δ-トコトリエノールの生理作用について Biological function of δ

7 号（7 月）2015〕
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トピックス
δ-トコトリエノールの生理作用について
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脂溶性ビタミンの一つであるビタミンＥには強い抗
いるアナトーに多く含まれることが知られている．δ-
酸化作用があることが知られている．これまでビタミ
トコトリエノールの有名な作用は，がん細胞における
ンＥに関する研究は，α-トコフェロールによるものが
アポトーシスの誘因と内皮細胞での血管新生の抑制作
ほとんどであった．その理由は，生体内には元来 α-
用である 3）．細胞死の誘因作用はがん細胞に特有で正
トコフェロールが多く存在すること，また後に明らか
常細胞ではみられず，さらにその効果は複数のがん細
になったことであるが，生体内にはα-トコフェロー
胞腫で確認されている．新潟大学の Eitsuka ら 4）は，
ルを特異的に輸送する輸送タンパク質が存在すること
前立腺がん細胞（DU-145），乳腺がん細胞（MCF-7），
1）
によるところが大きい ．しかし，ビタミンＥは動物
膵臓がん細胞（PANC-1）など各腫瘍細胞株における δ-
の体内では生合成ができないため，通常は植物より摂
トコトリエノールでの細胞死の誘引を報告している
取するが，その植物内ではγ-トコフェロールのほう
（図 2）．また，結腸腺がんの DLD-15），肺胞上皮腺が
が圧倒的に多い．そのため，γ-トコフェロールに関す
る研究報告がα-トコフェロールの次に多く見受けら
れる．近年では，側鎖に二重結合を有するトコトリエ
ノール体にも注目が集まり，同様にα体とγ体に関
する報告が見受けられるようになった．しかし，図 1
に示すようにビタミンＥにはこれらの同族体以外に，
トコフェロール類と同様にトコトリエノール類でも β
体とγ体が存在する 2）．これらの生理機能について
は不明な点も多く，意見が集約されていないのが現状
であろう．その中で，最近，δ-トコトリエノールに
関する論文がいくつか PubMed に出ていたので，本ト
ピックスにて紹介したい．
δ-トコトリエノールは，他のトコトリエノール同
族体と同様にパームオイルやゴマなどに多く含まれる
が，その中でも亜熱帯地方で栽培されているベニノキ
の種子から抽出され，天然の着色料として汎用されて
図 1 ビタミンＥの構造式 2）
図 2 δ-T3 による細胞増殖抑制効果 4）
δ-T3 は様々なガン細胞株において細胞増殖抑制効果を示す．この作用は正常細胞ではみられない．
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〔ビタミン 89 巻
トピックス
んの A5496），膵がんの MIAPaCa-27），別の乳がん細胞
トコトリエノールが十分に効果を発揮するためには，
株である MDA-MB8）シリーズでも同様にδ-トコトリ
ドラッグデリバリーシステムなどを利用して選択的に
エノール添加による細胞増殖抑制効果が確認されてお
患部に輸送するシステムなどの技術開発が必要であろ
り，多様な種類のがん細胞に効果があることが伺える．
う．いずれにせよ，δ-トコトリエノール全般について
これらの効果の多くはδ-トコトリエノールに特異的
論文が他のビタミン E 同族体に比べ非常に少ないた
もしくは，他の同族体に比べ効果が数倍高いと報告さ
め，さらなるエビデンスの集約が必要であろう．
れており，培養実験では数 μM の添加で効果を発揮す
る．この細胞死誘引効果のメカニズムには，細胞周期
Key Words : į-tocotrienol, apoptosis, angiogenesis, anti-
における S 期の減少と G1 期の割合の増大 4）7），c-Jun
cancer
N-Terminal kinases（JNK）のリン酸化による mitogen-activated protein kinases（MAPK）カスケードを介したアポ
Physiological Chemistry Laboratory, Department of Biosci-
トーシスの誘因 9），ミトコンドリアからのチトクロー
ence and Engineering, College of Systems Engineering and
6）
ム C の漏出によるカスパーゼ経路の活性化 などが報
Sciences, Shibaura Institute of Technology, Fukasaku 307,
告されている．Shun ら 7）は報告の中で，δ-トコトリエ
Minuma-ku, Saitama, 337-8570, Japan
ノールによるアポトーシス誘因のメカニズムには，α-
Koji Fukui
トコフェロールコハク酸エステル（vitamin E succinate；
芝浦工業大学システム理工学部生命科学科生理化学研
VES）をがん細胞に投与した際のデスリガンドである
究室
Fas を介して起きる経路と類似した点が多いと指摘し
福井 浩二
（平成 27.3.2 受付）
ているが，同時に両化合物では構造が大きく異なるの
7）
で，さらなる検討が必要だとも述べている ．δ-トコ
トリエノールのこれらの作用は ferulic acid との同時投
与でその効果が増強する 4）が，α-トコトリエノールと
文 献
の同時投与では，取り込みに競合が起き，その結果，
δ-トコトリエノールの取り込み量が相対的に低下し
て細胞死誘引効果が消失する
10）
．また，その他物質と
併用した際のδ-トコトリエノールの効果を検討した
報告もある．いずれにせよ，現段階では腫瘍細胞株で
の実験が多数を占めているので，生体における効果の
確認にはまだデータの蓄積が必要であろう．
1）Arita M, Nomura K, Arai H, Inoue K (1997) alpha-tocopherol
transfer protein stimulates the secretion of alpha-tocopherol from
a cultured liver cell line through a brefeldin A-insensitive pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 94, 12437-12441
2）Fukui K, Takatsu H, Koike T, Urano S (2011) Hydrogen peroxide
induces neurite degeneration: Prevention by tocotrienols. Free
Redic Res 45, 681-691
一方，血管新生の抑制効果については human umbili-
