癌免疫と微量元素 - 生命と微量元素

■ 癌免疫 と微量元素
輌編
)
泰昭
荒川
静 岡県立 大学食 品栄養 科 学部公衆 衛生 学教 室
元 素 (表 ￨)に よ り種 々 の DNA障 害 が 発 生 し,そ
は―
じめ に
の あ る もの が 細胞増殖 や分化 にか か わ る遺伝 子機
“
癌 免疫 "の 領域 は細胞生物 学 ,免 疫 学 な どの全
て を包合 す る広 範 なt命 科 学 その もので あ り, こ
れ にかか わ る微 量元 素 の領域 もまた同等で あ る。
本稿 で は この “
癌 免疫 "を 癌 を と りま く免疫環境
能 を破壊 あ るい は変化 させ ,発 癌 へ と結 びつ く場
合で あ る(図 2).こ の 中で ,特 に金属 に よ る発癌
を “真 の 発 癌 性 "か そ れ と も単 な る 異 物 刺 激
ヽは免疫 育旨の低
(chronic irritation theory)あ るに
れ ぞれの領域 にお け る微量 元 素 の かか わ り方 を現
下 に よ る “見 せ か けの発癌性 "か を明確 に識 別 す
るこ とは現在 の ところ難 し く, ヒ トの場合 ,疫 学
在 まで に得 られ て い る知 見 を も とに 2回 にわた り
的調 査 に よ る判 定 が 付 加 され る。
として発癌 ,癌 進 展 ,制 癌 の広領 域 で とらえ, そ
ま とめてみた (図 ￨).
癌免疫 の中核 をなすのは癌 に対す る宿主の免疫
応答であ るが, その主体 は①癌細胞 に対す る細胞
発癌 領域 にお け る微 量元 素 のか か わ り方 には大
別 して 2つ あ る。 1つ は微 量元 素 の欠 乏 あ るいは
過乗1に よ リホ メオ ス タ シスが 崩 れ,酵 素 ,ホ ル モ
ン,サ イ トカ イ ン な どの代 謝 能 や活 ′
l■ 化 能 が 抑 制
あ るいは充進 され,免 疫 応答 に異 常 。混乱 を生 じ
傷害機構 と②癌細胞 による免疫抑制発現機構であ
る。 しか るに, この機構 に関与す るのは細胞′
l■ 免
疫であ り,液 性免疫 はほ とん ど関与 しない (図 3).
易癌性 とな る場 合で あ り1∼ つ,他 の 1つ は こ う した
したがって,癌 免疫 を担 うのは細胞傷害性 T細 胞
ンパ ー T細 胞 またはサプ レ ッサ ーT細 胞
お よびヘノ
発癌 感 受性 が充進 した状 態 の も とで ,発 癌性微 量
とい うことになる。 この系 に対 して,微 量元素 は
,
○
微量元素
正常
欠乏
疫
抑
赫
癌進 展
率
制
一
嚇に
免
一
一
一
´
―
―
―
―
一
一
――――一一――一一￢ 免疫賦活
り
菖IPホ 1(市 1り 菖)
図1
日医雑誌 第‖3巻 ・第 8号 /平 成 7(1995)年 4月 15日 BG 10
協賛
《 )ゼ
癌免疫と
微量元素
リア 新 薬 工 業 株 式会 社
表
l
微量元素のもつ発癌活性
金属の化学形態
ハムスターBHK 21細 胞
ハ ムスター胎児細胞 ￨
マウス,ラ
3価 )iCrClし ,￨
Cr(NO:),
卜
末梢血ソンパ球
(吸 入)
cr,ol
cr,0:
(6価 ):K,cr207,
'卜
CaCr04,
CrOR
ネコ,ハ ムスター,マ ウ
ス,ラ ット
,ウ サ ギ (筋
,皮 下注,腔 注)
ルモット
,ラ ット
(吸 入
水溶性Ni:NiCl,,NiS04
水不溶性 Ni:
＋
十
卿
翻
硼
)
ット(静 注)
卜
胎児三倍体細胞
(W138,VRC 5)
:Na
‐As203,
AsC13
As(5価 ):H3As04,
卜末梢 血ソンパ球
Na2HAs04,
レ,ラ ット(吸 入
ノ
BeS04,
BeHP04,
十十 ＋晰 一 一
ラット丹
台)巳 糸
包
日月
チヤイニー ズハ ムスター
トソンパ球
睾丸・奇形腫
ワトソ(睾 丸内)
臨ニ弊
幅胞
ハ
ス,ラ ット0杢 日
ャイ ー ズ
,
)
ムスター
(2価 ):CdC12,CdS04,
CdS,Cd0
十
(切 断)
チャイニー ズハ ムスター
e(2イ 面):FeS04
「Fe(有 機):Fe炭 化水素
ムスター .マ ウス
、
.
