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敗血症の未来
敗血症の未来 Lancet Infect Dis 2015;15: 581–614 2015年7月7日 慈恵ICU勉強会 横田 泰佑 目次 1.Introduc+on：序論 2.Defini+on：定義 3.Epidemiology：疫学 4.Diagnosis：診断 （a.血液培養,b.MADI-‐TOF,c.PCR法,d.バイオマーカー） 5.Therapy：治療 （a.抗菌薬,b.分子標的治療薬,c.その他） 6. Discussion：議論 7. Editorial：論説 1.Introduc+on：序論 敗血症とは？ ・以前は「菌血症」と考えられていたが、1990年代以 降は血液中の有無ではなく、全身性炎症反応症候 群(SIRS)を伴う感染症と捉えれるようになった。 ・しかし、全身炎症の程度は病原体や宿主により千 差万別であり、免疫抑制や二次感染なども関与す るため、複雑な病態である。 ・そのため、現在は「全身症状を伴う感染症または その疑い」と定義されている。 敗血症の病態 病原体（PAMPs） PRRsによる認識 炎症性サイトカイン産生 宿主免疫細胞（DAMPs） 細胞傷害 Sep+c shock Lancet 2013; 381: 774–75 PAMPs：病原体関連分子パターン、DAMPs：ダメージ関連分子パターン、PRRs：パター ン認識受容体、LPS：リポ多糖、TLRs(Toll-‐like receptors) ・PRRsで最も代表的で研究が進んでいるのは、エンドトキ シンであるLPSを認識するTLRsである。 過去 古代～19 世紀 古代ギリシアの頃より存在し、ヒポクラテスが「瘴気」という説をとな えた。 1991年 敗血症の概念と定義は、ACCPとSCCMによる初の国際カンファレン スで決定された。ここでSIRS基準が示された。 2001年 2回目の国際カンファレンスで、症状と徴候がより多彩であることが わかってきたため、PIRO system提唱された。 2004年 sepsis診療に関する初めてのガイドラインとして、Surviving Sepsis Campaign Guidelines(SSCG)が発表された。 2008年 改訂版となるSSCG2008が発表された。 2012年 SSCG2012が発表された。SIRSの用語がなくなった。 現在 敗血症のアウトカムは改善している！ Crit Care Med 2010; 38: 367–74 ↓ 1.敗血症の早期認知の増加(国際カンファレンスetc.) 2.患者管理の改善(輸液、昇圧剤etc.) 3.治療プロセスの改善(抗菌薬etc.) ↓ しかし、いわゆる特効薬は存在せず、 死亡率は25～30%で、 敗血症性ショックでは40～50%である。 Lancet Respir Med 2014; 2: 380–86 現在 有効性が否定 ・活性化プロテインCは、死亡率を減少させるとされ たがPROWESS-‐SHOCK試験で市場から撤退した。 ・強化インスリン療法は、the NICE-‐SUGAR Studyで有 効性が否定された。 有効性が疑問視 ・EGDT(early goal-‐directed therapy) 遵守による管理 では、死亡率に差がない。N Engl J Med 2014; 371: 1496–506 未来へ向けて ・アウトカムは改善しているが、以前死亡率は高い。 SSCG発行後に敗血症の罹患率は年々上昇している。 →定義と疫学の確認 ・病態生理は理解が進んでいるが、治療の改善効果 の余地は存在する。 →診断と治療の確認 ・未来の研究を発展させるために、現在の敗血症へ のアプローチの仕方を考える。 2.Defini+on：定義 古い定義 ・敗血症は感染によって発症したSIRSとする。 ＜SIRSの定義＞ 以下の4項目のうち2項目以上が該当する場合。 