慢性喘息モデルによる喘息の 難治化要因に関する研究

岡 山医 誌
(1994)
106,
517∼525
慢 性 喘 息 モデル に よる喘 息の
難 治 化 要 因 に関 す る研 究
第1編
抗 原 の 繰 り返 し吸 入 に よ る慢 性 喘 息 モ デ ル の 作 製
岡 山 大 学 医 学 部 第 二 内科 学 教 室(指
菅
野
words:
chronic
asthma,
re-inhalation,
緒
村 郁 郎 教 授)
尚
(平 成6年2月18日
Key
導:木
受 稿)
animal
model,
late asthmatic
る.さ
言
guinea
らに難 治 性 喘 息 の特 徴 で あ る慢 性発 作 の
発 症 機 序 は,抗
気管 支 喘 息 のなか で もア トピー 型 喘 息 の病 因 ・
pig,
response
原 の 持 続 的 あ る い は 繰 り返 し曝
露 とか 生 体 側 の 反 応 性 や 抗 体 産 生 能8)な ど に依 存
病 態 に関 す る研 究 は近年 長 足 の進 歩 を とげ て い
して い る こ とが 想 定 さ れ る が,い
るが,内 科 領 域 で最 もそ の対 策 に 煩 わ され る難
が 多 く,か か る 諸 問 題 を 解 決 す る た め に は 喘 息
治性 喘 息 の病 因 ・病 態 は,多
モ デ ル に よ る 詳 細 な 検 討 が 必 要 と考 え ら れ る.
くの 要 因 が か らみ
合 っ て い るばか りで な く,ア トピー 型 喘 息の 機
以 上 の 観 点 か ら, LARを
まだ 不 明 の 点
呈 す るモ ル モ ッ トを
序 とはか な り趣 きを異 に して お り,い まだ不 明
用 い て,抗
の 点が 多い.長 年 に わた る教 室 の 難 治性 喘息 症
道 反 応 を検 討 し,慢 性 発 作 状 態 を作 製 し得 る な
例 の検 討1)-3)から,そ の臨 床像 と しては 大部 分 が
ど興 味 あ る成 績 を得 た の で 報 告 す る.
原 を 繰 り返 し吸 入 す る こ と に よ り気
慢性.持 続 型発 作 でか つ 通年 性 で あ り, 40歳 以
対 象
降 に発 症 す る中高 年 発症 型喘 息 群 に ス テ ロ イ ド
依 存性 の 難 治性 喘 息 が 多 い こ とが確 認 され て い
と 方 法
実 験 動 物 に は 約200gの
ハ ー トレー 系 雄 モ ル モ
る.さ らに そ の ア レル ギ ー学 的 特徴 と して,ア
ッ ト31匹 を用 い,飯 島 ら の 方 法9)の 変 法 に て 感 作
トピー 型 喘 息 で のIgEを
した.す な わ ち,抗 原 と してAscaris
介す る反応 系 以 外 に,
IgG系 の反 応 す な わ ちCandida特
異 的 なIgG1
Laboratories,
USA)0.1mlを
suum(Greer
ア ジ ュ バ ン トの 水
抗体4)やリンパ 球 の活 性化5)6)とよ り密 接 に関連 す
酸 化 ア ル ミニ ウ ム10mgと
と もに生 理 食塩 水 で溶
る との 成 績 が現 在 得 られ て い る.か か るア レル
解 して1.0mlと
ギー 学 的 背景 を基 盤 に種 々の 血 液 細 胞 が交 錯 し
を す る こ と に よ り感 作 を行 っ た(Fig.
て相 互 の複 雑 な連 鎖 反 応 系 を形 成 し,そ の結 果
次 い で 感 作 し た モ ル モ ッ トに 第3回
し, 2週 間 隔 で3回
腹 腔 内 に注 射
1).
