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免疫応答とリンパ球

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免疫応答とリンパ球
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Issue Date
免疫応答とリンパ球
大原, 達
結核の研究 = TUBERCULOSIS RESEARCH, 34: 1-17
1974-03
DOI
Doc URL
http://hdl.handle.net/2115/26828
Right
Type
bulletin
Additional
Information
File
Information
34_P1-17.pdf
Instructions for use
Hokkaido University Collection of Scholarly and Academic Papers : HUSCAP
綜 説
免 疫 応 答 と リ ン パ 球
大 原 達
北海道大学結核研究所細菌部
(昭和 4
8年 9月 2
9日受付)
彼の樹てたクローン選択説の基盤に立って胸腺の免疫学
1.まえがき
巨視的な観察から微視的な観察へと向う研究の方向
的役割に注目し,免疫応答の本態は,抗原刺戟に対する
リンパ球の増殖反応であると述べている。
は,現代科学の多くが辿りつつある 1つの趨勢であるが,
鳥類は胸腺のほかにファブリキウス嚢と呼ばれるリン
免疫学においても,免疫を 1つの生体現象として個体の
パ臓器を有し,生れたばかりの雛からこれらの一方を外
レベノレでこれをとらえていた時代は過ぎ,今や分子レベ
科的に除去すると,それぞれ異なったタイプの免疫学的
ノレ,細胞レベノレから免疫の機構を追究せんとする研究が,
欠陥状態を起こす。すなわち bursa を切除した場合は
漸くその実を結ぼうとしている。かくて近年の免疫化学
免疫グロプリンのレベノレおよび体液性抗体応答に著明な
の進歩は,抗体にいろいろなc1a
s
sのある事を発見し,
低下を起し 6-12),胸腺摘出は遅延型過敏性と同種移植片
遂にその一次構造の大略を明らかにした。 Edelman と
拒否反応 homograftr
e
j
e
c
t
i
o
nの欠如ないし減弱を来た
Porterがこれによって 1
9
7
2年秋にノーベノレ医学生理学
す13-16)。臨床的な観察によれば,先天的に胸腺を欠く
賞を受賞した事は,我々の記憶にまだ新らしし、。かかる
患者 (DiGeorge症候群)は遅延型過敏性を示さず,そ
研究と overlapして,過去十数年来胸腺の意義,骨髄並
のリンパ球は phytohemagglutinin の 刺 戟 を 受 け な
びに胸腺由来リンパ球の役割について非常に多くの業績
い1
0,
1
1,
1
7,
1
8
)。しかし,かかる個体の血中免疫グロプリン
が貯積され,現在の免疫学は,免疫化学的な研究から細
量は正常であり,ある種の抗原に対しては十分な抗体を
胞動態学 cytodynamicsの時代に入ろうとしている。こ
産生する。これと反対に,先天的にトグロプリンを欠く
こでは免疫応答の成立機構を細胞レベルにおいて解析
か,またはその量の著しく低い患者 (Bruton型無ガンマ
し,免疫に与かるリンパ球の役割とその生物学的並びに
グロプリン血症)は正常の胸腺を有し, 正常の遅延型過
免疫学的性状について先人諸家の成績を纏めてみたいと
敏性を示す 19)。
このような事実を綜合すると,免疫担当細胞 1mmu
・
思う。
I
l
. 免疫担当細胞の機能と起源
A. 歴 史 的 観 察
n
o
l
o
g
i
c
a
l
l
ycompetentc
e
l
lであるリンパ球には機能を
異にする 2つのタイプが存在し
1つは主として細胞性
免疫 c
e
l
l
m
e
d
i
a
t
e
dimmunityを司り,他は主として体
免疫応答に関与する細胞が何であるかについて過去い
液性免疫応答 humoralantibodyresponseに関与する
ろいろな説がたてられたが,今日で、は,少なくともその
ものと考えられる。前者は胸腺に由来するリンパ球であ
主役を演ずるものがリンパ球である事に疑いをはさむ余
り
, :
1
走者 '
ibursaに由来するリンパ球である。崎乳類
地はなし、。しかも,免疫に与かるリンパ球には 2つの種
にあっては,後者の型に属するリンパ球の起源は不明で
類があり,抗体産生に当たっては,両者の協同を必要と
あるが,骨髄由来のリンパ球が機能的にみてこれに近い
するニとが分って来た。この基本的な事実は,歴史的に
ものと見なされている。
みると胸腺および鳥類における 7 ァブリキウス嚢 bursa
これら 2種類のリンパ球は,これを形態学的に区別す
F
a
b
r
i
c
i
u
s(哨乳類にあってはこれと同格のもの)の役割
ることは出来なし、。 しかし生物学的,
が明らかにされた事に始まる。
なった性状を有し,細胞学的には異なったマーカーを持
1
9
6
1年 Miller1)は
, 出生直後にマウスの胸腺を摘出
物理化学的に異
つ。両者は上述の如く免疫学的に異なった意義と機能を
すると,末梢血リンパ球が激減すると共に,抗体産生が
有するが,同時にまた,体液性抗体産生に当たっては,
著明に低下することを認めた。同じ頃 Burnet2-5)は
,
後述するように,互に協同作用 c
e
l
lcooperationを営
2
x
むものである。
c
e
l
l(AFC) またはその precursor(AFCP)である。
B
. T 細胞と B 細胞
線照射に対して T,Bj
可細胞は抵抗性に若干の相違があ
1
. 定義と主な性状
a
d
i
o
r
e
s
i
s
t
a
n
t,B 細胞は s
e
n
s
i
t
i
v
eとさ
り
, T 細胞は r
T 細胞とは,胸腺由来細胞 thymus-derivedc
e
l
lの略
れているが,その差は相対的なものに過ぎない。また同
称で,胸腺から末檎に放出されたリンパ球をし、う。胸腺
じく相対的であるが, B 細胞は T 細胞よりも免疫寛容
内に存在するリンパ球は,元来骨髄にその起源を持つ。
を起し難く,これを起した場合も持続期聞は短い 22)。
すなわち骨髄細胞の一部は胸腺に入ってニニで独特な分
2
. リンパ球の芽球化現象 b
l
a
s
t
o
g
e
n
e
s
i
s
化を遂げ,もとの細胞に無い特異抗原を獲得して胸腺細
(
a
) 定義
リンパ球は白血球の一種で,形態学的には
胞 thymocyte となる。その大部分は胸腺内で死滅する
こ乏しく,球形の核とこれを取りまくこく少量の細
特徴i
が
, 一部の細胞*はさらに成熟してここを離れ,牌,胸
μ から 1
5
μ 以上に豆り,便
胞質を持つ。その大きさは 5
管内,各リンパ節などに移動する料。これが T 細胞であ
宜上 5-8μ のものを小リンパ球, 8-12μ のものを中リ
0 T細胞と胸腺細胞とし、う百薬は,
る料 *
乎ぶ。古来,小
ンパ球,それ以上のものを大リンパ球と l
ニこではっき
り区別して用いたし、。後に述べるように,その免疫学的
リンパ球は成熟した細胞で、もはや分化しないものとされ
(
7ーカー
ていたが,この考えは訂正され,現在は抗原刺戟によっ
並びに生物学的性状は互に異なるからである
.の 4参照)。胸腺細胞自体は免疫
の差違については B
て小リンパ球も分裂増殖することが知られている。この
学的な活性に乏しいが, T細胞は十分な免疫機能を備え,
重要な発見の契機になったのは,
Nowe 1l 23 • 24 ) の観察で
c
e
l
l
m
e
d
i
a
t
e
d immunity の主役を担うことは前節に述
ある。彼はヒトの白血球を培養して,これに 7 メ科植物
e
l
l とL、う言葉の代
べた通りである。 thymus-derivedc
phaseolus v
u
l
g
a
r
i
s (インゲンマメ)の抽出物である
e
l
l という
りに,胸腺依存性細胞 thymus-dependentc
phytohemagglutinin(PHA)を加えたところ,培養 2
4
表現を使う学者もある。
時間頃から小リンパ球に形態変化が現われはじめ, 48-
B 細胞と呼ばれるリンパ球は,骨髄由来の細胞 bone
