ 1 6 M
H
の T H F(3
反応 液 に 飽和 塩 化 ア ン
(2
,
6
ロ マ
ト グラ
H
-
(4 H
N M R
,
)
s
,
C y cl o p
(2
m
m
,
6
ol
)
6 78
.
ro
-
(C
-
d
,
,
J
=
8 H
p y l ( 2 ,6 d i h y d
･
･
I 03
(2 H
)
z
r ox
,
7 23
yp h
室温 に て 加 え た
ー
ル : 1 4
,
｡
-
H
yl)
e n
)
m
,
(1
.
ビ ス メ トキ シ メ トキ シ フ
の メ タノ
H
)
m
,
(1 8 c)
7 19
(1 H
.
,
t, J
,
8
=
H
);
z
5 04
m
.
,
L
m
m
o1
.
シク
､
の
6 4
,
ロ
無水
ol
)
m
.
n
ヘ
-
ロ パ ンカ ル
プ
､
ポ
n
｡
キサ ン
ヘ
-
-
､
ル( 5 0
櫨液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
キ サ ン(1 0
) を室温 に て 加え
を 加 え 酢酸 エ チ
L)
m
ル) シ ク ロ
ニ
ェ
.
.
H
(3
.
L) 溶
30
分間
か) ド( 1
ニ
ルク
1
時 間撹拝 した
｡
抽出 した
｡
L) に て
m
､
m
4
.
残留 物 を シ リ カ ゲ ル
､
酢酸 エ チ ル( 1 0 0 : 1) 溶 出 部 よ り
プ ロ ピル メ タ ノ
ン( 1 S
) (7 7
c
1
m
g
､
58 % )
を淡
H
5 16
,
｡
D C 13) 8 : 0 9 7
(2
6 75
徐 々 に 室温 ま で 昇 湿 さ せ
､
した
フ ィ に よ り精製
黄色 油状物 と し て 得 た
1
-
.
g
に 冷却 し
C
溶液(5 0
ウム
ニ
ビス メ トキ シ メ トキ シ フ
-
6 68
,
m eth a n o n e
ン( 1 7)( 1
L) 溶液を加 え
m
モ
o
78
-
p yl
ro
有機層 を 無水硫酸 ナ 卜ノ ウ ム に て 乾燥後
カラムク
)
s
,
キ サ ン 溶液]( 4
ヘ
.
反応液を
｡
ゼ
ベ ン
ー
15 4
,
)
s
,
.
m et h o x
y
H
'
M
(
室 温 に て 撹拝 し た
m
(6
.
ビ ス メ ト キ シ メ トキ シ
-
,
液に
D C 1 3) 8 : 3 4 8
(C
EI M S :
,
,
m eth
ニ
ジオキサ
ン
o
C
I 25
-
8 H
-
an
(2 H
.
.
t, J
ェ
反応液 を 5 0
1 19
,
)
z ;
o n e
1
にて 2
:
1
m
-
( 1 9 c)
プ
,
2 25
.
(l
/i 2 6 6
H
)
m
,
,
3 47
.
(6
)
s
,
.
,
'
(M )
.
.
ピル
ロ
溶 液( 2 4
メ タ ノ ン( 1 8 c)
L) に
m
時 間 撹拝 した
83
)
m
EI M S :
ル) シ ク ロ
=
,
｡
､
4N
一
塩 酸( 2
(7 7 0
m
L
,
8
m
m
反応液 を 酢酸 エ チ ル(5 0
g
m
m
2 9
,
.
)を
ol
L) に
て 希釈 し
水( 2 0
､
､
よ り精製 し た
1
キシ
H
J
8 H
=
(2
フ
N M R
-
)
(C
z
D C 1 3) 8 : 1 0 3
(1
.
H
シク
プ ロ ピ ル (2
ロ
an
p
2 72
希釈 し
m
希 塩 酸(5
て得た
H
-
(1
H
H
z
m
,
)
1 玉i
4 29
)
z
無水
2 2l
プ ロ ピ ル (2
ロ
ー
a ci d
L) に て
et h
洗 浄 した
yl
(2
est e r
)(3
c
ブ
､
98
)
m
,
0 c)
m
6 41
(2
.
,
H
d
,
,
g
エ
) と炭
m ol
m
.
チ ル( 1 0
pL
,
L) に て
m
2
m
g
トグ ラ
プロ
パ ンカ ル
フィ に
ポ
ニ
) を 淡 黄色 固 体 と し
65 %
,
ロ マ
ロ
-
､
)(3 8
2 23
,
有機層 を 無水硫酸 ナ ト リ ウ
｡
c
.
酢酸 エ チ ル( 3 0 0
ロ モ
溶 出部 よ り (2 シ ク
ス テ ル( 2 0
エ
ジヒ ド
-
.
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
6
'
反 応 液 を 酢酸
｡
,
フ ィ に
｡
(l fI
.
(M )
L) 懸 濁 液 に
m
2 31
-
.
,
ル) メ タ ノ ン( 1 9
ニ
ト ン( 5
m
シク
､
/z 1 7 8
c eti c
y) a
)
m
,
m
-
,
ユ
チ ル
エ
,
1 04
:
q
H
,
･
J
,
t
･
ー
-
.
ル( 2
,
l 09
7 H
=
J
r ox
m
)
z
8 H
=
yb
ゾフ ラ
-
,
ス テ ル( 2 0
m
m
L)
L)
､
)(3 8 0
c
を加 え
､
ヘ
ン 2
ー
-
ー
H
fu
･
)
s
H
2
1 29
-
.
,
(1
ra n
1 23
,
･
,
,
6 27
(1
.
H
c a rb o x
y li c
dd
,
1 28
.
,
J
8 H
=
/i 2 6 4
m
-
)
m
,
,
EI M S :
)
s ;
a ci d
eth
(
yl
M
(3
z
H
g
,
1 44
.
プロ
ロ
m
パ ンカ ル
) を 加えた
m ol
､
L ) に て 洗浄
m
ポ
ニ
ル 3
ー
-
)
した
チ ル
エ
溶 出部 よ り
､
3
ス テ ル( 2 c)( 2 9 8 血g
84
,
7 H
=
)
z
6 62
(1
,
.
2 26
2 35
1
.
H
dd
,
.
J
,
=
8
.
(2 c)
.
g 2 17
m
o
c
m
.
,
フ
ル( 1 0
o
o
c
ノ キ シ) 酢酸
エ
に て 14
)を
m ol
時間接辞後
m
L) に て
､
希釈
有機層 を 無水硫 酸 ナ トリ ウ ム に て 乾
｡
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
ル(2 0 : 1)
)
z
反 応液 を 酢酸 エ チ
｡
J
ドロ キ シ
反応液 を o
｡
,
＋
est e r
ヒ
t
,
1 H
,
､
更 に 3 0 分間撹拝 し た
エ
(2 H
.
ア ル ゴ ン 気流 下 金 属 ナ ト リ ウ ム(5 0
､
酢酸 エ チ
カ ル ポン酸
(2
.
飽和食塩水( 5
キサ ン
)
12 89
en z o
m
m
,
.
)
L) に
H
4 70
,
z
櫨液 を 減圧 下 濃縮 し
n
(2
.
-
水( 5
.
EI M S:
･
チ ル(3 0 : 1)
エ
､
し
した
酢酸
更 に 1 0 分後 ( 2 シ ク
､
塩 酸(5
､
.
ノ キ シ) 酢酸
エ
p yl 4 h y d
タノ
2 N
燥後
H
(1
.
ro
に て 加え
エ
7 31
,
エ
チ ル
(2
.
,
･
､
フ
D C l 3) 8
(C
3 C y cl o p
エ
･
-
H
時 間 加 熱還 流 し た
1 5
､
(2
.
en o x
飽和 食 塩 水( 5
､
キサ ン
ヘ
-
)
s
-
り
トグラ
ロ マ
｡
N M R
,
n
ドロ キ シ
ヒ
-
L)
m
y ph
渡液 を 減圧 下 濃 縮 し
､
よ り精製 した ｡
ー
)
有機層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ
｡
を 淡黄色 固体 と し て 得 た
I 35
-
.
br
,
77 %)
,
1 29
,
の アセ
m ol
m
.
) を 室 温 に て 加え
､
g
ジ ヒ ドロ キ シ フ
-
3 62
,
H
ro x
･
ル( 2 0 : l) 溶 出 部 よ
)
m
した
残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
m
,
(2
.
ol
ム に て 乾燥後
ル 3
g
9 24
)
z
-
6
,
H
yl 3 h y d
on
ー
血m
.
b
e c ar
8 H
=
r o
酸 カ リ ウ ム( 5 0 0
1
t, J
,
(2
.
L) に て 洗浄
m
､
酢酸 エ チ
-
1 08
-
.
7 23
,
キサ ン
ヘ
-
ル) メ タ ノ ン( 1 9 c)(3 9 8
ニ
ユ
n
.
C y cl o p
･
飽和食 塩 水( 2 0
､
乾燥後 櫨液 を 減 圧 下 濃縮 し
ム にて
ロ
L)
m
-
,
シク
84 %)
ロ
ロ マ
トグラ
プロ ピル
4
ー
-
フ ィ によ
ヒ
り精製
ドロ キ シ
を 無色固体 と し て 得 た
｡
ベ ン
1
臥N M R
(l
H
H
z
4
)
m
,
(3
-
B
1
3
)
z
1 86
m
m
.
o
ro
p
0 37
ol
の N
)
-
リカ ゲ
ル( 8
モ
ス テ ル( 9 c)( 1 2 0
g
-
m
-
(2
H
q
J
,
)
z
6 58
)
ro
-
et h
yl
est e r
(3 ブ
4
-
-
ル( 9
) (9 2
c
5 O
リウ
(2 2)
H
m
2
･
ゾ
g
0 45
)
､
.
フ ラ ン 2
-
5
m
ロ
ポ キ シ)
H
);
H
,
J
N M R
-
2 51
-
.
d
,
1
＋
2 47
,
3
シク
-
プロ ピル
ロ
(1
.
)と
1 3
8 H
=
)
z
H
m
7 07
(1
.
,
3 60
H
.
,
d
,
7 09
2 35
-
.
(1
.
,
2 26
,
H
.
dd
,
est e r
酸
(9 c)
チ
エ
ル
,
J
8
=
プ占 パ
モ
.
ス テ ル
エ
ン( 1 9 0 p l
室温 に て 2 時 間 撹拝 した
､
水溶液( 5
L)
m
減圧 下 濃 縮 し
､
キ サ ン㌧ 酢酸
水(5
,
-
,
｡
L)
m
残留 物 を シ
､
チ ル(5 0 : 1) 溶 出
エ
ゾ フ ラ ン 2 カ ル ポ ン酸
(4
H
7 H
z
.
(2
H
J
8 H
z
]p
ro
=
)I
z
-
チル
エ
エ
｡
.
,
)
ジプロ
-
ウム
ヘ
-
ベ ン
D C 13) 8 : 0 9 ト 0 9 5
)
yl
,
ニ
n
｡
(C
,
et h
a cid
L) 懸 濁 液 を
) を 無色粉 末 と し て 得 た
88 %
)
-
z
カ )i , ボ ン
1
ol
rr m
フ ィ に よ り 精製 し た
1 H
,
7 H
=
.
b o x y li c
c ar
.
,
z
8 H
=
t, J
,
＋
M H
･
ン
ベ
ム( 6 2
ra n
H
t, J
,
)
=
,
m
,
)
.
1 37
( 2 fI
.
H
t, J
,
(3
.
,
4 16
,
(1
7 24
)
=
,
H
,
t,J
z
7 H
=
7 H
=
);
8 H
t, J
)
z
,
)
z
,
4 37
.
EI M S:
n u
-
2 36
.
(2
H
,
(I 3 6 6
ロ モ
m
g
,
-
0 25
m
.
ス テ ル( 2 2)(9 8
(C
y l) a mi
eth
･
3
m
3
シク
-
エ
n o
y) b
ox
p
fu
e n z o
ra n
2
･
･
c ar
,
99 %
D C 1 3) 8 : 0 9 5
.
ー
L ) 溶液 に
m
3
､
m
L)
水( 5
､
ロ ロ メ
m
b
ox
y li c
a ci d
1 08
.
カ ル ポ ン酸
タ ン メタ ノ
ー
( 4 fI
,
m
)
,
した
プ ロ ポキ シ)
1 44
.
85
(3 R
t, J
ベ ン
=
ル
エ
ス テ
,
､
有機層 を 無水硫酸 ナ ト
｡
ル(3 0 :1 ) 溶 出 部 よ り
ー
チ
L ) に て 希釈 し
m
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
エ
ア ミ ノ メ チ ル ビリ ジ ン(5 0 0 p L
-
L) に て 洗浄
) を 淡黄色油状物 と し 七得 た
-
-
｡
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
イ
ル ベ ンゾ フラ ン 2
時 間 撹拝 した 反 応液 を 酢酸 エ チ ル(1 0
にて 14
ジク
｡
g
ル( 4
ー
渡 液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
-
プロ ピ
ロ
タノ
ウ ム 水 溶 液( 5
ニ
ー
-
の
)
o
り 精製 し た
-
ol
m
70 C
､
ム に て 乾燥 後
N M R
･
プ ロ ポ キ シ)
( ビリ ジ ン
(3 【
-
y ri d i n 3 y l m
･
.
) を加え
ィ によ
1
fu
en zo
(3
.
J
,
飽和 塩 化 ア ン モ
プ
z
･
飽和塩 化 ア ン モ
エ
(
dd
,
L) で 希釈 し
m
ト グラ
(p
汁 4 ‡3 【
p
ol
m
.
4
/z 2 4 7
H
1 45
,
.
3 C y cl o p
-
m
.
ド( 1
マ
M H
(
(1
.
,
(1
,
)
m
,
＋
M
(
7 H
6 71
)
s
,
H
ル ホル ム アミ
ロ
,
7 H
=
,
=
m
/I 3 9 5
q u i n t et J
,
H
(2
.
有機層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥後
部 よ り 4 (3 ブ ロ
E SI M S :
p yl b
1 24
-
.
ドロ キ シ
ヒ
-
ジメ チ
ルカラム ク
-
ー
ro
,
M S:
-
) 炭酸 カ リ ウ
反 応 液 を 酢酸 エ チ
に て 洗 浄 した ｡
FA B
)
1 17
.
(1
.
z ;
)
m
,
ol
ル
,
ル 4
H
6 27
,
y clo p
c
･
)
z
8 H
=
y) 3
m
.
,
7 H
=
t, J
ピ
ロ
･
J
,
,
o x
p
プ
ロ
g
m
q
,
.
ro m
( 2 c)( 9 2
(2 H
7 2 9 (l H
,
(2
-
･
･
シク
-
D C l 3) 8 ‥ 0 9 9 1 0 5
4 45
,
1 H
,
(C
ゾフ ラ
3
､
ン 2
-
-
(2
H
-
ト グラ
ロ マ
シク
フ
プロ ピル
ロ
カ ル ポ ン酸
エ
チル
｡
7 H
)
z
,
2 10
.
,
q u i n te t J
,
=
6 H
)
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-
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.
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H
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(2
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394 1898
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m
,
z
H
H
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z
J
,
(1
.
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z
.
6 H
=
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1 5 H
,
t
,
Ⅲ d
,
.
3 85
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.
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J
,
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8 56
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z
d
,
8 H
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J
,
)
z
)
s
,
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･
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･
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1 5 H
=
4 17
,
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･
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m
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H
2
,
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･
t, J
,
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z
4 45
(1
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･
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6
0
2
(2
H
d
J
･
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4
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,
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8 H
394 1893
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･
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J
,
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7
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z
,
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,
.
.
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-
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･
1
(2 1)
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1
6 5 H
)
z
.
7 21
.
(l
1 5 H
)
z
.
3 Is
-
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H
o
yl
dd
J
,
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H
6 H
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(1
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H
dd
,
,
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J
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1
.
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d
1
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]p
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メ
-
ー
-
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メ
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3 17
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t, J
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(2
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H
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H
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z
382 1893;fou
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7
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H
･
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･
2
･
b
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,
t
,
,
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z
5 H
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z
,
･
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H
8 H
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dd
,
d 382 1896
(2
･
･
,
(1
･
2 12
,
4 24
,
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8 48
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s
,
･
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H
H
7 16
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d J
,
J
,
･
･
,
t
,
8 H
ox
p
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･
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2
q
,
7 68
,
z
(1
.
z
H
2
2
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8 H
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,
･
,
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m
-
H
J
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H
c alc
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z
.
･
(1
.
1 5 H
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(2
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)
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(2
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H
.
)
z
.
m eth
N M R
,
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.
7 18
.
(2
(1
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H
6 H
d
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z
J
,
3 85
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H
]p
ro
8 H
d
,
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n o
p
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H
,
J
,
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s
7 22
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z
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･
1 44
1 35
(2
･
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H
m
,
H R M S
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z ;
(3
･
,
･
7 36
1
H
･
7 H
=
,
･
,
d
)
s
,
J
,
4 22
･
=
8 H
(2
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z
H
,
y†b
(3
.
