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12. Cognitive Disorders and Apraxia 認知機能障害と失行
12. Cognitive Disorders and Apraxia 認知機能障害と失行 Katherine Salter BA, Robert Teasell MD, Jamie Bitensky MSc(OT), Norine Foley MSc, Sanjit K. Bhogal MSc Key Points 認知症でない脳血管性認知機能障害のある脳卒中患者は注意や遂行機能そして処理速度の障害を示す が，脳血管性認知症患者と比べて記憶や見当識は保持される． 現在のところ，脳血管性認知機能障害の診断と評価のゴールドスタンダードはない． 3 分の 2 の脳卒中患者は認知機能障害または低下を経験する．認知機能障害の存在は認知症リスクの大 幅な増加と関連している． 認知症の進行リスクは脳卒中患者ではそうでないものと比べて最大で 10 倍増加する可能性がある． 脳卒中後，10%の患者は既存の認知症を有している．他の 10%の患者は初発の脳卒中後すぐに認知症 を発症する．3 分の 1 以上の患者は再発後に認知症を経験する． 脳卒中後，認知機能低下は続くかもしれない一方，認知機能障害を有する患者の約 16～20％は改善す る．脳卒中後，ほとんどの改善ははじめの 3 ヶ月に起こるが，回復は少なくともはじめの一年間続く． 脳卒中後の認知機能障害の存在は死亡率を 3 倍増加させることと関連する．死亡率は認知症のある脳卒 中患者において，認知症のない患者と比べて 2～6 倍である． 認知機能障害は ADL や IADL 機能の低下に関連し，より長期的なリハビリテーションが必要となるか もしれない． 脳卒中患者においてうつは認知機能障害の一因となる． 加齢，低い教育レベル，白人でないことは脳卒中後の認知症の進行とは関係がない． 認知機能障害または認知症と脳卒中へのリスクファクターとの関連は 1 つのリスクファクターの影響 ではなく，リスクファクターの数と重症度によるかもしれない． 脳卒中後の認知機能低下や認知症リスクへの高血圧の治療効果は不確かである．脳卒中または一過性脳 1 虚血の既往のある人では，高血圧の治療はリスクの減少と関連する． 白質変化の重症度は認知的パフォーマンスの低下や ADL 制限の増加に関連する． 注意のトレーニングは特異的，目標的アウトカムによい影響があるかもしれない． 代償的ストラテジーは記憶アウトカムを改善するのに用いることができる．しかし，脳卒中経験者にお いてはより多くの調査が必要である． 類推的な問題解決能力トレーニングは，脳卒中患者の問題解決と ADL を改善するかもしれない． 多様な介入は外傷性脳損傷患者に効果が現れるけれども，脳卒中患者に対して効果的であるというエビ デンスはほとんどない． 電気鍼療法と高出力低頻度の TENS は脳卒中後の認知機能に対し効果はない． 音楽を聴くことは脳卒中後の認知機能に前向きな影響を与えるかもしれない． 運動は遂行機能の改善には関連しない． rTMS が脳卒中後の実行機能にどんな影響を与えるかは不確かである．これから研究が必要である． 経頭蓋直流電流刺激(tDCS)は脳卒中後のワーキングメモリーと注意の改善に役立つかもしれない． ASA は血管性認知症の治療によく用いられる抗血栓療法であり，認知機能低下を安定する効果がある かもしれない． ドナプレジルを用いた治療が血管性認知症を持つ患者の認知的，全体的な機能を改善する． リバストミンでの治療は認知症ではない脳卒中後認知機能低下のある患者の遂行機能改善の効果はな い． ガランタミンでの治療は特に混合型認知症患者に対し，認知的，機能的な利益に関連しているかもしれ ない． ニモジピンでの治療は記憶障害の治療へ有益である．皮質下の血管性認知症患者においては認知的機能 低下を遅らせるかもしれない． 2 メタンチンでの治療は脳血管性認知症患者において認知機能の安定または改善に関連する． ペントキシリンでの治療は多発性梗塞性認知症患者の認知機能に有益であるかもしれない． シチコリンは認知機能への効果がない． 抗うつ薬療法による抑うつの鎮静は遂行機能改善に関連する． 脳卒中後の抑うつがない患者へのエスシタロプラムの使用は全般的認知と記憶の改善に関連する． 周知のリスクファクターをターゲットにした多要素のアプローチは，せん妄の発生と期間を減らすかも しれない．脳卒中患者での更なる研究が必要である． 知識の増加，個別化されたケアモデルにそってのリスクや憎悪因子への配慮がせん妄を軽減し，在院日 数を短縮，死亡率を軽減するかもしれない．更なる調査が必要である． 戦略的または代償的トレーニングは，脳卒中後の失行に対して有効なようである． ジェスチャートレーニングは，脳卒中後の失行治療にとって効果的な介入方法である． 3 Table of Contents Key Points..................................................................................................................................1 12.1 Defining Cognitive Impairments Post Stroke ............................................................................6 12.1.1 Issues in the Diagnosis and Assessment of Cognitive Impairment Post Stroke ........................8 12.2 Prevalence and Natural History of Cognitive Impairment Post-Stroke ....................................9 12.2.1 Cognitive Recovery ....................................................................................................................12 12.2.2 Mortality and Cognitive Impairment ...........................................................................................13 12.3 Clinical Consequences of Post-Stroke Cognitive Impairment .................................................14 12.3.1 Impact of Cognitive Impairment on Rehabilitation Outcomes.....................................................14 12.3.2 Depression and Cognitive Impairment .......................................................................................15 12.4 Risk Factors Associated with Post-Stroke Cognitive Impairment ...........................................15 12.4.1 Demographic Risk Factors.........................................................................................................16 12.4.2 Atherosclerotic Risk Factors ......................................................................................................16 12.4.2.1. Treatment of Hypertension and Prevention of Dementia .....................................................18 12.4.3 Stroke-related Risk Factors .......................................................................................................25 12.4.3.1 White Matter Changes and Cognitive Impairment ................................................................25 12.5 Cognitive Rehabilitation................................................................................................................26 12.5.1 Remediation of Attention Deficits ...............................................................................................27 12.5.2 Remediation of Memory Deficits ................................................................................................31 12.5.3 Remediation of Executive Functioning and Problem Solving ....................................................37 12.5.4 Multi-Modal Interventions ...........................................................................................................39 12.5.5 Alternative Therapies .................................................................................................................41 12.5.5.1 Electroacupuncture and TENS...............................................................................................41 12.5.5.2 Music Listening .....................................................................................................................42 12.5.5.3 Exercise Programs ................................................................................................................43 12.5.5.4 Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) ...........................................................46 12.5.5.5 Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) ....................................................................47 12.6 Pharmacotherapy for Vascular Cognitive Impairment ..............................................................49 12.6.1 Aspirin ........................................................................................................................................49 12.6.2 Cholinesterase Inhibitors ...........................................................................................................51 12.6.2.1 Donepezil ..............................................................................................................................51 12.6.2.2 Rivastigmine .........................................................................................................................53 12.6.2.3 Galantamine ..........................................................................................................................55 12.6.3 Nimodipine .................................................................................................................................57 12.6.4 Memantine .................................................................................................................................59 4 12.6.5 Pentoxifylline .............................................................................................................................60 12.6.6 Alternate pharmacotherapies ....................................................................................................62 12.6.6.1 Citicoline ...............................................................................................................................62 12.6.6.2 Antidepressant pharmacotherapy ........................................................................................63 12.7 Delirium Post Stroke ....................................................................................................................64 12.7.1 Prevalence and Natural History of Delirium Post Stroke ...........................................................65 12.7.2 Risk Factors for Delirium ...........................................................................................................65 12.7.3 Clinical Consequences of Delirium ............................................................................................66 12.7.4 Prevention of Delirium Post Stroke ............................................................................................67 12.7.5 Treatment of Delirium Post Stroke .............................................................................................68 12.8 Apraxia ..........................................................................................................................................70 12.8.1 The Importance of Apraxia Post-Stroke .....................................................................................71 12.8.2 Anatomical Substrates of Apraxia ..............................................................................................71 12.8.3 Recovery of Apraxia Post-Stroke ...............................................................................................71 12.8.4 Treatment of Apraxia .................................................................................................................71 12.8.4.1 Strategy Training ...................................................................................................................71 12.8.4.2 Gesture Training ...................................................................................................................74 12.9 Summary........................................................................................................................................75 References.............................................................................................................................................78 5 12. Cognitive Disorders and Apraxia 12.1 認知機能障害と失行 Defining Cognitive Impairments Post stroke 脳卒中後認知機能障害の特徴 現在，脳卒中後に起こる認知低下は vascular dementia(脳血管性認知症)と vascular cognitive(脳血管性認知機能 障害)の 2 つの用語によって表されている．