ット,ウ サギ (筋 注
Pb(C2H302)・ 2Pb(CH)2
,
(2価 ):CoS,CoO,
CoCi
ット(筋 注)
ット(筋 注)
(有 機):Ti(C5H:)2
肉腫 (注 射部位 )
ニワトリ,ハ ムスター
(2イ
面):ZnC12,
ZnS04,
ZnN03
癌原性物質
(発 癌性微量元素)腫 瘍ウイルス感染
微 量 元 素 の欠 乏 ,過 乗1
畢
(岱 al象
サ
舅
増
多
力
牙
ゝ甲
iゃ
発癌感受性 の充進
・
突然変異■
￨._
11画 日
缶分化の異常
1欅 ￨1癌 遺伝子増幅
癌進1展
￨ ￨￨‐
)
免疫抑制 免疫賦活
癌遺伝子の活性化
癌抑制遺伝子の不活化
1
癌遺伝子bc1 2の 細胞死抑帝
の
展
進
癌
“
爆∫
[∫
図2
発癌ならび
に癌進展と
微量元素 と
のかかわり
日医雑誌 第 113巻・ 第 8号 /平 成 7(1995)年 4月 15日 BG ll
表2
癌疾患における微量元素の動態
特記事項
前癌膵癌
肝
癌，
道癌，
¨ｍ食道
﹂
胆
癌，
腎
胃立肺癌，
ヨ
里〓糸
衛墜死
剛包に対する細胞傷害機構
癌糸
1ヽ 進 イ
坤
:‐
鋪瓢豚
ふ
岩
鮮
1)進 行 癌,再
癌5、 大腸癌P,
道
澤'T
ξ
婚
信
庁細胞
癌 ,上 部
争握
泉勇
畠,手 し
雀
1泉 癌
`ヒ
‐
腎癌
!肖
yS,‐
電驀
5)血
Se低
清
■値 によ￨る 癌
罹患危険 率
の増大
1)進 イ
テ
肝細 月
0癌 ,食 道
縫
ず
ξ
不
著
2)血清 Cuノ :Z五
高値
r‐
「けi5イ 立
f乍
¨
¨
一
”﹃訛翻略
¨
﹂
1)血 i青 Se/1/1n
正のオ日
食道癌 ,胃 癌 ,大
腸 :直 腸癌
CD4+T:cD4+T糸 日月
包
CD8+T:CD8+T率 田月
包
LAK:リ ンホカイン
図
3
工Ｄ
技葉
癌糸
ll胞 に よ る免疫 事￨:キ J発 現機 構
1生 化
キラー細胞 '舌
ロ
Mφ :マ ク ファージ
NK:ナ チュラルキラー糸
田胞
PMN:多 核 r]血 球
B:B糸 旧月
包
TGF― β:transfOrming
growth factor β
腫 瘍細 胞に対する宿 主 の免 疫応答 と微 量元素
促進 的 な らび に抑 制 的 な両面 か ら働 く。 す なわ ち
微 量元 素 は それ ぞれが もつ 生理活性 に依 存 して直
,
る こ とは病 態把握 の上 か ら も重要で あ る。 す なわ
ち,担 癌 L体 にお け る微 量元 素 の有 意 の変動 が癌
/・
接 に,あ るいは細 胞 内代 謝 や細 胞応答 関与 の酵 素
′
ンモ ン
1舌 l■ 化機 構 ,サ イ トカ イ ン活 1生 化機構 ,ホ ノ
活性 化機 構 ,情 報 伝 達機構 な どへ の影響 を介 して
進 展 の直接 の原 因 か否 か (あ るい は促 進 的 に働 く
か否 か)は 亜 鉛 な らび にセ レ ン を除 い て は今 後 の
免疫 応答 を修 飾 し,癌 細胞 の分 裂 ,増 殖 ,転 移 な
指標 として は極 めて有 効で あ る。
癌 の進 展 に対 して抑 制的 に働 く微 量 元 素 につ い
どの癌進 展 にか か わっ て い る1'4,".
