第24回医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

第 2 4 回 医 療 上の必要性の高 い未承認薬 ・適応外薬検討会議
議事次第
平成 2 7 年 7 月 1 0 日 ( 金) 1 5 : 0 0 ∼ 1 7 : 0 0
航空会館 大 ホー ル ( 7 階 )
議
事
1 . 第 Ⅱ回要望 に係 る専門作業班 ( W G ) の
検討状況等 に つい て
2 . 第 Ⅲ 回要望 に係 る専 門作業班 ( W G ) の
検討状況等 に つい て
3 . 要 望品 目の 医療 上 の必要性 に つ いて
4 . 開 発要請品 目の公知 申請 へ の 該 当性 に つ いて
5 . 企 業 か ら提 出 され た 開発 工程表等 に つ いて
6.そ の 他
配付資料 一 覧
検討会議 の 概要
資料 1 検
討会議 における検 討 の進 め 方
専 門作 業班 (WG)の 検討状況 の概要等
資料 2-1 第 I回 要 望 に係 る専 門作 業班 (WG)の
資料 2-2 第 Ⅲ 回要 望に係 る専 門作業班 (WG)の
資料 2-3 第 Ⅲ回第 三期要 望 一 覧
検 討状況 の概要等 につ い て
検 討状況 の概要等 に つ いて
°
医療 上 の 必要性 の 評価 に係 る案件
資料 3 医 療 上の 必要性 に関す る専 門作 業班 (WG)の
3-1 循 環器 WG
評価
3-2 抗 がんWG
3-3 小 児 WG
公知 申請 へ の 該 当性 の 評価 に係 る案件
資料 4 公 知 申請 へ の該 当性 に係 る検 討会議報告書 (案)
4-1 ミ コフ ェノー ル 酸 モ フェチル
4-2 ア ミ トリプチ リン
4-3 リ ドカイ ン塩酸塩
開発要請 ・開発企 業の募集 を行 つた 品 目の進 捗状況
○ 資 料 5-1 企 業 か ら提 出 され た 開発 工 程表 に つ いて
○ 資 料 5-2 企 業 か ら提 出 され た開発 工 程 表 の概要 等 (第 I回 要望)
○ 資 料 5-3 企 業 か ら提 出 され た 開発 工 程表 の 概要 等 (第 Ⅱ回要望)
○ 資 料 5-4 企 業 か ら提 出 された開発 工 程 表 の 概要等 (第Ⅲ回要 望)
○ 資 料 6 開
そ の他
発企 業 の 募集 を行 つた 医薬 品の リス ト
`
資料 7 医 療 上の 必要性 の 高 い未承認薬 ・適応外薬の要 望対象の拡大 について
注)○ を付 した資料 は開発要請 口開発企 業の募集 を行 つた 品 目に関す る資料
、
'
参
参
参考 資料 1 「
医療 上の必要性 の 高 い未承認薬 ・適応外薬検 討会議」開催要 綱
参考 資料 2 「
医療上の必要性 の 高 い未承認薬 口適応外薬検討会議 」構 成 員
参考 資料 3 - 1 専
門作業班 ( W G ) の
参考 資料 3 - 2 専
門作業班 ( W G ) メ
考 資料 4 - 1 医
考 資料 4 - 2 開
設置 に つ いて
ンバ ー
療 上の必要性 の 評価 の基 準 に つ いて
発要請先企 業 の 考 え方 に つ いて
当日配布資料
執行部 に所属している学会について
平 成 27年 7月 10日現在
氏
学
名
会
五十嵐 隆
日本小児科学会、日本 小児保健学会 、日本保育園保健協議会、日本こども環境学会
伊藤 進
なし
岩田 敏
日本感染症学会、日本 臨床腸 内微 生物学会 、日本臨 床微 生物学会、日本化学療法学会 、
日本小児感染症学会 、日本小児保健協会 、日本 マイコプラズ マ学会
岡部 信彦
日本 ワクチン学会、日本渡航 医学会 、日本ウイルス学会
′
j:1聡
1ヽ
なし
小国
弘量
小児神経学会、日本てんかん学会
落合 和徳
日本女性 医学会、アジア産婦 人科学会 、アジア婦人科悪性腫瘍研究グル ー プ
Jヒ[ヨ 光 一
日本 医療薬学会
合 田 幸広
日本食 品化学学会
後藤 元
日本 マ イコプラズマ学 会
鈴木 邦彦
なし
仁暢
なし
友池
西 j‖ 秋 佳
日本毒性学会
樋 口 輝彦
日本不安症学会、日本産業精 神保健学会
藤原 康弘
日本臨床腫瘍学会、レギュラトリーサイエンス学会
堀 田 知光
なし
村 島 温子
日本リウマチ学会、日本妊娠高血圧学会
山本 一彦
日本リウマチ学会、日本臨床免疫学会 、日本臨床リウマチ学会 、日本臨 床分子 医学会 、
日本 炎症 ・
サイトカイン学会
再生医学会 、日本痛風 ・
核酸代謝学会、日本インターフエロン・
横谷 進
日本 内分泌学会、日本小児 内分 泌学会、日本生殖内分泌学会 、日本間脳下垂体腫 瘍学会、
日本成長学会
吉村 功
なし
適 応 外薬検 討 会 議 (座席 表 )
第24回 医療 上 の必 要 性 の高 い未 承 認 薬 ・
( 場所 ) 航空 会 館 大 ホ ー ル ( 7 階 )
平成 2 7 年7 月1 0 日( 金) 1 5 : 0 0 ∼1 7 : 0 0
五 十 嵐 構 成 員 ○
岩 田 構 成 員 ○
岡 部 構 成 員 ○
堀
田
座
長
0
医 ͡ 大
言[言
局 当 議
長 V官
O O
小 川構 成 員
藤 原 構 成 員
小 国構 成 員
山本 構 成 員
北 田構 成 員
横 谷 構 成 員
合 田構 成 員
吉 村 構 成 員
後 藤 構 成 員
稲 垣 参 考 人
鈴 木 構 成 員
中 村 参 考 人
友 池 構 成 員
花 岡 参 考 人
西 川 構 成 員
山 中参 考 人
樋 口構 成 員
山本 参 考 人
管
○
○
審医
審 医
査薬
査 薬
管食
管 食
理品
理 品
課局
課 局
食
○
研医
究
開
未
。 輩 ﹄
○
興医
課政
治局
験研
推究
進開
室発
長振
理
口
謬 朗
政
繁
興
課
長局
事 務 局
傍 聴 席
検討会議 における検討 の進 め方
医療上必要な医薬 品や適応 ( 未承認薬等) を解消するため、医療 上の必要性の評価、承認 のために必要な試 験 の有無 ・
種 類 の検討などを行う。
未承認薬 口
適応外薬 に係る要望を公募 。募集期間は第 I 回 は2 0 0 9 年6 月1 8 日か ら8 月1 7 日まで、第 Ⅱ回は2 0 1 1 年8 月2 日か ら9 月3 0 日まで、第
Ⅲ回は随時募集で、第 一期を2 0 1 3 年8 月1 日か ら1 2 月2 7 日 まで、第 二期を2 0 1 4 年6 月3 0 日まで、第 三期を2 0 1 4 年1 2 月3 1 日 まで、第四期を2 0 1 5
年6 月3 0 日までとしてとりまとめた。現在は第 Ⅳ 回として、随時募集で要望を募集 中。
O未 承認薬
欧米等6ヶ国 (米、英、独 、仏、加 、豪)
のいずれ かの 国 で承認されていること。
O適 応外薬
欧米等6ヶ国 (米、英、独、仏、加 、豪)
蠅
薇
珊
棗「慶 打
○未承認薬迅速実用化スキー ム対象品 目
欧米等6ヶ国 (米、英、独 、仏 、加 、豪)
一定
でる
が、
8曇
『患禿暴肇季あ
髯を
霧層
一
次の (1)及び(2)の両方に該 当し、「医療上の必要性が高い」
(1)適応疾病の重 篤性 が次のいずれかの場合
ア 生 命 の重大な影 響 が ある疾患 (致死的な疾患)
イ 病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及 ぼす疾 患
ウ その他 日常生活に著しい影響を及ぼす疾患
(2)医療上の有用性 が次のいずれかの場合
<未 承認薬、適応外薬 >
ア 既存 の療法 が 国内にない
イ 欧米等の臨床試験において有効性 `安全性等 が既存の療法 と比べ て明らかに優れ ている
ウ 欧米等において標準的療法 に位置 づ けられており、国内外 の医療環境 の違 い等を踏まえ
ても国内における有用性が期待できると考えられる
<未 承認薬迅速実用化スキー ム 対象品 目>
ア
/ 耽 既存の療法が国内にない
仔 の 撮 法 か 回 肉 にな い
イ 国内外の臨床試験において有効性“
安全性等が既存の療法と比べて明らかに優れてし
医療 上の 必要性を評価
2015年 6月 末まで
企業に開発要請
イ
第 I 回 要望は 1 6 5 牛
第 Ⅱ回要望は8 6 件
第 Ⅲ回要望は 1 4 件
開発企業を募集
第 I 回 要望は2 0 件
第 Ⅱ回要望は1 7 件
第 Ⅲ回要望は3 { 牛
【
製薬企業】
‐
承認申請に向けた開発の実施
【
開発支援】
￨￨
‐
検討会議 における検
の進 め 方
検討会議
(個別具体的検 討 については 、専門作業班 (WG)で 実施)
開発 の 検討 の 開始
医療 上の必要性
の評価
個別 ヒアリング
必 要に応じ て、機 構 に相 談
口
開発 工 程表 の作成
・
必要な試験 又は公知 申請
へ の 該 当性 に係る、エビデ
ンスに基 づ く見解 の作成
必要な試験 の実施検討又
は公知 申請 の準備 ( 申請
書 、添付文書案作成等) 等
2015年 6月 末までに
第 I回 要望 :165件
第 Ⅱ回要望 :86件
第 Ⅲ 回要望 :14件
第 I回 :374件
第 Ⅱ回 :290件
基準 に該
国内開発企
が ない場合
要請からlヵ月後 見 解の提出
必要な試験 の妥 当性又は
随時照会等
公知 申請 へ の該 当性の評価
公知に該 当
欧米 等 6 ヵ国 での
承認 等
+
一定の要件を満
たす欧米未承認
の重篤 ・
致死的疾
患治療薬
発企業 を募集
2 0 1 5 年6 月 末までに
第 I回要望 :20件
第 Ⅱ回要 望 : 1 7 件
第 Ⅲ 回要 望 : 3 件
募集 に応 じた企 業を支援するため、
必要な試 験 の妥 当性又は公知 申請
へ の 該 当性の 評価
定期的に開発状況を確認
治験 の 着 手
承認 申請 ・
一 変 申請
学会 ・
患者会等
農 れ 'で開発 状況 の″ 告
資 料 2-1
第 Ⅱ 回 要 望 に 係 る専 門作 業 班 ( W G ) の 検 討 状 況 の 概 要 等 に つ い て
2 3 回 検 討 会 議 終 了 時 点 の 「医 療 上 の 必 要 性 ( 適 応 疾 患 の 重 篤 性 ・
1.第
医 療 上 の 有 用 性 )」 の 評 価 状 況
> 検 討 中課 題 は 1 4 ( 未 承 認薬 0 、 適 応 外 薬 1 4 ) 品 目で あ つた 。
必要性高い
検討済み
必要性高くない
検討対象外
検討 中
神経
精神
代謝 ・
その他
WGの 検討状況
循環器
抗菌 ・
抗炎症
抗がん
未承認薬
生物
1
8
適応外薬
12
9
未承認薬
2
0
1
適応外薬
3
2
2
未承認薬
0
適応外薬
8
未承認薬
0
適応外薬
5
合計
小児
0
l
1
1
1
0
0
合計
1
6
8
※ 「検 討 対 象 外 」 に は 検 討 終 了前 に 要 望 者 か ら取 り下 げ られ た 要 望 ( 適応 外 : 循 環 器 1 件 、精 神 ・神 経 1 件 )
を含 む
回 会 議 か ら 本 会 議 ま で の 「医 療 上 の 必 要 性 ( 適 応 疾 患 の 重 篤 性 ・
2.前
医 療 上 の 有 用 性 )」 の 評 価 状 況
・
> 前 回会 議 時 点 で 医療 上 の必 要 性 を検 討 中 で あ つた 1 4 品 目 に つ い て 、 平 成 2 7 年
6月 末 までのWGに
お け る評 価 の 進 捗 状 況 は 、下 表 の とお りで あ る 。
> 平 成 2 7 年 7 月 1 0 日 現 在 、検 討 中課 題 ( 残課 題 ) 数 は 9 ( 未 承 認 薬 0 、 適 応 外
薬 9)品
目で あ る。
> 現 在 検 討 中 で あ る品 目に つ い て 本 資 料 の 別 添 1 に 掲 載 した 。
代謝 ・
その他
WGの 検討状況
必要性高い
検討済み
険討対象外
険討 中
合計
精神 ・
神経
循環器
抗菌 ・
精炎庁
抗がん
生物
小児
合計
未承認薬
C
0
0
0
C
適応外薬
C
0
0
0
C
0
G
0
0
0
0
0
0
0
0
未承認薬
必要性高くなし｀
適応外薬
未承認薬
0
適応外薬
未承認薬
適応外薬
0
5
0
5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3
0
0
0
1
0
0
6
※ 「検 討 対 象 外 」 に は 検 討 終 了前 に 要 望 者 か ら取 り下 げ られ た 要 望 5 件 を含 む
0
3.第
2 3 回 検 討 会 議 終 了 時 点 の 開 発 要 董 と / A N 知申 請 の 妥 当 性 の 確 認 状 況 に
ついて
> 前 回会 議 ま で に 医療 上 の必 要 性 が 高 い と評 価 され た 1 0 3 品 目の 開発 要 請 と公 知
申請 へ の 該 当性 の確 認 状 況 に つ い て は 下 表 の とお りで あ る。
検 討会議
必要 性 が 高 いと
評価された品 目数
第11回
80
1
1
第 1 2 回∼第 1 4 回
開発要請 ・
企 業公募 日
開発 要 請
品 日新
H24.4.6
H257.17
H261110
1
2
0
2
0
3
103
86
各WGの 検討状況
合計
企業に
公 知 申請 が妥 当であるもの
既 に開発 に着手しているもの
( 承認 申請済み のものを含む)
86
適 応 外薬
未承認薬
適応外薬
32
5
6
適応外薬
実 施 が必 要な試験 や公知 申請 の 妥 当性 未 承 認 薬
19
について検討 中の手1 の
15
10
未 承 認薬
治験 の 実施等 が必要と考えられるもの
25
3
14
７′
適応外薬
した
103
合計
4.前
1
3
14
103
合計
80
0
H251.31
第 1 8 回 ∼ 第2 1 巨
合計
67
H24.88
第 15回 ∼第 16巨
企業公募
品 日新
確認
ら本
と公
公 知 申 請 の 妥 当 性 Cの}確
本会議 までの 開発要請 と
回検討会議か ら
認に
係 る進捗 状況 につ いて
前 回] 会 議 時 点 で 公 知 申請 の 妥 当性 等 を検 討 中 で あ った 1 4 品 目に つ し｀て 、 平 成
27年手 6 月 末 ま で のW G に
お け る評 価 の 進 捗 状 況 は 、 下 表 の とお りで そ
らる 。
￨ 、適 応 外
平 成t 2 7 年 7 月 1 0 日 現 在 、検 討 中課 題 ( 残課 題 ) 数 は 1 1 ( 未 承 認 薬 〔
薬 8, ) 品 目で あ る。
現 在E ￨検 討 中 で あ る品 目 に つ い て本 資料 の 別 添 2 ※ に 掲 載 した 。
※ WlGG で 公 知 妥 当 性 以 外 の 判 断 を した も の も こ ち ら に 掲 載 す る 。
上」革
公知 申請が妥 当であるもの
適応外薬
既に開発に着手しているもの
( 承認申請済みのものを含む)
未承認薬
0
適 応外 薬
0
未承認薬
0
摘 応外薬
0
実施が必要な試験や公知申請の妥当性 未承認薬
について検討中のもの
適 応 外薬
3
: 治 験の実施等が必要と考えられるもの
完 ■ 果 を 公 暴 し7二
3
0
0
8
0
14
( 別添 1 )
専門作業班にて、「医療上の必要性に係る基準 」へ の 該 当性等を検討中の要望一 覧
要 望番
写
成分名
<循 王
1
Ⅱ-47
エノキサ パ リンナ 抗リン脂質抗体陽性女性における反復流
トリウム
産の予防
益社団法人 日 サノフィ・
アベンティス株
産科婦人科学会 式会社
適応外薬
W G に おける意見集約に難航 。
医療上の必要性が高いとされた
場合でも、治験 の実施が困難 とな
る見込み。
2
Ⅱ-48
エノキサパ リンナ 静脈血栓塞栓症の発症リスクの高い妊娠 通常 、エノキサパ リンナトリウムとして、1 回2 0 0 0 1 U 公益社団法人 日 サノフィ・
アベンティス株
トリウム
女性における静脈血栓塞栓症の発症抑制 を、原則として1 2 時間毎に1 日2 回連 日皮下注射す 本産科婦人科学会 式会社
る。
適応外薬
W G に おける意見集約に難航 。
医療上の必要性が高いとされた
場合でも、治験の実施が困難とな
る見込み。
3
Ⅱ-50
エノキサパリンナ 担がん患者に生じた深部静脈血栓症、肺
トリウム
塞栓症
l m g / k g / d o s e 1 2間おき
時
※ 自己注射による投与も要望
特定非営利活動法
サノフィ・
アベンティス株
人 日本臨床腫 瘍学
式会社
会
適応外薬
こおける意見集約中
Il-123
ダルテパリン
担がん患者に生じた深部静脈血栓症、肺
塞栓症
始めのl ヶ月 2 0 0 n t u n t s / k g1 回l 日
2 - 6 ヶ 月 1 1 5 0 i n t u n t s /下
1 日1 回
kg以
※ 自己注射による投与も要望
特定非営利活動法
人日本臨床腫瘍学 ファイザー株式会社
会
適応外薬
こおける意見集約中
Ⅱ-162
｀
ソプレシン
心停止 ( 心室細動 、心室頻拍、P E A 、心静
止)
7
通常 、エノキサパ リンナトリウムとして、1 回2 0 0 0 1 U
を、原則として1 2 時間毎に 1 日2 回 連 日皮下注射す
る。
回40U静 注また骨髄注
小児救急医学会
第 一三共株式会社
適応外薬
要望学会と要望効能との不一 致
学会要 望確認中
学会内再調査 中
Ⅱ-128
チオペンタールナ
痙攣重積症
トリウム
“
5∼7mg/kgを
20秒程度で静注し、脳波上 burst
suppresJon"が
得られるまで50 mgずつボーラス投 公益社団法人 日
与を2∼3分間隔で繰り返す。さらに3∼5mg/kg/hr 本麻酔科学会
の持続静注を12∼48時間継続する。
田辺三菱製薬株 式会社
適応外薬
Ⅱ-247
メピバカイン塩酸 歯科領域における小児の浸潤麻酔または
伝
掘
達麻酔
5 4 m g ( 適宜増減) 。増量する場合は注意する。小児
最大投与量は次の計算式で求めた量とする。
小児最大投与量 = ( 体 重( k g 1 / 6 8 ) X 成人の最大
日本小児歯科学会 日本歯科薬品株式会社
投与量( 4 0 0 m g )
ただし、体重4 5 k g 以上の小児は成人の推奨最大 1
回投与量の2 7 0 m g を越えないこととする。
適応外薬
リドカイン塩酸
塩・
アドレナリン
1 0 歳以下の小児では1 歯 ∼数歯の場合には0 9 ∼
1 0 m L ( リドカイン塩酸塩として1 8 ∼2 0 m g ) 以上 投与
が必要なことは稀である。小児最大投与量は
7 m g / k g をこえてはならない。
適応外薬
歯科領域における小児の浸濶麻酔または
伝達 麻酔
日本小児歯科学会
デンツプライ三金株式会
社
用量の妥 当性の学会回答待ち
精神 ・
神経W G ( 4 ヽ児W G )
海外承認と国内使用実態の乖離
について検討中
精神 ・
神経W G ( 4 ヽ児W G )
9
一
榊醐
計
0
9
検討対象外の要望
No
1
要 望番号
ユー23
I-59
■-71
■-246
lI-259
会社 名
未承認薬
適 応 外薬
の分 相
′
1ヽ
児にはオメプラゾヤルとして1回05mg/kgま
たはラ
小児の下記におけるヘリコパクター・
ピロリ ンソプラゾーリ
レとして1回0 75mg/kgと
アモキシシリン
日本小児栄養消化
として1回25mg/kg(力
価)及びクラリスロマイシンと
器肝臓学会
胃潰瘍、十二指腸潰瘍
の3
剤
コ
力
を同鼎 曰徊 、調
躙 馳 事 管∫ 円
協和発酵キリン株式
会社
アステラス製薬株式
会社
適応外薬
小児の下記におけるヘリコパクター・
ピロリ 〕叩
):醜
占ま踊 』 :』翼 筆ttW
日本小児栄養消化
の除菌の補助
として1回25mg/kg(力
価)及びクラリスロマイシンと
器肝臓学会
胃潰瘍、十二指腸潰瘍
して1回10mg/kg(力
価)の3剤を同時に1日2回、7日
間経口投与する。
アストラゼネカ株式会
社
由辺三菱製薬 株式会
社
適応外薬
小児にはオメプラゾールとして1回05mg/kgま たはラ
小児の下記におけるヘリコパタター : ピロリ ンソプラゾールとして1回0 75mg/kgと
アモキシシリン
大正製薬株式会社
の除菌
として1回25mg/kg(力価)及びクラリスロマイシンと 日本小児栄養消化 アボットジャパン株式
胃潰瘍、十二指腸潰瘍
して1回10mg/kg(力価)の3剤を同時に1日2回、7日 器肝臓学会
会社
間経口投与する。
適応外薬
アモキシシリン水和物、クラリスロマイシン及びプロ
トンポンプインヒビター併用によるヘリコパクター・
ピ
ロ
通常、小児には
ー・
小児の下記におけるヘリコバクタ ピロリ リの除菌治療が不成功の場合、
オメプラゾールとして1回05mg/kgまたはランソプラ 日本小児栄養消化
メトロニダゾール の除菌の補助
塩野義製薬株式会社
ゾールとして1回075mg/kgと
アモキシシリンとして1 器肝臓学会
胃潰瘍 、十 二指腸潰瘍
回25mg/kg(力
価)及びメトロニダゾールとして1回510mg/kgの
3斉Jを同時に1日2回、7日間経口投与す
る.
適応外薬
小児の下記におけるヘリコパクター, ピロリ り蹴
砕 鵠 織 Л ∬ 実 埠tt"
日本小児栄養消化 武田薬品工業株式会
ランソプラゾール の除菌の補助
￨
として1 回2 5 m g / k g ( 力
価 ) 及びクラリスロマイシンと
ll
器肝臓学会
胃潰瘍、十二指腸潰瘍
‐
して1 回1 0 m g / k g ( 力
3
剤
1
日2
7
日
回
価) の を同時に
、
適応外薬
要 望効能 ・
効果
成分 名
用量
要望用法 ・
要望者
アモキシシリン水
の除菌
和物
オメプラブール
クラリスロマイシ
ン
要望取り下げ
小児WG(抗 菌 ・
抗 炎症wG)
要望取り下げ
Jヽ
児WG(抗 菌 ・
抗炎症WG)
要望取り下げ
小児WG(抗菌・
抗炎症wG)
要望取り下げ
小児WG(抗菌・
抗炎症WC)
要望取り下げ
間経口投与する。
小児WG(抗 菌 ・
抗炎症WG)
未承認薬
o
適応外薬
5
合計
5
(男1】
泰2)
専 門作 業班にて、実施が必要な試験等を検討中の要望 一 覧
成分名
要望者
￨1未
￨￨￨1蜘
会社名
σ
く循環器WG>
2
1-91
魚油由来ω3系静注用脂肪製剤
腸管不全 ( 静脈栄養) 関連肝障害と栄養状
日本外科学会
態の改善
I-127
チオペンター ルナトリウム
頭蓋内圧克進症
フレゼニウスカービ
ジャパン株式会社
村象患者も少なく、病態もそれぞれ大きく異なつて
おり、比較試験等を計画することは困難であるこ
と、及び企業の規模等から、国内における臨床試 要望内容を要望学会に再確認
験の実施が困難であることから、米国での臨床試 中
験の結果及び日本での臨床研究成績をもとに申請
することを検討している。
公益社団法人日本
田辺三菱製薬株式会 公知申請を希望する。
麻酔科学会
未承認薬
学会の使用実態調査の結果待
ち
適応外薬
公募品ロスルファジアジン(■―
Hl)を 含む併用療法で用いら
れる。
各薬剤の用法 ・
用量等について
検討中。
適応外薬
<抗 菌 口
抗 磋症WG>
3
[-72
クリンダマイシンリン酸エステル
及びクリンダマイシン塩酸塩
トキソプラズマ脳炎を含む重症トキソプラズ
日本感染症学会
マ症の治療および再発予防
Ⅱ-110
スピラマイシン
妊婦のトキソプラズマ感染症
Ⅱ-183
5
Ⅱ-223
ファイザー株式会社
公益社団法人 日
サノフィ株式会社
本産科婦人科学会
公知申請を希望する。
毎外のエビデンスを精査し、開発方針を検討した上 治験相談利用予定あり。
で必要とされる臨床試験計画を立案する。
9 ∼1 0 月頃)
(2015年
未承認薬
ゴリメタミン
トキソプラズマ脳炎を含む重症トキソプラズ
日本 感 染症 学会
マ症の治療および再発予防
本剤は、国内未承認薬であるものの、エイズ病治
療薬研究班が海外から輸入、保管し、本邦におい
ても、本剤を必要とする症例に対しては、提供され、公募品 ロスルフアジアジン( ■―
スミスクライ 皮用経験は蓄積されている。また、海外では、WHO 1 1 1 ) を含む併用療法で用いら
グラクソ・
及び各国のガイドラインに記載され、長期間にわた れる。
ン株式会社
る臨床使用の中で、十分なエビデンスが蓄積されて 各薬剤の用法 ・
用量等について
いると考えられる。したがつて、治験を実施すること 検討中。
なく既存の治療成績をまとめて有効性安全性の評
価を行つた上で承認申請予定である。
ホリナートカルシウム
ヽ
キソプラズマ脳炎を含む重症トキソプラズ
日本感染症学会
マ症の治療および再発予防
公募品ロスルファジアジン(■―
111)を含む併用療法で用いら
れる。
各薬剤の用法 ・
用量等について
ファイザー株式会社
公知申請を希望する。
未承認薬
適応外薬
綸計 中 ^
I,二
1,t「
lrl
7
I-17
アドレナリン
0 0 1 % 注射液の剤形追加
心停上の補助治療 、各種疾患もしくは状態
に伴う急性低血圧またはショック時の補助 小児救急医学会
治療
第一三共株式会社
公知申請を希望する。
ブレフィルドシリンジの要望対応
協議中
￨
￨
学会のレジストリ結果確認中
J ヽ県 W G ( 循 瑠 翠 W G )
適応外薬
(月1悌
泰2)
Ⅱ-45
エタンブトール塩酸塩
肺結核およびその他の結核症の小児用
法・
用量の追カロ
■-691
サイトメガロウイルス感染症のリスクのある
小児( 固形臓器) 移植後のサイトメガロウイ 小児腎臓病学会
ルス感染予防
I-2721
リファンピシン
Ⅱ-2722
肺結核およびその他の結核症の小児用
法・
用量の追加
日本小児呼吸器疾
患学会
日本感染症学会
適応外薬
学 会 にて使 用 実 態調 査 の計 画
立案 中
適応外薬
小 児W G ( 循 環 器W G )
小児腎臓病学会
パルガンシクロビル塩酸塩
リファンピシンの小児製剤の対
応協議中
小児W G ( 抗 菌 ・
抗炎症W G )
武田薬品工業株式会
公知申請を希望する。
社
Jヽ
児 高血 圧症
I-692
11
公知申請を希望する。
1ヽ
児循環器学会
カンデサルタン シレキセチル
[-168
日本小児呼吸器疾 サンド株式会社
患学会
科研製薬株式会社
ヨ辺三菱製薬株式会
公知 申請を希 望する。
ll
事一三共株式会社
リンド株式会社
公知申請を希望する。
成人効能(Ⅲ―
①嘲5)と,緒 に
検討予定
適応 外薬
小児WG(抗 菌・
抗炎症WG)
リファンピシンの小児製剤の対
応協議中
小児W G ( 抗 菌 ・
抗炎症W G )
未承認薬
適応外薬
合計
適応外薬
資 料 2-2
第 Ⅲ 回 要 望 に 係 る専 門 作 業 班 ( W G ) の 検 討 状 況 の 概 要 等 に つ い て
検討_ 会議終 了時点の 「医療 上の 必要性 ( 適応疾患の重篤性 ・
医 療 上 の 有 用 性 )」の 評 価 状 況
> 検 討 中課 題 は 3 3 ( 未 承 認薬 5 、適 応外薬 2 8 ) 品 目で あ つた 。
未承認薬
必要性高い
検討済み
必要性高くなし
検討対象外
検討 中
既に開発 中
神経
精神
代謝 ・
その他
″Gの 検討状況
循環器
抗菌 ・
柿 各席
抗がん
1
小児
合計
0
適応外薬
3
未承認薬
0
C
0
C
適応外薬
生物
0
1
0
1
1
C
:
1
未承認薬
適応外薬
1
未承認薬
4
0
C
適応外薬
3
0
1
未承認薬
1
1
3
0
2
0
2
0
1
0
1
4
0
適応外薬
0
合計
0
1
6
1
6
※ 「検 討 対 象 外 」 に は 検 討 前 に 要 望 者 か ら取 り下 げ られ た 要 望 ( 適応 外 : 代 謝 ・そ の 他 1 件 ) を 含 む
※ 循 環 器 W G の 2 品 目 ( 適応 外 薬 ) を 、 小 児 W G へ 変 更
「医療
2 : 前前 回
から
ら本
回会
会董
議か
本 金議
会 議 までの
までの 「
上 の 必要性
医 療 上の
必 要 性 (適
応 疾 墨の
患 の 重篤
重篤性
性 :
適応疾
医療 上の 有 用性 ) J の 評 価状 況
> 前
回 会 議 時 点 で 検 討 中 で あ った 33品 目に つ い て 、 平 成 27年 6月 末 ま で の WG
に お け る 評 価 の 進 捗 状 況 は 、 下 表 の と お りで あ る 。
》
平 成 27年 7月 10日 現 在 、検 討 中 課 題 (残課 題 )数 は 23(未 承 認 薬 3、 適 応 外
薬 20)品 目で あ る。
>'現
必要性高い
検討済み
必要性高くなし
検討対象外
検討中
既に開発中
合計
循環器
未承認薬
0
適応外薬
未承認薬
0
適応外薬
2
・庁
菌 芥
抗 片
代謝 ・
その他
″Gの 検討状況
神 経
情袖
在 検 討 中 で あ る 品 目 に つ い て 本 資 料 の 別 添 1 に 掲 載 した 。
※ 新 た に 検 討 対 象外 と判 断 した もの 、開発 中 で あ る こ とが 明 らか にな つた もの も含 む 。
抗がん
生物
小児
0
0
0
2
0
0
0
0
0
未承認薬
0
0
0
適応外薬
0
未承認薬
C
0
2
1
0
3
6
1
適応外薬
9
未承認薬
0
適応外薬
0
9
合計
0
C
1
C
1
1
1
1
4
C
3.第
2 3 回 検 討 会 議 終 了 時 点 の 開 発 要 請 と公 知 申 請 の 妥 当 性 の 確 認 状 況 に
つ いて
> 前 回 会 議 ま で に 医療 上 の 必 要 性 が 高 い と評価 され た 1 7 品 目の 開 発 要 請 と公知
申請 へ の 該 当性 の確 認 状 況 に つ い て は 下 表 の とお りで あ る。
検 討会議
必要 性 が 高 いと
評価 された品 目数
開発要請 ・
企業公募 日
第 19回 ∼第20巨
3
H268.29
第21回
1
H26.1110
第22回
2
H272.27
開発要請
品 日新
合計
企業公募
品 目数
合計
0
3
1
0
1
0
2
4
2
6
:各WGの 検討状況
: 公 知 申請 が
既 に開発 に着手しているもの
実施 が必 要な試験 や公知 申請 の妥 当性
4.前
回 検 討 会 議 か ら本 会 議 ま で の 開 発 要 請 と公 知 申 請 の 妥 当 性 の 確 認 に
係 る進 捗 状 況 に つ い て
> 前
回 会 議 で 医 療 上 の 必 要 性 が 高 い と評 価 され た 1 1 品 目 に つ い て 、 平 成 2 7 年 5
月 2 1 日 に 開 発 要 請 及 び 開 発 企 業 の 公 募 を行 つた 。
> 前
回 会 議 時 点 で 公 知 申 請 の 妥 当 性 等 を検 討 中 で あ っ た 品 目 は な く、 今 回 会 議 ま
で に 開 発 要 請 を行 つ た 品 目 に つ い て 、平 成 2 7 年 6 月 末 ま で の W G に
お け る評 価
の 進 捗 状 況 は 、 下 表 の と お りで あ る 。
> 平 成 2 7 年 7 月 1 0 日 現 在 、 検 討 中 課 題 ( 残課 題 ) 数 は 1 0 ( 未 承 認 薬 4 、 適 応 外
薬 6)品 目で あ る。
> 現 在 検 討 中 で あ る 品 目 に つ い て 本 資 料 の 別 添 2 ※ に 掲 載 した 。
※ W G で 公知 妥 当性以外の判 断 を した もの もこち らに掲載す る。
1各WGの 検討状況
公知 申請 が妥 当であるもの
既 に開発 に着手 しているもの
(承認 申請済み のもの を含む)
治験 の 実施等 が必 要と考えられるもの
実施 が必 要な試験 や公知 申請の妥 当性
について
企 業を公募 したもの
合計
( 別添 1 )
専 門作業班にて、「医療上 の必 要性に係る基準 」へ の 該 当性等 を検討中の要 望 一 覧
成分名
No
木承認薬
適 応外薬
∩小拓
要望者
<代 謝 ・
その他WG>
fl:a-221
オランザビン
fr:(a_222
2
Ⅲ―
①-49
抗 悪性腫 瘍 剤投与 に伴 う消化器症状 ( 悪心 戎人に対して他の制吐剤と併用し、オランザビン
嘔 吐)
5 m g もしくは 1 0 m g を投与する。
Ⅲ―
① 722
日本 イー ライリリー
適応外薬
ノバルティスファーマ
株式会社
適 応外薬
日本 消化器病学会
バシリキシマブ
( 抗C D 2 5 抗体製
剤 : 遺伝子組換
え)
・下記のような場合の肝臓移植後の拒絶
反応の予防並びに治療 (成人)
・腎機能低下例
・ステロイド非使用が好ましい例 (C型肝炎
陽性例 、小児など)
・その他、カルシニュリン阻害薬 (CNIを一
時的に中止又は減量しなければならない時
Ⅲ―
①-72
3
日本緩和医療学会
・20mgを移植手術2時間前と移植後4日 日の2回投
与する
・本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着
日本移植学会
しなかつたときには二回目の投与は行わない
・本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着
しなかったときには二回目の投与は行わない
日本間脳下垂体腫
瘍学会
ランレオチド酢酸
甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍
塩
[-O-72 3
通常、成人にはランレオチドとして9 0 m g を
4 週毎に
3 カ月間、深部皮下に注射する。その後は患者の病 日本 神経内分泌学
帝人ファー マ株 式会利
態に応じて6 0 m g 9、0 m g 又
4 適毎に投与
は1 2 0 m g を
する。
日本 内分泌学会
第 二期要望
第 二期 要望
リツキシマブ(遺
ルー プス腎症
伝子組換え)
1 回当たり3 7 5 m g / m 21を
週間間隔で4 回投与 、又は 一
般社団法人日本
1 回当たり1 , 0 0 0 m g / b O d2 y週を
間空けて2 回投与
翁薬工業株式会社
リウマチ学会
(Day l,Day 15)
lI-O)-80
レボチロキシンナ
粘液水腫性昏睡/重症甲状腺機能低下症
トリウム
通常、成人にはレボチロキシンナトリウムとして初回 日本 甲状腺学会
μ 静脈内注射する。その後、50∼100 日本 内分泌学会
量50∼200 gを
μ
gを1日1回点滴静注し、意識障害が改善するまで 日本 救急医学会
継続する。なお、年齢、症状により適宜増減する。 日本病院総 合診療
医学会
Ⅲ―
②-6
Ⅲ ―② -7
Ⅲ (D-78
適応外薬
適 応外薬
APP Pha"ma(米
国)
Henning Ber‖
n/SanoF
( 独国)
Laboratoires SERB
( 仏国)
PHARMACEUTICAL
pARTNERS OF
OANADA(カ ロ国)
適応外薬
リツキシマブ (遺 成人腎移植における抗体関連型拒絶反応 抗体関連型拒絶反応の治療の場合、リツキサン
の治療
伝子組換 え)
3 7 5 m g / m 2 計4 回まで ( 全身状態により適宜減量) 日本 移植学会
全薬工業株式会社
適応外薬
リツキシマフ(遺 小児腎移植 における抗体関連型拒絶反応 抗体関連型拒絶反応の治療の場合、リツキサン
伝子組換え)
の治療
375mg/m2計4回まで 〈
全身状態により適宜減量) 日本移植学会
全薬工業株式会社
適応外薬
代謝 。
その他WG(4ヽ児WG)
成分名
要望効能 ・
効果
要望用法 ・
用量
‐
禾承認楽
適応 外薬 ￨
σゝ̀ ヽ当百‐
要望者
リツキシマブ(遺 充ドナー 抗体陽性成人腎移植における術
伝子組換え)
詢脱感作治療
術前脱感作治療の場合、リツキサン3 7 5 m g / m 2 術
前に4 回 まで ( 全身状態により適宜減量)
日本移植学会
全薬工業株式会社
適応外薬
Ⅲ―
②9
リツキシマブ( 遺 売ドナー 抗体陽性小児腎移植における術
伝子組換え)
河脱感作治療
術前脱感作治療の場合、リツキサン3 7 5 m g / m 2 術
前に4 回 まで ( 全身状態により適宜減量)
日本移植学会
全薬工業株式会社
適応外薬
Ame"ican Regent,Inc
またはH o s ●r a ,
inc XANODYNE
PHARMACEUTICALS
未承認薬
に謝 ・
その他WG(′卜児 WG)
循一
＜一
Ⅲ―
②-8
景器WG>
ｎ ，
︲ ０
ｌ
ｍ ｃ
Ⅲ―
①-1
b百
noしsis)に
線維素溶解(■
伴う著しい出血
に対する止血促進作用
線維素溶解に伴う著しい出血とは、人工心
肺を伴う心臓手術、血液腫瘍疾患、胎盤早 4-5gを最初の 1時間で静注、続いて1時間当たりlg 日本小児救急 医学
期剥離 、前立腺がん、肺がん、胃がんなど を静注、止血が得られるまで約8時間継続する。
の悪性新生物に対する手術後、および外傷
後にしばしば認められる。
(成人)
Ⅲ―
①-2
annlnocaprolc
acid
n d y J s ) に 伴う著 しい出血
線維 素 溶解 ( l b ‖
に対する止血促進 作用
線維 素溶 解 に伴う著しい出血 とは、人工心
肺 を伴 う心臓手術 、血液腫瘍疾 患 、胎盤早
期 剥離 、前立腺がん、肺 がん、胃がんなど
の悪性新 生物に対する手術後 、および外傷
後 にしば しば認められる
( 小児)
u-O-40
ドネペジル塩酸
塩
レビー4 ヽ
体型認知症における認知機能障
害及び精神症状 ・
行動障害の改善
u-O-74
リツキシマブ(遺
晨性特発性血小板減少性紫斑病
伝子組換え)
1回当たり375mノ m2を1週間間隔で4回投与
日本血液学会
全薬工業株式会社
適応外薬
Ⅲ―
①-75
リツキシマブ(遺
小児の慢性特発性血小板減少性紫斑病
宏子組換え)
1回当たり375 mg/m2を1週間間隔で4回投与
日本血液学会
全薬工業株式会社
適応外薬
1)100-200 mg/kg iV
dOse 4-6 hr毎
維持 100 mg/kノ
最大量 :30g/24 hr
または
