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2.7.6.1 【国外試験】滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅱ相臨床
2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2.7.6.1 【国外試験】滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験： 702.PK 薬物動態サブスタディ（［参考］5.3.3.2-1 702.PK 試験） 2.7.6.1.1 概要 1 of 滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅱ相臨床試験：702 試験（2.7.6.13）を参照。 2.7.6.1.2 2.7.6.1.2.1 成績 薬物動態の結果 PK 評価のための本オープンラベルサブスタディでは、遊離型及び結合型 VEGF Trap の in vivo における血漿中動態を評価するため、頻回採血を行った。PK 測定用の血漿試料は 6 例（サブス タディ 6 例）から以下の時点で採取した：1 日目の 0 時間（投与前）、4 時間、8 時間後、2 日目 （24 時間）、3 日目（48 時間）、4 日目（72 時間）、5 日目（96 時間）、8 日目（168 時間）、 15 日目、29 日目。遊離型及び結合型 VEGF Trap の PK パラメータは、コンパートメントモデルに 依存しない方法を用いて推定した。各被験者の遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度 推移をそれぞれ図 2.7.6.1- 1及び図 2.7.6.1- 2に示し、算出した PK パラメータを表 2.7.6.11に要約する。 投与前の結合型 VEGF Trap の濃度は、6 例中 2 例において LLOQ 未満であった。残りの 4 例で も、結合型 VEGF Trap 濃度は低値（204ng/mL 以下）であった。投与前の遊離型 VEGF Trap 濃度 は、全被験者とも LLOQ 未満であった。 VEGF Trap-Eye 投与後の遊離型 VEGF Trap 濃度は、6 例中 3 例では全ての採血時点において LLOQ 未満であった。残りの 3 例でも遊離型 VEGF Trap の濃度はかなり低く（54ng/mL 以下）、遊 離型 VEGF Trap の曝露はごく限られたものであった。AUC(0-tlast)は 0～474ng·day/mL の範囲にあ り、平均値は 119ng·day/mL であった。また Cmax は 0～54ng/mL の範囲にあり、平均値は 19ng/mL であった。曝露量の被験者間変動は大きかった。t1/2 については、データ不十分のため算出しな かった。 結合型 VEGF Trap の曝露量も少なく、AUC(0-tlast)は 2120～6710ng·day/mL の範囲にあり、平均 値は 4430ng·day/mL であった。また Cmax は 100～286ng/mL の範囲にあり、平均値は 186ng/mL であ った。 3 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 図 2.7.6.1- 1 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度推移 (μg/mL) Source: 5.3.3.2-1 Study 702.PK, Figure 3.4.1.1 図 2.7.6.1- 2 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度推移 (μg/mL) Source: 5.3.3.2-1 Study 702.PK, Figure 3.4.1.2 2 of 3 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 表 2.7.6.1- 1 血漿中遊離型及び結合型 VEGF Trap 濃度より算出した PK パラメータ Parameter Free VEGF Trap Bound VEGF Trap N obs./N obs. >LLOQ 6/3 6/6 Cmax (ng/mL) 19.322.8 (0-54.0) 18674.8 (100-286) N obs. 3 6 tmax (day) 1.431.46 (0.253-3.07) 18.87.11 (14.0-28.0) N obs. 3 6 Clast (ng/mL) 17.32.31 (16.0-20.0) 14946.8 (99.7-221) N obs. 3 6 tlast (day) 7.686.08 (1.95-14.1) 28.20.421 (28.0-29.0) N obs./N obs. >LLOQ 6/3 6/6 AUC(0-tlast) (ng·day/mL) 119190 (0-474) 44301880 (2120-6710) N obs./N obs. >LLOQ 6/3 6/6 MRT(0-tlast) (day) 1.662.37 (0-5.75) 14.91.31 (13.4-17.1) The values represent the arithmetic mean with standard deviation, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Data source: 5.3.3.2-1 Study 702.PK, Table 3.4.2.1 - Tables 3.4.2.4 2.7.6.1.3 結論 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度は半数の患者でのみ測定可能であり、遊離型 VEGF Trap の観測さ れた最高血漿中濃度は 54ng/mL であった。血漿中結合型 VEGF Trap 濃度も LLOQ 値に近く、観測 された最高濃度であっても LLOQ を約 10 倍上回った程度である。 3 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2 2.7.6.2.1 2.7.6.2.1.1 Page 1 of 141 【国外試験】加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅰ相臨床試験：502 試験 （5.3.3.2-2 502 試験パート A、5.3.3.2-3 502 試験パート B、5.3.3.2-4 502 試験パート C） パート A 概要 治験の標題： 滲出型加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）患者を対象とした VEGF Trap-Eye の硝子体内投与の安全性、忍容性及び生物学的作用を検討する探索的試験：パート A 治験責任医師： 治験責任医師は以下の通りである。 実施医療機関： パート A は米国の 5 施設で実施した。 公表論文： 未公表 開発のフェーズ： 治験期間： 第I相 最初の被験者の初回来院月：20 年 月 最後の被験者の最終来院月：20 年 月 目的： 主要目的 AMD による中心窩下脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）病変を有する患者を対象 として VEGF Trap-Eye を硝子体内（Intravitreal：IVT）に単回投与した時の眼及び全身における安 全性及び忍容性を検討する。 副次的目的 VEGF Trap-Eye 単回投与時の光干渉断層計（optical coherence tomography：OCT）計測による 網膜中心部（病変）の厚さ（central retinal/lesion thickness：CR/LT）に対する作用を予備 的に評価する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の視力に対する効果を予備的に評価する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の CNV からのフルオレセインの漏出面積に対する効果を測定する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の眼局所における安全性、網膜血管系及び視覚機能に及ぼす影響と持続 性を予備的に評価する。 IVT 投与後の VEGF Trap-Eye に対する抗体を測定する。 IVT 投与後の体循環血中 VEGF Trap-Eye の測定が可能であるか検討する。 治験デザイン： 502 試験はパート A、B、C 及び自由意思によるオープンラベルでの継続投与からなる。パート A では AMD 患者各 3～6 例から構成される 6 つの用量群に対して、各被験者の治験対象眼に VEGF Trap-Eye 0.05mg、0.15mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg 及び 4.0mg を単回 IVT 投与するオープンラベルの試験であ る。本試験では、投与後 12 週間を試験観察期間として、安全性、忍容性、網膜血管系及び視覚機能 を評価した。試験観察期間の 57 日目又は試験観察期間後の追跡観察期間開始後に、患者が VEGF Trap-Eye の投与を望む場合には、オープンラベルによる 1 年間の継続投与を受けることができること とした。本報告にはパート A に参加した後、このオープンラベルの継続投与に参加した患者の成績も 含まれる。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 141 症例数： 計画時：18～36 例 被験者数の決定 パート A では特別な検出力の計算は実施しなかった。過去の VEGF Trap の使用経験より、臨床的に重 要な AE の発現率を約 0.35 と予測すると、各投与量群あたり N＝3 を組み入れたとき、それらの AE を 検出できる確率は、発現率 35％のとき、0.72 以上であると推定された。 解析時：パート A：21 例、オープンラベルでの継続投与：9 例 診断名及び主要な選択基準： 被験者は、50 歳以上の男女であり、血圧 140/90mmHg 未満又は別個に計測された収縮期血圧で 160mmHg 未満かつ拡張期血圧 85mmHg 未満を適格とした。 眼科的な適格性の判定基準としては、AMD のために二次的に発症する中心窩下 CNV を有するもので、 OCT 計測による CR/LT が 250μm 以上、糖尿病網膜症早期治療試験（Early Treatment Diabetic Retiopathy Study：ETDRS）チャートを用いた最高矯正視力（best corrected visual acuity： BCVA）が 20/40（73 文字）以下に設定した。片眼のみを治験対象眼とした。両眼が選択基準を満たす 患者については、視力が悪い方の眼を治験対象眼として選択した。両眼の視力が同じ場合、水晶体と 中間透光体が透明で、中心窩外の瘢痕あるいはその部位の萎縮が少ない眼を選択した。 被験薬： VEGF Trap-Eye 用量： 0.05mg、0.15mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg 及び 4.0mg 投与経路： IVT 投与 バッチ番号： •10mg/mL VEGF Trap-Eye：C04005M620C13A •40mg/mL VEGF Trap-Eye：C04008M620G11A、C04009M640G11F •希釈用注射液：C04004P710D01C 投与期間： 単回 IVT 投与 オープンラベルの継続投与では、適格性の基準を満たす場合、VEGF Trap-Eye（4.0mg IVT 投与）を治 験対象眼及び僚眼（7 日後）に同じ投与間隔で 4 週間に 1 回投与した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 141 対照薬：なし 用量：該当せず 投与経路：該当せず バッチ番号：該当せず 投与期間：該当せず 有効性評価： 主要評価項目： 43 日目における CR/LT のベースラインからの変化率 副次的評価項目： 各予定来院日における CR/LT のベースラインから変化及び変化率 総黄斑量（OCT 計測）、病変の大きさ、CNV 面積及び Classic CNV〔蛍光造影（fluorescein angiography：FA）により測定〕のベースラインからの変化 視力のベースラインからの変化 視力の回復又は低下を示した被験者の頻度 VEGF Trap-Eye の生物学的作用を OCT 計測による CR/LT（試験観察期間中の 3 日目を除く各来院時及 び追跡観察期間中における 2 回の来院時）、43 日目における FA による病変の大きさ及び CNV 面積の スクリーニング時からの変化及び観察期間中の各来院時において視力をモニターした結果に基づいて 評価した。 安全性の評価項目： 有害事象（adverse event：AE）は全試験期間を通じてモニタリングした。試験観察期間の各来院時 には、バイタルサインの測定、眼科的検査を実施し、VEGF Trap 測定用に血漿検体を採取した。血液 学的検査、血液生化学的検査、尿検査及び血清抗 VEGF Trap-Eye 抗体検査をスクリーニング時、43 日 目及び試験観察期間終了時に実施した。 オープンラベルでの継続投与における安全性評価として、臨床検査、バイタルサイン、抗体検査を 3 ヵ月ごとに、眼科的検査を投与のための来院時及び投与 7 日後の来院時に実施した。 薬物動態の評価項目： 該当せず 解析方法： 安全性の解析結果は記述的に示した。CR/LT 及び視力のベースラインからの変化量について 1 標本 t 検定を用いて検定した。連続変数については平均値、中央値、最小値、最大値、標準偏差（standard deviation：SD）の記述統計量を示した。順序変数及びカテゴリー変数は頻度及び割合を示した。 患者の内訳 被験者の内訳及び中止理由をそれぞれ図 2.7.6.2- 1及び表 2.7.6.2- 1に示す。パート A で被 験者スクリーニングの対象とした 36 例中 21 例を治験に組み入れた。最初の 3 投与量群（0.5mg、 0.15mg、0.50mg）に各 3 例を組み入れ、1.0mg 投与群には 6 例を〔用量制限毒性の可能性が懸念 されたため、被験者数を 3 例から 6 例に変更した（5.3.3.2-2 502 試験パート A、5.3 章 参 照）〕、残りの 2 投与量群（2.0mg、4.0mg）に各 3 例を組み入れた。全 21 例が VEGF Trap-Eye による治療を受け、試験観察期間を完了し得た。さらに 21 例中 16 例が追跡観察期間を完了した。 追跡観察期間において、5 例が試験を中止した。治験実施計画書の基準に従い、1 例（0053032、0.50mg 投与群）が追跡観察期間終了前にオープンラベルの継続投与に組み入れられた。 また、1 例（005-5067、2.0mg 投与群）は追跡観察期間中に複数の重篤な AE の発現により、試験 を中止した。他の 3 例は本人の希望により追跡観察期間中に試験を中止した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 141 オープンラベルの継続投与には 9 例（0.05mg 投与群 1 例、0.5mg 投与群 1 例、1.0mg 投与群 4 例、2.0mg 投与群 1 例、4.0mg 投与群 2 例）が参加した。9 例中 7 例がオープンラベルでの継続 投与を完了した。1 例（005-1017）は AE により、他の 1 例（001-4084）が本人の希望により、 試験を中止した。 治験依頼者が本治験を 20 年 月に終了したとき、1 例（003-6112）がオープンラベルでの 継続投与後の追跡観察期間を終了していなかったが、この被験者については試験の早期中止のと きの来院時に規定されているすべての検査・評価が完了していた。 21 例すべての被験者を安全性解析対象とし、最大解析対象群とした。オープンラベルでの継 続投与に参加した全 9 例のデータも本試験の一部として表示する。 図 2.7.6.2- 1 被験者の内訳 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 141 表 2.7.6.2- 1 中止理由 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table 2.1.2 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR 人口統計学的及びベースライン特性 本治験の対象被験者は女性 13 例と男性 8 例である。20 例は白人であり、1 例が黒人であった。 平均年齢は 75.4 歳（範囲：62 歳～85 歳）、平均体重は 74.4kg（範囲：48.5kg～102.5kg）であ った。 適格性の選択基準に従って、被験者全例 21 例の治験対象眼に滲出型 AMD が認められ、16 例 （76.2％）では僚眼にも AMD が認められた。3 投与量群の集積例では、疾患分類について被験者 分布にばらつきがあった（表 2.7.6.2- 2）。 表 2.7.6.2- 2 集積群及び全治験対象者におけるベースライン疾患特性の要約 ____________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ______________________________________________ Statistics/ Group A Group B Group C Total Category Classification (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ____________________________________________________________________________________ Classic 2(22.2) 0 1(16.7) 3(14.3) Predominantly Classic 4(44.4) 0 0 4(19.0) Minimally Classic 2(22.2) 1(16.7) 3(50.0) 6(28.6) Occult 1(11.1) 5(83.3) 2(33.3) 8(38.1) ____________________________________________________________________________________ Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Table 3 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR Disease Type CR/LT 及び視力の平均ベースライン値は投与量群間で異なっていた（表 2.7.6.2- 3）。最高投 与量群の集積例（パート C、2.0mg 及び 4.0mg）の CR/LT 及び視力の平均値が最も高かった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 141 表 2.7.6.2- 3 集積群及び全治験対象者における CR/LT 及び視力のベースライン値 Pooled Group N Mean SD Median Minimum Maximum A (0.05 to 0.5 mg) 7a 459.8 208.6 390.0 290 905 B (1.0 mg) 6 524.1 142.9 509.0 373 732 C (2.0 and 4.0 mg) 6 545.7 226.7 545.8 297 864 Total 19 507.2 189.5 477.0 290 905 A (0.05 to 0.5 mg) 9 37.4 24.6 40.0 0 73 B (1.0 mg) 6 36.0 17.8 29.0 20 65 C (2.0 and 4.0 mg) 6 42.3 24.0 48.0 0 72 Total 21 38.4 21.7 40.0 0 73 CR/LT (microns) Visual acuity (letters) Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. a Baseline CR/LT was not determined for 2 patients in the 0.05 mg cohort. Source: Table 4 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR 投与状況 パート A の投与期間中、21 例それぞれに割り付けられた投与量の VEGF Trap-Eye を単回投与 した。すなわち、用量漸増法により、各群 3 例に 0.5mg、0.15mg 又は 0.50mg を単回投与した。 1.0mg 投与群は、1 例に一過性の視力低下が認められ、用量制限毒性の可能性が懸念されたこと から、例数を 3 例から 6 例に変更した。引き続き各群 3 例に 2.0mg 又は 4.0mg を単回投与した。 パート A における全 21 例での平均累積投与量は 1.25mg であった。 少なくとも 2 回以上の VEGF Trap-Eye 投与を受けた被験者は 9 例であった。各被験者に対して 10 回の VEGF Trap-Eye 投与が実施された。21 例での平均投与回数は 3.24 回、平均累積投与量は 10.2mg である（表 2.7.6.2- 4）。 オープンラベルでの継続投与において VEGF Trap-Eye を再投与するには治験実施計画書に定め た基準（5.3.3.2-2 502 試験パート A、3.4.5 章 参照）を満たすことを条件とした。1 例 （005-1017）は非盲検下で治験対象眼に VEGF Trap-Eye の単回投与を受けた後、再投与のための 評価を行う前に試験を中止した。他の 1 例（001-4084）はオープンラベルでの継続投与期間中、 治験対象眼に VEGF Trap-Eye 投与を 2 回受けたが、その来院 3 の来院後に試験を中止した。一部 の被験者については予定通りに来院しなかったために評価できなかった。ただし、全例において 治験対象眼又は僚眼が選択基準を満たすと判定された場合にのみ治験薬を投与した。月 1 回の来 院時に 2 回以上連続して、眼の所見が再投与の基準に合致するような患者はいなかった。一部の 被験者で、2 ヵ月に１度、又は 3 ヵ月に 1 度の来院時に、再投与が適切と判定された。1 例 （003-4064）では、治験対象眼への再投与が適切と評価されることなく 4 ヵ月が経過した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 7 of 141 表 2.7.6.2- 4 曝露量 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Tables 5.2b of study VGFT-OD-0502 Part A CSR 2.7.6.2.1.2 2.7.6.2.1.2.1 成績 有効性の結果 VEGF Trap-Eye を IVT 投与後の集積群における CR/LT のベースライン値からの変化量及び変化 率を表 2.7.6.2- 5に、変化量の推移を図 2.7.6.2- 2に示す。VEGF Trap-Eye を IVT 投与後、 CR/LT はベースラインよりも減少したことから網膜厚に対する効果が示唆された。CR/LT のベー スラインからの変化率でみると、その変化は投与直後の全ての時点において統計学的に有意であ り、投与量との相関が認められた。43 日目における平均変化率は、最小投与量群の集積例 （0.05～0.50mg）の－3.2％に対して最高投与量群の集積例（2.0mg 及び 4.0mg）では－26.4％の 範囲にあった。 0.5mg 投与群での平均変化率は、29 日目－12.9％、43 日目－3.4％、57 日目－10.2％であった のに対して、2.0mg 投与群では、29 日目－33.8％、43 日目－15.0％、57 日目－32.0％であった。 57 日目に得られた被験者 2 例（0.5mg 投与群と 2.0mg 投与群）における結果は、43 日目以降に 使用した他の AMD 治療の影響を受けた可能性が高い。 43 日目における CR/LT のベースラインからの平均変化量は、最小投与量群の集積例では 9.10μm、1.0mg 投与群で－133.7μm、最大投与量群の集積例で－193.6μm であった。0.5mg 投 与群の平均変化量は、29 日目－57.5μm、43 日目－2.5μm、57 日目－35.7μm であったのに対し て、2.0mg 投与群の平均変化量は、29 日目－205.3μm、43 日目－136.2μm、57 日目－198.3μm であった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 8 of 141 表 2.7.6.2- 5 集積群における CR/LT 値及びそのベースライン値からの変化量及び変化率 Group A Group B Group C Total P value (1-sample test) Day 1 (baseline) (N) 7 6 6 19 460209 524143 546227 507190 9 6 5 20 Mean SD in μm 453151 405104 40187.8 426121 Mean changeSD in μm -33.4103 -119153 -195195 -103154 0.0092 Mean changeSD in % -3.2019.3 -19.223.5 -26.624.2 -14.423.1 0.0140 9 6 6 21 Mean SD in μm 420158 39696.0 358100 396124 Mean changeSD in μm -68.257.7 -128147 -188212 -122146 0.0014 Mean changeSD in % -12.410.6 -21.120.9 -27.125.7 19.419.3 0.0002 9 6 6 21 Mean SD in μm 492285 371129 331115 411213 Mean changeSD in μm 11.9114 -153141 -215207 -106178 0.0156 Mean changeSD in % -1.4018.4 -27.919.3 -33.822.2 -19.124.0 0.0021 9 6 6 21 Mean SD in μm 492314 390171 352105 423231 Mean changeSD in μm 9.10163 -134174 -194241 -94.5 203 0.0507 Mean changeSD in % -3.2023.5 -24.527.6 -26.433.4 -16.528.7 0.0185 9 6 6 21 Mean SD in μm 497323 413174 327101 424239 Mean changeSD in μm 21.9142 -112154 -219209 -90.3189 0.0461 Mean changeSD in % -2.0020.9 -21.225.9 -33.823.0 -17.325.8 0.0074 9 6 6 21 Mean SD in μm 483312 385114 34591.2 416219 Mean changeSD in μm 12.0150 -13991.8 -201219 -97.0179 0.0254 Mean changeSD in % -2.3020.2 -25.913.6 -29.426.8 -17.523.5 0.0035 MeanSD in μm Day 8 Day 15 Day 29 Day 43 Day 57 Day 85 (N) (N) (N) (N) (N) (N) Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table 6.1.2a of study VGFT-OD-0502 Part A CSR 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 9 of 141 図 2.7.6.2- 2 集積群における CR/LT のベースライン値からの平均変化量(μm)の推移 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Figure 5 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR VEGF Trap-Eye の単回 IVT 投与後において、視力の回復が認められた。視力の平均変化量は 43 日目において最小投与量群の集積例で 0.6 文字、1.0mg コホートで 1.2 文字、最大投与量群の集 積例では 13.5 文字であり、21 例中 81％の被験者において 0 文字以上の何らかの視力の回復が認 められた（表 2.7.6.2- 6）。 表 2.7.6.2- 6 集積群における視力を維持した被験者の割合 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table7.2.2a of study VGFT-OD-0502 Part A CSR 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 10 of 141 オープンラベルでの継続投与では、視力のベースライン（1 日目）からの平均変化量にはばら つきがみられた。オープンラベルでの継続投与終了時に 9 例中の 5 例（56％）に 0 文字以上の視 力の回復が認められた。 表 2.7.6.2- 7 集積群における視力（文字数）及びそのベースライン値からの変化量 Screening (N) MeanSD Day 1 (baseline) (N) Group A Group B Group C Total 9 6 6 21 37.223.5 37.216.1 44.723.8 39.321.0 9 6 6 21 37.424.6 36.017.8 42.324.0 38.421.7 9 6 6 21 Mean SD 40.028.3 35.718.8 45.715.6 40.422.0 Mean changeSD 2.605.32 -0.305.43 3.3023.5 2.0012.6 P value (1-sample test) 0.187 0.886 0.742 0.485 9 6 6 21 Mean SD 38.423.6 37.518.4 52.315.7 42.120.3 Mean changeSD 1.006.10 1.5010.3 10.016.3 3.7011.1 P value (1-sample test) 0.636 0.735 0.192 0.142 9 6 6 21 Mean SD 38.425.2 34.720.0 56.517.8 42.522.7 Mean changeSD 1.006.38 -1.3014.8 14.215.6 4.1013.2 P value (1-sample test) 0.651 0.834 0.0762 0.171 MeanSD Day 3 (N) Day 8 (N) Day 15 (N) Day 29 9 6 6 21 Mean SD (N) 38.624.3 35.317.9 56.717.2 42.821.7 Mean changeSD 1.103.02 -0.70010.4 14.315.2 4.4011.4 P value (1-sample test) 0.302 0.881 0.0682 0.0937 Day 43 9 6 6 21 Mean SD (N) 38.025.5 37.217.2 55.817.7 42.922.0 Mean changeSD 0.605.43 1.2011.0 13.515.7 4.4011.8 P value (1-sample test) 0.767 0.806 0.0895 0.100 9 6 6 21 Day 57 (N) Mean SD 39.024.2 35.817.2 57.317.6 43.321.7 Mean changeSD 1.605.00 -0.20014.4 15.016.8 4.9013.3 P value (1-sample test) 0.378 0.979 0.0809 0.106 9 6 6 21 Mean SD 40.426.8 37.719.4 60.017.7 45.223.5 Mean changeSD 3.007.58 1.7013.8 17.716.0 6.8013.6 Day 85 (N) P value (1-sample test) 0.269 0.779 0.0426 0.0325 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Post-text Table 7.1.2a of study VGFT-OD-0502 Part A CSR 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 11 of 141 図 2.7.6.2- 3 集積群における視力のベースライン値からの変化量（文字数）の推移 Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Source: Figure 7 of study VGFT-OD-0502 Part A CSR 2.7.6.2.1.2.2 2.7.6.2.1.2.2.1 2.7.6.2.1.2.2.1.1 安全性の結果 有害事象 パート A 及び継続投与における有害事象 パート A において、被験者の 86％で治験対象眼に AE が認められた。眼痛（eye pain）、屈折 障害（refraction disorder）、及び視力低下（visual acuity reduced）が 20％以上の被験者 に発現した。眼の炎症が発現した被験者はなかった。被験者の 3 分の 2（67％）においては僚眼 に AE が認められた。高頻度に報告された AE は屈折障害（refraction disorder）と CNV 病変で あった。ほとんどの被験者（90.5％）において全身性の AE が認められた。咳嗽（cough）、下痢 （diarrhea）、転倒（fall）、及び口腔咽喉頭痛（pharyngolaryngeal pain）の発現が 3 例にみ られた。その他の全身性の AE はいずれも発現率が 10％未満であった。なお、VEGF Trap-Eye の 投与量と AE 発現率との間に明らかな関連は認められなかった。 VEGF Trap-Eye 1.0mg を投与された最初の 3 例のうちの 1 例において、15 日目にベースライン に比べて重度の視力低下（－31 文字）が認められた。FA 又は OCT において新たな滲出を示すエ ビデンスは認められなかった。その後、当該被験者の視力は徐々にベースライン値へと回復した。 この AE が治験薬以外のことに起因するという明確な根拠を見出すことができなかったため、 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 12 of 141 1.0mg 投与群には当初の治験実施計画書で規定したよりも 3 例多くの被験者を組み入れた。他の 被験者においては重度の視力低下は認められず、漸増法による増量を再開した。 パート A において、治験薬に関連すると判断された AE はなかったが、重度の AE として急性腎 不全（acute renal failure）、心房細動（atrial fibrillation）、徐脈（bradycardia）、肺 炎（pneumonia）及び脳梗塞（cerebral infarction）が報告された。これらの AE と、さらに 3 件の AE〔狭心症（angina pectoris）、食道ジスキネジー（dyskinesia esophageal）、前立腺 癌（prostate cancer）〕が重篤とされた。また、パート A の追跡観察期間において、3 例に重 篤な AE が発現した。これらの 3 例中 1 例は医学的な理由により追跡観察期間中に試験を中止し た。 オープンラベルでの継続投与に参加した 9 例中 6 例で治験対象眼に AE が発現し、眼圧上昇 （intraocular pressure increased）が 3 例に、眼痛（eye pain）及び硝子体剥離（vitreous detachment）がそれぞれ 2 例に認められた。6 例（うち 2 例は僚眼に VEGF Trap-Eye 治療を受け た）に僚眼の AE が認められた。高頻度に報告された AE は屈折障害（refraction disorder）で あり、3 例に発現した。眼痛（eye pain）が 2 例に報告された。その他の僚眼の AE はそれぞれ 1 例に認められた。全身性の AE は 7 例に認められた。多く報告された AE は、転倒（fall）、鼻咽 頭炎（nasopharyngitis）及び尿中白血球陽性〔white blood cells urine positive（WBCs）〕 であり、それぞれ 2 例の報告があった。 オープンラベルでの継続投与で認められた AE はいずれも治験薬との関連性はないと判断され、 1 件の AE を除いてすべてが軽度ないし中等度であった。その AE は乳癌（breast cancer）であ り、重度かつ重篤な AE とされた。このほか、オープンラベルでの継続投与においては、重篤な AE として網膜剥離（retinal detachment）が発現しており、投与が中止された。 パート A 及びオープンラベルでの継続投与における臨床検査及びバイタルサインの結果におい て VEGF Trap-Eye による一定の副作用パターンを示すような所見は認められなかった。 治験対象眼の眼圧が VEGF Trap-Eye 投与後に一過性に上昇する傾向を示した。投与後のベース ラインからの平均変化量は、パート A では約 4mmHg、オープンラベルでの継続投与では 4mmHg～ 9mmHg であった。眼圧上昇（intraocular pressure increased）はパート A では 2 例（2 例のう ち 1 例は僚眼に発現）に、オープンラベルでの継続投与では 3 例に、それぞれ AE として報告さ れた。 43 日目、85 日目及びオープンラベルでの継続投与 1、3、6 及び 9 回目の来院時に実施した抗 VEGF Trap 抗体スクリーニング検査において、1 例の患者（被験者 001-6132、4.0mg 投与群）の 検体で陽性反応が認められたが、これらの陽性反応は弱いものであった（1.2μg/mL 未満）。バ リデーション未実施の確認試験の結果、いずれの検体にも本剤に特異的な反応は認められず、 ADA 陰性と判断された。 パート A の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約表を表 2.7.6.2- 8～ 表 2.7.6.2- 13に示す。継続投与の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約 表を表 2.7.6.2- 14～表 2.7.6.2- 16に示す。全期間で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身） の要約表を表 2.7.6.2- 17～表 2.7.6.2- 19に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 8 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 3 (100.0) 3 (100.0) 2 (66.7) 5 (83.3) 2 眼痛 2 (66.7) 2 1 (33.3) 1 (16.7) 0 1 屈折障害 2 (66.7) 0 0 3 (50.0) 0 視力低下 1 (33.3) 1 (33.3) 0 2 (33.3) 1 結膜出血 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 2 眼充血 1 (33.3) 1 (33.3) 1 網膜色素上皮症 0 0 硝子体剥離 0 1 核性白内障 0 1 結膜充血 0 0 眼の異物感 1 硝子体浮遊物 0 眼瞼炎 皮質白内障 (66.7) (33.3) 1 (16.7) 0 0 1 (16.7) 1 (33.3) 0 1 (16.7) (33.3) 0 (66.7) 18 (85.7) (33.3) 7 (33.3) 2 (66.7) 7 (33.3) (33.3) 2 (66.7) 7 (33.3) (66.7) 0 4 (19.0) 0 4 (19.0) 1 (33.3) 3 (14.3) 0 1 (33.3) 3 (14.3) 0 0 1 (33.3) 2 (9.5) 0 0 0 2 (66.7) 2 (9.5) 0 0 0 0 2 (9.5) 0 0 1 (16.7) 0 1 2 (9.5) 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 0 0 0 0 1 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) (33.3) 1 (33.3) 嚢下白内障 0 0 0 Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTASE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.1 (33.3) 3 (100.0) (33.3) 1 (33.3) (33.3) 13 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 8 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 結膜浮腫 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 角膜擦過傷 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 眼脂 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼刺激 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼瞼そう痒症 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 注射部位紅斑 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼圧上昇 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 黄斑浮腫 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 光視症 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜下線維症 0 1 0 0 0 0 1 (4.8) 視覚障害 0 0 0 0 0 1 (4.8) (33.3) 1 (33.3) 硝子体炎 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTASE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.1 14 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 9 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 屈折障害 2 (66.7) 脈絡膜血管新生 2 核性白内障 0 光視症 1 網膜出血 0 1 皮質白内障 0 0 結膜出血 0 1 網膜色素上皮剥離 0 1 眼瞼嚢胞 1 眼球内水晶体混濁 0 (66.7) 2 2 (66.7) 4 (66.7) 2 (66.7) 2 (66.7) 14 (66.7) 0 1 (33.3) 1 (16.7) 1 (33.3) 1 (33.3) 4 (19.0) 0 1 (33.3) 0 0 0 3 (14.3) 0 0 1 2 (9.5) 0 0 0 2 (9.5) 0 0 2 (9.5) 0 1 (4.8) 1 (33.3) (66.7) (33.3) 0 0 1 0 1 0 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 0 0 1 (4.8) 眼圧上昇 0 1 0 0 0 0 1 (4.8) 眼充血 0 0 1 0 0 0 1 (4.8) 網膜血管瘤 0 0 0 0 0 1 (4.8) (33.3) (33.3) (33.3) (33.3) (33.3) 1 (16.7) (33.3) (16.7) (16.7) (33.3) 網膜変性 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAFE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.2 15 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 9 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 網膜滲出物 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜色素上皮症 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 視力低下 0 0 1 0 0 0 1 (4.8) 視覚障害 1 0 0 0 0 0 1 (4.8) (33.3) (33.3) 硝子体剥離 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAFE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.2 16 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 10 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 3 (100.0) 2 咳嗽 1 (33.3) 下痢 2 (66.7) 転倒 0 咽喉痛 1 3 (100.0) 6 (100.0) 3 (100.0) 2 0 1 1 0 0 0 0 1 (33.3) 1 0 1 (33.3) 節足動物咬傷 0 0 2 (66.7) 背部痛 1 0 0 1 挫傷 0 0 0 0 2 関節捻挫 1 0 1 0 肺炎 0 0 0 肺うっ血 0 0 1 副鼻腔炎 1 (33.3) 0 上気道感染 1 (33.3) 1 腹部圧痛 0 (33.3) (33.3) (33.3) 0 (66.7) (33.3) (33.3) (16.7) 0 (33.3) (66.7) 19 (90.5) 0 3 (14.3) 1 (33.3) 0 3 (14.3) 1 (33.3) 0 3 (14.3) 0 1 (33.3) 0 3 (14.3) 0 0 0 2 (9.5) 0 0 2 (9.5) 0 2 (9.5) 0 0 2 (9.5) 2 (9.5) (16.7) (16.7) (66.7) 1 (16.7) 0 1 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 0 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 0 0 0 0 2 (9.5) 0 1 0 0 1 (4.8) (33.3) (16.7) (33.3) 狭心症 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.3 17 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 10 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き） _______________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 関節痛 1 心房細動 0 基底細胞癌 1 徐脈 (33.3) 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 滑液包炎 0 0 0 0 1 脳梗塞 0 0 0 0 1 胸部不快感 1 0 0 0 0 大腸炎 0 0 0 0 1 浮動性めまい 0 0 0 1 食道ジスキネジー 0 0 0 0 呼吸困難 0 0 0 1 胃腸炎 0 0 0 0 1 血腫 0 1 0 0 0 頭痛 0 0 0 0 1 高コレステロール血症 0 0 0 0 1 (33.3) (33.3) (33.3) (16.7) (16.7) (16.7) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) (33.3) 0 1 (4.8) (33.3) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) (33.3) 0 1 (4.8) (33.3) 0 1 (4.8) 0 1 (16.7) (33.3) (33.3) 0 (33.3) 高血糖 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.3 18 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 10 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 高脂血症 1 高血圧 0 低血圧 1 不眠症 (33.3) 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 喉頭炎 0 0 0 0 鼻閉 0 0 0 1 鼻咽頭炎 0 0 0 0 頚部痛 0 0 0 1 疼痛 0 0 0 1 咽頭炎 1 (33.3) 0 0 多発性関節炎 1 (33.3) 0 0 失神寸前の状態 0 0 1 前立腺癌 0 0 急性腎不全 0 細菌性気道感染 0 (33.3) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 0 1 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 0 1 1 (4.8) (16.7) 0 0 1 (4.8) (16.7) 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 1 (4.8) 0 0 1 0 0 1 (4.8) 0 1 0 0 1 (4.8) (33.3) (33.3) 0 (16.7) (16.7) (16.7) (16.7) (33.3) (33.3) (33.3) 上室性頻脈 0 0 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.3 19 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 10 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ____________________________________________________________________________________________________________________________ 外陰腟真菌感染 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 尿中白血球陽性 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) ____________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEPTA.SAS Display Name: TAEPTAOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.1.3 20 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 11 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 8 (88.9) 5 (83.3) 5 (83.3) 18 (85.7) 眼痛 5 (55.6) 1 (16.7) 1 (16.7) 7 (33.3) 屈折障害 2 (22.2) 3 (50.0) 2 (33.3) 7 (33.3) 視力低下 2 (22.2) 2 (33.3) 3 (50.0) 7 (33.3) 結膜出血 2 (22.2) 0 2 (33.3) 4 (19.0) 眼充血 3 (33.3) 1 (16.7) 0 4 (19.0) 網膜色素上皮症 0 1 (16.7) 2 (33.3) 3 (14.3) 硝子体剥離 1 (11.1) 1 (16.7) 1 (16.7) 3 (14.3) 核性白内障 1 (11.1) 0 1 (16.7) 2 (9.5) 結膜充血 0 0 2 (33.3) 2 (9.5) 眼の異物感 2 0 0 2 (9.5) 硝子体浮遊物 0 1 (16.7) 1 2 (9.5) 眼瞼炎 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 皮質白内障 0 0 1 (4.8) (22.2) 1 (16.7) (16.7) 嚢下白内障 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPSE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.1 21 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 11 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 結膜浮腫 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 角膜擦過傷 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) 眼脂 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 眼刺激 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 眼瞼そう痒症 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 注射部位紅斑 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 眼圧上昇 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 黄斑浮腫 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 光視症 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜下線維症 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 視覚障害 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 硝子体炎 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPSE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.1 22 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 12 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 6 (66.