目の感 作
種 々の 化学 伝 達 物 質 が遊 離 され るい わ ゆ る細 胞
の1週
間 後 か ら抗 原 に よ る吸 入 誘 発 試 験 を 行 っ
反応 型 ア レル ギー7)の機 序 に 基づ いて重 症,難 治
た.す
な わ ち 抗 原 液 と してAscaris
性 喘 息 発作 が発 症 す る と考 え られ る3).
か か る喘 息発 作 は,抗 原吸 入 後3∼10時
を生 理 食 塩 水2.5mlで
間で
suum
0.5ml
希 釈 した も の を作 製 し,吸
入 用 の 箱 に 接 続 し た 加 圧 式 ネ ブ ラ イ ザ ー で1回
誘 発 され,ス テ ロ イ ド剤 以 外 の 治 療 に抵 抗 性 を
に つ き10分 間, 24時 間 間 隔 で 合 計8回
示 し遷 延,重 症 化 しや す い な どの 点 で遅 発 型 気
吸 入 を行 っ た(Fig.
道 反 応 の病 態 と関 連 の 深 い こ とが報 告3)されて い
反 応 を 生 じた モ ル モ ッ トは そ の 時 点 で 吸 入 箱 よ
517
2).途
繰 り返 し
中 で 強 い即 時 型 気 道
518
菅
野
尚
Fig.
Fig.
1 感 作 方 法
り取 り出 し呼 吸 曲 線 を記 録 し た.気
定 は,各
吸 入 前,吸
2 抗 原繰 り返 し誘 発 試 験
道反応の判
入 終 了 直 後 と5時
間 後 に胸
壁 に 取 り付 け た 小 動 物 用 呼 吸 ピ ッ ク ア ップ(日
本 光 電 社 製)か
らの電 気 信 号 をア ン プ で増 幅 し
て 呼 吸 曲 線 を 記 録 し,教 室 の 沖10)の 方 法 に 準 じ,
呼 吸 曲 線 の 呼 気/吸 気 が 平 均2.0以 上 の 場 合 を 気
道 反 応 陽 性 と し た.更
下IAR),遅
response:以
下LAR),
反 応(Dual
asthmatic
response:以
お,内
吸 入 開 始 前 日及 び 各 吸 入 前 に メ ト ピ ロ ン10
mg(A)ま
asthmatic
た は ソ ル メ ドロ ー ル20mg(B)
を 腹 腔 内 投 与 し た.
発 型 気 道 反 応(Late
asthmatic
に 分 類 し た.な
3 メ ト ピ ロ ン 及 び ス テ ロ イ ドに よ る 処 置
に この よ うな気 道 反 応 の
結 果 を即 時 型 気 道 反 応(Immediate
response:以
Fig.
2相 性 気 道
下DAR)
methylprednisolone(ソ
Limited,
因 性 ス テ ロ イ ド分 泌 の 低
ル メ ドロー ル 〓, Upjohn
Japan)20mgを
メ トピ ロ ン 投 与 実 験 と
同 じス ケ ジ ュ ー ル で 腹 腔 内 に 注 射 し た(Fig.
3).
下 が 一 因 と な り発 症 す る と思 わ れ る ス テ ロ イ ド
結
依 存 性 の 難 治 性 喘 息 の 病 態 を 示 す モ デ ル と して,
11-デ オ キ シ コ ル チ ゾー ル か ら コル チ ゾー ル へ の
変 換 に 必 要 な11β-hydroxylaseを
metyrapone(メ
ceutical
と,各
ト ピ ロ ン 〓, Cibagaigi
Co., Japan)10mgを,吸
吸 入1時
抑 制 す る
Pharma
原 繰 り返 し吸 入 に よ る 気 道 反 応 の 発 現 様
式
抗 原 吸 入 後 の 気 道 反 応 の 発 現 様 式 は,メ
入 開始 の前 日
間 前 に 腹 腔 内 へ 注 射 し た.ま
1.抗
果
た
そ の 逆 の ス テ ロ イ ド過 剰 状 態 を作 成 す る た め に,
ロ ン 群,ス
テ ロ イ ド群,無
で も初 回 か らDARが
トピ
処 置 群 の いず れ の群
多 か っ た が,無
処 置群 で
慢 性 喘 息 モ デル の作 製
Table
Fig.
