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乾燥濃縮人血液凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子 バイクロット配合静
乾燥濃縮人血液凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子 バイクロット配合静注用 に関する資料 本資料に記載された情報に係る権利及び内容についての責任は、一般財団法人化学及血清療法 研究所に帰属するものであり、当該情報を本薬剤の適正使用以外の営利目的に使用することは できません。 一般財団法人化学及血清療法研究所 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 1.5.1 起原又は発見の経緯 （1）インヒビターを保有する患者 先天性血友病は、乳幼児期より、皮膚、粘膜、深部組織、特に関節内、筋肉内、その他諸臓 器の出血を反復する［文献 1］代表的な X 連鎖劣性遺伝形式を示す出血性疾患であり、血液凝 固第 VIII 因子（以下、FVIII）が欠乏又は機能低下している血友病 A と血液凝固第 IX 因子（以 下、FIX）が欠乏又は機能低下している血友病 B の 2 つの型がある。 先天性血友病患者の止血治療には FVIII 製剤や FIX 製剤を用いた欠乏因子の補充療法が最も 効果的である。 一方、 健康人においても後天性に自己の FVIII 又は FIX に対するインヒビターが出現し、FVIII 又は FIX 活性が著しく低下して、突発的な皮下出血や筋肉内出血などの出血症状を呈する後天 性血友病がある。その本態は、膠原病や悪性腫瘍、分娩などを背景に発症する自己免疫疾患で ある［文献 2、3、4、5、6、7］ 。 国内の血友病患者の 6.29%がインヒビターを保有していると報告され［文献 8］ 、2012 年の国 内の血友病患者 4695 名（血友病 A が 3868 名、血友病 B が 827 名）のうち、FVIII 又は FIX に 対するインヒビターを保有する先天性血友病患者（以下、インヒビター患者）及び後天性血友 病患者を合わせたインヒビターを保有する患者の数は 237 名（血友病 A が 202 名、血友病 B が 35 名） ［文献 9］であった。なお、インヒビター発生までの製剤投与日数は、血友病 A が中央 値 46 日（2～162 日） 、血友病 B が中央値 20 日（2～100 日）であり、インヒビター発生時の年 齢は、血友病 A が中央値 10.7 歳（0.3～75.9 歳） 、血友病 B が中央値 4.5 歳（0.4～44.5 歳）であ った［文献 8］ 。ただし、インヒビターの発生と補充療法を始めた年齢とは相関がないとされて いる［文献 10］ 。先天性血友病患者（インヒビター患者を含む）の出血の臨床症状や経過は以 下のとおりである［文献 1］ 。 先天性血友病患者は、通常生後 6 箇月から 3 年以内に、些細な外傷、打撲に基づく皮下血腫、 外傷後の過剰出血、関節内出血、中枢神経出血などで発見されることが多く、学童時期以後は、 関節機能障害、筋肉内出血、抜歯後出血、血尿、消化管出血などを多発する。 関節症状は、乳児期後半から 1 歳前後で、足、膝関節内に出血し、疼痛と腫脹をきたす。多 くは些細な打撲、外傷によるものである。乳児期より学童時期年齢になると、大半は足、膝関 節の出血を反復し、10～14 歳頃より肘関節内出血も出現する。足、膝、肘関節の運動機能障害 が漸次進行し、思春期以後に関節強直を呈するようになる。 筋肉内出血は、大腿筋、臀筋、腸腰筋などに好発する。大半は外傷、打撲によるものである。 腸腰筋出血の場合は、疼痛のため患側下肢は特異な前屈姿勢をとる。筋肉内出血は、化膿性炎 症を併発したり、蜂窩織炎を合併して瘻孔を形成することもある。長期間経過した場合は、血 友病性偽腫瘍に発展し、治療に難渋することがある。また、巨大な血友病性偽腫瘍を生じた場 合、徐々に所属部位の骨破壊を伴う。筋肉を含む軟部組織では、外傷、注射又は感染により血 腫を形成することも多い。血腫は周囲を圧迫して血流を障害するため、神経麻痺を起こすこと があり、口腔、頸部の血腫は窒息を起こすことがある。 口腔領域の出血は、皮下血腫又は外傷後出血に比べて非常に重要な出血管理上の問題がある。 舌は移動性であるので局所的圧迫止血は困難であり、出血部位の結紮、血腫焼灼などの適切な 1 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 局所処置が必要である。また、年長児では外傷、打撲、抜歯後の出血がみられる。 内臓出血では、血尿は、学童前期から特別の誘因なく出現するが、生命に危険を及ぼすこと はない。吐血、下血などの消化管出血は、主に成人にみられ、出血のため急激な貧血をきたし、 ショック状態に陥る場合が少なくない。 中枢神経系出血は、頭蓋内出血と脊髄腔内出血に大別される。より頻度が多い頭蓋内出血は、 乳幼児期に好発しやすく、放置すれば致死的となる重篤な症状である。些細な打撲、転落など によるものが過半数で、発熱、嘔吐、頭痛で発病し、痙攣、意識混濁、神経麻痺、髄膜刺激症 状などを呈する。 一方、後天性血友病患者の出血症状は、先天性血友病患者に比べ重篤なものが多い［文献 4、 5、6、7］ 。先天性血友病の特徴である関節内出血は比較的少なく、広範な皮下出血や筋肉内出 血が多い［文献 3、5、11］ 。 先天性血友病患者（インヒビター患者を含む）は、出血そのもの、出血の結果として生じる 筋骨格系障害及びその後遺症（関節障害や筋肉拘縮による歩行障害等） 、頭蓋内出血などの合併 症及びその後遺症（精神遅滞）の他、ヒト免疫不全ウイルス感染症、C 型肝炎ウイルスや B 型 肝炎ウイルス感染に基づく肝疾患など多くの要因によって、生活の質（以下、QOL）が影響さ れ［文献 12］ 、疾患に対する偏見・差別など、多くの社会的問題も抱えている。 （2）インヒビターを保有する患者の止血治療 一般に、インヒビター患者の急性出血又は手術時の治療には、インヒビターにより失活する FVIII や FIX を迂回（バイパス）する血液凝固反応により止血を達成するバイパス療法と血漿中 に存在するインヒビターを中和し、さらに止血レベルに達する高用量の FVIII 又は FIX 製剤を 投与する中和療法とがある［文献 13］ 。インヒビター患者の急性出血又は手術時の療法選択は、 図 1.5.1-1 のアルゴリズムに基づき、出血の重症度又は手術の内容、最新のインヒビター値、イ ンヒビターの反応性の 3 点を基本とし、安全性や経済性も含めて、総合的に判断される［文献 13］ 。 現在、バイパス療法には、活性型プロトロンビン複合体製剤（販売名ファイバ注射用 バクス ター株式会社製、以下、ファイバ）と遺伝子組換え活性型血液凝固第 VII 因子製剤（販売名ノ ボセブン®HI 静注用 ノボ ノルディスク ファーマ株式会社製、以下、ノボセブン）の 2 種類の バイパス製剤が使用されている。これらは、過去の出血に対する製剤の有効性、出血後の時間 経過、半減期（以下、t1/2）の差、血漿由来製剤か遺伝子組換え製剤か、インヒビター力価上昇 の可能性、患者や保護者の希望などから製剤が選択される［文献 13］ 。 ファイバは、プロトロンビン、FIX、血液凝固第 X 因子（以下、FX）及び血液凝固第 VII 因 子（以下、FVII）などの多数の酵素前駆体とその活性型凝固因子を含有しており、軽度～中等 度の出血では 8～12 時間の投与間隔で 1～2 回／日の投与を 3 日間行えば、止血できることが多 いとされる［文献 13］ 。 ノボセブンは、活性型プロトロンビン複合体製剤が含有する多数の凝固因子の中の止血に必 要と推定されていた活性化 FVII（以下、FVIIa） ［文献 14］以外を排除し、遺伝子組換え技術に より生産した遺伝子組換え FVIIa（以下、rFVIIa）を唯一の有効成分としている。ノボセブンは、 FVIII や FIX を含有しないことから FVIII インヒビター力価や FIX インヒビター力価の上昇（既 2 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 往免疫反応）を招かないこと、組換え体であるためヒト血液由来の感染リスクがないこと［文 献 15］ 、1 回当たりの投与容量がファイバと比較して少なく、投与時間は 2～5 分程度と短いこ となどの特長がある。 これらの製剤は、インヒビター患者ごとに製剤に対する治療反応が必ずしも同じではなく［文 献 16］ 、いずれかの止血効果が乏しいときは他剤に変更すると止血効果が得られることがある ［文献 17、18］ 。また、それぞれの製剤による単独治療で効果のない出血に対して両製剤を併 用し、有効であったとの報告もある［文献 19、20］ 。 図 1.5.1-1 インヒビター保有血友病患者に対する治療製剤選択のアルゴリズム * 少なくとも最近数か月以内のインヒビター値を指すが、重度の出血や手術時では直近のインヒビター値が必 要である。 ** 重度の出血とは致死的な出血もしくは後遺症を残す可能性のある重篤な関節や筋肉内出血を指す。 *** 大手術とは生命にかかわる手術およびそれ以外でも出血量が多く止血困難が予想される手術を指す。 **** 5-10 BU/mL のインヒビターでは血漿交換を行わなくても、理論的に高用量の第 VIII（IX）因子製剤による中 和が可能である。 ［文献 13］ 一方、後天性血友病は、原疾患の治療として免疫抑制療法によるインヒビター力価の低下を 図るが、止血治療にはノボセブンやファイバによるバイパス療法が第一選択となる［文献 2］。 （3）現在市販されているバイパス製剤の問題点と本剤開発の目標 現在市販されているバイパス製剤には、それぞれ次の問題点がある。 1）止血効果 ファイバやノボセブンは、いずれも止血効果が十分ではなく、治療に難渋する症例も少なく ないため［文献 21］ 、近年、止血効果を増強したバイパス製剤が求められ、種々のバイパス製 剤の開発が試みられてきた［文献 22、23］。 3 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 2）既往免疫反応 ファイバは、FIX に対するインヒビター患者では製剤中の FIX によりインヒビター力価が上 昇することがあり、FVIII に対するインヒビターを保有する患者でも製剤中の FVIII 断片により 一過性の FVIII インヒビター力価の上昇をきたす場合がある（既往免疫反応） ［文献 2、24］。そ のため、重度の出血や大手術の際の FVIII 製剤や FIX 製剤の使用に支障が出る可能性がある。 3）投与容量、投与回数 ファイバは、1 回当たりの投与容量が 60～120 mL（体重 60 kg の場合）であるため、投与に 25～50 分もの時間を要し、身体的負担がある。ノボセブンは、rFVIIa の血中での t1/2 が 2.48～ 3.5 時間と短い［文献 25、26］ため、1 回当たり 60～120 μg/kg を投与する標準投与法では、出 血を制御できるまで、2～3 時間ごとの投与を頻回に繰り返すこととなり［文献 26］、特に乳幼 児など血管確保が難しい患者に対して静脈穿刺を行うことは障壁となる［文献 15］ 。1 回当たり 270 μg/kg を投与する高用量単回投与法は、頻回投与をしないため、患者の負担を軽減するが、 重度出血に使用することができない［文献 26］という問題がある。 4）安定供給 ファイバやノボセブンはいずれも輸入製剤であり、国内のインヒビターを保有する患者の止 血治療に用いるバイパス製剤の供給への不安（輸入が途絶える可能性）がある。 以上のことから、申請者は、既存薬の課題を克服したバイパス製剤を開発し、治療薬の選択 肢を増やすことが必要と考え、以下の特長を有する、インヒビターを保有する患者の止血治療 の第一選択薬となり得るバイパス製剤の開発を目指した。 ① FVIIa に FX を加えることにより、止血効果が高く、持続する ② FVIII や FIX を含有しないため、インヒビター力価の上昇（既往免疫反応）を招かない ③ 投与容量や投与回数が少ない ④ 国産のバイパス製剤による安定供給 1.5.2 開発の経緯 新規のバイパス製剤の開発に関して、一般財団法人化学及血清療法研究所では、19 年より 人血漿由来 FVIIa 製剤（MC-7）の開発を開始し、希少疾病用医薬品の指定を受けた後、19 に臨床試験を終了した。しかし、有効率は約 %と期待した成績が得られず、19 年 年に承認申 請を断念した。 その後、FVIIa と他の凝固因子との組み合わせの中から FVIIa 単味製剤の弱点を克服できるよ うな製剤組成の検討を開始した。 血友病患者血漿の活性化部分トロンボプラスチン時間（以下、APTT）は顕著に延長し、補充 療法が行われると延長した APTT が短縮する。そこで、本剤の開発に当たり、FVIIa の生理学的 な基質である FX に着目し、FVIIa に FX を添加することによる APTT の短縮効果を評価した。 その結果、各欠乏血漿中の FX 濃度を上昇させると、FX 濃度依存的に APTT の短縮が亢進し、 特に FVIIa 1 μg/mL（遺伝子組換え血液凝固第 VII 因子の止血療法で使用される濃度）に FX 10 μg/mL を添加したとき、 血友病の補充療法の目安である 10～20%凝固因子補充レベルまで APTT が短縮した（図 1.5.2-1 参照） 。この結果を基に、本剤の有効成分である FVIIa と FX の配合比を 4 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 たん白質重量比 1 : 10 とした。更にカニクイザル血友病 B モデルへの FX と FVIIa の連続投与試 験から、FVIIa と FX の併用により止血効果の持続性が高まることが明らかになった。 140 140 A 80 60 10% 20% 40 20 0.01 B 120 100 APTT (sec) APTT(sec) 120 100 80 60 10% 20% 40 0.1 1 10 20 0.01 FVIIa (μg/m L) 0.1 1 10 FVIIa (μg/m L) 図 1.5.2-1 FVIII 又は FIX 欠乏血漿の FVIIa と FX による APTT の短縮効果 （A）：FVIII 欠乏血漿に FX と FVIIa を 1/20 容量加え、次いで、25 mmol/L 塩化カルシウム水溶液を全量の 5/23 容量添加することにより凝固反応を開始したときの APTT の短縮効果 （B） ：FIX 欠乏血漿に FX と FVIIa を 1/20 容量加え、次いで、25 mM CaCl2 を全量の 5/23 容量添加すること により凝固反応を開始したときの APTT の短縮効果 FVIII、FIX 補充療法相当の APTT は、FVIII を 10%補充した場合、47.0 ± 0.1 秒（n = 3） 、20%補充した場合、 42.6 ± 0.3 秒（n = 3） 、FIX を 10%補充した場合、44.4 ± 0.6 秒（n = 6）、20%補充した場合、40.0 ± 0.3 秒（n = 6）であった（グラフ内に破線で表記） 。測定は 3 回実施し、平均値 ± SD で表記した。FX 無添加（▲） 、FX 2.8 μg/mL（○） 、FX 5.6 μg/mL（△） 、FX 11.3 μg/mL（□） 、FX 22.5 μg/mL（◇） 。濃度は血漿への添加濃度を 意味する。 これらの基礎研究成績に基づき、FVIIa の調製法に加えて FX の大量調製法を確立した後、 FVIIa と FX の同時投与が可能な製剤組成の検討を行い、FVIIa と FX を混合した新規バイパス 製剤を開発するに至った。 MC710（以下、本剤）は、日本赤十字社から供給される国内献血由来の血漿を原料として製 造される、FVIIa と FX を有効成分として 1：10 のたん白質重量比で含有する「乾燥濃縮人血液 凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子」である。製造工程中に、ウイルス除去膜ろ過（平均孔径 nm） 、有機溶媒／界面活性剤（以下、S/D）処理及び 65℃、96 時間の乾燥加熱処理を施してお り、本剤投与によるウイルス感染の危険性は極めて低いものと考えている。 非臨床試験の結果を踏まえ、非出血時のインヒビター患者を対象とした第 I 相試験（治験実 施計画書番号：MC710-01、20 年 月～20 年 月）を行い、本剤の薬物動態（以下、PK） ／薬力学（以下、PD）パラメータや安全性の情報を取得し、止血効果を示唆する結果を得た。 次に、関節内出血時のインヒビター患者を対象とした第 II 相試験（治験実施計画書番号： MC710-02、20 年 月～20 年 月）を行い、少数例での本剤の有効性及び安全性を確認し、 臨床用量範囲を 60～120 μg/kg とした。さらに、種々の出血時のインヒビター患者を対象とした 第 III 相試験（治験実施計画書番号：MC710-03、20 年 月～20 年 月）を行い、本剤の有 効性及び安全性を確認した。なお、本剤は、2014 年 5 月に希少疾病用医薬品の指定を受けた（希 少疾病用医薬品指定番号 No.（26 薬）第 337 号） 。 5 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 1.5.2.1 品質に関する試験 1.5.2.1.1 製造方法 原薬①FVIIa（以下、FVIIa 原画分）は、国内献血由来の血漿を冷融解後、陰イオン交換クロ マトグラフィー、イムノアフィニティクロマトグラフィー、ウイルス不活化のための S/D 処理 を行い、更に陰イオン交換クロマトグラフィーを行った後、活性化（FVII→FVIIa）を行い、ウ イルス除去膜ろ過及び透析・濃縮を行った。原薬②FX（以下、FX 原画分）は、国内献血由来 の血漿を冷融解後、陰イオン交換クロマトグラフィー、イムノアフィニティクロマトグラフィ ー、ウイルス不活化のための S/D 処理を行い、更に陰イオン交換クロマトグラフィー、疎水ク ロマトグラフィーを行い、ウイルス除去膜ろ過及び透析・濃縮を行った。その後、FVIIa と FX を約 1：10 の重量比で配合し安定剤を加えた後、凍結乾燥を行い、更にウイルス不活化のため に 65℃、96 時間の乾燥加熱処理を行ったものを小分製品とした。 1.5.2.1.2 物理化学的性質 FVIIa 原画分及び FX 原画分についてアミノ酸組成分析、吸光係数、ドデシル硫酸ナトリウム （SDS）-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ウエスタンブロット、N 末端アミノ酸配列分析、 C 末端アミノ酸配列分析、ペプチドマップ、糖含量、質量分析、等電点電気泳動、高速液体ク ロマトグラフィー分析、紫外吸収スペクトル、円偏向二色性スペクトル、生物活性による分析 を行った。 