1)体温＞38℃または＜36℃ 2)心拍数＞90回/分 3)呼吸数＞20回/分またはPaCO2＜32 Torr 4)末梢白血球数＞12,000/μlまたは＜4,000/μl, あるいは未熟白血球＞10% 日本版敗血症診療ガイドライン 古い定義の問題点 SIRS基準は、臨床的で簡便であり迅速に診断が可能で あるため、重症患者のスクリーニングとして広く浸透 ↓ 問題点 ・非感染性疾患の除外診断が必要である。 ・幅広く軽症侵襲下患者を拾い上げる。 ・炎症を標的としたさまざまな臨床試験は否定的な結 果に終わっている。 ・抗炎症反応の免疫抑制状態を標的としていない。 ↓ 新しい定義が必要 新しい定義 ・敗血症とは、全身症状を伴う感染症またはその疑 いと定義される。 ・重症敗血症とは、敗血症にこれに起因する臓器障 害や組織低灌流が加わったもの。 ・敗血症性ショックとは、敗血症に適切な輸液蘇生 を行っても低血圧が持続するもの。 SSCG2012.Crit Care Med 2013; 41: 580–637 新しい定義 ＜敗血症を疑わせる所見＞ 全身所見 発熱＞38.3℃、低体温＜36℃、頻脈＞90/分または年齢別正常値の2SDを超える、頻 呼吸、意識変容、著明な浮腫・体液増加（24時間で＞20ml/kg）、高血糖（非糖尿病患 者で血糖値＞140mg/dl） 炎症所見 白血球増多または減少（WBC＞12,000/μlまたは＜4,000/μl）、未熟白血球＞10％、 CRP：正常値の2SDを超える、PCT：正常値の2SDを超える 循環所見 低血圧：収縮期血圧＜90 mmHgあるいは普段から40 mmHgを超える低下・平均血圧＜ 70 mmHg・正常値の2SDを超える低下 臓器障害所見 低酸素血症 ：P/F比＜300、急性乏尿 ：適切な輸液負荷にかかわらず尿量＜0.5 ml/ kg/hrが2時間以上持続、クレアチニンの上昇：＞0.5 mg/dl、凝固異常：PT-INR＞1.5ま たはAPTT＞60秒、イレウス、血小板減少：＜10万/μl、高ビリルビン血症：T-Bil＞4 mg/dl 組織灌流所見 高乳酸血症：＞1mmol/l、毛細血管再充満速度の延長または冷たく湿った皮膚 SSCG2012.Crit Care Med 2013; 41: 580–637 新しい定義 ＜Severe sepsis診断のための臓器不全の定義＞ 低血圧：敗血症に伴うもの 高乳酸血症：施設ごとの正常値上限以上 乏尿：適切な輸液負荷にかかわらず＜0.5ml/kg/hr が2時間以上持続 急性肺損傷：肺炎なし+P/F比＜250 肺炎あり+P/F比＜200 クレアチニン＞2mg/dL ビリルビン＞2mg/dL 血小板数＜10万/μL PT-‐INR＞1.5 SSCG2012.Crit Care Med 2013; 41: 580–637 定義の未解決な問題 ・SIRS基準のような実用的で、簡易な定義は、治療の現場 では有用である。 ・一方、臨床試験で使用する定義は、患者選択のために 厳密な必要がある。 ・しかし、敗血症は、糖尿病におけるHbA1cのような診断 のためのバイオマーカーは現在も存在しないため、定義 は不明確なままである。 ↓ ・例えば子供の髄膜炎と高齢者の肺炎を同じ疾患として 扱っていいのか？ 定義のまとめ SIRS基準 (1991～2011年) ↓ SSCG2012「全身症状を伴う感染症またはその疑い」 (2012年～) ↓ 次の定義？ 3.Epidemiology：疫学 疫学研究の問題点 ・アメリカ 大規模な疫学研究の多くはICD-‐9-‐CMのsepsisに関 連する病名がついた患者をsepsis患者として退院情 報から抽出し、頻度を算出している。 ・他の国では、主にACCP/SCCMの基準（Crit Care Med 2003; 31: 1250–56）を使用している。 ↓ 敗血症の定義が異なる。 疫学研究の問題点 現在の調査対象 1. ICUなどの、感染と臓器不全を起こしている重症 患者のデータベースを対象にする。（高所得国） 2.ICD-‐9か10で定義される病院の退院データベース を使用する。（アメリカ） 3.死亡記録を使用する。（LMICs：低中所得国・低所 得国） ↓ 調査方法が異なる。 患者数の変遷 ・最初の毎年の推定敗血症患者数は世界中に 1500～1900万人である。