72時間後にはその大半が大型化するのを見た。大型化
marrow-derivedc
e
l
lで,胸腺を通らずに末梢に放出さ
したリンパ球は分裂を起こす状態になっており,芽球様
れ,やがて抗体産生細胞またはその前駆細胞となる。
l
a
s
t
o
i
dc
e
l
lに な っ て や が て 分 裂 m
i
t
o
s
i
s を起
細胞 b
胸腺細胞もまた骨髄に由来することを考えると bone
す。かかる芽球化 b
l
a
s
t
o
i
dtransformationは
, PHA
marrow-derived としづ言葉は必ずしも適当でなく,
のような非特異物質ばかりでなく,特異的な抗原刺戟に
thymus-independentc
e
l
l,non-thymus-derivedc
e
l
l,
よっても起る。 Nowellの 報 告 か ら 3年後, Paermain
bursae
q
u
i
v
a
l
e
n
tc
e
l
l などの表現をとる学者もある。
ら25)はツ反応陽性者のリンパ球を PPDと共に培養し,
B 細胞もまた T 細胞と同様に牌やりンバ節などの末梢
同様な芽球化とリンパ球の分裂を観察した。
リンパ組織内に存在し,細胞表面に抗原と結合するため
nv
i
t
r
oまたは i
nv
i
v
oにおいて,小リン
このように i
e
c
e
p
t
o
rを持つ。ニの r
e
c
e
p
t
o
r の性状は免疫グロ
の r
パ球が特異的または非特異的な因子により,大型化,幼
プリンに極めて近いもので,その特異性は産生される抗
l
a
st
o
g
e
n
e
s
i
sとL、
う
。
右イヒ,芽球化する変形現象を b
体と同ーか,または類似のものとされている。 T細胞も
芽球様細胞は 20-30μ の直径を有し,細胞質はよく発
e
c
e
p
t
o
rを有するが,これ
また抗原と結合するための r
達して強し、好塩基性,好ピロニン性を示す。 PHAによ
が免疫グロプリン様物質であると L、う確証はない。これ
る芽球化現象と抗原によるそれとが同じメカニズムによ
を要するに
T 細胞は抗原と反応する細胞 a
n
t
i
g
e
n
-
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
l(ARC)であるけれども抗体を産生する事は
ないのに対し, B細胞は抗体産生細胞 antibody-forming
キ
料
るか否かは議論の余地があるけれども,形態学的には両
者の聞に差を認めない。
,
(
b
) 特異的並びに非特異的 mitogenに対する T B
成熟動物では,約 1
7
0程度の胸腺細胞が末梢に放出されるに過ぎな L。
、
マウスでは末梢血の 70%,胸管の 80%, リンパ節の 70%,牌の 3
0
7
0,Peyer板の 20%のリンパ球が T 細
胞である 20)。
料* 胸腺を出た T細胞は末梢のリンパ組織に長く止まらず,リンパ管から胸管を経て血行に入り,更に毛細管を
e
c
i
r
c
u
l
a
t
i
o
n とL寸。しかし,もし特異抗原が生体
通ってリンパ節へと,体内を移動する。これを再循環 r
に与えられると, T細胞は抗原の存在する局所のリンパ組織に停留する 21)。このように T細胞には循環性が
あるのに反 C,B 細胞には定着性があるので, 胸管を開いてリンパ球を持続的に流出させると (
t
h
o
r
a
c
i
c
ductd
r
a
i
n
a
g
e
),主として T 細胞が澗渇する。
3
nv
i
t
r
oで b
l
a
s
t
o
両細胞の比較特異抗原に対して i
に対する r
e
s
p
o
n
s
eが殆んど、無いのに,両タイプの細胞
g
e
n
e
s
i
sと m
i
t
o
s
i
sを起こすリンパ球は T 細胞に限ら
を一緒に与えると十分な抗体産生の起こることを観察し
れ
, B細胞は一般にこのような反応を示さない。非特異
た。すなわち B 細胞は T 細胞のへノレパ一作用がないと
T細胞, B 細胞にそれぞれ
抗体を産生しなし、。ただしこの種の抗原でも非常に大量
的な mitogenに対しては,
特有な p
a
t
t
e
r
nがある。 T 細胞は PHAによって m
i
-
t
o
s
i
sを起すが, B 細胞は起さなし、。ただし胸腺細胞は
を用いた場合には, T細胞の欠損を一部分補うことが出
3)らの実験に
来る 3
2
)。抗原に SRBCを用いた S
i
n
c
l
a
i
r3
T 細胞と違って, PHAに殆んど反応しないとされてい
よると,胸腺摘出マウスが正常マウスと比較し得ベき応
る2
6
)。また PHAは,これをセフアローズに結合せしめ
答を示す為には,約 1
0
0倍量の抗原を必要とした。なお,
て不溶性にすると, B細胞を刺戟して免疫グロプリン産
胸腺除去によって免疫反応の低下を来たすのは 19G応
7
)がある。ナタマメから得られる
生を促すと L、う報告 2
答に限られ, 1gM応答は一般にさほど影響を受げないと
ConcanavalinA は
,
T細胞のみならず胸腺細胞もよ
く刺戟するが, Stoboらお)によると少なくとも幼若動物
においては,胸腺細胞の大部分がこれに反応しないとい
されている 3
2,
3
4
3
7
)
。
i
i 胸腺非依存性抗原 thymus.independentantigen
これに属する抗原は T細胞の h
e
l
p
e
r作用なしに抗体を
P
h
y
t
o
l
a
c
c
aa
m
e
r
i
c
a
n
a
)から
う。アメリカヤマゴボウ (
産生し得る。従ってこの種の抗原に対する免疫応答は胸
得られる pokewe巴dmitogen(PWM)は T 細胞ばかり
腺摘出によって何の影響も受けない。例えば S
.
a
d
e
l
a
i
d
e
でなく B 細胞をも s
t
i
m
u
l
a
t
eする。これに反し,肺炎
から抽出した p
olymericformの f
l
a
g
e
l
l
i
n(POL)はそ
o
p
o
l
y
s
a
c
c
h
a
r
i
d
eは
双球菌や腸内細菌から得たIip
の例である。しかし同じ f
l
a
g
e
l
l
i
nでも monomericform
B
細胞に対してのみ分裂を誘起し, T 細胞に対しては m
i
-
のものは胸腺の関与を必要とするお)。抗原が thymus-
togenて
、
な
し
、2
8,
2
9
)
0
dependentであるか independentであるかを決める要
(
c
) T 細胞の産生物
T細胞は,抗原と反応していろ
いろな物質を遊離・分泌することが知られている。その
主なものの名称を挙げれば
macrophagem
i
g
r
a
t
i
o
n
素は,抗原決定基の配列状態にあると考えられ 3
8
),恐ら
く同じ決定基の繰返し構造が非依存性に関係しているも
のと思われる 3
9,
4
0
)
0 POLのほかに,肺炎双球菌や腸内網
i
n
h
i
b
i
t
o
r
yf
a
c
t
o
r(M1F)
,Iymphotoxin
,m
itogenicf
a
c
-
菌のIip
o
p
o
l
y
s
a
c
c
h
a
r
i
d
e(LPS),p
o
l
y
v
i
n
y
l
p
y
r
r
o
l
i
d
o
n
e
r
a
n
s
f
e
rf
a
c
t
o
r,s
k
i
nr
e
a
c
t
i
v
ef
a
c
t
o
r,chemotactic
t
o
r,t
(PVP),keyholel
i
m
p
e
themocyanin (
K
L
H
)
4
1
),Bru2)
2)
c
el
1a4
,f
e
r
r
i
t
i
n4
,MS2ファージ 4
3
)などは良く知られ
n
t
e
r
f
e
r
o
n等で,
f
a
c
t
o
r,i
これらを総称して Iympho・
k
i
n
e
sと呼ぶ。
た胸腺非依存性抗原である。ただし KLHに関しては必
3
. 胸腺依存性による抗原の分類
ずしも報告が一致しておらず,これを胸腺依存性抗原に
(
a
) 胸腺依存性抗原と非依存性抗原生下時に胸腺摘
数える学者もある 4
4,
4
5
)。
出手術を受けた 7 ウスは,免疫応答が著明に低下するこ
上記抗原のうち P
VP46),E
.c
o
l
il
i
p
o
l
y
s
a
c
c
h
a
r
i
d
e4
7
)
,
とを 1
1
.
