PowerPoint プレゼンテーション - Joslin Diabetes Center

近未来の糖尿病予防戦略
－先制医療
東京大学大学院 医学系研究科 糖尿病・代謝内科
門脇 孝
平成27年 7月26日 (日) 於：東京
日本糖尿病学会
ＣＯＩ開示
発表者名：門脇
孝
奨学寄付金：MSD株式会社、第一三共株式会社、ノボノルディスクファーマ株式会社、
サノフィ株式会社、武田薬品工業株式会社
寄付講座・社会連携講座：武田薬品工業株式会社、テルモ株式会社、MSD株式会社
ノボノルディスクファーマ株式会社、日本ベーリンガー株式会社
講演料： MSD株式会社、第一三共株式会社、田辺三菱製薬株式会社、
アステラス株式会社、武田薬品工業株式会社、小野薬品株式会社、
興和創薬株式会社、アストラゼネカ株式会社、大日本住友株式会社、
サノフィ株式会社、日本ベーリンガー株式会社、株式会社三和化学、
日本イーライリリー株式会社、協和発酵キリン株式会社、大正製薬株式会社
わが国の２型糖尿病急増の背景
遺伝因子
環境因子
50年で脂肪
摂取量4倍
高脂肪食・運動不足
50年で4倍
2300万人
肥満・内臓脂肪蓄積
相互作用
脂肪組織
骨格筋
肝臓
膵臓
アディポネクチン不足
インスリン抵抗性
インスリン分泌低下
（欧米人の
約２分の１）
2210万人
糖
尿
病
患
者
数
増
加
率
35
30
25
20
15
10
5
0
インスリン作用不足
35倍
680
2型糖尿病発症
1
55 60
70
80
90 2002 08
1620万人 1320
1370万人
万人
万人
880
2050万人
1100
万人
予
備
軍
万人
690
740
万人
万人
1997
2002
890
950
万人
万人
2007
2012
患
者
1
エネルギー過剰の生活習慣および超高齢化は肥満・内臓脂肪蓄積に加え
サルコペニアを増加させインスリン抵抗性を介し
2型糖尿病・各種合併症・フレイル・健康寿命短縮の原因となる
生活習慣（エネルギー過剰）
高脂肪食・運動不足
超高齢化
肥満・内臓脂肪蓄積
サルコペニア
アディポネクチン不足
アディポネクチン不足
異所性脂肪沈着
インスリン抵抗性/高インスリン血症
メタボリック
シンドローム
耐糖能異常
高脂血症
2型糖尿病
高血圧
細小血管障害
心血管腎疾患（心筋梗塞・脳卒中・CKD） ・ NASH
がん・認知症・骨粗鬆症・フレイル
希望と挑戦
日本糖尿病学会
アクションプラン2010(DREAMS)
（2010年5月27日 第53回年次学術集会（岡山） 理事長声明）
「第2次対糖尿病戦略5ヵ年計画」に基づく
日本糖尿病学会のアクションプラン2010（DREAMS）
ー今後5年間の活動目標ー
①糖尿病の早期診断・早期治療体制の構築 (Diagnosis and Care)
②研究の推進と人材の育成 (Research to Cure)
③エビデンスの構築と普及 (Evidence for Optimum Care)
④国際連携 (Alliance for Diabetes)
⑤糖尿病予防 (Mentoring Program for Prevention)
⑥糖尿病の抑制 (Stop the DM)
2
⑤糖尿病予防 (Mentoring Program for Prevention)
⑥糖尿病の抑制 (Stop the DM)
糖尿病対策推進会議
会 長
副会長
糖尿病対策推進会議
構成 日本医師会 日本糖尿病学会
日本糖尿病協会など関係団体
厚生労働省
横倉 義武 （日本医師会会長）
門脇 孝 （日本糖尿病学会理事長）
清野 裕 （日本糖尿病協会理事長）
高木 幹正 （日本歯科医師会会長）
今村 聡
（日本医師会副会長）
糖尿病対策都道府県民会議
糖尿病対策
市町村民会議
保健所
保健センター
医師
看護師
管理栄養士
など
糖尿病一次予防・糖尿病管理
１．検診受診の促進と事後指導による一次予防
２．糖尿病管理の質の向上と受療継続の推進
３．病診連携の推進
⑤糖尿病予防 (Mentoring Program for Prevention)
⑥糖尿病の抑制 (Stop the DM)
糖尿病予備群が減少
「糖尿病が強く疑われる者」、「糖尿病の可能性を否定でき
ない者」の推計人数の年次推移（20歳以上、男女計）
（万人）
厚生労働省 平成24年国民健康・栄養調査
2,500
※平成24年のみ全国補正
値。
2,210
2,050
2.000
1,620
糖尿病予備群
1,500
1,370
1,320
糖尿病有病者
1,100