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 14 (66.7) 屈折障害 1 (11.1) 1 (16.7) 2 (33.3) 4 (19.0) 脈絡膜血管新生 3 (33.3) 0 0 3 (14.3) 核性白内障 1 (11.1) 0 1 2 (9.5) 光視症 2 (22.2) 0 0 2 (9.5) 網膜出血 1 (11.1) 1 0 2 (9.5) 皮質白内障 0 1 (4.8) 結膜出血 1 網膜色素上皮剥離 (16.7) (16.7) 0 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 眼瞼嚢胞 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 眼球内水晶体混濁 0 0 1 (4.8) 眼圧上昇 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 眼充血 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 網膜血管瘤 0 0 1 (4.8) 1 1 (16.7) (16.7) (16.7) 網膜変性 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPFE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.2 23 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 12 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 網膜滲出物 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜浮腫 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 網膜色素上皮症 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 視力低下 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 視覚障害 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 硝子体剥離 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPFE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.2 24 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 13 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 8 (88.9) 6 (100.0) 5 咳嗽 2 (22.2) 1 0 下痢 2 (22.2) 0 転倒 1 (11.1) 1 咽喉痛 2 (22.2) 節足動物咬傷 2 背部痛 1 挫傷 0 関節捻挫 2 肺炎 0 肺うっ血 1 副鼻腔炎 (16.7) (83.3) 19 (90.5) 3 (14.3) 1 (16.7) 3 (14.3) 1 (16.7) 3 (14.3) 0 1 (16.7) 3 (14.3) (22.2) 0 0 2 (9.5) (11.1) 1 0 2 (9.5) 2 (9.5) 2 (9.5) 2 (9.5) (22.2) (16.7) (16.7) 0 2 0 0 (33.3) 1 (16.7) 1 (11.1) 1 (16.7) 0 2 (9.5) 1 (11.1) 1 (16.7) 0 2 (9.5) 上気道感染 2 (22.2) 0 0 2 (9.5) 腹部圧痛 0 0 1 (4.8) 1 (16.7) (16.7) 狭心症 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.3 25 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 13 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 関節痛 1 (11.1) 0 心房細動 0 基底細胞癌 1 徐脈 0 1 滑液包炎 0 0 1 脳梗塞 0 0 1 胸部不快感 1 0 0 大腸炎 0 0 1 浮動性めまい 0 1 食道ジスキネジー 0 0 呼吸困難 0 1 胃腸炎 0 0 1 血腫 1 0 0 頭痛 0 0 1 1 (11.1) (11.1) (11.1) (16.7) 0 (16.7) (16.7) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) (16.7) 1 (4.8) (16.7) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 1 (4.8) 0 1 (16.7) (16.7) (16.7) 0 (16.7) (16.7) 高コレステロール血症 0 0 1 (16.7) 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.3 26 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 13 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 高血糖 0 1 0 1 (4.8) 高脂血症 1 0 1 (4.8) 高血圧 0 0 1 (4.8) 低血圧 1 0 1 (4.8) 不眠症 0 1 0 1 (4.8) 喉頭炎 0 0 1 (4.8) 鼻閉 0 1 1 (4.8) 鼻咽頭炎 0 0 1 (4.8) 頚部痛 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 疼痛 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) 咽頭炎 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 多発性関節炎 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 失神寸前の状態 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 前立腺癌 0 0 1 1 (4.8) (11.1) 0 1 (11.1) (16.7) (16.7) 0 (16.7) 1 (16.7) (16.7) 0 1 (16.7) (16.7) 急性腎不全 0 1 (16.7) 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.3 27 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 13 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート A 集積群（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ________________________________________________________________________________________ System Organ Class Group A Group B Group C Total Preferred Term [1] (N=9) (N=6) (N=6) (N=21) ________________________________________________________________________________________ 細菌性気道感染 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 上室性頻脈 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) 外陰腟真菌感染 0 0 1 (4.8) 1 (16.7) 尿中白血球陽性 1 (11.1) 0 0 1 (4.8) ________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Group A: 0.05, 0.15, 0.5mg dose groups; Group B: 1.0mg dose group; Group C: 2.0, 4.0mg dose groups. Program Name: TEAEPTP.SAS Display Name: TAEPTPOE.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.2.3 28 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 14 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団） _____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] (N=9) _____________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 6 (66.7) 眼圧上昇 3 (33.3) 眼痛 2 (22.2) 硝子体剥離 2 (22.2) 皮質白内障 1 (11.1) 結膜出血 1 (11.1) 結膜充血 1 (11.1) 角膜擦過傷 1 (11.1) 角膜変性 1 (11.1) 眼刺激 1 (11.1) 流涙増加 1 (11.1) 水晶体混濁 1 (11.1) 色素散乱症候群 1 (11.1) 網膜剥離 1 (11.1) 視力低下 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOA.SAS Display Name: TAEPTOAS.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.4.1 29 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 15 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団） _____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] (N=9) _____________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 6 (66.7) 屈折障害 3 (33.3) 眼痛 2 (22.2) 皮質白内障 1 (11.1) 脈絡膜母斑 1 (11.1) 結膜出血 1 (11.1) 注射部位疼痛 1 (11.1) 流涙増加 1 (11.1) 黄斑症 1 (11.1) 色素散乱症候群 1 (11.1) 網膜血管瘤 1 (11.1) 網膜出血 1 (11.1) 硝子体剥離 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOA.SAS Display Name: TAEPTOAF.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.4.2 30 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 16 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団） _____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] (N=9) _____________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 7 (77.8) 転倒 2 (22.2) 鼻咽頭炎 2 (22.2) 尿中白血球陽性 2 (22.2) 不安 1 (11.1) 背部損傷 1 (11.1) 基底細胞癌 1 (11.1) 眼瞼炎 1 (11.1) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1 (11.1) 収縮期血圧上昇 1 (11.1) 乳癌 1 (11.1) 食欲減退 1 (11.1) 浮動性めまい 1 (11.1) 毒物曝露 1 (11.1) 不眠症 1 (11.1) 椎間板突出 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOA.SAS Display Name: TAEPTOAO.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.4.3 31 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 16 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] (N=9) _____________________________________________________________ 関節損傷 1 (11.1) リンパ球数減少 1 (11.1) 頚部痛 1 (11.1) 神経圧迫 1 (11.1) 好中球数増加 1 (11.1) 四肢痛 1 (11.1) 交通事故 1 (11.1) 尿路感染 1 (11.1) 白血球数増加 1 (11.1) _____________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOA.SAS Display Name: TAEPTOAO.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 11.4.3 32 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 33 of 表 2.7.6.2- 17 治験対象眼の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団） Primary System Organ Class Preferred Term No. of Subjects with Events, n (%) 眼痛 屈折障害 視力低下 結膜出血 硝子体剥離 眼充血 眼圧上昇 網膜色素上皮症 皮質白内障 核性白内障 結膜充血 眼の異物感 硝子体浮遊物 角膜擦過傷 眼瞼炎 嚢下白内障 結膜浮腫 角膜変性 眼脂 眼刺激 眼瞼そう痒症 流涙増加 水晶体混濁 黄斑浮腫 光視症 色素散乱症候群 網膜剥離 網膜浮腫 網膜下線維症 視覚障害 硝子体炎 注射部位紅斑 0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 0.50mg (N=3) (100.0) ( 66.7) ( 66.7) ( 33.3) ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 3 (100.0) 2 ( 66.7) 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 2 ( 66.7) 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 3 2 2 1 1 6 1 3 2 2 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) (100.0) ( 16.7) ( 50.0) ( 33.3) 0 ( 33.3) ( 16.7) ( 50.0) ( 16.7) 0 0 0 0 ( 16.7) 0 ( 16.7) 0 0 0 ( 16.7) ( 16.7) ( 16.7) 0 0 ( 16.7) ( 16.7) 0 0 ( 16.7) 0 0 0 ( 16.7) 2 ( 66.7) 0 0 1 ( 33.3) 2 ( 66.7) 0 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4.00mg (N=3) 3 1 2 2 1 1 1 1 1 1 2 1 2 1 1 1 (100.0) ( 33.3) ( 66.7) ( 66.7) ( 33.3) ( 33.3) 0 ( 33.3) ( 33.3) ( 33.3) ( 33.3) ( 66.7) 0 ( 33.3) ( 66.7) 0 ( 33.3) ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 Total (N=21) 19 7 7 7 5 5 4 4 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 90.5) 33.3) 33.3) 33.3) 23.8) 23.8) 19.0) 19.0) 14.3) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 表 2.7.6.2- 18 僚眼の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団） Primary System Organ Class Preferred Term No. of Subjects with Events, n (%) 屈折障害 脈絡膜血管新生 皮質白内障 核性白内障 光視症 硝子体剥離 結膜出血 眼痛 網膜血管瘤 網膜出血 網膜色素上皮剥離 眼瞼嚢胞 流涙増加 黄斑症 眼充血 色素散乱症候群 視力低下 視覚障害 眼圧上昇 脈絡膜母斑 網膜変性 網膜滲出物 網膜浮腫 網膜色素上皮症 注射部位疼痛 眼球内水晶体混濁 0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 2 ( 66.7) 0 2 ( 66.7) 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 66.7) 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 2 1 1 1 ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 0.50mg (N=3) 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) 4.00mg (N=3) 66.7) 33.3) 33.3) 33.3) 0 33.3) 0 0 33.3) 33.3) 0 0 0 33.3) 0 33.3) 0 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 ( 66.7) 2 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 2 ( 66.7) 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 66.7) 2 ( 66.7) 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 Total (N=21) 14 6 3 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( 66.7) ( 28.6) ( 14.3) ( 9.5) ( 9.5) ( 9.5) ( 9.5) ( 9.5) ( 9.5) ( 9.5) ( 9.5) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) ( 4.8) 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 表 2.7.6.2- 19 全身の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団） Primary System Organ Class Preferred Term No. of Subjects with Events, n (%) 転倒 下痢 鼻咽頭炎 尿中白血球陽性 咳嗽 咽喉痛 肺炎 副鼻腔炎 上気道感染 節足動物咬傷 挫傷 関節捻挫 背部痛 基底細胞癌 浮動性めまい 不眠症 肺うっ血 狭心症 心房細動 徐脈 上室性頻脈 眼瞼炎 腹部圧痛 不安 関節痛 背部損傷 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 収縮期血圧上昇 乳癌 滑液包炎 脳梗塞 胸部不快感 大腸炎 食欲減退 食道ジスキネジー 0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 0.50mg (N=3) 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) 4.00mg (N=3) 3 (100.0) 0 2 ( 66.7) 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 2 ( 66.7) 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 (100.0) 2 ( 66.7) 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 0 0 2 ( 66.7) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 (100.0) 2 ( 33.3) 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 2 ( 33.3) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 1 ( 16.7) 0 3 (100.0) 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 2 ( 66.7) 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 3 (100.0) 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 Total (N=21) 20 5 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 95.2) 23.8) 14.3) 14.3) 14.3) 14.3) 14.3) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 9.5) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 表 2.7.6.2- 19 全身の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団）（続き） Primary System Organ Class Preferred Term 0.05mg (N=3) 0.15mg (N=3) 0.50mg (N=3) 1.00mg (N=6) 2.00mg (N=3) 4.00mg (N=3) 呼吸困難 毒物曝露 胃腸炎 血腫 頭痛 高コレステロール血症 高血糖 高脂血症 高血圧 低血圧 椎間板突出 関節損傷 喉頭炎 リンパ球数減少 鼻閉 頚部痛 神経圧迫 好中球数増加 疼痛 四肢痛 咽頭炎 多発性関節炎 失神寸前の状態 前立腺癌 急性腎不全 細菌性気道感染 交通事故 尿路感染 外陰腟真菌感染 白血球数増加 0 0 0 0 0 0 0 33.3) 0 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 33.3) 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 33.3) 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 33.3) 0 33.3) 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 33.3) 0 0 0 0 0 0 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( Total (N=21) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 4.8) 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.1.2.2.1.2 Page 37 of 141 有害事象の重症度 パート A において、発現した治験対象眼の AE は 1 件の AE を除いてすべてが軽度又は中等度で あった。VEGF Trap-Eye 1.0mg を投与された最初の 3 例のうちの 1 例において、15 日目にベース ラインに比べて重度の視力低下（－31 文字）が認められた。FA 又は OCT において新たな滲出を 示すエビデンスは認められなかった。その後、当該被験者の視力は徐々にベースライン値へと回 復した。この AE が治験薬以外のことに起因するという明確な根拠を見出すことができなかった ため、1.0mg 投与群には当初の治験実施計画書で規定したよりも 3 例多くの被験者を組み入れた。 他の被験者においては重度の視力低下は認められず、漸増法による増量を再開した。重度の全身 性の AE として急性腎不全（acute renal failure）、心房細動（atrial fibrillation）、徐脈 （bradycardia）、肺炎（pneumonia）及び脳梗塞（cerebral infarction）が報告された。 オープンラベルでの継続投与で認められた AE は、1 件の AE を除いてすべてが軽度ないし中等 度であった。その AE は乳癌（breast cancer）であり、重度かつ重篤な AE とされた。 パート A の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の重症度の要約を表 2.7.6.2- 20～表 2.7.6.2- 22に示す。継続投与の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、 全身）の重症度の要約を表 2.7.6.2- 23～表 2.7.6.2- 25に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 20 治験対象眼の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild 2 (66.7) 2 (66.7) 2 (66.7) 2 (33.3) 1 (33.3) 2 (66.7) 11 (52.4) Moderate Severe 1 (33.3) 0 1 (33.3) 0 0 0 2 (33.3) 1 (16.7) 1 (33.3) 0 1 (33.3) 0 Mild Moderate Severe 2 (66.7) 1 (33.3) 0 2 (66.7) 1 (33.3) 0 2 (66.7) 0 0 2 (33.3) 1 (16.7) 1 (16.7) 1 (33.3) 1 (33.3) 0 2 (66.7) 11 (52.4) 1 (33.3) 5 (23.8) 0 1 (4.8) 眼痛 Mild Moderate 2 (66.7) 0 2 (66.7) 0 1 (33.3) 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (33.3) 0 6 (28.6) 1 (4.8) 屈折障害 Mild Moderate 2 (66.7) 0 0 0 0 0 2 (33.3) 1 (16.7) 0 0 2 (66.7) 0 6 (28.6) 1 (4.8) 結膜出血 Mild 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 2 0 4 (19.0) 眼充血 Mild 1 (33.3) 1 (33.3) 1 0 4 (19.0) 網膜色素上皮症 Mild 0 3 (14.3) Mild Moderate Severe 0 1 0 硝子体剥離 Mild 結膜充血 眼の異物感 眼障害 視力低下 0 (33.3) 1 (16.7) 0 0 1 (16.7) 1 (66.7) (33.3) 1 (33.3) 6 (28.6) 1 (4.8) 0 1 0 (33.3) 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (16.7) 1 (33.3) 0 0 1 (33.3) 1 (33.3) 0 3 (14.3) 3 (14.3) 1 (4.8) 0 1 (33.3) 0 1 0 1 (33.3) 3 (14.3) Mild 0 0 0 0 0 2 (66.7) 2 (9.5) Mild 1 0 0 0 0 2 (9.5) (33.3) (33.3) 1 (33.3) (16.7) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA1.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.1 38 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 20 治験対象眼の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ 硝子体浮遊物 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 1 眼瞼炎 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 核性白内障 Mild Moderate 0 0 1 0 2 (9.5) 0 1 (4.8) 0 0 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 1 (4.8) (4.8) 嚢下白内障 Mild 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 結膜浮腫 Mild 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) 眼脂 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼刺激 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 眼瞼そう痒症 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 黄斑浮腫 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 光視症 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜下線維症 Mild 0 1 0 0 0 0 1 (4.8) 視覚障害 Mild 0 0 0 0 0 1 (4.8) 硝子体炎 Mild 0 1 0 0 0 0 1 (4.8) 皮質白内障 Moderate 0 0 0 0 1 0 1 (4.8) 網膜浮腫 Moderate 0 0 0 1 0 1 (4.8) (33.3) (33.3) 1 (33.3) (33.3) (16.7) 0 (33.3) (33.3) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA1.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.1 39 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 20 治験対象眼の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ 傷害、中毒および処置合併症 角膜擦過傷 臨床検査 眼圧上昇 全身障害および投与局所様態 注射部位紅斑 Mild 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) Mild 0 0 0 0 0 1 (33.3) 1 (4.8) Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Moderate 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Moderate 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA1.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.1 40 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 21 僚眼の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild 0 Moderate 2 (66.7) Mild Moderate 0 2 (66.7) 屈折障害 Mild 0 光視症 Mild 1 網膜出血 Mild 0 1 (33.3) 0 1 Mild Moderate 0 0 1 (33.3) 0 0 0 結膜出血 Mild 0 1 (33.3) 網膜色素上皮剥離 Mild 0 1 (33.3) 眼瞼嚢胞 Mild 1 網膜血管瘤 Mild 網膜変性 眼障害 2 1 (33.3) 4 0 1 (33.3) 2 (66.7) 0 (66.7) 1 (33.3) 1 (33.3) 9 (42.9) 0 1 (33.3) 1 (33.3) 5 (23.8) 1 (33.3) 1 (33.3) 4 (66.7) 0 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (33.3) 9 (42.9) 5 (23.8) 0 1 (33.3) 1 1 1 4 (19.0) 0 1 (33.3) 0 (16.7) (33.3) (33.3) 0 0 2 (9.5) 0 0 2 (9.5) 0 0 0 0 0 1 1 1 (4.8) (4.8) 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜滲出物 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 網膜浮腫 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 核性白内障 (33.3) (66.7) (33.3) (16.7) (33.3) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA2.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.2 41 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 21 僚眼の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ 網膜色素上皮症 Mild 0 0 0 視力低下 Mild 0 0 1 硝子体剥離 Mild 0 1 脈絡膜血管新生 Moderate 2 皮質白内障 Moderate 眼充血 視覚障害 傷害、中毒および処置合併症 眼球内水晶体混濁 臨床検査 眼圧上昇 (66.7) (33.3) 1 (33.3) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 3 (14.3) 0 1 0 1 (4.8) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 0 1 0 0 0 Moderate 0 0 1 Moderate 1 0 0 0 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Mild 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) Mild 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) (33.3) (33.3) (16.7) (33.3) (33.3) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA2.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.2 42 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 22 全身の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild 1 (33.3) 0 2 (66.7) 1 (16.7) 0 Moderate Severe 2 0 (66.7) 2 0 1 0 (33.3) 4 (66.7) 1 (16.7) 2 1 Mild Moderate 0 1 (33.3) 0 0 1 (33.3) 0 2 (33.3) 0 1 (33.3) 0 0 0 4 (19.0) 1 (4.8) Mild 1 (33.3) 0 1 0 1 0 3 (14.3) Mild Moderate 0 1 (33.3) 0 0 1 (33.3) 0 1 (16.7) 0 0 0 0 0 2 1 (9.5) (4.8) 肺うっ血 Mild 0 0 1 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 呼吸困難 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 鼻閉 Mild 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Mild 1 0 0 1 (16.7) 1 (33.3) 0 3 (14.3) 高コレステロール血症 Mild 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 高血糖 Mild 0 0 0 1 0 0 1 (4.8) 高脂血症 Mild 1 (33.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) Mild Moderate 0 2 (66.7) 0 0 0 0 1 (16.7) 0 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 2 3 (9.5) (14.3) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咽喉痛 咳嗽 代謝および栄養障害 胃腸障害 (33.3) (66.7) (33.3) (33.3) (16.7) 1 (66.7) (33.3) (33.3) (33.3) 1 (33.3) 0 5 (23.8) 12 (57.1) 2 (9.5) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA3.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.3 43 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 22 全身の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ 腹部圧痛 Mild 0 0 0 1 食道ジスキネジー Mild 0 0 0 0 1 下痢 Moderate 2 0 0 0 大腸炎 Moderate 0 0 0 0 Mild 1 (33.3) 0 0 1 胸部不快感 Mild 1 (33.3) 0 0 0 疼痛 Mild 0 0 0 1 Mild 0 0 1 (33.3) 0 Moderate 1 0 1 (33.3) 1 Mild 0 0 2 (66.7) 0 挫傷 Mild Moderate 0 0 0 0 0 0 0 0 転倒 Mild Moderate 0 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 関節捻挫 Moderate 1 0 1 (33.3) 0 全身障害および投与局所様態 傷害、中毒および処置合併症 節足動物咬傷 (66.7) (33.3) (33.3) (16.7) (16.7) (16.7) (16.7) (16.7) 0 0 1 (4.8) (33.3) 0 1 (4.8) 1 (33.3) 0 3 (14.3) 1 (33.3) 0 1 (4.8) 0 0 2 (9.5) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 1 (33.3) 0 2 (9.5) 1 (33.3) 0 4 (19.0) 0 0 2 (9.5) 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 1 1 (4.8) (4.8) 1 (33.3) 0 0 0 1 2 (4.8) (9.5) 0 0 2 (9.5) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA3.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.3 44 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 22 全身の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） Mild 1 (33.3) 0 0 0 0 1 基底細胞癌 Mild 1 (33.3) 0 0 0 0 0 前立腺癌 Mild 0 0 0 0 0 1 Mild Moderate Severe 0 0 0 0 0 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (16.7) 0 1 0 Mild 0 0 1 0 0 Moderate 0 0 0 0 1 心房細動 Severe 0 0 0 1 (16.7) 徐脈 Severe 0 0 0 1 1 (33.3) 0 0 0 1 0 1 (33.3) 0 1 (33.3) 0 1 心臓障害 上室性頻脈 狭心症 感染症および寄生虫症 咽頭炎 副鼻腔炎 上気道感染 Mild Moderate Severe Mild Mild Moderate Mild (33.3) 2 (9.5) 1 (4.8) 1 (4.8) 0 0 0 1 1 1 (4.8) (4.8) (4.8) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) (16.7) 0 0 1 (4.8) 0 2 (33.3) 1 (16.7) 0 1 0 1 6 1 (4.8) (28.6) (4.8) 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 (4.8) (4.8) 0 0 0 0 0 1 (4.8) (33.3) 0 1 0 (33.3) (33.3) (16.7) (33.3) (33.3) (33.3) 0 1 0 (33.3) (33.3) (33.3) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA3.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.3 45 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 22 全身の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ 上気道感染 Moderate 0 1 胃腸炎 Moderate 0 喉頭炎 Moderate 鼻咽頭炎 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 Moderate 0 0 0 0 0 肺炎 Moderate Severe 0 0 0 0 0 0 0 1 (16.7) 細菌性気道感染 Moderate 0 0 1 0 外陰腟真菌感染 Moderate 0 0 0 1 Mild Moderate 0 1 (33.3) 0 0 関節痛 Mild 1 (33.3) 頚部痛 Mild 0 背部痛 Moderate 1 滑液包炎 Moderate 0 多発性関節炎 Moderate 1 筋骨格系および結合組織障害 (33.3) (33.3) (33.3) 0 1 (4.8) 0 1 (4.8) (33.3) 1 (4.8) 1 (33.3) 1 (4.8) 0 0 1 0 (33.3) 1 1 (4.8) (4.8) 0 0 1 (4.8) (16.7) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (16.7) 1 (16.7) 0 1 0 0 1 3 (4.8) (14.3) 0 0 0 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (16.7) 0 0 2 (9.5) 0 0 0 1 0 1 (4.8) 0 0 0 0 0 1 (4.8) (33.3) (33.3) (33.3) (33.3) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA3.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.3 46 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 22 全身の TEAE の重症度：パート A（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.05mg 0.15mg 0.50mg 1.00mg 2.00mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=3) (N=3) (N=3) (N=6) (N=3) (N=3) (N=21) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ 神経系障害 Mild Moderate Severe 0 0 0 0 0 0 1 0 0 (33.3) 0 1 (16.7) 0 0 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 0 1 2 1 (4.8) (9.5) (4.8) (33.3) 0 0 0 1 (4.8) 0 0 1 (4.8) 失神寸前の状態 Mild 0 0 1 浮動性めまい Moderate 0 0 0 1 頭痛 Moderate 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) 脳梗塞 Severe 0 0 0 0 1 (33.3) 0 1 (4.8) Mild Moderate 1 (33.3) 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 1 2 (4.8) (9.5) 低血圧 Mild 1 0 0 0 0 0 1 (4.8) 血腫 Moderate 0 1 0 0 0 0 1 (4.8) 高血圧 Moderate 0 0 0 1 0 0 1 (4.8) Moderate 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) Moderate 0 1 (33.3) 0 0 0 0 1 (4.8) Moderate 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Moderate 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) Severe 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) 血管障害 臨床検査 尿中白血球陽性 精神障害 不眠症 腎および尿路障害 (33.3) (33.3) (33.3) (16.7) (16.7) (16.7) 急性腎不全 Severe 0 0 0 1 (16.7) 0 0 1 (4.8) ___________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVA.SAS Display Name: TAESEVA3.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.1.3 47 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 23 治験対象眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団） ________________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] Intensity (N=9) ________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild Moderate 3 (33.3) 3 (33.3) 眼障害 Mild Moderate 1 (11.1) 3 (33.3) 眼痛 Mild 2 (22.2) 硝子体剥離 Mild 2 (22.2) 皮質白内障 Mild 1 (11.1) 結膜充血 Mild 1 (11.1) 眼刺激 Mild 1 (11.1) 流涙増加 Mild 1 (11.1) 水晶体混濁 Mild 1 (11.1) 色素散乱症候群 Mild 1 (11.1) 視力低下 Mild 1 (11.1) 結膜出血 Moderate 1 (11.1) 角膜変性 Moderate 1 (11.1) 網膜剥離 Moderate 1 (11.1) ________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOA.SAS Display Name: TAESVOA1.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.4.1 48 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 23 治験対象眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] Intensity (N=9) ________________________________________________________________ 臨床検査 眼圧上昇 傷害、中毒および処置合併症 角膜擦過傷 Mild 3 (33.3) Mild 3 (33.3) Mild 1 (11.1) Mild 1 (11.1) ________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOA.SAS Display Name: TAESVOA1.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.4.1 49 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 24 僚眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団） ________________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] Intensity (N=9) ________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity 眼障害 Mild Moderate 5 (55.6) 1 (11.1) Mild 6 (66.7) 屈折障害 Mild 3 (33.3) 眼痛 Mild 2 (22.2) 皮質白内障 Mild 1 (11.1) 結膜出血 Mild 1 (11.1) 流涙増加 Mild 1 (11.1) 黄斑症 Mild 1 (11.1) 色素散乱症候群 Mild 1 (11.1) 網膜血管瘤 Mild 1 (11.1) 網膜出血 Mild 1 (11.1) 硝子体剥離 Mild 1 (11.1) Mild 1 (11.1) Mild 1 (11.1) Moderate 1 (11.1) 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 脈絡膜母斑 全身障害および投与局所様態 注射部位疼痛 Moderate 1 (11.1) ________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOA.SAS Display Name: TAESVOA2.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.4.2 50 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 25 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団） ________________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] Intensity (N=9) ________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity 転倒 傷害、中毒および処置合併症 Mild Moderate Severe Mild Mild Moderate 2 (22.2) 4 (44.4) 1 (11.1) 2 (22.2) 1 (11.1) 1 (11.1) 背部損傷 Mild 1 (11.1) 関節損傷 Mild 1 (11.1) 交通事故 Mild 1 (11.1) 毒物曝露 Moderate 1 (11.1) 精神障害 Mild 2 (22.2) 不安 Mild 1 (11.1) 不眠症 Mild 1 (11.1) 眼障害 Mild 1 (11.1) 眼瞼炎 Mild 1 (11.1) 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 Mild Moderate Mild 1 (11.1) 2 (22.2) 1 (11.1) ________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOA.SAS Display Name: TAESVOA3.LST Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.4.3 24OCT2008 51 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 25 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] Intensity (N=9) ________________________________________________________________ 鼻咽頭炎 Moderate 1 (11.1) 尿路感染 Moderate 1 (11.1) Mild Moderate 1 (11.1) 3 (33.3) 収縮期血圧上昇 Mild 1 (11.1) リンパ球数減少 Mild 1 (11.1) 好中球数増加 Mild 1 (11.1) 尿中白血球陽性 Moderate 2 (22.2) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 Moderate 1 (11.1) 白血球数増加 Moderate 1 (11.1) Mild 1 (11.1) Mild 1 (11.1) Mild Moderate 1 (11.1) 1 (11.1) 頚部痛 Mild 1 (11.1) 四肢痛 Mild 1 (11.1) 臨床検査 代謝および栄養障害 食欲減退 筋骨格系および結合組織障害 ________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOA.SAS Display Name: TAESVOA3.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.4.3 52 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 25 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） ________________________________________________________________ System Organ Class TOTAL Preferred Term [1] Intensity (N=9) ________________________________________________________________ 椎間板突出 Moderate 1 (11.1) Mild 1 (11.1) Severe 1 (11.1) 基底細胞癌 Mild 1 (11.1) 乳癌 Severe 1 (11.1) Mild 1 (11.1) 浮動性めまい Mild 1 (11.1) 神経圧迫 Mild 1 (11.1) 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 神経系障害 ________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOA.SAS Display Name: TAESVOA3.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.4.3 53 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.1.2.2.1.3 1) Page 54 of 141 関連性 治験薬との関連性がある有害事象 パート A 及びオープンラベルでの継続投与において、治験薬に関連すると判断された AE はな かった。 2) 注射手技と関連性がある有害事象 本試験では、治験薬との関連性と注射手技との関連性が分類されていなかったたため、注射手 技との関連性がある有害事象は治験薬との関連性がある有害事象に含まれている。 2.7.6.2.1.2.2.2 死亡及び重篤な有害事象 パート A 及びオープンラベルでの継続投与において、死亡例は報告されなかった。 