519
1 抗 原 繰 り返 し吸 入 に よる気 道 反 応 の様 式
I:
immediate
L:
late asthmatic
asthmatic
response
D:
dual asthmatic
response
4 8日 間繰 り返 し抗 原 吸 入 した際 の 吸 入5時
間 後 に お け る呼 気/吸 気 の 比 較
Fig.
5 抗 原 吸 入 日数 別 に み た吸 入 直後 に お け る呼 気/吸 気 の 比較
(A)無
処 置群 (B)メ
トピ ロ ン群
response
520
菅
Fig.
野
6 抗 原 吸 入 日数 別 に み た 吸 入5時
尚
間後 に お け る呼 気/吸 気 の 比 較
(A)無 処 置群 (B)メ
トピロ ン群
○ の モ ル モ ッ トは 第1日 目の 吸 入5時 間 後,呼 気/吸 気<2.0で
初 回 時IARの
み し か 出 現 しな い モ ル モ ッ トは,
抗 原 吸 入 を 繰 り返 す う ち に 次 第 にDARを
た(Table
2.繰
呈 し
1).
日 目 に 比 し,第5日
8日 間 の抗 原 吸 入 終 了 時 よ り5時
目 で は 呼 気/吸 気 が 有 意 に 減
少 し て い た(P<0.05).
同 様 に 吸 入5時
り返 し抗 原 吸 入 後 のLARの
あ っ た もの
間 後 に お け る 呼 気/吸 気 の 推 移
比較
を 抗 原 吸 入 日数 別 に 比 較 し た と こ ろ, Fig. 6の
間 後 の 呼 気/
如 く無 処 置 群(A)で
は 抗 原 吸 入1日
目 にLAR
吸 気 の 強 さ を各 々 の 群 で 比 較 した と こ ろ, Fig. 4
陰 性 で あ っ た モ ル モ ッ ト(○
印)が
の 如 く メ ト ピ ロ ン群 で は 無 処 置 群(P<0.05)
重 ね るに 従 っ て 次 第 にLAR発
作 を呈 す る ように
や ス テ ロ イ ド群(P<0.05)に
道反
な っ た.ま
た,メ
応 の 強 さ を 反 映 す る と思 わ れ る 呼 気 の 延 長 が 有
気 は 第1日
目 に 比 し,第8日
意 に 認 め ら れ た.な
て い た(P<0.05).
お,ス
比 べ て,気
テ ロ イ ド群 と無 処 置
群 の 間 に は 有 意 差 が な か っ た こ と よ り,以
下 メ
トピ ロ ン群(B)で
トピ ロ ン 群 と無 処 置 群 で 比 較 検 討 し た.
Fig.
り返 す こ と に よ っ て もIAR,
びLARの
比較
初 回 吸 入 時 に は, LARに
7の 如 く無 処 置 群(A)で
は抗 原 吸 入 を繰
LARと
な 変 化 は な か っ た の に 比 し,メ
比 し てIARの
方が
で は 強 か っ たIARの
方 でLARの
反 応 は逆
に 軽 減 し(P<0.05),一
に 次 第 に 増 強 す る 傾 向 に あ っ た.
IARを
4.抗
け た こ と よ り,吸 入 直 後 に お け る 呼 気/吸 気 を抗
の 結 果, Fig.