890 950
1,000
690 740
880
680
500
0
H9 H14 H19 H24
糖尿病が
強く疑われる者
H9 H14 H19 H24
H9 H14 H19 H24
糖尿病の可能性を 糖尿病が強く疑われる者と
否定できない者
糖尿病の可能性を
否定できない者
讀賣新聞
2013年12月20日（金）朝刊
⑤糖尿病予防 (Mentoring Program for Prevention)
⑥糖尿病の抑制 (Stop the DM)
糖尿病性腎症により透析を導入する割合がここ数年横ばいとなった
年別透析導入患者の主要原疾患の推移
糖尿病腎症
慢性糸球体腎炎
腎硬化症
（一般社団法人 日本透析医学会 統計調査委員会）
3
4
先制医療＝個別化予防・個別化医療とは何か
疾患の進行度
正確な予知・重点介入
個別化医療
重症化阻止
病気
発
症
正確な予知
・重点介入
個別化予防
再発阻止
発症遅延
進行停止
未病
(病気の
予備群)
回復
健康
年齢
「糖尿病予防のための戦略研究」 課題3・J-DOIT3概要
対 象
高血圧または脂質代謝異常のある2型糖尿病（45-69歳）
HbA1c ≧6.9%
〔n=2542, 初発予防89%, 再発予防11%〕
1次エンドポイント
死亡、心筋梗塞、脳卒中、
冠動脈血行再建術、脳動脈血行再建術
2次エンドポイント
腎症の発症・増悪、下肢切断、網膜症の発症・増悪
試験実施期間
登録期間2.5年, 追跡期間は1次エンドポイントが250例に
達するまで（登録終了後7年と予測される）
治療目標
強化療法群 n = 1271
従来治療群 n = 1271
血糖
HbA1c < 6.2%
HbA1c < 6.9%
血圧
< 120 / 75mmHg
< 130 / 80mmHg
脂質
LDL-C < 80mg/dL
(*LDL-C < 70mg/dL)
LDL-C < 120mg/dL
(*LDL-C < 100mg/dL)
* CHDの既往
NCT00300976
5
J-DOIT3の意義と波及効果
J-DOIT3前
J-DOIT3後
強力な生活習慣への介入と
危険因子に対する統合的治療
糖尿病による
血管合併症
脳梗塞
血管合併症
の抑制
心筋梗塞
っ強力な
健康寿命
健康寿命
日常診療における糖尿病合併症
抑制に向けたエビデンス
患者QOL
患者QOL
（血糖・血圧・脂質のターゲット、
生活習慣改善・薬物治療の進め方）
医療費
医療費
多危険因子の安全な正常化が糖尿病患者の健康寿命・QOLを
どれだけ改善するか、糖尿病治療で世界初のエビデンスを創出
2型糖尿病遺伝子同定の歴史
白人で最初に同定
アジア人で最初に同定
1.40
TCF7L2
KCNQ1
1.35
odds ratio
1.30
CDKN2A-2B
1.25
(Kir6.2)
1.20
1.15
1.10
1.05
ADCY5
DGKB
PROX1
GCK
DUSP9
MTNR1B BCL11A
VEGFA CENT2D ZBED3
HHEX-IDE
DCD
MAEA
GCKR PRC1
CDC123
SLC30A8
KLF14
JAZF1
TP53INP1
GLIS3
ADAMTS9
CDKAL1
HMGA2 ZFAND6
ZFAND3
FTO
KCJN11
PPARG
ANK1
LPP
BCAR1
HNF4A
HNF1A IRS
FAF1
1
CHCHD9 TSPAN8
IGF2BP2
AP3S2 PEPD
MC4R
NOTCH2
UBE2E2
HMG20A/B
CLIP2
CETN3
MPHOSPH9
PAX4
WFS1
VPS26AFITM2-R3HDMLHNF4A
PPP2R2C
ANKRD55
C2CD4A/B
SSR1/RREB1
HNF1B
ST6GAL1 GCC1-PAX4
SLC16A13
TLE1
GPSM1
TCF2
PSMD6
ARL15
KLHDC5
GRB14
MIR129-LEP
KCNK16
ZMIZ1
POU5F1/TCF19
RASGRP1
THADA
1.00
~2003 2004
2005 2006 2007
2008 2009
2010
TMEM154
2011
2012
2013
2014
青字はアジア人で確認されたもの
6
個別化予防・医療に向けた現状・課題(missing heritability)
効果
本プロジェクトでカバーする範囲
今回の高密
度多型
GWASで
明らかにす
る範囲
50.0
・稀少 variants
・疾患に与える効果が大
効果：大
従来の
GWASで
カバーされ