しかし、これはアメリカの ICD-‐9の退院患者データを使用し、全ての国が同じ ような危険因子があると仮定している。 Lancet 2010;376: 1339–46 ・高所得国のシステマチックレビューでは、毎年 3100万人が敗血症になり、その内2400万人が重症 敗血症で、600万人が死亡している。 Crit Care 2015; 19 (suppl 1): P21 →高所得国では、罹患率は上昇している。 死亡率の変遷 文献 地域 院内死亡率 JAMA 2014; 311: 1308–16 オーストラリア・ニュージー ランド 2000年35% 2012年18.4% Lancet Respir Med 2014; 2: 380–86 84か国（アメリカ、ヨーロッパ、 22.4% オセアニア、東アジアなど） Crit Care Med 2001; 29: 1303–10 アメリカ 28.6%(1995年:発症数は10万 人の内300人) Crit Care Med 2013; 41: 1167–74 アメリカ 14.7～29.9%(2004～2009 年:発症数は10万人の内 300～1031人) →これらの研究は、死亡記録は使用していない。 死亡率の変遷 ・ランダム化比較試験 ・期間：1991～2009年 ・対象：36のマルチセ ンターでICD-‐9-‐CM で コードされるsevere sepsisかsep+c shock の入院患者 ・結果：死亡率は 毎年3～5%減少。 Crit Care Med 2014; 42: 625–31 死亡率の変遷 Global Burden of Diseases（疾病負担） project ・1990～2013年 ・188国の主に 死亡記録を使用 して調査。 ・高所得国では 高齢者の、アフリ カ地域では小児 の死亡数が多い。 Lancet 2015; 385: 117–71 Lancet 2015; 385: 117–71 妊婦・新生児の敗血症は、死亡原因の分類で、敗血症ではなく、 新生児障害・母体障害して数えられる。 →死亡記録を使用する限界を示す。 疫学研究のまとめ N Engl J Med 2014; 370: 1673–76 ・疫学研究で 対象が異なり、 過剰診断など の可能性もあ る。 ↓ ・死亡率や 罹患率につい て一概に判断 するのは難し い。 Lancet Infect Dis 2015;15: 586 重症敗血症の死亡率に関連する危険因子 宿主 ・癌、肝硬変、AIDSのような慢性疾患は、敗血症や 臓器不全のリスクを上げる。 ・アルコール：敗血症の増加とアウトカムの増悪に 関連する。 Chest 2014;146: 1029–37 ・喫煙：喫煙者の肺炎球菌性肺炎が死亡率を上げ る。 J Intern Med 2011; 269: 258–69 宿主 ・運動：運動不足の人は、2.13倍敗血症の死亡リスクが高 い。 PLoS One 2013; 8: e79344 ・性別：男性＞女性 （男性ホルモンと女性ホルモンの違いが原因） Shock 2001;16: 340–43 ・人種：人口1000人当たりの死亡率は、 黒人系2.6人＞白人系1.7人 （原因は、黒人系の方が、経済状況が悪く、ワクチン未接種 の割合が多いなど。また、遺伝的素因も指摘。） JAMA 2010; 303: 2495–503 遺伝子多型 遺伝子名 遺伝子多型・人種 文献 CD14 -‐159C/T・アジア人 PLoS One 2013; 8: e71237 IL(interleukin)-‐10 -‐1082A/G・アジア人 Mol Biol Rep 2013; 40: 4327–32 TNF(tumor necrosis factor)2 –308G/A or A/A・アジア人 Crit Care Med 2010; 38: 276–82 TLR(toll-‐like receptor)4 Asp299Gly Thr399Ile・白人 Tuberculosis (Edinb) 2004; 84: 347–52 とアフリカ人 病原体 ・細菌 患者数：グラム陰性菌（62.2%）＞グラム陽性菌(46.8%) JAMA2009; 302: 2323–29 死亡リスクはグラム陰性菌で増加している。 