,
J
d
,
)
H
H
)
m
,
7 68
･
,
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(
m
b
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t
,
,
J
,
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7
H
(2
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4 45
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,
,
)
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,
q
,
C
(2
･
J
,
)
z
H
23
H
7 H
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=
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2 14
)
z
,
8 48
,
･
N
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,
2
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4
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.
D C 1 3) 8 : 1 4 6
H
)
z
,
H
(2
･
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(1
.
,
y l) a mi
(C
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.
(1
.
l 5
D C l3) 8 : 1 3 6
t,J
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-
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･
z
z
t, J
,
-
z
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,
H
.
H
y ri d i n 3 y l
.
z
-
･
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-
ri d i n 3 y l
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-
mi
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4 45
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5 H
,
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4
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J
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･
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H
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･
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(2
.
.
r o
p
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,
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-
N M R
-
.
,
,
H
.
6 5 H
=
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=
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､
1 3
､
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.
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23
､
･
･
と 同様 に し て
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チ
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-
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e st e r
-
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エ
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4
1
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7 24
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H
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t, J
7
H
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･
H
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)
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'
,
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J
)
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･
2
,
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･
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8 H
-
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.
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H
(2
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4 H
yli c
q
H
,
)
z
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J
,
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7 H
7 37
･
)
z
,
(1 H
J
,
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=
6 5
H
･
6 65
(l
･
,
e st e r
t, J
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)
H
z
8 H
,
)
)
z
2 91
･
,
s
･
,
,
6 70
･
7 70
･
(1
H
d
,
J
,
8 H
=
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成 した
(3
-
B
･
H
z
H
z
)
)
13
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(1
H
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z
,
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H
5 H
.
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J
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z
(
,
･
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z
,
,
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)
s ;
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3
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2 75
(3
H
)
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c
(3
･
･
)
4
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c al c
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ヒ
-
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-
(3
H
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(3
8 H
プ ロ ポ キ シ)
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,
)
z
.
モ
,
d J
6 5 H
=
H
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モ
3 7
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H
0
2
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N
2
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4
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-
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H
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,
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-
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･
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H
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z
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=
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.
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ル ベ ン
ー
n o
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o x
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H
.
q
,
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,
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-
)
H
( 2 6)
十
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プチ
-
t, J
,
(l
.
p y r id i n J
･
1
al
)
z
,
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d
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s
,
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H
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H
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H
,
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･
-
,
-
モ
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･
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,
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=
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,
,
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dd
.
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m eth
(C
6 5 H
3
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ylb
-
fu
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ra n
･
2
b
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-
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J
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H
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z
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(2
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4 13
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)
z
8 56
,
,
y li c
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ra n
･
ー
(2
87
H
,
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-
(3
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H
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t, J
6 H
)
z
=
,
H
,
.
H
=
,
,
t, J
H
d
J
,
6 5 H
=
(l
.
,
=
6 5
dd
,
J
1 5 H
.
.
)
z
,
8
=
);
z
.
ル ベ ン ゾ フラ ン 2
2
q u int et J
,
7 22
(1
.
H
(2
.
,
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,
z
2 06
,
s
,
8 H
=
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,
)
7 H
=
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チ
,
)
H
,
D C 1 3) 8 : I 4 4
z
J
.
dd
,
,
d 382 1892
un
メ
t
3 18 4
,
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=
,
-
カ ル ポ ン酸
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en
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.
,
)
z
.
3 8 2 1 8 93; f o
ブタ
.
)
z
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.
4
t, J
,
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,
N M R
J
.
(2 H
.
ー
,
p
22
2 88
,
アリル 4
-
1 3
o
J
,
)
s
D C 1 3) 8 : 1 4 3
(C
N M R
-
,
.
,
5
H
6 52
H
､
H
.
(3
.
(1
r o m
,
7 09
H
b
c ar
･
.
(2
.
2
･
D C 13) 8 : 1 4 3
(C
3 64
,
-
無色 油 状 物
.
)
s
,
,
-
2 66
,
7 H
45
b
N M R
-
H
z
と te
[( 3
m et 払yl b e n z o f u r a n
(3 ブ ロ
4
､
-
s
.
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72%
.
8 58
,
.
7 67
,
m
1
無色 油 状物
.
,
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･
収率:
H
( 2 7)
ス テ ル( 2 8)
エ
)
z
ら の 方法 に よ り 合成 し た
･
8 H
=
と 同様 に し て
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5
.
J
,
-
60 %
4 43
z
d
,
yl ( 4
m eth
e ste r
･
2 72
,
ス テ ル( 2 6)
エ
･
H
)
s
,
と 同様 に し て
3 ,7 D i
H
=
チル
エ
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.
(3
チル
47
st e
u
J 4
,
.
y) 3 , 7 d i
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p
2 46
.
,
a
et h
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.
,
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､
d
,
.
,
カ ル ポ ン酸
-
H
｡
r
収率:
(l
.
と 同様 に し て
a
4
8 49
,
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n
u
.
9
)
z
et h
)
2 41
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J
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.
.
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7 H
z
,
(2
.
,
t
チル
エ
,
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H
,
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( 2 9)
･
q ui n t et J
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,
)
z
,
4 45
.
(2
6
H
,
q
J
,
7 H
=
6 5 H
)
z
.
13
J
=
J
=
(3
,
,
J
d
,
83 %
7 白z )
H
22
4 H yd
)
s
,
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4
ー
o 31
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ロ メ
H
)
ro x
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=
,
8 5 H
=
)
z
6 00
3
-
チ
メ
-
H
d dt J
,
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=
z
.
,
10 H
,
z
,
'
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m
I
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(l
.
,
EI M S:
)
z ;
.
(M )
ゾ
.
ル ベ ン
フラ ン 2
ー
カル ポ
-
ア ミ ン と の 反 応 に よ り 3 0 を 合成 し た ｡
m et
･
h ylb
fu
en zo
(1
.
.
8
m
,
5
-
m
r a n
m eth
-
2
･
･
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eth
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O
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,
)
z
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,
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.
.
-
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(2
.
H
,
､
さ らに
H
br
H
-
,
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t
s ;
,
J
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6 H
z
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-
t, J
,
)
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,
=
.
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-
r a n
ー
にて
C
o
J
H
,
t
=
10 H
z
J
,
=
(9
.
H
.
,
1 55
,
(2
4 00
,
b
c a r
･
H
t, J
,
)
s
,
)
)
y li c
カ ル ポ ン酸
-
9 B B N 3 1
.
o
し
7 H
)
z
(2
H
279
(
,
,
.
(1
.
L
eth
チ ル
H
H
H
q
,
,
,
d dt
,
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(0
.
8
.
c al c
,
d
5 M
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一
.
フ ィ に よ り精製
(2
.
M H
,
5
(3
1
(3 1)( 7 7
1 91
q
ー
J
=
7 H
＋
)
H
.
88
-
m
,
L)
=
,
)
z
,
7 02
.
ヘ
-
(1
H
水 酸化 ナ
-
o
o
､
.
に て 30
c
､
さ ら に 飽和
､
減 圧 下 濃縮
キサ
-
3
ン
-
ジク
ー
チ
メ
ロ
ル ベ
) を 無色 油 状物 と し て 得 た
90 %
q ui nt et J
,
n
｡
.
1 54
,
5N
､
ド ロ キ シ プ ロ ピ ル)
ヒ
g
した
溶液
T H F
m
(3 1)
est e r
ス テ ル( 2 8)( 8 0
を 加え
L)
m
yl
エ
に 冷却 し た 後
c
o 1N
､
a c id
エ
m
-
､
L ) で 希釈
ドロ キ シ
ヒ
(2
4 43
,
5 97
,
(2
.
H R M S
)
z ;
.
.
z
z
.
2 6 ト2 7 0
,
6 H
=
1 5 H
,
8 5 H
o x
過 酸化水 素水( 1
33 %
m
2
･
反応液 を o
｡
ス テ ル
エ
4 43
n
fu
フ ラン 2
トグラ
ロ マ
4
､
チ ル
エ
(3
.
3 69
(1
･
(1
.
)
z
有機 層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥後
｡
溶出 部 よ り
カ ル ポ ン酸
3 1)
)
z
dd
,
7 28
,
e n z o
ゾ
反応 液 を 酢 酸 エ チ ル( 4 0
｡
L) に て
ー
ylb
メ チ ル ベ ン
､
H
7 H
=
.
時 間撹 拝 し た
14
)
z
.
6 H
=
(1
.
t, J
,
,
5 07
,
H
d J
,
8 5 H
=
.
を 加え
L)
J
,
)
z
373 2256
･
3
d
,
(2 H
･
.
p y l) 3
ro
ー
d
u n
3 44
,
I 5 H
,
(1 H
.
yp
)
z
z
(3
.
8 H
=
7 22
,
室温 に て
､
m
)
z
フラ ン 2
N M R
)
d J
,
J
,
モ
3
-
H
D C 13 ) 6 : I 4 2
(C
.
-
6 H
z
y)
o x
p
16 5 H
=
タ ン( 1 5 :1
ゾ
=
,
ブロ
-
残留 物 を シ l) カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
-
Ⅲ d
ト プチ ル
ro
p
t,J
ドロ キ シ
ヒ
分間摸拝 した
J
r
N M R
-
,
J
,
6 H
,
H
.
-
) を加 え
H
n o
3 7 3 2 2 53 ; f o
,
ol
rr m
.
z
トリ ウ ム 水 溶液( 1
1
と te
-
(1
.
(1
.
ー
1
dd
,
-
アリル 4
-
H
y ふ(3 h y d
ol
ン
7 29
,
5 09
,
ア リ ル 4 (3
-
(2 H
.
10 H
,
31
3 29
,
(1
.
ro x
1
し
5
､
)
z
.
無色 瀞 泉
H
z
.
m
8 5 H
=
)
z
.
･
5 03
,
16 5 H
,
16 5 H
=
,
t e rt b u t y l a m
i
.
(3
.
5
d J
ス テ ル(2 9)
エ
･
･
2 70
,
g
H
H
.
for C
m
チル
エ
収率:
)
(1
.
1
( 3 0)
m
(1
.
7 25
,
Al 1 y l 4
･
5 08
,
と 同様 に し て
a
ン酸
5
)
z
6 H
,
d
)
z
,
J
,
=
2 79
(3
H
8 H
)
7 11
.
z
,
,
･
)
s
,
2 85
(1
.
H
,
(2
H
d
J
,
,
=
｡
t
8
,
9
と 同様 に し て
a
カ ル ポン酸
4
(3
-
B
-
e st e r
ro m o
( 3 2)
チル
エ
F O
p
4
､
OX
P
ドロ キ シ
ヒ
-
と
ス テ ル(3 1)
エ
y) 5
(3
･
-
h yd
･
5
ー
r o x
(3
i
1 3
ジ プロ モ ブタ ンと の
-
,
yl) 3
r op
yp
ド ロ キ シ プ ロ ピ ル)
ヒ
-
･
et h
m
･
yl b
チル
メ
-
ゾ
ベ ン
フラ ン 2
ー
-
反応 に よ り 3 2 を 合 成 した
鮎r
e n z o
3
-
an
2
-
b
c ar
-
ic
y且
ox
a ci d
eth
o
yl
.
収率‥ 6 2 %
無色 油 状 物
･
1
H
.
N M R
-
(C
D C l 3) 8 : 1 4 4
(3
.
H
t
,
J
,
7
-
H
)
z
1 90
(2
.
,
H
q ui n t et
,
J 6
=
,
†
H
J
)
z
)
z
-
a ci d
,
-
,
J
6 H
=
)
z
2 75
4 45
.
,
(3
.
,
(2
H
H
,
q
,
)
s
,
,
J
2 83
(2
.
7 H
=
)
z
H
t, J
,
7 26
,
6 H
=
(1
.
H
)
z
d
,
,
3 65
J
,
(2 H
.
=
9 H
)
z
)
m
,
,
(2
H
(l
d
J
.
7 30
,
3 71
.
H
,
,
t,
,
=
9
'
(M )
.
(3 ブ
4
､
-
カ ル ポ ン酸
n o
･
et h
yl
86 %
(2
H
4 08
(2
H
( n d z) :
t
dz 3 98
t e rt B u tyla m
i
2 64
.
H
)
z
チル
エ
プ ロ ポ キ シ)
ロ モ
-
ス テ ル( 3 2)
エ
5
-
(3
-
と
te rt
yp
ro
-
ド ロ キ シ プ ロ ピ ル)
ヒ
-
プチ
3
-
反応 に よ り
ル アミ ンと の
ゾ
メチル ベ ン
-
33
を合
｡
-
収率:
.
n
6 H
=
,
と 同様 に して
成した
(3
q u i n t et J
(2
･
-
･
,
4 05
,
フラ ン 2
4
H
EI M S :
);
z
13a
(2
･
6 H
=
H
2 43
,
)
t, J
c al c
( 3 3)
2 68
,
=
6 H
d fo r C
1
.
( 3 fI
.
)
z
22
H
,
y) 5
o x
p
(3
･
･
-
h yd
r ox
p y l) 3
m eth
I
･
yl b
e n z of u r a n
･
2
C a rb o x
1
yli c
.
無 色 粉末
.
m
,
,
e st e r
ro
p
,
H
)
s
4 44
.
33
N O
N M R
-
2 81
,
.
(2
5
,
H
,
(C
(2
q J
,
H
=
D C 1 3) 8 : 1 4 4
,
t, J
7 H
=
)
z
3 9 1 23 5 9 ; f o u
.
(3
.
7 H
)
z
,
7 23
n
d
.
,
,
H
3 32
.
(1
H
,
,
89
,
J
( 2 fI
d J
391 2365
.
t
,
.
=
=
,
t
7 H
,
9 H
)
J
z
=
)
z
,
1 54
.
(9
H
7 fl z) 3 6 8
,
,
7 28
.
(1
.
H
,
,
)
s
(2
t,J
,
H
=
1 88
.
,
t
,
9 H
J
( 2 fI
=
)
,
5 5 H
z ;
.
)
m
)
,
z
H R M S
,
-
3
酸
4
チ
メ
-
フ
(3
･
4
ー
(3
( 9 a)( 2 7
蛋 160
ro
p
プ
80
,
m ol
)
y) 3
･
の T H F
)
応液 に 1 N 塩 酸( 1 6 0
m
一
L)
m
チ
ル) ア ミ ノ]
3
fu
en zo
r a n
メ タノ
ポ キ シ)
ロ
た
1
ゾ
プ ロ ポ キ シ)
フラ ン 2
D C l 3) 8 : 2 4 3
(2
H
-
フ ラ ン㌧ 2
にて
o
L)
m
a cid
チ
エ
ス テ ル
エ
水和物( 6
･
ル(5 0 0
m
･
72
｡
反
L)
を
目 的化合物 を 租 生 成物
､
100 %)
,
.
ル
時 間 撹拝 した
7
ル(4 : 1) 混合溶液 に て 洗 浄 し
カ ル ポ ン 酸(3 5)(2 4 9 g
-
酸
残 漆 に 酢酸 エ チ
｡
カル ポン
-
･
室温 に て
櫨液 を 減 圧 下 濃 縮 し
､
ー
水酸 化リ チ ウ ム
､
減 圧 下 濃縮 し た
､
(3 5)
フラ ン 2
｡
カ ル ポ ン
-
､
を 加え
ゾ
ベ ン
合成 し た
で
yli c
ox
O C
､
酢酸 エ チ
ゾ
-
t
,
,
J
M
pb
eth
e n
4
6 67
,
(3 ブ ロ
4
､
-
プ
モ
-
を 無色粉 末 と し て 得
yl 4
( 3 [(p y ri
yla
m
化チオ ニ
)
din 3 yl
･
･
(3 6)
e
8 H
=
ル( 1 0
) と トリ
ol
m
L
_
3
_
-
3
-
Ⅱ 皿 01
.
)
z
H
,
2 78
d J
,
(3
H
8 E
z
･
=
,
)
s
,
)
(2
H
H
t, J
3 66
,
･
7 38
1
,
m
ム水溶
硬( 2 0
チル
メ
.
ベ ン
和 食塩水(4 0
0 6 g)
) を加えて
m
ro
L)
を加え
､
80
､
を ジク
o
p
o x
yl b
した
,
ノ
エ
｡
フラ ン 2
-
ン 2
ー
ロ ロ メ
3 2
･
ー
m
(1
,
t, J
,
e n zo
fu
r an
･
2
c a r
･
b
-
=
6 5 H
=
･
8 H
)
z ;
)
z
4 25
,
FA B
･
M S:
-
y li c
o x
カ ル ポ ン 酸( 3 5)(1 g
a ci d
.
タ ン( 1 5
) を 加え
m ol
チ ル( 4 0
m
L ) に 溶解 し
m
､
L ) に 溶解
時間撹拝 し た
m
L) に て 2
室温 に て
し
｡
､
,
3 2
3
-
､
2
ア
4
､
-
g)
を 租 生 成物 と し
ニ
リ
ン( 2 9 2 p L
時 間 撹拝 し た
,
3 2
･
反応
｡
ア ミ ノ メ チ ル ビ リ ジ ン( 2 3
･
反応 液 に 飽和 塩 化 ア ン
回抽 出 し た
.
