妊娠中における抗てんかん薬の血中濃度変化に関する検討

東京慈恵会医科大学
慈恵医大誌 2016；131：131-9.
妊娠中における抗てんかん薬の血中濃度変化に関する検討
岩 弘
東京慈恵会医科大学精神医学講座
（平成 28 年 6 月 13 日　受付）
CHANGES IN SERUM CONCENTRATIONS OF ANTIEPILEPTIC
DRUGS DURING PREGNANCY.
Hiroshi IWASAKI
Department of Psychiatry, The Jikei University School of Medicine
This study retrospectively evaluated the changes in serum concentrations of antiepileptic drugs during
pregnancy in 21 patients with epilepsy. Of these patients, 19 had levels of serum antiepileptic drugs that were
lower in the third trimester of pregnancy than when they were not pregnant. The mean degree of decrease was
54.0%. Significant reductions of serum levels in the third trimester of pregnancy were shown by levetiracetam
(51.5%,P=0.0024) and lamotrigine (69.6%, P=0.0019).On the other hand, significant changes in serum levels
were not shown by phenytoin (p=0.12) and carbamazepine (p=0.29). We observed a significant correlation
between the decrease of serum levels of levetiracetam and the increase of the estimated glomerular filtration
rate. Therefore, we conclude that serum levetiracetam levels are reduced in the third trimester of pregnancy
by the increased clearance of levetiracetam due to physiological changes in renal function.
（Tokyo Jikeikai Medical Journal 2016;131:131-9） Key words : serum concentration, antiepileptic drug, pregnancy, reduction, renal function
Ⅰ．緒 言
ては，その血中濃度変化が生じる原因についても
考察した．
てんかん合併妊娠例の妊娠経過中における抗て
んかん薬（AED：antiepileptic drugs）の血中濃度
変化は，母体の発作コントロールを左右し，胎児
Ⅱ．対 象 と 方 法
の生存にも係わる重大な問題であるにもかかわら
2007 年 12 月から 2016 年 5 月までの期間におい
ず，その報告は少ない．また，各 AED ごとの薬
て，当院精神神経科外来でてんかんのフォロー中
理学的特性の違いにより，妊娠中における薬物血
に妊娠・分娩に至った例のうち，本研究への参加
中濃度の変化の仕方は一様ではなく，治療者側に
に同意が得られ，妊娠期間中に AED を内服して
もその点を踏まえた対策が求められるが，現時点
いた 21 例を対象とし，診療録に基づき後方視的
で参照可能なエビデンスは僅かである．そこで，
検討を行った．
東京慈恵会医科大学附属病院（当院）にて経験し
本研究は，東京慈恵会医科大学倫理委員会の承
たてんかん合併妊娠例について，妊娠中における
認（承認番号 28-071
（8314）
）を受け，ヘルシン
各 AED 毎の血中濃度変化について後方視的に検
キ宣言に則り施行した．
討し，レベチラセタム（LEV：levetiracetam）と
対象患者の平均出産時年齢は 31.3 ± 3.2 歳であ
ラモトリギン（LTG：lamotrigine）の両剤につい
り，初産が 16 例，経産が 5 例であった．出産時点
電子署名者 : 東京慈恵会医科大学
DN : cn=東京慈恵会医科大学, o, ou,
[email protected], c=JP
日付 : 2016.11.16 14:23:16 +09'00'
132
岩 でのてんかん罹病期間は平均 17.5 ± 9.9 年であっ
た．国際抗てんかん連盟が定めるてんかん類型
1）
妊娠時からの C/D 比の変化率（%）を求めること
で，これを血中濃度変化の指標とした．対象患者
に基づき対象を分類すると，症候性局在関連性て
に 投 与 さ れ た AED は， レ ベ チ ラ セ タ ム（LEV）
んかんが 10 例（側頭葉てんかん 6 例，前頭葉てん
が 8 例，ラモトリギン（LTG）が 7 例，フェニト
かん 2 例，未決定 2 例），全般てんかんが 11 例（特
イン（PHT:phenytoin）とカルバマゼピン（CBZ:
発性全般てんかん 8 例，症候性全般てんかん 2 例，
carbamazepine）
が各 4 例，
バルプロ酸
（VPA:valproate）
未決定 1 例）であった．主体をなす発作型として
が 2 例，フェノバルビタール（PB:phenobarbital）
は，単純部分発作 5 例，複雑部分発作 4 例，二次
とゾニサミド（ZNS:zonisamide）が各 1 例であった．
性全般化発作 1 例，欠神発作 1 例，全身強直間代
なお，薬物血中濃度の評価にあたっては，トラ