パート A の追跡観察期間において、3 例に重篤な AE が発現した。これらの 3 例中 1 例は医学 的な理由により追跡観察期間中に試験を中止した。オープンラベルでの継続投与において、2 例 に重篤な AE が発現した。 パート A 及びオープンラベルでの継続投与における重篤な AE の一覧をそれぞれ表 2.7.6.226及び表 2.7.6.2- 27に示す。また、重篤な AE を発現した症例の叙述を2.7.6.2.1.4に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 26 重篤な AE：パート A（安全性解析対象集団） Related Study to Subject System Organ Preferred day of Study Action ID Treatment AE Eye SAE Criteria Class Term Onset Drug Severity Taken Outcome __________________________________________________________________________________________________________________________________ 003-4064 1.0mg 005-5067 2.0mg 012-6011 4.0mg Systemic Systemic Systemic Hospitalization 心臓障害 心房細動 146 Not Rel Sev N/A Resolved Hospitalization 心臓障害 徐脈 146 Not Rel Sev N/A Resolved Hospitalization 腎および 尿路障害 急性腎不全 146 Not Rel Sev N/A Resolved Hospitalization 心臓障害 心房細動 151 Not Rel Sev N/A Resolved Hospitalization 感染症および 寄生虫症 肺炎 151 Not Rel Sev N/A Resolved Hospitalization 神経系障害 脳梗塞 300 Not Rel Sev N/A Resolved Hospitalization 心臓障害 狭心症 319 Not Rel Mod N/A Resolved Hospitalization 胃腸障害 食道ジスキネジー 319 Not Rel Mild N/A Resolved Important Medical Event 前立腺癌 90 Not Rel Mild N/A Ongoing 良性、 悪性および 詳細不明の 新生物 （嚢胞および ポリープを含む） __________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TESAEA.SAS Display Name: LTESAEA.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 12.1.4 55 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 27 重篤な AE：継続投与（安全性解析対象集団） Related Study to Subject System Organ Preferred day of Study Action ID Treatment AE Eye SAE Criteria Class Term Onset Drug Severity Taken Outcome __________________________________________________________________________________________________________________________________ 003-4075 4.0mg Systemic Important Medical Event 良性、 乳癌 悪性および 詳細不明の 新生物 （嚢胞および ポリープを含む） 494 Not Rel Sev None Resolved 005-1017 4.0mg Study Eye Important Medical Event 眼障害 497 Not Rel Mod Perm. Disc Resolved 網膜剥離 __________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TESAEOA.SAS Display Name: LTESAEOA.LST 24OCT2008 Source: 502A 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 12.4.4 56 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.1.2.2.3 Page 57 of 141 中止に至った有害事象 オープンラベルでの継続投与において、1 例が重篤な AE〔網膜剥離（retinal detachment）〕 により試験を中止した。 2.7.6.2.1.2.2.4 2.7.6.2.1.2.2.4.1 バイタルサイン及び心電図検査結果の評価 バイタルサイン及び心電図検査 脈拍、体温及び呼吸数の平均値又は中央値はベースライン値と比べ変動したが、経時的あるい は用量との関係において明らかな傾向は認められなかった。また、収縮期血圧および拡張期血圧 の平均値又は中央値もベースライン値と比べ変動したが、経時的あるいは用量との関係において 明らかな傾向は認められなかった。 2.7.6.2.1.2.2.4.2 バイタルサイン及び心電図検査による有害事象 パート A において、血圧の異常値と関連する 2 例に AE が認められたが、治験薬との関連はな い と 判 断 さ れ た 。 被 験 者 001-1035 （ 0.05mg 投 与 群 ） で は 投 与 30 日 目 に 軽 度 の 低 血 圧 （hypotension）（110/68mmHg）が認められたが、投与 44 日目には処置なしで、この低血圧は回 復 し た 。 被 験 者 001-4106 （ 1.0mg 投 与 群 ） で は 、 投 与 30 日 目 に 中 等 度 の 高 血 圧 （hypertension）（150/95mmHg）が認められたためにノルバスクを投与され、次の来院時（投与 40 日目）では血圧は 138/90 に下がった。 オープンラベルでの継続投与において、被験者 003-6112 では、オープンラベルの継続投与期 間の最初の VEGF Trap-Eye 投与から 4 日目の間に、収縮期血圧の上昇（increased systolic blood pressure）が AE として報告された。投与 182 日目には血圧は 168/82mmHg であり、投与 186 日目には 184/86mmHg であった。次の来院時である投与 210 日目における血圧は 130/80mmHg であった。この AE は軽度であり、治験薬との関連は認められず、薬物治療なしに回復した。こ の被験者にはオープンラベルでの継続投与中に 4 回 VEGF Trap-Eye が投与された。その他の全身 性の AE は報告されず、収縮期血圧は 156mmHg 以下になった。ベースライン（投与 1 日目）の血 圧は 160/88mmHg であった。 多くの患者において ECG の異常が認められたが、全ての場合において治験責任医師によって臨 床的に意義のない異常であると判断された。2 例において心拍数及び心律動に関連した AE が認 められた。被験者 003-4064（1.0mg 投与群）では投与 146 日目から 150 日目に心房細動（atrial fibrillation）及び徐脈（bradycardia）の重篤な AE が認められたが、治験薬との関連はないと 判断された。被験者 001-3050（0.5mg 投与群）では、投与 61 日目から 84 日目において軽度の上 室性頻脈（supraventricular tachycardia）が認められ、Cartia XT（ジルチアゼム）によって 治療した。治験薬との関連はないと判断された。 2.7.6.2.1.2.3 薬物動態の結果 投与を行った 21 例のうち 20 例において遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度の測 定を行った。薬物動態測定用の血液試料は、スクリーニング時、投与前、投与 3 日目、8 日目、 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 58 of 141 15 日目、29 日目、43 日目、57 日目、85 日目に採取した。PK パラメータをコンパートメントモ デルに依存しない解析により評価した。遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度の測定 結果をそれぞれ表 2.7.6.2- 28及び表 2.7.6.2- 29に示す。なお、パート A の結合型 VEGF Trap 濃度推移、パート A の遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度の PK パラメータの結果 は、パート B 及びパート C を併合して、それぞれ図 2.7.6.2- 4、表 2.7.6.2- 30及び表 2.7.6.2- 31に示した。 表 2.7.6.2- 28 各投与群ごとの血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度 (ng/mL) VEGF Trap-Eye 0.5mg 1mg 3/0 6/0 0 0 3/0 6/0 0 0 3/0 6/2 0 7.9612.4 (0-26.3) 3/0 6/0 0 0 Visit N obs./N obs. >LLOQ Screening N obs./N obs. >LLOQ Day 1 N obs./N obs. >LLOQ Day 3 0.05mg 3/0 0 3/0 0 3/0 0 0.15mg 3/0 0 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 8 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 15 3/0 0 3/0 0 3/0 0 6/0 0 2mg 3/0 0 3/0 0 2/2 12758.4 (85.9-168) 3/1 24.842.9 (0-74.3) 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 29 N obs./N obs. >LLOQ Day 43 N obs./N obs. >LLOQ Day 57 N obs./N obs. >LLOQ Day 85 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 6/0 0 6/0 0 6/0 0 6/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 3/0 0 4mg 2/0 0 2/0 0 2/1 8.1511.5 (0-16.3) 2/2 30.37.82 (24.8-35.8) 2/1 8.4411.9 (0-16.9) 2/0 0 2/0 0 2/0 0 2/0 0 The values represent the arithmetic mean with standard deviation, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-2 Study 502A, Appendix 5, Table PK.1, Tables PK.4 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 59 of 141 表 2.7.6.2- 29 各投与群ごとの血漿中結合型 VEGF Trap 濃度 (ng/mL) Visit N obs./N obs. >LLOQ Screening N obs./N obs. >LLOQ Day 1 N obs./N obs. >LLOQ Day 3 0.05mg 3/0 0 3/0 0 3/0 0 0.15mg 3/0 0 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 8 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 15 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 29 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 43 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 57 3/0 0 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ Day 85 3/0 0 3/0 0 VEGF Trap-Eye 0.5mg 1mg 3/0 6/0 0 0 3/0 6/0 0 0 3/0 6/1 0 7.2017.6 (0-43.2) 3/0 6/4 0 33.728.1 (0-64.8) 3/0 6/5 0 41.827.3 (0-76.3) 3/0 6/2 0 18.028.1 (0-59.5) 3/0 6/1 0 6.9517.0 (0-41.7) 3/0 6/1 0 5.5413.6 (0-33.3) 3/0 6/0 0 0 2mg 3/0 0 3/0 0 2/2 96.287.8 (34.1-158) 3/3 149103 (58.9-261) 3/3 16183.0 (86.5-250) 3/3 11036.6 (68.0-132) 3/3 70.424.7 (43.1-91.2) 3/2 40.235.4 (0-66.8) 3/0 0 4mg 2/0 0 2/0 0 2/1 27.639.1 (0-55.2) 2/2 17014.9 (160-181) 2/2 22227.7 (203-242) 2/2 14461.9 (101-188) 2/2 93.149.8 (57.9-128) 2/1 43.060.7 (0-85.9) 2/1 22.531.9 (0-45.1) The values represent the arithmetic mean with standard deviation, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-2 Study 502A, Appendix 5, Table PK.1, Tables PK.4 図 2.7.6.2- 4 各投与群ごとの血漿中結合型 VEGF Trap 濃度推移 (μg/mL) 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 60 of 141 表 2.7.6.2- 30 血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度から算出した PK パラメータ （パート A、パート B 及びパート C を併合） Visit N obs./N obs. >LLOQ Cmax (ng/mL) 0.05mg 3/0 0 0.15mg 17/0 0 N obs./N obs. >LLOQ AUC (ng·day/mL) 3/0 0 17/0 0 VEGF Trap-Eye 0.5mg 1mg 3/0 6/2 0 7.965.07 (0-26.3) 3/0 6/2 0 30.219.6 (0-107) 2mg 4/2 63.640.4 (0-168) 4/2 302215 (0-913) 4mg 16/15 41.17.15 (0-110) 16/15 40773.9 (0-954) The values represent the arithmetic mean with standard error, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-2 Study 502A, Appendix 5, Table 3.4.2.1, Table PK.14 表 2.7.6.2- 31 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度から算出した PK パラメータ （パート A、パート B 及びパート C を併合） Visit N obs./N obs. >LLOQ Cmax (ng/mL) 0.05mg 3/0 0 N obs./N obs. >LLOQ AUC (ng·day/mL) 3/0 0 0.15mg 17/2 21.615.4 (0-234) 17/2 406278 (0-3540) VEGF Trap-Eye 0.5mg 1mg 3/0 6/5 0 42.911.0 (0-76.3) 3/0 6/5 0 1160521 (0-3410) 2mg 4/4 14740.3 (86.5-261) 4/4 60201290 (3310-9200) 4mg 16/16 19714.4 (126-318) 16/16 7190605 (2220-11000) The values represent the arithmetic mean with standard error, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-2 Study 502A, Appendix 5, Table 3.4.2.2., Table PK.16 0.05mg、0.15mg 及び 0.5mg 投与群では、遊離型 VEGF Trap 濃度は定量不能であった。1mg、 2mg 及び 4mg 投与群では、一部の被験者において、低濃度の遊離型 VEGF Trap が、それぞれ 3 日 目、8 日目、15 日目まで定量可能であった。オープンラベルでの継続投与では、1 日目以降、遊 離型 VEGF Trap の濃度はいずれも定量不能であった。 VEGF Trap 複合体濃度は、0.05mg、0.15mg 及び 0.5mg の投与群において、いずれも定量不能で あった。1mg、2mg、4mg の投与群において、一部の被験者で低濃度の VEGF Trap 複合体が認めら れた。オープンラベルでの継続投与期間中における、結合型 VEGF Trap の濃度は低かった。 2mg 投 与 群 に お け る 遊 離 型 VEGF Trap 濃 度 の Cmax は 定 量 下 限 値 （ lower limit of quantitation：LLOQ）より約 4 倍高く、他の投与量群では 2mg 投与群と比べて低濃度であるか、 もしくは LLOQ 未満であった。VEGF Trap 複合体の定量値から算出した結合型 VEGF Trap 濃度の Cmax は 4mg 投与群で LLOQ より約 6 倍高く、他の投与量群では 4mg 投与群と比べて低濃度であるか、 もしくは定量不能であった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.1.3 Page 61 of 141 結論 AMD 患者を対象として VEGF Trap-Eye 0.05mg～4.0mg を単回 IVT 投与時の忍容性は良好であり、 CR/LT の減少及び視力の回復が認められた。CR/LT 及び視力に対する効果は、低用量投与よりも 2.0mg 及び 4.0mg 投与の方が優れていた。自由意思によるオープンラベルでの継続投与でも、 VEGF Trap-Eye 4.0mg 投与時の忍容性は良好であり、ほとんどの被験者で視力の維持が可能であ った。 2.7.6.2.1.4 叙述 SAE を発現した 5 症例（Subject ID:003-4064、005-5067、012-6011、003-4075、005-1017） の叙述を記載した。 重篤な AE 及び治験中止に至った AE 発現例の叙述を記載した。 表 2.7.6.2- 32 叙述症例一覧 Subject ID 003-4064 005-5067 012-6011 003-4075 005-1017 Death SAE ● ● ● ● ● Discontinuation due to AE ● Other significant AE 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.1.4.1 Page 62 of 141 被験者番号：003-4064 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Atrial fibrillation with rapid ventricular response, Symptomatic bradycardia, Paroxysmal atrial fibrillation, Acute renal insufficiency secondary to Dyazide, Suspected pneumonia Serious: Yes Start/Stop Date of Event Atrial fibrillation with rapid ventricular response, Symptomatic bradycardia, Paroxysmal atrial fibrillation, Acute renal insufficiency secondary to Dyazide, Suspected pneumonia Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 003 4064 29 Sep 1921 / 84 years 71 in / 195 lbs Male /Caucasian VEGF Trap-Eye Part A (Open-label):1.0 mg IVT 24 Oct 2005 / 24 Oct 2005 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Atrial fibrillation, Bradycardia, Atrial fibrillation, Renal failure acute, Pneumonia Serious Criteria: Hospitalization 23 Mar 2006 / 26 Mar 2006, 18 Mar 2006 / 22 Mar 2006, 18 Mar 2006 / 22 Mar 2006, 18 Mar 2006 / 22 Mar 2006, 23 Mar 2006 / 26 Mar 2006 All events severe All events not related N/A N/A (1 year off-drug follow-up period) All events resolved N/A diltiazem, propafenone, glyburide, benazepril, fluvastatin, warfarin, atenolol, clonazepam, Ocuvite, and Avandia Exudative age-related macular degeneration (AMD) (2005), heart arrhythmia with atrial fibrillation (1999), hypertension (1999), hypercholesterolemia (1999), type II diabetes mellitus (1995), leg pain (1995), prostate cancer, treated with removal of prostate (1992), cholecystectomy (1982), appendectomy (1945), cerebrovascular accident and cardioversion (dates unknown) 502 試験（パート A）の被験者 003-4064 は 84 歳の白人男性であり、2005 年に発現した滲出型 加 齢 黄 斑 変 性 （ AMD ） の 既 往 歴 を 有 す る 。 ま た 、 1999 年 に 発 現 し た 心 房 細 動 （ atrial fibrillation）による心臓不整脈（heart arrhythmia）、高血圧（hypertension）及び高コレス テロール血症（hypercholesterolemia）、1995 年に発現した 2 型糖尿病（type II diabetes mellitus）及び下肢痛（leg pain）を有していた。その他、1992 年に前立腺癌（prostate cancer ） に 対 す る 前 立 腺 切 除 （ removal of prostate ） 、 1982 年 に 胆 嚢 切 除 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 63 of 141 （cholecystectomy）、1945 年に虫垂切除（appendectomy）を実施し、発現日不明で脳血管発作 （cerebrovascular accident）及び心臓除細動（cardioversion）の既往歴を有していた。被験 者は、併用薬としてジルチアゼム、プロパフェノン、glyburide、ベナゼプリル、フルバスタチ ン、ワルファリン、アテノロール、クロナゼパム、Ocuvite、及び Avandia を使用していた。 被験者は、パート A において、2005 年 10 月 24 日に VEGF Trap-Eye 1.0mg の硝子体内（IVT） 投与をオープンラベルで単回受けた。 被験者は、1 年間の休薬追跡調査期間中に、心房細動（atrial fibrillation）のため 2 度入 院した。1 度目は浮動性めまい（dizziness）を発症し、2006 年 3 月 18 日（治験薬の最終投与か ら 145 日目）に入院した。症候性徐脈（bradycardia）、発作性心房細動（paroxysmal atrial fibrillation）及び Dyazide による急性腎機能不全（acute renal insufficiency）と診断され た。脂質プロファイル、一連の心臓の酵素及び甲状腺刺激ホルモン（TSH）の検査値は正常範囲 内 で あ っ た 。 胸 部 X 線 撮 影 で は 、 右 肺 に 胸 水 の 貯 留 （ pleural fluid ） 、 左 肺 に 滲 出 影 （infiltrate）を認めたが、被験者に臨床的な感染はみられなかった。2006 年 3 月 18 日、ジル チアゼム、Dyazide、アテノロール、ワルファリン及び Avandia の投与を中止し、Toprol XL に よ る 治 療 を 開 始 し た 。 2006 年 3 月 20 日 の 心 エ コ ー 検 査 で は 、 軽 度 の 求 心 性 左 室 肥 大 （concentric left ventricular hypertrophy）が観察された。2006 年 3 月 22 日、Zithromax、 Rythmol、Lescol、ワルファリン及び glyburide の投与を開始した。被験者は 2006 年 3 月 22 日 に退院したが、頻回心室応答を伴う心房細動（atrial fibrillation with rapid ventricular response）を発症し、肺炎（pneumonia）も疑われたため、翌 3 月 23 日には再入院（2 度目の入 院）となった。Zithromax は中止され、新たにロバスタチン、ワルファリン、ジルチアゼム、ラ シックス、Toprol XL、ロセフィン、Vantin、Cardizem ER 及び Omega-3 の投与を開始した。 2006 年 3 月 26 日 、 被 験 者 は 退 院 し た 。 症 候 性 徐 脈 （ bradycardia ） 、 発 作 性 心 房 細 動 （ paroxysmal atrial fibrillation ） 及 び Dyazide に よ る 急 性 腎 機 能 不 全 （ acute renal insufficiency）は同年 3 月 22 日に、頻回心室応答を伴う心房細動（atrial fibrillation with rapid ventricular response）及び肺炎（pneumonia）は 3 月 26 日に回復した。被験者は試験を 継 続 し た 。 頻 回 心 室 応 答 を 伴 う 心 房 細 動 （ atrial fibrillation with rapid ventricular response ） 、 症 候 性 徐 脈 （ bradycardia ） 、 発 作 性 心 房 細 動 （ paroxysmal atrial fibrillation ） 、 Dyazide に よ る 急 性 腎 機 能 不 全 （ acute renal insufficiency ） 及 び 肺 炎 （pneumonia）はみな重度で、これら事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断された。 2.7.6.2.1.4.2 被験者番号：005-5067 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Acute angina, Dyskinesia of esophagus VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 005 5067 27 Jul 1927 / 79 years 70 in / 165 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye Part A (Open-label): 2.0 mg IVT 09 Jan 2006/ 09 Jan 2006 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Angina pectoris, Dyskinesia oesophageal 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Serious: Yes Start/Stop Date of Event Acute angina, Dyskinesia of esophagus Event Severity Acute angina, Dyskinesia of esophagus Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History Page 64 of 141 Serious Criteria: Hospitalization 23 Nov 2006 / 25 Nov 2006, 23 Nov 2006 / 25 Nov 2006 Moderate, Mild All events not related N/A N/A (1 year off-drug follow-up period) All events resolved N/A Systane artificial tears, Avastin, Tylenol, and atenolol Age-related macular degeneration (AMD) in the both eyes (OU) (01 Apr 2003), and wet AMD in the left eye (OS) (11 Oct 2004), 4 vessel coronary artery bypass graft (1985), lung cancer (date unknown), throat cancer (date unknown), blood clots (date unknown), hypertension (07 Nov 2002), hyperlipidemia (date unknown), stomach repair (1965), chronic obstructive pulmonary disease (07 Nov 2002), and family history of hypertension 502 試験（パート A）の被験者 005-5067 は 79 歳の白人男性であり、両眼において 2003 年 4 月 1 日に発現した加齢黄斑変性（AMD）及び左眼において 2004 年 10 月 11 日に発現した滲出型加齢 黄斑変性（wet AMD）の既往歴を有する。また、被験者は、以下の既往歴を有していた。2002 年 11 月 7 日に発現した高血圧（hypertension）、2002 年 11 月 7 日に発現した慢性閉塞性肺疾患 （ chronic obstructive pulmonary disease ）、発現日不明 の肺癌（ lung cancer）、咽 喉癌 （throat cancer）、血液凝固（blood clot）及び高脂血症（hyperlipidemia）。1985 年には 4 枝冠動脈バイパス移植（4 vessel coronary artery bypass graft）を、1965 年には胃修復 （stomach repair）を実施していた。被験者は、高血圧（hypertension）の家族歴を有していた。 被験者は、併用薬として Systane 人工涙液、アバスチン、タイレノール及びアテノロールを使用 していた。 被験者は、パート A において、2006 年 1 月 9 日に VEGF Trap-Eye 2.0mg の硝子体内（IVT）投 与をオープンラベルで単回受けた。 治験実施医療機関によると、被験者は貧しい歴史家で、医学的な個人情報に関して被験者から 協力を得られず入手困難であった。1 年間の休薬追跡調査期間中に、被験者は狭心症と思われる （anginal sounding）胸痛（chest pain）を発現した。胸の鈍痛は 1 時間ほど続き、ニトログリ セリン服用により救急治療室（ER）訪問前には軽快した。2006 年 11 月 23 日（治験薬の最終投 与から 318 日目）、被験者は急性狭心症（angina）及び食道ジスキネジー（dyskinesia of esophagus）により入院した。臨床検査所見に異常は認められなかった。2006 年 11 月 23 日の心 電図（ECG）所見では、異常 T 波（Electrocardiogram T wave abnormal）が認められたが洞調律 （sinus rhythm）は正常であり、下壁心筋虚血（inferior ischemia）と判断された。2006 年 11 月 24 日 の 心 電 図 で は 、 著 明 な 洞 性 徐 脈 （ sinus bradycardia ） と T 波 上 昇 不 良 （ electrocardiogram poor T-wave progression ） が 認 め ら れ た 。 中 隔 心 筋 梗 塞 （ septal 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 65 of 141 infarction）の既往が疑われた。被験者は、アテノロール、アスピリン及びリピトールの処方を 受け、2006 年 11 月 25 日に退院した。狭心症（angina）及び食道ジスキネジー（dyskinesia of esophagus）は 2006 年 11 月 25 日に回復したと判断された。臨床上の問題により、被験者は 2006 年 12 月に治験参加の同意を撤回した。狭心症（angina）は中等度、食道ジスキネジー （dyskinesia of esophagus）は軽度で、両事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断された。 2.7.6.2.1.4.3 被験者番号：012-6011 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Prostate cancer Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 012 6011 18 Apr 1930 / 76 years 73 in / 212 lbs Male / African American VEGF Trap-Eye Part A (Open-label): 4.0 mg IVT 01 Feb 2006 / 01 Feb 2006 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Prostate cancer Serious Criteria: Important Medical Event 01 May 2006 / Ongoing Mild Not related N/A N/A (1 year off-drug follow-up period) Not resolved N/A Xalatan drops, quinapril, Preservision with Lutein, Vigamox, and Diovan HCT Age-related macular degeneration (AMD) in the right eye (OD) (12 Jan 2006), and hypertension (2002), smoked 20 cigarettes/day more than 10 years ago, and a brother with prostate cancer 502 試験（パート A）の被験者 012-6011 は 76 歳のアフリカ系米国人男性であり、右眼におい て 2006 年 1 月 12 日に発現した加齢黄斑変性（AMD）の既往歴を有する。2002 年には高血圧 （hypertension）を発症した。被験者は、10 年以上前、1 日 20 本の喫煙歴があった。また、被 験者の兄弟は前立腺癌（prostate cancer）に罹患していた。被験者は、併用薬としてキサラタ ン点眼液、キナプリル、プレザービジョン＋ルテイン（Preservision with Lutein）、Vigamox 及びディオバン HCT を使用していた。 被験者は、パート A において、2006 年 2 月 1 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の硝子体内（IVT）投 与をオープンラベルで単回受けた。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 66 of 141 試験登録 2 ヵ月前、被験者の前立腺特異抗原（PSA）値は 27ng/mL（正常値 0.0～4.4）と高値 であった。2006 年 4 月 22 日の検査では、PSA 値は 4.65ng/mL（正常値 0.0～4.4）で、やや高値 であった。同年 4 月 26 日に実施した腹部及び骨盤の CT では、リンパ節症（lymphadenopathy） や転移の徴候は確認されなかった。1 年間の休薬追跡調査期間中の 2006 年 5 月 1 日（治験薬の 最終投与から 89 日目）に、被験者は前立腺癌（prostate cancer）と診断された。前立腺生検 （コア針生検）を行ったところ、前立腺右葉（Gleason スコア 6［3＋3］、穿刺 8 ヵ所（core） のうちの 2 ヵ所）及び左葉（Gleason スコア 6［3＋3］、穿刺 10 ヵ所のうちの 2 ヵ所）に前立腺 癌 （ prostatic adenocarcinoma ） が 認 め ら れ た 。 被 験 者 は 1 晩 で 0 ～ 1 回 の 夜 間 頻 尿 （nocturia）を発現した。被験者は、不定期に痒痔（hemorrhoidal itching）が生じ、かゆみ止 めパッドを用いて処していた。また、軽度の排尿躊躇（hesitancy）及び少量の尿漏（leakage of urine）が不定期に生じたが、失禁（incontinence）を発現したとはみなされなかった。腫瘍 専門医によると、Gleason スコアと PSA 値から被験者の前立腺癌は悪性度が低いと判断され、専 門医は遠隔照射療法を外来で施行することを勧めた。遠隔照射治療は 2006 年 5 月 30 日から 7 月 28 日まで実施された。照射療法施行 3 ヵ月後の PSA 再検査値は 1.74ng/mL（正常値 0.0～4.4） であった。前立腺癌（prostate cancer）は未だ回復したと判断されていない。被験者は試験を 継続した。治験責任医師は、前立腺癌（prostate cancer）は軽度で、VEGF Trap-Eye との関連 性なしと判断した。 2.7.6.2.1.4.4 被験者番号：003-4075 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Right breast low grade invasive ductal carcinoma Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 003 4075 22 Sep 1923 / 83 years 60 in / 107 lbs Female /Caucasian VEGF Trap-Eye Part A (Open-label): 1.0 mg IVT Open-Label Extension: 4.0 mg IVT 24 Oct 2005 / 14 Sep 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Breast cancer Serious Criteria: Hospitalization / Important Medical Event 01 Mar 2007 / 21 Mar 2007 Severe Not related N/A None Resolved N/A Dyazide, Ocuvite, Lumigan, Betimol, Evista, Miacalcin, simvastatin and Systane Exudative age-related macular degeneration (AMD) in the left eye (OS) (Jan 2005), 3 Caesarean-sections (1951, 1953, 1957), tubal ligation (1957), postmenopausal (1968), breast lump removal (1970), no alcohol or tobacco use, and no family history of cancer 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 67 of 141 502 試験（パート A）の被験者 003-4075 は 83 歳の白人女性であり、左眼に 2005 年 1 月に発現 した滲出型加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）の既往歴を有する。また、 帝王切開 3 回（1951 年、1953 年、1957 年）、卵管結紮（1957 年）、閉経（1968 年）及び乳房 腫瘤摘除（1970 年）も有していた。飲酒歴及び喫煙歴はなく、がんの家族歴も有していなかっ た。被験者は、併用薬として Dyazide、Ocuvite、Lumigan、Betimol、エビスタ、Miacalcin、シ ンバスタチン及び Systane を使用していた。 パート A 試験で被験者は、2005 年 10 月 24 日に VEGF Trap-Eye 1.0mg の硝子体内（IVT）投与 をオープンラベルで単回受けた。また、オープンラベル延長試験期間中の 2006 年 7 月 31 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内投与を受けた。事象発現前の最終投与日は 2007 年 2 月 6 日であった。事象の発現に対し治験薬投与の中止あるいは変更は行われなかった。 被験者は、2007 年 3 月 1 日（治験薬の最終投与から 23 日目）に右胸の低悪性度浸潤性乳管癌 （invasive ductal carcinoma）と診断された。不安（anxiety）の治療のため Antivert 及び Xanax XR の投与が開始された。2007 年 3 月 21 日に被験者は右全乳房切除（mastectomy）のため 入院した。外科病理検査により腺管上皮内癌（carcinoma in situ）を伴う右胸の低悪性度浸潤 性乳管癌（invasive ductal carcinoma）と診断された。被験者は 2007 年 3 月 22 日に退院とな り帰宅した。化学療法や放射線療法を受ける必要はなかった。退院時サマリーは入手できなかっ た。また、追加情報が得られる予定もない。右胸の低悪性度浸潤性乳管癌（invasive ductal carcinoma）は 2007 年 3 月 21 日に回復した。治験責任医師は、本事象を重度と評価したが、 VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断した。 2.7.6.2.1.4.5 被験者番号：005-1017 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Retinal detachment, right eye (study eye) Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 005 1017 12 Nov 1942 / 63 years 72 in / 226 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye Part A (Open-label): 0.05 mg IVT Open-Label Extension: 4.0 mg IVT 29 Jun 2005 / 01 Nov 2006 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Retinal detachment Serious Criteria: Important Medical Event 07 Nov 2006 / 28 Dec 2006 Moderate Not related Yes Permanently discontinued Resolved N/A Prevacid, lisinopril, hydrochlorothiazide, aspirin, 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Relevant Medical History Page 68 of 141 Lexapro, ibuprofen, Ocuvite, Pepto-Bismol, Triple-Flex, vitamin B12, Doans, cortisone, Supartz, and previously treated with Macugen and Avastin Wet age-related macular degeneration (AMD) in right eye (OD) and dry age-related macular degeneration (AMD) in left eye (OS) (16 Jun 2005), hypertension (1999), intermittent headaches (1995), arrhythmia (13 Jul 2004 to 28 Oct 2004), dyspnea (14 Sep 2004), atrial fibrillation (date unknown), hiatal hernia (Sep 2004), claustrophobia (Sept 2004), acid reflux (Aug 2004), and depression (Jun 2004) 502 試験（パート A）の被験者 005-1017 は 63 歳の白人男性であり、右眼に滲出型 AMD（wet AMD）を、左眼に萎縮型 AMD（dry AMD）の既往歴を有する（2005 年 6 月 16 日に診断）。また、 高血圧（hypertension）（1999 年）、間欠性頭痛（intermittent headache）（1995 年）、不整 脈（arrhythmia）（2004 年 7 月 13 日～2004 年 10 月 28 日）、呼吸困難（dyspnea）（2004 年 9 月 14 日）、心房細動（atrial fibrillation）（発現日不明）、裂孔ヘルニア（hiatal hernia）（2004 年 9 月）、閉所恐怖症（claustrophobia）（2004 年 9 月）、胃酸逆流（acid reflux）（2004 年 8 月）及びうつ病（depression）（2004 年 6 月）も有していた。被験者は、 併用薬として Prevacid、リシノプリル、ヒドロクロロチアジド、アスピリン、Lexapro、イブプ ロフェン、Ocuvite、Pepto-Bismol、Triple-Flex、ビタミン B12、Doans、コルチゾン及び Supartz を使用していた。マクジェン及びアバスチンの使用歴も有していた。 パート A 試験で被験者は、2005 年 6 月 29 日に VEGF Trap-Eye 0.05mg の硝子体内（IVT）投与 をオープンラベルで単回受けた。また、オープンラベル延長試験期間中の 2006 年 11 月 1 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の硝子体内投与を単回受けた。被験者は本治験から永久中止された。 2006 年 11 月 7 日（治験薬の最終投与から 6 日目）の投与後来院時に施行した細隙灯検査の結 果は正常であったが、倒像眼底検査で右眼（治験対象眼）網膜周辺の軽微な裂孔原性網膜剥離 （rhegmatogenous retinal detachment）と診断された。2006 年 11 月 9 日に被験者は、経毛様 体扁平部硝子体切除（pars plana vitrectomy）、網膜復位（retinal reattachment）、眼内レ ーザー（endolaser）、凍結療法（cryotherapy）、網膜切開を伴う眼内ジアテルミー （endodiathermy）及び C3F8 14％による液空気置換（air fluid exchange）を外来で受けた。 処置記録によると、術後検査では網膜内壁及び外壁損傷を有する網膜分離症を伴う網膜剥離であ った。術後検査では、網膜復位は確認したが C3F8 が残存し右眼は治癒していなかった。2006 年 11 月 10 日に測定された視力（VA）は 6 メートルで指数弁、眼圧（IOP）は 16 であった。2006 年 12 月 28 に右眼の網膜は完全に復位していた。この時点において今後の右眼の治療については未 確定であったが、被験者に対する経過観察は引き続き実施する予定である。網膜剥離（retinal detachment）は 2006 年 12 月 28 日に回復した。治験責任医師は、右眼（治験対象眼）に発現し た本事象は中等度と評価したが、VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.2 2.7.6.2.2.1 Page 69 of 141 パート B 概要 治験の標題： 滲出型 AMD 患者を対象とした VEGF Trap-Eye の IVT 投与の安全性、忍容性及び生物学的作用を検討す る探索的試験：パート B 治験責任医師： 治験責任医師は以下の通りである。 実施医療機関： パート B は米国の 2 施設で実施した。 公表論文： 未公表 治験期間： 開発のフェーズ: 最初の被験者の初回来院月：20 年 月 第I相 最後の被験者の最終来院月：20 年 月 目的： 主要目的 AMD による CNV を有する患者を対象として VEGF Trap-Eye を単回 IVT 投与した時の眼及び全身におけ る安全性及び忍容性を検討する。 副次的目的 VEGF Trap-Eye 単回投与時の OCT 計測による CR/LT に対する作用を予備的に評価する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の視力に対する効果をの予備的に評価する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の CNV からのフルオレセインの漏出面積に対する効果を測定する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の眼局所における安全性、網膜血管系及び視覚機能に及ぼす影響と持続 性を予備的に評価する。 VEGF Trap-Eye 単回投与時の上記生物学的作用検討項目に対する効果を、ペガプタニブナトリウ ム単回投与の 6 週間後と比較することにより予備的に評価する。 IVT 投与後の VEGF Trap-Eye に対する抗体を測定する。 IVT 投与後の全身循環血中 VEGF Trap-Eye 測定が可能であるか検討する。 治験デザイン： 502 試験はパート A、B、C 及び自由意思によるオープンラベルでの継続投与からなる。パート B は二 重盲検試験であり、被験者は VEGF Trap-Eye 2.0mg を IVT 投与した 6 週間後にペガプタニブナトリウ ム 0.3mg を 6 週間間隔で 2 回注射する群と偽注射を行う群とに無作為に割り付けられた。試験観察期 間 12 週間及び追跡観察期間中に安全性、忍容性、網膜血管系及び視覚機能を評価した。試験観察期 間終了後、患者はオープンラベルでの継続投与を受けることができた。パート B に参加した後に、こ のオープンラベルの継続投与に参加した患者の成績も示した。 パート B への被験者の組み入れは、その後、本試験の目的のひとつが（ペガプタニブナトリウムとの 比較による VEGF Trap-Eye の効果についての予備的評価）必要なくなった（ラニビズマブの承認後、 その有効性はペガプタニブより優れることが明らかとなり、VEGF Trap-Eye 開発プログラムにおい て、この試験目的が意味を持たなくなった）ため、治験依頼者により中止された。 症例数： 計画時：30 例 解析時：2 例 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 70 of 141 診断名と主要な選択基準： 被験者は AMD のために二次的に発症する中心窩下 CNV を有するもので、血圧 140/90mmHg 未満又は別 個に計測された収縮期血圧で 160mmHg 未満かつ拡張期血圧 85mmHg 未満の 50 歳以上の男女である。 眼科的な適格性の判定基準としては、OCT 計測による CR/LT が 250μm 以上、ETDRS チャートを用いた BCVA が 20/40～20/200（73 文字～34 文字）などとした。片眼のみを治験対象眼とした。両眼が選択 基準を満たす患者については、視力が悪い方の眼を治験対象眼として選択した。両眼の視力が同じ場 合、水晶体と中間透光体が透明で、中心窩下の瘢痕あるいはその部位の萎縮が少ない眼を選択した。 被験薬： VEGF Trap-Eye 用量： 2.0mg 投与経路： IVT 投与 バッチ番号： 記載なし 投与期間： パート B の 1 日目に単回 IVT 投与し、43 日目に偽注射を行った。 オープンラベルでの継続投与では、VEGF Trap-Eye（4.0mg）を 4 週間間隔で最長 1 年間 IVT 投与し た。 対照薬： ペガプタニブナトリウム 用量： 0.3mg 投与経路： IVT 投与 バッチ番号： 記載なし 投与期間： パート B の 1 日目及び 43 日目 有効性の評価項目： 該当せず 安全性の評価項目： AE は試験期間を通じてモニタリングした。試験観察期間の各来院時には、バイタルサインの測定及び 眼科的検査を実施した。また、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、及び血清抗 VEGF TrapEye 抗体検査をスクリーニング時、43 日目、及び試験観察期間終了時に実施した。パート B 及びオー プンラベルでの継続投与時ともに、各来院時に視力検査を実施した。 オープンラベルでの継続期間における安全性の評価として、臨床検査、バイタルサイン、抗体検査を 3 ヵ月ごとに、眼科的検査を投与のための来院時及び投与 7 日後の来院時に実施した。 薬物動態の評価項目： パート B に参加したのは 2 例のみであったため、薬物動態検討のための試料分析及びパラメータ算出 は行わなかった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 71 of 141 解析方法： 連続変数については、対象被験者数（N）、平均値、中央値、SD、最小値、最大値などの記述統計量 を示す。 カテゴリーデータ又は順序データは、各カテゴリーの頻度及び割合（％）を示した。 本探索的試験には記述統計量を用いた。必要に応じて、両側 p 値を報告し、α＝0.05 にて比較した。 すべて記述的な比較であり、多重性の調整は行わなかった。 患者の内訳 被験者 2 例がパート B とその後のオープンラベルによる継続投与に参加し、試験を完了した。 その内訳は、被験者 012-7010（ペガプタニブ群）と被験者 007-7015（VEGF Trap-Eye 群）各１ 例であった。被験者 012-7010 は本人の希望により、被験者 007-7015 は別の試験（702 試験）に 参加するために、いずれも無投薬の追跡観察期間に試験を中止した。 人口統計学的及びベースライン特性 パート B の対象者は白人女性 2 例（被験者 012-7010 及び被験者 007-7015）であった。それぞ れ年齢は 89 歳及び 83 歳、体重は 73.7kg 及び 47.6kg であった。 選択基準で求められているとおり、2 例の治験対象眼には滲出型 AMD が認められており、僚眼 にも AMD がみられた。 