東京大学大学院医学系研究科分子病理学 http://beta

ANNUAL REPORT 2014
Annual
Report 2014
東京大学大学院医学系研究科分子病理学
http://beta-lab.umin.ac.jp/
東大分子病理
平成26年4月∼平成27年3月
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Annual
Report 2014
_____________________________
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1
−1−
表紙　肺腺がん細胞では TTF-1 によって TGF-β 刺激前後の Smad3 結合部位と
標的遺伝子発現が変化する。
−2−
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23
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1.
Arase, M., et al. (2014) Cancer Sci. 105(8), 974-982.
2.
Miyazaki, H., et al. (2014) Cancer Sci. 105(9), 1116-1123.
3.
Isogaya, K., et al. (2014) Cell Res. 24(8), 994-1008.
4.
Itoh, F., et al. (2014) Semin. Cell Dev. Biol. 32, 98-106.
26
35
43
58
1
−3−
はじめに：個人的には慌ただしかった 2014 年について
2014 年は慌ただしい年で研究室の皆さんにもいろいろと迷惑をかけました。
昨年は STAP 細胞事件で 1 年が始まったと言っても過言ではありませんでした。
東大でも臨床研究の不正をはじめいろいろな問題が続けて起こり、医学系研究
科長としてその対応に追われた 1 年でした。
「サイエンスは楽しい」と若者に宣
伝しているのに、他のグループの論文を読んで面白いと思うよりも、ほんとかな、
と猜疑的に見ることの方が多くなったのは悲しいことでした。毎朝、新聞や雑誌
の見出しをチェックし、東大に関係した記事が載っていると分かると朝から読
まなければいけません。論文を読む元気が日に日に失せて行き、回復するのにず
いぶんと時間がかかりました。憂鬱な 1 年でした。
慌ただしい日々が続く中で、昨秋、自分が東大総長選挙で候補に残ることにな
るとは思いませんでした。まあ、最後の 10 人、あるいはその後の 5 人には残る
かもしれないくらいは思っていましたが。10〜11 月は科研費の申請書を作成す
る時期と総長選挙が重なり、いったいどうなるんだろうなあ、と思っていました
（応援してくださった方々には心より感謝しています。またこの選挙を通じて
多くの方と交遊を深めることができたのは、私にとって大きな収穫でした）。
研究不正などについて時間はかかりましたが、それぞれについて調査も終了
し、今後の対応策・改善策が作成されました。皆さんにはピンと来ないかもしれ
ませんが、毎年 4 月 1 日は大学人にとっては正月のようなものです。2 月頃か
ら、1 年の仕事の取りまとめを開始しますが、3 月 31 日を無事に乗り越えて新
たな 1 年を迎えることができるか、私個人は毎年どきどきしながらこの時期を
過ごしています。今年は例年になくいろいろな事件がありましたが何とか無事
に 4 月 1 日を迎えることができ、個人的には安堵しつつ、新たな出発に向けて
気持ちを新たにしているところです。
あらためて「サイエンスは楽しい」
いろいろと慌ただしかった 2014 年度でしたが、そうした中でもあらためて「サ
イエンスは楽しい」と感じることがいくつもあったことが救いでした。
研究面で最も印象深かったのは、次世代シーケンサーを使った実験結果を見
ているうちに、かつて自分が疑問に思っていたことに対する答えが見つかった
り、長年信じていた固定観念から急に解き放されたりしたことです。PAI-1 の転
写調節に Smad が重要であることは多くのグループによって古くから報告され
ている事実ですが、発表された論文を見比べると PAI-1 プロモーターでの Smad2
や Smad3（Smad2/3）の結合部位は論文によって結構違います。○○グループの
論文は間違っているんじゃないか、などと互いに批判したりもされてきました
が、Smad2/3 の抗体を使って ChIP-sequencing を行ってみると、全部で 7 カ所に
わたって Smad2/3 が PAI-1 遺伝子の周辺領域に結合していることが明らかとな
り、実は皆が正しかったことが分かりました。また Smad2/3 は Smad4 と結合し
て初めて転写調節ができるのであり、Smad4 なしでは Smad シグナルは伝達され
2
−4−
ないという固定観念が私には長い間ありましたが、膵臓がんなどで正常の Smad4
の発現がなくなっても TGF-β シグナルが一部伝達されることからそのメカニズ
ムが分からずにいました。しかし、磯谷さんの実験で Smad2/3 と転写因子 TTF1 が直接結合すると、Smad4 なしでも一部の標的遺伝子の転写調節が行われるこ
とが分かり、個人的には「目からうろこ」といったところです。
学会で発表するといろいろな質問を受けます。それが楽しくもあり、研究の原
動力ともなります。昔よく聞かれたのは、TGF-β は強力な増殖抑制因子であると
いうが、ではなぜ TGF-β は最初に「transforming growth factor」と名付けられたの
か、というものでした。自分自身でなんと答えていたかよく覚えていませんが、
1994 年に Derynck らが TGF-β による EMT の誘導を発表し（Miettinen et al. J Cell
Biol. 1994）、今は EMT が TGF-β の transformation 促進作用の重要な要因である
と言えます。TGF-β による EMT 誘導が明らかになったあとでよく受ける質問は、
TGF-β による増殖抑制作用が EMT 誘導作用に切り替わるスイッチは何か、とい
うものですが、次世代シーケンサーの出現のおかげで、その答えはもうすぐはっ
きりしてくることと思います。また、最近では TGF-β に対する薬剤はできるの
か、という質問が最も多いですが、おそらく近い将来に TGF-β のシグナルを調
節する薬剤が出現するでしょう。
医学系研究科長になって生命科学系以外の研究者の方々と話をする機会が増
えました。
「ある種の条件に特異的な現象」というのは生命科学の分野ではしば
しば見られますが、物理や化学が専門の方にはなかなか理解できないと言われ
ることがよくあります。しかし、生命というのは複雑で不思議なものであり、
我々が知っていることはほんのわずかにすぎないのです。生命科学が進歩する
ことでこれまで不思議に思っていたことが次々と解き明かされていることはサ
イエンスの醍醐味とも言えるのではないでしょうか。
論文の被引用回数とノーベルプライズダイアログ
2013 年の Annual Report にも書き
ましたが、自分の論文の引用回数を
調べてみたところ思った以上に引用
されていることを知り、びっくりし
ました。2014 年はどうなるかと思い
ましたが、何とか年間 2000 回以上引
用されました。総引用回数も 4 万回
を超え、h-index は 103 となりました
（2013 年の Annual Report で h-index
は 108 と書きましたが、宮澤先生に
被 引 用 回 数 の チ ェ ッ ク は ”Web of