てきた範囲
5.0
・多数の低頻度 variants
・疾患に対する効果が中等度
効果：中
2.0
・common variants
・疾患に対する効果が小
効果：小
1.1
0.001
非常に稀
0.005
稀
0.05
低頻度
高頻度
アレル頻度
本研究ではMissing heritabilityに切り込み、発症・重症化遺伝素因の
全体像を明らかにする
遺伝情報に基づいた疾患発症予防の実例
2型糖尿病遺伝子TCF7L2と糖尿病発症予防（米国）
生活習慣の改善による体重減少で
TCF7L2 SNPTT型を有するものでも
CC型並に糖尿病発症が抑制された
TCF7L2 SNPTT型はCC型に比べ
糖尿病発症リスクが有意に高い
積極的生活習慣改善群
（5％体重減少）
糖尿病発症率（％）
糖尿病発症率（％）
通常生活群
年
年
(NEJM 2006)
生活習慣を改善することによって遺伝子の影響を最小限に出来る
今後の展望：メタボ関連疾患の個別化予防・医療の実現へ向けて
2013
2014
2015
仮説
2016
2017
検証
実現
バイオバンクジャパン継続追跡
（例）糖尿病4万人、6年間～追跡
照らし合わせ
リスクが
顕著に上昇
網羅的同定
民族間比較
他のコホート・国際コンソーシアム
予測法開発
検証
医療への応用
10 遺伝的リスクスコアの
8 予測能が上昇する。
6
4
2
発症率
KCNQ1, CDKAL1, CDKN2B,
TCF7L2, UBE2E2, C2CD4A/B,
IGF2BP2, PPARg, HHEX,
SLC30A8, FTO, GCKR, DGKB,
MIR-LEP, SLC16A13, GPSM1
………
発症化リスク
発症関連遺伝子数が増加すると、
発症関連遺伝子
遺伝 (-)生活習慣リスク (-)
37~ 46~ 48~ 50~ 54~ 56~ 58~ 60~69
遺伝 (+)治療(-)
重症化
リスク
8
6
4
2
リスクアリルの個数
重症化率
6~1011 12 13 14 15 16 17 18 19~21
重症化関連遺伝子
………
遺伝 (+)生活習慣リスク (+)
生活習慣
改善でリスク↓
遺伝 (+)生活習慣リスク (-)
遺伝 (-)生活習慣リスク (+)
治療でリスク↓
遺伝 (+)治療(+)
遺伝 (-)治療(-)
遺伝 (-)治療(+)
6~1011 12 13 14 15 16 17 18 19~21
リスクアリルの個数
7
ゲノム情報と健診・診療情報に基づく先制医療
（個別化予防・個別化医療）
疾患の進行度
病気
正確な予知・重点介入
正確な予知・
重点介入
発症
個別化医療
重症化阻止
個別化予防
再発阻止
発症遅延
進行停止
回復
未病
(病気の
予備群)
健康
年齢
ゲノム情報
＋ 健診情報
発症リスク予測
個別化予防
発症病態予測
ゲノム情報
＋
重症化リスク予測 分子病態診断
個別化医療
効果的発症予防
毎日歩く
分子病態に合致
した薬剤選択
個別化予防
診療情報
治療効果向上
効果的血糖
コントロール
重点的
血管ドック
個別化医療
国民の健康寿命延伸
肥満と2型糖尿病における
腸内細菌叢の役割
腸内細菌叢の量と小腸、大腸の機能との関連
pH
4-5
5-6
腸の各部位の機能
十二指腸
-蛋白質
-単糖類
-短鎖脂肪酸
-免疫調整
空腸
-遊離脂肪酸
-カルシウム/ビタミンD
-ビタミン A,D,E,K
回腸
-ビタミンB12
-胆汁酸
6-7
腸内細菌の種類
Lactobacillus
Streptococcus
Enterobacteriaceae
104-107
Bacteroids
Bifidobacterium
Clostridium
大腸
-水分
-短鎖脂肪酸
量
101-103
1010-1013
Eubacterium
Ruminococcus
Diabetes Care 38:159–165, 2015
8
腸内細菌の種類とインスリン抵抗性・2型糖尿病の関連
－2型糖尿病の臨床的診断マーカーとなる可能性
2型糖尿病で増加
腸内細菌門
Firmicutes
Bacteroidetes
2型糖尿病で減少
x
x
腸内細菌種
Roseburia
Eubacterium halii
Faecalibacterium prauznitzii
Lactobacillus gasseri
Streptococcus mutans
E. coli
x
x
x
x
x
x
Diabetes Care 38:159–165, 2015