モ
有機層 を 合 わ せ
有機層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥後
90
) を塩
o1
m
･
反応 液 を 減圧 下 濃 縮 し
､
カ ル ポ ン 酸 塩 化物( 1 0 6
-
ル(1 5
に て 18
C
酢酸
L) に て 洗 浄
ゾ
ゾフ ラ
ル ア ミ ン( 4 4 7 p L
チ
o1
m
]p
n o
時間加熱 還 流 し た 後
3
､
､
22 8
(1
･
メチ ル ベ ン
液 を 減 圧 下 濃縮 し 残留物 を エ タ
,
7 17
,
y l) a mi
)中
13 9
,
酸塩 化物( 1
エ
m eth
･
プ ロ ポ キ シ)
ロ モ
て得た｡ こ の
血L
)
z
H
.
･
プロ ポキ シ
モ
J
,
6 5
=
,
.
-
id
d
,
q u i n t et J
,
'
H
･
H
(1
.
(M
(3 ブ
m
)
z
.
-
ブロ
.
6 5 H
=
/i 3 13
･
(C
N M R
-
(2 H
3
キサ ン :
ヘ
-
-
｡
H
m
n
メ チル ベ ン
3
1
れを
こ
｡
b
c ar
･
ル( 1 3 5
ー
加え+ 無水硫酸 ナ ト .) ウ ム に て 乾燥後
として得た
2
L ) 溶液 に
m
を加 え た後
L)
･
メ チ ル ベ ン
-
(5 5 0
､
節
4
か ら以 下 に 示す 2 工 程
a
-
且
ル メ
ylb
m eth
･
水( 4 1 0
､
イ
-
ポ キ シ)
ロ
m ol
m
3
ー
ド( 3 6 ) を 9
o x
p
ロ モ
3 g
m
,
o
ブ
-
-
ル アミ
r o m
-
-
ニ
ェ
B
･
( 3 [( ビ リ ジ ン
ル 4
章 第
第
､
ニ
､
ウ
飽
櫨液 を 減
庄 下 濃縮 し
残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
メ タ ン メ タノ
ル( 3 0 :1) 溶 出 部 よ
ー
-
プ ロ ポ キ シ)
物 と して 得 た
1
H
N M R
-
(2
H
)
s
,
(C
フラ ン 2
-
(2
H
6 5 H
z
.
(2
.
3
､
ー
カ ル ポ ン酸フ
-
( 3 [( ビ リ ジ
メチ ル 4
-
ニ
ユ
フ ィ に よ り 精製 した-｡
-
ン 3
-
ー
ル アミ
ド( 3 6)(9 2 9
2 76
H
イ
-
チ
m
g
ル メ
ロ ロ
ル) ア ミ ノ]
-
を 無色 油 状
70 % )
,
ジク
｡
D C 1 3) 8 : 2 1 0
4 17
,
ゾ
ベ ン
り
トグラ
ロ マ
H
t, J
,
=
)
.
q u i n te t J
,
6 5 H
=
,
6 64
(1 H
.
,
d
,
J
,
)
z
.
,
8 H
=
(3
.
)
z
7 07
,
)
s
,
(1 H
.
,
2 91
(2
H
,
,
d
8 H
z
.
,
J
8 H
z
=
t, J
)
6 5 H
=
7 15
,
)
z
.
(1 H
.
t
,
3 86
,
.
,
J
8
=
1
H
)
z
7 2l
7 24
-
.
,
8 31
(l
H
b
,
)
トS
4 1 5 1 8 9 6; f o
M
･
et
h yl 4
H
H
d
,
.
ri d i n
･
L ) 懸濁液 に
3
､
に て加え
分間
30
､
な が ら水 を滴下 した
カゲ ル カ ラ ム ク
(5 0 : 1
I
H
-
ゾフ ラ
N M R
(2 H
,
7 17
t, J
(1
.
ン 2
ー
H
6 H
m
,
)
z
)
n
.
･
a
mi
･
M
n e
(3
-
-
り(3
)
s
,
ー
,
br d
r o
85
,
yls
u
t, J
,
H R M S
･
,
=
(
)
7 70
,
.
/ z) :
m
)
イ
ン 3
ー
lf
-
c alc
(3
H
,
d
,
2
5
d for C
J
H
H
8
=
)
z
N3 0
25
3
,
,
21
H
m
,
6 55
(l
J
5 H
.
,
=
,
d
H
)
z
,
無水
T H F (4 0
o
=
ジク
｡
イ
ン 3
ー
)I , メ
タ ン
ロ ロ メ
(3
H
2 83
8 H
z
8 42
.
,
)
(2
)
s
,
,
H
,
.
7 00
.
m
,
);
(2 H
(l H
,
d
t, J
,
,
H R M S
J
=
(
m
メ タ ノ
ー
ル) ア ミ ノ]
チ
=
7 H
8 H
)
z
/ i) :
)
z
,
,
｡
.
.
ル
ー
プ ロ ポ キ シ)
3 77
7 12
c al c
撹拝 し
､
残留物 を シ リ
､
を 無色粉 末 と し て 得 た
.
J
遁液 を 減 圧 下 濃 縮 し
ンゾフ
L) 溶液 を o c
m
91 %)
2 22
,
の
)
り精 製 し た
-
,
バ
-
o1
m
､
( 3 [( ビ リ ジ
)
ア ミ ノ】 プ ロ ポ キ シ)
-
.
フ ラ ン( T H F)(6 0
ドロ
ヒ
( 3 7)
m e t h a n ol
･
無水 テ ト ラ
の
ル メ チ ル)
,
2 y l)
･
反 応液 に 無水硫 酸 ナ ト リ ウ ム を 加 え
｡
.
(2
e n 2: O f u r a n
y‡b
ox
p
m ol
m
ル( 3 7)( 6 3 1 g
ー
-
,
.
e n
]p
n o
フ ィ によ
メ チル 4
-
.
326 1636
･
)
s
,
H
(2
H
H
t, J
(l
d f or C
,
1
9
)
s
,
H
=
22
,
4 10
.
8 H
N
2
)
z
0
3
,
.
,
an
yl
m e th
y lb
en z o
fu
ra n
4 ylo
･
･
x
y) p
y l] p y rid i n 3 yl
r op
･
･
m eth
yl
ン 2
イ ル)
.
メチ ル 4
ー
,
yl 2 p h
(3 8)
メ タノ
ロ メ
eth
d
h y l) a mi
撹拝 し た
トグラ
(1 H
.
H
.
にて
H
(2
.
ス テ ル(1 3 h)( 7 9 g
エ
1
(3
7 38
,
(1
.
-
.
.
)
z
8 58
,
.
1 97 2 0 7
4 66
,
)
z
ウ ム(3 2 g
ル) メ タ ノ
:
7 63
,
3 2 6 1 63 0 ; f o u
[ 3 (3
イ
H
8 H
=
無機 塩 を 漉過 に て 除 去 し
ロ マ
D C 1 3) a
(C
=
-
J
,
‡3 [( ビ リ ジ
-
c
｡
1 0 : 1) 溶 出 部 よ
-
ベ ン
o
o
=
d
,
m et
ニ
チ ル
エ
-
4
-
-
ラ ン㌧ 2 カ ル ポ ン 酸
J
,
3 yl
1
メチ ル 4
-
H
.
水 素化 リ チ ウ ム ア ル ミ
m
(1
.
41 5 1 8 95
,
･
7 30
,
(1
.
i 3 [( p y
･
)
m
,
8 50
,
d
u n
.
(3
(1
.
(3 【
( ビリ ジ ン
-
ル( 3 7) ( 5 O
タ ン(1
.
m
m
g
L ) 溶液 に
,
､
3
-
0 015
.
O
o
C
-
イ
ルメ チ
ル) ア ミ
) とチ オ
Ⅱ 皿 01
フ
に て ぃ) フ ル オ
91
主ノ
ロ
プ ロ ポ キ シ)
ノ]
ー
ル(3 0 p L
酢酸( 1 0
pL
,
ベ ン
0 27
.
,
0 13
.
m
ゾフ ラ
m
m ol
m
ol
)
の
ー
-
無水 ジ ク ロ
) を 加え
､
室温 に
時間撹拝 した
て 18
開溶媒 : ジ ク
メ チル 2
_
ン 3
ー
1
H
4 09
(2 H
(1
H
t, J
(l
H
.
,
d
,
[3 (3
-
t
,
メ
.
J
,
8 H
=
6 5 H
=
)
z
7 20
,
ル 2
-
)
･
,
チ
メ
-
ラ ン㌧ 2 イ ル) メ タ ノ
H yd
･
i
a c id t e l t
b
･
(3
･
)
ク
ジク
の
ロ ロ メ
(1
.
ー
3 98
,
タ ン( 1 0
ピ ル】ビ リ ジ
J
J
=
=
-
N M R
6 H
z
8 H
z
FA B
⊥
)
(C
,
ン 3
-
.
) 7
M S
D C 13) 8
4 33
,
: n
.
18
(2
-
ra n
ル メ
チ
) と
N
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H
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(
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,
.
,
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H
H
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,
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dd
,
｡
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J
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=
J 5 H
z
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,
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･
,
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z
,
1 H
z
1 5 H
z
･
プ ロ ピ ル] ビ リ ジ
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ン 3
ー
,
･
8 57
,
･
･
ル メチ
イ
-
ベ ン
プ ロ ポ キ シ)
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,
7 12
,
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･
,
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,
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･
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フ
mi
c
｡
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･
･
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-
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,
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プ
プ
ソ
二 炭酸 ジ ィe
､
回抽 出 した
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ロ
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室温 に て
､
ポ キ シ)
ロ
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｡
メチ ル 3
ー
チ
ル カル バ ミ ン
(9
H
s
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メ
-
プチ
-
ル
ー
g
4 39
､
ジク
｡
ゾ
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Ⅰ
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､
タ ン メ タ ノ
ロ ロ メ
ー
-
イ
-
オ キ シ) プ
ル
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･
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ー
4 7
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｡
フ ラ ン 4
ル)
,
m ol
m
･
,
pL
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､
メ チ ル ベ ン
t e rt
m
時間撹拝 し た
18
フ ィ に よ り 精製 し た
ドロ キ シ
ヒ
-
ル( 9 5 9
イ
ン 2
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エ
プチ
-
ゾフ ラ
ベ ン
g
･
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,
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1 46
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･
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H
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
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-
)
z
(2
･
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1
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ロ マ
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､
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H
2
2 91
,
ル オ キ シ)
イ
1
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)
8 H
=
N
26
ー
L ) 溶液 に
m
m
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1
イ
m
.
タ ン( 1 0
ル(5 0 ‥1) 溶 出 部 よ り
キ シ) プ ロ ピ ル] ビ リ ジ
ル オ
有 機 層 を 無水 硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥 後
に て 洗浄 し た ｡
ロ
fu
e n zo
-
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ロ ロ メ
､
g
ロ ロ メ
タ ン( 1 0
加え ジ ク
3
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J
,
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25
J
,
5 工程で合成
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イ
-
､
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-
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･
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1
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6 55
,
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ー
)
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m
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ゾ
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ニ
を 無 色油状 物 と し て 得 た
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.
,
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g
2 03
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H
(6 H
.
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(2
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H R M S
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-
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m
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ル メチ ル ベ ン
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.
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ロ ロ メ
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-
フ
_
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H
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･
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,
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,
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,
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･
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d
J
･
H
H
,
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,
,
,
=
-
8 H
8 43
･
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(1
)
s
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H
,
,
,
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,
t,
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メ
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､
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･
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m
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､
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-
ー
､
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J
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.
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m
-
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m
.
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ー
ー
-
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ル
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-
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m
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嘘液 を 減 圧 下 濃 縮 し
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-
ス テ ル( 3 9)(4 2 1
エ
-
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ro
ゾ
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-
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-
H
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･
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,
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m
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.
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,
t
,
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･
･
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-
.
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m
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-
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-
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ル メ チ ル カ ル バ ミ ン酸 t
イ
ー
L) 溶液 を 加 え
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､
m
.
､
ン 3
m
.
.
m
混合溶液 に 【3 ( 2 ホ ル ミ
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｡
プ ロ ピ ル] ビ リ ジ
ル オ キ シ)
m
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､
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､
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0 10
,
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m
.
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-
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-
プチ
ル
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18
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ス
エ
反
｡
'
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燥後
､
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｡
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-
-
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s
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､
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7 55
(12
.
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-
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､
ル メ チ ル カ ル バ ミ ン 酸 t e rt
2 08
.
ル 2
-
を 無色 油 状物 と し て 得 た
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m
ー
回抽 出 した
2
有機層 を 無水硫酸 ナ い) ウ ム に て 乾
｡
ル( 1 0 0 : 1) 溶出 部 よ り
ー
ー
1 45
酢酸 エ チ ル に て
､
残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
タ ン メ タノ
:
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L)
m
キ シ) プ ロ ピ ル] ビ リ ジ ン
D C 13) 8
(2
L) に て
m
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1:1
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.
ロ ロ メ
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H
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1
､
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-
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､
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-
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フ ィ に よ り精 製 した ｡
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フ
-
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1
H
-
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N M R
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.
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-
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.
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-
,
-
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､
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b
,
リ ウ ム に て 乾 燥後
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.
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H
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8 H
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x
t, J
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(4
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･
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-
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,
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､
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､
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時 間 撹拝 し た
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m
反
.
L) に て 2
回
有 機層 を 無水硫酸 ナ ト
｡
ル(3 0 : 1) 溶 出 部 よ り
ー
･
イ
3
ー
ロ ロ メ
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
e
ジン
ジク
に て 18
した
L) に て 洗浄
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､
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-
､
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･
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6 5 H
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-
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イ
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ー
ル( 1 0 0 : 1) 溶 出 部 よ
ー
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､
ル
(2
,
-
時 間 数 しく撹拝 し た
2
､
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エ
3
ー
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
)
s
ル
ロ ロ
イ
-
ゾ
) を 無色油状物 と し て 得 た
N M R
3 83
J
ベ ン
ic
a m
.
-
漉液 を 減 圧 下 濃 縮 し
､
r
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フ ル
有機層 を 合 わ せ
｡
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'
H
4 yl o
･
)
) を 無 色 油 状物 と し て 得 た
d
,
の
m ol
m
.
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､
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,
応液 に 飽和炭酸水 素 ナ トリ ウ ム 水溶 液( 5
抽 出 した
0 042
,
オ キ シ) プ
g
.
)
e n zo
ネテ ル
ェ
,
s
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-
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e n eth
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m
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-
･
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-
エ
z
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m
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オ キ シ) プ ロ ピ ル] ビ リ ジ ン
m e
･
-
櫨液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
ル
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ル
m
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m
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.
t, J
,
b
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.
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･
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6 5 H
･
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H
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m
)
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0
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H
･
･
2
,
)
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d
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s
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,
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･
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2
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ー
ル) メ タ ノ
5
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2
､
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-
( 4 4 a)
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と 対応す る
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e n o x
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( 3 [( ビ リ ジ
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-
-
-
-
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ー
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マ
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m
g
,
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ー
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ー
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45
-
､
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4 yl o
･
m
.
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､
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t
-
.
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,
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-
･
,
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.
,
m
(1 H
)
,
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H
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im
･
ct h
-
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m
m
g
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F u lk
,
,
44
)
s
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(2 H
)
s ;
､
.
H R M S
(3
-
(
m
メチ ル 4
ー
)
,
,
c al c
a
0 ll
,
S
,
m
.
e
w
ー
) と トリ
フ
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ン 溶液]( 9 2 L L L
エ
ゾ フ ラ ン 2 イ ル)
m ol
0 2
L) 懸濁液
m
)を
m ol
m
.
,
残留物 を 分取薄層 ク
､
キ シ) プ ロ ピ
2 34
,
.
d
J
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7 43
-
,
.
り 精製 し 【3 ( 3
ル( 1 0 : 1)】に よ
ー
-
ビリ ジ
ル]
ン 3
ー
し
無水
､
ト グラ
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ー
フ
-
フ
ノ
エ
ル メ チ ル アミ ン
イ
-
L) に注
m
メ チル 2
-
､
アル
､
時間撹祥
18
L) に て 洗 浄
m
ルホス
ニ
ェ
(1
室温 に て
有機層 を 飽和食塩 水( 1 0
｡
｡
(3
H
8 H
)
z
7 55
2
5
H
｡
95
フ
-
2 88
7 07
-
.
H
N
3
ェ
.
)
孤
,
2
-
(2 H
.
,
6 96
,
26
1
と 対応 す る
,
(2
.
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)
s
,
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-
ル( 3 7)
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m
,
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ー
)
m
,
(1 H
.
-
.
E
6 60
,
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､
ル オ
イ
-
(2
･
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,
2 10
7 28 7 34
,
と 同様 に し て
(4 4 b
ドロ キ シ ビリ ジ
ヒ
1
｡
､
を 黄 色 油 状物 と し て 得 た
D C 1 3) 8 ‥ 2 0 0
6 H
7 23
z
a
ゾ
J
,
.
