分子から社会へのアプローチ

環境と健康の調和
～分子から社会へのアプローチ～
名古屋大学大学院医学系研究科
環境労働衛生学
那須 民江
2012.3.29
環境と健康の調和
～分子から社会へのアプローチ～
分子レベルの研究
結 果
体内動態
吸収・分布・代謝・排泄
曝露量評価
（生物学的モニタリング）
薬物代謝酵素
有害化学物質
曝露
リスクコミュニケーション
健康リスク管理
代謝的活性化と不活性化
NOAEL あるいは
LOAEL の決定
標的部位
遺伝子・受容体への作
用、
蛋白結合等
（遺伝子・シグナル伝達分子の解析等）
毒性発現
（影響のバイオマーカーの開発）
化学物質管理
作用機序の解明
影響指標
環境基準
健康リスク評価
環境化学物質














トリクロロエチレン（TRI・有機溶剤)
ベンゼン（有機溶剤）
フタル酸ジ-2-エチルヘキシル（DEHP・可塑剤）
スチレントリマー（ST-1・ポリエチレン容器溶出物質)
ピレン（大気汚染物質）
ペルメトリン（ピレスロイド系殺虫剤）
ダイアジノン（有機リン系殺虫剤）
ビスフェノールA(樹脂原料）
ペルフルオロオクタン酸（PFOA・ポリテトラフルオロエチレン合成添加剤)
ディーゼル排気ナノ粒子（NR-DE)（大気汚染物質）
３－メチル－４－ニトロフェノール（大気汚染物質・農薬代謝物）
ペンタクロロフェノール（PCP・農薬)
ヒ素（2型糖尿病）
アルコール性(ASH)・非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)
トリクロロエチレンによる
肝障害
事例 トリクロロエチレンによる急性中毒（67歳男性、塗装業）
塗装前の洗浄
トリクロロエチレン蒸気
冷却パイプ
トリクロロエチレンのよる肝障害の事例
（67歳男性、塗装業）
トリクロロエチレンによる肝障害
 急性肝障害
 アレルギー性肝障害
遅延性 Hypersensitivity
自己免疫性肝炎
トリクロロエチレンによる
急性肝障害とCYP2E1
9
8
＊
1st day of exposure
4th day of exposure
7th day of exposure
＊
7
TCA (mg)
B
遺伝子改変動物（ノックアウト動物）を
使用した研究
＊
6
＊
5
＊
＊
4
3
2
1
0
1000 ppm
2000 ppm
cyp2e1 -/-
1000 ppm
2000 ppm
cyp2e1 +/+
Ramdhan et al., Toxicol Appl Pharmacol (2008)
CYP2E1-nullマウスにおける
トリクロロエチレン肝障害
B
A
12
60
*
ALT Activity (IU/L)
AST Activity (IU/L)
*
50
40
30
20
10
8
6
4
2
10
0
cyp2e1
-/-
Control
cyp2e1
1000 ppm
+/+
2000 ppm
0
cyp2e1 -/Control
cyp2e1 +/+
1000 ppm
2000 ppm
野生型マウスでは肝障害が起こるが、CYP2E1ノックアウトマウスでは起こらない
Ramdhan et al., Toxicol Appl Pharmacol (2008)
CYP2E1とトリクロロエチレンによる
PPARα転写活性化
PPARα-mRNA
4
B
8
*
7
3
*
*
2
1
PH-mRNA
A
6
5
*
4
3
2
1
0
0
cyp2e1
-/-
Control
cyp2e1
1000 ppm
cyp2e1 -/-
+/+
Control
2000 ppm
野生型マウスではPPARaおよびその
標的遺伝子発現が誘導される
VLCAD-mRNA
C
cyp2e1 +/+
1000 ppm
