PFAPA（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis

小児感染免疫 Vol. 24 No. 2 155
2012
PFAPA（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis
and adenitis）症候群 22 例の臨床症状および
治療に関する検討
1）
1）
田 中 理 砂 本 間 なずな 高 野 忠 将1）
1）
大 石 勉 城 宏 輔1） 要旨 PFAPA（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis）症候群は周
期性発熱症候群の一つであるが，原因遺伝子の同定はなされておらず，発熱の原因も
明らかでない．
当科で経験した PFAPA 症例 22 例について発熱発作時の血清サイトカイン濃度を
測定し，代表的な小児期血管炎症候群である川崎病における血清サイトカイン産生と
比較検討した．
PFAPA 症例では健常対照と比べて IL−6 のみの産生増加が認められた．TNF−αの
増加はごく軽微であった．一方川崎病では，IL−6 に加えて TNF−αや IL−10 の著明な
産生増加も認められた．サイトカイン産生に関連するとされるリンパ球の CD4，CD8，
CD19 陽性細胞比率や HLA−DR 陽性細胞比率は，健常対照や川崎病患者と比べて明ら
かな相違は認めなかった．
PFAPA の主要症状である発熱や倦怠感の出現と IL−6 血中濃度の上昇との関連が強
く示唆された．PFAPA における IL−6 産生機序の解明は今後の課題である．また H2
blocker は患者の 70％に有効で，積極的に投与してもよいと考えられた．PFAPA の発
熱発作のいかなるところに効果を発揮するのか，そのメカニズムを明らかにすること
が重要である．
は じ め に
の遺伝的素因を背景に発症していると考えられて
いたが，近年家族性地中海熱（familial Mediterra-
自己炎症症候群（autoinflammatory diseases）は
nean fever：FMF）をはじめとして，慢性乳児期
autoinflammatory disorders，autoinflammatory syn-
発症神経皮膚関節症候群（chronic infantile neuro-
drome とも呼ばれ，従来の自己免疫疾患とは異な
logic cutaneous and articular syndrome：CINCA）
り，自己抗体や抗原特異的 T 細胞の存在なしに全
や TNF 受容体関連周期性症候群（TNF receptor−
身性の炎症を繰り返す疾患である1）．自己炎症症
associated periodic syndrome：TRAPS）， hyper
候群はこれまで特有の民族，地域に集積して，そ
IgD 症候群などの責任遺伝子が発見されて以来，
Key words：PFAPA，自己炎症症候群，autoinflammatory diseases，H2ブロッカー
1）埼玉県立小児医療センター感染免疫科
〔〒 339−8551 さいたま市岩槻区馬込 2100〕
156
2012
表 PFAPA 症候群の診断基準
1 ）規則的に反復する発熱が 5 歳以前に出現
2 ）上気道炎症状がなく，次のうち少なくとも一つの臨
床所見が出現する
a ）アフタ性口内炎
b ）頸部リンパ節炎
c ）咽頭炎
3 ）周期性好中球減少症を除外する
4 ）エピソードの間欠期には完全に無症状である
5 ）正常な成長，精神運動発達
（文献 3）より引用）
わが国でも遺伝子診断による報告例が増加してき
ている．
Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis,
and adenitis syndrome（PFAPA 症候群）とは非遺伝
性自己炎症性疾患で，周期性発熱，アフタ性口内
炎，頸部リンパ節炎，咽頭炎を主症状とし，5 歳
以下の乳幼児期に発症し，大半は 8 歳頃までに自
然治癒する予後良好の疾患である．1987 年に