5の
トピ ロ ン群(B)
目に は 有 意
が,抗 原 吸 入 を繰 り返 す う ち にanaphylacticな
原 吸 入 日数 別 に 比 較 した.そ
もに有 意
反 応 が 吸 入5日
強 い た め 窒 息 死 に 至 る モ ル モ ッ ト も認 め ら れ た
呈 す る モ ル モ ッ トが 少 な くな る 印 象 を受
は 呼 気/吸
目で有 意 に延 長 し
こ の 呼 気/吸 気 の 推 移 を 平 均 値 で 比 較 す る と,
3.抗
原 吸 入 日数 別 に み たIAR及
抗原吸入を
原 連 続 吸 入 時 の 吸 入 前 に お け る 呼 気/吸 気
の 比較
感 作 モ ル モ ッ トに 抗 原 を 繰 り返 し吸 入 さ せ る
如 く個 々 の モ ル モ ッ トの 呼 気/吸 気 の 推 移 をみ る
と,吸
と,無
に な る こ と か ら,吸 入 直 前 の 呼 気/吸 気 を 吸 入 日
処 置 群 で は 吸 入 日数 に よ る 明 ら か な 変 化
は 認 め られ な か つ た が,メ
ト ピ ロ ン 群 で は 第1
入 前 す で に 明 ら か な 発 作 状 態 を示 す よ う
数 別 に 比 較 し た.そ の 結 果Fig.
8の 如 く無 処 置
慢 性 喘 息 モデ ル の作 製
Fig.
7 投 原 吸 入 日数 別 に み た 吸 入 直 後(● … … ●)及 び 吸 入5時 間 後(●-●)で
521
の 呼気/吸 気(平 均 値)
の推移
(A)無
処 置群 Fig.
(B)メ
トピ ロ ン群
8 抗 原 吸 入 日数 別 に み た吸 入 前 に お け る呼 気/吸 気 の 比較
(A)無
処 置 群 (B)メ
トピ ロ ン群
522
菅
群,メ トピ ロン群 ともに 抗 原吸 入1日
野
目に比 し,
8日 目では有 意に呼 気/吸 気 の延 長がみ られ(P<
尚
関 係 をSasaki14)が 報 告 し て い る.す な わ ちAsca
ris抗 原 に 自 然 に 感 作 さ れ た 皮 内 反 応 陽 性 の 麻 酔
0.01),す な わ ち抗 原 吸入 を重 ね るに従 い24時 間
イ ヌ にAscaris抗
以上 発 作 が 持 続 す る よ うに な る もの と思 われ た.
ピ ロ ン投 与 群 の10匹 にIARが
特 に メ トピ ロ ン群 で は8日 目に は7匹 全 例 が 同
8匹 に はLARも
様 の状 態,す
なわ ち寛 解 期 の な い慢 性 喘 息 発作
の状 態 を呈 す る よ うに な った.
察
ト
出 現 し,そ の う ち
認 め ら れ た の に 対 し,メ
ロ ン 非 処 置 群 の10匹 で はIARの
全 く認 め られ ず,コ
IARに
考
原 を 吸 入 さ せ た と こ ろ,メ
トピ
み でLARは
ル チ ゾー ル低 値 の 状 態 で は
変 化 は な い がLARが
発 現 し易 くな る こ
と を示 唆 し て い る.ま た 江 田15)ら は,プ レ ドニ ソ
重症,難 治 性 喘 息 は通 年 性 で遷 延 す る慢性 発
ロ ン10-20mg/kgを
投 与 し て も モ ル モ ッ トの 喘 息
作 が 臨床 像 の 特徴 で あ り,そ の一 因 と して 抗 原
反 応 は 全 く抑 制 で き な い が,メ
が 持 続 的 あ るい は繰 り返 し曝 露 さ れ て い る こ と
吸 入 前2回
が 想定 され る.か か る観 点 に立 ち,沖11)はLAR
ン でLARを
動 物 モ デ ル を用 い て抗 原 の 再 吸 入誘 発 試 験 を行