2)100 mg/kgまたは3g/m2の初回投与、引き続き
333m/kg/hrまたはlg/m2/hr
通常 、成 人にはドネペ ジル塩酸塩として1日1回 3
mgか ら開始し、1∼2週 間後に5 mglこ
増量し、経 口
レビー小体型認知
投与する。効果不十分な場合には、5 mgで4週 間 以
症研究会
上経 過後 、10m」 こ増量する。なお、症状により適 宜
減量できる。
エーザイ株式会社
適応外薬
American Regent,Inc
日本小児救急医学 またはH o s ●r a ,
未承認薬
lnc XANODYNE
PHARMACEUTICALS
循環器 WG(小 児WG)
ヽo
要望番号
成分名
要望効能 ・
効果
要 望者
[-O-16
イブリツモマブ チ
ウキセタン(遺伝 C D 2 0 陽性の低悪性度濾胞性リンパ腫の初
子組換え)塩化 発例に対する寛解導入後の地固め療法
Y)
イットリウム(9°
III-O-i3
通常成人には、リツキシマプ(遺伝子組換え)と
して1
小児のCD20陽 性のB細胞性非ホジキンリ 回量375mg/m2を1週間間隔で点滴静注する。最大
リツキシマブ(遺
ー
日本小 児 血液 ・
が
ンパ腫 (バ キットリンパ1重
、前駆Bリンパ球 投与回数は8回とする。
伝子組換え)
ん学会
性リンパ腫を含む)
(下線部を削除)
全薬工業株式会社
開発を含む急性前骨髄球性白血病
通常、二酸化ヒ素として、0 15mg/kgを
5 %ブドウ糖液
あるいは生理食塩液に混合して100∼250mLとし、1
∼2時間かけて投与する。
1寛 解導入療法:骨髄寛解が得られるまで1日1回 一
般社団 法人 日
静脈内投与する。合計の投与回数は60回を超えな
本血 液学 会
いこと。
2寛 解後療法:寛解が得られた場合には、寛解導
入終了後3∼6週間後に開始する。5週間の間に1日
1回、計25回静脈内投与する。
日本新薬株式会社
悪性リンパ腫に伴う髄Л
莫播種
通常、成人には50mg(1バイアル)を髄腔内(腰椎穿
刺又はオンマイヤーリザーバーを用いて脳室内)に 一 般社 団法人 日本
投与する。
リンパ網 内 系学会
以下の導入、地固め、維持療法が推奨されている。
導入治療 :50mgを14日ごとに2回(1、
3週)投与す
る。
地固め治療 :50mgを14日ごとに3回(5、
7、9週)、そ
一般社 団法 人 日本
の後13週目に50mgを1回投与する。
血液学会
23日ごとに4回(17、
維持治療 :50mgを
21、25、
29
週)投与する。
カナダ : S i g m a ―
米国 ・
Tau Pharmaceuticals
未 承認 薬
harma
欧州 : M u n d ゎ
lnternatiOnal Limited
Ⅲ―
②2
二酸化ヒ素
皿―
②¨31
シタラビンリポ
ソーム
Ⅲ―
②-32
￨
要望用法・
用量
通常.成人には,リツキシマブ(遺伝子組換え)を点
滴静注後,速やかに,イットリウム(90Y)イ
ブリツモマ
日本血液 学会
ブチウキセタン(遺伝子組換え)として14 8MBq/kg
(最大1184MBq)を10分間かけて静脈内投与する
スペ クトラム ・
ファー マ
シュー ティカルズ合同
会社
適応外薬
適応外薬
適 応外 薬
28日間を1サイクルとし、1日目及び2日目にベンダ
ベンダムステン塩 未治療の低悪性度B細 胞性非ホジキンリン ムステン塩酸塩として90 mg/m2(体表面積)を、1日 一 般社 団法 人グ
ー ・
・ シンバイオ製薬株式
パ腫又はマントル細胞リンパ腫
酸塩
目にリツキシマブ375 mg/m2を点滴静注し、最大6 ル プ ネクサス
会社
ジヤパン
サイクル繰り返し投与する。
適応外薬
Ⅲ―
(3-5
ベンダムスチン塩 再発又 は難 治性 のびまん性大 細胞 型 B 細
酸塩
胞性 リンパ 腫
3週間を1サイクルとし、1日目及び2日目にベンダム 一般社 団法人グ
シンバイオ製薬株 式
スチン塩酸塩として120 mg/m2(体
表面積)を1日1 ルー プ ・ネクサス・ 会社
回点滴静注する。
ジヤパン
適応外薬
ノナリドミド水和
吻
クレアチニンクリアランスが60mL/min以上の患者に
対しては、レナリドミド25mgを1日;回21日間投与し 一
般社団法人 グ
(1サイクル28日)、クレアチニンクリアランス
ー ・
・ セルジーン株式会社
30m/min以上で60mL/min未満の患者にはレナリド ル プ ネクサス
く
ジヤノ
ン
10mgを
ミド
1日1回21日間投与しました(1サイクル28
日)。
適応外薬
再発又は難治性のマントル細胞 リンパ腫
WGで 議論の1後、要望内容を
要望学会に再確認中
抗がんWG(′1ヽ
児WG)
Ⅲ―
②-4
Ⅲ―
②-10
″Gで議論の後、要望 内容を
要望学会に再確認中 ￨
ヽo`
要望香号
要 望者
lr-{o-2e1
Ⅲ―
①…292
日本麻 酔科学会
乾燥人フィブリノ 大量 出血 に伴う後天性低フィブリノゲン血
ゲン
症の 出血傾向の改 善
注射用水に溶解し、静脈内に注入する。通常 1回 3
日本外傷学会
症状により適宜増減する。
gを用いる。なお、年齢 ・
一般社団法人
日本血液製剤機構
適応外薬
一般社 団法人 日
本血栓止血学会
tr-G2e.3
rrr-G3e
検
シルデナフィルク ヽ
可児の肺動脈性肺高血圧症
エン酸塩
体重2 0 k g 以
下の小児の最大用量は3 0 m g 、
分3 の経
口投与。
の小児の最大用量は6 0 m g 、
体重2 0 k g 超
分3 の経口 日本小児循環器学
ファイザー株式会社
投与。
なお、患者の状態により開始用量は0 5 ∼l m g / k g /
日、分3 の経 口投与としても良い。
第二期要望
適応外薬
小児WG(循 環器WG)
未承 認薬
3
適 応 外薬
20
合計
※ 新たに「既 に開発 中」であることが明らかになったもの
一 Ｎ
要望番号
成分名
要望効能 ・
効果
要望用法 ・
用量
未承認薬
適 応外薬
の分相
要望者
<抗 菌 口
抗炎症WG>
fi-O-zs
報‖
カナキヌマブ
全身型若年性特発性関節炎
己
W91>■￨￨￨
Ⅲ―
①‐20
エポプロステノー
肺動脈性肺高血圧症
ルナトリウム
大用量300mgま 日本小児リウマチ
￨ナキヌマブとして1回4mg/kg(最
で)を4週毎に皮下投与する。
学会
ノバルティス ファーマ
株式会社
適応外薬
￨
‖‖￨:■
‐
雖:憚聾離し
魂J;及
瞥
綱懺輔l符』
蠅群講｀
]⑮醐顕製誂尿常
日本小児循環器 学 グラクソ・
スミスクライ
需 薔晟蕊
ケ
蒸お
課吻 認為
?棚 駆 翻 響 潔 灘 期 露
上
以
の
間
隔
諮
謝:な
縄艦現督
R憲
嫌
[『
継締 措 阜
ン株式会社
適応外薬
(下線部が要 望内容 )
未承認薬
o
適応外薬
2
合計
榊
¨
嶼
専 門作業班にて、実施が必要な試験等を検討中の要望 一 覧
要望番号
<循 環器 W(
1
成分名
要請 内容
要望者
会社名
開発要請 に対する企 業見解
1
( 概略) 注
>
rrr{tsr8
ヽ
型ボツリヌス毒素
[+1e
ヽ
型ボッリヌス毒素
ll1G41
ヽ
ルバプタン
抗コリン薬でコントロール不十分な、特定神経
疾患 ( 脊髄損傷又は多発性硬化症等) により生
スミスクライン
グラクソ・
治験実施予定。
じた神経因性排尿筋過活動に起因する尿失禁 日本排尿機能学会 株式会社
の治療
抗コリン薬で効果不十分又は忍容性のない成
/VG検 討前注2
適応外薬
スミスクライン
グラクソ・
切感
｀日
金
震
蓬
瞑
営
樺
看
暦
ぜ
9留
蘇
層
康
甲 追 本排尿機能学会 株式会社
台験実施予定。
ⅣG検 討前注2
適応外薬
抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 ( S I A D H ) に
日本内分泌学会
おける1 ■
ナトリウム血症の改善
公知申請を希望する。
A/G検 討前 注2
適応外薬
スミスクライン
グラクソ・
台験実施予定。
株式会社
ⅣG検 討前注2
未承認薬
アッヴィ合同会社
2
ⅣG検 討前 注
未承認薬
ⅣG検 討前注2
未承認薬
大塚製薬株式会社
等
神 "神経WGI>
全身麻酔や集中治療室ての銀静の補助として
皿 03
)isatracuriumbesylate
血く)●
besylate
円
吸
を
F呼
:島庭
号
躍
ブ
ゞ
ユ
1烹
議
鼎 響
馨
よ
よ jヽ )
吉
霧
謡
議
尋
滑に実施できるようにする。(′
児
日本小児救急医学
スミスクライン
グラクソ・
治験実施予定。
株式会社
日本小児救急医学
アッヴィ合同会社
フ
開発方針を検討中。
開発方針を検討中。
未承認薬
lI-Gr2
アドレナリン酒石
アーティカイン塩酸塩・
歯科領域における漫濶麻酔又は伝達麻酔
駿水素塩
ンツプライ三金株式
日本歯科麻酔学会 デ
公知申請を希望する。
会社
ⅣG検 討前注2
ⅢH①-34
コルヒチン
日本小児リウマチ
学会
/VG検 討前 注2
ⅢくD-54
ヾ
ルガンシクロビル塩酸塩
R族 性地中海熱
ナイトメガロウイルス感染症のリスクのある朧
湯移植後のサイトメガロウイルス感染予防・
発 日本移植学会
定抑制(成人)
“田製薬株式会社
公知申請を希望する。
ヨ辺三菱製薬株式会社 公知申請を希望する。
″G検 討前
注2
適応外薬
注2)平 成27年6月 22日
未承認薬
適応外薬
合計
第 Ⅲ回第二期要望一覧
資料 2 - 3
要望者
Ш―
③-1
原発性マクログロプリン血症/ リンパ形質細胞リンパ1 重
に対し他の抗悪性腫瘍剤との
ボルテゾミブ
原発性 マクログロブリン血 症/ リンパ 形質細 胞 リ 併用において、成人に1 日1 回、ポルテゾミブとして1 3 m g / m 2 ( 体
表面積) を週2 回、2 週 一 般社 団 法人 日本 ヤンセンファー マ株 式
ンパ 腫
間( 1 , 4 . 8 , 1 1 日) 静脈内投与又は皮下投与した後、1 0 日間休薬( 1 2 ∼2 1 日日) する。 リンパ網 内 系学会 会社
適応外薬
この3 週間を1 サイクルとし、投与を繰り返り。
Щ―
③-2
1 再発又は難治性の下記疾患 低悪性度B 細 胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細
鮒治伴のびまス′
伴大細胞型B 細胞` リ
、三奉又I 士
ンパ1 目
ベンダムスチ 再発又は難治性のびまん性大細胞型B 細 胞リ 胞リンパ1 重
3 週間を1 サイクルとし、1 日目及び2 日目にベンダムスチン塩酸塩として1 2 0 m g / m 2
ン塩酸塩
ンパ1 重
( 体表面積) を1 日1 回点滴静注する。
※下線部分が要望内容
皿―
③-3
ボルテゾミブ
Ⅲ―
③-4
ベンダムスチ 再発又は難治性のびまん性大細胞型B 細胞リ 胞リンパ腫 、再発 又は難治性のびまん性 大細 胞 型B細 胞 リンパ1重
3週間を1サイクルとし、1日 目及び2日 目にベ ンダムステン塩酸塩 として120 mg/m2
ン塩酸塩
ンパ腫
一般社団法人 日本 シンバイ
オ製薬株式会
リンパ網内系学会 社
原発性マクログロブリン血症/ リンパ形質細胞リンパ1 重
に対し他の抗悪性1 重
瘍剤との
原発性マクログロブリン血症/ リンパ形質細胞 ￨ 併用において、成人に1 日1 回、ポルテゾミブとして1 3 m g / m 2 ( 体
表面積) を週2 回、2 週 一般社 団 法 人 日
ンパ1 里
間( 1 . 4 . 8 1 1 日目) 静脈内投与又は皮下投与した後、1 0 日間休薬( 1 2 ∼2 1 日目) する。 本血 液学 会
この3 週間を1 サイクルとし、投与を繰り返' 。
適応 外 薬
要望Ⅲ―
②-5と同一
ヤンセンファー マ株 式
会社
適応 外薬
要望Ⅲく>1と同一
シンバ イオ製薬株 式会
社
適応 外 薬
要望Ⅲく>5と同一
武田薬 品工 業株 式会
社
未承 認 薬
1 再 発又 は難 治性 の下記疾患 低悪性 度B細 胞 性非ホジキンリンパ腫 、マントル細
(体表面積 )を1日1回点滴静注する。
※下線部 分が要 望 内容
Ⅲ―
③-5
ラサ ジリンメシ パー
キンソン病
ル酸塩
Ш―
③6
-omitapide
一般社 団 法 人 日
本血 液学 会
本剤を単独で用いる場合は、通常成人にはラサジリンとして1 0 m g を
1 日1 回経 口投与
する。
レポドパ含有製剤と併用する場合は、通常成人にはラサジリンとして0 5 m g を
1 日1 回 日本 神経 学会
経口投与で開始する。必要に応じて1 0 m g まで増量しても良い。
ホモ接合体家族性高コレステロール血症 ( 低脂 1 日1 回経 口投与。用量は5 n g から開始し、忍容性を確認しながら2 ∼4 週間ごとに1 0
防食並びに他の脂質低下療法との併用)
m g . 2 0 m g , 4 0 n g , 6 で増量するこ
0mgま
とができる。
iegenon
日本 動脈 硬 化学会 )harmaceuticals#it
未承認薬
Eff
7
Ⅲ―
③7
ケキサリプラ
チン
小腸癌
他の抗悪性1 重
瘍剤との併用において、通常成人にはオキサリプラチン3 5 m g / m 2 ( 体
特定非営利活動法
表面積) を1 日1 回静脈内に2 時間で点滴投与し、少なくとも1 3 日間休薬、又は
130mg/m2(体
表面積) を1 日1 回静脈内に2 時間で点滴投与し、少なくとも2 0 日間休菓 人日本臨床腫瘍学 床式会社ヤクルト本社
する。これを1 サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 会
適応外薬
要望効能 ・
効果
要望番号
成分名
Ⅲ―
③8
フルオロウラ
シリ
レ
Ⅲ―
③9
1 ) 再発又は難治性の慢性リンパ性白血病
アレムッズマ
2 ) 造血幹細胞移植の前治療
ブ
※下線部分が要望内容
卜腸癌
アザチオプリ 自己免疫性肝 炎
Ⅲ―
③ 10 ン
11
Ⅲ―
③卜11
インドシアニン 血管、再建組織の血流状態観察 ( 赤外線照射
グリーン
時の蛍光沢1 定による)
Ⅲ―
③-12
メトトレキサ ー 尋常性乾癬, 関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾
癬性紅皮症
ト
乾燥濃縮人
の急性発作及び処置前に
遺伝性血管性浮1 重
ベータ
※下線部分が要望内容
Ⅲ―
③-13 C l イ ンアクチ おける短期予防
用量
要望用法 ・
要望者
会社 名
未承認案
適応外菜
の分類
体
通常、成人にはレポホリナートとして1 回2 0 0 m g / m 2 (表面積)
を2 時間かけて点滴静
脈内注射する。レポホリナートの点滴静脈内注射終了直後にフルオロウラシルとして 特定非営利活動法 協和発酵 キリン株 式会
体
通常成人 4 0 0 m g / m 2 (表面積)
を静脈内注射、さらにフルオロウラシルとして2 4 0 0 人日本臨床腫瘍学 社
会
∼3 0 0 0 m g / m 2 ( 体
表面積) を4 6 時間持続静注する。これを2 週間ごとに繰り返す。
適応外薬
1 ) 1 日 1 回 3 m g の 連 日点滴静注から開始 し、1 日 1 回1 0 m g
を連 日点滴 静注した後 、1 日 1 回3 0 m g を週 3 回 隔 日に点
滴静注する。
2 ) 1 日 1 回 体 重l k g あ
たリアレムツズマブ0 1 6 m g を
緩徐に点滴静 注する。投与期 間
は造血幹細 胞移植 前処置 として6 日 間 とする^
※下線部 分 が要 望内容
適応外薬
日本造血細胞移植
学会、日本血液学
会、日本リンパ網 サノフィ株式会社
内系学会、日本小
がん学会
児血液 ・
通常ステロイドとの併用で、成人及び小児には、1 日量としてアザチオブリン1 ∼
2 m g / k g 相当量( 通常、成人には5 0 ∼1 0 0 m g ) を
経 口投与する。維持療法においてステ 日本肝 臓学 会
ロイド不耐の場合には、本剤単独で投与する。
l∼03mg/kgを 急速静注射する。
スミスクライ
グラクソ・
ン株式会社
田辺三菱製薬
日本外科学会、日
第一三共株式会社
本形成外科学会
適応外薬
適応 外 薬
通常、1 週間単位の投与量をM T X として4 ∼8 m g と
し、1 週間単位の投与量を1 回又は2
∼3 回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初 日から2 日目にかけて1 2
時間間隔で投与する。1 回又は2 回分割投与の場合は残りの6 日間、3 回分割投与の 公益社 団法 人 日本
ファイザー株式会社
場合は残りの5 日間は休薬する。これを1 週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症 皮膚科 学 会
状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1 週間単位の投与量
として1 6 m g を超えないようにする。
適応外薬
1 用法
本剤を添付の日局注射用水全量で徐々に溶解し、直接静注するか、点滴静注する。
直接静注の場合は、緩徐に行う。
2用 量
1 5 0 0 国際単位を投与する。本剤投与後、数時間以内に効 公益社団法人日本 〕
通常、成人には 1 . 0 0 0 ∼
SLベーリング株式会
果の発現が認められないか、あるいは、不十分な場合には、5 0 0 ∼1 , 0 0 0 国
際単位を 日本国腔外科学会 ll
追加投与する。また、2 4 時間後でも症状の改善が不十分な場合には、その症状に応
じて繰り返し投与する。
なお、短期予防の際には処置の6 時間前以内に投与する。
※下線部分が要望内容
適応外菓
成分名
テモゾロミド
Ⅲ―
③-14
要望効能 ・
効果
Oテ モダールカプセル20mg・
テモダールカプセル100mg
再発 ・
難治性小児悪性固形1重
瘍に対してトポイソメラーゼ阻害剤などとの2剤併用の
一剤として、1回100∼150 mg/m2を
1日1回連 日5日間、経 口投与し、16日間以上休薬
する。これを1コースとして、投与を反復する。なお、患者状態により適宜減量する。
再発 ・
難 治性 小児 悪性 固形1重瘍
○テモダール点滴静注用 100mg
下記のとおり本剤を90分間かけて静脈内投与する。
日本小 児血 液 ・
が
MSD株 式会社
ん学 会
適応外薬
Ⅲ―
③-54、Ⅲ―
③い55に
分割(効能・
効果)
未承認薬
要望内容を
要望学会へ確認中
未承認薬
要 望取り下 げ
未承認薬
要望取り下 げ
要望 内容を
要望学会 へ 確認 中
75悧
覇虎
帯鵠諾昆
:指砧島名薦麟認脳″∬
る。これを1 コースとして、
投与を反復する。なお、患者状態により適宜減量する。
17
100-110 mg/sqm 6週
毎(単剤またはビンクリスチン併用時)、75 mg/sqm 6週
が プリストルマイヤーズス
毎(シス 日本小児血液 ・
プラチン、ビンクリスチン併用時)に内月
風する。
ん学会
クイブ
Ⅲ―
③-15
-omustine
髄芽腫、高悪性度グリオーマ(神経膠1里
)
Ⅲ- 6 1 6
llinatumomab
アステラス製薬株式会
4 週 を1 サイクルとしてB L I N C Y T 0 2 8 m c g /(日
1 5 m o g / m 2 / )日を持続点滴静注する。
小児再発 ・
難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白
日本 小 児血 液 . が 社
1 サイクルの最初の1 週間は9 m o g / 日( 5 m O g / m 2 / 日
ただし
第
)
を
持続点滴静注する。
血病
ん学会
アムジェン
2 週間の体薬期間を設けて治療を繰り返す( 5 サイクルまで可) 。
バイオファーマ
Ⅲ―
③-17
lsotretlnoin.
13-cis―
retinoic acid
tf t^'Y^,a)
ⅢHЭ 18 tirivl>
高リスク神経芽腫
160mg/m2/day l日
2回に分けて経口投与する。
日本 小 児血 液 ・
が
ん学 会
小児の急性骨髄性白血病に対する他の抗悪
性1 重
瘍剤との併用療法
ゲムツズマブオゾガマイシン1 回量 3 m g / m 2 ( た
ん白質量として表記) を2 時間かけて
点滴静脈内投与する。
日本 小 児血 液 ・
が
ファイザ ー 株 式会社
ん学 会
適応外薬
日本小児血 液 ・
が
サノフィ株 式会社
ん学会
適応外薬
日本小児血液 ・
が
ファイザー株式会社
ん学会
適応 外 薬
・
フルグラビン
Ⅲ―
③ 19 ン酸エステルリ 再発 難治性小児急性骨髄性白血病に対する
Fludarabine
1E E30mc/m2t3O1}
D,lt i' tJ(s E ffi A ;fiffi flft6 tE+f 6
他の抗悪性1 重
瘍剤との併用療法
"
Ⅲ―
③-20 クリゾチニブ
Roche
Ranbaxy
Mylan Pharmaceuticals
Teva Pharmaceuticals
Douglas
Pharmaceuticals
Dr Reddy's
Laboratories
未分化リンパ1 重
キナーゼ( A L K ) 陽性の小児再
280 mg/m2を1日2回に分けて内服する
発・
難治性未分化大細胞リンパ腫
要望内容を
要望学会へ確認中
要望効能,効果
成分名
1
Ⅲ―
③-21
)ropranolol
ⅢヨЭ 22 アレムツズマ
ブ
I颯
用量
要望用法 ・
プロプラノロールとしてl m g / k g / d a開始用量と
yを
yま
1 日2 日本小児血液 ・
し、3 m g / k g / d aで漸増する。
が
マルホ株式会社
回に分けて投与する。
ん学会
「
し
児血管腫
1 ) 再 発又 は難 治性 の 慢性リンバ性 白血 病
2 ) 造血 幹細胞移植 の前 治療
3 ) 造血 幹細胞移植 後の魚性移植 片対宿 キ病
※下線部分が要 望 内容
メピバカイン塩 歯科領域における浸潤麻酔および伝達麻酔
Ⅲ―
③-23 酸塩
※下線部分が要望内容
未承認薬
1 ) 1 日1 回3 m g の連日点滴静注から開始し、1 日1 回1 0 m g
を連日点滴静注した後、1 日1 回3 0 m g を週3 回 隔日に点
滴静注する。
2 ) 1 日 1 回 体重 l k g あ
たリアレムッズマブ0 1 6 m g を緩徐に点滴静注する。投与期間
日本 小 児血液 ・
が
は造血 幹細胞移植前処置 として6 日 間 とする^
ん学 会
回
0
m
ュ
3 ) 1 ■1 アレムツズマブ1
を経徐 に点滴 静 注する。投与期間 は反応 に応じて晨
長 で5 日間とする.
※下線 部分が要 望 内容
成人に1管 1 8mL(メピバカイン塩酸塩として54mg)を使用する。
リノフィ株式会社
一般社団法人 日 日本歯科薬品株式会
本歯科麻酔学会 社
麻酔後の腸管麻痺、消化管機能低下のみられる急性胃拡張には、アセチルコリン塩
化物として、通常成人1 回0 1 g ( 1 アンプル) を1 ∼2 m L の注射用水に使用のたびごと
麻酔 後 の腸 管麻痺 、消化管機 能 1 ■
下のみ られ に溶解し、1 日1 ∼2 回 皮下又は筋肉内に注射する。
る急性 胃拡張 、円形脱 毛症。
円形脱毛症には、アセチルコリン塩化物として、通常成人1 回0 1 g ( 1 アンプル) を5 m L
一 般社 団 法人 日
アセチルコリン 冠量 縮性 狭心症 が野われる晏者 に対 し、診 断 の注射用水に使用のたびごとに溶解し、局所皮内の数か所に毎週 1 回ずつ注射す
皿―
③-24 塩化物0 1 g
第一 三共 株 式会社
を確 定するために施行する冠 螢縮 薬物 誘 発 角 る。
本循 環器 学会
適応外薬
要 望取 り下 げ
適応 外薬
適 応 外薬
荷試験 時の 冠動脈 内投与^
※下線部分 が要 望 内容
たアセチルコリン2 0 、5 0 ′2 の各詈を2 0 秒間で注 入する^
※下線部 分が要 望内容
ドブタミン塩酸 当該薬剤を投与することにより、心臓の交感神
塩( 希釈型ドブ 盤 多 制 書 l r 、 館 口, 結 ヵ ふ 童
Ⅲ―
③ 25 タミン塩酸塩 勁 態 異 冨 を 顕 ■ 1 じさ せ る
注射液
小
き た 歯 ナ「宿 増
※下線部分が要望内容
インドシアニン 心臓血管の血流状態観察
Ⅲ―
③-26 グリーン
( 近赤外線照射による蛍光イメージング)
Ⅲ―
③ 27
リツキシマブ
(遺伝子組換
え)
リツキシマブ
Ⅲ―
③-28 (遺伝子組換
え)
基本的なドブタミン負荷の用法と用量は、ドブタミンを5″「
/kg/mhか ら開始して、3分
※下線部分が要望内容
25mgバ イアルを専用蒸留水(10 ml)で希釈後0 5ml-l mlを急速静注。
一般社団法人 日
塩野義製薬株式会社
本循環器学会
適応外薬
日本胸部外科学
会、日本心臓血管
事一三共株式会社
外科学会 、日本血
管外科学会
適応外薬
成人の抗H L A 抗体陽性肝移植 における術前脱 リツキサン3 7 5 m g / m 2 静 脈内点滴投与 1 回
感作治療
( 全身状態により適宜減量)
日本移植 学 会
ロシュ
全薬工業株式会社
適応外栗
検討対象外
成 人の肝移植 における抗 体関連型拒 絶 反応 の リツキサン3 7 5 m g / m 2 静脈内点滴投与 1 回
治療
( 全身状態により適宣減量)
日本移 植 学会
ロシュ
全薬 工 業株 式会社
適応 外薬
検 討対 象外
成分名
ヾo
リツキシマブ
要望効能 ・
効果
未承認薬
適応外薬
の分類
要望用法 ・
用量
小児の抗H L A 抗体陽性肝移植における術前脱 リツキサン3 7 5 m g / m 2 静脈内点滴投与 1 回
感作治療
( 全身状態により適宜減量)
日本移植 学 会
ロシュ
全薬工業株式会社
適応 外薬
検討対象外
小児の肝移植における抗体関連型拒絶反応の リツキサン3 7 5 m g / m 2 静 脈内点滴投与 1 回
治療
( 全身状態により適宜減量)
日本移植 学 会
コシュ
全薬工業株式会社
適応外薬
検討対象外
え)
戎人の心臓移植における抗体関連型拒絶反応 リツキサン3 7 5 m g / m 2 静 脈内点滴投与 1 回
つ治療
( 全身状態により適宜減量)
日本移植 学 会
ロシュ
全薬 工 業株 式会社
適応 外薬
検討対象外
リツキシマブ
( 遺伝子組 換
え)
ヽ
り
児の心臓移植における抗体関連型拒絶反応 リツキサン3 7 5 m g / m 2 静脈内点滴投与 1 回
つ治療
( 全身状態により適宜減量)
日本移植学会
ロシュ
全薬工業株式会社
適応 外薬
検討対象外
リツキサン3 7 5 m g / m 2 静 脈内点滴投与 1 回
( 全身状態により適宜減量)
日本移植学会
コシュ
全栗 工 業株 式会 社
適応外薬
検討対象外
D D 2 0 陽性のB 細胞性非ホジキンリンパ種
リツキサン3 7 5 m g / m 2 静脈内点滴投与 1 回
戎人の抗H L A 抗体陽性小腸移植における術前
( 全身状態により適宜減量)
脱感作治療
日本移植 学 会
ロシュ
全薬工 業株 式会 社
適 応 外薬
検討対象外
戎人の小腸移植 における抗体関連 型拒絶 反応 リツキサン3 フ
5 m g / m 2 静 脈 内点滴投与 1 回
の治療
( 全身状態により適宜減量 )
日本移植 学 会
ロシュ
全薬 工 業株 式会社
適応外薬
検 討対象外
Ⅲ―
③-36 (遺伝子組換
小児の抗H L A 抗体陽性小腸移植における術前 リツキサン3 7 5 m g / m 2 静脈内点滴投与 1 回
脱感作治療
( 全身状態により適宜滅量)
日本移植学会
ロシュ
全薬工業株式会社
適応外薬
検討対象外
リツキシマブ
CD20陽 性のB細胞性非ホジキンリンパ種
ツキサン3 7 5 m g / m 2 静 脈内点滴投与 1 回
小児の小腸移植における抗体関連型拒絶反応 リ
( 全身状態により適宜減量)
の治療
日本移植学会
ロシュ
全栗工業株式会社
適応外薬
検討対像外
Ⅲ―
(D-29 ( 遺伝子 組 換
え)
リツキシマブ
Ⅲ―
③-30 (遺伝子組換
え)
リツキシマブ
Ⅲ―
③-31 (遺伝子組換
Ⅲ―③卜3 2
リツキシマブ
Ⅲ―
③ 33 ( 遺伝子組換
え)
リツキシマブ
Ⅲ―
③巨34 (遺伝子組 換
え)
リツキシマブ
Ⅲ―
③-35 ( 遺伝子組 換
え)
リツキシマブ
え)
Ⅲ―
③い37 (遺伝子組換
え)
市移植における抗体関連型拒絶反応の治療
成分名
リツキシマブ
Ⅲ―
遺伝子組換
③ 38 〔
え)
リツキシマブ
Ⅲ―
39 〔
遺伝子組換
③¨
え)
要望効能 ,効果
要望用法 .用量
要望者
会社 名
榊
¨
囃
要望番号
備考
成人の膵臓移植における抗体関連型拒絶反応 リツキサン3 7 5 m g / m 2 静 脈内点滴投与 1 回
の治療
( 全身状態により適宜減量)
日本移植学会
ロシュ
全薬工業株式会社
適応外薬
検討対象外
小児の膵臓移植における抗体関連型拒絶反応 リツキサン3 7 5 m g / m 2 静脈内点滴投与 1 回
の治療
( 全身状態により適宜減量)
日本移植学会
ロシュ
全薬工業株式会社
適応 外薬
検討対象外
ノバ ルティスファー マ株
式会社
適応 外 薬
検討対象外
ノバルティスファーマ株
・
式会社
適 応外 薬
検討対象外
ノバルティスファーマ株
式会社
適応外薬
検討対象外
腎移植後の急性拒絶反応の抑制
心臓移植後の急性拒絶反応の抑制
40
Ⅲ―()に40
成人
・2 0 m g を移植手術2 時間前と移植後4 日目の2 回投与する
・本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかったときには二回目の投与 日本移 植学 会
は行わない
バシ リキシマ
ブ( 遺伝子 組
換え)
腎移植後 の急性 拒絶 反応の抑制
心腱移植後の 急性 I E 絶反応 のI I n 悧
￨
下 記 の ような場 合 の 臓 器 移 植 後 の I E 締 反 応 の
バシリキシマ
皿―
③-41 ブ( 遺伝子組
換え)
小児
・体重3 5 k g 以上では2 0 m g を、3 5 k g 未
満では1 0 m g を、移植手術2 時間前と移植後4 日
日の2 回投与する
日本移植学会
本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかつたときには二回目の投与は
行わない
腎移植 後の急性 拒絶 反応の抑制
肺移植 後の急性 拒絶 反応の抑制
Ⅲ―
③-42
ベシリキシマ
ブ( 遺伝子 組
奥え)
下記のような場 合の臓 器移植 後の拒絶 反応 の
・2 0 m g を移植手術2 時間前と移植後4 日日の2 回投与する
予防並びに治療
・
・本来剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかつたときには二回日の投与 日本移 植 学 会
腎機 能低下例
・ステロイド非使 用が好ましい例 (C型 肝 炎陽
は行わない
性例 、小児など)
その他 、カルシニュリン阻害薬 (cN膀 一 時 的 に
成分名
要望効能 ・
効果
要望用法 ・
用量
未承認薬
適応外栗
の分類
要望者
腎移 植 後 の急性 拒絶 反応 の抑制
肺移植 後 の急性 拒絶 反応 の抑制
Ⅲ―0 4 3
バシリキシマ
ブ( 遺伝子組
換え)
下記 のような場 合の臓器 移植 後の拒絶反応 の
小児
・体重3 5 k g 以上では2 0 m g を、3 5 k g 未満では1 0 m g を、移植手術2 時間前と移植後4 日
目の2 回投与する
日本移植学会
本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかつたときには二回目の投与日
行わない
ノバ ルティスファー マ株
式会社
適応外薬
検討対象外
ノバル ティスファー マ株
式会社
適応 外薬
検 討 対象 外
ノパ ルティスファー マ株
式会社
適応 外薬
検 討 対象 外
ノパルティスフアーマ株
式会社
適応外菜
検討対象外
腎移 植 後 の急性 拒絶 反応 の抑制
肝移 植 後 の急性 拒締 反応 のI I n 椰
￨
下記 の ような場 合の腱 器移 植 後 の拒締 反応 の 成人
・
Ⅲ―
③ 44
バシリキシマ 予防 並び に治療
ブ(遺伝子組 ・
腎機 能 低 下例
・ステロイド非使 用が好ましい例 ( C 型肝 炎陽
換え)
2 0 m g を移植手術2 時間前と移植後4 日目の2 回投与する
。本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかったときには二回目の投与
日本移植学 会
は行わない
性例 、小 児など)
その他 、カルシニュリン阻害 薬 ( c N l を一 時 的 に
中止 又 は減 量しなけれ ばならない時
※下線部 分 が要 望内容
腎移 植 後 の急性拒絶 反応 の 抑制
肝移 植 後 の急性拒絶 反応 のI I n ￨伽
′
1ヽ
児
Ⅲ―
45
③…
バシリキシマ
ブ( 遺伝子組
換え)
一 時的 に
その 他 、カルシニュリン阻害 薬 ( C N I を
中止 又 は減量 しなけれ ばならない時
・体重3 5 k g 以上では2 0 m g を、3 5 k g 未
満では1 0 m g を、移植手術2 時間前と移植後4 日
目の2 回投与する
日本移植 学会
本来剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかつたときには二回目の投与は
い
行わな
腎移 植 後 の急性 拒絶 反応 の 抑制
陣臓 移 植 後の急性 I E 絶反応 のl m 制
Ⅲ―
③卜46
ベシリキシマ
ブ( 遺伝子 組
奥え)
成人
. 2 0 m g を移植手術2 時間前と移植後4 日目の2 回投与する
・本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかったときには二回目の
投与 日本移 植学会
は行わない
要望用法 ・
用量
成分名
lo
腎移植後の急性拒絶反応の抑制
小腸移植後の急性拒絶反応の柳中l
皿―
③-47
成人
・2 0 m g を移植 手術2 時間前 と移植後4 日 目の2 回 投与す る
・本 薬 剤 に対する重 篤な過敏反応 や移 植 片が生 着 しなかつたときには 二 回 目の投与
日本移植学 会
は行 わ ない
小児
バ シリキシマ
ブ( 遺伝 子組
換え)
ノバ ルティスファー マ株
式会社
適応外薬
検 討対象外
ノバ ルティスファー マ株
式会社
適 応外 薬
検 討対 象外
適応 外栗
検討対象外
腎移 植 後 の急性拒絶 反応の抑制
小腸 移 植 後の急性 拒絶 反応 のI I n 悧
￨
バシリキシマ
Ⅲ―
③卜48 ブ( 遺伝 子組
換え)
ェ記のような場合の臓器移植後の拒絶反応の 4\!E
・体重3 5 k g 以
上では2 0 m g を、3 5 k g 未
満では1 0 m g を、移植手術2 時間前と移植後4 日
目の4 回投与する
日本移植学 会
本薬剤に対する重篤な過敏反応や移植片が生着しなかったときには二回目の投与は
行わない
その他 、カルシニュリン阻害薬 (CN陸 一 時的に
シナカルセト
慢性 腎不 全の2 次性副 甲状腺機能 充進症 の治 成人には1 日1 回シナカルセトとして2 5 m g を経 口投与する。以後は、患者の副甲状腺
療
ホルモン( P T H ) 及び血清カルシウム濃度の十分な観察のもと 1 日1 回2 5 ∼7 5 m g の
塩酸塩 )
席の 治縛
、
間
Ⅲ―
皇機能 完進 で適宜用量を調整し、経 口投与する。ただし、P T H の 改善が認められない場合には、1 日本移植学会
③-49 ( シナカルセト 腎移植 後 に選 延する2 次性副 甲状Л
Ⅲ―
③-50 トピラマート
キリン協和発酵株式会
社( 販売元)
A m g e n アムジェン
( U S A 、製造元)
※下線部分が要望内容
回1 0 0 m g を上限として経口投与する。増量を行う場合は増量幅を2 5 m g とし、3 週間以
上の間隔をあけて行う
片頭痛発作の発症抑制
トピラマート50∼200mg/日 、分1∼2
日本神経学 会
腐和発酵 キリン
適応外薬
メトプロロー ル40 120mg/日 、分2
日本神経学 会
アストラゼネカ
ノバ ルティスファー マ株
適応 外薬
メトプロロール
Ⅲ―
③ 51 塩酸塩
片頭痛 発作の発症抑制
式会社
敷しい疼痛時における鎮痛 ・
領静、激しい咳嗽 通常 . 成 人には1 回 5 ∼1 0 m g , 1 日 1 5 m g を 経 口投 与す る。
賭作における鎮咳、激しい下痢症状の改善及 慢性 閉 塞性肺疾 患の呼吸困難 に対 しては 、塩酸モルヒネ1 日1 2 m g を4 回 ( 6 時間毎 ) に
モルヒネ塩酸
Ⅲ―
び手術後等の腸管嬬動運動の抑制、
③ 52 塩水和物
= 伴 閉塞伴肺葬車の暉嶋困難
※下線部分が要望内容
分 けて投与
なお, 年 齢 , 症 状 により適宜増減する。
※下線 部分が要 望内容
シオノギ製薬
適応外薬
用量
要望用法 ・
成分名
乾燥濃縮人
Ⅲ―
③-53 C l ―インアクチ 遺伝性血管性浮腫の急性発作
ベーター
Ⅲ―
③-54 テモゾロミド
1用 法
本剤を添付の 日局注射用水全量で徐 々に溶解し、直接静注するか、点滴静注する。
直接静注の場合は、緩徐に行う。
2用 量
1.500国
通常、成人には 1 . 0 0 0 ∼
際単位を投与する。本剤投与後、数時間以内に効
N P O 法 人H A E ジ ャ C S L ベー リング株式会
果の発現が認められないか、あるいは、不十分な場合には、5 0 0 ∼1 , 0 0 0 国
際単位を パン(
HAE」
)
社
追加投与する。また、2 4 時間後でも症状の改善が不十分な場合には、その症状に応
○テモダールカプセル20mg・
テモダールカフセル100mg
再発 ・
難治性ユーイング肉腫に対してトポイソメラーゼ阻害剤などとの併用の一剤とし
