心原性心停止に対する静注アミオダロンが 短期予後

Prog. Med.
36(suppl. 1)：443〜447, 2016
シンポジウムⅠ 基調講演
＜心室頻拍・心室細動＞
心原性心停止に対する静注アミオダロンが
短期予後と長期予後に与える効果
網　野　真　理＊
とを報告した．その理由として，リドカインが心静止
はじめに
に関与するとともに，薬剤投与により電気ショックの
心肺蘇生法
（CPR）
における抗不整脈薬の効果に関す
施行が遅れることも指摘している1）．この結果を受け
る多施設前向き大規模研究の歴史を振り返ると，1985
てVandyckeらは，既存の 5 論文をもとに高用量エピネ
年にWeaverら が，リドカインとアドレナリンを比較
フリンの効果をメタ解析した．アドレナリンを平均
検討したのが最初とされる．その後1994年より，プラ
5 ～15 mg投与すると心拍再開（ROSC）は改善したも
セボとアミオダロンを比較したARREST（Amiodarone
のの，生存入院，生存退院は改善せず，高用量投与し
for resuscitation after out ─ of ─ hospital cardiac arrest
ても予後に変化がないことが示された6）．
due to ventricular fibrillation）
研究2），1995年からはア
しかしながらROSCを目的としたアドレナリン投与
ミオダロンとリドカインを比較したALIVE
（Amiodar­
は効果が証明されたことから，
「2010 American Heart
one as compared with lidocaine for shock ─ resistant
Association guidelines for cardiopulmonary resuscita­
ventricular fibrillation）
研究 と続き，2012年にはプラ
tion and emergency cardiovascular care」7）お よ び
セボとアミオダロン，あるいはリドカインを比較した
「Highlights of the 2015 American Heart Association
ROC ─ ALPS
（Resuscitation outcomes consortium ─
8）
Guidelines Update for CPR and ECC」
では，アドレナ
amiodarone, lidocaine or placebo study）
研 究4）も 開 始
リンを 3 ～ 5 分ごとに反復投与することが推奨されて
されている．本邦においては2005年に東京女子医科大
いる．これに従い，有資格の救急隊員が病院前治療と
学の志賀　剛先生が中心となり，ニフェカラントとリ
して患者接触早期にアドレナリンを投与することが可
ドカインを比較したRELIEF
（Refractory VT/VF, pro­
能になった．その後，本邦のデータを用いたHagihara
spective evaluation to differentiate lidocaine efficacy
ら9）の報告によれば，救急隊員がアドレナリンを投与
from nifekalant）
研究5）が行われた．
した15,030例と，投与していない402,158例の心停止
1）
3）
患者を対象に，ロジスティック回帰分析をした結果，
アドレナリンが短期予後・長期予後に
及ぼす影響
アドレナリン投与によりROSCは改善したが， 1 カ月
生存および脳機能予後は逆に悪化した．長期予後の改
Weaverらは，心室細動
（VF）
患者に対してリドカイ
善をも念頭に置いたアドレナリンの投与法について，
ン，あるいはエピネフリンを投与しても生存入院，生
今後検討する必要がある.