Science”の”Core Collection”で計算す
るのが適切と聞きましたので、Core Collection のデータに修正させていただきま
す）。2000 年より以前の論文が現在も結構引用されており、一緒に研究してくだ
3
−5−
さった皆さんの成果が引き継がれて、継続的に引用されているのだと思います。
面白いのは Nature や Cell に発表した論文ばかりでなく、EMBO J や JBC などに
出した論文が現在も結構引用されていることです。最近発表した総説でも Genes
to Cells（2002 年）や Journal of Biochemistry（2010 年）に出した論文が Nature
Reviews Cancer の総説（2010 年）と同じくらい引用されています。月並みな言い
方になりますが、自分を信じていい仕事をするのが一番大切ということでしょ
うか。
2015 年 3 月 1 日には日本学術振興会とスウェーデンノーベル財団の主催で、
ノーベルプライズダイアログ東京 2015 が開催されました。ノーベル賞受賞者が
国内外から 7 人集まり、今回は生命科学、特にゲノム科学を中心に議論（ダイア
ログ）をするというものでしたが、私も混じって議論に参加させてもらいました。
面白かったです。読売新聞の英語版 The Japan News には私の写真も掲載されま
した。東大で不祥事が続いた時には私はマスコミ嫌い（？）と書かれたこともあ
りましたが、この時ばかりは新聞に大きく写真が（カラーで）出てしまいました。
なおノーベルプライズダイアログ東京 2015 に先立ち、2014 年 9 月にはノーベ
ルダイアログ at UTokyo を東大で開催させていただきました。微生物学の畠山昌
則先生のおかげでオーストラリアから Barry Marshall 博士に来日していただき、
ノーベル賞受賞者と気さくに話せた楽しい一日でした。
終わりに
2014 年（平成 26 年）度までで、私がいただいていた大きな研究費が二つ終了
しました。一つは新学術領域研究「がん微小環境ネットワークの統合的研究」で
あり、もう一つは先端研究拠点事業「TGF-β ファミリーシグナル国際共同研究拠
点」です。どちらも多くの方に支援をいただき、関係の皆様に感謝しています。
新学術領域では研究が進むうちにがん微小環境の分野が当初の予想以上に広
がり、新学術領域というグループだけではカバーしきれないほどになったこと
を痛感しました。2015 年度にはこれまでの 5 年間のとりまとめを行いますが、
この分野がさらに発展し、有効ながん分子標的治療薬が開発されることを願っ
ています。
先端研究拠点事業ではスウェーデン、オランダの友人たちとの交流をさらに
深めることができ、またこれまで東京大学のグループが日本側での交流の拠点
でしたが、本事業によって愛媛や筑波など国内各地にも交流が広がり、大きな発
展を見ることができたと自負しています。関連した事柄として、スウェーデンの
Heldin 先生がノーベル財団の chairman として 9 月には東大で（ノーベルダイア
ログ at UTokyo）、2015 年 1 月には筑波で、ノーベル賞に関する講演をして下さ
いました。Heldin 先生のインタビューは読売新聞などマスコミにも紹介され、本
事業から派生したできごととして 2014 年度の明るい話題の一つでした。
2015 年 3 月はこれらのプロジェクトが終了することもあって多くの方が研究
室を離れ、新たな環境で仕事をすることになりました。2014 年はいろいろなこ
とがあって、研究室に新人をリクルートする活動が遅れてしまい、現在の分子病
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−6−
理は人が少なくなってやや寂しい状況であることは否めませんが、今後新たな
仲間を迎えて研究を進めて行きたいと思っています。幸い、現在のメンバーは皆
さん研究に熱心で、昼夜を問わず研究室は活気にあふれていますので、今後もあ
っと驚くような面白い成果が出ることを期待しています。
2015 年 5 月 宮園 浩平
5
−7−
スタッフから
鯉沼 代造
私たちが日常行っているウェスタンブロッティングや RT-PCR 実験に対する
世間のイメージは、昨今続く研究不正の中で地に落ちた印象です。かつてどこか
でバンド生物学などと十把一絡げに揶揄された際には、随分乱暴な物言いをす
るものだと、口惜しい思いをしたのですが、こんな有様では仕方ないですね。た
だウェスタンブロッティング実験を半ば専業にしてきたような私たちは、検出
されたバンドの特異性に意を払います。巷の論文データの再現性の低さを憂え
る上述の先生は別としても、ウェスタンブロッティングのデータを軽視する方
ほど、いい加減な実験をするのではないでしょうか。何々抗体と銘打った試薬を
購入して、想定される分子量にバンドが出ればその特異性など、もはや追求しな
いのでは?試薬を提供する営利企業の側にも問題があります。今や代表的な TGFβ シグナルの阻害剤になってしまった SB431542 をはじめとして、特異性の問題
は知っての通りです。その点がしっかり記載されていないので、多くの論文が誤
った結論に至っている気がします。
さて、平成２６年度は新天地に異動される方が多くいらっしゃいました。皆様、
どうぞご活躍を！グループの人数は減りましたが幸い、少しリハビリをして自
らの実験の勘も取り戻せましたので、がんばっていきたいと思います。どうぞ宜
しくお願いいたします。
江幡 正悟
5 月よりリーディング大学院でのポジションに就かせていただきました。日常
業務のエフォート配分が大きく変わりましたが、これからも頑張りますので、ど
うぞよろしくお願いいたします。リーディング大学院のプログラムは、国際性な
ど広い視野をもち、リーダーシップを発揮できるような人材を育成することが
目的です。将来、実際にリーダー的な役回りをする人は限られているのかもしれ
ませんが、海外を含めた学内外での実習や講義などは、いろいろな側面で必ず役
に立つプログラムかと思います。なぜか自分のグループにはリーディング大学
院の学生さんが多いのですが、うまく活用され、自身の糧とされてください。グ
ループを振り返りますと、昨年度は新メンバーを迎えることなく、研究を行いま
した。個々のメンバーとは定期的にディスカッションを行っていますが、皆さん
には朝の早い時間にお付き合いいただき、申し訳ありません。毎回結果を拝見す
るのを楽しみにしています。林さんは、スキルス胃癌細胞の分化と抗癌剤耐性と
の関連についての研究を継続していただきました。残念ながら在籍中に文献化
するには至りませんでしたが、大変重要な研究内容かと思いますので、必ず論文
報告ができるよう願っております。これまで、グループや研究室で、いろいろと
模範となっていただき、有難うございました。分子病理のみならず、癌研生化学
部の同志としても、林さんには特別な思いがありますが、ますますご活躍される
ことを祈っております。村井さんは、小細胞肺癌の研究を継続してもらいました
6
−8−
が、単なる分子メカニズムにとどまらない、素晴らしい成果を残していただきま
した。もちろん学位審査も問題なく終わり、現在は原著論文を投稿しています。
研究の中で受容体の発現低下にエピゲノムが関わっていることを明らかにして
いただきましたが、グループでの研究展開に新しい風を吹き込んでくれたよう
に感じています。村井さんにも、ここには書ききれないほどの思い出があります
が、卒業されてもどうか身体に気をつけて頑張ってください。高橋さんは、次世
代シーケンサーを用いて、悪性度の高い膵癌細胞の遺伝子発現の網羅的解析な
どを行いました。自分も近い経験があるのでわかりますが、高転移株を樹立し、