3）Miyazawa T, Shibata A, Sookwong P, Kawakami Y, Eitsuka T,
cal vein endothelial cells（HUVECs）細胞株や鶏杯漿尿膜
Asai A, Oikawa S, Nakagawa K (2009) Antiangiogenic and anti-
法（chick embryo chorioallantoic membrane assay，CAM）
cancer potential of unsaturater vitamin E (tocotrienol). J Nutr Bio-
を用いた報告
11）
が多く，がん細胞と同様に細胞死を誘
引して，tube formation の形成抑制を介し血管新生を抑
制するとしている 3）10）．この他にも，ラットモデルに
おけるスタチンとの併用での骨梁幅や骨梁数の増加に
chem 20, 79-86
4）Eitsuka T, Tatewaki N, Nishida H, Kurata T, Nakagawa K, Miyazawa T (2014) Synergistic inhibition of cancer cell proliferation
with acombination of į-tocotrienol and ferulic acid. Biochem Biophys Res Commun 453, 606-611
伴う骨粗しょう症のリスク低下 12），T 細胞の増殖抑制
5）Eitsuka T, Tatewaki N, Nishida H, Kurata T, Nakagawa K, Mi-
に伴う炎症性サイトカインの産生抑制を介したタイプ
yazawa T (2006) Down-regulation of telomerase activity in DLD-
Ⅱコラーゲン誘発性の関節炎の抑制効果 13）などの可能
1 human colorectal adenocarcinoma cells by tocotrienol. Biochem
性が報告されている．
Biophys Res Commun 348, 170-175
勿論，血管新生の抑制とがん細胞の増殖抑制効果は，
両方が同時にはたらくことでより腫瘍抑制効果が高ま
ることは明白である．しかし前述したように，生体で
は日常の食物から十分な量のα-トコフェロールを摂
取していることから，このような環境下において δ-
6）Lim SW, Loh HS, Ting KN, Bradshaw TD, Zeenathul NA (2014)
Cytotoxicity and apoptotic activities of alpha-, gamma- and deltatocotrienol isomers on human cancer cells. BMC Complement Altern Med doi: 10.1186/1472-6882-14-469
7）Hodul PJ, Dong Y, Husain K, Pimiento JM, Chen J, Zhang A, Francois R, Pledger WJ, Coppola D, Sebti SM, Chen DT, Malafa MP
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トピックス
(2013) Vitamin E į-tocotrienol induces p27(Kip-1)-dependent cell-
Į-Tocopherol suppresses antiangiogenic effect of į-tocotrienol in
cycle arrest in pancreatic cancer cells via E2F-1-dependent mecha-
human umblical vein endothelial cells. J Nutr Biochem pii:
nism. PLoS One 8, e52526, doi: 10.1371/journal.pone.0052626
S0955-2863(14)00260-5, doi: 10.1016/j.jnutbio.2014.11.010
8）Elangovan S, Hsieh TC, Wu JM (2008) Growth inhibition of hu-
11）Weng-Yew W, Selvaduray KR, Ming CH, Nesaretnam K (2009)
man MDA-mB-231 breast cancer cells by delta-tocotrienol is as-
Suppression of tumor growth by palm tocotrienols via the attenua-
sociated with loss of cyclin D1/CDK4 expression and accompanying changes in the state of phosphorylation of the retinoblastoma
tumor suppressor gene product. Anticancer Res 28, 2641-2647
9）Shun MC, Yu W, Gapor A, Atkinson J, Sanders BG, Kline K (2004)
Pro-apoptotic mechanisms of action of a novel vitamin E analog
tion of angiogenesis. Nutr Cancer 61, 367-373
12）Abdul-Majeed S, Mohamed N, Soelaiman IN (2014) The use of
delta-tocotrienol and lovastatin for anti-osteoporotic therapy. Life
Sci doi: 10.1016/j.lfs.2014.12.012.
13）Haleagrahara N, Swaminathan M, Chakravarthi S, Radhakrishnan
(alpha-TEA) and a naturally occurring form of vitamin E (delta-
A (2014) Therapeutic ef¿cacy of vitamin E į-tocotrienol in colla-
tocotrienol) in MDA-MB-435 human breast cancer cells. Nutr
gen-induced rat model of arthritis. Biomed Res Int doi:
Cancer 48, 95-105
10.1155/2014/539540.
10）Shibata A, Nakagawa K, Tsuduki T, Miyazawa T (2014)