存退院は改善せず，非投与群で最も生存退院が多いこ
M. Amino：東海大学医学部循環器内科, SOS-KANTO 2012
study group
＊
アミオダロンの薬理作用
アミオダロン静注薬ではNaチ ャ ネル抑制作用が最
も早く発現し，心室内伝導を抑制することで抗不整脈
──37（443）──
Progress in Medicine Vol. 36 suppl. 1 2016
作用を発揮する10，11）．そのほか，Caチャネル，Kチャ
表 1 脳機能カテゴリー
（CPC）
ネル，Ifチャネル，α受容体，β受容体などに多彩な
CPC 1 ．機能良好
抑制作用を有し ，非常に優れた除細動効果を発揮す
意識清明，労働可能．軽度構音障害や不全麻痺などを含む．
る13）．一方で，これらのマルチチャネル抑制作用は重
CPC 2 ．中等度障害
12）
篤な副作用発現にも関与する．血圧低下にはα受容体
意識あり．観察下でのパ－トタイムジョブ可能．
遮断やCaチャネル抑制などが係る．Caチャネル抑制
CPC 3 ．高度障害
は，徐脈，房室伝導抑制，心機能抑制にも作用する．そ
のほか，過分極活性化環状ヌクレオチド依存性
（HCN）
チャネルやα受容体・β受容体の遮断作用は徐脈に関
連する14）．
意識あり．脳障害により，日常生活に介助を要する．
CPC 4 ．昏睡，植物状態
意識レベル低下．認識力欠如．会話や精神的交流の欠如．
CPC 5 ．死亡，もしくは脳死
ARREST研究2），ALIVE研究3）では，いずれもアミ
オダロン投与群で生存入院率が高いことが示され，そ
除外した16,164例を抽出した．このうち救急隊による
の結果無脈性心室頻拍
（VT）
/VFの第一選択薬にはア
初期心電図がVFであった症例に限ると，合計1,107例
ミオダロン投与が推奨されている ．しかしながら両
（男性902例，女性205例）であった．アドレナリンの有
7）
研究では，生存退院率について明らかにされておらず，
無および総投与量により 3 群に分類すると，通常量
（総
アミオダロンの長期予後改善効果についてはいまもな
量 3 mg以下）投与群226例，高用量（総量 4 mg以上）投
お不明である．上述したようなアミオダロンの薬理作
与群105例，非投与群776例であった．
用が，長期生存に有利に働くのか，不利に働くのか興
患者背景を比較すると，年齢，性差，心停止自宅発
味深い．現在実施中のROC─ALPS研究 では，退院時
生率，自立生活度，目撃の有無，バイスタンダーCPR，
の脳機能予後も含めて解析中であり，その結果が期待
市民による自動体外式除細動器（AED），救急隊による
される．
ショック回数，救急隊による気道確保の各項目におい
4）
て， 3 群間に有意差は認められなかった．心停止の原
SOS−KANTO 2012 study
因が心原性であった割合は，通常量群88.6％，高用量
SOS ─ KANTO（Survey of survivors after cardiac
群86.1％，非投与群88.2％と 3 群で同程度であった．し
arrest in the Kanto area）2012 studyとは，日本救急医
かし，高用量群において，覚知から患者接触までの時
学会関東地方会主導により，二次救命処置を検証する
間，患者接触から病着までの時間が有意に長かった．
多施設共同観察研究である．
関東地方70施設から，
2012
すべての背景因子を説明変数としてアウトカムに対
年 1 月～2013年 3 月までの連続する院外CPAに関す
する多変量ロジスティック回帰分析を施行した． 1 カ
るデータがウツタイン様式にて登録された．われわれ
月生存に対するオッズ比は，非投与群を対照（1.0）とし
は，①アドレナリン投与による短期予後・長期予後，②
た場合，通常量群で0.43
（p＜0.01），高用量群で0.26
（p＜
リドカインを対照としたニフェカラント，アミオダロ
0.01）と低値であった．1 カ月脳機能予後に対するオッ
ンの短期効果，③抗不整脈薬投与による長期予後に関
ズ比も，通常量群0.29
（p＜0.01），高用量群0.19
（p＜0.01）