投与状況 被験者 012-7010 に対し、パート B ではペガプタニブナトリウム 0.3mg を 2 回投与し、オープ ンラベルでの継続投与では VEGF Trap-Eye 4.0mg を 2 回投与した。オープンラベルでの 2 回の投 与は治験対象眼が再投与の基準を満たした時のみであり、1 回目の投与が来院 1、2 回目が来院 7 であった。 被験者 007-7015 に対し、パート B では VEGF Trap-Eye 2.0mg を 1 回と偽注射を 1 回投与し、 オープンラベルでの継続投与では 4.0mg を治験対象眼に合計 5 回投与した。その内訳は治験対象 眼が再投与の基準を満たした時のみであり、具体的には、オープンラベルでの継続投与の来院 1、 2、7、10、11 であった。 治験薬の投与は、治験対象眼が VEGF Trap-Eye 再投与の基準を満たすことを確認してから実施 した。一部の症例では、対象眼が再投与の基準を満たすまでに 1 ヵ月以上要することもあった。 2.7.6.2.2.2 2.7.6.2.2.2.1 該当せず。 成績 有効性の結果 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.2.2.2 Page 72 of 141 安全性の結果 パート B に組み入れた 2 例は、引き続きオープンラベルでの継続投与試験に参加した。内訳は ペガプタニブ群と VEGF Trap-Eye 群各 1 例であった。 パート B の試験期間中、両被験者の治験対象眼に結膜充血（conjunctival hyperemia）が認め られた。さらに、VEGF Trap-Eye 群の被験者に網膜出血（retinal hemorrhage）、眼圧上昇 （intraocular pressure increased）及び鼻咽頭炎（nasopharyngitis）が認められた。オープ ンラベルでの継続投与では、1 例（ペガプタニブ群）に治験対象眼及び僚眼の屈折障害 （ refraction disorder ） が 、 他 の 1 例 （ VEGF Trap-Eye 群 ） に は 僚 眼 の 硝 子 体 浮 遊 物 （vitreous floaters）及び膀胱炎（cystitis）が認められた。パート B とオープンラベルでの 継続投与中にみられた AE はすべて軽度であり、治験薬との関連性はないと判断された。 一部の血液学的検査値及び血液生化学的検査値には正常範囲外の検査値も散見されたものの、 AE とされた異常値は認められなかった。また、臨床的にも問題となるようなバイタルサインの 変化も認められなかった。なお、VEGF Trap-Eye 群の被験者では、眼圧上昇（intraocular pressure increased）が AE として報告された。来院 2 の眼圧がベースラインの 14mmHg から 31mmHg に上昇したが、1 日経過後には、眼圧は 12mmHg に低下した。その後の試験期間において、 当該被験者の投与後の眼圧は 19mmHg から 25mmHg の範囲であった。 抗 VEGF Trap 抗体測定の結果は、両被験者とも陰性であった。 すべての AE の一覧を表 2.7.6.2- 33～表 2.7.6.2- 36に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 33 AE の一覧：ペガタニブ群 - パート B 眼障害 結膜充血 Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.2 表 2.7.6.2- 34 AE の一覧：VEGF Trap 群 - パート B 眼障害 結膜充血 眼障害 網膜出血 臨床検査 眼圧上昇 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.2 73 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 35 AE の一覧：ペガタニブ群 – 継続投与 眼障害 屈折障害 眼障害 屈折障害 眼障害 屈折障害 Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.5 表 2.7.6.2- 36 AE の一覧：VEGF Trap 群 – 継続投与 眼障害 硝子体浮遊物 感染症および寄生虫症 膀胱炎 Source: 502B 試験の総括報告書の本文中に含まれない Listing 17.5 74 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.2.2.3 Page 75 of 141 薬物動態の結果 該当せず。 2.7.6.2.2.3 結論 VEGF Trap-Eye 2.0mg を AMD 患者 1 例に単回 IVT 投与した時、また、4.0mg を AMD 患者 2 例に 反復 IVT 投与した時の、忍容性は良好であった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3 2.7.6.2.3.1 Page 76 of 141 パート C 概要 治験の標題： 滲出型 AMD 患者を対象とした VEGF Trap-Eye の IVT 投与の安全性、忍容性及び生物学的作用を検討す る探索的試験：パート C 治験責任医師： 治験責任医師は以下の通りである。 実施医療機関： パート C は米国の 8 施設で実施した。 公表論文： 未公表 治験期間： 開発のフェーズ： 最初の被験者の初回来院月：20 年 月 第I相 最後の被験者の最終来院月：20 年 月 目的： 主要目的 AMD による CNV を有する患者を対象として VEGF Trap-Eye を単回 IVT 投与した時の眼及び全身におけ る安全性及び忍容性を検討する。 副次的目的 VEGF Trap-Eye 単回投与時の OCT 計測による CR/LT に対する作用を予備的に評価する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の視力に対する効果を予備的に評価する。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の CNV からのフルオレセイン蛍光剤の漏出面積に対する効果を測定す る。 VEGF Trap-Eye IVT 投与の眼局所における安全性、網膜血管系及び視覚機能に及ぼす影響と持続 性を予備的に評価する。 IVT 投与後の VEGF Trap-Eye に対する抗体を測定する。 IVT 投与後の体循環血中 VEGF Trap-Eye が測定可能か検討する。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 77 of 141 治験デザイン： 502 試験はパート A、パート B、パート C 及び自由意思によるオープンラベルでの継続投与からなる。 パート C は二重盲検試験であり、被験者は、VEGF Trap-Eye 0.15mg あるいは 4.0mg のいずれかの用量 を 2 回 IVT 投与を行う各投与群に無作為に割り付けられた。試験観察期間 12 週間に安全性、忍容 性、網膜血管系及び視覚機能を評価した。パート C の試験観察期間の 57 日目又は投与期間後の追跡 追跡観察期間に入った後、患者はオープンラベルでの継続投与を受けることができることとした。オ ープンラベルの継続投与に参加した患者の成績も示した。 症例数： 計画時：30 例 被験者数の決定 パート C では特別な検出力の計算は実施しなかった。過去の VEGF Trap-Eye の使用経験に基づいて、 低用量と高用量の VEGF Trap-Eye の記述的データで有用な情報及びパート C で用いた VEGF Trap-Eye の低用量（0.15mg）と高用量（4.0mg）との間の違いについてすでに入手している情報により、試験 の目的を達成するために各群 15 例の患者を組み入れることとした。 解析時：28 例 診断名及び主要な選択基準： 被験者は、50 歳以上の男女であり、血圧 140/90mmHg 未満又は別個に計測された収縮期血圧で 160mmHg 未満かつ拡張期血圧 85mmHg 未満を適格とした。 眼科的な適格性の判定基準としては、AMD のために二次的に発症する中心窩下 CNV を有するもので、 OCT 計測による CR/LT が 250μm 以上、ETDRS チャートを用いた BCVA が 20/40～20/320（73 文字～24 文字）などとした。片眼のみを治験対象眼とした。両眼が選択基準を満たす患者については、視力が 悪い方の眼を治験対象眼として選択した。両眼の視力が同じ場合、水晶体と中間透光体が透明で、中 心窩下の瘢痕あるいはその部位の萎縮が少ない眼を選択した。 被験薬： VEGF Trap-Eye 用量： 0.15mg 及び 4.0mg 投与経路： IVT 投与 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 78 of 141 バッチ番号： • 10mg/mL VEGF Trap-Eye：C04005M620C13A • 40mg/mL VEGF Trap-Eye：C04008M620G11A、C04009M640G11F • 希釈用注射液：C04004P710D01C 投与期間： オープンラベルの継続投与では、適格性の基準を満たす場合、VEGF Trap-Eye（4.0mg IVT 投与）を治 験対象眼及び僚眼（7 日後）に 1 ヵ月に 1 回投与した。 パート C では 57 日目に実施する 2 回目の投与は任意とした。 対照薬：なし 用量：該当せず 投与経路：該当せず バッチ番号：該当せず 投与期間：該当せず 有効性の評価項目： 主要評価項目 CR/LT のベースライン値から 57 日目までの変化率 副次的評価項目 CR/LT、総黄斑量（OCT 計測）、病変サイズ、CNV 面積及び Classic CNV（FA により測定）のベース ライン値からの変化量 視力のベースライン値からの平均変化量 視力の回復又は低下を示した被験者の頻度（％） VEGF Trap-Eye の生物学的作用を OCT 計測による CR/LT（試験観察期間中の 3 日目を除く各来院時及 び追跡観察期間中における 2 回の来院時）、FA により測定した病変の大きさ及び CNV 面積のスクリー ニング時から 43 日目、85 日目及び追跡観察期間中における 2 回の来院時の変化量、並びに全試験期 間の各来院時における ETDRS による BCVA の計測結果を評価した。 安全性の評価項目： AE は試験期間を通じてモニタリングした。試験観察期間の各来院時には、バイタルサインの測定、眼 科的検査を実施し、VEGF Trap-Eye 測定用に血漿検体を採取した。血液学的検査、血液生化学的検 査、尿検査及び血清抗 VEGF Trap-Eye 抗体検査を、スクリーニング時、43 日目及び試験観察期間終了 時に実施した。 オープンラベルでの継続投与における安全性の評価として、臨床検査、バイタルサイン及び抗体検査 を 3 ヵ月ごとに、眼科的検査を投与のための来院時及び投与 7 日後の来院時に実施した。 薬物動態の評価項目： 該当せず。 解析方法： 安全性の解析結果を記述的に示した。安全性及び生物学的作用の連続変数については、平均値、中央 値、最小値、最大値、SD の記述統計量を示した。順序変数又はカテゴリー変数は頻度及び割合を表示 した。 生物学的作用の主要解析は、無作為化群 2 群の集積した結果を用いて、CR/LT のベースライン値から 57 日目までの変化率の有意性について 1 標本 t 検定を実施することとした。集積した結果の 1 標本検 定において推計学的な有意性が示された場合、2 つの無作為化群を比較した共分散分析（analysis of covariance：ANCOVA）を実施した。同様の解析を CR/LT 及び視力のベースライン値からの変化量につ いても実施した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 79 of 141 患者の内訳 被験者の内訳及び中止理由をそれぞれ図 2.7.6.2- 5及び表 2.7.6.2- 37に示す。パート C で被 験者スクリーニングの対象とした 45 例中 28 例を無作為化した。2 つの投与群（VEGF Trap-Eye 0.15mg 投与群及び 4.0mg 投与群）に各群 14 例ずつを割り付けた。来院 2（1 日目）に、全 28 例 が無作為割り付けされた投与量で治験薬の投与を受けた。来院 8 に、0.15mg 群 2 例及び 4.0mg 群 1 例が、治験実施計画書に従って、二重盲検下で 2 回目の VEGF Trap-Eye 投与を受けた。全被 験者が試験観察期間を完了した。 4.0mg 投与群の 1 例（012-8044）が本人の希望により 3 ヵ月後の追跡観察期間中に試験を中止 した。この被験者のほか 5 例（4.0mg 投与群の別の 4 例及び 0.15mg 群 1 例）は自由意思による オープンラベルでの継続投与に組み入れられなかった。オープンラベルでの継続投与に組み入れ られた 22 例（0.15mg 投与群 13 例及び 4.0mg 投与群 9 例）のうち、21 例が試験を完了した。1 例（010-8010）は臨床検査値異常によりオープンラベルでの継続投与を中止した。 治験依頼者が本試験を 20 年 月に終了したとき、2 例（012-8066 及び 012-8022）がオープ ンラベルでの継続投与後の無投薬の追跡観察期期間を終了していなかったが、これらの被験者は 試験の早期中止のときの来院時に規定されているすべての検査・評価が完了していた。 図 2.7.6.2- 5 被験者の内訳 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 80 of 141 表 2.7.6.2- 37 中止理由 Source: Post-text Table 2.1.4 of study VGFT-OD-0502 Part C CSR 人口統計学的及びベースライン特性 本治験の対象被験者は女性 13 例と男性 15 例である。白人が 27 例であり、1 例が黒人であっ た。平均年齢は 76.3 歳（範囲：55 歳～89 歳）、平均体重は 82.3kg（範囲：56.7kg～123.8kg） であった。2 つの無作為化群の人口統計学的特性はほぼ同じであった。 適格性の選択基準に従って、被験者全例 28 例の治験対象眼に滲出型 AMD が認められた。ほと んどの被験者（96.4%）において僚眼にも AMD が認められた。4.0mg 投与群（6 例、42.9％）より も 0.15mg 投与群（11 例、78.6％）の方が occult 型 CNV の被験者が多かった。 CR/LT と視力のベースライン値は、2 つの無作為化群でほぼ同じであった。 投与状況 パート C の試験期間中、VEGF Trap-Eye を 2 例（0.15mg 群 1 例及び 4.0mg 群 1 例）に 2 回投与 し、26 例に 1 回投与した。26 例のうち 13 例に 0.15mg を 1 回、残りの 13 例には 4.0mg を 1 回投 与した。 パート C とオープンラベルでの継続投与をあわせると、VEGF Trap-Eye への総曝露量は 0.15mg ～60.15mg の範囲であり、総投与回数は 1 回～16 回の範囲であった（表 2.7.6.2- 38）。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 81 of 141 表 2.7.6.2- 38 曝露量 Source: Post-text Tables 5.3b of study VGFT-OD-0502 Part C CSR 2.7.6.2.3.2 2.7.6.2.3.2.1 成績 有効性の結果 VEGF Trap-Eye を IVT 投与後の各投与群における CR/LT のベースライン値からの変化量及び変 化率を表 2.7.6.2- 39に、変化量の推移を図 2.7.6.2- 6に示す。パート C では VEGF Trap-Eye IVT 投与後、CR/LT がベースラインよりも減少したことから、網膜厚に対する治療効果が示唆さ れた。主要有効性評価項目である CR/LT のベースラインから 57 日目までの全治験対象例におけ る平均変化率には有意な差が認められた（p＝0.0005、1 標本 t 検定）。CR/LT のベースラインか ら 29 日目及び 43 日目までの変化率についても有意であった（p＜0.01）。CR/LT の絶対変化量 でみても、変化率と同様の結果が得られた。すなわち、CR/LT の減少量及び低下率の平均値は、 いずれも 0.15mg 投与群よりも 4.0mg 投与群の方が大きいものであった。無作為化群における群 間比較において、29 日目及び 43 日目の CR/LT の変化率、及び 43 日目の変化量について統計学 的に有意な差が認められた。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 82 of 表 2.7.6.2- 39 各投与群における CR/LT 値及びそのベースライン値からの変化量及び変化率 Day 1 (baseline) (N) MeanSD in μm Day 8 (N) Mean SD in μm 0.15mg 4mg Total 14 14 28 494171 506156 500161 14 13 27 33989.8 360122 349105 P value (1-sample test) Mean changeSD in μm -155149 -14287.0 -149121 <0.0001 Mean changeSD in % -27.119.6 -26.914.4 -27.017.0 <0.0001 14 13 27 334104 346107 340103 Day 15 (N) Mean SD in μm Mean changeSD in μm -160156 -156118 -158136 <0.0001 Mean changeSD in % -28.320.8 -28.518.6 -28.419.4 <0.0001 14 14 28 Mean SD in μm 424181 31979.4 371147 Mean changeSD in μm -69.9113 -187125 -129131 <0.0001 Mean changeSD in % -13.320.6 -34.217.1 -23.821.4 <0.0001 14 14 28 Mean SD in μm 460188 381154 420173 Mean changeSD in μm -34.4115 -125116 -79.7122 0.0018 Mean changeSD in % -5.9020.0 -23.822.3 -14.822.7 0.0018 Day 29 Day 43 Day 57 (N) (N) 14 14 28 Mean SD in μm 438194 368140 403170 Mean changeSD in μm -56.1117 -138140 -97.1133 0.0006 Mean changeSD in % -11.322.1 -25.225.9 -18.324.7 0.0005 Day 85 (N) 14 14 28 Mean SD in μm (N) 452183 373140 412165 Mean changeSD in μm -42.499.7 -133140 -87.7128 0.0012 Mean changeSD in % -8.2019.6 -24.526.1 -16.424.1 Source: Post-text Table 6.1.3a of study VGFT-OD-0502 Part C CSR 0.0013 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 83 of 141 図 2.7.6.2- 6 各投与群における CR/LT のベースライン値からの平均変化量(μm)の推移 Source: Figure 5 of study VGFT-OD-0502 Part C CSR 視力は VEGF Trap-Eye 投与後に回復する傾向がみられた。1 標本 t 検定の結果、全治験対象例 において 29 日目と 43 日目にベースラインからの有意な変化が認められた（p＜0.05）。ベース ラインからの増加量の平均値及び中央値は、いずれも 0.15mg 群よりも 4.0mg 群の方が大きかっ た。無作為化群の群間差は、43 日目に統計学的に有意であった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 84 of 表 2.7.6.2- 40 各投与群における視力（文字数）及びそのベースライン値からの変化量 Screening (N) MeanSD Day 1 (baseline) (N) MeanSD Day 3 (N) 0.15mg 4mg Total 14 14 28 51.414.5 55.39.68 53.312.2 14 13 27 49.715.5 51.314.0 50.514.6 11 10 21 Mean SD 52.415.0 47.218.5 49.916.5 Mean changeSD 2.503.27 -1.408.15 0.606.26 P value (1-sample test) 0.0319 0.600 0.655 14 14 28 Day 8 (N) Mean SD 52.216.3 51.415.4 51.815.6 Mean changeSD 2.508.26 -0.4011.8 1.1010.1 P value (1-sample test) 0.278 0.912 0.579 14 14 28 Day 15 (N) Mean SD 53.216.4 51.416.8 52.316.3 Mean changeSD 3.505.00 -0.4016.4 1.5012.1 P value (1-sample test) 0.0213 0.924 0.506 14 14 28 Mean SD 51.815.0 56.913.0 54.414.0 Mean changeSD 2.104.16 5.1012.1 3.609.02 P value (1-sample test) 0.0852 0.136 0.0438 14 14 28 Mean SD 50.416.6 60.714.4 55.616.1 Mean changeSD 0.706.93 8.9012.3 4.8010.6 P value (1-sample test) 0.706 0.0175 0.0237 14 14 28 Mean SD 50.820.5 56.313.3 53.517.2 Mean changeSD 1.109.24 4.5011.3 2.8010.3 P value (1-sample test) 0.671 0.161 0.163 Day 29 (N) Day 43 (N) Day 57 (N) Day 85 14 14 28 Mean SD (N) 49.019.0 57.115.4 53.117.5 Mean changeSD -0.708.86 5.4013.5 2.3011.6 P value (1-sample test) 0.768 0.161 Source: Post-text Table 7.1.3a of study VGFT-OD-0502 Part C CSR 0.300 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 85 of 141 図 2.7.6.2- 7 集積群における視力のベースライン値からの変化量（文字数）の推移 Source: Figure 6 of study VGFT-OD-0502 Part C CSR 57 日目及び試験観察期間終了時（85 日目）に、被験者の 71％に 0 文字以上の視力の改善が認 められた。視力が 20/40 以上の被験者は、ベースライン時の 3 例（11.1％）から 43 日目には最 大の 8 例（28.6％）に増加した（表 2.7.6.2- 41）。オープンラベルでの継続投与において、治 験対象眼に対する治療のためのすべての来院時において、視力のベースラインからの平均変化量 は 2.7 文字から 6.8 文字の範囲で常にポジティブであり、特に時期による影響は認められなかっ た。オープンラベルでの継続投与終了時には、被験者の 68％に 0 文字以上の視力の改善を認め た。視力が 20/40 以上の被験者数はベースライン時の 2 例（9％）から最大 6 例（27％）に増加 した。 表 2.7.6.2- 41 集積群における視力を維持した被験者の割合 Source: Post-text Table7.2.3a of study VGFT-OD-0502 Part C CSR 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.2.2 2.7.6.2.3.2.2.1 2.7.6.2.3.2.2.1.1 Page 86 of 141 安全性の結果 有害事象 パート C 及び継続投与における有害事象 パート C では、ほとんどの被験者（71％）において治験対象眼に AE が認められた。治験対象 眼の結膜出血（conjunctival hemorrhage）、屈折障害（refraction disorder）及び視力低下 （reduced visual acuity）が 10％以上の被験者に認められた。僚眼の AE は 8 例（29％）に認 められた。全身性の AE が認められたのは、被験者の半分以下（46％）であった。鼻咽頭炎 （nasopharyngitis）は 3 例報告された。他の全身性の AE は、いずれも各 1 例に認められた。治 験薬との関連性ありと判断された AE が 2 例に認められた。眼圧上昇（intraocular pressure increased ） 1 例 と 、 前 房 内 細 胞 及 び 前 房 の フ レ ア （ anterior chamber cell and anterior chamber cell flare）が 1 例であった。関連性ありと判断された AE は、全体でも 3 件であり、 軽度かつ一過性であった。 パート C で認められた治験対象眼の AE は、ほとんどが軽度ないし中等度であった。4.0mg 投 与群 2 例において治験対象眼に重度の AE、眼痛（eye pain）及び視力低下（reduced visual acuity）が認められた。僚眼では重度の AE は認められなかった。全身性の AE で重度の事象は 1 件であり、結腸癌（colon cancer）が 4.0mg 投与群の被験者の追跡観察期間中に認められた。 オープンラベルでの継続投与では、ほとんどの被験者（77％）において治験対象眼に AE が認 め ら れ て お り 、 結 膜 出 血 （ conjunctival hemorrhage ） 、 眼 圧 上 昇 （ intraocular pressure increased ） 、 眼 痛 （ eye pain ） 、 視 力 低 下 （ reduced visual acuity ） 及 び 硝 子 体 浮 遊 物 （vitreous floaters）が 10％以上の被験者に認められた。治験対象眼の炎症（inflammation） が 1 例に認められたが、本事象は軽度で、治験薬との関連性もないと判断されており、3 日以内 に消失した。 オープンラベルでの継続投与では、8 例が僚眼に VEGF Trap-Eye 投与を受けた。そのうちの 6 例と他の 8 例（合計 14 例、オープンラベルでの継続投与に参加した被験者の 64％に相当する） において僚眼に AE が認められた。最も多く報告された僚眼の AE は結膜出血（conjunctival hemorrhage）（18％）であった。全身性の AE は 17 例（77％）に認められた。最も多く報告され た AE は基底細胞癌（basal cell carcinoma）及び高血圧（hypertension）であり、それぞれ 3 例（14％）に報告された。治験薬との関連性ありと判断された AE は眼圧上昇（intraocular pressure increased）であり、1 例に認められた。 オープンラベルでの継続投与において認められた、AE のほとんどが軽度ないし中等度であっ た。重度の AE は 2 例に認められ、その詳細はうっ血性心不全（congestive cardiac failure） 及び転倒（fall）、挫傷（contusion）及び顔面骨骨折（facial bones fracture）であった。 眼局所に重篤な AE は認められなかった。パート C の追跡観察期間中、重篤な AE は 2 例に認め られ、結腸癌（colon cancer）及びうっ血性心不全（congestive cardiac failure）であった。 オープンラベルでの継続投与において重篤な AE が 6 例に認められた。その詳細は皮膚の扁平上 皮癌（squamous cell carcinoma）2 例、大葉性肺炎（lobar pneumonia）1 例、うっ血性心不全 （ congestive cardiac failure ） 1 例 、 転 倒 （ fall ） 、 挫 傷 （ contusion ） 及 び 顔面骨骨折 （facial bones fracture）が 1 例、水腎症（hydronephrosis）及び尿閉（urinary retention） 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 87 of 141 1 例であった。すべての重篤な AE は治験薬との関連性はないと判断されており、いずれも軽快 した。 臨床検査及びバイタルサインの結果において VEGF Trap-Eye 投与による一定の副作用パターン を示すような所見は認められなかった。血小板数減少（decreased platelet count）が 1 例に認 められたが、ベースライン時も同様の状態であったものが試験期間中に悪化したことによりオー プンラベルによる継続投与を中止した。この AE は治験薬との関連性はないと判断された。 治験対象眼の眼圧が VEGF Trap-Eye の IVT 投与後に一過性に上昇する傾向を示した。パート C における平均変化量は約 3mmHg であり、オープンラベルでの継続投与では 4mmHg であった。眼圧 上昇（increased intraocular pressure）はパート C では 2 例、オープンラベルの継続投与では 4 例において AE として報告された。 オープンラベルでの継続投与の 9 及び 12 回目の来院時に実施した抗 VEGF Trap 抗体スクリー ニング検査において、1 例の患者（被験者 005-8014、0.15mg 投与群）の検体で陽性反応が認め られたが、これらの陽性反応は弱いものであった（1.2μg/mL 未満）。バリデーション未実施の 確認試験の結果、いずれの検体にも本剤に特異的な反応は認められず、ADA 陰性と判断された。 パート C の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼及び全身）の要約表を表 2.7.6.2- 42 ～表 2.7.6.2- 44に示す。継続投与の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼及び眼以外） の要約表を表 2.7.6.2- 45～表 2.7.6.2- 47に示す。全期間の試験治療下で発現した AE（治験対 象眼、僚眼及び眼以外）の要約表を表 2.7.6.2- 48～表 2.7.6.2- 50に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 42 治療対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート C（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________________ ____________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=14) (N=14) (N=28) ____________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 10 眼障害 9 結膜出血 (71.4) 10 (71.4) (64.3) 9 (64.3) 18 (64.3) 4 (28.6) 5 (35.7) 9 (32.1) 屈折障害 1 (7.1) 3 (21.4) 4 (14.3) 視力低下 1 (7.1) 3 (21.4) 4 (14.3) 前房内細胞 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 白内障 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 眼充血 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 硝子体炎 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 前房のフレア 0 1 (7.1) 1 (3.6) 核性白内障 1 1 (3.6) 角膜浮腫 0 1 (3.6) 眼乾燥 1 1 (3.6) 眼痛 0 1 (3.6) (7.1) 0 1 (7.1) (7.1) 0 1 (7.1) 20 (71.4) 眼の異物感 1 (7.1) 0 1 (3.6) ____________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEC.SAS Display Name: TEAEC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 10.3.1 88 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 42 治療対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート C（安全性解析対象集団）（続き） VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=14) (N=14) (N=28) ____________________________________________________________________________________ 視神経乳頭血管障害 0 1 (7.1) 1 (3.6) 点状角膜炎 0 1 (7.1) 1 (3.6) 網膜変性 0 1 (7.1) 1 (3.6) 網膜浮腫 1 1 (3.6) 硝子体浮遊物 0 1 (7.1) 1 (3.6) 0 2 (14.3) 2 (7.1) 角膜擦過傷 0 1 (7.1) 1 (3.6) 網膜瘢痕 0 1 (7.1) 1 (3.6) 傷害、中毒および処置合併症 臨床検査 眼圧上昇 全身障害および投与局所様態 注射部位疼痛 皮膚および皮下組織障害 (7.1) 0 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 0 1 (7.1) 1 (3.6) 0 1 (7.1) 1 (3.6) 1 (3.6) 1 (7.1) 0 皮膚弛緩症 1 (7.1) 0 1 (3.6) ____________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEC.SAS Display Name: TEAEC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 10.3.1 89 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 43 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート C（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=14) (N=14) (N=28) ____________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 4 (28.6) 4 (28.6) 8 (28.6) 眼障害 3 (21.4) 4 (28.6) 7 (25.0) 視力低下 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 硝子体炎 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 皮質白内障 0 1 (7.1) 1 (3.6) 核性白内障 1 1 (3.6) 脈絡膜血管新生 0 1 (3.6) 眼乾燥 1 (7.1) 0 1 (3.6) 屈折障害 1 (7.1) 0 1 (3.6) 網膜変性 0 1 (3.6) 1 (3.6) 皮膚および皮下組織障害 1 (7.1) 0 1 1 (7.1) 0 (7.1) (7.1) 皮膚弛緩症 1 (7.1) 0 1 (3.6) ____________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEC.SAS Display Name: TEAEC2.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 10.3.2 90 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 44 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート C（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=14) (N=14) (N=28) ____________________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 6 (42.9) 7 (50.0) 13 (46.4) 感染症および寄生虫症 3 (21.4) 3 (21.4) 6 (21.4) 鼻咽頭炎 2 (14.3) 1 (7.1) 3 (10.7) 気管支炎 1 (7.1) 0 1 (3.6) 帯状疱疹 0 1 (7.1) 1 (3.6) 尿路感染 0 1 (7.1) 1 (3.6) 1 (7.1) 2 (7.1) 1 (7.1) 1 (3.6) 胃腸障害 1 (7.1) 腹部膨満 0 歯の障害 1 (7.1) 0 1 (3.6) 2 (14.3) 0 2 (7.1) 血中ブドウ糖増加 1 (7.1) 0 1 (3.6) 血中トリグリセリド増加 1 (7.1) 0 1 (3.6) 1 (7.1) 1 2 (7.1) 臨床検査 筋骨格系および結合組織障害 (7.1) 骨粗鬆症 1 (7.1) 0 1 (3.6) ____________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEC.SAS Display Name: TEAEC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 10.3.3 91 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 44 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：パート C（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ____________________________________________________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=14) (N=14) (N=28) ____________________________________________________________________________________ 肩回旋筋腱板症候群 0 1 (7.1) 1 (3.6) 0 2 (14.3) 2 (7.1) 結腸癌 0 1 (7.1) 1 (3.6) 脂肪腫 0 1 (7.1) 1 (3.6) 0 2 (14.3) 2 (7.1) 咳嗽 0 1 (7.1) 1 (3.6) 鼻漏 0 1 (7.1) 1 (3.6) 1 (7.1) 2 (7.1) 1 (7.1) 1 (3.6) 1 (3.6) 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 呼吸器、胸郭および縦隔障害 皮膚および皮下組織障害 1 脱毛症 0 発疹 1 心臓障害 うっ血性心不全 血管障害 (7.1) (7.1) 0 0 1 (7.1) 1 (3.6) 0 1 (7.1) 1 (3.6) 0 1 (7.1) 1 (3.6) 高血圧 0 1 (7.1) 1 (3.6) ____________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TEAEC.SAS Display Name: TEAEC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 10.3.3 92 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 45 治療対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=13) (N=9) (N=22) ____________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 10 (76.9) 7 (77.8) 17 (77.3) 結膜出血 2 (15.4) 2 (22.2) 4 (18.2) 眼圧上昇 2 (15.4) 2 (22.2) 4 (18.2) 眼痛 2 (15.4) 1 (11.1) 3 (13.6) 視力低下 2 (15.4) 1 (11.1) 3 (13.6) 硝子体浮遊物 2 (15.4) 1 (11.1) 3 (13.6) 角膜ジストロフィー 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 滴下投与部位異物感 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 流涙増加 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 屈折障害 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 角膜リポイド環 1 (7.7) 0 1 (4.5) 白内障 1 (7.7) 0 1 (4.5) 核性白内障 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜擦過傷 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜障害 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜浮腫 0 1 (11.1) 1 (4.5) ____________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOC.SAS Display Name: TAEPTOCS.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 11.5.1 93 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 45 治療対象眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=13) (N=9) (N=22) ____________________________________________________________________________ 眼乾燥 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼の炎症 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼そう痒症 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼の異物感 0 1 (11.1) 1 (4.5) 注射部位疼痛 0 1 (11.1) 1 (4.5) 滴下投与部位流涙 1 1 (4.5) 視神経乳頭血管障害 0 1 (4.5) 疼痛 1 (7.7) 0 1 (4.5) 羞明 1 (7.7) 0 1 (4.5) 処置後合併症 0 1 (11.1) 1 (4.5) 処置後出血 0 1 (11.1) 1 (4.5) 後嚢部混濁 1 1 (4.5) 点状角膜炎 0 1 (11.1) 1 (4.5) 網膜浮腫 0 1 (11.1) 1 (4.5) 硝子体変性 1 1 (4.5) (7.7) 0 1 (7.7) (7.7) (11.1) 0 0 硝子体剥離 1 (7.7) 0 1 (4.5) ____________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOC.SAS Display Name: TAEPTOCS.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 11.5.1 94 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 46 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=13) (N=9) (N=22) ____________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 8 (61.5) 6 (66.7) 14 (63.6) 結膜出血 1 (7.7) 3 (33.3) 4 (18.2) 角膜ジストロフィー 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 屈折障害 2 (15.4) 0 2 (9.1) 網膜浮腫 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 硝子体浮遊物 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 角膜リポイド環 1 (7.7) 0 1 (4.5) 白内障 1 (7.7) 0 1 (4.5) 核性白内障 0 1 (11.1) 1 (4.5) 脈絡膜血管新生 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜擦過傷 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜上皮小嚢胞 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜浮腫 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼乾燥 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼刺激 1 (7.7) 0 1 (4.5) ____________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOC.SAS Display Name: TAEPTOCF.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 11.5.2 95 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 46 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=13) (N=9) (N=22) ____________________________________________________________________________ 眼痛 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼そう痒症 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼の異物感 0 1 (11.1) 1 (4.5) 麦粒腫 0 1 (11.1) 1 (4.5) 注射部位疼痛 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼圧上昇 0 1 (11.1) 1 (4.5) 黄斑浮腫 1 1 (4.5) 視神経乳頭血管障害 0 1 (4.5) 後嚢部混濁 1 1 (4.5) 点状角膜炎 0 1 (4.5) 網膜出血 1 (7.7) 0 1 (4.5) 網膜色素上皮裂孔 1 (7.7) 0 1 (4.5) 視力低下 0 1 (4.5) (7.7) 0 1 (7.7) (11.1) 0 1 1 (11.1) (11.1) 硝子体変性 1 (7.7) 0 1 (4.5) ____________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOC.SAS Display Name: TAEPTOCF.LST Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 11.5.2 24OCT2008 96 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 47 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団） ____________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=13) (N=9) (N=22) ____________________________________________________________________________ Number of Subjects with Treatment Emergent AEs 10 (76.9) 7 (77.8) 17 (77.3) 基底細胞癌 2 (15.4) 1 (11.1) 3 (13.6) 高血圧 1 (7.7) 2 (22.2) 3 (13.6) 背部痛 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 挫傷 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 転倒 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 四肢痛 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) そう痒症 0 2 (22.2) 2 (9.1) 皮膚有棘細胞癌 2 (15.4) 0 2 (9.1) 尿路感染 1 (7.7) 1 2 (9.1) 日光性角化症 1 (7.7) 0 1 (4.5) 急性副鼻腔炎 0 1 (11.1) 1 (4.5) 関節炎 0 1 (11.1) 1 (4.5) 血圧上昇 1 1 (4.5) (7.7) 0 (11.1) 気管支炎 1 (7.7) 0 1 (4.5) ____________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOC.SAS Display Name: TAEPTOCO.