脳血管性認知症とは，脳血管疾患や心臓血管の病理に原因がある虚血， 低灌流または，脳出血の結果として起こる認知機能の低下として定義されている(Roman 2003)．しかしながら， Rockwood (2002)は脳血管性認知症の概念は，脳血管障害に起因される認知低下のすべての様式を含む広い意味と して脳血管性認知機能障害という語に置き換えられていると報告している(Hachinski and Bowler 1993)．脳血管性 認知機能障害という語が採用されている 1 つの理由として，“脳血管性認知機能障害を‘dementia(認知症)’と呼 ぶことは，アルツハイマー病で見られるような予防や治療の決定的な手段のない進行性の退行性要因が根本原因 であるという不当なことを意味する”からである(Devasenapathy and Hachinski 2000)． O’Brien ら(2003)によると，脳血管性認知機能障害という語は，脳血管障害に起因する認知機能障害のすべての 型を参照していると報告している．著者らは，脳血管性認知症，認知症ではない脳血管性認知機能障害，軽度の 脳血管性認知機能障害のすべてがこの定義に入る点に注目している．Wentzel ら(2001)もまた，最初の 2 つのサブ グループに脳血管性認知機能障害の概念と，アルツハイマー病と認知症を含む血管性要素(混合型認知症)のサブグ ループを含めた． Sachdev ら(1999)や Rockwood ら(2004)の研究に基づいた報告では，Roman ら(2004)は，明確に表現する方法 として，"vascular cognitive disorder"という用語の採用を提案した(table 12.2)．vascular cognitive disorder とは， “脳血管性病因から生じる認知機能障害によって特徴づけられる症候群と疾患のグループ”と定義された．脳血 管性認知機能障害，脳血管性認知症やアルツハイマー病が混在した循環器疾患のすべてがこの分類に定義されて いる． 6 軽度の脳血管性認知症と軽度のアルツハイマー型認知症と診断された患者を比較した研究において，Grahamら (2004)は，両方のグループにおいてすべての領域で認知機能障害が認められており，同様の神経学的欠損も両方の グループで見つかったと報告している．しかしながら，アルツハイマー型認知症の患者がエピソード記憶に大き な障害を受けている一方，脳血管性認知症患者は視空間の欠損や知覚機能の障害と同様に意味記憶や遂行機能， 注意機能の障害がより大きかったと報告している．また，認知症を患っていない脳卒中患者は，アルツハイマー 型認知症患者と比較すると，記憶障害を示すことがより少ないと報告している(Ballard et al.2003)． アルツハイマー型認知症をTable12.3に示す． 65 歳以上の地域居住者の研究において，Rao ら(1999)はコントロール群(n=25)と比較すると脳卒中患者(n=25) では抽象的な思考，注意，計算，言語，記憶，順応，認識，実行，MMSE の得点が統計学的により低い値を示す という事を発見している．臨床的に，脳血管性認知機能障害の人々は，実行機能低下や精神的停滞，目標設定， 開始，計画，順序付け，遂行機能，抽象化や注意の障害を共通して呈する(Lesniak et al. 2008, Roman 2003, Srikanth et al., 2003, Desmond et al. 1999, Looi et al. 1999, Hochstenbach et al. 1998, Tatemichi et al. 1994)．しかしなが ら，記憶力は比較的保たれていたと報告している(Roman 2003, Desmond et al. 1999, Looi et al. 1999)． Sachdev ら(2004) は，脳血管性認知症や脳血管性認知機能障害患者の中で障害の様式には，質的というよりは むしろ量的に異なっていると示している．脳血管性認知症や脳血管性認知機能障害患者の両者ともに，情報処理 の速度，注意，ワーキングメモリー，応用-直観機能において低下がみられるが，脳血管性認知症患者においては， 認知領域がより深刻に障害されている．抽象的な概念，精神的な柔軟性，情報処理速度やワーキングメモリーの 低下は，脳血管性認知症および脳血管性認知機能障害患者群と年齢を一致させたコントロール群にて違いがある と報告されている(Sachdev ら 2004)． Stephens ら(2004)は，認知症でない脳血管性認知機能障害 (vascular cognitive impairment no dementia； vascular CIND) の概念が認知症になる危険がある脳卒中患者を特定することに役立つと提唱している．Ballard ら (2002)は，脳卒中発症後 3 ヶ月経った 75 歳以上の認知症がない患者の中で 150 人のうち 48 人が認知症でない認 知機能障害の基準を満たすと報告している．著者らは，認知症でない認知機能障害(cognitive impairment no dementia；CIND)がある脳卒中患者は，高齢者群と比較して，注意と遂行機能により大きな障害があることや，脳 血管性認知症患者と比較すると記憶が保たれていることを発見した．同様に，Stephens ら(2004)は，384 人の脳 7 卒中患者と 66 人のコントロール群の研究において，深刻な認知低下がない患者も含めたすべての脳卒中患者にお いて注意や遂行機能に障害が生じる事を発見している．vascular CIND の基準を満たした脳卒中患者において，記 憶と言語表現のさらなる低下が明らかにされた．記憶と順応のさらなる障害によって，脳卒中後の認知症患者と vascular CIND 患者を区別した(Stephens et al.2004)．Stephens ら(2004)の研究や，健康と加齢に関するカナダの 研究によると，記憶障害の相対的な重症度は認知症の進行を予測すると報告している(Ingles et al.2002; Stephens et al.2004)． 認知症ではない脳血管性認知機能障害を有する脳卒中患者は，注意，実行機能，処理速度の障害がみられる が、脳血管性認知症患者と比較すると記憶と順応が保たれている。 12.1.1 lssues in the diagnosis and Assessment of Cognitive impairment Post Stroke 脳卒中後の認知機能障害の診断と評価の問題点 現時点では，脳血管性認知症の診断基準はないと報告されている(Chui 2000)．脳血管性認知症を診断するため に，DSM-Ⅲ-R 基準(Tatemchi et al.1993)の修正されたバージョンや DSM-Ⅳ基準(Ballard 2002)を使用している一 方で，以下の基準を使用した：認知低下(脳画像によって確認される脳血管障害)，脳卒中と認知症の経時的な関連， 認知症の他要因の除外(Roman 2003)．Roman(2003)はまた，適切な診断のためには，認知症の発症は徴候的な脳 卒中(この基準は，亜急性期の VaD 患者は除外)の 3 ヵ月以内になければならないことや，記憶以外の２つの認知 領域が障害されていることを付け加えている． 検査される認知領域は以下を含む：記憶，応用，言語，順応，構成能力と適切な制御機能である．著者らは， 最初の 5 つの認知領域が Mini-Mental State Examination で評価できる一方，実行機能は Clock-Drawing Task によ り評価できると提案している．MMSE が，脳血管性認知機能障害の重要な構成要素である遂行機能障害との感度 は低いことに留意する必要があると報告されている(Royall 2000, Royall et al.2002)． 脳血管性認知症の診断と同様に，脳血管性認知機能障害を診断するための診断基準は存在していない．認知機 能低下を示すために，MMSE または修正版(3MS)(Zwecker et al.2002, Wentzel et al.2001)を使用する一方で，the Cambridge Examination for Mental Disorders in the Elderly-cognitive subscale (CAMCOG)を使用した(Ballard et al.2003)．CAMCOG(80 未満が基準)は認知症でない脳血管性認知機能障害を含めるように構成されている (Rockwood et al. 2000,Szatmari et al. 1999, Wentzel et al.2001)．Talelli ら(2004) は，総頚動脈中膜の厚さと脳卒 中発症 1 年の認知機能障害との間で独自の関連性があると示しており，この測定が認知機能障害の危険性が高ま る脳卒中患者のスクリーニングに役立つかもしれないと提案した． Hachinski ら(2006)は，起こり得る認知や行動の障害のある個人を同定するためのスクリーニング方法の特定や， 脳血管性認知機能障害の臨床診療と調査研究のための最小限のデータセットを構築することを目的とする研究会 の結果を報告した．参加者には，臨床診断，疫学，神経心理学，脳イメージング，神経病理学，実験モデル，バ イオマーカー，遺伝学と臨床試験の研究者を含んだ．提案は，以下の分野の中で作業委員ごとに出された：臨床/ 疫学，神経心理学，イメージング，神経病理学，実験モデル，バイオマーカー，遺伝学，臨床試験．5 分間の神経 8 心理学的なプロトコールには，Montreal Cognitive Assessment の選ばれたサブテスト(5 語記憶課題-記銘，想起， 認識，6 項目の適応，1 通の手紙の言葉の流暢さ)が含まれた．このテストには立方体模写テスト，時計描画テス ト，short Trail B test，そして短い注意言語課題や抽象課題が追加された．より多くの時間があれば，the original trail making test，a semantic fluency test または MMSE を加えることが出来た(5 分間のプロトコールの後で異なる日 または 1 時間以上時間をあけられるならば)．省略された評価の中に MMSE を含めることは，実行機能を十分に評 価できないことや，軽度の記憶障害に対し比較的感度が低いために却下された(Hachinski et al.2006)． 現在、脳血管性認知機能障害の診断と評価に対してのゴールドスタンダードはない。 12.2 Prevalence and Natural History of Cognitive Impairment Post-Stroke 脳卒中後の認知機能障害の有病率と経過 Canadian Study of Health Aging(CSHA)によると，65 歳以上の高齢者の 5％は脳血管性認知機能障害の兆候があ ると推定されている（Rockwood et al.2000） ．それらの人々は 5 年後，44％が認知症を発症すると言われている （Ingles.2002）．認知機能の障害や低下のリスクは，脳卒中の既往があると特に増加する．イギリスの 4075 人を 対象とした研究（MRC cognitive function and ageing study,Yip et al.2006）では，65 歳以上の脳卒中患者は認知症 を発症するリスクが有意に増加することを示している(OR =2.1 95%CI 1.1 – 4.2)． 1994 年，Tatemichi らは病院に入院後 3 ヶ月経過した 227 人の脳梗塞患者と，脳卒中既往のない 240 人の認知 機能を評価した．記憶力，適応力，言語機能，空間視覚能力，抽象的理論，注意能力のうち 4 種類またはそれ以 上の低下がある場合を認知機能障害と定義した．認知機能障害を有する割合が，脳卒中患者では 35.2％，コント ロール群では 3.8％であり，脳卒中患者は認知機能障害を有する可能性が有意に高いと報告している． 脳血管性認知機能障害の有病率は，様々な薬が使用されている状況で 15～20％であると報告されていたり， Patel ら(2003)によると 3 ヶ月，1 年，2 年，3 年経過した慢性期脳卒中患者では有病率はそれぞれ 39％，35％， 30％，32％と報告されていたり，大幅に異なっている． Patel の報告は，Ballard ら(2003)の 15 ヶ月経過した慢性期脳卒中患者の有病率と Sundar と Adwani(2010)の 3 ヶ月経過した慢性期脳卒中患者の有病率が 31％であったという報告と似ている． Pohjasvaara ら(1997)による 451 名の脳梗塞患者の研究では，61.7%の患者が何らかのタイプの認知低下がある と発見した．55～64 歳，65～74 歳，75～85 歳のグループにおいて，それぞれ 45.7%，53.8%，74.1%の割合で 何らかの認知機能低下がみられた． 認知機能障害のある患者全てが認知症を有しているわけではないが，認知機能障害発症のリスクは脳卒中後に より増大し，脳卒中後の認知機能障害は認知症リスクの増加と関連している．Linden ら(2004)の研究では，全体 的に，認知機能障害は，脳卒中群と年齢や性別をマッチさせたコントロール群と比較すると，脳卒中群の方がよ り一般的に発症する（61％vs31％，OR=3.5） ．脳卒中患者における認知機能障害の増加リスクは 80 歳以下の患者 において最もマークされる(OR=3.5)．Serrano ら(2007)による最近の研究では，327 名の脳卒中患者の内，12.6% の患者が脳卒中発症前に CIND を有していると報告した．一貫した評価方法を使用した上で，CIND の発症頻度は 9 脳卒中発症後 3 ヵ月で 26.9%，12 ヵ月で 39.5%，24 ヵ月で 36.6%であった．認知機能障害は，認知症よりもは るかに一般的であり，CIND を有する脳卒中患者は CIND を有しない患者よりも少なくとも 8 倍は遅発性の認知症 に発展する可能性があると報告している． Pendlebury と Rothwell (2009)は，脳卒中患者の認知症の有病率と予測判断材料を推定するために今までに発表 された研究のシステマティックレビューとメタ分析を行った．著者は 22 の病院と 8 つの人口に基づいたコホート 研究から得た 73 の論文のデータを含む(Table 12.4)． 報告された脳卒中後の認知症リスクは大幅に異なる．しかしながら，著者はこの相違の 90%以上は研究設定， 包含および除外基準，脳卒中前と初回発症後の認知症 vs 再発後の認知症で説明することができるとしている． 脳卒中前の認知症の有病率は，病院に基づいたコホート研究において 14.4%であり，地域に基づいた研究では 9.1%であった(Pendelbury と Rothwell 2009)．脳卒中後の認知症の有病率は，人口に基づいた認知症を有しない初 10 回脳卒中患者の研究では 7.4%であり，病院に基づいた再発患者の研究では 41.3%であった．認知症発症率は初回 脳卒中患者と比較したとき，再発後では少なくとも倍になり，人口に基づいた研究より病院に基づいた研究の方 がより高くなる． 3～6 ヵ月では，脳卒中後の認知症発症率は約 20%であった．これは初回か再発かどちらかの 人口に基づいた研究において 3.0%の割合で直線的に増加した．発症率は，人口に基づいた初回脳卒中の研究で低 くなっており，再発のケースは除外された． 19 の研究において多変量解析によって明らかにされた(Pendelbury と Rothwell 2009)．19 の研究から，最も共 通して報告された脳卒中後の認知症の独立予測因子は，高齢，低い教育レベル，過去の脳卒中，糖尿病，心房細 動，認知機能障害の存在，脳卒中の重症度であった．要約すれば，Pendelbury と Rothwell (2009)は，患者の約 10% 脳卒中発症した時点で認知症を有していることを示唆している．3 分の 1 以上の患者は再発後に認知症を経験する 可能性がある一方で，10%の患者は初回脳卒中後すぐに認知症を発症する．再発は認知症の重要な予測因子であ る． Kokmen ら(1996)は，脳卒中患者は 2～10 倍のリスクで認知症を発症し，少なくとも 3～5 年存続すると報告し ている．Framingham の研究結果では，10 年以上の期間で脳卒中患者は，年齢や性別をマッチさせた脳卒中や認 知症の既往のないコントロール群と比較し，認知症を発症する約 2 倍のリスクがあると報告している(HR= 2.0, 95% CI 1.4 to 2.9;Ivan ら 2004)．年齢，性別，学歴，脳卒中の危険因子は影響しない．