して解析した．
と低値であった．一方，ROSC，生存入院，24時間生
過去10年間で，緊急医療体制および医療内容は劇的
存において有意差は認められなかった．以上の結果か
に進歩し，
脳虚血を予防する新たな治療法
（脳低体温療
ら，VFに対するアドレナリン投与は短期予後
（ROSC，
法，抗血栓療法，機械的循環補助療法など）
が登場して
生存入院，24時間生存）を改善しないばかりか，1 カ月
いる．脳機能評価には脳機能カテゴリー
（cerebral per­
生存および脳機能予後を悪化させる可能性が示唆され
formance categories，CPC）
を 5 段階に分類したスケー
た．
ルが用いられる（表 1 ）
．今回の検討では，社会的に機
2 ．ニフェカラントとアミオダロンの短期効果
能良好（CPC 1），および中等度障害
（CPC 2）
に分類さ
院外心停止患者16,452例の母集団から，18歳未満を
れる症例を脳機能予後良好群と設定し，アウトカムを
除外した電気的除細動（DC）抵抗性のVT/VF患者1,433
評価した．
例を抽出した．このうち抗不整脈薬を単剤で使用した
1 ．アドレナリン投与による短期予後・長期予後
500例を用いて，リドカインを対照としてニフェカラン
院外心停止患者16,452例の母集団から，18歳未満を
トとアミオダロンの短期予後に及ぼす効果を検討し
──38（444）──
第20回アミオダロン研究会講演集
表 2 電気的除細動抵抗性VT/VF患者に対する抗不整脈薬の効果
（n＝500）
生存入院
24時間生存
OR
CI
p
OR
CI
p
年　齢
女　性
0.98
1.39
0.97〜0.99
0.81〜2.41
＜0.01＊
0.24
0.97
0.78
0.96〜0.99
0.40〜1.51
＜0.01＊
0.46
目撃あり
0.89
0.55〜1.42
0.61
1.27
0.72〜2.22
0.41
バイスタンダーCPRあり
0.96
0.63〜1.48
0.87
1.46
0.89〜2.40
0.13
接触時VT/VFあり
病着前エピネフリン量
2.22
0.91
1.44〜3.42
0.80〜1.03
＜0.01＊
0.12
2.77
0.79
1.66〜4.61
0.66〜0.93
＜0.01＊
＜0.01＊
病着後エピネフリン量
0.84
0.78〜0.90
＜0.01＊
0.79
0.72〜0.86
＜0.01＊
病着時pH
2.15
0.50〜9.29
0.30
4.35
0.78〜24.4
0.10
アミオダロン300 mg
アミオダロン150 mg以下
1.78
3.09
0.90〜3.51
1.55〜6.16
0.10
＜0.01＊
2.97
4.86
1.16〜7.62
1.90〜12.4
0.02＊
＜0.01＊
ニフェカラント
3.21
1.38〜7.44
＜0.01＊
6.68
2.26〜19.7
＜0.01＊
リドカイン
1.00
─
─
1.00
─
─
p＜0.05，有意差あり．
＊
た15）．
高齢であることと，アドレナリン投与量が多いことが
患者の内訳は，リドカイン群73例，ニフェカラント
オッズ比を低下させた．救急隊接触時の心電図波形が
群47例，アミオダロン群380例
（低用量群173例
（125 mg
VT/VFであることはオッズ比を上昇させた．
10分間投与38例，150 mg以下の急速静注135例），高用
心疾患に対するアミオダロンの効果を検証するため
量群207例（300 mg急速静注）
）
であった．各群の背景因
に，二次解析として，心原性心停止403例
（80.6％）
に限
子として，年齢，性別，目撃の有無，バイスタンダー
定して同様の解析を試みた．抗不整脈薬ごとの症例数
CPRの有無，患者接触時での初期心電図波形のVT/VF
は，リドカイン群54/73例
（74.0％），ニフェカラント群
の有無，病着時での心電図波形のVT/VFの有無，覚知
38/47例
（80.9％），ア ミ オ ダ ロ ン 低 用 量 群141/173例
から病着までの時間，CPR中のAED/DCシ ョ ッ ク回
（81.5％），アミオダロン高用量群170/207例