の A(
1頁)において述べた。これは,胸腺を失
肺炎双球菌の SSS1
I
I
4
8
)のような抗原は単に T 細胞を
e
なうことによってここから放出される T細胞が澗渇 d
必要としないばかりでなく, T細胞の存在はかえってこ
p
l
e
t
eするためである。
れらの抗原に対する免疫応答を障害し,胸腺を取り除く
しかし免疫応答に及ぼす胸腺摘
出の影響は,用いられた抗原によって著しく異なる。あ
ことによって著しく昂進した抗体産生を示す。そのメカ
T細胞を強く必要とする
ニズムは明らかでないが,恐らく①免疫反応に対し阻
が,ある抗原はさほど必要とせず,また,ある抗原はむ
止的に働く寿命の短い T細胞が除去されるためか,ある
る抗原は抗体産生に当たって,
しろ T 細胞の無い場合に強い応答を示す。かかる胸腺
いほ②胸腺摘出によって代償的に B細胞が増加するた
依存性の有無によって,抗原を 2つに分類することが出
めではなし、かと想像される。 Kerbelら岨)はこのような
thymus-independentantigenを“ n
e
g
a
t
i
v
e
l
ythymus-
来る。
i 胸腺依存性抗原 thym
u
s
-dependentantigen
<'
ウスの実験に好んで用いられるヒツジ赤血球 (SRBC)
dependenta
n
t
i
g
e
n
" と呼んで、いる。
(
b
) 胸腺依存性の種属による差違上記のような T細
はその代表的な例で,抗体産生に当たり T細胞の助け
胞要求性の区別は,動物の種属によって態度が異なる。
(
h
e
l
p
e
rf
u
n
c
t
i
o
n
) を必要とする。最初にこの事を実験
例えば,マウスにおいて SRBCは thymus-dependentの
0,
3
1
)であった。彼らは X
的に示したのは, Claman一派3
抗原であるが,ラットにおいては t
hymus-independent
線照射によってリンパ球を死滅させたマウスにおいて,
の抗原である 4
9,
5
0
)。
胸腺細胞または骨髄細胞を単独に与えた場合は, SRBC
(
c
) 胸腺依存性の転換 thymus-independentの抗原
4
hymus-independentの抗原に転換せしめることが
を t
出来る。 Anderssonら5
1
),Mollerら鈎)は E
.c
o
l
iの LPS
を SRBCまたはウマ赤血球に c
o
a
tすることにより,赤
表 1 CBAマウスの免疫担当能力に障害を与
えた場合における末梢リンパ組織中の 0
抗原保持細胞百分率第
Lymph
血球を胸腺非依存性抗原に変化せしめた。すなわち胸腺
;:;d~~' S
p
l
e
e
n Blood
摘出,致死量の X線照射後骨髄細胞を投与したマウス
に れ を TXBマウスと時記。骨髄細胞投与によって保護
すると,動物は死から免かれる)は, SRBCを単独に接
種した場合殆んど免疫反応を示さないが, LPSをこれに
Normal(CBA)
ALSt
r
e
a
t
e
d(CBA)
Neonatalthymectomy(CBA)
∞
6
5
1
0
1
0
3
5
5
5
7
0
5
2
0
5
2
0
c
o
a
tすると, SRBCに対する反応は対照である NXB,
.
,
.
A
d
u
+
l
t
9t
h
R
y
m
+
e
f
c
e
t
t
o
a
m
l
l
y
i
v
e
r(CBA)
ウス (
non-thymectomized,l
e
t
h
a
l
l
yi
r
r
a
d
i
a
t
e
d and
Nude(
c
o
n
g
e
n
i
t
a
l
l
ya
t
h
y
m
i
c
) <10
bonemarrowr
e
p
o
p
u
l
a
t
e
dm
i
c
e
)と同程度に抗 SRBC
応答が現われる。 この場合興味あることは, TXB"<ウ
o
l
e
r
a
n
c
eの状態にしておくと
スを予め LPSに対して t
n
t
i
L
P
S血清を
反応は増強し(胸腺非依存性が高まる), a
<5
* Ra
任
, M.C: i
n“
C
e
l
lI
n
t
e
r
a
c
t
i
o
n
s and Rec
e
p
t
o
rA
n
t
i
b
o
d
i
e
si
n Immune Responses
t al
.
)
, p
.8
4,Acad. P
r
e
s
s
.
(
e
d,O.Makelae
1
9
7
1より。
与えれば反応が低下することである。 LPSは,これを血
表 2 成熟 BALB/cマウスにおける
T 細胞の分布*
o
a
tすることが必要で,別々のノレートで両者を接
球に c
種しても上記の効果は見られない。また同じく胸腺非依
存性抗原である PVPには, LPS のように SRBCを
1ム
∞∞凹何回おおお
ゐ
v
d
egLo
f
a
c
t
o
r
*や細網系細胞の影響を受けつつ分化したもので
PSF-w
腺に入り,ここで胸腺の特異な環境,特にその humoral
崎
前述の如く,胸腺のリンパ球は,骨髄細胞の一部が胸
唱
(
a
) 胸腺細胞および T 細胞の同種抗原 a
l
l
o
a
n
t
i
g
e
n
円$
市山
4
. マウス・リンパ球の同種抗原
b
と考えられる。
eo
t
V63i
ac
電
の代用をすることが依存性転換のメカニズムではないか
﹂h
なしつ, B細胞の DNA合成を刺戟し,部分的に T 細胞
8
p
o
s
i
t
i
v
ec
e
l
l
s
(%)
toH
[山沖白砂川
・札u
r
るので2
8,
2
9
)(3頁参照。 T 細胞に対しては mitogenで
S0
胞に対する非特異的 m
itogen であることが知られてい
T
i
s
s
u
e
l
s
s
u
e
︽ n o - - a
渇 P
c バ,n
、
a
u に 1 LU1n's
団問 d p 況
。, r
戸 α 旧 m b・
1
h h ' k y ,NF 引 句
TTBLSPP
i
n
d
e
p
e
n
d
e
n
tの抗原に変える作用がな L。
、 LPSは B 細
* 向上, p
.
8
5より。
a
: (CBAxC5
L
/
6
)F1マウス。
7B
0・
AKRと名付けられている。両者は抗原的に異なって
ある(胸腺リンパ球の一部は,胎生期に胸腺上皮細胞から
8・
AKR)は AKR株と RF株のマウスがこ
おり,後者 (
6)
分化するという説もあるが 5
2
5
5
),W e
i
s
s5
,Owenら5
7
)
れを有し,前者 (
8
・
C3
H
)はそれ以外の多くの s
t
r
a
i
n,例
H,A,BALB/c,C5
BL,DBA等のマウスに見
えば C3
7
はこれに疑義を述べている)。
胸腺細胞の特徴は,骨髄細胞が最初に持っていた H-2
8
)。胸腺細胞は殆んど 1
∞%近く 0抗原を持
いだされる 5
抗原を失 L、(完全にではなし、),新たに θ抗原を獲得する
つが,これが末梢に出て T 細胞になると 0抗原は減少
5
8)によって初め
e
i
fandAllen
ことである。。抗原は R
し,代わって組織適合抗原 H-2が再び現われて来る。。
て記載されたもので,胸腺に特異的な抗原であるから,
抗原はまた脳にも存在する。その根拠は,胸腺細胞に対
l
l
o
a
n
t
i
g
e
nは B 細胞と鑑別するためのマーカー
この a
n
t
i
8血清の c
y
t
o
t
o
x
i
c
i
t
yが脳組織によって吸収
する a
として役立つ。表 lは正常 CBAマウスのリンパ球とこ
9,
6
めからである。
される 5
れに T 細胞を澗渇せしめるような処置を加えた場合に
さらに,胸腺細胞には T
L
6
1
),L
y
A
6
2
),L
y
B
6
2
入Ly-
ついて 0を持った細胞の百分率を示したものである。ま
C
6
3
),Grx
臼)と名付けられる a
l
l
o
a
n
t
i
g
e
nが存在する。
た成熟マウスのいろいろな組織における T 細胞の分布
TL
抗原は,マウス白血病の研究から見いだされた抗原で
を表 2に示した。
(TL=thymusl
e
u
k
e
m
i
a
),この項に記載する他の a
l
l
o
a
n
司
マウスの場合, 8には 2種類あり,それぞれか C3H,
* 骨髄細胞に胸腺抽出物を作用させると,
t
i
g
e
nと異なり,胸腺細胞だけに存在し, 末梢のリンパ
T 細胞の特徴である θ抗原が出現してくる事を示した報告94)がある。
5
l
l
o
a
n
t
i
g
e
nの分布
表 3 マウス各系における Ly-A,Ly-B,Ly-Ca
(Boyse,E
.A.e
t al
.
: Transplantation,1
1,3
5
1,1
9
7
1より)
、
3
v
Al
Ioantigenspresent
Ly-C
ーょっ
ょっ“ヮ“
M1i1
ム
っ
“
1
11121222
B一
T 一1 1 2 1 2 1 2 2
L一
Ly-A
Mouses
t
r
a
i
n
sa
L
y
o
n
),DBA/2
C3H/An,C3Hf/Bi,CBA/T6(
8
,PL/J,Cs
1
,Ly-C・
1(
N
7
)
AKR,RF/J,CS
7BL/6-Ly-B・
C
S
7BL/
6-Ly-A・
1(
N
8
)
1(
N
8
),CEjJ,
,
1 GRjA
Cs
7BLj6-Ly-B・
N
1
3
)
,Cs
j
J,BALBjc,SJLjJ,
CS7BLj6,Cs
7BLj6-H-2k(
7BLjlO
A,A.S W,1
2
9,LPjJ、NZB,S羽TR,Cs
7BR/J,H-2H,H-2I,
STjbjJ,DA/
HuSn!