1.5.2.1.3 規格及び試験方法 FVIIa 原画分の規格試験として活性化血液凝固第 VII 因子力価試験、サイズ排除クロマトグラ フィー試験、抗 FVII マウス IgG 否定試験、りん酸トリ-n-ブチル含量試験、ポリソルベート 80 含量試験を設定した。また、工程内の規格試験として、イムノアフィニティークロマトグラフ ィー工程に対してエンドトキシン試験、サイズ排除クロマトグラフィー試験を、S/D 処理工程 に対してりん酸トリ-n-ブチル含量試験、ポリソルベート 80 含量試験を設定した。 FX 原画分の規格試験として血液凝固第 X 因子力価試験、サイズ排除クロマトグラフィー試 験、抗 FX マウス IgG 否定試験、りん酸トリ-n-ブチル含量試験、ポリソルベート 80 含量試験を 設定した。また、工程内の規格試験として、イムノアフィニティークロマトグラフィー工程に 対してエンドトキシン試験、サイズ排除クロマトグラフィー試験を、S/D 処理工程に対してり ん酸トリ-n-ブチル含量試験、ポリソルベート 80 含量試験を設定した。 製剤の規格試験として、エンドトキシン試験、無菌試験、異常毒性否定試験、含湿度試験、 pH 試験、重量偏差試験、不溶性異物検査、不溶性微粒子試験、性状、浸透圧比試験、活性化血 液凝固第 VII 因子力価試験、血液凝固第 X 因子力価試験、アンチトロンビン III 力価試験、ポリ ソルベート 80 含量試験、FVIIa/FX 含量試験を設定した。 1.5.2.1.4 安定性 FVIIa 原画分及び FX 原画分について、加速試験（ ℃）及び苛酷試験（温度、凍結融解繰 り返し）を実施した。また、長期保存試験も実施し、凍結保存（ 箇月間安定であることを確認した。 7 ℃以下）で少なくとも 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 製剤については、加速試験、苛酷試験（温度、光）を実施した。現在、長期保存試験を実施 中であり、冷蔵保存（10 ± ℃）で 36 箇月間安定であることを確認した。 1.5.2.2 非臨床試験 1.5.2.2.1 効力を裏付ける試験 1.5.2.2.1.1 in vitro 薬効試験 本剤又はノボセブン、ファイバを FVIII インヒビター血漿、FIX 欠乏血漿中に各々添加し、凝 固波形解析を用いて活性化部分トロンボプラスチン時間（以下、APTT）補正、プロトロンビン 時間（以下、PT）短縮、凝固加速度の増強効果を評価した。その結果、全ての薬剤で APTT の 補正や凝固加速度の用量依存的な増強効果が観察されたが、本剤の用量依存的な増強効果は、 ノボセブンよりも強く、本剤の血漿中濃度 1.0～2.0 μg/mL（以下、FVIIa 量として表示）とファ イバの血漿中濃度 1.0～2.0 単位/mL が同程度を示した。また、PT も全ての薬剤で用量依存的に 短縮したが、本剤の PT 短縮効果は、ファイバよりも強く、ノボセブンと同程度であった。 トロンボグラムを用いて、FVIII インヒビター血漿、FIX 欠乏血漿に対する本剤のトロンビン 産生能を評価した結果、用量依存的にトロンビン産生能が亢進する各種パラメータの変化が観 察された。また、その変化は同量のノボセブンよりも強いことが示された。 1.5.2.2.1.2 in vivo 薬効試験 マウス血友病 A インヒビターモデル、マウス血友病 B インヒビターモデルに本剤を FVIIa 量 として 及び μg/kg を投与したところ、本剤の用量依存的な止血作用が確認された。 カニクイザル血友病 B インヒビターモデルに本剤を FVIIa 量として ノボセブンを 、 及び μg/kg、 μg/kg 投与したところ、これらは全て各種凝固検査（APTT、PT、全血凝固時 間、クロット最大堅固、二次出血時間）の補正効果を有し、その効果は本剤 μg/kg 投与でノ ボセブンより高く、かつ 時間以上持続することが確認された。 1.5.2.2.2 副次的薬理試験 出血局所での特異的な止血反応を評価するために、組織因子（以下、TF）／リン脂質（以下、 PL）の存在下、非存在下でのトロンビン産生能を比較した。その結果、TF/PL 非存在下におい て本剤のトロンビン産生能はファイバに比べて顕著な低下が観察された。このことにより、本 剤はファイバよりも TF/PL に特異的に反応し、出血局所で特異的に止血作用を発揮する可能性 が示唆された。 本剤、FVIIa、ノボセブン及びファイバの血栓形成性をウサギうっ血試験で比較検討した。本 剤は FVIIa 量として 25～200 μg/kg の投与を行ったが、50 μg/kg 以上の投与量で過凝固反応に基 づく血栓形成性の亢進が確認された。本剤投与群では用量依存的な血栓形成性の亢進が見られ たが、いずれの用量においてもファイバ 100 単位/kg 群との有意な差は認められなかった。ま た、投与速度を上げた場合、血栓形成性が亢進する傾向が観察された。凝血学的な検査では、 本剤投与群において APTT、フィブリノゲン含量及び血小板数の投与前後での変化に生理食塩 水群との有意な差はみられなかった。本剤の 50～200 μg/kg の投与用量では、ファイバと同程度 の血栓形成性が示唆された。 8 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 1.5.2.2.3 安全性薬理試験 中枢神経系に対する影響をラットで、心血管及び呼吸系に対する影響をサルを用いて検討し た。いずれの試験も本剤の投与量（FVIIa 量）は 104、404 及び 809 μg/kg とした。中枢神経系 に対する影響の試験では 809 μg/kg まで投与したが影響は見られず、心血管及び呼吸系に対する 影響の試験では 404 μg/kg まで影響はなかった。 1.5.2.2.4 薬力学的薬物相互作用試験 雄性カニクイザルに本剤を 120 μg/kg 投与し、8 時間経過した時点から、さらに本剤、ファイ バ、ノボセブンのいずれかを規定の間隔で 3 回投与した。これら 3 群と、陽性コントロールと して設定したファイバ 4 回投与群について、播種性血管内凝固症候群（以下、DIC）マーカー の変動を評価した。 投与期間中、いずれの群にも、一般観察所見に異常は見られず、DIC マーカーの血小板数、 フィブリノゲン値にも異常な変動は確認されなかった。PT は本剤投与直後より短縮傾向を示し たが、この変化は本剤及び他のバイパス製剤の特性と考えられた。APTT は各群ともに本剤投 与後 2～3 秒延長したが、正常範囲内の変化であり、その程度は陽性コントロール群の変化より も軽微であった。また、フィブリン分解産物（以下、FDP）は各群で薬剤投与ごとに増加傾向 が認められたが、その程度は陽性コントロール群以下の変化であった。 1.5.2.2.5 1.5.2.2.5.1 薬物動態試験 血漿中濃度 ラットに本剤を FVIIa 量として 404 μg/kg 静脈内投与後の血漿中 FVIIa 活性（以下、FVII:C） の消失半減期及び AUC0→∞は 0.7 時間及び 240.4 IU・h/mL、抗原量（以下、FVII:Ag）の消失半 減期及び AUC0→∞は 1.5 時間及び 4901.3 ng・h/mL であった。また、125I 標識 FVIIa と本剤の混 合液を FVIIa 量として 415 μg/kg 投与後の血漿中放射能は二相性に低下し、各々の消失半減期は 0.704 及び 6.27 時間であり、AUC0→∞は 17932 ng・h/mL であった。ラットに本剤を FX 量として 4119 μg/kg 静脈内投与後の血漿中 FX 活性（以下、FX:C）の消失半減期及び AUC0→∞は 6.5 時 間及び 33.1 IU・h/mL、抗原量（以下、FX:Ag）の消失半減期及び AUC0→∞は 3.3 時間及び 151147.7 ng・h/mL であった。また、125I 標識 FX と本剤の混合液を FX 量として 4588 μg/kg 投与後の血漿 中放射能は一相性に低下し、消失半減期は 4.06 時間であり、AUC0→∞は 320143 ng・h/mL であ った。サルに本剤を FVIIa 量として 404 及び 98 μg/kg 静脈内投与後の血漿中 FVII:C の消失半減 期は 2.2 及び 1.7 時間、AUC0→∞は 1086.0 及び 209.6 IU・h/mL であった。FVII:Ag の消失半減期 は 2.7 及び 2.4 時間、AUC0→∞は 23418.9 及び 5360.1 ng・h/mL であった。また本剤を FX 量とし て 4119 及び 994 μg/kg 投与後の血漿中 FX:C の消失半減期は 13.6 及び 21.4 時間、 AUC0→∞は 247.4 及び 106.0 IU・h/mL であった。FX:Ag の消失半減期は 12.2 及び 13.6 時間、AUC0→∞は 1002612.1 及び 290931.1 ng・h/mL であった。 1.5.2.2.5.2 分布 ラットに 125I 標識 FVIIa と本剤の混合液を FVIIa 量として 415 μg/kg 静脈内投与しオートラジ 9 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 オグラフィーを行った結果、骨に高い放射能が検出された。また、125I 標識 FX と本剤の混合液 を FX 量として 4588 μg/kg 静脈内投与したときのオートラジオグラフィーでも、骨に高い放射 能が検出され、放射能の消失は遅く、脾臓の放射能の消失も遅かった。 1.5.2.2.5.3 排泄 ラットに 125I 標識 FVIIa と本剤の混合液を FVIIa 量として 415 μg/kg 静脈内投与後の投与 24 時間目までの放射能の累積排泄率は尿中で 61.0%、糞中で 4.81%であった。投与 168 時間目まで には尿中に 75.1%、糞中に 9.62%が排泄され、尿糞中への総排泄率は 84.8%であった。また、尿 のトリクロロ酢酸（以下、TCA）沈殿画分中放射能の投与総放射能に対する割合は 0.01%以下 と低かった。125I 標識 FX と本剤の混合液を FX 量として 4588 μg/kg 投与後の投与 24 時間目ま での放射能の累積排泄率は尿中で 58.1%、糞中に 2.44%、投与 168 時間目までは尿中に 74.3%、 糞中に 6.97%が排泄され、尿糞中への総排泄率は 81.3%であった。尿の TCA 沈殿画分中放射能 の投与総放射能に対する割合は 0.02%以下と低かった。 1.5.2.2.6 1.5.2.2.6.1 毒性試験 単回投与毒性 ラット及びサルを用いて検討した。 ラットの試験では FVIIa 量として 2022、4044 及び 6066 μg/kg （予定臨床用量の約 50 倍量） を 1 回静脈内投与した。その結果、6066 μg/kg 群で死亡例が発生し、ラットの概略の致死量は 6066 μg/kg であった。 サルの試験では 2022 μg/kg（予定臨床用量の約 17 倍量）を 1 回静脈内投与した。その結果、 死亡例はなかったが、尿検査では pH の低下、たん白の増加及び潜血、血液学的検査では APTT の延長、FDP の増加、血液生化学的検査では AST、ALT、LDH、CPK、尿素窒素及びビリルビ ンの増加並びに Ca 及び Cl の減少が見られた。 1.5.2.2.6.2 反復投与毒性 ラット及びサルを用いて各々2 週間及び 4 週間反復投与毒性試験を実施した。 ラットの 2 週間反復投与毒性試験では、雌雄の動物に本剤を FVIIa 量として 200、400、2402 及び 3604 μg/kg（予定臨床用量の 30 倍量）の用量で静脈内に 1 日 1 回、2 週間投与した。その 結果、3604 μg/kg 群では 1 例が死亡し、尾の黒色化、脱落、体重増加量及び摂餌量の低値、APTT の延長、貧血並びに肺及び心臓の血栓が見られた。400 μg/kg 以下ではいずれの検査にも異常は 見られず、無毒性量は 400 μg/kg（予定臨床用量の 3.3 倍量）と判断した。 ラットの 4 週間反復投与毒性試験では、本剤を FVIIa 量として 202、404 及び 809 μg/kg（予 定臨床用量の 6.7 倍量）の用量で静脈内に 1 日 1 回、4 週間投与した。その結果、809 μg/kg 群 で APTT の延長、貧血及び血小板数の増加が見られたが、その他の群には異常は見られず、無 毒性量は 404 μg/kg（予定臨床用量の 3.4 倍量）と判断した。 サルの 2 週間反復投与毒性試験では雄性カニクイザルに FVIIa 量として 202、404 及び 809 μg/kg（予定臨床用量の 6.7 倍量）の用量で静脈内に 1 日 1 回、2 週間投与した。その結果、809 μg/kg 群では摂餌量及び体重の減少、血液学的検査で APTT の延長、フィブリノゲン及び血小板 10 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 数の減少並びに FDP の増加、血液生化学的検査では AST、LDH、CPK 及び ALT の増加、病理 検査では心臓の変性、壊死、血栓並びに肺の血栓、動脈内膜肥厚が見られた。これらの変化は 404 μg/kg 以下で軽減あるいは消失したが、肺の血栓及び心臓の変性は 202 μg/kg 群でも見られ た。このため、器質的変化の出現しない用量を求めるために、25、51 及び 101 μg/kg（予定臨床 用量の 0.8 倍量）の用量で追加試験を実施した。その結果、いずれの用量においても異常は見 られず、無毒性量は 101 μg/kg と判断した。 サルの 4 週間反復投与毒性試験では、雄性カニクイザルに本剤を FVIIa 量として 35、81 及び 200 μg/kg（予定臨床用量の約 1.7 倍量）の用量で静脈内に 1 日 1 回、4 週間投与した。その結果、 いずれの用量においても異常は見られず、無毒性量は 200 μg/kg と判断した。 1.5.2.3 臨床試験 1.5.2.3.1 第 I 相試験（MC710-01 試験） 非出血時のインヒビター患者を対象に、本剤を 20、40、80、100、120 μg/kg と低用量から漸 増的に静脈内に単回投与し、本剤の有効成分である FVIIa 及び FX の PK パラメータ、止血効果 に関連すると考えられる PD パラメータ、安全性の用量依存性について評価した。また、本剤 の投与に先立ち、非出血時に対照薬としてノボセブン及びファイバを単回投与し、PK/PD パラ メータについて本剤と比較した。 （1）PK パラメータの結果 本剤の有効成分である FVIIa 及び FX の AUC0→t と Cmax は、本剤の用量依存的に増加し、20 ～120 μg/kg の用量範囲にて線型性を認めた。FVII:C 及び FX:C の半減期は、2.07～3.37 時間及 び 20.17～23.18 時間といずれも既知の報告と大きく異ならなかった。また、本剤投与 10 分後の FVII:C 及び FX:C の生体内回収率は、70.7%～90.7%及び 98.7%～120.9%の範囲であった。 本剤 80 及び 100 μg/kg とノボセブン 120 μg/kg が同程度であり、 FVIIa の AUC0→t 及び Cmax は、 FX の AUC0→t 及び Cmax は、本剤 20 及び 40 μg/kg とファイバ 75 単位/kg が同程度であった。 （2）PD パラメータの結果 APTT 補正、凝固波形の APTT 補正及びプロトロンビンフラグメント F1+2（以下、F1+2）亢 進に本剤の用量依存性が認められた。本剤 120 μg/kg 投与 10 分後の APTT は、健康人の基準値 範囲内まで補正された。PT、凝固速度、凝固加速度、トロンビン産生試験の各パラメータ及び トロンビン-アンチトロンビン III 複合体（以下、TAT）に本剤の用量依存性は明確ではなかった が、本剤の用量が多いほど PT が短縮し、凝固速度、凝固加速度及びトロンビン産生能が亢進 し、TAT が増加する傾向にあった。 対照薬との比較にて、本剤 20 μg/kg 以上の用量では、ファイバ 75 単位/kg よりも強い PD パ ラメータの変化を示したものがあった。また、本剤 40 μg/kg はノボセブン 120 μg/kg と同程度の PD パラメータの変化を示し、本剤 80 μg/kg 以上の用量では、ノボセブン 120 μg/kg よりも強い PD パラメータの変化を示したものがあった。さらに、本剤は、APTT 補正、PT 短縮、トロン ビン産生能亢進にて、投与 24 時間後まで効果の持続性を示した。 11 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 （3）安全性評価の結果 本剤投与後 4 週間に有害事象は 63 件発現し、 そのうち副作用は 6 件（TAT 増加が 3 件、頭痛、 腹痛、口腔ペルペスが各 1 件）であった。副作用はいずれも非重篤で、10 日以内に回復した。 また、重篤な有害事象は、本剤 80 μg/kg 投与 15 日後に発現した出血性関節症 1 件であった。本 有害事象は、入院又は入院期間の延長を要したが、本剤との因果関係は否定され、発現 5 日後 に回復した。有害事象や副作用が本剤の用量依存的に増加する傾向はなかった。 血小板数、フィブリノゲン、D ダイマーの変動から、DIC を惹起する可能性は示されなかっ た。その他の臨床検査、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目からも、臨床上問題と なる所見は認められなかった。 （4）結論 本剤は、120 μg/kg までの用量範囲で安全に投与可能であり、対照薬と比べて同等若しくはそ れ以上の止血効果を有することが期待された。 1.5.2.3.2 第 II 相試験（MC710-02 試験） 軽度～中等度の関節内出血時のインヒビター患者を対象に、出血後 3 時間（許容範囲 + 30 分 間）以内に本剤 60 μg/kg 又は 120 μg/kg を単回投与し、有効性（止血効果）及び安全性を確認し、 本剤の臨床用量の範囲を探索的に検討した。また、出血時の PK の情報を取得した。 （1）有効性の結果 本剤投与終了 8 時間後の有効例（止血効果判定が「著効」又は「有効」であったエピソード） は、 60 µg/kg が 5 エピソード中 5 エピソード、 120 µg/kg が 4 エピソード中 2 エピソードであり、 全体で 9 エピソード中 7 エピソードであった。両用量とも投与 4 時間後と 8 時間後の経時推移 にて、止血効果判定が悪くなった被験者はいなかった。 効果安全性評価会議にて、症例ごとに本剤の止血効果の有無を評価した結果、60 μg/kg 及び 120 μg/kg 共に止血効果があると判定し、両用量とも安全性に特に問題がないと判断したことか ら、本剤の投与 1 回当たりの臨床用量範囲を 60～120 μg/kg とした。 （2）安全性の結果 本剤投与後 1 週間に有害事象は 11 件発現し、そのうち副作用は、2 件（血圧上昇、発熱）で あった。副作用はいずれも非重篤で、処置もなく、投与翌日には回復した。また、重篤な有害 事象の発現はなかった。有害事象や副作用が本剤の用量増加に伴って増加する傾向はなかった。 