発作 10 例であった．妊娠前の発作頻度について
フ値（定常状態における最低血中薬物濃度）の採
は，月単位で発作がみられた例が 6 例ともっとも
用を原則とし，極力服薬直前の時間帯での採血
多く，日単位 2 例，週単位 1 例，年単位 2 例，過去
データを用いた．一方，患者の通院の都合上，ト
1 年以上 5 年未満抑制されていた例が 5 例，過去 5
ラフ値の測定が困難であった患者については，非
年以上抑制されていた例は 5 例であった（Table 1）
．
妊娠時および妊娠第 3 三半期の両時点での採血時
これらの対象患者について，非妊娠時（産褥期
刻（服薬後の経過時間）が一致した採血データを
を除く）および妊娠中の第 3 三半期（妊娠 28 週 0
日以降分娩日まで）における各種 AED の血中濃度
採用した．
加えて，LEV および LTG の服用例については，
（μg/ml）を診療録より参照し，妊娠第 3 三半期に
妊娠期間中に両薬物の血中濃度が変化する原因を
おける非妊娠時からの血中濃度の変化につき検証
探るため，さらなる検証を加えた．両剤の服用例
した．なお，対象には妊娠期間中に AED の投与
のうち，非妊娠時および妊娠第 3 三半期の薬物血
量を変更した例が多く含まれるため，各時点での
中濃度の測定時に採取した検体と同一の検体から，
血中濃度を比較するにあたり，測定時点での一日
血清クレアチニン値の測定が行えた例（LEV 服用
投与量（mg/day）を用いて，単位用量あたりの血
例 5 例，LTG 服用例 6 例）について，各時点におけ
中濃度，すなわち C/D 比（serum concentration/dose
る推算糸球体濾過量（eGFR：estimated glomerular
ratio；血中濃度・投与量比（μg/ml）
（mg/day）
/
）を
filtration rate）を算出し，妊娠第 3 三半期における
算出した．その上で，妊娠第 3 三半期における非
非妊娠時からの腎血流量の変化につき検証した．
Table 1. Characteristics of women treated with AEDs during pregnancy. (n=21)
Age at delivery (Mean ± SD)
Duration of epilepsy (Mean ± SD)
Diagnosis of epilepsy
Main seizure type
Seizure frequency before pregnancy
31.3 ± 3.2 (y.o.)
17.5 ± 9.9 (years)
Symptomatic localized epilepsy: 10
Temporal lobe epilepsy: 6
Frontal lobe epilepsy: 2
Undetermined: 2
Generalized epilepsy: 11
Idiopathic generalized epilepsy: 8
Symptomatic generalized epilepsy: 2
Undetermined: 1
Simple partial seizure: 5
Complex partial seizure: 4
Secondarily generalized seizure: 1
Absence: 1
Generalized tonic clonic seizure: 10
Daily: 2 Weekly: 1 Monthly: 6
Yearly: 2 Rarely: 5 None: 5
Rarely: Seizures had suppressed over a year but less than 5 years
None: Seizures had suppressed over 5years.
妊娠中における抗てんかん薬の血中濃度変化に関する検討
なお，eGFR 値の算出にあたっては，日本腎臓学
2）
会が推奨する下記の計算式 を用いた．
133
統計学的検討には，Windows SPSS ver.17.0 を用
いて t 検定，2 変量相関分析を行い，p<0.05 を統
計学的に有意であるとした．
−1.094
eGFR = 194 × 血清クレアチニン値
−0.287
× 年齢
× 0.739
Ⅲ．結 果
その上で，妊娠第 3 三半期における，非妊娠時
からの C/D 比の変化率（%）と eGFR の変化率（%）
の両値の相関について調べた．
全 21 例中 19 例（90.5%）において，妊娠第 3 三
半期における AED の血中濃度が非妊娠時と比較
Table 2. Changes in serum concentrations of AEDs in the 3rd trimester of pregnancy
Case
Diagnosis
Age at
delivery
Main
seizure
type
Frequency
of seizure
before
pregnancy
1
TLE
30
CPS
M
2
3
4
5
6
7
IGE
FLE
TLE
PE
IGE
IGE
30
28
31
29
34
37
GTC
SPS
CPS
sGTC
GTC
GTC
N
M
M
R
N
N
8
PE
28
SPS
M
9
SGE
35
GTC
M
10
IGE
29
GTC
Y
11
12
GE
SGE
35
22
GTC
Abs
R
Y
13
TLE
30
CPS
W
14
FLE
35
CPS
D
15
16
17
18
19
20
TLE
TLE
IGE
IGE
IGE
TLE
29
30
33
26
37
38
SPS
SPS
GTC
GTC
GTC
SPS
R
D
R
R
N
M
20
TLE
38
SPS
M
21
IGE
32
GTC
N
AEDs
during
pregnancy
C/D ratio of
each AED ①
(μg/ml)/
(mg/day)
In nonpregnant
status
LEV
LTG
LEV
LEV
CBZ
PHT
PB
LTG
ZNS
PHT
LTG
CBZ
LEV
VPA
VPA