1日1回連 日5日間、経 口投与し、16日間以上体薬する。こ
て、1回100∼125 mg/m2を
れを1コースとして、投与を反復する。なお、患者状態により適宜減量する。
諄発 ・
難 治 性 ユ ー イング肉1重
日本小児血液 。
が
ИSD株 式会社
Oテ モダー ル点滴静注用 100mg
ん学会
下記のとおり本剤を90分間かけて静脈内投与する。
再発 ・
難治性ユーイング肉腫に対してトポイソメラーゼ阻害剤などとの併用の一剤とし
て、1回100∼125 mg/m2を1日1回連 日5日間、投与し、16日間以上体薬する。これを1
コースとして、投与を反復する。なお、患者状態により適宜減量する。
○テモダー ルカプセル20mg・
テモダールカプセル100mg
に対してトポイソメラーゼ阻害剤などとの併用の一剤として、1
難治性神経芽1重
再発 ・
1日1回連日5日間、経口投与し、16日間以上体薬する。これを1
回100∼150 mg/m2を
コースとして、投与を反復する。なお、患者状態により適宜減量する。
Ⅲ―
③-55 テモゾロミド
再発 ・
難 治 性神 経 芽腫
Ⅲ―
③-56
1 ) C D 2 0 陽 性 のB 細 胞性非ホジキンリンパ 1 里
2 ) 慢伴特 桑伴 血 小編 減 ′
) 伴 砦喜 病
※下線部 分 が要 望内容
リツキシマブ
適応外薬
日本 小児血 液 ・
が
○テモダール点滴静注用 100mg
ん学 会
下記のとおり本剤を90分間かけて静脈内投与する。
.難
ー
一
再発
治性神経芽腫に対してトポイソメラ ゼ阻害剤などとの併用の 剤として、1
回100∼150 mg/m2を1日1回連日5日間、投与し、16日間以上体薬する。これを1コー
スとして、投与を反復する。なお、患者状態により適宜減量する。
1 ) 通常成人には、リツキシマブ( 遺伝子組換え) と
して1 回量3 7 5 m g / m 2 を1 週間間隔
で点滴静注する。最大投与回数は8 回とする。
2 ) 1 回当たり3 7 5 m ノm 2 を1 週間間隔で4 回投与
※下線部分が要望内容
一 般社 団法 人 日
本血 液学会
適応 外薬
ИSD株 式会社
適応外薬
全薬工業株式会社
適応外薬
Ⅲ―()74と 同 一
未承認薬
6
適応外薬
合計
資料 3…1
「
医療 上の必要性 に係 る基 準」 へ の該 当性 に関す る
専門作業班 (WG)の 評価
<循 環 器 WG>
目 次
< 循 環器官用薬分野>
【医療上の必要性の基 準 に該 当 しないと考 えられた品
目】
本邦 における未承認薬
…… …… …… …… 1
l e v o s i mendan(要
望番号 ;III―
①-8)・
… …… …… …… …・ 2
1 e v o s i mendan(要
望番号 ;III¨
①-9)・
要望番 号
Ⅲ―
8
①…
要 望 者 名
一
要望 された医薬品
般
名
levosimendan
会 社
名
Orion
効 能 ・効 果
要 望 内 容
日本小 児救急 医学会
用 法 ・用 量
低 心拍 出症候群 、慢性 心不全 の急性増悪 、周術期 心不全 とい っ た 、急性 心 不全
初 期投与 : 1 2 μ
g / k g を 1 0 分か けて静注
にて 持続静注
維 持量 : 0 . 0 5 ∼0 . 2 隧/ k g / 分
効果 次第 で適宜 調節
「
医療上 の必 要性 に
係 る基 準」 へ の該 当
性 に関す る WGの 評
価
(1)適 応疾病 の重篤性につい ての該 当性 □
〔
特記事項〕
急性心不全 は急速 な心臓 機能 の不全により心室拡張末期圧 の上昇や主要臓器 へ の灌流不全 を来た し、致死的な経過 を辿 ることも
あることか ら、アに該 当す ると判断 した。
(2)医 療 上 の有用性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
本薬 は独 国 において急性心不全の治療薬 として承認 されてお り、海外ガイ ドライ ンにお いて は、急性心不全 に対 して本薬 の使用
を考慮す る記載 はあるものの 、当該 ガイ ドライ ンでの推奨 レベル は低 く、有効性及び安全性 は確 立 していない 旨が記載 され てい
る。以上を踏 まえると、海外 にお いて標準的治療に位置付 け られてい るとまでは判断 できない こ とか ら、「
ア」∼ 「ウ」のいずれ
にも該 当 しない と判断 した。
備
考
Ⅲ―
9は 小児に対する要望である。
①-8は成人、Ⅲ―
①‐
要望番号 IⅢ ‐
①-9
要 望 者 名
一
要望 され た医薬品
要 望 内 容
日本小 児救急 医学会
般
名
levosimendan
会 社
名
Orion
効 能 。効 果
低心拍出症候群、慢性心不全の急性増悪、周術期 心不全 といった、急性心不全
用 法 ・用 量
初期投 与 : 1 2 μ
g / k g を 1 0 分 か けて静注
維持 量 : 0 0 5 ∼ 0 . 2 gμ
にて持続 静注
/kg/分
効果次第 で適 宜調節
「
医療 上 の 必要性 に
係 る基 準」 へ の該 当
(1)適 応疾病 の重篤性についての該当性 E/1
特記事項〕
〔
性 に 関す る WGの 評
急性心不全は急速な心臓 機能 の不全により心室拡張末期圧 の上 昇や主要臓器 へ の灌流不全 を来た し、致死的な経過 を辿 ることも
価
あることか ら、アに該 当す る と判断 した。
(2)医 療上 の有用性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
海外ガイ ドライ ンにお いては、急性 心不全に対 して本薬 の使用 を考慮す る記載はあるものの、海外 にお い て も小児に対す る用量
について十分 なエ ビデ ンス は得 られてお らず、当該ガイ ドライ ンでの推奨 レベル は低 いこ と、有効性及 び安全性 は確 立 していな
い 旨が記載 されて い ることを踏 まえると、海外 において標準的治療 に位置付 け られてい るとまでは判断できない ことか ら、「
ア」
∼ 「ウ」のいずれ にも該 当 しな い と判断 した。
備
考
Ⅲ―
①-8は 成人 、 Ⅲ―
①-9は 小児 に対す る要望である。
資料 3-2
「
医療 上 の必要性 に係 る基 準」 へ の該 当性 に関す る
専 門作業班 (WG)
<抗 がん WG>
目
<抗 がん剤分野 >
【
医療上の必要性の基準 に該当すると考えられた品目】
本邦における適応外薬
カペシタビン (要望番号 ;III―
26)・……… ………・
①‐
……………・
・
・
ブスルファン (要望番号 ;III―
①-60)・
ブスルファン (要望番号 ;III―
61)・………………・
①…
リツキシマブ(遺伝子組換え)(要望番号;III―
①-76.1)
リツキシマブ(遺伝子組換え)(要望番号 ;III―
①-76.2)
次
の評価
要望 番 号
m-e-26
要望 され た 医薬 品
要 望 者 名
公益 社 団法人 日本 臨床腫瘍学 会
一
般
名
カペ シ タ ビン
会 社
名
中外製薬株 式会社
効 能 。効 果
直腸癌 にお ける補助化学療法
用 法 。用 量
直腸癌 にお ける補助化学療法 には B 法 を使用す る。
B 法 : 体表 面積 にあわせて 次 の 投 与量 を朝食後 と夕食後 3 0 分 以 内 に 1 日 2 回 、 1 4 日 間連 日経 口投 与 し、そ の後
7 日 間休薬す る。 これ を 1 コ ー ス として投与 を繰 り返す。 なお 、患者 の状態 に よ り適 宜減 量す る。
要 望 内 容
体表面積
1回用量
1.33m2未満
l,500mg
1 . 3 3 m 2 以上 1 5 7 m 2 未 満
l,800mg
157m2以 上 1.81m2未 満
2,l00mg
1 . 8 1 m 2 以上
2,400mg
放射線治療 を併用す る場合、併 用す る期 間 中は、体表 面積 にあわせ て 次 の投 与量 を朝食後 と夕食 後 3 0 分 以 内に
1 日 2 回 、週 5 日 または 7 日 間連 日経 口投与す る。
体表面積
1回用量
131m2未 満
900mg
1 . 3 1 m 2 以上 1 . 6 4 m 2 未満
l,200mg
1.64m2以
上
I,500mg
「
医療 上 の 必要性 に
係 る基 準」 へ の該 当
性 に関 す る W G の 評
( 1 ) 適 応疾病 の 重篤性 につい ての該 当性 □
特記事項〕
〔
直腸癌 は致死 的 な疾 患であ り、適応疾病 の重篤性 は 「
ア」 に該 当す る と判断 した。
価
( 2 ) 医 療上 の 有用性 につい ての該 当性 E M I
〔
特記事項〕
欧米等 6 カ 国 で は承認 され て い な い ものの 、欧米 等 の診療ガイ ドライ ン及 び教科 書 の記載 内容 、並び に海外 臨床試 験成績等 か ら、
直腸癌 におけ る補 助化学療法 として のカペ シ タ ビン は欧米 等 にお い て標 準的療 法 に位 置 づ け られ てお り、国内外 の 医療環境 の違 い
等 を踏 まえて も国 内 にお ける有用性 が期待 で き る と考 え られ る。 したがって 、 「ウ」 に該 当す る と判 断 した。
備
考
直腸癌 の治療 に関す る国内外の医療環境 の違 い等 を踏 まえると、製薬企業は要望学会及び外科系 を含 めた 関連学会 と協力 し、本邦
にお いて本要望内容 の施行対象 となる患者 について今後検討すべ きと考 える。
2
要望番 号
m-e-60
要望 され た 医薬 品
要 望 者 名
特 定非営利活動法人 日本小児 血液 。がん学会
一
般
名
)zpzr>
会 社
名
大塚製薬株式会社
効 能 ・効 果
用 法 ・用 量
1,同 種造血幹細胞移植 の前治療
2.ユ ーイ ング肉腫 ファ ミリー腫瘍、神経芽細胞腫 における自家造 血幹細胞移植 の前治療
他 の抗悪性腫 瘍剤 との併用 にお いて 、 ブスル フ ァ ン と して 以下 の 体重別 の投与量 を生理 食塩液又 は 5 % ブ ドウ糖
液 に混和 ・調整 して 3 時 間か けて点滴静注す る。本 剤 は 2 4 時 間毎 に 1 日 1 回 、4 日 間投 与す る。 なお、年齢 、
患者 の状態 によ り適宜減量す る。
要 望 内 容
実体重
本斉J投与量 (mg/kg)
9kg未 満
4.0
16kg以 上1 23kg以 下
23kg超
34kg以
係 る基 準 」 へ の 該 当
性 に関す る W G の 評
価
44
下
34kg超
「
医療 上 の必 要性 に
И，
9kg以 」■16kg未 満
3.2
(1)適 応疾病 の重篤性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
同種造血幹細胞 移植 の施行対象 となる疾患、並 びにユーイ ング肉腫 フ ァ ミリー腫瘍及び神経芽細胞腫 は致死的な疾患であ り、適
ア」に該 当す ると判断 した。
応疾病 の重篤性 は 「
(2)医 療上 の有用性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
欧米等 の承認内容 、欧米等 の診療ガイ ドライ ン及び教科書 の記載 内容、並びに海外臨床試験成績等か ら、同種造血幹細胞移植及
び 自家造 血幹細胞移植 の前処置 としてのブスル フ ァンの 1日 1回 投与 の用法 ・用量は欧米等 において標準的療法に位置づ け られて
お り、国内外の 医療環境 の違 い等 を踏 まえて も国内における有用性が期待できる と考 え られ る。 したがって 、 「ウ」に該 当す ると
判断 した。
備
考
Ⅲ―
61は 成人に対する、ブスルファンの 1日 1回投与の用法 ・用量の要望である。
① 6̈0は小児、Ⅲ‐
①‐
要望番 号
m-O-ot
要望 され た 医薬 品
要 望 者 名
一
般 社団法人 日本 造 血 細胞移植 学会
一
般
名
ブスル ファン
会 社
名
大塚製 薬株式会社
効 能 ・効 果
要 望 内 容
用 法 ・用 量
1 同 種造血幹細胞移植 の前治療
2.ユ ーイ ング肉腫 フ ァ ミリー腫瘍、神経芽細胞腫 における
自家造 血 幹細胞移植 の前治療
レフ ァ ン と して 1 回 3 2 m g / k g を生理 食 塩液又 は 5 % ブ ドウ糖液 に混
他 の抗悪性腫瘍剤 との併用において 、 ブスソ
和 ・調整 して 3 時 間 か けて点滴静注す る。本斉J は 2 4 時 間毎 に 1 日 1 回 、4 日 間投 与す る。 なお 、年齢 、患者 の
状態 に よ り適 宜減 量す る。
「
医療上 の必要性 に
係 る基準」 へ の該 当
性に関す る W G の 評
価
(1)適 応疾 病 の重篤性 につ い ての該 当性 □
〔
特記事項〕
同種造血幹細胞移植 の施行対象 とな る疾患、並び に ユ ー イ ン グ肉腫 フ ァ ミリー 腫瘍 及び神 経芽細胞腫 は致死 的 な疾 患で あ り、適
ア 」 に該 当す る と判断 した。
応 疾病 の重篤性 は 「
(2)医 療上 の有用性 につ い ての 該 当性 □
〔
特記事項〕
欧米等 の承認 内容 、欧米等 の診療 ガイ ドライ ン及 び 教科書 の記載 内容 、並び に海外 臨床試験成 績 等 か ら、同種 造血幹細胞移植 及
び 自家造血幹細胞 移植 の前処置 としてのブ スル フ ァ ンの 1日 1回 投与 の用法 ・用 量 は欧 米等 において標 準的療 法 に位 置 づ け られ て
お り、国内外 の 医療環境 の違 い 等 を踏 まえても国 内にお ける有用性 が期待 で きる と考 え られ る。 したが って 、 「ウ」 に該 当す る と
判 断 した。
備
考
Ⅲ‐
①-60は小児、Ⅲ¨
①-61は成人に対する、ブスルファンの 1日 1回投与の用法 。用量の要望である。
5
要 望番 号
Ⅲ‐
①-761
要 望 者 名
日本 リンパ 網 内系学会
一
般
名
リツキシマ ブ (遺伝子組換 え)
会 社
名
全 薬 工 業株 式 会 社
要望 され た 医薬 品
効 能 。効 果
CD20陽 性 の B細 胞性非ホ ジキ ン リンパ腫
用 法 。用 量
2.本 斉1は用 時生理食塩液又 は 5%ブ ドウ糖注射液 にて 1∼4mg/mLに 希釈調製 し使用す る。
<用 法 ・用量 に 関連す る使用上 の 注意 >
未 治療 の濾胞性 、CD20陽 性 、 B細 胞性非ホジキ ン リンパ腫及 びび まん性大細胞型 B細 胞性 、 CD20陽 性 非 ホジ
キ ン リンパ腫 (びま ん性 大細胞型 B細 胞 リンパ 腫)に 対す る投 与
リツキシマ ブ (遺伝 子組換 え)併 用化学療法 の第 1サ イ クル 時 で グ レァ ド3又 は グ レー ド4の infusion reaclon
要 望 内 容
の発現 を認 めない 場合 には 、 グル ココル チ コイ ドを含む化 学療法 の第 2サ イ クル において 、90分 間急速点滴静
注 に よ り投与 できる。
投 与開始速度 として 、投与量 の 20%を 初期 30分 間で点滴静 注 し、そ の後 60分 間で残 りの薬剤 (投与量 の 80%
に相 当)を 点滴静注す る。第 2サ イ クルで 90分 間点滴静注 の忍容性 が確認 され た場合 には 、第 3サ イ クル 以降
の残 りの 治療サイ クル で (第 6サ イ クル又は第 8サ イ クル まで)、90分 間点滴静 注 を用 い る こ とがで きる。
治療 にあた り注意 が必 要 な循 環器 系 の疾病 を有す る患者 、又 は第 2サ イ クル 開夕
台前 の末梢 血 リンパ 球数 が
5,000/m m3以
上 の 患者 につい ては、90分 間点滴静注 を用 い るべ きではな い。
「
医療 上 の 必要性 に
係 る基 準」 へ の該 当
性 に関す る WGの
評
(1)適 応疾病 の重篤性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
CD20陽 性 の B細 胞性非 ホジキン リンパ腫は致死的な疾患であ り、適応疾病の重篤性は 「
ア」に該 当す ると判断 した。
価
(2)医 療上の有用性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
欧米等 の承認内容 、欧米等 の診療ガイ ドライ ン及 び教科書 の記載内容、並びに海外臨床試験成績等か ら、CD20陽 性 の B細 胞性
非ホ ジキン リンパ腫 に対す る リツキシマ ブ (遺伝子組換え)の 90分 間投与 の用法 ・用量は欧米等 において標 準的療法に位置 づ け
6
られ てお り、国 内外 の 医療 環境 の違 い 等 を踏 まえて も国内 にお ける有用性 が期待 で きる と考 え られ る。 したが つ て 、 「ウ」 に該 当
す る と判 断 した。
備
考
要望 内容 は、iリツキシマ ブ (遺伝子組 換 え)の 90分 間投与 が可能 とな る よ う、希釈 濃度 に係 る用法 ・用 量 を変 更す る もので ある。
762
要望番号 IⅢ¨
①‐
要望 され た医薬 品
要 望 者 名
一般社
一
団法人 日本 血 液学会
般
名
リツキ シマ ブ (遺伝子組換 え)
会 社
名
全 薬 工 業株 式 会社
効 能 ・効 果
CD20陽 性 の B細 胞性 非ホ ジキン リンパ腫
用 法 ・用 量
2 . 本 斉1 は用 時生理食塩液又 は 5 % ブ ドウ糖 注射液 にて 1 ∼4 m g / m L に 希釈 調製 し使 用す る。
< 用 法 ・用量 に 関連す る使用上 の 注意 >
未 治療 の濾胞性 、C D 2 0 陽 性 、 B 細 胞性 非 ホジキン リンパ腫及 びび まん性 大細胞型 B 細 胞性 、C D 2 0 陽 性非 ホジ
キ ン リンパ腫 ( びまん性大細胞型 B 細 胞 リンパ 腫 ) に 対す る投与
リツキ シマ ブ ( 遺伝 子組換 え) 併 用化 学療法 の第 1 サ イ クル 時で グ レー ド3 又 は グ レー ド4 の h f u s i o n r e a c d o n
要 望 内 容
の発 現 を認 めない 場合 には 、グル ココル チ コイ ドを含 む化学療法 の第 2 サ イ クル において 、9 0 分 間急 速 点滴静
注 に よ り投与で きる。
投 与開始速度 として 、投与量 の 2 0 % を 初期 3 0 分 間 で 点滴静注 し、そ の後 6 0 分 間 で残 りの薬斉J ( 投 与 量 の 8 0 %
に相 当) を 点滴静 注す る。第 2 サ イ クルで 9 0 分 間点滴静注 の忍容性 が確認 され た場合 には 、第 3 サ イ クル 以降
の残 りの治療 サイ クル で ( 第 6 サ イ クル又は第 8 サ イ クル まで) 、9 0 分 間点滴静 注 を用 い るこ とがで きる。
治療 にあた り注意 が必 要 な循環器 系 の 疾病 を有す る患者 、又 は第 2 サ イ クル 開夕
台前 の末梢血 リンパ 球数 が
5,000/m m3以
上 の 患者 につい ては 、9 0 分 間点滴静注 を用 い るべ きで は な い。
「
医療 上 の 必 要 性 に
係 る基 準 」 へ の 該 当
性 に 関す る W G の
評
(1)適応疾病 の重篤性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
CD20陽 性 の B細 胞性非ホ ジキン リンパ腫は致死的な疾患であ り、適応疾病の重篤性 は 「
ア」に該 当す ると判断 した。
価
(2)医療上 の有用性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
.
欧米等 6カ 国にお い て承認 されてい ること、欧米等 の診療ガイ ドライ ン及び教科書の記 載 内容、並びに海外臨床試験成 績等 か ら、
CD20陽 性 の B細 胞性非 ホジキン リンパ腫 に対す る リツキシマ ブ (遺伝子組換 え)の 90分 間投与 の用法 。用量は欧米等 において
8
標準的療法 に位置づ けられてお り、国内外 の医療環境 の違 い 等を踏まえても国内における有用性 が期待 できると考 え られ る。 した
がって 、 「ゥ」に該 当す ると判断 した。
備
考
要望 内容 は、 リツキシマ ブ (遺伝子組換 え)の 90分 間投 与 が 可能 とな るよ う、希釈 濃度 に係 る用法 ・用量 を変更す るもので あ る。
資料 3-3
「
医療 上 の必要性 に係 る基準」 へ の該 当性 に関す る
専 門作 業 班 (WG)の
<小 児 WG>
目 次
<循 環器官用薬分野>
【
医療上の必要性の基準 に該当すると考 えられた品 目】
本邦における適応外薬
… …… …… … 1
ニ ト回プル シ ド(要望番号 ;III―
①-42)…
4 3 ) … …………… 2
ニ ト回プルシド( 要望番号i I①
I I-―
評価
要望番 号
Ⅲ―
42
①‐
要望 された医薬品
要 望 者 名
日本小児循環器 学会 ・日本小児麻酔 学会
一
般
名
ニ トロプル シ ドナ トリウム
会 社
名
丸石製薬株式会社
効 能 ・効 果
要 望 内 容
用 法 ・用 量
うっ血性 心 不全 の 治療
0.5 g/kg/分
μ
の投与速度で投与 を開始 し、過度 の血圧低 下に注意 しなが ら徐 々 に増量 して 目的 とす る血行動態 を
得 るまで循環動態 をモ ニター しなが ら投与速度 を調節す る。通常、3.O g/kg/分
μ
以下 の投与速度 で 目的 とす る血
行動態が得 られ、それ を維持す ることができる。
「
医療上 の必要性 に
係 る基準」へ の該 当
(1)適 応疾病 の重篤性につい ての該 当性 □
特記事項〕
〔
性 に関す る WGの 評
新生児、小児 にお ける うつ血性心不全 の原因は主 として先天性疾患 に基 づ く血行動態異常であ り、重症例では急激な血圧上昇や
価
血行動態異常 を呈 し、生命 に重大な影響 を及ぼす ことか ら、アに該 当す ると判断 した。
(2)医 療 上の有用性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
本薬 は米 国、豪州 において小児 の適応 を有 してお り、また国内外 の代表的な教科書及び ガイ ドライ ンにお いて、小児心不全 に使
用す る薬斉Jとして記載 されてい る ことか ら、 ウに該 当す ると判断 した。
備
考
要望番号 IⅢ ―
①-43
要望 され た医薬 品
要 望 者 名
日本小児循 環器 学会 。日本小児麻酔学 会
一 般
名
ニ トロプル シ ドナ トリウム
会 社
名
丸石製薬株式会社
効 能 ・効 果
用 法 。用 量
要 望 内 容
高血圧性緊急症 の治療
の投与速度で投与を開始 し、過度 の血圧低下に注意 しなが ら徐 々 に増量 して 目的 とす る血行 動態 を
0.5 g/kg/分
μ
得 るまで循環動態 をモ ニ ター しなが ら投与速 度 を調節す る。通常 、3 0 g/kg/分
μ
以下の投与速度 で 目的 とす る血
行動態が得 られ 、それ を維持す ることができる。
「
医療 上 の 必要性 に
係 る基 準 」 へ の 該 当
性 に 関す る WGの
価
評
(1)適 応疾病 の重篤性についての該 当性 □
特記事項〕
〔
高 血圧性緊急症は、標的器官 (主に脳 、心血管系、お よび 腎臓)へ の障害 の徴候 を示す重症高血圧であ り、標的器官障害 には、
高 血圧性脳 症、肺水腫 を伴 う急 ′
性左室不全、心筋虚血、急性大動脈解離、腎不全がある。 これ らの障害は急速 に進行 し、重症例
では急 激な血圧上昇や血行動態異常を呈す る致死的な疾患であることか ら、アに該 当す る と判断 した。
(2)医 療上の有用性 についての該 当性 □
〔
特記事項〕
本薬 は米国、豪州において小児 の適応 を有 してお り、また国内外 の代表的な教科書及びガイ ドラインにおいて 、小児高血圧性緊
急症 の特に重症 の際 の標準的療法 に使用す べ き薬斉Jと位置付 け られてい ることか ら、 ウに該 当す ると判断 した。
備
考
資 料 4… 1
医療 上の 必要性 の 高 い未承認薬 ・
適応外薬検 討会議
公知 申請 へ の 該 当性 に係 る報告書 (案)
ミコフ ェノー ル 酸 モ フ ェチル
ル ー プス 腎炎
1.要 望内容の概略について
要 望 さ れ 一 般 名 :ミ コ フェ ノー ル 酸 モ フェ チ ル
た 医薬 品
販 売 名 : セ ル セ プ トカ プセ ル 2 5 0
要 望者 名
会社名 :中 外製薬株 式会社
一
般 社 団法人 日本 リウマ チ学会
ループス腎炎
効能 ・効果
要 望 内容
用 法 ・用 量
効能 ・効果及 び
用法 ・用量 以外
l 日 3 , 0 0 0 m g まで 、 1 日 2 回 1 2 時 間 毎
な し
の 要 望 内容 (剤
形追加 等)
備考
2.要 望 内容 にお け る医療 上 の 必要性 につ いて
( 1 ) 適 応 疾病 の 重 篤性 に つ い て の 該 当性
ル ー プ ス 腎炎 は 、全身性 エ リテ マ トー デ ス
S L E 」) の 主 要 な臓 器 病 変 の 中 で も高
( 以下 、 「
ア : 生命 に重 大 な影 響 が あ る疾患 ( 致死 的
頻度 かつ 重 篤 な もの の ひ とつ で あ る こ と等 か ら、 「
な疾 患 ) 」 に該 当す る と判 断 した。
( 2 ) 医 療 上 の 有用性 に つ い て の該 当性
要 望 され た 適 応 に つ い て 、 ミコ フェ ノー ル 酸 モ フェチル ( 以下 、本剤 ) の 欧米 等 6 カ 国
にお け る承認 は な いが 、1 2 歳 以上 のル ー プ ス 腎炎 患者 を対象 と して 本剤 の 有 用性 が 検討 され
1)υ
た 海 外 臨床 試 験 ( A s p r e v a L u p u s M a n a g e m e n t S t u d y ( A L M S 験
) 試の 成績
等 を踏 ま え 、
3
)
及
A m e バc a n C o l l e g e o f R h c u m ayt(0A1C0R.)・
び Kidney Discasc:Improving
の ガイ ドライ ン
Globa1 0utcomes(KDIGO)の
ガ イ ドライ ン 4 ) に
お いて 本剤 の 投 与 が 推 奨 され て い る こ とか ら、
「ウ : 欧 米 等 にお い て 標 準 的療 法 に位 置 づ け られ てお り、国 内外 の 医療 環 境 の 違 い 等 を踏 ま
えて も国 内 にお け る有用性 が 期待 で き る と考 え られ る」 に該 当す る と判 断 した 。
要 望番 号 : Ⅱ - 2 3 1
3 . 欧 米等 6 カ 国 の 承 認状況等 に つ いて
( 1 ) 欧 米等 6 カ 国 の 承認状 況及 び開発状 況 の 有無 につ いて
1)米 国
5)
効能 。効 果
腎、心又は肝 移植 患者 にお ける移植片拒絶反応 の抑制
用 法 ・用 量
<腎 移植 >
成人 :
1回 lgを 1日 2回 (2g/日)、経 口又は 2時 間以上 をかけて静 脈 内投
与す る。
小児 (3カ 月 ∼ 18歳 ):
経 口懸 濁剤 を 1回 600mノ m2を 1日 2回 投 与 (最大 2g/10 mL/日 )す
る。なお 、体表 面積 が 1.25∼1.5m2の 患者 は 、カプセル 剤 で 1回 750 mg
を 1日 2回 (1.5ノ日)投 与 して もよ い。 また 、体表 面積 が 1.5m2ょ り
で l回 lgを 1日 2回 (2ノ
も大 き い 患者 は 、カプセル 斉」あ るい は錠 斉」
日)投 与 して もよ い。
<心 移植 >
成人 :
1回 1.5gを 1日 2回 、 2時 間以 上 を か けて静脈 内投 与 又 は 1回 1.5g
を 1日 2回 経 口投 与 (3g/日)す る。
<肝 移植 >
成人 :
1回 lgを 1日 2回 、 2時 間以 上 をか けて静脈 内投 与 又 は 1回 1.5gを
1日 2回 経 口投 与 (3g/日)す る。
いずれ の 効能 。効果 にお い て も シ ク ロス ポ リン及 び 副 腎皮 質 ス テ ロイ
承認 年 月 (また は 米
国 にお け る開発 の 有
無)
ドを併 用す る こ と。
ル ー プ ス 腎炎 の 効 能 。効果 に つ い ては承認 され て い な い ( 2 0 1 5 年3 月 1
日現在 ) 。 本斉1 の海 外 にお け る開発権 を有 す るR o c h e 社は 、2 0 1 0 年3 月
に本 剤 のル ー プ ス 腎炎 に対す る海 外 臨床試 験 を終 了 したが承 認 申請
は行 つてい な い 。 中外 製薬 は( R o c h e 社 が ビジネ ス 上 の 理 由か ら承認
申請 を行 わ なか っ た と推 察 して い る。
備考
2)英
国
の
効能 ・効 果
同種 腎 、 心 又 は肝 移植 を受 けた患者 の 急性 拒 絶反応 の 抑制
用 法 ・用 量
< 腎 移植 >
成 人 : 1 回 l g を 1 日 2 回 ( 2 g / 日) 経 口投 与す る。 なお 、本斉J の経 口
投 与 は、移植 後 7 2 時 間以 内 に開始す る こ と。
小 児及 び若年者 ( 2 ∼1 8 歳 ) : 1 回 6 0 0 m g / m 2 を1 日 2 回 経 口投 与 ( 上
要望番号 ;Ⅱ -231
限 2g/日す る。カ プセル 剤 は体 表 面積 が 1.25m2以上 の 患者 に 対 して の
み処 方す るこ と。体表 面積 が 1.25∼ 1.5m2の 患者 に は カプ セ ル 剤 で 1
回 750 mgを 1日 2回
)投 与 して もよい。 体表 面積 が 1.5m2
(1.5g/日
を超 える患者 にはカプセル剤 で 1回 lgを 1日 2回 (2ノ日)投 与 して
もよい。
小児 (2歳未満):2歳 未満 の小児に関す る安全性、有効性デ ー タは限
られて い る。推奨用量 を提示す る ことはで きないので 、 この年齢層 ヘ
の投与は推奨 されない。
<心 移植 >
成 人 :l回 1.5gを 1日 2回
(3g/日 )経 口投 与 す る。 なお 、 本 剤 の 経
口投 与 は 、移植 後 5日 以 内 に 開始 す る こ と。
小 児 :小 児 心 移 植 患 者 の デ ー タ は な い 。
<肝 移 植 >
成人 : 1 回 1 . 5 g を 1 日 2 回 ( 3 ノ日) 経 口投与す る。 なお、肝移植 後
の初期 4 日 間 につい ては静脈 内投与製剤用 い て 2 時 間以上 をかけて投
与 を行 い、忍容性 が認 め られれ ば速やかに経 口投与 を開始す る。
小児 : 小 児肝移植患者 のデ ー タはない。
い ず れ の 効能 。効果 にお い て も シ ク ロス ポ リン及 び 副 腎皮 質 ス テ ロイ
ドを併 用す る こ と。
承 認 年 月 ( また は 英
要望 内容 の 効能 。効果 に つ いて は承認 され て い な い 。 ( 2 0 1 5 年3 月 1 日
国 にお け る開発 の 有
現在 )
無)
備考
3)独 国
効能 。効果
英 国 と同 じ
用 法 。用 量
英 国 と同 じ
承 認 年 月 ( また は独
要望内容 の効能 ・効果 につい ては承認 されて い ない。 (2015年3月 1日
国 にお け る開発 の 有
現在)
無)
備考
4)仏
国
効能 ・効果
用 法 ・用量
英 国 と同 じ
承 認 年 月 (また は 仏
要 望 内容 の 効能 。効果 に つ い て は承認 され て い な い 。 ( 2 0 1 5 年3 月 1 日
国 にお け る開発 の有
現在 )
無)
英 国 と同 じ
要 望 番号 ; Ⅱ - 2 3 1
備考
5)力 日国
7)
効 能 ・効果
成人
同種腎、心又は肝移植 患者 における移植片拒絶反応 の抑制
/ 1児
ヽ ( 2 ∼1 8 歳)
小児患者 ( 2 ∼1 8 歳) の 同種 腎移植 にお ける移植片拒絶反応 の抑制
用 法 ・用 量
成人 :
<腎 移植 >
1回 lgを
1日 2回
(2g/日)、経 口投与 又 は 2時 間以上 をか け て 静 脈
内投 与す る。
<心 移植 >
1回 1.5gを 1日 2回 (3ノ 日)、経 口投与 又 は 2時 間以上 をか けて 静 脈
内投 与す る。
<月干移植 >
1 回 l g を 1 日 2 回 2 時 間以 上 か けて静脈 内投 与又 は 1 回 1 . 5 g を 1 日
2 回 経 口投 与 ( 3 g / 日) す る。
小 児 ( 2 ∼1 8 歳 ) :
セル セ プ ト懸濁剤 1 回 6 0 0 m g / m 2 を1 日 2 回 経 口投与 ( 上限 2 g / 日 )
す る。なお 、体表 面積 が 1 . 2 5 ∼1 . 5 m 2 の患者 は 、カプセル 剤 で 1 回 7 5 0
m g を 1 日 2 回 ( 1 . 5 ノ日) 投 与 して もよい 。 また、 体表 面積 が 1 . 5 m 2
よ りも大 き い 患者 は , カ プセル 斉」あ る い は錠 剤 で 1 回 l g を 1 日 2 回
( 2 g / 日) 投 与 して もよい。
い ず れ の 効能 。効果 にお い て も シ ク ロス ポ リン及 び 副 腎皮 質 ス テ ロイ
承 認 年 月 (また は加
ドを併 用す る こ とが望 ま しい 。
要望 内容 の 効能 。効果 に つ い て は承認 され てい な い。 (2015年3月 1日
国 にお け る開発 の 有
現在 )
無)
備考
6)豪 州 め
効能 。効果
同種臓器移植 の成人患者にお ける移植片拒絶反応 の抑制
同種腎移植 の小児患者 (2∼18歳 )に おける移植 片拒絶反応 の抑制
用 法 ・用量
成人 :
< 腎 移植 >
1 日 2 回 、 l g を 経 口又 は 2 時 間以 上 か けて 静脈 内投与す る ( 2 g / 日) 。
<心 移 植 >
1 回 1 . 5 g を 1 日 2 回 、経 口又は 2 時 間以上 をかけて静脈内投 与す る ( 3
要 望番号 :Ⅱ -231
g / 日) 。
<肝 移植 >
1回 lgを 1日 2回 2時 間以上かけて静脈 内投与 し (2ノ日)、そ の後、
1回 1.5gを 1日 2回 経 口投与す る (3g/日)。
<他 の臓器移植 >
必要な免 疫抑制 レベル に応 じて 、 1日 2∼3g投 与す る。
小児 (2∼18歳 )(腎 移植):
600 mg/m2を 1日 2回 経 口投 与す る (最大 2g/日)。
承 認 年 月 ( また は豪
要 望 内容 の 効 能 ・効果 に つ い て は承認 され て い な い 。 ( 2 0 1 5 年 3 月 1
州 にお け る開発 の 有
日現 在 )
無)
備考
(2)欧 米等 6カ 国 での 標 準 的使 用状 況 につ いて
1)米 国
ガ イ ドライ ン名
American College of RheumatologyGuidelinesfor Screening,Treatment,and
Managementof LupusNephritis') (tJT.
効能 ・効果
(また は 効 能 ・
IACR )J'4 F 7 4 > I )
。C l a s s H 1 / 1 Vー
ルプ ス 腎炎
ー プ ス 腎炎 ( 尿タ ンパ ク ( 2 4 時間蓄 尿 〉 3 g 超 の場合 )
・C l a s s V ル
効果 に 関 連 の あ
る記 載 箇所 )
注)International Society ofNephrology/Renal Pathology Society(ISR/PRS)に
WHOの
よ る Class分類 (本報 告書 にお け る以 降 の 病 型 の記 載 は、「
重症
度 分類 」 と記載 が な い場合 、 当該分類 に よ る)
用 法 ・用 量
ー プス腎炎及び Class Vルー プ ス 腎炎 (尿タンパ ク (24時
。Class H1/1Vル
( また は 用 法 。 間蓄尿〉3g超 の場合)
用 量 に関連 の あ
る記 載 箇所 )
導入療法 :本 剤 (2∼3ノ 日)又 は シク ロホス フ ァ ミ ドを副腎皮質 ステ ロイ
ドに併用す る。
(本剤 の治療反応性 に大 きな民族差はない と考 え られ るが、アジア人につ
いて は よ り低用量 で有効 であるとの報告 があることか ら、本剤 の用量は 2
y日 と して もよい。)
維持療法 :本 剤 (1∼2g/日)又 はアザチオプ リンを投与す る。必要に応 じ
副腎皮質 ステ ロイ ドを併用す る。
。シク ロホスフ ァミ ドには不可逆的な性腺障害 の リス クがあるため、妊η
性温存 を希望す る患者 にはシク ロホ スフ ァ ミ ドよ りも本剤が推奨 され る。
ただ し、本剤 には催奇形性 があるので、妊娠 を希望 して い る患者 へ の投与
は しない こと。
ガイ ドライ ンの
l) Appel GB, et al. Mycophenolatemofetil versus cyclophosphamide
for
要望 番号 ;Ⅱ -231
根 拠論 文
induc●on treatment of lupus neph五 」s.J Am Soc Ncphrol.2009 May;20(5):
1103-12.1)
.