血小板数、フィブリノゲン、D ダイマーの変動から、DIC を惹起する可能性は示されなかっ た。その他の臨床検査や身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目からも、臨床上問題と なる所見は認められなかった。 （3）出血時の PK の結果 本剤の有効成分である FVIIa 及び FX の AUC0→t と Cmax は、本剤の用量に依存して増加した。 出血時の FVII:C 及び FX:C の半減期は、 1.82～2.60 時間及び 15.86～15.94 時間の範囲であった。 12 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 また、生体内回収率は、97.23%～99.19%及び 125.37%～127.39%の範囲であった。出血時の半減 期や生体内回収率は、MC710-01 試験で得た非出血時の値と大きく異ならなかった。 （4）結論 関節内出血時のインヒビター患者に対して、本剤 60 μg/kg 及び 120 μg/kg の有効性及び安全性 を確認した。また、出血時の PK の情報を取得し、非出血時の値と大きく異ならないことも確 認した。効果安全性評価会議の結果を基に、本剤の臨床用量範囲を 60～120 μg/kg とした。 1.5.2.3.3 第 III 相試験（MC710-03 試験） 種々の出血（関節内出血、筋肉内出血、皮下血腫、鼻出血）時のインヒビター患者を対象に、 出血後 4 時間（許容範囲 + 1 時間）以内に本剤 60 μg/kg 又は 120 μg/kg を投与し、必要に応じ て初回投与から 8～12 時間後に総用量として 180 μg/kg を超えない範囲で追加投与を行い、有効 性（止血効果）及び安全性を確認した。また、追加投与を行った場合は、PK/PD の情報を取得 した。 （1）有効性の結果 最終投与終了 8 時間後の本剤の有効例（止血効果判定が「著効」又は「有効」であったエピ ソード）は、21 エピソード中 19 エピソードで、有効率は 90.5%であった。また、評価時点ごと の本剤の有効例は、初回投与終了 8 時間後が 21 エピソード中 18 エピソード、初回投与終了 24 時間後又は追加投与終了 8 時間後が 21 エピソード中 19 エピソードであり、 有効率は各々85.7%、 90.5%であった。したがって、本剤投与後、高い止血効果が持続すると考えた。なお、最終投与 （追加投与）終了 8 時間後は無効判定であった重度の右膝関節内出血 1 エピソードは、初回投 与終了 8 時間後には腫脹が一旦明らかに改善し、止血効果判定も「やや有効」であったことな どから、本剤は、重度の出血に対しても止血効果が期待できると考えた。 （2）安全性の結果 本剤初回投与後 1 週間に有害事象は 18 件発現し、そのうち副作用は 1 件（血中カリウム減少） のみであった。副作用は非重篤で、処置もなく、発現から 12 日後に回復した。また、重篤な有 害事象は、本剤 120 μg/kg 単回投与 5 日後と 6 日後に発現した出血性関節症 2 件であった。本有 害事象は、いずれも入院又は入院期間の延長を要したが、いずれも本剤との因果関係は否定さ れ、発現 10 日後と 9 日後に回復した。有害事象や副作用が本剤の総投与量の増加に伴って増加 する傾向はなかった。 血小板数、フィブリノゲン、D ダイマーの変動から、DIC を惹起する可能性は示されなかっ た。TAT 及び F1+2 は、基準値上限を超過して増加したが、その程度は臨床上問題がない範囲で あった。その他の臨床検査、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目からも、臨床上問 題となる所見は認められなかった。 （3）追加投与時の PK/PD の結果 本剤 60 μg/kg の追加投与終了 10 分後の FVIIa 及び FX の生体内回収率は、いずれも 100%程 13 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 度の高い値を示し、本剤 60 μg/kg を単回投与した MC710-02 試験の結果と同程度であった。 また、初回 120 μg/kg／追加 60 μg/kg 投与にて、追加投与終了 10 分後の APTT は、MC710-02 試験での本剤 120 μg/kg の単回投与終了 10 分後の APTT と同程度であった。本剤 120 μg/kg の初 回投与終了の約 8 時間後に 60 μg/kg を追加投与することによって、再び 120 μg/kg を単回投与し た時と同程度の APTT の補正効果を得ることができると考えた。 （4）結論 本剤は、インヒビター患者の軽度から中等度の関節内出血、筋肉内出血、皮下血腫に対して、 1 回又は 2 回の投与で、十分な止血効果を有し、重度の出血に対しても止血効果が期待できる と考えた。また、高い止血効果が持続すると考えた。さらに、本試験で投与された本剤の用量 の組合せ（60 μg/kg 単回投与、120 μg/kg 単回投与、初回 60 μg/kg／追加 60 μg/kg 投与、初回 120 μg/kg／追加 60 μg/kg 投与）は、種々の出血時のインヒビター患者に対して、許容し得る安全性 を有すると考えた。 1.5.2.3.4 臨床試験（MC710-01～MC710-03 試験）の結論 本剤は、インヒビター患者の出血に対して、出血部位や出血の重症度にかかわらず止血効果 が高く、持続すると考えた。また、本剤を 1 回当たり 60～120 μg/kg の用量で総投与量として 180 μg/kg を超えない範囲で投与した際、インヒビター患者に対して、臨床上許容し得る安全性 を有すると考えた。 以上より、本剤は、インヒビター患者の止血治療のための、十分な止血効果及び安全性を有 し、ノボセブンやファイバに並ぶバイパス製剤の選択肢に成り得ると考えた。 1.5.3 特徴及び有用性 （1）止血効果が高く、持続する MC710-03 試験にて、種々の出血時のインヒビター患者に本剤を投与した結果、最終投与終了 8 時間後の有効率は 90.5%（19/21 エピソード）であった。また、有効率の推移は、初回投与終 了 8 時間後が 85.7%（18/21 エピソード） 、初回投与終了 24 時間後又は追加投与終了 8 時間後が 90.5%（19/21 エピソード）であった。 したがって、本剤をインヒビター患者の止血治療に用いた場合、高い止血効果が持続する。 また、本剤は、安全性に問題なく、既承認バイパス製剤と少なくとも同程度の止血効果がある と考える。 一方、本剤は、FVIII や FIX が関与する内因系血液凝固経路を迂回して、止血を達成すること から、後天性血友病においても同じ作用機序で、止血効果が期待できると考える。 本剤の非臨床試験にて、正常サルに大量の抗 FIX 抗体を投与し、血中 FIX を中和した血友病 B インヒビターモデルを用いて、本剤の出血抑制効果を確認した（「4.2.1.1 効力を裏付ける試験」 参照） 。本動物試験は、実際には後天性血友病の再現であり、この成績からも本剤の後天性血友 病への出血抑制効果が示唆されている。また、インヒビター患者の出血に対する本剤の有効性 は、MC710-01～MC710-03 試験の結果から、既存薬と少なくとも同程度と考えることから、本 14 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 剤は、後天性血友病患者の出血に対しても同様に既存薬と少なくとも同程度の有効性を示すも のと考える。なお、本剤は、インヒビター患者に対して、安全性に問題はなかったことから、 後天性血友病患者に対しても特に問題はないと考える。 以上より、本剤は、後天性血友病患者の止血治療にも用い得ると考える。 （2）既往免疫反応を招かない 本剤は、製剤中に FVIII 又は FIX を含まないため、インヒビターを保有する患者の FVIII 又は FIX インヒビター力価を上昇させることがない。 （3）投与回数や投与容量が少ないため、患者の QOL に貢献する 本剤は、8 時間以上の間隔で投与することにより、十分な止血管理ができるため、投与（針 刺し）回数が少なく、患者の身体的負担及び拘束時間を軽減できる。また、1 回当たりの投与 量が 6～12 mL（60 kg 体重を想定）とファイバより容量が少なく、投与が 2～6 分で完了するた め、患者の QOL の向上に貢献しうる。 （4）国産バイパス製剤による安定供給 本剤は、国内献血由来血漿を原料として本邦の企業が製造するため、国内のインヒビターを 保有する患者の止血治療に用いるバイパス製剤の供給への不安（輸入が途絶える可能性）を軽 減することができる。 15 1.6 外国における使用状況等に関する資料 1.6 外国における使用状況等に関する資料 1.6 外国における使用状況等に関する資料 外国において、本剤の製造、販売実績はない。 1 1.7 同種同効品一覧表 1.7 同種同効品一覧表 1.7 同種同効品一覧表 本剤及び同種同効品として国内で製造販売承認を得ているバイパス製剤 2 品目の一覧表を以 下に示した。 表 1.7-1 乾燥濃縮人血液凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子（販売名：バイクロット配合静注 用） 表 1.7-2 エプタコグ アルファ （活性型） （遺伝子組換え） （販売名：ノボセブン HI 静注用 1 mg、 ノボセブン HI 静注用 2 mg、ノボセブン HI 静注用 5 mg） 表 1.7-3 乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体（販売名：ファイバ注射用 500、ファイバ 注射用 1000） 1 1.8 添付文書（案） 注意：本添付文書（案）は審査段階のものであるため、 最新の添付文書を参照して下さい。 1.8 添付文書（案） 1.8.1 添付文書（案） 1.8 添付文書（案） 1.8.1 添付文書（案） XXXX年XX月作成（第XX版） 日本標準商品分類番号 血漿分画製剤 バイクロット 特定生物由来製品 処方箋医薬品 ® 876343 配合静注用 献血 Byclot 注意-医師等の処方箋に より使用すること 生物学的製剤基準 乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子 承認番号 薬価収載 販売開始 国際誕生 貯 法：遮光して10℃以下で凍結を避けて保存 有効期間：製造日から3年 （最終有効年月日は外箱等に表示） 本剤は、貴重なヒト血液を原材料として製剤化したものである。有効成分及び添加物としてヒト血液由来成分を含有しており、 原材料となったヒト血液を採取する際には、問診、感染症関連の検査を実施するとともに、製造工程における一定の不活化・除 去処理などを実施し、感染症に対する安全対策を講じているが、ヒト血液を原材料としていることによる感染症伝播のリスクを 完全に排除することはできないため、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめること。 （｢使用上の 注意｣の項参照） 【組成・性状】 【用法・用量】 1. 組成 本剤1バイアルを添付の日本薬局方注射用水2.5 mLで溶解す る。活性化人血液凝固第VII因子として、体重1 kg当たり症状 に応じて1回60～120 μgを2～6分かけて緩徐に静脈内に注射 する。追加投与は、8時間以上の間隔をあけて行い、初回投与 の用量と合わせて、体重1 kg当たり180 μgを超えないこととす る。 1バイアル中の組成は下記のとおりである。 成 有効 成分 添加物 添付 溶剤 分 活性化人血液凝固第VII因子 人血液凝固第X因子 人血清アルブミン 人アンチトロンビンIII クエン酸ナトリウム水和物 塩化ナトリウム 精製白糖 ポリソルベート80 pH調節剤 日本薬局方注射用水 1バイアル中の 含量注） 1 56 mg 15.6 mg 52 mg 2.6国際単位 7 54 mg 15.08 mg 78 mg 0 13 mg 適量 用法・用量に関連する使用上の注意 (1) 出血頻度の低減を目的とした定期的な投与は避けるこ と。 (2) 本剤1バイアルを添付の日本薬局方注射用水2.5 mLで溶 解して、活性化人血液凝固第VII因子として0.6 mg/mLの 濃度とした後、必要量を投与すること。 (3) 初回投与から36時間以内の本剤投与は追加投与として 取り扱うこと。 (4) 追加投与は1回とし、十分な効果が得られない場合には、 血液凝固第X因子の蓄積を考慮した上で、他の対処方法 も考慮すること。 (5) 追加投与の後、次に本剤を投与するまでの間隔は、48 時間以上あけること。 2.5 mL 注）注射液吸引時の損失を考慮し、1バイアルから活性化人血液凝固第 VII因子として1 5 mg、人血液凝固第X因子として15 mgを注射する に足る量を確保するために過量充てんされている。添付の溶剤（日 本薬局方注射用水）2 5 mLで溶解したとき、活性化人血液凝固第 VII因子は0 6 mg/mL、人血液凝固第X因子は6 0 mg/mLとなる。 本剤の有効成分である活性化人血液凝固第VII因子及び人血 液凝固第X因子、添加物の人血清アルブミン及び人アンチトロ ンビンIIIは、ヒトの血液（採取国：日本、採血方法：献血） を原材料としている。 本剤は製造工程において、マウスハイブリドーマ細胞株由来 のモノクローナル抗体及びブタの腸粘膜由来成分（ヘパリン ナトリウム）を使用している。 【使用上の注意】 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) DIC患者及びDICを起こしやすいとされている患者（大手 術後、重症の肝疾患、溶血性貧血等） 播種性血管内凝固症候群（DIC）の悪化又はDIC誘発のお それがある。 (2) 溶血性・失血性貧血等の患者 ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定で きない。感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤 な全身症状を起こすことがある。 (3) 免疫不全患者・免疫抑制状態の患者 ヒトパルボウイルスB19の感染を起こす可能性を否定で きない。感染した場合には、持続性の貧血を起こすことが ある。 (4) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 製剤の性状 本剤は、白色又は淡黄色の凍結乾燥製剤であり、添付の日本 薬局方注射用水で溶解したとき、無色ないし淡黄色で澄明又 はわずかに白濁した液剤となる。 pH：5.4～5.9 浸透圧比：約1（生理食塩液に対する比） 【効能・効果】 2. 重要な基本的注意 血液凝固第VIII因子又は第IX因子に対するインヒビターを保 有する患者の出血抑制 ［患者への説明］ 本剤の使用にあたっては、疾病の治療での本剤の必要性とと もに、本剤の製造に際し感染症の伝播を防止するための安全 1 1.8 添付文書（案） 1.8.1 添付文書（案） 対策が講じられているが、ヒトの血液を原材料としているこ とに由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することがで きないことを患者及び家族に対して説明し、理解を得るよう 努めること。 (1) 本剤の原材料となる献血者の血液については、HBs抗原、 抗HCV抗体、抗HIV-1抗体、抗HIV-2抗体及び抗HTLV-I抗 体陰性で、かつALT（GPT）値でスクリーニングを実施し ている。さらに、プールした試験血漿については、HIV、 HBV、HCV、HAV及びヒトパルボウイルスB19について核 酸増幅検査（NAT）を実施し、適合した血漿を本剤の製造 に使用しているが、当該NATの検出限界以下のウイルスが 混入している可能性が常に存在する。その後のS/D処理及び ウイルス除去膜処理により原材料由来のウイルスを除去し、 さらに65℃、96時間の乾燥加熱処理を施した製剤であるが、 投与に際しては、次の点に十分注意すること。 1) 血漿分画製剤の現在の製造工程では、ヒトパルボウイ ルスB19等のウイルスを完全に不活化・除去すること が困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能 性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察す ること。 2) 現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェル ト・ヤコブ病（vCJD）等が伝播したとの報告はない。 しかしながら、製造工程において異常プリオンを低減 し得るとの報告があるものの、理論的なvCJD等の伝播 のリスクを完全には排除できないので、投与の際には 患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討 の上投与すること。 (2) ショック、アナフィラキシーを起こす可能性を否定できな いので、観察を十分に行うこと。 (3) マウスたん白質に対して過敏症の患者に投与する場合は 観察を十分に行うこと。また、同たん白質に対する抗体を 産生する可能性を完全には否定できないので、観察を十分 に行うこと。 (4) 過凝固症状を起こす可能性を否定できないので、観察を十 分に行うこと。 (5) 本剤と他の血液凝固因子製剤を併用する場合は、血栓形成 等の相互作用が生じる可能性を否定できないため、治療上 の有益性と危険性を十分に考慮すること。 (6) 重度の出血に対して使用する場合は、緊急時に十分対応で きる医療施設において、十分な知識・経験を持つ医師のも とで使用すること。 (7) 手術時における本剤の使用経験はないので、使用する場合 は、治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。 (8) 在宅自己注射は、軽度又は中等度の出血を対象とする。在 宅自己注射は、患者又はその家族が適切に使用可能と判断 した場合にのみ適用すること。本剤を処方する際は、使用 方法等の患者教育を十分に実施し、在宅にて適切に治療が できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施す ること。また、患者又はその家族に対し、本剤により発現 する可能性のある副作用等について十分説明すること。自 己注射後、異常が認められた場合や止血効果が不十分な場 合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。 自己注射の継続が困難な場合は、医療機関において医師の 管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。 3. 相互作用 ［併用注意］（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 抗線溶剤 血栓形成傾向があ アプロチニン らわれるおそれが トラネキサム酸 ある。 