（82.1％）と
数，病着前エピネフリン投与量，病着後エピネフリン
4 群間で有意差はみられなかった（p＝0.40）．多変量ロ
投与量，心原性心停止の有無，病着時pH値・乳酸値・
ジステ ィ ッ ク回帰分析を施行した結果，生存入院の
K値，病着から抗不整脈薬投与までの時間
（15分以内，
オッズ比は，リドカイン群を対照（1.0）とした場合，ニ
16～30分，31～60分，61～120分）
，身長，体重を比較
フェカラント群で3.43
（p＜0.01）
，アミオダロン低用量
した．アウトカムについては，ROSC，生存入院率，24
群で3.84
（p＜0.01）
と高かった．一方，アミオダロン高
時間生存率を評価した．
用量群では1.98
（p＝0.08）
と有意差は認められなかった
背景因子の単変量解析では，1 項目
（病着後のアドレ
（表 3 ）
．24時間生存のオッズ比は，ニフェカラント群
ナリン投与量）
のみ群間で有意差を認めた
（アミオダロ
で7.19，アミオダロン低用量群で5.25，高用量群で3.62
ン高用量群＞アミオダロン低用量群＞ニフェカラント
といずれも有意に高かった（表 3 ）．なお生存入院およ
群＞リドカイン群；6.3 mg，6.1 mg，5.2 mg，4.6 mg）
．
び24時間生存ともに，高齢であることと，エピネフリ
そこでアドレナリン投与量および予後に影響を与える
ン投与量が多いことがオッズ比を低下させた．救急隊
背景因子を説明変数として多変量ロジスティック回帰
接触時の心電図波形がVT/VFであることはオッズ比
分析を施行した．生存入院のオッズ比は，リドカイン
を上昇させた．
群を対照（1.0）とした場合，ニフェカラント群で3.21（p
以上の結果から，VT/VFに対するニフェカラント，
＜0.01）
，アミオダロン低用量群で3.09
（p＜0.01）
と高
あるいは低用量アミオダロンの投与はリドカインに比
かった．一方，
アミオダロン高用量群では1.78
（p＝0.10）
較して生存入院および24時間生存を改善する可能性が
と有意差は認められなか っ た
（表 2 ）
．24時間生存の
示唆された．心停止の原因を心原性例に限定しても同
オッズ比は，ニフェカラント群で6.68，アミオダロン
様の結果であった．
低用量群で4.86，高用量群で2.97といずれも有意に高
3 ．抗不整脈薬投与による長期予後
かった（表 2 ）
．なお生存入院および24時間生存ともに，
院外心停止患者16,452例の母集団から，18歳未満を
──39（445）──
Progress in Medicine Vol. 36 suppl. 1 2016
表 3 電気的除細動抵抗性VT/VF患者に対する抗不整脈薬の効果
（心原性心停止に限る：n＝403）
生存入院
24時間生存
OR
CI
p
OR
CI
p
年　齢
0.98
0.96〜0.99
＜0.01＊
0.97
0.95〜0.99
＜0.01＊
女　性
1.32
0.72〜2.43
0.36
0.61
0.30〜1.24
0.17
目撃あり
0.83
0.49〜1.40
0.48
1.08
0.60〜1.93
0.81
バイスタンダーCPRあり
0.96
0.60〜1.52
0.85
1.31
0.79〜2.19
0.30
接触時VT/VFあり
2.13
1.33〜3.40
＜0.01＊
2.38
1.39〜4.11
＜0.01＊
病着前エピネフリン量
0.93
0.83〜1.05
0.24
0.79
0.66〜0.94
0.10
病着後エピネフリン量
0.84
0.78〜0.91
＜0.01＊
0.80
0.73〜0.88
＜0.01＊
病着時pH
1.97
0.40〜9.71
0.41
3.18
0.53〜19.2
0.21
アミオダロン300 mg
1.98
0.90〜4.23
0.08
3.62
1.12〜8.96
0.02＊
アミオダロン150 mg以下
3.84
1.77〜8.34
＜0.01＊
5.25
1.91〜14.4
＜0.01＊
ニフェカラント
3.43
1.35〜8.67
＜0.01
7.19
2.27〜22.8
＜0.01＊
リドカイン