い, LAR時
再 吸 入 で は, IAR後 再 吸 入 よ り呼
基礎 と した慢 性 喘 息 発作 を得 る ため に メ トピロ
い る.こ
トピ ロ ン を抗 原
に 分 け て 投 与 す る と,プ
の よ う な事 実 に 基 づ き,今
回LARを
気 の延 長 が 長 時 間 に わ た って 続 い た と報 告 して
い る.そ こ で著 者 は,連 続8日 間抗 原 の 吸 入 を
ン処 置 を し た 群 と,逆
繰 り返 す こ とに よ り, IARか
現 様 式 の 相 違 を 比 較 検 討 し た 結 果,メ
か もLARの
らLARに
な りし
回復 が遅 延 して 顕 著 に呼 気 が延 長
レ ドニ ソ ロ
抑 制 す る こ と が で き た と報 告 して
に ス テ ロ イ ド過 剰 状 態 の
ス テ ロ イ ド投 与 群 及 び 無 処 置 群 で 気 道 反 応 の 発
投 与 群 の 方 が,他
群 に 比 しLARが
トピロ ン
強 くかつ 慢
し,さ らに8日 目に は吸 入 直 前 に も既 に発 作状
性 喘 息 モ デ ル が よ り高 頻 度 に 認 め ら れ た.す
態 を呈 し,前 日の発 作 が 寛 解せ ず持 続 す る,い
わ ち 前 述 の 報 告 と同 様,モ
わ ゆ る慢 性 発 作 状 態 の モデ ル を作 製 す る こ とに
び慢 性 喘 息 の 病 態 は,成
成 功 した.さ らに この状 態 は メ トピロ ン群 で よ
コル チ ゾ ー ル 分 泌 の 低 下 し た 状 態 が 関 連 す る も
り明 瞭 で あ っ た こ とか ら,内 因性 ス テ ロ イ ドの
の と想 定 さ れ た.な
低 下状 態 で はか か る病 態 が よ り顕著 に な り易 い
処 置 群 に8日
こ とが 想定 され た.
LAR時
今 回得 られ た成 績 を喘 息 患者 に あて はめ ると,
ダニ な ど常 時 吸 入 して い る抗 原 に よ りIARを
基
盤 と して発 作 を起 こす 症例 では慢 性 化 しな いが,
LARを
基盤 とす る場 合 に は発 作が遷 延 し次 第に
な
ル モ ッ トのLAR及
人 の難 治 性 喘 息 と同様
お ス テ ロ イ ド投 与 群 及 び 無
間 繰 り返 し 抗 原 を 吸 入 し た 際 の
相 で は 有 意 差 が 認 め ら れ な か っ た が,こ
れ は モ ル モ ッ トが ス テ ロ イ ド過 剰 分 泌 動 物(ス
テ ロ イ ド耐 性 動 物)で
あ る た め と考 え ら れ た.
今 回 の 慢 性 喘 息 モ デ ル 作 製 の た め に 吸 入 させ
たAscaris抗
原 の 量 に 関 連 し て, Ihre16)ら は 抗
慢 性 の発 作 とな るこ とが 想 定 され る. Hutson12)
原 量 に よ り気 道 反 応 に 差 異 が あ る こ と を 報 告 し
らは,経 気 道 感 作 した モル モ ッ トに抗 ヒス タ ミ
て い る.す
ン剤 の 前処 置後 卵 白ア ルブ ミン を吸 入 させ る と,
る とLARの
2時 間後 に ピ-ク を もつIAR,及
と な り,さ ら に 多 量 の 抗 原 量 を 投 与 す る とLAR
時 間後 に2相 性 のLARが
び17時 間 と72
出 現 す るこ とを報 告
な わ ち,ご
く低 濃 度 の 抗 原 量 を 用 い
み 出 現 し,中 等 度 の 抗 原 量 で はDAR
は 出 現 せ ず, IARの
み 出 現 し,低
濃度 の抗 原 で
して い る.今 回 の実 験 で も,さ らに遅 延 型 反 応
