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（別添）ICH M7「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中 DNA
（別添）ICH M7「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中 DNA 反応性（変異原性）不純物の評価及び管理」ガイドライン（案） に関する御意見の概要と対応について 意見等概要 No. 対応 全体 1 開発中（臨床試験中）に原薬の合成ルートを変更する等、変異原性不純物のプロフ 評価が必要な場合等については、ガイドライン本文に記 ァイルに影響が出るような変更が生じた場合、その都度評価は必要であるか、また 載しました。必要に応じて Q&A 等での解説も検討して 評価が必要な場合、その評価内容はその都度規制当局に提出することが必要である いきたいと考えます。 か、について示して欲しい。 2 ICH Q3C ガイドラインにて発がん性の考慮によってクラス 1（濃度限度値：2 ppm） ICH Q3C に従った対応が求められます。 に設定されているベンゼンなども、既知の変異原性発がん物質として投与期間に応 じた許容摂取量の算出は可能であるか。 3 抗生物質等の細菌に対して強い毒性を示す化合物は、細菌を用いる変異原性試験で ガイドラインには一般的な事項を示しました。ケースバ の評価（変異原性の有無）が適切ではないと考えるが、このような場合、哺乳類培 イケースの対応が求められる事項ですので具体例の記載 養細胞を用いる変異原性試験の結果も考慮する等の注釈は必要ではないか。 は不要と考えております。 4 ICH Q3A/Q3B には「既に安全性が確認された原薬又は製剤中に認められた不純物や DNA 反応性不純物については、本ガイドラインに基づい 分解生成物については、試験に用いられた試料又はロット中に存在するレベルまで た評価が必要です。 は安全性が確認されたものと考えることができる」旨の記載があるが、この考え方 は本ガイドラインの対象である DNA 反応性不純物にも適用できるのか。 それとも 注 2 にあるように、Ames 試験においては 250 μg/plate 以上の試験濃度が必須とされ るのか。 5 動物実験ではなく代替法によって実験すべきである。動物を使った残酷な実験は今 本ガイドラインは、発がんリスクを動物実験からのデー 世界中で反対されている。EU では化粧品の実験が廃止され国内でも資生堂、マン タの代わりに入手可能なデータを専門家が評価すること ダム等が廃止をして動物を使った実験からようやく脱却してきている。新薬や治療 なども推奨しています。 法を求めているのは人間だけである。ならば本来犠牲となるのも人間であるのが筋 である。無関係で何の罪もない動物をこれ以上殺さないで欲しい。 2 ガイドラインの適用範囲 6 後発品も適用範囲に入れるべきである。製造、適応症などの変更があった市販品が 本ガイドラインは新原薬及び新製剤に対する指針を示す 適用範囲に入るのであれば、同様の対応が必要であると考える。 ことを目的としています。 7 「原薬の合成法が変更された結果、． ．．既存の不純物の許容基準が従来よりも高く ご指摘を踏まえ、日本語の記載を整備しました。 なる場合」との記載があるが、合成法が変わっても許容基準が高くなる例が想像で きない。基準は変わらず、不純物の量が増加し、規準を越えるという意味ではない か。 1 / 8 意見等概要 No. 対応 8 「製剤処方、組成又は製造工程の変更の結果、．．． ．既存の分解物の許容基準が従来 ご指摘を踏まえ、日本語の記載を整備しました。 よりも高くなる場合」との記載があるが、組成又は製造工程の変更の結果、判定基 準が高くなる事例としては、原薬の投与量が低くなる場合等が考えられるが、ここ では、変更によって分解物が増加するという意味ではないか。 9 「次に掲げる～対象としない」対象としない原薬が列記されているが、そのような ご指摘を踏まえ、 「次に掲げる種類の原薬及び製剤」に修 原薬を用いて製造した製剤が適用対象になるかを、明確にして欲しい。 正しました。 10 本ガイドラインは「進行がんを適応症とする医薬品の原薬及び製剤には適用されな 変異原性の有無に関係なく、ICH S9 の適用範囲にある原 い」とあるが、これは原薬又は製剤自体が変異原性を有していない場合にもあては 薬及び製剤には適用されません。 まるか。 