最近のレビューでは，Savva ら(2010)は，脳卒中の既往は認知症発症リスクを倍以上にし，リスクの増加は時間の経過とともに減少すると報告 されている． アメリカの National Long－Term Care Survey と関連した最近の疫学的調査(Ukraintseva et al.2006)でも，脳卒 中発症後 1 年の者は，脳卒中を発症していない者に比べ，認知症になるリスクが非常に高い(最高で 10 倍)と報告 している．加えて，時間の経過とともに脳卒中の発症リスクは増加しないものの，脳卒中発症後の生存率と認知 症発症のリスクは大幅に増加する． 脳卒中後に認知症と診断された年齢調整羅患率は 1984 年から 1990 年と，1991 年から 2000 年では 0.043 から 0.080 と増加した（相対的増加＝1.87）．同時に，脳血管性認知症の発症率も約 4 倍に増加した(Ukraintseva et al.2006)． Gamald ら(2006)は Baltimore Longitudinal Study of Aging（登録時平均年齢 75 歳）に登録された 335 人の参加 者にて，脳卒中は，脳卒中既往のない者と比較し，認知症になるリスクが増加することを示している．認知症と 診断された脳卒中患者の大半（14/19）は，脳卒中以前に軽い認知機能障害(MCI)を有していたことが証明された． 脳卒中以前に MCI を有していたものが認知症になるオッズ比は 12.4 と報告されている（Gamald et al.2006）． 3 分の 2 もの患者が脳卒中後に認知機能障害もしくは認知機能の低下を経験する．認知機能障害の存在は， 認知症リスクの大幅な増加と関連している． 脳卒中を発症しているかどうかで，認知症になるリスクが 10 倍以上になる可能性がある． 11 脳卒中発症時点で，10%の患者が認知症を有している．他の 10%の患者は，初回脳卒中後すぐに認知症を発 症するかもしれない．3 分の 1 以上の患者は，再発後に認知症を経験するかもしれない． 12.2.1 Cognitive Recovery 認知機能の回復 Sachdev ら（2004）の研究では脳卒中患者は発症後 3～6 ヶ月で評価され，平均 14.6 ヶ月までフォローされた． ベースラインとフォローアップ両方の評価にて，脳卒中患者は健康で年齢をマッチさせたコントロール群よりも， 認知機能障害が多いことを示した．脳卒中を再発していない患者で，フォローアップの期間が終わっても認知機 能の低下を示した．全体で評価したときにはこの低下はコントロール群と比較し有意差は示さなかった．認知機 能の分野を分類したとき，著者は，脳卒中患者は言語記憶や視覚構成機能においてコントロール群よりもより大 きな低下を感じると報告している．この研究では脳卒中再発は大きな低下と関連しており，ベースラインが脳卒 中のみの患者と比較し，再発した患者は非常に大きな低下を示した(Sachdev et al.2004）． しかしながら，必ずしもすべての脳卒中患者が認知機能の進行的な低下を経験するわけではない．1996 年に Desmond らは 151 人の脳卒中患者に発症後 3 ヶ月と，その後毎年，神経心理学テストを行った．著者は 151 人の うち 19 人は改善を示したが，ほとんどの症例は初年度の検査結果を示したと報告している．また，長期的に改善 する可能性が左半球損傷の患者や，主要な半球症状を示す患者 54％であるものの，糖尿病患者 11.9％は現状のま まであることを報告している． 最近の研究にて，193 人の脳卒中患者について Ser ら(2005)は，認知機能の変化（改善，悪化ともに）は一般的 にフォローされており，発症後 24 ヶ月たった患者ではほとんど（78.2％）が認知機能は安定していると報告して いる．その研究において，24 ヵ月後に 7.8％は改善し，21.8％は悪化を示した．認知機能の悪化は高齢，以前か らの認知障害，薬物乱用，脳卒中発症時の低血圧症などが上げられる(del Ser et al.2005)．3 年後の評価は，脳卒 中後の軽度脳血管性認知機能障害(vaMCI)は進行性と考えられるかもしれないことを明らかにした(Sachdev et al. 2009)．認知症発症率は，vaMCI 患者では 24.4%，vaMCI のない患者では 8.5%であると診断された．いくつかの 認知機能低下は，すべてのグループで起こり，vaMCI のない者は，認知機能障害発生への規制対象よりリスクの 高まりはなかった．実際，認知機能障害のない状態から認知症がある状態までの遷移率は，脳卒中後 MCI のない 者のグループよりコントロール群でより高くなる． Rasquin ら(2005)は脳卒中発症後 1 ヶ月以内で中等度の認知障害が見られる 118 人の脳卒中患者は，後の評価 で 20％が正常な認知機能に回復したと報告している．発症後 1～6 ヶ月の脳卒中患者の認知機能の回復はこの研 究にて証明された(Rasquin et al 2005)．初期の研究では，初回脳卒中から 1 ヶ月以内に認知機能低下を示したほ とんどの患者が，少なくとも 6 ヵ月後には改善が見られることを明らかにした(Rasquin et al 2002)．6 ヵ月経過し た脳卒中患者で認知機能低下が継続する患者は，高齢である者や，教養が低い者(Rasquin et al 2002)，最初の評 価で MMSE が低得点であるものにおいてみられる(Rasquin et al 2005)と報告している．同様に，Ballard ら(2003) は 50％の患者は MMSE のスコア増加があり，16％は 3～15 ヶ月のフォローアップ評価で CAMCOG スケールに て 2～6.6 ポイント増加が見られたと報告している．Patel ら(2003)は，1 年後の認知機能の回復が見られた脳卒中 患者の同様の割合（17.6％）を報告している．Ballard ら(2003)は，認知機能障害や認知症の持続は頻繁に見られ， 12 回復は，脳血管疾患や神経変性疾患，そのほかの脳損傷がないことで，当然の結果かもしれないことを示唆して いる．Kotila ら(1984)によると，脳卒中発症から 3 ヶ月で大きな認知機能の回復が見られるが，1 年経過した評価 でも回復は見られたとしている． 認知機能低下の改善は，脳卒中後数ヶ月で起こる可能性があるけれども，いくつかの機能は他の機能よりもよ り早く回復するかもしれないことを示唆するエビデンスがある．2.3～27.7 ヶ月経過した脳卒中患者のコホート研 究で，注意分野の大きな回復が見られたが，記憶力の回復は最も少なかったと報告している(Hochstenbach et al.2003)．Ballard ら(2003)の研究では，順応，言語表現，抽象的思考，全記憶，注意，知覚，遂行能力の回復がス コアの増加を反映していると報告している．対照的に Lesniak ら(2008)は，脳卒中後 1 年で，注意と短期記憶の低 下は存続する傾向がある一方で，認知機能の大幅な改善が実行機能，失語，長期記憶の領域で起こると報告して いる．しかしながら，記憶障害は，時間の経過とともに改善する可能性がある．最近の脳卒中後の記憶を調査し たレビューでは，Snaphaan と de Leeuw(2007)は，記憶機能障害の有病率は，評価時期の間隔で異なると報告し ている．報告された脳卒中後の記憶障害の有病率は，脳卒中後 3 ヶ月で 23～55%であり，脳卒中後 1 年では 11 ～31%である． 認知機能障害は脳卒中後に進行するかもしれない一方で，認知機能障害のある患者の約 16～20%は改善す る．大部分の改善は発症後 3 ヵ月で起こるが，回復は少なくとも発症後 1 年間は続く可能性がある． 12.2.2 Mortality and Cognitive Impairment 死亡率と認知機能障害 Canadian Study of Health and Aging(Wentzel ら 2001)によると，全体的な見解では脳血管性認知機能障害患者 は予後不良である．平均的な生存期間は 41 ヶ月である．CIND の患者 149 人中 58 人（46％）は 5 年のフォロー アップで認知症が進行した．大半の 68 人は，認知症は進行しなかったものの，認知機能の悪化が進んだ．149 人 のうち 77 人(52％)は死亡した． Patel ら(2003)の報告では，脳卒中後 1,2,3 年の死亡率を認知機能障害の有無で調査し，それぞれ 23％対 8％， 35％対 15％，45％対 24％と報告している．女性で認知機能障害のある脳卒中患者の予後が最も不良であり，5 年 後の死亡率は 65～74 歳で 60％，85 歳以上で 83％と報告している． 脳卒中後，年齢，性別をマッチさせたコントロール群と比較すると，認知機能障害がある者は死亡リスクがほぼ 3 倍増加する(RR=2.9, Hobson and Meara 2009)． Leys ら（2005）の最近のレビューでは，地域や病院を基盤とした研究で，脳卒中で認知症を有している患者の 高い死亡率を報告している．全体的に，脳卒中で認知症を有している患者は心疾患や重症脳卒中，脳卒中再発な どが関連すると死亡率は 2～6 倍に増加すると報告している(Leys et al.2005)． 脳卒中後に認知機能障害があることで死亡率が 3 倍増加すると報告されている． 13 認知症のある脳卒中患者の死亡率は，認知症がない患者と比べ 2～6 倍増大する． 12.3 Clinical Consequences of Post-Stroke Cognitive Impairment 脳卒中認知機能障害の臨床的重要性 認知過程は関連のある情報の判断と習得，理解，記憶，ふさわしい状況での知識の表現と使用を含む（Cicerone et al.2000） ．認知機能障害は機能の効率，ペース，持続性を減少させ，通常の ADL パフォーマンスの有効性を減 少させ，新たな状況，問題のある状況への適応を困難にするだろう．入院時の認知機能障害の存在とリハビリテ ーション結果との関係の根拠が報告されている(Heruti et al. 2002, Lesniak et al. 2008)． 12.3.1 Impact of Cognitive Impairment on Rehabilitation Outcomes リハビリテーションアウトカムにおいての認知機能障害の影響 抽象的思考，判断，短期記憶，理解力，見当識のような認知能力は退院時の脳卒中機能状態を予測するのに重 要であると示されている(Jongbloed 1986，Mysiw et al.1989，Tatemishi et al. 1994)．認知能力の低下は ADL 能力 の低下や，退院時の身体機能の弱化，退院後一年以内に死亡する可能性の高さと関連がある(Arfken et al.1999， Lin et al.2003，Tatemishi et al. 1994，Principe et al.1997，Desmond et al.2000，Lin et al.2003，Ruchinskas and Curyto 2003，Claesson et al.2005，Leys et al.2005，Hinkle 2006，Cederfeldt et al.2010)．Narasimhalu ら(2011) は，脳卒中後の認知機能障害は依存関係の前兆となることを発見し，Zinn ら(2004)は認知障害のない患者より認 知障害のある患者で自宅退院が少ないと報告した(85.9％ vs. 93.4％，p = 0.07)． 認知機能障害の存在が ADL 機能の減少と関係しているかもしれないが，脳卒中後 6 ヶ月での ADL 機能の重要 な予測因子とはならないと示されている（Zinn et al.2004）．有益な機能は認知能力の存在によりさらに影響があ るだろう．脳卒中後 6 ヶ月において，認知機能障害の存在は IADL 機能の減少の予測因子として関係する（Zinn et al.2004）．同様に，Mok ら（2004）は脳卒中後の認知機能障害のレベルは，IADL 機能の障害と脳卒中前の認知機 能の低下が大きくなれば高くなると断定した．IADL の確認された予測因子は，脳卒中の重症度と遂行機能障害， 年齢，脳卒中前の認知機能低下であった（Mok et al.2004）． 認知機能障害の患者はさらに長い治療期間が必要だろう（Zinn et al.2004）．その上，リハビリテーションへの 参加は，実行機能障害の存在によって，悪影響を及ぼす(Skidmore et al. 2010)．これはもちろん健康管理資本金の 経費の増加に関係する（Claesson et al.2005） ． 認知機能障害は，ADL と IADL 機能の低下と関連があり，患者は長期間にわたるリハビリテーション の継続を必要とするかもしれない． 14 12.3.2 Depression and Cognitive Impairment うつ病と認知機能障害 最近の研究では，健忘症の原因となる軽度の認知機能障害（aMCI）がある患者におけるうつの存在はアルツハ イマー型認知症の進行のリスクに関係し，うつのない aMCI 患者の 2 倍になると報告されている（Modrego and Ferrandez 2004）．リスクが増えるだけでなく，認知能力の低下が早いペースで進んでいく（ Modrego and Ferrandez 2004）．Barnes ら（2006）は Cardiovascular Health Study（Cognition Study）の 2220 名の参加者にお いて，ベースラインでのうつ症状はフォローアップ 6 年後で MCI のリスクを増加する結果となる（moderate depression OR = 1.37 95% CI 1.00 – 1.88; moderate to severe depression OR = 2.09 95% CI 1.46 – 2.97）と報告 した．大小の梗塞の存在は MCI のリスクを増加することに関係し（OR = 1.47 and 1.67, respectively），この関係 はうつと無関係である（Barnes et al. 2006） ． うつの存在は，脳卒中後1年で生存している人の認知機能障害の存在と有意に単独で関係していると報告されて いる(Talelli et al. 2004, Kalaria and Ballard 2001)．Jaillardら(2010)は，初回発症後15日間において，うつ，左半球 の脳卒中，認知機能障害との間で有意な関係があると報告している．確かに，感情障害は認知機能と関係がある 重要な証拠がある（Burvill et al. 1995, Dam et al. 1989, Egelko et al. 1989 ）．この現象は“うつの認知症”もし くは偽認知症と呼ばれている．1986年に，Robinsonらは脳卒中後重度のうつのある患者は，少しのうつかもしく は感情障害がない患者より認知機能障害が有意に大きかったと発見した．2000年に，Murataらは急性期病院入院 時，3，6ヵ月後に重度のうつがある患者41名とない患者135名の認知機能を検査した．著者はフォローアップで， 重度のうつがあり感情の改善がある患者は重度のうつがあり感情の改善がない患者と比べて認知機能が有意に大 きく改善していると報告した．しかしながら，MMSEの患者のスコアがその患者の認知機能障害の有無を決定す ると気付いたことは重要である． Sydney Stroke Studyからの最近の報告では，Brodatyら（2007）は脳卒中後3ヶ月でうつのない患者（17.3%） と比べたとき，うつのある患者（27.8%）で認知症の頻度が大きいが，この差は有意ではなかった(OR = 1.84, 95% CI 0.60-5.67,p=0.29) と示した．脳卒中後15ヶ月で，うつのない患者の7.1％に対して鬱のある患者の54.2％で認 知症があると診断された(OR = 15.36, 95% CI 5.1 – 46.7, p<0.001)．しかし，ロジスティック回帰は3ヶ月での痴 呆がフォローアップでうつの有意な予測因子であり(OR = 5.55, 95% CI 1.95 – 15.77, p=0.001)，その逆は事実に 反していたと示している．他の要素とともに脳卒中患者の認知機能障害に加えてうつがあるという根拠が nortriptyline (Kimura et al. 2000) のダブルブラインドコントロール試験で示された(Haring 2002)．Murataら （2000）は脳卒中後のうつの多くが認知障害に至るが，逆ではないと結論づけた． うつは，脳卒中患者の認知機能障害の一因となる． 12.4 Risk Factors Associated with Post -Stroke Cognitive Impairment 脳卒中認知機能障害に関連した危険因子 Gorelick（1997, 2004）は脳血管性痴呆の危険因子を 4 つのカテゴリー（人口統計学，アテローム性動脈硬化， 発生機序，脳卒中関係）に分けた．彼のレビューで確認されたカテゴリー危険因子は Table12.5 でリスト化されて 15 いる． 他の危険因子として，心房細動(Geldmacher and Whitehouse 1996，Kalaria and Ballard 2001)や，人種(Kalaria and Ballard 2001)が含まれるかもしれない． 12.4.1 Demographic Risk Factors 人口統計上の危険因子 認知症と脳卒中の前向き研究の一部として，Desmond ら（2000）は加齢や教育のレベル，有色人種などの患 者の特徴が，虚血性脳卒中後の認知症の進行に有意に影響があるとロジスティック回帰にて報告した．また，脳 卒中後の認知症の決定要因として年齢や教育のレベルの重要性は報告されている（Leys et al.2005，Mackowiak – Cordoliani et al.2005）．Leys ら（2005）による最近のレビューでは，加齢と脳卒中後の認知症との関係を支持し ている研究が少なくとも 19 はあると報告している．教育のレベルと脳卒中後の認知症との関係は完全には明らか にはされていない．しかし，著者は個々の研究での統計的検出力の不足や高レベルの教育を受けている人が少な いために，教育と認知症の進行に有意な関係を示せていないのではないかと推測している（Leys et al.2005）． 一方，Gorelick（1997，2004 – Table 12.4）によるレビューでは脳血管性認知症の進行の危険因子として男性を あげているが，最近のレビューではあまり支持されていない．Leys ら（2005）のレビューでは，脳卒中後の認知 症のリスクは性別に関係がないと述べているが，Tang ら（2006）による最近の研究では，脳卒中後の認知障害に 関して女性が有意な独立危険因子となると報告した．脳卒中後認知症の臨床的決定要因に関する最近の研究にお いて，Desmond ら（2000）は性別が認知症の発見に有意な独立予測因子ではないと報告した．しかし，多くの 脳卒中片麻痺がある女性において，脳血管性認知症リスクの増加があると確認された（OR = 5.44，Desmond et al. 2000）．同様に，DeRonchi ら(2007)は，性別は，年齢と教育レベル両方とも修飾するにもかかわらず， 認知症と脳卒中との関係を修飾しないことを発見した． 