は 中枢 気 道 で即 時 型 の閉 塞 をお こ さず末 梢 まで
の 時相 も考 慮 した観 察 が 必 要 と思 わ れ た.難 治
抗 原 が 到 達 す る こ とが 可 能 で あ り,主
性 喘息 患 者 は長 期 間 ス テ ロ イ ド依 存性 に な って
airwayに
い る場 合 が 多い が, Nakazawa13)ら
て い る.従 っ て 抗 ヒ ス タ ミ ン剤17)や β2-agonist18)
のLAR時
は喘 息 患 者
に も血 中 コル チ ゾ ー ル が低 下 して い
お い てLARを
る の も,こ
下 がLARと
思 わ れ る.さ
関 係 が あ る こ と を示 唆 した.ま た
動 物 モ デ ル で も,コ ル チ ゾー ルの低 下 とLARの
生 じ る こ と を想 定 し
の 吸 入 で 前 処 置 し た 患 者 でLARの
る症例 の 多 い こ とを報 告 し,コ ル チ ゾー ルの 低
にsmall
頻度が増え
の よ う な 解 釈 に 合 致 して い る も の と
ら に 喘 息 患 者 で は,空
中の ア レル
ゲ ン は ご く低 濃 度 の た め,日 常IARを
ひ きお こ
慢 性 喘 息 モデ ル の作 製
す こ とは少 な いが,吸 入 され たア レル ゲ ンが 末
梢 に貯 留 され る こ とに よ りLARを
生 じる可 能
性 が推 測 され る.も し少 量 の ア レル ゲ ンが 今 回
523
作 の 抗 原 と し て の 関 与 が 強 く示 唆 さ れ る こ とか
ら,今 後 成 人 の 慢 性 喘 息 とCandida抗
の モデ ルの よ うに長期 に繰 り返 し吸 入 されれ ば,
結 果 と してLARを
原 との 関
連 を検 討 す る 必 要 が あ ろ う.
結
論
生 じ,こ れ を基 盤 に して 気
道 過敏 性 の亢 進 及 び慢 性 喘 息 発 作 が 生 じる もの
と考 え られ た.こ の よ うに慢 性 発 作 の成 立 に 必
気 管 支 喘 息 の 難 治 化 要 因 を検 討 す る 目的 で,
LAR動
物 モ デ ル を 無 処 置 群,ス テ ロ イ ド投 与 群,
要 な外 的要 因 と して,吸 入す る抗 原 量 は重 要 と
メ トピ ロ ン 処 置 群 に 分 け,抗
思 われ るが,本 モデ ル で は抗 原 吸 入 量が 自然 吸
入 させ た 際 の 呼 吸 曲 線 か ら 気 道 反 応 様 式 を検 討
入量 に比 してか な り多 く,生 理 的 な処 理 能 力 を
した 結 果,以
大 き く上 回 っ て い る点 で 問題 を残 して い る.な
お皮 内 テス トの際 に は,低 い抗 原 濃 度 で即 時 型
皮 膚反 応 しか み られ ない もの に さ らに 多 くの 抗
1)感
下 の 成 績 を 得 た.
処 置 群,ス
出 現 頻 度 が 増 し た.
テ ロ イ ド群 で は 発 作 の 強 度
原 量 を用 い る と遅 発 型 皮 膚反 応 が 出 現 す る とい
に 差 は 認 め ら れ な か っ た が,メ
う相 反 す る事 実 もあ り,今 後 は よ り少 な い抗 原
強 いLARが
量 を頻 回に 長期 曝 露 した 際 の発 作 の 反 応様 式 や
また,成 人 の特 に 中高年 発 症 型 難 治性 喘 息 で
は,ダ ニ よ りは む しろCandidaが
3)メ
抗 原 とな る こ
トピ ロ ン群 で は,吸
入 を繰 り返 す に 従
強 さ が 低 下 し, LARは
逆 に増 強 し
た.