2000 ppm
4
*
3
*
2
1
0
cyp2e1 -/-
cyp2e1 +/+
1000 ppm
2000 ppm
Ramdhan et al., Toxicol ApplControl
Pharmacol
(2008)
CYP2E1とトリクロロエチレンによる
肝炎のメカニズム
F
E
3
4
p65-mRNA
p50-mRNA
4
2
3
2
1
1
0
0
cyp2e1
-/-
cyp2e1
+/+
cyp2e1 -/Control
Control
4
H
3
*
2
1
0
cyp2e1 -/Control
cyp2e1 +/+
1000 ppm
1000 ppm
2000 ppm
2000 ppm
2000 ppm
IκBα-mRNA
p52-mRNA
G
1000 ppm
cyp2e1 +/+
4
3
2
1
0
cyp2e1 -/Control
cyp2e1 +/+
1000 ppm
2000 ppm
PPARαとトリクロロエチレンによる
肝障害
A
Control
1000 ppm
2000 ppm
ALT Activity (IU/L)
15
*
*
*
*
*
10
5
0
Wild-type
PPARα-null
hPPARα
Ramdhan et al., Environ Health Perspect (2010)
トリクロロエチレンの代謝と肝障害発生のメカニズム
CCl3CH2O・ UDPG
CYP2E1
CCl2=CHCl
(TRI)
CCl3CHO
(CH)
CCl3CH2OH
(TCE)
TNFα
CCl3COOH
(TCA)
ｐ52
PPARa
炎症（肝障害）
ｐ50・ｐ65
抗炎症作用
Ramdhan et al., Environ Health Perspect (2010)
脂質蓄積
トリクロロエチレンによる
Hypersensitivity
Fig. 1. Typical skin manifestations of TRI-related generalized skin disorders.
(A) 剥脱性皮膚炎；ED. (B) 多形紅斑；EM.
(C) Stevens-Johnson症候群；SJS. (D) 中毒性表皮壊死融解症；TEN.
患者発生職場の労働衛生調査
2002年12月19,20日、中国南部の患者発生職場
A：洗浄および洗浄後の部品清拭
B:洗浄機への部品送り出しおよび部品取り出し
C:プレス成型
D:ブラシでの手洗浄
調査項目：個人曝露濃度、尿中代謝物、自覚症状
患者に高頻度でみられる所見
1）肝障害
2）肝（脾）腫大
3）黄疸
4）発熱
6）好酸球増多
7）サイトカイン〈TNFα、IL-10など）の上昇
8）ヒトヘルペルウイルス6型（HHV6)の再活性化
（HHV7も再活性化している）
9）HLA-B*1301が多い
10）トリクロロエチレン使用開始から約1カ月以内に
発症
F, １６；AST ９８９IU/L、ALT １０１２IU/L（入院時）
サイ トカ イ ン（ｐ ｇ/ｍｌ ）又は
HHV6(*10-6)
患者〈501剥脱性皮膚炎）
200
180
160
140
120
100
80
60
TNFα
HHV6
IL-10
IL-6
INF-γ
HHV-6（抗体）
40
20
0
0
7日
5
15
入院からの日数
49
70
TCA:8.1ｍｇ/ｌ
患者(507)多型紅斑　(M32、AST7575、ALT6245),
サイ トカ イ ン(pg/ml9)又は
HHV 6(10-6)
200
TNFα
HHV6
IL-10
IL-6
INF-γ
HHV-6（抗体）
150
100
50
0
10日
0
14
20
28
入院からの日数
36
67
結果（１）患者の尿中トリクロロ酢酸(２００５年）
708
516
68
17
N=33