その性質を調べるというのは、時間と労力を要する大変な作業です。高橋さんは
これを確実にこなし、現在は大変興味深い結果を出してくれています。是非とも
継続して頑張っていただき、早く論文にしましょう。横山さんは一貫して、大腸
癌の進展における BMP の役割に関する研究を行っています。昨年度も文字通り
にコンスタントに実験を継続していただき、こちらも単なる分子メカニズムに
とどまらない大きな仕事になってきたと思います。本年度は分子病理での最後
の一年になりますが、どうか頑張ってください。田口さんには腎癌細胞の研究を
始めていただきました。これまで分子病理ではいろいろな癌を対象にした研究
をすすめてまいりましたが、腎癌に関しては全く手を付けておりません。田口さ
んには是非とも興味深い結果を出し、先駆者になっていただきたいと思い、今後
のさらなる成果に期待します。西田さんにも腎癌の研究に従事してもらってい
ます。まだ学年が早いながらも、独自のアイデアで III 型受容体に焦点をあてる
など、よく考えて研究をすすめています。昨年度は修士論文の作成を指導させて
いただきましたが、データをよく整理し、わかりやすく説明する能力にも長けて
いるように感じました。本年度は海外短期留学などが待っていますが、どうかい
い経験をされてきてください。
岩田 要
おにぎりを握るように、使用済のアルミホイルを両手で丸めることは日常的
に何気なく行う動作だが、先日うっかりしてサンプリングに使った尖刃のメス
刃が紛れていることに気づかないまま強く握ってしまった。それからというも
の、アルミホイルを丸める時には、つい気後れしてしまう。大人になるとこの手
の失敗はあまりしないが、大人が思いもしないような怪我や失敗が子供にとっ
ては日常茶飯だ。そして見方によっては、失敗が回避されるような思考パターン
を潜在意識のレベルで塗り重ねてゆくことこそが、子供から大人への成熟過程
であるとも言えるだろう。しかしその過程で、気付かないままに行動が抑制的に
なっている可能性もあるのだとしたら、成熟することの負の側面についても十
分に自覚している必要があるだろう。
* * *
脳腫瘍について研究を続けています。古室さんは膠芽腫の悪性化に関わる因
子についてデータをきれいにまとめて投稿準備中です。来年度より近畿大学医
学部に転出になりますが、長きにわたりラボを支えてくださりありがとうござ
7
−9−
いました。最終学年を迎えた坂井さんは腫瘍血管の漏出性に関わる因子という
視点で博士論文をまとめ、晴れて学位取得されました。日の目を見なかったテー
マもありましたが、くじけず研究を遂行していただき感謝しています。Erna と
田邉さんは昨年度に引き続き膠芽腫における BMP の下流因子について検討を進
めています。Erna はマウス頭蓋内移植にもすっかり慣れ in vitro, in vivo 両
面から精力的に実験をしてくれています。田邉さんも in vitro のクリアなデー
タをもとに修士論文をまとめました。今後行う in vivo の検討がうまくリンク
することを期待しています。私自身は、血液脳関門の安定性について若干の知見
を得ました。これがどこまで一般性を持つのかに興味をもっています。
アルミホイルを無邪気に握れなくなっても大したことではないですが、研究
の上ではたとえ失敗をくりかえしても萎縮することなく、子供のような柔軟さ
をたえず持ち合わせていたいものです。
8
− 10 −
メンバー
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宮園
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鯉沼
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江幡
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岩田
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浩平
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代造
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正悟
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森下
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結城
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福山
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圭子
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千代実
Kohei Miyazono, M.D., D.M.S. KH
Kohei Koinuma,
Miyazono,M.D.,
M.D.,Ph.D.
D.M.S. KH
教授
Daizo
Daizo Koinuma,
M.D.,
Ph.D. /2‡c;
准教授
Shogo
Ehata, M.D.,
Ph.D.
Shogo Ehata,
リーディング大学院特任講師
Caname
Iwata,M.D.,
M.D.,Ph.D.
Ph.D.
K
Caname Iwata, M.D., Ph.D.
助教
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技術専門員
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学術支援職員
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研究補助員
Yasuyuki Morishita
Yasuyuki
Morishita
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Yuki
Keiko Yuki
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熊谷いづみ
Izumi Tomonaga
Kumagai
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松下 ‰1
順子 Junko
Junko Matsushita
Matsushita
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秘書（事務補佐員）
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秘書（事務補佐員）
（H27.1~）
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y&ŽH27.1~
古室 Ms
暁義 Akiyoshi
Akiyoshi Komuro,
Komuro, Ph.D.
Ph.D.
特任研究員（~H27.3）
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水谷アンナ Anna
Anna Mizutani,
Mizutani, Ph.D.
Ph.D.
特任研究員（~H26.12）
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ckp&Ž~H26.12
磯谷 N
一暢 Kazunobu
Kazunobu Isogaya,
Isogaya, M.D.,
M.D., Ph.D.