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 11.5.3 97 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 47 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=13) (N=9) (N=22) ____________________________________________________________________________ カンジダ症 0 1 (11.1) 1 (4.5) うっ血性心不全 0 1 (11.1) 1 (4.5) 咳嗽 1 (7.7) 0 1 (4.5) 接触性皮膚炎 1 (7.7) 0 1 (4.5) 憩室 0 1 (11.1) 1 (4.5) 本態性振戦 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼瞼嚢胞 0 1 (11.1) 1 (4.5) 顔面骨骨折 0 1 (11.1) 1 (4.5) ウイルス性胃腸炎 0 1 (11.1) 1 (4.5) 真菌性性器感染 1 (7.7) 0 1 (4.5) 肝嚢胞 1 (7.7) 0 1 (4.5) 帯状疱疹 0 1 (11.1) 1 (4.5) 水腎症 0 1 (11.1) 1 (4.5) 高コレステロール血症 1 1 (4.5) 鼡径ヘルニア 0 1 (4.5) (7.7) 0 1 (11.1) 関節腫脹 1 (7.7) 0 1 (4.5) ____________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOC.SAS Display Name: TAEPTOCO.LST Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 11.5.3 24OCT2008 98 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 47 全身の TEAE の発現例数及び発現率（％）：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） ____________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] (N=13) (N=9) (N=22) ____________________________________________________________________________ 喉頭炎 0 1 大葉性肺炎 1 (7.7) 筋痙縮 1 鼻咽頭炎 (11.1) 1 (4.5) 0 1 (4.5) (7.7) 0 1 (4.5) 1 (7.7) 0 1 (4.5) 血小板数減少 1 (7.7) 0 1 (4.5) 直腸ポリープ 1 (7.7) 0 1 (4.5) 腎嚢胞 1 (7.7) 0 1 (4.5) 副鼻腔炎 0 1 (11.1) 1 (4.5) 植皮 0 1 (11.1) 1 (4.5) ブドウ球菌感染 0 1 (11.1) 1 (4.5) 上気道感染 0 1 (11.1) 1 (4.5) 尿閉 0 1 (11.1) 1 (4.5) 嘔吐 1 (7.7) 0 1 (4.5) ____________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TEAEPTOC.SAS Display Name: TAEPTOCO.LST Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 11.5.3 24OCT2008 99 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 48 治療対象眼の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間 （安全性解析対象集団） Primary System Organ Class Preferred Term No. of Subjects with Events, n (%) 眼障害 結膜出血 視力低下 眼痛 屈折障害 硝子体浮遊物 白内障 前房内細胞 核性白内障 角膜浮腫 眼乾燥 眼の異物感 流涙増加 眼充血 点状角膜炎 網膜浮腫 硝子体炎 前房のフレア 角膜リポイド環 角膜障害 眼の炎症 眼そう痒症 視神経乳頭血管障害 羞明 後嚢部混濁 網膜変性 硝子体変性 硝子体剥離 臨床検査 眼圧上昇 全身障害および投与局所様態 滴下投与部位異物感 注射部位疼痛 滴下投与部位流涙 疼痛 傷害、中毒および処置合併症 角膜擦過傷 処置後合併症 処置後出血 網膜瘢痕 先天性、家族性および遺伝性障害 角膜ジストロフィー 皮膚および皮下組織障害 皮膚弛緩症 0.15mg (N=14) 11 10 4 3 2 1 2 2 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 1 1 1 1 ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 1 3 3 2 1 ( ( ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 1 1 1 ( ( ( ( 78.6) 71.4) 28.6) 21.4) 14.3) 7.1) 14.3) 14.3) 7.1) 7.1) 0 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 0 7.1) 7.1) 0 7.1) 0 0 0 0 7.1) 7.1) 0 7.1) 7.1) 21.4) 21.4) 14.3) 7.1) 0 7.1) 7.1) 0 0 0 0 0 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 4.00mg (N=14) 10 10 5 4 2 3 2 1 1 1 2 1 1 1 1 2 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 1 1 1 1 ( ( ( ( 1 ( 2 2 2 1 1 ( ( ( ( ( 4 2 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( 71.4) 71.4) 35.7) 28.6) 14.3) 21.4) 14.3) 7.1) 7.1) 7.1) 14.3) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 14.3) 7.1) 7.1) 7.1) 0 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 0 0 7.1) 0 0 14.3) 14.3) 14.3) 7.1) 7.1) 0 0 28.6) 14.3) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 0 0 Total (N=28) 21 20 9 7 4 4 4 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 5 5 4 2 1 1 1 4 2 1 1 1 2 2 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 75.0) 71.4) 32.1) 25.0) 14.3) 14.3) 14.3) 10.7) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 17.9) 17.9) 14.3) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 14.3) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 7.1) 7.1) 3.6) 3.6) 100 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 101 of 表 2.7.6.2- 49 僚眼の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団） Primary System Organ Class Preferred Term No. of Subjects with Events, n (%) 眼障害 結膜出血 屈折障害 視力低下 核性白内障 脈絡膜血管新生 眼乾燥 網膜浮腫 硝子体浮遊物 硝子体炎 角膜リポイド環 白内障 皮質白内障 角膜上皮小嚢胞 角膜浮腫 眼刺激 眼痛 眼そう痒症 眼の異物感 黄斑浮腫 視神経乳頭血管障害 後嚢部混濁 点状角膜炎 網膜変性 網膜出血 網膜色素上皮裂孔 硝子体変性 先天性、家族性および遺伝性障害 角膜ジストロフィー 全身障害および投与局所様態 注射部位疼痛 感染症および寄生虫症 麦粒腫 傷害、中毒および処置合併症 角膜擦過傷 臨床検査 眼圧上昇 皮膚および皮下組織障害 皮膚弛緩症 10 9 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.15mg (N=14) 4.00mg (N=14) ( 71.4) ( 64.3) ( 7.1) ( 21.4) ( 7.1) ( 7.1) 0 ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) 0 0 0 ( 7.1) 0 0 0 ( 7.1) 0 ( 7.1) 0 0 ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) 0 0 0 0 0 0 0 0 ( 7.1) ( 7.1) 8 ( 57.1) 8 ( 57.1) 3 ( 21.4) 0 2 ( 14.3) 1 ( 7.1) 2 ( 14.3) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 0 0 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 0 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 0 1 ( 7.1) 0 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 0 0 0 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 1 ( 7.1) 0 0 Total (N=28) 18 17 4 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 64.3) 60.7) 14.3) 10.7) 10.7) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 7.1) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 102 of 表 2.7.6.2- 50 全身の AE の発現例数及び発現率（％）：全期間（安全性解析対象集団） Primary System Organ Class Preferred Term No. of Subjects with Events, n (%) 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 尿路感染 気管支炎 急性副鼻腔炎 カンジダ症 ウイルス性胃腸炎 真菌性性器感染 帯状疱疹 喉頭炎 大葉性肺炎 副鼻腔炎 ブドウ球菌感染 上気道感染 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 四肢痛 関節炎 関節腫脹 筋痙縮 骨粗鬆症 肩回旋筋腱板症候群 皮膚および皮下組織障害 そう痒症 日光性角化症 脱毛症 接触性皮膚炎 発疹 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 基底細胞癌 皮膚有棘細胞癌 結腸癌 脂肪腫 胃腸障害 腹部膨満 憩室 鼡径ヘルニア 直腸ポリープ 歯の障害 嘔吐 血管障害 高血圧 臨床検査 血中ブドウ糖増加 血圧上昇 血中トリグリセリド増加 血小板数減少 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 鼻漏 心臓障害 うっ血性心不全 傷害、中毒および処置合併症 挫傷 転倒 顔面骨骨折 腎および尿路障害 水腎症 腎嚢胞 尿閉 眼障害 眼瞼嚢胞 肝胆道系障害 肝嚢胞 代謝および栄養障害 高コレステロール血症 神経系障害 本態性振戦 外科および内科処置 植皮 0.15mg (N=14) 12 5 3 1 2 ( ( ( ( ( 1 ( 1 ( 4 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 3 ( 1 ( 1 1 2 2 2 ( ( ( ( ( 2 ( 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 1 1 1 ( ( ( ( 85.7) 35.7) 21.4) 7.1) 14.3) 0 0 0 7.1) 0 0 7.1) 0 0 0 28.6) 7.1) 7.1) 0 7.1) 7.1) 7.1) 0 21.4) 0 7.1) 0 7.1) 7.1) 14.3) 14.3) 14.3) 0 0 14.3) 0 0 0 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 21.4) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 0 0 0 7.1) 7.1) 7.1) 0 7.1) 0 7.1) 0 0 0 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 0 0 0 0 4.00mg (N=14) 12 5 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 4 1 1 1 1 3 2 1 3 1 1 1 2 1 1 1 3 3 2 1 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( 85.7) ( 35.7) ( 7.1) ( 14.3) 0 ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) 0 ( 7.1) ( 7.1) 0 ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 28.6) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) 0 0 0 ( 7.1) ( 21.4) ( 14.3) 0 ( 7.1) 0 0 ( 21.4) ( 7.1) 0 ( 7.1) ( 7.1) ( 14.3) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) 0 0 0 ( 21.4) ( 21.4) 0 0 0 0 0 ( 14.3) ( 7.1) ( 7.1) ( 14.3) ( 14.3) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) 0 ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) 0 0 0 0 ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) ( 7.1) Total (N=28) 24 10 4 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 8 2 2 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 5 3 2 1 1 4 1 1 1 1 1 1 4 4 3 1 1 1 1 3 2 1 2 2 2 2 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 85.7) 35.7) 14.3) 10.7) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 28.6) 7.1) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 21.4) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 17.9) 10.7) 7.1) 3.6) 3.6) 14.3) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 14.3) 14.3) 10.7) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 10.7) 7.1) 3.6) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 7.1) 3.6) 7.1) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 3.6) 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.2.2.1.2 Page 103 of 141 有害事象の重症度 パート C で認められた治験対象眼の AE は、ほとんどが軽度ないし中等度であった。4.0mg 投 与群 2 例において治験対象眼に重度の AE、眼痛（eye pain）及び視力低下（reduced visual acuity）が認められた。僚眼では重度の AE は認められなかった。全身性の AE で重度の事象は 1 件であり、結腸癌（colon cancer）が 4.0mg 投与群の被験者の追跡観察期間中に認められた。 オープンラベルでの継続投与において認められた、AE のほとんどが軽度ないし中等度であっ た。重度の AE は 2 例に認められ、その詳細はうっ血性心不全（congestive cardiac failure） 及び転倒（fall）、挫傷（contusion）及び顔面骨骨折（facial bones fracture）であった。 パート C の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約表を表 2.7.6.2- 51～ 表 2.7.6.2- 53に示す。継続投与の試験治療下で発現した AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約 表を表 2.7.6.2- 54～表 2.7.6.2- 56に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 51 治験対象眼の TEAE の重症度：パート C（安全性解析対象集団） ___________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.0mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=14) (N=14) (N=28) ___________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild 8 (57.1) 4 (28.6) 12 (42.9) Moderate Severe 2 (14.3) 0 4 (28.6) 2 (14.3) Mild Moderate Severe 7 (50.0) 2 (14.3) 0 4 (28.6) 11 (39.3) 3 (21.4) 5 (17.9) 2 (14.3) 2 (7.1) 結膜出血 Mild Moderate 3 1 (21.4) (7.1) 3 2 (21.4) (14.3) 6 3 (21.4) (10.7) 屈折障害 Mild 1 (7.1) 3 (21.4) 4 (14.3) 前房内細胞 Mild 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 眼充血 Mild 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 視力低下 Mild Moderate Severe 1 0 0 (7.1) 1 1 1 (7.1) (7.1) (7.1) 2 1 1 (7.1) (3.6) (3.6) 硝子体炎 Mild 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 前房のフレア Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) 核性白内障 Mild 1 1 (3.6) 眼障害 (7.1) 0 6 (21.4) 2 (7.1) 眼乾燥 Mild 1 (7.1) 0 1 (3.6) ___________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVC.SAS Display Name: TAESEVC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.3.1 104 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 51 治験対象眼の TEAE の重症度：パート C（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.0mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=14) (N=14) (N=28) ___________________________________________________________________________________ 眼の異物感 Mild 1 視神経乳頭血管障害 Mild 0 1 網膜変性 Mild 0 1 網膜浮腫 Mild 1 硝子体浮遊物 Mild 0 白内障 Moderate 1 角膜浮腫 Moderate 点状角膜炎 眼痛 臨床検査 眼圧上昇 傷害、中毒および処置合併症 角膜擦過傷 (7.1) (7.1) 0 1 (3.6) (7.1) 1 (3.6) (7.1) 1 (3.6) 1 (3.6) 0 1 (7.1) 1 (3.6) 1 (7.1) 2 (7.1) 0 1 (7.1) 1 (3.6) Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) Severe 0 1 (7.1) 1 (3.6) Mild 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) Mild 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) Moderate 0 2 (14.3) 2 (7.1) Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) (7.1) 網膜瘢痕 Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) ___________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVC.SAS Display Name: TAESEVC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.3.1 105 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 51 治験対象眼の TEAE の重症度：パート C（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.0mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=14) (N=14) (N=28) ___________________________________________________________________________________ 全身障害および投与局所様態 注射部位疼痛 皮膚および皮下組織障害 Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) Mild 1 1 (3.6) (7.1) 0 皮膚弛緩症 Mild 1 (7.1) 0 1 (3.6) ___________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVC.SAS Display Name: TAESEVC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.3.1 106 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 52 僚眼の TEAE の重症度：パート C（安全性解析対象集団） ___________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.0mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=14) (N=14) (N=28) ___________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild 4 Moderate 0 Mild Moderate 3 0 硝子体炎 Mild 1 皮質白内障 Mild 0 核性白内障 Mild 1 脈絡膜血管新生 Mild 0 眼乾燥 Mild 1 (7.1) 屈折障害 Mild 1 (7.1) 網膜変性 Mild 0 視力低下 Mild Moderate 1 0 Mild 1 眼障害 皮膚および皮下組織障害 (28.6) 3 (21.4) 7 (25.0) 1 (7.1) 1 (3.6) (21.4) 3 1 (21.4) (7.1) 6 1 (21.4) (3.6) (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 1 (7.1) 1 (3.6) 1 (3.6) 1 (3.6) 0 1 (3.6) 0 1 (3.6) (7.1) 0 1 (7.1) 1 (7.1) 1 (3.6) (7.1) 0 1 (7.1) 1 1 (3.6) (3.6) (7.1) 0 1 (3.6) 皮膚弛緩症 Mild 1 (7.1) 0 1 (3.6) ___________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVC.SAS Display Name: TAESEVC2.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.3.2 107 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 53 全身の TEAE の重症度：パート C（安全性解析対象集団） ___________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.0mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=14) (N=14) (N=28) ___________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild 4 (28.6) 3 (21.4) 7 (25.0) Moderate Severe 2 0 (14.3) 3 1 (21.4) (7.1) 5 1 (17.9) (3.6) Mild Moderate 3 0 (21.4) 2 1 (14.3) (7.1) 5 1 (17.9) (3.6) 鼻咽頭炎 Mild 2 (14.3) 1 (7.1) 3 (10.7) 気管支炎 Mild 1 (7.1) 0 1 (3.6) 尿路感染 Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) 帯状疱疹 Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) Mild 1 (7.1) 1 (7.1) 2 (7.1) 骨粗鬆症 Mild 1 (7.1) 0 1 (3.6) 肩回旋筋腱板症候群 Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) Mild 0 2 (14.3) 2 (7.1) Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) 感染症および寄生虫症 筋骨格系および結合組織障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 鼻漏 Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) ___________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVC.SAS Display Name: TAESEVC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.3.3 108 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 53 全身の TEAE の重症度：パート C（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.0mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=14) (N=14) (N=28) ___________________________________________________________________________________ 皮膚および皮下組織障害 Mild 1 1 (7.1) 2 (7.1) 脱毛症 Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) 発疹 Mild 1 (7.1) 0 1 (3.6) Moderate 2 (14.3) 0 2 (7.1) 血中ブドウ糖増加 Moderate 1 (7.1) 0 1 (3.6) 血中トリグリセリド増加 Moderate 1 (7.1) 0 1 (3.6) Mild Moderate 1 0 (7.1) 0 1 1 1 (3.6) (3.6) 歯の障害 Mild 1 (7.1) 0 1 (3.6) 腹部膨満 Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) Mild 0 1 (7.1) 1 (3.6) Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) 臨床検査 胃腸障害 血管障害 高血圧 心臓障害 うっ血性心不全 (7.1) (7.1) 良性、悪性および詳細不明の新生物 Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) （嚢胞およびポリープを含む） ___________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVC.SAS Display Name: TAESEVC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.3.3 109 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 53 全身の TEAE の重症度：パート C（安全性解析対象集団）（続き） ___________________________________________________________________________________ VGFT Dose Regimen ___________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.0mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=14) (N=14) (N=28) ___________________________________________________________________________________ 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 脂肪腫 Severe 0 1 (7.1) 1 (3.6) Moderate 0 1 (7.1) 1 (3.6) 結腸癌 Severe 0 1 (7.1) 1 (3.6) ___________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TAESEVC.SAS Display Name: TAESEVC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.3.3 110 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 54 治験対象眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild Moderate 4 (30.8) 6 (46.2) 3 (33.3) 4 (44.4) 7 (31.8) 10 (45.5) 眼障害 Mild Moderate 4 (30.8) 5 (38.5) 5 (55.6) 2 (22.2) 9 (40.9) 7 (31.8) 結膜出血 Mild 2 (15.4) 2 (22.2) 4 (18.2) 硝子体浮遊物 Mild 2 (15.4) 1 (11.1) 3 (13.6) Mild Moderate 1 1 (7.7) (7.7) 1 0 (11.1) 2 1 (9.1) (4.5) 流涙増加 Mild 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 角膜リポイド環 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) 角膜障害 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼乾燥 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼の炎症 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼そう痒症 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼の異物感 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 羞明 Mild 1 1 (4.5) 眼痛 (7.7) 0 点状角膜炎 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOc.SAS Display Name: TAESVOC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.1 111 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 54 治験対象眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ 屈折障害 Mild Moderate 0 1 1 (11.1) 0 1 1 (4.5) (4.5) 網膜浮腫 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 視力低下 Mild Moderate 1 1 (7.7) (7.7) 0 1 (11.1) 1 2 (4.5) (9.1) 硝子体変性 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) 硝子体剥離 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) 白内障 Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) 核性白内障 Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜浮腫 Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) 視神経乳頭血管障害 Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) 後嚢部混濁 Moderate 1 0 1 (4.5) Mild Moderate 2 (15.4) 0 1 (11.1) 1 (11.1) 3 (13.6) 1 (4.5) Mild Moderate 2 (15.4) 0 1 (11.1) 1 (11.1) 3 (13.6) 1 (4.5) 臨床検査 眼圧上昇 (7.7) (7.7) Mild 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 先天性、家族性および遺伝性障害 _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOc.SAS Display Name: TAESVOC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.1 112 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 54 治験対象眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ 角膜ジストロフィー Mild 1 Mild Moderate 角膜擦過傷 処置後合併症 傷害、中毒および処置合併症 処置後出血 全身障害および投与局所様態 滴下投与部位異常感 滴下投与部位流涙 注射部位疼痛 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 0 0 2 (22.2) 1 (11.1) 2 1 (9.1) (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild Moderate 1 1 (7.7) (7.7) 0 2 (22.2) 1 3 (4.5) (13.6) Mild Moderate 1 0 (7.7) 0 1 (11.1) 1 1 (4.5) (4.5) Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) Moderate 0 1 (4.5) 1 (11.1) 疼痛 Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOc.SAS Display Name: TAESVOC1.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.1 113 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 55 僚眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity Mild Moderate 3 (23.1) 5 (38.5) 3 (33.3) 3 (33.3) 6 (27.3) 8 (36.4) 眼障害 Mild Moderate 3 (23.1) 5 (38.5) 3 (33.3) 3 (33.3) 6 (27.3) 8 (36.4) 結膜出血 Mild 1 (7.7) 3 (33.3) 4 (18.2) 硝子体浮遊物 Mild 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 角膜リポイド環 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) 角膜上皮小嚢胞 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 角膜浮腫 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼乾燥 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼刺激 Mild 1 1 (4.5) 眼痛 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼そう痒症 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 視神経乳頭血管障害 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 点状角膜炎 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) (7.7) 屈折障害 0 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC2.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.2 114 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 55 僚眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ 網膜浮腫 Mild Moderate 1 0 視力低下 Mild 0 硝子体変性 Mild 1 (7.7) 白内障 Moderate 1 (7.7) 核性白内障 Moderate 0 1 脈絡膜血管新生 Moderate 0 眼の異物感 Moderate 0 黄斑浮腫 Moderate 1 (7.7) 後嚢部混濁 Moderate 1 網膜出血 Moderate 網膜色素上皮裂孔 先天性、家族性および遺伝性障害 角膜ジストロフィー (7.7) 0 1 (11.1) 1 1 (4.5) (4.5) 1 (11.1) 1 (4.5) 0 1 (4.5) 0 1 (4.5) (11.1) 1 (4.5) 1 (11.1) 1 (4.5) 1 (11.1) 1 (4.5) 0 1 (4.5) (7.7) 0 1 (4.5) 1 (7.7) 0 1 (4.5) Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) Mild 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) Mild 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 全身障害および投与局所様態 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC2.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.2 115 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 55 僚眼の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ 注射部位疼痛 感染症および寄生虫症 麦粒腫 傷害、中毒および処置合併症 角膜擦過傷 臨床検査 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 眼圧上昇 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC2.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.2 116 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 56 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ Number of Subjects with AEs and Severity 4 (30.8) 6 (46.2) 0 1 (11.1) 4 (44.4) 2 (22.2) Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) Moderate 3 (23.1) 3 (33.3) 6 (27.3) 背部痛 Moderate 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 四肢痛 Moderate 1 (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 関節炎 Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) 関節腫脹 Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) 筋痙縮 Moderate 1 (7.7) 0 1 (4.5) Mild Moderate 2 0 (15.4) 1 (11.1) 1 (11.1) 3 1 (13.6) (4.5) Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) 血圧上昇 臨床検査 血小板数減少 筋骨格系および結合組織障害 皮膚および皮下組織障害 日光性角化症 Mild Moderate Severe 5 (22.7) 10 (45.5) 2 (9.1) 接触性皮膚炎 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.3 117 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 56 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ そう痒症 胃腸障害 Mild Moderate 0 0 1 (11.1) 1 (11.1) 1 1 (4.5) (4.5) Mild Moderate 2 (15.4) 0 0 1 (11.1) 2 1 (9.1) (4.5) 1 (11.1) 1 (4.5) 憩室 Mild 0 直腸ポリープ Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) 嘔吐 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) Moderate 0 Mild 1 Moderate 基底細胞癌 皮膚有棘細胞癌 鼡径ヘルニア 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 血管障害 高血圧 1 (11.1) 1 (4.5) (7.7) 1 (11.1) 2 (9.1) 1 (7.7) 0 1 (4.5) Mild Moderate 1 1 (7.7) (7.7) 1 (11.1) 0 2 1 (9.1) (4.5) Mild Moderate 1 1 (7.7) (7.7) 0 0 1 1 (4.5) (4.5) Mild Moderate 1 0 (7.7) 1 (11.1) 1 (11.1) 2 1 (9.1) (4.5) Mild Moderate 1 0 (7.7) 1 (11.1) 1 (11.1) 2 1 (9.1) (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.3 118 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 56 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ 眼障害 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 肝胆道系障害 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) 肝嚢胞 Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) Mild Moderate 1 2 (7.7) (15.4) 0 4 (44.4) 1 6 (4.5) (27.3) カンジダ症 Mild 0 1 (11.1) 1 (4.5) 真菌性性器感染 Mild 1 1 (4.5) 喉頭炎 Mild 0 1 (4.5) 鼻咽頭炎 Mild 1 1 (4.5) 上気道感染 Mild 0 (11.1) 1 (4.5) 尿路感染 Mild Moderate 0 1 1 (11.1) 0 1 1 (4.5) (4.5) 急性副鼻腔炎 Moderate 0 1 1 (4.5) 気管支炎 Moderate 1 1 (4.5) 眼瞼嚢胞 感染症および寄生虫症 (7.7) 0 1 (7.7) 0 1 (7.7) (7.7) (11.1) 0 (11.1) Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) ウイルス性胃腸炎 _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.3 119 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 56 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ 帯状疱疹 Moderate 0 大葉性肺炎 Moderate 1 副鼻腔炎 Moderate 0 1 ブドウ球菌感染 Moderate 0 Mild Severe 1 0 挫傷 Mild Severe 転倒 顔面骨骨折 傷害、中毒および処置合併症 代謝および栄養障害 高コレステロール血症 腎および尿路障害 腎嚢胞 1 1 (4.5) 1 (4.5) (11.1) 1 (4.5) 1 (11.1) 1 (4.5) (7.7) 0 1 (11.1) 1 1 (4.5) (4.5) 1 0 (7.7) 0 1 (11.1) 1 1 (4.5) (4.5) Mild Severe 1 0 (7.7) 0 1 (11.1) 1 1 (4.5) (4.5) Severe 0 1 (11.1) 1 (4.5) Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) Mild Moderate 1 0 (7.7) 0 1 1 1 (4.5) (4.5) Mild 1 (7.7) 0 1 (4.5) (7.7) (11.1) 0 (11.1) 水腎症 Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.3 120 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 56 全身の TEAE の重症度：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） _____________________________________________________________________________________________ VGFT Dosing Phase Treatment ________________________________________ System Organ Class 0.15mg 4.00mg Total Preferred Term [1] Intensity (N=13) (N=9) (N=22) _____________________________________________________________________________________________ 尿閉 Moderate 0 Mild 1 (7.7) 咳嗽 Mild 1 (7.7) 神経系障害 Moderate 0 1 Moderate 0 Moderate 呼吸器、胸郭および縦隔障害 本態性振戦 外科および内科処置 植皮 心臓障害 1 (11.1) 1 (4.5) 0 1 (4.5) 0 1 (4.5) (11.1) 1 (4.5) 1 (11.1) 1 (4.5) 0 1 (11.1) 1 (4.5) Moderate 0 1 (11.1) 1 (4.5) Severe 0 1 (11.1) 1 (4.5) うっ血性心不全 Severe 0 1 (11.1) 1 (4.5) _____________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring on or after Open Label Extension. Program Name: TAESEVOC.SAS Display Name: TAESVOC3.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 13.5.3 121 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.2.2.1.3 1) Page 122 of 141 関連性 治験薬との関連性がある有害事象 パート C において、治験薬との関連性ありと判断された AE が 2 例に認められた。眼圧上昇 （intraocular pressure increased）1 例（患者番号 012-8055、0.15mg 投与群）と、前房内細 胞及び前房のフレア（anterior chamber cell and anterior chamber cell flare）が 1 例（患 者番号 003-8012、4.0mg 投与群）であった。関連性ありと判断された AE は、全体でも 3 件であ り、軽度かつ一過性であった。 オープンラベルでの継続投与において、治験薬との関連性ありと判断された AE は眼圧上昇 （intraocular pressure increased）であり、1 例（患者番号 005-8025、4.0mg 投与群）に認め られた。 2) 注射手技と関連性がある有害事象 本試験では、治験薬との関連性と注射手技との関連性が分類されていなかったたため、注射手 技との関連性がある有害事象は治験薬との関連性がある有害事象に含まれている。 2.7.6.2.3.2.2.2 死亡及び重篤な有害事象 パート C 及びオープンラベルでの継続投与において、死亡例は報告されなかった。 眼局所に重篤な AE は認められなかった。パート C の追跡観察期間中、重篤な AE は 2 例に認め られ、結腸癌（colon cancer）及びうっ血性心不全（congestive cardiac failure）であった。 オープンラベルでの継続投与において重篤な AE が 6 例に認められた。その詳細は皮膚の扁平上 皮癌（squamous cell carcinoma）2 例、大葉性肺炎（lobar pneumonia）1 例、うっ血性心不全 （ congestive cardiac failure ） 1 例 、 転 倒 （ fall ） 、 挫 傷 （ contusion ） 及 び 顔面骨骨折 （facial bones fracture）が 1 例、水腎症（hydronephrosis）及び尿閉（urinary retention） 1 例であった。すべての重篤な AE は治験薬との関連性はないと判断されており、いずれも軽快 した。 パート C 及びオープンラベルでの継続投与における重篤な AE の一覧をそれぞれ表 2.7.6.257及び表 2.7.6.2- 58に示す。また、重篤な AE を発現した症例の叙述を2.7.6.2.3.4に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 57 重篤な AE：パート C（安全性解析対象集団） __________________________________________________________________________________________________________________________________ Related Study to Subject System Organ Preferred day of Study Action ID Treatment AE Eye SAE Criteria Class Term Onset Drug Severity Taken Outcome __________________________________________________________________________________________________________________________________ 001-8010 4.0mg Systemic Hospitalization 心臓障害 003-8012 4.0mg Systemic Important Medical Event うっ血性 心不全 369 Not Rel Mod None Resolved 良性、悪性 結腸癌 206 Not Rel Sev N/A Resolved および 詳細不明の 新生物 （嚢胞および ポリープを含む） __________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring prior to Open Label extension. Program Name: TESAEC.SAS Display Name: LTESAEC.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 12.3.4 123 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 58 重篤な AE：継続投与（安全性解析対象集団） __________________________________________________________________________________________________________________________________ Related Study to Subject System Organ Preferred day of Study Action ID Treatment AE Eye SAE Criteria Class Term Onset Drug Severity Taken Outcome __________________________________________________________________________________________________________________________________ 003-8023 4.0mg Systemic Important Medical Event 005-8014 4.0mg Systemic Hospitalization 感染症および 寄生虫症 006-8015 4.0mg Systemic 006-8037 4.0mg Systemic 006-8060 4.0mg 良性、悪性 および 詳細不明の 新生物 （嚢胞および ポリープを含む） 316 Not Rel Mod None Resolved 大葉性肺炎 264 Not Rel Mod None Resolved Hospitalization 心臓障害 うっ血性 心不全 561 Not Rel Sev None Resolved Hospitalization 傷害、 中毒および 処置合併症 Hospitalization 傷害、 中毒および 処置合併症 Hospitalization 傷害、 中毒および 処置合併症 転倒 397 Not Rel Sev None Resolved 挫傷 397 Not Rel Sev None Resolved 顔面骨骨折 397 Not Rel Sev None Resolved Systemic 皮膚有棘細胞癌 Hospitalization 腎および 水腎症 194 Not Rel Mod None Resolved 尿路障害 Hospitalization 腎および 尿閉 194 Not Rel Mod None Resolved 尿路障害 __________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TESAEOC.SAS Display Name: LTESAEOC.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 12.5.4 124 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.2- 58 重篤な AE：継続投与（安全性解析対象集団）（続き） __________________________________________________________________________________________________________________________________ Related Study to Subject System Organ Preferred day of Study Action ID Treatment AE Eye SAE Criteria Class Term Onset Drug Severity Taken Outcome __________________________________________________________________________________________________________________________________ 007-8027 4.0mg Systemic Important Medical Event 良性、悪性 皮膚有棘細胞癌 133 Not Rel Mild None Resolved および 詳細不明の 新生物 （嚢胞および ポリープを含む） __________________________________________________________________________________________________________________________________ Includes AEs occurring after or on Open Label extension. Program Name: TESAEOC.SAS Display Name: LTESAEOC.LST 24OCT2008 Source: 502C 試験の総括報告書の本文中に含まれない Table 12.5.4 125 of 141 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.2.2.3 Page 126 of 141 中止に至った有害事象 オープンラベルでの継続投与において、1 例の被験者 010-8010 が中等度の AE〔血小板数減少 （decreased platelet count）〕により試験を中止した。血小板数は、ベースライン時から低値 （111x103/μL）であったものが試験期間中に悪化した（投与 64 日目に 87x103/μL）。次の来院 時（最終来院、投与 106 日目）に本被験者は臨床検査を拒否したため、追跡はできなかった。