2)Chan TM,Ct al,Long―
tellll study of mycophenolate mofetil as continuous
induction and maintenance treatrnent for diffuse proliferative lupus nephritis. J
Am Soc Nephrol.2005 Apr;16(4):1076-84.9)
3)Ginzler EM,ct al.Mycophenolate mofedl or intravenous cyclophosphamide
for lupus nephrttis.N EngIJ Med.2005 Nov 24;353(21):2219-28.10)
4)Ong LM, et al.Randomized controlled trial of pulse intravenous
cyclophosphanlide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of
proliferat市e lupus nephritis.Nephrology(Cariton).2005 0ct;10(5):504-10.11)
5)Touma Z,Ct al,Mycophenolate mofedi for induction treatment of lupus
nephritis:a systematic revicw and metaanalysis.」
Rheumatol.20H Jan;38(1):
69-78.12)
6)Dooley MA,ct al.Mycophcnolate versus azathioprine as maintenance therapy
for lupus nephrkis.N EnglJ Med.201l Nov 17;365(20):1886-95.2)
7)Weng MY,Weng CT,Liu MF.The cfflcacy of low―
d o s e m シc O p h e n o l a t e
mofet‖ for treatment of lupus nephritis in Taiwanese patients with systemic lupus
cヮthematosus.Cli■
Rheumatol.2010 Jul;29(7):771-5.13)
8)HousSiau FA,ct al.Azathiop面
ne versus mycophenolate mofetil for long―
term
immunosuppression in lupus nephrlisi rcsuits from thc MAINTAIN Nephrhis
Trial Ann Rheum Dis.2010 Dec;69(12):2083-9.14)
9)Tang Z,ct al.Effects of mycophenolate mofetil for patients with crescendc
lupus ncphritis.Nephrology(Carlton).2008 Dec;13(8):702-7.15)
備考
ガ イ ドライ ン名
KDIGO Clinical Practicc Guideline for Glomerulonephritis
C h a p t e r 1 2 : L u p u s n e psh4H)」( 以 下 、 「
KDIGOガ
効 能 。効 果
( また は 効 能 。
イ ドラ イ ン 」)
。C l a s s H 1 / 1 Vールプ ス 腎炎
ー プ ス 腎炎 ( ネフ ロー ゼ レベ ル の 尿 タ ンパ クが持
。C l a s s V ル
続す る場合)
効果 に関連 の あ
る記 載 箇所 )
用 法 ・用 量
・C l a s s H 1 / 1 Vー
ルプ ス腎炎
( また は 用 法 ・ 導入療法 : 本 剤 ( 最大用量 3 g / 日) 又 は シク ロホスフ ァ ミ ドを副腎皮質 ス
用 量 に 関連 の あ
テ ロイ ドに併用す る。
る記 載 箇所 )
維持療法 : 本 剤 ( 1 ∼2 ノ 日) 又 はアザチオプ リンを副腎皮質 ステ ロイ ドに
併用す る。
ー プ ス腎炎 ( ネフローゼ レベ ルの尿 タ ンパ クが持
。C l a s s V ル
続す る場合)
本剤 、 シク ロホ スフ ァ ミ ド、アザチオプ リン等 を副腎皮 質 ステ ロイ ドと併
231
要 望 番号 ; Ⅱ …
用す る。
・小児につい ては、成人 と同様 の病理的、臨床 的特徴 を示すため、成人 と
同様 の治療法 を適用す る ことを推奨す る。投 与量は体格等 に応 じて調整す
る。 なお、小児におけるランダ ム化比較試験 は行 われて い ない。
・催奇形性 があるため、妊娠 中は本剤 を投与 しない こと。
ガ イ ドライ ン の
1)Chan TM,ct al.Long―
根拠論文
induction and maintenance treatlnent for diffllse proliferative lupus nephritis. J
term study of mycophenolate mofe■
l as condnuous
Am Soc Nephrol.2005 Apr;16(4):1076-84.9)
2)Appel GB, et al.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide fOr
inductbn treatment of lupus ncphritis.J Am Soc Nephrol.2009 May;20(5):
l103-12.1)
3)Dooley MA,ct al.Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy
for lupus nephrttis.N EnglJ Med.201l Nov 17;365(20):1886-95.υ
4)Contreras G,et al.Sequential therapies for proliferative lupus nephritis.N Eng
J Med.2004 Mar4;350(10):971-80.16)
5)HousSiau FA,ct al.Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long―
tel:H
immunosuppression in lupus nephritis:results from the MAINTAIN Nephritis
Trial Ann Rheum Dis.2010 Deci 69(12):2083-9.14)
備考
K D I G O は 、欧州、米国及び豪州 が参加す る国際的な腎臓病 に関す るガイ ド
ライ ン作成機 関であるが、代表 として米国欄 に記載 した。
2)英 国
ガイ ドライ ン 名
Joint
European
Lcague
Against
Rheumatis■
l
and
European
Associadon― European Dialysis and Transplant Association(EULAR/ERA―
Renal
EDTA)
recol■
lllendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis.17)
EULAR/ERA― EDTAガ
(以下 、 「
効能 ・効果
イ ドラ イ ン 」 )
ル ー プ ス 腎炎
( または効能 。
効果 に関連 の あ
る記 載箇所)
用 法 ・用 量
( また は用 法 ・
用 量 に 関連 の あ
る記載 箇所 )
。導入療法
Class IH V)又
l■ は Class IV V)ル
l■ ー プス腎炎 :本剤 (目標用量 3g/日 (最
大))又 は シ ク ロホ スフ ァ ミ ドを副腎皮質 ステ ロイ ドに併用す る。
ー プス腎炎 (ネフ ローゼ レベ ルの タンパ ク尿 を伴 う場合):本
Class Vル
剤
(目標用量3ノ 日 (最大))を 副腎皮質 ステ ロイ ドと併用す る。
・維持療法 :本 剤 (目標用量 1∼2g/日)又 はアザチオプ リンを副 腎皮質 ス
テ ロイ ドに併用す る。Chss Vル ー プス腎炎ではカル シニ ュー リン阻害薬 の
併用 も考慮す る。
要 望番号 ; Ⅱ - 2 3 1
。小児 につ い て は 、成 人 に比 べ 重症 の場合 が 多 い が 、診 断や 治療 法 等 は成
人 と同様 で あ る。 なお 、小 児 にお け るラ ン ダ ム化 比 較 試 験 は行 われ て い な
い。
・催奇形性 があるため、妊娠 を希望 してい る患者 には本 剤 は投与 しない こ
と。
ガイ ドライ ンの
1)Appel GB, ct al.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for
根拠論文
i n d u c t i o n t r e a t m e n t o f l u p u s n e p」
h面
s.J Am Soc Nephrol。
2009 May;20(5):
1103-12.l)
2)Chan TM,Ct al.E価
cacy of mycophenolate mofetil in patients w■
h diffuse
Guangzhou Nephrology Study Group.N
proliferative lupus nephritis.Hong Kong―
EngIJ Med.2000 0ct 19;343(16):1156-62.lめ
3)Chan TM,Ct al.Long―
t c l l l l S t u d y o f m y c o p h e n o l a t e m o f e at s‖ c o n t i n u o u s
induction and maintenance treatrnent for difnuse proliferative lupus nephritis. J
Am Soc Nephrol.2005 Apr;16(4):1076-849)
4)Ginzler Ev,ct al・
MyCophenolate mofedl or intravenous cyclophosphamidc
for lupus nephritis.N EnglJ Mcd.2005 Nov 24;353(21):2219-28.10)
5)Radhak面
shnan J, et al.Ⅳ
lycophenolate mofetil and intravenous cyclo
―
phospharnidc are sirnilar as induction therapy for Class lV lupus nephritis.Kidney
lnt.2010 Jan;77(2):152-60.19)
6)Isenberg D,ct al.Influence of racc/cthnicity on responsc to lupus nephrlis
treatmcntithe ALMS study.Rheumatology(OxfOrd).2010」
an;49(1):128-40.2の
7)HousSiau FA,ct al.Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long―
term
immunosupprcssion in lupus nephritisi rcsuLs from thc MAINTAIN NephrLis
Trial Ann Rhcum Dis.2010 Dec;69(12):2083-9.14)
8)Dooley MA,ct al.Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy
for lupus nephritis.N EngIJ Med.201l Nov 17;365(20):1886-952)
9)Karim MM et al.Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematOsus
refractory to other immunosuppressive agents.Rheumatology(OxfOrd).2002
Aug;41(8):876-82.21)
備考
E D T A ( 欧 州 リウマ チ学会/ 欧州腎臓 ―透析移植 学会) の ガイ
EULAR/ERA―
ドライ ンであるが 、代表 して英国の欄 に記載 した。
3)独 国
ガイ ドライ ン名
英 国 と同 じ
効能 ・効果
英 国 と同 じ
( また は 効 能 ・
効 果 に 関連 の あ
る記載 箇所 )
要 望番号 : Ⅱ - 2 3 1
用 法 。用量
英 国 と同 じ
( また は用 法 。
用 量 に 関連 の あ
る記 載 箇所 )
ガイ ドライ ンの
英国 と同 じ
根拠論文
備考
4)仏 国
ガ イ ドライ ン名
英 国 と同 じ
効能 ・効果
英 国 と同 じ
(また は 効 能 ・
効 果 に 関連 の あ
る記 載 箇所 )
用 法 ・用 量
英 国 と同 じ
(また は用 法 ・
用 量 に 関連 の あ
る記 載 箇所 )
ガイ ドライ ンの
英 国 と同 じ
根拠論文
備考
5)力 日国
ガ イ ドライ ン 名
該 当な し
効能 ・効果
(ま た は効 能 。
効 果 に 関連 の あ
る記 載 箇所 )
用法 。用量
( または用 法 ・
用量 に関連 の あ
る記載箇所)
ガイ ドライ ンの
根拠 論 文
備考
6)豪 州
ガイ ドライ ン名
米 国 ( K D I G O ガ イ ドライ ン) と 同 じ
効 能 ・効 果
米 国 (KDIGOガ
イ ドライ ン )と 同 じ
要望番号 ;I-231
(ま た は効 能 ・
効 果 に関連 の あ
る記 載 箇所 )
用 法 ・用量
米 国 ( K D I G O ガ イ ドライ ン) と 同 じ
( また は用 法 。
用 量 に 関連 の あ
る記 載 箇所 )
ガ イ ドライ ンの
米国
(KDIGOガ
イ ドラ イ ン ) と 同 じ
根拠論文
備考
4.要 望 内容 に つ いて 企業 側 で実施 した海 外臨 床試験 成績 に つ いて
要 望 内容 に つ い て 、 中外製 薬株 式会 社 に よ り実施 され た 海 外 臨床 試 験 はな い。
本 斉J の導入 元で あ る ス イ ス の R o c h e 社 に よ り、 ル ー プ ス 腎炎 に対 す る臨床試 験 が 行 われ た 。
ent oflupus
nephritis l)
1.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphanlide for induction
treatl■
ALMS試 験 (導入 療 法)」
下、「
)
(Aspreva Lupus Management Study)(以
ー
V の 外 国人 ル プ ス 腎炎 患者 (370例 :各 群 185例 )を 対象 と した 導
12∼75歳 の Class IH∼
入 療 法 に 関す る無 作 為 化 非 盲検試 験 が 実施 され た。本剤 群 の 用 法 。用量 は 、 l回 0.5gを 1日
2回 か ら開始 し、2週 目に 1回 1.Ogを 1日 2回 、3週 日以 降 は 1回 1.5gを 1日 2回 経 口投 与
す る こ ととされ 、投 与期 間 は 24週 間 とされ た 。有 害事 象等 が 認 め られ た 場 合 は 2ノ 日に減 量
可能 とされ た。対 照薬 で あ る シ ク ロホス フ ァ ミ ド群 は 05∼ 1.Og/m2/月を投与す る こ と とされ
た 。 両群 ともプ レ ドニ ゾンが 併 用 され 、投 与量 は最 大 開始用 量 60 mg/日か ら漸減 す る こ と と
107歳 (平均 値 土標 準偏 差)、病型 ※lは Chss
され た。組 み入れ 患者 背景 に つ いて 、年齢 は 31.9±
C l a s s V 1 6 . 2 %人
、種 は 白人 3 9 . 7 % 、 ア ジア 人 3 3 . 2 % 、 そ の
HI+V15.7%、 Class IV+V68.1%、
他 2 7 0 % で あ つた 。
尿 タ ンパ ク/ クレア チ ェ ン
有効 性 に つ い て 、主要評 価 項 目で あ る 2 4 週 時 点 の 治療 反応 例 ( 「
3)の
※2 及 び 「
血 清 ク レアチ エ ンの 安 定化/ 改善」 ※
比 の 減少」
割 合 は本剤群 5 6 . 2 % ( 1 0 4 / 1 8 5
例) 、 シ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 5 3 . 0 % ( 9 8 / 1 8 5 例) で あ った。
安 全 性 に つ い て 、 有 害 事 象 の 発 現 割 合 は本 剤 群 及 び シ ク ロ ホ ス フ ァ ミ ド群 で そ れ ぞ れ
9 6 . 2 % ( 1 7 7 / 1 8 4 例) 及 び 9 5 . 0 % ( 1 7 1 / 1 8 0 例) 、重篤 な有 害事 象 の 発 現率 は 2 7 . 7 % ( 5 1 / 1 8 4
例 ) 及 び 2 2 8 % ( 4 1 / 1 8 0 例 ) で あ つ た。 主 な有害事 象 と して 、感 染症 ( 本剤 群 : 6 8 . 5 % , シ
ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 : 6 1 . 7 % ) 及 び 消化 器 障害 ( 本斉」
群 : 6 1 . 4 % , シ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 :
6 6 . 7 % ) が 認 め られ た 。 死 亡例 は本斉1 群 9 例 及 び シ ク ロホス フ ァ ミ ド群 5 例 ( その うち感 染
症 に よる死 亡はそれ ぞれ 7 例 及 び 2 例 ) で あ った。 なお 、本斉J 群の 死 亡例 の ほ とん どア ジア
地域 ( 主に 中国) の 症 例 で あ り、試 験組 み入れ 前 か ら高用 量 の 副 腎皮質 ステ ロイ ドを投 与 さ
10
要 望番号 ;Ⅱ -231
4が
れ て お り、過 度 の免 疫抑制 状態 にあ つた 可能性 が あ る等 、管理 上 の 問題 が あ つた 可能性 ※
あ る と考察 され て い る。
Socに
※I IntcmabnJ SOcicty ofNcphrology/Rcnd Ptthobgy
ty(ISR/PRS)に よる Chss分 類 (以降 の病型 の記 載 も当
該 分類 による)
※2べ _ス ライ ン時尿 タンパ ク/クレアチ ニ ン比
(24時間蓄尿)≧ 3の 患者 の場合 :尿 タ ンパ ク/クレア チ ニ ン比<3
の減少 、ベ ー ス ライ ン時尿 タンパ ク/クレアチ エ ン比<3の 患者 の場合 :50%以 上 の尿 タンパ ク/クレアチ ニ ン比
の減少
※3「血 ク レアチ ニ ンの
清
安定化/改善」:血 清 ク レアチ ニ ンの安定化 (ベー ス ライ ンに比 べ±25%)又 は改 善
※4中 外製薬株 式会社 は措
置報告 において 、 これ らの症 例 は感 染症発現後 も本剤 や ステ ロイ ドの投与 を継続 してい
た等 の 問題 が あ った 可能性 がある と説 明 してい る
2 . M y c o p h e n o l a t e v e r s u s a z a t h i o p H n e a s m a i n t c n a n c e t h e r a p v f o r ( l以下
u p u、
s「
AnLeMpSh r h i s ⊃
試 験 ( 維持療 法) 」
)
ALMS試
験 で治療 反応 が 得 られ た外 国人 ル ー プ ス 腎炎 患者 ( 2 2 7 例 : 本 剤 群 H 6 例 、 ア ザ
チ オ プ リン群 l H 例 ) を 対象 に本剤 の 維 持 効果 を検討 した無 作 為化 二 重 盲検 比較試験 が 実施
され た。
用 法 ・用 量 は 、本剤 群 は l g を
l 日 2 回 、対照薬 で あ るアザ チ オプ リン群 は 2 m g / k g を 1
日 1 回 3 6 ヵ 月間経 口投与す る こ と と され た。両群 ともプ レ ドニ ゾ ンが併 用 され 、投与 量 は 最
大 1 0 m g / 日とされ た 。組 み入 れ 患者 背景 に つ いて 、年齢 ( 平均値 士標 準偏 差) は本斉1 群 3 1 . 8 ±
10.6
1 0 . 8 歳で あ った。病型 は 、本剤 群 で は C h s s H I 又 は C l a s s H I + V
歳 、 ア ザ チ オ プ リン群 3 1 . 0 ±
1 4 . 7 % 、C l a s s I V 又
s s V 1 5 . 5 % 、アザ チ オ プ リン群 で は C l a s s I H 又
は C l a s s I V t t V 6 9 . 8C%h、
は C l a s s I I I + V 1 0 . 8 %C、
lass IV又
ass V 15.3%で
は C l a s s I V t t V 7 3 . 9C%l、
あ つた。 人種 は 、本
群 で は 白人 4 1 . 4 % 、 黒人 1 0 . 3 % 、ア ジア 人 3 3 . 6 % 、そ の 他 1 4 . 7 % 、アザチ オ プ リン群 で は
斉」
9 % 、 ア ジア 人 3 3 . 3 % 、 そ の他 1 0 . 8 % であ つ た。
自人 4 5 . 9 % 、 黒人 9 。
有 効性 に つ い て 、 主要評価 項 目で あ る治療 失敗 ( 死亡 、末期 腎 不全 、 血 清 ク レアチ ニ ン値
の 2 倍 以 上 の 上 昇 、再燃 又 はル ー プ ス 腎炎 の 救済治療 ) ま で の 期 間 は 、本斉J 群がアザ チ オ プ
リン群 に対 し統計 学 的 に有意 に優 れ て いた ( C o x 回帰 モ デ ル : ハ ザ ー ド比 0 . 4 4 、
95%信 頼 区
a n k 検定 : p = 0 . 0 0 3 ) 。
間 [ 0 . 2 5 , 0 . 7 7 ]l、o gr―
有害事 象 の発 現割 合 は 、本剤群 及 び アザチ オ プ リ
ン群 でそれ ぞれ 9 8 . 3 % ( H 3 / H 5 例
) 及 び 9 7 . 3 % ( 1 0 8 / H l 例 ) で あ つた。 重篤 な有害事象 の
発 現割 合 は 、本剤 群 2 3 . 5 % 、 ア ザ チ オ プ リン群 3 3 . 3 % で あ った。 主 な有 害事 象 は感染症 で あ
り、本 剤 群 で 7 9 . 1 % ( 9 1 / 1 1 5 例 ) 及 び アザ チ オプ リン群 7 8 . 4 % ( 8 7 / H l 例 ) に 認 め られ 、そ
の うち重 篤 な感 染症 は本 斉」
群 で 9 . 6 % ( H / 1 1 5 例 ) 及 び ア ザ チ オ プ リン群 H . 7 % ( 1 3 / H l 例
)
で あ つた 。 死 亡例 は アザチ オ プ リン群 で 1 例 ( 交通事故 ) に 認 め られ た。
5 要 望内容に係 る国内外の公表文 献 ・成書等に ついて
( 1 ) 無 作為化比較試験, 薬 物動態試験等 の公表論文 と しての報告状況
「4 . 要 望 内容 に つ い て企 業側 で 実施 した海 外 臨床試 験成 績 」 に示 した 以外 の 主 な公表 文 献
の 概 略 に つ い て 、以 下 に示す 。
成人
231
要 望番号 ;Ⅱ …
1)InЛ uencc ofracc/cthnicity on response to lupus nephritis treatmcnt:the ALMS study20
ALMS試
験 (導入 療 法)の 結 果 に つ い て人種 の影響 を検討 した 海 外 公 表 文献 で あ る。ALMS
試 験 (導入 療 法)の 370例 にお け る各 人種 の割合 は 、 ア ジア 人 33.2%(123例 )、白人 39.7%
(147例)、黒 人 12.40/0(46例)、 そ の他 14.6%(54例 )で あ つ た 。
治 療反 応 率 (本剤 群 vsシ ク ロ ホ ス フ ァ ミ ド群)は 、 ア ジア 人 が 53.2%vs 63.9%、 自人 が
56.0%vs 54.2%、 黒人 が 53.9%vs 40%、 ヒスパ ニ ッ クが 60.9%vs 38.8%)で あ つた 。
有 害事 象 の 発 現 割合 (本剤 群 vsシ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 )は ア ジア 人 が 95.2%vs 90.0%、 白
人 が 97.3%vs 97 2%で あ り、黒人 や そ の 他 人種 の発現割合 も本 剤 群 とシク ロ ホ ス フ ァ ミ ド群
で 同程度 で あ つた 。重篤 な有 害 事象 の 発 現割 合 (本剤 群 vsシ ク ロ ホ ス フ ァ ミ ド群)は ア ジア
人 が 33.9%vs 28.3%、 白人 が 24.3%vs 22.5%、黒 人 が 26.9%vs 16.7%で あ つた。
2)The cmcacy of low―
dose mycophenolate mofetil for treatment of lupus neph」
us in Taiwanese
patients whh systemic lupus eヮ thematosus13)
∼ V の 台湾 人 ル ー プ ス 腎炎 患者 ( 3 6 例) に お け る本 剤 の 有 効性 及 び 安全性 が 検討 さ
Class Ⅲ
れ た 。 腎 生 検 が 行 われ た 1 6 例 の 病型 に つ い て 、 W H O の
重症 度 分類 に よる C l a s s I H が1 8 . 8 %
( 3 / 1 6 例) 、C l a s s I V が5 6 . 3 % ( 9 / 1 6 例 ) 、C i a s s V が2 5 . 0 % ( 4 / 1 6 例 ) で あ つた。本剤 はプ レ
ドニ ゾ ロン併 用 下 で 0 . 5 g / 日か ら開始 し、1 ノ 日まで増 量 され た 。尿 タ ンパ ク量 ( 平均値 士標 準
4 . 2 8 g / 日か ら最 終観 察 日 2 . 6 9 2±. 3 6 y 日 まで減少 した。完全 寛解 ( 尿
偏 差 ) は ベ ー ス ライ ン 6 . 1 5 ±
タ ンパ ク 0 . 5 ノ日未満かつ 血 清 ク レアチ エ ン値 の 2 倍 化な し) は 1 4 . 3 % ( 5 / 3 5 例) 、部分寛解
( 尿タ ンパ ク 0 5 g / 日未満 には達 して い ないがベー ス ライ ン よ り5 0 % 減 少) は 5 1 . 4 % ( 1 8 / 3 5
例) に 認 め られ た。 1 例 が腹部膨満、悪 心 、嘔吐 によ り投与 中止 した。重篤 な有害事象は認
め られ なかった。
3)MycophenOlate mofetil versus intravenous cyclophosphamide for induction treatment of
prolifcrativc lupus ncphritis in a Japanese populationi a retrospective study 22)
日本人患者 21例 (本剤投与例 H例 及び シ ク ロホスフ ァ ミ ド投与例 10例 )を対象に Chss Ⅲ
ル ー プ ス腎炎 の導入療法 としての本剤 とシク ロホ スフ ァ ミ ドの有効性 と安全
及 び Class IVの
性 が レ トロスペ クテ ィブに検討 された。
本剤 は 2,000 my日 (中央値)、投与期 間は早期に完全寛解 したため 20週 間 で投与終 了 した
1例 を除 き 24週 間投与 されて いた。 シク ロホ スファミ ドは 0.2∼1.O gm2を2週 又は 4週 毎 に
2∼6回 静脈 内投与 され て い た。 患者 の年齢 (平均値土標準偏差)は 、本剤群 は 29.4■
8 .7歳、
7 .9歳であった。病型について、
シク ロホ スフ ァ ミ ド群 は 34.1±
27.3%
本斉J群は Class IIvIII+Vが
/ 1V+Vが 727%(8/11例 )、シク ロホスファ ミ ド群 は Class II1/111ttVが
Class Ⅳ
20.0%
(3/‖例)、
80.0%(8/10例 )で あった。
(2/10例)、Class IV/1VttVが
有効性 につい て 、尿 沈査、尿 タ ンパ ク等 の所見 によ り完全又 は部分寛解 とされた患者 は、
本剤群で 81.8%(9/H例 )、 シク ロホス フ ァ ミ ド群で 40.0%(4/10例 )で あ つた。
有害事象は本剤群 で 38件 、 シク ロホスフ ァ ミド群で 67件 、重篤 な有害事象は本剤群で 0
12
231
要 望番号 ;Ⅱ …
件 、 シク ロホスフ ァ ミ ド群 で 8件 に認 め られた。
4)ミ コ フェノール 酸 モフェチルの全身性 エ リ トマ トーデ スにおける有効性 の検討 23)
日本 人 SLE患 者 の うち、ステ ロイ ド減量困難 あるいは免疫抑制剤抵抗性 を示 した症 例又は
副作用 のためステ ロイ ドの継続投与 が 困難 であつた 16例 (うちルー プ ス腎炎患者 ‖ 例)に
対 して本剤 を投与 した ときの有効性及び安全性 が検討 された。
本剤 の投与量は、最大 3g/日 を上限 とし、疾患活動性 を考慮 して検討す ることとされた。
患者 の年齢 (平均値士標準偏差)は 44.4EL9.2歳
であつた。本剤 の初期投 与量 (平均値土標準偏
0 .51g/日[0.5∼
25g/日 ]、維持投与量 は 1.95±
0 61ノ 日 [1∼3g/日]、投与
差 [範囲])は 1.44±
期 間 (平均値土標準偏差 [範囲])は 12.O L5.5ヵ
月 [6∼24ヵ 月]で あつた。
臨床症状、腎以外 の臓器障害、抗 DNA抗 体、血 清補体価、尿 タンパ ク、副腎皮質 ス テ ロイ
ド量変化 の 6項 目について、改善 (+1)、不変 (0)、増悪 (-1)の 3段 階 で評 価 された。臨床
的改善 (6項 目の合計 ス コアが 2以 上)は 68.8%(H/16例 )に 認 め られた。
有害事象 は 81.3%(13/16例)に 認 め られ 、す べ て感染症であ った。重篤 な有害事象 は認 め
られ なか った。
小児
1)Ettcacy of mycOphenolatc mofetilin adolescent patients with lupus ncph面
tis:e宙dence from a
ヽvo―phase,prospective randonlized tria124)
∼ V ル ー プ ス 腎炎 患 者 の う
験 ( 導入 療 法及 び 維持 療 法 ) に 組 み入 れ られ た C l a s s Ⅲ
ち 1 8 歳 未満 の 患者 にお け るサ ブ グル ー プ解 析 が 実施 され た。用 法 ・用 量及 び主 要評 価 項 目は
ALMS試
「
4 . 要 望 内容 につ い て企 業狽1 で実施 した 海 外 臨床 試 験成績 に つ いて 」の 項参 照。導入 期 では 、
24例
( 本剤群 1 0 例 、 シク ロホ ス フ ァ ミ ド群 1 4 例 ) 、維 持期 で は 1 6 例 ( 本剤 群 及 び アザチ オ
プ リン群 各 8 例 ) が 対象 とされ た 。 患者 の 年齢 ( 平均値 士標 準偏 差 ) は 、導入 期 は 1 4 . 8 ■
l.48
1 . 5 9 歳で あ つた 。 病型 に つ い て 、本剤 群 は C l a s s Iが
Ⅱ 10.o%(1/10例 )、
歳 、維 持 期 は 1 4 . 4 ±
C l a s s I V が7 0 . 0 % ( 7 / 1 0 例 ) 、C l a s s V が2 0 . 0 % ( 2 / 1 0 例 ) 、 シク ロホス フ ァ ミ ド群 は C l a s s I V
が 7 8 . 6 % ( 1 1 / 1 4 例 ) 、C h s s V が 2 1 . 4 % ( 3 / 1 4 例 ) で あ つた。
5及
導 入 期 開始 2 4 週 後 の 治療反応 例 ( 「
血清 ク レ
尿 タ ンパ ク/ クレアチ ニ ン比 の減少 」 ※ び 「
アチ エ ン値 の 安 定化/ 改善」※6 ) は本剤 群 7 0 . 0 % ( 7 / 1 0 例) 、シ ク ロホス フ ァ ミ ド群 5 7 . l % ( 8 / 1 4
7は
例) 、維 持 期 開始 3 6 ヵ 月後 にお け る治療 反 応 例 ※ 本剤群 8 7 . 5 % ( 7 / 8 例 ) 、 アザ チ オ プ リン
群 3 7 . 5 % ( 3 / 8 例 ) で あ つた。
有 害 事 象 の発 現 割 合 は 、導入期 で は本剤 群 9 0 . 0 % ( 9 / 1 0 例 ) 、シ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 9 2 . 9 %
( 1 3 / 1 4 例) 、維 持 期 で は両群 とも 1 0 0 . 0 % であつた 。 重篤 な有 害事 象 の 発 現 割 合 は、本剤 群
4 0 . 0 % ( 4 / 1 0 例 ) 、シ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 3 5 。
7 % ( 5 / 1 4 例 ) 、維 持期 で は本 剤 群 2 5 . 0 % ( 2 / 8 例 ) 、
シ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 3 7 . 5 % ( 3 / 8 例 ) で あ つ た。死 亡例 は、導入 期 にのみ 本剤 群 1 例 ( 月
市炎 、
1 6 歳 ) に 認 め られ た 。
《5 ベ ー ス ライ ン
時 尿 タ ン パ ク/ クレア チ ニ ン比 ( 2 4 時間 蓄尿 ) ≧ 3 の 患者 の 場 合 : 尿 タ ン パ ク/ ク レア チ ニ ン比 < 3
の 減 少 、 ベ ー ス ライ ン 時尿 タ ンパ ク/ クレア チ ニ ン比 く3 の 患者 の 場合 : ベ ー ス ライ ンか らの 5 0 % 以 上 の 尿 タ ン
パ ク/ ク レア チ ニ ン比 の 減 少
13
要 望番 号 ; Ⅱ - 2 3 1
血 清 ク レア チ ニ ンの 安 定化 ( ベー ス ライ ンに 比 べ±2 5 % ) 又 は 改 善
※7 治
療 失 敗 ( 死亡 、透 析 導入 、血 清 ク レアチ ニ ン値 の 2 倍 化 、再燃 、 救 済 治療 ) に 至 らな か った症 例
2)MycophenOlate mofetil for the treatment ofjuvenile onset SLE:a multicenter study 2つ
ステ ロイ ド及び/ 又はシク ロホスフ ァ ミ ド等 の免疫抑
外 国人小児期発症 S L E 患 者 の うち、 「
制剤 の投与 を行 つて も進行性腎機能低下 の認 め られ る患者又 は腎機能悪化はない ものの改善
ステ ロイ ド又は シ ク ロスポ リンに忍容性がない患者 」 に該 当す る 2 6
しない患者」あるい は 「
例 に本剤 を投与 した ときの有効性及 び安全性 が レ トロスペ クテ ィブに検討 された。本剤 は初
日(1,000 my日
2 , 0 0 0 m g /まで
日 増量 され た。
) が 投与 され、1 , 5 0 0 ∼
期用量 として 2 0 ∼2 5 m g / k ノ
本剤 の投与期 間 ( 平均値土標準偏差 [ 範囲] ) は 2 4 ±1 4 . 8 ヵ月 [ 2 ∼5 2 ヵ 月] で あった。対象患
2 6 . 8 歳] で あ つた。腎生検
者 につい て 、本斉J 投与開始時 の平均年齢 [ 範囲] は 1 5 . 9 歳 [ 7 . 5 ∼
が行 われた 9 例 について、W H O の 重症度分類 による C h s s I I b が
7 例 、C h s s Ⅲ及 び C l a s s I V
が各 1 例 であつた。
有効性 につい て 、各種臨床検 査値及び S L E D A I ス コア等 が検討 され、病態活動性低 下又は
ステ ロイ ドを減量 した患者 は 5 4 % ( 1 4 / 2 6 例 ) 、病態 が安定化 した患 者 は 3 1 % ( 8 / 2 6 例 ) 、効
果 が なか った患者 は 1 5 % ( 4 / 2 6 例 ) で あ つた。
安全性 につい て 、重度 の下痢及び腹部痛 によ り2 例 が投与 中止 した。重篤 な副作用 は認 め
られ なか った。
3)MycophenOlate Mofedl Treatment ofsevere Renal Disease in Pediatric Onset Systemic Lupus
Eヮ thematosus26)
外 国人小児期発症 ル ー プス腎炎患者 の うち、「
1腎皮質 ステ ロイ ドとシ
積極 的な長期治療 (冨
ク ロホスフ ァ ミ ド又は アザチオプ リン)で も コン トロール不 良な腎炎」及び/又は 「
副腎皮質
ステ ロイ ド投与下で も コン トロール不良な腎炎 」に該 当す る H例 における本剤 の有効性及び
安全性 が レ トロスペ クテ ィブに検討 された。
2.25g/日 (中央値 2g/
本剤 の投与量 は 17∼42 mg/kg/日(中央値 22mノ kg/日)又 は 1.25∼
日)で 、平均投 与期 間は 9.8ヵ月であった。患者背景 につい て 、投与開始時 の平均年齢 [範
17.0歳]、腎生検 の結果 は、WHOの
囲]は 15.2歳 [13.3∼
が 2例 、
重症度分類 による Class IⅡ
ⅢVが 1例 、間質性腎炎 1例 、びまん性硬化症 1例 で
Class IV及
び Class Vが
各 3例 、Class 十
あ った。
有効性 につい て 、各種臨床検査値、SLEDAIス コア等 が検討 された。24時 間あた りの タン
パ ク尿は、ベ ー ス ライ ン値 が 0.5g/24時間以上であった 8例 の うち、5例 で減少、1例 で不変、
2例 で増加 した。 ク レアチ エ ン ク リアランスは H例 中 6例 で上昇、3例 で不変、2例 で減少 し
た。 血清 ク レアチ エ ン値 は H例 中 4例 で減少 、3例 で不変、4例 で上昇 した。
安全性 につい て 、副作用 は 73%(8/H例
)に 認 め られ 、主な副作用は感染症 、自血球減少、
悪 心 、掻痒感、頭痛、倦怠感 であった。
4)MycophenOlate mofetil treatment in children and配 olesccnts w■h lupus27)
14
要 望番号 ;Ⅱ -231
外国人小児 S L E 患 者 ( 2 6 例) に 本斉1 を投与 した時の有効性及 び安全性が レ トロスペ クテ ィ
ブに検討 された。患者背景 について、年齢 は 5 ∼1 8 歳 ( 中央値 1 5 歳) 、2 6 例 中 1 8 例 が生検
でル ー プス腎炎 と診断 された症例であつた ( C l a s s I 1 、
C l a s s I V 1)0。
例また、
l a s s I H 6、
例
2C例
導入療法及び/ 又は維持療法 として本剤 の投与を開始 した症例 が 1 4 例 ( グル ー プ 1 ) 、疾病 の
コン トロールの不 良なためアザチオプ リンか ら本剤 に変更 して投与 した症例 が 1 2 例 ( グル ー
プ 2 ) で あった。本斉J の投与量 ( 中央値 [ 範囲] ) は 、投与開始時は 5 0 0 m g / 日[ 2 5 0 ∼1 , 5 0 0 m g /
日] 、投与 1 2 ヵ月後 は 1 , 5 0 0 m g / 日
2 , 0 0 0 m g /]日
[1,000∼
で あ つた。
投与開始時及び投与開始 1 2 ヵ月後 の尿 中アルブ ミン/ クレアチ ニ ン比は、グルー プ 1 で は
190.O mg/mmolか
ら5.l mymmol、
グルー プ 2 で は 3 6 . 7 m y m m o l から2 8 . l m y m m o l でぁった。
oVLか
投与開始時及び投与開始 1 2 ヵ月後 の血清 ク レアチ エ ン値 は、 グル ー プ 1 で は l o o mμ
m o νL 、 グル ー プ 2 で は 9 6 μ
ら53 μ
m o νL か ら 4 4 μ
m o νL で あ った。
冨1 作用 は 4 例 に悪心、下痢 、感染症 を伴 う白血球減少症 が認 め られたが、 いずれ も投与 中
止 には至 らなかった。
5 ) 小 児期重症ル ー プス腎炎 の寛解導入療法及び維持療法 にお ける ミコフェノー ル酸 モ フェチ
ルの有効性 9 8 1
ル ー プス腎炎患者 ( 1 2 例) を 対象 として、ステ ロイ ドパ ル ス療法
C l a s s H 1 / 1 V日本人小児
の
後にプ レ ドニ ゾ ロン と本剤 を投与 された。病型につい て 2 0 0 3 年 W H O の 重症度分類 に よる
Class IVが
例 で あ つた。本剤 は 3 0 0 m g / m 2 か
9 例 、C l a s s I V + V が
2 例 、C l a s s I I I1が
ら開始 し、
1 ∼2 週 間で 1 ノm 2 ま で増量 し2 年 間投与後、漸減 中止 とされ た。 プ レ ドニ ゾ ロンは l m g / k g /
日 ( 最大量 6 0 m g / 日
) か ら開始 し漸減 された。対象患者 につい て、診断時年齢 ( 平均イ
直士標準
. 7 2 歳` [ 1 0 ∼
1 5 歳] で あ つた。 血清補体価、尿 タンパ ク/ クレアチ ニ
偏差 [ 範囲] ) は ] 2 . 6 61±
ン比、血清アルブ ミン、腎機能 ( B L I N 、
C r ) 、抗 2 本 鎖 D N A 抗 体、プ レ ドニ ゾ ロン投与量 の
変化 を検討 した。 また、2 年 間 の投与終了後に生検 を行 つた。導入期 ではすべ てのパ ラメー
タが改善傾 向を示 した。維持期 に 2 年 間観察 したのは 1 0 例で 、導入期 と比較 して悪化 したパ
ラメー タはな く、全例で寛解維持が認 め られた。投 与終了後 の生検 が行われ た 5 例 中 4 例 で
病理組織 の改善 がみ られた。副作用 は脱毛が 3 例 、帯状疱疹 3 例 、発熱 で菌 血症 を疑 い入 院
を要 したのが 2 例 であった。 消化器症状、 白血球減少 はなかった。
(2)Peer―revbwedjoumalの 総説,メ タアナリシス等の報告状況
代表 的 な公 表 文献 の概 略 に つ い て 、以下 に示づ 。
Treatment for lupus neph面
tis(The COChrane Database of Systematic Reviews)2"
I V 、V + I H 及 び V + I V の ル ー プ ス 腎 炎患者 を対象 と した無 作 為化
成 人及 び小 児 の C l a s s H I 、
比 較 試 験 を対 象 と して 各種 免 疫 抑制療 法 に 関 して メ タアナ リシ ス が行 われ た。2 , 8 4 6 例を含 む
5 0 の 無作為化 比 較試 験 の うち、4 5 試 験 ( 2 , 5 5 9 例
) は 導 入療 法 、6 試 験 ( 5 1 4 例) は 維 持療 法
を検討 して い た。
導入 療 法 で は、 シ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 と本 剤群 で 、 腎機 能 の 安 定化 ( ベー ス ライ ンか らの
15
要望番号 ;Ⅱ -231
血 清 ク レアチ ニ ン値 の 悪化 20%未 満 )は 、5試 験 523例 で評 価 され 、 リス ク比 [95%CI]は
1.05[0.94∼ 1.18]、タ ンパ ク尿 の 完全 寛解 (24時 間 あた りの 尿 タ ンパ ク 0.5g未 満 )は 、 6試
験 686例 で評価 され 、 リス ク比 [95%CI]は
1.16[0.85∼1.58]と 同程度 で あ った。維 持 療 法
で は 、腎炎 の 再燃 の リス クは、本剤 群 と比較 してア ザ チ オ プ リンで 高 か っ た (3試 験 371例 ,
リス ク比 [950/OCI]:1.83[1.24∼2.71])。
死 亡率 (7試 験 710例 、 リス ク比 [95%CI]:1.02[0.52∼ 1.98])や 主 な感 染症 (6試 験 683
例 , リ ス ク比 [95%CI]:1.H[0.74∼
1.68])に 差 は認 め られ なか った。 本剤 群 で は 、卵 巣機
能 不 全 (2試 験 498例 、 リス ク比 [95%CI]:0.15[0.03∼ 0.80])及 び脱 毛 (2試 験 522例 、 リ
ス ク比 [950/OCI]10.22[0.06∼0.86])が 少 な い傾 向 が 認 め られ た。
(3)教 科書等 へ の 標 準 的 治療 と しての記載 状況
< 海 外 にお ける教 科 書 >
H a r r i s o n Pゝr i n c i p l e s o f l n t e m a l M e d i c i n e ( 1 8 e d ) 3 0
重症 の S L E に 対す る治療アル ゴ リズムが示 されてお り、寛解導入及び維持療法 として本剤
が推奨 されてい る。導入期 の投与量は 2 ∼3 g / 日、維持期 の投与量は 1 . 5 ∼
2 g / 日とされてい る。
< 日 本 における教科書 >
全身性 エ リテマ トーデ ス 臨床 マニュアル ( 第2 版 ) 3 1 )
他 の免疫抑制療法 に抵抗性 を示す ル ー プス腎炎や ル ー プス腎炎寛
解導入後 の維持療法にお
い て本剤 の有効性 がみ られて い る。初回 1 . 5 ∼
2 ノ 日を投与 後漸減 し、維持療法 として 0 . 5 g ∼
lg/日が用 い られ る。
(4)学 会 また は組織 等 の 診 療 ガイ ドライ ンヘ の 記載 状 況
< 海 外 に お けるガ イドライン 等 >
1)AmeHcan College of Rheumatology Guidelines for Screening,Treatment,and Management of
Lupus Nephritis3)
2)KDIGO ClinicaI Practicc Guidclinc for Glomerulonephritis
Chapter 12:Lupus nephritis4)
3)Joint European Leaguc Against Rheumatism and European Rcnal Association―
European Dialysis
and Transplant Association(EULAR/ERA― EDTA)rccommendations for the management of adult and
paediatric ILlpuS ncphritis 17)
以 上 の ガ イ ドラ イ ン に つ い て は 「( 2 ) 欧
米 等 6カ 国 で の標 準 的 使 用 状 況 に つ い て 」 の 項 参
照。
4)OverViewOflupusnephritismanagementguidelinesandperspectivefromAsia32)
16
要 望番号 ;Ⅱ -231
2 g / 日とす る。
重度 のル ー プ ス腎炎 に対す る導入療法時 の本剤 の用量は 1 . 5 ∼
5)Dutch guidclines for diagnosis and therapy ofproliferat市
e lupus nephrids33)
ル ー プ ス 腎炎 の 導入 療 法 と して 、副 腎皮 質 ス テ ロイ ド併用 下 、本剤 を lg/日か ら開始 し、 2
週 目に 2ノ 日、3週 目に 3g/日 まで 増 量す る。維 持療 法 に つ いて は、ALMS試
験 (維持 療 法 )
等 の 結 果 よ り、本剤 はアザ チ オ プ リン と比 較 して維 持 効果及 び 再燃 の 予 防 にお い て優 れ る。
<日 本 におけるガイドライン等 >
ル ー プ ス 腎炎 に対す る ミ コ フ ェ ノー ル 酸 モ フェチル 使 用 に関 す る ス テ ー トメ ン ト (日本 リ
ウマ チ学会 、 日本 腎臓 学会 、 日本 小児 リウマ チ学会及 び 日本 小 児 腎臓 病 学会 )(以 下 、 「
国内
ス テ ー トメ ン ト」)3o
対 象 患者 :ル ー プ ス 腎炎 (寛解 導 入療 法 あ るい は寛解維 持療 法 )
1.ISN/RPS分 類 に よる Class IH、
Ⅳ お よび Vの 患者 :た だ し腎生検 の 実施 が適 切 で は な い と
き、臨床 症状や 検 査所 見 か らそれ らと推 定 され る場 合 は、疾 患活動 性 を十分確認 の 上 、投
与 を行 うこ と。
2.原 則 と して ス テ ロイ ドに併 用 す る。
推 奨用 法 ・用 量
成人 :
通 常 、 ミ コ フェ ノー ル 酸 モ フ ェ チ ル と して 1回 250∼1,000m2を 1日 2回 12時 間毎 に食後 経
口投 与す る。 なお 、年齢 、症 状 に よ り適 宜増減す るが 、 1日 3,000 mgを上 限 とす る。
小児 :
通 常 、ミ コ フェ ノー ル 酸 モ フ ェ チ ル と して 1回 150∼600mg/m2を 1日 2回 12時 間毎 に食 後経
口投 与す る。 なお 、年齢 、症 状 に よ り適 宜増減す るが 、 1日 2,000 mgを上 限 とす る。
主 な注意 事 項
。重 度 の 慢 性 腎不全 患者 で は血 中濃度 が 高 くな るお それ が あ る ので 、 1回 投 与 量 は 1,000 mg
まで (1日 2回 )と し、患者 を十 分 に観 察す る こ と。
・妊 婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦 人 には投与 しない こ と。
・授 乳 婦 に投与 す る場 合 に は、授 乳 を避 け させ る こ と。
6 . 本 邦での開発状況 ( 経緯 ) 及 び使用実態について
( 1 ) 要 望内容に係 る本邦での 開発状況 ( 経緯) 等 について
開発 企 業 は本 邦 にお け る本剤 のル ー プ ス 腎炎 に 対す る開発 状 況 等 を以 下 の よ うに説 明 して
い る。
2 0 0 6 年 に本 剤 のル ー プス 腎炎 に 対す る国 内臨床試験 の立 案 を検討 した もの の 、当時 は海 外
17
要 望番号 ;Ⅱ -231
で ALMS試
験 が 進 行 中で あ り、海 外 ガイ ドライ ン に もル ー プ ス 腎炎 に 対す る本 剤 の使 用 に 関
す る具 体 的 な記 載 が な く、海 外 の エ ビデ ンスが 乏 しか っ た。 そ の 状況 下 で 、患者 数 が 限 られ
て い るル ー プ ス 腎炎 につ い て 、国 内で エ ビデ ンス を確 立 で き るだ け の 試 験 を実施 す る こ とは、
実施 可 能性 の 点 か ら困難 と考 えたた め 、国 内 にお け る開発 を断念 した 。 そ の 後 、ALMS試 験
成 績 等 に基 づ き、 ル ー プ ス 腎炎 に対す る本 斉1の使 用 を推 奨す る海 外 ガ イ ドライ ンが 発 表 され
る等 の 状況 変化 を受 け、国 内外 ともに本剤 の 使 用 が 増加 して い る実 態 が あ る。
(2)要
望 内容 に 係 る本邦 での 臨床試 験 成績 及 び臨 床使 用実 態 に つ い て
日本 リウマ チ学会 、 日本腎臓学会、 日本小児 リウマ チ学会及 び 日本小児腎臓病学会 によ り実
施 され たル ー プ ス 腎炎 に対す る国内使用実態調 査 (以下、 「
国内使用実態調査」)の 結果は以
下 の とお りであつた
34)35ゝ
<成 人 >
患者背景
対象 ;137例 (女性 ‖6例 、男性 20例 、不明 1例 )
.