J
a
. Jの記号あるものは Jacksonl
a
b
o
r
a
t
o
r
y から購入,他は Boyseらが飼育, 一 : このような分布
の系はマウスに存在しな L。
、
球には存在しなし、。 マウスの s
t
r
a
i
nは TL抗原を持つ
存在する。 Kondaら6
9
)は前者を Thi(=thymusincom-
TL+系とこれを持たない T
L
-系とに分けられるが,い
p
e
t
e
n
t
),後者を Thc(=thymuscompetent)と呼んでい
ずれの系のマウスからも TL+の白血球細胞が発現す
る。要するに後者は T細胞に近い性状を有するもので,
る。従って TLを合成する遺伝子は両方の系に存在し,
この意味から,胸腺髄質は胸腺細胞から T 細胞への成熟
TL一系は何らかの理由でその発現が抑えられているも
を遂げる場所と考えられる 70)。かかる成熟細胞はやがて
のと考えられる。 Ly抗原 (Ly=lymphocyte)は胸腺細胞
胸腺を出て末梢に入るもので,干写言すれば,胸腺細胞と
に高濃度,末梢 T細胞に低濃度に存在し,
A,B,Cの
T細胞の主な相違点は,後者が十分な免疫担当能力を持
いずれも 2つの a
l
l
e
l
eよりなる遺伝座に支配される。こ
つ事,低い密度の θ抗原と高い密度の H-2抗原を有し,
れによってそれぞれ Ly-A・
1または Ly-A・
2,Ly-B・
1
TL抗原を全く欠如する事である。
または Ly-B・
2,Ly-C・
1または Ly-C・
2が発現する。
(
b
) 骨髄細胞および B細胞のレセプター
マウスのいろいろな系統における Ly抗原の分布は表 3
T細胞が体液性抗体を産生する事がない 71)のに対し,
の如くである。 このほか末梢の T細胞にのみ認められ
B細胞は抗体産生能を持つ(あるいは抗体産生細胞の前
l
l
o
a
nt
i
g
e
n として, MSLA65)(mouses
p
e
c
i五cpe
るa
駆細胞となる)。従って B 細胞は,抗原と反応するため
ripherallymphocytea
n
t
i
g
e
n
)が記載されている (T細
2
8
8
)のが特色で
の免疫グロプリン様レセプターを持つ 7
司
II
.
の
胞上の免疫グロプリン様レセプターに関しては I
ある。ゆえにリンパ球の populationを 適 当 な 稀 釈 の
A.の 2において述べる〕。
a
n
t
i
c血清と補体で処理すると, B 細胞を除くことが出
前述の如く,胸腺細胞は末梢の T 細胞に較べると免疫
来る。また B細胞は抗原抗体結合物に対するレセプター
T細胞
を持つから, B細胞を抗体と共に incubate した後,対
に比して抗原の uptakeは殆んど無いに等しし、 6
6,
6
7
)。胸
応する抗原で c
o
a
t したビーズのカラムを通すと, T 細
学的な活性を欠き, i
nv
i
t
r
oの実験においても,
腺リンパ球の大多数,すなわち約 85%(学者によりこの
胞だけが e
f
f
i
u
e
n
tに出てくる。これらの操作はリンパ球
数字は多少異なる)はこのように活性が低しその細胞
浮器産液から T 細胞を分離するのに利用される。 しかし
学的な特徴は, 高レベルの O抗原と極めて少量の H-2
細胞表面の免疫グロプリン (
s
u
r
f
a
c
eimmunoglobulin.
抗原を持ち,ステロイドに感受性が高く, PHAの刺戟
s
I
gと略記)はすべての B 細胞が持つ訳ではなし、。細胞
を受けない 6
8
)ことである。かかる胸腺細胞は主として
内部にこれを含有する B 細胞は s
I
gを欠くか或いは極
皮質 cortexに存在する。
これに対し少数の胸腺リンパ
めて少なく,また細胞内,細胞表面のいずれにもこれを
球すなわち約 15% (同前)は,。抗原の数(密度)が少な
持たない B 細胞も可なり存在する 8
9
)0 s
I
gの H 鎖は主
く比較的 H-2抗原に富み,
ステロイド抵抗性で PHA
に感受性を示す。かかる細胞は主として髄質 medullaに
として μであるが,日鎖, r
鎖も報告されている 90)0 B
細胞は s
I
gの ほ か に MBLA抗原 9
1
)(mouses
p
e
c
i
f
i
c
6
(
c
) T 細胞と B 細 胞 の 比 較
bone marrow-derivedlymphocytea
n
t
i
g
e
n
,
)
, CR抗
原 92) (抗原・抗体・補体複合物に対するレセプター), PC
T 細胞, B細胞の両者を鑑別する諸性状をまとめ,
抗原93) (形質細胞抗原)等の a
l
l
o
a
n
t
i
g
e
nを持つ。
表
表 4に示した。表には,これまで述べた諸点および後に
4 T細胞と B細胞の性状比較
T
目
項
。
B
細 胞
細 胞
細胞表面の同種抗原
抗
TL 抗
Ly 抗
H-2 抗
お1SLA
MSBA
PC 抗
原
十
原
_1)
原
十
lowd
e
n
s
i
t
y
原
十
十
+
+
原
表面免疫グロプリン
存
否
存否両論あり
存
5分子以上
細胞当り 1
0
状
03分子以下
細胞当り 1
L鎖のみ 2),または IgX
d
e
n
s
i
t
y
性
在
H鎖l
主主として μ
表面レセプター
+
抗原に対し
C3
対
十
し
十
免疫複合物に対し
十
処理に対する感受性
X
照
線
射
コノレチコステロイド
r
e
s
i
s
t
a
n
t3)
T細胞より感受性大
4)
s
e
n
s
i
t
i
v
e
ALS5)
感受性高い
感受性低い
感受性低い
Mitogen に対する反応
PHA
PWM
十
+
十
菌体リポ多糖体
十
免疫学的機能
抗体産生
抗体産生せず,へノレパー作用
抗体産生細胞に分化
細胞性免疫
遅延型, GVH 反応,移植免疫の主役
関与しないかまたは補助的
産
lymphokine
免疫グロプリン
生
物
免疫記憶
獲
免疫寛容
なり易く回復遅い
分
獲
得
なり難く回復はやい
布
末
胸
リ
梢
血
管
ンパ節
牌
注
得
90%以上
80-85%
75%
35-40%
1
) 胸腺細胞のみ TL抗原(+)
2)μ 鎖を持つという報告もある
3
) 胸腺皮質細胞は s
e
n
s
i
t
i
v
e,髄質細胞は r
e
s
i
s
t
a
n
t
4
) 骨髄を離れる前の細胞は r
e
s
i
s
t
a
n
t
5
) a
n
t
i
l
y
m
p
h
o
c
y
t
es
e
r
u
m
.
10%以下
15-20%
25%
60-65%
7
述べる性状のほかに,本文では記述を割愛した項目も含
免疫応答におけるマクロファージの関与がどれだけの
意義を持つものかについて,解明すべき点は残されてい
めである。
るが,概括的に言うと,マクロファージは抗原を取り込
1
1
1
. 免疫成立の細胞学的機構
み,これを処理してより効率のよい情報を与え得る形に
生体が免疫応答を行なうには,少なくとも 2種ないし
変え,しかる後抗原刺戟をリンパ球に伝えるものと考え
3種の,異なった c
e!
ll
i
n
eに属する細胞がこれに関与す
られている。確かに KLH,HSA,BSAのような蛋白抗
n
t
i
g
e
n
p
r
o
c
e
s
s
i
n
gc
e
,
l
!
る。すなわち①抗原処理細胞 a
原は,
② a
n
t
i
g
e
n
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
l(ARC)および③抗体産生細
(マクロファージ)と結合した形で与えた方が,免疫原性
これを f
r
e
eの形で与えるよりも腹腔内診出細胞
胞 antibody-formingc
e!
l(AFC)の 3つである。しか
は高い。しかし 7 クロファージはすべての抗原に必要な
し現在,免疫に関する細胞は,学者によっていろいろ異
わけでなく,抗原の種類やその立体構造により,あるも
なった名前が与えられている。例えば, Sercarzand
9
5)の“ X-Y-Z"c
Coons
e
l
l,Clamanら31)の a
u
x
i
l
i
a
r
y
のはマクロファージを必要とし,あるものは必要とせず,
あるものはその中間の態度を取る。 Mosier102)はマウス
f
f
e
c
t
o
rc
e
l
l,Daviesら9
6
)の r
e
a
c
t
o
rc
e
,
l
!