1.00
─
1.00
─
─
─
＊
p＜0.05，有意差あり．
＊
除外したDC抵抗性のVT/VF患者1,433例を抽出した．
照
（1.0）とした場合のオッズ比を求めると，1 カ月生存
このうち抗不整脈薬の使用の有無に関する記載があっ
はオッズ比1.92
（p＜0.01）
と高値であった． 1 カ月脳機
た1,350例を対象とし，長期予後を評価した ．抗不整
能予後はオッズ比1.44
（p＝0.26）であった．
脈薬投与群は603例，非投与群は747例であった．抗不
傾向スコアマッチングの整合性を評価するために，
整脈薬投与群はリドカイン，ニフェカラント，アミオ
マッチング前の1,350例を対象に，上述したすべての背
ダロンの単独使用のみならず，併用投与例も含まれた
景因子を説明変数として多変量ロジスティック回帰分
が，三種以外の抗不整脈薬の使用例は認められなかっ
析を行った結果，非投与群を対照とした場合の 1 カ月
た．抗不整脈薬投与群と非投与群の患者背景の比較で
生存は，抗不整脈薬投与群でオッズ比1.76
（p＝0.02）と
は，年齢，性別，目撃の有無，バイスタンダーCPRの
高値であった．いずれの解析手法を用いた場合も， 1
有無，患者接触時での初期心電図波形のVT/VFの有
カ月生存に関しては抗不整脈薬投与により改善する可
無，病着時での心電図波形のVT/VFの有無，覚知から
能性が示唆された． 1 カ月脳機能予後は症例数が少な
病着までの時間，CPR中のAED/DCショック回数，病
く多変量ロジスティック回帰分析が不可能であったた
着前エピネフリン投与量，病着後エピネフリン投与量，
め，症例数を蓄積し再検討する必要がある．
16）
心原性心停止の有無，病着時pH値を調査した．アウト
おわりに
カムについては， 1 カ月生存および 1 カ月脳機能予後
を評価した．
SOS─KANTO 2012 studyの母集団を用いた解析で
背景因子の単変量解析では，多くの項目で有意差が
は，VFによる心停止に対するアドレナリンの使用は，
認められた
（年齢，性別，目撃の有無，病着時心電図，
短期予後・長期予後のいずれにも効果的ではなかった．
覚知から病院到着までの時間，ショックの合計回数，
DC抵抗性VT/VF患者に対する薬剤除細動の第一選択
病着後エピネフリン投与量）
．そのため，
多変量ロジス
薬としてリドカインは好ましくなく，ニフェカラント
ティック回帰分析に先行して，傾向スコアマッチング
あるいはアミオダロンの使用が推奨される．ただし，
ア
の手法を用いて背景因子を調整した．最終的に抗不整
ミオダロンを高用量で投与した場合，生存入院および
脈薬投与群396例，非投与群396例を解析対象として抽
24時間生存率が低下する可能性がある．長期生存に関
出した結果，有意差を認める項目は消失し， 2 群の背
しては，いずれの抗不整脈薬が最も優れているかは検
景因子は適正に調整された．心原性心停止の割合は，
討できていない．しかしながら，抗不整脈薬を投与し
抗不整脈薬投与群で317例
（80.1％）
に対し，非投与群
た群は非投与群と比較して 1 カ月生存を改善させたこ
で307例（77.5％）
と同程度であった
（p＝0.38）
．アウトカ
とから，抗不整脈薬を積極的に使用することに悪影響
ムに関して，抗不整脈薬投与を従属変数，非投与を対
は少ないと考えられる．今後，長期予後を念頭に置い
──40（446）──
第20回アミオダロン研究会講演集
た効果的な抗不整脈薬を明らかにすることを目的とし
て，前向きに無作為化多施設研究を行う必要がある．
謝　辞
最後に，SOS─KANTO 2012 studyに参加いただきました
先生方に深く御礼申し上げます．
文　献
1 ）Weaver WD, Fahrenbruch CE, Johnson DD, et al：
Effect of epinephrine and lidocaine therapy on out­
come after cardiac arrest due to ventricular fibrilla­
tion. Circulation　1990；82：2027─2034.