2005-2006年の患者の
推定濃度範囲は17〜
708 mg/L
（Ikeda and Imamura, 1973の方法）

日本産業衛生学会の生
物学的許容値は50mg/L
患者と健康労働者の尿中TCA
尿中TCA
患者
（2002~2009）
健康労働者
（2009）
50ｍｇ/L以上
68
28
50ｍｇ/L未満
13
42
患者： Ikeda and Imamura, 1973の方法
健康労働者：作業終了後採尿
HLA-B*1301多型
Hypersensitivity
患者
健康労働者
HLAB*1301
多型あり
５５（６７％）
８（６％）
HLAB*1301
多型なし
２７（３３％）
１２３（９４％）
HLA-B*1301のオッズ比は31.3
尿中TCAとHLA-B遺伝子多型
Case
Control
全遺伝子型
HLA-B＊
1301
30/38
30/118
（480±930）
（57±159）
22/27
0/8
（525±1058）
（16±10）
尿中TCAが生物学的許容値50ｍｇ/Lを超えた者の数/総数
Caseの尿中TCAは： Ikeda and Imamura, 1973の方法を用いて推測した
括弧内の数値は作業終了後の尿中TCA(ｍｇ/L )平均±標準偏差
モルモットを用いたマキシミ
ゼーションテスト
Guinea Pig Maximization Test (GPMT)
 Hartleyモルモット(雌雄各曝露群10個体)
Trichloroacetic
acid(TCA), Trichloroethanol(TCE)に対する感作試験
を行った。
 それぞれTrichloroethylene(TRI),
1対づつ皮内注射
(0.1ml)
FCA, TRI/TCE/TCA
FCA+TRI/TCE/TCA
経過日数
0
塗布1回目
（48時間）
2x4cm,
0.5ml
尿採集
1
塗布2回目
（24時間）
2x2cm,
0.5ml
塗布剝す
21
7
• 化学物質濃度
22
23 24
• 皮膚感作率
TRI
TCA
TCE
皮内注射
5%
0.5%
2.5%
塗布1回目
40%
5%
塗布2回目
20%
2.5%
解剖
観察
Male
Female
TRI
70%
90%
20%
TCA
10%
0%
10%
TCE
20%
50%
マウス肝病理像（亜急性曝露実験）
CV
トリクロロエチレン曝露 (マキシミゼーションテ
ストによる肝障害、Male)
壊死とリンパ球浸潤 100倍
壊死とリンパ球浸潤 400倍
リンパ球浸潤を伴う大きな巣状壊死が見られる。
DEHPの肝発がん性
プラスティック可塑剤とは？
◆ある材料に柔軟性を与えたり、加工をしやすくするために添加する物質
◆可塑剤は主に、塩化ビニル製品を中心としたプラスティックを軟らかく
するために用いられ、 そのほとんどが酸とアルコールから合成される化
合物（一般にエステルといわれるもの）
◆代表的な可塑剤はフタル酸ジー２－エチルヘキシル（DEHP)
◆一種の脂質である
CH3
O
CH2
C O CH2 CH CH2 CH2 CH2 CH3
C O CH2 CH CH2 CH2 CH2 CH3
O
CH2
CH3
極性部分
非極性部分
用 途
2000年
（1）電線被覆
 （2）床材料
 （3）一般フィルム・シート
 （4）工業用原料
 （5）農業用ビニルシート
 （6）壁紙

2009年
（1）床材料
（2）一般フィルム・シート
（3）壁紙
（4）電線被覆
（５）コンパウンド
特殊な用途として、医療用プラスチックバック、チューブ、玩
具等に使用されていたが、現在は規制されている
DEHPの生体内代謝
CH3
O
CH2
C O CH2 CH CH2 CH2 CH2 CH3
DEHP
C O CH2 CH CH2 CH2 CH2 CH3
O
CH2
CH3
リパーゼ
MEHP
C O OH
UGT
C O CH2 CH CH2 CH2 CH2 CH3
O
UDPグルクロン酸抱合体
CH2
CH3
尿中排泄
PPARα（ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体）
β酸化
ω酸化
DEHPの毒性（動物実験）
妊娠率の低下
 胎仔・新生仔の死亡率増加
 胚吸収率の増加
 出産仔体重の低下

雌膣開口遅延、雄停留精巣、肛門-性器間距離（AGD
短縮
 エストラジオール減少、テストステロン増加(減少）
 発がん性（肝細胞がん、肝腫瘍、精巣腫瘍）
 腎毒性

DEHPと肝がん
（PPARα-nullマウスの肝発がん性）
Genoty
pe
Pparα
-nulltype
Wildtype
Dose
0
0.01%
Total
liver
tumors
0
(0%)
2
(8.7%)
0.05%
0
0.01%
0.05%
1
1
1
8
(10.0%) (4.0%) (4.0%) (25.8%)*
Ito et al., J Occup Health 2007
DEHPによる発がんのメカニズム