こ の AE は治験薬との関連性はないと判断された。 2.7.6.2.3.2.2.4 2.7.6.2.3.2.2.4.1 バイタルサイン及び心電図検査結果の評価 バイタルサイン及び心電図検査 脈拍はベースライン値と比べ 3 日目から 85 日目まで低下する傾向を示したが、体温及び呼吸 数はベースライン値からほとんど変動せず、用量による違いは認められなかった。また、収縮期 血圧び拡張期血圧はベースライン値と比べ変動したが、経時的あるいは用量との関係において明 らかな傾向は認められなかった。 2.7.6.2.3.2.2.4.2 バイタルサイン及び心電図検査による有害事象 パート C において、高血圧（hypertension）が 1 例で、軽度の AE として報告された。被験者 005-8025（4.0mg 投与群）は高血圧の既往歴があり、血圧は投与 29 日目で 160/70mmHg、投与 43 日目で 150/75mmHg であった。投与 44 日目に高血圧の治療のためにトプロールを処方され、投与 58 日目の血圧は 140/80mmHg であった。この AE は治験薬との関連性はないと判断された。 オープンラベルでの継続投与において、高血圧が 4 例で AE として報告された。4 例すべてに おいて、スクリーニング時では病状は良好であると報告されていた。被験者 003-8023（0.15mg 投与群）及び被験者 004-8013（4.0mg 投与群）では、高血圧は軽度であり、処置も実施すること なく試験を終了した。被験者 006-8037（4.0mg 投与群）では、中等度の高血圧が認められたが、 投薬により回復した。被験者 010-8010 では軽度の高血圧が認められたが、処置なしに回復した。 いずれの AE も治験薬との関連性はないと判断された。 多くの患者において ECG の異常が認められたが、1 例を除いて全ての場合において治験責任医 師によって臨床的に意義のない異常であると判断された。被験者 007-8016（4.0mg 投与群）では、 スクリーニング時に洞性徐脈（sinus bradycardia）が認められたが、試験に参加することは認 められた。この被験者のメトプロロールの用量を下げたところ、心電図は来院 8 において正常と なった。 2.7.6.2.3.2.3 薬物動態の結果 投与を行った 28 例において遊離型 VEGF Trap 濃度又は結合型 VEGF Trap 濃度の測定を行った。 薬物動態測定用の血液試料は、スクリーニング時、投与前、投与 3 日目、8 日目、15 日目、29 日目、43 日目、57 日目、85 日目に採取した。PK パラメータをコンパートメントモデルに依存し ない解析により評価した。遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度の測定結果をそれぞ れ表 2.7.6.2- 59及び表 2.7.6.2- 60に示す。なお、、パート C の結合型 VEGF Trap 濃度推移、 パート C の遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度の PK パラメータの結果は、パート 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 127 of 141 A 及びパート B と併合して、それぞれ図 2.7.6.2- 4、表 2.7.6.2- 30及び表 2.7.6.2- 31に示し た。 表 2.7.6.2- 59 各投与群ごとの血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度 (ng/mL) VEGF Trap-Eye Visit N obs./N obs. >LLOQ Screening N obs./N obs. >LLOQ Day 1 N obs./N obs. >LLOQ Day 3 N obs./N obs. >LLOQ Day 8 N obs./N obs. >LLOQ Day 15 N obs./N obs. >LLOQ Day 29 N obs./N obs. >LLOQ Day 43 N obs./N obs. >LLOQ Day 57 N obs./N obs. >LLOQ Day 85 0.15mg 13/0 0 12/0 0 11/0 0 14/0 0 12/0 0 14/0 0 13/0 0 9/0 0 5/0 0 4mg 12/0 0 12/1 2.047.08 (0-24.5) 9/8 38.731.7 (0-110) 14/11 33.327.2 (0-92.0) 11/2 3.397.61 (0-20.8) 13/0 0 14/0 0 13/0 0 10/0 0 The values represent the arithmetic mean with standard deviation, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-2 Study 502A, Appendix 5, Table PK.1, Tables PK.4 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 128 of 141 表 2.7.6.2- 60 各投与群ごとの血漿中結合型 VEGF Trap 濃度 (ng/mL) VEGF Trap-Eye Visit N obs./N obs. >LLOQ Screening N obs./N obs. >LLOQ Day 1 N obs./N obs. >LLOQ Day 3 N obs./N obs. >LLOQ Day 8 N obs./N obs. >LLOQ Day 15 N obs./N obs. >LLOQ Day 29 N obs./N obs. >LLOQ Day 43 N obs./N obs. >LLOQ Day 57 N obs./N obs. >LLOQ Day 85 0.15mg 13/1 9.3533.7 (0-122) 13/1 7.5827.3 (0-98.5) 11/1 6.3020.9 (0-69.3) 14/0 0 12/1 11.138.3 (0-133) 14/2 21.964.0 (0-234) 13/0 0 9/1 14.242.7 (0-128) 5/0 0 4mg 12/1 12.142.0 (0-145) 12/1 11.439.6 (0-137) 9/5 44.166.9 (0-211) 14/14 15776.0 (71.4-318) 11/11 16352.8 (112-267) 13/12 13348.3 (0-189) 14/13 99.545.5 (0-151) 13/9 53.345.0 (0-126) 10/2 16.842.1 (0-132) The values represent the arithmetic mean with standard deviation, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-2 Study 502A, Appendix 5, Table PK.1, Tables PK.4 0.15mg 投与群では、いずれの被験者においても遊離型 VEGF Trap 濃度は定量不能（15.6ng/mL 以下）であった。4mg 投与群では、一部の被験者において、低濃度の遊離型 VEGF Trap が、15 日 目まで定量可能であった。オープンラベルでの継続投与では、1 日目以降、遊離型 VEGF Trap の 濃度はいずれも定量不能であった。 0.15mg 投与群の一部の被験者において、パート C の試験期間中に、低濃度の VEGF Trap 複合 体が認められた。4mg 投与群では、全ての被験者において、低濃度の結合型 VEGF Trap が定量可 能であった。オープンラベルでの継続投与期間中における結合型 VEGF Trap 濃度はいずれも低濃 度であった。 両投与群における遊離型 VEGF Trap 濃度の Cmax は低いか、定量不能であった。VEGF Trap 複合 体の定量値から算出した結合型 VEGF Trap 濃度の Cmax は、4mg 投与群で LLOQ（31.5ng/mL）より 約 6 倍高く、0.15mg 投与群では低濃度であるか、もしくは定量不能であった。 2.7.6.2.3.3 結論 AMD 患者を対象として VEGF Trap-Eye 0.15mg 又は 4.0mg を単回 IVT 投与時の忍容性は良好で あり、CR/LT の減少と視力の回復が認められた。CR/LT 及び視力に対する効果は、0.15mg 投与後 よりも 4.0mg 投与後の方が優れていた。自由意思によるオープンラベルでの継続投与でも VEGF Trap-Eye 4.0mg 投与時の忍容性は良好であり、ほとんどの被験者で視力が維持が可能であった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.4 Page 129 of 141 叙述 SAE を発現した 8 症例（Subject ID:001-8010、003-8012、003-8023、005-8014、006-8015、 006-8037、006-8060、007-8027）の叙述を記載した。 SAE 発現例の叙述を記載した。 表 2.7.6.2- 61 叙述症例一覧 Subject ID 001-8010 003-8012 003-8023 005-8014 006-8015 006-8037 006-8060 007-8027 Death SAE ● ● ● ● ● ● ● ● Discontinuation due to AE Other significant AE 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.4.1 Page 130 of 141 被験者番号：001-8010 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Congestive heart failure Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 001 8010 03 Jan 1917 / 90 years 69.6 in / 220 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 4.0 mg IVT 30 Jun 2006 / 25 Aug 2006 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Cardiac failure congestive Serious Criteria: Hospitalization 03 Jul 2007 / 06 Jul 2007 Moderate Not related N/A N/A (1 year off-drug follow-up period) Resolved N/A nitroglycerin patch, Coumadin, Lanoxin, furosemide, doxazosin, mesylate, Norvasc, Fosamax, clonidine, atenolol, and Proscar Wet age-related macular degeneration (AMD) in the left eye (OS) (2005), hypertension (1976), coronary artery disease (date unknown), atrial fibrillation, (1997) angina (1997), and aortic stenosis (May 2006) 502 試験（部分研究 C）の被験者 001-8010 は 90 歳の白人男性であり、左眼において 2005 年に 発現した滲出型加齢黄斑変性（wet AMD）の既往歴を有する。また、被験者は、1976 年に発現し た高血圧（hypertension）、発現日不明の冠動脈疾患（coronary artery disease）、1997 年に 発現した心房細動（atrial fibrillation）及び狭心症（angina）、2006 年 5 月に発現した大動 脈狭窄（aortic stenosis）の既往歴も有していた。被験者は、併用薬としてニトログリセリン パッチ、クマジン、Lanoxin、フロセミド、ドキサゾシン、メシレート、ノルバスク、Fosamax、 クロニジン、アテノロール及び Proscar を使用していた。 被験者は、部分研究 C において、二重盲検試験期間の 2006 年 6 月 30 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内（IVT）投与を受け、2006 年 8 月 25 日に最終投与を受けた。有害事象が発 現したため、治験薬に対しては何も行わなかった。 1 年間の休薬追跡調査期間中、2 週間にわたり、被験者は呼吸困難増悪（worsening shortness of breath）が漸進し、うっ血性心不全（congestive heart failure）を発症したため、2007 年 7 月 3 日（治験薬の最終投与から 312 日目）に入院した。被験者は、胸痛（chest pain）、起坐 呼吸（orthopnea）、発作性夜間呼吸困難（paroxysmal nocturnal dyspnea）、下肢浮腫（lower extremity edema）の発現をいずれも否定した。主に、ラシックス 40mg の静脈内（IV）投与で治 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 131 of 141 療 を 行 っ た と こ ろ 、 症 状 が 改 善 し た 。 心 電 図 の 異 常 所 見 か ら 、 心 房 細 動 （ atrial fibrillation）と中隔心筋梗塞（septal infarct）（2006 年 5 月 17 日に発現した既存疾患）が 確認された。心拍数は不規則であり、心雑音が漸増・漸減し頸部への放散がみられた。両肺の聴 診では、喘鳴（wheezes）や断続性ラ音（crackles）は聴取されず明瞭な音であった。下肢には 浮腫（edema）が見られたが極軽微なものであった。また、被験者は両足首の痛み（ankle pain）を発症し、起立困難（unable to stand）となった。これは、利尿剤の静脈内投与に伴い 痛風（gout）を発症したためと考えられた。コルヒチンにより治療を行ったところ、1 日で改善 がみられた。2007 年 7 月 6 日、被験者は退院した。治療は、アスピリン、アムロジピン、ラシ ックス、75mg から 50mg に減量したアテノロールを 1 日 1 回、短期間のコルヒチン療法、被験者 の常用併用薬により行った。2007 年 7 月 6 日、うっ血性心不全（congestive heart failure） は回復しており、被験者は試験を継続した。治験責任医師は、うっ血性心不全（congestive heart failure）は中等度で、VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断した。 2.7.6.2.3.4.2 被験者番号：003-8012 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Right colon carcinoma Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 003 8012 24 Jul 1924 / 82 years 67 in / 155 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 4.0 mg IVT 22 May 2006 / 22 May 2006 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Colon cancer Serious Criteria: Hospitalization / Important Medical Event 13 Dec 2006 / 17 Dec 2006 Severe Not related N/A N/A (1 year off-drug follow-up period) Resolved N/A Ocuvite, Diovan, Centrum Silver multivitamin, Aciphex, and clarithromycin Age-related macular degeneration (AMD) in the right eye (OD) (15 Oct 2004), age-related macular degeneration (AMD) in the left eye (OS) (10 Feb 2005), hypertension (Jun 2006), heart disease (2004), acid reflux (Jan 2006), and swollen abdomen (26 Oct 2006) 502 試験（部分研究 C）の被験者 003-8012 は 82 歳の白人男性であり、右眼において 2004 年 10 月 15 日に、左眼において 2005 年 2 月 10 日に発現した加齢黄斑変性（AMD）の既往歴を有す る。また、被験者は、2004 年に発現した心疾患（heart disease）、2006 年 1 月に発現した胃酸 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 132 of 141 逆流（acid reflux）、2006 年 6 月に発現した高血圧（hypertension）及び 2006 年 10 月 26 日 に発現した腹部膨隆（swollen abdomen）の既往歴を有していた。被験者は、併用薬として Ocuvite、ディオバン、Centrum Silver マルチビタミン、Aciphex 及びクラリスロマイシンを使 用していた。 被験者は、部分研究 C において、二重盲検期間の 2006 年 5 月 22 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の 硝子体内（IVT）投与を単回受けた。有害事象が発現したため、治験薬に対しては何も行わなか った。 1 年間の休薬追跡調査期間中に、被験者は大腸内視鏡検査を受け、2006 年 12 月に結腸ポリー プであることが判明した。2006 年 12 月 13 日（治験薬の最終投与から 205 日目）に被験者は入 院し、右側の結腸腺癌（colon adenocarcinoma）に対し結腸部分切除術を受けた。2006 年 12 月 17 日、被験者は退院した。治療は継続の必要がなかった。結腸癌（colon carcinoma）は 2006 年 12 月 17 日には回復していた。治験責任医師は、右側結腸癌（colon carcinoma）は重度であ るが、VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断した。 2.7.6.2.3.4.3 被験者番号：003-8023 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Superficially invasive squamous cell carcinoma, on jaw line Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 003 8023 23 Nov 1918 / 88 years 62 in / 141 lbs Female /Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 0.15 mg IVT Open-label Extension: 4.0 mg IVT 19 Jun 2006 / 13 Sep 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Squamous cell carcinoma of the skin Serious Criteria: Important Medical Event 30 Apr 2007/ 15 May 2007 Moderate Not related N/A None Resolved N/A Zetia, Advil, hydrocodone/APAP, aspirin, hydrochlorothiazide, Plendil, Opcon A, Refresh Tears, and multivitamin Exudative age-related macular degeneration (AMD) in the right eye (OD) (21 May 2006), exudative agerelated macular degeneration (AMD) in the left eye (OS) (22 May 2006), hypercholesterolemia (1980), removal of colon cancer polyp (1994), dry eyes in both eyes (OU) (1994), hypertension (1999), prolapsed vagina (2000), basal cell carcinoma, left arm (2002) and seasonal allergies (1980) 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 133 of 141 502 試験（パート C）の被験者 003-8023 は 88 歳の白人女性であり、右眼（2006 年 5 月 21 日 に 診 断 ） 及 び 左 眼 （ 2006 年 5 月 22 日 ） に 滲 出 型 加 齢 黄 斑 変 性 （ age-related macular degeneration ： AMD ） の 既 往 歴 を 有 す る 。 ま た 、 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 （hypercholesterolemia）（1980 年）、結腸癌（colon cancer）によるポリープ（polyp）切除 （1994 年）、両眼の眼乾燥（dry eye）（1994 年）、高血圧（hypertension）（1999 年）、腟 脱（prolapsed vagina）（2000 年）、右腕の基底細胞癌（basal cell carcinoma）（2002 年） 及び季節性アレルギー（seasonal allergy）（1980 年）も有していた。被験者は、併用薬とし てゼチーア、Advil、ヒドロコドン/APAP、アスピリン、ヒドロクロロチアジド、Plendil、Opcon A、Refresh Tears 及びマルチビタミンを使用していた。 パート C 試験で被験者は、二重盲検試験期間中の 2006 年 6 月 19 日に VEGF Trap-Eye 0.15mg の硝子体内（IVT）投与を単回受けた。また、オープンラベル延長試験中の 2006 年 8 月 14 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内投与を受けた。事象発現前の最終投与日は 2007 年 4 月 19 日であった。事象の発現に対し治験薬投与の中止あるいは変更は行われなかった。 被験者は 2007 年 4 月 30 日（治験薬の最終投与から 11 日目）に顎輪郭の表在性浸潤性 （superficially invasive）扁平上皮癌（squamous cell carcinoma）と診断され、2007 年 5 月 15 日に切除術を受けた。病理診断記録によると、残存病変は確認されなかった。顎輪郭の表在 性浸潤性扁平上皮癌（squamous cell carcinoma）は 2007 年 5 月 15 日に回復した。治験責任医 師は本事象を中等度と評価したが、VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断した。 2.7.6.2.3.4.4 被験者番号：005-8014 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Right lower lobe pneumonia Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 005 8014 19 Aug 1936 / 71 years 72 in / 220 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 0.15 mg IVT Open-label Extension: 4.0 mg IVT 13 Dec 2006 / 21 Dec 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Pneumonia Serious Criteria: Hospitalization 02 Sep 2007 / 18 Oct 2007 Moderate Not related N/A None Resolved N/A albuterol, Sectral, Glucovance, Monopril, Mevacor, Advair, Lasix, Prevacid, Reglan, Ocuvite, terbinafine, Extra Strength Tylenol, ibuprofen, gtlucosamine and Omega 3 fish oil 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Relevant Medical History Page 134 of 141 Age-related macular degeneration (AMD) in right eye OD (study eye) and dry age-related macular degeneration (AMD) in left eye (OS) (28-Feb-2006), bulging disk L4-5 (1982), ganglion cyst right proximal leg with peroneal nerve palsy (Jan 1995), cholelithiasis (1996), coronary artery disease (1998), emphysema (2002), hypertension (2002), diabetes (2002), hypercholesterolemia (2003), right-sided flank pain etiology unknown (2005), hiatal hernia (Oct-2006), chronic obstructive pulmonary disease (Sep-2007), and smokes 20 cigarettes per day, for more than 30 years 502 試験（パート C）の被験者 005-8014 は 71 歳の白人男性であり、右眼（治験対象眼）に加 齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）及び左眼に萎縮型加齢黄斑変性（dry age-related macular degeneration：dry AMD）の既往歴を有する（2006 年 2 月 28 日に診断）。 ま た 、 L4-5 の 椎 間 板 隆 起 （ bulging disk ） （ 1982 年 ） 、 腓 骨 神 経 麻 痺 （ peroneal nerve palsy）を伴う左足近位部のガングリオン嚢胞（ganglion cyst）（1995 年 1 月）、胆石症 （cholelithiasis）（1996 年）、冠動脈疾患（coronary artery disease）（1998 年）、肺気腫 （emphysema）（2002 年）、高血圧（hypertension）（2002 年）、糖尿病（diabetes）（2002 年）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）（2003 年）、原因不明の右側腹部痛 （flank pain etiology unknown）（2005 年）、裂孔ヘルニア（hiatal hernia）（2006 年 10 月）及び慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）（2007 年 9 月） も有していた。30 年を超える 1 日 20 本の喫煙歴もあった。被験者は、併用薬としてアルブテロ ール、セクトラール、Glucovance 、Monopril、Mevacor、Advair、ラシックス、Prevacid、 Reglan、Ocuvite、テルビナフィン、強力（Extra Strength）タイレノール、イブプロフェン、 オメガ 3 魚油及びグルコサミンを使用していた。 パート C 試験で被験者は、二重盲検試験期間中の 2006 年 12 月 13 日に VEGF Trap-Eye 0.15mg の硝子体内（IVT）投与を単回受けた。また、オープンラベル延長試験中の 2007 年 2 月 16 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内投与を受けた。事象発現前の最終投与日は 2007 年 6 月 8 日であった。事象の発現に対し治験薬投与の中止あるいは変更は行われなかった。 被験者は 2007 年 9 月 2 日（治験薬の最終投与から 86 日目）に息切れ（shortness of breath）、喘鳴（wheezing）及び咳嗽（coughing）のため救急治療室を受診した。これら事象は、 慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）増悪に対し Biaxin 及びプ レドニゾンを用いた治療中に悪化していた。胸部 X 線検査では右下葉に浸潤影（infiltrate）が 認められ、肺炎（pneumonia）が疑われた。被験者は右下葉の肺炎（pneumonia）のため即日入院 し、Levaquin、ゾシン、バンコマイシン、静脈内ステロイド剤、エアロゾル吸入療法（aerosal breathing treatment）及び鎮咳薬による治療を受けた。数日後には、息切れ（shortness of breath）及び咳嗽（cough）を含め被験者の状態は著明に改善した。退院時には補助酸素を使用 しない状態における被験者の酸素飽和度は歩行時で 92％あり、自宅での酸素投与は必要とされ なかった。被験者は 2007 年 9 月 4 日に退院となり帰宅した。以前の併用薬による治療は継続し、 抗生物質とプレドニゾンが新たに加わった。右下葉の肺炎（pneumonia）は 2007 年 10 月 18 日に 回復したと判断された。被験者は治験を継続した。治験責任医師は右下葉の肺炎（pneumonia） を中等度と評価したが、VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.4.5 Page 135 of 141 被験者番号：006-8015 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Congestive heart failure Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 006 8015 05 Aug 1922 / 85 years 165 cm / 161 lbs Female / Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 4.0 mg IVT Open-label extension: 4.0 mg IVT 11 Jul 2006 / 14 Jan 2008 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Cardiac failure congestive Serious Criteria: Life-Threatening / Hospitalization 22 Jan 2008 / 29 Jan 2008 Severe Not related N/A None Resolved N/A Fosamax, Pravachol, levothyroxine, ginkgo biloba, Centrum Silver, lecithin, aspirin, Osteobiflex, Oscal D, fish oil, Preservision, Xibrom, vitamin C, and Lortab Age-related macular degeneration (AMD) in both eyes (OU) (2006), cataract surgery in both eyes (OU) with implant (2001), hypothyroidism (1970), hemorrhoidectomy (1970), hyperlipidemia (1980), osteoporosis (1990), cholecystectomy (1993), shortness of breath and slight dizziness (Dec 2007) 502 試験（パート C）の被験者 006-8015 は 85 歳の白人女性であり、両眼に加齢黄斑変性 （age-related macular degeneration：AMD）の既往歴を有する（2006 年に発現）。また、レン ズ埋込み（implant）を伴う両眼の白内障手術（cataract surgery）（2001 年）、甲状腺機能低 下症（hypothyroidism）（1970 年）、痔核切除（hemorrhoidectomy）（1970 年）、高脂血症 （ hyperlipidemia ） （ 1980 年 ） 、 骨 粗 鬆 症 （ osteoporosis ） （ 1990 年 ） 、 胆 嚢 切 除 （cholecystectomy）（1993 年）、息切れ（shortness of breath）及び軽微な浮動性めまい （dizziness）（2007 年 12 月）も有していた。被験者は、併用薬として Fosamax、Pravachol、 レボチロキシン、イチョウ、Centrum Silver、レシチン、アスピリン、Osteobiflex、Oscal D、 魚油、プレザービジョン、Xibrom、ビタミン C 及び Lortab を使用していた。 パート C 試験で被験者は、二重盲検試験期間中の 2006 年 7 月 11 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の 硝子体内（IVT）投与を単回受けた。また、オープンラベル延長試験中の 2007 年 3 月 9 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内投与を受けた。事象発現前の最終投与日は 2008 年 1 月 14 日であった。事象の発現に対し治験薬投与の中止あるいは変更は行われなかった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 136 of 141 被験者は 2007 年 12 月以来、息切れ（shortness of breath）及び軽微な浮動性めまい （dizziness）を有していた。2008 年 1 月 21 日（治験薬の最終投与から 7 日目）にクルーズに 乗船した際、呼吸困難増悪（increased shortness of breath）をきたした。息切れ（shortness of breath）は顕著になっていったが、胸痛（chest pain）は訴えなかった。脈拍は 160 回/分、 血圧は 160/100mmHg であった。酸素飽和度は 80％に低下し、血圧は 178/117mmHg に上昇した。3 リットルの補助酸素投与を受けたところ効果を示し、被験者の酸素飽和度は 96％に、血圧低下 （blood pressure decreased）は 152/73mmHg に改善した。心電図では、洞調律中に上室性頻脈 （supraventricular tachycardia）の連発（runs）及び第二度房室ブロック（atrioventricular block）を認めたが、洞調律正常であった。初回及び再度検査したクレアチンキナーゼ、ミオグ ロビン及びトロポニン値は陰性であった。被験者は乗船中に当初、上室性頻脈 （supraventricular tachycardia）の連発を伴う正常な洞調律（sinus rhythm）であるが肺塞栓 症（pulmonary embolism）の疑いありと診断され、経静脈輸液、メトプロロール、メトクロプラ ミド、Lovenox 及び酸素投与による治療を受けた。心電図の再検査では頻回心室応答を伴う心房 細動（atrial fibrillation with rapid ventricular response）が疑われた。脈拍数は 130 回/ 分 を 超 え て い た 。 再 度 （ 1 時 間 後 ） 心 電 図 検 査 を 行 っ た と こ ろ 、 洞 性 頻 脈 （ sinus tachycardia）が認められた。拍拍数は 126 回/分、ST 変化は認められなかった。次の心電図検 査 で は 頻 回 心 室 応 答 を 伴 う 心 房 細 動 （ atrial fibrillation with rapid ventricular response）が認められ、接合部ペースメーカー（junctional pacemaker）が疑われた。動脈血液 ガスは pH7.295、pCO2 が 37.3mmHg、pO2 が 90mmHg、HCO3 が 18.4mEq/L、BE（base excess）が -8mEq/L であった。船上での最後の心電図検査では、頻回心室応答を伴う心房細動（atrial fibrillation with rapid ventricular response ） 及 び 不 定 期 な 洞 性 頻 脈 （ sinus tachycardia）の連発が認められた。ST 変化は認められなかった。2008 年 1 月 23 日に被験者は メキシコにおいて入院し、心房細動（atrial fibrillation）及び肺水腫の前段階（pulmonary pre-edema）と診断された。前壁心筋梗塞（anterior myocardial infarction）は認められなか った。心臓の超音波検査では前壁と中隔壁に運動低下（hypokinesia）が認められた。駆出率は 低く 50％であった。また、両側性の胸水（pleural effusion）貯留を認めたが、心腔内血栓 （intracavitary thrombus）は認められなかった。心疾患マーカー及び D ダイマーに対する初回 検査は陰性であった。被験者は、48 時間かけたアミオダロンの静脈内投与（ボーラス静注）、 enoxaprine 、 ア ス ピ リ ン 、 利 尿 薬 及 び 酸 素 投 与 に よ る 管 理 を 受 け た 。 被 験 者 は 無 気 肺 （pulmonary atelectasis）を発症したが呼吸困難（respiratory difficulty）は認められなか った。無気肺（pulmonary atelectasis）は物理療法による呼吸管理で良好に回復した。 不整脈（cardiac arrhythmia）はコントロールされた。被験者は依然洞調律（sinus rhythm） 正常であったが、時おり心房細動（atrial fibrillation）の脈拍が認められた。血圧は正常で、 心雑音（cardiac murmur）は聴取されなかった。被験者は 2008 年 1 月 29 日に退院した。退院時 の診断は、慢性虚血性心疾患（ischaemic heart disease）、心房細動（atrial fibrillation） 及びうっ血性心不全（congestive heart failure）であった。被験者は、Cordarone、Cozaar、 Iscover、アスピリン、アルダクトン、イソソルビド、Synthroid 及び Ciproxina による治療を 受けた。うっ血性心不全（congestive heart failure）は 2008 年 1 月 29 日に回復したと判断さ れ た 。 被 験 者 は 治 験 を 継 続 し た 。 治 験 責 任 医 師 は 、 う っ 血 性 心 不 全 （ congestive heart failure）を重度と評価したが、VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.2.3.4.6 Page 137 of 141 被験者番号：006-8037 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Facial bruising, Broken nose, Fall Serious: Yes Start/Stop Date of Event Facial bruising, Broken nose, Fall Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 006 8037 21 Jan 1920 / 87 years 164 cm / 138 lbs Female / Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 4.0 mg IVT Open-label Extension: 4.0 mg IVT 05 Sep 2006 / 14 Nov 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Contusion, Facial bones fracture, Fall Serious Criteria: Hospitalization 06 Oct 2007 / 20 Nov 2007, 06 Oct 2007 / 07 Oct 2007, 06 Oct 2007 / 06 Oct 2007 All events severe All events not related N/A None All events resolved N/A hydrocodone, Celebrex, Ambien, dipyridamole, Zoloft, lisinopril, Advil, and carbamazepine Age-related macular degeneration (AMD) in the right eye (OD) (07-Jul-2005), age-related macular degeneration (AMD) in the left eye (OS) (15 Aug 2006), dry eyes (15 Feb 2007), difficulty sleeping (1998), hypertension (2001), mild depression (2001), stroke (01 Jun 2004), back pain (2004), leg cramps (2004), arthritis (2004), and essential tremor (20 Jun 2007) 502 試験（パート C）の被験者 006-8037 は 87 歳の白人女性であり、右眼（2005 年 7 月 7 日に 診断）及び左眼（2006 年 8 月 15 日）に加齢黄斑変性（age-related macular degeneration： AMD ） の 既 往 歴 を 有 す る 。 ま た 、 眼 乾 燥 （ dry eye ） （ 2007 年 2 月 15 日 ） 、 睡 眠 困 難 （ difficulty sleeping ） （ 1998 年 ） 、 高 血 圧 （ hypertension ） （ 2001 年 ） 、 軽 度 う つ 病 （depression）（2001 年）、脳卒中（stroke）（2004 年 6 月 1 日）、背部痛（back pain） （2004 年）、下肢痙攣（leg cramps）（2004 年）、関節炎（arthritis）（2004 年）及び本態 性振戦（essential tremor）（2007 年 6 月 20 日）も有していた。被験者は、併用薬としてヒド ロコドン、セレブレックス、Ambien、ジピリダモール、ゾロフト、リシノプリル、Advil 及びカ ルバマゼピンを使用していた。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 138 of 141 パート C 試験で被験者は、二重盲検試験期間中の 2006 年 9 月 5 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の 硝子体内（IVT）投与を単回受けた。また、オープンラベル延長試験中の 2006 年 10 月 31 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内投与を受けた。事象発現前の最終投与日は 2007 年 9 月 20 日であった。事象の発現に対し治験薬投与の中止あるいは変更は行われなかった。 被験者は約 1 週間「ぐらぐら感」を有し、家の中を急いで移動中に顔面から転倒（fall）し、 2007 年 10 月 6 日（治験薬の最終投与から 16 日目）に鼻の骨折（broken nose）及び重度の顔の 挫傷（facial bruising）により入院した。被験者によると、併用薬のプロプラノロールが「ぐ らぐら感」の原因であると伝えられたとのことであった。プロプラノロールは休薬となった。鼻 の骨折（broken nose）に対する治療は施行されなかった。血圧が不安定なため、ディオバンの 投与が開始された。被験者は 2007 年 10 月 7 日に退院となり帰宅した。本態性振戦（essential tremor）に対しては、1 週間後にプリミドンが新たに処方された。各事象は次の日付に回復した と判断された。顔の挫傷（facial bruising）2007 年 11 月 20 日、鼻の骨折（broken nose） 2007 年 10 月 7 日、転倒（fall）2007 年 10 月 6 日。被験者は治験を継続した。また、顔の挫傷 （facial bruising）、鼻の骨折（broken nose）及び転倒（fall）はいずれも重度と評価された が、VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断された。 2.7.6.2.3.4.7 被験者番号：006-8060 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Left hydronephrosis, Urinary retention Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 006 8060 10 Aug 1928 / 79 years 64 in / 174 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 4.0 mg IVT Open-label Extension: 4.0 mg IVT 08 Feb 2007 / 27 Feb 2008 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Hydronephrosis, Urinary retention Serious Criteria: Hospitalization 20 Aug 2007 / 21 Aug 2007 All events moderate All events not related N/A None All events resolved N/A atenolol, digoxin, I-CAPS, lisinopril, multivitamin, nitroglycerin, Protonix, Tylenol, Viagra, Zyrtec, artificial tears, amoxicillin, and Singulair Age-related macular degeneration (AMD) in both eyes (OU) (26 Mar 2001), cholecystectomy (1957), coronary artery disease (1970), hypertension (1970), myocardial infarction (1970), nasal and throat polyp removals (Jan 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 139 of 141 1980), arthritis (2001), joint pain (2001), rectal polyp (2001), urinary retention (2001), bilateral hydronephrosis (2001), transurethral resection of the prostate (17 Aug 2001), tachybrady syndrome (resolved 23 Jul 2003), pacemaker inserted (23 Jul 2003), acid reflux (2004), basal cell removal (08 Apr 2005), erectile dysfunction (08 Mar 2006), cataract removal in left eye (OS) (29 Jan 2007), and stopped smoking more than 10 years ago 502 試験（パート C）の被験者 006-8060 は 79 歳の白人男性であり、両眼に加齢黄斑変性 （age-related macular degeneration：AMD）の既往歴を有する（2001 年 3 月に診断）。また、 胆嚢切除（cholecystectomy）（1957 年）、冠動脈疾患（coronary artery disease）（1970 年）、高血圧（hypertension）（1970 年）、心筋梗塞（myocardial infarction）（1970 年）、 鼻及び咽喉のポリープ摘除（polyp removal）（1980 年 1 月）、関節炎（arthritis）（2001 年）、関節痛（joint pain）（2001 年）、直腸ポリープ（rectal polyp）（2001 年）、尿閉 （urinary retention）（2001 年）、両側性水腎症（hydronephrosis）（2001 年）、経尿道的前 立腺切除（transurethral resection of the prostate）（2001 年 8 月 17 日）、頻脈徐脈症候 群（tachybrady syndrome）の解消及びペースメーカー挿入（pacemaker inserted）（2003 年 7 月 23 日）、胃酸逆流（acid reflux）（2004 年）、基底細胞切除（basal cell removal） （2005 年 4 月 8 日）、勃起不全（erectile dysfunction）（2006 年 3 月 8 日）及び左眼の白内 障切除（cataract removal）（2007 年 1 月 29 日）も有していた。被験者は 10 年を超える禁煙 歴も有していた。併用薬としてアテノロール、ジゴキシン、I-CAPS、リシノプリル、マルチビタ ミン、ニトログリセリン、Protonix、タイレノール、バイアグラ、ジルテック、人工涙液、アモ キシシリン及びシングレアを使用していた。 パート C 試験で被験者は、二重盲検試験期間中の 2007 年 2 月 8 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の 硝子体内（IVT）投与を単回受けた。また、オープンラベル延長試験期間中の 2007 年 4 月 3 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内投与を受けた。事象発現前の最終投与日は 2007 年 7 月 24 日であった。事象の発現に対し治験薬投与の中止あるいは変更は行われなかった。 被験者は、両側性水腎症（hydronephrosis）を伴う広範な尿閉（urinary retention）の 5 年 間にわたる既往歴を有していた。被験者は 2001 年に経尿道的前立腺切除（transurethral resection of the prostate：TURP）を受け、機能的及び解剖学的所見は良好であった。また、 下腹部痛（lower quadrant pain）の増悪をきたし、膀胱鏡検査、両側の逆行性腎盂造影及び経 尿道的前立腺切除（transurethral resection of the prostate）のため 2007 年 8 月 20 日（治 験薬の最終投与から 27 日目）に入院した。CT スキャンでは左腎に大容量膀胱を伴う水尿管症 （hydroureter）及び憩室症（diverticulosis）が認められた。憩室炎（diverticulitis）は伴 っていなかった。手術報告書によると、前立腺には以前の切除の痕跡（sign）がみられ、5 時及 び 7 時の位置に腺腫（adenoma）の再発が認められた。膀胱は肉柱形成が著明となり低コンプラ イアンスであった。左腎の逆行性腎盂造影でも水尿管症（hydroureter）が確認されたが、閉塞 は認められなかった。被験者の主な問題は低コンプライアンス膀胱であり、それにより排尿不良 をきたしていた。水尿管症（hydroureter）は最初の TURP 施行以前より残存していたことが確認 さ れ た 。 被 験 者 の 前 立 腺 組 織 の 病 理 診 断 記 録 に よ る と 、 良 性 の 結 節 性 過 形 成 （ nodular hyperplasia）と診断された。悪性疾患（malignancy）は認められなかった。術後診断は左腎の 水腎症（hydronephrosis）及び尿閉（urinary retention）であった。被験者は 2007 年 8 月 21 日に退院となり帰宅した。両事象は 2007 年 8 月 21 日に回復した。被験者は治験を継続した。左 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 140 of 141 腎の水腎症（hydronephrosis）及び尿閉（urinary retention）はいずれも中等度と評価された が、VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断された。 2.7.6.2.3.4.8 被験者番号：007-8027 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Squamous cell carcinoma, right ear Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0502 Neovascular Age Related Macular Degeneration 007 8027 08 Aug 1920 / 86 years 64 in / 126 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye Part C (Double-masked): 0.15 mg IVT Open-label Extension: 4.0 mg IVT 17 Oct 2006 / 16 Jan 2008 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Squamous cell carcinoma Serious Criteria: Important Medical Event 26 Feb 2007 /19 Mar 2007 Mild Not related N/A None Resolved N/A bacitracin, tramadol, benazepril, flunisolide, multivitamin, and artificial tears Wet age-related macular degeneration (AMD) in the right eye (OD) and dry age-related macular degeneration (AMD) in the left eye (OS), cataract surgery, laser for acoustic neuroma, cataracts both eyes (OU), dry eyes, diplopia, and extensive sun exposure (surfing) for 20 years 502 試験（パート C）の被験者 007-8027 は 86 歳の白人男性であり、右眼に滲出型加齢黄斑変 性（wet age-related macular degeneration：wet AMD）を、左眼に萎縮型加齢黄斑変性（dry age-related macular degeneration ： dry AMD ） の 既 往 歴 を 有 す る 。 ま た 、 白 内 障 手 術 （cataract surgery）、聴神経腫（acoustic neuroma）に対するレーザー治療、両眼の白内障 （ cataract ） 、 眼 乾 燥 （ dry eye ） 、 複 視 （ diplopia ） 及 び 20 年 に 及 ぶ 過 度 の 日 光 曝 露 （extensive sun exposure）（サーフィンによる）も有していた。