CBZ
PHT
PHT
CBZ
LEV
LEV
LTG
LTG
LTG
LEV
LEV
LTG
LEV
0.0142
0.0304
0.0252
0.0219
0.0143
0.0373
0.0683
0.0165
0.0630
0.0537
0.0270
0.0112
0.0115
0.1050
0.0840
0.0048
0.0497
0.1084
0.0068
0.0176
0.0209
0.0459
0.0465
0.0312
0.0130
0.0130
0.0226
0.0252
C/D ratio of
Seizures
each AED ②
during
Changes
(μg/ml)/
pregnancy
in rate
(mg/day)
（②−① / ① （Occurred in
In the 3rd
the 3rd
× 100）
trimester of
trimester）
pregnancy
0.0051
0.0074
0.0146
0.0123
0.0134
0.0140
0.0750
0.0067
0.0396
0.0386
0.0142
0.0245
0.0104
0.0600
0.1025
0.0058
0.0313
0.0252
0.0096
0.0117
0.0008
0.0114
0.0079
0.0032
0.0062
0.0062
0.0099
0.0075
-64.1%
-75.7%
-42.1%
-43.8%
-6.2%
-62.4%
+9.8%
-59.3%
-37.1%
-28.1%
-47.4%
+109%
-9.6%
-42.8%
+22.0%
+20.8%
-37.0%
-76.8%
+41.2%
-33.5%
-96.2%
-75.2%
-83.0%
-89.7%
-52.3%
-52.3%
-56.0%
-70.2%
P
A
P
P
P
A
A
P
P
P
A
A
P
P
A
P
A
A
A
P
P
A
C/D ratio: serum concentration / dose ratio
TLE: temporal lobe epilepsy, FLE: frontal lobe epilepsy, PE: partial epilepsy, IGE: idiopathic generalized epilepsy, SGE: symptomatic
generalized epilepsy, GE: generalized epilepsy
SPS: simple partial seizure, CPS: complex partial seizure, GTC: generalized tonic clonic seizure, sGTC: secondarily generalized tonic
clonic seizure, Abs: absence seizure
N: none(seizures had suppressed over 5years）, R: rarely(seizures had suppressed over a year but less than 5 years), Y: yearly,
M:monthly, W: weekly, D: daily
LEV: levetiracetam, LTG: lamotrigine, CBZ: carbamazepine, PHT: phenytoin, PB: phenobarbital, VPA: valproate
P: present, A: absent
Of all 21 cases, 19 cases presented reduction of serum antiepileptic drugs levels in the third trimester of pregnancy, compared with that
in non-pregnant status. The average decreasing rate was 54.0 ± 19.5%.
134
岩 して減少しており，その減少率の平均は 54.0 ±
妊娠第 3 三半期での血中濃度の減少を認めたもの
19.5% であった．また，これら 19 例の中で，妊娠
．
の，
統計学的な有意性は示されなかった（p=0.12）
第3三 半 期 に て ん か ん 発 作 を み た 例 は7例
CBZ については，妊娠第 3 三半期に血中濃度の減
（36.8%）であり，このうち 6 例は妊娠前の発作頻
少を認めたのは 4 例中 1 例にとどまり，他の 3 例
度が 1 ヵ月以内（月単位 4 例，日単位 2 例）であっ
は増加していたが，統計学的に有意な変化は示さ
た（Table 2）．
れなかった（p=0.29）
．
さらに，4 例以上の症例数が得られた LEV，LTG，
PHT，CBZ の 4 剤について，t 検定を用いて非妊
また，LEV 服用の 5 例について，妊娠第 3 三半
期における eGFR 値は，全例において非妊娠時に
娠時および妊娠第 3 三半期の両時点での C/D 比の
比べて増加しており，その平均増加率は 42.1 ±
平均を比較し，薬剤毎の血中濃度の変化につき検
10.2% であった．一方，LTG 服用の 6 例についても，
証した（Fig. 1-4）．その結果，LEV および LTG の
全例に eGFR 値の増加（平均増加率 68.6 ± 14.2%）
2 剤については，妊娠第 3 三半期に非妊娠時と比
を認めた．
較 し て 有 意 な 血中濃度の減少を認め
両薬剤ごとに，妊娠第 3 三半期での C/D 比の減
（LEV;p=0.0024，LTG;p=0.0019）
，平均での血中濃
少率（%）と eGFR の増加率（%）の相関を調べる
度減少率は，LEV が 51.5 ± 19.2%，LTG は 69.6 ±
と，LEV 服用例においては決定係数 R^2=0.8132，
13.2% であった．一方，PHT については，全例に
p=0.0364<0.05 と， 妊 娠 第 3 三 半 期 に お け る LEV
leveracetam
0.03
0.025
n.s.