4H
とそ れ ぞ
4 7 は 37
､
3
､
反 応液 の 温 度 を 徐 々 に 昇 温 し
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ー
,
(C
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ン ゾ フ ラ ン 4
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m
N M R
(2 H
ル
-
プ ロ ポ キ シ)
ル( l o
ー
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ュ
L) に て抽 出
m
ノ
ェ
o 1/g r e si n
m
反 応液 中 の 不 溶物 を 洩 過 後
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I
46
､
ゾフラ ン
光延 反 応 に よ り合成 した
ro
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
に て 加 え た｡
C
o
イ
ー
､
H
45
､
ピラ ゾ
-
､
y) p
x
･
硫酸 ナ ト リ ウ ム に て 乾 燥後 櫨 液を 減 圧 下 濃縮 し
1
また
､
メ テル 1H
オ
-
から
ル
ー
オロ
プル
ー
ン 3
結合体 (3
ー
した
､
ノ
ェ
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ylb
0 1
ア ゾジカ ル ポ ン酸ジ
､
ゾ
m eth
y
トリ
-
フ
-
.
メ タノ
に
ー
ー
yl 2 p h
･
-
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ー
トキ シ
eth
-
ル( 3 7)
ー
ドロ キ シ
エ
-
ベ ン
-
イ
-
ン
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-
0
3
ー
t, J
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7 66
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.
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,
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H
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.
.
8 H
(1
.
4 15
H
)
,
d
,
z
,
.
メ
チ ル) ア ミ ノ] プ ロ ポ キ シ)
ル
と の 反 応 に よ り以 下
の
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-
･
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J
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z
d
m
)
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･
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m
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H
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J
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･
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J
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J
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･
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･
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-
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2
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s
,
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H
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p y 11 p y r id i n 3 y l
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-
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H
t,J
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,
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.
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D C 13) 8 : 2 0 0
6 H
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.
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-
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･
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.
,
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d
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,
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.
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s
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,
t,
H
,
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,
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H
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･
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-
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H
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t, J
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.
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H
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.
H
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H
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,
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m
,
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,
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J
,
1
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=
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H
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H
,
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･
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･
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t
,
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-
･
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.
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,
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,
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･
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･
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.
.
,
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,
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-
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.
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,
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･
･
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-
.
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.
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,
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.
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.
.
H
･
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･
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,
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H
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-
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3 83
.
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.
.
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,
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z
ph
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4 14
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･
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p y 11 p y ri d i n 3 y l
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･
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.
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.
.
s
,
-
,
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.
H
.
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,
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H
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.
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H
7 H
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s
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･
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H
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,
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-
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-
･
h
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1
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-
-
8 H
25
H
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,
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4 3 8 17 5 1
,
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.
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,
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･
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g
0 20
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ー
m
g
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m
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m
,
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m
.
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m
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L) に て 洗 浄
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ー
ー
-
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,
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1
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-
,
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ー
-
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45
-
､
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､
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｡
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ル)
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｡
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ル
-
ジ
-
-
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-
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.
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J
7 H
=
m
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z
,
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.
H
24
(2
.
(1
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H
2
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,
0
H
3
)
s
,
,
J
,
4 13
.
8 H
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,
43 8 1 7 5 5;
.
,
4
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ph
ー
-
ル( 3 7)
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･
ー
h ylb
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1
ー
ル
4 ylo
x
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-
･
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1
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.
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･
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-
(2
.
-
ー
5
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-
6 59
,
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.
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､
､
-
.
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1 1
､
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m ol
m
.
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､
( 3 [2 ( 2
､
L ) 溶液 に
m
0 30
,
｡
D C 1 3) 8 : 2 0 0
(C
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イ
ン 4
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残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
)
反 応 液 の 温度 を 徐 々 に 昇温 し
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縮し
の T H F( 1
ol
m
ル ホ ス フ ィ ン(7 4 Lt L
)
m ol
m
.
トリ プ チ
､
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､
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-
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m
g
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.
イ
ン 3
ー
m
m
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
ol
)
､
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,
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トリ
97
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ユ
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ー
ゾフ ラ
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m
g
イ
ン 2
ー
,
0 13
.
m
ル)
m
ol
)
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トル
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(5 8
ン
エ
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ニ
ユ
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度を徐 々 に 昇温 し
液(2 0
L) に 注 ぎ
m
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-
1
-
H
(2
,
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H
,
t
,
.
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H
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5 13
(2
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.
m
,
,
,
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ル 4
ー
-
-
ア ル ゴ ン 気流 下
､
H
,
0
3
6 60
,
(1
.
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,
4 5 6 1 6 6 1; f o u
n
,
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.
ェ
m
g
ノ
,
1
0 12
m
.
)
-
)
m
g
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.
45
o
にて加えた.
C
櫨液 を 減 圧 下 濃縮 し
ン メタ ノ
ー
d
,
.
チ
H
ー
t
,
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,
H
4 H
)
8 57
z
7 H
=
(2
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=
イ
フ ラン 4
6 91
-
J
,
､
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ル
)
m
,
3 84
,
(l
.
H
H
,
H
)
s
,
d J
4 14
.
,
8 H
=
,
H R M S
)
s ;
,
(2
.
7 04
,
(1
.
,
)
z
(
)
z
,
/z):
m
)
Ⅱ 皿 01
m
g
,
プ ロ ポ キ シ)
ル ホ ス フ ィ ン( 6 0 p L
の T H F(2
0 24
m
.
L) 溶 液 に
m
ol
洗浄 し
(3 [2 (2
-
､
､
トグラ
3 4
トリ
,
,
-
､
m
)と
ol
'
〟〟Ⅳ Ⅳ
､
,
m
,
酢酸
ル)
2 3 4
,
フ イ[ 展 開溶媒 :
フル
オ
ロ フ
エ
を 淡黄色油状物 と し て 得 た
ー
-
,
-
､
アル ゴ
時間撹拝 し
15
チ ル( 3 0
エ
j
テ トラメ
'
,
溶液 を
L)
室温 に て
､
m
-
L) に て 抽
m
無 水 硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥後
ロ マ
-
ぎ
ー
.
.
L) に注
m
フラ ン 2
0 24
,
の T H F(0 5
)
m
ゾ
ベ ン
ジク
､
タ
ロ ロ メ
ノ キ シ メ チ ル) 3
-
ゾ フ ラ ン 4 イ ル オ キ シ] プ ロ ピ ル ナビ リ ジ ン 3 イ ル メ チ ル ア ミ ン( 4 4 g)(3 0
-
ー
-
m
メ
g
,
｡
に よ る 改良光延反応
A D D P T B P
･
(3 メ チ
｡
.
ル) ア ミ ノ]
L) に て
m
ル(1 0 :1)] に よ り精 製 し
56 %)
ー
ゾ
L) に て
m
を 淡貴 色 油 状 物 と し て 得 た
(2
.
.
456 1653
,
残留物 を 分 取 薄層 ク
､
ベ ン
メ タノ
H
2 88
,
6 75
,
波 液 を 水(3 0
､
チ )I ,
-
(1
.
26 %)
,
)
)
%
残留物 を 分取薄層 ク
､
ル( 1 0 : 1)】に よ り精製 し
ー
反応液 の 温度 を 徐 々 に 昇 温 し
有機層 を 飽和食 塩 水( 3 0
｡
z
g
s
,
トリ プチ
､
0 24
,
反 応液 中 の 不 溶物 を 液 過 後
｡
8 H
=
8 49
,
d
ル メ
ol
m
ル( 3 6
ー
イ
ン 3
-
ル(3 7)(3 9
､
H
,
z
,
d
H
(3
.
[4 0
反応 液の 温
有機層 を 飽和 食塩 水( 1 0
｡
メ チ ル ベ ン
-
m
D E A D
､
に て 加 え た｡
o
45 C
-
､
L) 溶 液 に
m
波液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
2 29
,
8 H
.
2
)
s
)
m
,
チ ル ア ゾ ジ カ ル ポ キ サ ミ ド( T M A D ) ( 4 1
た
した
-
(2 H
.
(1
反 応 液 を 飽和炭酸水素 ナ トリ ウ ム 溶
｡
L) に て 抽 出
m
ル ア ミ ン( 4 4 g)( 8
2 10
( 3 [( ビ リ ジ
フ ル オロ フ
ン 気流 下
)
によ る 改 良光 延 反応
T B p
･
メ
-
2
の T H F
m ol
m
.
ノ キ シ メ チ ル) 3
エ
チ
ルメ
.
(2
-
イ
3
ー
D C 1 3) 8 : 2 0 0
6 H
=
7 1 5' 7 2 7
c al c
0 13
時間撹 拝 し た
18
ル( 2 0
プ ルオロ フ
トリ
-
,
(C
J
.
,
フ イ【展 開溶媒 : ジ ク ロ ロ メ タ ン メ タ ノ
3 4
N M R
-
室温 に て
､
､
ピ ル) ビリ ジ ン
ロ
)を
m ol
m
.
g
無水硫酸 ナ ト ーノ ウ ム に て 乾燥後
､
トグラ
ロ マ
0 13
,
m
ル 4
ー
( 3 [( ビ リ ジ ン
-
-
ル( 3 7)( 8 1 6
m
g
,
2 5
.
m
ー
3
m
レ メ チ ル) ア ミ ノ]
=
-
ol
)
､
トリ プ チ
98
プ
ロ
ポ キ シ)
ル ホ ス フ ィ ン( 1 2 3
.
ベ ン
m
L
,
ゾ
5 O
.
フ ラ ン㌧2
m
m
)と
-
ol
イ
ル)
2 3 4
,
,
-
トリ
5 O
フ ルオ ロ ブ
)を
m ol
m
.
ノ
ェ
ル(7 4 0
ー
ア ル ゴ ン 気流 下
､
温 に て 1 8 時 間 撹拝 し た
チ ル( 5 0
エ
ム に て 乾 燥後
､
り 精製 し た
｡
リウ
イ によ
ル オロ フ
イ
3
ー
A
-
･
yl
m eth
(3
-
yl a
in
m
ジク
ロ ロ メ
m ol
に 昇温 し
に注 ぎ
m
室温 に て
､
g
トグラ
ー
-
-
-
ー
-
)
ル( 2 0 LI L
1
H
-
N M R
(2
H
,
(1
H
,
c al c
t, J
=
dt J
=
,
d for C
)
z
8
2
H
H
5
5 13
.
,
z
24
,
(
I
-
B
(2
1
r
り
室
､
無水硫酸 ナ ト
､
ト ダラ7
ロ マ
､
トリ
フ
プ ロ ピ ル) ビ リ ジ
ン
( 3 [ 2 (2
-
､
FN
､
ル オ キ シ]
ylb
fu
en z o
r a n
･
4 yl o
-
,
3 4
-
,
｡
y] p
x
･
2
,
r op
y i‡p y ri d i n 3
･
･
0
(3
(1
.
3
H
m
H
dd
,
)
,
,
4 9 8 0 9 5 4; f o u
,
-
,
(1
.
8 49
,
H
6 59
.
メチル 4
-
o
30
に て 加え た
C
ン( 4 4 h )( 2 4
2 30
.
,
d
J
n
,
=
H
(3
8 H
z
5 H
z
)
,
-
)
.
-
ー
3
7 09
.
z
(2
,
(4 1
m
g
,
洩液 を 水( 3 0
､
.
L)
m
溶 出 郡よ り
ン 4
ー
イ
､
H
,
H
t
,
H
J
,
m
7 H
=
)
,
d
,
)
z
,
3 84
.
(2
H
(4
J
H R M S
-
.
,
)
m
4 14
,
7 66
(1
ル メ
チ ル) ア ミ ノ] プ ロ ポキ シ)
=
);
z
｡
,
8 56
,
2 H
H
)
s
,
7 12 7 27
.
､
ル オ キ シ】
) を 無色 油 状 物 と し て 得 た
(2
.
0 24
洗浄 し
L) に て
m
ゾフ ラ
ル ベ ン
41 %
,
.
.
d 498 0958
,
g
2 87
,
6 95
( 3 [( ピ リ ジ ン
-
)
2 H
,
m
s
,
チ
メ
-
-
4 ブ ロ
反 応液 の 温 度 を 徐 々
.
ル( 2 0 :1)
ー
ー
ル) 3
)と
m ol
m
T M A D
､
-
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
タ ン メ タ ノ
ロ ロ メ
チ
､
-
.
有 機層 を 飽和食 塩水( 3 0
｡
ノ キシメ
エ
(2
,
-
､
ゾ フ ラ ン 2 イ ル)
0 36
,
反 応 液 中 の 不 溶物 を 櫨過後
｡
ジク
｡
ベ ン
L ) 溶液 に
m
櫨液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
2 10
)
の T H F(2
)
抽 出 した
チル アミ
s
プ ロ ポ キ シ)
ル ホ ス フ ィ ン( 8 9 p L
気流 下
ゴン
ル メ
.
H
2 li z)
と 同様 に し て
44h
3
o1
m
.
り 精製 し た
.
6 H
m eth
･
トリ プ チ
0 18
,
L) にて
m
D C 1 3) 8 : 2 0 0
(C
･
時間撹拝 し た
15
フ ル オロ フ
-
h y l) 3
､
､
ル( 3 0
プ ロ ピ ル) ビリ ジ ン
イ
4
ー
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
ol
m
m
.
イ
-
溶液 を ア ル
フ ィ によ
ロ モ 2
( 3 [ 2 (4 ブ
ル( 2 0 :1) 溶 出 部 よ
ー
,
酢酸
､
洗浄 し
L) に て
) を 淡黄 色 油 状物 と し て 得 た
80 %
,
m et
y
無水硫酸 ナ ト リ ウ ム に て 乾燥後
ロ マ
m
L) に 注 ぎ
m
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
タ ン メ タノ
m
ン 3
0 12
,
ー
L)
m
酢酸 エ チ
､
g
ノ
ェ
.
.
.
-
の T H F( 0 5
)
A D D P(1 2 6 g
､
反 応液 の 温 度 を 徐 々 に 昇温 し
メ チ ル ベ ンゾ フ ラ ン
-
e n o x
( 3 [( ビ リ ジ
フ ルオロ フ
-
ー
ph
r O
･
ル( 3 7)(3 8
ー
溶液 に
L)
m
l
-
(4 4 h )
-
ン(3 5
エ
有機層 を 飽和食塩水(5 0
｡
メ チ ル) 3
2 fl t1 0
･
e
ー
メタ ノ
m
r o m o
メチ ル 4
-
モ 2
o
ル メ チ ル ア ミ ン(4 4 g)( 9 1 5
(3 [2 (4
トル
の
)
にて加えた｡
45 C
-
､
m ol
m
･
,
遁液 を 減圧 下 濃縮 し
キシ
ノ
エ
g
反応 液 を 飽和炭酸水 素 ナ 卜ノ ウ ム 溶液( 7 0
｡
抽 出 した
L) に て
m
5 O
･
m
.
.
( m /I) :
.
-
イ
ベ ン
`
ゾ
フ ラ ン 2
(4 4i
ー
､
4 4j
､
-
イ
ル) メ タ ノ
4 4 k)
ー
を 合成 した
ル( 3 7)
と対応す る
｡
99
フ
ェ
ノ
ー
ル
と の 反応 に よ り 以 下
の
化合物
4
(3
b
eth
M
･
･
収率: 4 6 %
z
H
z
)
)
,
7 67
al
c
H
7 07
(2
H
(l H
.
c
(2
･
yl
M
･
m eth
収率:
(2
H
6 87
(l
H
.
7 19
-
.
t
8 48
.
J
,
H
(1
(1 H
dd
,
･
m e
=
J
=
67 %
)
6 5 H
z
.
8 H
7 67
.
)
z
(1
3 84
.
.
,
(m
d
J
,
H
/i)
･
.
(2
1
ン 2
ピラ ゾ
⊥ ル
-
-
イ
fu
em zo
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2 yl
-
伽
m e
･
)
Ⅹy
H
,
7 03
･
J
,
5 H
=
,
z
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)
z
8 56
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J
,
H
H
)
)
s
,
)
z
J
･
(2
2 H
=
(2
･
7 05
･
,
2 87
,
,
7 61
,
d
,
H
8 H
=
m
,
(1
･
,
,
(3
.
(1
･
2 H
2 35
H
7 22
-
,
)
m
,
･
･
,
H
6 61
,
7 20
,
d 4 2 7 1 8 94
,
)
s
,
)
z
(2
.
H
8 H
=
dd J
,
H
H
(l
H
d
J
,
,
t
,
d
,
,
J
=
7
J
=
8
H
9
=
H R M S
)
z ;
,
(
m
)
z
,
/z) :
.
.
e n o x
m eth
y
(1
2
,
H
(C
H
4 14
H
d
)
z
)
,
,
d
s
,
,
H
D C 13) 8
N M R
(l
.
,
)
s
dd
.
y l) b
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4 ylo
-
y] p
x
･
p y li p y r id i n 3
ro
-
･
J
,
J
,
8
=
8 H
=
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,
(2
.
)
H
J
,
7 05
)
d
,
･
J
,
2
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H
H
(l
7 68
-
.
)
z
(1
･
7 65
,
=
(2
.
6 H
,
z
2 09
-
.
t
,
H
z
(1
.