加齢，低い教育レベル，有色人種は脳卒中後認知症の進行に対する独立したリスクファクターである． 12.4.2 Atherosclerotic Risk Factors アテローム型動脈硬化危険因子 脳卒中後認知症の進行の予測に関する危険因子の役割を検査している多くの研究がある．しかし，これらの研 究の結果は矛盾している． 16 Barba ら（2000）による研究において，脳卒中後痴呆の予測に加齢，心房細動，既往の腎臓病，急性期からの 退院時の低い Canadian Neurological Scale スコア，既往の精神的退化が含まれることを確認した．しかし，高血 圧，糖尿病，心筋梗塞既往のような脳卒中危険因子は脳卒中後認知症の進行と有意な関係はなかった． Desmond ら（2000）は，脳卒中の危険因子として知られている糖尿病と脳卒中既往が脳血管性認知症におけ るリスクに関係すると報告した．認知機能障害や認知症の進行の危険因子となることに加えて，糖尿病が以前か ら認知機能障害を示すことができなかったことと関連している． その上，Mizrahi ら(2010)は，非インスリン依存の糖尿病は脳卒中後の認知機能障害リスクの増加と関連している と発見した．しかしながら，Mackowiak-Cordoliani（2005）による最近のレビューで，脳卒中後の認知症悪化の リスクに糖尿病の影響を調査している研究で矛盾した結果となっている． 高血圧は脳血管性認知症とアルツハイマー認知症のリスクになると報告されている（Skoog et al. 1996）．Leys ら（2005）の研究では，高血圧は脳血管性認知症の危険因子として確認しているが，必ずしも“脳卒中後におこ る認知症のすべてのタイプ”ではないと報告した．糖尿病と心房細動が脳卒中後認知症の独立危険因子として“い くつかの研究で”確認されているが，高脂質血症，高ホモシステイン血症，アルコール消費量，喫煙者の役割や 影響は明らかに記されていない（Leys et al. 2005）．単回調査（Gorelick et al. 1993）では心筋梗塞と脳卒中後認 知症のリスクとの間の有意な関係を報告していると記している（Leys et al. 2005，Gorekick 1997）．アテローム 型動脈硬化の危険因子と認知症リスクとの間の関連は，間接的であると示されている．脳卒中危険因子は脳卒中 リスクの増加によって認知症リスクを増加するだろう．Framingham の研究では，ベースラインでの脳卒中歴が認 知症リスクを倍増した（Ivan et al. 2004）．高血圧，糖尿病，心房細動や最近の喫煙のような個々の危険因子の加 減が，このリスクを減少する役目にはならなかった．しかし，認知機能障害と脳卒中の危険因子との関係は個々 の危険因子の影響よりむしろそれらの深刻さや多さに依存するだろう（Elkins et al. 2004） ．Eliikins ら（2004）は 修正版 MMSE，Digit Symbol Substitution Test により評価した認知機能障害は Cardiovascular Health Study Stroke Risk Score の 4 分の 1 の増加で増大すると報告した．このリスクスコアは次の要素を考慮に入れる：年齢，性別， 収縮期血圧，糖尿病，空腹時グルコースの障害，左心室肥大，心房細動，心疾患歴，1.25 mg/dL のクレアチニン， 15 歩歩行時間．著者は高い認知機能は脳卒中のすべてのリスクを低くすると結論付けた（Elkins et al. 2004）． 同様の結果が Framingham Offspring Study の一部として Elias ら（2004）により得られた．Framingham Stroke Risk Profile（FSRP）は次の要因に基づいた脳卒中の 10 年リスクを決定するのに使用された；年齢，収縮期血圧， 抗圧薬，糖尿病，喫煙状態，心疾患歴，心房細動，ECG での左心室肥大．1011 名の男性と 1164 名の女性のサン プルにおいて，FSRP スコアの 10%の増加は，抽象的な推論の評価，視空間記憶，視覚組織，集中力，視覚走査 に関係するが，口頭記憶には関わらなかった． 認知機能障害または認知症と脳卒中リスクファクターとの関連は，どんな単一のリスクファクターにも影響 せず，むしろリスクファクターの数と重症度による． 17 12.4.2.1 Treatment of Hypertension and Prevention of Dementia 高血圧の治療と認知症の予防 高血圧は脳卒中のリスクと大きく関わっているため，脳卒中後の認知症リスクへの関わりは少しわかりにくい． 高血圧の存在にかかわる認知機能障害の緩やかな進行は脳卒中の存在により大きく増える．高血圧の低減は心疾 患や脳血管疾患を防ぐこととなり，その結果，認知機能障害のリスクを減少する（Mackowiak – Cordioliani et al.2005,Williams 2004）． Epidemiology of Vascular Aging Study（n = 1373, aged 59-71）において，Tsourio ら(1999)は 4 年の研究期間で 参加者の 8.5%が認知機能低下（MMSE で 4 かそれ以上の点数の減少があると定義した）を経験したと報告した． 認知機能低下は高血圧のない者より高血圧のある者で 3 倍（OR＝2.8）高い割合で起こる可能性があるとしてい る．高血圧として定義された人において，特にベースラインとフォローアップ共に高血圧と確認された患者への 治療は，認知機能障害のリスクを減少した（OR=持続して高血圧を治療していない人で 6.0 vs. 高血圧を治療し た人で 1.3）．同様に，Spanish COGNIPRES study の結果は，60 歳以上の者への高血圧のコントロールは認知機 能障害のリスクの有意な減少と関連しているというものであった(OR=0.60, 95% CI 0.39-0.94 compared to uncontrolled BP) (Vinyoles et al. 2008)． 65 歳以上の地域のアフリカ系アメリカ人 2212 名の研究において，Richards ら（2000）は年齢，教育，脳卒中 既往をコントロールした後に，血管のリスクを仲介する薬物使用が認知機能障害のリスク減少に関係すると発見 した（OR= 0.73, p=0.01）．抗高血圧薬は中枢に作用するアドレナリンを除いて認知機能障害のリスクを有意に軽 減した（OR＝0.66）．アドレナリンのような中枢に作用する種類は，認知機能障害のリスクを有意に増加する（OR ＝2.24）．抗糖尿病薬，抗高脂血症薬，抗血栓薬で確認される有意な保護効果はない．その結果生じた分析は，抗 圧剤の使用が年齢，性別，教育年数，ベースラインの認知機能，高血圧，狭心症や心筋梗塞の既往を調節したと きに起こりやすい認知機能障害を防いだと報告した（OR＝0.62；Murray et al.2002）． Honolulu Asia Aging Study から（Peila et al.2006）の結果は，高血圧の男性への治療の継続は認知症発生リスク を軽減したと示した．その研究において，中年への高血圧の治療は認知症発展リスクの減少と関係があった；12 年かそれ以上の治療は認知症のリスクを有意に減少した（HR= 0.40 95% CI 0.22 – 0.78）．しかし，脳血管性認知 症のリスクが単独だと考えたとき，リスク減少への意義深い傾向は，治療期間の増加を伴うことを明らかにした （p=0.009）．しかし，互いの治療期間（0-5 years , 5-12 years and ＞12 years）で報告された Hazaed Rations は 有意差がなかった（それぞれ HR= 2.04 95% CI 0.6 – 6.9; HR= 0.18 95% CI 0.10 – 1.78 ; HR= 0.32 95% CI 0.10 – 1.34）． 多くの血圧低下の研究が行われている．いくつかは認知機能の結果において治療法効果を報告している一方で， 認知機能は二次的な結果や計画として一般的に治療される．認知機能への治療の効果を示した血圧低下研究を以 下に示す（Table 12.6）． 18 19 20 21 22 Discussion 認知機能障害や認知症を研究結果にしている血圧低下研究を含む最近のメタ分析は Feigin らにより報告された （2005）．適したデータはメタ分析中の 4 つの研究から得られた；PROGRESS, SCOPE, SHEP, SYST-EUR．こ れらの 4 つの研究データに基づいて，Feifin ら（2005）は血圧を下げる治療は血管疾患の患者において認知機能 障害や認知症の悪化リスクを 20%減少すると報告した．しかし，この減少は研究間でばらつきがあり有意差がな かった（p＝0.06）．明確な結果の不足が適切な治療効果（認知症のある患者の数の少なさ）を見つけるのに不十 分な検出力となり，認知症の診断の測定誤差に影響する（Feigin et al.2005） ．Di Bari ら（2001）は SHEP 研究の ケースで，特異なグループの減少は治療効果の過小評価となる無効な効果のために認知および機能評価に偏りが でるだろうと報告した． ここに要約された研究の大部分は，降圧剤治療の効果をプラセボ治療と比較して評価するというよりはむしろ 降圧剤治療の比較を報告している(Table12.7)．SCOPE と PRoFESS 研究は，共にプラセボコントロールがされて いるけれども，コントロール群に割り当てられた患者は，必要に応じ血圧をコントロールする為の非盲検治療を 積極的に受けることができた． 23 SCOPE 研究では ，カンデサルタン群とプラセボグループの患者の大半は血圧をコントロールするため open-label active 降圧治療を受けた．カンデサルタン群とプラセボとの比較研究よりカンデサルタンと他の抗高血 圧治療（主に利尿に基づく）との間の比較が研究されている（Zanchetti and Elfeldt, 2006, Trenkwalder 2006）．し かし，無作為化後にいかなる治療をも受けなかった人の間での多重比較検定比較（n＝1253 in the candesartan group and 845 in the placebo group）は，降圧治療を受けている中等度から軽度の高血圧の患者において心血管疾 患や死亡率の減少を示した（Zanchetti and Elfeldt, 2006, Trenkwalder 2006）．認知機能に関して，両群で減少した MMSE スコアの平均は，変化値においてグループ間の有意差がなかった．しかし，ベースライン（n＝2070）で の低い認知機能の患者（MMSE score of 24-28）のサブグループでは，MMSE スコアの減少がコントロール（-0.53） よりカンデサルタン群（-0.04）で有意に小さかった（p＝0.04）． OSCAR study (Observation Study on Cognitive function And Systolic blood pressure Reduction, Shlyakto 2007) は，MMSE で評価した認知機能障害へのエプロサルタン治療の効果を調査する 6 ヶ月間の国際解析研究を行った． 8 つの国での 10884 名の高血圧患者の予備段階での結果は，治療と関連して血圧に関して有意な減少および MMSE のスコアの有意な増加が明らかになった．MMSE スコアの改善は，すべての年齢群でみられたが，70～80 歳のグ ループの大部分で著明な改善がみられた．注目すべきは OSCAR study が既往の脳卒中患者を含んでいないことで ある． Table 12.6 に示した研究の 3 つ((PROGRESS, MOSES, PRoFESS)は，脳卒中または TIA の既往のある患者に対 しての二次予防研究であった．PROGRESS study は唯一，高血圧の治療と認知機能障害または認知症リスクの減 少との間の有意な関連を報告した．MOSES と PRoFESS 研究の両方は，降圧薬の投薬計画の相対的な影響を比較 した．どちらもグループ間での MMSE スコアの有意性は報告されなかった． 24 Conclusions Regarding Medications for the Prevention of Vascular Dementia 脳血管性認知症の予防における薬物療法に関する結論 高血圧の治療は脳卒中後の認知障害や認知症のリスクを減少するという矛盾する（Level 4）エビデンスがある． 決定的な証拠の不足は特異な患者の減少，不十分な検出力，測定誤差のためだろう．認知機能を中心としたさら なる研究が要求される． 高血圧治療は，プラセボ群と比較し，脳卒中もしくは TIA の既往がある患者の認知機能障害または認知症リスク を減少する可能性があるという中等度(Level 1b)のエビデンスがある． ある 1 つの特定の降圧剤投与計画は，他の認知機能低下の予防より優れているというエビデンスはない． 概して，認知機能低下や認知症リスクへの高血圧治療の効果は，不確かである．脳卒中または TIA の既往の ある患者では，高血圧治療はリスク減少と関連している． 12.4.3 Stroke-related Risk Factors 脳卒中に関連した危険因子 脳卒中後認知症を調査している研究のレビューで，Leys ら(2005)は脳卒中の特徴や特性のリストを脳卒中後の 認知症や認知機能障害の進行と関係する神経-イメージング研究から集めた(Table 12.8)．リストされたすべての特 徴は，少なくとも 2 つの研究で脳卒中後認知症と関係すると報告されている．著者は，認知症の成立に重要な梗 塞のケースの研究がケーススタディーか小規模であり，20 年以上古いものであり， MRI やフォローアップがな かったと言及している． 12.4.3.1 White Matter Changes and Cognitive Inpairment 白質変化と認知機能障害 59-71 歳の人の研究において，Dufouil ら(2001)は深刻な白質の高吸収域(WMH)が年齢とともに増加すると報告 した．能力障害のない高齢者において，ラクナ梗塞の数と WMH の増大は低い MMSE スコアに関係すると示され ている(van der Filter et al.2005)．Jokinen ら(2005)は，WMH の場所よりもむしろ WMH の程度が神経心理学的テ ストの結果を悪くすると報告した．このテストは思考処理スピード，実行能力，視覚的記憶，物体学習の遅延再 生や視空間課題を測定しているが，短期記憶，文章再生，口頭概念化を含まない．同様に，Verdelho ら（2006） は，年齢に関連した重度の白質高吸収域変化の人は，軽度から重度な白質高吸収域変化の人と比較したとき，全 25 体的な認知，実行能力，スピードと運動コントロール，注意，呼称と視覚認識に関してテストのスコアが悪いと 報告した．Prins ら(2005)は，脳卒中は，情報処理速度と実行機能の両方に影響する明らかな白質病変と全般性脳 萎縮を伴った人の認知機能低下を悪化させている可能性があると示唆した． Leys ら(2005)の最近の研究は，脳卒中後認知症の予測として無症状の梗塞，脳萎縮，白質変化を確認した． Sachdev ら(2004)は，脳卒中や TIA を経験した研究参加者が年齢の対応したコントロール群より皮質萎縮，大き な脳質/脳率，広範な深部の WMH において有意であったと報告した．血管性認知症(VaD)や脳血管性認知機能障害 (VCI)の脳卒中/TIA 患者は，認知機能障害のない対象者より WMH が有意であった．VCI と VaD の参加者は WMH に関しては違いがなかったが，脳卒中の大きさにおいては有意差があった．WMH と認知機能の変化との関係は高 い WMH が認知機能低下の可能性を大きくすると分かった（Sachdev et al .2004）．同様に，Burton ら（2004）は， コントロール群と比較したとき，脳卒中患者(特に頭頂葉と前頭葉において)で，WMH の範囲が大きかった．研究 では，中等度の WMH(2.4％ of total brain volume)は，軽度の WMH（1.2％）処理速度と注意の障害がより悪化す ることと関連する．ごく最近，McMurtray ら(2007)は，ラクナ梗塞と白質病変の両方がある患者は，白質病変と関 連のないラクナ梗塞患者と比べ，低い MMSE スコアに加えて，言語流暢性(カテゴリーと文字)と言語性記憶を含 む複数の分野の認知テストにおいて，有意にパフォーマンス低下を経験すると明らかにした． The LADIS (LeukoAraiosis and DISability) study では，限られた期間内での機能的活動に関して年齢に関連した 白質変化(WMC)の影響を調査した(Inzitari et al 2007)．著者らは，白質変化の重症度は，0～1 つの活動制限から 2 つまたはそれ以上の報告された活動制限の機能状態における 1 年の推移の独立予測因子であることを明らかにし た．深刻な WMC のある参加者は，軽度の WMC のみある参加者と比べ，機能におけるこの明らかにされた推移 を 2 倍以上経験しそうである(OR=2.38, 95% CI 1.29-4.38)．機能低下に関して WMC 重症度の影響は，運動と認 知機能の両方での低下によって最も説明される(Inzitari et al. 2007)．LADIS study では，脳卒中の既往のある者は， 4 倍以上深刻な WMC がありそうである．Pohjasvaara ら(2007)は，脳梗塞発症後 3 ヶ月の機能低下に関して白質 病変の役割を調査した．概して，深刻な WMC は，高齢，女性，ADL 制限(基本 ADL と拡大 ADL 両方とも)，全般 的な認知状態，記憶障害，実行機能障害に次第に関連がみられた． 脳卒中後における白質変化の重症度は，低い認知パフォーマンスと ADL 制限の増加に関連している． 12.5 Cognitive Rehabilitation 認知リハビリテーション 認知リハビリテーションは，“患者の脳－行動学的欠損の評価と理解に基づく治療的活動の組織的，機能的に適 応させるサービス”に関係する(Cicerone et al.2000)．1)～4)を目的とした様々な介入がある．1)学習された行動パ ターンの強化，増強や再確立．2)障害のある神経学的システムにおいて認知メカニズムを補償する認知活動の新し いパターンの確立．3)個人装具もしくは環境的な構造や支持のような外部の代償メカニズムを通した活動の新しい パターンの確立．4)認知能力障害への適応を可能にすること．従って，認知リハビリテーションは注意，集中，知 覚，記憶，理解，会話，思考力，問題解決，判断，開始，計画，自己観察，気付きのような認知のいくつもの領 域に影響を与える(Cicerone et al.2000)． 26 Cicerone ら(2000)は，認知リハビリテーションの臨床的実践のエビデンスに基づいた提案を確立した．著者ら は，外傷性脳損傷(TBI)や脳卒中患者の認知リハビリテーションの効果を扱っている科学的文献を系統的に論評し た．