Marshall ら2）によって初めて報告され，その後
3）
a
人
7
27％
6
6
5
4 14％
3
3
18％18％
4
4
9％
2
5％ 5％
1
1
2
1
0
＜1
1
2
3
4
5
6
5％
1
7
8
9 歳
b
人
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
73％
16
18％
4
3
5％
1
4
5
1999 年に Thomas ら によって診断基準が確立さ
図 1 初発年齢・周期
れた．病因・病態はいまだ不明で他の自己炎症性
a：初発年齢 b：周期
6 週ごと
疾患にみられるような疾患遺伝子は同定されてい
ない4）．当科を受診し，PFAPA 症候群と診断した
22 症例について臨床症状および血清サイトカイ
ンの動態について検討した．
Ⅰ．対象と方法
2008 年 4 月∼2009 年 10 月までに当科を受診
（Mann−Whitney 検定）により p＜0.05 で統計学的
に有意差ありとした．
Ⅱ．結 果
発症年齢は 4 カ月∼9 歳（平均 2.89 歳）で，4
歳以下の発症例は 19 例と全体の 86％を占めた．
し， 表 に 示 す Thomas ら の 診 断 基 準3）に よ り
発熱の周期は 3 週間が 19％，4 週間が 76％で，6
PFAPA 症候群と診断した 22 症例（男児 16 名，女
週間間隔も 1 例みられた（平均 3.9 週）
．発熱期間
児 6 名）を対象とした．川崎病患児 22 名の治療
は 3∼6 日間が 77％（平均 5.3 日）であった（図
前発熱時を有熱対照とし，治療開始約 3 週間後の
1，2）
．発熱発作時には口腔病変，咽頭炎，扁桃
退院時を無熱対照とした．サイトカイン測定は
炎以外に随伴症状として，上気道炎症状 3 例，関
ELISA（バイオソース社）で行い，リンパ球サブ
節炎 2 例，頭痛 1 例を認めたが，いずれも間欠期
セット解析はフローサイトメトリー（ベックマン
には無症状だった．
コールター社）で行った．
ヒスタミン受容体 H2ブロッカーを 77％の症例
抽出した対象を，後方視的に診療録を参考にし
に使用し，そのうち 70％に有効性を認めた（図
て PFAPA 症候群の特性（年齢，発熱周期，CRP
3）
．H2ブロッカー単独で発熱発作が完全に消失し
値，SAA 値，サイトカイン値）について検討し，
た著効例は 18％（4 例）
，発熱周期の延長または
川崎病患児と比較した．これらの結果は箱ひげ図
発熱期間の短縮，発熱の低減を認めたものは 36％
（Box Plots） で 表 示 し， Wilcoxon 順 位 和 検 定
（8 例）であった．このうち 4 例は，さらに PSL
小児感染免疫 Vol. 24 No. 2 157
2012
（プレドニゾロン）を併用し発熱が完全に消失し
らに川崎病は PFAPA 症候群に対して有意に上昇
た．全症例の 54％で H2ブロッカーの有効性を認
していた．TNF−αは川崎病で有意な上昇を認めた
めた．
が PFAPA 症候群では正常範囲に近いわずかな上
血液・免疫検査では，有熱期に好中球数増多，
昇であった．IL−10 は川崎病では軽度上昇を示す
血清アミロイド蛋白 A（SAA）
，CRP，IL−6，TNF−
ものもあったが，PFAPA 症候群では正常範囲内
αの上昇を認めたが，桿核球増多はなく，IL−1β，
だ っ た． CRP， SAA に つ い て は 川 崎 病 と 同 様
．末梢
IFN−γの上昇もみられなかった（図 4，5）
PFAPA 症候群も著増し，両者において有意差は認
血リンパ球サブセットの解析では発熱発作時に
めなかった（図 7）
．
CD4，CD8，CD19，HLA−DR の増加はなく，明
Ⅲ．考 察
らかな T 細胞活性化や B 細胞，単球の増加は認
めなかった（図 6）．炎症性サイトカインの上昇す
PFAPA 症候群はわが国でも数十例の報告があ
る病態を呈する川崎病と PFAPA 症候群を比較・
検討した．発熱期における両者の比較では IL−6
は両者ともに正常範囲より有意な上昇を認め，さ