Ph.D. ckp&Ž~H26.6
特任研究員（~H26.6）
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→特任助教（~H27.3）
cKŽ~H27.3
林 je
真琴 Makoto
Makoto Hayashi,
Hayashi, Ph.D.
Ph.D.
特任研究員（~H26.9）
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ckp&Ž~H26.9
Erna Raja
Raja Erna
Erna Raja,
Raja, Ph.D.
Ph.D.
特任研究員
Erna
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荒瀬 Œ#
麻友 Mayu
Mayu Arase,
特任研究員（~H27.3）
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Arase, Ph.D.
Ph.D.
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（学術振興会研究員）
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坂井 D
慧 Satoshi
Satoshi Sakai,
Sakai, D.V.M.
D.V.M.
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大学院生（博士課程 D4
D4）
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（学術振興会研究員）
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村井 L@
文彦 Fumihiko
Fumihiko Murai
Murai
大学院生（博士課程 D4
D4）
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桂 A3
彰宏
Akihiro Katsura,
Katsura, M.D.
M.D.
大学院生（博士課程 D3
D3）
V
Akihiro
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櫻井 t
翼
Tsubasa Sakurai
大学院生（博士課程 D3
D3）
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Tsubasa
Sakurai
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高橋 Bg
恵生
Kei Takahashi
Takahashi
大学院生（博士課程 D3
D3）
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Kei
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（学術振興会研究員、リーディング
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大学院研究員）
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横山 ˆ„
雄一郎 Yuichiro
Yuichiro Yokoyama,
大学院生（博士課程 D3
D3）
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Yokoyama, M.D.
M.D.
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田口 f0
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Luna Taguchi
Taguchi
大学院生（博士課程 D2
D2）
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Luna
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（学術振興会研究員、リーディング
Ž2xGvkp&
大学院研究員）
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川﨑 .4
夏実
Natsumi Kawasaki
Kawasaki
大学院生（博士課程 D1
D1）
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Natsumi
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（リーディング大学院研究員）
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田邉 ~
諒 Ryo
Ryo Tanabe
大学院生（修士課程 M2
M2）
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Jun Nishida
Nishida
大学院生（修士課程 M2
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9
※
（リーディング大学院研究員）
上記の職、学年は平成 27 年 3 月末現在を基準に記載
新メンバー
松下
順子
Junko Matsushita
秘書（事務補佐員）（H27.1~）
新メンバーからの挨拶（平成 26 年 5 月以降）
松下 順子
私は電機メーカーの総務関連業務に延べ 20 年間従事し、その後国立大学で研
究協力の事務に３年間携わってまいりました。
この度ご縁があって 2015 年 1 月より分子病理学教室の事務補佐員としてお世話
になることになりました。これまでの経験を生かし皆様のお役にたてるよう努
力してまいりますので、ご指導ご鞭撻の程、よろしくお願いいたします。
10
− 12 −
(April 2014~ March 2015)
Original Research Articles
1.
Tanaka, M., Suzuki, H.I., Shibahara, J., Kunita, A., Isagawa, T., Yoshimi,
A., Kurokawa, M., Miyazono, K., Aburatani, H., Ishikawa, S., and
Fukayama, M. (2014) EVI1 oncogene promotes KRAS pathway through
suppression of microRNA-96 in pancreatic carcinogenesis. Oncogene 33(19),
2454-2463.
2.
Arase, M., Horiguchi, K., Ehata, S., Morikawa, M., Tsutsumi, S., Aburatani,
H., Miyazono, K., and Koinuma, D. (2014) Transforming growth
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JygMC(A) cells. Cancer Science 105(8), 974-982.
3.
Miyazaki, H., Yoshimatsu, Y., Akatsu, Y., Mishima, K., Fukayama, M.,
Watabe, T., and Miyazono, K. (2014) Expression of platelet-derived growth
factor receptor ! is maintained by Prox1 in lymphatic endothelial cells and is
required for tumor lymphangiogenesis. Cancer Science 105(9), 1116-1123.
4.
Isogaya, K., Koinuma, D., Tsutsumi, S., Saito, R.A., Miyazawa, K.,
Aburatani, H., and Miyazono, K. (2014) A Smad3 and TTF-1/NKX2-1
complex regulates Smad4-independent gene expression. Cell Research 24(8),
994-1008.
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Sun, B., Kawahara, M., Ehata, S., and Nagamune, T. (2014) AAG8 promotes
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6.
Lou, C., Takahashi, K., Irimura, T., Saiki, I., and Hayakawa, Y. (2014)
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Original Research Articles (in press/published after April 2015)
1.
Hoshino, Y., Nishida, J., Katsuno, Y., Koinuma, D., Aoki, T., Kokudo, N.,
Miyazono, K., and Ehata, S. (2015) Smad4 decreases the population of
pancreatic cancer-initiating cells through transcriptional repression of
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− 13 −
2.
3.
4.
5.
Saito, T., Kurashige, J., Nambara, S., Komatsu, H., Hirata, H., Ueda, M.,
Sakimura, S., Uchi, R., Takano, Y., Shinden, Y., Iguchi, T., Eguchi, H.,
Ehata, S., Murakami, K., Sugimachi, K., and Mimori, K. (2015) A long
non-coding RNA activated by TGF-" is an independent prognostic marker of
gastric cancer. Annals of Surgical Oncology in press.
Mizutani, A., Koinuma, D., Seimiya, H., and Miyazono, K. (2015) The
Arkadia-ESRP2 axis suppresses tumor progression: Analyses in clear cell
renal cell carcinoma. Oncogene in press.
Takahashi, K., Nagai, N., Ogura, K., Tsuneyama, K., Saiki, I., Irimura, T.,
and Hayakawa, Y. (2015) Mammary tissue microenvironment determines T
cell-dependent breast cancer-associated inflammation. Cancer Science in
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Suzuki, H.I., Katsura, A., Yasuda, T., Ueno, T., Mano, H., Sugimoto, K.,
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mammalian Argonautes. Nature Structural and Molecular Biology in press.
Review Articles (in press/published after April 2015)
1.
Suzuki, H.I., Katsura, A., Matsuyama, H., and Miyazono, K. (2015)
MicroRNA regulons in tumor microenvironment. Oncogene in press.
2014 4 2015 3 1.
2.