広い MEDLINE 文献検索を行った後，Cicerone ら(2000)は，包含規準を満たす 171 の文献を論評した．文献 は介入調査の領域によって 7 つのカテゴリー(注意，視覚と解釈能力，言語と会話，記憶，問題解決と遂行機能， 多モデル介入，包括的－全体的認知リハビリテーション)の 1 つに分けられた．著者らは，認知リハビリテーショ ンのいくつかの種類を支持しているエビデンスを示した．加えて，左右半球の脳卒中後の言語と知覚の治療に明 確な推奨をすることができた．文献検索と推奨は 2005 年に 1998 年から 2002 年の間で発表されたものを含めて アップデートされている(Cicerone et al.2005)． Cicerone ら(2000，2005)によって行われたレビューのメタ分析試験は，エフェクトサイズが注意，視空間認識， 言語，記憶，包括的認知介入に関連していると報告している．概して，認知リハビリテーション介入は，小規模 で関連しているが，有意な治療効果がある(ES=0.30)．一般的な治療効果は，治療領域，損傷の病因(例えば TBI vs. stroke)，損傷からの時間によって加減される．脳卒中患者の研究によって，報告され集められた認知リハビリテ ーションに関連のあるエフェクトサイズは，少し大きい(ES=0.40)．しかしながら，注目すべき点は，脳卒中患者 の研究が，言語と視空間認識介入の領域を第一としている点である．注意または実行機能の研究，記憶または包 括的な認知機能の研究が，TBI または他の脳損傷のある患者にもっと焦点を当てられるべきである． 1999 年に，European Task Force は認知リハビリテーションの臨床的効果のエビデンスを評価する狙いで作ら れた．2003 年に，Cappa らは神経学的損傷のある認知機能障害の成人患者の管理に使用されるガイドラインとし ての推奨を発表した．これらの推奨のアップデートは最近発表された(Cappa et al.2005)．Cicerone ら(2005)と EFNS(2005)により与えられた推奨は適切であると引用されている． 12.5.1 Remediation of Attention Deficits 注意障害の改善 Cicerone ら(2000)は，外傷性脳損傷(TBI)や脳卒中の急性期リハビリテーションでの注意への介入の効果につい ての 13 つの研究調査を論評した．さらに TBI 後の注意低下の再介入についての 5 つの研究調査が 2005 年に加え られた(Table12.9)．レビューに加えられたどの人々も特殊な脳卒中でなかったことは注意すべきである． Cicerone ら(2000)は，基本的な注意能力の改善のためにデザインされたほとんどの介入は，刺激反応パラダイ ムを用いた練習や実践を頼りにしていることを示した．スピード依存課題を経て獲得したものは，スピードに依 存しない課題より永続性が短く，そして大きな有益性は反応時間や覚醒度の基本課題の注意トレーニングと比べ た時，選択性や分配性を要求する複雑な課題の注意トレーニングから観察された．このレビューで 2005 年にアッ プデートされた RCTs(Sohlberg ら 2000 と Fasotti ら 2000)の 2 つの前向き研究は，注意の基本的局面の回復 (Cicerone ら 2005)よりむしろ代償的なストラテジーの発達で強調され，そして両者ともに肯定的な結果を記録し た．注意の調節を必要とする複雑な課題に焦点を当てたストラテジートレーニングは，成人 TBI 後の急性期後の リハビリテーションで行うことを推奨した．この推奨は，急性期後の注意障害のリハにおいて，Cappa ら(2005) によって支持された． 27 Cicerone ら(2000，2005)のレビューに含まれている大多数の研究は，脳卒中よりはむしろ外傷性脳損傷の患者 を第一に焦点を当てている． 28 脳卒中後の注意の改善を調査した研究を Table 12.10 に表す． 29 Discussion 示された 5 つの研究のうち 3 つだけが RCTs であった．加えて 2 つの研究は，同様の介入期間や同様のアウト カムの測定を用いてはいなかった．3 つ全てで特異的な目標となるアウトカムで介入効果は記録された．例えば， Mazer ら(2003)は，MVPT と FIM に含まれている広い範囲のアウトカムで有意な変化はなかったが，路上運転の 評価での成功率で有意な変化が示された．RCTs のアウトカムの要約は Table12.11 に示された． 30 Conclusions Regarding Remediation of Attention 注意障害の改善に関する結論 評価の定められていない研究と 1 つの質の低い RCT の結果に基づいて，注意課題のコンピュータアシストトレー ニングは特定の注意課題の行動を改善するかもしれないという限られた(Level 2)根拠がある． 毎日の注意のトレーニングは，潜在的に引き起こされる体性感覚の 140 つから構成される回復と結びつくことは 中位の(Level1b)根拠である． 脳卒中や右側損傷を経験した人の路上運転行動の改善で Useful Field of View を用いた視覚的注意の再訓練 は，伝統的なコンピューター視覚的知覚訓練より効果的であることは中位の(Level1b)根拠である． 12.5.2 Remediation of Memory Deficits 記憶障害の改善 Cicerone ら(2000)は記憶低下の回復について調査している 42 の研究を論評した．最新のレビュー(Cicerone ら 2005)は 13 の研究が含まれたが，前向き RCT は 3 つでのみあった(Table12.12)． 31 Cicerone ら(2000)は，記憶低下の回復の研究は一般的な事柄(“日常の記憶の問題”，学習障害，外傷性健忘症後 の学習能力)，特定の記憶の問題(名前，日，道，目録，顔，約束，手順の記憶)，代償的な補助器具を効果的に使 用する能力(コンピューター，メモリーブック)，そして個人的，自覚的な記憶の症状も含む，記憶関連の問題の領 域まで書かれていると示した．これらの問題に取り組む介入は，以下のような外部の代償的な援助を含む(コンピ ューター，ポケットベルもしくはノート；患者のインプットに重点を置いた個別化された治療プログラム，家族・ 社会・セラピストのサポート，環境適応；講義的なレッスンや宿題の割当て；リハーサルや組織的ストラテジー， 視覚イメージ，言語によるラベリング，記憶術の使用のような代償ストラテジーを用いたトレーニング；暗示記 憶課題)．2005 年に加えられた研究は，代償的なストラテジーと補助的装置の使用について取り組み続けた． 6 つの前向きコントロール研究に基づき，Cicerone ら(2000，2005)は軽度記憶障害のある患者の代償的ストラ テジーの効果の根拠を見つけた．効果的な介入は内部のストラテジー(視覚イメージのような)や外部のストラテジ ーの使用や装置(手帳，日記，ポケットベル，ボイスオーガナイザーのような)が含まれた．機能的能力へ直接的に 適応した外部の代償的ストラテジーを使用した訓練は推奨された(Cicerone ら 2005)．注目すべきは，それらの推 奨に基づいた研究は，少数の脳卒中患者を含む外傷性脳損傷後の記憶の回復に焦点を当てていることである． 32 Cappa ら(2005)による最新のレビューでは，電子機器の補助なしで記憶の改善に使用されたストラテジーは“ひ ょっとすると効果的である”と審査された．そして特異的なストラテジー(たとえば失敗なしの学習)は使用した課 題，関係する記憶のタイプ，障害の重症度次第で“おそらく効果的である”とわかった．同じく外部の(電子機器の 補助)の使用は“おそらく効果的である”と評価された(Cappa et al. 2005)．そして，初期のレビューでは脳卒中の 人々に特異的に関係しているエビデンスはほどんどなかった(Cappa et al. 2003)．推奨と治療の評価は脳卒中より むしろ頭部外傷を経験した個人の初期に焦点を当てた研究に基づいて作られた．Cappa ら(2005)はエビデンスの 不足は病因，障害の程度，年齢，性，回復の段階の影響が考えられると示した． 脳卒中を経験した人々の記憶の低下に対するリハビリテーションの介入効果について審査している個々の研究を Table12.13 に要約した． 33 34 35 Discussion 脳卒中後記憶低下の回復で代償的なストラテジーを使用したものに関してほとんどエビデンスが存在しない． 一般論として，その研究はストラテジートレーニング，電子機器補助装置，仮想環境の使用について評価した上 で概略を述べた． ペン入力の迷路と標的記憶評価に関連のあるいくつかの改善がある(Doornhein and Haan 1998)けれども，記憶 のストラテジートレーニングの早期の研究では記憶障害や主観的な記憶の訴えに対する重要な治療効果は見られ なかった．イメージトレーニングを用いた研究では，特定の対象評価で肯定的な結果が得られた；しかしながら， この研究は脳卒中を経験した患者が少数(33%)であった(Kaschel et al.2003)． 記憶改善の道具としてのコンピューターの使用もまた調査されている．仮想環境の使用の予備的な実現可能性 研究(Rose et al. 1999)は，認知機能障害のある脳卒中患者へのこの技術の使用が可能であり，空間記憶の改善を 36 もたらすかもしれないことを示唆している．さらに最近の研究では，Westerberg ら(2007)は，脳卒中患者のグル ープに，集中的なコンピューター訓練プログラムを行った後，ワーキングメモリーと注意の両方の改善を報告し た．その訓練プログラムは CD を与え，参加者それぞれが自宅で訓練課題を行った．毎日の訓練結果が，インタ ーネット経由で提出され，サポートが週に 1 回を基準に電話によって参加者に与えられた． Wilson ら(2001)は，おそらく成功へのストラテジーとしてポケットベルを用い，それらは介入後，装置の除去 後も日々の課題で改善した．その上，NeuroPage 装置の使用は，介護負担の軽減と関連があった(Teasdale et al. 2009)．しかしながら，初代の Wilson ら(2001)の研究での参加者は，他の疾患(n=44)と同じぐらい，TBI(n=63)と 脳卒中(n=36)両方を含む，様々な病因のアテローム血栓性脳梗塞(ABI)患者を含んでいた．Fish ら(2008)は，脳卒 中患者への Wilson ら(2001)の呼び出し装置の効果を調査するための特異的な分析の結果を報告した．概して，ポ ケットベルの使用は，試験性能で有意な改善と関連した．しかしながら，ポケットベル回収後，脳卒中患者のパ フォーマンスは，ベースラインのレベルまで戻った．対照的に，試験性能は，TBI 患者においてベースラインより も有意に優れていたままであった．群間差のさらなる調査は，脳卒中の参加者は高齢者である傾向があり，TBI の参加者よりも，より最近の損傷であり，より低い実行機能を有していることを明らかにした．さらなる TBI 群 の分析は，利益の持続は，実行機能と関連していると示唆した．それゆえ，記憶の改善への介入の選択は，脳損 傷の病因と遂行機能を考慮して選ぶべきである． Conclusions Regarding Treatment of Memory Deficits Post-Stroke 脳卒中の記憶障害の治療に関する結論 代償的ストラテジーは脳損傷後の記憶のアウトカムの改善に効果的であるという強い根拠(Level1a)がある．スト ラテジーにはイメージに基づく訓練と補助的電子機器の使用が含まれる．注目すべきは，この研究の参加者で脳 卒中を経験している数は比較的少ないということである． 集中的なコンピューター訓練プログラムは，ワーキングメモリーと注意の両方を改善するという中程度のエビデ ンスがある． 代償的ストラテジーは，記憶のアウトカムを改善に使用することが可能である．しかしながら，最近の調査で は，脳卒中患者の個人間で特に必要とされる． 12.5.3 Remendiation of Executive Functioning and Problem Solving 遂行機能と問題解決の改善 Cicerone ら(2000)は遂行機能と問題解決の改善を調査した．Cicerone ら(2000)により使用された遂行機能とい う用語は“それらの統合認知過程は，目標に向かった目的のある行動を決定し，日常生活機能の秩序のある遂行で あり，上位の機能である”と記している．機能は，ゴールを明確にする以下の能力を含む；行動を開始する；活動 の結果を予測する；空間的，時間的，局所もしくは論理的な配列による行動を計画したり組織化する；特定の作 業や内容に合うよう行動を記録したり適合させる(Cicerone et al. 2000)． 37 Cicerone ら(2000)は，遂行機能と問題解決の改善を扱った 14 の研究を論評した(Table12.15)． 確認された研究の 3 つのみが，RCT か非無作為コホート研究に分類された．同じ著者による 2005 年のレビュ ーでは，9 つの研究が追加された(Table12.15)．追加された研究は，ゴール管理訓練の効果を調査している 1 つの RCT が含まれた(Levine et al.2000)；しかしながら，脳卒中患者は対象者に含まれていなかった． これらの初めのレビューで確認された RCTs と前向きコホート研究からの結果に基づいて，Cicerone ら(2000) は，実用的なガイドラインとして“形式的な問題解決ストラテジーの訓練と，毎日の状況と機能活動への応用訓練” を推薦した．Cicerone ら(2000)は，実施の選択として“口頭の自己誘導，自己質問，自己観察の使用を通して自己 調整ストラテジーの内面化を促す認知介入”を推奨した．新しい推奨は，RCTs から追加される制限情報の根拠が ないので，両方の推奨は最新のレビューで支持されている(Cicerone et al.2005)．注目すべきは，脳卒中ではなく， 外傷性脳損傷の患者を調査している研究に基づいた推奨ということである．脳卒中後の問題解決や遂行機能の改 善効果を調査している RCTs を確認できるものはなかった(Table 12.16)． 38 Conclusions Regarding Treatment of Executive Functioning/Problem Solving 遂行機能/問題解決の治療に関する結論 脳卒中後の遂行機能と問題解決の推薦に関するエビデンスはほとんどない． 類推的な問題解決スキルトレーニングは，問題解決スキルと拡大された ADL パフォーマンスを改善するという限 られたエビデンス(Level 2)がある． 類推的な問題解決スキルトレーニングは，脳卒中患者の問題解決と ADL を改善する可能性がある． 12.5.4 Multi-Modal Interventions マルチモデル介入 リハビリテーションの間，介入は認知機能の多数の領域を扱うことを与えられるかもしれない． 2000年のレビューにおいて，Ciceroneらは1つ以上の欠点がある6つの研究を明らかにした(Table 12.17)． 39 付随研究は，2005年に更新されたレビューに加えられることはなかった．Ciceroneら(2000)は，マルチモデル 介入を扱う研究はほとんどないけれども，このタイプの介入は，標的領域における改善された神経心理学的パフ ォーマンスをもたらすことは効果的と思われると結論付けた．著者は，介入は個人的な様式に関連するエビデン スに基づいていると推奨している．認知リハビリテーションと離れたたった1つの領域で調査している前のセクシ ョンのように，注目すべきは，結論と提案された推奨が，脳卒中ではなくTBI患者を調査している研究に基づいて されたことである．脳卒中患者に特異的であるマルチモデル介入を調査している研究は，Table 12.18に要約され ている． 40 Conclusions Regarding Multi-Modal Interventions マルチモデル介入に関しての結論 現在，在宅の認知リハビリテーションプログラムのようなマルチモデル介入は，認知機能とADL改善に関して有 益であるかはエビデンス不足である． マルチモデル介入は，TBI 患者に効果的であるように思えるけれども，脳卒中患者への有効性に関してはエビ デンス不足である． 12.5.5 Alternative Therapies 代償的治療 12.5.5.1 Electroacupuncture and TENS 電気鍼療法と TENS 人の神経生理学的研究と同様に霊長類の研究からのデータは感覚刺激が“皮質の地図”を修正する役割があり，リ ハビリテーション過程に影響があると示している(Johansson et al.2001)．様々な研究が，運動機能や機能的能力 における鍼，電気鍼，高強度低周波 TENS を経由して与えられる刺激の影響を検査している．脳卒中後の認知機 能における高強度低周波 TENS と電気鍼の影響を調査している 1 つの研究が確認された(Table12.19)． 41 Conclusions Regarding Alternative Therapies for Cognitive Impairment 認知機能障害における代償的治療に関する結論 2 つの RCTs の結果に基づいて，電気鍼療法での治療は認知機能改善する可能性について矛盾する(Level 4)エビ デンスがある． １つの RCT の結果に基づいて，電気鍼と高強度低周波 TENS は脳卒中後の認知機能に影響がないという中程度の (Level1B)エビデンスがある． 電気鍼療法が脳卒中後の認知機能障害への治療に役に立つかどうかは，不確かである． 高強度低周波の TENS は，脳卒中後の認知機能に影響を与えない． 12.5.5.2 Music Listening 音楽療法 動物と人間両方に基づいた調査から得られたエビデンスは，音楽が認知機能と情緒機能に肯定的な影響を及ぼ す可能性があることを示唆している(Sarkamoet al. 2008)．以前の試験では，認知症群(Van de Winckel et al.2004) と冠動脈疾患群(Emery et al. 2003)も含んだ様々な臨床群での認知機能に関してのエクササイズに基づいた影響が 調査されており，概して肯定的な結果が得られた． 42 Van de Winckelら (2004)は，コントロール群と比較し，認知症のある女性(平均81歳)での，一般的な認知と振 る舞いへの3ヶ月以上行われた音楽に基づいた運動プログラムの影響を調査するためにRCTを行った．コントロー ル群が長い時間をかけても有意な改善がない一方で，概して音楽に基づいた治療を受けたグループは，言語流暢 性でのより良い進歩と同じぐらいMMSEスコアで有意な改善が確認された．残念ながら，コントロール群は，運 動または移動要求がなく注意制御(毎日1対1の話し合い)のみ受けたので，音楽単独の影響を決定することが不可能 である． 最近，Sarkamoら(2008)は，脳卒中後の認知機能の回復への音楽の影響を調査するためにデザインされたRCT の結果を報告した．この試みは，Table 12.20に要約された． Conclusions Regarding Music Listening Therapy 音楽療法に関しての結論 自己調整音楽療法は，言語性記憶と左半球の脳卒中患者に焦点をあてられた注意に関して，肯定的な影響がある かもしれないという中程度(Level 1b)のエビデンスがある． 