4)抗
原 吸 入 を 重 ね る こ と に よ り24時 間 以 上
とが判 明 してお り19),抗原 の相 違 に よって 関与 す
発 作 が 続 き,強
る抗体 系 とか標 的細 胞 な どが 異 な る こ とか ら,
物 モ デ ル が 得 られ た.
成 人 の場合 に は種 々 の病 態 が誘 起 され て,治 療
ト ピ ロ ン群 で は
惹 起 さ れ た.
つ てIARの
気 道過 敏 性 等 の検 討 が 必要 と思 わ れ た.
間連続吸
作 モ ル モ ッ トに 繰 り返 し抗 原 を 吸 入 さ
せ る こ と に よ り, LARの
2)無
原 を8日
以 上,本
いLARを
惹 起 す る慢 性 喘 息 動
モ デ ル の か か る気 道 反 応 は,ヒ
トの
抵 抗性 の 発 作 が惹 起 され 易 い もの と思 わ れ る3).
喘 息 発 症 の 過 程 とか 慢 性 喘 息 発 作 や 難 治 化 を 解
今 回抗 原 としてAscaris
明 す る う え で 有 用 な 手 段 と な り得 る も の と思 わ
suumを
用 い た が,そ
れ 自体 が 好 酸球 遊 走 活 性 を もっ てお り,繰 り返
れ た.
し吸 入 させ る際 にや や 問題 が あ る と考 え られ る.
Kabe20)ら は,モ ル モ ッ トにCandidaのprotein
稿 を終 え る に あ た り御 指 導,御 校 閲 を賜 りま し た
fractionで 感作 後 吸 入 させ る と,即 時 型 反 応 及
恩 師 木 村 郁 郎 教 授 に 深謝 す る と とも に,終 始 懇 切 な
び24時 間後 の遅 延 型 気 道 反 応 がみ られ た こ とか
御指 導 と助 言 を頂 きま した 高 橋
ら, I型 とIV型 ア レル ギー の 関与 を示 唆 して い
し ます.
る.ま たCandidaは,ヒ
トの生 体 内生 着 真菌 で
あ る と共 に 空 中 浮遊 真 菌 で もあ り,慢 性 喘 息発
文
1)
木 村 郁 郎:喘
息 の病 型 とそ の 本 質 論-中
尚,本 論 文 の 要 旨 は,第30回
会(平 成2年4月9日)に
清 講 師 に深 謝 い た
日本胸 部 疾 患 学 会 総
お い て発 表 した.
献
高 年 発 症 型 難治 性 喘 息 の 独 立 性-.日
胸 疾 患 誌(1983)
21, 181
-182 .
2)
木 村 郁 郎:遅 発 ア レル ギー の 発 症 機 序-細
デ ー エ ム ベ ー ジ ャ パ ン,東 京(1985)
3)
高橋
胞 反 応 を 中心 に-;第3回
pp 23-40.
清:中 高 年 発 症 型 難 治 性 喘 息 の機 序:第4回
ル 社,東 京(1988)
4) 小 栗 栖 和 郎,高 橋
免 疫 薬 理 シ ンポ ジ ウム,冨 岡 玖 夫 編,
免 疫 薬 物 療 法 研 究 会 記録 集,山 村 雄 一 編,医 薬 ジ ャー ナ
pp 110-130.