đ¾RĂĔ2013ĕTGF-! <"?BF!’äî. ¸JR!ÎÖß
Update !xÓÌƁ Á¬^½æçČ g‰y (2013  10 «2013
“öă)
…rÀEÒZĖĐ[U‘ĖWÿÚóĖ~‹¹UĖÕĆìMEçČ (2015) ƒďe{b !–ˆËz´Ñ½Ï (vol 33, no.5, 2015  3 «)
2015 4 1.
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− 14 −
平成 26 年度学位修了者
○
博士課程
村井 文彦
「小細胞肺がんにおける TGF-シグナルの機能解析」
宮園研究室の皆さま 4 年間大変お世話になりました．宮園先生や江幡先生を
はじめ多くの方々に支えられこれまでの研究成果を出すことができました．
ChIP-seq では鯉沼先生に，免疫組織化学染色や免疫蛍光染色では森下さんにご
援助頂きました．また，結城さんには大腸菌プレート作成など実験のご援助を頂
きました．私は小細胞肺がん (Small cell lung cancer; SCLC)と TGF-シグナルの
機能解析から，SCLC の進展に重要と考えられる新規標的分子を同定致しました．
これらの分子に対する阻害剤が将来的に SCLC の治療に適用され，SCLC の予後
を改善できればと思っている所存です．この SCLC に関する研究を通じて in vitro
と in vivo の両面において様々な実験手法を習得することができ，これらの実験
手法を組合わせることで新たな実験手法の構築を行い，がん研究だけではなく
様々な医学生物学分野の発展に寄与していきたいと考えております．今後は
Ph.D.として研究活動を行えるようにすることを目標に職務を遂行していきたい
と思っております．今後ともどうか宜しくお願い申し上げます．
坂井 慧
「腫瘍血管の透過性を規定する因子についての研究」
2011 年 4 月から 4 年間にわたって博士課程に在籍させていただきました。在
籍中は宮園浩平先生、狩野光伸先生（現岡山大学教授）、岩田要先生をはじめ多
くの方々のお世話になり、2015 年 3 月に学位を取得することができました。厚
く御礼申し上げます。
私は獣医学部に所属していた時に植物由来化合物の血管内皮細胞に対する抗
炎症作用について研究しており、成果を原著論文としてまとめる過程で腫瘍治
療の標的としての血管に興味を持ちました。そして当時、宮園研究室において狩
野先生が血管構築制御を通じて抗癌剤送達性向上を目指していらっしゃること
を知り、宮園研究室に所属させていただくに至りました。
研究室においてはいくつかのテーマに取り組みましたが、多くの困難にもぶ
つかりました。たとえば、学位論文（2 章構成）の第 1 章になった腫瘍間質と高
分子薬剤の腫瘍内分布に関するテーマには長く取り組んでおり、思い入れも強
かったのですが、結果が思うように出ず、一時期は中断していました。また、第
2 章である podoplanin と脳血管の漏出性に関するテーマを本格的に始めたのは
最終学年に入ってからであり、岩田先生の多大なるご支援を得ながら学位論文
の提出にこぎつけるまで常に時間の制約を意識しなければなりませんでした。
これ以外にも、残念ながら途中で中断しなければならなかったテーマがいくつ
かあります。しかし、このような失敗を含め、宮園研での 4 年間の研究活動から
13
− 15 −
得た経験はかけがえのないものであり、今後のキャリアに活きてくると確信し
ています。
学位所得後は製薬企業の研究職として、今までとは異なる視点から研究活動
を展開することになります。宮園研究室で学んだことや身につけたことを活か
しながら新たな分野に挑戦してゆこうと考えております。皆様の今後のますま
すのご活躍を祈念しております。
○
修士課程
田邉 諒
「脳腫瘍幹細胞を治療標的とした BMP による分化誘導メカニズムの解析」
2013 年度から岩田グループでお世話になっております。これまでに脳腫瘍を
扱ったことがなく、力不足な面が多々ありましたが、無事に学位を取得するこ
とができました。さらには学会で研究成果を発表する機会までいただき光栄に
存じます。宮園先生をはじめ、先生方の多大なる御指導に厚く感謝申し上げま
す。博士課程への進学を決めており御迷惑をおかけすることになりますが、何
卒、よろしくお願い致します。
西田 純
「腎癌幹細胞における TGF-の機能解析」
平成 27 年 3 月に無事修士課程を修了致しました。お蔭さまでこの 2 年間は、
研究のみに没頭できる毎日でした。宮園先生、江幡先生をはじめとする先生方の
多大なるご指導に感謝申し上げます。また、日々アドバイスやディスカッション
に時間を割いてくださった先輩方には感謝してもしきれません。4 月からは引き
続き博士課程の学生としてお世話になっております。今後はより広い視野を持
てるよう努めたいと思います。皆様どうぞよろしくお願い申し上げます。
14
− 16 −
学会発表
● 国際学会および集会
The 18th International Vascular Biology Meeting (Kyoto, Japan) 2014 年 4 月 14 日
～17 日
○ Yoshimatsu Y, Lee YG, Akatsu Y, Taguchi L, Suzuki HI, Cunha SI, Suzuki Y,
Yamazaki T, Katsura A, Morishita Y, Oh SP, Zimmers TA, Lee SJ, Pietras K, Koh
GY, Watabe T, Miyazono K. BMP-9/ALK-1 signals negatively regulate the
formation of lymphatic vessels in development and cancer progression by
downregulating Prox1 expression (Poster)
TGF-β Meeting in Leiden (Leiden, The Neitherlands) 2014 年 5 月 8 日〜10 日
○ Mizutani A. Arkadia modulates the activity of epithelial splicing regulatory protein
2 (ESRP2) (Oral)
○ Yokoyama Y. Autocrine BMP-4 protects colorectal cancer cells from apoptosis
(Oral)
○ Takahashi K. Application of orthotopic injection model of pancreatic cancer with in
vivo bioluminescence imaging (Poster)
○ Sakurai T. Loss of RBM47 enhances metabolism and tumor growth in lung
adenocarcinoma cells (Oral)
○ Kawasaki N. Regulation of mTORC1 signaling by a novel Smad3 target gene (Oral)
Seminar at the Life Sciences Institute, Zhejiang University (Hangzhou, China) 2014
年 6 月 19 日
○ Miyazono K. TGF-β signaling in regulation of EMT (Lecture)
10th International BMP Conference (Berlin, Germany) 2014年9月16日～20日
○ Miyazono K. Functional analysis of BMPs in colorectal cancer (Oral)