c
e!lおよび e
の牌細胞を試験管内で培養し,容器のプラスチックに付
Kennedyら9
7
)の a
n
t
i
g
e
n
s
e
n
s
i
t
i
v
ec
e
l
l,Shearerら9
8
)
e
l
lpopulation
着するものと付着しないものとの 2つの c
のa
n
t
i
g
e
n
s
e
n
s
i
t
i
v
eu
n
i
tまたは precursoro
fp
l
a
q
u
e
-
を得,前者を“ macrophager
i
c
h
"population,後者を
formingc
e
l
l,恥1akinodanandA
l
b
r
i
g
h
t
9
9
)の PC1お
“lymphocyter
i
c
h
"populationと名付けたが, いずれ
よび PC2 などはその例である。ここでは最も普遍的に
i
l
l
e
randM
i
t
c
h
e
l
l100)の上記命名を
用いられている M
産生はみられず,両方の populationを混ぜ合わせた時
の population も単独にヒツジ赤血球と混ぜた場合抗体
採ることにする。なお a
n
t
i
g
e
n
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
l
*は訳さな
のみ抗体が作られるのを見た。 Sjobergら103) も,異種
い方が意味が明瞭なので,邦訳は与えないことにした。
nv
i
t
r
oの免疫応答には adherentc
e!
l
赤血球に対する i
これら 3つの細胞タイプのうち,抗原処理細胞はマク
(マクロファージと考えられる)と non-adherentc
e
l
lリ
(
ロファージであり, ARC'土 T 細胞, AFCは B 細胞で
ある。ただしこれは免疫応答における細胞聞の相互作用
ンパ球)の両者が必要なことを報告している。 さてマク
を極度に単純化して述べたもので,以下の記述もこのよ
ロファージから T 細胞ないし B 細胞へ伝達される因子
については,これを①抗原情報を持ったマクロファー
うに取り扱うが,実際は抗原の種類や動物の種属によっ
ジ RNA(immunogenicRNA) と す る も の と ② 抗 原
て異なり(例えばウサギ。 1
2
頁参照),必ずしも一概に公
と結合した RNA,すなわちいわゆる superantigen と
式化し得るものではないことをお断りしておく。
考えるものがある。第 1の説を最初に唱えたのは F
i
s
h
-
第一次免疫応答は, ARCがマクロファージの助けを
1
0
4)である。彼は T ファージと共に i
man
nv
i
t
r
oで培
2
o
t
s
e
l
f
借り,またはこれを借りずに,抗原を「非自己 Jn
養したマクロファージから,抗原を含まない RNAを抽
として認識することに始まる。 ARCすなわち T 細胞
出し,次いでこれをリンパ球と共に培養すると,ファー
は,抗原と反応するけれどもそれ自身は抗体を産生する
ジに対する中和抗体が産生されるのを観察した。この場
ことが出来ず,その役割は,抗体産生に必要な刺戟ない
合
,
1頁)で B細胞に与えるの
し情報を適当な方法(後述, 1
られない。この事から,抗原情報を持ったマクロファー
に止まる。 B細胞はこのような刺戟を受けることによっ
ジの RNAが抗体産生の主役を担っていることが分る。
て AFCまたはその前駆細胞 (AFCP)となり,抗体産生
これに対し,第 2の考えをとる Askonasら1侃)や F
r
i
e
d
-
を営む。抗原の一次刺戟を受けると, AFCを生ずると
0
6
)は,粒子状の抗原がマクロファージに取り込
manら1
リンパ球を T2 ファージと共に培養しても抗体は作
共に免疫記憶細胞 memoryc
e
l
lと呼ばれるものを生じ,
まれて処理され,適当な大きさの抗原に変わると共に
これが第二次免疫応答を起こす細胞である。かかる免疫
RNAと結合してより有効な抗原となり,
記憶は T 細胞にも B 細胞にも存在する。ここでは紙数
球に受け渡されるものとみている。 この場合の RNA
の都合上免疫記憶については割愛し,抗原認識機構と抗
は,前者のような抗原情報を持つものでなく,非特異的
体産生機構について細胞レベルから観察してみたい。
に抗原性を高めるアジュパント的な作用を持つに過ぎな
A
. 抗原E
宮、識機構
いと考えられる。上記のような t
h
r
e
e
c
e!
lmodelは Tal-
1
. マクロファージの役割
これがリンパ
)
, P
i
e
r
c
eら1田)によっても唱えられている。
mageら1部
* a
n
t
i
g
e
n
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
lを字義通りに解釈すれば AFCもまた「抗原と反応する細胞」であるが, Abdouら101)
も注意しているように,抗体を産生する細胞に対してはこの言葉を用いるべきでない。
8
2
. T 細胞の抗原受容体
ターを持つことが当然期待される。これに対する諸家の
ARCすなわち T 細胞が抗原を認識するに当って,抗
意見は現在一致しておらず, Ra
任ら 7
6,
1
8
4
)は 1mmuno・
原に特異的に働くのか,それとも非特異的な,マクロ 7
f
l
u
o
r
e
s
c
e
n
c
eおよび immunoradioautographyにょっ
ァージの抗原処理に近いものなのか,については議論の
て T 細胞の表面に Igレセプターを認めることが出来
余地を残しているが,現在 T 細胞が抗原を特異的に認
ず
,P
e
r
n
i
sら
7
7
)
,R
abellinoら7
8
),Unanueら7
9
),Lamelin
識するものであることは,ほほ確立されたと言ってよ
ら8
9
),Takahashiら9
3
),V
i
t
t
e
t
aらlll) も T 細胞表面にお
い。然りとすれば,正常個体の T細胞が抗原を読みとる
ける I
gレセプターの存在を否定している。これに対し,
ための機構,すなわち抗原に対する何らかのレセプター
I
gレセプターの存在を認める学者もまた少なくなし、。
を先天的に持つことが前提条件になる。この考えはク
一般に Igレセプターの存否が議論を呼んだ原因の一端
ローン選択説の立場をとる事になるが,次のような事
は
, T 細胞表面の I
gが存在するにしても極めて微量な
実は,少なくとも部分的にこの説を支持するものと言え
ことにあると考えられる。 Greyら1
1
2
)によると, B細胞
6
0 個あたりの Ig量が 30-90ngであるのに対しへ
は1
ょう。
(
a
) antigens
u
i
c
i
d
e 細胞障害性の強い放射性向位
元素を標識した抗原で動物を免疫し,一定期間後にラベ
牌およびリンパ節の T 細胞 I
gは 1
06個あたり 0.
4-0.6
ng,胸腺細胞のそれは 0.04-0.09ngの微量に過ぎない。
ノレしない同じ抗原を注射して免疫応答を調べてみると、~ossal ら 90) も同様に, T 細胞の Ig レセプターは B 細
抗体は産生されないかまたは著しく産生が低い (
s
u
i
c
i
d
e
胞の I
gレセプターに較べ 2桁ないし 3桁低いことを報
t
e
c
h
n
i
que)
13
,
1
0
7,
1
0
8
)。しかしこの動物の他の抗原に対す
告している。一方, T 細胞の I
gは大部分が細胞膜の内
る応答は正常に保たれる。この事実は,ラベノレした抗原
部に埋没しているため,元来 B細胞とほぼ同程度の量を
e
c
e
p
t
o
rを持った細胞が,抗原と結合する事
に対する r
持つにも拘らず, a
n
t
i
I
g血清が働かないのではないか,
によって放射性元素の働きを受け,死滅した事を示して
とL、う可能性も考え得る。そこで Greyらは 1
1
5
), ①
いる。ただしこれだけでは r
e
c
e
p
t
o
rを持った細胞が T
detergent処理,② u
r
e
a
a
c
i
d処 理 お よ び ③ 凍 結 融 解
0
7
)は v
i
r
g
i
n
細胞か B細胞か明らかでないが, Bastenら1
の 3つの方法で, B細胞を除いた牌の T 細胞および胸腺
Tc
e
l
lの表面に r
e
c
e
p
t
o
rが存在すると考えている。
細胞の s
u
r
f
a
c
eI
gおよび t
o
t
a
lIgを定量した。その結
(
b
) ロゼット形成作用正常マウスの牌細胞浮滋液を
果,処理リンパ球は I
g量が 2倍ないし 4倍に増加する
作ってヒツジ赤血球と混合し,一夜 4Cに放置,これを
のを認め,これが
再浮世産させて顕微鏡下で観察すると,細胞表面に赤血球
証拠はないとしながらも, T 細胞, B細胞聞に I
gのあ
o
s
e
t
t
eを作っている像がみられ
が付着していわゆる r
まり大きな量的差違はないと述べている。 Hammerling
0
T細胞に埋没された Igであるという
る。この事は,マウスのリンパ球がヒツジ赤血球に対す
ら1
1
6
)も同様に,マウスは T 細胞も B細胞もほぼ近い量
e
c
e
p
t
o
rを ap
r
i
o
r
iに持っていることを示してい
るr
のs
I
gを持つと L、
う
。 Greyら1
1
5
)はマウスに増殖した
る
。 B 細胞もロゼットを作るが, r
o
s
e
t
t
e
f
o
r
m
i
n
gc
e
l
l
8
b
e
a
r
i
n
gの lymphomac
e
l
lについて,前記 3つの方
(RFC)の大部分は胸腺特異抗原を持つので,胸腺由来の
法で K 鎖と μおよび
ものと考えられる。かかる RFCはマウスの牌全体で
はJ12
5でラベルした抗 L鎖抗体によるオートラジオグ
1
,
000個から 4,