したが っ て,“ 癌
"と
い う特 殊 な環境 下で の微 量
元 素 の動 き(表 2)や 意義 (次 号後編 に表掲 載 )を 知
日医雑誌 第 113巻 ・ 第 8号 /平 成 7(1995)年 4月 15日
課題 で あ るが,臨 床上 ,癌 の進展 度合 を把握 す る
て は,次 号 の後編 で解説 す る。
(文 献 は次号 に一 括掲 載 )
BG 12
協賛
《 Dゼ
〃
新 薬 工 業 株 式会 社
免疫 と微量元素
静 岡県立 大学食 品栄養 科 学部公衆 衛生 学教 室
に⑤癌細胞増殖 に必要 な特定微量元素の要求性の
増大 ,あ るいは⑥ それ に対 して抑制的 に働 く微量
“
癌 免疫 "に お け る微 量元 素 のか か わ り方 には図
￨に 示 す よ うな い くつ かの 局面 が あ る。 す なわ ち
,
○
“
癌 免疫 "を 発癌 ,癌 進 展 ,制 癌 の広領域 で とらえ
た場合,前 号で記 したように,発 癌領域で は①微
量元素の欠乏あ るいは過剰 による一般細胞内代謝
ンモン,サ イ トカインな どの活性発現調
酵素,ホ ノ
,
節機構 の舌Lれ や免疫応答の乱 れが易癌性 を誘発す
る場合や,② こ うした発癌感受性 が充進 した状態
で癌原性物質 (発 癌性微量元素 な ど)に よる種 々の
DNA障 害 さ らには増殖 。分化 にかかわ る遺伝子
の機能障害 が発癌 を誘発す る場合 が あ る.ま た
癌進展の領域で は③癌進展 に伴 って免疫系 におけ
,
る微量元素 の本質的役割 に破綻 を来たす場合や
逆 に④ この破綻 が癌進展 を促進 させ る場合,さ ら
,
元素の増大 な どが ある。
本稿で は前号 に引 き続 き,さ らに制癌の領域 に
お ける微量元素 の かか わ り方 について ま とめてみ
癌 の進 展 に対 して微 量元 素 が 抑制 的 に働 くの は
,
現在 まで の知 見で は,癌 部位 で の亜 鉛 欠 乏 に よ る
ンミニ ウ ム の組織 蓄積 に よ る増 殖
増殖 抑 制 のや アノ
抑 市1つ な どの他 は, ほ とん どが 制癌 剤 と して体 外
よ り投 与 された場合 で あ る (表
￨)。
この制癌機 構
には①白金錯体 や銅錯体の如 くDNAと の直接作
用 による場合,② 有機錫や亜鉛の如 く増殖情報伝
達系の阻害 (図 2,有 機錫 はゴルジ体,小 胞体 に集
正常過程
○
)
]
免疫 ll時 1
癌進 行 過 程 制癌過程
図
混乱 (免 疫抑制)
疫賦 活
抗癌物質 (金 属抗癌)
発癌 過 程
常
異
の
答
応 性
疫︱ 癌
免 易
発癌物質 (金 属発癌
微量元素 による免疫修飾
癌進展の自然史と微量元素
日医雑誌 第113巻 ・ 第10号 /平 成 7(1995)年 5月 15日
BG-13
協賛
《 )ゼ
リノ 新 薬 工 業 株 式会 社
]癌
旦
里〓
糸
微元
表
( )内 は微量元素の生体ある は血清 ,組 織 に ける状態を表わす
進展における微量元素の意義
tヽ
特
十(欠 乏)P'カ +(欠 乏)。
■(血 清低働
隧1輻兒も
静
血山商(L1211■ ハV514嫌 ￨￨ウ
:饉辮
結腸籐 ウス
2)疫 学的調査あγ l
3)血 清Cu/Zn比 高値
1)免 疫能低下,化 学療法時に増悪
ンタチォン
・ベルオキシダーゼ関与
2)殺 菌能低下￨グ ノ
十 (投 与)
3)コ
+(欠 乏 ll
“
,け
ーホート
研‐
究など疫学的調査あり
4)血 清A1/“ 比高値