2 ）Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, et al：
Amiodarone for resuscitation after out ─ of ─ hospital
cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J
Med　1999；341：871─878.
3 ）Dorian P, Cass D, Schwartz B, et al：Amiodarone as
compared with lidocaine for shock─resistant ventricu­
lar fibrillation. N Engl J Med　2002；346：884─890.
4 ）Kudenchuk PJ, Brown SP, Daya M, et al：Resuscita­
tion Outcomes Consortium─Amiodarone, Lidocaine or
Placebo Study（ROC─ALPS）：Rationale and method­
ology behind an out─of─hospital cardiac arrest antiar­
rhythmic drug trial. Am Heart J　2014；167：653─659.
5）
Shiga T, Tanaka K, Kato R, et al：Refractory VT/VF,
Prospective Evaluation to Differentiate Lidocaine Effi­
cacy from Nifekalant（RELIEF）Study Investigators.
Nifekalant versus lidocaine for in ─ hospital shock ─ re­
sistant ventricular fibrillation or tachycardia. Resusci­
tation　2010；81：47─52.
6 ）Vandycke C, Martens P：High dose versus standard
dose epinephrine in cardiac arrest ─ a meta ─ analysis.
Resuscitation　2000；45：161─166.
7 ）Field JM, Hazinski MF, Sayre MR, et al：2010 Amer­
ican Heart Association guidelines for cardiopulmonary
resuscitation and emergency cardiovascular care. Cir­
culation　2010；122（18 Suppl 3）：S640─S946.
8 ）American Heart Association：Highlights of the 2015
American Heart Association Guidelines Update for
CPR and ECC.（https://eccguidelines.heart.org/wp ─
content/uploads/2015/10/2015 ─ AHA ─ Guidelines ─
Highlights─English.pdf.）
9 ）Hagihara A, Hasegawa M, Abe T, et al：Prehospital
epinephrine use and survival among patients with
out ─ of ─ hospital cardiac arrest. JAMA　2012；307：
1161─1168.
10）Sugiyama A, Satoh Y, Hashimoto K：Acute electro­
pharmacological effects of intravenously administered
amiodarone assessed in the in vivo canine model. Jpn
J Pharmacol　2001；87：74─82.
11）Yoshioka K, Amino M, Matsuzaki A, et al：Longitudi­
nal analysis of the depressive effects of intravenous
amiodarone on depolarization and repolarization：a
case report. J Cardiol　2009；54：460─465.
12）Kodama I, Kamiya K, Toyama J：Amiodarone：ionic
and cellular mechanisms of action of the most promis­
ing class Ⅲ agent. Am J Cardiol　1999；84：20R─28R.
13）Amino M, Yoshioka K, Opthof T, et al：Comparative
study of nifekalant versus amiodarone for shock ─ re­
sistant ventricular fibrillation in out ─ of ─ hospital car­
diopulmonary arrest patients. J Cardiovasc Pharmacol　2010；55：391─398.
14）Tamura A, Ogura T, Uemura H, et al：Effects of anti­
arrhythmic drugs on the hyperpolarization─activated
cyclic nucleotide─gated channel current. J Pharmacol
Sci　2009；110：150─159.
15）Amino M, Inokuchi S, Nagao K, et al：Nifekalant Hy­
drochloride and Amiodarone Hydrochloride Result in
Similar Improvements for 24─hour Survival in Cardio­
pulmonary Arrest Patients： the SOS─KANTO 2012
study. J Cardiovasc Pharmacol　2015；66：600─609.
16）Amino M, Inokuchi S, Nagao K, et al：Does antiar­
rhythmic drug during cardiopulmonary resuscitation
improve the one─month survival：The SOS─KANTO
2012 study. J Cardiovasc Pharmacol, 2016（in press）
.
──41（447）──