人数
6
23％ 23％
5
5
5
18％
4
4
14％
3
3
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
9％
2
2
0
3
4
5
6
7
8
5％
1
9
10 日
図 2 発熱期間
a
μg/ml
1,400
1,200
p＜0.001
4
800
600
23％
14％
4
9％
5
4
3
2
著効
有効
経過
観察中
その他
無治療
著効：H2ブロッカー単独で効果あり．
有効：発熱周期の延長または発熱発作期間の短縮，発
熱のピークの低下を認めるもの．さらに H2ブ
ロッカー治療 8 例中 4 例は PSL を併用し発熱
が消失している．
経過観察中：治療効果判定途中のもの．
その他：PSL のみ使用して効果のあるもの．
b
c
mg/dl
16
pg/ml
60
14
p＜0.001
400
40
8
30
20
4
200
10
2
＊
14
13
発熱あり
発熱なし
0
有効数＝
p＜0.001
50
10
6
0
PSL
18％
12
1,000
有効数＝
H2ブロッカー
36％
図 3 H2ブロッカーによる治療経過
5％
1
1
人
18
21
発熱あり
発熱なし
0
有効数＝
22
14
9
発熱あり
発熱なし
図 4 PFAPA 症候群における SAA，CRP とサイトカイン値（1）
a：SAA（基準値＜6.77） b：CRP（基準値＜0.07） c：IL−6（基準値＜5.45）
158
2012
a pg/ml
b IU/ml
3.0
1.6
11
p ＝0.323
2.5
c pg/ml
22
1.4
1.2
2.0
＊
6
1
p ＜0.001
1.0
0.8
16
0.6
14
0.4
12
0.2
0.5
10
0.0
0.0
有効数＝
−0.2
13
発熱あり
6
発熱なし
p ＝0.585
4
18
1.0
1.5
17
20
有効数＝
13
発熱あり
8
発熱なし
8
有効数＝
14
発熱あり
8
発熱なし
図 5 PFAPA 症候群におけるサイトカイン値（2）
a：IL−1β（基準値＜1.65） b：IFN−γ（基準値＜1.2） c：TNF−α（基準値＜11.39）
a 70
60
b 70
p＝0.392
c 3.0
13
p＝0.938
60
40
40
30
20
有効数 ＝11
発熱あり
21
1.5
30
1.0
20
0.5
10
有効数 ＝11
発熱あり
15
発熱なし
p＝0.979
2
2.0
50
50
2.5
15
発熱なし
11
0.0
有効数 ＝11
発熱あり
15
発熱なし
e
d
40
40
p＝0.186
p＝0.364
30
30
図 6 PFAPA 症候群におけ
20
るリンパ球サブセット
20
10
10
有効数 ＝11
発熱あり
15
発熱なし
0
有効数 ＝11
発熱あり
15
発熱なし
a ：CD4
b ：CD8
c ：CD4／8
d ：HLA−DR
e ：CD19
るが，特異的な治療法はまだ提唱されていない．
ら れ る4）． シ メ チ ジ ン に つ い て は， 1992 年 に
発熱発作を抑制し，その期間を短縮させ，QOL を
Feder らによってその有用性が報告された5）．ヒス
保つことが治療の原則となる．発熱発作初期には
タミン H2レセプター拮抗剤としてのシメチジン
プレドニゾロン 0.5∼1 mg／kg×2／day の内服が
の作用として，T 細胞上の H2レセプター拮抗作用
70∼80％に有効とされる一方で，有熱期間の短縮
によるサプレッサー T 細胞の抑制作用や6），NK
はあるものの発熱発作は完全には抑制されず，発
細胞の活性化，あるいはマクロファージや単球か
熱以外の臨床症状が残存する症例もしばしば認め
らの IL−12 の放出を促進し，IL−2 や INF−γの産
小児感染免疫 Vol. 24 No. 2 159
2012
a
mg/dl
20
図 7
μg/ml
3,000
p＝0.094
a ：発熱期における川崎病
と PFAPA 症候群の比
較．
b ：発熱期における川崎病
と PFAPA 症候群の比