○ Raja E. BMP receptor ALK2-PTCH1-DLX2 axis inhibits glioblastoma (Oral)
○
Tanabe R, Komuro A, Sakai S, Raja E, Iwata C, Miyazono K. Identification of genes
involved in BMP-induced differentiation in glioma-initiating cells (Poster)
The 12th RCGM International Symposium of Academic Frontier (Saitama , Japan)
2014 年 10 月 31〜11 月 1 日
○
Miyazono K. TGF-β family signaling in regulation of cancer (Special Lecture)
Seminar at the University of Chicago, Medicine and Biological Sciences (Chicago,
15
− 17 −
involved in BMP-induced differentiation in glioma-initiating cells (Poster)
The 12th RCGM International Symposium of Academic Frontier (Saitama , Japan)
2014 年 10 月 31〜11 月 1 日
○
Miyazono K. TGF-β family signaling in regulation of cancer (Special Lecture)
Seminar at the University of Chicago, Medicine and Biological Sciences (Chicago,
U.S.A.) 2014 年 11 月 14 日
○ Miyazono K. TGF-β family signaling 15
in regulation of cancer (Lecture)
Joint International Symposium on TGF-β Family and Cancer : Signal Network in
Tumor Microenvironment (Tsukuba , Japan) 2015 年 1 月 12〜13 日
○ Koinuma D. Identification of Smad regulatory factors through integrated analysis of
ChIP-seq data
(Symposium)
○ Hayashi M, Ehata S, Katsuno Y, Miyazono K. ALDH1 contributes to acquisition of
resistance to paclitaxel in gastric cancer cells (Poster)
○
Murai F, Ehata S, Koinuma D, Ushiku A, Fukayama M, Miyazono K. Functional
analysis of transforming growth factor (TGF)-β signal in small cell lung cancer
(Poster)
○ Yokoyama Y, Ehata S, Miyazono K. Autocrine BMP-4 protects colorectal cancer
cells from apoptosis through down-regulation of Bim (Poster)
○ Raja E, Komuro A, Tanabe R, Sakai S, Iwata C, Miyazono K. BMP receptor ALK2PTCH1-DLX2 axis inhibits glioblastoma (Poster)
○ Sakurai T, Koinuma D, Isogaya K, Sakai S, Morikawa M, Morishita Y, Ehata S,
Miyazono K. RBM47 inhibits Nrf2 activity to suppress tumour growth in lung
adenocarcinoma (Poster)
○
○
○
○
○
Nishida J, Ehata S, Miyazono K. Functional analysis of TGF-β and renal cancerinitiating cells (Poster)
Tanabe R, Komuro A, Sakai S, Raja E, Iwata C, Miyazono K. Identification of genes
involved in BMP-induced differentiation of glioma-initiating cells (Poster)
Taguchi L, Ehata S, Miyazono K. Roles of TGF-β signal in renal cancer cells (Poster)
Isogaya K, Koinuma D, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono K. Regulatory
mechanism of Smad3 target genes expression by FoxA1/2 in lung adenocarcinoma
cell lines (Poster)
Katsura A, Suzuki HI, Sugimoto K, Miyazono K. The role of TGF-β signaling in
extracellular miRNA secretion and cell-to-cell communication (Poster)
○
Arase M, Koinuma D, Isogaya K, Mizutani A, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono
K. FAIRE-seq analysis of TGF-β-induced EMT in mouse mammary gland epithelial
cells (Poster)
○ Yoshimatsu Y, Miyazaki H, Akatsu Y, Mishima K, Fukayama M, Watabe T,
Miyazono K. Prox1 controls platelet-derived growth factor signals during tumor
lymphangiogenesis (Poster)
○ Iwata C, Sakai S, Komuro A, Raja E, Tanabe R, Fujita N, Miyazono K.
16
− 18 −
○
Arase M, Koinuma D, Isogaya K, Mizutani A, Tsutsumi S, Aburatani H, Miyazono
K. FAIRE-seq analysis of TGF-β-induced EMT in mouse mammary gland epithelial
cells (Poster)
○ Yoshimatsu Y, Miyazaki H, Akatsu Y, Mishima K, Fukayama M, Watabe T,
Miyazono K. Prox1 controls platelet-derived growth factor signals during tumor
lymphangiogenesis (Poster)
○ Iwata C, Sakai S, Komuro A, Raja E, Tanabe R, Fujita N, Miyazono K.