0.1
case1
case2
case3
case10
0.015
case15
0.01
case16
case20
0.005
case21
0.08
C/D ratio
0.02
C/D rao
phenytoin
0.12
䠆䠆
case5
case8
0.06
case13
case14
0.04
0.02
**:P=0.0031<0.05
0
baseline
P=0.12>0.05
3rd trimester
0
baseline
Fig.1. Changes in serum concentrations of levetiracetam in the
3rd trimester of pregnancy
Significant reductions in serum levels of levetiracetam
were observed.
Fig.3. Changes in serum concentrations of phenytoin in the 3rd
trimester of pregnancy.
We observed some trend of decreasing in serum
concentrations with phenytoin, but no statistically
significant changes were observed.
lamotrigine
carbamazepine
0.05
0.03
0.045
0.04
case7
0.03
case9
0.025
case17
0.02
case18
0.015
case19
0.01
case20
C/D rao
(μg/ml)/(mg/day)
0.025
case1
0.035
C/D rao
3rd trimester
0.02
case4
case10
0.015
case13
0.01
case14
0.005
0.005
**:P=0.0007<0.05
0
baseline
3rd trimester
Fig.2. Changes in serum concentrations of lamotrigine in the 3rd
trimester of pregnancy.
Significant reductions in serum levels were also observed
with lamotrigine.
P=0.29>0.05
0
baseline
3rd trimester
Fig.4. Changes in serum concentrations of carbamazepine in the
3rd trimester of pregnancy.
There were no significant changes in serum concentrations
with carbamazepine.
妊娠中における抗てんかん薬の血中濃度変化に関する検討
血中濃度の減少と腎血流量の増加に強い相関を認
day）に肥厚性幽門狭窄症を認めた．
めた（Fig. 5）．一方，LTG 服用例においては，両
１．症例提示
135
，
者の相関傾向が示唆されたものの（R^2=0.5137）
今 回 の 対 象 例 の う ち， 妊 娠 経 過 中 に 顕 著 な
統 計 学 的 有 意 性 は 存 在 し な か っ た（p=0.1089）
AED 血中濃度の低下を示し，臨床的な示唆に富
（Fig.6）．
なお，対象とした全 21 例のうち，新生児期に
児の奇形が発覚した例は 3 例であった．薬物暴露
んだ例（Table 1 の case16）を提示する．本稿への
掲載にあたっては，患者の同意を得た上で，内容
の匿名性にも十分配慮した．
の影響も含め，奇形が発生した原因は不明である
30 歳女性．28 歳時に，意識下での上腹部不快
が，Table 2 の case 5（PHT 250 mg/day 服用例）に
感が先行する形で全身強直間代発作を呈し，当院
心室中隔欠損症，case 6（PB 60 mg/day）に 停留
精神神経科を受診した．初診時脳波上，右側頭部
睾丸および鼠径ヘルニア，case 16（LEV 3,000 mg/
に棘波を認め，右側頭葉てんかんの診断の下治療
を開始した．治療開始当初，レベチラセタム
（LEV）
1,000 mg/day の 単 剤 投 与（ 血 中 濃 度 15.2 μ g/ml，
C/D 比換算：0.0152（μg/ml）
（mg/day）
/
）にて発作
のコントロールは良好であったが，治療開始の翌
年に妊娠が成立した．妊娠 12 週時点での血液検
査では，LEV の血中濃度はほぼ不変であったが，
妊娠 23 週時に，LEV 血中濃度が 5.7μg/ml（C/D 比：
0.0057（μg/ml）
（mg/day）
/
）に低下していた．そ
のため，同剤を 2,000 mg/ 日に増量したが，その 2
週間後（妊娠 25 週）に二次性全般化発作が生じ
た（同時点での LEV 血中濃度 11.5μg/ml，C/D 比：
Fig.5. Correlation between the decreasing rate in serum
levetiracetam levels and the increasing rate in estimated
Glomerular Filtration Rate (eGFR).