H
2 00
:
H
,
5 17
,
d
･
H
J
,
)
(2
H
8
H
=
)
m
,
m
,
(3
)
6 59
.
s
,
)
z
7 67
,
H
(1
･
( n y(z) :
dt
,
c al c
2 31
d
,
H
,
d
,
J
,
(3
･
,
(l H
7 16
,
)
s
,
･
(l H
･
,
H R M S
)
z ;
2 29
,
d fo r C
=
J
,
8 H
=
J
6
2
,
H
)
,
s
8 H
z
H
z
2 H
z
N
0
8
=
z
H
27
,
3
)
,
)
,
)
,
5
,
.
e n o x
)
z
45
J
m eth
y
2
8
H
(1
2
y l) 3
I
･
et
m
-
ヒ
J
,
)
s
,
0
3
ル 4
ー
D C 13) 8
(C
,
6 H
=
2 H
ル(3 7)
ー
3
t
,
H
8N 4
チ
メ
,
z
.
-
､
H
6 5 H
=
.
(3
N M R
(2
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,
を
-
.
d for C
､
H
4 15
,
,
1
.
ル) メ タ ノ
から
H
(2
5 13
,
t
,
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o
2 10
-
h y lb
fu
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1
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y] p
r o
p y l) p y ri d i n 3 y l
2 35
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H
x
-
･
-
.
と 同様 に し て
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-
(2
.
z
7 5 H
c al c
H
.
･
,
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n
-
)
z
H
(1
.
1
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-
(l
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,
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.
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=
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.
6 H
=
.
)
4 6 l 1 94 3
,
J
,
7 19
,
z
無色 油状物
.
,
)
z
7 30
,
t
,
3 84
,
)
( 4 4 k)
e
7 10
,
H
H R M S
44 h
in
m
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o
D C l 3) 8 : 2 0 0
(C
.
z
5
a z oI
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J
･
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.
･
J
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)
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m
,
in
m
･
z
8 H
=
也 y l) a
e
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,
m et
=
7 24
.
H
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,
3
-
J 7 H
,
m
-
N M R
-
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,
z
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.
,
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=
0
3
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･
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.
H
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J
,
H
(2
.
8 H
=
,
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1
.
4 15
,
d
,
dd J
,
d for C
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)
s
,
3 yl
-
.
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3 84
.
･
( 4 4 i)
.
.
,
･
-
e n z o n it ril e
H
‡3 [(p y ri d 畳n
yl 4
,
)
z
,
)
z
.
-
.
(1
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H
dd
,
4 68 2 1 6 1; f o
.
u n
(4
,
)
s
,
J
H
-
ヒ
ドロ キ シ
ドロ キ シ ビリ ジ
1 00
)
I
ンか
ー
2 H
,
d
H
)
z
,
,
,
J
46
チ
dd
8 56
･
-
､
J
,
)
z
=
(1
,
,
2 88
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7 06
(1
.
･
6 5 H
･
H
,
d
,
z
J
,
=
H
t,
,
d
,
2 H
z
2 H
z
)
,
,
);
･
ル 3
を
)
s
,
8 H
=
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
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ら
,
(2
･
z
.
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H
7 31
,
･
)
(1
･
･
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m
,
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5
m
H
d 4 68 2166
-
と
,
,
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-
(2
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.
.
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-
.
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,
7 16
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2
-
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プ ロ ポ キ シ)
ベ ン
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-
ー
メ チル ベ ン
ゾ
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-
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･
M
･
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J
d
J
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)
z
m eth
･
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.
)
z
1
無色 油 状 物
.
H
7 05
(1
.
,
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s
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H
H
.
3 84
dd
,
J
,
4 15
)
s
z
i H
,
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･
(2
)
z
H
t
,
J
,
7 17
2 ll
-
3 y 且o x y
蝕 y l) b
m e
-
H
(2
.
6 H
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.
,
-
｡
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4
-
･
A
.
.
,
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D C l 3) 8 : 2 0 1
H
,
( 4 5)
e
(C
8 H
=
im
m
N M R
-
(3
.
,
蝕y l a
e
･
也y M
o ro m e
･
-
･
3 83
,
(且
-
･
を そ れ ぞ れ 光 延 反 応 に よ り 合成 した
47
p y li p y ri d i m 3 y 且m
r o
8 H
=
yl 2
86 %
7 H
=
から
ル
ー
-
)
z
t, J
,
H
5 22
(2
.
,
8 H
=
)
z
)
m
,
2 36
H
,
)
s
,
7 19
,
(3
.
6 03
,
(1
.
)
s
,
(1
.
7 23
-
.
H
H
H
2 88
,
)
s
,
H
t,
,
6 59
(1
H
,
7 67
(l
H
,
,
)
m
,
(2
.
.
,
･
†
dt J
8 H
z
F
3
N
M
e th
=
,
C
24
H
25
†3 [3
-
-
in
a m
e
44 %
J
=
7 H
z
J
=
8 H
z
,
J
2 H
z
)
(1
.
H
-
(2
H
7 18
(1
H
z
2 H
,
(1
E th
)
t, J
8 H
=
J
,
2 H
=
5 20
(2
.
J
H
2 5 H
=
.
H
z
)
z
.
9
a
と
t, J
,
ylh
,
7 H
=
-
,
-
z
H
7 32
8 66
(1
.
)
-
)
z
8 57
(1 H
.
,
d
,
J
,
2 H
=
H R M S
/ z) :
c al c
p y けp y ri d i n 3 y l
m et h
)
z ;
(
m
d for
.
yl) b
e n z of u r a n
,
(C
t, J
6 H
z
H
)
7 25
,
J
,
5 H
-
H R M S
( 4 7)
1
H
-
4 yl o
-
･
y] p
x
ro
･
･
yl
(
d
J
,
H
d
)
m
,
J
,
N M R
H
,
8 日z)
=
･
7 33
,
)
z
c al c
x
(2 H
.
.
5 ylo
･
.
.
5 13
,
1 5 H
,
/ z) :
m
(C
q
(1
)
s
H
,
(1
y l) 3
N
25
3
z
.
0
3
d
8 H
J
,
=
3 H
)
z
z
fu
)
z
(1
fo
.
･
2 88
7 05
(1
.
,
)
z
H
,
u n
d
4 y且o
H
H
7 67
d
,
H
5 H
z
=
,
4 0 3 18 9 l
.
,
y] p
ro
t,
,
(1
.
,
dd J
x
-
(2
.
,
.
,
ra n
)
s
,
1 5 H
,
.
.
en zo
H
8 49
,
403 1896
,
ylb
(3
.
,
3 H
=
2 35
,
,
8 5 H
=
,
m et h
･
･
(l H
d J
,
)
m
,
.
H
H
24
H
6 61
,
,
.
d for C
(2
ddd J
,
8 42
,
m eth
y
.
.
H
,
J
D C 1 3) 8
7 H
=
6 73
z
(1
.
,
7 46
,
1 5
=
m
,
z
)
2 0 ト2 1 0
:
,
,
,
.
p yl‡
.
(2
.
=
(2
.
,
D C l 3) 8
N M R
)
z
3 72
,
,
H
H
e n z o f tl r a n
n e
(3
.
H
H
)
H R M S
z ;
,
J
)
)
/ z) :
,
,
J
,
4 25
t
,
)
s
,
(1 H
.
z
H
H
7 08
,
9 H
(m
(3
(2
.
s
=
.
3 94
,
,
(1
,
d
)
1 36
:
7 75
dd
,
c al c d
7 H
H
,
,
J
=
d
for C
)
z
(2
･
(l
.
=
,
30
2 16
,
H
,
9 H
J
=
(2
.
t, J
z
,
8 H
F 32 N
2
H
6H
z
2 5 H
z
=
)
)
z
0
8 59
,
5
.
,
2 43
,
.
(3
H
H
s
4 68
(2
7 18
(1 B
,
)
.
)
m
,
･
,
.
H
(1
dd
,
,
5 0 0 23 11; fo
.
,
)
,
d
,
,
J
u n
=
,
5
d
,
.
と 同様 に して
1 3
'
(1
.
.
)
y l a mi
6 69
,
7 25
,
z
.
500 2309
H
)
1 5 H
,
.
s
,
m et h
H
)
無色油状 軌
48 %
(2
2 H
,
.
(2
z ;
収率:
.
z
474 1884
,
( 1Ⅰも d d
.
m eth
y
.
m et h
2 98
1
.
4 15
,
8 25
,
d
,
)
s
,
,
z
H
o x
-
,
d
5 H
=
･
淡黄 色油状 物
1
)
u n
J
,
y ri d i n 3 yl o 野
(p
･
p y ri d i n 3 y l
s
dd
,
.
.
･
8 49
,
.
,
･
.
･
･
4 7 4 1 8 7 9 ; fo
3
.
,
i 3 【2 ( 2
0
)
yl 2
8 56
,
z
.
8 H
=
2 H
3 84
,
)
)
4
( 4 6)
収率:
dd
,
ジプ ロ
モ
､
56
B il a n g
プロ
パ ン
e
r
ら の 方法 で合成 した
との 反応によ り
49
101
3
-
メ
チル
を 合 成 した
｡
ベ ン
ゾフ ラ
ン 4
1
-
オ
ー
ル(4 8)
4
(3
･
B
-
収率:
r o m
o
80 %
o 5H
z
13
と 同様 に し て
.
a
)
[3 (3
∼
･
J
=
(1
.
J
=
z
.
H
,
1 5 H
)
z
.
H R M S
)
(
m
)
z
.
H
m eth
･
1
,
t, J
=
4
､
,
H
4 20
-
)
z
,
(2 ブ
-
en zo
fu
ra n
-
H
dd
,
(2
,
J
=
.
c
,
8 H
z
(1 H
7 67
/I):
H
al
c
,
t, J
ロ
4 ylo
1
,
)
z
.
dd
d for C
,
J
1
8
=
H
,
y) p
x
ro
=
,
7 15
(l
.
z
N
2
,
0
2 H
2
,
チ
H
,
)
z
,
t, J
=
)
s
.
29 6 1525
.
4 15
,
8 H
8 49
,
(
(1
･
,
.
)
z
H
fou
102
,
,
n
m eth
(2
.
H
J
,
)
8 H
=
2 35
,
(3
.
)
z
ゾフ ラ
H
7 06
,
d
,
(1
･
H
,
J
dd
,
1 5
=
H
･
J
,
)
z
8 H
=
z
,
,
'
/i): 2 6 8
m
ル ベ ン
･
D C l ,) 8 : 2 0 6
(2
d
m
,
(M )
･
ン(4 9 ) と 3
アミノ メチ
-
｡
1
.
,
-
メ
-
H
p y l] p y r id i n 3 yl
3 84
,
3
H
EI M S
)
z ;
･
-
(1
･
1 5 H
(2
.
6 62
,
ポ キ シ)
(C
M R
8 H
20
d J
,
を 合成 し た
.
0 5H
)
z
･
プ
6 5 Ii z )
=
5 5 H
2 43
-
.
=
ロ モ
-
.
J
=
50
･
D C 13) 8 : 2 3 4
(1
･
.
2 89
,
(4 9 )
(C
7 26
1
,
t
,
無色 油 状物 占 N
.
e n z ofu r a n
N M R
(2
.
8 H
yl b
と の 反応 に よ り
h y lb
62 %
1 5 H
7 04
ン
et
=
(l
.
M
収率:
,
7 15
,
ビリ ジ
ル
J
6 5 E
(2
t
･
無色油状 軌
.
,
y) 3
o x
p
3 64
.
H
ro
p
(2
H
7 21
･
dd
d
,
,
J
H
t, J
(1
H
,
5 H
･
dd
z
296 1524
･
J
,
6 5 H
=
,
J
=
2 H
,
･
( 5 0)
n e
q u i n t et
,
,
=
y l a mi
6 5
-
)
z
.
,
8 H
)
z
･
,
H
6 59
･
z
,
,
(l
5 H
8 56
･
)
z
(1
2 28
H
)
z
H
(3
.
,
d
,
J
7 24
･
,
,
d
,
J
=
,
8 H
(l
=
H
H
2 H
d
,
)
,
d
,
z
,
)
z
I
,
席
一
(3
(3 【
( ビリ ジ
メ チル 4
-
⊥
ー
イ
ン 3
-
ー
章 第
1
節
5
-
ル メ チ ル) ア ミ ノ】プ ロ
ポ キ シ)
ベ ン
ゾ
フラ ン 2
-
ル)
ど
ル)
ど
イ
-
リ ジ ン 2 イ ル メ タ ノ ン(5 7 a) は 異 な る 方法( 合成法 1 と 合成法 2) に よ り合成 した ｡
-
合成法 1
(3
( 3 [( ビ リ ジ
メ チル 4
-
-
-
リジ ン 2 イル メ タ ノ
ー
ポ
ル
チ ル
エ
メ チ ル) ア ミ ノ]
･
4
B
-
r o m o
(3
-
ブ
( 9 a )(5
-
.
プ
ロ モ
5 g
,
ox
p
16 1
y) 3
･
)
ウ ム( D I B A し H )[1 M
撹拝 し た
て
テ ル(5 0
ー
L ) で 希釈
m
と し て得 た
1
H
(2
)
6 63
H
p
ro
p
[ 4 (3 ブ ロ
モ
.
,
し
メ
-
3
-
ft l r
e n zo
チ
ロ ロ メ
イ
-
フラ ン 2
-
イ
-
ル ベ ンゾ フラ ン 2
ー
i 3 [( ビ リ ジ ン
-
-
ゾ
ー
チ
メ
-
ル) ビ リ ジ ン 2
イ
-
り 精製 し た
ゾ
メ チ ル ベ ン
an
2 y l】m
-
ゾ
タ ン(5 0
(3 4
ン モ
e t h a n ol
-
ル ベ ン
ン 溶 液]
室温 に て
､
2 44
-
･
(l
s
,
3
キサ
D C l3) 8 : 2 3 5
(C
H
-
ー
3
メ チル 4
-
､
ン 2
-
ベ ン
-
-
ル メ タ ノ ン(5 7
3
-
-
カ
-
イ
) は
a
ル
54
､
L
ー
溶液 に
L)
m
m
フ ラ ン 2
34
,
m
)を
o
か
o
キサ ン
ヘ
フラ ン 2
ー
イ
-
o
にて
c
チ
エ
加え
を 加え
L)
m
ル
ス テ ル
ルアル ミ
時間 o
1
､
エ
o
に
c
更古土ジ ュ テ
､
ニ
ル
エ
混 合 物 に 無水 硫酸 マ グネ シ ウ ム
｡
渡 液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
酸
水素化 ジイ ソ プ チ
､
ウ ム 水 溶液(1 3
ニ
.
カ ル ポ ン
-
ol
m
時間撹 拝 した
14
( 5 1)
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム
､
酢酸 エ チ ル( 1 5 : 1) 溶 出 部 よ り [ 4 (3 7
ー
-
h
-
､
ル] メ タ ノ
ル( 5 1)(4 4 g
ー
.
を 無 色 粉末
91 %)
,
｡
N M R
-
-
ジク
ヘ
フ ィ によ
プ ロ ポ キ シ)
ロ モ
y lb
セ ラ イ ト に て 櫨過 し
､
トグラ
ロ マ
m eth
･
-
程 で 合成 し (3
工
4
プ ロ ポ キ シ)
モ
-
-
ゾフ ラ
反 応液 に 飽和塩化 ア
｡
を 加え た 後
ク
n
(3 ブ ロ
4
､
ポキ シ)
｡
の
o1
m
.
を
ベ ン
ポ キ シ)
ロ
ル メ チ ル) ア ミ ノ】プ ロ
a
プ ロ ポキ シ)
r o
p
イ
-
) から
ス テ ル(9
エ
か ら 3 工 程 で 合成 し た
【4 (3
ー
ル( 5 4)
ー
-
ン酸
ン 3
-
,
d
,
J
8 H
=
(5
.
)
z
,
H
,
)
m
7 0 5 (･1 H
.
,
3 64
,
d
(2
.
J
,
=
H
8 H
t
,
)
z
J
,
,
6 5 H
=
.
7 17
(1
.
H
)
z
,
4 21
,
.
t, J
=
(2
8 H
H
,
)
z ;
t
,
J
=
6 H
EI M S:
-
4 71
z
)
n
dz 298
.
,
＋
(M )
4
(3
･
.
-
B
ro m o
-
皿
-
01
)
ox
y) 3
･
･
m eth
プ ロ ポ キ シ)
の ク ロ ロ ホ ル ム(1 0
温にて
18
時間撹 拝 し た
m
｡
yl b
-
3
-
e n zo
fu
r an
･
2
･
c ar
b al d
e
メ チ ル ベ ンゾ フ ラ ン 2
L ) 溶液 に
反 応液 を
ー
､
hyd
-
イ
( 5 2)
e
.
ル] メ タ ノ
ル( 5 1)( 6 9 0
ー
二 酸イ
ヒマ ン ガ ン(ⅠⅤ)( 1 2 g 1 3 8
.
セ ライ
ト上 で 櫨過 し
103
､
,
.
m
m
g
) を 加え
m ol
渡 液 を 減 圧 下 濃縮 し
､
2 3
,
.
､
室
残留
物 を シ 1) カ ゲ ル カ ラ
(5
溶 出部 よ り
0 : i)
( 5 2)( 5 0 0
1
H
N M R
-
H
)
z
/i 2 9 6
m
[4 (3
･
2
[1
た
H
ブ
-
)
( 5 2)( 5 0
した
y) 3
o x
p
-
m eth
ylb
LI L
0 21
･
,
-
)
ポ キ シ)
(1
-
H
N M R
)
s
,
1
3
-
l 5 H
)
z
.