Podoplanin/aggrus maintains vascular integrity in the brain (Poster)
○ Takahashi K, Ehata S, Koinuma D, Miyazono K. Analysis of pancreatic
16
microenvironment with an orthotopic model and in vivo bioluminecence imaging
(Poster)
○ Komuro A, Iwata C, Soda M, Isogaya K, Ino Y, Todo T, Aburatani H, Natsume A,
Mukasa A, Saito N, Mano H, Miyazono K, Koinuma D. Identification of a novel
fusion gene, HMGA2-EGFR in glioblastoma (Poster)
The University of Tokyo-Taipei Medical University Joint Symposium (Taipei,
Taiwan) 2015 年 2 月 10 日
○ Miyazono K. TGF-β signaling in regulation of cancer (Keynote Lecture)
● 国内学会および集会
The 22nd Annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine
Organization (Kyoto) 2014 年 4 月 16〜17 日
○ Yoshimatsu Y, Lee YG, Akatsu Y, Taguchi L, Suzuki HI, Cunha SI, Suzuki Y,
Yamazaki T, Katsura A, Morishita Y, Oh SP, Zimmers TA, Lee SJ, Pietras K, Koh
GY, Watabe T, Miyazono K. BMP-9/ALK-1 signals negatively regulate the
formation of lymphatic vessels in development and cancer progression by
downregulating Prox1 expression (YIA Session)
第 103 回日本病理学会総会（広島）2014 年 4 月 24〜26 日
○ 江幡正悟、村井文彦、宮園浩平：小細胞肺癌の進展における TGF-β の機能
解析（ポスター）
第 14 回東京大学生命科学ネットワークシンポジウム（東京）2014 年 4 月 26 日
○ 荒瀬麻友、堀口華奈、江幡正悟、森川真大、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平、
鯉沼代造 : Transforming growth factor-β-induced long non-coding RNA-Smad7
inhibits apoptosis of mouse breast cancer cells（ポスター）
○ Sun B, Kawahara M, Ehata S, Nagamune T. AAG8 promotes carcinogenesis by
activating STAT3 (Poster)
第 57 回 Blood Vessel Club（東京）2014 年 5 月 26 日
○ 林真琴：血管内皮細胞の極性と内腔形成における VE-PTP の役割（口演）
17
− 19 −
第 17 回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム：革新的抗がん剤研究開発への「日本医療
研究開発機構；仮称」への寄与（東京）2014 年 6 月 14 日
○ 宮園浩平：アカデミアと日本医療研究開発機構（口演）
第 18 回日本がん分子標的治療学会学術集会（仙台）2014 年 6 月 25〜27 日
○ 村井文彦、江幡正悟、宮園浩平: 小細胞肺がんにおける TGF-β シグナルの
機能解析（ワークショップ／ポスター）
○
櫻井 翼、鯉沼代造、江幡正悟、宮園浩平 : 肺腺癌における TGF-β 標的遺
伝子 RBM47 の発現と作用機構の解析（ポスター）
○
横山雄一郎、江幡正悟、宮園浩平：大腸癌細胞は BMP-4 を自己分泌し、ア
ポトーシスを抑制する（ポスター）
○ 髙橋恵生、済木育夫、入村達郎、早川芳弘：TRAIL/DR5 を介した炎症性シ
グナルのがん病態における役割（ポスター）
第 23 回日本がん転移学会学術集会/総会（金沢）2014 年 7 月 10～11 日
○
髙橋恵生、済木育夫、入村達郎、早川芳弘：TRAIL/DR5 を介した炎症性シ
グナルのがん病態における役割（ポスター）
第 21 回 BMP 研究会（大阪）2014 年 7 月 27 日
○
江幡正悟、横山雄一郎、宮園浩平 : 大腸癌における BMP-4 の機能解析（口
演）
第 52 回日本癌治療学会学術集会（横浜）2014 年 8 月 28〜30 日
○ 宮園浩平：がん治療法の未来 - TGF-β ファミリーシグナル分子を中心に（基
調講演）
平成 26 年度 がん若手研究者ワークショップ（茅野）2014 年 9 月 3〜6 日
○ 水谷アンナ、鯉沼代造、宮園浩平：E3 リガーゼ Arkadia によるスプライシ
ング制御因子 ESRP2 の機能制御（口頭）
○ Sakurai T, Koinuma D, Isogaya K, Sakai S, Morikawa M, Morishita Y, Ehata S,
Miyazono K. Reduced expression of RNA binding protein RBM47 enhances Nrf2
activity and tumor growth in lung adenocarcinoma. （ポスター）
第 73 回日本癌学会学術総会（横浜）2014 年 9 月 25〜27 日
○
Koinuma D, Isogaya K, Sakurai T, Kawasaki N, Ehata S, Tsutsumi S, Saito A,
Miyazawa K, Aburatani H, Miyazono K. Regulation of EMT and related phenotypes
by TGF-β in cancer cells (Symposium)
18
− 20 −
○
Watabe T, Akatsu Y, Yoshimatsu Y, Miyazono K. Roles of signal and
transcriptional networks during EndMT in tumor microenvironment (English Oral
Session)
○ Yoshimatsu Y, Yamazaki T, Mishima K, Harada K, Miyazaki H, Watabe T,
Miyazono K. Factors and signals that regulate tumor vessel formation (Award
Lecture)
○ Yokoyama Y, Ehata S, Miyazono K. Autocrine BMP-4 protects colorectal cancer
cells from apoptosis through down-regulation of Bim (English Oral Session)
○ Kawasaki N, Isogaya K, Koinuma D, Ehata S, Miyazono K. Emerging regulatory
○
○
○
○
mechanism of mTOR signaling by a novel TGF-β target gene (English Oral Session)
吉松康裕、宮崎秀幹、赤津裕一、三嶋弘一、山崎智子、深山正久、渡部徹郎、
宮園浩平 : PDGFβ 受容体の発現はリンパ管内皮において転写因子 Prox1
に よって維持されており、腫瘍リンパ管新生に必須である（口演）
高橋恵生、江幡正悟、宮園浩平 : 同所性移植および生物発光イメージング
を応用した膵臓がん微小環境の解析（口演）
林 真琴、江幡正悟、勝野蓉子、宮園浩平：ALDH1 は胃がん細胞において
paclitaxel に対する抵抗性獲得に寄与している（ポスター）
村井文彦、江幡正悟、鯉沼代造、牛久 綾、深山正久、宮園浩平 : 小細胞肺
がんにおける TGF-β シグナルの機能解析（口演）
磯谷一暢、鯉沼代造、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平 : FoxA1/2 は肺腺癌細