Crit Care Med 2004; 32: 1510–26 ・Focus 死亡に関連するのは、腹腔内感染症（75%）が最も多く、尿路感 染症（26%）が最も少ない。Am J Respir Crit Care Med 2014; 189: 1204–13 ・地域差 多くの地域で原因菌について同じような分布を示すが、アフリカ はマラリアやHIV/エイズが多く、死亡するのはほとんどが幼児 である。 ヘルスケアシステム ・低所得国 ICUのベッド数が少ない。PLoS One 2015;10: e0116949 ・低中所得国 VAP(人工呼吸器関連肺炎)とCLABSI(中心静脈ライン関 連血流感染症)とCAUTI(カテーテル関連尿路感染)の割 合が高い。Am J Infect Control 2014; 42: 942–56 ・高所得国 平均寿命が高いので、敗血症の危険因子である高齢 と関連が強い。Crit Care Med 2012;40:754-‐61 化学療法や外傷治療や臓器移植などの敗血症のハイ リスクである免疫抑制患者が多い。 疫学のまとめ ・研究：死亡率は全体的に減少していると思われる が、一概に死亡率が下がった、罹患率が上がったと は言えない。 ・危険因子：年齢や人種、病原体の地域差、医療の 質などの違いにより、個々の患者で敗血症の危険 因子には違いがある。 4.Diagnosis：診断 診断のタイムスケール 血液培養 薬剤感受性試験 グラム染色 培養陽性 Lancet Infect Dis 2015;15: 589 培養結果前→PCR （ポリメラーゼ連鎖反応）法 培養陽性→MALDI-‐TOF（タンパク質マトリックス支援レーザー脱離イオン化法） ↓ これらの新しい技術により、過去10年病原菌の識別が速くなっている。 a.血液培養 ・現在も診断のゴールドスタンダードである。 ・重症敗血症と敗血症性ショックの患者で、 30～40%陽性になる。Crit Care Med 2004; 32 (suppl): S495–512 その内、検出されるまでの時間は、 24時間以内に90%、48時間後に95%、72時間後に99% である。J Clin Microbiol 1998; 36: 657–61 ・血液培養で原因菌の検知率は、 1セット65.1%、2セット80.4%、3セット95.7%である。 Clin Infect Dis 2004 ;38:1724-‐30 b.MALDI-‐TOFブルカー・ダルトニクス株式会社 ・2002年にノーベル化学賞を受賞した田中耕一さんの研究成果を発端とする タンパク質質量分析。 ・利点：利点は同定結果が速い。サンプル量が微量で良いため、多数のサンプル を一気に同定可能。 ・問題点：薬剤感受性試験が不可能。同定できない菌種がある。 b.MALDI-‐TOF 文献 血液培養数/正確に同定 した割合 主に目的とした菌 PLoS One 2009; 4: 562/76% e8041 Staphylococci J Clin Microbiol 388/90.8% 2010; 48: 1542–48 細菌とカンジダ Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1007–12 グラム陰性菌 330/85% J Clin Microbiol 61/85.2% 2012; 50: 3324–28 細菌と真菌 Clin Infect Dis 202/86.7% 2013; 56: 1101–07 グラム陰性菌 b.MALDI-‐TOF ・菌血症またはカンジダ 感染の患者501人を 介入群(256人)と 介入前(245人)で比較。 ・適切な抗菌薬を投与す るまでの期間、30日死亡 率、ICU滞在日数が減少。 Clin Infect Dis 2013; 57: 1237–45 c.PCR法 株式会社島津製作所 ・利点：病原菌識別のTurn around +me（検査依頼から結果 報告までに要する時間）を減らし、感度を高める。培養が 難しいものも診断可能。抗生剤投与された患者で有効。 ・問題点：血液サンプルが少ないと、偽陰性率が高い。 Intensive Care Med 2011; 37: 355–56 死滅した微生物を検出する可能性がある。 c.PCR法 文献 PCR法 患者 研究結果 J Clin Microbiol the LightCycler 敗血症疑いの新 感度85%・特異度 2011;49: 2252–58 SepZFast test （ロ 生児と小児803人 93.5% シュ・ダイアグノス ティックス株式会 社） PLoS One 2014; 9: Magicplex e87315 Sepsis Real-‐Zme Test (Seegene社) と SepsiTest (Molzym社) 2つ以上SIRS基準 を満たす125人の 患者 Magicplex:感度 11%・特異度96% SepsiTest:感度 37%・特異度77% （サンプル血液 1ml） J Clin Microbiol PCR/ESI-‐MS 2014; 52: 3164–74 血流感染が疑わ れる患者331人 感度83%・特異度 94% d.バイオマーカー ・現在、臨床応用されているのは、CRPとPCTのみ ・CRP 感染以外の侵襲でも上昇するので特異度が低い。 新しいバイオマーカーが必要 ・PCT(プロカルシトニン) 日本では2006年から保険適応。 SSCG2012では、PCTを用いた抗菌薬の中止を推奨。 →非感染性の炎症の際にも上昇する。 PCT値に基づく抗生剤開始判断は、ICUにおける抗菌薬消 費量を減らさない。 Crit Care Med 2012; 40: 2304–09 プロカルシトニン Lancet Infect Dis 2013; 13: 426–35 ・システマチックレビューとメタ 解析 ・30研究、患者3244人 ・1863人(57%)がSepsis、 1381人が非感染の(43%)SIRS のみ ・平均感度は77%(95%CI0.74 ～0.81) 平均特異度は79%(95%CI0.74 ～0.84) AUCは0.85(95%CI0.81～0.88) ・PCT単独での診断は推奨さ れない。 sTREM-‐1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-‐1) ICUとCCU 2009;33（7）：569～574 ・免疫グロブリンスーパーファミリーの一つ。 ・細菌や真菌の存在下で暴露された貪食細胞での 産生が増える膜蛋白。 sTREM-‐1 慈恵ICU勉強会 2014.10.14 Crit Care 2012;16:R229 CD64 免疫グロブリンFc受容体タイプ1である。 活性化型好中球で表現される。 問題点：フローサイトメトリーのために測定しにくい。 ・デザイン：前向き観察研究 ・対象：ICU入院中の18歳以上の成人 ・感度89%・特異度87% Clin Infect Dis 2014; 58: 820–29 PSP（膵石タンパク質） ・PSPは膵液や膵石に存在し、膵臓組織の損傷がない場 合でも、ストレスで誘導される。 ・方法：ICU入室後6時間以内に219人の患者から測定した。 ・感度90%・特異度83% ・PCTより敗血症の入院死亡の予測になる可能性がある。 Crit Care 2013; 17: R60 理想のバイオマーカー ・すでに170を超えるバイオマーカーの検討が行われてい るが、単独で感度・特異度90%超えるものは存在しない。 ↓ ＜現場での実用のために＞ ・迅速に結果を知ることができる ・高感度と高特異度 ・完全自動化技術 ・短いTurn-‐around +me ・ POCT(point-‐of-‐care tests)検査として利用できる ・低コスト →この研究には、マルチセンター化し、多数の患者登録が 必要と思われる。オミックス技術の進歩に期待。 診断のまとめ ・新しい技術として、 MALDI-‐TOFとPCR法があり、 実用化のために、研究が進行中。 ・PCT以外のバイオマーカーの研究も進行中。 単独で使用できる理想のバイオマーカーの誕生に 期待。 5.Therapy：治療 治療 a.抗菌薬 （併用療法・持続投与・De-‐escala+on） b.