We observed significant correlation between the
decreasing rate in serum LEV levels and the increasing
rate in renal blood flow during pregnancy.
0.0058（μg/ml）
（mg/day）
/
）
．ただちに LEV を 3,000
mg/day に増量したが，妊娠 27 週時の採血では血
中濃度が 2.3μg/ml（C/D 比：0.0008（μg/ml）
（mg/
/
day）
）とさらに減少していた．同時点で，LEV は
最大投与量を用いており，それ以上の増量は困難
とみなされた．一方，同時点で患者は極度の頻尿
を呈しており，クレアチニン・クリアランス（CCr）
を測定したところ 146 ml/min と高値であったた
め，LEV の一日投与量はそのままに，投与回数
を 1 日 2 回（朝・夕食後）から 1 日 4 回（朝・昼・
夕食後および就寝前）に増やした．以後，LEV
血中濃度は緩やかに上昇し，妊娠 29 週時には 15.5
μg/ml となり，妊娠 38 週の分娩前日には 23.4μg/
ml にまで回復していた．分娩後 5 週目には，LEV
血中濃度は急激に回復（48.5 μg/ml，C/D 比：0.0167
（μg/ml）
（mg/day）
/
） し， 同 時 点 で CCr も 59 ml/
Fig.6. Correlation between the decreasing rate in serum
lamotrigine levels and the increasing rate in estimated
Glomerular Filtration Rate (eGFR).
We observed some trend of correlation between the
decreasing rate in LTG blood levels and the increasing
rate in renal blood flow during pregnancy. But there was
no significant correlation statistically.
min にまで下降していた．
Ⅳ．考 察
今回の検討では，
対象例の大多数（21 例中 19 例）
136
岩 に妊娠第 3 三半期での AED 血中濃度の減少を認
レベチラセタム（LEV）は，2010 年に本邦で
めたが，これら 19 例のうち，同時期にてんかん
上市された，
「新規抗てんかん薬」に位置づけら
発作が発生したのは 7 例（36.8%）にとどまった．
れる薬剤であり，あらゆるてんかん発作型に対応
一方，妊娠第 3 三半期に AED 血中濃度の減少を
可能な点や，重症薬疹など致命的な副作用が生じ
認めながらも発作が出現しなかった 12 例につい
にくい点が評価され，近年のてんかん臨床におい
て，妊娠前の発作頻度をみると，過去 5 年以上抑
て，急速に普及している薬剤である．また，てん
制されていた例が 5 例，過去 1 年以上 5 年未満抑
かん合併妊娠例に対する使用成績が徐々に明らか
制されていた例が 4 例と，発作が長期に抑制され
になり，妊娠期間中に同剤を服用した母体から出
ていた例が多く（9/12 例）を占めていた．また，
生した児に生じる大奇形の発生率が 0.7-2.4%3）
妊娠前に過去 1 年以上発作が抑制されていた全 10
と，他の AED に比較して低リスクであるとの知
例中，全妊娠期間中に発作を認めたのは 2 例で，
見が得られている．そのため，近年では，てんか
うち妊娠第 3 三半期での発作は 1 例であった．
ん合併妊娠例における抗てんかん薬治療に際し，
このことから，妊娠第 3 三半期での AED 血中
濃度の減少は，てんかん発作が増悪するリスクに
LTG と並んで第一選択薬として位置づけられてい
る 4）．
なるものの，妊娠前の発作コントロールが良好な
LEV の体内動態の特性について，他の薬剤と
例では，その影響は限定的であると考えられた．
もっとも異なる点は，本薬剤が，体内摂取後に血
そもそも，妊娠中にてんかん発作が増悪した場
漿中の蛋白質と結合せず，一部は水酸化を受ける
合，その要因には，AED 血中濃度の減少のみな
ものの，ほとんどが代謝を受けることなく未変化
らず，腹部の違和感や頻尿による断眠や，患者が
体のまま尿中排泄される点にある 5）．一方，妊娠
胎児への悪影響を危惧して服薬を減量あるいは中
中の母体には，循環血漿量の増加や血液凝固の亢
断している場合など，さまざまな事態が想定しう
進など，さまざまな生理的変化がみられるが，な
る．一方で，妊娠後期には，大方の患者が悪阻か
かでも顕著な変化として現れるのが，尿排泄量の
ら解放され，比較的休息や睡眠が確保しやすかっ
増加である．一般に，妊娠後期には体液量の増加
たり，就業者であれば産休を取得できる時期にあ
に伴って腎血流量が増加し，その割合は非妊娠時
たり，これらが発作に対し抑制的に作用する可能