12.6歳
年齢 (平均値土標準偏差);31.4±
組織型分類 (ISN/PRS分類)
Class I:1例
、 Class II:14例
、 Ciass HI:20例
、 Class IV i 49例 、 Class V:19イ
列、 Class lnttv:
9 frl、
class IV+V:15イ 列
用 量 ( ノ日)
成 人 に お け る本
095± 040 (025-2.0
1.57± 0.56 (025-30
137± 0.60
0.25-30)
※投 与 量 の 分布 別 紙 図 1∼図 3
ドミ
動
主 な検 査 値 の 推移
ルン
開始 時
最 終観 察 時
血ブ ＜
< 表 2 成 人 にお け る本 剤 開始前後 の 主 な検査値 >
血 清 総 タ
ン パ ク
(2/dL)
6.15±1.26
652± 1.02
320± 089
384± 070
血 清 ク レ
ア チ ニ ン
( m 」d L )
0.77±050
0.80±050
C3
(mノdL)
66.4±290
803± 206
抗 DNA抗
a)(U/mL)
281.7 (406)
27.1 (10.6)
平 均 値 土標 準 偏 差
a ) 平 均 値 ( 中央値 )
安全性
有害事象 : 2 8 . 4 % ( 3 9 / 1 3 7 例、 6 1 件 )
< 表 3 成 人 にお け る有害事象 ( 件) >
サ イ トメガ ロ感 染 6 、 帯状疱 疹 6 、肺 炎 3 、 蜂
副鼻腔 炎 3 、 急性 腸 炎 1 、扁桃 炎 1 、細 菌感 染 症 1
8 、 汎 血 球減少 4 、T M A l 、 血 /
4、 口匠気 2、 ヤ肖化 管 穿 孔 1
18
体
尿 タ ン パ ク/ ク レ
ア チ ニ ン比 →
(ノgCr)
328 (1.88)
l 16 (021)
要 望番号 ;Ⅱ -231
< ′J ヽ
児>
患者背景
対 象 ; 1 0 6 例 ( 女 8 3 例 、男 2 3 例 )
2.5歳
年 齢 ( 平均値 土標 準偏 差) ; 1 2 . 2 ±
<表 4 /1ヽ
児 にお け る年 齢分布 >
6歳 以上 12歳 未満
12歳 以 上 16歳 未 満
74 fall (698%)
28例
6歳 未満
4例
(264%)
中 央 値 L 範囲 」
1 3 歳 1 3 ∼1 5 歳 ￨
(38%)
16.Ocm
身長 (平均偉 標 準偏差),143.4■
体重 (平均値士標 準偏差),41.OEL H.6 kg
0.25m2
体表面積 (平均値土標準偏差),1.27±
組織型分類 (ISN/PRS分類)
C l a s s I : 6 例 、 C l a s s I I : 2 0 例、C l a s s H I : 2 0 例 、Class IV:50例
、 Ciass V:5例
、 Class HI+V:
1例 、Class IV+V:1例
用 量 ( ノ日)
<表 5 /Jヽ
児 にお け る本剤 の 投 与量 >
0.52±021(0.27‐ 153
1 10=L031(0.36-216)
※投 与 量 の 分布 別 紙 図 4 ∼図 7
清チ耐
主 な検 査 値 の 推 移
3.78±074
432± 050
レン
6.66±085
6.82±0.62
Ｌ
ク ニｄ
台日
寺
開女
最 終観 察 時
血 清 ア ル
ブ ミ ン
(JdL)
血 ア＜
<表 6 ノJヽ
児 にお け る本 剤 開始前後 の 主 な検査値 >
血 清 総 タ
ン パ ク
(g/dL)
C3(mydL)
054± 033
0.56±018
64.6±28.8
83.6±19.5
抗 DNA抗 体
⇒ (U/mL)
1768 (56.0)
17.7 (90)
尿 タ ン パ ク/ ク
レア チ エ ン 比 ハ
(」gCr)
2.88 (0.37)
0.61 (0.08)
土標 準偏 差
a ) 平 均値 ( 中央 l L)●
安全性
有害事象 : 1 7 . 9 % ( 1 9 / 1 0 6 例
、2 1 件 )
く表 7 ノJ ヽ
児 にお け る有害事象 ( 件)
内訳
感 染症 9
血球減 少 2
消化器 症 状 7
そ の他 3
帯 状疱 疹 7 、 肺 炎 1 、水痘 l
自血 球 減 少 2
下痢 4 、 嘔 気 1 、腹痛 2
ll■
毛 1、 低 γグ ロ プ リ ン血 症 2
7 . 公 知 申請 の 妥 当 性 に つ いて
( 1 ) 要 望 内容 に 係 る外 国 人 に お け る エ ビデ ンス 及 び 日本 人 に お け る有 効 性 の 総 合 評 価 に つ
いて
19
要 望 番号 ; Ⅱ - 2 3 1
本 要 望 は成 人 ル ー プ ス 腎炎 に つ い て の 要 望 で あ るが 、今 般 実施 され た 国 内使 用 実 態 調 査 の
の 使 用 実態 が確 認 され た こ とか ら、要 望者 よ り、小
結果 、小 児 ル ー プ ス 腎炎 に対 して も本斉」
児用 法 ・用 量 の 検 討 に つ いて も要望 が 出 され た 。 そ の た め 、小児 のル ー プ ス 腎炎 に つ い て も
本 要 望 に含 め て 検討 す るこ と と した。
成人
験 ( 導入 療 法 ) に お い て 、主 要評 価 項 目で あ る尿 タ ンパ ク/ ク レアチ エ ン比 の
8群
減少 及 び血 清 ク レアチ ニ ンの 安 定化/ 改善 の 割 合 に つ い て 、本剤 群 とシ ク ロホ ス フ ァ ミ ド※
海外 ALMS試
で 同程 度 の 有 効性 が 認 め られ た。海外 A L M S 試 験 ( 維持療 法 ) で は、主 要評価 項 目で あ る治
療失敗 ( 死亡 、末期 腎不全 、 血 清 ク レアチ ニ ン値 の 2 倍 以 上 の 上 昇 、再燃 、 ル ー プ ス 腎炎 に
※8 群 に対 し
対す る救 済治療 の 施 行 ) ま で の 期 間 に つ い て 、本剤 群 はアザ チオ プ リン
、有 意 に
優 れ て い た。 また 、 A L M S 試 験 の サ ブ グル ー プ解 析 の 結果 で は 、 白人 とア ジア 人 で 有 効性 に
大 きな差異 は認 め られ なか つた ( 「5 . 要 望 内容 に係 る国 内外 の公 表 文献 ・
成 書等 に つ い て ( 1 )
無 作 為 化 比 較試 験 , 薬 物動 態試 験等 の公 表 論 文 と して の報 告状況 」 の 項参 照) 。
C o c h r a n e r c v i c wメ
の タアナ リシスで は、本斉」
に よ る導 入 療 法 は シ ク ロホ ス フ ァ ミ ドと同程
度 の タ ンパ ク尿 の 完 全寛解 及 び 腎機能 の 安 定化 が 得 られ 、本剤 に よる維 持療 法 はアザ チ オ プ
リン に比 べ て 腎炎 の 再燃 リス クが低 か つた 。
国 内 にお い て は前 向 きの 比較 臨床試 験 の 報 告 は な い もの の 、「5 . 要 望 内容 に係 る国 内外 の
公表 文献 ・成 書 等 に つ いて ( 1 ) 無 作 為 化 比 較試 験 , 薬 物 動 態試 験等 の公 表 論 文 と して の 報
告状 況 」 の 項 に示 した 国 内公 表 文献 にお い て も シ ク ロホ ス フ ァ ミ ドと同程 度 の 有効 性 が 認 め
られ て い る等 、 日本 人 にお い て も本剤 の 投 与 に よ リタ ンパ ク尿 の 改善等 が認 め られ た 。 また 、
国 内使 用 実態 調 査 ( 成人 1 3 7 例 ) の 結果 にお い て も、尿 タ ンパ ク/ ク レアチ エ ン比 の 減 少 が 認
め られ た ( 表 2 ) 。
なお 、欧米 の ガイ ドライ ン で は 、A L M S 試
験 の 成 績 等 に基 づ き、 ル ー プ ス 腎炎 の 導 入 療 法
及 び 維 持 療 法 に対 して 本剤 が 推 奨 され て い る ( 「3 . 欧 米 等 6 カ 国 の 承認 状 況等 に つ い て ( 2 )
欧米 等 6 カ 国 で の標 準 的使 用 状 況 につ い て 」 の項 参 照) 。
※8 本 邦 において、 シ ク ロホ スフ ァ ミ ド ( 静注製斉J ) 及 びアザ チオプ リンは 、 「
治療抵抗性 の 下記 リウマ チ性 疾患
全身性 エ リテ マ トー デ ス ( S L E ) 」( 抜粋) の 効能 。効果 につ いて承認 され てい る。 また、海外 では 、 シク ロホ
ス フ ァ ミ ド ( 静注製剤 ) は 重症 のル ー プ ス腎炎 を適応 と して 、アザチ オプ リンは全身性 エ リテ マ トー デ ス を適
応 と して英国 で承認 され てい る。
小児
国 内外 ともに前 向 き の 比 較 臨床試 験 の公 表 文献 は な い もの の 、 「5.要 望 内容 に係 る国 内外
の公 表 文献 。成 書 等 に つ い て (1)無 作 為 化 比較試 験 ,薬 物動 態試 験等 の公 表 論 文 と して の
報告 状況 」 の 項 に示 した 国 内外 の 小児 に関す る公 表 文献 で は 、 い ずれ も本斉1の投 与 に よ リタ
ンパ ク尿 や 血 清 ア ル ブ ミン値 の 改善等 が 認 め られ た。 また 、本剤 に よる寛解 導 入 後 の 寛解 維
持効果 も認 め られ て い る。
国 内使 用実 態調 査 で は、小 児 106例 にお け る本剤 の 使 用 が確認 され 、尿 タンパ ク/ク レアチ
エ ン比 の 減 少 が認 め られ た (表 6)。
20
要 望番号 :Ⅱ -231
なお、海外 ガイ ドライ ン (KDIGO及 び EULAR/ERA―EDTA)で は、エ ビデ ンスには限 りが
あるものの 、既存 の小児 に関す る公表文献や、成人 にお けるエ ビデ ンス に基 づ き、成人 と同
様 の治療法 を推 奨す るとされている。
検討会議 は、以上 の 国内外 の公表文献、並びに国内使用実態調査 の結果 よ り、 日本 人成 人
のル ー プス腎炎 に対 す る本剤 の有効性は期待できる と考 える。 また小児 のル ー プス腎炎 に つ
い ては、国内外 の小児 に関す る公表文献 、国内使用実態調査 の結果等を勘案 し、 日本人小児
ル ー プス 腎炎患者 にお いて も一 定 の有効性は期待できると考 える。
( 2 ) 要 望 内容 に 係 る外 国 人 に お ける エ ビデ ンス 及 び 日本 人 に お ける安 全 性 の 総合評 価 に つ
い ￢〔
成人
海 外 A L M S 試 験 ( 導入試 験 ) に お け る有害事象 は本 剤 群 と シ ク ロホ ス フ ァ ミ ド群 の 間 で 大
きな差 は認 め られ ず 、主 な有 害 事 象 で あ る感 染症及 び 消化器 障 害 の 発現割 合 、並 び に 重 篤 な
有 害事 象 の 発 現割 合 に つ い て も両群 間 に大 きな差 は認 め られ なか った。海外 A L M S 試 験 ( 維
持試 験 ) に お け る有 害事 象 は 、本剤群及 び アザチ オ プ リン群 の 間 で大 きな差 は認 め られず 、
重 篤 な有 害事 象 の 発 現割 合 及 び 有 害事象 に よ り中止 した 患者 の 割 合 は、 アザ チ オ プ リン群 に
比 べ 本剤 群 で 低 い傾 向 が認 め られ た。 主 な有 害事象 で あ る感 染症 の 発現割合 に つ い て も両 群
間 で大 きな差 は認 め られ なか らた。
nに
また 、 C o c h r a n e C o l l a b o r a t i oよるメタアナ
リシス で は 、主 要 な感 染症 ( 帯状疱疹 以外 の
全 ての感 染症 ) 、帯状疱 疹 、卵巣機 能 不全 ( 無月経 ) 、骨 毒性 ( 阻血性 骨壊 死 、骨 折 ) 、膀 眈 毒
性 ( 出血性膀眈 炎 ) 、悪性 腫 瘍 、脱 毛 、 自血球減少症 、及 び 下痢 、嘔 吐、悪 心 を含 む 消化器 症
状 の 9 項 目に つ いて 解 析 され た 。 そ の結果 、導入 療 法 で は、 卵巣機 能不全 、脱 毛、 自血球 減
少 症 の リス クは シ ク ロ ホ ス フ ァ ミ ド群 に比 べ て 本斉J 群で低 く、下痢 の リス クは本 剤 群 の 方 が
高 か つた。維持 療 法 で は 、本剤 群 はアザ チオプ リン群 に比 べ て 白血 球減少症 の リス クが 低 く、
そ の他 の 項 目で は 、両群 で大 き な差 は認 め られ なか つた。
国 内使 用 実態 調 査 ( 成人) で は死 亡例 はな く、認 め られ た主 な有 害事 象 は、感 染 症 、 血 球
減少 及 び消化器 症 状 で あ り、海 外 臨床試 験 で認 め られ た 事象 と同様 で あ つ た。
なお 、 日本 人 にお け る本 剤 の 長期投 与時 の 参考 デ ー タ と して 、既 承認 の 腎移植 にお け る長
期 投 与 に 関す る製 造販 売後調 査 の 結果 では 、投与 4 年 目まで の 副作 用発 現 率 が経 時的 に上 昇
す る傾 向は認 め られ なか った。
そ の 他 、A C R ガ イ ドライ ン 、 E U L A R / E R A ―E D T A ガ イ ドライ ン 、K D I G O ガ イ ドライ ン 、国
内 ス テ ー トメ ン トで は 、 本斉」は 「
妊 婦 又 は妊 娠 して い る可 能 性 の あ る婦 人 に は投 与 しな い こ
と」 と され て い る。 さ らに 国 内 ス テ ー トメ ン トに は 、 「
授 乳 婦 に 投 与 す る場 合 に は 、授 乳 を避
け させ る」 旨 も記 載 され て い る 。
21
要 望 番号 ; Ⅱ - 2 3 1
小児
国 内使 用実態調 査 (小児 )に お い て 、死 亡例 は な く、認 め られ た主 な有 害事 象 は、感 染 症 、
血球 減 少 及 び消 化器 症 状 で あ り、海 外 ALMS試 験 等 で認 め られ た事 象 と同様 で あ り、 国 内使
用 実態調査 の 成 人 と小 児 にお け る有 害事象 プ ロ フ ァイ ル に特 段 の 差 異 は認 め られ なか っ た。
なお 、参 考 と して 、 腎移植 にお け る長 期 投与 に 関す る製 造販 売 後調 査 の 副作 用 発 現 率 は 、
成 人 (15歳以 上 65歳 未満 )で 67.1%(253/377例 )、小 児 (15歳未 満 )で 57.5%(23/40例 )
で あ つた。同製 造販 売 後調 査 にお け る 75歳 以上 も含 む成 人及 び小 児 の 重篤 な副 作用 の 発 現 率
は 32.9%(140/426例 )で あ り、そ の うち、小児 40例 にお け る重篤 な副作 用 の発 現 率 は 35.0%
(14/40例)と 大 きな違 い は認 め られ な か つた。 また 、本剤 の 既 承認 の 「
下記 の 臓器 移 植 にお
け る拒 絶反応 の 抑 制 腎 移植 、心移植 、肝 移植 、肺 移植 、膵 移植 」 の 効 能 ・効 果 に 関す る製
造販 売後調 査 の 結 果 で は、小 児 特有 の 安全性 の 懸念 は認 め られ なか った。
検 討 会議 は以 下 の よ うに考 え る。
本 邦 の 本剤 の 現行 の 添付 文 書 で は 、国内外 の公 表 文献 及 び 国 内使 用 実態調査 で 認 め られ た 、
重 要 な基本 的注意 」及 び 「
感 染 症 、血球 減少 、下痢等 の 副作 用 に つ い て 、 「
重 大 な副 作 用 」 の
項 にお い て注 意 喚起 され て い る。 また 、妊 婦 又 は妊娠 して い る可 能性 の あ る婦 人 、授 乳 婦 に
禁 忌 」、 「
原則禁 忌」、 「
重 要 な基本 的 注意 」及 び 「
妊婦 、産 婦 、授 乳
対す る投 与 に つ い て も、 「
婦 等 へ の 投与」 の 項 にお い て 注意 喚起 され て い る。 した が つて 、本剤 をル ー プ ス 腎炎 に 対 し
て使 用 す る場合 に も、現行 の 添付 文書 の 注意 喚起 に準 じ、 ル ー プ ス 腎炎 にお け る免疫 抑 制療
法 に精 通 して い る医師 等 の も とで使 用 され るので あれ ば、 安全 上 新 た な問題 が 生 じる 可能性
は低 い と考 え る。
なお 、小児 ル ー プ ス 腎炎 患者 にお け る安 全性 に つ い て 、小 児 ル ー プ ス 腎炎 に つ い て の 国 内
外 の公 表 文献 及 び 国 内使 用 実 態調 査 で認 め られ た 有 害事 象 は、本 剤 の 現行 添付 文 書 にお い て
注意 喚起 され て い る事 象 で あ った 。 また 、本邦 にお け る腎 移植 にお け る長 期投 与 に 関す る製
造販 売 後調 査 で は 、成 人 に比 べ 小 児 で 副作 用発現 率 が上 昇す る傾 向 は認 め られ なか っ た。 し
たが つて 、安全 上 小 児 特有 の 新 た な問題 が生 じる可 能性 は低 い と考 え る。 た だ し、対 象 患者
は異 なるものの 、生後 3 ヵ 月 ∼ 1 8 歳 まで の小児腎移植患者 を対象 とした海外 第 H I 相 試験
( M Y C S 2 6 7 5 試 験) で は、6 歳 以上 の患者 に比べ 、6 歳 未満 の患者 で下痢、白血球減少症 、貧
血及び敗血症が多 く認 められ る傾 向 が認 め られた ことか ら ( 第 7 回 医 療上 の必要性 の高 い
公知 申請 へ の該 当性 に係 る報告書 ( 案) ミ コフェ ノ
未承認薬 。適応外薬検討会議 資 料 5 - 3 「
ール 酸 モフェチル 腎 移植 における拒絶反応 の抑制 の小児適応 の追加」) 、小児 ルー プ ス腎炎
に対す る本剤 の投与 に際 しては 、現行 の添付文書 の注意喚起 に従 い 、十分注意 して投与す る
必要があると考える。
(3)要 望 内容 に 係 る公知 申請 の 妥 当性 に つ いて
成 人 のル ー プ ス 腎炎 に つ い て
欧 米 等 6 ヵ 国 にお い て 、本 剤 のル ー プ ス 腎炎 に 対す る適応 は承認 され て い な い も の の 、
22
231
要望番号 ;Ⅱ …
ALMS試
験等 を主 な根 拠 と して 、欧米 のガ イ ドライ ンで はル ー プ ス 腎炎 の 導入及 び 維 持 療 法
の 治療 薬 と して 本剤 が推 奨 され てい る。
本 邦 で は 、 国 内使 用 実態調 査 よ り、 ル ー プ ス 腎炎 患者 に本 剤 が 投与 され てい る実 態 が 認 め
られ 、国 内使 用 実態調 査 の 結果 か ら、有効性 が期待 で き る と考 え られ る。 また 、 「
国 内ステー
トメ ン ト」 で は 、 ル ー プ ス 腎炎 ( 寛解 導入 及 び寛 解 維持 ) の 治 療 薬 と して 本剤 が 推 奨 され て
い る。
安 全 性 に つ い て 、 国 内外 の 文献報 告 、 国 内使 用 実 態調 査 で 認 め られ た 有 害事象 は 、本剤 の
既 承認 の 効能 。効果 で 既 に知 られ て い る も ので あ り、 ル ー プ ス 腎炎 にお い て特 異 的 な副 作 用
は認 め られ て い な い 。
以 上 を踏 ま え 、検 討 会議 は、成 人 ル ー プ ス 腎炎 患者 に対す る効 能 。効果 を追加 す る本 要望
内容 に つ い て 、 公 知 申請 とす る こ とが妥 当 と考 える。
なお 、現在治療 薬 と して使 用 され て い る シ ク ロホ ス フ ァ ミ ドには性 腺 障 害 の 問題 が あ り、
ル ー プ ス 腎炎 は生殖 可能 な年齢 の 患者 が 多 い こ とか ら、他 の 治療 選 択肢 が必 要 とされ てい る。
小児 のル ー プ ス 腎炎 に つ い て
「
医療 上 の 必 要性 の 高 い未 承認 薬 ・適応 外薬検討 会議 」 の 第 Ⅱ回要望 と して 、 日本小 児 腎
し
臓 病 学 会 よ り、本剤 の 小児 ル ー プ ス 腎炎 に対す る要 望 が 提 出 され た ( 要望番 号 ; I I - 2 3 2 ) 。
か し、医療 上 の 必 要性 の評価 に関す る検討 の 結果 、「
欧米等 にお い て標 準 的療 法 に位 置 づ け ら
れ て い る とまで は判 断 で きな い 」等 と して 医療上 の 必 要性 の 基 準 に該 当 しない と判 断 され た。
一 方、本要望 (要望番号
;II-231)に対す る 『「医療上 の必要性 に係 る基準」 へ の該 当性 に関
す る専門作業班 (WG)の 評価』では、備考 として、「
製造販売企業は、今後 の開発 において 、
ー
特 に、投与対象患者 の年齢 については、ル プス腎炎 の好発年齢や海外臨床試験 における組
入れ基準等 を踏 まえて検討す べ き」旨の言及 がな された (以上、第 12回 医療 上の必要性 の高
い未承認薬 。適応外薬検討会議 資 料 3-1)。
SLEは 小児患者 に も発症す ることが知 られてい る。小児 の SLEは 、成人 と比較 してル ー プ
ス腎炎 の合併率 が高 く、SLEと 診断 された患者 の約 50-80%に ル ー プス腎炎 が認 め られた と
の 幸風告 が あ る (Acta Paediatnca Japonica 39,250-256,1997、 Arhritis Rheumatism 58,556-562,
2 0 0 8 ) 。本 邦 で は、平成 2 5 年 度 の 特 定疾 患 ( 難病 ) 医 療受 給者 証所 持者 数 の 調査結 果 に よ る
と、 S L E 患 者 は 0 ∼9 歳 が 3 1 人 、 1 0 ∼1 9 歳 が 1 , 1 9 5 人で あ つ た ( 厚生 労働 省 平成 2 5 年 度衛
生行 政 報 告 例) 。また、国内使 用 実態調 査 で収 集 され た小 児 1 0 6 例の 投与 開始 時年齢 は、6 歳
以 上 1 2 歳 未満 の 患者 が 2 6 . 4 % ( 2 8 例 ) 、6 歳 未満 の 患者 が 3 . 8 % ( 4 例 ) で あ り、最低年 齢 は
3 歳 で あ つた。 本 邦 で ル ー プ ス 腎炎 を効 能 。効果 と して承 認 され て い る医薬 品 と して は、 タ
ク ロ リムス及び ミゾ リビンが あるが 、いずれ も小児用法 ・用量は承認 されて いないこ とか ら、
小児ル ー プ ス腎炎 の治療薬 としては、 ステ ロイ ド及び シク ロホスフ ァミ ド等 が用い られてい
9。
る※ しか し、小児 にお いては ステ ロイ ドによる成長障害や シク ロホスフ ァ ミ ドによる性腺
障害等 が特 に問題であることか ら、他 の治療選択肢 が必要 とされて い る。
検討会議 は、上記 の状況、並びに国内外 の文献報告及び国内使用実態調査 の結果等におけ
23
要 望番号 ; Ⅱ - 2 3 1
る有効性及び安全性 ( 「
( 1 ) 要 望内容 に係 る外国人にお けるエ ビデ ンス及び 日本人にお ける
有効性 の総合評価 について」及 び 「( 2 ) 要 望内容に係 る外国人 にお けるエ ビデ ンス及び 日本
人 にお ける安全性 の総合評価 について」 の項参照) 、また、 「
国内ステー トメン ト」 において
小児 のル ー プ ス腎炎治療薬 として本剤 は推 奨 されて い る ことも勘案 し、ル ー プ ス腎炎 におけ
る小児用法 ・用量 の追加について も公知 申請 とす ることに大 きな問題 はない と考 える。
用法 ・用量」 については、 「8 . 効 能 。効果及 び用 法 ・用量等
なお、 「
効能 ・効果」及 び 「
の記載 の妥 当性 について」 の項で議論す る。
※9本 邦 にお いて 、 シク ロホスフ ァ ミ ド (静注製剤)及 びアザチオプ リンは、 「
治療 抵抗 性 の 下記 リウマ チ性疾患
身性 エ リテ マ トー デ ス (SLE)J(抜 粋 )の 効能 ・効果 について、小児用法 。用量が承認 され てい
8 . 効 能 ・効 果及 び用法 ・用量 等 の 記載 の 妥 当性 に つ いて
( 1 ) 効 能 ・効果 につ いて
効能 。効果 については、以下 の記載 とす ることが適 当 と検討会議 は考 える。
効能 ・効果 ( 案) 】( 下線部追記、今回 の 要望 に関連す る部分 のみ抜粋)
【
ル ー プ ス腎炎
設 定理 由】
【
検討会議 は 、国内外 の文献報告 よ り、本剤 はル ー プス 腎炎 の導入療法及び維持療法 いずれ
にお いて も有効性 が期待 で き、海外 ガイ ドライン及び国内 ステー トメ ン トでは 、導入療法及
ルー プ
び維 持療法 いずれに対す る治療薬 として も推奨 されて い ることか ら、効能 。効果 は 「
ス腎炎」 とす る ことが適切 と考 える。
また、投与対象について 、海外 ガイ ドライ ンで は、本剤 は I S N / R P S 分類 による C h s s Ⅲ、I V
お よび V の 患者 に対 して推奨 されて い る。 一方、国内使用実態調査では、C h s s I I I I、V 及 び
V の 患者 に加 え、C h s s I 及び H の 患者 に も投与 されてお り、臨床症状や 検査所 見等 に基づ き
本斉1 の投与 の要否 が判断 されて い る実態 が あると考え られた。 国内 ステ ー トメ ン トでは、国
I S N / R P S 分類 による C h s s Ⅲ、I V お よび V の 患者 : ただ し
内使用実態調査 の結果 に基 づ き、「
腎生検 の実施 が適切 ではな い とき、臨床症状や検査所見 か らそれ らと推定 され る場合は、疾
患活動性 を十分確認 の上、投与 を行 うこと。」 とされて い る。
検討会議 は、本剤 の投与は、最新 の診療 ガイ ドライ ン等 を参考 に、本剤 の投与 が適切 と判
断 され る患者 に投与 され るべ き と考 えるこ とか ら、< 効 能 ・
効果 に関連す る使用上 の注意 > の
ル ー プ ス腎炎に対 しては、診療 ガイ ドライ ン等 の最新 の情報 を参考に、本剤 の投与
項では 、「
が適切 と判断 され る患者に投与す る」等 と記 載す る ことが適切 と考 える。
(2)用
法 ・用 量 に つ いて
ル ー プ ス 腎炎 に対す る用 法 ・用 量 は、以 下 の記 載 とす る こ とが適 当 と検討 会 議 は考 え る。
要望番号 ;Ⅱ -231
用法 。用量 ( 案) 】( 下線部追記、今回 の要望 に関連す る部分 のみ抜粋)
【
成人 :
0 0 0 m 2 を 1 日 2 回 1 2 時F B 5 毎
に食後
通常、 ミコ フェノール酸モ フェチル として 1 回 2 5 0 ∼1 ぅ
経 口投与す る。 なお、年齢 、症状によ り適宜増減す るが、1 日 3 . 0 0 0 m 2 を上限 とす る。
小児 :
通常、 ミコフェノール酸モ フェチル として 1回 150∼600mノm2を 1日 2回 12時 間毎 に
食後経 口投与す る。なお、年齢、症状によ り適宜増減す るが、1日 2,000 mgを上限 とす る。
設 定理 由 】
【
成人
の
国内使用実態調査 では、本剤 の開始用量、最大用量及 び維持用量は概ね 500∼2,000 mg/日
腎移植 における
範囲 にあ つた こと (別紙 図 1∼図 3)、用法につ いて は、通常、既承認 の 「
拒絶反応 の抑制」等 に対す る用法 と同様 に 1日 2回 に分 けて食後投与 している もの と考 え ら
1回 250∼l,000 mgを1日 2回 12時 間毎 に食後経 口投与
れ ることか ら、通常用法 ・用量は、 「
す る」 とす ることが適切 と考 えた。 また、一部 の症例で 2,000mノ日超 (最大量 3,000 mg/日
)
が投与 されてお り (別紙 図 2及 び図 3)、患者 の状態等によつて は 2,000 mg/日
を超 える用量
が必 要 な場合 もある と考えられた。本邦 にお いて本剤 は、 「
腎移植 における拒絶反応 の抑制」
等に対す る用法 。用量 として 3,000 mg/日
まで承認 されてお り、現時点にお い て特段 安全性 の
問題 も認 め られて い ないこ とか ら、 「
なお、年齢、症状によ り適宜増減す るが、 1日 3,000 mg
を上限 とす る」 とす ることが適 切 と考 えた。
小児
国内使用実態調査 では、本剤 の開始用量、最 大用量及び維持用量は概 ね 300∼1,200 mg/m2/
日の範 囲 にあ り (別紙 図 5∼図 7)、年齢 と用量 の相関は特に認 め られなか った (別紙 図 4)
ことか ら、通常用法 ・用量は、上記 の よ うにす るこ とが適切 と考 えた。 なお、用法 について
は、通常、既承認 の 「
腎移植 にお ける拒絶反応 の抑制」等 に対す る用法 と同様 に 1日 2回 に
1回 150∼600 mg/m2
用量は 「
分 けて経 口投与 して い るもの と考 え られた。以上 よ り、通常用法 ・
を 1日 2回 12時 間毎 に食後経 口投与す る。」 とす ることが適切 と考 えた。 また 、一部 の症例
で 1,200 my日
超 (最大量 2,200 mg/日
) が 投与 されてお り、患者 の状態等 によつて は 1,200 mg/
日を超 える用量が必 要な場合 もあると考 え られた。本邦 において 、本剤 は 「
腎移植 にお ける
拒絶反応 の抑制」 に対 す る小児用法 ・用量 として、 「
通常、 ミコフェノール 酸 モ フェチル と
して 1回 300∼600 mg/m2を1日 2回 12時 間毎に食後経 口投与す る。なお、年齢 、症状 によ り
上限 とす る。」 が承認 されてお り、現時点では、当該小児用
適宜増減す るが、l日 2,000 mgを
法 ・用量 について 、安全性 の 問題は特段認 め られて い ない ことか ら、 「
なお、年齢、症状によ
り適宜増減す るが 、 1日 2,000 mgを上限 とす る」 とす ることが適 当 と考 えた。
上記 の成人及び小児 の用法 ・用量は、国内 ステ ー トメン トにお いて推奨 され て い る用法 ・
25
要 望 番号 ; Ⅱ - 2 3 1
用 量 と同 一 で あ り、既 承認 の 「
腎移植 にお け る拒 絶 反 応 の 抑制 」等 に 対 す る用 法 ・用 量 の 上
限 を超 えない 。
.