￨■
5)シ スプラチンとの併用による腎毒性の軽減
1)免 疫 能低 下 (T細 胞 数減 少 ),殺 菌 能 低 下 ,T細 胞 との
)5,
(ラ
項
化
十(欠 乏)光 a
十(血 清低値)1,
ど
鰻漿
事
記
存性 免疫 能低 下,分 化・増殖 抑制
1)胸腺
',,
+￨￨↑
ID・
叩
夕霧轟鑽尿修
後
十(投 与)の
1)免 疫 能低 下 (T細
消化器癌 ,llT糸 田胞癌 (ラ ,ヽ)
下 ),T細 胞
との関連・機序 は不 明
(ラ ット
)
(マ ウス〉
屈(ヒ ト):』 干細月
包癌￨:上 部消化管 17R癌 ,乳撮
泉
(ラ ット
)
,胃 癌 ,肝 細 胞癌 (ヒ ト
),肺 癌 (マ ウス)
,胃
,李 1郵 )(
足β 褥「
1)胸 腺萎縮 IT綱 胞依 存性 免疫 能
2)錫 ステロイド,胸 1腺 抽 111ソ ピド画分 (サ イモステソン)
十 (投 与 )の
へ の結合 を防 ぐ
蓄積)υ
鋼
:暇 弱
『
)
(肺 癌
2)組 織 A1/Se
l号
丸腫 瘍 ,卵 巣癌 ,肺 癌 :胸 部癌 ,膀 脱 癌 ,頸
部楯計(ヒ ト),自 jllり 肉(L1210)(ラ
)
白
減
轟
鶴慇警:翡 今
l鼻 3録錫猿
″銑讐i巡鶴 ガ'肺
'卜
P∬
llシ スプラチンとのイ
ォ用 による
.(腎 でメタロチオネイ
レ合成
F‐
i B16メ
MCa乳 房癌 (マ ウス
ヒト
結腸癌 (ラ ット
)。
ライ‐￨マ
,
)
1)Au錯 脅こDPPE(AuC12)2,Au(]
2)DNA合 成阻害,RNA合 成阻害
3)Ru DMSO錯 体,Ruア ミン錯体 ,Ruヘ テロサイ レ錯体
2/・
4)リ
+(投 与)。
erb B
1)DNA合 成 阻害 ,タ ンパ ク合成 阻害
亜鉛欠 乏
亜 鉛 過剰
藻
…ラ｀
増殖 因子
の一
ンパ増殖 系 (eq P388白 血病 )に は無効
癌化・増殖情報伝達系への作用 eg有 機 錫
ｍ
ａＴ
ｆＭ
ｃ
ｒ
ｓ Ｐ．
fms
ク合成阻害
ヽ
3)強 に
細胞毒性,Cuの 共存は毒性
4)今 てi:D投 与で有 効,ivtt 17は 無
十(投 与)1つ 1)抗 転 移活性 が主
2)原 発癌 に効果あるが,一 般 に抗癌活性微弱
1,こ
核 へ の直接 作 用
cg白 金錯体
銅錯体
lF鉛 欠乏
`
オータコイド
日 ―
＼
=卦
Cキ ナーゼ ヘ の関 与 ^iV華
評羊￨
eg亜 鉛欠乏
)
発癌プロモーター
￨:]]￨￨￨]さ
図 2 癌遺伝子と癌化 。
増殖へのシグナルとしてのイノシトール リン脂質代謝克進機構 と微量元素
日医雑誌 第113巻 ・ 第10号 /平 成 7(1995)年 5月 15日
BG 14
特
到諄発鰐晴銃発揮輩私轟轟轟←
響
記
事
項
Pa■ INH
中
Pa■ し、 劇婆疑の結
■¨ る計 の
1∼
ll夕 ν■ンフ■ シ
鷺賣遭暫務ス
Ehrllch腹 水確詢翻墜B0
ｅ
魏Ｇ
′
1糎
果
DNA,リ メラ■キ着舌`性 際 ￨
,
警
`帥
フオ
靱魏綸錦εけ
甥 雖 驚 饂
∼
υツン脂
13赫
な″測匡 り,巣萌
馨∴未躍裁囁(ヒ ト).悪 1生 リン
31
十 (響 宰■汁
「
―
『51
螢
勝蝙麒励鶉雖
■ (投与 )l=P
lll″ セ瑚
:
体
聯 誓「予
ヒ ト ー
1)'ヾ ナドセン雛
躙
1瘍藤 貪 彎 岬警
。
魏Ｍ
脇
1勘 部癌
‐
拶雫耀
そ
黎
雲
著
野
燃
場
尋
も
食縫室
癌 ジト 有効
モ リブテンセシ 錯体
(マ
ウス1異種移植片)
:砕
olよ
十(投贅→■?)