(3
･
M
(C
ゾ
メチ ル ベ ン
,
eth
6 63
(l
H
8 62
(1
H
yl 4
( 3 [( p y rid i n
.
-
m et h a n o l
ル( 5 3)(3 0
m
ロ モ
,
d
,
,
J
J
=
=
o1
)
の
m
ol
-
)
z
)
s
,
3 65
,
7 40
,
(2
.
(1
.
H
,
H
t
t, J
,
J
,
2 y l] p y ri d i n 2 y l
･
)を
ポ キ シ)
ロ
･
無水 T
プ
6 5 H
=
カル パ ル デ ヒ ド
-
8 H
=
)
z
.
)
z
4 23
(1
.
(2
.
,
9 97
,
H
H
6
=
E I M S:
)
s ;
,
t, J
,
-
-
3
ウム
ニ
o
水 溶液(1 0
ー
ビリ ジ
ル]
)
3 65
チ ル( 2 0
エ
イ
ン 2
ー
ル メ タノ
L) に て
m
有機層 を 無水 硫酸
ル( 5 0 :1) 溶 出 部 よ
ー
-
イ
酢酸
､
分 間撹拝
30
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
タ ン メ タノ
-
カル パ ル デ ヒ ド
-
同温 度 に て
､
L) に て洗 浄 し た｡
m
に て 撹拝 し
C
o
-
ー
を 加え
L)
m
7 チル リチウム
-
フ ラ ン 2
に て 滴下 し
C
n
､
分 間 78
30
､
ゾ
メチ ル ベ ン
-
飽和 食塩水( 1 5
､
加え
にて
C
-
ロ ロ メ
2 46
-
(5
.
8 H
z
5 H
z ;
)
･
o
･
>
L) 溶液 に
m
.
(5 3)
m eth a n ol
･
H F( 1 5
78
-
L ) 溶液 を 7 8
m
フラ ン 2
6 97
.
,
)
3 yl
･
プ ロ ポ キ シ)
g 0 08
m
,
､
､
ー
り [4 (3 ブ ロ
-
m
g
プ
モ
-
､
ル( 5 3)(3 1
ー
トグ
ロ マ
49 %)
,
H
m
,
(l
H
EI M S:
-
m eth
,
m
,
d
(2
.
,
J
8 H
=
/I 3 7 5
y l) a mi
H
)
z
]p
6 5 H
=
z
.
7 0 8 7 40
.
)
(3
-
,
.
,
H
4 21
(2
.
,
)
m
,
H
,
7 65
.
t
J
,
(1
6 H
=
H
,
)
z
dt J
,
5 98
.
8 H
=
,
z
,
'
(M )
n o
t, J
,
ro
.
o x
p
y]) b
fu
en zo
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･
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.
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D C 1 3) 8 : 2 3 4
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H
漉液 を 減 圧 下 濃 縮 し
､
を 無色 油状物 と し て 得 た
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｡
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m
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m
.
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1
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-
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3
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､
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有機層 を 合 わ せ
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ン 2
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､
-
)
m
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ル
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漉液 を 減 圧 下 濃 縮 し
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m
m
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ロ ロ メ
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-
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･
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.
､
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･
-
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､
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･
( 5 9)
.
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モ
､
反 応液 を 水(5 0
｡
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｡
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ
､
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エ
)
反 応 溶媒 お よ
｡
この
L) に て
m
N
m ol
m
.
)と
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1
5 88
m ol
m
L) に 溶解 し た ｡
m
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ー
23 3
,
時 間撹拝 し た
14
､
.
,
.
ル】モ ル ホ リ ン 4
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j
-
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-
-
､
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.
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H
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.
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H
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s
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z ;
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-
ロ モ
-
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ロ
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｡
･
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･
m et h
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･
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-
･
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4 yl m
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､
-
カ ル ポ ン 酸( 3 5 )( 1 8 4 g
ー
キサ ン
ヘ
か
｡
)
･
櫨液 を 減圧 下 濃縮 し
､
ゾ
L)
m
-
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室温にて
､
ル
十
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･
-
･
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メ チ ル ベ ン
-
D C 1,) 8 ‥ 2 3 5
t, J
,
m
-
(3
(C
3
ン 2
タ ン(5 0
ロ ロ メ
) を 無 色 油 状物 と し て 得 た
90 %
,
-
ゾフ ラ
ph
m o r
･
にて加え
c
フ ィ に よ り精製
ポ キ シ)
ロ
2 y l]
) を 室温 に て 加え
o
ウム
ニ
･
-
､
ゾ フ ラ ン 2 イ ル) ビ リ ジ ン 2
ベ ン
m ol
m
.
,
n
程 で 合成 し ( 3
工
3
｡
オ キサ リ ル ク
､
残達 を ジ ク
､
m
モ
メ チル ベ ン
-
層 を 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム に て 乾燥 後
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プ ロ ポ キ シ)
免1 r a
e n z o
-
3
-
L
m
.
yl b
L ) 溶液 に
m
酸(3 5) か ら
か ら 2 工 程 で 合成 し た
6且
､
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ル ホ リ ン(1 3
カ ル ポン
-
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
y) 3
ox
p
ー
プ ロ ポ キ シ)
モ
-
イ
-
フ ラ ン 2
プ ロ ポ キ シ)
m
m
-
3
-
メ
) と3 アミ
ol
-
チル
ベ ン
ノ メチ ル
ゾ
ウラ
ビリ ジ
107
ン 2
ー
イ
ン( 3 7
.
m
ル] モ ル ホ リ ン 4
ー
L
,
36 3
.
m
o1
)
の
-
イル
エ
メ タノ ン
タ ノ
ー
ル(1 5
溶液 を
L)
m
を加 え
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､
酢酸
､
o
時間撹 拝 した 反応 液 に 飽和 塩 化 ア
にて9
C
チ ル( 1 0 0
エ
物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
ロ マ
ル( 2 0 :1) 溶 出 部 よ り
チ
ゾ
ー
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H
3 84
(2
.
(2
H
i 3 【3
I
.
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.
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(2
メ チ ル 4
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-
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d
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-
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=
)
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ル
4
-
.
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( 6 1)
ン 3
ー
-
(1 H
.
8 57
-
(2
イ
ジク
の
ロ ロ
タ ン( 1 0
,
ジク
ロ ロ
イ
H
-
68 g 90 %
.
,
N M R
4 05
(2
)
7 52
.
m
,
オ キ シ] プ ロ ピ
ル
( 6 1)( 1
1
m
L)
漉液 を 減 圧 下 膿 縮 し
､
ジク
｡
77
,
残留
､
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ロ ロ メ
ー
-
プ ロ ポ キ シ)
ベ ン
%)
を 淡黄色 油 状 物 と し て
m
.
H
D C 1 3) 8 : i 4 5
t
J
,
-
,
.
7 54
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.
6 H
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H
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,
)
,
m
4 45
.
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H
,
,
)
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)
s
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-
,
.
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(2
H
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H
,
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J
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H
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･
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-
6 5 H
,
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,
J
.
,
,
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=
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･
,
z
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H
7 21
,
-
･
)
s
,
,
7 29
･
'
)
･
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･
プ ロ ポ キ シ)
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m
溶液 に
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､
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･
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6 56
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.
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.
H
,
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ル
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ル)
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･
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｡
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､
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｡
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ル) ベ ン
ゾ
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エ
-
イ
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､
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ル カ ル バ ミ ン
チ
ル メ
-
m
時間撹拝 し た
18
フ ィ に よ り精 製
ー
-
チ ルアミ ン
エ
有機層 を 合 わ せ
｡
モ ル ホリ 4
-
ン㌧ 2
-
室温 に て
､
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ベ ン
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回抽 出 した
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ロ マ
) を 無色粉末 と し て 得 た
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2 89
.
8
=
L) に て 2
-
､
ビリ ジ
ル)
J
,
有機層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て 乾燥 後
｡
ル(5 0 : 1) 溶 出 部 よ り
ー
m
L) 溶液 を o
メ タ ン( 1 0
浄 した
,
)
s
);
m
.
残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
ー
m
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メ タ ン( 1 0
m
,
d
,
,
H
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
濃縮 し
-
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､
.
.
L) に て 洗
ン メ タ ノ
H
y l) b
m
､
(3
.
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,
.
2 52
,
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ー
ロ ロ メ
､
･
)
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,
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.
)
m
,
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.
H
6 5 H
=
-
)
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-
L)
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
イ
3
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-
J
-
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.
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.
,
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,
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.
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,
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m
-
-
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,
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H
)
m
,
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メ
-
m
｡
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-
(3
､
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ウム
ニ
有機層 を合 わ せ
｡
フ ィ に よ り精 製 し た
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ル) モ ル ホ リ ン 4
イ
フ ラン 2
回抽 出 した
L) に て 2
m
有 機層 を 無水硫 酸 ナ 卜ノ ウ ム に て 乾燥後
に て洗 浄 し た｡
ンモ
｡
ル
タ
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ス テル
｡
,
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-
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,
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)
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,
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,
･
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･
-
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H
･
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(2
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H
,
,
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･
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.
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･
･
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-
L) 溶液 に
m
.
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-
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ル メ
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の
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m
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.
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-
､
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-
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､
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､
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-
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ル
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,
1
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m
L ) 溶液 を 7 8 C
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-
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ニ
有機層 を 合 わ せ
､
精製 し た
｡
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ル) ベ ン ゾ フ ラ ン 4
ニ
ジク
-
ー
3
ー
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の
M
･
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8 H
,
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､
-
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s
,
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ー
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ポ キ シ)
ロ
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･
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･
-
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,
･
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･
s
,
H
,
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･
,
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-
ゾ
フラ ン 2
ー
イ
-
ー
-
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｡
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メ チル 4
-
ビリ ジ
ル)
ン 2
-
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ル
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エ
イ
-
( ビリ ジ
2
ー
-
ン 2
ー
-
ン
ルメ タ ノ ン
イ
か ら 2 工 程 で 合成 した
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､
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･
･
･
m eth
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･
.
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3
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メ
-
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｡
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-
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･
)
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･
ル
ベ ン
合成 と 同様 に
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プ ロ ピ ル) ビリ ジ ン
ル) ベ ン ゾ フ ラ ン 4
ニ
-
-
､
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ロ マ
を 淡 費 色 油状 物 と し て 得 た
81 % )
,
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-
プ
-
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67 %
(3
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1 は
-
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･
-
g
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(5
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-
ル メ チ ル) ア ミ ノ]
イ
-
( ビリ ジ
ル 2
ル メチ ル カル バ ミ ン
イ
ン 3
チ
メ
-
m
｡
有 機層 を 無水 硫酸 ナ ト リ ウ ム に
｡
溶出部 よ り ( 3 [3
ル(3 0 : 1)
ー
ル オ キ シ]
ス テ ル(5 6)( 6 8
エ
-
した
反 応液 に
｡
回抽 出 し た
L) に て 2
m
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
ー
イ
酢 酸 エ チ ル( 2 0
､
L) に て 洗浄
m
タ ン メ タノ
ー
酸 te rt プ チ ル
( 3 [3
ロ ロ メ
同温 度 に て 3 0 分間撹拝 した
､
を加 え
L)
m
飽和食塩水( 1 5
､
乾燥 後 嘘液 を 減 圧 下 濃 縮 し
て
ー
に て 滴下 し
o
m
J
=
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8 H
t
,
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,
,
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.
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-
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.
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J
,
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D C 1 3) 8
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8 H
z
,
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･
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,
,
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,
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.
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,
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=
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.
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,
.
t
J
,
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z
.
)
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,
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,
.
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,
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=
)
.
7 68
,
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,
.
,
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dd
H
J
)
z
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8 56
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)
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.
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H
,
,
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J
,
･
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8 H
)
z
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,
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=
H
)
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,
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,
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･
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-
H
)
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,
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)
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･
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･
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=
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･
0
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,
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,
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z
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=
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･
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･
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･
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J
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z
･
･
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1 5 H
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=
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=
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･
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J
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1
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･
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m
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J
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z
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.
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J
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1 5 H
.
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s
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z
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,
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z
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･
)
z
8 57
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(1
H
,
(l
.
,
,
q u i n t et
,
d
t, J
H
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J
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･
H
.
)
7 37
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6 5
z
･
)
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J
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6 62
H
,
t, J
.
H
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,
(
m
,
)
8 H
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)
z ;
2 62
,
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,
(1
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･
-
m et h
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y l) a mi
n o
ro
p
o x
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.
1
.
N M R
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(5 7 f)
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H
(1
.
H
-
.
7 23
,
H
6 5 H
=
.
m etll a n O n e
.
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,
8 56
D C l ,) 8 : 2 0 6
(2
(1
)
z
8 H
H
H
,
z
,
,
,
-
=
(2
6 5 H
･
7 1 ト7 1 5
･
･
1 5 H
d J
,
t, J
･
=
)
z
1 5 H
.
m
.
p yl] p y r孟d i n 3 y且m
ro
イ
,
H
-
)
z
(1
7 68
.
)
z ;
,
E
et h
･
y且a
畳n
m
e
)
(2
H
H R M S
,
,
d
-
ー
=
)
s
,
(m
8 H
/z) :
)
z
6 58
,
.
(1 H
.
=
6 5 H
.
H
J
時間撹
1
酪酸 エ
､
ル
チ
ル( 2 0
り
【3 ( 3
-
､
チル
メ
-
イ
3
ー
ト グラ
ロ マ
チ
ル メ
2
ー
フ ィ に よ り精
ビ リ ジ ン㌧ 2 イ
-
-
ル ア ミ ン( 5 8)(1 4
｡
7 13
,
を 加え
L)
m
C
ル(5 4 )( 3 5
ー
同温 度 に て
､
o
イ
ン 3
-
O
､
有機層 を 無水硫酸 ナ トリ ウ ム に て
｡
オ キ シ) プ ロ ピ ル】ビ リ ジ ン
m
i 3 [( ビリ ジ
ー
に て 滴下 し
c
ル( 2 0 : 1) 溶 出 部 よ
,
(1
o
L た
･
ー
.
L) 溶液 に
m
-
L) に て 洗沖
m
4 24
酢酸( 1
ロ
メチル 4
-
､
反応 液 に 飽和重曹水( 2 0
q u i n t et J
,
溶液 に ( 3
この
オ
フル
残留物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク
､
ル
,
) を トリ
ol
m
L ) 溶液 を o
m
を 淡費 色 油状物 と し て 得 た
g 4 2 %)
H
y) p
-
ー
-
1
x
･
-
｡
タ ン メ タノ
ル メチ ル ベ ンゾ フラ ン 4
m
4 y且o
･
ゾ フ ラ ン 2 イ ル) ビ リ ジ ン 2 イ ル メ タ ノ
ベ ン
時間撹 拝 した
18
､
L) に て 抽 出 し
,
の ジ ク ロ ロ メ タ ン( 5
m ol
m
g 2 25
m
に て 撹拝 した ｡
c
-
.
乾燥後
o
ア ミ ノ] プ ロ ポ キ シ)
-
0 087
,
分間o
30
､
拝後 室 温 に て
m
a m
.
水素化 ホ ウ 素 ナ トリ ウ ム (8 5
m
w
-
)
z
c al c
,
.
(1
t, J
,
2 30
,
=
(l
d for C
113
,
8 H
8 48
.
H
24
(3
H
d J
)
H
H
7 21
,
,
.
dd
25
N
,
8 H
=
,
z
)
s
,
,
3
J
0
2 89
)
z
(1
=
2
(2
.
,
6 99
H
5 H
,
H
(1 H
.
,
dd
z
,
t,J
,
J
,
=
.
)
3 8 7 1 9 4 7; f o
.
=
,
z
z
,
)
z
.
d J
,
8 E
1 5 H
6 5 H
=
8 H
5 H
,
8 54
u n
.
.
)
z
)
z
-
3 85
,
,
,
.
7 58
8 57
.
7 08
.
(l H
d 3 87 1 9 4 3
,
.
,
.
化合物 の 評価法
【 酵素 阻害 活性 の 評価 】
如
空也
N
m t
遺 伝子 を プ ラ ス ミ ド ベ ク タ
形 質転換 し た
ため に イ
ソ
培養 し た
.
(N
2
-
-
カナ
L B/
｡
プロ ピル β
ー
3 00 0
r
m
モ ル ホ リ ノ)
p
エ
レ ン
ジア ミ
し
超音波破砕後
､
ム)
にて
3
H] ミリ ス
[
7 5
､
.
0 45
トイ
ⅠII
.
ル) N N N N
-
,
,
,
一
o
ー
A
ロ
四 酢酸( E
に加え て 3 0 ℃ で 6 0
iL C i
0 5
I
.
G T A)
､
-
N H
.
エ
M
n
4 5
M
m
.