被験者は、併用薬としてバシ トラシン、トラマドール、ベナゼプリル、フルニソリド、マルチビタミン及び人工涙液を使用し ていた。 パート C 試験で被験者は、二重盲検試験期間中の 2006 年 10 月 17 日に VEGF Trap-Eye 0.15mg の硝子体内（IVT）投与を単回受けた。また、オープンラベル延長試験中の 2007 年 2 月 13 日に 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 141 of 141 VEGF Trap-Eye 4.0mg の初回硝子体内投与を受けた。事象の発現に対し治験薬投与の中止あるい は変更は行われなかった。 2007 年 2 月 5 日に、かかりつけ医が被験者の右耳に 2 つの病変を確認した。被験者は皮膚科 医を受診し、2007 年 2 月 26 日（治験薬の最終投与から 13 日目）に 2 件の生検を受けた。この 2 箇所の病変のうちの一つが基底細胞癌（basal cell carcinoma）陽性で、2007 年 3 月 19 日に Mohs 手術が施行された。右耳のもう一つの病変は扁平上皮癌（squamous cell carcinoma）陽性 で癌は切除された。この時点において他の治療は開始されなかった。扁平上皮癌（squamous cell carcinoma）は 2007 年 3 月 19 日に解消したと判断された。被験者は治験を継続した。治験 責任医師は、右耳の扁平上皮癌（squamous cell carcinoma）を軽度であると評価したが、VEGF Trap-Eye 投与との関連性はないと判断した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.3 2.7.6.3.1 Page 1 of 43 【国外試験】加齢黄斑変性患者を対象とした第Ⅰ相臨床試験：603 試験 （5.3.3.2-5 603 試験） 概要 治験の標題： 滲出型加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）患者を対象とした VEGF Trap-Eye の 2 製剤を硝子体内に反復投与した時の安全性及び忍容性の検討 CL.E.A.R.（網膜硝子体内投与による抗血管新生作用の臨床的評価）（CLEAR-IT 1b） 治験責任医師： 他、7 名 実施医療機関： 米国の 8 施設で実施を計画し、7 施設で実施した。 公表論文： 未公表 治験期間： 開発のフェーズ： 最初の被験者の初回来院月：20 年 月 第I相 最後の被験者の最終来院月：20 年 月 目的： 本試験の二重盲検コホートにおける主要目的は、2 製剤（ITV-1、ITV-2）の VEGF Trap-Eye を硝子体 内（Intravitreal：IVT）に 12 週間反復投与した時の安全性及び忍容性を検討し、製剤間で安全性プ ロファイルを比較することである。 本試験のオープンラベルのコホートの主要目的は、ITV-2（二重盲検コホートと同じ投与量、半分の 注射液量）を 12 週間反復 IVT 投与した時の安全性及び忍容性を検討することである。 治験デザイン： 本試験は、AMD 患者 12 例を対象として 2 製剤の VEGF Trap-Eye の IVT 投与を 3 ヵ月間実施した時の安 全性及び忍容性を評価することを目的として計画した多施設共同二重盲検試験である。無作為化二重 盲検コホートの全 12 例に治験薬の初回投与を行った後、さらに 6 例の患者のオープンラベルコホー トへの登録を受け付けた。二重盲検コホートは、2 週間のスクリーニング期間、12 週間の二重盲検無 作為化治療期間及び 9 ヵ月間のオープンラベル継続投与期間により構成された。またオープンラベル コホートは、2 週間のスクリーニング期間、12 週間のオープンラベル治療期間及び 9 ヵ月間のオープ ンラベル継続投与期間により構成された。 合計 18 例を 2 つの投与コホートに登録し、約 36 例に対し登録のためのスクリーニングを実施した。 書面によるインフォームド・コンセントを取得した後、治験実施計画書の適格性基準を満した患者 を、米国の 7 ヵ所のいずれかの治験実施施設で試験に登録した。 二重盲検コホート：投与 1 日目（来院 2）に 12 例の適格患者を VEGF Trap-Eye の ITV-1 製剤又は ITV-2 製剤のいずれかを注射用量 4mg、注射液量 0.1cc（100μL）で投与 1 日目、4 週目及び 8 週目に 治験対象眼に投与する治療群に 1：1 の比率で無作為に割り付けた。二重盲検期間の終了後、被験者 はさらに 9 ヵ月間、必要に応じて治験対象眼への VEGF Trap-Eye の継続投与（無作為割り付け時と同 一の製剤）の可否を評価するため、4 週ごとに評価を受けた。治験実施計画書に規定された再投与基 準については下記を参照のこと。試験完了時、被験者は別の roll over 試験、702 試験でのオープン ラベルによる治療継続を選択することができた。 オープンラベルコホート：投与 1 日目（来院 2）に 6 例の適格患者を VEGF Trap-Eye の ITV-2 製剤を 注射用量 4mg、注射液量 0.05cc（50μL）で投与 1 日目、4 週目及び 8 週目に治験対象眼に投与する治 療に登録した。オープンラベル治療期間の終了後、被験者はさらに 9 ヵ月間、必要に応じて治験対象 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 2 of 眼に継続投与（再投与基準は下記参照）を行うため、4 週ごとに評価を受けた。試験完了時、被験者 は別の roll over 試験、702 試験でのオープンラベルによる治療継続を選択することができた。 症例数： 計画時：約 18 例 被験者数の決定 当該安全性及び忍容性試験では被験者数決定のための計算は特に行わなかった。 解析時：20 例 診断と主要な組入れ基準： 治験対象集団は初発又は再発の中心窩下脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization：CNV）の 活動性病変により AMD の診断を受けた 50 歳以上の男女 18 例とした。被験者の治験対象眼の最高矯正 視力（best corrected visual acuity：BCVA）は 20/40～20/400 の範囲〔糖尿病網膜症早期治療試験 （Early Treatment Diabetic Retinopathy Study：ETDRS）チャートによる文字数スコア 73～20 に相 当〕とした。 治験対象眼の選択 片眼のみを治験対象眼とした。特に規定がない限り、治験対象眼にすべての眼科的適格性判定基準を 適用した。両眼が選択基準を満たす患者については、視力が悪い方の眼を治験対象眼として選択し た。両眼の視力が同じ場合、水晶体と中間透光体が透明で、中心窩外の瘢痕あるいはその部位の萎縮 が少ない眼を選択した。治験対象眼を選択するための客観的基準がない場合、利き目、その他の眼の 病状、被験者の好みなどの要素を考慮した。 適格性は独立したリーディングセンターによる確認は行わず、治験責任医師が判断した。 被験薬： VEGF-Trap Eye 用量： ITV-1/4mg/100μL ITV-2/4mg/100μL ITV-2/4mg/50μL 投与経路： IVT 投与 バッチ番号 C04009M640G11D-VGFT-OD-0603 C06002M640N12A-VGFT-OD-0603 C06010M640S11A-VGFT-OD-0603 投与期間 4 週ごとに 12 週間、その後必要に応じて 52 週目まで。 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 3 of 対照薬：なし 用量：該当せず 投与経路：該当せず バッチ番号：該当せず 投与期間：該当せず 有効性の評価項目： スクリーニング期間：スクリーニング時の病歴、併用治療の評価、眼科的評価（倒像眼底鏡、細隙燈 顕微鏡、眼圧、視力、光干渉断層撮影（optical coherence tomography：OCT）、眼底写真及び蛍光 造影検査（fluorescein angiography：FA）、理学的検査、バイタルサイン、臨床検査の評価及び心 電図 治療期間：前回来院時からの病歴及び併用治療、有害事象（adverse event：AE）、眼科的評価（倒 像眼底鏡、細隙燈顕微鏡、眼圧、視力、OCT、眼底写真及び FA）、バイタルサイン、臨床検査の評価 及び心電図 安全性の評価項目： VEGF Trap-Eye 4mg を 1 ヵ月ごとに 12 週間 IVT 投与したときの安全性及び忍容性 薬物動態の評価項目： 該当せず。 解析方法： VEGF Trap-Eye の 2 製剤及び 2 注射液量を用いた小規模な本試験では、正式な統計学的仮説は必要な かった。そのため、統計はすべて記述的であった。 本試験の解析対象集団は投与を行ったすべての被験者とした。投与した全被験者の集団には、治験薬 を投与したすべての登録被験者を含めた。 本試験ではサブグループ解析を実施しなかった。データの要約に記述統計量を用いた。連続変数は来 院ごとの観察被験者数、平均値、中央値、最小値、最大値及び標準偏差（又は変数によっては誤差） により表示した。カテゴリー変数は来院ごとの頻度及び割合により表示した。 中間解析は実施しなかった。 患者の内訳 被験者の内訳を図 2.7.6.3- 1に示す。合計 29 例が本試験のスクリーニングの対象となり、そ のうち 20 例を組み入れ、治験薬を投与した。内訳は、二重盲検コホートの ITV-1 群及び ITV-2 群に各 6 例、オープンラベルのコホートの ITV-2 群に 8 例であった。 2 例が試験を早期に中止した。 被験者 003-004（二重盲検コホートの ITV-2 群）は 1 週目の来院後に個人的な理由により試 験を中止した。1 週目来院の約 3 ヵ月後に早期中止時の来院による評価を実施した。 被験者 002-020（オープンラベルコホートの ITV-2 群）は、治験薬最終投与 47 日後に心停止 により死亡した。治験薬との関連性はないと判断された。 このほか 17 例〔ITV-1 群の 5 例（83.3％）、ITV-2 群の 5 例（83.3％）、ITV-2 群の 7 例 （87.5％）〕が、52 週目の試験終了時の来院を完了した後、安全性長期投与試験（702 試験）に 組み入れられた。1 例（二重盲検コホートの ITV-1 群）は安全性長期投与試験への参加を希望し なかったため、治験薬最終投与 3 ヵ月後に来院し、追跡検査により最終の評価を行った。 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 4 of 図 2.7.6.3- 1 被験者の内訳 *This patient completed the dosing phase of VGFT-OD-0603 and was assessed at a final 3-month postdose follow up visit. Source: Figure 2 of study VGFT-OD-0603 CSR 人口統計学的及びベースライン特性 人口統計学的特性は投与群間でほぼ同じであった（表 2.7.6.3- 1）。ほとんどの被験者が女 性であり、全例、白人であった。 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 5 of 43 表 2.7.6.3- 1 被験者の人口統計学的データ Characteristic Double-masked cohort 4 mg ITV-1 (100 μL) N=6 Age (years) at screening N 6 Mean (SD) 77.67 (9.18) Median 82 Minimum-Maximum (65, 86) Gender N (%) Female 4 (67) Male 2 (33) Race N (%) White 6 (100) Weight (kg) N 6 Mean (SD) 69.38 (26.47) Median 65 Minimum-Maximum (44.5, 118.2) SD=standard deviation Source: Table 5 of study VGFT-OD-0603 CSR 4 mg ITV-2 (100 μL) N=6 Open label cohort 4 mg ITV-2 (50 μL) N=8 All 6 78.5 (9.2) 80.5 (63, 87) 8 75.13 (5.77) 75 (67, 82) 20 76.9 (7.68) 80 (63, 87) 4 (67) 2 (33) 8 (100) 0 (0) 16 (80) 4 (20) 6 (100) 8 (100) 20 (100) 6 66.27 (9.75) 62.95 (55.9, 78.6) 8 75.8 (13.49) 73.85 (56.8, 96.8) 20 71.02 (17.15) 71.6 (44.5, 118.2) N=20 投与状況 本試験に組み入れた全被験者 20 例が少なくとも 1 回以上の VEGF Trap-Eye IVT 投与を受けた。 2 例が早期に試験を中止した（二重盲検コホートの ITV-2 群 1 例が、オープンラベルコホートの ITV-2 群 1 例）。残りの 18 例が最長 1 年間にわたり VEGF Trap-Eye の投与を受けた。投与期間 の最初の 3 ヵ月は、1 ヵ月に 1 回投与であり、エンドポイントの 12 週目まで治験薬を 3 回投与 した。最初の 12 週間の投与期間の後は、必要に応じて 9 ヵ月間投与した。 二重盲検コホートの ITV-1 群は平均 6 回の投与を受け、52 週目までの平均総注射液量は 600 μL、VEGF Trap-Eye の平均総投与量は 24mg であった。ITV-2 群は平均 3.8 回の投与を受け、52 週目までの平均総注射液量は 383.3μL、VEGF Trap-Eye の平均総投与量は 15.3mg であった。二 重盲検コホートの ITV-2 群で総投与回数が最も少なかった（1 回）のは被験者 003-004 であり、 1 週目の来院後に個人的な理由で試験を中止したことが原因であった。この投与群の他のすべて の被験者が 12 週目までに治験薬の投与を 3 回受けた。オープンラベルコホートにおいて ITV-2 群は平均 4.5 回の投与を受け、52 週目までの平均総注射液量は 250μL、VEGF Trap-Eye の平均 総投与量は 20mg であった。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 6 of 表 2.7.6.3- 2 曝露量 SD=standard deviation Source: Table 10 of study VGFT-OD-0603 CSR 2.7.6.3.2 2.7.6.3.2.1 成績 有効性の結果 両投与群とも全被験者において、12 週目には、ベースラインと比べて網膜中心部（病変）の 厚さ（central retinal/lesion thickness：CR/LT）の減少が認められた。CR/LT の平均値推移 では、ベースライン時を最大として、ITV-2 投与群（二重盲検コホート）で CR/LT が最も顕著に 減少した。本試験の継続投与期間（13 週目～52 週目）中は、治療の必要性に応じて投与を行っ たが、ベースラインと比べて、両投与群とも全被験者で、CR/LT の改善がみられ、52 週目まで持 続した（表 2.7.6.3- 3）。両投与群において、ベースラインと比べて、12 週目に視力の回復が 認められた（表 2.7.6.3- 4）。CR/LT の減少及び視力の回復が認められたものの、病変の大きさ 又は CNV の面積には、ベースラインから 12 週目の間において一定の変化は認められなかった （表 2.7.6.3- 5）。 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 表 2.7.6.3- 3 CR/LT のベースライン値からの変化量（μm） SD=standard deviation Source: Table 21 of study VGFT-OD-0603 CSR 表 2.7.6.3- 4 BCVA 文字数のベースライン値からの変化量 SD=standard deviation Source: Table 22 of study VGFT-OD-0603 CSR Page 7 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 5 病変の大きさ（上表）又は CNV の面積（下表）の変化量 DA=disc area; NA=not available; CG=cannot grade Note: DA Group 'NA' and 'CG' were not Used in Calculation.n Source: Table 23 and Table 25 of study VGFT-OD-0603 CSR 8 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.3.2.2 Page 9 of 43 安全性の結果 2.7.6.3.2.2.1 有害事象 2.7.6.3.2.2.1.1 全有害事象 本試験の期間中に、死亡（敗血症の臨床状態における心停止による）が 1 例報告されたが（オ ープンラベルコホートの ITV-2 群）、治験薬投与との関連性はないと判断された。2 例が試験を 早期に中止した。そのうち 1 例（二重盲検コホートの ITV-2 群）は個人的な理由による中止であ り、もう 1 例は死亡による中止であった。重篤な AE が合計 19 件、8 例から報告された。このう ち 7 件、4 例から報告された AE が治験責任医師により重度と判定された（ITV-1 群 2 例から 2 件、 ITV-2 群 1 例から 2 件、オープンラベルコホートの ITV-2 群 1 例から 3 件の重度で重篤な AE が 報告された）。その他の重篤な AE は軽度もしくは中等度と判定された。報告された重篤な AE は、 いずれも治験薬もしくは注射手技との関連性はないと判断され、死亡例（及び死亡が報告された 重篤な AE）を除いて、すべての事象が軽快した。治験責任医師により注射手技との関連性あり と判断された試験治療下で発現した AE（treatment-emergent adverse event：TEAE）が計 61 例 で報告された。最も多く報告された AE は結膜出血（conjunctival hemorrhage）であった。ほと んどの AE が軽度と判定されたが、1 例に 1 回だけ報告された網膜動脈閉塞（retinal artery occlusion）は重度と判定された。いずれの AE も軽快しており、1 日から 12 日間で消失した。 12 週間投与期間の AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約表を表 2.7.6.3- 6～表 2.7.6.3- 8に 示す。継続投与期間の AE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約表を表 2.7.6.3- 9～表 2.7.6.311に示す。全期間の TEAE（治験対象眼、僚眼、全身）の要約表を表 2.7.6.3- 12～表 2.7.6.314に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 6 治験対象眼の AE の発現例数及び発現率：12 週間投与期間（発現率の高い事象順） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) No. of Subjects with Events, n (%) 眼障害 結膜出血 眼刺激 眼痛 硝子体浮遊物 霧視 視力低下 前房内細胞 眼瞼炎 嚢下白内障 眼出血 眼瞼そう痒症 黄斑変性 光視症 網膜動脈閉塞 網膜出血 網膜血管障害 傷害、中毒および処置合併症 誤用量投与 臨床検査 眼圧上昇 投薬開始後 90 日以内に発現した AE を集計した。 5 5 3 4 1 1 2 1 ( ( ( ( ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 83.3) 83.3) 50.0) 66.7) 16.7) 16.7) 33.3) 16.7) 0 16.7) 16.7) 0 16.7) 16.7) 0 16.7) 0 16.7) 0 0 16.7) 16.7) 5 5 2 3 ( ( ( ( 83.3) 83.3) 33.3) 50.0) 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 8 6 4 2 3 2 1 1 1 3 3 (100.0) ( 75.0) ( 50.0) ( 25.0) ( 37.5) ( 25.0) 0 ( 12.5) 0 0 0 ( 12.5) 0 0 ( 12.5) 0 0 0 ( 37.5) ( 37.5) 0 0 All (n=20) 18 16 9 9 4 4 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 90.0) 80.0) 45.0) 45.0) 20.0) 20.0) 10.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 15.0) 15.0) 5.0) 5.0) 10 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 7 僚眼の AE の発現例数及び発現率：12 週間投与期間（発現率の高い事象順） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) No. of Subjects with Events, n (%) 眼障害 黄斑浮腫 眼瞼炎 結膜出血 網膜色素上皮剥離 黄斑変性 網膜動脈塞栓症 網膜浮腫 霧視 硝子体浮遊物 投薬開始後 90 日以内に発現した AE を集計した。 3 ( 50.0) 3 ( 50.0) 0 1 ( 16.7) 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 2 ( 33.3) 2 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 2 ( 25.0) 2 ( 25.0) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 0 0 0 0 All (n=20) 7 7 2 1 1 1 1 1 1 1 1 ( 35.0) ( 35.0) ( 10.0) ( 5.0) ( 5.0) ( 5.0) ( 5.0) ( 5.0) ( 5.0) ( 5.0) ( 5.0) 11 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 8 全身の AE の発現例数及び発現率：12 週間投与期間（発現率の高い事象順） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) No. of Subjects with Events, n (%) 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 細菌感染 ヘリコバクター性胃炎 尿路感染 胃腸障害 結腸ポリープ 便秘 下痢 悪心 筋骨格系および結合組織障害 関節炎 背部痛 筋肉痛 神経系障害 頭痛 代謝性脳症 パーキンソン病 失神 精神障害 不安 うつ病 精神状態変化 血管障害 高血圧 動脈硬化症 投薬開始後 90 日以内に発現した AE を集計した。 5 2 1 1 1 ( ( ( ( ( 2 1 1 1 ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 83.3) 33.3) 16.7) 16.7) 16.7) 0 33.3) 16.7) 16.7) 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 16.7) 16.7) 0 0 16.7) 16.7) 16.7) 2 ( 33.3) 1 ( 16.7) 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 0 ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 4 ( 50.0) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 0 0 1 ( 12.5) 0 0 0 1 ( 12.5) 3 ( 37.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 0 0 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 All (n=20) 11 4 2 1 1 1 3 1 1 1 1 3 1 1 1 2 1 1 1 1 2 1 1 1 2 2 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 55.0) 20.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 15.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 15.0) 5.0) 5.0) 5.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 10.0) 10.0) 5.0) 12 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 8 全身の AE の発現例数及び発現率：12 週間投与期間（発現率の高い事象順）（続き） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) 心臓障害 冠動脈疾患 僧帽弁逸脱 耳および迷路障害 回転性めまい 全身障害および投与局所様態 発熱 傷害、中毒および処置合併症 転倒 眼窩周囲血腫 臨床検査 白血球数増加 代謝および栄養障害 高コレステロール血症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 慢性閉塞性肺疾患 投薬開始後 90 日以内に発現した AE を集計した。 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( 16.7) 16.7) 16.7) 16.7) 16.7) 0 0 0 0 0 16.7) 16.7) 16.7) 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( 0 0 0 0 0 12.5) 12.5) 12.5) 12.5) 12.5) 0 0 0 0 0 0 All (n=20) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 13 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 9 治験対象眼の AE の発現例数及び発現率：継続投与期間（発現率の高い事象順） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) No. of Subjects with Events, n (%) 眼障害 結膜出血 視覚障害 硝子体剥離 前房内細胞 眼瞼炎 白内障 眼痛 黄斑円孔 網膜変性 視力低下 傷害、中毒および処置合併症 誤用量投与 臨床検査 眼圧上昇 投薬開始後 90 日を越えて発現した AE を集計した。 6 6 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 (100.0) (100.0) ( 33.3) ( 33.3) ( 16.7) 0 ( 16.7) ( 16.7) ( 16.7) ( 16.7) ( 16.7) ( 16.7) 0 0 ( 16.7) ( 16.7) 3 ( 50.0) 3 ( 50.0) 2 ( 33.3) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 3 ( 37.5) 2 ( 25.0) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 0 All (n=20) 12 11 5 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 60.0) 55.0) 25.0) 10.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 14 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 10 僚眼の AE の発現例数及び発現率：継続投与期間（発現率の高い事象順） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) No. of Subjects with Events, n (%) 眼障害 網膜出血 硝子体剥離 眼瞼炎 脈絡膜血管新生 結膜出血 黄斑変性 網膜滲出物 網膜浮腫 視覚障害 感染症および寄生虫症 ウイルス性胃腸炎 外科および内科処置 白内障手術 投薬開始後 90 日を越えて発現した AE を集計した。 4 3 1 1 1 ( ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 ( 1 ( 66.7) 50.0) 16.7) 16.7) 16.7) 0 0 16.7) 0 0 16.7) 0 0 16.7) 16.7) 2 ( 33.3) 2 ( 33.3) 2 ( 33.3) 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 4 ( 50.0) 3 ( 37.5) 0 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 0 0 1 ( 12.5) 0 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 0 All (n=20) 10 8 3 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 50.0) 40.0) 15.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 15 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 11 全身の AE の発現例数及び発現率：継続投与期間（発現率の高い事象順） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) No. of Subjects with Events, n (%) 感染症および寄生虫症 鼻咽頭炎 蜂巣炎 膀胱炎 憩室炎 ウイルス性胃腸炎 感染 ブドウ球菌感染 レンサ球菌感染 上気道感染 細菌性尿路感染 胃腸障害 腹痛 下痢 おくび 胃潰瘍 嘔吐 神経系障害 浮動性めまい 頭痛 失神 傷害、中毒および処置合併症 転倒 挫傷 大腿骨頚部骨折 筋挫傷 投薬開始後 90 日を越えて発現した AE を集計した。 5 4 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( 1 ( 1 ( 1 ( 2 ( 1 ( 1 ( 83.3) 66.7) 16.7) 16.7) 16.7) 16.7) 0 0 16.7) 0 0 0 16.7) 0 16.7) 0 0 0 33.3) 16.7) 16.7) 0 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 1 ( 16.7) 0 ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 6 ( 75.0) 5 ( 62.5) 1 ( 12.5) 0 0 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 3 ( 37.5) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 2 ( 25.0) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 2 ( 25.0) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) All (n=20) 12 10 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 1 1 1 1 1 4 2 1 1 3 2 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 60.0) 50.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 20.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 20.0) 10.0) 5.0) 5.0) 15.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 16 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 11 全身の AE の発現例数及び発現率：継続投与期間（発現率の高い事象順）（続き） Primary System Organ Class Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) (n=6) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 慢性閉塞性肺疾患 咳嗽 喀血 耳および迷路障害 回転性めまい 臨床検査 血中ブドウ糖増加 血中カリウム減少 血中ナトリウム減少 筋骨格系および結合組織障害 関節炎 背部痛 関節リウマチ 血液およびリンパ系障害 貧血 心臓障害 心停止 全身障害および投与局所様態 疲労 腎および尿路障害 腎不全 血管障害 起立性低血圧 投薬開始後 90 日を越えて発現した AE を集計した。 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 1 ( 16.7) 0 0 0 0 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 1 ( 16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ITV-2 4mg(50μl) (n=8) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 1 ( 12.5) 0 0 0 0 0 0 All (n=20) 3 1 1 1 2 2 2 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( 15.0) 5.0) 5.0) 5.0) 10.0) 10.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 10.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 5.0) 17 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 18 of 表 2.7.6.3- 12 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率：全期間（発現率の高い事象順） ITV-1 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(50μl) (n=8) All (n=20) Any Ocular AE 6(100%) 5(83.3%) 8(100%) 19(95%) 眼障害 6(100%) 5(83.3%) 6(75%) 17(85%) 結膜出血 3(50%) 2(33.3%) 4(50%) 9(45%) 眼刺激 4(66.7%) 3(50%) 2(25%) 9(45%) 眼痛 2(33.3%) 3(37.5%) 5(25%) 硝子体浮遊物 1(16.7%) 2(25%) 4(20%) 霧視 2(33.3%) 視力低下 1(16.7%) SOC (MedDRA Version 9.0) Preferred Term 前房内細胞 1(16.7%) 2(10%) 1(12.5%) 1(16.7%) 2(10%) 1(5%) 眼瞼炎 1(16.7%) 1(5%) 白内障 1(16.7%) 1(5%) 嚢下白内障 1(16.7%) 1(5%) 眼出血 1(12.5%) 1(5%) 眼瞼そう痒症 1(16.7%) 1(5%) 黄斑変性 1(16.7%) 1(5%) 光視症 網膜動脈閉塞 網膜出血 Source: 603 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 T3.1 1(12.5%) 1(16.7%) 1(5%) 1(5%) 1(16.7%) 1(5%) 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 19 of 表 2.7.6.3- 12 治験対象眼の TEAE の発現例数及び発現率：全期間（発現率の高い事象順）（続き） SOC (MedDRA Version 9.0) Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) 眼障害 網膜血管障害 1(16.7%) 1(5%) 視覚障害 1(16.7%) 1(5%) 硝子体剥離 傷害、中毒および処置合併症 0(0.0%) 0(0.0%) 誤用量投与 臨床検査 2(33.3%) 眼圧上昇 感染症および寄生虫症 Source: 603 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 T3.1 1(12.5%) 1(5%) 3(37.5%) 3(15%) 3(37.5%) 3(15%) 0(0.0%) 2(10%) 2(33.3%) 0(0.0%) ウイルス性胃腸炎 0(0.0%) ITV-2 4mg(50μl) All (n=8) (n=20) 2(10%) 0(0.0%) 1(12.5%) 1(5%) 1(12.5%) 1(5%) 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 20 of 表 2.7.6.3- 13 僚眼の TEAE の発現例数及び発現率：全期間（発現率の高い事象順） ITV-1 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(50μl) All (n=8) (n=20) Any Ocular AE 4(66.7%) 2(33.3%) 3(37.5%) 9(45%) 眼障害 4(66.7%) 2(33.3%) 3(37.5%) 9(45%) 1(12.5%) 2(10%) 1(12.5%) 2(10%) SOC (MedDRA Version 9.0) Preferred Term 黄斑変性 1(16.7%) 黄斑浮腫 眼瞼炎 1(16.7%) 1(16.7%) 1(5%) 結膜出血 1(12.5%) 網膜色素上皮剥離 網膜動脈塞栓症 1(16.7%) 1(5%) 1(5%) 1(16.7%) 1(5%) 網膜滲出物 1(12.5%) 1(5%) 網膜浮腫 1(16.7%) 1(5%) 霧視 1(16.7%) 1(5%) 硝子体剥離 硝子体浮遊物 Source: 603 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 T3.2 1(12.5%) 1(16.7%) 1(5%) 1(5%) 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 21 of 表 2.7.6.3- 14 全身の TEAE の発現例数及び発現率：全期間（発現率の高い事象順） ITV-1 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(50μl) (n=8) All (n=20) Any Systemic AE 5(83.3%) 4(66.7%) 6(75%) 15(75%) 感染症および寄生虫症 5(83.3%) 2(33.3%) 5(62.5%) 12(60%) 2(25%) 4(20%) SOC (MedDRA Version 9.0) Preferred Term 鼻咽頭炎 2(33.3%) 細菌感染 1(16.7%) 1(5%) 蜂巣炎 1(16.7%) 1(5%) 憩室炎 1(16.7%) 1(5%) ウイルス性胃腸炎 ヘリコバクター性胃炎 1(12.5%) 1(16.7%) 1(5%) 感染 ブドウ球菌感染 1(5%) 1(12.5%) 1(16.7%) 1(5%) 1(5%) レンサ球菌感染 1(12.5%) 1(5%) 上気道感染 1(12.5%) 1(5%) 尿路感染 1(16.7%) 1(5%) 細菌性尿路感染 1(16.7%) 1(5%) 胃腸障害 3(50%) 下痢 1(16.7%) 2(33.3%) Source: 603 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 T3.3 7(35%) 2(10%) 腹痛 大腸炎 3(37.5%) 1(12.5%) 1(16.7%) 1(5%) 1(5%) 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 22 of 43 表 2.7.6.3- 14 全身の TEAE の発現例数及び発現率：全期間（発現率の高い事象順）（続き） SOC (MedDRA Version 9.0) Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) 胃腸障害 結腸ポリープ 1(16.7%) 1(5%) 便秘 1(16.7%) 1(5%) ITV-2 4mg(50μl) (n=8) All (n=20) おくび 1(12.5%) 1(5%) 胃潰瘍 1(12.5%) 1(5%) 悪心 1(12.5%) 1(5%) 嘔吐 1(12.5%) 1(5%) 4(50%) 4(20%) 関節炎 2(25%) 2(10%) 背部痛 2(25%) 2(10%) 筋肉痛 1(12.5%) 1(5%) 2(25%) 4(20%) 1(12.5%) 2(10%) 1(12.5%) 1(5%) 筋骨格系および結合組織障害 0(0.0%) 神経系障害 1(16.7%) 頭痛 0(0.0%) 1(16.7%) 1(16.7%) 浮動性めまい 代謝性脳症 1(16.7%) 1(5%) パーキンソン病 1(12.5%) 1(5%) 失神 1(12.5%) 1(5%) 1(12.5%) 4(20%) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 1(16.7%) 慢性閉塞性肺疾患 Source: 603 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 T3.3 2(33.3%) 2(33.3%) 2(10%) 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 23 of 43 表 2.7.6.3- 14 全身の TEAE の発現例数及び発現率：全期間（発現率の高い事象順）（続き） SOC (MedDRA Version 9.0) Preferred Term 呼吸器、胸郭および縦隔障害 咳嗽 喀血 傷害、中毒および処置合併症 ITV-1 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(50μl) (n=8) All (n=20) 1(12.5%) 1(16.7%) 0(0.0%) 転倒 1(5%) 1(16.7%) 2(25%) 3(15%) 1(16.7%) 1(12.5%) 2(10%) 1(12.5%) 1(5%) 挫傷 大腿骨頚部骨折 1(5%) 1(16.7%) 1(5%) 筋挫傷 1(12.5%) 1(5%) 眼窩周囲血腫 1(12.5%) 1(5%) 1(12.5%) 3(15%) 1(12.5%) 2(10%) 血管障害 1(16.7%) 高血圧 1(16.7%) 動脈硬化症 1(16.7%) 静脈瘤 耳および迷路障害 全身障害および投与局所様態 0(0.0%) 1(16.7%) 1(16.7%) 疲労 1(5%) 1(16.7%) 1(16.7%) 回転性めまい 1(16.7%) 0(0.0%) Source: 603 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 T3.3 1(12.5%) 2(10%) 1(12.5%) 2(10%) 1(12.5%) 2(10%) 1(16.7%) 1(5%) 発熱 臨床検査 1(5%) 1(16.7%) 0(0.0%) 1(12.5%) 1(5%) 1(12.5%) 2(10%) 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 24 of 表 2.7.6.3- 14 全身の TEAE の発現例数及び発現率：全期間（発現率の高い事象順）（続き） SOC (MedDRA Version 9.0) Preferred Term ITV-1 4mg(100μl) (n=6) 臨床検査 血中ブドウ糖増加 1(16.7%) ITV-2 4mg(100μl) (n=6) ITV-2 4mg(50μl) All (n=8) (n=20) 1(5%) 血中カリウム減少 1(12.5%) 1(5%) 血中ナトリウム減少 1(12.5%) 1(5%) 白血球数増加 精神障害 1(16.7%) 1(16.7%) 不安 1(5%) 1(16.7%) 0(0.0%) 1(16.7%) 2(10%) 1(5%) うつ病 1(16.7%) 1(5%) 精神状態変化 1(16.7%) 1(5%) 血液およびリンパ系障害 0(0.0%) 0(0.0%) 貧血 心臓障害 1(16.7%) 冠動脈疾患 代謝および栄養障害 腎および尿路障害 Source: 603 試験の総括報告書の本文中に含まれない表 T3.3 1(12.5%) 1(5%) 0(0.0%) 1(5%) 1(5%) 0(0.0%) 0(0.0%) 1(16.7%) 0(0.0%) 頻尿 1(5%) 1(16.7%) 1(16.7%) 高コレステロール血症 0(0.0%) 1(12.5%) 1(5%) 1(5%) 0(0.0%) 1(12.5%) 1(5%) 1(12.5%) 1(5%) 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.3.2.2.1.2 Page 25 of 43 有害事象の重症度 本試験の期間中に、5 例から報告された 8 件の AE が治験責任医師により重度と判定された （ITV-1 群 3 例から 3 件、ITV-2 群 1 例から 2 件、オープンラベルコホートの ITV-2 群 1 例から 3 件の重度の AE が報告された）。 試験治療下で発現した重度の AE の一覧を表 2.7.6.3- 15に示す。 表 2.7.6.3- 15 重度の TEAE の一覧 起立性低血圧 憩室炎 網膜動脈閉塞 転倒 大腿骨頚部骨折 嘔吐 心停止 敗血症 N/A=not applicable; STE=study eye; ONG=ongoing a No day of resolution is available; date of resolution is estimated. b No start day is available; start date is estimated. Source: 603 試験の総括報告書の Table 16 2.7.6.3.2.2.1.3 1) 関連性 治験薬との関連性がある有害事象 1 例（Subject ID:003-012、二重盲検コホート ITV-2 群）から報告された 2 件の AE が治験責 任医師により治験薬に関連すると判断された。本症例からは 7 日目及び 113 日目に治験対象眼に 軽度の前房内細胞（anterior chamber cell）が発現したと報告されたが、29 日以内に消失した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2) Page 26 of 43 注射手技と関連性がある有害事象 治験責任医師により注射手技との関連性ありと判断された TEAE が計 61 例で報告された。最も 多く報告された AE は結膜出血（conjunctival hemorrhage）であった。ほとんどの AE が軽度と 判定されたが、1 例に 1 回だけ報告された網膜動脈閉塞（retinal artery occlusion）は重度と 判定された。いずれの AE も軽快しており、1 日から 12 日間（1 例の網膜出血のみ 29 日間）で消 失した。 注射手技との関連性ありと判断された全身の TEAE が 1 件〔頭痛（headache）〕報告され、軽 度であり 2 日間で消失した。 注射手技との関連性ありと判断された TEAE の集計はされなかった。 2.7.6.3.2.2.2 死亡及び重篤な有害事象 本試験の期間中に、死亡（敗血症の臨床状態における心停止による）が 1 例報告されたが（オ ープンラベルコホートの ITV-2 群）、治験薬投与との関連性はないと判断された。重篤な AE が 合計 19 件、8 例から報告された。このうち 7 件、4 例から報告された AE が治験責任医師により 重度と判定された（ITV-1 群 2 例から 2 件、ITV-2 群 1 例から 2 件、オープンラベルコホートの ITV-2 群 1 例から 3 件の重度で重篤な AE が報告された）。その他の重篤な AE は軽度もしくは中 等度と判定された。報告された重篤な AE は、いずれも治験薬もしくは注射手技との関連性はな いと判断され、死亡例（及び死亡が報告された重篤な AE）を除いて、すべての事象が軽快した。 重篤 な AE の一覧を 表 2.7.6.3- 16に示 す。また、 重篤 な AE を発 現した 症例の叙 述を 2.7.6.3.4に示す。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 表 2.7.6.3- 16 重篤な AE の一覧 起立性低血圧 憩室炎 網膜出血 転倒 大腿骨頚部骨折 慢性閉塞性肺疾患 精神状態変化 代謝性脳症 精神状態変化 嘔吐 心停止 敗血症 おくび 回転性めまい 腹痛 転倒 失神 失神 眼窩周囲血腫 N/A=not applicable; STE=study eye; ONG=ongoing a No day of resolution is available; date of resolution is estimated. b No start day is available; start date is estimated. Source: 603 試験の総括報告書の Table 17 27 of 43 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.3.2.2.3 Page 28 of 43 中止に至った有害事象 2 例が試験を早期に中止した。そのうち 1 例（二重盲検コホートの ITV-2 群）は個人的な理由 による中止であり、もう 1 例は死亡による中止であった。 2.7.6.3.2.2.4 バイタルサイン及び心電図検査結果の評価 2.7.6.3.2.2.4.1 バイタルサイン及び心電図検査 脈拍、体温及び呼吸数のベースライン値からの変動に明らかな傾向は認められなかった。また、 収縮期血圧及び拡張期血圧の平均値もベースライン値と比べ経時的に上昇する傾向はなく、用量 間で同様であった。 心電図検査はスクリーニング時、12 週目および 52 週目に実施した。ECG の結果において、い ずれの投与群においても傾向は認められず、いずれの患者においても 500msec を超える QT 間隔 は認められなかった。 2.7.6.3.2.2.4.2 バイタルサイン及び心電図検査による有害事象 TEAE として高血圧（hypertension）が二重盲検コホートの ITV-1 群で 1 例、オープンラベル コホートの ITV-2 群で 1 例において報告された。 被験者 002-007（二重盲検コホートの ITV-1 群）は 82 歳の女性であり、高血圧の既往歴はな く 、 べ ー ス ラ イ ン に お け る 血 圧 は 140/80mmHg で あ っ た 。 試 験 64 日 目 に お い て 血 圧 は 174/80mmHg であったが、治験責任医師によって TEAE で軽度の高血圧であり、治験薬または投与 方法との関連は認められないと判断され、治験薬投与に関して変更はしなかった。治験責任医師 は高血圧に対して ACE 阻害剤を処方した。この AE は患者が治験に参加している間、継続して認 められた。 被験者 007-019（オープンラベルコホートの ITV-2 群）は 82 歳の女性であり、高血圧の既往 歴はなく、べースラインにおける血圧は 131/60mmHg であった。試験 43 日目において血圧は 160/76mmHg であったが、治験責任医師によって TEAE で中等度の高血圧であり、治験薬または投 与方法との関連は認められないと判断され、治験薬投与に関して変更はしなかった。治験責任医 師は高血圧に対して ACE 阻害剤および選択的カルシウムチャネルブロッカーを処方した。この AE は患者が治験に参加している間、継続して認められた。 2.7.6.3.2.3 薬物動態の結果 投与を行った 20 例において少なくとも 1 時点で遊離型 VEGF Trap 濃度又は結合型 VEGF Trap 濃度の測定を行った。薬物動態測定用の血液試料は、スクリーニング時、投与前、投与 1 日目、 及び次回投与前まで 4 週ごとに採取した（これらのサンプリング時間でのすべての測定値はトラ フ濃度を表している）。PK パラメータをコンパートメントモデルに依存しない解析により評価 した。遊離型 VEGF Trap 濃度及び結合型 VEGF Trap 濃度の測定結果をそれぞれ表 2.7.6.3- 17及 び表 2.7.6.3- 18に、結合型 VEGF Trap 濃度推移を図 2.7.6.3- 2に示す。結合型 VEGF Trap 濃度 の PK パラメータの結果を表 2.7.6.3- 19に示した。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 29 of 43 表 2.7.6.3- 17 各投与群ごとの血漿中遊離型 VEGF Trap 濃度 (ng/mL) Visit N obs./N obs. >LLOQ Screening N obs./N obs. >LLOQ Day 1 N obs./N obs. >LLOQ Week 4 N obs./N obs. >LLOQ Week 8 N obs./N obs. >LLOQ Week 12 N obs./N obs. >LLOQ Week 16 N obs./N obs. >LLOQ Week 20 N obs./N obs. >LLOQ Week 24 N obs./N obs. >LLOQ Week 28 N obs./N obs. >LLOQ Week 32 N obs./N obs. >LLOQ Week 36 N obs./N obs. >LLOQ Week 40 N obs./N obs. >LLOQ Week 44 N obs./N obs. >LLOQ Week 48 N obs./N obs. >LLOQ Week 52 ITV-1 4mg (100 μL) 6/0 0 5/0 0 6/0 0 6/0 0 5/0 0 5/0 0 5/0 0 6/0 0 5/0 0 4/0 0 4/0 0 2/0 0 2/1 9.509.50 (0-19.0) 2/0 0 2/0 0 VEGF Trap-Eye ITV-2 4mg (100 μL) 5/0 0 6/0 0 5/0 0 5/0 0 5/0 0 5/0 0 4/0 0 3/0 0 3/0 0 1/0 0 2/0 0 1/0 0 3/0 0 1/0 0 2/0 0 ITV-2 4mg (50 μL) 7/0 0 6/0 0 8/2 4.883.26 (0-22.9) 8/1 4.294.29 (0-34.3) 7/0 0 6/0 0 5/0 0 5/0 0 6/0 0 6/0 0 5/0 0 5/1 8.188.18 (0-40.9) 4/0 0 5/0 0 4/0 0 The values represent the arithmetic mean with standard error, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-5 Study 603, Appendix 4, Tables 3.4.1.4, 3.4.1.5 and 3.4.1.6, Listing PK.1 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 30 of 43 表 2.7.6.3- 18 各投与群ごとの血漿中結合型 VEGF Trap 濃度 (ng/mL) Visit N obs./N obs. >LLOQ Screening N obs./N obs. >LLOQ Day 1 N obs./N obs. >LLOQ Week 4 N obs./N obs. >LLOQ Week 8 N obs./N obs. >LLOQ Week 12 N obs./N obs. >LLOQ Week 16 N obs./N obs. >LLOQ Week 20 N obs./N obs. >LLOQ Week 24 N obs./N obs. >LLOQ Week 28 N obs./N obs. >LLOQ Week 32 N obs./N obs. >LLOQ Week 36 N obs./N obs. >LLOQ Week 40 N obs./N obs. >LLOQ Week 44 N obs./N obs. >LLOQ Week 48 N obs./N obs. >LLOQ Week 52 ITV-1 4mg (100 μL) 6/0 0 5/0 0 6/6 14025.5 (59.8-222) 6/6 20022.2 (153-280) 5/5 23630.2 (171-331) 5/5 13648.0 (64.5-324) 5/4 12362.9 (0-346) 6/3 12175.2 (0-465) 5/3 11563.5 (0-348) 4/3 145105 (0-456) 4/1 109109 (0-436) 2/1 50.950.9 (0-102) 2/1 213213 (0-425) 2/1 170170 (0-339) 2/1 129129 (0-257) VEGF Trap-Eye ITV-2 4mg (100 μL) 5/0 0 6/0 0 5/5 1299.47 (93.2-150) 5/5 19014.2 (135-212) 5/5 21520.0 (136-239) 5/5 98.516.7 (35.8-136) 4/3 44.815.1 (0-65.8) 3/2 67.751.4 (0-168) 3/1 35.435.4 (0-106) 1/0 0 2/0 0 1/0 0 3/1 17.217.2 (0-51.6) 1/1 151 2/0 0 ITV-2 4mg (50 μL) 7/0 0 6/0 0 8/8 19026.4 (52.4-296) 8/8 23820.7 (147-320) 7/7 23820.8 (139-320) 6/6 12821.2 (31.8-191) 5/5 74.513.6 (42.1-120) 5/3 47.225.8 (0-141) 6/3 53.929.0 (0-147) 6/4 71.528.3 (0-156) 5/1 10.710.7 (0-53.3) 5/2 91.963.4 (0-322) 4/1 53.253.2 (0-213) 5/2 43.227.1 (0-126) 4/1 11.611.6 (0-46.5) The values represent the arithmetic mean with standard error, range in parentheses. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-5 Study 603, Appendix 4, Tables 3.4.1.1, 3.4.1.2 and 3.4.1.3, Listing PK.1 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 31 of 43 図 2.7.6.3- 2 各投与群ごとの血漿中結合型 VEGF Trap 濃度推移 (μg/mL) Source: 5.3.3.2-5 Study 603, Appendix 4, Figure 3.4.1.1 表 2.7.6.3- 19 血漿中結合型 VEGF Trap 濃度から算出した PK パラメータ（ITT） Visit N obs./N obs. >LLOQ ttrough, max (day) N obs./N obs. >LLOQ Ctrough, max (ng/mL) N obs./N obs. >LLOQ tlast (day) N obs./N obs. >LLOQ AUC(0-tlast) (μg·day/mL) ITV-1 4mg (100 μL) 5/5 83.8 (0.883%) [83.0-84.9] 5/5 236 (28.6%) [171-331] 5/5 83.8 (0.883%) [83.0-84.9] 5/5 13.4 (31.4%) [9.27-19.0] VEGF Trap-Eye ITV-2 4mg (100 μL) 5/5 83.7 (0.509%) [82.9-84.0] 5/5 215 (20.7%) [136-239] 5/5 83.7 (0.509%) [82.9-84.0] 5/5 11.7 (18.0%) [8.03-13.1] ITV-2 4mg (50 μL) 7/7 75.6 (33.7%) [26.7-97.9] 7/7 241 (22.1%) [147-320] 7/7 88.1 (6.64%) [82.9-97.9] 7/7 15.8 (27.6%) [7.98-21.5] The values represent the arithmetic mean with (CV%) and [range]. N obs.: Number of observations (subjects). N obs >LLOQ: Number of observations/subjects with a measurement greater than the lower limit of quantitation. Note: Analyte concentrations below LLOQ were set to zero and used for the calculation of the arithmetic means. Source: 5.3.3.2-5 Study 603, Appendix 4, Table 3.4.2.2 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 32 of 43 血中 VEGF Trap 複合体濃度の推移に各投与間での違いは認められなかった。Cmax 及び AUC(0tlast)の平均値及び範囲は 2 製剤間で同様であり、VEGF Trap-Eye 製剤の違いによる全身曝露への 影響はないことが示された。抗 VEGF Trap 抗体が検出された被験者はなかった。 2.7.6.3.3 結論 投与量 4mg に相当する ITV-1 VEGF Trap-Eye 及び ITV-2 VEGF Trap-Eye 100μL を、反復 IVT 投与した時の忍容性は良好であった。両製剤の安全性プロファイルに違いは認められなかった。 さらに、VEGF Trap-Eye の投与量 4mg、注射液量 50μL の ITV-2 製剤の反復 IVT 投与についても 良好な忍容性が認められた。 投与量 4mg に相当する ITV-1 VEGF Trap-Eye 及び ITV-2 VEGF Trap-Eye 100μL ならびに ITV2 VEGF Trap-Eye 50μL を反復 IVT 投与した時、CRT の減少と視力の回復が認められた。 2.7.6.3.4 叙述 死亡例、重篤な AE の叙述を記載した。 表 2.7.6.3- 20 叙述症例一覧 Subject ID ITV-1 (4mg 100μL) 001-001 002-010 ITV-2 (4mg 100μL) 002-006 002-008 003-004 ITV-2 (4mg 50μL) 002-020 003-015 007-019 Death SAE ● ● ● ● ● ● ● ● ● Discontinuation due to AE Other significant AE 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. 2.7.6.3.4.1 Page 33 of 43 被験者番号：001-001 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Orthostatic hypotension Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 001 001 08 Feb 1921 / 86 years 74 in / 250 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-1) 19 Feb 2007 / 17 Apr 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Orthostatic hypotension Serious Criteria: Hospitalization 22 Jan 2008 / 23 Jan 2008 Severe Not related N/A None Resolved N/A aspirin, lisinopril, Neurontin, Mirapex, phenobarbital, Centrum Silver, Systane, hydrocodone, Toprol XL, potassium chloride, Preservision, vitamin D, Zolpidem, and furosemide AMD in the left eye (09 Feb 2007), coronary artery disease, hypercholesterolemia, neuropathy, hypertension, and coronary artery bypass graft (CABG) 603 試験の被験者 001-001 は 86 歳の白人男性であり、左眼において 2007 年 2 月 9 日に発現し た加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）の既往歴を有する。また、冠動脈 疾患（coronary artery disease）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、ニュー ロパチー（neuropathy）、高血圧（hypertension）及び冠動脈バイパス移植（coronary artery bypass graft：CABG）の既往歴も有していた。被験者は、併用薬としてアスピリン、リシノプリ ル、Neurontin、Mirapex、フェノバルビタール、Centrum Silver、Systane、ヒドロコドン、 Toprol XL、塩化カリウム、Preservision、ビタミン D、ゾルピデム及びフロセミドを使用して いた。 被験者は、無作為化され、二重盲検コホート ITV-1 群において、2007 年 2 月 19 日から 2007 年 4 月 17 日までの間に VEGF Trap-Eye 4.0mg の投与を受けた。被験者は、有害事象発現前の最 終投与日である 2007 年 4 月 17 日までに、VEGF Trap-Eye の投与を 3 回受けた。有害事象発現に 対して治験薬に関して行われた処置はなかった。 2008 年 1 月 22 日に被験者は浮動性めまい（dizziness）を発症し、椅子から立ち上がること ができなくなった。集中治療室で実施した CT スキャン検査では急性の変化は認められず、血圧 は起立性のものであることが確認された。被験者は経過観察のため入院（VEGF Trap-Eye の最終 投与から 281 日目）し、IV 輸液（IV fluids）の投与を受けた。浮動性めまい（dizziness）は、 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 34 of 43 起 立 性 低 血 圧 （ orthostatic hypotension ） に よ り 生 じ 、 こ の 起 立 性 低 血 圧 （ orthostatic hypotension）は、フロセミドとリシノプリル併用により起因した可能性が最も高いと考えられ た。2008 年 1 月 22 日に両剤の使用を中止した。2008 年 1 月 23 日、被験者の血圧は 119/61、心 拍数 64 回/分であった。被験者は、浮動性めまい（dizziness）や脱力感（weakness）の症状を 呈することなく、歩行可能となった。また、被験者には若干の末梢性浮腫（peripheral edema） が認められ、軽度の腎機能不全（renal insufficiency）であることが確認された。入院時の血 中尿素窒素（BUN）は 39、クレアチニンは 1.6 であった（単位の記載なし）。軽い水分補給後の 検 査 で は 、 BUN は 30 、 ク レ ア チ ニ ン は 1.5 で あ っ た 。 起 立 性 低 血 圧 （ orthostatic hypotension）は 2008 年 1 月 23 日には回復しており、被験者は試験を継続した。治験責任医師 は、（orthostatic hypotension）は重度で、事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断した。 2.7.6.3.4.2 被験者番号：002-010 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Diverticulitis Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 002 010 11 Aug 1924 / 83 years 140 cm / 95 lbs Female / Caucasian VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-1) 01 May 2007 / 31 Mar 2008 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Diverticulitis Serious Criteria: Hospitalization 03 Mar 2008 / Apr 2008 Severe Not related N/A None Resolved N/A Monopril, lutein, vitamin B-12, I Caps, Zoprol, glucosamine chondroitin HCL, Acular, and Pred-Forte Wet AMD in the right eye (OD) (26 Sep 2005), hypertension and arthritis (1965), right breast cancer (2001), cataract surgery in the left eye (OS) (06 Jun 2005), and cataract surgery in the right eye (OD) (27 Feb 2008) 603 試験の被験者 002-010 は 83 歳の白人女性であり、右眼において 2005 年 9 月 26 日に診断 された滲出型加齢黄斑変性（wet AMD）の既往歴を有する。また、1965 年に発現した高血圧 （hypertension）及び関節炎（arthritis）、2001 年に発現した右乳癌（breast cancer）の既 往歴を有していた。2005 年 6 月 6 日には左眼の白内障手術、2008 年 2 月 27 日には右眼の白内障 手術を受けていた。被験者は、併用薬として Monopril、ルテイン、ビタミン B12、I Caps、 Zoprol、グルコサミンコンドロイチン塩酸塩、Acular 及び Pred-Forte を使用していた。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 35 of 43 被験者は、無作為化され、二重盲検コホート ITV-1 群において、2007 年 5 月 1 日から 2008 年 3 月 31 日までの間に VEGF Trap-Eye 4.0mg の投与を受けた。被験者は、有害事象発現前の最終 投与日である 2008 年 2 月 7 日までに、VEGF Trap-Eye の投与を 8 回受けた。有害事象発現に対 して治験薬に関して行われた処置はなかった。 2008 年 3 月 3 日に被験者は腹痛（abdominal pain）を起こし、憩室炎(diverticulitis)のた め入院した（VEGF Trap-Eye の最終投与から 26 日目）。2008 年 3 月 6 日、被験者は退院した。 在院中の治療に関するこの他の情報は入手していない。2008 年 3 月 27 日、被験者はかかりつけ 医（PCP）を受診し、シプロフロキサシン及びフラジール 10 日分の処方を受けた。2008 年 4 月、 憩室炎(diverticulitis)は回復したと判断された。被験者は試験を継続した。治験責任医師は、 憩室炎(diverticulitis)は重度で、本事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断した。 2.7.6.3.4.3 被験者番号：002-006 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Large subfoveal hemorrhage OD (study eye) Serious: Yes Start/Stop Date of Event Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 002 006 26 Sep 1925 / 81 years 173 cm. / 145 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-2) 26 Mar 2007 / 31 Jan 2008 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Retinal haemorrhage Serious Criteria: Important Medical Event 14 May 2007 / 21 Aug 2007 Moderate Not related N/A None Resolved with sequelae N/A Accupril, atenolol, hydrochlorothiazide, Preservision, Lutein, Glucoflex HCL, and Lucentis Exudative AMD in the right eye (OD) (study eye) , dry AMD in the left eye (OS), and +2 nuclear sclerotic cataract in both eyes (OU) (24 Oct 2005), hypertension (2003), and arthritis (Jan 2007) 603 試験の被験者 002-006 は 81 歳の白人男性であり、2005 年 10 月 24 日に診断された右眼 （治験対象眼）における滲出性加齢黄斑変性（AMD）及び左眼における萎縮型加齢黄斑変性（dry AMD）の既往症を有する。また、両眼において 2005 年 10 月 24 日に発現した核硬化度（nuclear sclerosis）2＋の白内障（cataract）、2003 年に発現した高血圧（hypertension）及び 2007 年 1 月に発現した関節炎（arthritis）の既往歴を有してした。被験者は、治療薬として Accupril、 アテノロール、ヒドロクロロチアジド、プレザービジョン、ルテイン、Glucoflex HCL 及びルセ ンティスを使用していた。 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 36 of 43 被験者は、無作為化され、二重盲検コホート ITV-2 群において、2007 年 3 月 26 日から 2008 年 1 月 31 日までの間に VEGF Trap-Eye 4.0mg の投与を 6 回受けた。被験者の有害事象発現前の VEGF Trap-Eye 最終投与日は 2007 年 4 月 23 日であった。有害事象が発現したため、治験薬に対 しては何も行わなかった。 2007 年 5 月 14 日（VEGF Trap-Eye の最終投与から 22 日目）に被験者は突然の視力低下（loss of visual acuity）を発現した。被験者の右眼（治験対象眼）視力（VA）は 20/400、眼圧 （ IOP ） 15mmHg で あ っ た 。 検 査 を 実 施 し た と こ ろ 、 大 量 の 中 心 窩 下 出 血 （ subfoveal hemorrhage）が認められた。2007 年 5 月 14 日、被験者は右眼に眼内ガス気泡注入（gas bubble injection）（0.3cal 8 フッ化プロパン［C3F8］）による治療を受け、1 日 4 回 3 日間服用で Yard を処方された。2007 年 5 月 18 日、治療後の視力及び眼圧を測定した。右眼視力 20/200、 眼圧 12mmHg であった。さらに、2007 年 5 月 22 日には、右眼視力 20/100、眼圧 6.6mmHg、2007 年 5 月 30 日には、視力 20/100、眼圧 12mmHg であった。被験者は、組織プラスミノーゲン活性 化因子なしの液ガス置換術（pneumatic displacement of blood）を受けることを決意し、経毛 様体扁平部硝子体切除術は辞退した。2007 年 8 月 21 日に実施した倒像検眼法では、ヘモグロビ ンが除去された血液及び網膜色素上皮（RPE）、色素過剰が認められた。右眼の視力は 20/200 か ら 20/80 に改善し、光干渉断層撮影（OCT）では 180um（ベースラインの OCT 266um）であった。 被験者は試験を継続した。大量の中心窩下出血（subfoveal hemorrhage）は後遺症を残して回復 した。視力がベースラインから 3 行低下した。治験責任医師は、右眼（治験対象眼）における大 量の中心窩下出血（subfoveal hemorrhage）は中等度で、本事象と VEGF Trap-Eye との関連性な しと判断した。 2.7.6.3.4.4 被験者番号：002-008 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Non-displaced left femoral neck fracture, Fall Serious: Yes Start/Stop Date of Event Non-displaced left femoral neck fracture, Fall Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 002 008 24 Jun 1926 / 81 years 169 cm / 173 lbs Male / Caucasian VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-2) 10 Apr 2007 / 15 Feb 2008 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Femoral neck fracture Fall Serious Criteria: Hospitalization 20 Jan 2008 / 17 Mar 2008, 20 Jan 2008 / 20 Jan 2008 All events severe All events not related N/A None All events resolved N/A Preservision, lutein, Centrum Silver, Lipitor, Toprol XL, Advair, Plavix, Altace, Spiriva, and Niaspan 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Relevant Medical History Page 37 of 43 Dry AMD in the right eye (OD) and wet AMD in the left eye (OS) (10 Apr 2003), osteoarthritis (2000), coronary bypass graft (15 Oct 2004), hypercholesterolemia (2004), chronic obstructive pulmonary disease (2005), right hip replacement (17 Apr 2006), and stopped smoking 20 years ago 603 試験の被験者 002-008 は 81 歳の白人男性であり、2003 年 4 月 10 日に診断された、右眼に おける萎縮型 AMD（dry AMD）及び左眼における滲出型加齢黄斑変性（wet AMD）の既往歴を有す る。また、2000 年に発現した変形性関節症（osteoarthritis）、2004 年 10 月 15 日に実施した 冠 動 脈 バ イ パ ス 移 植 （ coronary bypass graft ） 、 2004 年 に 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 （ hypercholesterolemia ） 、 2005 年 に 発 現 し た 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 （ chronic obstructive pulmonary disease、2006 年 4 月 17 日に実施した人工股関節置換（hip replacement）の既往歴 を有していた。喫煙は 20 年前に禁煙していた。被験者は、併用薬としてプレザービジョン、ル テイン、Centrum Silver、リピトール、Toprol XL、Advair、プラビックス、Altace、スピリー バ及び Niaspan を使用していた。 被験者は、無作為化され、二重盲検コホート ITV-2 群において、2007 年 4 月 10 日から 2008 年 2 月 15 日までの間に VEGF Trap-Eye 4.0mg の投与を受けた。被験者は、有害事象発現前の最 終投与日である 2007 年 10 月 22 日までに、VEGF Trap-Eye の投与を 4 回受けた。有害事象発現 に対して治験薬に関して行われた処置はなかった。 2008 年 1 月 20 日に被験者は転倒（fall）した。2008 年 1 月 21 日に左臀部と鼠径部に疼痛 （pain）を来し、救急治療室を受診した。左臀部の MRI から、非転位型左大腿骨頸部骨折 （femoral neck fracture）であることが判明し、入院となった（治験薬の最終投与から 92 日 目）。2008 年 1 月 25 日、大腿骨頚部の経皮的刺入固定術（percutaneous in situ pinning）を 脊髄麻酔下に実施した。術後、被験者は体重負荷には耐えられるようになった。被験者は、クロ ストリジウムディフィシレ大腸炎（C.difficile colitis）を発症し、フラジールの投与を受け た。2008 年 2 月 1 日、被験者はリハビリテーション施設に移送され、2008 年 3 月 17 日に退院し た 。 転 倒 （ fall ） は 2008 年 1 月 20 日 に 、 非 転 位 型 左 大 腿 骨 頸 部 骨 折 （ femoral neck fracture）は 2008 年 3 月 17 日に回復したと判断された。被験者は試験を継続した。非転位型左 大腿骨頸部骨折（femoral neck fracture）及び転倒（fall）は重度で、すべての事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断された。 2.7.6.3.4.5 被験者番号：003-004 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Alteration in mental status, Metabolic encephalopathy VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 003 004 11 May 1933 / 73 years 62 in. / 123 lbs Female /Caucasian VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-2) 22 Mar 2007 / 22 Mar 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Mental status changes, Metabolic encephalopathy 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Serious: Yes Start/Stop Date of Event Alteration in mental status, Metabolic encephalopathy Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History Page 38 of 43 Serious Criteria: Hospitalization 23 Mar 2007 / 24 Mar 2007, 23 Mar 2007 / 27 Mar 2007 All events mild All events not related N/A None All events resolved N/A hydroxyzine, omeprazole, antihistamine, amitriptyline HCL, Cozaar, Advair, Spiriva, Prandin, Xanax, Vigamox, tetracaine HCL, Actigall, Mucinex, DuoNeb, meclizine, ursodiol, and Prozac Wet age-related macular degeneration (AMD) in the right eye (OD) (12 Mar 2007), tonsillectomy (1953), hysterectomy (1960), depression (1979), arthritis (1982), GERD (1987), emphysema and hypertension (1992), sinus surgery (1993), cirrhosis of the liver (2001), vertigo (2003), anxiety and diabetes mellitus (2004), insomnia, esophageal stricture dilation, hepatitis C, shoulder surgery, smokes 1 pack per day for 40 years, and allergic to penicillin and codeine 603 試験の被験者 003-004 は 73 歳の白人女性であり、右眼において 2007 年 3 月 12 日に診断 さ れ た 滲 出 型 加 齢 黄 斑 変 性 （ wet AMD ） の 既 往 歴 を 有 す る 。 ま た 、 1953 年 に 扁 桃 摘 出 （tonsillectomy）、1960 年に子宮摘出（hysterectomy）、1979 年にうつ病（depression）、 1982 年 に 関節炎 （ arthritis ） 、1987 年に 胃 食 道 逆 流 性 疾 患 （GERD） 、 1992 年に 高 血 圧 （hypertension）、1993 年に副鼻腔手術（sinus surgery）、2001 年に肝硬変（cirrhosis of liver）、2003 年に回転性めまい（vertigo）、2004 年に糖尿病（diabetes mellitus）、その他、 不眠症（insomnia）、食道狭窄拡張（esophageal stricture dilation）、Ｃ型肝炎（hepatitis C）、肩関節手術（shoulder surgery）の既往歴を有していた。被験者は 1 日 1 箱の喫煙歴 40 年 であり、ペニシリンとコデインに対してアレルギーを持つ。被験者は、併用薬としてヒドロキシ ジン、オメプラゾール、抗ヒスタミン薬、塩酸アミトリプチリン、Cozaar、Advair、スピリーバ、 Prandin、ザナックス、Vigamox、テトラカイン塩酸塩、Actigall、Mucinex、DuoNeb、メクリジ ン及びプローザックを使用していた。 被験者は、無作為化され、二重盲検コホート ITV-2 群において、2007 年 3 月 22 日に VEGF Trap-Eye 4.0mg の投与を単回受けた。被験者の有害事象発現前の VEGF Trap-Eye 最終投与日は 2007 年 3 月 22 日であり、被験者は VEGF Trap-Eye の投与を 1 回受けた。有害事象発現に対して 治験薬に関して行われた処置はなかった。 被験者は SAE が 2 件報告された。1 件は精神状態変化（altered mental status）で、2007 年 4 月 26 日より 2007 年 4 月 27 日まで入院した。もう 1 件は慢性閉塞性肺疾患増悪（COPD exacerbation）で、2007 年 4 月 5 日より 2007 年 4 月 9 日まで入院した。 2007 年 3 月 23 日 （ VEGF Trap-Eye の 最 終 投 与 か ら 2 日 目 ） に 被 験 者 は 失 見 当 識 （disorientation）、発語不明瞭になり、自分の発言も理解不能となった。被験者は救急治療室 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 39 of 43 を受診し、バイタルサインは正常であった。臨床検査所見は、白血球数 11.8、血糖 208 であっ た。精神状態変化（mental status changes）と代謝性脳症（metabolic encephalopathy）の評 価のため、被験者は入院した。胸部 X 線では、初期の浸潤影（infiltrate）が認められた。治験 実施医療機関の内科医によると、被験者は慢性の悪心（nausea）と右上腹部痛（right upper quadrant pain）も訴えた。2007 年 3 月 23 日、腹部超音波と脳の CT 検査では正常であった。胸 部 X 線検査からは、右肺の無気肺（atelectasis）及び浸潤影（infiltrate）発現の可能性が示 された。被験者は、IV 輸液及び抗生物質による治療を受けた。血影培養の結果は陰性であった。 2007 年 3 月 26 日、被験者に若干の脱水（dehydration）がみられ、軽度の発熱（fever）と WBC 増加（increased WBC）を伴うことから肺浸潤（pulmonary infiltrate）が疑われた。眼の検査 では何の問題も認められなかった。本事象は VEGF Trap-Eye によるものではないと考えられた。 これら事象の正確な原因は不明であったが、悪心（nausea）に随伴した脱水（dehydration）に よるものであろうと考えられた。被験者は補助的な治療を受け、2007 年 3 月 27 日に退院となり 帰宅した。精神状態変化（altered mental status）は 2007 年 3 月 24 日に、代謝性脳症 （metabolic encephalopathy）は 2007 年 3 月 27 日に回復したと判断された。被験者は試験を継 続 し た 。 精 神 状 態 変 化 （ altered mental status ） 及 び 代 謝 性 脳 症 （ metabolic encephalopathy）は軽度で、両事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断された。 2.7.6.3.4.6 被験者番号: 002-020 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: cardiac arrest, Intermittent vomiting, Sepsis Serious: Yes cardiac arrest, Intermittent vomiting, Sepsis Start/Stop Date of Event cardiac arrest, Intermittent vomiting, Sepsis Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event cardiac arrest, Intermittent vomiting, Sepsis Date of Death (if applicable) VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 002 020 19 Aug 1928 / 79 years 61 in. / 159 lbs Female / Caucasian VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-2) 04 Jun 2007 / 19 Dec 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Cardiac arrest, Vomiting, Sepsis Serious Criteria: Death, Hospitalization, Life-Threatening 04 Feb 2008 / 04 Feb 2008, 02 Jan 2008 / Ongoing at death Feb 2008 / Ongoing at death All events severe All events not related N/A None Death, Ongoing at death, Ongoing at death 04 Feb 2008 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Concomitant Medications Relevant Medical History Page 40 of 43 Norvasc, Evista, Fosamax, Calcium D, Bazadyne, Super DHA, Zetia, alprazolam, vitamin E, Preservision, and lutein Wet AMD in the right eye (OD) and dry AMD in the left eye (OS) (19 Jun 2006), hysterectomy (1958), colon cancer (1960), cholecystectomy (1987), hypertension (2000), osteoporosis (2002), hypercholesterolemia (2004), anxiety (2005), mild memory loss (Feb 2007), allergy to codeine, and stopped smoking cigarettes in 1982 603 試験の被験者 002-020 は 79 歳の白人女性であり、2006 年 6 月 19 日に診断された右眼（に おける滲出型 AMD 及び左眼における萎縮型 AMD の既往歴を有する。また、既往歴として子宮摘出 （ hysterectomy ） （ 1958 年 ） 、 結 腸 癌 （ colon cancer ） （ 1960 年 ） 、 胆 嚢 切 除 （ cholecystectomy ） （ 1987 年 ） 、 高 血 圧 （ hypertension ） （ 2000 年 ） 、 骨 粗 鬆 症 （osteoporosis）（2002 年）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）（2004 年）、 不安（anxiety）（2005 年）、軽度の記憶喪失（memory loss）（2007 年 2 月）が認められた。 被験者は 1982 年に禁煙し、コデインに対してアレルギー反応を呈する。併用薬としては、ノル バスク、エビスタ、Fosamax、カルシウム D、Bazadyne、Super DHA、ゼチーア、アルプラゾラム、 ビタミン E、Preservision、ルテインを使用していた。 被験者は 2007 年 6 月 4 日から 2007 年 12 月 19 日までのオープンラベル試験で、VEGF TrapEye（4.0mg：オープンラベルコホート ITV-2 群）の IVT 投与を 4 回受けた。AE 発現前に VEGF Trap-Eye の最終投与を行ったのは 2007 年 12 月 19 日であった。有害事象発現に対して治験薬に 関して行われた処置はなかった。 2008 年 1 月 2 日 （ VEGF Trap-Eye の 最 終 投 与 か ら 15 日 目 ） に 被 験 者 は 間 欠 性 嘔 吐 （intermittent vomiting）を発現した。被験者の胃腸管系症状が併用薬に関連するかどうかを 明らかにするため、アルプラゾラムを除く併用薬を 2008 年 1 月 10 日に中止した。2008 年 1 月 28 日（VEGF Trap-Eye 最終投与から 41 日目）に検討のために入院し、内視鏡的逆行性胆道膵管 撮影（ERCP）を行った。2008 年 2 月 4 日、被験者を MRI 検査へと移送中、突然心停止（cardiac arrest）を起こし死亡した。剖検は実施しなかった。診療記録は入手できなかった。死亡証明書 によると、直接の死因は敗血症（sepsis）による心停止（cardiac arrest）であった。これら AE は以下のとおり判断された。心停止（cardiac arrest）は 2008 年 2 月 4 日に死亡（death） の転帰をとった。死亡時、間欠性嘔吐（intermittent vomiting）及び敗血症（sepsis）は持続 していた。AE の重症度においては、心停止（cardiac arrest）、間欠性嘔吐（intermittent vomiting）及び敗血症（sepsis）は重度であったが、VEGF Trap-Eye の投与との関連性はないと 判断された。 2.7.6.3.4.7 被験者番号：003-015 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 003 015 28 Apr 1927 / 80 years 68 in / 163 lbs Female / Caucasian 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Vertigo, Abdominal pain, Excessive belching Serious: Yes Start/Stop Date of Event Vertigo, Abdominal pain, Excessive belching Event Severity Event Relationship to Study Drug Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History Page 41 of 43 VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-2) 17 May 2007 / 08 Oct 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Vertigo, Abdominal pain, Eructation Serious Criteria: Hospitalization 02 Oct 2007 / 30 Dec 2007, 22 Oct 2007 / 22 Nov 2007, 22 Oct 2007 / 22 Nov 2007 All events mild All events not related N/A None All events resolved N/A aspirin (2007), cortisone injections, Diovan, Sular, Fosamax Plus, Asacol, calcium, multivitamin, epidural block, Klor-Con, Flagyl, and Digestive Advantage Wet age-related macular degeneration (AMD) in the right eye (OD) (27 May 1997), dry age-related macular degeneration (AMD) in the left eye (OD) (27 May 1997), right benign lumpectomy (1971), postmenopausal symptoms (1982), colitis (1997), muscle aches (2005), removal of skin lesions (2007), hypertension, gallstones, and irritable bowel syndrome 603 試験の被験者 003-015 は 80 歳の白人女性であり、1997 年 5 月 27 日に診断された右眼にお ける滲出型加齢黄斑変性（wet AMD）及び左眼における萎縮型加齢黄斑変性（dry AMD）の既往歴 を有する。また、1971 年に良性の右乳房腫瘤摘除（lumpectomy）、1982 年に発現した閉経後症 状（postmenopausal symptoms）、1997 年に大腸炎、2005 年に筋肉痛（muscle ache）、2007 年 に皮膚病変（skin lesion）の切除、その他、発現日不明で高血圧（hypertension）、胆石 （gallstones）、過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）の既往症を有していた。被験者 は、併用薬としてアスピリン（2007 年）、コルチゾン注射、ディオバン、Sular、Fosamax Plus、 アサコール、カルシウム、マルチビタミン剤、硬膜外ブロック、Klor-Con、フラジール及び Digestive Advantage を使用していた。 被験者は、オープンラベルコホート ITV-2 群において、2007 年 5 月 17 日から 2007 年 10 月 8 日までの間に VEGF Trap-Eye 4.0mg の投与を受けた。被験者は、最終投与日である 2007 年 10 月 8 日までに、VEGF Trap-Eye の投与を 4 回受けた。有害事象が発現したため、治験薬に対しては 何も行わなかった。 被験者は、浮動性めまい（dizziness）、頭部ふらふら感（lightheadedness）、腹部膨満感 （bloating）及び腹部不快感（abdominal discomfort）を訴え、かかりつけ医（PCP）を受診し た。2007 年 9 月 23 日、腹部及び骨盤 CT 検査により、両側性の腎嚢胞（renal cyst）が確認さ れた。最大の腎嚢胞は左腎に局在し、最大径 1.0cm であった。その他 CT では、子宮突出 （prominent uterus）及び 1.6cm の卵巣嚢胞（ovarian cyst）の存在が判明した。2007 年 9 月 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Page 42 of 43 25 日の脳、腹部、骨盤の CT 及び胸部 X 線検査の結果は正常であった。2007 年 10 月 2 日、被験 者は回転性めまい（vertigo）、腹痛（abdominal pain）及び過度のおくび（belching）を訴え、 救急治療室を受診した。臨床検査所見は以下のとおりである。血液尿素窒素（BUN）8mg/dL（正 常値 10～20）、血糖 111mg/dL（正常値 70～99）、糸球体濾過値（GFR）52.96mL/分（正常値＞ 60mL/分）、塩化カリウム 2.9mmol/L(正常値 3.5-5.1)、ナトリウム 125 mmol/L(正常値 136-145)、 血小板 449L/uL(正常値 150-399)、二酸化炭素 30mmol/L(正常値 22-29)。2007 年 10 月 3 日、脳 の MRI により軽度の虚血性変化と萎縮性変化が認められたが、出血（hemorrhage）も梗塞 （infarction）も確認されなかった。2007 年 10 月 16 日の臨床検査結果はすべて正常であった が、おくび（belching）に伴う浮動性めまい（dizziness）の遷延化のため、被験者はかかりつ け医を受診した。2007 年 10 月 22 日（VEGF Trap-Eye の最終投与から 15 日目）、腹痛 （abdominal pain）、過度のおくび（belching）及び回転性めまい（vertigo）により、被験者 は入院した。腹部及び骨盤の CT スキャンにより、腎血管疾患に矛盾のない軽度の腎の不整 （renal irregularity）及び 1cm 以下の小さな左腎皮質嚢胞が認められた。2007 年 10 月 22 日 に実施した頭部 MRA では、小葉に分かれた(lobulated)0.8cm の動脈瘤が確認された。この動脈 瘤は、左内頸動脈から発出しており、軽微な硬膜内成分が疑われた。2007 年 10 月 25 日に実施 した頭部の CT 血管撮影により、眼動脈の分岐点（origin of the ophthalmic artery）近傍の小 葉に分かれた 0.9 x 0.8 cm の動脈瘤を確認したが、それに対する治療は行わなかった。2007 年 10 月 26 日、被験者は退院し、帰宅した。2007 年 11 月 22 日に腹痛（abdominal pain）及び過度 のおくび（belching）が回復し、2007 年 12 月 30 日には回転性めまい（vertigo）が回復した。 治験責任医師は、これらの事象はアスピリンとコルチゾンの併用に関連しているとした。被験者 は試験を継続した。治験責任医師は、回転性めまい（vertigo）、腹痛（abdominal pain）及び 過度のおくび（belching）は軽度で、これら事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断した。 2.7.6.3.4.8 被験者番号：007-019 Protocol Number Study Indication Site ID Subject Identifier Date of Birth/ Age (years at time of event) Height (cm/in)/Weight (kg/lb) Sex/Race Study Drug Date of First/Last Dose of Study Drug Adverse Event Reported Term: Syncopal episode of undetermined etiology, Blacked both eyes, Fell Serious: Yes Start/Stop Date of Event Syncopal episode of undetermined etiology, Blacked both eyes, Fell Event Severity Syncopal episode of undetermined etiology, Blacked both eyes, Fell Event Relationship to Study Drug VGFT-OD-0603 Neovascular Age Related Macular Degeneration 007 019 26 Apr 1925 / 82 years 65 in / 213 lbs Female / Caucasian VEGF Trap-Eye 4.0 mg IVT (ITV-2) 01 Jun 2007 / 27 Dec 2007 Adverse Event MedDRA Preferred Term (v. 11.0): Syncope, Eye injury, Fall Serious Criteria: Hospitalization 23 Jul 2007 / 23 Jul 2007, 23 Jul 2007 / 14 Aug 2007, 23 Jul 2007 / 23 Jul 2007 Moderate, Mild, Mild All events not related 2.7.6 個々の試験のまとめ Bayer Yakuhin, Ltd. Adverse Dropout (Premature Study Dropout due to Event) Action Taken with Study Drug Outcome of Event Date of Death (if applicable) Concomitant Medications Relevant Medical History Page 43 of 43 N/A None/ All events resolved N/A Ativan, Neurontin, Prevacid, Glyburide, Crestor, Actos, Pletal, aspirin, Lexapro, I Caps, furosemide, multivitamin, glucosamine sulfate, oxycodone, and cortisone IM AMD in the right eye (OD) (15 Sep 2006), amputation of right middle toe, status post stent in right leg (2000), poor circulation (2002), hypercholesterolemia (2004), diabetes (2005), weakness in legs and arms (2006), Grade I/VI scale ejection murmur, left lower sternal border, and 2nd right intercostal space (30 May 2007) 603 試験の被験者 007-019 は 82 歳の白人女性であり、右眼において 2006 年 9 月 15 日に診断 された加齢黄斑変性（age-related macular degeneration：AMD）の既往歴を有する。また、 2000 年に右足中指切断（amputation）及び右足のステント装着（status post stent）、2002 年 に循環不良（poor circulation）、2004 年に高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、 2005 年に糖尿病、2006 年に手足の脱力感（weakness）、2007 年 5 月 30 日に胸骨左下縁（left lower sternal border）及び第 2 肋間隙で Grade I/VI 度の駆出性雑音（ejection murmur）の既 往歴を有していた。被験者は、併用薬として Ativan、Neurontin、Prevacid、グリブリド、クレ ストール、アクトス、Pletal、アスピリン、レキサプロ、I Caps、フロセミド、マルチビタミン 剤、glucosamine sulfate、オキシコドン及びコルチゾン IM を使用していた。 被験者は、オープンラベルコホート ITV-2 群において、2007 年 6 月 1 日から 2007 年 12 月 27 日までの間に VEGF Trap-Eye 4.0mg の投与を受けた。被験者は、有害事象発現前の最終投与日で ある 2007 年 7 月 6 日までに、VEGF Trap-Eye の投与を 2 回受けた。有害事象発現に対して治験 薬に関して行われた処置はなかった。 被験者には、原因の特定できない失神エピソード（Syncopal episode）SAE が 1 件報告された。 この SAE により、被験者は 2008 年 2 月 21 日より 2008 年 2 月 24 日まで入院した。 2007 年 7 月 23 日に被験者は転倒（fell）し、原因の特定できない失神エピソード（Syncopal episode）及び両眼瞼皮下出血（black eye）により入院した（VEGF Trap-Eye の最終投与から 18 日目）。頭部 MRI では特段の所見を認めなかった。頭部 CT により、前頭に広範囲の血腫 （hematoma）が確認された。胸部 X 線にも特段の所見を認めなかった。被験者は、ノルバスク及 びゼストリルによる血圧上昇（elevated blood pressure）の治療を受け、病状は著明に改善し た。2007 年 7 月 26 日、被験者は退院した。退院時の処方薬は Actos、Antivert、Ativan、 Diabeta、Ecotrin、ラシックス、レキサプロ、Neurontin、ノルバスク、Percocet、Pletal、 Prinivil 、 Protonix 及 び ニ ト ロ グ リ セ リ ン で あ っ た 。 治 験 責 任 医 師 に よ る と 、 高 血 圧 （hypertension）は非重篤の有害事象であると判断された。転倒（fell）及び原因の特定できな い失神エピソード（Syncopal episode）は 2007 年 7 月 23 日に、両眼瞼皮下出血（black eye） は 2007 年 8 月 14 日に回復した。被験者は試験を継続した。失神エピソード（Syncopal episode）は中等度、両眼瞼皮下出血（black eye）及び転倒（fell）は軽度で、これらの事象と VEGF Trap-Eye との関連性なしと判断された。