∞0個存在する 1
0
9,
1
1
0
)。
(
c
) アロタイプ血清による b
l
a
s
t化
r
2鎖を証明した。
Bankhurstら1
1
7
)
ラフィーにおいて, 6時間露出では B細胞だけにしか L
同系動物の間で
鎖を証明出来なかったが,露出時聞を 30日から 60日に
も免疫グロプリンは個体を認識するアロタイプ抗原を
延長すると T 細胞にも L 鎖 抗 原 が 検 出 さ れ る の を 見
持っている。かかるアロタイプ抗原に対する抗血清を正
た。更にまた, T 細胞を抗 I
g抗体で処理すると GVH
常リンパ球に加えて培養すると,大部分のリンパ球は幼
反応や遅延型過敏性が低下すること 11~) , h
a
p
t
e
n
c
a
r
r
i
e
r
若化現象として b
l
a
s
t化する。この事は,殆んどのリン
系抗体産生におけるヘノレパー作用が
g レセプターは 1
05個程度である 7
8,
1
1
3,
1
1
4
)。
*数に寸ると, B 細胞 1個あたりの I
9
有することを示す 1つの事実と見てよいであろう。かか
胞が異なった部分を認識することが考えられる。 Senyk
るI
gレセプターの性質に関しては,これを IgMなし、し
ら1ぬ)は 29のアミノ酸から成る glucagonに対する応答
IgM様物質とするデータ 90.116.124.125)がある一方
e
p
t
a
d
e
c
a
p
e
p
t
i
d
eに
を調べ,抗体の特異性は N 末端の h
L鎖
は証明されるがこれまでに同定されている既存の H 鎖
向けられているが,牌とリンパ節の T細胞は C末端の
は検出できないとするもの 118.126),新らしいタイプの免
dodecapeptideによって刺戟され DNA合成を行なう
疫グロプリン, IgXであろうとするもの 127)などいろい
ことを観察した。すなわちこの実験において, ARC と
ろな報告があって,その本態はし、まだ明らかでない。
AFCのレセプターは質的に異なっており,前者は C 末
3
. T 細胞上の Ig様レセプターと B 細胞 Ig
c
h
i
r
r
端を認識し,後者は N 末端を認識する。同様に S
同
macherら1(0)は BSA,メチノレ化 BSA,ハプテン等を用
レセプターの関係
量的な相違は別として, T 細胞もまた I
g様のレセプ
いた実験で, T細胞と B細胞が BSA分子上の異なった
ターを持つと L、う事実が積み重ねられてくると,次に問
e
p
i
t
o
p
eを認識する可能性を示している。
gレセプターとの関係であ
題となるのは B細胞の持つ I
B
. 抗体産生機構
る。両者の聞には,抗原に対する態度に若干の質的,量
的な差違が認められる。言い換えれば両者は抗原に対す
る感受性と特異性において多少異なる点を持つ。
(
a
) 感受性の相違
1
. hapten.carrierconjugate応答における
細胞間協同作用
抗体産生に当たって,起源、と機能を具にする 2種の細
T 細胞は B細胞に比し温かに少
胞の協同 c
e
l
lt
oc
e
l
l cooperation (
c
o
l
l
a
b
o
r
a
t
i
o
n,
数のレセプターを持つに過ぎないが,抗原に対する感受
s
y
n
e
r
g
i
s
m
)を必要とするという免疫学上の新らしい発
性は高く,
B細胞の認知し得ないような少量の抗原を認
見は, Clamanら30)を初めとする異種赤血球による研
識する四 -131)。この意味から,抗体産生のみを免疫応答
究 100.141-143) と
, Mitchisonl27)に始まる h
a
p
t
e
n
c
a
r
r
i
e
r
の指標とすることは単に AFCを検出するに止まり,抗
系の応答との 2つの実験系によって確立された。ここで
体は産生しないが免疫には参画している細胞を見逃す結
は後者の系について抗ハプテン抗体産生における T-B
果になる,と Abdouら132)は警告している。
協同作用を見て行こう。
(
b
) 特異性の相違既に述べた如く, T細胞は遅延型
ハプテンはその定義が示すように単独では抗体産生の
過敏性, homograft r
e
j
e
c
t
i
o
nのような c
e
l
l
m
e
d
i
a
t
e
d
刺戟とならないが,これは T 細胞がハプテンを認識でき
immunityに関与し, B 細胞は humoralimmunityに
ない 144.1(5)ためと考えられる。従って抗ハプテン抗体を
関与するが,その特異性を細胞レベノレからみると, T細
産生するためには,ハプテンを認識する細胞と c
a
r
r
i
e
r
胞の特異性は B細胞のそれほど厳格でない。例えば,異
を認識する細胞とが,何らかの形で協同しなければなら
ない。 この場合 c
a
r
r
i
e
r
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
lは T 細胞146-1(8)
種赤血球を抗原としたマウスの実験133.134)において,抗
体レベノレ
(
B細胞)でみると互に交叉反応を示さない血
球に対し, T細胞は両者をさほど厳しく区別せず,交叉
反応、を示す場合が甚だ多 L、。またモルモットの実験135)
であり, h
a
p
t
e
n
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
lは B 細胞1(9)である。す
なわち B 細胞は carnerを認識する T 細胞の補助作用
h
e
l
p
e
ra
c
t
i
v
i
t
yを受けることによってノ、プテン抗体を
において, リゾチームに対する抗体は還元・カノレボキシ
産生する。このような補助作用を持つ細胞をヘノレパー細
T細胞に
胞 h
e
l
p
e
rc
e
l
l と呼ぶ。 T 細胞がヘノレパーとして働くた
メチノレ化したリゾチームと交叉反応しないが,
よる遅延型過敏性は強い交又反応を示す。同様な成績は
めには,ハプテンが c
a
r
r
i
e
r分子上に結合していること
他の抗原に対しても見られるが 136.137),一方これと矛盾
を要する 1(6)。なお,ヘノレパー細胞を必要とするのはひと
する成績も報告されている。すなわち h
a
p
t
e
n
c
a
r
r
i
e
r系
りh
a
p
t
e
n
c
a
r
r
i
e
r系の応答ばかりでなく,胸腺依存性
の免疫応答において,活性のない s
p
a
c
e
r分子を hapten
抗原がすべてヘノレパーを必要とすることは言うまでもな
とc
a
r
r
i
e
rの聞に挿入すると,遅延型反応、は起こらなく
い。胸腺非依存性の抗原はこれに反し,直接 B細胞を免
なるのにハプテンに対する二次抗体応答は何ら障害を受
疫すると考えられているが,この場合にもへ Jレバー B細
けな",
1
問。この事は, T 細胞上のレセプターが hapten
胞が存在し, B-Bi
n
t
e
r
a
c
t
i
o
nが起こっている可能性は
とc
a
r
r
i
e
rの両方を含む d
e
t
ai!を認識し, carner構造
否定できない。
の僅かな違いも区別出来るのに対し,
B細胞上のレセプ
ターは c
a
r
r
i
e
r部分までは認識しない事を示すものと考
えられる。
(
c
) 認識部位の相違抗原によっては, T細胞と B細
T 細胞が B 細胞と協同するための条件として, C
l
a
manら150)151)は細胞移入の方法から次のように要約して
いる。①生きた同系 syngeneicの胸腺由来細胞のみが
B細胞と協同する。超音波をかけたり磨砕したりした T
1
0
細胞にはこの働きがない。② X線を照射した T細胞ま
a
r
r
i
e
re
f
f
e
c
tを説明するために,免疫担当細
以前は c
たは異種 xenogeneicの T 細胞は協同しなし、。③ T 細
a
r
r
i
e
r部分の両方を認
胞がハプテンとこれに隣接する c
胞は特異性を持つ。
a
p
t
e
n
このうち①に関しては h
識する必要がある,といういわゆる l
o
c
a
lenvironment
I
II
.B
.の 4参照)
c
a
r
r
i
e
r系応答において異なった報告 (
h
y
p
o
t
h
e
s
i
sが採られた。
があり,また haptens
p
e
c
i五ch
e
lp
e
rT c
e
l
lの存在を
体に c
a
r
r
i
e
r特異性がないこと,ハプテンと c
a
r
r
i
e
rの
152-154) もある。
報告している学者 144,
p
a
c
e
rを入れても c
a
r
r
i
e
re
任e
c
tは変
聞に活性のない s
しかし産生されたハプテン抗
2
. c
a
r
r
i
e
re
f
f
e
c
t
わらないことからこの説に疑義がもたれるに至り,現在
h
a
p
t
e
n
p
r
o
t
e
i
nconjugateで免疫した動物に二次応
a
r
r
i
e
r
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
lの増殖が h
a
p
t
e
n
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l
l
では c
答を起こさせる場合,
o
n
j
u
g
a
t
eに 対 し て の み
同じ c
maximumの応答を起こし,異なった c
a
r
r
i
e
rと結合し
と協同して抗ハプテン応答を促進するというこれ迄述べ
た考えが定説化しているロ
たハプテンによっては,通常抗ハプテン応答を起こさな
3
. a
l
l
o
g
e
n
e
i
ce
鉦e
c
t
いか,または最少限度の反応を示すに過ぎなし、 155-161)。
予め DNP-OVAで免疫したモルモットに同種動物の