進行がんを適応とする医薬品の中にも作用機序により変異原性を有さな いものも考えられ、この場合には変異原性不純物によるリスクが問題となるケース もありうると考えられるため。 11 「香料及び既存の市販製品で使用される医薬品添加物は本ガイドラインの対象外 である。 」: 適用範囲の項で医薬品添加物は対象外として扱えると記載があるもの の、管理戦略の項に「物質特性の管理（原料、出発物質、中間体、試薬、溶媒、一 次包装材料を含む） 」とあるように、不純物管理を適切に行うためには、結局は原 料（添加物）を含む、これらのものについても対象範囲に含めていかざるを得ない ように受け取れるが、添加物を適用範囲から外している理由は何か。 医薬品添加物は原則対象外ですが、製剤に初めて使用さ れ、かつ化学合成された医薬品添加物中の不純物に必要 に応じて利用することができます。生薬及び動植物由来 の医薬品添加物は、原薬と同様、対象外です。また、ご 指摘を踏まえ、ガイドライン本文の記載を見直しました。 3 一般原則 12 「一方、TTC を下回る摂取量であっても理論上、著しい潜在的発がんリスクと関連 種々のケースが想定され、ケースバイケースの対応が求 する活性の高い構造を持ついくつかのクラスが同定されている（12、13）。 」と記載 められます。 されているが、これらのクラスの化合物について摂取量は「0／検出下限以下」と 判断してよいか。 13 「ヒトの一生涯においてあらゆる種類のがんが発生するとされる、3 人に 1 人を上 回る割合に比べても」の文章は唐突に出てくるので、説明不足ではないか。 根拠 資料などを付記する必要があるのではないか。 2/8 Step 2 の根拠資料として参考文献 14、15 を付記していま す。 No. 意見等概要 対応 14 不純物が原薬の代謝物である場合、 「原薬に関する適切な非臨床試験における当該 代謝物の曝露量が投与される原薬中の不純物による曝露量よりも高いと予測され るならば、その不純物は安全性が確認されたものと考えられる」とあるが、この場 合の投与される原薬中の不純物による曝露量とは何を指すのか。 非臨床試験で用 いた原薬中の不純物量と比較するのでよいか。 また、非臨床試験で得られるデー タは AUC などの血中濃度であり、単純に原薬中の不純物量と比較できない。ICH Q3A/B では曝露量の比較はされていないので、原薬の非臨床試験で代謝物として評 価されていれば、安全性が確認されたものとみなして構わないか。 ご指摘を踏まえ、ガイドライン本文の記載を修正しまし た。 なお、代謝物の変異原性評価は、本ガイドラインの範囲 外になります。 4.1 原薬の化学、製造及び管理に対する承認後の変更 「製造場所の変更に関しては、通常、変異原性不純物のリスクの再評価は不要であ 付録 1 の記載をご参照ください。 15 る。 」製造場所の変更先が新たな原薬製造所でも再評価不要ということか。 記載から「同じ合成ルートで」あれば評価は不要と解釈できる。しかし、同じ合成 申請者の知識に応じ、リスクに基づいた対応が期待され 16 ルートでも使用する原材料（原材料中の不純物／不純物量も含む）や助剤等の違い ます。 により、例えば、副反応によって生じる不純物／不純物量は必ずしも同じとは限ら ない。同じ合成ルートであれば評価不要と読める記載は、慎重にすべきではないか。 4.2 製剤の化学、製造及び管理に対する承認後の変更 17 「新たな変異原性分解物又は既存の変異原性分解物に対する従来よりも高い判定 ご理解いただいている通りです。 基準に関する潜在的リスクの評価に含めるべきである」との記載があるが、組成又 は製造工程の変更の結果、判定基準が高くなる事例としては、原薬の投与量が低く なる場合等が考えられるが、ここでは、変更によって分解物が増加するという意味 ではないか。 4.3 市販製品の臨床使用に対する変更 18 19 市販製品の臨床使用の変更について、変更のレベルによっては、変異原性不純物の 再評価が必要となる可能性があるが、再評価した結果は規制当局に提出する必要が あるのか。 また提出の必要がある場合は、当該変更の申請時の資料に含めること が適切と考えられるが、その場合、具体的に CTD のどこに含めればよいか。 ケースバイケースの対応が求められる事項ですので、個 別に相談して頂きたいと考えます。 詳細な解説等が必要であれば、Q&A 等での対応を検討し たいと思います。 「適応症が高い許容摂取量が正当化されている重篤若しくは生命を脅かす疾患（7.5 ご指摘を踏まえ、日本語の記載を整備しました。 項）から既存の不純物の許容摂取量がもはや適切ではない重篤度が低い疾患に対す る適応症に変更される場合がある」との記載は「に対応する適応症」を削除しては 如何か。 