また 、A C R ガ イ ドライ ン及び E U L A R / E R A ―E D T A ガ イ ドライ ンでは、本斉J の投与開始時は
ステ ロイ ドと併用 し、そ の後、 ステ ロイ ドは漸減す ることが推 奨 され てお り、国内 ステ ー ト
メン トで も 「
原則 として ス テ ロイ ドに併用す る」 と記載 されて い る。 したがって 、検討会議
ル ー プ ス腎炎に対 して本剤 を投与 す る場
は、 < 用 法 ・用量 に関連す る使用上 の注意 > に は、 「
合 、投与 開始時 は、原則 と して副腎皮質 ステ ロイ ドと併用す る」等 と記 載す ることが適切 と
考 える。
なお、成人及び小児 いずれ にお いて も、現行添付文書 の 「
用法 ・用量 に関連す る使用上 の
注意」 に記 載 され てい る重度 の慢性腎不全患者 に対す る記載は、ル ー プ ス腎炎 にお い て も適
用す る ことが適切 と考 える。
9 要 望 内容 に係 る更 な る使 用実態調査 等 の必 要 性 に つ いて
( 1 ) 要 望 内容 に つ いて 現 時 点 で国内外 の エ ビデ ンス また は臨 床使 用 実 態 が不 足 して い る点
の 有無 につ いて
国 内外 の 文献報 告 及 び 国 内使 用 実態調 査 の結 果 よ り、 更 な る臨床 使 用 実態調 査 等 は必 要 な
い と判 断 した 。
( 2 ) 上 記 ( 1 ) で 臨 床使 用 実 態 が不 足 して い る場 合 は, 必 要 と され る使 用実 態調 査 等 の 内
容 に つ いて
な し
(3)そ の 他 ,製 造 販 売後 に お ける留意 点 に つ いて
ル ー プ ス 腎炎 は妊娠 可能 な年齢 の 女性 に好発す る疾 患 で あ るた め 、本剤 の使 用 に あた っ て
は 、催 奇形 性 に関 して 、 添付 文書 で注 意 喚起 され て い る内容 の 周 知 徹底 を企 業及 び 関連 学会
に求 め る必 要 が あ る と考 え る。
10 備
考
2 0 1 3 年 8 月 2 2 日 付 けで本 剤 の 懸濁 用散剤 の製 造販 売承認 申請 が 行 われ 、2 0 1 5 年 5 月 現 在 、
独 立 行 政 法 人 医薬 品 医療機 器 総合機 構 に よ り承認 審 査 中で あ る。
11 参
l)
考 文献 一 覧
Appet GB, ContrerasG, Dooley MA, Ginzler EM, IsenbergD, JayneD, et al. Mycophenolate
for inductiontreatmentof lupus nephritis.J Am SocNephrol.
mofetil versuscyclophosphamide
26
要 望番号 ;Ⅱ -231
2009 May;20(5):1103-12.
2)Dooley MA,Ja_yne D,Ginzler EM,Isenberg D,Olscn NJ,Wofsy D,ct al.Mycophenolate versus
azathioprine as
maintenance therapy for lupus nephritis
. N Engi J Med. 201l
Nov
17,365(20):1886…95.
3)Hahn BH,MCMahon MA,Wilkinson A,Wallace WD,Daikh DI,Fttzgerald JD,ct al.AmeHcan
Co‖ ege of Rheumatology guidelines for screening,treatment,and management of lupus nephritis.
Arthritis Care Res(HobOken).2012 Jun;64(6):797-808.
4) Kidney disease: Impro宙
ng global outcomes.KDIGO
clinical
practice
guideline
for
lidney lnt Supp1 2012;2:S221-S32.
glomerulonephritis,Chapter 12:Lupus nephritis.К
5 ) 米 国の添付文書 ( C e l l C e p t O , 2 0 1 3 年
9月
6 ) 欧 州 の添付文書 ( C e l l C e p t 2 5 0 m g c a p s u l e s ) 3, 月
2015年
7 ) 加 国 の添付文書 ( P r c e l l C e p t O , 2 0 1 5 年
3月
8 ) 豪 州 の添付文書 ( C e l l C e p t O , 2 0 1 5 年
2月
9 ) C h a n T M , T s e K C , T a n g C S , M o k M ヽ L i F K L o n gt―
em study of mycophenolate mofedl as
continuous induction and maintenance treatinent for diffuse proliferative lupus nephritis. J Arn
Soc NephrOl.2005 Apr;16(4):1076-84.
1 0 ) G i n z l e r E M , D o o l e y M A , A r a n o w C , K i m M X B u y o n J , Meetr railH. MJy■
cophenolate mofetil
or
intravenous
cyclophosphanlide
for
lupus
nephritis.
N
Engl
J
Med.
2005
Nov
24;353(21):2219-28
11)Ong LM,Hooi LS,Lim TO,Goh BL,Ahmad Q Ghazalli R,ct al.Randomized controlled trial of
pulse intravenous cyclophospharnide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of
proliferat市e lupus nephr■ is.Nephrolo野
(CarLOn).2005 0ct;10(5):504-10
12)Touma Z,Gladman DD,Urowitz MB,Bcycne J,Uleryk EM,Shah PS.Mycophenolatc mofetil
for induction treatment of lupus nephritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol.
201l Jan;38(1):69-78
13)Wcng Mヽ
Weng C■
Liu MF.The efficacy of low―dose mycophenolate mofetil for treatment of
lupus nephritis in Taiwanese patients with systemic lupus erythematosus.Clin Rheumatol.20
Ju129(7):771-5.
14)HousSiau FA,DiCruz D,Sangle S,Remy R VaSCOncelos C,Pctrovic R,et al.Azathioprine versus
mycophenolate mofetil for long―
ternl lrnmunosuppresslon inlupus nephritisi results frorn the
MAINTAIN Nephrttis Trial.Ann Rheum Dis.2010 Dec;69(12):2083-9.
15)Tang Z,Yang Q Yu C,Yuヽ
Wang J,Hu Wt et al.Effects of mycophenolate mofetil for padents
w i t h c r e s c e n t i c l L l p u S nteipsh.面
Nephrology(CarhOn)2008 Dec;13(8):702-7
1 6 ) C o n t r e r a s Q P a r dLOcヽ
clcrcq B,Lenz O,Tozman E,0'Nan R et al.Sequcntial therapie
tis.N EngiJ Med.2004 Mar4;350(10):971-80.
proliferative lupus neph面
17)BertSias GK,Tcktonidou M,Amoura Z,Aringer M,Bttcma I,Berden JH,ct al.Joint European
Lcaguc Against Rheumatisnl and European Renal Association―
27
European Dialysis and Transplant
231
要 望番号 ;Ⅱ …
EDTA)recommendations for the management of aduL and paediatric
Association(EULAR/ERA―
lupus nephrids.Ann Rheum Dis.2012 Nov;71(H):1771-82.
18)Chan TM,Li FK,Tang CS,Wongぶ
ぅFang GX,Ji YL,ct al.E■
lcacy of mycophenolate mofetil
in patients with difFtlse proliferative lupus nephritis.Hong Kong―
Guangzhou Nephrology Study
Group.N EnglJ Med.2000 0ct 19;343(16):1156-62.
s DA, Ginzlcr EM, Solomons N, Siempos, H, Appel GB.
19)Radhakishnan J, Moutzou五
Mycophenolate mofetil and intravenous cyclophosphaΠ lide are sirnilar as induction therapy for
class V lupus nephritis.Kidney lnt.2010 Jan;77(2):152-60.
20)Isenbett D,Appel GB,Contreras Q Dooley MA,Ginzlcr EM,Jayne D,ct al.In■
uence of
race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment:the ALMS study.Rheumatology(OxfOrd).
2010 Jan;49(1):128-40.
21)Karim Mヽ
・
Alba R Cuadrado MJ,Abbs IC,DiCruz DR Khamashta MA,ct al.Mycophenolate
mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other ilnmunosuppressive agents
Rheumatology(OxfOrd).2002 Aug;41(8):876-82.
22)Onishi A,Sugiyama D,Tstti Q Nakazawa■ Kogata、 Tsuda K,et al.Mycophenolate mofetil
versus intravenous cyclophosphanlide for induction treatinent of proliferative lupus nephritis in a
Japanese
population:
a
retrospective
study.
Mod
Rheumatol.
2012
Mar
25.
E)OI
10.1007/s10165-012-0634-9.
2 3 ) 鈴 木 大 介 , 小 川 法 良 , 澤 田仁 , 木 本 理 , 下 山 久 美 子 , 林 秀 晴 . ミ コ フ ェ ノ ー ル 酸 モ フ ェ チ
ル の 全 身 性 エ リ テ マ トー デ ス に お け る 有 用 性 の 検 討 . 日 本 臨 床 免 疫 学 会 会 誌
2009,32(4):263-8.
24)Sundel R,Solomons N,Lisk L;Aspreva Lupus Management Study(ALMS)Group.Ettcacy of
mycophenolate mofetil in adolescent patients with iupus ncphritis: evidence from
vo―
a●
phasc,
prospective randomized trial.Lupus.2012 Nov;21(13):1433-43.
25)Falcini R Capannini S,Martini Q La Torre R Vitale A,Mangiantini F,ct al.Mycophenolate
mofedl for the treatmcnt of juvenile onset SLE: a muhicenter study.Lupus.2009
Feb;18(2):139-43.
2 6 ) B u r a t t i S , S z e r I S , S p e n c e r C H , B a r t o s h S , R c i f F A . M y c o p h e n o l a t e l m to rf e a」t m e n t o f s e v e r e
renal
disease
in
pediatric
onset
systenlic
lupus
erythematosus.
J
Rheumatol.
2001
S e μ2 8 ( 9 ) : 2 1 0 3 - 8 .
27)Kazyra I,Pilkington C,Marks SD,Tullus K.Mycophenolate mofe」
i treatment in children and
adolescents with lupus.Arch Dis Child.2010 Dec;95(12):1059-61.
2 8 ) 喜 瀬 智 郎 , 吉 村 仁 志 小 児期 重 症 ル ー プ ス 腎炎 の 寛解 導 入 療 法 お よび維 持 療 法 にお け る
ミ コ フェ ノー ル 酸 モ フ ェ チ ル の 有 効性 。日本 腎臓 学会 誌 2 0 1 2 ; 5 4 ( 2 ) :9836.¨
29)HendersOn L,Masson R Craig JC,Flanc RS,Roberts MA,Strippoli GF,ct al.C.Treatment for
lupus nephritis.The Cochrane Database of Systematic Reviews,2012 Dec 12;12:CD002922.
30)HarriSOnゝ
Principles of lnternal Medicinc(18ed),The McGraw¨
28
Hili Companies.
要望番号 :Ⅱ 2̈31
31)全 身性 エ リテマ トーデ ス 臨床 マニュアル (第2版),日 本医事新報社 .
32)Mok CC,Yap Dx Navarra Sヽ
Liu ZH,Zhao MH,Lu L,et al.Overview of lupus nephritis
management guidelineS and perspective k)m Asia.Nephrology(CarkOn)。
2014 Jan;19(1):H…
2 0.
33)van Tellingen A,Voskuyl AE,Vervloet MQ BjI M,de sevaux RQ Berger sR et al.Dutch
guidelines for diagnosis and therapy of proliferative lupus nephritis.Neth J Mod.2012 May;70
(4):199‐207.
34)日 本 リウマ チ学会,日 本腎臓 学会,日 本小児 リウマ チ学会,日 本小児腎臓学会,厚 生労働
科学研究費補助金 0難 治性疾患等政策研 究事業 (難治性疾患政策研 究事業)・ 自己免疫疾
・
患 に関す る調 査研 究班 .ル ー プ ス 腎炎 に対す る ミコ フェノー ル酸 モ フェチル使用 に 関す
ヽ
出砒 ryumachiJp・
COttindex.html accessed
るステ ー トメン ト,第 1版.2015年2月21日.(http:〃
May 13,2015)
3 5 ) Y a s u d a S , A t s u mSih■
i m a r n u r a S , O n o K , H i r o m u r a K , S aMd,aT aKk,eMio 」S , K a w a g u c h i 、
Tamura N,Takasaki l′
SuⅣ eillance for the use of lnycophenolate mofetil for aduit patients with
hpus nephrヒ
b i n J a p a n . M o d R h e u m a t o l . 2 0 1 5 A p r 3 0 1 - 4 . [ E p u b a h e a d o fn pt 面
l
29
要望番号 ;I=231
別紙
,
引用元 :日本リウマチ学会:日本腎臓学会:日本小児リウマチ学会:日本小児腎臓学会:厚生労働科学研究費補助
ニプス腎炎に
金 ・難治性疾患等政策研究事業 (難治性疾患政策研究事業)・自己免疫疾患に関する調査研究班.ル
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ニ
対す る ミコフェノ ル酸モ フェテ ル使用 に 関す るステ トメ ン ト=第 1版 .2o15年 2月 21日 .
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essed May13,201o
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<図 2 最 大用量の分布 (成人)>
<図 1 開 始用量 の分布 (成人)>
〓 ■ ３ ● ■１ ２
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<図 3 維 持用量 の分布 (成人)>
︵む ヨ ξ ゛ Ｆ 三 口 Ｅ ︶ ●● 力 ヽ ● ０コヽ ョ ０ 、● ● 口 ﹄０一 一●● 口 ﹂ ａ Ｓ 〓 〓 Ｅ Ｅ
“
A O o a t7日
●
t M M F 伊●r 3 )
<図 4 開 始用量 と投与開始時年齢の散布図 (小児)>
30
要 望 番号 ; Ⅱ - 2 3 1
”● ●お つの 一
● ﹄リコεョＺ
F rst MMF Oose●
er oolv surace Area`m"m27dⅣ ,
<図 5 開 始用量 の分布 (小児)>
一● ●冒ヨψ ヽ
● う ＯＥコ２
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"Su■ =eA子●
<図 6 最 大 用 量 の分 布 (小児 )>
0
0
1
●
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1
0
0 0 0 0 0 1 0 0 0 C O D 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Madenanc? MMF Dosepcr Body SurfaceArco (mg/mtday)
<図 7 維 持 用 量 の 分布 (小児 )>
31
0
0
資料 4-2
適応外薬検討会議
医療 上の必要性の高 い未承認薬 ・
公知 申請 へ の該 当性 に係 る報告書 (案)
ア ミ トリプチ リン塩酸塩
末梢性神経障害性疼痛
1.要 望 内容 の 概 略 につ いて
要 望 され
一 般 名 :ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩
た 医薬 品
販 売 名 : ト リプ タ ノー ル 錠 1 0 、 同錠 2 5
会社名 :日 医工株式会社
要望者 名
日本 ペ イ ン ク リニ ック学会
要望 内容
一 般 - O H 研 究班
厚 生 労働 省 が ん性 疼 痛 H 2 1 - 3 次が ん ―
神経 障害性疼 痛
効能 ・効 果
用法 ・用 量
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 として、通常成人 1 日 3 0 ∼7 5 m g を初
ま漸増 し、分割経 口服用す る。
期用量 とし、1 日 1 5 0 n l g で
効能 。効果及 び
用法 。用 量以外
の 要 望 内容 ( 剤
形追加 等 )
備考
本要 望 は 「
神 経 障 害性 疼痛 」 と記 載 され て い るが 、 「
末梢性神 経 障害性 疼 痛 」 と
い う意 図 で 要 望 して い るこ とを、要 望者 に は確認 してい る。
2_要 望 内容 に お け る医療 上 の 必要性 につ いて
(1) 適応 疾病 の 重 篤性 に つ い て の該 当性
末梢性神 経 障 害性 疼 痛 は 、 日常生活 に著 しい 影 響 を及 ぼ す こ とか ら、 「ウ : そ の 他 日
常生活 に 著 しい影 響 を及 ぼす疾 患」 に該 当す る と考 え る。
(2)
医療 上 の 有 用性 に つ い て の 該 当性
1)、
2)及
国際疼痛 学会 の 治療 指針
び欧州神 経 学会 の 治療 指
英 国 国 立 医療 技 術評 価機 構
3)な の
ど 各 国 の ガイ ドライ ン にお い て エ ビデ ンス と して 引用 され てい る文献 を精査
針
した 結果 、現 在 の 科 学 的水 準 か らは い ずれ も検 証 的位 置 付 け とは言 い 難 い 少数 例 で の
臨床試 験 しか 実施 され て い な いが 、糖尿 病性 神 経 障害性 疼 痛 、帯状疱 疹 後疼 痛 等 の 末
梢性 神 経 障 害 性 疼 痛 を対 象 と した 複 数 の 臨床 試 験 で は 一 定 の 有 効性 を示 す 成 績 が 得
られ てお り、 これ らの エ ビデ ンス を以 て 海 外 ガイ ドライ ン にお いて は標 準的療 法 と し
て位 置 付 け られ て い る と考 え られ た。 そ の 一 方 で 、脳 卒 中後神 経疼痛 、脊髄損 傷 後疼
痛 等 の 中枢 性 神 経 障 害性 疼 痛 を対 象 と した 臨床 試 験 で は必ず しも一 貫 した 有 効 性 の
1
要 望番 号 ; Ⅱ - 2 2
成績は得 られてお らず、国際疼痛学会 の治療指針 、欧州神経学会 の治療指針 において
も、中枢性神経障害性疼痛 については、明確 なエ ビデ ンスが確認 されてい な い 旨の記
末梢神経障害性疼痛 」 にて承認 されて い ること
載 があること、また 、仏国において 「
を勘案す る と、海外 にお いても中枢性神経障害性疼痛 に対 しては標準的療法 と位 置付
け られて い ない と考 え られた。
末梢性神経障害性疼痛」に限定 した場合 には 、「ウ :
以 上 よ り、神経障害性疼痛 の うち 「
欧米にお い て標準的療法 に位置 づ け られてお り、国内外 の 医療環境 の違 い等 を踏 まえ
て も国内における有用性 が期待 できると考 え られ る」 に該 当す ると判断 した。
3 欧 米等 6 カ 国 の承認状況等 について
( 1 ) 欧 米等 6 カ 国 の承認状況及び開発状況 の有無 について
1)米
国 (Amitripり linC Hydrochlondc tablct、 SANDOZ Inc添
効 能 。効 果
用 法 ・用 量
付 文 書 よ り抜 粋 )4)
うつ 病。 内因性 うつ 病 は他 の うつ 病 よ りもよ り緩解 す る
投 与 は低 用量 か ら開始 し、臨床 反応 や 忍容性 に注 意 しなが ら徐 々 に用
量 を上 げ る。
成 人 向 け初 回投 与
外 来患者 には 、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 75 my日 を分割 投与 す る と通
常 良好 で あ る。 必要 で あれ ば 、 150 my日 まで 増量 して もよい。増 量 は
好 ま しくは 午 後遅 く又は就 寝 時 の 投 与 時 に行 う。鎮 静効果 は抗 うつ 効
果 が 認 め られ る ときに 、明確 に現れ る。 しか しなが ら、十分 な治療 効
果 が 発 揮 され るの に 30日 程度 を要す る。
外 来 患者 の 初期 治療 にお け る別 の 用 法 ・用 量 は 、 50 mg∼100 mgの ア
ミ トリプ チ リン塩 酸塩 を就 寝 時 に投 与 す る こ とを も って 開始 す る こ
とで あ る。 必 要 に応 じて就 寝 時 の 投 与 量 を 25 mg∼ 50 mgず つ 、 全体
と して 150mノ 日まで増 量 は可能 で あ る。
入 院 患者 には、初 め 100 my日 が 投 与 され る。 Z、
要 に応 じて 、200 my
日まで徐 々 に増 量す る こ とが 可能 で あ る。300mノ 日が必要 とされ た入
院 患者 も認 め られ た。
若年 者 及 び高齢 者 の 患者
一
般 的 に低用 量 で の 投 与が推 奨 され る。 10 my回 を 1日 3回 、それ に
加 えて 就 寝 時 に 20 mgを 投 与 す る こ とが高 用量 に耐性 が な い 若年者 や
高齢 者 に とつ て 良好 であ る。
維持投与
要 望番号 ;Ⅱ -22
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 の通常 の維持投与量は 5 0 m y 日 ∼ 1 0 0 m y 日
で十分な患者 もい る。維持療法 にお いて、総 1 日 量
である。4 0 m g / 日
を単回で投与す ることt ) 可能 だが 、そ の場合就寝時 に投与す るのが好
ま しい。良好 な改善が認め られた ら、投与量 は症 状 の緩和を維持で き
る最小量に減 じるべ きである。再発 を抑 えるために維持療法 を 3 ヶ 月
以 上継 続す ることが適切である。
小 児 患者
小 児患者 にお い て は投与経験 が不 足 してい る こ とか ら、12歳 以 下 の 患
者 へ の 投 与 は推 奨 され な い。
血 漿 中濃 度
体液 中 の三 環 系抗 うつ 薬 の 吸収 。分布 は広 い 変動 が あ るため に 、血 漿
中濃度 と治療効 果 を直接 的 に 相 関 させ る こ とは難 しい。 しか しなが ら
血 漿 中濃 度 の 決 定 は 、毒性症 状 が認 め られ る患者 、過 量 とな っ て い る
患者 、吸収 され な い 患者 、又は コ ンプ ライ ア ンスが 悪 い 患者 を特 定す
る の に 有 用 で あ る。 腸 内通過 時 間 の 増 加 又 は肝 臓 で の 代謝 低 下 に よ
り、高齢 者 で は若 年者 よ り も血 漿 中濃 度 は徐 々 に増 加 す る。 高齢 者 は
注意深 く監視す べ きで あ り、臨床 的 に適 切 で あ る血 漿 中濃度 が 得 られ
る べ きで あ る。投 与量 の調 整 は患者 の 臨床 反応 に応 じて行 うべ きで あ
り、血 漿 中濃度 を基 にす べ き では な い 。
承 認 年 月 ( また は米
国 に お け る開発 の 有
1 9 6 1 年 4 月 ( オ リジナル 医薬 品 は既 に販 売 中止 してお り、ジェ ネ リッ
ク医薬 品が流通 して い る。 要望 に係 る効能 ・効果 の 承認 はな い。)
無)
備考
2)英 国 (Amitripりinc、Actavis UK Ltd添付文書より抜粋)5)
効能 。効果
1
2.
用 法 ・用 量
うつ 病 (特に 鎮静 作用 が求 め られ る場 合 )
小 児 にお け る夜 尿症
用量
成人: 初 めは 5 0 m g ∼7 5 m y 日を分割投与 又は夜に単回投与 し、臨床反
応 に応 じて 1 5 0 m g ∼2 0 0 m y 日まで増量す る。再発 を抑 えるために維
持量 と して 5 0 m g ∼1 0 0 m y 日を夜に投与 し、少な くとも3 ヶ 月間継 続
す る。
若年者及び高齢者 : 2 5 m g ∼5 0 m y 日 を分割投与又は夜 に単回投与す
る。 良好 な臨床反応 を得 るには通常 の維持投与量 の 半量 で十分であ
る。
要 望番号 :Ⅲ -22
小児:夜 尿症 のみ の適用 である。投与期 間 (段階的な退薬 までを含む)
は 3ヶ 月 を超 えな い こと。更な る治療 は 、心電図を含む身体的検査 を
実施す るまでは開始 しない こと。
H∼ 16歳 :25 mg∼50 my日
7∼ 10歳 :10 mg∼20 my日
7歳 以下 :推 奨 しない
投与法
経 口投与
承 認 年 月 (ま た は 英
国 にお け る開発 の 有
1 9 8 4 年4 月 ( ジェ ネ リック医薬品の承認年月であ り、オ リジナル 医薬
品 の承認年月は不明。要望 に係 る効能 ・効果 の承認 はない。)
無)
備考
3)独
国
( A m i t H p t b 7 1 Ci Tn 、
― C T A r z n c i m i i c I G m b H 添付 文 書 よ り抜 粋 ) 6 )
効 能 。効 果
うつ 病
用 法 。用 量
用量
用 量 と使 用 期 間 は 個 々 の 患者 の 薬剤 に対す る反応 、適 応 領 域及 び疾 患
の 重症度 に応 じて 調 整す る こ と。
患者 の 反応 に よるが 、可能 な限 り用量 を最 小 限 に維 持 し、そ の 一 方 で
反応 が な い 患者 で は用量 範 囲 の 幅 を利 用 す るべ きで あ る。
高齢 の 患者 で は非 常 に少 量 しか必 要 と しな い こ とが あ り、通 常 の 1 日
用 量 の 半量程度 で も充分 な治療 効果 が 得 られ る こ とが あ る。衰 弱 した
患者 、脳 若 し くは 心 臓 に障 害 が あ る患者 、循環器 系若 しくは 呼吸器 系
の 機 能 が 低 下 して い る患者 又 は 腎機 能 若 し くは肝 機 能 が 低 下 して い
る患者 で は用量 を低 く設 定す る こ と。
うつ 病 の 外 来 治療 で の 初期 用 量 と して は ア ミ トリプチ リン_ C T 錠
25
m g 錠 を 1 回 1 錠 、 1 日 3 回 まで ( 5 0 m y 日∼ 7 5 m g / 日に相 当) 又 は ア
ミ トリプチ リン_ C T 錠 7 5 m g を 1 日 l 回 1 錠 ( 7 5 m g / 日
に相 当) が 推
奨 され る。
そ の 後用 量 は 効果 が 出て くるまで毎 日漸 増 す る。外 来患者 での 最 高用
量 は ア ミ トリブチ リン塩 酸塩 1 5 0 m g 、入 院 患者 で は同 3 0 0 m g を超 え
な い こ と。睡眠 を誘 発 す る用 量 を特 に望 む ときは 1 日 用量 の うち多 め
の 量 を夜 に服 用 させ る。
例 外 的 に ア ミ トリプ チ リン塩 酸 塩 で の 治 療 が必 要 とされ る小 児 及 び
1 8 歳 以 下 の 若年 者 の うつ 病 の 治療 で は 、最 高用量 は ア ミ トリプチ リン
塩 酸塩 2 5 m y 日 ∼ 1 5 0 m ノ 日又は 4 m ノ k g ∼5 m y k g と す る。 す なわ ち
要望 番号 ; Ⅱ - 2 2
ア ミ トリプチ リン_ C T 錠 2 5 m g を 1 日 1 回 1 ∼3 錠 、又 は ア ミ トリプチ
リン_ C T 錠 7 5 m g を 1 日 2 回 各 1 錠 服 用 させ る こ とが で き る。
用法
錠剤 は食 事 に合 わせ て あ る い は食事 とは関係 な く、充分 な量 の 液体 と
一 緒 に み込 む
飲
。
ア ミ トリプ チ リン の 有 効成 分 は味 が 苦 く 国の 中 に 苦 み が 長 く残 りし
ば ら くの 間 味 覚 障 害や感 覚 麻 痺 が 起 こ る こ とが あ るた め錠 剤 は 一 気
に飲 み込 む 。
治療 の 導入 時 には段 階的 に用 量 を増 加 させ 、治療 の 終 止 時 に は漸減 す
る。
使 用期 間
治療期 間 に つ い て は 患者 ご とに医師 が 判 断 して決 め る。 症 状 が 回復 す
る まで の 平均 の 治療 期 間 は通 常少 な く とも 4 週 間 ∼ 6 週 間 と され る。
うつ 症 状 が 回復 した 後 も治療 は少 な く とも 6 ヶ 月間継 続 す る。維 持 用
量 の減 量 に つ い て は担 当医師 が 患者 ご とに決 定す る。
承 認 年 月 ( また は独
国 にお け る開発 の 有
1 9 9 8 年 1 月 ( ジェ ネ リッ ク医薬 品 の 承認 年 月で あ り、オ リジナル 医薬
品 の 承認 年 月 は不 明。 要望 に係 る効能 。効果 の 承認 は な い。)
無)
備考
4)
仏国
TEOFARMA S.R.L添
(Laroxyl、
付 文 書 よ り抜 粋 ) η
効能 。効果
。うつ 病 エ ピ ソー ド
・成 人 にお け る末梢神 経 障害性 疼痛
用 法 。用 量
うつ 病
用量
うつ病治療 の通常量は 7 5 m g ∼1 5 0 m ノ日である。初期量 は主に 7 5 m g
であるが 、推奨用量範囲内で個 々に調整 で きる。 この用量は、場合 に
よっては、有効量 に よる 3 週 間の治療後に再評価す る。 小児精神病で
は有効な 1 日 量は i m ノk g 体 重以下である。
用法
本剤 の薬物動態学的特性 によ り、食中又は食間の 1 日 1 回 投与 が可能
である。最大用量は、睡眠 を促進す るため夜に服薬す ることが望 ま し
い。
治療 期 間
要 望番号 ; Ⅱ - 2 2
抗 うつ 薬 に よる治療 期 間 は症 状 に左 右 され る。治療 期 間 は 、再 発 の リ
ス クを防 ぐた め 、数 ヶ月 ( 一般 に約 6 ヶ 月) で あ る。
成 人 にお け る末梢神 経 障害性 疼 痛
治療 は低量 か ら開始 し、1 2 . 5 m 」日∼ 2 5 m J 日を 1 週 間投 与す るハ次 い
■ 応 じて 毎 凋 1 2 . 5 m g ∼
で 、 ス容 l lに
2 5 m g ず つ 増 量 す る^
用量は個々に異なり_、50mノ 日γ150mノ日の範囲内であり、併用する
鎮痛 療 法 を考慮す る。
注意 が必 要 な群
高齢 者 :
低 用 量 か ら始 め るが 、実際 には 最低 推 奨用量 の 半量 か ら開始す る。 臨
床 状 態 を確認 しなが ら、必 要 に応 じて投与量 を少 しず つ 増や す 。 イ ミ
プ ラ ミンに よる好 ま しくな い 効 果 は、高齢者 にお い て 実 際 に重 篤 な結
果 とな る場合 が あ る (転倒 、錯 乱 )。
肝臓 や 腎臓 に疾患 の あ る患者 :
投 与 量 は減 量す る こ と。
承 認 年 月 ( また は 仏
1 9 9 4 年 8 月 ( 2 5 m g 錠は現 在 も販 売継 続 してい るが 、 1 0 m g 錠は販 売
国 にお け る開 発 の 有
中止 してい る。)
無)
備考
5)
A A Pharma lnc添
加国 (Elavil、
付 文書 よ り抜粋 )的
効能 。効果
本 剤 は うつ 病 にお け る薬斉1 によ る コ ン トロー ル に効 能 を有す る。
本 剤 は精 神 病 的 又 は 内因性 の うつ 病 や 神 経症 性 の うつ 状 態 の 患 者 の
中 か ら選択 した 患者 に用 い られ る。 内因性 うつ 病 に 対 して は他 の うつ
状 態 に比 べ て よ り緩 和 す る効 果 を もつ 。 E l a v ‖は また 、鎮 静効 果 が あ
る の で 、 うつ 病 にお け る不 安症 状 を緩 和す る効 果 が あ る。
他 の三 環 系抗 うつ 薬 に もあ る よ うに、 E L v i l は、双 極性 障害患 者 にお
け る軽躁 エ ピ ソー ドの発症 を促進 す るか も しれ な い。 これ らの 薬剤 は
中度 の うつ 状態や 抑 うつ 反 応 が あ る ときの 効能 は有 して い な い 。
用 法 ・用 量
低用 量 か ら開始 し、臨床 反応 や 忍容性 に注 意 しな が ら徐 々 に用 量 を上
げて い く。
成 人 外 来患者 : 歩 行 可 能 な患者 の 推 奨 初 回投 与量 は 1 回 2 5 m g を 1 日
3 回 投与 で あ る。 忍容 性 と反 応 に応 じて 、 1 日 1 5 0 m g まで増 量 して も
よ い。増 量 は可能 で あれ ば 午後 遅 く又 は就 寝 時 に行 う。 鎮静 効 果 は通
要 望番 号 ; Ⅱ - 2 2
常、急速 に現れ る。抗 うつ効果 は 3 日 ∼4 日 で現れ始 め、十分 な治療
効果 が発揮 され るのに 3 0 日 程度 を要す る。
入院患者: 重 症患者や入院患者 は初期 では 1 0 0 m y 日が必 要量で ある。
までに徐 々 に増量 できる。少人数 ではあ るが、
必要 に応 じて 2 0 0 m g / 日
300 mg/日
を必要 とす る患者 もい る。
若年者や高齢者患者 : 一 般的には、低用量 が推奨 されて い る。 高用量
に忍容性がない患者 には 5 0 m ノ 日で十分である。投与は分割投与 又は
単回投与であ り、単回投与 の場合 には夕方か ら就 寝時 に投与す るのが
好 ま しい。
維持投与 : 良 好な改善 が認 め られた ら、投与量は症 状 の緩和 を維持で
きる最小量に減量す るべ きである。通常 の維持投与量は 5 0 m ノ 日∼ 1 0 0
m y 日 の分割投与 である。 しか し、適 した患者 であれば、1 日 量 を単回
で投与 しても良 く、そ の場合 は就寝前 の投与 が好 ま しい。 うつ病 の発
症 時期及び うつ病 エ ピソー ドが 出 る と予想 され る期 間 中は維 持療 法
を継続す ることが好 ま しい。
血 漿 中濃度: 体 液中の三環系抗 うつ 薬 の吸収 ・分布 は広 い変動 が ある
ために、血 漿中濃度 と治療効果 を直接的に相関 させ る こ とは難 しい。
しか しなが ら、血漿 中濃度 の決定は毒性症状 が見 られ る患者、過量 と
な ってい る患者及び吸収 又は コ ンプ ライ ア ンスが悪 い 患者 を特 定す
るのに有用 である。投与量 の調整 は血 漿中濃度 ではな く患者 の 臨床反
応 に応 じて行 うべ きである。
承認 年 月 (また は加
国 にお け る開 発 の 有
1 9 7 6 年1 2 月 ( オリジナル医薬品は既に販売中止 してお り、 ジェネ リ
ック医薬品が流通 している。要望 に係 る効能 。効果の承認はない)
無)
備考
6)豪 州 (Endep、Alphapharm添付 文書 よ り抜粋 )"
効能 ・効 果
うつ 病 ( 5 0 m g 錠は うつ 病 の み に承 認 され て い る)
夜 尿 症 ( 器質病理 学 的 な もの は除 く)
用 法 。用量
うつ 病
投 与 時 の 考慮 点 : 投 与 は低 用 量 か ら始 め 、反 応性 と忍容性 に注 意 しな
が ら徐 々 に増量す る こ と。
外 来患者 向 け の 初期投 与 : 7 5 m g の 分割 投 与 で 通 常 は良好 で あ る。 必
要望番号 ; Ⅱ - 2 2
要 であれ ば 150 my日 まで増量 して もよい。増量 は午後遅 く又は就寝
時に行 うのが好 ま しい。鎮静効果 は通常急速 に現れ る。抗 うつ 効果 は
3日 ∼4日 以内 に見 られ るか、適切 に効果 が発揮 され るまでに 30日 程
度 を要す る こともある。
外来患者 向けの別 の初期投与 :50 mg∼100 mgを夜又 は就寝時 に投与
す ることが好 ま しく、必要 に応 じて 25 mg∼50 mgず つ 、全体 として
150 my日まで増量 は可能である。
入院患者向け投与 : 初期には 1 0 0 m ノ 日投与が必要である。必要であ
れば 2 0 0 m y 日まで徐 々に増量 してもよい。 一部の患者では 3 0 0 m g /
日まで必要なこともある。
高齢者 向けの投与 : 一 般的 に低用量が推奨 され る。高用量に忍容性 が
、
で 良好 である。 l 日 の` と
ない高齢患者 には 5 0 m g / 日
要量 を分割 又は単
回で夕方 か ら就寝時に投与す るのが好 ま しい。
維持投与 : 通 常 の維持投与量 は、5 0 m y 日∼ 1 0 0 m y 日である。総 1 日
量を単回で投与 して もよく、そ の場合 夕方か ら就寝時に投与す るのが
好 ま しい。 良好な改善 が認 め られた ら、投与量は症状 の緩和 を維持 で
きる最小量 に減量す るべ きである。再発 を抑 えるため、3 ヶ 月以上維
持療法 を継続す ることが適切 である。
夜尿症
6 歳 未満 の子供には就寝時 の 1 0 m g の投与 で効果 が認 め られ る。 よ り
高年齢 の子供 には、必要に応 じて年齢 と体重に応 じて増量す る。 6 ∼
1 0 歳の子 供 は 1 0 m y 日∼2 o m ノ日を投与す る。 H 歳 ∼ 1 6 歳は 2 5 m g
∼5 0 m g の就寝前投与 が必要である。
大多数 の患者 は最 初 の数 日で効果がみ られ る。効果 が見 られ る患者 に
対 しては治療期間を延長すれば改善が継続す る傾 向 となる。継続治療
は通 常 コ ン トロー ルが確 立す る まで効果 を維持す るために必 要 であ
る。
夜尿症 の治療 で推奨 され る E n d e p の投与量は、年齢 と体重 の違 い は認
め られ るが、 うつ病 の治療 に使用 され る投与量に比べ て低 い。推奨投
与量 を超 えてはな らない。薬剤 は子 供 の手 が届 かない ところに保管す
るべ きである。
血 漿 中濃度
8
要 望番号 ;I-22
体液 中 の三 環 系抗 うつ 薬 の 吸収 ・分布 は広 い 変動 が あ るために、血 漿
中濃 度 と治療 効 果 を直接 的 に 相 関 させ る こ とは難 しい 。 しか しな が
ら、血 漿 中濃 度 の決 定 は毒性 症 状 が認 め られ る患者 、過 量 とな っ て い
る患者 、吸収 され な い 患者 又 は コ ンプ ライ ア ンス が悪 い 患者 を特 定す
る の に 有用 で あ る。投与量 の調整 は血 漿 中濃 度 で はな く患者 の 臨床 反
応 に応 じて 行 うべ きで あ る。
承 認 年 月 (また は豪
州 にお け る開発 の 有
1 9 9 7 年 5 月 ( ジェ ネ リック医薬 品 の 承認 年 月、オ リジナ ル 医薬 品 の 承
認年 月 は不 明。 要望 に係 る効能 ・効果 の 承認 はな い。)
無)
備考
(2) 欧
1)米
米等 6カ 国 での 標 準 的使 用 状況 に つい て
国
ガ イ ドライ ン 名
pain:
Recommendations
for the pharmacological
management
of neuropathic
an overviewand literatureupdater0)
効能 。効果
神 経 障害性 疼 痛
( また は効 能 ・効 果
に 関連 の あ る記 載 箇
副〒)
用 法 ・用 量
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 具体 的 な用 量 に 関 しては記載 な し
( ま た は 用 法 ・用 量
に 関 連 の あ る記 載 箇
所)
ガ イ ドラ イ ン の 根 拠
論文
備考
2)英 国
ガ イ ドライ ン 名
Neuropathicpain:The pharmacological
pain in
management
of neuropathic
r'
adultsin non-specialist
settings
効能 。効果
神経障害性疼痛 (三叉神経痛 を除 く
( また は 効 能 。効 果
に 関連 の あ る記 載 箇
刃斤)
用 法 ・用量
(また は用 法 ・用 量
推奨用法 。用量は記載 されていないが、1 0 m y 日∼2 0 0 m y 日の用量で
使用 された文献が記載 されてい る。
に 関連 の あ る記 載 箇
所)
9
要 望番号 ;I‐22
ガ イ ドラ イ ン の 根 拠
Bansal D et al. Amitriptyline vs. pregabalinin painful diabetic
論文
neuropathy:a randomizeddouble blind clinical trial. Diabet Med
2009',26: l0l9-26tt)
つ ″
BiesbroeckR et al. A double-blindcomparisonof topical capsaicirr
and oralamitriptylinein painfuldiabeticneuropathy.