2
ル
と して
そ
化合物 の 阻 害作 用 と し た
一
の
･
コ
｡
1 14
(また は
エ
タ ノ
ー
ド( P
2
､
M
m
イク
の
-
M
m
-
ル
ロ ベ
m
N H
ノ
･
ー
L H
M
エ
チ
に 懸濁
上浦
｡
ス カラ
ー
ヾプチ
N
s
) 及び
エ
ス
ー
)
m t
2
トリ
1 0%
J
ァ ロ
m
｡
1 0 p g/
､
時間
で 4
M S F)]
セ フ
β アミ
ル
リ ス トイ
マ
-
G N A A SA R R
ル ビ ス(
ー
Ⅲ] ミ
50 %
(S
ー
反応 液 [3 0
､
夕 を加 え て
活性 の
m t
2 5 il M
プト
メ ルカ
生 成 し た[
物未添加 を コ
､
-
N
a
)を
フ ィ
℃ で 保存 し た
20
m ol
3
｡
レ
､
m
-
℃
分 間 の 遠 心 分離 を 行 っ た
トグラ
E 3) に
緩衝 液 【3 0
c e ll L y si s
ル フ ル オリ
ニ
(D
発現誘導 の
､
30
塩化 カ リ ウ ム
M
m
10
､
L C
m
チ レ ン グリ
液体 シ ン テ
し
を 添加 し 更 に
ⅣでG )
50
ロ マ
( また は
6 2 O C i/
､
分 間培養 し た
ー
rp m
2 5 F L g/
.
2
に 吸着 さ せ て 2 5 〃 L の
トロ
ド(
､
B L21
時 間 液体 培養 し た 後
3
-
ノ シ
溶液 と し て
ル
-
精製 し た o
､
(25 0
､
800 0
交 換樹 脂 カ ラ ム ク
ン
グリ セ
ED TA
ン
2
､
そ れ を 大 腸 菌株
､
ル メ チルス ル ホ
ニ
ユ
G L T IS K L F R R
ル C
M
フ
精製水 を 適 量 加 え
､
基 質 ペ プチ ド
チオガ ラク トピラ
-
20 〃 M
､
系列希釈 した 化 合物 と
FL M
℃
.
50 %
､
ン培地で 37
タ ン ス ル ホ ン 酸( M E S )(p H 6 5)
ン( E D T A )
精製し
D
一
イシ
マ
に導入 し
p K F 19
ー
分間 の 遠 心 分離 に て 回 収 し た 細 胞 を
10
､
可 溶性 画 分 を 陽 イ オ
の
組週
･
pH
､
エ
トリ ト ン㌧ X
ドを
･
o 5 FL M
塩酸
チ ル
0 5
､
ー
-
l O O]
フィ ルタ
タ に て 測定 し た ｡
テ
ー
化合
阻 害 を 示 す 薬物濃度(I C 5 0) を 算 出
【I n
C
L
a
b
v
lb i c
a
.
に お け る 抗 真菌活性 の 評価 】
it r o
n' s
a
or at o r y
細胞 に 村 す るi n
の
S ta n d
ar
d s( N C C L S ) に よ
微 量 液体希釈法 ( B
r ot h
酵母 状真菌で は
て推 奨さ れ て
によ
)
n
培地 [y
y N BP B
N ati o
､
っ
i c r o dil u ti o
m
抗 貴 簡 活性 は 米国
it r o
v
い
n al
C
o m
itt e e f o r C li ni c al
m
72
る M 27 A ガ イ ドラ イ ン
に準 じて
-
て 測定 し た ｡
っ
N B ( D if c
)
o
､
1 %(
グ ル
/ v)
w
コ
和 光 純 薬)
ス(
ー
､
1
0 25 %
は y N BPA
アガ
ロ
-
液を 2
3
-
リ
/ v)
(w
･
ン
培 地 【y
ス( L M P A
×1
3
0
c
N B
l%
､
G ib
､
ol o
叩 F
)
c o
(w
グル
/ v)
pH
､
ing U
o m
ず つ 加えた
に 100 〃L
〃L
酸水素 ニ カ リ ウ ム( K 2 H P
和光純薬)
､
ス
ー
(C
.
底マ イク
倍希釈系 列 の 薬剤 に 滅 菌蒸留水 を 加 え
溶液 を
ず つ 試験培 地 に 加 え た
C F U/
L
m
擬似 g n
ー
ス
した
と した
v
iv
ア
o
イ にお
ツ セ
o
C
で 24
時 間 培養 し た
各薬剤 の 抗真菌活性 は
測 定 し 発 育対 照 ウ
､
害濃度(I C 5 0) と し た
吸光度 ( 6 0 0
た 薬剤 の
､
n m
ルの
エ
また
｡
10
トを用
ー
lbic a
s
C Y IOO2
a
100 % D M S O
､
こ
､
れ ら の 薬剤
菌種 の 接種 サ イ ズ は 最終濃度 で
は 2 日 間 培養 した ｡
.
て
い
倍希釈 を 行 い
い
c
れ ら の 接種菌
こ
｡
低融点
/ v)
w
.
の
n
10
x
デ フ
10 〃 M
､
(l
4
c F U / m L)
キ サ ミ ン( S i g
ロ
ェ
､
を2
穴 マ イク
96
ト3
グル
%
3
lO
x
コ
) を 含有
m a
プレ
ロ
ー
ト
｡
-
3 20
ス
ア 2
コ
B I O T E K I n st r u
,
)
m e nt s
6 00
n m
で 吸 光度 を
濁 り が 減 っ た 薬剤濃 度 を も っ て
50 %
( 明 ら か な 増 殖 抑制) を 示 す貴小濃度 か
､
エ
ル の
､
50 %
阻
或い は
増殖 と 比 較 し て 完 全 に 濁 りが 無くな っ
て 最小 発育 阻 止 濃度( M I C ) と した ｡
っ
虹 旦 墜盈盈鑑追 金主娃主任道
地
化合 物 の 抗真菌作 用 が 静菌 的 で あ る か 殺菌的 で あ る か を
お よ ぼ す作 用 に よ
96
0 2 %(
､
日ある
) を 測 定 し 兎育対照 ウ
最小濃 度を も
4
1
増殖 と 比 較 し て
､
HP O
全て
吸光度計( E L
､
､
.
涼過滅菌 した 試験培 地 8 0
牛 血 清( G ib c o) 中 で 各濃度 の 薬剤 と 共 に
1 0 0 FL L の 8 0 %
中35
は
い て
を使 用 し 糸状菌 で
7 0]
｡
塩 化鉄(ⅠⅡ) 六 水 和物( 和光純薬)
10 〃 M
､
試験培 地 を 3 5 ℃ で
｡
2
､
テ ス トプ レ
ロ
で 調製 し た 2
20 FL L
/ v) K
(w
になる よう に
F U) 血 L
U
0 25 %
､
pH
､
､
.
次に
｡
コ
4
を使 用 し 接種菌液 を 調 製 した
7 0]
n it
O
穴 マ イク
水和 物
､
10 〃 M
ロ
っ
評価 した
て
プレ
デ フ
ー
ェ
ト( F
ロ
､
c
a
.
lb i c
a
n s
の
増殖 曲線 に
｡
al c o n
キサ ミ
)
の ウ
エ
ルむ
土
､
ン を 含有
した
l 15
2 %
グル
コ
ー
100 〃 L の 80 %
ス
､
1 0 iL M
塩 化鉄(III) 六
牛血 清を 入 れ
､
更に
C
､
a
lbic a
C Y 3003
n s
培養 し た
D ic kin
so n
)
た
っ
c F U/
こ の
｡
酵母
1%
､
5
×1 0
L)
m
定時間後 に 各 ウ
一
｡
倍 希釈 を 行
10
(1
間 培養 し た 後 に
C
､
エ
から
エ )I ,
3 0 iL L
希 釈 液( 1 0 0
キ ス( B
lb i c
a
.
と 各濃 度 の 薬剤溶液 を 加 え
D i cki n s
e ct o n
の コ ロ
an s
〃 L)
ニ
サ
の
を
y p G
)
2%
o n
､
プ
ン
ル
C O
を 採取 し
グル
コ
条件 下 3 5
2
プト
ペ
ス] に 加 え
ー
o
C
で
滅菌蒸留水 を 加 え
､
寒 天 培 地 [2 %
数を カ ウ ン ト し た
ー
10 %
､
o
35
､
ン( B
e ct o n
で 24
C
時
｡
*
親株
c
D S Y 44 8
い て
【z n
D S Y 468
各濃度 の 薬剤 と 共 に 3 5
､
ッ
ト
( 平均体重 6 2
ド( D
M S O)
ピル β シク
ー
-
ペ
( w / v)
プト
時 間 培養 し た 後
で 24
ナゾ
は
o 5
.
=
2
日間
L の
m
､
30
血 o)
い
,
､
酵母
(-D if c o )] に 加 え た
ト した
チ
レ ン
グリ
コ
ル
ー
g/ k g の
m
用量 で は
.
Ⅴ
.
投与した
日
1
､
｡
エ
キ ス(B
室温にて
e ct o n
､
ン
l
2%
､
lO
x
(
4
c F U/
(6 0 0
吸 光皮
L)
m
グル
/ v)
w
48
o n
.
コ
を
､
ス]
ー
n m
) を測
ッ
シ ャ
L ) に 溶解
m
回 1 日間 i
時間培養後
､
｡
116
､
5
15
､
日
3
回 2 日 間 腹 腔内投 与 し た
3
､
各群 の
C
.
Ⅴ
.
｡
｡
寒 天 培 地 [1 %
ー
ス(
a lb i c a n s
ペ
和 光 純薬)
の コ ロ
ニ
ー
,
フ ル
コ
対照 群 に
腎臓 と 脳 を 摘 出 し
､
1 ×G Y PA
ル コ
.
ス
g/ k g の
m
投与 し た
1
グ
,
し
ラ
ドロ キ シ プ
ヒ
10 %
､
ー
ジメ チル
ン 化合物 を 5 %
3 0 0( P E G 3 0 0)
1 %
)
に て 雄性 フ ィ
)
v
感染 4 8 時 間後
｡
D i cki n s
.
ゾフ ラ
ベ ン
そ の 懸 濁液 を 生 理 食 塩 水 で 希 釈 し
0 5 %
.
エ
生 理 食 塩 水 に 溶解 し
は 溶剤 の み 1 日 3 回 2 日 間 i
化を行
に 感染 さ せ た ｡
3)
ポリ
5 %
､
を 尾 静脈注射 (i
･
日3 回
ル
n
､
c ell s/ g
デ キ ス トリ ン( H P C D ) を 含 む 蒸留 水( o 5
ロ
1
-
5g
.
3
3 ×10
株
C Y IOO2
用量 で は
(D
C
2 %
､
(各
-
73
a lb i c a n s
ル ホキ シ
ロ
キス
エ
54 58
D S Y IO24
､
に お け る 抗 其菌活性 の 評 価 ]
由
.
o
D S Y 654
､
｡
v iv t )
c
D S Y 6 53
､
培 地 [ 1 % ( w / v) 酵 母
の YP D
定 した
-
､
と に よ り 構築 し た 変 異 株
の 標 的 遺 伝子 を 欠損 さ せ る こ
C A F2 1
D S Y 4 65
､
100 〃 L
を用
a lb i c a n s
.
2%
､
均質
プト
ン
寒天
数をカ ウ
ン
生 主星 全身 旦之 望空虚至 宝坐
埴
群
一
匹 の 雄性 フ ィ
5
よ う に菌 液 o 5
P E G 30 0
15
30
､
10 %
､
( 平均 体 重 5 7
ト
ッ
を 含 む 蒸留水( o
H P C D
用量 で
g/ k g の
m
ラ
ー
を 尾 静脈 よ り接 種 し た
L
m
.
シ ャ
ッ
日
1
･
5
L ) に 溶解 し
m
回 2 日 間i
3
.
ゾフ ラ
ベ ン
.
投 与 した
Ⅴ
.
6 3 g)
-
5
､
に
×1
.
4
0
c ell s/
ン 化合物 を 5 %
10
､
15
､
ある
ル はo 5
-
にな る
g
D M S O
g/ k g
m
ナゾ
フ ル コ
｡
2 5
､
い
は
､
L
の
生理
m
.
5 %
､
5
､
l
食塩水 に 溶 解 し
o 1
､
.
照 群 に は 溶剤 の み
0 2
､
.
日
1
0 3
､
回
3
p
の
動物群 が 生 存 し て
る 薬剤 の
【 体 内動 態( p K )
カセ
一
ッ
ト
群
6
の
がo 2
験
匹 の 雄性
g/
m
.
m
て サ ン プル
をラ
ッ
分析 ( S A
bit
｡
ラ
評価する
うに 5
溶液 を 調 製 し た
( 体重
ト
ッ
ベ ン
%
p
a rti cl e
a c id
f or
in
ラ
m at e
ト
ッ
4
-
5
m as s
w at er
in
LC
こ の
=
60 / 4 0
w at e r
-
s p e c t r o m et e r
野 村 化学)] [ H
si z e ;
(p
投 与 した
Ⅴ
.
感 決 後転 日生 死 判定 を 行 い
｡
) にて
ED
対
｡
感 央後
､
値 ( 観測期 間 に お い て 半数
5｡
を 算 出 し て 抗 其 菌 活 性 の 指標 と し た
-
｡
サ
を用
い
ン 誘導体 を 5
5%
､
ン
rp m x
P E G 300
プ ル 溶液( 1 0
(P
E
m
mi
n
)
ト投 与 に よ る 体内動
ッ
化合物 選 択 し
10 %
､
m
カセ
､
晦
L
を 含 む蒸留水 を 用
H P C D
即ち
､
各化合物 の 濃度
､
各 化合物
､
っ
血 清 中 の 蛋白 を 除去 し
､
測定 し た
て
S C ⅡミX ); C ol u
o b il e
( v / v)
-
lO
によ
M S/ M S
75 / 25
,
ゾフ ラ
7 5 g)
-
2
,
ph
o r
75 / 25
as e:
a cid
c
.
Fl o
[L
e v el o sil
0 1 % f o r mi
m e t h a n ol
( v / v) ;
D
m n:
｡
/ 0 1 % f o r mi
r at e :
1 0
.
M S/M S
-
C8
in
(4
m
L / mi
.
a n
｡
ゾフラ ン
A P T 3 00
t ri pl e
×
50
5 /∠
6
:
-
m et h a n o l
c a c id
.
w
C
ベ ン
､
い
g/ k g)
m
設定 した 時間 に 血 液 サ ン プ ル を 連 続 的 に 採取 した
､
P LC
H 3) 6 0 / 4 0
55
D M S O
｡
ト の 尾 静脈 よ り 投与後
p ol e
m
.
￣
化 合物 の 血 清 中 濃度 を
u a d ru
S S y st e
投与 量)
採取 し た 血 液 を 遠沈分 離後( 3 0 0 0
q
投与 し た
.
日間 i
2
60 6 2
F344
にな るよ
L
Ⅴ
日3 回
1
評価 】
P瓦
態の 評価 を行 っ た
.
65
日 目 の 生 存数 に よ り
い
i
周量で
g /k g の
m
.
日間
2
7
ro
0 4
､
.
d 5
m
m
,
/ 0 1%
f o mi
.
M
a m
m
m
c
o niu m
]
n
PK
週 齢 の 雄性 F 3 4 4 ラ
ッ
ト( 体 重
60
-
loo雷
) に
117
､
44g
を静脈 内ま た は 経 口投与 し
､
経時 的 に 血 祭 を採 取 し
血 祭 中薬 物濃 度を 測 定 し た
て
を 溶媒 と し て
5 % D M S O 5 % P E G 3 00 lO % H P C D
-
与した
-
ま た 経 口投与 で は
｡
約3 0 秒間ソ
とし
､
デ を用
分
30
､
1
､
シ
-
2
､
保存 し た
血渠
m e th
7
し
､
3000
ノ
･ル
遠 心 分離 し
-
4 yl o
-
D
検量 線 は
物質の ピ
s o ft w
【L
｡
c a c id
.
C
-
M S/ M S
O D S
in
m
(4
4
､
m e t h o j (y
-
.
てノ ン
い
い
3 500
×5
セ
rp m
トリ
ニ
yl
0
m
t ri p l e
5 iL
,
m
時 間後 に
24
､
を 溶媒
用量で 胃ゾ
g /k g の
m
7
､
1000
ン
コ ン パ
ー
n
g/
m
プル
の
トメ
ン
ar ti cl e
a ci d
in
こ
｡
､
m et h
y
x
0 4 FL g / m L
)
n e
.
を加え
れに
そ
､
ン
､
経口投
｡
血液は
80
-
､
℃で
野 村化 学)】[ H
(4 4 g
比
濃度 を 算 出 した
｡
ー
の
ピ
.
10
､
タ
ー
分間
を
(P
E
S C I E X );
o b il e
m
1 0
ph
L / mi
m
.
は
分
M S/M S
-
w in N
､
a s e:
]
n
内部 標準
ク面積/
ー
ー
･
% メタ
ル 100 〃 L
LC
PL C
r at e
w
パ ラメ
p K
ト解析 に よ り 求 め た
rp m
sp e ct r o m et e r
7 0 / 3 0; Fl o
-
を含む50
上清 を
の
si z e ;
IS
-
70 % メ タ ノ
m a ss
=
yl) 3
3500
､
p ole
w at e r
作成 し
L で
mi
a
ylo
e nz
ル 4 0 0 /∠ L
ad m
qu
P
c
.