音楽を聴くことは，脳卒中後の認知機能に肯定的な影響を与える可能性がある． 12.5.5.3 Exercise Programs 運動プログラム エビデンスは，身体的活動と身体の健康は，認知過程において肯定的な有益性があると示唆している．高齢者 の認知機能へのフィットネスの効果を調査するためのメタ分析では，Colcombeと Kramer(2003)は，1966～2001 年の年に発表された18の研究から得られた結果を含んでいる(Table 12.21)． 43 概して，Colcombeと Kramer(2003)は，運動と関連のある認知課題に関して，少数だけれども，有意な肯定的 な効果を報告した(ES=0.48)．すべての研究群は時間とともに改善傾向にある一方で，改善はコントロール群より も介入群で有意に大きかった．分析はタスク処理カテゴリーによってなされており，運動は遂行過程に最も大き い影響を与えるようである(ES=0.68)．著者はさらに，トレーニングと参加者の特徴が認知機能の改善に関連があ ると明らかにした．強度と有酸素運動を合わせることで，有酸素運動よりもより大きい影響を与える．より長い 継続プログラムは，短い期間のプログラムよりも良い影響を与え，短い一運動ではほとんど影響がないとしてい る．男性と66～70歳の参加者よりも，より高い肯定的な効果があった女性の中でも，55～65歳または71～80歳の 年齢層でより有効性があった．脳卒中後の認知機能の影響を調査した個別研究は，Table 12.22の下側に示されて いる． 44 Discussion 1つの研究において，6ヶ月の運動プログラムに関連した認知的なアウトカムに改善が確認された．しかしなが ら，その結果は，単一のグループ研究デザインと非常に少数の参加者に限られている．その上，著者が指摘して いるように，確認された認知機能の改善が運動プログラムによるものなのか，余暇とリラクセーション要素，も しくはその両方によるものかどうかを決定することは不可能である．さらなる研究が必要である． 確認されたRCTsのどちらも，評価されたような実行機能への有意で肯定的な影響は明らかにされなかった． ColcombeとKramer (2003)によって提示された分析は，Ploughmanら(2008)によって提供された運動のような30 秒よりも短い一運動は，ほとんど影響がないという傾向がある． しかしながら，組み合わされたより長い運動プログラムもまた，評価された認知機能に関して，肯定的な影響は ないと報告されている． 運動プログラムと認知機能に関しての結論 2つのRCTsの結果に基づき，運動は脳卒中後の有意な認知機能障害のない者の遂行機能を改善しないという強い (Level 1a)エビデンスがある． さらなる調査が必要である． 運動は，遂行機能の改善と関連しない． 45 12.5.5.4 Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) 反復的経頭蓋磁気刺激(rTMS) 反復的経頭蓋磁気刺激(rTMS)は，磁気パルスが頭皮を通して大脳皮質に達する非侵襲性脳刺激のタイプである． rTMSの潜在的な肯定的影響を調査しているいくつかの研究は，認知機能に影響を与える可能性があるとしている． 大多数の研究が，若年者，健康的な参加者に対し使用している一方で，最近のRCTは，高頻度のrTMS治療が，一 時的ではあるけれども，主観的な記憶障害の訴えのある高齢者のワーキングメモリーへの肯定的な効果があるか もしれないと報告している(Sole-Padulles et al. 2006)．その上， rTMSを5セッション施行後，遂行機能の改善が 難治性うつ病の高齢者群で報告されている(Moser et al. 2002)． 脳卒中後の認知機能障害へのrTMS の影響を調査している2つの試験が確認されている．これらの研究は，Table 12.23に要約されている． 46 Discussion Kimら(2010)による最近の研究は，コントロール群と相対的に，背側前頭葉前皮質(DLPFC)は認知機能改善に関 連しなかった．より小規模の研究で，DLPFC上へのrTMS刺激後に認知機能の改善が現れたという以前の結果に基 づいて，Kimら(2010)は計画能力の評価を含めた． 刺激の有意な効果は，このテストのパフォーマンスと関連しなかった． 今まで，両方のRCTsは，非常に数が少なく，異種の検査を行っている．どちらの研究も，治療終了を過ぎてか らの評価が行われていなかった．それゆえ，現れた効果はよくても一時的である可能性がある． Conclusions Regarding Repetitive Transcranial Magnetic Stimulationr TMSに関しての結論 左背側前頭葉前皮質上へのrTMSは，脳卒中後の認知機能の改善と関連する可能性があるという矛盾する(Level 4) エビデンスがある． rTMS は脳卒中後の認知機能に関してどんな影響をがあるかは不確かである。さらなる調査が必要である。 12.5.5.5 Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) 経頭蓋直流電流刺激 経頭蓋直流電流刺激(tDCS)では，弱く，非侵襲的な電流が皮質興奮性変化を引き起こすように伝えられる(Fregni et al. 2005)．以前の研究は，陽極のtDCSが人間の認知機能改善に関連しているかもしれないと論証されていた (Antal et al. 2004,Kincses et al. 2004, Nitsche et al.2003, Fregni et al. 2005)．脳卒中後の認知機能治療へのtDCS の使用を調査している研究は，Table 12.24に要約されている． 47 Discussion ワーキングメモリーと注意は，脳卒中後の運動再学習と回復に関してとりわけ注目すべきである．2つのRCTs の結果は，左背側前頭葉前皮質への陽極のtDCSが，認知機能領域へのいくつかの改善をもたらす可能性があると 示唆している．しかしながら，両方の研究でのサンプルサイズは限られている．さらなる調査が必要である． Conclusions Regarding Transcranial Direct Current Stimulation tDCSに関しての結論 2つの小規模のRCTsの結果に基づいて，左背側前頭葉前皮質への陽極のtDCSは，ワーキングメモリーと注意の改 善に関連する強い(level 1a)エビデンスがある． 48 陽極の tDCS は，脳卒中後のワーキングメモリーと注意の改善に役立つかもしれない． 12.6 Pharmacotherapy for Vascular Cognitive Impairment 脳血管性認知機能障害に関する薬物治療 DevasenapathyとHachinski (2000)は“脳血管性認知機能障害の初期徴候がせまりくる未来の脳卒中の徴候であ り，症状を示す脳血管障害と同様に緊急の臨床管理を必要とする”と報告している．O’Brienら (2003)によると， 血管拡張薬，向知性薬，抗酸化防止剤は脳血管性認知症に用いられてきたが成功していない． ドネペジル(Chui 2000)，メマンチン(Mobius 1999)，ヒデルギン，ペントキシフィリン，プロペントフィリン， ピラセタム，ニモジピン，銀杏を含む他の投薬も調査されてきた．これらのほとんどはわずかな効果，そして／ または臨床的に意味のない効果を示しているにすぎない(Chui 2000)．Chui(2000)はまた，アルツハイマー患者と 脳血管性認知症患者の治療効果は非常に類似していると報告し，これら2つのタイプの認知症が共通の薬物学基礎 を共有することを提言している． 12.6.1 Aspirin アスピリン 日々のアスピリン療法はTIA発生，脳卒中再発や抗血小板効果に基づく心血管系死亡を減らす．アスピリンは， 認知機能障害の患者によく処方されている(Molnar et al. 1997)とはいえ，認知機能への効果は十分に研究されてい ない．１つのRCT研究があり，Table 12.25に要約されている． Discussion Meyerら(1989)の予備的研究はアスピリン療法の利点を証明した．しかしながら，その研究結果は規模と方法両 面における制限を考慮に入れ，解釈されるべきである．しかしながら，ASAの脳卒中後認知症に対する効果のさ らなるRCT評価は，最近の研究やCochraneレビューでもみとめられていない(Rands et al. 2000)．これは一部分に 49 おいて，脳卒中の一次，二次予防といったほかの広範囲な目的でもASAはよく使用されている環境の中で，倫理 的にRCTをデザインすることが難しいことによるのかもしれない (Devine and Rands 2003)．最近の回顧的分析 による78名の虚血性脳血管性認知症と診断された脳卒中患者において．DevineとRands (2003)は，介護者と生活 している患者に限ってアスピリン使用が施設入所の増加や死亡と関連があると報告した．しかしながら，加齢が 施設入所の減少や死亡と有意に関連しており，アスピリンが処方される患者グループはより若い傾向がある．脳 卒中後の認知機能障害においてのアスピリンの役割の更なる調査が示されている． Conclusion Regarding Aspirin in the Treatment of Vascular Dementia 脳血管性認知症の治療におけるアスピリンに関する結論 ASAは脳血管性認知症治療で一般に使用されている．ASAは多発梗塞性認知症患者の認知面の安定，改善に効果 的であるという一つの予備的RCT研究に基づく中等度(Level 1b)のエビデンスがある． ASA は，脳血管性認知症の治療に使用されている一般的な血栓症治療であり，認知低下の安定化に効果的で あるかもしれない． 50 12.6.2 Cholinesterase Inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬 コリン作用薬は，アルツハイマー型認知症の治療に使用されてきた．ドネペジル，リバスティグミン，ガラン タミンの3種は脳血管性認知症の治療への使用のため研究されてきた．これらの化合物のアルツハイマー認知症の 治療への効果は，多くのRCTからのエビデンスがあるが，脳血管性認知機能障害の治療への使用はエビデンスが はっきりしていない(Craig & Birks 2005)． 12.6.2.1 Donepezil ドネペジル ドネペジルは，選択的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤で，軽度から中等度の認知症に使用される．アルツ ハイマー型の認知症患者のドネペジル使用について，多く研究されてきた．脳血管性認知症患者でのドネペジル の効果は，2つの大規模なRCTが中心である．Table 12.26.で要約されている． 51 Discussion Blackら(2003)とWilkinsonら(2003) (Passmore et al. 2005, Malouf and Birks 2004)から得られた結果の最近のメ タ分析は，軽度から中等度の血管性認知症障害患者のドネペジル使用が，ADLのパフォーマンス改善(Passmore et al. 2005)を含む，認知や全体機能の有意な改善に関連していると報告した．Whyteら(2008)により，小規模での非 盲検試験が，歴史的にマッチさせたコンパレータ群と比較して，最近発症した脳卒中患者は，12週間の治療期間 を超えて，機能的な改善(motor-FIM) がより大きかったと論証した． つい最近で最も大きいRCT(Roman et al. 2010)では，小規模ながら認知機能の有意な改善がみられたが，全体機 能のアウトカムでは有意な改善はみられなかった．著者は，軽度のレベルの改善がCIBIC-plusアセスメントに対し て天井効果をもたらしたかもしれないということと，もしくはこの特異的な評価ツールが潜在的に重要である小 さな変化を検出するほど感度が十分高くなかったと示唆した． Romanら(2010)は，海馬萎縮(HA)の存在に基づいたサブグループ分析もまた行った．MRIで通常の大きさの海 馬(NH)とされた参加者は，ベースライン時にNumber Cancellation Test，ADAS-cog，DADが行われ，V-ADAS-cog でHAを有する参加者よりも良い有意性があった．その上，ドネペジル治療を受けたNH患者は，HA患者よりも V-ADAS-cogの改善が実証されたように特異的な治療効果があった．NH群はわずかに改善がみられた一方で，プ ラセボ群でHAのある者は，時間をかけて低下がみられた．著者は，海馬萎縮の存在は，脳血管性認知症の進行に 重要な役割を担っていると示唆している． ドネペジルの副作用は本来軽度から中等度であり，下痢，吐き気，関節痛，足の痙攣，食思低下，頭痛を含む (Erkinjuntti et al. 2004)． Conclusions Regarding Donepezil for the Treatment of Vascular Dementia 血管性認知症の治療におけるドネペジルに関する結論 脳血管性認知症が確からしいあるいは可能性のある患者において，ドネペジルの24週の使用で認知機能が改善す 52 るという3つのRCTからの強いエビデンス(Level 1a)がある． 2つのRCTsと2つのメタ分析に基づいて，脳血管性認知症が確からしいあるいは可能性のある患者において，ドネ ペジルでの治療が全体機能の改善に関連するという強いエビデンス(Level 1a)がある． ドネペジルによる治療は，脳血管性認知症患者の認知機能と全体機能を改善する． 12.6.2.2 Rivastigmine リバスティグミン リバスティグミンは，アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびブチリルコリンエステラーゼである．混合性 認知症患者，つまり脳血管障害や血管性危険因子のあるアルツハイマー認知症患者のリバスティグミン治療は， プラセボ治療よりも有意な効果がある(Kumar et al. 2000;Erkinjuntti et al. 2002)．さらに，血管危険因子のない患 者に比べ高血圧のような血管リスクのある患者への治療効果はより大きいと示されている(Kumar et al. 2000; Erkinjuntti et al. 2002, Erkinjuntti et al. 2003)．血管性危険因子の有無と治療効果に明らかな関連があり，脳血管性 認知症の治療においてリバスティグミンのさらなる評価が保証されるだろう． 2，3の研究で，ラクナ梗塞や虚血性白質変化を生む小血管病変に起因する皮質下脳血管性認知症の治療における リバスティグミンの使用は調査されてきた(Roman et al. 2002, Moretti et al. 2001)．これらにはRCTの報告はない． Table 12.27で要約されている． 53 54 Discussion これらの非ランダム化，非盲険医学研究において皮質下脳血管性認知症患者のリバスティグミン治療に効果が 示されている．一般的に治療は，認識能力の安定とよりよい行動と関連があり，介護者のストレスを少なくさせ る．血管性認知症や血管性認知機能障害のリバスティグミンによる治療効果を決定するには，より多くのRCTも 含めた研究が必要である． 脳卒中後の認知症ではない認知機能障害に焦点を当てた最近の研究では，Narasimhalu(2010)は，リバスティグ ミンでの治療と関連した遂行機能に有意な改善を報告した．唯一発見された有意な改善は，ADAS-Cog アセスメ ントに含まれる言語性流暢性のテストのアニマルサブタスクであった．著者は，主要なアウトカムに対してのテ ストに選ばれたペンと紙での測定とは違って，アニマルサブタスクは，遂行機能の測定であり，機能制限もしく は利き手の弱さによって制限されないと示唆している．他の治療効果は，テストされた認知機能の他のどんな領 域に対して影響はない． Conclusions Regarding Rivastigmine for the Treatment of Vascular Dementia 脳血管性認知症のリバスティグミン治療に関する結論 リバスティグミン治療は，皮質下血管性認知症患者の認識能力の安定と行動の改善と関連があるという限定的な エビデンスがある(Level 2)． リバスティグミン治療は，脳卒中後の認知症ではない認知機能障害患者の遂行機能へ効果を与えないという中程 度のエビデンス(Level 1b)がある． リバスティグミン治療は，皮質化脳血管性認知症患者への認知パフォーマンスを安定し，行動を改善する可能 性がある．さらなる研究が必要である． リバスティグミン治療は，脳卒中後の認知症ではない認知機能障害患者の遂行機能の改善をもたらさない． 12.6.2.3 Galantamine ガランタミン ガランタミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤でニコチン受容体も調節する(Erkinjuntti et al. 2004, Erkinjuntti et al. 2002)．アルツハイマー認知症の治療に用いることで，認知，行動，ADLパフォーマンスに有効で あると示されている． 脳血管性認知症の治療へのガランタミンの効果を調査している研究が，Table 12.28に要約されている． 55 56 Discussion ガランタミン治療は，認知と機能的能力の改善に関連があり，サブグループ分析を実施したErkinjunttiら(2002) はこれらの効果は脳血管性認知症よりむしろ混合性認知症（AD＋脳血管疾患）のケースでより明確であると主張 している． 小規模での，つい最近発症の脳卒中患者へのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤使用の非盲検試験は，Whyte ら (2008)は，すべての患者が時間とともに機能改善(motor-FIMで評価)している一方で，ガランタミン治療を受け た患者は歴史的にマッチさせた比較群よりも有意に改善しなかったと報告している． Conclusions Regarding Galantamine in the Treatment of Vascular Dementia 血管性認知症におけるガランタミン治療に関する結論 ガランタミン治療は，認知と機能能力の改善と関連があるという1つの質の高いRCTに基づく適度なエビデンスが ある(Level 1b)．しかしながら，その治療に関連する効果は脳血管性認知症患者より混合性認知症患者の治療にお いてより明確である．更なる研究が必要である． ガランタミン治療は，混合型認知症患者への認知的，機能的な有効性と関連しているかもしれない． 12.6.3 Nimodipine ニモジピン ニモジピンはカルシウムチャンネル遮断薬であり，すぐに血液脳関門を通る．ニモジピンは，血管作用性に影 響し，低循環部分の血液供給を改善する(Pantoni et al. 2000, Lopez-Arrieta & Birks 2002)．