分子標的治療薬 (上皮細胞・血管内皮細胞・免疫細胞に存在する分 子をターゲットにした新薬) c.その他 （PMX-‐DHPetc.） a.抗菌薬 ・SSCG2012で、1時間以内の抗菌薬投与を推奨。 ・単剤療法：広域スペクトラムペニシリン（βラクタム 阻害剤との合剤を含む）か第3・4世代のセファロス ポリンやカルバペネムが使用される。 ・併用療法：βラクタム系とアミノグリコシド系やフル オロキノロン系や抗グラム陽性菌剤や多剤耐性グ ラム陰性菌に活性を持つ抗菌薬が使用される。 単剤療法vs併用療法 ・併用療法の方がグラム陰性菌の敗血症治療に優 れているという後ろ向き観察研究がある。 Crit Care Med 2010; 38: 1773–85 ・一方、単剤療法の方が効果が同じで、毒性が少な いというメタ解析もある。 Cochrane Database Syst Rev 2014; 1: CD003344 ・βラクタム系単剤と、βラクタム系とアミノグリコシド 系の併用を比較したシステマチックレビューを行い、 アミノグリコシド系の併用は腎傷害の発生を有意に 高める。 Database Syst Rev 2014; 1: CD003344 単剤療法vs併用療法 ・2つの大規模な多施設研究で、VAPや重症敗血症に 対し、メロペネムにフルオロキノロン系を併用する優位 性はない。 Crit Care Med 2008;36: 737–44, JAMA 2012; 307: 2390–99 ・緑膿菌は単剤療法と併用療法では、死亡率に有意差 はない。 JAMA 2012; 307: 2390–99 結論：併用療法の明らかな優位性はない。しかし、単剤 での初期治療で万が一、真の起因菌に対して抗菌域 が外れた場合、予後が著しく悪化する危険性がある。 持続投与vs間欠投与 Clin Infect Dis 2013; 56: 236–44 ・オーストラリアと香港のICU で行われた二重盲検無作 為化比較試験 ・対象：患者60人にTAZ/ PIPC,MEPM, Zcarcillin-‐ clavulanateのいずれかを投 与または投与予定 ・治療3日目と4日目のトラフ 血中濃度が緑膿菌のMICブ レイクポイント以上になる率 ↓ より大規模な研究で、持続 投与の効果を吟味する必要 がある。 De-‐escala+on Intensive Care Med 2014; 40: 32–40 ・前向き観察研究 ・ICUの712人の敗 血症患者でde-‐ escala+onした群で 90日死亡率が減少 した。 (オッズ比0.55, 95%:CI 0.34–0.87; p=0.011) ↓ 研究数が少ないこ とが問題。 b.分子標的治療薬 ・今までは、SIRS基準のため、炎症過剰状態を標的とし た治療が行われていた。しかし、最近は、早期から炎 症性・抗炎症性の両方のサイトカインが活性化されて いることが確認されている。 ↓ 炎症過剰：上皮細胞の破綻、血管内皮細胞機能障害 炎症抑制：免疫抑制細胞の活性化 ↓ PRRsは上皮細胞、血管内皮細胞、免疫細胞に存在 上皮細胞の破綻 ・腎臓の上皮細胞 はNa-‐K勾配に関係 する。 ・腸粘膜に上皮細 胞は存在し、腸機 能障害は敗血症性 ショックで共通して 起こる。 Crit Care 2014; 18: 216 上皮細胞ターゲットの新薬 IL-‐22 タイトジャンクションを促進する上 前臨床試験 皮細胞成長因子で、アポトーシス を防止 GM-‐CSF 上皮および骨髄細胞増殖因子 前臨床試験・パイロッ トスタディ IL-‐11 腸上皮細胞の上皮細胞増殖因 子 前臨床試験・パイロッ トスタディ IGF-1 腸の透過性を減少し、アポトーシ 前臨床試験 スを防止 血管内皮細胞機能障害 プロテアーゼ活性化受容体：血管内皮保護作用 切断 血管内皮細胞 Intensive Care Med 2013; 39: 1839–42 血管内皮細胞は、血管細胞の内側に位置するので、最も炎症の影響を 受けやすい。血栓形成（凝固線溶異常）・浮腫（アルブミンや免疫グロブリ ンなどの血管外漏出）が起こる。 