の約 150 ％程度であるとされている 6）．これらの
性もある．したがって，てんかん合併妊娠例の発
知見，および自験例における妊娠第 3 三半期での
作管理に際しては，上記の要因が発作の動静に複
C/D 比 の 減 少 率（%） と eGFR の 増 加 率（%） に
合的に影響する可能性を踏まえ，それらすべてに
相関がみられた点を勘案すると，妊娠後期におけ
配慮した対応が求められる．
る腎血流量の増加，すなわち尿排泄量の増加が，
一般に，妊娠後期に AED の血中濃度が低下す
LEV の体外排泄を促進し，このことが LEV の血
る原因としては，妊娠期間中に母体内の循環血漿
中濃度を低下させた主たる要因となっていた可能
量が増加することによる「相対的な」血中濃度の
性が強く推定された．
低下や，消化管における薬物の吸収不全がもたら
また，先に提示した症例 16 は，妊娠経過中に
す生物学的利用率の低下といった要因が想定され
LEV の血中濃度が大幅に減少したことにより，
る．しかし，自験例についてみると，AED を 2 剤
大発作（二次性全般化発作）の発現を招いたと考
併用していたケースにおいて，同一の血液検体か
えられた例であるが，発作後に LEV の投薬方法
ら測定した血中濃度であっても，妊娠第 3 三半期
を工夫したところ，薬物血中濃度のさらなる減少
における血中濃度変化の正負が薬物毎に真逆と
を抑止できたと思われる点が興味深い．
なった例が複数存在した（Table 2 の case 10，13，
本症例では，妊娠経過中に血清 CCr 値の上昇を
14）
．したがって，血中濃度の減少に関しては，
確認しており，同時点での LEV 血中濃度との対
妊娠にともなう母体の体質変化が一律にもたらす
照から，患者の妊娠経過にともなう腎機能変化が
影響よりも，個々の薬剤がもつ体内動態の特性に
血中濃度低下を招いた可能性を強く疑っていた．
より規定される要因が大きいと考えられた．
しかしながら，薬剤を極量まで増量しても，十分
妊娠中における抗てんかん薬の血中濃度変化に関する検討
137
な血中濃度の回復には至らなかった．LEV 血中
計学的な有意性は示せなかった．つまり，妊娠第
濃度が最低値となった時点（妊娠 27 週時）にお
3 三半期における LTG 血中濃度の低下に関し，腎
いて，
極量を超えた投与量への増量も考慮したが，
機能変化による影響は限定的であると考えられ
胎児へ悪影響が及ぶリスクをかんがみ，実行しな
た．
かった．また，他の AED の併用も検討したが，
LTG は，経口内服後にほぼすべてが腸管内に吸
本症例では妊娠前に LTG の服用により薬疹が生
収され，その代謝は主にグルクロン酸抱合により
じた経緯があり，新たな薬剤によって重症薬疹を
行われる．体内に摂取された LTG は，その 90 ％
併発する危険が少なからず想定された．
弱は代謝産物（グルクロン酸抱合体）であるラモ
そうした事情の中，言わば苦肉の策として，薬
トリギン -N2- グルクロニドとして尿中に排泄さ
剤の一日投与量を変えずに投与回数を増やし，一
れ，約 2 ％は便排泄，約 10 ％は未変化体として
回当たりの服薬量を分散させる方法を試みたのだ
尿中排泄される 8）．一方，グルクロン酸抱合の過
が，結果的に，薬剤の体外排泄による損失を小刻
程は，性ホルモンの影響を強く受けるとされ，と
みに補てんすることが出来，血中濃度の目減りを
くに，妊娠中の母体において，非妊娠時からの急
最小限に抑えることができたと考えられる．本手
激な増加をみるエストラジオールは，グルクロン
法は，薬剤の増量や他剤の併用による母児への薬
酸抱合の活性を用量依存的に促進させるとの報告
物暴露のリスクを回避できる上，簡便に実行可能
も存在する 9）．
な手法であることから，今後症例数を重ね，その
これらの点をかんがみると，妊娠第 3 三半期に
妥当性についてさらなる検討を加えていきたい．
みられる LTG の血中濃度減少の原因には，母体
また，本症例では，分娩後の C/D 比は分娩後 5
内でのエストロゲンレベルの上昇にともなうグル
週時点で既に妊娠前のレベルを上回っていた．こ
クロン酸抱合の促進による影響が強いと考えられ
の際，患者は授乳していたこともあり，LEV の
た．また，LEV と同様，妊娠後期にかけ減少し
投与量を速やかに減量する必要があった．本例に
た LTG の血中濃度は，産褥期に入ると急激な増
限らず，LEV の投与例においては，分娩後に血
加に転じるとされる 10）．これは，同時期に血清エ
中濃度が急激に回復することを多く経験する．
ストラジオール値が急激に低下した結果，グルク
従って，分娩後であっても妊娠期間中と同様に，
ロン酸抱合の過程が急速に活性を減弱することに
緊密な治療薬物モニタリング（TDM: Therapeutic
起因しているとの推測も成り立つ．
Drug Monitoring）が推奨され，とくに授乳中の患
他方，今回の調査において，妊娠第 3 三半期に
者には，血中濃度の回復に応じて速やかに用量調
有意な薬物血中濃度の変化を示さなかった薬剤が