PPARα依存性のみの発がん作用を念頭においた
IARCのDEHP発がん分類

PPARα依存性だけでは説明できない（Ito at
al.2007）

野性型とPPARα-nullマウスの肝臓発がん作用のメ
カニズムは異なっている(PPARα-nullマウスの肝
腫瘍部分は細胞分裂・アポトーシス調節遺伝子が
変化、野生型マウスではがん遺伝子のMetの発現が
上昇、Takashima et al. 2008)
科学は我々の見方である
DEHPと生殖・次世代影響
*Mode of actionとしてのPPARα
*胎生期DEHP曝露の次世代影響
DEHPの胎仔・新生仔への影響
DEHP投与期間と解剖時期
DEHP含有飼料
投与開始
妊娠確認
出産
4週間
交配
妊娠18日目 出産後2日目
母仔マウス解剖
母血漿TG,必須脂肪酸、肝臓中のこれら
の動態関連因子のタンパク及びmRNAの
発現を測定
使用マウス：12週齢Sv/129マウス (雌雄)
遺伝子型：野生型(Wild)、Pparα-null (KO)、ヒト型PPARα (hPPARα)
飼料： DEHP 0, 0.01(low), 0.05(medium), 0.1(high)%含有固形飼料
(DEHP 10-12, 55-64, 119-145 mg/kg body/dayに相当）
胎生期DEHP曝露の胎仔数および
生存胎仔数(GD18)への影響
胎仔数／母マウス
12
Control
0.01%
0.05%
胎仔生仔数／母マウス
0.10%
Control
0.01%
0.05%
0.10%
8
8
4
12
*
4
0
*
0
mPPARα
Pparα-null
hPPARα
mPPARα Pparα-null
hPPARα
*それぞれのControl 群との間に有意差あり (p<0.05)
Hayashi et al, Toxicology (2011)
DEHP曝露の胎盤数および胚吸収率(GD18)
への影響
胎盤数／母マウス
Control 0.01% 0.05% 0.10%
12
8
4
0
mPPARα
Pparα-null
hPPARα
胚吸収率(%)
Control 0.01% 0.05%
0.10%
*
100
80
60
40
20
0
*
mPPARα
Hayashi et al, Toxicology (2011)
Pparα-null
*
hPPARα
胎生期DEHP曝露の新生仔数および
生仔新生仔数（２日目）への影響
新生仔生仔数／母マウス（匹）
出産数／母マウス（匹）
Control
0.01%
0.05%
0.10%
Control
12
12
8
8
*
4
0
4
0.01%
0.05%
**
0.10%
*
0
mPPARα
Pparα-null
hPPARα
mPPARα
Pparα-null
hPPARα
胎仔・新生仔の生存数の減少は肝臓PPARαに関係している
母親の栄養状態に着目
*それぞれのControl 群との間に有意差あり (p<0.05)
Hayashi et al, Toxicology 2011
DEHP曝露の親マウスへの影響(雌）
血漿トリグリセライド（TG)
血漿中TG (mg/dl)
出産後マウス
血漿中TG (mg/dl)
妊娠期マウス
Control
0.01%
0.05%
300
200
†
*
0.10%
#
#†
mPPARα
PPARα-null
#
0
mPPARα
PPARα-null
hPPARα
肝臓中TG (mg/g liver)
妊娠期マウス
60
20
0.05%
200
100
0
40
0.01%
300
100
80
Control
0.10%
80
hPPARα
肝臓中TG (mg/g liver)
出産後マウス
60
†