Adv Ther 1995;
12: lll-20t2)
Bowsher D. The effects of pre-emptivetreatment of postherpetic
neuralgia with
amitriptyline: a
randomized, double-blind,
placebo-controlledtrial. J Pain Symptom Manage 1997 l3:
t-r
r t l-l)
)z I-J I
4)
Graff-Radford SB et al. Amitripfyline and fluphenazinein the
treatment
of postherpetic
neuralgia.
Clin J Pain2000: l6: 188-9214'
5)
Kalso E et al. Amitriptyline effectivelyrelieves neuropathicpain
following treatmentof breastcancer.Pain 1996;64: 293-302t51
6)
KieburtzK et al. A randomized
trial of amitriptylineand mexiletine
for painful neuropathyin HIV infection.AIDS Clinical Trial Group
242 ProtocolTeam.Neurology1998;5 I : I 682-816)
7)
Max MB
et al. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves
postherpetic
neuralgia.Neurology1988;38: 142142t7)
8)
Morello CM et al. Randomizeddouble-blindstudy comparingthe
efficacy of gabapentinwith amitriptyline on diabetic peripheral
neuropathypain.Arch Intem Med 1999:159:193l-7r8)
9)
VrethemM et al. A comparisonof amitriptylineand maprotilinein
the treatment of
painful polyneuropathy in
diabetics and
n o n d i a b e t i cCsl.i n J P a i n1 9 9 7 ;l J : 3 1 3 - 2 3 r q '
10)
WatsonCP et al. Nortriptylineversusamitriptylinein postherpetic
neuralgia:a randomizedtrial.Neurology1998;5 l: 1166-7120)
備考
3)独
国
ガイ ドライ ン名
該 当な し
効 能 。効果
( ま た は 効 能 ・効 果
に 関連 の あ る記 載 箇
所)
用法 ・用量
( また は用 法 ・用 量
に 関 連 の あ る記 載 箇
10
要 望番号 : Ⅱ - 2 2
所)
ガ イ ドライ ンの 根 拠
論文
備考
4)仏 国
ガイ ドライ ン名
EFNSguidelineson pharmacological
treatmentof neuropathicpain
'"
神経障害性疼痛 (①多発ニューロパチーに伴 う疼痛、②ヘルペス後神
(また は 効 能 ・効 果 経痛、③がん浸潤に伴 う疼痛、④癌に関連 した乳房切除術又は外科手
に 関連 の あ る記 載 箇 術後の疼痛、⑤幻肢痛)
効 能 ・効果
所)
用法 。用 量
(また は用 法 ・用 量
三環系抗 うつ薬は低用量 (就寝時に 10 mg∼25 mgを 単回投与)か ら
開始 し、その後は忍容性に応 じて時間をかけて漸増すべ きである。 ア
に 関連 の あ る記 載 箇
ミ トリプチ リン塩酸塩 の有効用量は個人差が大 きいが、平均投与量は
所)
75 my日である。
各疾患の試験で用 い られた 1日 平均用量 :①75 mg、②60∼100 mg、
③25∼100 mg、④25∼100 mg、⑤ 125 mg。
ガ イ ドラ イ ン の 根 拠
l)
論文
VrethemM et al. A comparisonof amitriptylineand maprotilinein the
in diabeticsand nondiabetics.
Clin
treatmentof painful polyneuropathy
J P a i n1 9 9 7 :1 3 : 3 1 3 2 3 t e )
2)
Watson CP et al. Amitriptyline versus maprotiline in postlrerpetic
neuralgia:a randomizeddouble-blind,crossovertrial. Pain 1992:,48:
294622)
3)
Mercadante
S et al. Amitriptylinein neuropathiccancerpain in patients
double-blind
on morphinetherapy: a randomizedplacebo-controlled,
crossoverstudy.Tumori 2002; 88: 239422t\
4)
Kalso E et al. Amitriptyline effectively relieves neuropathicpain
followinetreatment
of breastcancer.Pain1996:64:293-302ts'
備考
5)力 日国
ガ イ ドライ ン名
Pharmacological
managementof chronic neuropathicpain - Consensus
statement
and euidelinesfrom the CanadianPainSociefv2s)
効能 。効果
神 経 障害性 疼痛
(また は 効 能 。効 果
に 関連 の あ る記 載 箇
所)
用法 ・用 量
( また は用 法 ・用 量
∼2 5 m ノ日で開始 し、1 週間ごとに 1 0 m g / 日
10 my日
ずつ増量する。維
持用量は5 0 m ノ日∼1 5 0 m y 日
。
要望番号 ; Ⅱ - 2 2
に 関連 の あ る記 載 箇
所)
ガイ ドライ ンの根 拠
1)MCQuay HJ et al.A systematic review of antidepressants in neuroptt
論文
paill.Pain 1996 68:217-2724)
2)Sindrup SH, Jensen TS.Phallilacologic trcatmcnt of pain in
Ъ2000:55:915-2025)
polyneuropathy.Neurologン
備考
6)豪 州
ガイ ドライ ン名
for the phannacological
Recommendations
management
of neuropathicpain:
an overviewand literatureupdatel0)
効 能 。効果
神経障害性疼痛
(また は 効 能 ・効 果
に 関連 の あ る記 載 箇
所)
用 法 ・用量
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 具体 的 な用 量 に 関 して は記 載 な し
(また は用 法 ・用 量
に 関連 の あ る記 載 箇
所)
ガ イ ドライ ンの 根 拠
論文
備考
4 要 望 内容 につ いて 企 業側 で実施 した海 外 臨床試 験 成績 につ いて
企 業 に よ り実施 され た海外 臨床 試 験 は な い。
5 . 要 望内容に係 る国内外の公表文献 ・成書等について
( 1 ) 無 作為化比較試験、薬物動態試験等 の公 表論文 と しての報告状況
< 文 献 の検索方法 ( 検索式や 検索時期等) 、検索結果、文献等 の選定理 由の概略等 >
国 内外 の公 表文献 につい て 以下 の条件 で検索 を実施 した。そ の うち文献 タイ トル と a b s t r a c t
の 内容か ら、本剤 に関す る文献 、臨床試験 の論文 と判断 された件数は以下の とお りであった。
デー タベ ー ス
・海外文献 : P u b M c d
。国内文献 : ″a k u S e a r c h
12
要 望番号 ; Ⅱ - 2 2
検索式及び結果
PubMed検 索実施 日 :2014年 H月 25日
Aml五 pげ inc AND Neuropahた pJn」 :400件
検 索式 「
そ の 中 で ア ミ トリプ チ リン 関連 文 献 :254件
そ の 中 で 臨 床 試 験 :54件
PubMcd検
検 索式
索 実 施 日 :2014年 H月
25日
「A m 汁 H p t y l i n c A N D D ねb e d c p J n 」: 1 0 0 件
そ の 中で ア ミ トリプチ リン関連 文献 :63件
そ の 中 で 臨床 試 験 :16件
けakuSCarch検索 実施 曰 :2014年 H月 25日
す べ て の DBか ら検 索」
検 索条件 「
ア ミ トリプチ リン AND神
検 索式 「
経 障害性 疼痛 OR帯 状疱 疹 後神 経痛 OR糖 尿病性 神 経 障
害」:2082件
そ の 中で ア ミ トリブチ リン関連 文献 :54件
そ の 中 で 臨床試 験 :2件
以上 の 条件 よ り該 当 した 臨床試 験 の 文献 及 び 英 国 ガ イ ドライ ンの 根 拠 文献 の 中 か ら、無 作 為
化 比較試 験 の 文献 の 概 略 を以 下 に示す 。
<海 外 にお け る臨床 試 験等 >
1)Bansal D et al Amitriptyline vs pregabalin in painflll diabetic neuropatlly:a randomized doubl
)
blind clinical trial.[)iabet Med 2009;26: 1019-26‖
試験 デザ イ ン
二重 盲検交叉比較試験
糖尿病性神経障害患者
評価例数 4 4 例
用 法 ・用 量
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 又 は プ レガ バ リン を以 下 の 用量 で 5 週 間投
与。 また、各投与 の 間 に 3 週 間 の体 薬期 間 が 設 定 され た。
.し
O ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 : 1 0 m g で 開夕
台 、 2 日 目に 2 5 m g 、3 日
目に 5 0 m g に漸増 ( いず れ も 1 日 1 回 、就寝 前 に投与 、午前 中 に
プ ラセ ボ を投与)
・ プ レガバ リン: 7 5 m y 回
で開始し、2 日 目に 1 5 0 m ノ
回、3 日 目に
3 0 0 m ノ回に漸増 ( いずれも 1 日 2 回投与)
13
要望番 号 ;Ⅱ -22
疼痛強度 は、 「
痛みな し」及 び 「
最悪 の痛み」 を両端に した 1 0 0 m m
の直線 で 自分 の痛み の度合 い に印 を付 け、 「
痛み な し」 か らの距離等
で評 価 され た。有効性 に関す る成 績 は下表 の とお りであ り、いずれ の
薬剤 も投与 5 週 目の疼痛強度はベ ー ス ライ ン と比較 して有意 に減少
したが ( いずれ も p < 0 0 0 1 、 ウィル コク ソンの符号順位検定) 、薬剤
間 で差異 は認 め られなか った。
評価者
評 価時期 (週)
患者
ア ミ
トリブチ リン塩 酸塩 投与時
0
l
3
5
医師
プ レガバ リン投与時
70「70.801
60「50.701
55「41、651
425「 30.571
60「51_701
50「40_601
40「30、60
70「67,801
65「50,701
60「51.671
60「45.651
45「31.601
50f40.601
48「32、571
0
l
3
)
70[65、 751
70「65 751
中央値 [ 四分位範囲 ]
投 与 中止 に至 っ た事 象 はア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投 与 時 3 8 . 6 % ( 1 7 / 4 4
例 ( 過眠 1 0 例 、浮 動性 め まい 及び 日中 の 傾 眠 各 2 例 、体位 性低 血 糖 、
排 尿 困難 、便 秘及 び 国内 乾燥 1 例 、重複 あ り) ) 、プ レガ バ リン投 与 時
1 3 . 6 % ( 6 / 4 4 例 ( 日中 の傾 眠 3 例 、末梢性 浮腫 2 例 、便 秘 1 例 ) ) に 認
め られ た。 また 、認 め られ た主 な事 象 は下表 の とお りで あ つ た 。
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投 与 時
(N=44)
ブ レガバ リン投 与時
(N=44)
全事象
民期 間 の 増 加
睡日
疲労
浮動 性 め まし
日中 の傾 眠
ll
0
)
7
4(2)
7
国内 乾燥
9
便秘
7(2)
0
7
害1合 (例数 )
2)BiesbrOcck R et al.A double―blind compaHson oftopical capsaicin and oral amttripサ
line in painful
diabetic ncuropathy.Adv T1lcr 1995;12: 111-2012)
試 験 デ ザイ ン
二 重 盲 検 並 行 群 間比較試 験
糖 尿 病 性 神 経 障害患者
組 入 れ 例数 2 3 5 例 ( 有効性評価 2 1 2 例 、安 全性評価 2 3 5 例 )
用 法 ・用量
ア ミ トリプチ リン塩酸塩又は カプサイ シンを以下 の用量で 8 週 間投
与。なお、ア ミ トリプチ リン塩酸塩群では カプサイ シンの代わ りにブ
ラセ ボが塗布 され、カプサイ シン群 ではア ミ トリプチ リン塩酸塩 の投
与で高頻度 に発現す る副作用 の 口渇 を再 現す るため、代わ りにジアゼ
パム (2 mg∼
6 m g ) が 投与 された。
・ ア ミ トリプチ リン塩酸塩: 2 5 m y 日で投与 を開始 し、4 週 間で 1 2 5
m y 日 まで漸増 ( 増量幅は 2 5 m g / 日
)
・ カ プサイ シン: 0 . 0 7 5 % クリー ム を 4 回 / 日塗布。
要 望番号 ;Ⅱ -22
結果
2 ( と て も悪 くな つ た) ∼ 3 ( 痛 み な し)
疼痛 強度 は 、( i ) 最終 来 院 時 に…
の 6 段 階 の 疼 痛 ス コア 及 び ( i i ) 「
痛 み な し」及 び 「
最悪 の 痛 み」 を両
端 に した 1 0 0 m m の 直線 で 自分 の 痛 み の 度 合 い に 印 を付 け、 「
痛みな
し」か らの 距離 で評 価 され た。各投 与群 の 疼 痛 ス コアは 下表 の とお り
で あ った。 また 、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 群 及 び カプサ イ シ ン群 の 最
終 来院 時 にお け るベ ー ス ライ ンか らの 距 離 の 変 化 はそれ ぞれ - 2 6 . 1 土
2 . 9 m m 及 び- 2 9 . 1 ±
3 . O m m で あ つ た ( p < 0 . 0 5 、r 検 定) 。
疼痛 ス コア
ア ミ トリブ チ リン塩
酸塩 群
(N=108)
カプサ イ シ ン群
(N=104)
,
第 2週 日
l
,
l
3
4
l
最終 来院 時
I
5
第2週 目
最終来院時
2
3
4
2
8
例数
認 め られ た主 な事 象 の 主 な分類 は下表 の とお りであ つ た。
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩群
カプサ イ シ ン群
(N=117)
(N=118)
59 (69)
鎮静
抗 コ リン作 用
0
0
中枢 神経系
消fヒ器 系
心血管 系
(27)
0
12
0
9(10)
0
2(2)
皮膚
%)
3) BowsherD. The effectsof pre-emptivetreatmentof postherpeticneuralgiawith amitriptyline:
randomized,double-blind,placebo-controlled
trial. J PainSymptomManage1997.13:327-31t3)
試験デザイ ン
二 重 盲検 プ ラセ ボ 対 照並行群 間比較試 験
対象
急性 帯状 ヘ ル ペ スの 診 断 を受 けた 6 0 歳 以 上 の 患者
評価 例 数 7 2 例 ( ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 群 3 8 例 ( うち 9 例 はア シ ク
ロ ビル を併 用 ) 、プ ラセ ボ 群 3 4 例 ( うち 1 7 例 は ア シ ク ロ ビル を併用 ) )
用 法 ・用 量
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 2 5 m y 日又はプ ラセボ を 1 日 1 回 9 0 日 間夜
に投与
フ ォ ロー ア ップ期間 ; 6 ヶ 月間∼8 ヶ 月間
結果
被験者 の訴 えに基 づ く投与 6 ヶ 月 日に疼痛 が認 め られ なか った患者
の割合は、ア ミ トリプチ リン塩酸塩群= 8 4 . 2 % ( 3 2 / 3 8 例
) 、プ ラセボ群
=64.7%(22/34例
) で あ り、有意差が認 め られた ( p < 0 . 0 5 、
r 検 定及
ー
び フ ィッシ ャ の正 確確率検定) 。有害事象等につい ては文献に記載
されて い なか った。
4 ) G r a f f ―R a d f o r d S B , c t a l . A m t t il p‐t y l i n c a n d f l u p h e n a z i n e i n t h e t r e a t m e n t o f p o s t h e t t e t i C n c u r a l g i a
Clin J Pain 20001 16: 188-9214)
15
22
要 望番 号 : Ⅱ ‐
試験デザイ ン
二重 盲検並 行 群 間 比 較試 験
6ヶ 月間以 上 のヘ ル ペ ス 後神 経痛 を有す る患者
評価 例数 49例 (ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 群 H例 、 ア ミ トリプチ リン
塩 酸塩 +フ ル フェナ ジンマ レイ ン酸塩群 12例 、フル フ ェ ナ ジ ンマ レイ
ン酸塩群 13例 、 プ ラセ ボ 群 13例 )
用 法 ・用 量
ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 又 は フル フ ェ ナ ジ ン マ レイ ン酸 塩 を以 下 の
用 量 で 1 日 1 回 8 週 間投与。な お 、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 投 与 で
高頻度 に発 現 す る副作用 の 口渇 を再現す るた め 、ア ミ トリプチ リン塩
酸塩 の 代 わ りに グ リコ ピ ロ レー トが 投 与 され 、フル フ ェ ナ ジ ンマ レイ
ン酸塩 の代 わ りにセル ロー スが 投与 され た。
・ ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 : 1 2 . 5 m g で
投 与 を開始 し、2 0 0 m g 又は最
大耐 用量 まで 増 量
● フ ル フ ェナ ジ ンマ レイ ン酸塩 : l m g で投 与 を開始 し、3 m g 又 は最
大耐用 量 まで 増 量
疼 痛 強度 は 、 「
痛 み な し」及 び 「
最悪 の痛 み」を両端 に した 1 0 0 m m の
痛 み な し」 か らの 距離 等 で
直線 で 自分 の 痛 み の 度 合 い に 印 を付 け 、 「
評 価 され た 。 有効性 に 関す る成績 は 下表 の とお りで あ つた。
疼痛 強度 の ベ ー ス ライ ンか らの 変 化
平均 値 土標 準 偏 差
ア ミ ト リブチ リン塩 酸塩 群
'チ
ア ミ トリフ リン塩酸塩
十フル フェナ ジンマ レイ ン酸塩 群
フル フ ェナ ジ ンマ レイ ン 酸塩 群
266土
1677
3541■
2453
p tta)
539■ 2779
プ ラセボ群 (グ リコ ピロ レー ト+セ ル ロー ス)
a ) 共 分散 分析
4853± 2499
死 亡 に至 った 事象 と して 肺 癌 1 例 が認 め られ た が 、試 験 を開始す る前
で あ った ( 試験 へ の 参加 に つ い て の 同意 文書 に は 署名 済 み) 。
中 止 に至 つた 事 象 と して ア ミ トリプチ リン塩 酸 塩 の 鎮 静 作 用 に よる
中止 1 例 が 認 め られ た。
lievcs neuropathic pain following treatment of br
5 ) K a l s o E c t a l . A m k r i p t y l i n e eeflfye crte市
cancer.Pain 1995:64:293-30215)
試験デザイ ン
二 重盲検 プ ラセ ボ 対 照 交叉比較試 験
前 胸壁 部 、腋 省、上 腕 部 の い ず れ か に術後痛 を有す る乳 癌 処 置 後 の 患
者
評 価例数 15例 (うち ア ミ トリブチ リン塩 酸塩 100 mgま で 増 量 した 患
者 1 3 例)
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 2 5 m g ∼1 0 0 m g ( 1 週間 ご とに 2 5 m g ずつ 増
量 ) 又 はプ ラセ ボ を 1 日 1 回 4 週 間投 与 。 また 、各投 与 の 間 に 2 週 間
16
要 望番 号 ; Ⅱ - 2 2
の体薬期間が設定 された。
疼痛強度は、① 「
痛みな し」及 び 「
最悪 の痛み」を両端 に した 1 0 0 m m
の直線 で 自分 の痛み の度合 い に印 を付 け、 「
痛みな し」 か らの距離 、
② O ( 痛 みな し) ∼ 7 ( 耐 え られ ない痛み) の 8 段 階 の疼痛 ス コア等で
評価 された。 「
痛みな し」 か らの距離 ( 中央値 [ 範囲] ) は 、ベ ー ス ラ
]、
ミ トリプチ リン塩酸塩 ( 1 0 0 m g まで増量 した患
イ ン 3 . 3 [ 1 . 4 , 6 . 2ア
びプ ラセボ ( ア ミ トリプチ リン塩酸塩 を 1 0 0 m g
者) 群 0 . 2 [ 0 , 4 . 3 ] 及
まで増量 した患者 のプ ラセ ボ投与時) 群 3 1 [ 0 . 7 , 5 . 5 ] で
あ り、有意差
は認 め られなかった ( M a n n w h t t n e y U定)
検 。一方、疼痛 ス コア ( 中
ベ ー ス ライ ン 3 . 0 [ 2 , 6 ]ア、ミ トリプチ リン塩酸塩 ( 1 0 0
央値 [ 範囲] ) は、
m g ま で増量 した患者) 群 1 . 9 [ 1 , 5 ] 及
びプラセボ ( アミ トリプチ リン
塩酸塩 を 1 0 0 m g まで増量 した患者 のプラセボ投与時) 群 2 . 7 [ 1 , 6 ] で
あ り、有意差が認 め られ た ( p < 0 . 0 5 、M a n n W h h n e y U 検定) 。
投与 中止に至った事象は倦怠感 4 / 2 0 例 ( 2 0 % ) が認 め られた ( 投与群
は不明) 。
来院時 の問診で認 め られ た主な事 象は下表 の とお りであ つた。
ア ミ トリブ チ リン塩 酸 塩 群 "
(N=13)
プ ラセ ボ群 り
(N=
疲労
62 (8)
発汗
62 (8)
国内乾燥
便秘
悪夢
8
46 (6)
動悸
頭痛
15
害1 合 ( 例数)
a)100 mgま
で増 量 した患者
b ) ア ミ トリプチ リン塩酸塩 を 1 0 0 i n gで
ま増量 した患者 のプラセ ボ投与時
6) Max MB et al. Amitriptyline,but not lorazepam,relievespostherpetic
neuralgia.Neurology 1988;
38: 1427_32t7)
試験デ ザイ ン
二 重 盲検 プ ラセボ 対 照 交叉 比較試 験
3 ヶ 月以上 のヘ ル ペ ス後神 経 痛 を有 す る患者
評 価 例 数 4 1 例 ( ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 投 与 3 4 例 、ロ ラゼ パ ム 投 与
4 0 例 、 プ ラセ ボ投 与 2 5 例 )
用 法 ・用 量
以 下 の 4 群 の いず れ か に割 付 し、以 下 の 用量 を 1 日 1 回 6 週 間投 与 。
また 、各投与期 間 の 間 に 1 週 間 の体 薬期 間 が設 定 され た 。 なお 、ア ミ
1 5 0 0 m g ) が投
トリブチ リン塩酸塩 の 代 わ りに ラ ク トー ス ( 2 5 0 m g ∼
与 され た。
① 第 1 群: 第 1 期間プラセボ、第 2 期間アミトリプチ リン塩酸塩
17
要 望 番号 ; Ⅱ - 2 2
②
第 2 群 : 第 1 期 間プ ラセボ 、第 2 期 間 ロラゼパ ム
③ 第 3 群 : 第 1 期 間ア ミ トリプチ リン塩酸塩、第 2 期 間 ロラゼ パ ム
④ 第 4 群 : 第 1 期 間 ロラゼパ ム、第 2 期 間ア ミ トリプチ リン塩酸塩
・ ア ミ トリプチ リン塩酸塩: 1 2 . 5 m g ∼
150 mg
・ ロ ラゼパ ム: 0 . 5 m g - 6 m g
結果
疼 痛 強度 は、毎 日 0 ( 痛 み な し) ∼ 1 2 ( 耐 え られ な い 痛 み) の
13段
階 の 疼 痛 ス コア等 で評 価 され た 。各群 の 疼痛 ス コアは 下 図 の とお りで
***:
0 1 ( t 検 定) 、下図: * * : p , 0 . 0 1 、
あ った ( 上図 : * ; p < 0 . 0 5 、* * ; < 0 ・
p < 0 . 0 0 1 ( 対 応 の あ る t 検 定) ) 。
Modmt●
1.0
PucEBo+
DRUG
-+ doc-arni
(10ptsl
.o. ploc-[o?(11 pt3)
Ｃ 〓 “ 〓 Ｕ 卜 〓 一〓 ξ Ｌ
ヽ
AM1/LOR CROSSOVER
+ ami‐ lor(10 pts,
O 10r‐3miい O pt3)
08
M“
2 4 0 4 2 406
-T"● 1-tl‐
-7o―
t2-
WEEttS OF ttREATMEN「
投 与 中止 に至 つた事 象 は 、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投 与 時 5 例 ( 発疹 、
動 悸 、眩量感 、鎮静及 び尿 貯留 各 1 例 ) 、 ロ ラゼ パ ム 投 与 時 6 例
(急
性 抑 うつ 4 例 、運動 失調 及 び悪 夢 各 1 例 ) 及 びプ ラセ ボ 投 与 時 3 例 ( 眩
量感 、 見 当識 障害及 び発 疹 各 1 例 ) に 認 め られ た。
認 め られ た主 な事 象 は下表 の とお りで あ っ た。
ア ミ トリブ チ リン塩 酸塩
ロ ラゼ バ ム 投 与時
プ ラセ ボ投 与 時
投与時
(N=34)
(N=40)
(N=25)
88 (30
全事象
国内 乾燥
62 (2
鎮静
62 (2
65(26)
浮 動 性 め まし
気分 変化
24 (6)
6
0
排 尿 困難
0
害1 合 ( 例数 )
18
0
要 望番 号 ; Ⅱ - 2 2
7) Morello CM et al. Randomizeddouble-blindstudy comparingthe efficacy of gabapentinwith
amitriptylineon diabeticperipheralneuropathy
pain.Arch lnternMed 1999;159:1931-7t8)
試験デザイ ン
二重盲検交叉比較試験
糖 尿 病性神 経 障害患者
評 価 例数 : ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投与 2 4 例 、 ガ バペ ンチ ン投 与 2 3
例
用 法 。用 量
ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 又 は ガバ ペ ンチ ン を以 下 の 用法 ・用 量 で 6 週
間投 与 。 また 、各期 間 の 間 に 1 週 間 の休 薬 期 間 が設 定 され た 。 なお 、
投 与 回数 を揃 えるた め、 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 群 には プ ラセ ボが 1
日 2 回 投与 され た。
・ア
ミ トリプチ リン塩 酸塩 : 2 5 m g ∼7 5 m g を 1 日 l 回 投 与 。
・ ガ バペ ンチ ン: 9 0 0 m g ∼
1 8 0 0 m g を 1 日 3 回 投 与。
疼 痛 強度 は 、毎 日 0 ( 痛 み な し) ∼ 1 2 ( 耐 え られ な い 痛 み) の
13段
お
階 の 疼 痛 ス コア等 で 評価 され た 。各投 与群 の 疼 痛 ス コア は下 図 の. と
りで あ つた ( いずれ も p < 0 . 0 0 1 、t 検 定) 。
r Crossover
Fronr
Amitriptyline
t0 Gdbaprenliir
FromGabapentin
o Crossover
i0 Amitriotylire
L'kCrrt;
〓 ｏ］∽ Ｅ ”﹂ ｃ“ΦΣ
M ‖d
06
Woak
04
02
11●
ぃ
学
0
投 与 中止 に至 つ た事 象は ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投与時 2 / 2 4 例 ( 両
足首 浮 腫/ 浮動 性 め ま い 及 び 糖 尿病 性 神 経 障 害 に伴 う疼 痛 の増 加 各 1
例) 、 ガバペ ンチ ン投与時 1 / 2 3 例 ( 下痢 / 足首浮腫 ) に 認 め られ た。 ま
た 、 6 週 間 の 投与期 間 を完 了せず に 他 方 の 投 与期 に移行 した 事象 は 、
ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 投与 時 1 / 2 4 例 ( 鎮静 / 便秘) 、ガ バペ ンチ ン投
与時 2 / 2 3 例 ( 鎮静 / 浮動性 め ま い 及 び耐 え られ な い疼痛 各 l 例 ) に 認
め られ た。 認 め られ た主 な事 象 は下表 の とお りで あ った 。
要望番号 ;Ⅱ -22
ア ミ トリブチ リン塩 酸塩 投 与 時
(N=24)
全事 象
ガ バベ ンチ ン投 与 時
(N=23)
78(18)
鎮静
33 (8)
国内 乾 燥
33 (8)
体重増加
体位性 低血圧
25(6)
52 (12)
0
26 (6)
口
者日
民
便秘
浮動性 めまし
運動失調
8(2)
8
割 合 ( 例数 )
8)Vrethem M et al.A compa面
son of aml面 pサlinC and maprotiline in the treatment of painful
polyneuropathy in diabetics and nondiabetics.Clin J Pain 1997; 13:313-2319)
試験デザイ ン
二 重 盲 検 プ ラセ ボ 対 照交叉比較試 験
6 ヶ 月以 上 の 中等度 又 は重度 の 疼痛 を有す る 多発 ニ ュー ロパ チ ー 患者
組 入 れ 例数 3 7 例 ( 有効性評価 3 3 例 、安 全性 評価 3 3 ∼3 5 例 ( アミ ト
リブ チ リン塩 酸塩 群 3 5 例 、マ プ ロチ リン塩 酸塩 群 3 4 例 、プ ラセ ボ 群
33例 ))
用 法 ・用 量
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 ( 2 5 m g ∼
75 mg、
3 日 ご とに 2 5 m g ずつ 増 量) 、
マ プ ロチ リン塩酸塩 ( 2 5 m g ∼
7 5 m g 、3 日 ご とに 2 5 m g ずつ 増 量) 又
の間 に 1 週 間 の
は プ ラセ ボ を 1 日 1 回 4 週 間ず つ 投 与。また 、各薬斉」
体 薬 期 間 が 設 定 され た。
20
Ⅱ-22
要望番号
鎮 痛効果 は、各薬 斉1 の投 与最終 日に 1 ( 痛 み な し) ∼ 5 ( 悪 くな った )
の 5 段 階 で評価 され 、 1 ∼3 ( 改 善 した ) の 患者 を効果 が 認 め られ た患
者 と して 判 定 され た 。 効果 が認 め られ た 患者 数 は、 プ ラセ ボ 群 2 4 %
( 8 / 3 3 例) 、 ア ミ トリプチ リン塩酸塩群 6 7 % ( 2 2 / 3 3 例 ) 、 マ プ ロチ リ
ン塩 酸塩 群 4 2 % ( 1 4 / 3 3 例 ) で あ り、 プ ラセ ボ 群 と比較 した とき の p
値 ( 共分散 分析 ) は ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 群 < 0 . 0 0 1 、マ プ ロチ リ
ン塩 酸塩群 < 0 . 0 5 で あ つた。
鎮 痛効 果 は、痛 み を 0 ( 痛 み な し) ∼ 1 0 ( こ れ 以 上 な い痛 み) の
11
段 階 で 1 日 2 回 評価 し、各薬剤 の投 与 開始 前 の 週 と比 べ て 2 0 % 以 上痛
み が 減少 した場 合 を効果 が認 め られ た 患者 と して 判 定 され た。効果 が
認 め られ た患 者 数 は 、 プ ラセ ボ 群 2 2 % ( 7 / 3 3 例 ) 、 ア ミ トリプチ リン
塩 酸塩 群 6 3 % ( 2 0 / 3 3 例 ) 、マ プ ロチ リン塩 酸塩 群 5 0 % ( 1 5 / 3 3 例 ) で
あり、プラセボ群と比較したときのp 値 げ検定) はアミトリプチリ
ン塩 酸塩 群 0 0 0 2 、 マ プ ロチ リン塩 酸塩群 0 . 0 5 3 であ つ た。
投 与 中止 に至 った 事 象 は、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投 与 時 3 例 ( 重篤
な 国内 乾燥 、尿 閉及 び高血糖 各 1 例 ) 、 マ プ ロチ リン塩 酸塩 投 与 時 2
例 ( 鎮静 ・回転性 め ま い 及び蒙麻 疹各 l 例 ) 、 プ ラセ ボ 投与 時 0 例 で
あ つ た。
認 め られ た主 な事 象 は 下表 の とお りであ つ た。
ア ミ トリブ チ リン塩 酸塩
.
重症度
投与時
(N=35)
軽度
中等 度
高度
全事象
国内 乾燥
49(17)
11(4)
29(10)
6
0
鎮静
29(10
6(2)
0
6(2)
0
回転性 め
まい
9
マ プ ロチ リン塩 酸塩
投 与時
(N=34)
軽度
中等度
53(18)
9(3)
35(12)
6(2)
0
18(6)
9
プ ラセ ボ 投 与時
(N=33)
高度
軽度
中等 度
高度
12(4)
6
0
3
3(1)
0
3(1)
6(2)
3(1)
0
3
3(1)
0
0
6
0
害1 合 ( 例数 )
9)Watson cP et al.Nortl・ ipりlinC Versus amttriptylinc in posthcrpctic neuralgia:a randomizcd trial
Neurology 1998:51: 1166-7120)
試験デザイ ン
二 重盲検 交 叉比較試 験
3 ヶ 月 のヘ ル ペ ス 後神 経 痛 を有す る患者
評 価 例数 3 1 例
用法 ・用量
ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 又 は ノル トリプチ リン塩 酸塩 ( いず れ も 2 0
m ノ 日 ( 6 5 歳以 上 は 1 0 m ノ 日) か ら開始 し、3 ∼5 日 ご とに 1 0 m g ずつ
増 量) を 1 日 1 回 5 週 間投 与。 また、各投 与 の 間 に 2 週 間 の体 薬期 間
が 設 定 され た。
要 望番号 ; Ⅱ - 2 2
疼痛 強度 は、 「
痛 み な し」及 び 「
最悪 の 痛 み 」 を両端 に した 1 0 0 m m
の 直線 で 自分 の 痛 み の 度 合 い に 印 を付 け、 「
痛 み な し」 か らの 距離 で
評価 され 、ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩群 とノ ル トリプチ リン塩 酸塩 群 と
で 有意 差 は 認 め られ なか った ( 具体 的 な成 績 は文 献 に 示 され て い な
い) 。
投 与 中止 に至 っ た患者 は 、 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投 与 時 1 0 例 ( 口
腔 乾燥 7 例 、不 明瞭発 語 3 例 等 ( 重複 あ り) ) 及 び ノル トリプチ リン
塩 酸塩 投 与時 5 例 ( 口腔 乾燥 2 例 等 ) で あ っ た。
投与 を完 了 した患 者 で認 め られ た事 象 は 、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投
与 時 2 1 例 ( 口腔 乾燥 2 1 例 、便秘 9 例 、傾 眠状 態 3 例 等 ( 重複 あ り) )
及 び ノル トリプチ リン塩 酸塩 投 与時 2 6 例
( 口腔 乾燥 2 4 例 、便 秘 1 3
例 、傾 眠状 態 5 例 等 ( 重複 あ り) ) で あ っ た。
10)Da1locchio C et al.Gabapentin vs ainitriptyline in painflll diabetic ncuroptthy:an open―
label pilot
study J Pain Symptom Manage 2000;20:280-526)
試験デザ イン
非盲検試 験
糖 尿病性神 経 障害 患者
評価例数 2 5 例
( アミ トリプチ リン塩 酸塩 群 1 2 例 、 ガ バペ ン チ ン群
13'1)
用 法 ・用 量
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 又 はガ バペ ンチ ン を以 下 の 用 量 で 1 日 3 回
1 2 週間投与。
0 ア ミ トリプチ リン塩酸塩:10 mg/日
で開始 し、1週 間 で 30 my日 に
漸増後、疼痛 ス コアが 1以 下に下がるまでか又は 90 mg/日まで増
量 (週に 1回 増量 し、増量幅は 20 my日)
・ ガ バペ ンチン:400 my日で 開始 し、1週 間で 12001■
y日 に漸 増後、
疼痛 ス コアが l以 下に下が るまで又は 2400 my日まで増量 (週に
1回 増量 し、増量幅 は 400 mg/日
)。
要 望番号 ; I - 2 2
疼痛強度は、最終来院時に 0 ( 痛 みな し) ∼ 4 ( 耐 え られ ない痛み)
の 5 段 階 の疼痛 ス コアで評価 された。各投与群 の疼痛 ス コアは下表 の
とお りであつた。
疼痛 スコア
ベ ー ス ライ ン
ガバベ ンチ ン群
29■ 08
ア ミ トリブチ リン
28■ 08
塩酸塩群
平均値 土 標準偏差
a)WilCOXOn検定
Whlney U検 定
b)Mann―
最終来院時
疼痛 スコアの差
ベ ー スライ ン との差
"
差
p値
10■ 07
19■ 08
く001
15■ 08
16■ 06
く001
p ttb)
0026
認 め られ た事象 は 、 ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 群 H / 1 2 例 ( 傾眠 、浮 動
性 め ま い 、国内 乾燥 等) 、ガ バペ ンチ ン群 4 / 1 3 例 ( 浮動性 めま い 2 例 、
傾 民及 び運動 失調 各 1 例 ) で あ らた。
1 1 ) M a x M B c t a l A m t t r i lp iヶn e r e l i e v e s dci anbeeuづ
ropathy pain in paticnts with norlllal or dcprcsse
mood.NeLlr010gy 1 987:37:589-9627)
試験デザ イン
二 重盲検 プ ラセ ボ 対 照交叉比較試 験
糖 尿病 性神 経 障害患者
登録 例数 3 7 例 ( 完遂 2 9 例 ) 。
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 (25 my日∼ 150 my日)又 はベ ンズ トロ ピン
(l mg)を 1日 1回 6週 間投与。各投与 の間 に体薬期 間 は設定 され な
か った。
疼 痛 強度 は、毎 日 0 ( 痛 み な し) ∼ 1 2 ( 耐 え られ な い 痛 み ) の
13段
階 の疼 痛 ス コア 等 で評 価 され た 。ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 投 与 時 とプ
ラセ ボ 投与時 を比較 し、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩投 与 時 に痛 み が少 な
か っ た患者 2 3 例 、 プ ラセ ボ 投 与 時 に痛 み が 少 なか った 患者 l 例 、 い
ず れ の 投与時 も同等 の痛 み だ つた 患者 5 例 で あ り、ア ミ トリプ チ リン
塩 酸塩 投与 時 に痛 み が減 少 した患 者 は有意 に 多 か っ た ( p < 0 . 0 0 0 1 ( 符
号 検 定) ) 。
投 与 中 止 に至 つた 事 象 は 5 例 に認 め られ 、内訳 は ア ミ トリプチ リン塩
酸 塩 投 与時 3 例
( 浮動性 め ま い 2 例 、失 神 1 例 ) 、 プ ラセ ボ 投 与時 3
例 ( 浮動性 め ま い 、健 忘 / 疼痛 増 悪 及 び 腹 痛 各 l 例 ) で あ つ た ( アミ
トリプチ リン塩 酸塩 投 与 時 の 浮動 性 め ま い 1 例 とプ ラセ ボ 投 与 時 の
浮 動性 め ま い 1 例 は同 一 症 例) 。
認 め られ た主 な事 象 は 下表 の とお りで あ つ た。
23
要 望番 号 ; Ⅱ - 2 2
ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 投 与時
(N=29)
全事 象
プ ラセ ボ 投 与 時
(N=29)
86 (25)
国内乾燥
90 (26)
69 (20)
鎮静
浮 動性 め ま し
害1合 (例数)
1 2 ) R o w b o t h a m M C e t a l . T r e a t m e n t r c s p o n s e i n a n t i d c p r c s s a n at "―e p o s t h c r p e t i c n e u r a l g i a p a t i c n t s .