-
b
-
分 間遠心 分離 し
10
､
/ 0 1 % f o r mi
サ
ト
m e th
-
気 流 下 蒸発 乾 固 した
ス
-
6
-
-
A P I 3 00
:
et h a n ol
ク 面 積) を 用
ー
-
y ri di n 3 yl
トp
さ らに ア
､
さらに
､
p yl
ro
-
濃度範 囲 1 0
､
を用
ar e
y] p
を加 え
〃 L)
e v el o sil
0 1 % f o r mi
x
上 浦 を 窒素 ガ
､
析 に僕 した
n:
2
､
2
､
分 間 遠 心 分離 し て 血 祭 を 分離 し
10
,
加 え 溶解 さ せ た 後
olu m
1
､
5 % ア ラ ビア ゴ ム
-
.
眼底 ま た は 心 臓 よ り採 血 を 行 っ た
､
､
-
溶液( 5 0
ー
rp m
分
30
､
に 内 部 標準(IS ) 物 質:- ( 3 [ 2 ( 3 5 D i
e n z o f u r an
-
10
時間後 に
､
6 0)
な懸濁 液 を調 製 し
一
用 量 で 尾 静脈 よ り投
g 収g の
m
酸緩衝 液( p H
ン
エ
2
､
｡
10 0 FL L
yl b
ク
して 均
ン
ョ
4
､
パ リ ン に て抗 凝固処理
ヘ
M
m
静脈内投与 で は
て 投与 した ｡
い
与 で は 15
c
ケ
ニ
40
､
を
44g
､
静 脈 内投 与 で は
｡
o n li n
74
｡
ま星空臣 基隆
雄性 ピ
グ
ー
ル犬
( 体 重約 2 0
k g)
に
を 静脈 内 ま た は 経 口 投与 し
44g
､
を採 取 し て 血 祭 中薬 物濃度 を 測 定 し た
経 口 投与 で は
1 0 % ⅢP C D
に
10 % H P C D
に 4 4 g を 溶解 さ せ て 2
1
､
2
4
､
血 を行
っ
を 分離 し
､
血費
7
､
た
｡
､
-
､
､
10
､
24
血液は
80
1 0 0 FL L
時間後 に
ヘ
40 ･
､
m
m
ク
M
静脈 内投 与 で は
｡
ン 酸媛衝 液(p I ‡ 6 0
エ
gノk g の
% D M S O 5 % P E G 300
-
｡
経 口 投 与で は 3 0 分
し
､
1
､
3000
2
､
r
m
p
､
､
4
､
10
7
､
10
､
10
物質: i 3 [ 2 ( 3
-
1
5 Di
-
,
118
m e th o x
y b
-
､
30
分
-
､
時間後 に 採
24
分 間 遠心 分 離 し て 血 祭
｡
に 内部標準(I S)
-
-
用 量 で 投与 し た 静脈内投与 で は
パ リ ン に て 抗 凝固処 理
℃ で 保存 した
経時 的 に 血 渠
5 % D M S O 5 % P E G 300
ト5
.
､
e n zyl o x
y
m et h
yl) 3
-
-
m e th
ノ
yl b
e n z of u r a n
-
ル
ー
-
4 yl o
-
溶液(5 0 iL L) を 加 え
遠心分 離 し･
加 え 溶解 さ せ た 後
析 に供 した [L
C
｡
D
m n:
-
e v el o sil
-
M S/M S
O D S
(4
35 00 rp
m
q
-
×5
yl
0
m
m
5 iL
､
i n e) 0 4 F L g /
a m
-
を加 え
ル 4 0 0 FL L
れに
こ
o
m
dr u p ole
u a
3500
､
rp m
70 % メ タ ノ
LC
s p e c tr o m et e r
(P
野 村化学)】[ H
､
% メ タ
分間
10
を
ル 10 0 〃 L
ー
その 上清を
､
m a ss
a rti c l e si z e ;
P
を含 む 5 0
L
m
.
分間 遠 心 分 離 し
10
､
A P I 3 0 0 t ri pl e
:
6
･
m e th
気流 下 蒸発 乾 固 した
ス
さら に
､
-
さ ら に ア セ ト ニ トリ
､
上 浦 を 窒素 ガ
､
C ol u
y] p r o p y l) こP y rid i n 3 yl
x
-
P LC
E
m o
分
M S/ M S
_
S C I E X );
b il e p h
as e:
l
O l % f o r mi
c
･
検量 線 は
物質 の ピ
f亡w
so
ー
ci d
a
[ イヒ合物
m e t h a n ol
濃度範 囲
､
10
ク 面 積) を 用
を用
a re
in
い
-
/ 0 1 % for
1000
サ
い
の 安 定性試験
a ci d
in
w at e r
で 作成 し
g/ m L
(44 g
比
IS
､
7 0 / 3 0; Fl o
=
プル
の
濃度 を 算 出 し た
トメ
ン
ト 解析 に よ り 求 め た
ン
コ ン パ
て ノ ン
n
ic
m
･
ー
ピ
の
パラ メ
pK
o
w
1 0
at e :
r
L / mi
m
.
ク 面積/
ー
タ
ー
は
ー
]
n
内 部標準
w in N
､
. n li n
｡
】
盟主 え 望 ヱ ニニ旦旦芸塵吐 旦 鑑塾飽宏塵盤
_
肝ミ ク
ロ
ソ
ム は
-
v ar
io
u s u n t r e at e d s
用
い
た○
反応は
グネ シ ウム
マ
に
FL L
20
､
m
､
､
p
x
､
)より
e ci e s
N i c oti n
ロ ソ
加 え( 最 終濃度 2
5
20
10
､
､
､
ト ニ トリ
セ
yl o
x
LC
-
-
除タ
-
-
ンパク
-
を行
っ
､
5
･
5 Di
っ
m
-
,
m e th
気 流 下 蒸発 乾固 さ せ た 後
に注入 し
(0
m
ラ
ー
リ
M
e ci e s
ト
ッ
た
yl
､
｡
-
a
こ
M
､
al e
Din
u cl eti d e
)
の
-
b
Ph
o sp
､
4 4g
.
000
ー
m
rp m
y
h at e
,
1 19
m e th
R
e
cr o s o m e s
M al
､
､
10
ル 2 00 〟 L
｡
d
u c ed
F
を
100 〃 L
-
5
m
を
u m a n
m
塩化
M
m et h
に加え
yl b
-
､
A D P H)を
(N
or m
､
-
H
e
fr o
) を 含 む 反応 液 9 0 0
〃 M
℃ で培 養 し
yl) 3
L) 2 0 0 FL L
漉度 を 求 め た
た｡
mi
er
およ び
g
(1
こ れを 37
e n z ylo x
0 5 FL g /
れを3
o
採取 し た サ ン プ ル
｡
e t h o jL y
ne
D
d li v
.
e
mi
o ole
ン 酸 カ リ ウ ム 緩衝 液(p H 7 4)
g / m L タ ン パ ク 量)
70 % メ タ ノ
残存す る 4 4 g
Ki t ( P
m
を 採取 した
溶液 (I S :( 3 [2 (3
-
1500 Sp
-
N A D P H ) て 開始 し た ｡
10 0 〃 L
-
M S/ M S
て行
ル
分後に
50
A d e n in
e
M
m
y] p r o p yl) p y ri d i n 3 yl
る と とも に
ガス
60
mi d
ea
1 00 〃 L
ム
-
K
フ ィ ッ シャ
､
最 終濃度 と し て
肝ミ ク
M
社製の
e n ot e ch
､
反応開始 後
IS
を含 む ア
e n z o f u r an
-
4
-
反応 を停止 させ
分 間遠 心 分 離 し
､
に 再 溶解 さ せ た ｡
上 清 を 窒素
この
上清を
分析 方法 は p K 試 験 と 同様 に し
臣墜
.
重患監
人 工 胃液 は
3 0
.
4 0
､
.
4 5
､
.
､
o 2 %
塩化 ナ トリ ウ
5 0
5 5
､
.
､
.
及 び6
.
酸化 ナ ト リ ウ ム を 加 え
､
D M S O
溶液(l o
した
こ
れを37 ℃ でイ
ン
グし
ン
｡
プリ
液( p H
n
g/
o 5
､
.
.
間 におけ る
の
4 4g
の
ピ
キ
ュ
ベ
移動 相 に は
m
っ
u 血
た
分析 カ ラ
H P LC
｡
n
で
､
50
U V
m
M
=
リ
25 4
ョ
｡
ム に は､
し
ン
この
ク 面 積 に対 する
ン
､
o
.
い
た
1
､
また
｡
m
L
､
4
℃
% メ タ ノ
50 FL L
ル 50
ー
ー
を
ノ
44g の
｡
12 0
ー
H PL C
-
ル( 3 0 : 7 0
リテ
ン シ
､
ョ
､
) を用
Ⅴ/ v
44g の
､
時間後 に 2 0 / ∠ L をサ
2
ク O D S U G 120
ッ
､
.
溶液 を 調 製
リ
M
m
ン 酸媛衝
に 注入 し
また
｡
日 間 の 保存 で 安定 で あ る
2
ル パ
トメ タ
に て 検 出 し た｡
､
pH 2 0
､
に
1% D M S O
､
およ び
FL L
各時間 に お け る 残存 率 を 求 め た
資生堂 カ プセ
.
を用
ン 酸蔵衝 液 に リ ン 酸 ま た は 水
l O O 〃 g/
o 5
､
.
れ ら の 緩衝液 5 0 0
こ
｡
H i 2)
リ
M
m
希釈 サ ン プ ル
プル は
ン 酸緩衝 液( P H S 0
n m
50
分析移動相 溶液 [7 0
分 析 移動 相 溶液 に て 希釈後 の サ
した
､
貴終濃度 4 4 g
､
シ
ー
倍希釈 し た
-
.
緩衝液 は
を加 え
L の HP L C
m
に 加え 2 5
3 0)]
ン
0
塩 酸混合液( p
0 7 %
ー
を 調整 し て 作 成 し た
pH
L) 5 〃 L
m
.
ム
4 6
.
い
こ
×1 5
た
と を確 認
0
m
ン タイ ム は 4 9 5 0
-
.
H PL C
､
を
m
流速は
｡
時
o
､
.
分
､
1 0
で
.
あ
Ⅹ
線結 晶構造解 析
旦立 並 え些塵週盈空亀裂
C
a
･
l bi c
a n s
に 組み 込 み
( S t r at a g
en e
､
N
m t
N
m t
遺 伝子翻訳領 域 を T 7
プロ
モ
発 現 プ ラ ス ミ ドを 作 成 した
) に 形 質転換 を 行 い
発現 ベ ク タ
ー
(p
ー
T7 7
St rat ag e
-
､
そ の プ ラ ス ミ ドを 大腸 菌株
｡
改良 した テ リ
､
タ
ー
ブロ
フィ ツ ク
培地 [1
ス
.
)
n e
B L 2 1( D E 3)
トリ プ ト ン
2%
､
1
酵母
1 2 %
･
o
2
m
した
び
P M S F】に 懸濁
M
こ
｡
し
れ を 陽イ オ
ー
ンパク
行っ た
確認 した
M
m
を用
ニ
酸嬢衝液(p
ン
れ よ り後 の す
こ
｡
リ
M
m
M ES
ロ
マ
(p
.
50
､
した 変異体 は
ン 置換
ト グラ
､
フィ
し
ン
シ
D N A
､
い て
は
ク
ー
ン
エ
K Cl
2
､
で
E D T A
フ ァ ロ
ンパク
質 を 分取 し た
-
30
M
m
M ES
､
ゴ ヌ ク レ オチ
サ
ー
を用
い
S
P A G E)
-
ドを 用
て目的の
精製
｡
溶液 で 透析 を
.
(S D
ス カ ラ ム及
ー
H 6 5) の
(p
を用
い て
部位特異的
た
い
塩基 配 列 の 変異 を
野 生 型 酵 素 と 同 じ 方法 で 精製 した
､
M
m
o
4 C
(S セ
ー
組換 え タ
合成 オ リ
､
M
m
て行い
い
プは
ッ
｡
超遠 心 に よ り 上 清 の 可 溶性 画 分 を 分取
､
て 目的の
い
H 6 5)
ポ リ ア ク リ ル ア ミ ドゲ)I , 電 気 泳動
s D S
.
精製 ス テ
べ て の
した
H 7 0)] で 培養
チ オ ガ ラ ク ト ピ ラ ノ シ ド( 伊 T G ) を 用
-
細胞破 砕 を 行 っ た 後
変異体 酵素 に つ
｡
D
[3 0
A
ス カ ラ ム)
変異誘発 に よ り デ ザ イ
確認 し た
-
40
､
質 を 結 晶化 用 の 標 品 と す る た め に
アラ
｡
緩衝液
､
､
ー
精 製 純度 は
｡
集菌 した
､
ル
-
ン 交換樹脂 カ ラ ム ク
p ll ホ ス ホ セ ル ロ
した タ
ロ
プロ ピル β
ソ
収集 し た 細胞 を
た｡
っ
グリ セ
･
で 数時間培 養 した 後
C
行
､
質の 発 現 は イ
タ ンパク
37
キ ス 0 4 % ( ,/ v)
エ
｡
え 乙生え聖経基盤
ベ ン
い
て ソ
ゾ フ ラ ン 化合物 と c
キ ン グ法 に よ
-
ア ポ 酵素 の
3350
M
ル ホ ン酸
(H
.
l
､
N
の
m t
り調製 した
) ザ
硫酸 リ チ ウ ム
0 2
､
結晶 は
a
バ
-
､
50
M
m
､
Å で ある
-
バ
ー
こ
とが 判明 し た
溶液 に
､
｡
ア ポ酵 素の
ソ
-
N
-
2
-
ヒ
15 %
-
18 %
ドロ キ シ
た 場合 に 得 ら れ た
定 し 結晶系 は 斜 方晶系 空 間群 は
､
ま ず ア ポ 酵素 の 結 晶 を 得 た 後
､
続
､
｡
溶液 と し て
ー
E P E S ) ( p H 7 5) を 用 い
.
複合体結晶 は
p 2 1 2 12
1
､
キ ン グ法 は
(
/v)
ポリ
チ
レ ン
r
この
｡
a
阻 害剤 を 約
=
93 3
.
1
,
_
グリ
コ
2
タンス
_
結晶 の 結晶学 的 デ
m
M
結 晶 を 約 3 時間痩す方法 で 行 っ た
1 21
エ
テ ル ピベ ラ ジン N
ュ
格 子 定数 は
､
w
Å
､
の
｡
b
=
96 9
.
Å
､
エ
ー
c
ー
ル
タ を決
=
269 3
.
濃度 に 調製 した リ ザ
､
デ
タ
ー
ベ ン
に
ン
マ
およ び
ゾフ ラ
で
B L 6B
ベ ン
ゾ
チ ド性 N
部分 の
ベ ン
で
ワイセ ン
､
76
た
-
阻 害剤s
を用
モ デル
､
筑波 に あ る
た
N
a
行っ た
｡
51
図
ンフ ァク
を用
て
い
タは
トリ
測定 し
･
-
い
複合体 の 立 体構 造 の 解析 は
38 39
c 5 8 27 2
-
c
い
a
N
m t
て 分子置換法 に よ
作成 は
の
を用
5
ト
ー
ー
ガラ ス キ ヤ ピラリ
､
F K E K) の ビ
(P
プ
､
ー
-
グラ
ロ
ム
ー
ム ライ
D EN ZO
/
｡
m t
最 終的 な分子 モ デ ル
｡
フ ォ
7
ク カ メ ラ
ベ ル
っ
複合体結 晶 の 回折 デ
の
m t
フ ラ ン 化合物 の モ デ ル は
ゾ
LI G P L O T
い
N
ヒ
フ ラ ン 化合物 c
m t
a
で 処理 を行
および
追
っ
ン 化合物 と c
ウ ン ト し た 結晶 を 用
s c A L E PA C K
行
哩
て行
､
っ
の
､
プロ グ ラ
た
複 合体 の 立 体構 造 の 中 で
り 決定 し た
プロ グラ
検証 は
既 に 解析 さ れ て
､
､
ム M
ム M O L S C R IP T
｡
122
質( c
a
N
m
t)
｡
ol o c
プ ロ グラ
タ ンパ ク
､
プ
ペ
る
い
77
を用
い
て 構築 し
ムP R O C H E C K
80
､
､
78
R A ST ER3D
そ の 精密化 を
ぉよび
81
､
79
sFC H EC K
c o N S C R IP T
82
､
参考 文献
1
P f all e r
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M
s u r v eill a n c e
Dis
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J
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M
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本学位 論文 の 審 査 は 千 葉大学 大学 院薬 学研 究科 で 指名 さ れ た 下 記 の 審査 委員 に よ り
行われた
｡
主査
千葉大学教授
( 大 学 院薬学研 究院) 薬 学 博 士
石川
副査
千 葉大学教授
( 大 学 院薬学研 究院) 薬 学 博 士
相見則郎
副査
千 葉大学教授
( 大学 院薬学研究 院) 理 学 博 士
石 橋正 己
副査
千 葉大学教授
( 大 学院薬学研 究 院) 薬 学博 士
西 田篤司
副査
千葉大学教授
( 大 学 院 薬学研 究 院) 薬 学博 士
医学博 士
132
勉
山本友 子