3/8 No. 意見等概要 対応 20 「新たな投与経路又は妊婦及び／又は小児を含む患者集団への適応拡大に伴 う・・・一般に再評価は必要とはならない。 」とあるが、根拠について説明して欲 しい。妊婦や小児で感受性が高いことは想定されないのか。 根拠については、7 項をご参照ください。。 5.1 合成不純物 21 報告の必要な閾値以下で構造既知の不純物はハザード評価が不要と考えてよいか。 構造既知の不純物は、ハザード評価が期待されます。 ガイドラインでは、報告の必要な閾値以上の不純物において、ハザード評価が求め られているため。 22 出発物質とは、承認申請書に記載する出発物質との理解でよいか。 承認申請書の ご理解いただいている通りです。 出発物質と製造サイトの出発物質が異なるケースもあるため、出発物質の定義につ いて確認したい。 23 合理的に予測される反応副生成物を潜在的不純物とみなすことに異議はないが、実 潜在的な不純物の評価については、持ち越されるリスク 際の不純物として一定濃度以上に検出されないものを評価する意義はあるのか、解 に応じた判断が可能です。 説して欲しい。このような潜在的不純物は、一過性に存在する可能性はあるが、最 終原薬、最終製品には含まれないものであり、評価する意義はないのではないか。 24 出発物質の管理について、開発段階に応じて、段階的な管理の指標を作成してはど 臨床開発段階における管理戦略については、8.6 項に記載 うか。 開発初期段階では出発物質の製造法などが不明瞭なことが多く、出発物質 しました。 中の変異原性不純物の管理が困難であるため。 5.2 分解物 25 安定性の加速試験（例えば、40°C／75%相対湿度、6 ヵ月間）及び ICH Q1B に示さ 長期保存条件下並びに一次包装及び二次包装中の原薬の れている光安定性を確証するための試験において、ICH Q3A/Q3B の構造決定の必要 保存中に、許容限度を超えて生成する場合には、管理の な閾値を超えて生成する潜在的原薬・製剤分解物で、長期保存条件下並びに一次包 対象となります。 装及び二次包装中の原薬の保存中に、報告の必要な閾値を超えて存在しないのであ れば、存在する可能性が低い潜在的不純物としてオプション 4 の評価が可能か。 26 潜在的分解物には ICH Q1B に示されている光安定性試験において、ICH Q3A の構 リスクに応じた対応が期待されます。 造決定の閾値を超えて生成する分解物も含まれるとあるが、遮光保存とする原薬に ついても光安定性試験で閾値を越えて生成した分解生成物は対象となるという理 解でよいか。 あるいは遮光保存とする場合は、当該分解物が生成する可能性は低 いとして、必ずしも変異原性を評価する対象としなくてもよいか。 6 ハザード評価の要件 4/8 意見等概要 No. 対応 27 レビュワーの定義が必要ではないか。 結果について妥当な判断をすることが求められており、 能力を定義するものではありません。 28 「相補的」とは、どちらか一方が陽性の場合、陽性という理解でよいか。 また、 専門的レビューの結果、警告構造がないことが示されれ 片方の(Q)SAR では評価できず、もう片方の(Q)SAR でアラートが認められなかった ば、その不純物には変異原性に関する懸念がないと評価 化合物の場合、評価できた(Q)SAR の結果からアラートなし（クラス 5）と考えてよ して差し支えありません。 いか、を明記して欲しい。また、2 つの(Q)SAR を使用した場合の判断基準が不明確 であるので、明記して欲しい。さらに、(Q)SAR の Applicability domain から外れて 評価できない化合物についての対応を記載して欲しい。 7.2.1 発がん性陽性データを有する変異原性不純物（表 1 のクラス 1） 29 「化学的類似性」はどのように示せばよいか。 どのような化学的性質をもって「類 注 5 をご参照ください。 似性がある」といえるのか分からないため、参考になるような例を示して欲しい。 7.3 LTL の曝露に関する許容摂取量 30 表 2 では短期の曝露は開発期間の初期と想定して、リスクを高めているので、申請 十分な安全係数を考慮しています。許容摂取量について 後も短期適用である場合は、過剰な規制になるのではないか。 また、総曝露日数 は、No.32 の回答をご参照ください。 に応じて均等に換算されていないように見える。 31 個々の不純物に対する許容摂取量は、全不純物に対する許容摂取量と同一でもよい よりリスクを低く保つためには、個別の不純物の量は低 のではないか。 