ニモジピンはアルツ ハイマー型認知症と多発性脳梗塞性認知症の治療に最もよく利用されている．Table 12.29で個々の研究が要約さ れている． 57 Discussion 最近のメタ分析で，脳血管性認知症患者のニモジピン治療は，全体機能やADL機能に関してプラセボ群と比較 し，有意な改善は見られなかった(Lopez-Arrieta & Birks, 2002)．ニモジピンは，副作用が少なく耐容性は良好なよ うである(Lopez-Arrieta & Birks, 2002)．しかしながら，個々の研究の結果を考えてみると，どの患者群にニモジピ ンによる治療効果が最も現れそうかは不明確である．更なる研究が必要である． Conclusions Regarding Nimodipine and the Treatment of Vascular Dementia 脳血管性認知症におけるニモジピン治療に関する結論 ニモジピンによる脳血管性治療は，記憶に対し有効であるという適度なエビデンスがある(Level 1b)．また，ニモ ジピン治療は皮質下脳血管性認知症患者の認知低下を遅延し，意味や発声の流暢さを改善にするという適度なエ ビデンスがある(Level 1b)． 58 ニモジピン治療は，記憶低下の治療に有効である．皮質化脳血管性認知症患者へのニモジピン治療は，認知 低下を遅らせるかもしれない． 12.6.4 Memantine メマンチン メマンチンはN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)レセプターの拮抗薬である．アルツハイマー型認知症と脳血 管性認知症患者で評価されてきた．脳血管性認知症患者に対するメマンチン治療効果についての研究が，Table 12.30で要約されている． Discussion 脳血管性認知症と思われる患者に対するメマンチン治療はプラセボ群と比べ，認知機能の安定と改善に関連が あり有益であるように思われる．治療効果は認知機能低下が大きい(MMSE <15) または小血管障害患者において 大きい (Wilcock et al. 2002)． 59 Conclusions Regarding Memantine and Vascular Dementia. 脳血管性認知症とメマンチンに関する結論 メマンチン治療が認知機能の安定または改善と関連があるという，2つのRCTの結果に基づいた強いエビデンスが ある(Level 1a)． 脳血管性認知症患者へのメマンチン治療は，認知機能の安定または改善と関連している． 12.6.5 Pentoxifylline ペントキシフィリン ペントキシフィリンはメチルザンチン化合物である．その使用は脳血流量の有意な増加と関連し，続いて脳血 管性認知症に対する治療としての利用への関心を刺激する(Sha and Callahan 2003)．近年のShaとCallahan (2003) によるレビューでは，脳血管性認知症治療に対するペントキシフィリンの4つのRCTsを含んでいる(Table 12.31)． 著者らは，メタ分析に対するデータとしては集めることができなかったが，その研究ではペントキシフィリン による脳血管性認知症患者の認知機能の改善傾向があったと述べている．より厳しい脳血管性認知症の基準に基 づいたサブグループでの2回目の分析では，よい結果に対する傾向が有意なものとなった(Sha and Callahan 2003)． 60 61 Discussion 概して，研究では脳血管性認知症に対するペントキシフィリンの使用に関連する認知機能への好ましい傾向を 示している．考察と結論を終える前に，あと2つ以上の研究を待つことが必要である． Conclusion Regarding Pentoxifylline and Vascular Dementia 脳血管性認知症とペントキシフィリンに関する結論 ペントキシフィリン治療は，多発梗塞性認知症の認知機能改善に関連があるという強いエビデンスがある (Level 1a)． ペントキシフィリン治療は，多発性脳梗塞性認知症患者の認知機能に有効であるかもしれない． 12.6.6 Alternate pharmacotherapies 代償的薬物療法 12.6.6.1 Citicoline シチコリン シチコリン（またはシチジン2リン酸コリン）は，脳血管障害に対する神経保護薬として評価されてきた．先行 研究は，シチコリン治療は認知機能の改善，特に高齢者の記憶の改善と関連があると主張している(Cohen et al. 2003)． 脳血管性認知症に対するシチコリンの効果について調べた研究が1つ確認されている(Table 12.35)． 脳血管性認知症に関する代償的薬物療法(シチコリン)に関する結論 シチコリンの長期治療は認知機能に対し効果がないという適度なエビデンスがある(Level 1b)． シチコリンは，認知機能に影響を与えない． 62 12.6.6.2 Antidepressant pharmacotherapy 抗うつ病薬療法 三環系抗うつ薬(TCAs)，選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)，セロトニンとノルエピネフリン再取り 込み阻害剤(SNRI)はすべて，脳卒中後のうつの治療に用いられる．うつと認知機能との間の有意な関連性が得 られており，認知機能に関して抗うつ薬使用の効果は調査されている(Table 12.36)． 63 Discussion Haring (2002)によると，大部分の研究は脳卒中後のうつの良好な管理と認知機能の改善に正の相関をみつけ られなかったと報告している(Anderson et al. 1996, Lipsey et al. 1984, Robinson et al. 2000)．これは小うつ（認 知機能障害と関連の無い）患者が含まれていたこと，もしくは大うつ患者が治療に反応を示さなかったことに よるのかもしれない(Murata et al. 2000, Robinson et al.1986)．Kimuraら(2000)は，脳卒中後うつの治療と寛 解に関連のある有意なプラス効果を確認したが，これは大うつと診断された脳卒中後の患者だけである．Sato ら (2006)もまた，脳卒中後うつの治療に関連のある認知機能の改善を論証した． うつの予防を調査している研究の一環として，Jorgeら(2010)は，脳卒中患者群の認知機能に関して抗うつ 薬(エスシタロプラム)使用の効果を評価した．しかし，研究参加者でうつの者はいなかった．著者は，治療に 関連した全般的な認知機能と記憶(即時想起と遅延再生)に有意な改善を確認した．この効果は，うつ病治療， 発症徴候からの時間，脳卒中のタイプまたはメカニズムによる影響と無関係ある． 脳血管性認知症に関する代償的薬物治療(抗うつ薬)に関する結論 脳卒中後うつの治療と寛解は，認知機能障害の低減と関連するという中程度のエビデンス(Level 1b)がある． 脳卒中後うつのない者へのエスシタロプラムの使用は，全般的認知機能と記憶の改善に関連しているという中 程度のエビデンス(Level 1b)がある． 抗うつ薬治療後のうつの寛解は，改善された認知機能と関連する． 脳卒中後うつのない者へのエスシタロプラムの使用は，改善された全般的認知機能と記憶に関連している． 12.7 Delirium Post Stroke 脳卒中後のせん妄 せん妄は，すべての医療場面において高齢者によく起こる神経精神症候群である(Edlund et al. 2006, Meagher 2001)．以下のような特性がある．(1)意識障害，(2)認知面の変化や知覚障害の進行，(3)それは症状 が短い期間に進行し，日中変動する．(4)また，それが以前から有している認知症の状態，もしくは認知症の進 行ではうまく説明することはできない(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV cited in Ferro et al. 2002)． しばしば認知症と勘違いされるが，せん妄は特に急性期には変動性と可逆性において認知症とは異なる (Meagher 2001)．臨床症状は，急激な全般的認知機能障害を呈し，注意，計画力や組織化能力と同様に，オリ エンテーション，注意，記憶といった機能に影響がでる．睡眠周期，思考過程，情動，知覚，活動レベルも影 響を受けるかもしれない(Meagher 2001)． せん妄は，hyperactive-hyperalert(興奮)，hypo-active-hypoalert(傾眠)，混合型の3つの基本型に分類される (Edlund et al. 2006)．多弁，多動，攻撃性，常同活動，過剰反応，妄想はhyperactive-hyperalert型せん妄の症 64 状と関連する(Camus et al. 2000)．一方，hypoactive-hypoalert型せん妄患者は無表情，運動遅延，発語遅延， 低反応性，混乱，精神面の緩慢を経験するかもしれない(Camus et al. 2000)． 12.7.1 Prevalence and Natural History of Delirium Post Stroke 脳卒中後のせん妄の有病率と経過 Inouye (2006)のレビューによると，一般地域でのせん妄の有病率は約1 – 2 %と見積もられている．85歳以 上では14%に上昇する．入院時の14 – 24%はせん妄症状がみられ，入院期間中は6 – 56%の範囲で起こると見 積もられている(Inouye 2006)．老人ホーム居住者の60%がせん妄を生じる (Inouye 2006)．内科医にかかった 脳卒中患者に関する最近の研究で，Edlundら(2006)は，31.3%の患者が入院初日にせん妄を生じると報告して いる． 脳卒中患者のせん妄発症率は，13% (Caeiro et al. 2004) から48% (Gustafson et al. 1991)まで報告されてい る．しかしながら，せん妄を評価する手段は研究間によってばらつきがある．Gustafsonら(1991, 1993)は， DSM-IIIとOrganic Brain Syndrome Scaleを用いて入院後3日から7日の脳卒中入院患者を評価した．1991年と 1993年の研究では，せん妄は患者のそれぞれ48%と42%に認められた．Henonら(1999)は，DSM-IVとthe Delirium Rating Scaleを用いて急性脳卒中患者202名のうち24%がせん妄と診断された．Caeiroら(2004)も Delirium Rating Scaleを用いて脳卒中患者の13%にせん妄があると報告した． せん妄は，脳梗塞に比べ脳出血後に多くみられることが報告されている(88% vs. 50%; Gustafson et al. 1993)．せん妄は，無視のある患者，内科的合併症，高齢者と同様に脳内出血後に多いとCaeiroら(2004)は報 告している．Caeiroら(2005)は，68名のくも膜下出血急性期患者の16%はせん妄を発症したと報告している． それらの患者では，せん妄はくも膜下出血の重症度，注意障害，失語，高齢，脳室内出血と水頭症の程度に関 係があった．認知症やうつと間違えられるため，せん妄は少なく見積もられるかもしれない(Edlund et al. 2006, Inouye 2006, Meagher 2001)．認知機能評価がなされなかったり一側面だけしかなされないと，せん妄と関連 する変動は見逃されてしまう(Inouye 2006, Edlund et al. 2006)． せん妄は10-12日以内に消失するかもしれないが(Weber et al. 2004)，数週間あるいは数ヶ月間もかかるかも しれない(Inouye 2006)．高齢者にとって回復は不十分で特に注意や記憶障害が存続するかもしれない(Weber et al. 2004, Meagher 2001)． 12.7.2 Risk Factors for Delirium せん妄の危険因子 せん妄の原因は多元的であり，せん妄になりやすい傾向（個人的ななりやすさ）と引き起こす要因（侵害的 または入院に関連する出来事）の相互作用を表している (Inouye et al. 1996, Inouye 2006)．最近のレビューで は，Inouyeら(2006)がTable 12.37に7つの危険因子の分類を示した．一方，引き金となる事象は以下の項目に 分類される．薬物使用，神経系疾患(脳卒中を含む)，併発疾患，外科処置，環境的ストレスと長期の睡眠不足． 脳卒中は引き金となる因子であると同時に重要な危険因子であると考えられている(Inouye 2006, Edlund et al. 2006)． 65 認知症は，せん妄の主要危険因子であるとInouye (2006)は提唱している．メタアナリシスでは，50歳以上 では認知症がせん妄のリスクを5倍増加させると報告している(OR = 5.2; Elie et al. 1998)．加えて，内科的疾 患(OR = 3.8)，麻薬使用(OR= 1.5)， 男性 (OR = 1.9)，うつ (OR = 1.9)，アルコール依存症 (OR = 3.3)，ナト リウム異常 (OR = 2.2)，聴覚障害 (OR = 1.9)，視覚障害 (OR = 1.7) ，ADL低下 (OR = 2.5)はすべてせん妄の 発症における重大な危険因子である．しかしながら，評価方法にばらつきがあり，様々なせん妄の定義と調査 対象集団の差があるため，すべての研究の結果を含めることはできない．認知症患者でのせん妄の存在は認知 機能衰退の過程で劇的な悪化を引き起こし，機能状態の悪化や自立性の喪失が結果として生じる (Inouye 2006)． 脳卒中患者にとって，発症前の認知機能低下をせん妄の最も重要な危険因子としてHenon ら(1999)は明ら かにした．急性期脳卒中患者202名のうち，認知症患者の45.5%や認知機能低下のない患者の13.2%に比べ， 認知機能低下（認知症ではない）がある患者の24.7%は48時間の入院でせん妄症状がみられた (Henon et al. 1999)．Ferroらは2002年のレビューで高齢者，広範囲の運動機能障害，発症前の認知機能低下，代謝性，感染 合併症，睡眠時無呼吸が脳卒中経験患者におけるせん妄の重要な危険因子としている．Caeiroら(2004)も脳内 出血，左半側無視，内科的合併症，高齢者がせん妄と関連があるとしている．Shengら(2006)はロジスティッ ク回帰分析により，高齢者，脳出血，代謝障害，脳卒中前認知症，Glasgow Coma Scale＜15，入院時の両上 肢挙上困難はせん妄にとってすべて重要な危険因子となると立証した． McManusら (2009)は，入院時の嚥下障害，Barthelスコア<10，高C反応性タンパク質，脳卒中前の低い視力 が急性期脳卒中のせん妄の有意な決定因子と報告した． 12.7.3 Clinical Consequences of Delirium せん妄の臨床的重要性 一般に，せん妄は長期入院，転倒，感染症，褥瘡のようなよく起こる院内合併症と関連し，入院中のケアの 必要性や死亡リスクを増加させる(Meagher 2001)．Inouye (2006)は，せん妄と関連する入院患者の死亡率は 22から76%であり，1年後の死亡率は35から40%であると報告した． せん妄のない脳卒中患者と比較すると，脳卒中後のせん妄のある患者は，長期入院(Henon et al. 1999, Sheng et al. 2006, McManus et al. 2009)，自宅退院の可能性減少(Henon et al. 1999, Sheng et al. 2006, McManus et al. 2009)，Barthel IndexとRankin Scaleによる退院後の低い機能結果(Henon et al. 1999, McManus et al. 2009)， 66 ADLに関する自立の多大な喪失(p<0.001) (Henon et al. 1999)と関連があると報告している．6ヶ月後と12ヶ月 後の長期追跡調査では，せん妄を体験した脳卒中患者は家庭で生活できる可能性が低く(Henon et al. 1999, Sheng et al. 2006)，低い機能転帰(Henon et al. 1999, Sheng et al. 2006)，低いMMSEスコア(Henon et al. 1999, Sheng et al. 2006)を明らかにした．さらに，持続時間が24時間以下のせん妄患者に比べ，24時間以上のせん 妄の持続は死亡率(6ヶ月)に関して著しい悪影響がある(Sheng et al. 2006)．Vidaら(2006)は，18ヶ月にわたる 研究で認知症のない患者のせん妄の有無はADLの低下と関連があり，一方で認知症のある患者では基本的およ び拡大ADLレベルにはせん妄の関連が無いという報告した．認知症のないせん妄患者にとって，脳卒中は機能 低下と関連がある特定要因である(Vida et al. 2006)． Caeiroら(2004)は，せん妄は死亡や依存リスクの増加と関連があると報告した(OR = 6.44, 95% CI 2.61 – 15.88)．Shengら(2006)もまた脳卒中発症後6ヶ月と12ヶ月の死亡率はせん妄を経験する患者では大きいこと を報告している．McManusら (2009)は，脳卒中後のせん妄が退院後の死亡率ではなく，入院患者の死亡率に 有意に関連していると発見した．しかしHenonら(1999) は退院時と退院後6ヶ月では脳卒中でせん妄の有無に よる死亡率の差はないと報告した．同様にFerroら(2002)は，レビューで脳卒中後のせん妄は機能予後が悪い が，死亡率のリスクは増大しないと報告した． 12.7.4 Prevention of Delirium Post Stroke 脳卒中後のせん妄の防止 最近のレビューでは，Inouye (2006)はせん妄の30 – 40%は予防可能であると述べている．予防は，せん妄 を発症する危険因子の知識への認識と積極的な管理をすることに基づく(Weber et al. 2004)．さらに，支援や 環境対策はせん妄を防ぐかもしれない(Meagher 2001)．せん妄を予防する危険因子の管理に関する1つの調査 があった(Table 12.38)． Discussion Inouyeら(1999)は，既知の危険因子を積極的に管理することは，せん妄の発症率と持続時間の短縮をもたら すと示唆している．しかしながら，この研究は一般医療サービスに入院している個人を対象に行っていること に留意しなければならない．研究の除外基準が脳卒中患者を示しておらず，脳卒中のどの患者でも本当にその 研究の一部に含まれるかどうかは明らかでない． 67 Conclusions Regarding Prevention of Delirium せん妄の防止に関する結論 既知の危険因子に対し，多要素のアプローチを行うことはせん妄の出現と期間を減少するという限定的なエビ デンス(Level 2)がある．しかしながら，脳卒中では明らかになっていない．さらなる研究が必要である． 既知の危険因子に対しての多要素アプローチは，せん妄発症と存続期間を軽減するかもしなない．脳卒中 患者でのさらなる研究が必要である． 12.7.5 Treatment of Delirium Post Stroke 脳卒中後のせん妄の治療 せん妄の効果的な治療に関して限られた情報がある．