節すべきと考えられた．
カルバマゼピン（CBZ）とフェニトイン（PHT）
一方，LTG の投与例については，妊娠第 3 三半
である．これらの薬剤については，各々の対象症
期 に お け る 血 中 濃 度 の 平 均 減 少 率 が 69.6% と，
例数が 4 例ずつと少数であったこともあり，本結
LEV 投与例のそれ（51.5%）を上回る結果を得た．
果の再現性についてさらなる検証を重ねる必要が
Tomson らは，過去の数件の報告を基に，妊娠期
あるが，CBZ については，先行研究においても
間中における LTG 血中濃度の減少率は 50∼60%
妊娠経過中に血中濃度の変化を認めなかったとの
と総括し，各種 AED の中で，とくに LEV と本剤
報告 11）がある．
7）
の血中濃度減少が顕著であると述べている ．し
CBZ および PHT の血中濃度が妊娠中に有意な
かし，本研究のように，LEV と LTG の両剤の血
変化をみなかったことについて，明確な原因は不
中濃度変化について，同一の研究にて比較・検証
明である．しかしながら，両薬剤の代謝は，肝代
した報告は過去に存在せず，その点において本研
謝酵素である CYP（チトクローム P450）によっ
究の意義は大きいと思われる．
てなされるとともに，どちらも血漿蛋白結合率が
なお，LTG 投与例についても，妊娠第 3 三半期
高い薬剤である点が興味深い．本代謝経路は，腎
における腎機能変化と血中濃度変化との相関を調
血流量や性ホルモンの動態による影響を受けにく
べたが，両者に一定の相関傾向をみたものの，統
い可能性もある．
138
岩 近年，新規抗てんかん薬の上市により，てんか
ん合併妊娠例における CBZ や PHT の使用頻度は
減少しており，とくに PHT は児への催奇形性の
Ⅴ．結 論
てんかん合併妊娠例における妊娠管理において
問題から使用が避けられる傾向にある．しかし，
は，妊娠継続を脅かす重篤な発作を如何に抑止す
CBZ については，単剤投与時における大奇形の
るかが重要な問題となる．そのため，緊密な治療
発現リスクが 2.7-5.6 % と，他の従来型抗てんか
薬物モニタリング（TDM）を行い，その経過中
3）
ん薬に比較すれば低いことが示されており ，妊
における抗てんかん薬の血中濃度変化には絶えず
娠経過中に用量調節の必要が少ない点をかんがみ
注意を払う必要がある．
ると，てんかん合併妊娠例における単剤投与の選
妊娠第 3 三半期に有意な血中濃度減少を示す抗
択肢の一つとして，十分考慮に値する薬剤と思わ
てんかん薬として，近年，てんかん合併妊娠例に
れた．
対しとくに多用されている LEV および LTG が挙
ま た， 対 象 と し た 全 21 例 中， 妊 娠 期 間 中 に
げられた．LEV の血中濃度が減少する要因とし
AED を複数用いた例が 6 例存在し，いずれも 2 剤
て，母体の腎血流量の増加に伴うクリアランスの
併用であった．一般に，抗てんかん薬の併用療法
増大による影響が推定された．
に際しては，薬物間の相互作用がしばしば問題と
妊娠中に生じた LEV の血中濃度減少への対策
なる．しかし，これら 6 例のうち，LEV と他剤を
として，薬剤の増量は一定に有効と思われるが，
併用した 3 例（Table 2 の case 1，10，20）につい
児への薬物暴露の影響を考慮し慎重に行うべきで
ては，先述の通り，体内摂取後の LEV がほぼ未
ある．一方，すでに極量を投与している際など，
変化体のまま尿中排泄され，かつ肝代謝酵素を誘
増量が困難な場合には，1 日用量を維持したまま
導しない特性をもつことから，薬物相互作用によ
内服回数を増やすことで，薬物の体外排出を最小
る血中濃度変化への影響は考慮不要とみなされ
限にする方法も講じうると思われた．
た．
LTG の投与例においても，妊娠後期での血中濃
一 方， 上 記 以 外 の 3 例（Table 2 の case 8，13，
度低下は LEV のそれ以上に顕著だが，腎血流量
14）は，いずれもが PHT と他剤の併用であった．
の増加による影響は限定的であり，血清エストロ
これら 3 例のうち，PHT に CBZ を併用した 2 例は，
ゲンレベルの上昇にともなう薬物代謝活性の増大
両例とも妊娠第 3 三半期に PHT の血中濃度が減少
など，他の要因が強いと考えられた．
した一方で，CBZ の血中濃度は上昇したという
上記のほかにも，妊娠中における抗てんかん薬
特徴的な変化を示した．非妊娠時であれば，PHT
の血中濃度変化をもたらす要因には，体液量（循
が CBZ の主要代謝酵素である CYP3A4 を誘導す
環血漿量）の増加による血中濃度低下や，消化管
ることで CBZ の代謝を促進し，CBZ の血中濃度
における吸収不全など，様々な要因が存在すると
を減少させる相互作用が想定される．この想定に
みられるが，その影響は薬剤により異なり，一律
反し，妊娠第 3 三半期に CBZ の血中濃度が増加し
ではない．そのため，個々の薬剤の体内動態の特