清,多 田 慎 也,宗 田
良,難 波 一 弘,高 田
五 郎,高 橋 寿 保,木 村 郁 郎,谷 崎 勝 朗:成 人 喘 息 に お け るIgGサ
穣,難 波 康 夫,金 広 有 彦,谷 本
ブ ク ラ ス 抗体 に 関 す る研 究
安,木 村
第1報
血
524
菅
清 中 抗 原 特 異 的IgGサ
5)
尚
ブ ク ラス抗 体 と遅 発 型 気 道 反 応 の 関 連 に つ い て.ア レ ル ギー(1991)
金 廣 有 彦,江 田 良 輔,小 栗 栖 和 郎,小 塚 明 子,猪 木 篤 弘,木 村 五 郎,宗
郁 郎:気
田
レル ギ ー(1990)
びmite抗
山 医誌(1990)
木 村 郁 郎:気 管 支 肺 病 変 に お け るア レル ギー と リン パ球.ア
8)
伊 藤 幸 治:実 験 喘 息.臨 免 疫(1985)
and
Takishima
response
10) 沖
レル ギ ア(1990)
K, Chao CL, Kimura
lavage
K, Shimura
and histologic
S, Shindoh Y, Inoue H, Mue S
characterization
of late
asthmatic
山 医誌(1990)
喘 息動 物 モ デル に よる遅 発 型 気 道 反 応 の機
102, 1187-1196.
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和 彦:気 管 支 喘 息 の重 症 難 治化 要 因 に 関 す る研 究.第1編 序 に 関 す る検 討.岡
11) 沖
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原 特 異 的 リンパ 球
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7)
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良,多 田 慎 也,高 橋
管 支 喘 息 の 病 態 に お け る感 作 リンパ 球 の 関与 に つ い て-Candida及
幼 若 化 反 応 に よ る検 討.ア
6)
野
山医 誌(1990)
遅 発 型 気 道 反 応 動 物 モデ ル に おけ る抗 原再
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H,
Yanai M,
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Shimura
S, Okayama
H,
Aikawa
T,
Sasaki
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T: Late
Am Rev Respir Dis
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免 疫 薬 物 療 法 研 究会 記 録 集,山 村 雄 一 編,メ デ ィ
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Late asthmatic
Clin Allergy
reactions
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on the occurence and magnitude
and bronchial
variability
after
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of the late asthmatic
in inhaled
response.
allergen
dose after
Clin Exp Allergy (1989)
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18) Lai CKW, Twentyman
rimiterol
hydrobromide
associated
19)
OP and Holgate ST:
on the occurrence
change in nonspecific
木 村 郁 郎,高
橋
清:老
Allergy
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and magnitude
bronchial responsiveness.
人 喘 息 と そ の 対 策.現
20) Kabe J, Aoki Y and Miyamoto
The effect of an increase in inhaled allergen dose after
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T: Antigenicity
of the late asthmatic
response
and the
Am Rev Respir Dis (1989) 140, 917-923.
17,
of fractions
2308-2312.
from extracts
of Candida albicans.
J
慢 性 喘 息 モ デ ル の作 製
Studies
on the
Part
1.
cause
of intractable
Establishment
asthma
of a chronic
repeated
antigen
Hisashi
Second
Department
Okayama
intraperitoneal
the cause of intractable
injection
of ascaris
animal
asthma
model
model
by
SUGANO
of Internal
Okayama
To elucidate
using
inhalation
University
(Director:
525
Medicine,
Medical School,
700, Japan
Prof.
I. Kimura)
asthma,
guinea
suum as an antigen.
pigs were actively
We repeated
sensitized
by
the inhalation
of
aerosolized ascaris antigen eight times in the animal models which consisted of a non-treated
group, a metopirone-treated
group and a steroid-treated
group. We investigated the course
of asthmatic response by evaluating the ratio of expirations to inspirations after the inhala
tion challenge.
inhalation
non-treated
strong
The frequency
of the antigen.
group
of late asthmatic
There
the asthma
asthmatic
Finally, we established
attack
was prolonged
model will be useful in clarifying
difference
by repeated
in the frequency
group, but the metopirone-treated
with the other two groups.
increased and that of immediate
-treated group.
was no significant
and steroid-treated
LAR compared
response (LAR) was increased
The intensity
group
between
showed
of LAR was gradually
response (IAR) was decreased in the metopirone
a chronic asthma model in which LAR was strong and
over twenty-four
hours.
the causes of intractable
These results suggest
asthma in humans.
that the