40
20
0
†

0
mPPARα
Pparα-null
hPparα
mPPARα
Pparα-null
hPparα
*それぞれのControl 群との間に有意差あり (p<0.05) † Wild-type Control 群との間に有意差あり (p<0.05)
# それぞれのpregnant Control 群との間に有意差あり (p<0.05)
TGは野生型のみ減少
肝臓ミクロソームトリグリセライドトランスポー
ター蛋白（ＭＴＰ）
MTP
Control
0.01%
MTP
0.05%
0.10%
0.08
0.06
Control
0.01%
0.05%
0.10%
0.08
**
†
0.04
0.06
0.04
#
0.02
0.02
0.00
0.00
mPPARα
Pparα-null
hPparα
mPPARα
#
Pparα-null
#
hPparα
*それぞれのControl 群との間に有意差あり (p<0.05)
† Wild-type Control 群との間に有意差あり (p<0.05)
# それぞれのpregnant Control 群との間に有意差あり (p<0.05)
Hayashi et al. Toxicology (2011)
DEHP曝露の親動物脂肪酸β酸化(分解）酵素への影響
PT
妊娠期マウス
Control
0.01%
0.05%
PT
出産後マウス
0.10%
Control
0.80
0.80
0.60
0.60
*
0.40
*
†
0.20
0.40
*
0.01%
0.05%
0.10%
*
†
0.20
**
0.00
0.00
mPPARα
Pparα-null
mPPARα
hPparα
VLCAD
妊娠期マウス
Control
0.01%
0.05%
0.10%
Control
0.40
0.30
0.30
†
†
0.10
0.00
0.00
Pparα-null
hPparα
0.01%
0.05%
0.10%
**
0.20
0.10
mPPARα
hPparα
VLCAD
出産後マウス
0.40
0.20
Pparα-null
mPPARα
Pparα-null
hPparα
*それぞれのControl 群との間に有意差あり (p<0.05)
† Wild-type Control 群との間に有意差あり (p<0.05)
胎仔期DEHP曝露の母マウス肝臓PPARαと仔への影響
DEHP
Lipase
母マウス
血漿トリグリセライド低下
血漿必須脂肪酸低下
MEHP, etc
PPARa
Retinoic acid
RXRa
RXRaPPARa
PPRE
Genes
PPARa target genes
b-oxidation(AOX, PH, etc)
w-oxidation(CYP4A)
Microsomal triglyceride
transfer protein (MTP)
Nucleus
胎仔・新生仔期
胚吸収増加
低体重仔増加
胎仔死亡増加
新生仔死亡増加
離乳後
摂食行動変化
まとめ
•
•
•
•
•
•
妊娠時DEHP曝露は胎仔や新生仔の生仔数を減少さ
せ、胚吸収率を上昇させる
これにはPPARαが関与している
DEHP曝露による胎仔・新生仔の生存数の減少は親の
血漿中TGの減少による
TGの低下に伴い、必須脂肪酸が低下する。出産後も
低下する脂肪酸もあり、TGより鋭敏に反応する
DEHPのTGや脂肪酸の減少の原因は肝臓のMTPの
発現低下とPPARαを介した脂肪酸の酸化酵素発現上
昇による
ヒトPPARαの転写活性化はマウスより弱い
血液中MEHP濃度とTG濃度
＊
0.07
＊
＊
0.05
500
0.04
0.03
ｒ=‐0.186
p<0.05
400
0.02
0.01
0
ｎ
23～31
(148)
32～34
(87)
35～40
(101)
出産後
(151)
TG mg/dL
MEHP nmol/mL
0.06
300
200
100
＊
140
120
＊
＊
0
0
TG mg/dL
100
0.1
0.2
0.3
MEHP nmol/mL
80
60
40
20
0
ｎ
23～31
(150)
32～34
(87)
35～40
(104)
出産後
（152)
平均±標準誤差