carner のこのような作用を“ c
a
r
r
i
e
r巴
妊e
c
t
" と呼ぶ。
リンパ球を受身に移入すると,抗原刺戟を加えなくても
c
a
r
r
i
e
re
f
f
e
c
tについてこれまでに得られた実験成績を
抗 DNP抗体および OVA抗抗体の増強が認められる。
要約すると次の如くである。①特殊な細胞を用いれば
また同種細胞を移入された動物は,思Ijの c
a
r
r
i
e
rと結合
eterologousp
r
o
t
e
i
nとの c
o
n
j
u
g
a
t
eに対
ハプテンと h
したハプテンに対しても二次応答を起すようになる。
a
p
t
e
n
しても二次ハプテン応答を起こす。すなわち h
l
l
o
g
e
n
e
i
ce
任e
c
t と呼ぶ。 この効果
このような現象を a
p
r
o
t
e
i
nc
o
n
j
u
g
a
t
eで免疫した動物の細胞と,最初の
は最初モルモットにおいて記載されたが 175,
1
7
6
),後にマ
p
r
o
t
e
i
nと関係のない secondp
r
o
t
e
i
nで免疫した同系
ウスでも成立することが認められた 177)0 Osborneら177)
動物の細胞を i
nv
i
t
r
oで混ぜ合わせ,
はマウスを DNP一KLHで免疫した後 2週を経て異なっ
これに h
a
p
t
e
n
-
2ndp
r
o
t
e
i
nconjugate を加えると,ハプテンに対する
た系の 7 ウス牌細胞を移入,更に 6日後 DNP-BGGで
二次応答が起こる 162)。 ② i
nv
i
v
o においても同様に,
c
h
a
l
l
e
n
g
e したが,細胞移入を省略した以外は同じ処置
r
o
t
e
i
nc
o
n
j
u
g
a
t
eと 2ndp
r
o
t
e
i
nの両
動物を haptenp
をした対照群が全く反応を示さなかったのに,実験群に
者で免疫しておくと, hapten-2ndp
r
o
t
e
i
nc
o
n
j
u
g
a
t
eに
は明らかな DNP抗体の上昇を認めた。すなわち a
l
l
o・
よって二次抗ハプテン抗体産生が起こる 158,
1
6
3
)。 ③ ま
g
e
n
e
i
ce
f
f
e
c
tが見られる場合には, c
a
r
r
i
e
rs
p
e
c
i
五cな
た
, h
a
p
t
e
n
p
r
o
t
e
i
nconjugateで免疫された動物は,ハ
T細胞のへノレパー作用を必要としない。またこの時移入
プテンを欠く c
a
r
r
i
e
rのみによっても二次ハプテン応答
される細胞は, 正常細胞であっても免疫細胞(二次抗原
を起こし得る 160)。④ i
nv
i
v
oの応答と異なり
に対する)であっても,二次応答の強さに変わりはな L。
、
i
nv
i
t
r
o
で培養された正常牌細胞は,通常の h
a
p
t
e
n
p
r
o
t
e
i
nc
o
n
-
この場合ハプテン抗体を産生するのは, donorの細胞で
j
u
g
a
t
e
(
例えば DNP-HGG,
DNP-BSA,
DNP-KLH等)
ostの細胞である。この事を Katzら175)は次のよ
なく h
に対して primaryの抗ハプテン応答を起こさなし、 164)。
うな巧みな実験で証明した。先ず DNP-OVAで免疫し
onjugateに対して免疫された
この場合,牌細胞が予め c
たs
t
r
a
i
n1
3のモルモットに s
t
r
a
i
n2のモノレモットから
動物から得たものであれば二次ハプテン応答を示すのは
e
c
i
p
i
e
n
tを 2群に
得たリンパ球を受身移入し, 6日後 r
当然であるが, c
a
r
r
i
e
rに用いた p
r
o
t
e
i
nだけで免疫し
分け,一方には DNP-BGGを,他方には食塩水を注射
た牌細胞で、も抗ハプテン応答を起こす1白)。⑤さらにま
する。 boosting1
1日目に動物を殺して牌を取り,両群
た i
nv
i
t
r
o の実験において, 細胞が h
a
p
t
e
n
p
r
o
t
e
i
n
の抗体産生細胞数を数えたが,
c
o
n
j
u
g
a
t
eおよび関連のない 2ndp
r
o
t
e
i
nの両者で免疫
o
r
i
g
i
nを明らかにするために, s
t
r
a
i
n
s
p
e
c
i
f
i
cの抗血清
この際抗体産生細胞の
o
n
j
u
g
a
t
eと反
された動物のものであれば,この細胞は c
を用いた。 すなわち s
t
r
a
i
n1
3のモルモットに作らせた
応しない 2ndp
r
o
t
e
i
nのみによっても二次ハプテン応答
ant
Is
t
r
a
i
n2血清と, s
t
r
a
i
n2に作らせた ant
Is
t
r
a
i
n1
3
r
o
t
e
i
nc
o
n
j
u
g
a
t
e
を示す 166)。⑥ hapten-heterologousp
血清とを用意し, J
e
r
n
eの方法で p
l
a
q
u
ecountを行な
は,次の場合 c
a
r
r
i
e
re
f
f
e
c
t を超越 o
v
e
r
r
i
d
e して二次
う際,これらの抗血清を細胞に働らかせて PFCの由来
ハプテン応答を起こし得る。 (
i
)2回の抗原注射の間隔を
ost
を調べる。得たる結果は抗体産生細胞が完全に h
十 分 延 ば し た と き 167-169)0 (
ii
)h
a
p
t
e
n
h
e
t
e
r
o
l
o
g
o
u
s
o
r
i
g
i
nであることを示していた。 a
l
l
o
g
e
n
e
i
ce
妊e
c
tの
p
r
o
t
e
i
nc
o
n
j
u
g
a
t
eを非常に大量与えたとき 170-173)0 (
i
i
i
)
起こるメカニズムは, donor細胞が h
o
s
tの細胞を攻撃
h
e
t
e
r
o
l
o
g
o
u
sc
a
r
r
i
e
r の抗原性が非常に高いとき 174)。
して GVH反応を起こすためと考えられている。 GVH
1
1
反応によって hostの免疫担当細胞が刺戟を受ける結果,
起こすよう刺戟される 178,
179)0 旬腺摘出による免疫応答
ヘノレパーとして働く細胞が非特異的に増殖し,これにつ
の消失ないし低下は,多量の抗原を与えることによって
AFCPの応答も昂進するのであろう。従って,例え
ある程度補われるが,これは高濃度の抗原が一部 T細胞
れて
ばs
t
r
a
i
n2のモノレモットのリンパ球は子である (
s
t
r
a
i
n
の濃縮作用を代用するものと考えることが出来ょう。い
2Xstrain1
3
)F
Iに a
l
l
o
g
e
n
e
i
ce
f
f
e
c
tを惹起するが,こ
ずれにしても仮説であるから, (
a
)の説を唱える M
i
t
c
h
i
-
の逆,すなわち子の donorc
e
l
lは親の r
e
c
i
p
i
e
n
tにこ
sonらも,同時にこの説の可能性を肯定している。
れを起こし得ない。
F1の細胞は遺伝学的に裁の組織適
合抗原と反応せず,GVH反応が起こらないからである。
(
c
) 液体因子説
この説が (
a
)とはっきり違う点は,
T
細胞と B 細胞が協同するに当たって両者の直接的な接
妊e
c
t¥
thostが既に primingを受け
また a
l
l
o
g
e
n
e
i
ce
触は必要でなく,協同作用は専ら T 細胞の遊離する
ていることを要する。従って同種細胞を先に注射し,あ
s
o
l
u
b
l
ef
a
c
t
o
rによって行なわれるという点である。
とから primingを行なった場合にはこの効果がみられ
Feldmanら180-183)は図 1に示すような 3つの層から成
r
a
f
tc
e
l
lに X 線を照射した後受
ない。 Katzら176) は g
るc
u
l
t
u
r
echamberを考案し,試験管内で T-B協同
身に与えてみたところ, a
l
l
o
g
e
n
e
i
ce
f
f
e
c
tは全く消失し
作用のメカニズムを追求した。用いた抗原は hapten-
ているのを認めた。かかる g
r
a
f
tc
e
l
lは h
o
s
tの細胞に
p
r
o
t
e
i
nconjugateである。最内層(図 1の uppercom-
免疫学的な a
t
t
a
c
kを与えない為と思われる。
partment) の底部は孔径 1μ の nucleporemembrane
これに反
しsyngenelcの細胞を移入する場合はその特異性が重要
をもって中間層(図 1の lowercompartment)と隔てら
な役割を有し, primingを受けた細胞のみが有効であ
るが,
これを強力な X 線に曝してもその効力は失われ
ない。
4
. 細胞間協同作用のメカニズム
抗原が胸腺依存性のものである限り,すべての免疫応
答に T 細胞, B細胞の協同を必要とするが
coopera-
t
i
o
nの機序ないし T細胞の果す役割については,現在
のところ未だ定説がな L、。一般には次のような 3つの考
LOWER
C
:
Oh
4PART
h
4ENT
NUCLEPORE
MEMBRANE
D
I
A
L
Y
S
I
S
MEMBRANE
え方が挙げられており,大きく分ければ両細胞の接触を
要するという説と,
T細胞から出る液性因子を要因と考
える説との 2つに集約出来るであろう。
(
a
) antigen.focusinghypothesis Mitchisonら1岨)
Rajewskyら158,
1
5
9
)によると
T 細胞の役割は c
a
r
r
i
e
r
図 1 Feldmanらの考案した T-B協同作用を
調べるための培養瓶
(Feldman,M.andBasten,A
.