ε-アミノカプロン酸 等 機序・危険因子 本剤の凝固活性と これらの薬剤の抗 プラスミン作用が 微小血栓の寿命を 比較的長期化させ るため。 4. 副作用 2 国内で承認時までに実施されたインヒビターを保有する先天 性血友病患者を対象とした臨床試験において、総投与例55例の うち、6例（10.9%）に9件の副作用が発生し、5%以上の副作 用は、TAT増加（3例）であった。 (1) 重大な副作用（類薬） 以下の1)～3)は、活性化第VII因子を含有する製剤の添付文書 に記載されている重大な副作用情報である。 1) 血栓塞栓症（頻度不明） 動脈血栓塞栓症(心筋梗塞、脳梗塞、腸管虚血等)、静脈血 栓塞栓症(肺塞栓症、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症等)が 起こることがあるので、観察を十分に行い、異常が認めら れた場合には、適切な処置を行うこと。 2) 播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明） DICがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、血 小板数及びフィブリノゲン値の減少並びにFDP、D-ダイマ ーの増加等の凝固系検査異常が認められた場合には適切 な処置を行うこと。 3) ショック、アナフィラキシー（頻度不明） ショック、アナフィラキシーを起こすことがあるので、観 察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに投与 を中止し適切な処置を行うこと。 (2) その他の副作用 5%以上 1%～5%未満 循環器 血圧上昇 消化器 腹痛 血液 TAT 増加 その他 発熱、頭痛、血中カリウム減少、 口腔ヘルペス 5. 高齢者への投与 一般に、高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状 態を観察しながら慎重に投与すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 本剤は妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、 妊娠又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益 性が危険性を上回る場合にのみ投与すること（本剤の投与に よりヒトパルボウイルスB19の感染の可能性を否定できない。 感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡） が起こる可能性がある）。 7. 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児に対 する安全性は確立していない（使用経験がない）。 8. 過量投与 本剤を過量投与した場合、血栓形成を誘発する可能性を否定 できないため、過量投与が疑われる場合は適切な処置を行う こと。 9. 適用上の注意 (1) 調製時 1) 溶解の際は、添付の溶解液注入針を使用すること。 2) 他の製剤と混合しないこと。 3) 使用後の残液は細菌感染のおそれがあるので使用しな いこと。 (2) 投与時 1) 一度溶解したものはできるだけ速やかに使用すること。 2) 溶解時に沈殿が認められるものは使用しないこと。 (3) 在宅自己注射時 1) 子どもによる誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分 注意すること。 2) 使用済の医療用具等の処理については、主治医の指示 に従うこと。 1.8 添付文書（案） 1.8.1 添付文書（案） 【薬物動態】 【文献請求先】（文献請求先・製品情報お問い合わせ先） 非出血時のインヒビターを保有する先天性血友病患者に本剤 の 120 μg/kg（4 名）を静脈内へ単回投与した際の薬物動態パラ メータは、下表のとおりであった 1)。AUC0-t 及び Cmax は、本剤 の用量に依存して増加し、20～120 μg/kg の用量範囲で線形性を 認めた。 測定 AUC0-t Cmax 半減期 VdSS 生体内回 (mL/kg) (IU･h/mL) (IU/mL) (h) 項目 収率(%) 血液凝固第 296.33 105.96 2.79 50.91 83.4 ± 14.24 ± 10.23 ± 0.61 ± 5.51 ± 7.9 VII 因子活性 血液凝固第 X 因子活性 111.26 ± 11.61 4.99 22.66 41.46 ± 0.46 ± 1.51 ± 4.58 一般財団法人 化学及血清療法研究所 分画事業部門 営業部 〒860-8568 熊本市北区大窪一丁目 6 番 1 号 TEL 096 (345) 6500 120.9 ± 11.4 （平均値 ± SD、n=4） 【臨床成績】 12歳以上65歳以下のインヒビターを保有する先天性血友病の 男性患者を対象とした第III相試験において、患者14名の21出 血エピソードに、総投与量として180 μg/kgを超えない範囲で 本剤の60 μg/kg又は120 μg/kgを1回又は2回投与した場合の有 効率（著効 + 有効の割合）は、19/21（90.5%）であった。ま た、出血の重症度別の有効率は、軽度の出血が7/7（100%）、 中等度の出血が12/13（92.3%）、重度の出血が0/1（0%）であ った。 インヒビター 出血数 著効 患者 合計 21 3 (14 名) 血友病 A 11 1 (8 名) 血友病 B 10 2 (6 名) 有効 やや 有効 無効 有効率 (%) 16 0 2 19/21 (90.5%) 9 0 1 10/11 (90.9%) 7 0 1 9/10 (90.0%) 【薬効薬理】 in vitro試験において、本剤は、第VIII因子インヒビター血漿及 び第IX因子欠乏血漿のAPTT、PTの短縮、凝固加速度の増強及 びトロンビン生産能の亢進を示した2)。 また、抗第VIII因子抗体の投与により作製した血友病Aインヒ ビターモデルマウス、抗第IX因子抗体の投与により作製した 血友病Bインヒビターモデルマウス又はサル3)において、本剤 投与による出血時間の改善が認められた。 【取扱い上の注意】（記録の保存） 本剤は特定生物由来製品に該当することから、本剤を使用し た場合は、医薬品名（販売名） 、その製造番号又は製造記号（ロ ット番号）、使用年月日、使用した患者の氏名、住所等を記録 し、少なくとも20年間保存すること。 【承認条件】 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売 後、一定期間は、可能な限り全症例を対象に使用成績調査を 実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握すると ともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収 集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。 【包装】 バイクロット®配合静注用：1バイアル 日本薬局方注射用水 2.5 mL：1バイアル 【主要文献】 1) Shirahata A et al.: Haemophilia, 18(1) 94, 2012 2) Nakatomi Y et al.: Thromb Res, 125(5) 457, 2010 3) Tomokiyo K et al.: Vox Sang, 85(4) 290, 2003 3 1.8 添付文書（案） 1.8.2 効能・効果（案）並びにその設定根拠 1.8.2 効能・効果（案）並びにその設定根拠 （1）効能・効果（案） 血液凝固第 VIII 因子又は第 IX 因子に対するインヒビターを保有する患者の出血抑制 （2）設定根拠 1）MC710-02 試験にて、本剤投与終了 8 時間後の有効例（止血効果判定が「著効」又は「有効」 であったエピソード）は、全体で 9 エピソード中 7 エピソードであり、有効率は 77.8%であっ た。また、MC710-03 試験にて、本剤最終投与終了 8 時間後の有効例は、21 エピソード中 19 エピソードで、有効率は 90.5%であった（表 1.8.2-1） 。MC710-02 試験と MC710-03 試験の有効 率は、いずれも高く、違いはなかった。 2）被験者背景因子（原疾患、年齢、インヒビター力価）の部分集団の有効率は、いずれも高く、 66.7%以上であった（表 1.8.2-2） 。各背景因子の部分集団の有効率に差はなかったことから、本 剤は、原疾患（血友病 A 又は血友病 B）及び年齢（12 歳以上 18 歳以下又は 19 歳以上 65 歳以 下） 、インヒビター力価（低力価又は高力価）にかかわらず、高い止血効果を有すると考えた。 3）投与時背景因子（出血部位、重症度）の部分集団の有効率は、1 エピソードの重度出血を除き、 いずれも高く 87.5%以上であった（表 1.8.2-3）。各背景因子の部分集団の有効率に差はなかっ たことから、本剤は、出血部位（関節内出血、筋肉内出血、皮下血腫）、出血の重症度（軽度、 中等度）にかかわらず高い止血効果を有すると考えた。 なお、重度出血の 1 エピソードは無効と判定されたが、初回投与終了 8 時間後の腫脹が一旦明 らかに改善し、止血効果判定が「やや有効」であったことなどから、本剤は、重度出血に対し ても止血効果が期待できると考えた（ 「2.5.4.4（2）MC710-03 試験成績の概括評価」参照） 。 4）本剤は、FVIII や FIX が関与する内因系血液凝固経路を迂回して、止血を達成することから、 後天性血友病においても同じ作用機序で、止血効果が期待できると考えた。本剤は、後天性血 友病を再現するサル血友病 B インヒビターモデルにおいて、 出血抑制効果を示した （「4.2.1.1 効 力を裏付ける試験」参照） 。また、本剤は、インヒビターを保有する先天性血友病患者に対し て、安全性に問題はなかった。 本剤の臨床試験はインヒビターを保有する先天性血友病患者を対象として実施したが、以上 の 1）～4）より、本剤の効能･効果（案）は、インヒビターを保有する先天性血友病患者に限 定する必要はないと判断し、 「血液凝固第 VIII 因子又は第 IX 因子に対するインヒビターを保有 する患者の出血抑制」とした。 5 1.8 添付文書（案） 1.8.2 効能・効果（案）並びにその設定根拠 表 1.8.2-1 止血効果判定（MC710-02 試験及び MC710-03 試験） 止血効果判定(最終投与終了8時間後)[a] やや有効 無効 著効 有効 著効又は有効例数 95%CI 有効率[a] 試験番号 エピ ソード数 MC710-02試験 9 2 (22.2) 5 (55.6) 2 (22.2) 0 7 ( 77.8) - MC710-03試験 21 3 (14.3) 16 (76.2) 0 2 (9.5) 19 ( 90.5) (69.6 , 98.8 ) [a] MC710-02 試験は投与終了 8 時間後、MC710-03 試験は最終投与終了 8 時間後のエピソード数（割合%） を示した。 ［表 2.5.4.5-1］ 表 1.8.2-2 被験者背景ごとの有効率（MC710-03 試験） 血友病A 11 止血効果判定(最終投与終了8時間後)[a] 著効 有効 やや有効 無効 1 ( 9.1) 9 ( 81.8) 0 1 ( 9.1) 血友病B 10 2 ( 20.0) 因子 原疾患 部分集団 エピソ ード数 7 ( 70.0) 0 1 ( 10.0) 著効又は有効例数 95%CI 有効率[a] 10 ( 90.9) (58.7, 99.8) 9 ( 90.0) (55.5, 99.7) (42.1, 99.6) 12歳以上18歳以下 7 0 6 ( 85.7) 0 1 ( 14.3) 6 ( 85.7) 19歳以上65歳以下 14 3 ( 21.4) 10 ( 71.4) 0 1 ( 7.1) 13 ( 92.9) (66.1, 99.8) FVIIIインヒビ 5 BU/mL未満(低力価) ター力価[c] 5 BU/mL以上(高力価) 3 0 3 (100.0) 0 0 3 (100.0) (29.2, 100.0) 8 1 ( 12.5) 6 ( 75.0) 0 1 ( 12.5) 7 ( 87.5) (47.3, 99.7) 5 BU/mL未満(低力価) 7 1 ( 14.3) 6 ( 85.7) 0 0 7 (100.0) (59.0, 100.0) 5 BU/mL以上(高力価) 3 1 ( 33.3) 1 ( 33.3) 0 1 ( 33.3) 2 ( 66.7) (9.4, 99.2) 年齢[b] FIXインヒビ ター力価[c] [a] 数値は、エピソード数（割合%）を示した。 [b] 登録時年齢 [c] 適格性確認時のインヒビター力価を用いた。 ［表 2.5.4.6-1］ 表 1.8.2-3 投与時背景ごとの有効率（MC710-03 試験） 因子 出血部位 重症度 部分集団 エピソ ード数 止血効果判定(最終投与終了8時間後)[a] 著効 有効 やや有効 無効 3 ( 18.8) 11 ( 68.8) 0 2 ( 12.5) 著効又は有効例数 95%CI [b] 有効率[a] 14 ( 87.5) (61.7 , 98.4 ) 関節内出血 16 筋肉内出血 3 0 3 (100.0) 0 0 3 (100.0) 皮下血腫 2 0 2 (100.0) 0 0 2 (100.0) - 軽度 7 0 7 (100.0) 0 0 7 (100.0) (59.0, 100.0) 中等度 13 3 ( 23.1) 9 ( 69.2) 0 1 ( 7.7) 12 ( 92.3) (64.0, 99.8) 重度 1 0 0 0 1 (100.0) 0 - (29.2 , 100.0) [a] 数値は、エピソード数（割合%）を示した。 [b] 95%CI は、エピソード数が 3 以上の場合のみ算出した。 ［表 2.5.4.6-2 改変］ 6 1.8 添付文書（案） 1.8.3 用法・用量（案）及びその設定根拠 1.8.3 用法・用量（案）及びその設定根拠 （1）用法・用量（案） 本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射用水 2.5 mL で溶解する。活性化人血液凝固第 VII 因子 として、体重 1 kg 当たり症状に応じて 1 回 60～120 μg を 2～6 分かけて緩徐に静脈内に注射す る。追加投与は、8 時間以上の間隔をあけて行い、初回投与の用量と合わせて、体重 1 kg 当た り 180 μg を超えないこととする。 （2）設定根拠 1）用量 ① 1 回あたりの用量 MC710-02 試験にて、本剤単回投与 8 時間後の有効例は、60 μg/kg 投与が 5 エピソード中 5 エ ピソード、120 μg/kg 投与が 4 エピソード中 2 エピソードであった（表 1.8.3-1） 。また、MC710-03 試験にて、本剤単回投与 8 時間後（最終投与終了 8 時間後）の有効例は、60 μg/kg 単回投与（表 1.8.3-2 の用量の組合せが 60）が 3 エピソード中 3 エピソード、120 μg/kg 単回投与（表 1.8.3-2 の用量の組合せが 120）が 7 エピソード中 7 エピソードで、有効率はいずれも 100%であった。 MC710-02 試験及び MC710-03 試験の結果より、本剤 60 μg/kg 及び 120 μg/kg の単回投与は、 いずれも高い止血効果を有すると考えた。 表 1.8.3-1 止血効果判定（MC710-02 試験） 用量 止血効果 判定 著効 60 μg/kg (n=5) 120 μg/kg (n=4) 有効 投与4時間後 止血効果判定 有効例 1 3 2 投与8時間後 止血効果判定 有効例 1 5 4 やや有効 2 0 無効 0 0 判定保留 0 0 著効 1 有効 1 やや有効 1 2 無効 1 0 判定保留 0 0 1 2 2 1 数値は、エピソード数を示した。 ［表 2.5.4.4-1］ 表 1.8.3-2 用量の組合せによる止血効果判定（MC710-03 試験） 投与条件 用量の組合せ[c] 部分集団 エピソ ード数 60 3 120 7 止血効果判定(最終投与終了8時間後)[a] 著効 有効 やや有効 無効 0 3 (100.0) 0 0 2 ( 28.6) 5 ( 71.4) 0 著効又は有効例数 95%CI [b] 有効率[a] 3 (100.0) (29.2, 100.0) 0 7 (100.0) (59.0, 100.0) 60/60 1 0 1 (100.0) 0 0 1 (100.0) - 120/60 10 1 ( 10.0) 7 ( 70.0) 0 2 ( 20.0) 8 ( 80.0) (44.4, 97.5) [a] 数値は、エピソード数（割合%）を示した。 [b] 95%CI は、エピソード数が 3 以上の場合のみ算出した。 [c] 用量の組合せは、初回用量 / 追加用量（μg/kg）を示した。 ［表 2.5.4.9-1 改変］ 7 1.8 添付文書（案） 1.8.3 用法・用量（案）及びその設定根拠 MC710-01 試験にて、本剤投与後 4 週間に発現した有害事象は、20 µg/kg が 20 件、40 µg/kg が 18 件、80 µg/kg が 9 件、100 µg/kg が 6 件、120 µg/kg が 10 件、合計 63 件であった。そのう ち副作用は、20 µg/kg が 1 件（TAT 増加） 、40 µg/kg が 4 件（TAT 増加、頭痛、腹痛、口腔ヘル ペス） 、120 µg/kg が 1 件（TAT 増加） 、合計 6 件であり、いずれも非重篤で、10 日以内に回復し た（表 1.8.3-3） 。また、重篤な有害事象は、本剤 80 μg/kg 投与 15 日後に発現した出血性関節症 1 件であった。本有害事象は、入院又は入院期間の延長を要したが、本剤との因果関係は否定 され、発現 5 日後に回復した。有害事象や副作用が本剤の用量依存的に増加する傾向はなかっ た。 MC710-02 試験にて、本剤投与後 1 週間に発現した有害事象は、60 μg/kg が 6 件、120 μg/kg が 5 件、合計 11 件であった。そのうち副作用は、60 μg/kg が 2 件（血圧上昇、発熱）であり、 いずれも非重篤で、処置もなく、投与翌日には回復した（表 1.8.3-4）。また、重篤な有害事象の 発現はなかった。有害事象や副作用が本剤の用量増加に伴って増加する傾向はなかった。 MC710-03 試験にて、本剤初回投与後 1 週間に発現した有害事象は、60 μg/kg 単回投与（表 1.8.3-5 の用量の組合せが 60）が 4 件、120 μg/kg 単回投与（表 1.8.3-5 の用量の組合せが 120） が 8 件であった。そのうち副作用は、120 μg/kg 単回投与の 1 件（血中カリウム減少）のみであ り、非重篤で、処置もなく、発現から 12 日後に回復した（表 1.8.3-5）。また、重篤な有害事象 は、本剤 120 μg/kg 単回投与 5 日後と 6 日後に発現した出血性関節症 2 件であった。