血管内皮細胞ターゲットの新薬 トロンボモジュリン 血管内皮細胞のアポトー シスを防ぐ 第Ⅲ相試験 Selepressin V1A受容体に結合する血 管収縮剤 第Ⅱ相試験 フィブリノペプタイドBβ15-‐42 血管内皮細胞の接着分子 第Ⅱ相試験 であるＶＥ-‐カドヘリンを生 産 VEGF(血管内皮細胞増殖 ＶＥ-‐カドヘリン損失を防ぐ 早期臨床試験 因子)受容体 ペプデュシ 修飾ペプチドで、血管内 皮細胞膜を安定させる 前臨床試験・早期臨床試 験 C5a阻害薬 血管内皮細胞透過性亢進 前臨床試験・早期臨床試 とアポトーシスを防止 験 High-‐mobility group box 1 (HMGB1) ・HMGB1は、核内に存在する DNA結合蛋白であり、ネクローシ スが起きたときに放出される。 HMGB1は上皮細胞や血管内皮 細胞などのほとんど全ての細胞 で発現している。 ・ リコビナントA-‐Boxは拮抗薬とし て使用されていて、敗血症の臓 器不全を防ぎ、死亡率を下げる。 Mol Med 2003; 9: 37–45 Immunity 2014; 40: 463–75 免疫調節療法 （免疫細胞ターゲット） N Engl J Med 2010; 363: 87–89 免疫調節療法（免疫細胞ターゲット） IL-‐1受容体拮抗物質 血球貪食症候群を防 第Ⅱ相試験 ぐ IL-‐7 リンパ球増殖作用・抗 前臨床試験 アポトーシス作用 IL-‐15 リンパ球増殖作用・抗 前臨床試験 アポトーシス作用 抗PD(programmed death receptor )1抗 体 T細胞機能を抑制す る共刺激分子PD-‐1/ PD-‐Lを阻害 前臨床試験 c.その他 PMX-‐DHP 第Ⅲ相試験 Crit Care 2007; 11: R47 低用量コルチコ ステロイド β刺激薬(エスモ ロール) 経口プロテアー ゼ阻害剤 チモシンα1 第Ⅲ相試験 Crit Care Resusc 2013; 15: 83–88 第Ⅱ相試験 JAMA 2013; 310: 1683–91 第Ⅱ相試験 Sci Transl Med 2013; 5: 169ra11 第Ⅱ相試験 Crit Care 2013; 17: R8 治療のまとめ ・抗菌薬 投与方法の研究が進行中。 ・分子標的治療薬 多くが早期臨床試験や前臨床試験の段階。 ・その他 PMX-‐DHPと低用量コルチコステロイドが第Ⅲ相試験 の結果待ち。 6. Discussion：議論 過去の臨床試験 「SIRSの定義」により、早期の患者認知が広まった。し かし、炎症を標的とした100以上の臨床試験が行われ たが、新しい治療には結びついていない。 Trends Mol Med 2014; 20: 195–203 ↓ 原因 1.単なる過剰な炎症状態と考えていた。 2.マウス敗血症モデルを人に近い病態モデルと考えた。 ↓ これからの臨床試験をどうするか？ これからの臨床試験 1.介入する患者集団の特定（例えば肺炎に感染源を制限） 2. 適応研究デザイン 初のコンピューターシミレーションは第Ⅱ相試験まで行わ れた。Crit Care Med 2013;41: 1674–78 3.アウトカムの評価項目の選択 (28日死亡率+長期の生存率or人工呼吸器日数or 血液浄化療法etc.) ＊規制当局の役割も重要 FDA(米国食品医薬品局)→活性化プロテインCを認可 EMA(欧州医薬品庁)→PROWESS-SHOCK試験を行った これからの臨床試験 敗血症の不均質(heterogeneity)が新しい治療薬開発の妨げに。 ↓ 個別化医療(personalised medicine) 腫瘍では、遺伝子多型の研究結果に基づいて実際に行われて いる。（例：乳癌発症に関係する遺伝的変異を持つ→予防的乳 房切除） ↓ 特異的なバイオマーカーの存在（例：前立腺癌のＰＳＡ） ↓ 理想は、敗血症でも動物実験でバイオマーカーを用いて使用モ デルに近い患者選択を行い、新薬の効果と機序を確認した後、 人で研究する。実際は、コンピューターシミレーションなどが行わ れているのみ。 これからの診断と治療 ・診断 MALDI-‐TOFやPCR法などにより、この数年で診断の スピードが上がった。 ↓ しかし、敗血症を認知できなければ、検体は提出されない。 ↓ 敗血症の早期認知は重要！ ・治療 分子標的薬の多くは前臨床試験や第Ⅱ相試験の段階 ↓ 抗菌薬が治療の基本のまま！ 未来のために行動すべきこと ・臨床研究で使用される新しい敗血症の定義の作成 ・WHOによる国内登録簿の設立 ・現場のスタッフのトレーニングの改善 ・SSCGのような早期認知のためのキャンペーンを行う ・低所得国での対症療法の改善 未来のために行動すべきこと ・個別化医療の発展のために、臨床科学に投資を 増やす ・新薬開発のために、製薬会社や規制当局と学会 が一緒に臨床試験を行う ・敗血症の長期合併症の認知機能障害および筋力 低下の認知を増加させ、その予防と管理のための 新たな方法を開発する 7. Editorial：論説 Editorial ・敗血症の世界中の推定発症率は数千万人である。毎年 600～800万人は死亡している。また、長期合併症として、 認知機能障害や筋力低下などの頻度は高く、介護などの 財政負担になる可能性がある。 ・未来では、分子標的薬の進歩が個別化医療を実現し、 敗血症の治療を変える可能性がある。理想のバイオマー カーができれば、新しい定義ができる可能性がある。 ・現在は、輸液や昇圧剤などの全身管理と抗菌薬が、最も 信頼できる治療方法である。敗血症の早期認知が広まれ ば、アウトカムの改善と新しい治療戦略が生まれるかもし れない。 Editorial PRRs PAMP：病原体関連分子パターン DAMP：ダメージ関連分子パターン PRRs：パターン認識受容体 宿主反応 細胞と臓器レベルの異常 2015年の敗血症の Intensive Care Med 2015;41:909–911 病態生理のコンセプト ・今年、臨床研究のデータベースを基にした簡素化された 診断基準を用いて作られた新しい定義を、国際的なグ ループが公表予定。 Editorial ウガンダのICUでは、死亡率が約30～40% BMC Res Notes 2012; 5: 475 アメリカは、敗血症の死亡率は約15～30% Crit Care Med 2013;41:1167-‐74 ↓ 高所得国と低所得国では、死亡率に差がある。 例えば、アフリカと欧米では、遺伝的素因や病原体に違 いがあり、個別化医療の実現のために、今後はGlobal Burden of Diseases projectのような国際的な研究と調査 が必要である。 まとめ 定義 定義自体が重要なのではなく、現在は早期認知が重要。 未来では、理想のバイオマーカーができれば、新しい 定義ができる可能性がある。 疫学 死亡率は全体的に減少していると思われるが、 低所得国では高く、今後のリサーチには含めるべき。 敗血症の生存者では、認知機能障害や筋力低下の訴え が多く、その研究も始まっている。今後の研究結果が待た れる。 まとめ 診断 現在は、血液培養が基本。 未来では、理想のバイオマーカーなどにより新しい 診断基準が示されているかもしれない。 治療 現在は、抗菌薬が基本だが、投与方法に議論がある。 分子標的治療薬などは、臨床試験の結果待ち。 未来では、個別化医療が実現しているかもしれない。 その実現のために、国際的な調査と研究を、今後は 行う必要がある。 私見 ・理想のバイオマーカーが誕生すれば、敗血症の 定義・疫学・診断・治療の全てが変わる可能性がある。 ・現在、敗血症で研究されているバイオマーカーもそ の可能性があるが、実用化には時間がかかると思わ れる。（例として、糖尿病のHbA1cを例にすると、1968 年に発見されているが、診断基準として導入されたの は、2010年。） 私見 ・また、分子標的薬、MALDI-‐TOF、PCR法などの発展 にも期待したいが、現在の敗血症の診断と治療が すぐに大きく変わることはないと思われる。 ・実際の現場では、診断は、全身所見で何か原因 不明の異常があるときは、鑑別の1つに敗血症を考 えて、血液培養・抗菌薬投与が基本と思われる。 敗血症の認識を広めるため、皆さん、 毎年9月13日は何の日かご存じですか？ ↓ 世界敗血症の日(World Sepsis Day)