リスク管理の面から考慮すると、許容摂取量は個々でも合算でも く管理する必要があります。 同じでよいと考える。 32 表から投与期間 10 年における累積は 36.5 mg に相当する。一方、一生涯の累積は 投与期間により、安全係数が異なります。注 6 及び文献 70 年で求めて 38.3mg を許容している。TTC に基づく許容摂取量が 1.5 μg/day とさ 16 をご参照ください。 れるのであれば、10 年若しくはそれ以下の許容摂取量が厳しすぎるのではないか。 33 表 2 の投与期間設定であるが、申請時であればこれでよいが、開発期間に適用する Haber's rule に従い、個別の投与期間に応じた妥当性を示 場合には、>10 年は不要ではないか。 また、<12 月を<3 ヵ月、<6 ヵ月、<12 ヵ月 すことも可能です。 と細かく設定して欲しい。 34 ご指摘を踏まえ、ガイドライン本文の記載を見直しまし 「臨床開発における限定された投与期間の変異原性不純物の許容摂取量は、この LTL 概念を用い、1 ヵ月以下、1～12 ヵ月及び 1 年を超えるような第 III 相臨床試験 た。 に推奨される（表 2） 。 」と記載されるが、上記は第 II 相臨床試験にも該当する内容 であると思われるので、 「第 II・III 相臨床試験」という文言に修正（追加）すべき ではないか。 5/8 No. 35 意見等概要 対応 366 行目～367 行目に、 「この LTL 概念を用い・・・・・第 3 相臨床試験に推奨され ご指摘を踏まえ、ガイドライン本文の記載を見直しまし る」という記載がある。一方、371 行目には、14 日以内の第 1 相臨床試験について た。 の記載があるが、この 366～367 行目の記載は、第 3 相臨床試験だけでなく、14 日 以内の第 1 相臨床試験を除く全ての臨床試験ということではないか。 第 3 相と 14 日以内の第 1 相臨床試験以外の臨床試験時の取り扱いが不明であるため。 7.4 複数の変異原性不純物に関する許容摂取量 36 複数の変異原性不純物については、個々の不純物については 7.3 表 2 の許容摂取量 ご理解いただいている通りです。 を超えず、個々の不純物の合計が表 3 の許容摂取量を超えないように管理すること でよいか。 37 「*最長 3 年までの臨床開発。妥当であれば市販製品に対しても同様の原則があて Step 4 ではこの但し書きは削除され、投与期間が 1 年超 はまる。 」と記載されているが、 「妥当であれば」とは、どのような内容を指すのか。 10 年までの場合の許容 1 日総摂取量は、臨床開発、市販 3 年間の使用で許容摂取量が 30 μg/day が妥当であると、どのように判断するのか。 製品とも 30µg/day とされました。 8.1 製造工程由来不純物の管理 38 変異原性不純物が最終の合成工程で生成する、又は導入される場合において、濃度 Step 4 にて適切に対応いたしました。 限度値が原薬の TTC の 30％以下であることが明確に確認できれば、スキップ試験 を適用できるか。 2011 年に EMA から発出された、変異原性不純物のガイドライ ンの Q & A には、濃度限度値が原薬の TTC の 30%以下であることが明確に確認で きればスキップ試験を適用できるとの記載があるため。 39 本文及び p26 の事例 2 から、変異原性物質の管理についての QbD アプローチを示 Step 4 にて適切に対応いたしました。 していると理解できる。このことによって原薬における GTI の評価がスキップでき ることになるが、EU では Quality of medicines questions and answers; Part1 の Example 2 及び 3 にあるように、原薬中の GTI の評価がスキップできるのは、中間体で TTC の 30％以下である場合とある。EU への申請においては、M7 に記載の管理戦略を 適用することはできないのであろうか。 8.2 管理方法の検討 40 例としてあげられている溶解性や揮発性などの一般的な物性値は、理想状態などの 参考文献 11 を引用することとしましたので、ご参照くだ 限られた状態での物性値であるが、物性値の状態と異なる製造プロセスにおいても さい。 申請者が適用できると判断した場合、それらの一般的な物性値を根拠として用いて よいとの理解でよいか。 