本有害事象 は、いずれも入院又は入院期間の延長を要したが、いずれも本剤との因果関係は否定され、発 現 10 日後と 9 日後に回復した。有害事象や副作用が本剤の用量増加に伴って増加する傾向はな かった。 MC710-01～MC710-03 試験の結果より、本剤 60 μg/kg 又は 120 μg/kg の単回投与は、臨床上安 全性に特に問題ないと考えた。 表 1.8.3-3 有害事象一覧（MC710-01 試験） （1/2） 用量 01-0201-1 01-0401-1 01-0701-1 MC710 20 μg/kg 01-0901-1 01-1001-1 01-1101-1 [a] 出血性関節症 発現時期[a] 投与後X日 2 4 あり 非重篤 Grade2 出血性関節症 25 7 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 腫脹 1 8 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 出血性関節症 4 1 なし 非重篤 Grade2 回復 関連なし 悪心 4 2 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 悪心 21 20 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 筋骨格硬直 4 2 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 筋肉内出血 18 23 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 筋肉内出血 18 23 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 湿疹 14 21 なし 非重篤 Grade1 軽快 関連なし 腫脹 20 21 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 背部痛 4 10 なし 非重篤 Grade1 軽快 関連なし 腹痛 4 10 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 擦過傷 TAT増加 6 10 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 0 1 なし 非重篤 Grade1 回復 多分関連あり 出血 10 2 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 4 1 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 関節痛 4 3 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 血尿 14 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 腸炎 17 16 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 有害事象名 （PT） エピソード 番号 持続 日数 処置 重篤度 重症度 転帰 軽快 関連なし ≥2h ≥2h：2 時間以上 3 時間未満 因果関係 ［表 2.5.5.3-4 改変］ 8 1.8 添付文書（案） 1.8.3 用法・用量（案）及びその設定根拠 表 1.8.3-3 有害事象一覧（MC710-01 試験） （2/2） 用量 有害事象名 （PT） エピソード 番号 01-0101-1 MC710 40 μg/kg 01-0502-1 01-0701-2 01-1001-2 重症度 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし あり 非重篤 Grade2 回復 関連ないとも言えない あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし なし 非重篤 Grade1 回復 関連ないとも言えない 3 10 出血性関節症 9 3 出血性関節症 23 3 頭痛 0 1 頭痛 22 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 腹痛 1 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連ないとも言えない 関節痛 5 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 関節痛 9 5 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 関節痛 7 21 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 関節捻挫 9 19 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 口腔内出血 14 2 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 擦過傷 15 7 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血 21 7 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 鼻咽頭炎 28 48 なし 非重篤 Grade1 軽快 関連なし 疼痛 TAT増加 0 鼻咽頭炎 ≥12h 4 ≥0h 3 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 0 なし 非重篤 Grade1 回復 多分関連あり 軽快 関連なし 5 5 あり 非重篤 Grade2 25 0 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 4 34 あり 非重篤 Grade3 軽快 関連なし 出血性関節症 15 5 あり Grade3 回復 関連なし 頭痛 1 1 なし 重篤[b] 非重篤 Grade1 回復 関連なし 発熱 1 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 鼻漏 1 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 出血性関節症 1 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 出血性関節症 10 2 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 27 2 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 14 0 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 肋間神経痛 28 14 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 01-0801-1 出血性関節症 5 0 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 01-0901-3 出血性関節症 7 0 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 23 6 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 鼻咽頭炎 6 2 なし 非重篤 Grade1 軽快 関連なし 出血性関節症 12 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 18 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし アレルギー性咳嗽 7 55 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 関節痛 3 12 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 関節痛 3 23 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 皮下出血 15 0 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 01-0801-2 出血性関節症 TAT増加 6 4 なし 非重篤 Grade1 軽快 関連なし 0 1 なし 非重篤 Grade1 回復 多分関連あり 01-1001-3 出血性関節症 6 4 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 出血性関節症 17 14 あり 非重篤 Grade2 軽快 関連なし 01-0501-2 01-0901-2 01-0401-3 01-1101-2 01-0201-2 MC710 120 μg/kg 転帰 因果関係 重篤度 出血性関節症 01-0401-2 MC710 100 μg/kg 処置 出血性関節症 01-0301-2 MC710 80 μg/kg 持続 日数 4 口腔ヘルペス 01-0301-1 発現時期[a] 投与後X日 26 01-0701-3 ≥0h [a] ≥0h：0 時間以上 1 時間未満、≥12h：12 時間以上 13 時間未満 [b] 入院又は入院期間の延長（エピソード番号 01-0401-2） ［表 2.5.5.3-4 改変］ 9 1.8 添付文書（案） 1.8.3 用法・用量（案）及びその設定根拠 表 1.8.3-4 有害事象一覧（MC710-02 試験） 有害事象名 （PT） エピソード 番号 用量 60 μg/kg 02-0701-1 120 μg/kg [a] 02-0201-1 持続 日数 1 処置 因果関係 重篤度 重症度 転帰 回復 関連なし なし 非重篤 Grade1 関節痛 1 8 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 関節痛 6 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 鼻出血 7 0 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 血圧上昇 0 ≥2h 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連ないとも言えない 発熱 0 ≥7h 1 なし 非重篤 Grade1 回復 関連ないとも言えない 関節痛 3 5 あり 非重篤 Grade1 回復 関連なし 異常感 2 2 あり 非重篤 Grade1 回復 関連なし 出血性関節症 2 4 あり 非重篤 Grade1 回復 関連なし 筋肉痛 2 4 あり 非重篤 Grade1 回復 関連なし 筋肉痛 2 4 あり 非重篤 Grade1 回復 関連なし 腹部膨満 02-0201-1 発現時期[a] 投与後X日 6 ≥2h：2 時間以上 3 時間未満、≥7h：7 時間以上 8 時間未満 ［表 2.5.5.3-9］ 表 1.8.3-5 有害事象一覧（MC710-03 試験） 用量の 組合せ[a] 60 03-1401-2 03-1401-3 03-0302-1 03-0601-1 120 03-0902-1 03-1401-4 60/60 03-0102-1 03-0101-1 120/60 有害事象名 （PT） エピソード番 号 03-0502-1 03-1201-1 発現時期[b] 持続 日数 処置 重篤度 重症度 転帰 血管穿刺部位出血 1 0 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 皮下出血 5 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血 5 3 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 皮下出血 7 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 鼻咽頭炎 4 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 5 10 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 血中カリウム減少 1 12 なし 非重篤 Grade1 回復 関連ないとも言えない 関節腫脹 2 3 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 6 6 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 皮下出血 2 13 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 5 10 あり 重篤[c] Grade3 回復 関連なし 出血性関節症 6 9 あり 回復 関連なし 1 4 あり 重篤[c] 非重篤 Grade3 出血性関節症 Grade2 回復 関連なし 筋肉痛 5 0 あり 非重篤 Grade1 回復 関連なし 出血性関節症 6 2 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 腹痛 4 0 なし 非重篤 Grade1 回復 関連なし 筋肉内出血 5 2 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 出血性関節症 4 1 あり 非重篤 Grade2 回復 関連なし 因果関係 [a] 用量の組合せは、初回用量 / 追加用量（μg/kg）を示した。 [b] 初回投与後日数を示した。 [c] 入院又は入院期間の延長（エピソード番号 03-1401-4） ［表 2.5.5.3-14］ 以上より、本剤 60 μg/kg 及び 120 μg/kg の単回投与は、いずれも高い止血効果を有し、臨床上 安全性に特に問題ないと考え、本剤の 1 回の注射あたりの用量を 60～120 μg/kg とすることは妥 当と考えた。 ② 総投与量 MC710-03 試験にて、本剤の総投与量の内訳は、60 µg/kg（初回 60 μg/kg 単回投与）が 3 エピ ソード、120 µg/kg（初回 120 μg/kg 単回投与、初回 60 μg/kg／追加 60 μg/kg 投与）が 8 エピソー ド、180 µg/kg（初回 120 μg/kg／追加 60 μg/kg 投与）が 10 エピソードであった（表 1.8.3-2、表 1.8.3-6） 。 最終投与終了 8 時間後の有効例は、 総投与量 60 µg/kg が 3 エピソード中 3 エピソード、 総投与量 120 µg/kg が 8 エピソード中 8 エピソード、総投与量 180 µg/kg が 10 エピソード中 8 10 1.8 添付文書（案） 1.8.3 用法・用量（案）及びその設定根拠 エピソードで、有効率は各々100%、100%、80.0%と高かった。 また、MC710-03 試験にて、初回投与後 1 週間に発現した有害事象は 18 件であり、そのうち 副作用は、総投与量 120 μg/kg の 1 件（血中カリウム減少）のみであり、非重篤で、特に加療を 必要とせず、発現から 12 日後に回復した（表 1.8.3-5）。その他の有害事象はいずれも本剤との 因果関係は否定され、発現から 13 日以内に回復したことから、本剤の総投与量 180 μg/kg まで の用量は、臨床上安全性に特に問題ないと考えた。 以上より、総投与量が 180 μg/kg までの本剤の投与は、いずれも十分な止血効果を有し、安全 性に特に問題ないと考え、本剤の総投与量を 180 μg/kg を超えない範囲とすることは妥当と考え た。 表 1.8.3-6 総投与量による止血効果判定（MC710-03 試験） 投与条件 60 総投与量 (μg/kg) [a] 部分集団 エピソ ード数 3 止血効果判定(最終投与終了8時間後)[a] 著効 有効 やや有効 無効 0 3 (100.0) 0 0 著効又は有効例数 95%CI 有効率[a] 3 (100.0) (29.2, 100.0) 120 8 2 ( 25.0) 6 ( 75.0) 0 0 8 (100.0) (63.1, 100.0) 180 10 1 ( 10.0) 7 ( 70.0) 0 2 ( 20.0) 8 ( 80.0) (44.4, 97.5) 数値は、エピソード数（割合%）を示した。 ［表 2.5.4.9-1 改変］ 2）投与間隔（初回投与と追加投与の間隔） MC710-03 試験では、必要に応じて初回投与の 8～12 時間後に追加投与を実施可能とした。追 加投与時は、本剤の有効成分である人血液凝固第 X 因子（FX）が蓄積した場合の安全性を考慮 し、投与間隔を初回投与から 8 時間以上空けることとした。一方、本剤投与、観察及び評価が 深夜の実施とならないよう、追加投与時間は初回投与終了から 12 時間後までとした。 その結果、初回投与終了から 8.212 ± 0.348 時間後（表 2.7.6.3-6）に追加投与を行った 11 エピ ソード（表 1.8.3-7 の投与回数が 2 回）にて、追加投与終了 8 時間後の有効例は、11 エピソード 中 9 エピソードで、有効率は 81.8%と高かった。 また、本剤の追加投与を行ったエピソード（表 1.8.3-5 の用量の組合せが 60/60 及び 120/60） にて、有害事象の発現は 6 件で、副作用の発現はなかった。有害事象はいずれも非重篤で、本 剤との因果関係は否定され、発現から 4 日以内に回復したことから、本剤を 8～12 時間の間隔 で投与することは、臨床上安全性に特に問題ないと考えた。 以上より、本剤の投与間隔（初回投与と追加投与の間隔）を 8 時間以上とすることは妥当と 考えた。 表 1.8.3-7 投与回数による止血効果判定（MC710-03 試験） 投与条件 投与回数 [a] 1回(初回投与のみ) 10 止血効果判定(最終投与終了8時間後)[a] 著効 有効 やや有効 無効 2 ( 20.0) 8 ( 80.0) 0 0 2回(追加投与あり) 11 1 ( 9.1) 部分集団 エピソ ード数 8 ( 72.7) 0 2 ( 18.2) 著効又は有効例数 95%CI 有効率[a] 10 (100.0) (69.2, 100.0) 9 ( 81.8) (48.2, 97.7) 数値は、エピソード数（割合%）を示した。 ［表 2.5.4.9-1 改変］ 11 1.8 添付文書（案） 1.8.3 用法・用量（案）及びその設定根拠 3）投与経路 MC710-01～MC710-03 試験の 3 試験では、いずれも本剤を静脈内投与した。静脈内投与以外 の投与経路は検討していない。 