double―
blind,randolllizcd trial.J Pain 20051 6:741-628)
試 験 デ ザイ ン
二 重 盲検 並行群 間比較試 験
対象
3 ヶ 月 以 上の ヘ ル ペ ス後神 経 痛 を有す る患者
登録 数 4 7 例
( ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 1 7 例 、デ シプ ラ ミ ン 1 5 例 、
フル オ キセ チ ン 1 5 例 )
完遂 38例
( ア ミ トリプチ リン塩 酸 塩 1 5 例 、デ シプ ラ ミン 1 3 例 、 フ
ル オ キセ チ ン 1 0 例 )
用 法 ・用 量
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 (25 mg∼150 mg)、デ シプ ラ ミン ( 2 5 m g ∼
150 mg)又は フル オ キセ チ ン (20 mg∼60 mg) を l 日 1 回 3 週 間投 与 。
そ の 後 、3週 間で漸減。
結果
疼 痛 強度 は 、毎週 ( 1 ) 「
痛 み な し」及 び 「
最悪 の痛 み 」 を両端 に した
1 0 0 m m の 直線 で 自分 の 痛 み の 度 合 い に印 を付 け、「
痛 み な し」か らの
距離及 び ( i i ) 0 ( 悪 くな っ た) ∼ 5 ( 痛 み な し) の 6 段 階 の 疼 痛 ス コ
ア 等 で評 価 され た。ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 群 、デ シプ ラ ミン群及 び
フル オ キセ チ ン群 の最 終 投 与 時 の 週 にお け るベ ー ス ライ ンか らの 距
- 2 1 . 1 及び - 1 6 . 6 であ り、投 与群 間 で 有意 差
離 の 変 化 はそれ ぞれ - 2 0 . 2 、
は認 め られ なか った ( p = 0 . 1 2 、 患者 と投 与群 を共変 量 と した共 分 散
分析 ) 。 また、 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 群 、デ シプ ラ ミン群 及 び フル
オ キセ チ ン群 の疼 痛 ス コアは 、それ ぞれ 2 . 7 、3 . 1 及び 2 . 1 であ り、投
与群 間 で有 意 差 は認 め られ なか った ( p = 0 . 1 5 、 クラ ス カ ル ・ウォ リ
ス検 定 ) 。
投 与 中止 に至 つ た事象 は、ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 群及 びデ シプ ラ ミ
ン群 4 例
( 鎮静 / 認知 障害 2 例 、症 候性 起 立 効果 1 例 、投 与群 の 内訳
は不 明) 並 び に フル オ キ セ チ ン群 5 例 ( 低ナ トリウム血 症 に 起 因す る
悪 心 及 び脱 力 に よる入 院 4 例 、休 眠 して い た , い
房細動 / 心房粗 動 の 再
発 l 例 ) に 認 め られ た。
< 日 本 にお け る臨 床 試 験 等 >
24
要 望 番号 ;Ⅱ -22
日本 国 内にお け る無 作 為化 比 較試験 、薬物動 態試 験 等 は確 認 で きな か つた。
(2)Peer¨ reviewed iOumalの
総説 、 メ タ ・アナ リシ ス 等 の 報 告 状 況
1) Finnerup NB ct al.Algorithm for neuropathic pain treatment:An evidence based proposal.Pain
2005;118:289-30529)
神経障害性疼痛 の治療 アル ゴ リズムに関す る総説. ア ミ トリプチ リン塩酸塩 の末梢神経
障害性疼痛に関 して以下 の よ うに記載 されて い る。
7 5 m g ) とガバ ペ ンチ
糖尿病性神経障害 に伴 う疼痛に関す るア ミ トリプチ リン塩酸塩 ( ∼
ン ( ∼1 8 0 0 m g ) の交叉比較試験 ( 被験者数 1 9 例) に お いて 、両薬剤 の鎮痛効果 に有意差
は認 め られず、また、両薬剤 で認 め られた有害事象 は類似 していた l 詢
。 しか しなが ら、有
意水準 5 % 、 検 出力 8 0 % で 痛み の度合 い ( 軽度 と中等度) を 検 出す るには、2 6 0 例 程度 の
症例数が必要 と考 える。
2) Moore RA et al Amitripけ
line fOr ncuropathic pain and ttbromyalgia in adults.Cochrane
Databasc Syst Rev DEC 12,CD008242,201230)
成 人 にお け る神 経 障 害 性 疼 痛 と線 維 筋 痛 症 に 対 す る ア ミ トリプ チ リン塩 酸 塩 に 関 す る
総 説 、ア ミ トリプ チ リ ン塩 酸 塩 の 神 経 障 害性 疼 痛 に 関 して 以 下 の よ うに記載 され て い る。
糖 尿 病性 神経 障 害 に 伴 う疼 痛 】
【
第 1 段 の エ ビデ ンス
糖 尿病性神 経 障 害 に 伴 う疼 痛 に 対す るア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 最 上位 の エ ビデ ンス
は無 い。
第 2 段 の エ ビデ ン ス
∼ 125 mg/日
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 1 0 m g / 日
投 与 が カプサ イ シン及 び ラモ トリギ ン よ
りも優 れ て い る こ とを示 す 明確 な成績 を示 した文献 は認 め られ な か っ たが 、 ク ロス オ ー
バ ー デ ザ イ ンに お け る少数 例 の 解析 で 、 ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 が プ ラセ ボ よ りも優 れ
て い る こ とを示唆 す る報 告 は認 め られ た 3 1 )
ヘ ル ペ ス後神経 痛 】
【
弟 l 段 の エ ビデ ン ス
ヘ ル ペ ス後神 経 痛 に対す るア ミ トリプチ リン塩酸塩 の 最 上 位 の エ ビデ ンス は無 い 。
第 2 段 の エ ビデ ン ス
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 が ノル トリプ チ リ ン塩 酸塩 、 マ プ ロチ リン 、 デ シプ ラ ミン 又
は フル オ キセ チ ン よ りも優 れ て い る こ とを示す 明確 な成 績 を示 した文 献 は認 め られ なか
つ たが 、 8 4 例 の 被 験者 にお け る比 較 に よ っ て プ ラセ ボ よ りは優 れ て い るこ とを示 唆 す る
14、
17)。
また 、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 は 、デ シプ ラ ミン 、マ プ ロチ リ
報 告 は認 め られ た
ン及 び ノル トリプ チ リン塩 酸塩 よ りは 劣 る も のの 、 ロ ラゼ パ ム よ りは優れ て い る可能性
25
要 望番号 ;I…22
がある 1 7 ) 。
有害事象 】
【
重篤な事象 は、ア ミ トリプチ リン塩酸塩群 8 / 1 2 2 例( 6 . 6 % ) 及びプラセボ群 2 / H 4 例 ( 1 . 8 % )
に認 め られた ( 具体的な事象 は総説 中には記載 されて い ない) 。
投与中止に至つた事象 は、 ア ミ トリプチ リン塩酸塩群 3 7 / 3 1 2 例 ( 1 2 % ) 及 びプ ラセ ボ群
1 9 / 2 6 3 例 ( 1 2 % ) に 認 め られ た ( 具体的な事象は総説 中には記載 されて い ない) 。
(3)教
科書等へ の標準的治療 と しての記載状況
< 日 本 にお け る教 科 書等 >
1 0 - 9 H 、9 3 0 - 9 3 2 、H 6 5 - 6 6 均
1 ) 今 日の 治療指 針 , 2 0 1 5 , 医学 書 院 , p . 8 4 9 - 8 5 09、
ペ イ ン コ ン トロー ル : 第 1 選 択 薬 三 環 系抗 うつ 薬 、C a 2 + チャネ ル α2 δリガ ン ドを用 い る。
第 二 級 ア ミン三 環 系 抗 うつ 薬 を利 用 で き な い ときに 第 二 級 ア ミン三 環 系抗 うつ 薬 を使 用 す
る。
ー
多 発 ニ ュー ロパ チ ー : ト リプ タノ ル 錠 ( 1 0 ・2 5 m g ) 1 回 1 錠 、 1 日 1 ∼3 回 、毎食 後。 眠
気や ふ らつ き が 出現 しやす い た め 、 夕食 後 又 は就 寝前 に少量 か ら開始 し漸増 してい く。
帯状疱 疹 : ト リプ タ ノー ル 錠 ( 1 0 。2 5 m g ) 1 回 1 0 ∼1 4 0 m g 、1 日 1 回 徐 々 に増 量。
神 経痛 : 帯 状疱 疹 後神経痛 ト リプ タ ノー ル 錠 ( 1 0 m g ) 1 回 l 錠 、 1 日 3 回 、朝 ・昼 ・夕
食後。 本 来抗 うつ 薬 で あ る。 口渇 、眠気 、振 戦 、排 尿 障害 な どが 出現 す る こ とが あ る ので 注
2 ) ガ イ ドライ ン外 来診療 , 2 0 1 5 , 日経 メデ ィ カル 開 発, p 3 3 5 - 6 3 3 )
帯 状疱疹 : ト リプ タ ノー ル錠 ( 1 0 m g ) : 1 回 l 錠 、 1 日 1 回 就 眠前 ( 徐々 に増 量 し 1 日 2
∼ 6 錠 で用 い る)
3 ) 神 経 障害性疼 痛 , 2 0 H , 克 誠 堂 出版 , p . 1 0 9 - 1 6 3 4 )
帯 状疱 疹 後神 経 痛 を軽減 す る こ とが 確 立 して い る三環 系抗 うつ 薬 は 、 ア ミ トリブチ リン塩
酸塩 及 び ノル トリプチ リン塩 酸 塩 で あ る。 帯状疱疹後神 経痛 に対す る第 一 選 択 の 治療 法 は 、
現在 の 日本 で は、三環 系抗 うつ 薬 の 服 用 で あ る。 三 環 系抗 うつ 薬 に よ り帯状疱 疹 後神経 痛 が
軽減 しな い ときに、初 めて ほか の 治療 を考慮す べ き で あ る。
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 及 び ノル トリプチ リン塩酸塩 は、副 作 用 を最 小 限 に す るために 、
少量 か ら始 め 、漸増 す る。 高齢 者 で は 、 1 0 m g から、若年者 で は 2 5 m g か ら始 め 、4 ∼5 日 ご
とに痛 み が 軽減 す るまで 1 0 ∼2 5 m g ず つ 増 量す る。 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 又 は ノ ル トリプ
チ リン塩 酸塩 が 帯 状疱 疹 後神 経 痛 を軽 減 す る必要量 は 、個 々 の 症例 で 著 しく異 な っ て い る の
で 、特 定 の 量 を上 限 に設 定す る の で は な く、痛み が軽 減 す るか副作 用 で 服 用 が 困難 にな るま
で増 量す る。 三 環 系抗 うつ 薬 の 副作 用 に、 国内乾燥 、眠気 、鎮静 、起 立 性低 血圧 、便秘 、排
尿 困難 が あ る。
26
要 望番号 ;Ⅱ -22
ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 又 は ノル トリプチ リン塩 酸塩 は入眠 を良好 に し、 日中 の 眠気 を避
け るた めに 、就 寝 時 に 1回 で 服用す る。
(4)学 会 又 は組織 等 の 診 療 ガイ ドライ ンヘ の 記 載 状 況
< 海 外 にお け るガイ ドライ ン等 >
1 ) I n t e r n a d o n d A s s o c i a t i o n f o r t h c S t u d y際疼
o f痛P学会)
Jn(国
Dworkin
RH
ct
al.
Pharmacologic
managemcnt
of neuropathic
pain:
Evidence―
bascd
recolllinendations.Pain 2007;132:237-511)
三 環 系抗 うつ 薬 は、神 経 障害性 疼痛 へ の 有効性 を実証 してお り、第 一 選択 薬 と して 推 奨
され る。 三 環 系抗 うつ 薬 の 中では、第 二 級 ア ミン (ノル トリプ チ リン塩 酸塩 及 びデ シプ ラ
ミン)は 、第 二級 ア ミン (ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 及 び イ ミプ ラ ミン)よ り選 択 され る (い
ず れ も同程 度 の 鎮 痛効 果 を有す る)。 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 は高齢 者 に は避 け るべ きで
あ る。
2)Neuropathic PJn Spccね
l lnterest Group(国
際疼 痛学会 神 経 障害性疼 痛部会 )
D、vo「kin RH et al.Recollamcndations for thc Pharlllacological Management of Neuropathic Pain:
An Overview and Literature Update.Mayo Clin Proc 2010:85(suppl):S3-S1410)
三 環 系抗 うつ 薬 が 複数 の神 経 障 害性 疼 痛 に有 効 で あ り、神 経 障害性 疼 痛 の 第 一 選択 薬 の
一 つ と し 推 され る。 しか しなが らア ミ トリプチ リン塩酸塩 は、 ラ ン ダ ム 比
化 較試 験 に
て 奨
1
6
3
、
5
)
に
お い て 、プ ラセ ボ 群 に対す る優 位 性 が H I V 関 連神 経 障 害患者
お い て示 され なか っ
た。
3)Natbnd lnst■
u t e f o r H e d t h a n d JC lEixneた
lttnce(英
国 国 立医療 技術 評価機 構 )
Neuropathic pain:
The pharmacological
managcmcnt of neuropathic pain
in adults
in
non―spccialist settings2)
第 一 選 択薬 の 一 つ と して 、ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 が推 奨 され る。た だ し、疼痛 を伴 う
糖 尿 病性神 経 障害 の 患者 の 場 合 は 、第 一 選 択 の 治療 と して 、デ ュ ロ キセ チ ンが 推奨 され る。
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 : 1 0 m y 日 か ら開始 し、効果 が認 め られ る用量又は 1 日 7 5 m y 日
を超 えな い最大耐用量 まで漸増す る。疼痛専門医の下 では、さらに高用量 が可能な場合 も
ある。
4 ) E u r o p e a n F c d c r an t ●
o f N c u r o l o g i c a l S o c i e州神経学会)
ties(欧
Attal N et al. EFNS gしlidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain European. J
NeLlrO1 2010:17: 1113-233)
申経障害性疼痛】
多発性ネ
【
又I I の試験に基づ く知見だが、神経障害性疼痛 ( H I V
主に単施設で実施 された c l a s s Iは
27
要 望番号 ;Ⅱ -22
申経障害を除 く)に 関 して三環系抗 うつ薬 の使用 が広 く確立 している。三環系
関連多発性ネ
抗 うつ薬、ガバペ ンチ ン、プ レガバ リン又はセ ロ トニ ンノル ア ドレナ リン再取 り込み阻害
薬 (デュロキセチ ン、ベ ン ラ フ ァキ シン塩酸塩)が 第 一選択薬 として推奨 され る (levcl A)。
帯状疱疹後神経痛 】
【
帯状疱疹後神経痛に対 して三 環系抗 うつ薬 が有効 であ り、選択 的 セ ロ トニ ン再取 り込み
阻害薬 よ り優れ ている。 三環系抗 うつ薬 又はガバペ ンチ ン若 しくはプ レガバ リンが第一 選
vcl A)。
択薬 として推奨 され る (に
最終的な推奨事項 】
【
さまざまな神経障害性疼痛 (三叉神 経痛 を除 く)にお いて 、三環 系抗 うつ 薬 (25∼150 mg/
3600mノ 日)及 びプ レガバ リン (150∼600 mg/日
日)、ガバペ ンチ ン (1200∼
)が 第 一選択
薬 と して推奨 され、高齢者 にお ける帯状疱疹後神経痛 においては リ ドカイ ンの絆創膏 が第
一選択薬 として推奨 され る。三環系抗 うつ薬高用量又 は高齢者 にお いて使用 した際 の安全
性 に関す る文献が増 えてい るが、ガバペ ンチ ンよ り有効 とまでは言 えない。
<日 本 にお けるガイ ドライ ン等 >
1)神 経 障害性疼痛薬物療法 ガイ ドライ ン 日 本 ペ イ ンク リニ ック学会 神 経障害性疼痛
薬物療法 ガイ ドライン作成 ワー キンググル ー プ編 20103の
三環系抗 うつ薬 は、非常に多岐にわた る末梢性/中枢性神経障害性疼痛 に対 し、 プラセ
ボに比 して有意 な鎮痛効果 があるとして、神経障害性疼痛における薬物療法アル ゴ リズム
の第 一選択薬 の一 つ として推 奨 され るが、第 二級 ア ミン (ノル トリプチ リン塩酸塩及びデ
シプ ラ ミン)を 使用で きない場合 にのみ第二級ア ミン (アミ トリプチ リン塩酸塩、イ ミプ
ラ ミン塩酸塩)を 使用す る。いずれ も開始用量は就寝時に 25 my日 、忍容性 が認 め られ る
場合 には 3∼7日 ごとに 25 my日ず つ増量 し、最大用量は 150 my日である。なお、有効成
物 の血 液濃度 が 100nノmLを 下回 る場 合 には慎重 に用量 の漸増 を検討す るこ
分 とそ の代訪寸
と。
第 二級 ア ミンは、第二級ア ミン よ りも忍容性 に優 れ 、鎮痛効果 は同等であることか ら好
ま しい。高齢患者 の場合は、特にア ミ トリプチ リン塩酸塩 の使用は低用量か ら開始 し、慎
重 に使用す るべ きである。
2 ) 標 準的神経治療 : 慢 性疼痛 日 本神経治療学会治療指針作成委員会編 2 0 1 0 3 乃
三環系抗 うつ薬 は 、慢性疼痛 に対 して古 くか ら使用 され 、エ ビデ ンスが豊富である ( エ
ビデ ンス レベ ル l a ¨推奨度 A ) こ とか ら、第一選択薬 の一つ として推 奨 され る。三環系抗
うつ薬間で鎮痛効果 に大きな差異はないが 、抗 コ リン作用 の点か らノル トリプチ リン塩酸
塩 が使用 しや す い。ノル トリプチ リン塩酸塩 が投与不可能であれ ばア ミ トリプチ リン塩酸
塩 、イ ミプラ ミン塩酸塩及び ク ロ ミプラ ミン塩酸塩 にも同様 の効果 が期待 できる。いずれ
28
要 望番 号 ; Ⅱ - 2 2
∼7 5 m g / 日
も標準投与開始量は就寝時に 1 0 m y 日∼2 5 m g / 日
であ
、標準維持量 は 1 0 m g / 日
る。 眠気 ・ふ らつ き 。排尿困難 ( 尿閉) 。 日渇 が見 られやす い。高齢者 では認知機 能障害
や歩行 困難 も生 じやす いので漸増 して確認す る。三環系抗 うつ薬 は洞性頻脈や 心室性不整
脈 の リス クが高 まるとの報告 が あ り、虚血性心疾患 の既往 がある場合 には禁忌 とす るガイ
ドライ ン もあるため、心電図による評価 が望 ま しい。三環系抗 うつ薬 は うつ病 と異 な った
メカニ ズムで鎮痛作用 を持つ と考え られ 、 うつ状態 の ない場合 で も使用 に問題 はない。
6 本 邦での開発状況 ( 経緯) 及 び使用実態 について
( 1 ) 要 望内容に係 る本邦での開発状況 ( 経緯) 等 について
特 にな し
(2)要 望 内容 に 係 る本邦 での臨 床試験 成績 及 び臨 床使 用実態 につ いて
1 ) 平 田和彦 ら, 日 本 ペ イ ン ク リニ ック学 会誌 , 2 0 1 2 ; 1 9 : 4 8 2 - 9 3 詢
皮 疹発 症 3 0 日 以 降 の 帯状疱疹 患者 5 8 例 を対象 に、帯状疱 疹 の痛 み が 軽減 す る内服 量 を検
討す る 目的 で 後 ろ向 き調 査 が 実施 され た 。 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 服 用 量 は 下表 の とお り
で あ り、 ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 の 増 量 と痛 み の 変化 は下図 の とお りで あ つた 。 ア ミ トリプ
チ リン塩 酸塩 を服 用 し抗痙 攣薬 又は コデ イ ン を併 用 しなか っ た症例 につ いて 、副作用 は 6 2 %
( 9 / 1 4 例) に 認 め られ 、認 め られ た主 な副 作用 は 口渇 、眠気 ・応、らつ き、便 秘 、振 戦 、排 尿
障害等 で あ っ た。 減 量 に至 つた 副作用 は 2 5 % ( 5 / 2 0 例 ) に 認 め られ た。
ア ミ トリブチ リン塩 酸 塩 量 ( m ジロ)
初回 時
最 大時
維持時
6
60-75
80-100
110‐125
130‐150
2
)
0
3
0
I
0
0
I
l
0
2
1
例数
29
)
要 望番 号 :Ⅱ -22
140
痛 みの 程 度
アミトリブチリンの服 用量
ア ミト リブ チ リ ンの １ 日 服 用 量 叫
VAS
lmm)
蒲 みの程 度
４ 週後
３週後
２ 週後
♯
︱牲
／
＊
︼
料
後
︲
週
投
を
塩
ン
初診時 艘
:Pく
0 . 0 5 ( 初診 時と比較して)
:Pく
0 0 1 ( 初 診 時と比較して,
: P ` 0 . 0 5 ( 1 週後と比較 して)
:Pく
0 _ 0 1 ( 4 週後と比較して)
:Pく
0 _ 0 5 ( 2 週後と比較 して)
,Pく
0 _ 0 5 ( 3 選後 と比較して)
ア ミ トリブチ リ
‖症例の初診時か ら4 週 間 目の服用量と痛みの程
度 を示す ,
痛 み は 平均値 と標準偏差 で示 し、服用量は中央値で示す。 H 症 例中 3 症 例 に併用治療
が あ り、抗痙攣薬 と神経 プ ロ ックの 併用 l 症 例 、抗痙攣薬 と 1 0 % リ ドカイ ンの外 用 1
症例 、 1 0 % リ ドカイン グルの外用 1 症 例であ った。
2 ) 伊 勢馬 場 美 香 ら, 日 病 薬誌 , 2 0 1 0 : 4 6 : 1 3 8 1 - 5 3 9
緩 和 ケ ア病棟 の あ る病 院 1 9 7 施 設 と緩 和 ケア病棟 の な い 病 院 2 0 3 施 設 を対 象 にア ン ケ ー ト
調 査 が 実施 され た 。 そ の 結 果 、鎮痛補 助 薬 は い ずれ の 施設 群 で も使 用 され て い た。 また 、抗
うつ 薬 、抗 痙攣 薬 及 び ステ ロイ ド薬 は 9 0 % 以 上 の施 設 で使 用 され てお り、抗 うつ 薬 で はア ミ
トリプチ リン塩 酸 塩 の 使 用 が 最 も高 か った。
7 公 知 申請 の 妥 当性 に つ い て
( 1 ) 要 望 内 容 に 係 る 外 国 人 に お け る エ ビデ ンス 及 び 日 本 人 に お け る有 効 性 の 総 合 評 価 に つ
いl C
末梢性神 経 障 害性 疼 痛 に対 す るア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 有 効性 に つ い ては 、5 ( 1 ) に 示
1314、
2詢
1720、
15)、
した海外 臨床試 験 等 の 結果 が 報 告 され てお り、ヘ ル ペ ス 後神 経 痛
、術 後 痛
l"及
1 8 2、6 、
2η
ー
び 糖尿病性神 経 障 害 に伴 う疼 痛 日、1 2 、
に対 して 、
多発 ニ ュー ロパ チ に よる疼 痛
改善 が認 め られ た こ とが報 告 され てい る。
ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 の 末 梢性神 経 障害性疼 痛 の 効能 ・効果 は 、 フ ラ ンス で承 認 され て
30
22
要 望番 号 :Ⅱ …
い ること並びに海外 の複数 のガイ ドライ ン及び教科書 にお い て末梢性神経障害性疼痛 の第 一
選択薬 として記載 されてい ることか ら、外国人におけ るエ ビデ ンスは、 これ までに蓄積 され
た使用経験等 も踏 まえて総合的に判断 して、確 立 している もの と考 え られ る。
本邦にお いては、臨床試験 によるエ ビデ ンス はない ものの 、国内の教科書及 びガイ ドライ
ンに第一選択薬 の 一つ として記 載 されて い る。
さらに、ア ミ トリプチ リン塩酸塩 の薬物動態及び有効性 につい て、民族差 。人種差 を示す
報告 は見当た らな い こと等 を踏 まえて総合的に判断す ると、ア ミ トリプチ リン塩酸塩 は 、日
申経障害性疼痛 に対 して一 定 の有効性 が期待 できる薬剤 であると考 える。
本人での末梢性ネ
( 2 ) 要 望 内容 に 係 る外 国 人 に お け る エ ビデ ンス 及 び 日本 人 に お け る安 全 性 の 総 合 評 価 に つ
いて
末梢性神 経 障 害性 疼痛 に対す るア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 安 全性 に つ いては 、5(1)に 示
した 海外 臨床試 験 等 の 結果 が 報 告 され てお り、 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 投 与 中止 に至 つ た
事 象 と して 、 国内 乾燥 、俗 怠感 、不 明瞭発語 、鎮静等 が認 め られ た。 また 、そ の他 の 事 象 と
して 便秘 、疲 労 、 発汗 、浮動性 め ま い 、悪夢 、動悸 、体重増 加 、回転性 め ま い 、体位 性 低 血
圧 、傾 眠 状態 、嗜 眠等 が認 め られ たが 、 多 くは ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 で 既 に知 られ て い る
副作 用 と同様 で あ り、末梢性神 経 障害性 疼痛 患者 にア ミ トリプチ リン塩酸塩 を使 用 した 場 合
に も、他 の 疾 患 と安全性 プ ロ フ ァイ ル に大 きな差異 は な い と考 え られ る こ と、要望 され た ア
ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 効 能 につ い て海 外 の ガイ ドライ ンや 教 科 書 に標 準 的 な治療 法 と して
記載 され て い る こ とを踏 ま え る と、副作 用 の 発 現 に注 意 しな が らア ミ トリプチ リン塩 酸塩 を
適 切 な用 法 ・用 量 で使 用す る場 合 には 、要望 内容 に係 る外 国人 の 安 全性 に係 るエ ビデ ンス は
既 に確 立 して い る と考 え られ た 。
本 邦 にお け る臨床試 験 は実施 され て い な い ものの 、ガイ ドライ ン にお い て眠気 、ふ らつ き、
排 尿 困難 及 び 口渇 が 記 載 され てお り、 い ずれ も既 にア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 添付 文 書 で 注
意 喚 起 され て い る事象 で あった 。 さ らに、 ア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 の 既承認 の 適応 にお け る
安全 性 に つ い て 、 民族 差 。人種 差 を示唆 す る報 告 は 見 あた らな い こ と、海 外 にお け るア ミ ト
リプ チ リン塩 酸塩 の 安 全性 にお い て 、末梢性神 経 障害性 疼 痛 に特 有 の 副作用 が生 じるお それ
が示 され て い な い こ とか ら、 ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 を末 梢 性 神 経 障害性疼 痛 に対 して使 用
した 際 に特 に注 意す べ き事 象 は認 め られ な い と考 え られ た。
以 上 を踏 まえて、本 邦 にお い て ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 を末梢性神 経 障害性 疼痛 に 対 して
投与 した 際 に安全 性 は許 容 可能 と考 えた。
(3)要
望内容に係 る公知 申請 の妥 当性について
( 1 ) 海 外で実施 された 1 2 の無 作為化比較試験で、末梢性神経障害性疼痛に対 して 1 0 m y 日
∼2 0 0 m ノ 日の用量範 囲で有効性及び安全性 が報告 されて い る。
( 2 ) 開 始用量また は最低用量 と して 、国内外 のガイ ドライ ン及び教科書にお いて、末梢性神
経障害性疼痛 に対す る用量範 囲 は 1 0 m ノ 日がおおむね共通 して記載 されてい る。
31
要望番号 ;I-22
( 3 ) 最 高用量 と して は 国 内外 のガ イ ドライ ン、教 科 書及 び 文献 にお い て 、 1 5 0 m ノ 日の 記 載
が 多 く、
本 邦 にお け る使 用 実態 と して も 1 5 0 m ノ 日を投 与 され て い る患者 が認 め られ る。
( 4 ) ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 の 作用 につ い て 、民族 差 。人種 差 を示す報 告 は 見 あた らな い 。
( 5 ) ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 にお い て既 に知 られ て い る副 作 用 を除 き、日本 人 にお け るア ミ
トリプチ リン塩 酸塩 を末梢 性神 経 障害性 疼 痛 に用 い た 際 に 重 大 な安 全性 上 の 問題 は認
め られ な い と考 え られ る。
以上 か ら、検討 会議 は、末梢 性神経 障害性 疼痛 に 対 して ア ミ トリプチ リン塩 酸塩 を投 与 し
た 際 の 有効性及 び安 全性 は医学薬学上公 知 で ある と判 断す る。
8 . 効 能 ・効 果及 び用 法 ・用量 等 の 記 載 の 妥 当性 に つ いて
( 1 ) 効 能 ・効 果 につ いて
7 ( 1 ) 及 び ( 2 ) に お いて 検討 した とお り、末 梢 性 ネ
申経 障 害性 疼 痛 に関 して 、 ア ミ トリプ
・
チ リン塩 酸塩 の 有 効性 安 全性 は示 され て い る と考 え るた め 、 「
末梢性神 経 障害性疼 痛 」 を追
加 効能 ・効果 とす る こ とが妥 当で あ る と考 え る。
効能 。効果】( 下線部追加)
【
精神科領域 における うつ病 ・うつ状態、夜尿症、末梢性神経障害性疼痛
(2)用
法 ・用 量 に つ い て
5(1)に 記載 した とお り、海外 で実施 された 12の 無作為化比較試験ではア ミ トリプチ リ
ン塩酸塩 10mノ 日∼200mノ 日の投与 による末梢性神経障害性疼痛 に対す る有効性が示 され
ている。 また、仏国にお いて承認 され てい ることに加 え、国内外 のガイ ドライ ン、教科書及
び文献 にお いて、ア ミ トリプチ リン塩酸塩 の末梢性神経障害性疼痛 に対す る使用が推 奨 され
てお り、用量範 囲は 10mノ 日∼ 150 my日がおおむね共通 して記載 されてい る。
以上 を踏 まえて、用法 ・用量 は下記 の とお りとす ることが適 当であると考え られ た。
用法 。用量 】 (下線部追加)
【
うつ病 。うつ状態 :
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 として、通常成人 1日 30∼75 mgを初期用量 とし、1日 150 mg
まで漸増 し、分割経 口投与す る。 まれに 300 mgまで増量す ることもある。
なお、年齢 、症状 によ り適宜減量す る。
夜尿症 :
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 として、1日 10∼30 mgを就寝前 に経 口投与す る。
なお、年齢 、症状 によ り適宜減量す る。
末梢性神経障害性疼痛
ア ミ トリプチ リン塩酸塩 として、通常成人 1日 10 mgを 初期用量 とし、その後、年齢 、
32
要 望番 号 ;Ⅱ -22
症 状 に応 じて適 宜増減 す るが 、 1日 150 mgを超 えな い こ と。
9 . 要 望 内容 に係 る更 な る使 用 実態調 査等 の必 要性 につ いて
( 1 ) 要 望 内容 に つ いて 現 時 点 で国 内外 の エ ビデ ンス また は臨 床使 用実 態 が 不 足 して い る点
の 有 無 につ いて
海 外 臨床試 験 成績 、国 内 の 臨床使 用 実態 並 び に国内外 の教科 書 及 び ガイ ドライ ンの記 載 内
容 等 を踏 まえ る と、 日本 人末梢 性神 経 障 害性 疼 痛患者 に対す るア ミ トリプ チ リン塩 酸塩 の 有
効性 は医学 薬 学上公 知 と判 断 可能 と考 え る。
また 、安 全性 に つ い て 、海 外 臨床試 験 等 で 報 告 され てい る副作 用 に つ いて は 、おお む ね 国
内添付 文 書 で既 に注 意 喚起 され て い る事 象 で あ り、既 承認 の 適応 と比 較 して 、安全性 プ ロ フ
ァイ ル に大 きな差異 は な く、 日本 人 にお け るア ミ トリプチ リン塩 酸塩 を末梢 性神 経 障害性 疼
痛 に用 い た 場 合 に重 大 な安全性 上 の 問題 は認 め られ な い と考 え る。
した が つて 、現時点 で追加 す べ き試 験 又 は調 査 はな い と考 え る。
( 2 ) 上 記 ( 1 ) で 臨 床使 用 実 態 が不 足 して い る場 合 は、必要 と され る使 用 実 態調査 等 の 内
容 に つ いて
な し
(3)そ の 他 、製造 販 売後 に お ける留意 点 につ いて
な し
10 備
考
な し
11.参
考 文献 一 覧
1) Dworkin RH ct al.Pharlnacologic management of neuropathic pain: E宙
dence―
based
reconllllcndations.Pain 2007; 132:237-51
2)
Neuropathic pain: Thc phal‖
lacological managcmcnt of neuropathic pain in adults in
non―specialist settings.2013
3) Attal et al EFNS guidelincs on pharmacological treatmcllt of neuropathic pain.Eur J Neurol
2010: 17: l113-23
4) 米
国添付 文書 ( 2 0 1 4 年 8 月 改訂版 )
5) 英
国添付 文書 ( 2 0 H 年 3 月 改訂版 )
6) 独
国添付 文書 ( 2 0 1 4 年 2 月 改訂版 )
33
要 望 番 号 ;Ⅱ -22
7) 仏
国添付文書 (2012年9月 改訂版)
8) 加
国添付文書 (2010年7月 改訂版)
9) 豪
州添付文書 (2012年 12月 改訂版)
10) Dworkin RH et al.Rccommendations for the pharmacological management of neuropathic pain:
o Clin Proc.2010:85(suppl):S3-S14
an overview and literature update.Mり
l diabedc
neuropathy:a randomized
11) Bansal D et al.Amitriptyline vs.pregabalin
in pain■
double blind clinical trial.E)iabet Med 2009;26: 1019-26
12) BicsbrOcck R et al.A double―
blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in
painfLll diabetic neuropathy.Adv Ther 1995; 12: lll-20
13) Bowsher D.The effects of pre―
emptive treatment of posthcrpetic ncuralgia with amitrip″line:a
blind,placebO―
controHed trial.J Pain Symptol■
Manage 1997:13:327-31
randolllizcd,doLible―
14) Graff―Radford SB et al AmitHpサ
line and nuphenazine in the treatment of postherpcdc
lin J Pain 2000;16: 188-92
neuralgia.(〕
15) Kalso E et al.Am託
Hpサ line cffec」
vely relieves neuropathic Pain following treatment of breast
cancer Pain 19961 64:293-302
16) Kiebunz Jc ct al.A randomized t百
al of amttriptylinc and mcxiletine for painftli neuropathy in
HIV infection.AIDS Clinical Trial Group 242 Protocol Tcam.Neurology 1998:51:1682-8
17) Max MB ct al Amhripサ
line,but not lorazcpam,relieves pOstherpedc neuralgia Neurolo〔
y
1988:38: 1427-32
study comparing the c1lcacy of gabapentin with
1 8 ) ンl o r e l l o C M e t a l R a n d o m i z e d dboluibnlde ―
alllitriptylinc on diabetic periphcral neuropathy pain.Arch lntcrn Med 1999; 159: 1931-7
line and maprOtiline in the treatmcnt of painful
19) Vretllcm M ct al.A comparison of amitripヶ
polyneuropathy in diabctics and nondiabetics.Clin J Pain 1997;13:313-23
20)Watson cP ct al.Nonripサ
line Versus amttripけline in postherpetic neurJgia:a randomized tHal.
NeLirO10gy 1998:51: l166-71
canccr pain in patients on illorphine thercpy:a
21)Mcrcadante S ct al.Amitriptylinc in uropathic
nё
controHed,dOuble‐
b lind crossovcr Stlldy.TumOri 2002:88:239-42
randolllized placcbo―
22)磯
ミson CP ct al.Am託
面pサ linc vcrsus maprotiline in posthcrpctic neuralgia:a randomizcd
lind,crossover trial.Pain 1992;48:29-36
d O L l b l eb―
23)Moulin DE ct al.: Pharmac01ogical managcment of chrOnic ncuropathic pain―
Consensus
statemcnt and guidelincs froln the Canadian Paill Society.Pain Res Manage 2007; 12: 13-21
ew of anddeprcssallts in ncuropathic pain.Pain 1996;68:
24)McQuay HJ ct al.A systelllatic rc宙
217-27
25)Sindrup SH,Jcnscn TS.Pharmac010gic trcatmcnt of pain in pOlyneuropathy.Neurology 2000;
55:915-20
linc in painflll diabetic netiropathy:an opcn― label
26) Da1locchio C ct al.Gabapelltin vs.amitripサ
pilot study.J Pain Symptom Manage 2000;20:280-5
34
22
要 望番号 ; Ⅱ ‐
27)Max MB ct al.:Amit面
ptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients whh nolHlal or
depressed mood.Neurology 1987,37:589-96
28)Rowbotham MC et al.;Treatmcnt Fesponsc in antidepressant―
nalvc postherpetic neural」
a
blind,randonlized trial.J Pain 2005;6:741-6
patients:double―
29)Finnerup NB ct al.Algo面
thm for neuropathic pain treatment:an c宙
dcncc based proposal.Pain.
2005:118:289-305
30)Moore RA ct al.AmitHpサ
line fOr neuropathic pain and ibromyalgia in adults.Cochrane
Database Syst Rev DEC 12,CD008242,2012
31)Max MB et al.Effects of desipramine,am託
Hpサ line,and Л uoxctinc on pain in diabedc
neuropathy.N EngiJ Med 1992;326: 1250-6
32)山
口徹 他 編 , 今 日の 治療 指 針 2 0 1 5 年 度 版 , 医 学 書 院 , 2 0 1 5
3 3 ) 泉 孝 英 編 , ガ イ ドライ ン外 来診 療 2 0 1 5 年 度 版 , 日 経 メデ ィ カル 開発 , 2 0 1 5
3 4 ) 真 下 節 , 神 経 障 害 性 疼 痛 , 克 誠 堂 出版 , 2 0 H
35)Shlay JC et al Acupuncturc and amit面 ptyline for pain duc to HIVrelated peripheral ncuropathy:
a randomizcd controlled trial.Tett Bcirn Community Programs for Clinical Researc
JAMA 1998;280:1590-5
3 6 ) 神 経 障 害性 疼 痛 薬 物 療 法 ガ イ ドライ ン 作 成 ワー キ ン グ グル ー プ 編 , 神 経 障 害性 疼 痛 薬 物
療 法 ガイ ドライ ン . 真 興 交 易株 式 会 社 医書 出版 部
3 7 ) 日 本 神 経 治 療 学 会 治 療 指 針 作 成 委 員 会 編 , 標 準 的 神 経 治 療 : 慢 性 疼 痛 、神 経 治 療 , 2 0 1 0 ;
27:593-622
38)平
田和 彦 ら, 日 本 ペ イ ン ク リニ ッ ク 学 会 誌 , 2 0 1 2 ; 1 9 : 4 8 2 - 9
3 9 ) 伊 勢 馬 場 美 香 ら, 日 病 薬 誌 , 2 0 1 0 ; 4 6 : 1 3 8 1 - 5
35