6/8 意見等概要 No. 41 対応 物理的なプロセスを含む科学的なリスク評価／化学的な理論的根拠に基づくリス 参考文献 11 を引用することとしましたので、ご参照くだ クベースの手法について、ベンチマークとなる手法を提示することは可能である さい。 か。 開発初期では、実際の不純物、潜在的不純物の分析条件を作成することが困 難な状況が多く、リスクベースで管理する状況に多く遭遇すると思うが、ベンチマ ークとなる手法を reference に載せて欲しい。 9 ドキュメンテーション 42 各段階において提示する情報について、ガイドライン発出時に本ガイドラインの運 治験計画届出時にも変異原性不純物に係る情報の提出は 用に係る事務連絡、Q&A 等何らかの形で示して欲しい。また、日本においては治 必要です。提出方法に関しては別途通知等で示す予定で 験申請ではなく、治験届であるが、治験届提出時に変異原性不純物に係る情報の提 す。 出は必要であるか。 必要な場合、どのような形式で提出するのか具体的に示して 欲しい。現在の治験届提出時に提出している情報より多くの情報を提出する必要が 生じるが、日本国内における手続きが不明であるため。 9.1 臨床開発時の治験申請 43 QSAR システムの説明が求められているが、どこまでの記載が求められるのか。 具 システムとそのバージョンが特定される情報が期待され 体的に例示して欲しい。例えば、バリデーション報告書などの文章が必要になるの ます。 か。 または、メーカーから入手可能なバージョン情報程度でよいのか。 QSAR は その簡便さから実施が推奨されるべきものであって、信頼性の担保や、システム説 明に膨大な時間が費やされるのであれば、QSAR を使用可能とする利便性が損なわ れるように感じるため、可能であるならば最小量の記載で可として欲しい。 注1 44 安全性確認の必要な閾値を超えた不純物について、(Q)SAR での評価で陰性の不純 物は Ames 試験及び染色体異常試験も実施しなくてもよいか。 45 基本的には、不純物の量が 1 mg 以下の場合は M7、1 mg を超える場合は Q3A/Q3B 変異原性の評価は、1 mg 以下の場合、M7 に従った評価 適用ということか。 「… ICH Q3A/Q3B で推奨される遺伝毒性評価を考慮すること が求められます。 ができる。 」という記載なので、どういった場合に ICH Q3A/Q3B が不適用となりう るのか、例示して欲しい。 注2 7/8 原則としては 1 mg/day を超える場合には、ICH Q3A/Q3B に従い、Ames 試験及び染色体異常試験が必要ですが、 妥当性を示すことにより、試験を省略することも可能で す。 No. 意見等概要 対応 46 「ICH に準拠した試験と高い一致性が証明されている小型化された試験により実施 ガイドラインには詳細な例示をするものではないと考え することができる」とあるが、具体的な試験系をあげることは可能か。 小型化さ ています｡ れた試験系とは何であるか不明であるため。 47 細菌を用いる変異原性試験を実施する場合、複数の不純物の混合物を被験物質とし て評価することは可能か、また、その場合、必要とされる試験濃度は個々の不純物 が> 250 μg/plate であるべきなのか、総不純物が 250 μg/plate であればよいか記載し て欲しい。複数の不純物が存在し、個々の不純物を単離することが技術的に困難な 経験があったため。 単離や合成ができないか、又は化合物量が限られている 場合の不純物については可能です。濃度についてはケー スバイケースの対応が必要です。注 2 の記載を整備しま した。 注3 48 注 3 の In vivo 試験に Pig-a 試験の記載があるが、ICH S2(R1)や OECD テストガイド 申請資料に使用可能となります。 ラインには当該試験の記述がないので、違和感を覚える。 49 Pig-a assay の項目を削除: Pig-a assay については、データが限られており、Validation 申請資料に使用可能です。 試験も行われていないことから、ガイドラインに載せるのは適切でない。ICH S2(R1)ガイドラインで推薦されている試験と一致させる方がよい。 50 「*間接的に作用する（代謝活性化を必要とする）変異原物質を使用する場合、代 種々のケースが想定され、ケースバイケースの対応が必 謝物による十分な曝露が得られることを示す根拠が必要とされる。」と記載されて 要となります。 いるが、細菌を用いた変異原性試験の代謝活性化法で陽性となった場合、その原因 代謝物を特定して、それの in vivo における曝露を示す必要があるということか。 8/8