4）投与速度 MC710-02 試験及び MC710-03 試験の 2 試験では、いずれも本剤を 2～6 分かけて静脈内に緩 徐に投与した。有効性及び安全性に問題はなかった。 以上より、本剤の投与速度を 1 回の注射当たり 2～6 分かけてゆっくり注入することは妥当と 考えた。 以上の 1）～4）より、本剤の用法・用量（案）を「本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射 用水 2.5 mL で溶解する。活性化人血液凝固第 VII 因子として、体重 1 kg 当たり症状に応じて 1 回 60～120 μg を 2～6 分かけて緩徐に静脈内に注射する。追加投与は、8 時間以上の間隔をあけ て行い、初回投与の用量と合わせて、体重 1 kg 当たり 180 μg を超えないこととする。」とした。 12 1.9 一般的名称に係る文書 1.9 一般的名称に係る文書 1.9 一般的名称に係る文書 一般的名称（案） （生物学的製剤基準（案） ） ： 乾燥濃縮人血液凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子 1 1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ 1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ 1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ 平成 10 年 3 月 18 日医薬審査第 268 号医薬安全局審査管理課長通知「新医薬品の毒薬及び劇 薬の指定に関する資料の提出について」に従い、作成した。 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ 化学名・別名 乾燥濃縮人血液凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子 構 なし 造 式 効能・効果 血液凝固第 VIII 因子又は第 IX 因子に対するインヒビターを保有する患者の出血抑制 用法・用量 本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射用水 2.5 mL で溶解する。活性化人血液凝固 第 VII 因子として、体重 1 kg 当たり症状に応じて 1 回 60～120 μg を 2～6 分かけて 緩徐に静脈内に注射する。追加投与は、8 時間以上の間隔をあけて行い、初回投与の 用量と合わせて、体重 1 kg 当たり 180 μg を超えないこととする。 劇薬等の指定 市販名及び 原体（原薬）：活性化人血液凝固第 VII 因子原画分 人血液凝固第 X 因子原画分 有効成分・ 分量 製剤：バイクロット配合静注用 （一般名：乾燥濃縮人血液凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子） 有効成分・分量： 本剤を添付の溶剤（日本薬局方注射用水）2.5 mL で溶解したとき、1 バイアル中に 活性化人血液凝固第 VII 因子 1.56 mg 及び人血液凝固第 X 因子 15.6 mg を含有する。 毒 性 単回投与： 動物種 SD 系ラ 投与経 投与量[a] 概略致死量 路 （μg/kg） （μg/kg） 静注内 2022、 6066 4044、6066 ット カニク 静注内 2022 主な所見 心臓、肺、腎臓及び腸管の出血 投与部位の出血、血栓 >2022 APTT の延長、FDP の増加 AST、ALT、LDH、CPK、BUN、 イザル 総ビリルビンの増加 尿たん白の増加、潜血 [a] FVIIa 量として示した。 1 1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ 反復投与： 動物種 SD 系ラ 投与期 投与 投与量[a] 無毒性量 間 経路 （μg/kg） （μg/kg） 2 週間 静注 200、400、 400 体重増加量及び摂餌量の低 内 2402、3604 値 APTT の延長、PT の短 ット 主な所見 縮、貧血 肺及び心臓の血栓、投与部 位の出血、血栓 SD 系ラ 4 週間 ット カニク 2 週間 イザル 静注 202、404、 404 内 809 静注 25、51、 内 101、202、 APTT の延長、PT の短縮、 404、809 フィブリノゲン及び血小板 101 APTT の延長、貧血 体重及び摂餌量の減少 数の減少、FDP の増加 ASAT、LDH、CPK 及び ALAT の増加 心臓の出血、血栓、変性、 壊死、肺及び投与部位の血 栓 カニク 4 週間 イザル 静注 35、81、200 200 異常なし 内 ― 無毒性量を判断できなかったため更に低用量で確認した。 [a] FVIIa 量として示した。 副 作 用 国内で承認時までに実施された臨床試験において、総投与例 55 例のうち、6 例 （10.9%）に 9 件の副作用が発生した。 副作用の種類 会 社 発現件数（発現例数、発現率%） 腹痛 1（1、1.8%） 口腔ヘルペス 1（1、1.8%） TAT 上昇 3（3、5.5%） 血圧上昇 1（1、1.8%） 血中カリウム減少 1（1、1.8%） 頭痛 1（1、1.8%） 発熱 1（1、1.8%） 一般財団法人化学及血清療法研究所 2 原体［原薬］ ：製造、製剤：製造 別紙様式 1 生物由来医薬品又は特定生物由来医薬品の指定資料のまとめ 一般名： 乾燥濃縮人血液凝固第 X 因子加活性化第 VII 因子 販売名： バイクロット配合静注用 申請者： 一般財団法人化学及血清療法研究所 効能・効果： 血液凝固第 VIII 因子又は第 IX 因子に対するインヒビターを保有する 患者の出血抑制 用法・用量： 本剤 1 バイアルを添付の日本薬局方注射用水 2.5 mL で溶解する。活 性化人血液凝固第 VII 因子として、体重 1 kg 当たり症状に応じて 1 回 60～120 μg を 2～6 分かけて緩徐に静脈内に注射する。追加投与 は、8 時間以上の間隔をあけて行い、初回投与の用量と合わせて、 体重 1 kg 当たり 180 μg を超えないこととする。 生物由来原材料の使用の有無 ■使用 □不使用 使用した生物由来原材料 □人由来細胞・組織、■人由来成分（血液、尿、その他）、 ■動物由来細胞・組織、■動物由来成分（血液、その他） 原材料名： 【製造用イムノアフィニティーゲルの製造工程】 抗ヒト FVII マウスモノクローナル抗体、抗ヒト FX マウスモノクロ ーナル、ウシ胎児血清 【製品の製造工程】 ヒト血液（原血漿）、ヘパリンナトリウム（ブタの腸粘膜由来成分）、 人血清アルブミン、人アンチトロンビン III 生物由来原料の使用目的 □宿主細胞、■培地添加物、□その他の製造原材料、 ■製剤添加物、■その他（抗ヒト FVII マウスモノクローナル、抗ヒ ト FX マウスモノクローナルは製造用イムノアフィニティーゲルの リガンドとして使用する） 原材料の由来となる人・動物のスクリー 別紙様式 2 参照 ニングの管理の内容： 合致する基準の告示・通知等があれば引用（ 当該生物由来原材料不活化処理等の内 別紙様式 2 参照 容： ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 2～6 参照 製造工程の概要（フローチャート）： 別紙 1 参照 （不活化処理には下線を付し、処理条件 を具体的に記載） 1 ） 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 抗ヒト FIX マウスモノクローナル抗体 使用した生物由来原料又は材料の分類 □人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、■動物 細胞組織、□動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 ） □製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、□その他の製造原料 又は材料（ ）、□製剤添加物、■その他（アフィニティーゲ ルの担体） 生物由来原料又は材料の由来となる 当該成分は、非ウイルス性及び外来性ウイルス性感染性物質の検査 人・動物のスクリーニング・管理の内容 を実施して陰性であることが確認されたものである。 非ウイルス性感染性物質の検査項目： 無菌試験、マイコプラズマ否定試験 外来性ウイルス性感染性物質の検査項目： 同種指向性レトロウイルス否定試験、異種指向性レトロウイルス否 定試験、電子顕微鏡試験 生物由来原料又は材料のウイルス等の 抗ヒト FIX マウスモノクローナル抗体は、プロテイン A クロマトグ 不活化及び除去処理等の内容 ラフィーで精製し、ウイルス除去膜（平均孔径： り病原体の除去処理を行う。 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 6 参照 2 nm）ろ過によ 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 抗ヒト FVII マウスモノクローナル抗体 使用した生物由来原料又は材料の分類 □人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、■動物 細胞組織、□動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 ） □製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、□その他の製造原料 又は材料（ ）、□製剤添加物、■その他（アフィニティーゲ ルの担体） 生物由来原料又は材料の由来となる 当該成分は、非ウイルス性及び外来性ウイルス性感染性物質の検査 人・動物のスクリーニング・管理の内容 を実施して陰性であることが確認されたものである。 非ウイルス性感染性物質の検査項目： 無菌試験、マイコプラズマ否定試験 外来性ウイルス性感染性物質の検査項目： 同種指向性レトロウイルス否定試験、異種指向性レトロウイルス否 定試験、電子顕微鏡試験 生物由来原料又は材料のウイルス等の 抗ヒト FVII マウスモノクローナル抗体は、プロテイン A クロマトグ 不活化及び除去処理等の内容 ラフィーで精製し、ウイルス除去膜（平均孔径： り病原体の除去処理を行う。 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 6 参照 3 nm）ろ過によ 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 抗ヒト FX マウスモノクローナル抗体 使用した生物由来原料又は材料の分類 □人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、■動物 細胞組織、□動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 ） □製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、□その他の製造原料 又は材料（ ）、□製剤添加物、■その他（アフィニティーゲ ルの担体） 生物由来原料又は材料の由来となる 当該成分は、非ウイルス性及び外来性ウイルス性感染性物質の検査 人・動物のスクリーニング・管理の内容 を実施して陰性であることが確認されたものである。 非ウイルス性完成性物質の検査項目： 無菌試験、マイコプラズマ否定試験 外来性ウイルス性感染性物質の検査項目： 同種指向性レトロウイルス否定試験、異種指向性レトロウイルス否 定試験、電子顕微鏡試験 生物由来原料又は材料のウイルス等の 抗ヒト FX マウスモノクローナル抗体は、プロテイン A クロマトグ 不活化及び除去処理等の内容 ラフィーで精製し、ウイルス除去膜（平均孔径： り病原体の除去処理を行う。 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 6 参照 4 nm）ろ過によ 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 ウシ胎児血清 使用した生物由来原料又は材料の分類 □人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、■反芻動物由来成分、□動 物細胞組織、■動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 □製剤有効成分、□宿主細胞、■培地添加物、□その他の製造原料 又は材料（ 生物由来原料又は材料の由来となる ） ）、□製剤添加物、□その他（ ） 生物由来原料基準に適合する。なお、詳細は以下のとおり。 人・動物のスクリーニング・管理の内容 当該成分は健康な動物（原産国 オーストラリア）に由来し、BSE に感染している動物由来の原料及び生物由来原料基準反芻動物由来 原料基準に定める使用してはならない部位が製造工程中で混入しな いよう採取した血清を原料として製する。 当該成分は、無菌試験、マイコプラズマ否定試験及び米国連邦規則 集に従ったウイルス検査を実施して適格性が確認されたものであ る。 米国連邦規則集に従ったウイルス検査： 蛍光抗体法試験（ブルータングウイルス、ウシアデノウイルス、ウ シパルボウイルス、ウシ RS ウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイ ルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス）、細胞変性因子試験及び血 球吸着因子試験 生物由来原料又は材料のウイルス等の ウイルス等の不活化のため、25kGy 以上のγ線照射処理工程を行う。 不活化及び除去処理等の内容 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 6 参照 5 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 ヒト血液（原血漿） 使用した生物由来原料又は材料の分類 ■人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、□動 物細胞組織、□動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 ■製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、□その他の製造原料 又は材料（ 生物由来原料又は材料の由来となる ） ）、□製剤添加物、□その他（ ） 生物由来原料基準に適合する。なお、詳細は以下のとおり。 人・動物のスクリーニング・管理の内容 当該成分は、健康なヒト血液に由来する。また、血清学的検査及び 核酸増幅検査を実施し、陰性であることが確認されたものである。 血清学的検査： B 型肝炎ウイルス（HBV）、C 型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫 不全ウイルス（HIV-1、HIV-2） 核酸増幅検査： B 型肝炎ウイルス DNA、C 型肝炎ウイルス RNA、ヒト免疫不全ウイ ルス RNA 生物由来原料又は材料のウイルス等の ウイルス等の不活化及び除去工程はない。 不活化及び除去処理等の内容 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 6 参照 6 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 ヘパリンナトリウム（ブタの腸粘膜由来成分） 使用した生物由来原料又は材料の分類 □人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、□動 物細胞組織、■動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 □製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、■その他の製造原料 又は材料（ 生物由来原料又は材料の由来となる ） ）、□製剤添加物、□その他（ ） 生物由来原料基準に適合する。なお、詳細は以下のとおり。 人・動物のスクリーニング・管理の内容 当該成分は健康な動物（原産国 スイスを含む EU 諸国、アメリカ、 ブラジル）に由来し、ブタ小腸粘膜を原料として製する。 生物由来原料又は材料のウイルス等の 過マンガン酸カリウム濃度 0.8 w/v%、pH 8.7～8.8、温度 80℃で 73 不活化及び除去処理等の内容 分間、及び過酸化水素濃度 0.9vol%、pH 11.2～11.3 で 12 時間の化 学処理により病原体の不活化処理を行う。 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 2 参照 7 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 人血清アルブミン 使用した生物由来原料又は材料の分類 ■人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、□動 物細胞組織、□動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 □製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、□その他の製造原料 又は材料（ 生物由来原料又は材料の由来となる ） ）、■製剤添加物、□その他（ ） 生物由来原料基準に適合する。なお、詳細は以下のとおり。 人・動物のスクリーニング・管理の内容 健康なヒト血液に由来し、血清学的検査及び核酸増幅検査を実施し、 陰性である原血漿を使用して製せられたものである。 血清学的検査： B 型肝炎ウイルス（HBV）、C 型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫 不全ウイルス（HIV-1、HIV-2） 核酸増幅検査： B 型肝炎ウイルス DNA、C 型肝炎ウイルス RNA、ヒト免疫不全ウイ ルス RNA 生物由来原料又は材料のウイルス等の 「血漿分画製剤のウイルス安全対策について（平成 15 年 11 月 7 日 不活化及び除去処理等の内容 付薬食審査発第 1107001 号、医食安発第 1107001 号、医食監発第 1107001 号、医食血発第 1107001 号）」に則り、ウイルス除去・不 活化工程が導入されている。 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 3 参照 8 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 人アンチトロンビン III 使用した生物由来原料又は材料の分類 ■人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、□動 物細胞組織、□動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 □製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、□その他の製造原料 又は材料（ 生物由来原料又は材料の由来となる ） ）、■製剤添加物、□その他（ ） 生物由来原料基準に適合する。