掛 胸 部癌← ″ ス
Ehrllch腹 ′
同啜(●ウス)
ヒト結腸癌ユ却海部癌 (マ ウス:異種 移開
哨
与 )1イ
(ラ
).に
1)ニ オボ
・Lン錯体
2)抗 増殖 活性 (チ タ/セ ン錯琳u同 程 度)
)
チタノじ ￨ヽ体J議 程度)
積 し,細 胞 内 リン脂質の輸送障害 か ら PI代 謝 回
0.
転 ,Ca動 員化 な どリン脂質代謝系 を阻害す る■
癌 免疫機構 にお け る微 量 元 素 の役 割 や作 用 に関す
亜鉛欠乏あ るいは過剰 は Cキ ナーゼの活性化 を障
害す る5,0)に よる場合 , また③ ル テニ ウ ムの如 く
抗転移作用 による場合 ,④ 有機 グル マニ ウムの如
上 で大 き く貢献 す る もの と思 われ る。最後 に,紙
くサ イ トカイン特 にイ ンター フェ ロンやインター
ロイキ ン (IL)1,2の 産生増強 に働 き,免 疫賦活剤
た い。
るいは免疫調節剤)と して作用す る場合0な ど
が あ る。現在 まで に米国立癌研究所 (NCI)に おい
て抗癌活′
l■ をテス トされた金属 な らび にメタ ロイ
る機 序解析 は腫瘍 免疫機 構 全体 の解 明や癌 治療 の
面 の都 合で割 愛 したが ,個 々 の微 量元 素 の各系 に
お け る詳細 な機 序 な どにつ い て は他 書 を参照 され
(あ
ド化合物の数 は,錫 が最多 (2000種 以上 )で ,次 が
白金 (約 1500種 )で あ る。 その他 ,多 い もの として
銅 (約 1280種 ),鉄 (約 880種 ),亜 鉛 (約 860種 ), セ
レン (約 730種 )な どがあ る
.
11!:l::`!::!″ 1,1:!」
』
η
タ
ィ
手「
::ら
il:::恣 Z:`li:::JI子 ::
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￨::′ 7::J::´
7う
:ち:ち
癌免疫 にお ける微量元素のかかわ り方 をまとめ
てみた。 は じめに述 べ たように癌免疫 とそれにか
`:::￨:::￨:
か わる微量元素 の領域 は広範 であ る。今後 , この
''27:i:::ち
'多
''117::::￨´
日医雑誌 第 113巻 ・第 10号 /平 成 7(1995)年 5月 15日
国
1)露
性試験講座第10巻 免疫毒性―金属―,地 人書
題.毒
2)和 国 攻,荒 川泰昭,長 橋 捷 :微 量元素 よびビタ ミン欠
書出版,特 集 “
続発性免
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3)和 田 攻,荒 川泰昭,阿 部哲昭 :微 量金属 と健康.フ ァルマ
シア 1985:21:407413.
￨￨1喬
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略:‰ 鶴珀諦薔膊郵F'嚇 ♀
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8)暢
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Iartino MJ, et al : Antiarthritic and immunO
i,1::理
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協賛
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リア 新 薬 工 業 株 式 会 社