腸内細菌によって産生される短鎖脂肪酸と肥満2型糖尿病における異常
食物線維
食物線維
微生物分解
（発酵）
微生物分解
（発酵）
短鎖脂肪酸
プロピオン酸
酢酸
短鎖脂肪酸
プロピオン酸
酢酸
酪酸
腸
酪酸
GPCRシグナル HDAC抑制
腸管糖新生
腸管上皮
GPCRシグナル HDAC抑制
腸管糖新生
腸管上皮
脂肪酸酸化
脂肪酸酸化
脂肪合成
脂肪合成
全身
満腹
肝
肝
骨格筋
脂肪組織
LPS
炎症
満腹
非肥満
Lean
骨格筋
脂肪組織
LPS
炎症
肥満
Obesuty Diabetes Care
2型糖尿病
/T2DM
38:159–165, 2015
9
体重管理における3.0mgリラグルチドの効果に関する無作為化比較試験
リラグルチドの体重減少効果
正常血糖
糖尿病予備群
0
-2
体重変化 (%)
リラグルチド
リラグルチド
プラセボ
プラセボ
体重減少効果
LOCF
-4
-2.8±6.5kg
-6
-8
LOCF
-10
-8.4±7.3kg
-12
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
週
N. Engl. J. Med. 373: 11-22, 2015
糖尿病と診断されたものの割合
(%)
リラグルチド投与群では2型糖尿病発症が抑制されていた
3.0
リラグルチド
2.5
2.0
プラセボ
P<0.001
2型糖尿病発症
14
1.5
1.0
8
0.5
1
0.0
0
4
1 2
3
2
8
13
11
10
9
12
5
3
16
4
24
32
40
48
56
週
56週間における糖尿病発症者数
リラグルチド
プラセボ
1(2219) 2(2210) 3(2137) 4(2130)
1(1225) 2(1210) 3(1204) 4(1096) 5(1035) 8(984) 9(911) 10(908) 11(818) 12(817) 13(816) 14(813)
N. Engl. J. Med. 373: 11-22, 2015
10
アディポネクチン分泌低下・アディポネクチン受容体発現低下
（アディポネクチン作用低下）と病態との関連（仮説）
肥満
（Yamauchi T. & Kadowaki T.
Cell Metabolism 17:185-196, 2013）
低アディポネクチン血症
Adipo
R1
Adipo
R1
Adipo
R1
Adipo
R1
Adipo
R1
Adipo
R2
Adipo
R2
Adipo
R2
Adipo
R2
AdipoR1の発現低下 AdipoR1/2の発現低下 主にAdipoR2の発現低下
によりアディポネクチン によりアディポネクチン によってアディポネクチン
作用が低下
作用が低下
作用が低下
骨格筋 肝細胞
細胞
マクロ
ファージ
肝細胞
炎症
2型糖尿病 動脈硬化
がん細胞
脂肪肝
血管内皮
細胞
神経細胞
内皮機能低下
動脈硬化 アルツハイマー病
がん
AdipoRを標的とした経口投与可能な2型糖尿病治療薬や
カロリー制限/運動模倣薬、寿命延長薬の開発
(Nature Medicine 2001, Nature Medicine 2002, Nature 2003,
Nature Medicine 2007, Nature2010, Nature2013)
カロリー制限
運 動
AdipoR
作動薬
（経口投与可能）
アディポネクチン/AdipoR
SIRT1
SIRT1
PPAR
AMPK
PGC-1α
First in Class
寿命関連臓器
代謝関連臓器
AdipoRon
寿命延長
糖尿病・心血管病・NASH・癌の抑制
⇒Adiponectin Receptor Agonist : AdipoRon
AdipoRonはAdipoR1・R2と結合し、 AdipoR1・R2を介して
インスリン抵抗性・糖代謝・筋持久力を改善する
ミトコンドリアの量を増加
AdipoR1・AdipoR2と結合
2.0
ミトコンドリア
DNA含量 (ratio)
AdipoR2との結合
結合活性
結合活性
AdipoR1との結合
1.0
0
AdipoRon
AdipoRon
2型糖尿病モデルマウスの
インスリン抵抗性・糖代謝を改善
筋持久力
(min/time)
インスリン
抵抗性(%)
50
AdipoRon
(経口投与)
0
－
コントロール
アディポ
ネクチン
＋
－
＋
高脂肪食負荷 高脂肪食負荷
マウス R1・R2欠損マウス
AdipoRon
2型糖尿病モデルマウスの
運動耐容能（筋持久力）を改善
n.s.