なお、詳細は以下のとおり。 人・動物のスクリーニング・管理の内容 健康なヒト血液に由来し、血清学的検査及び核酸増幅検査を実施し、 陰性である原血漿を使用して製せられたものである。 血清学的検査： B 型肝炎ウイルス（HBV）、C 型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫 不全ウイルス（HIV-1、HIV-2） 核酸増幅検査： B 型肝炎ウイルス DNA、C 型肝炎ウイルス RNA、ヒト免疫不全ウイ ルス RNA 生物由来原料又は材料のウイルス等の 「血漿分画製剤のウイルス安全対策について（平成 15 年 11 月 7 日 不活化及び除去処理等の内容 付薬食審査発第 1107001 号、医食安発第 1107001 号、医食監発第 1107001 号、医食血発第 1107001 号）」に則り、ウイルス除去・不 活化工程が導入されている。 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 4 参照 9 別紙様式 2 使用した生物由来原料又は材料の名称 ヘパリンナトリウム（ブタの腸粘膜由来成分） 使用した生物由来原料又は材料の分類 □人血液由来成分、□人細胞組織、□人尿由来成分、□人由来成分 （血液、細胞組織又は尿を除くもの）、□反芻動物由来成分、□動 物細胞組織、■動物由来成分、□その他（ 生物由来原料又は材料の使用目的 ） □製剤有効成分、□宿主細胞、□培地添加物、■その他の製造原料 又は材料（人アンチトロンビン III 製造工程で使用するゲルのリガン ド）、□製剤添加物、□その他（ 生物由来原料又は材料の由来となる ） 生物由来原料基準に適合する。なお、詳細は以下のとおり。 人・動物のスクリーニング・管理の内容 当該成分は健康な動物（原産国 中国）に由来し、ブタ小腸粘膜を 原料として製する。 生物由来原料又は材料のウイルス等の 過酸化水素存在下、pH 11.0、温度 55℃で 5 時間、及び過酢酸存在 不活化及び除去処理等の内容 下、酸性条件下で 18～25℃で 60 分間の化学処理により病原体の不 活化処理を行う。 製造工程の概要（フローチャート） 別紙 1 参照 （不活化及び除去処理には下線を付し、 条件を具体的に記載） ウイルスクリアランス試験結果の概要 別紙 5 参照 10 別紙 5 ヘパリンナトリウムのウイルスクリアランス試験結果の概要 ヘパリンアフィニティーゲル（Heparin Sepharose 6 Fast Flow）はブタの腸粘膜に由来するヘパ リンナトリウムをリガンドとして使用している。当該成分は、過酸化水素及び過酢酸による化 学処理により病原体の不活化・除去処理を行ったものである。 製造工程におけるウイルスクリアランス値については、当該成分製造元が取得した成績をゲ ル製造元より入手し、そのウイルス安全性を確認した。 以下に、ヘパリンナトリウムのウイルスクリアランス試験の概要を示す。 1．ゲル製品名：Heparin Sepharose 6 Fast Flow 2．ゲル製造元：GE Healthcare Bio-Sciences AB※ 3．ヘパリンナトリウム製造元：Pfizer Global Manufacturing※ 4．試験実施機関：Tektagen（米国） ※ウイルスクリアランス試験実施時のゲル製造元は Amersham Pharmacia Biotech、ヘパリンナトリウム製造元 が Pharmacia Hepar Inc.であったが、現在は社名が変更となった。 ヘパリンナトリウムの製造フロー ブタ腸粘膜 酵素分解処理 ヘパリン抽出 粗ヘパリン回収 粗ヘパリン沈殿 粗ヘパリン乾燥 たん白質、核酸除去 重金属除去 ヘパリン沈殿 17 1.12 添付資料一覧 1.12 添付資料一覧 第3部（モジュール3）：品質に関する文書 3.2.S 添付資料一覧 原薬①FVIIa 資料番号 表 題 試験番号 試験実施場所 国内／ 海外 掲載誌・その他 3.2.S.1 一般情報 3.2.S.1.1 － 名称 － 国内 所内資料 3.2.S.1.2 － 構造 － 国内 所内資料 3.2.S.1.3 － 一般特性 － 国内 所内資料 1 1.12 添付資料一覧 3.2.S.2 製造 3.2.S.2.1 － 製造業者 － 国内 所内資料 3.2.S.2.2 － 製造方法及びプロセス・コントロール － 国内 所内資料 3.2.S.2.3 － 原材料の管理 － 国内 所内資料 3.2.S.2.3 添付資料1 － 生物由来原料の安全性に関する資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.2.4 － 重要工程及び重要中間体の管理 － 国内 所内資料 FVIIa液状活性化の検討 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.2.4 添付資料3 MC710 M溶出（第Ⅶ因子）の長期保存試 験 試験報告書 MC710 M溶出（第Ⅶ因子）の短期的な ℃保存の影響確認 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.2.4 添付資料4 MC710 M溶出（第Ⅶ因子）の凍結融解及 び液状放置の影響確認 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.2.4 添付資料1 3.2.S.2.4 添付資料2 3.2.S.2.5 － プロセス・バリデーション／プロセス評価 － 国内 所内資料 3.2.S.2.6 － 製造工程の開発の経緯 － 国内 所内資料 MC710ウイルス除去膜ろ過工程のウイル スクリアランス試験 試験報告書 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.2.6 添付資料1 2 1.12 添付資料一覧 3.2.S.3 特性 3.2.S.3.1 － － 活性化人血液凝固第VII因子原薬のペプチ ドマップ及びC末端アミノ酸分析 3.2.S.3.1 添付資料1 3.2.S.3.2 構造その他の特性の解明 － 国内 所内資料 国内 所内資料 不純物 － 国内 所内資料 3.2.S.4 原薬の管理 3.2.S.4.1 － 規格及び試験方法 － 国内 所内資料 3.2.S.4.2 － 試験方法（分析方法） － 国内 所内資料 3.2.S.4.3 － 試験方法（分析方法）のバリデーション － 国内 所内資料 3.2.S.4.4 － ロット分析 － 国内 所内資料 3.2.S.4.5 － 規格及び試験方法の妥当性 － 国内 所内資料 標準品又は標準物質 － 国内 所内資料 容器及び施栓系 － 国内 所内資料 3.2.S.5 標準品又は標準物質 3.2.S.5 － 3.2.S.6 容器及び施栓系 3.2.S.6 － 3.2.S.7 安定性 3.2.S.7.1 － 安定性のまとめ及び結論 － 国内 所内資料 3.2.S.7.2 － 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 － 国内 所内資料 3 1.12 添付資料一覧 3.2.S.7.3 安定性データ 3.2.S.7.3 添付資料1 3.2.S.7.3 添付資料2 MC710 原画分（活性化第Ⅶ因子）の長期 保存試験 試験報告書 MC710 原画分（活性化第Ⅶ因子）の短期 的な ℃保存の影響確認 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.7.3 添付資料3 MC710 原画分（活性化第Ⅶ因子）の凍結 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 融解及び液状放置の影響確認 所内資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 4 1.12 添付資料一覧 3.2.S 原薬②FX 資料番号 表 題 試験番号 試験実施場所 国内／ 海外 掲載誌・その他 3.2.S.1 一般情報 3.2.S.1.1 － 名称 － 国内 所内資料 3.2.S.1.2 － 構造 － 国内 所内資料 3.2.S.1.3 － 一般特性 － 国内 所内資料 5 1.12 添付資料一覧 3.2.S.2 製造 3.2.S.2.1 － 製造業者 － 国内 所内資料 3.2.S.2.2 － 製造方法及びプロセス・コントロール － 国内 所内資料 3.2.S.2.3 － 原材料の管理 － 国内 所内資料 3.2.S.2.3 添付資料1 － 生物由来原料の安全性に関する資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料（原薬① FVIIa 3.2.S.2.3 添 付資料1参照） 3.2.S.2.4 － 重要工程及び重要中間体の管理 － 国内 所内資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.2.4 添付資料2 MC710 M溶出（第X因子）の長期保存試験 試験報告書 MC710 M溶出（第X因子）の短期的な ℃保存の影響確認 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.2.4 添付資料3 MC710 M溶出（第X因子）の凍結融解及び 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 液状放置の影響確認 所内資料 3.2.S.2.4 添付資料1 3.2.S.2.5 － プロセス・バリデーション／プロセス評価 － 国内 所内資料 3.2.S.2.6 － 製造工程の開発の経緯 － 国内 所内資料 MC710ウイルス除去膜ろ過工程のウイル スクリアランス試験 試験報告書 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 3.2.S.2.6 添付資料1 6 所内資料（原薬① FVIIa 3.2.S.2.6 添 付資料1参照） 1.12 添付資料一覧 3.2.S.3 特性 3.2.S.3.1 － － 人血液凝固第X因子原薬のペプチドマップ 及びC末端アミノ酸配列分析 3.2.S.3.1 添付資料1 3.2.S.3.2 構造その他の特性の解明 － 国内 所内資料 国内 所内資料 不純物 － 国内 所内資料 3.2.S.4 原薬の管理 3.2.S.4.1 － 規格及び試験方法 － 国内 所内資料 3.2.S.4.2 － 試験方法（分析方法） － 国内 所内資料 3.2.S.4.3 － 試験方法（分析方法）のバリデーション － 国内 所内資料 3.2.S.4.4 － ロット分析 － 国内 所内資料 3.2.S.4.5 － 規格及び試験方法の妥当性 － 国内 所内資料 標準品又は標準物質 － 国内 所内資料 容器及び施栓系 － 国内 所内資料 3.2.S.5 標準品又は標準物質 3.2.S.5 － 3.2.S.6 容器及び施栓系 3.2.S.6 － 3.2.S.7 安定性 3.2.S.7.1 － 安定性のまとめ及び結論 － 国内 所内資料 3.2.S.7.2 － 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 － 国内 所内資料 7 1.12 添付資料一覧 3.2.S.7.3 安定性データ 3.2.S.7.3 添付資料1 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.7.3 添付資料2 MC710 原画分（第X因子）の長期保存試 験 試験報告書 MC710 原画分（第X因子）の短期的な ℃保存の影響確認 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.S.7.3 添付資料3 MC710 原画分（第X因子）の凍結融解及 び液状放置の影響確認 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 8 1.12 添付資料一覧 3.2.P 製剤 資料番号 表 題 試験番号 試験実施場所 国内／ 海外 掲載誌・その他 3.2.P.1 製剤及び処方 3.2.P.1 － 製剤及び処方 － 国内 所内資料 3.2.P.2 製剤開発の経緯 3.2.P.2.1 － 製剤成分 － 国内 所内資料 3.2.P.2.2 － 製剤 － 国内 所内資料 3.2.P.2.3 － 製造工程の開発の経緯 － 国内 所内資料 3.2.P.2.4 － 容器及び施栓系 － 国内 所内資料 3.2.P.2.5 － 微生物学的観点からみた特徴 － 国内 所内資料 3.2.P.2.6 － 溶解液や使用時の容器／用具との適合性 － 国内 所内資料 9 1.12 添付資料一覧 3.2.P.3 製造 3.2.P.3.1 － 製造業者 － 国内 所内資料 3.2.P.3.2 － 製造処方 － 国内 所内資料 3.2.P.3.3 － 製造工程及びプロセス・コントロール － 国内 所内資料 3.2.P.3.4 － 重要工程及び重要中間体の管理 － 国内 所内資料 3.2.P.3.5 － プロセス・バリデーション／プロセス評価 － 国内 所内資料 3.2.P.3.5 添付資料1 バリデーション報告書（ ） 国内 所内資料 3.2.P.3.5 添付資料2 バリデーション報告書（ ） 国内 所内資料 3.2.P.4 添加剤の管理 3.2.P.4.1 － 規格及び試験方法 － 国内 所内資料 3.2.P.4.2 － 試験方法（分析方法） － 国内 所内資料 3.2.P.4.3 － 試験方法（分析方法）のバリデーション － 国内 所内資料 3.2.P.4.4 － 規格及び試験方法の妥当性 － 国内 所内資料 3.2.P.4.5 － ヒト又は動物起源の添加剤 － 国内 所内資料 3.2.P.4.6 － 新規添加剤 － 国内 所内資料 10 1.12 添付資料一覧 3.2.P.5 製剤の管理 3.2.P.5.1 － 規格及び試験方法 － 国内 所内資料 3.2.P.5.2 － 試験方法（分析方法） － 国内 所内資料 3.2.P.5.3 － 試験方法（分析方法）のバリデーション － 国内 所内資料 3.2.P.5.4 － ロット分析 － 国内 所内資料 3.2.P.5.5 － 不純物の特性 － 国内 所内資料 3.2.P.5.6 － 規格及び試験方法の妥当性 － 国内 所内資料 標準品又は標準物質 － 国内 所内資料 容器及び施栓系 － 国内 所内資料 3.2.P.6 標準品又は標準物質 3.2.P.6 － 3.2.P.7 容器及び施栓系 3.2.P.7 － 3.2.P.8 安定性 3.2.P.8.1 － 安定性のまとめ及び結論 － 国内 所内資料 3.2.P.8.2 － 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 － 国内 所内資料 11 1.12 添付資料一覧 3.2.P.8.3 安定性データ 3.2.P.8.3 添付資料1 試験報告書（中間報告/保存36箇月） MC710の長期保存試験 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.P.8.3 添付資料2 試験報告書 MC710の加速試験 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.P.8.3 添付資料3 試験報告書 MC710の苛酷試験 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 3.2.P.8.3 添付資料4 試験報告書 MC710の光安定性試験 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 12 1.12 添付資料一覧 3.2.A その他 資料番号 表 題 試験番号 試験実施場所 国内／ 海外 掲載誌・その他 3.2.A.1 製造施設及び設備 国内 所内資料 3.2.A.2 添付資料1 MC710 SD処理工程のウイルスクリアラ 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 ンス試験 試験報告書 所内資料 3.2.A.2 添付資料2 KD-305（MC710）ウイルス除去膜ろ過工 一般財団法人 程におけるスケールダウン試験系の妥当性 化学及血清療法研究所 国内 評価 所内資料 3.2.A.2 添付資料3 KD-305（MC710）ウイルス除去膜ろ過工 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 程のウイルスクリアランス試験 所内資料 3.2.A.2 添付資料4 MC710 凍結乾燥加熱工程のウイルスク 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 リアランス試験 試験報告書 Validation of the inactivation and removal of HIV by S/D treatment, Planova N filtration and lyophilization followed by dry 海外 heat treatment in the manufacturing process of MC710 (factor VIIa and X) Validation of removal of prions by Planova N filtration in the manufacturing process 海外 of MC710 (factor VIIa and X) 3.2.A.1 － 製造施設及び設備 － 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 3.2.A.2 添付資料5 3.2.A.2 添付資料6 所内資料 所内資料 所内資料 3.2.A.3 添加剤 3.2.A.3 － 添加剤 － 13 国内 所内資料 1.12 添付資料一覧 第4部（モジュール4）：非臨床試験報告書 4.2.1 添付資料一覧 薬理試験 資料番号 4.2.1.1 4.2.1.1-1 ー 凝固波形解析及びトロンボグラム解析 70 4.2.1.1-3 83 4.2.1.1-4 089 マウス血友病Aインヒビターモデルを用い たMC710の薬理試験（効力を裏付ける試 験） マウス血友病Bインヒビターモデルを用い たMC710の薬理試験（効力を裏付ける試 験） カニクイザル血友病Bインヒビターモデル 試験（MC710の用量依存性及び他剤比 較） － TF/PL 非存在下でのトロンボグラム解析 4.2.1.2-2 － ウサギうっ血試験 掲載誌・その他 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 一般財団法人 国内 化学及血清療法研究所 