:J
.Exp.Med.
,1972より)
1
3
6,49-67
の determinantを認識することによって抗原を p
i
c
kup
し,同じ分子上にある抗原の他の determinant(
h
a
p
t
e
n
carner系においては h
a
p
t
e
n
)を B細胞上のレセプター
と結合せしめる (
f
o
c
u
sする)ことにある。この場合,抗
原は T 細胞と B 細胞の聞に橋渡しをする役目をし, T,
B両細胞はかかる a
n
t
i
g
e
nb
r
i
d
g
eを介して互に接触す
る。その結果 B細胞は抗体産生細胞に switchされる。
(
b
) antigen.concentratinghypothesis こ れ を 唱
える学者によって多少ニュアンスを異にするが,要する
にi
l
Iiの説と次に述べる説の中間に位する考え方と言って
よかろう。 T 細胞は抗原上の 1つの determinant と反
応して免疫グロプリン様の物質 IgXを産生する。 IgX
は血清中に分泌されることなく他のタイプの細胞,恐ら
くは B細胞に吸着される。この IgXは次いで同じ抗原
上の他の determinantを B細胞の c
r
i
t
i
c
a
lな部位に濃
縮して提示し, B細胞はこれによって容易に抗体産生を
図 2 抗体産生に関与する細胞協同作用のモテソレ
(Feldman,M.:
1
9
7
2より)
J
. Exp. Med. 136,737-760,
1
2
表 5
一次抗体応答に関与する細胞の動物種属による差違*
C
e
l
l
s mediatingt
h
eimmuneresponse
Secondc
e
l
l
Firsic
e
l
l
Animal
s
p
e
c
1
e
s
Functional
type
Rabbit
Macrophage
Mouse
Macrophage Bonemarrow
Third c
e
l
l
nal Organsource Functional Organs
o
u
r
c
e
Organsource Functio
t
y
p
ea
typeb
ワ
a ARC:a
n
t
i
g
e
n
r
e
a
c
t
i
v
ec
e
l.
l
*Abdou,N. 1
.Richter,M:
ARC
Bonemarrow
AFC
ワ
ARC
Thymus
AFC
Bonemarrow
b AFC: antibody-formingc
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Adv. lmmuno.
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9
7
0より
れ,中間層の底部は透析膜によって外層と分離されてい
ギについての報告は数が少ない上に,マウスと異なる点
る
。 c
a
r
r
i
e
rで活性化された T 細胞を最内層に, hapten
が多々あって混乱を来たす恐れがあるからである。表 5
に対して免疫された牌細胞(B細胞とマクロファージを
はマウスとウサギについて免疫に関与する細胞を比較し
含むもの)を中間層に, 十分量の培養液を最外層にそれ
たものであるが,例えば,マウスにおいて抗体産生細胞
ぞれ入れ,これに抗原を加えて培養すると, T細胞と B
の organs
ourceは骨髄である事が確定しているのに,
細胞は nucleporemembraneに隔てられて接触し得な
ウサギではその起源がまだ分っていな L、。最近は SAPP
T,B両細胞を混合培養した場合と同程
organs(
s
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c
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srotundus,appendix,
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sp
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c
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いにも拘らず,
度のハプテン抗体産生が認められた。
この結果から,
T
の総称)がこれに擬せられているけれど,
まだ確定的で
appendixについては否定的な成績も得られて
細胞と B 細胞は直接接触する必要のなし、ことが分る。
はなく,
すなわち細胞間協同作用は T 細胞から遊離する s
u
b
c
e
l
-
いる。更に大きな違いは,ウサギの場合 ARCはマウス
l
u
l
a
r の componentによるもので,抗原の特異性はマ
と違って骨髄由来とされていることである。こうなると
クロファージを介して B 細胞に伝達される。
ウサギにおける胸腺の働きは謎と言わざるを得ない。
ァージの関与する事は,
マクロフ
トリプシン処理によってこれを
除くと免疫応答が低下することから証明された。 T細胞
e
l
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免疫応答を細胞レベルで眺めること,すなわち m
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c
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"については,これが nucleporemembraneを通
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v
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nv
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t
r
oでの免疫反応ないし寛容状態に与かる細
過し透析膜を通過しないことから, T 細胞の持つ mono-
胞のタイプ,機能,生物学的ならびに免疫学的性状を解
mericformの IgM(7SIgM)と抗原との結合物である
8
4)は T-B協同作
と考えられる。更に進んで Feldmanl
析することがここ十年内における免疫学の大きな主題で
あり,多くの業績が集積されて来た。然し現在この研究
用について図 2のようなモテリレを提唱している。すなわ
は発展途中にあり,その意味ではこれまで述べて来た成
ち抗原によって活性化された T 細胞は monomeric な
績も部分的に訂正されることがあるかも知れな L、。これ
IgMレセプターを遊離してこれが抗原と complexを作
が科学の進歩であり,世界の免疫学者が,残された未解
り,更に complexはマクロファージの表面に結合する。
決の分野に向って,更にたゆみない研究を続けることを
a
t
t
i
c
e
これによって抗原決定基の適当に並んだ格子模様 l
期待するものである。
が出来,その結果 B細胞は免疫されて抗体を産生するに
至る。このモデノレで興味ある点は,抗原が胸腺依存性で
引用文献
あると非依存性であるとを問わず,協同作用の最終段階
1
) 乱1
i
l
l
e
r,J
.F.A.P.: Lancet,2,748(
1
9
6
1
)
.
すなわち B 細胞の免疫に当たっては,同じような i
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-
. 乱1
.: New Eng. ]
. Med.,2
6
4,2
4
2
) Burnet,F
(
1
9
6
1
)
.
. M.: B
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. Med.J
.,2,807(
1
9
6
2
)
.
3
) Burnet,F
. M.: The I
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4
) Burnet,F
Harvard Univ. P
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. Cambridge(
1
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2
)
.
.M.andHalmes,M.C
.
: Nature,1
9
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) Burnet,F
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t
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r と抗原の間に起こる,と説
いていることである。
C
. 動物の種属差による免疫担当細胞の相違
これまで、述べて来た細胞レベルにおける免疫疫応答の
研究は,殆んと、すべてがマウスから得られたもので,ウ
サギについての研究成績は意識的に記述を避けて来た O
Richter一派の精力的な一連の研究1
8
7
2
1
8
)を除くとウサ
1
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1
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2
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. and Good,R
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1
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) Cain,W.A.,Cooper,M.D
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. and Good,
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1
) Meuwissen,H.J"VanAlten,P
1
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)
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1
2
) VanMeter,R
.
, Good,R
.A.andCooper,M.D.:
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. Immuno
,
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3
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. Exp.Med.,1
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1
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) Cooper,
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) August,C
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Lancet2,1
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1
9
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)
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) DiGeorge,A
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) Claman,H. N.,Chaperon,E
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. Immuno
,
.
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,237(1971)
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) Dresser,D
. W.: Eur
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. Immuno
,
.
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(
1
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)
.
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) Hess,M. W.: Experimental Thymectomy,
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.
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. Exp. Med.,
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.
.
: Immunology,2
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) Kruger,J
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: Immunology,2
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) Moller,G
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1
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)
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) Talmage,D.W.,Radovich,J
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) Ackerman,G
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.
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. Exp. Med.,
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1
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.andAllen,J
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. Exp.Med.,
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1
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)
.
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)R
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.
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1
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)
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) Greaves,M.F andRa
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.
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Biol
.
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1
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)
.
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.
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1
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)
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6
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L
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1
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.
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3
) Boyse,E
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