胞株において Smad3 の標的遺伝子領域への 結合を制御する（口演）
○ 田口瑠奈、江幡正悟、宮園浩平 : TGF-β シグナルの腎癌の進展における役
割
（ポスター）
○ 櫻井 翼、鯉沼代造、磯谷一暢、江幡正悟、宮園浩平 : 肺腺癌における TGFβ 標的遺伝子 RBM47 の発現と作用機構の解析（口演）
○ 荒瀬麻友、江幡正悟、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平、鯉沼代造 : TGF-β 誘
導性 long non-coding RNA-Smad7 はマウス乳がん細胞のアポトーシスを抑制
する（口演）
○ 西田 純、江幡正悟、宮園浩平 : 腎癌幹細胞における TGF-β の機能解析
○
（ポスター）
第 29 回日本糖尿病合併症学会（東京）2014 年 10 月 3〜4 日
○
宮園浩平 : 糖尿病とがん -
がん研究の立場から（シンポジウム）
第 87 回日本生化学会大会（京都）2014 年 10 月 15〜18 日
19
− 21 −
○
西田 純、江幡正悟、宮園浩平 : 腎癌幹細胞における TGF-β の機能解析
（ポスター）
第 29 回日本糖尿病合併症学会（東京）2014 年 10 月 3〜4 日
○
宮園浩平 : 糖尿病とがん -
がん研究の立場から（シンポジウム）
第 87 回日本生化学会大会（京都）2014 年 10 月 15〜18 日
○
渡部徹郎、吉松康裕、米山和樹、宮園浩平 : 血管内皮間葉移行(EndMT)に
おけるシグナルネットワークの役割（口演／ポスター）
○
水谷アンナ、鯉沼代造、宮園浩平 : Arkadia によるスプライシング制御因
19
子 ESRP2 の機能制御（口演／ポスター）
○ 磯谷一暢、鯉沼代造、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平 : 肺腺癌細胞における
FoxA1/2 の Smad3 標的遺伝子の制御（口演／ポスター）
○ 荒瀬麻友、堀口華奈、江幡正悟、森川真大、堤 修一、油谷浩幸、宮園浩平、
鯉沼代造 : TGF-β 誘導性 long non-coding RNA-Smad7 はマウス乳がん細胞
のアポトーシスを抑制する（口演／ポスター）
○
桂 彰宏、鈴木 洋、杉本耕一、宮園浩平 : microRNA の細胞外分泌と細胞
間コミュニケーションにおける TGF-β シグナルの役割（ポスター）
○ 櫻井 翼、鯉沼代造、磯谷一暢、坂井 慧、森川真大、森下保幸、江幡正悟、
宮園浩平 : 肺腺癌における TGF-β 標的遺伝子 RBM47 の発現と作用機構の
解析（口演／ポスター）
2nd GPLLI Colloquium（伊豆）2014 年 10 月 18～19 日
○ Takahashi K, Ehata S, Miyazono K. Application of orthotopic injection model of
pancreatic cancer with in vivo bioluminescence imaging (Poster)
○
Taguchi L, Ehata S, Miyazono K. Roles of TGF-β signaling during renal cancer
progression (Poster)
○ Nishida J, Ehata S, Miyazono K. Functional analysis of renal cancer-initiating cells
and TGF-β (Poster)
第 37 回日本分子生物学会年会（横浜）2014 年 11 月 25〜27 日
○ 吉松康裕、Lee YG、赤津裕一、田口瑠奈、鈴木 洋、Cunha SI、鈴木夕佳、
山崎智子、桂 彰宏、森下保幸、Oh SP、Zimmers TA、Lee SJ、Pietras K、Koh
GY、宮園浩平、渡部徹郎 : BMP-9/ALK-1 シグナルは発生期および腫瘍形
成時におけるリンパ管形成を抑制する（ポスター）
日本癌学会シンポジウム／共同利用・共同研究拠点シンポジウム : がん幹細
胞・微小環境・分子標的〜がん進展制御への挑戦（金沢）2015年 1 月21〜22日
○ Ehata S, Takahashi K, Koinuma D, Miyazono K. Analysis of pancreatic
microenvironment with an orthotopic injection model and in vivo bioluminescence
imagine system (Poster)
平成 26 年度 文部科学省 新学術領域研究「がん研究分野の特性等を踏まえた支
援活動」公開シンポジウム（東京）2015 年 1 月 27〜28 日
− 20
22 −
日本癌学会シンポジウム／共同利用・共同研究拠点シンポジウム : がん幹細
胞・微小環境・分子標的〜がん進展制御への挑戦（金沢）2015年 1 月21〜22日
○ Ehata S, Takahashi K, Koinuma D, Miyazono K. Analysis of pancreatic
microenvironment with an orthotopic injection model and in vivo bioluminescence
imagine system (Poster)
平成 26 年度 文部科学省 新学術領域研究「がん研究分野の特性等を踏まえた支
援活動」公開シンポジウム（東京）2015 年 1 月 27〜28 日
○
宮園浩平：TGF-β ファミリーのがん微小環境に及ぼす作用とがん治療戦略
（シンポジウム）
○ 吉松康裕：リンパ管形成における 20
TGF-β ファミリーシグナルの役割（ポス
ター）
第 5 回 Basic and Clinical PH Conference（名古屋）2015 年 2 月 14 日
○ 鯉沼代造：BMPシグナル伝達経路と肺高血圧（特別講演）
セミナーシリーズ
○ Dr. Daniel Rifkin (New York University) Control of TGF- in the extracellular
Environment; Physiological and Pathological Implications. 2014 年 4 月 21 日
○ 山田泰広博士（京都大学 iPS 細胞所 初期化機構研究部門 物質-細胞統合シ
ステム拠点） iPS 細胞作成技術を用いたがん研究. 2014 年 6 月 5 日
シンポジウムなどの開催
○ 第 22 回日本血管生物医学会学術集会（京都・京都市勧業館みやこめっせ）
2014 年 4 月 16～17 日（会長 宮園浩平）
○ 日本学術振興会先端研究拠点事業「TGF-β ファミリーシグナル国際共同研
究拠点」第 4 回国際シンポジウム TGF-β Family and Cancer : Signal Network in
Tumor Microenvironment （茨城・つくば）2015 年 1 月 12～13 日
平成 26 年度の話題
●各種受賞など
○ 水谷アンナ
2014 年 10 月 15～18 日
賞
第 87 回 (2014 年度)日本生化学会大会
若手優秀発表
○ 荒瀬麻友
2014 年 10 月 15～18 日 第 87 回 (2014 年度)日本生化学会大会
賞
若手優秀発表
− 23 −
21
○ 鯉沼代造
2014 年 11 月 1 日 (2014 年度) 日本医師会医学研究奨励賞
○ 櫻井 翼
2015 年 1 月 12〜13 日 Joint International Symposium on TGF-β Family and Cancer :
Signal Network in Tumor Microenvironment (Tsukuba , Japan) Poster Award
● 国際交流・その他
2014 年 9 月 5 日発行
読売新聞
2014 年 9 月 4 日開催の Nobel Dialogue Symposium
at UTokyo 関連記事。 許諾を得て転載。
22
− 24 −
2015年3月18日発行
2015年3月18日発行毎日新聞
毎日新聞
許諾を得て転載。
2015年3月1日日本学術振興会およびスウェーデンノーベル
財団主催で開催されたノーベルプライズダイアログ東京2015に出席のため来日
時のインタビュー記事。
許諾を得て転載。
2015年3月1日日本学術振興会およびスウェーデンノーベル
許諾を得て転載。　2015
年 3 月 1 日日本学術振興会およびスウェーデンノーベル
財団主催で開催されたノーベルプライズダイアログ東京 2015 に出席のため来日
財団主催で開催されたノーベルプライズダイアログ東京2015に出席のため来日
23
時のインタビュー記事。
時のインタビュー記事。
− 25 −