較．
p＝0.404
6
45
2,000
10
1,000
0
有効数＝
％
40
30
0
有効数＝
22
19
川崎病
PFAPA症候群
CRP（基準値＜0.07）
21
16
川崎病
PFAPA症候群
SAA（基準値＜6.77）
％
90
p＝0.06
p＝0.766
80
＊
13
70
20
60
50
10
10
40
0
30
−10
有効数＝
19
川崎病
20
有効数＝
21
PFAPA症候群
Stab
19
川崎病
21
PFAPA症候群
Seg
pg/ml
40
b pg/ml
300
pg/ml
p ＜0.001
p ＜0.001
30
8
50
p ＝0.017
40
200
30
20
20
100
10
10
31
0
有効数＝
20
15
川崎病
PFAPA症候群
IL-6（基準値＜5.45）
0
有効数＝
21
15
川崎病
PFAPA症候群
TNF-α（基準値＜11.39）
生を増強するなどの免疫調節作用をもつことが示
0
有効数＝ 19
14
川崎病 PFAPA症候群
IL-10（基準値＜7.36）
は H2ブロッカーを 77％の症例に使用し，そのう
唆されているが，PFAPA 症候群における作用機序
ち 70％に有効性を認めた．全症例中では 54％で
は不明である．有効性は 30％程度とされ7），通常
H2ブロッカーの効果を認めており，他の治療法に
20∼40 mg／kg／day 分 2 ま た は 150 mg×1∼2／
比して副作用も少ないため PFAPA 症候群の発熱
day の投与で予防投与として行われる．われわれ
発作予防には積極的に使用を試みてもよいと考え
160
られた．われわれは，PFAPA 症候群を疑った症例
に対して抗生剤投与をせず経過観察を行い他の疾
患を除外した後，H2ブロッカーの投与を施行して
いる．原則として数カ月治療を行っても発熱発作
の軽減を認めない，あるいはある程度の有効性は
あるものの症状が残存する症例には PSL を併用
している．
PFAPA 症候群の血液所見の特徴は，発熱時に好
中球優位の白血球増多症，赤沈亢進などの炎症反
応がみられるが，間欠期には正常所見となる点で
ある．またサイトカインは発熱時に炎症性または
Th1 タイプの応答性，すなわち IL−1β，IL−6，IFN−
γなどの上昇を認めると報告されている8∼10）．わ
れわれの症例では，有熱期に好中球数増多，血清
アミロイド蛋白 A（SAA）
，CRP，IL−6 の上昇を
認めたが，桿核球は増加しなかった．また TNF−
αは川崎病で無熱期 12.0（正常値＜11.4）
，有熱期
22.2 で両者に有意差を認めたのに対し，PFAPA
症候群では TNF−α，IFN−γおよび IL−1βの軽度
上昇を認める症例もあったが，多くは正常範囲内
であった．この結果は，IL−6 の上昇がみられるが
TNF−αの上昇はみられないという過去の報告9,11）
に合致するものであった．また，FACS 解析から
は HLA−DR の増加はなく，明らかな T 細胞活性
化や B 細胞，単球の増加は観察されなかった．IL−
6 は活性化 T 細胞でも産生されるが，単球／マク
ロファージがその産生に大きな役割を演じること
が知られている12）．扁桃の免疫染色を行い，IL−6／
CD68 の二重蛍光抗体法を行った吉野らの報告で
は，PFAPA 症候群では単球で IL−6 産生が認めら
れ，IL−6 により活性化された T cell（CD8）が増
加していた13）．PFAPA 症候群の発熱や倦怠感など
の主要な全身的臨床症状は，IL−6 の作用と強く関
連すると考えられる．IL−6 の周期的な産生増加が
一次性か二次性かの鑑別と，周期性の原因がいか
なる機序で引き起こされるかが明らかにされねば
ならない．同時に単球以外の IL−6 産生細胞や
TNF−αの関与のより詳細な解明も今後の課題と
思われる．
本論文の要旨は，第 41 回日本小児感染症学会学
2012
術集会（2009 年，福井）で発表した．
文 献
1）Galeazzi M, et al：Autoinflammatory syndromes.