Weber (2004)は，最近のレビューで2つのRCT研究を 確認した．1つ(Cole et al. 2002)はせん妄のある総合内科患者に対するスクリーニングの効果や多くの専門分野 にわたるケアの効果を評価し，もう1つはAIDS患者へのハロペリドール，クロルプロマジン，ロラゼパムの比 較に焦点を当てている(Breitbart et al. 1996)．どちらも脳卒中患者は含まれていない． せん妄管理を評価し，脳卒中患者を含む1つの研究がある(Table 12.39)． 68 Discussion 一般的にせん妄管理の戦略はその予防と似通っていた．増悪因子の認識，対症療法や環境への配慮と行動的 徴候に対する治療の提供(Inouye 2006; Ferro et al. 2002)であった．非薬理学的なアプローチは全患者に実行さ れ，カレンダーや時計，親しみのある対象，スタッフや家族間との交流といったオリエンテーション効果のあ る平穏で快適な環境を作り出すことを含む．環境と日課を変えることは制限されるべきである．夜間の睡眠を 促進するために乱されない平穏な時間は提供されるべきであり，覚醒状態と運動性は日中促進されるべきであ る(Inouye 2006)．Lundstromら(2005)の研究では，個人ケアの増加と同様に危険因子や増悪因子意識の高まり に基づいたプログラムの効果を支持しているように思える．しかしながら，Lundstromら(2005)が述べている ように，それらは治療戦略に規則的な変化はなく，介入群とコントロール群間において有意な戦略の違いは記 録されなかった． Ferroら(2002)は，せん妄管理にふさわしい薬理学的鎮静の使用をリストアップした．しかしながら，せん 妄の治療に対する薬物の使用は，注意を払って取り組まなければならない．せん妄治療によく使用される化合 物はせん妄を引き起こし，患者の理解力や治療への協力を損ない，また認知機能障害の症状を悪化させる (Meagher 2001)．特に抗コリン受容体特性の薬物は，せん妄症状を引き起こす．Caeiroら(2005)は，脳卒中患 者の研究で抗コリン受容体(ACH)の投薬治療を受けている脳卒中患者ではせん妄が多くなり，せん妄患者は ACH薬を1つ以上服用していることが多いと報告している．この研究では，せん妄の予測因子は，鎮静作用の ないACH薬の使用，内科的合併症，ACH薬を脳卒中以前から使用していること，脳出血であると同定されてい る．Edlundら(2006)は，いくつかの神経筋弛緩薬は，コリン作動系を妨害するような抗コリン作用の特性を持 ち，せん妄の進行の役割を果たす可能性があるので，ACH薬治療はせん妄治療に適していないかもしれない． 1つの小規模(n=16)な先行研究は，脳卒中後せん妄の治療への薬理学的なアプローチを調査している．急速 な滴定期間後の，短期間のリバスティグミン経口摂取は，明らかにせん妄の症状を軽減するとされている．す べての患者は，短期間での認知症の再発がなく，大きなサイズエフェクトでない1週間後に投薬から引き離さ れた．より規模の大きいRCTによって，せん妄の治療へのリバスティグミンの効果を調査することが必要であ る． 69 Conclusions Regarding the Management of Delirium Post Stroke 脳卒中後のせん妄の管理に関する結論 知識を増やすこと，個人に合わせたケアと並んでリスクと憎悪因子の認識は，せん妄の継続期間や在院日数， 死亡率を減少させるという限定的なエビデンスがある(Level 2)． 小規模で単一グループによる先行研究に基づいて，脳卒中後せん妄への短期間のリバスティグミン治療の影響 に関してのエビデンスはない．さらなる調査が必要である． 知識を増やすこと，個人ケアモデルと並んでリスクと憎悪因子を認識することは，せん妄の継続期間を減 少し，在院期間の減少と死亡率のリスク減少をもたらす． 12.8 Apraxia 失行 失行は，随意運動の障害である．十分な動きや筋力，感覚，協調性，理解があるにもかかわらず，意思のあ る運動や意図的な活動が実行できない場合である．よくみられる失行は table12.40 に記載してある． 12.8.1 The Importance of Apraxia Post-Stroke 脳卒中後の失行の重要性 脳卒中急性期における約 30％の患者は，失行の徴候がみられる(Faglioni and Basso 1985, Donkervoort et al. 2000)．しかしながら，Koski ら(2002)によると，基準となる評価手段がなく，障害の診断の基準において大き なばらつきがあるために，研究の評価の中でたくさんのばらつきがある．他には，左半球の脳卒中患者の失行 罹患率は，28％(De Renzi et al. 1968)から 57％(Barbieri and De Renzi 1988)まで及んでいる．一般的に，失行 の罹患率は，右半球脳卒中後(10％以下)より左半球脳卒中後(50%)のほうが高い(De Renzi et al.1980)． Copenhagen Study のデータ分析による情報では，失行の頻度は以前に報告されたものより実質的に低いか もしれないと示唆している．618 人の脳卒中患者の中から，Pedersen ら(2001)は 9.1％のいくつかのタイプの 失行を認めた．Manual apraxia は患者の 7%にみられ，Oral apraxia は 6％にみられた．Manual と Oral 両方 とも左半球脳卒中や，より重度な脳卒中と関連がある(Pedersen et al. 2001)．失行の存在は，ADL において深 刻な能力障害をもたらすと報告されている(Bjorneby and Reinvang 1985, Saeki et al. 1985, Sundet et al. 1988,Foundas et al. 1995, Rothi and Heilman 1997)一方で，Copenhagen Study の結果は必ずしもその症例に 当てはまらないことを示唆している．(Barthel Index の点数で表される)機能的なアウトカムへの Manual と Oral apraxia の影響は，初期の BI のスコア，初期の脳卒中の重症度，既往歴，合併症，性別，年齢，利き手を考慮 して調査されたとき，失行と機能的なアウトカムとの間に有意な関係はみられなかった．Unsal-Delialioglu ら 70 (2008)は，失行患者は，入院時と退院時の FIM スコアは失行のない対照群よりも低いけれども，リハビリテー ションの進行を通して機能的に有意な増加を経験するかもしれない． 失行と失語は，関連があると報告されている(Papagno et al.1993)．Unsal-Delialioglu ら(2008)は，右片麻痺 患者群において失行のある患者は，失行のない患者に比べ，失語検査スコアがより低かった．Copenhagen の 研究では，失行と他の神経学的な症状との関連が調査された．失行は，失語と有意に関連している一方で，半 側身体失認や病態失認とも同程度に関連している(manual apraxia r=0.28，oral apraxia r=0.36，両方とも p<0.001)． 12.8.2 Anatomical Substrates of Apraxia 失行の解剖学的基板 失行は，一般的に左頭頂葉の損傷に関連するが，右頭頂葉や側頭葉，前頭葉，白質を含む皮質領域，基底核 の損傷でも起こる可能性がある(Leiguarda 2001)．Koski ら(2002)によると，“頭頂皮質は練習システムの重要 な構成を補助する役割があり，とくに過剰に学習された動作の知識や表現に関係がある．しかしながら，右片 麻痺を含めて左頭頂葉より外側の皮質や皮質下の損傷もまた失行と関連している．そしてそれぞれの神経学的 な部位の違いは動作の識別に役立つのは当然のことである．” 12.8.3 Recovery of Apraxia Post-Stroke 脳卒中後の失行の回復 失行は，たいてい時間がたつと改善するが，模倣や道具の使用において時間的，空間的なエラーは残るかも しれない(Maher and Ochipa 1997)．Basso ら(1987)(ascited by Van Heugten et al.2000)は，急性期脳卒中患者 の観念運動失行(IMA)の回復について調査し，IMA の予測変数を特定することを試みた．彼らは，前部損傷の ある患者はよりよい回復がみられたという点で，回復が損傷部位と関連していることを観察した．回復は年齢， 経歴，性別，失語のタイプ，初期の重症度，損傷の大きさに関係しなかった． 12.8.4 Treatment of Apraxia 失行の治療 急性期脳卒中後の失行の存在は，リハビリテーションにとって障害となる．なぜなら運動学習の過程は，模 倣によって決まる可能性があるからである．その上，失語症の患者において失行の存在は，治療介入の一部と して身振りのコミュニケーションを教えるのを妨げる(Koski et al.2002)． 最近の文献レビュー(Buxbaum et al. 2008)は，記載されている以下の 10 通りの治療アプローチの報告を確 認した．多数手掛かり，誤差低減，6 段階タスク階層，集団指導教育，ストラテジートレーニング，推移的/ 非推移的ジェスチャートレーニング，リハビリテーション治療，エラーレス完了+探索トレーニング．確認さ れたレポートの大部分は，単独症例か単独症例系である．これらの治療アプローチの 2 つのみ，RCTs を使用 して調査されており，下記に記載されている．“rehabilitative treatment”は，現在のレビューの目的のために含 まれている為，ジェスチャートレーニングとかなり似ていることに留意して下さい． 12.8.4.1 Strategy Training ストラテジートレーニング ストラテジートレーニングは，ADL 制限のある患者に，自立を促進するための代償的ストラテジーを提供す る． 71 私たちのレビューは，2 つの試験を確認した． Discussion Cicerone ら(2005)と Cappa ら(2005) は，失行改善に関するエビデンスのレビューの中に上記の研究を含め た．これらの研究の結果をもとに，代償の使用やストラテジートレーニングを通して失行は効果的に治療され るかもしれないという結論となった．Cappa ら(2005)は，さらに構造化された機能的な動作に焦点をあてた治 療をすすめた．さらなる研究が必要であり，練習していない動作への練習効果の転移の評価が提言されている． 72 Conclusions Regarding Treatment of Apraxias 失行治療に関する結論 ストラテジートレーニングは，脳卒中後の失行の治療において効果があるという強いエビデンス(Level 1a)が ある．トレーニング効果は，長期にわたって維持されるように思えるADLパフォーマンスの改善を含むかも しれない． ストラテジー的または代償的トレーニングは，脳卒中後の失行治療に効果的であるように思われる． 12.8.4.2 Gesture Training ジェスチャートレーニング ジェスチャートレーニングは，推移的と非推移的ジェスチャーの両方のトレーニングに焦点を当てている． IMAへのジェスチャートレーニングの効果を調査している研究が，Table 12.42に要約されている． 73 Discussion 失行の有意な改善を報告している両方の研究は，ジェスチャートレーニングと関連している．Smaniaら (2006)は，ADL改善は，介入終了後2ヶ月間維持すると思われる治療と関連していると報告している．治療効 果の一般化と寿命に関してさらなる調査が薦められる． Conclusions Regarding Gesture Training ジェスチャートレーニングに関しての結論 ジェスチャートレーニングは，IMAの改善と関連しているという強いエビデンス(Level 1a)がある．改善は， ADLを拡大し，これらの効果は治療終了後少なくとも2ヶ月間持続する可能性がある． ジェスチャートレーニングは，脳卒中後の IMA 治療に効果的な介入方法である． 74 12.9 Summary 1．高血圧の治療は脳卒中後の認知障害や認知症のリスクを減少するという矛盾する（Level 4）エビデンスが ある．決定的な証拠の不足は特異な患者の減少，不十分な検出力，測定誤差のためだろう．認知機能を中心と したさらなる研究が要求される． 2．高血圧治療は，プラセボ群と比較し，脳卒中もしくはTIAの既往がある患者の認知機能障害または認知症 リスクを減少する可能性があるという中等度のエビデンス(Level 1b)がある． 3．ある1つの特定の降圧剤投与計画は，他の認知機能低下の予防より優れているというエビデンスはない． 4．評価の定められていない研究と 1 つの質の低い RCT の結果に基づいて，注意課題のコンピュータアシス トトレーニングは特定の注意課題の行動を改善するかもしれないという限られたエビデンス(Level 2)がある． 5．毎日の注意のトレーニングは，潜在的に引き起こされる体性感覚の 140 つから構成される回復と結びつく ことは中程度の(Level1b)エビデンスがある． 6．脳卒中や右側損傷を経験した人の路上運転行動の改善でUseful Field of Viewを用いた視覚的注意の 再訓練は，伝統的なコンピューター視覚的知覚訓練より効果的であることは中程度のエビデンス(Level1b)が ある． 7．代償的ストラテジーは脳損傷後の記憶のアウトカムの改善に効果的であるという強いエビデンス(Level1a) がある．ストラテジーにはイメージに基づく訓練と補助的電子機器の使用が含まれる．注目すべきは，この研 究の参加者で脳卒中を経験している数は比較的少ないということである． 8．集中的なコンピューター訓練プログラムは，ワーキングメモリーと注意の両方を改善するという中程度の エビデンス(Level 1b)がある． 9．脳卒中後の遂行機能と問題解決の推薦に関するエビデンスはほとんどない． 10．類推的な問題解決スキルトレーニングは，問題解決スキルと拡大されたADLパフォーマンスを改善する という限られたエビデンス(Level 2)がある． 11．現在，在宅の認知リハビリテーションプログラムのようなマルチモデル介入は，認知機能とADL改善に 関して有益であるかはエビデンス不足である． 12．シングルの小規模研究に基づき，マルチモデルの在宅認知機能リハビリテーションプログラムは認知機 能と手段的日常生活動作IADLの観点では有益であるかもしれない，制限されたエビデンス（Level 2）がある． 75 13．１つのRCTの結果に基づいて，電気鍼と高強度低周波TENSは脳卒中後の認知機能に影響がないという中 程度のエビデンス(Level1b)がある． 14．自己調整音楽療法は，言語性記憶と左半球の脳卒中患者に焦点をあてられた注意に関して，ポジティブ な影響があるかもしれないという中程度のエビデンス(Level 1b)がある． 15．2つのRCTsの結果に基づき，運動は脳卒中後の有意な認知機能障害のない者の遂行機能を改善しないと いう強いエビデンス(Level 1a)がある． 16．左背側前頭葉前皮質上へのrTMSは，脳卒中後の認知機能の改善と関連する可能性があるという矛盾する (Level 4)エビデンスがある． 17．2つの小規模のRCTsの結果に基づいて，左背側前頭葉前皮質への陽極のtDCSは，ワーキングメモリーと 注意の改善に関連する強いエビデンス(Level 1a)がある．さらなる調査が必要である． 18．ASAは脳血管性認知症治療で一般に使用されている．ASAは多発梗塞性認知症患者の認知面の安定，改 善に効果的であるという1つの予備的RCT研究に基づく中等度のエビデンス(Level 1b)がある． 19．脳血管性認知症が確からしいあるいは可能性のある患者において，ドネペジルの24週の使用で認知機能 が改善するという3つのRCTからの強いエビデンス(Level 1a)がある． 20．2つのRCTsと2つのメタ分析に基づいて，脳血管性認知症が確からしいあるいは可能性のある患者におい て，ドネペジルでの治療が全体機能の改善に関連するという強いエビデンス(Level 1a)がある． 21．リバスティグミン治療は，皮質下血管性認知症患者の認識能力の安定と行動の改善と関連があるという 限定的なエビデンスがある(Level 2)． 22．リバスティグミン治療は，脳卒中後の認知症ではない認知機能障害患者の遂行機能へ効果を与えないと いう中程度のエビデンス(Level 1b)がある． 23．ガランタミン治療は，認知と機能能力の改善と関連があるという1つの質の高いRCTに基づく適度なエビ デンスがある(Level 1b)．しかしながら，その治療に関連する効果は脳血管性認知症患者より混合性認知症患 者の治療においてより明確である．さらなる研究が必要である． 24．ニモジピンによる脳血管性治療は，記憶に対し有効であるという適度なエビデンスがある(Level 1b)．ま た，ニモジピン治療は皮質下脳血管性認知症患者の認知低下を遅延し，意味や発声の流暢さを改善にするとい う中等度のエビデンスがある(Level 1b)． 76 25．メマンチン治療が認知機能の安定または改善と関連があるという，2 つの RCT の結果に基づいた強いエ ビデンスがある(Level 1a)． 26．ペントキシフィリン治療は，多発梗塞性認知症の認知機能改善に関連があるという強いエビデンスがあ る (Level 1a)． 27．シチコリンの長期治療は認知機能に対し効果がないという中等度のエビデンスがある(Level 1b)． 28．脳卒中後うつの治療と寛解は，認知機能障害の低減と関連するという中程度のエビデンス(Level 1b)があ る． 29．脳卒中後うつのない者へのエスシタロプラムの使用は，全般的認知機能と記憶の改善に関連していると いう中程度のエビデンス(Level 1b)がある． 30．既知の危険因子に対し，多要素のアプローチを行うことはせん妄の出現と期間を減少するという限定的 なエビデンス(Level 2)がある．しかしながら，脳卒中では明らかになっていない．さらなる研究が必要であ る． 31．知識を増やすこと，個人に合わせたケアと並んでリスクと憎悪因子の認識は，せん妄の継続期間や在院 日数，死亡率を減少させるという限定的なエビデンスがある(Level 2)．さらなる調査が必要である． 32．小規模で単一グループによる先行研究に基づいて，脳卒中後せん妄への短期間のリバスティグミン治療 の影響に関してのエビデンスはない．さらなる調査が必要である． 33．ストラテジートレーニングは，脳卒中後の失行の治療において効果があるという強いエビデンス(Level 1a)がある．トレーニング効果は，長期にわたって維持されるように思えるADLパフォーマンスの改善を含む かもしれない． 34．ジェスチャートレーニングは，IMAの改善と関連しているという強いエビデンス(Level 1a)がある．改善 は，ADLを拡大し，これらの効果は治療終了後少なくとも2ヶ月間持続する可能性がある． 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91