＊： p<0.05（対数変換後Tukey-HSD検
定）
0.4
私たちの研究室では国に先駆けて化学物質曝
露の子供の健康への影響を検討しています
環境省HPから引用
*Barker説
* Developmental Origins of Health and Diseases
(DOHaD )
飢
餓
食事由来
摂食制限
母
生活習慣病
低栄養
？ Control TG0.01%in plasma
0.05%
(mg/dl)
300
200
化学物質由来
0.10%
†
*
100
0
mPPARα
PPARα-null
hPPARα
子(仔)
胎仔期-授乳期DEHP曝露の
摂食行動への影響
胎生期DEHP曝露による低栄養環
境下で育った仔が、離乳期から成熟
期にかけてどのような影響を受ける
のかを明らかにする。
実 験 方 法（胎仔期-授乳期曝露）
12週齢雌雄マウス
129/sv野生型(mPPARa)
PPARa-null
ヒト型PPARa (hPpara)
交配
DEHP曝露
非曝露
0.05%
妊娠
固形飼料
普通食(CE-2)
高脂肪食(HFD)
出産
離乳
DEHP非曝露
生後11週齢
普通食
DEHP非曝露
高脂肪食
DEHP曝露
普通食
DEHP曝露
高脂肪食
12週齢
16週齢
生後3週齢
摂餌量の変化
g/day
普通食
高脂肪食
5.0
5.0
* * *
4.0
4.0
3.0
3.0
2.0
2.0
Wild Control
Wild DEHP
1.0
0.0
*
Wild Control
Wild DEHP
1.0
0.0
4
5
6
7
8
9
10
11
4
5.0
5.0
4.0
4.0
3.0
3.0
2.0
2.0
KO Control
KO DEHP
1.0
5
6
7
8
9
10
11
KO Control
KO DEHP
1.0
0.0
0.0
4
5
6
7
8
9
10
4
11
5.0
5
6
7
8
9
10
11
5.0
*
*
* *
4.0
4.0
3.0
3.0
2.0
2.0
hPPARα Control
hPPARα DEHP
1.0
0.0
hPPARα Control
hPPARα DEHP
1.0
0.0
4
5
6
7
8
9
10
11
4
5
6
7
8
9
10
11
摂取カロリー (4 -11 週齢)
HFD
高脂肪食
CE-2
普通食
Kcal/day
14
12
Control
DEHP
*
*
12
10
8
8
6
6
4
4
2
2
0
0
KO
hPPARα
DEHP
14
10
Wild
Control
Kcal/day
Wild
KO
hPPARα
*Significantly different from respective control group.
(p<0.05)
DEHPの胎生期-授乳期の曝露の
摂食行動変化のメカニズムは？
DEHP曝露のレプチンへの影響
6.0
PND2 male
PND21 male
Control
Control
DEHP
6.0
4.0
2.0
DEHP
4.0
*
2.0
0.0
*
0.0
mPPARα
Pparα-null
hPPARα
mPPARα
Pparα-null
hPPARα
胎仔期と授乳期どちらがDEHP曝露による
レプチンへの影響が強いか？
Leptin (ng/ml)
PND21
6.0
4.0
†
2.0
0.0
非曝露
妊娠・授乳期曝露
授乳期曝露
† 他の群との間に有意差あり p<0.05
成熟雄マウス（１２～20週齢）への
0.05%DEHP曝露の レプチンへの影響
Leptin (male)
(ng/mL)
12
Control
DEHP
8
4
0
Wild
KO
hPPARα
➽PND2やPND21で見られたレプチンの減少は、胎仔期
-授乳期のDEHP曝露による影響であることが示唆され
た。
結論
 胎仔期-授乳期DEHP曝露は仔の血漿レ
プチン濃度を低下させ、摂食行動に影響
を与える。親動物にはこのような現象は認
められない。
 レプチンへの影響という点においては、
授乳期曝露より胎仔期曝露の方が重要
DEHPのリスク評価
耐容一日摂取量（TDI)=NOAEL/不確実係数
 動物実験結果からヒトへの外挿(不確実係数）