所内資料 所内資料 安全性薬理試験 MC710のラットにおける中枢神経系に対 する安全性薬理試験 MC710の覚醒下カニクイザルにおける心 4.2.1.3-2 49 血管及び呼吸系に対する安全性薬理試験 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 サルを用いたMC710他剤併用時の安全性 4.2.1.4-1 18 試験 4.2.1.3-1 国内／ 海外 副次的薬理試験 4.2.1.2-1 4.2.1.3 試験実施場所 効力を裏付ける試験 4.2.1.1-2 4.2.1.2 表 題 試験番号 95 14 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 1.12 添付資料一覧 4.2.2 薬物動態試験 資料番号 4.2.2.1 表 題 試験番号 試験実施場所 国内／ 海外 掲載誌・その他 分析法及びバリデーション報告書 4.2.2.1-1 92 ラット血漿中薬物（活性化血液凝固第Ⅶ因 子）濃度測定法のバリデーション試験 国内 所内資料 4.2.2.1-2 56 ラット血漿中薬物（活性化血液凝固第Ⅶ因 子）濃度測定法のバリデーション試験（補 遺） 国内 所内資料 4.2.2.1-3 48 カニクイザル血漿中薬物（活性化血液凝固 第Ⅶ因子）濃度測定法のバリデーション試 験 国内 所内資料 4.2.2.1-4 54 カニクイザル血漿中薬物（活性化血液凝固 第Ⅶ因子）濃度測定法のバリデーション試 験（補遺） 国内 所内資料 4.2.2.1-5 93 ラット血漿中薬物（血液凝固第Ⅹ因子）濃 度測定法のバリデーション試験 国内 所内資料 4.2.2.1-6 57 ラット血漿中薬物（血液凝固第Ⅹ因子）濃 度測定法のバリデーション試験（補遺） 国内 所内資料 4.2.2.1-7 -49 カニクイザル血漿中薬物（血液凝固第Ⅹ因 子）濃度測定法のバリデーション試験 国内 所内資料 4.2.2.1-8 55 カニクイザル血漿中薬物（血液凝固第Ⅹ因 子）濃度測定法のバリデーション試験（補 遺） 国内 所内資料 4.2.2.1-9 46 ELISA法によるラット血漿中活性化血液凝 固第Ⅶ因子測定法バリデーション試験 国内 所内資料 15 1.12 添付資料一覧 4.2.2.1-10 22 ELISA法によるサル血漿中活性化血液凝固 第Ⅶ因子測定法バリデーション試験 国内 所内資料 4.2.2.1-11 94 ELISA法によるラット血漿中血液凝固第Ⅹ 因子測定法バリデーション試験 国内 所内資料 4.2.2.1-12 23 ELISA法によるサル血漿中血液凝固第Ⅹ因 子測定法バリデーション試験 国内 所内資料 4.2.2.1-13 45 ELISA法によるラット及びサル血漿中の抗 活性化血液凝固第Ⅶ因子抗体価測定法バリ デーション試験 国内 所内資料 4.2.2.1-14 44 ELISA法によるラット及びサル血漿中の抗 血液凝固第Ⅹ因子抗体価測定法バリデー ション試験 国内 所内資料 16 1.12 添付資料一覧 4.2.2.2 吸収 MC710のラットにおける薬物動態試験 国内 所内資料 MC710のカニクイザルにおける薬物動態 試験 MC710をラットに単回静脈内投与したと きの活性化血液凝固第Ⅶ及び血液凝固Ⅹ因 子の血漿中濃度, 体内分布及び排泄 国内 所内資料 国内 所内資料 ［ I］活性化血液凝固第Ⅶ因子および 125 ［ I］血液凝固第Ⅹ因子の合成 国内 所内資料 ［125I］活性化血液凝固第Ⅶ因子および 125 ［ I］血液凝固第Ⅹ因子の合成方法の検 討 国内 所内資料 99 MC710をラットに単回静脈内投与したと きの活性化血液凝固第Ⅶ及び血液凝固Ⅹ因 子の血漿中濃度, 体内分布及び排泄 国内 所内資料（4.2.2.2-3 参照） 99 MC710をラットに単回静脈内投与したと きの活性化血液凝固第Ⅶ及び血液凝固Ⅹ因 子の血漿中濃度, 体内分布及び排泄 国内 所内資料（4.2.2.2-3 参照） 4.2.2.2-1 59 4.2.2.2-2 21 4.2.2.2-3 99 125 4.2.2.2-3 別添1 143 4.2.2.2-3 別添2 4.2.2.3 12 分布 4.2.2.3-1 4.2.2.5 4.2.2.5-1 排泄 17 1.12 添付資料一覧 4.2.3 毒性試験 資料番号 4.2.3.1 試験番号 表 題 試験実施場所 国内／ 海外 掲載誌・その他 単回投与毒性試験 4.2.3.1-1 43 MC710のラットにおける単回静脈内投与 毒性試験 国内 所内資料 4.2.3.1-2 42 MC710のカニクイザルにおける単回静脈 内投与毒性試験 国内 所内資料 MC710のラットにおける2週間反復静脈内 投与毒性試験及び2週間回復性試験 国内 所内資料 4.2.3.2 反復投与毒性試験 4.2.3.2-1 38 4.2.3.2-2 96 MC710のラットにおける4週間反復静脈内 投与毒性試験及び4週間回復性試験 国内 所内資料 4.2.3.2-3 97 MC710の雄性カニクイザルにおける2週間 反復静脈内投与毒性試験 国内 所内資料 4.2.3.2-4 -89 MC710の雄性カニクイザルにおける2週間 反復静脈内投与毒性試験-2 国内 所内資料 MC710の雄性カニクイザルにおける4週間 16 反復静脈内投与毒性試験及び4週間回復性 試験 国内 所内資料 4.2.3.2-5 18 1.12 添付資料一覧 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.1-1 4.2.3.6 4.2.3.6-1 38 MC710のラットにおける2週間反復静脈内 投与毒性試験及び2週間回復性試験 国内 所内資料（4.2.3.2-1 参照） MC710の雄性カニクイザルにおける2週間 反復静脈内投与毒性試験 国内 所内資料（4.2.3.2-3 参照） 局所刺激性試験 97 19 1.12 添付資料一覧 4.3 参考文献 引用 CTD No. 資料番号 表 題 4.3-1 Irwin S. Comprehensive observational assessment: Ia. A systematic, quantitative procedure for 2.4参考文献3 assessing the behavioral and physiologic state of the mouse. Psychopharmacologia. 1968;13:222–57. 2.6参考文献6 4.3-2 Thomsen M.K, Wildgoose P, Nilsson P and Hedner U. Accumulation of the recombinant factor VIIa in rat bone: Importance of the Gla-domain and relevance to factor IX, another Vitamin Kdependent clotting factor. Pharmacology Toxicology. 1993;73:127-32. 20 2.6参考文献7 1.12 添付資料一覧 第5部（モジュール5）：臨床試験報告書 添付資料一覧 5.3.1 生物薬剤学試験報告書 資料番号 試験番号 表 題 試験依頼者 生物学的及び理化学的分析法検討報告書 最終報告書 Thrombogram測定法バリ 5.3.1.4-1 デーション試験 最終報告書 凝固波形測定法バリデーショ 5.3.1.4-2 ン 最終報告書 血漿中FVIIa活性測定法バリ 5.3.1.4-3 デーション 最終報告書 血漿中FVIIa活性測定の保存 5.3.1.4-4 安定性確認試験 最終報告書 血漿中FX活性測定法バリ 5.3.1.4-5 デーション 最終報告書 血漿中FVII抗原濃度測定法バ 5.3.1.4-6 リデーション 最終報告書 血漿中FX抗原濃度測定法バ 5.3.1.4-7 リデーション 最終報告書 ヒト血清中抗マウスIgG抗体 5.3.1.4-8 測定法バリデーション 最終報告書 ヒト血清中抗FVIIa抗体価測 5.3.1.4-9 定法バリデーション 最終報告書 ヒト血清中抗FX抗体測定法 5.3.1.4-10 バリデーション 国内／ 海外 掲載誌・その他 5.3.1.4 21 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 1.12 添付資料一覧 5.3.3 臨床薬物動態（PK）試験報告書 資料番号 試験番号 表 題 試験依頼者 患者におけるPK及び初期忍容性試験報告書 MC710（乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活 性化第VII因子）の血友病インヒビター患 一般財団法人 5.3.3.2.1 MC710-01 化学及血清療法研究所 者を対象とした臨床薬理試験（第I相試 験） 総括報告書 一般財団法人 5.3.3.2.1-1 MC710-01 治験実施計画書 第2.0版 化学及血清療法研究所 一般財団法人 5.3.3.2.1-2 MC710-01 統計解析計画書 化学及血清療法研究所 一般財団法人 5.3.3.2.1-3 MC710-01 追加統計解析計画書 化学及血清療法研究所 一般財団法人 5.3.3.2.1-4 MC710-01 症例報告書 化学及血清療法研究所 一般財団法人 5.3.3.2.1-5 MC710-01 同意説明文書 第1.0版 化学及血清療法研究所 国内／ 海外 掲載誌・その他 5.3.3.2 22 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 1.12 添付資料一覧 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 資料番号 5.3.5.2 表 題 試験番号 試験依頼者 国内／ 海外 掲載誌・その他 非対照試験報告書 MC710（乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活 性化第VII因子）の血友病インヒビター患 一般財団法人 者を対象とした多施設共同試験（第II相試 化学及血清療法研究所 験） 総括報告書 一般財団法人 治験実施計画書 第2.0版 化学及血清療法研究所 一般財団法人 統計解析計画書 化学及血清療法研究所 一般財団法人 症例報告書 化学及血清療法研究所 一般財団法人 同意説明文書 第2.0版 化学及血清療法研究所 MC710（乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活 性化第VII因子）の血友病インヒビター患 一般財団法人 者を対象とした多施設共同非盲検非対照試 化学及血清療法研究所 験（第III相試験） 総括報告書 5.3.5.2.1 MC710-02 5.3.5.2.1-1 MC710-02 5.3.5.2.1-2 MC710-02 5.3.5.2.1-3 MC710-02 5.3.5.2.1-4 MC710-02 5.3.5.2.2 MC710-03 5.3.5.2.2-1 MC710-03 治験実施計画書 5.3.5.2.2-2 MC710-03 統計解析計画書 5.3.5.2.2-3 MC710-03 症例報告書 5.3.5.2.2-4 MC710-03 同意説明文書 第1.1版 第1.1版 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 23 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 1.12 添付資料一覧 5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録 資料番号 表 題 試験番号 5.3.7.1（1） MC710-01 症例一覧表 5.3.7.1（2） MC710-01 被験者データ一覧 5.3.7.2（1） MC710-02 症例一覧表 5.3.7.2（2） MC710-02 被験者データ一覧 5.3.7.3（1） MC710-03 症例一覧表 5.3.7.3（2） MC710-03 被験者データ一覧 試験依頼者 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 一般財団法人 化学及血清療法研究所 24 国内／ 海外 掲載誌・その他 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 国内 所内資料 1.12 添付資料一覧 5.4 参考文献 資料番号 5.4-1 5.4-2 5.4-3 5.4-4 5.4-5 5.4-6 5.4-7 5.4-8 5.4-9 引用 CTD No. 表 題 藤村吉博, 福井弘. 血友病および類縁疾患. 三輪史朗, 青木延雄, 柴田昭, 編. 血液病学. 第2版, 東 京: 文光堂; 1995. p.1265-86. 神谷忠, 長尾大, 吉岡章. 本邦における血友病のインヒビター発生に関するretrospective study － 第2報1994年調査より－. 臨床血液. 1998; 39(5): 402-4. 田中一郎, 天野景裕, 瀧正志, 岡敏明, 酒井道生, 白幡聡, 他. インヒビター保有先天性血友病患者 に対する止血治療ガイドライン. 血栓止血誌. 2008; 19(4): 520-39. Berntorp E. Differential response to bypassing agents complicates treatment in patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia. 2009;15(1):3-10. Hay CR, Brown S, Collins PW, Keeling DM, Liesner R. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol. 2006; 133(6): 591-605. Gringeri A, Fischer K, Karafoulidou A, Klamroth R, López-Fernández MF, Mancuso E. Sequential combined bypassing therapy is safe and effective in the treatment of unresponsive bleeding in adults and children with haemophilia and inhibitors. Haemophilia. 2011; 17(4): 6305. Shirahata A, Fukutake K, Mimaya J, Takamatsu J, Shima M, Hanabusa H, et al. Clinical pharmacological study of a plasma-derived factor VIIa and factor X mixture (MC710) in haemophilia patients with inhibitors - Phase I trial. Haemophilia. 2012; 18(1): 94-101. Shirahata A, Fukutake K, Mimaya J, Takamatsu J, Shima M, Hanabusa H, et al. Results of clot waveform analysis and thrombin generation test for a plasma-derived factor VIIa and X mixture (MC710) in haemophilia patients with inhibitors-phase I trial: 2nd report. Haemophilia. 2013; 19(2): 330-7. Shirahata A, Fukutake K, Takamatsu J, Shima M, Hanabusa H, Mugishima H. et al. A Phase II clinical trial of a mixture of plasma-derived factor VIIa and factor X (MC710) in haemophilia patients with inhibitors: haemostatic efficacy, safety and pharmacokinetics/pharmacodynamics. Haemophilia. 2013 Jun 6. doi: 10.1111/hae.12205. 25 1.5参考文献1 2.5参考文献1 1.5参考文献8 2.5参考文献8 1.5参考文献13 2.5参考文献13 1.5参考文献16 2.5参考文献16 1.5参考文献17 2.5参考文献17 1.5参考文献20 2.5参考文献20 － － － 1.12 添付資料一覧 提出すべき資料がない項目リスト 第3部（モジュール3）：品質に関する文書 3.2.R 各極の要求資料 3.3 参考文献 第4部（モジュール4）：非臨床試験報告書 4.2.2 薬物動態試験 4.2.2.4 代謝 4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用 4.2.2.7 その他の薬物動態試験 4.2.3 毒性試験 4.2.3.3 遺伝毒性試験 4.2.3.4 がん原性試験 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.2 胚・胎児発生に関する試験 4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 4.2.3.5.4 新生児を用いた試験 4.2.3.7 その他の毒性試験 第5部（モジュール5）：臨床試験報告書 5.3.1 生物薬剤学試験報告書 5.3.1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書 5.3.1.2 比較BA試験及び生物学的同等性（BE）試験報告書 5.3.1.3 In Vitro-In Vivoの関連を検討した試験報告書 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書 5.3.3 臨床薬物動態（PK）試験報告書 5.3.3.1 健康被験者におけるPK 及び初期忍容性試験報告書 5.3.3.3 内因性要因を検討したPK 試験報告書 5.3.3.4 外因性要因を検討したPK 試験報告書 5.3.3.5 ポピュレーションPK 試験報告書 26 1.12 添付資料一覧 臨床薬力学（PD）試験報告書 有効性及び安全性試験報告書 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書 5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書 5.3.5.4 その他の臨床試験報告書 5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書 5.3.4 5.3.5 27