た背景には，循環血漿量や脂肪組織の増加など，
性を十分に理解したうえでの対策が求められる．
妊婦の体内での分布容積の増大により PHT によ
る酵素誘導作用が減弱した結果，CBZ の血中濃
度減少が抑制された可能性も考えられる．
このように，妊娠期間中の AED 併用療法に際
しては，薬物相互作用の発現様式が非妊娠時と異
本研究を行うにあたり，ご助言を頂いた東京
慈恵会医科大学精神医学講座主任教授の中山和
彦先生，同大学臨床検査医学講座教授の須江洋
成先生に深謝の意を表する．
なる可能性があることを考慮すべきである．そし
て，可能であれば，LEV と他剤の併用など，相
著者の利益相反 (conflict of interest：COI) 開示：
互作用が生じにくい薬剤の組み合わせを選択すべ
本論文の研究内容に関連して特に申告なし
きと考えられた．
妊娠中における抗てんかん薬の血中濃度変化に関する検討
hypertension in pregnancy: twenty exciting years. Semin
文 献
1)
Proposal for revised classification of epilepsies and
Nephrol. 2001; 21: 173-89.
7)
their clinical implications. Epilepsia. 2013; 54: 405-14.
Terminology of the International League Against Epilepsy.
2)
3)
8)
日本腎臓学会編 . エビデンスに基づく CKD 診療ガイ
ドライン 2009. 東京 : 東京医学社 ; 2009. p.1-16.
identification of urinary metabolites of a novel
Tomson T, Marson A, Boon P, Canevini MP, Covanis A,
antiepileptic drug, Lamotrigine. J Chromatogr. 1991; 554:
Gaily E, et al. Valproate in the treatment of epilepsy in
181-9.
9)
and its N2-glucuronide during pregnancy: the significance
The North American AED Pregnancy Registry. Newsletter
of renal clearance and estradiol. Epilepsy Res. 2011; 94:
content/uploads/newsletter_fall_2014.pdf. [accessed
198-205.
10)
during lactation. Epilepsia. 2000; 41: 709-13.
Krasowski MD. Therapeutic drug monitoring of the newer
anti-epilepsy medications. Pharmaceuticals (Basel). 2010;
3: 1909-35.
Lindheimer MD, Davison JM, Katz AI. The kidney and
Ohman I, Vitols S, Tomson T. Lamotrigine in pregnancy:
pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and
2016-06-01]
6)
Reimers A, Helde G, Bråthen G, Brodtkorb E. Lamotrigine
2015; 56: 1006-19.
Fall 2014. http://www.aedpregnancyregistry.org/wp-
5)
Doig MV, Clare RA. Use of thermospray liquid
chromatography-mass spectrometry to aid in the
girls and women of childbearing potential. Epilepsia.
4)
Tomson T, Landmark CJ, Battino D. Antiepileptic drug
treatment in pregnancy: changes in drug disposition and
epileptic syndromes. Commission on Classification and
Epilepsia. 1989; 30: 389-99.
139
11)
Johnson EL, Stowe ZN, Ritchie JC, Newport DJ, Newman
ML, Knight B, et al. Carbamazepine clearance and seizure
stability during pregnancy. Epilepsy Behav. 2014; 33: 4953.