評価機関（年）
実験動物
試験方法
NOAEL
(mg/kg/day)
EFSA（2005） SDラット
多世代試験
5.0
NTP(2006)
SDラット等
多世代試験等 1～10
厚生省（2002） SDラット・マウス 生殖発生毒性等 14
林ら(2011)
129/Svマウス 胎仔・新生仔毒性 11
EFSA:欧州食品安全機関
NTP:アメリカ国家毒性計画
医療品のDEHP使用の変遷
血清中MEHP濃度(μg/ml)
0.20
0.16
0.12
透析前
0.08
透析後
0.04
0.00
PVC製チューブ
DEHPフリーチューブ
Mettang et al
(1996)から引用
２００６年某病院の透析
患者さんを対象として測定
DEHPフリー
チューブ
日本人のDEHP曝露レベル
g/kg/day
SPEED’ 98
食品容器・包装品・
玩具への使用規制
尿中代謝物
濃度から推測
食事・空気中
濃度から推測
Itoh et al, 2005から引用
ディーゼル排気ナノ粒子の健康影響
ディーゼル排気ナノ粒子曝露実験
 動物：F344雄ラット（7～8週齢、１群８匹）
 23～27nmに粒径をもつディーゼル排気ナノ粒子
（国立環境研究所で曝露実験）
 曝露期間（22時から3時まで、週5日、1,2,3ヶ月）
曝露濃度（ｇ/ｍ3）
Control(Control)
Dose 1(Low)
Dose 2(Medium)
Dose 3(High)
3.6
16.4
36.4
168.3
PM2.5 15 ｇ/ｍ(1年平均）
PM2.5 ３５ ｇ/ｍ(1日平均）
大気環境基準PM10 100ｇ/ｍ3
（浮遊粒子状物質）
ナノ粒子実験（1）結果
プロゲステロン
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
*
CH10
CH11
CH12
CH13
*
*
*
1
2
Months after exposure
3
70
Progesterone (ng/ml)
Testosterone (ng/ml)
テストステロン
**
CH10
CH11
CH12
CH13
**
60
50
40
30
20
**
10
0
1
2
Months after exposure
3
精巣ライディッヒ細胞で想定されるステロイド代謝経路
（海馬におけるニューロステロイド代謝も類似している）
StAR
control
HDL
LDL
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
doseSR-BI
2
*
*
*
Leydig cell
*
*
Mevalonate
2 months
*
3
2
DEHA
sER
Testosterone
CYP17
3b-HSD
17b-HSD
Androstendione
Aromatase
1
1
CYP11A
*
Acetyl-CoA
Mt
Pregnenolone
Control
dose 1
dose 2
dose 3
HMG-CoA
*
PBR
3 months
HMG-CoA
synthase
Cholesterol
ester
SｔAR
CYP11A
*
Free
cholesterol
Squalene
HMG-CoA
reductase
4
LDLR
dose 3
Cholesterol
1 month
mRNA
mRNA
dose 1
3b-HSD
CYP17
Progesterone
Estradiol
0
1 month
2 months
3 months
Sertoli cell
spermatogenesis
Germinal cells
②
NRDE１カ月曝露雄ラット肝臓のDNAマイクロアレ
イでピックアップされたアラキドン酸カスケード
0.025
*
0.02
Control
Standard
Medium
High
0.015
71
0.01
0.012
0.01
0.005
*
0
0.008
Control
Standard
Medium
High
0.006
0.004
phospholipase A2, group IVA (cytosolic,
calcium-dependent) (Pla2g4a)
1.5
Control
Standard
Medium
High
1
0.002
0
0.5
prostaglandin-endoperoxide synthase 1
(Ptgs1)
0.005
0.0045
0.004
0.0035
0.003
0.0025
0.002
0.0015
0.001
0.0005
0
*
prostaglandin-endoperoxide synthase 2
(Ptgs2)
0
prostaglandin E synthase (Ptges)
Control
Standard
Medium
High
0.16
0.14
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
*
Control
Standard
Medium
High
prostaglandin E receptor 3 (subtype EP3)
(Ptger3)
72
② 脂肪酸分画は血漿において主に低濃度で
低下、肝臓においては増加傾向
6000
パルミチン酸
オレイン酸
アラキドン酸
パルミトレイン酸
リノール酸
EPA
ステアリン酸
リノレン酸
DHA
60
*
*
*
20
3000
0
2000
150
0
Control
Low
Medium
High
Medium
High
Low
Medium
High
リノール酸
2000
*
1500
0
Low
Control
2500
ＥＰＡ
*
100
Control
*
400
200
4000
1000
オレイン酸
600
40
Plasma
5000
800
α-リノレン酸
1000
50
100000
500
0
Liver
80000
0
Control
60000
2000
40000
1500
20000
0
Contorl
Low
Medium
High
Low
Medium
High
肝ＥＰＡ
*
Control
8000
Low
Medium High
肝オレイン酸
6000
1000
4000
500
2000
0
0
Contorl
Low
Medium
High
Contorl
Low
Medium High
ディーゼル排気ナノ粒子の健康影響
 生殖器への影響
テストステロン濃度をエンドポイントとする
と、NOAELは求められない。
LOAELは16.4 ｇ/ｍ3
これはPM2.5の１年平均値に相当する
 血清脂肪酸、トリグリセライド、総コレステ
ロール長期実験のLOAELは２５ ｇ/ｍ3
教育活動
修士課程 １１+2名(保健学科）
 博士課程学生 １5名
 YLP学生
 学部学生
 短期留学生４名(中国政府3、笹川1）
 外国人特別研究員（JSPS)2名
 外国人研究員（JSPS)1 名
 JSPS特別研究員3名
 教授1、講師1、助教5 (海外助教1を含む） 、海外留学
2、研究所研究員1、企業研究職3、企業非研究職4、
公務員1

研究活動
学内貢献
 医科学修士過程運営委員会
 安全衛生委員会(ホルムアルデヒド対策等）
 あすなろ保育園運営協議会
 図書館商議員
 安全衛生委員会（化学物質対策）
 環境報告書
社会的貢献・学術貢献
愛知県環境部
 環境省
 厚生労働省（中央労働災害防止協会）
 内閣府食品安全委員会
 日本学術振興会
 文部科学省（JST)
 日本学術会議（健康・生活科学委員会）
パブリックヘルス科学分科会、環境リスク分科会、科学
者委員会（広報分科会）
 その他

三つのセレンディピティ
 ストーリーのある仕事が出来たか
 研究の流行を創ることが出来たか
 国際舞台で活躍ができたか
ありがとうございました
2012.3.29