Clin Exp Rheumatol 24（1 Suppel 40）：S79−85,
2006
2）Marshall GS, et al：Syndrome of periodic fever,
pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr
110：43−46, 1987
3）Thomas KT, et al：Periodic fever syndrome in
children. J Pediatr 135：15−21, 1999
4）Murata T, et al：Diagnosis and management of
periodic fever with aphtous pharyngitis and adenitis （PFAPA）
. Jpn J Clin Immunol 30：101−107,
2007
5）Feder HM Jr.：Cimetidine treatment for periodic
fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 11
（4）
：318−321, 1992
6）大石 勉，他：ヒスタミン H2レセプター拮抗剤
famotidine とヒト末梢血リンパ球の抗原特異的抗
体産生．医学のあゆみ 144：581−582，1988
7）武田広誠，他：シメチジンが奏功した高齢周期性
発熱例．耳鼻臨床 97：69−72，2004
8）Galetto−Lacour A, et al：Bedside procalcitonin
and C−reactive protein tests in children with fever
without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 112（5）
：1054−1060, 2003
9）原美智子，他：PFAPA 症候群の 1 例におけるサ
イトカインの経時的変動の解析．日児誌 110：
939−944，2006
10）Stojanov S, et al：Cytokine profile in PFAPA syndrome suggests continuous inflammation and
reduced anti−inflammatory response. Eur Cytokine Netw 17（2）：90−97, 2006
11）Kawashima H, et al：Highly suspected case of
FAPA（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis）syndrome. Pediatr Int 43（1）
：
103−106, 2001
12）矢田純一：医系免疫学（改訂 11 版）．中外医学社，
東京，2009，320−321
13）吉 野 弥 生， 他：摘 出 扁 桃 に IL−6 を 認 め た
PFAPA の 1 例．日児誌 113（2）
：311，2009
小児感染免疫 Vol. 24 No. 2 161
2012
Clinical and immunological aspects of 22 cases of PFAPA syndrome
Risa TANAKA, Nazuna HONMA, Tadamasa TAKANO, Tsutomu OH−ISHI, Kosuke JOH
Division of Infectious Disease, Immunology, and Allergy, Saitama Children’s Medical Center
PFAPA（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis）is a disorder of childhood characterized by periodic occurrences of fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis, but the causes of clinical signs such as fever and the gene responsible for the
disease have not yet been explained. In this study, a comparison was made of the serum proinflammatory cytokine−concentrations between PFAPA（22 cases）, Kawasaki disease（KD）
,
which is an acute febrile disease of childhood with a distinctive vasculitis and the self−limited
nature of the illness, and the reference value from healthy controls. During PFAPA, only interleukin−6（IL−6）rose significantly accompanying the subtle increment of TNF−α, compared
with the defervescence of PFAPA or healthy control, while IL−6, TNF−α, and IL−10
increased in the febrile period of KD. The serum levels of IL−6, TNF−α, and IL−10 were significantly higher in the febrile period of KD than with PFAPA. The HLA−DR expression on
T−cells, which is thought of as T−cell activation, did not increase in an episode compared
with the afebrile period of PFAPA, and a left shift of neutrophils was uncommon both in
PFAPA and in KD. It was considered that fever and fatigue as the major manifestation of
PFAPA was correlated to a rise of the serum IL−6 concentration. The mechanism of
increased IL−6 production will have to be elucidated. Furthermore, administration of the histamine H2−receptor antagonist（H2−blocker）
, cimetidine, was effective for the prevention and
treatment in 70％ of patients with PFAPA, and so the affirmative use of H2−blocker is
indicated. It should be essential to reveal the mode of action of the H2−blocker on the relief
of fever due to PFAPA.
（受付：2011 年 9 月 7 日，受理：2011 年 12 月 20 日）
＊
＊
＊