*
100
**
**
**
2.0
n.s.
1.0
AdipoRon
(経口投与)
0
－
＋
－
＋
高脂肪食負荷 高脂肪食負荷
マウス R1・R2欠損マウス
(Iwabu-Okada M et al. Nature 503:493-499, 2013)
11
AdipoRonの経口投与により高カロリー・高脂肪食負荷に
よって短くなった寿命は改善した
Kaplan–Meier survival curves
1.2
生存率
1.0
健康食
0.8
高カロリー・高脂肪食+ AdipoRon
（p < 0.05）
0.6
健康食
高カロリー・高脂肪食
高カロリー・高脂肪食+ AdipoRon
0.4
0.2
高カロリー・高脂肪食（p < 0.01）
0.0
0
20
40
60
80
100
120
時間 (日)
Nature 503: 493-499, 2013
アディポネクチン受容体活性化低分子化合物
AdipoR1/R2 agonist (AdipoRon)
肝臓
脂肪酸燃焼 ↑
糖新生 ↓
脂肪肝 ↓
炎症 ↓
酸化ストレス ↓
骨格筋
脂肪細胞・マクロファージ
ミトコンドリア機能 ↑
脂肪酸燃焼 ↑
運動持久力 ↑
中性脂質含量 ↓
酸化ストレス ↓
血管内皮細胞
血管内皮機能 ↑
炎症 ↓
マクロファージ
（M1:悪玉） ↓
酸化ストレス ↓
炎症性内膜肥厚 ↓
インスリン抵抗性・糖・脂質代謝改善、炎症改善・血管内皮機能改善
寿命延長
Nature, 503, 493-499, 2013、 未発表データ
12
AdipoRの立体構造を明らかにした
AdipoR2・Fv複合体
C末端細胞外ドメイン
AdipoR2
N末端細胞内ドメイン
AdipoR2に
対する抗体の
Fv領域
2015年4月8日Nature電子版
アディポネクチン受容体活性化低分子化合物（AdipoRon）と
AdipoRの立体構造解析に基づいた化合物の最適化
ー2型糖尿病・生活習慣病分子標的薬・健康長寿薬開発に向けてー
創薬の分子標的同定
機能解析
低分子化合物同定
Proof of Concept
立体構造の解明
世界に先駆け
アディポネクチン
受容体を同定
アディポネクチン受容体を
活性化する
低分子化合物の開発
AdipoR
生活習慣病の創薬
有力ターゲットの同定
Nature2003
Nature Medicine2007
Nature2010
AdipoRon
アディポネクチン受容体の
立体構造の解析
AdipoR
立体構造決定
に成功
立体構造解析に基づく
化合物の最適化
First in Human
立体構造に基づいた
アディポネクチン受容体
アゴニストの最適化
Nature2013
Nature2015
理化学研究所 横山 茂之 先生との共同研究
生活習慣病の
分子標的薬・健康長寿薬
の開発
13
糖尿病と合併症の根治を目指して
iPS細胞（人工多能性幹細胞）を用いた再生医療
患者
遺伝子
導入
体細胞
iPS細胞
平成25年2月1日発表
iPS細胞研究新ロードマップ
臨床研究開始
網膜：平成25年
心筋：平成27-28年
神経：平成28-29年
膵β細胞
膵β細胞：平成28-29年
膵β細胞
・ iPS 細胞からの分化誘導
技術の確立【ほぼ完了】
・ モデル動物への前臨床試
験開始【開始済】
・ ヒトへの臨床研究開始
血管【５年後以降】
神経細胞
平成26年9月12日
1型糖尿病での膵臓再生、
iPS細胞初の臨床応用
糖尿病合併症での臓器
網膜 加齢黄斑変性
再生に応用可能
理研 高橋政代博士
心筋細胞
肝細胞
ノーベル賞
山中伸弥・京都大教授
拒絶のない移植
１０
14
日本糖尿病学会アクションプラン (DREAMS)により
糖尿病のControl・Careから予防・根治（Cure）の夢を実現する
個別化した
糖尿病医療・予防
（先制医療）
希望と挑戦
糖尿病の
根治医療
（再生医療）
日本糖尿病学会
アクションプラン (DREAMS)
根拠に基づく
糖尿病医療
（EBM）
DREAMSの成果を
ふまえ更なる実現を
患者の負担の
少ない安全な
糖尿病医療
15